KR19990008399A - 스피로환식 및 이환식 디아지닐 및 카바지닐 옥사졸리디논 - Google Patents

스피로환식 및 이환식 디아지닐 및 카바지닐 옥사졸리디논 Download PDF

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Abstract

사람 또는 그 밖의 온혈 동물의 미생물 감염을 치료하는데 유용한 하기 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염이 개시되어 있다.
화학식 Ⅰ
화학식 Ⅱ

Description

스피로환식 및 이환식 디아지닐 및 카바지닐 옥사졸리디논
본 발명의 화합물은 주요 화합물이 스피로환식 또는 이환식 디아지닐 또는 카바지닐 잔기를 갖는다는 것을 제외하고는 하기 문헌에 개시된 것과 그들의 페닐옥사졸리디논 환 구조물에 있어서 관련된다. 본 발명의 화합물은 유용한 항균제 활성을 가진다.
PCT/US94/08904 특허원에는 모르폴린 또는 티오모르폴린 치환체를 갖는 옥사졸리디논 항균성 화합물이 개시되어 있다.
PCT/US93/03570 특허원에는 치환된 디아진 잔기를 함유하는 옥사졸리디논 및 항생제로서의 그들의 용도가 개시되어 있다.
PCT/US92/08267 특허원에는 항균제로서 유용한 치환된 아릴 및 헤테로아릴-페닐옥사졸리디논이 개시되어 있다.
PCT/US89/03548 특허원에는 항균제로서 유용한 5'인돌리닐-5β-아미도메틸옥사졸리디논, 3-(접합-환 치환된)페닐-5β-아미도메틸옥사졸리디논 및 3-(질소 치환된) 페닐-5β-아미도메틸옥사졸리디논이 개시되어 있다.
각종 옥사졸리디논을 개시하는 그 밖의 참고 문헌은 다음과 같다[참조: 미국 특허 제 4,801,600 호; 제 4,921,869 호; Gregory W.A 등,J.Med.Chem., 32, 1673-81(1989); Gregory W.A., 등,J.Med.Chem., 33, 2569-78(1990); Wang C., 등,Tetrahedron, 45, 1323-26(1989); 및 Brittelli, 등,J.Med.Chem.,35, 1156(1992)]가 있다.
유럽 특허 공보 제 352,781 호에는 페닐 및 피리딜 치환된 페닐 옥사졸리디논이 개시되어 있다.
유럽 특허 공보 제 316,594 호에는 3-치환된 스티릴 옥사졸리디논이 개시되어 있다.
유럽 특허 공보 제 312,000 호에는 페닐메틸 및 피리디닐메틸 치환된 페닐 옥사졸리디논이 개시되어 있다.
발명의 요약
한가지 양태에서 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염에 관한 것이다:
또 다른 양태에서 본 발명은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염에 관한 것이다:
상기 식들에서,
R1은 (a) NR5또는
(b) CR6R7이고;
R2는 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R3은 독립적으로 H, F, Cl 또는 메톡시이고;
R4는 (a) 수소,
(b) C1-C8알킬(하나 이상의 F, Cl, 하이드록시, C1-C8알콕시, C1-C8아실옥 시로 선택적으로 치환됨),
(c) C3-C6사이클로알킬,
(d) 아미노,
(e) C1-C8알킬아미노,
(f) C1-C8디알킬아미노 또는
(g) C1-C8알콕시이고;
R5는 (a) H,
(b) C1-6알킬[하나 이상의 Cl, F, CN, OH, C1-4알콕시, 아미노, 하이드록실 아미노, 알콕실아미노, C1-4아실옥시, C1-4알킬설페닐, C1-4알킬설피 닐, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬아미노설포닐, C1-4디알 킬아미노설포닐, 4-모르폴리닐설포닐, 페닐(하나 이상의 F, Cl, CN, OH, C1-C4알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-이속사졸릴, 에테닐옥시, 에티닐로 선택적으로 치환됨],
(c) C1-6아실[하나 이상의 Cl, F, OH, SH, C1-4알콕시, 나프탈렌옥시, 페녹 시(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-C4알콕시, 아미노, C1-C4아실아미노, C1-C4알킬로 선택적으로 치환됨), 아미노, C1-C4아실아미노, 하이드 록실아미노, 알콕실아미노, C1-4아실옥시, 페닐, C1-C4알킬카보닐, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노, C1-C4하이드록시아실옥시, C1-C4알킬설페닐, 프탈이미도, 말레이미도, 숙신이미도로 선택적으로 치환됨],
(d) C1-6알킬설포닐(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시, 아미노, 하이드록 실아미노, 알콕실아미노, C1-4아실옥시, 페닐로 선택적으로 치환됨),
(e) 아릴설포닐(하나 이상의 F, Cl, OCH3, OH 또는 C1-4알킬로 선택적으로 치환됨),
(f) C1-6알콕시카보닐(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시, C1-4아실옥시, 페닐로 선택적으로 치환됨),
(g) 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐 또는 C1-6디알킬아미노카보닐(여기 서, 알킬기는 하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시, 페닐로 선택적 으로 치환됨),
(h) 5원 및 6원 헤테로사이클, 특히 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 3-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴 및 이러한 환계의 디하이드로 유도체[모두 하나 이상 의 Cl, F, OH, 아미노, C1-4아실아미노, C1-4알킬설포닐아미노, C1-4알콕시카보닐아미노, C1-4알콕시, C1-4아실옥시, C1-4알킬(F, OH 또 는 C1-4알콕시로 치환될 수 있음)로 선택적으로 치환됨],
(i) C3-C6사이클로알킬카보닐(하나 이상의 F, Cl, OH, C1-C4알콕시, CN로 선택적으로 치환됨),
(j) 벤조일(하나 이상의 F, Cl, OH, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 아미노, C1-C4아실아미노로 선택적으로 치환됨),
(k) 피롤릴카보닐(하나 이상의 C1-C4알킬로 선택적으로 치환됨), 또는
(l) C1-C2아실옥시아세틸[여기서, 아실은 아미노, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노, 4-모르폴리노, 4-아미노페닐, 4-(디알킬아미노)페닐, 4-(글리실아미노)페닐로 선택적으로 치환됨]이고;
R6은 (a) H,
(b) OH,
(c) C1-6알콕시,
(d) 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 하이드록실아미노 또는 C1-2알콕실아미노(이들은 모두 질소상에서 1 또는 2개의 Cl 또는 OH 로 선택적으로 치환된 C1-6아실, 1 또는 2개의 Cl 또는 OH로 선택적 으로 치환된 C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐로 선택적으로 치환될 수 있다) 또는
(e) Cl 또는 F이고;
R7은 (a) H,
(b) C1-6알킬(하나 이상의 Cl, F, CN, OH, C1-4알콕시, C1-4아실옥시, 아미 노로 선택적으로 치환됨),
(c) CN 또는
(d) 페닐(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시로 선택적으로 치환됨)이거나;
R6및 R7은 함께 취해져서 (a) 카보닐 또는 티오카보닐기,
(b) 에틸렌 케탈(-OCH2CH2O-), 프로필렌 케탈(-OCH2CH2CH2O-), 에틸렌 티오케 탈(-SCH2CH2S-), 프로필렌 티오케탈(-SCH2CH2CH2S-), 디메틸 케탈, 디 에틸 케탈, 디메틸 티오케탈 또는 디에틸 티오케탈,
(c) 옥심[H, C1-6알킬(Cl, F 또는 C1-4알콕시로 선택적으로 치환됨), C1-6아실(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시, C1-4아실옥시로 선택적으 로 치환됨)로 선택적으로 치환됨],
(d) 하이드라존[H, C1-6알킬(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시, C1-4아실 옥시, 페닐로 선택적으로 치환됨), C1-6아실(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시, C1-4아실옥시, 페닐로 선택적으로 치환됨), C1-6알콕시 카보닐(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시, C1-4아실옥시, 페닐로 선택적으로 치환됨), C1-6알킬설포닐으로 선택적으로 치환됨],
(e) 이민[H 또는 C1-6알킬(Cl, F, OH, C1-4알콕시, C1-4아실옥시, 페닐로 선 택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환됨] 또는
(f) 탄소-탄소 이중결합[H, C1-4알콕시카보닐, C1-4알킬(Cl, F, OH, C1-4알 콕시, 페닐로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환됨]이고;
m은 0 내지 2이고;
n은 1 내지 3이고;
o는 0 내지 3이고;
p는 1 내지 3이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 상기 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 사람 또는 그 밖의 온혈 동물의 미생물 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 경구적, 비경구적 또는 국소적으로 약제학적 조성물중에 투여될 수 있다. 바람직하게는 이러한 화합물은 약 0.1 내지 약 100 mg/체중 kg/일, 더욱 바람직하게는 약 3.0 내지 약 50 mg/체중 kg/일의 양으로 경구적으로 또는 비경구적으로 투여된다.
본 발명에는 스피로환식 또는 이환식 디아지닐 또는 카바지닐 잔기를 갖는 신규하고 유용한 옥사졸리디논에 대해 개시되어 있다. 이러한 화합물은 그람양성 호기성 박테리아(예: 다중-내성 포도상구균, 연쇄상구균 및 장구균) 뿐만 아니라 비호기성 생물[예: 박테로이드 종(Bacteroides spp.) 및 클로스트리디아 종(Clostridia spp.)] 및 항산성 생물[예: 마이코박테륨 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및 그 밖의 마이코박테리아 종]을 포함하는, 수많은 사람 및 동물의 병원체에 대해 효력있는 유용한 항생제이다.
본 발명은 상기 기술된 바와 같은 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 신규한 스피로환식 및 접합 이환식 디아지닐 및 카바지닐 옥사졸리디논을 개시한다. 이러한 화합물은, 호기성 그람양성 박테리아(예: 다중-내성 포도상구균, 연쇄상구균 및 장구균) 뿐만 아니라 비호기성 생물(예: 박테로이드 종 및 클로스트리디아 종) 및 항산성 생물(예: 마이코박테륨 튜버큘로시스 및 그 밖의 마이코박테리아 종)을 포함하는, 수많은 사람 및 동물의 병원체에 대해 효력있는 유용한 항생제이다.
R기는 상기와 같이 설명된다. 본원에서 사용된 Cn-m은, 예를 들면 C1-8은 탄소수 1 내지 8의 화합물 및 이들의 이성질체 형태를 포함한다는 식의 의미이다. 각종 탄소 잔기는 다음과 같이 정의된다: 알킬은 지방족 탄화수소 라디칼이고 분지상 또는 비분지상 형태(예: 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, i-헥실, n-헵틸, i-헵틸 및 n-옥틸이다)를 포함한다. 아실은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 형태 및 이들의 이성질체 형태를 말한다.
R3치환체는 바람직하게는 모두 불소, 더욱 바람직하게는 불소 및 수소이다.
R4치환체는 바람직하게는 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 하이드록시메틸 또는 메톡시이다. 더욱 바람직하게는 R4는 메톡시, 디플루오로메틸, 디클로로메틸 또는 메틸이다. R4가 메틸인 것이 가장 바람직하다.
R5치환체는 바람직하게는 하이드록시아세틸이다.
본 발명에 청구된 화합물의 옥사졸리디논 환의 C-5에서 바람직한 절대 배열은 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 구조에 나타낸 바와 같다. 이러한 절대 배열은 카안-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 명명법 시스템하에 (S)로 불린다. 이는 약제학적으로 활성인 이와 같은 (S)-거울상 이성질체이다. 라세미 혼합물도 동일한 방식으로 순수한 (S)-거울상 이성질체와 동일한 목적으로 유용하다; 차이점은 라세미 물질의 두배가 동일한 항균 효과를 생성하는데 사용되어야 한다는 것이다. 키랄 중심이 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 화합물의 디아지닐 또는 카바지닐 분획에 존재할 때, 부분입체 이성질체가 가능하다는 것이 당해 기술분야의 숙련인들에게 명백할 것이다. 이러한 라세미 화합물이 풍부한 형태 및 거울상 이성질체성이 풍부한 형태의 부분입체 이성질체 또한 본 발명의 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 화합물의 범주 안에 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염을 형성하는데, 사용할 수 있다면, 유기산 및 무기산 모두를 사용할 수 있다. 예시적인 산은 황산, 질산, 인산, 염화수소산, 시트르산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 팜산, 에탄디설폰산, 설파민산, 숙신산, 사이클로헥실설파민산, 푸마르산, 말레산, 및 벤조산이다. 이러한 염은 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 용이하게 제조된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물을 표준 및 통상적인 기술을 사용하여 고체 또는 액체 약제학적으로 허용가능한 담체 및, 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 보조제 및 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물을 유효량 또는 치료학적 유효량으로 각종 투여 경로에 의해 사람 또는 그 밖의 온혈 동물(환자)의 미생물 감염을 치료하는데 사용할 수 있다. 일반적인 사용량은 약 0.1 내지 약 100 mg/체중 kg/일, 더욱 바람직하게는 약 3.0 내지 약 50 mg/체중 kg/일이다.
고체 형태 조성물은 분제, 정제, 분산가능한 입제, 캡슐, 카세제 및 좌제를 포함한다. 고형 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제 붕괴제 및 캡슐화제로서 작용할 수도 있다. 불활성 고형 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈 물질, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 액체 형태 조성물은 용액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예를 들면, 적절한 통상적인 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 선택적으로 함유하는 물 및 물-프로필렌 글리콜 및 물-폴리에틸렌 글리콜계에 용해된 본 발명의 화합물의 용액이 제공될 수 있다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 유효량 또는 적정량의 활성 성분, 즉 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유하는 단위 투여형태로, 통상적인 기술을 사용하여 제공될 수 있다.
약제학적 조성물 및 이의 단위 투여 형태의 활성 성분, 즉 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 양은 구체적인 용도, 특정 화합물의 효력 및 목적하는 농도에 따라 광범위하게 변할 수도 있고 조절될 수도 있다. 일반적으로, 활성 성분의 양은 조성물의 0.5 내지 90중량%일 것이다.
온혈 동물의 박테리아 감염을 치료하거나 이와 싸우기 위한 치료학적 용도에 있어서, 이러한 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 항균적으로 효율적인 치료중 동물중에 활성 성분의 농도, 양 또는 혈액-수준을 수득하고 유지하기 위한 투여량으로 경구적으로 및/또는 비경구적으로 투여될 것이다. 일반적으로, 이러한 활성 성분의 항균적 유효 투여량은 약 0.1 내지 약 100, 더욱 바람직하게는 약 3.0 내지 약 50 mg/체중 kg/일이다. 투여량은 환자의 요구, 치료해야 할 박테리아 감염의 심각성 및 사용된 특정 화합물에 따라 변화할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 투여될 초기 투여량은 목적하는 혈액 수준 또는 초기 투여량을 신속하게 달성하기 위해 상기 상위 수준 이상으로 증가시킬 수 있거나 최적량보다 적을 수 있으며 하루 투여량은 특정 상황에 따라 치료중에 점진적으로 증가시킬 수 있다. 경우에 따라, 하루 투여량은 또한 투여를 위해 여러번의 투여로, 예를 들면 하루에 2 내지 4회로 나눌 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물은 비경구적으로 즉, 주입, 예를 들면 정맥내 투여 또는 그 밖의 비경구 투여 경로에 의해 비경구적으로 투여된다. 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 일반적으로 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ에 따른 화합물의 약제학적으로 허용가능한 양을 약제학적으로 허용가능한 액체 담체(예: 주입용 물 및 완충제)에 용해된 가용성 염(산 부가염 또는 염기 염)으로서 함유하여 예를 들면 약 3 내지 7의 pH를 갖는 적절히 완충된 등장액을 제공할 것이다. 적절한 완충제는 예를 들면 오르토인산삼나트륨, 중탄산나트륨, 시트르산나트륨, N-메틸글루카민, L(+)-라이신 및 L(+)-아르기닌을 포함하지만, 이들은 단지 이들은 몇몇 대표적인 완충제일 뿐이다. 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ에 따른 화합물은 일반적으로 담체중에 충분한 양으로 용해되어 용액 약 1 내지 약 400 mg/mL의 양으로 약제학적으로 허용가능한 주입가능한 농도를 제공한다. 생성된 액체 약제학적 조성물은 상기 언급된 항균적으로 유효한 양의 투여량을 수득하도록 투여될 것이다.
거울상 이성질체성의 순수한 형태의 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 옥사졸리디논을 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물로부터 제조하는 방법이 반응식 1 내지 반응식 5에 묘사되어 있다.
상기 화학식 1의 접합 이환식 디아진 및 카바진은 다음 문헌에 개시되어 있다(참조: 유럽 특허 제 0 350 733 A2 호. Dave, P.R.; Forohar, F.; Axenrod, T.; Qi, L.; Watnick, C.; Yazdekhasti, H.Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8965. Jacquet, J.-P.; Bouzard, D.; Kiechel, J.-R.; Remuzon, P.Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1565. JP 8956 673.Chem.Abstr. 1989, 111, 153779w. Loftus, P.; 등.J. Heterocycl.Chem. 1983,20,321. Gobeaux,B.; Ghosez, L.Heterocycles1989, 28,29. Xu,W.; Zhang, X.-M.; Mariano, P.S.J.Am.Chem.Soc.1991, 113, 8863]. 또한, 화학식 2의 스피로환식 디아진 및 카바진 또한 공지된 물질이다[참조: Culbertson, T.P.; Sanchez, J.P.; Gambino, L.; Sesnie, J.A.J.Med.Chem.1990,33,2270. Domagala,J.M.; 등. 미국 특허 제 4 638 067 호, 1987. Xu, W.; Zhang, X-M.; Mariano, P.S.J.Am.Chem.Soc.1991, 113, 8863].
반응식 1 내지 반응식 5는 디아진 또는 카바진(화학식 1 및 화학식 2)으로부터 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 옥사졸리디논 항균제를 합성하는 것을 나타낸다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 디아진 또는 카바진(화학식 1의 화합물)을 적절한 염기/용매 혼합물(예: 디메틸 설폭사이드중의 이염기성 인산칼슘, 또는 아세토니트릴 또는 THF중의 N,N-디이소프로필에틸아민)의 존재하에 적절한 온도, 일반적으로 주위 온도 내지 70℃에서 작용화된 니트로벤젠(화합물 3)(여기서, X는 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포네이트이다)과 반응시켜 첨가물(4)를 수득한다. 화학식 1의 화합물중 R1잔사는 적절한 보호기의 존재를 필요로 한다는 것이 당해 기술분야의 숙련인들에게 명백할 것이다. 예를 들면, R1이 질소인 디아진의 경우, 벤질 보호기는 이러한 위치를 차폐하는데 효율적인 것으로 밝혀졌다. 선택적으로, 카바진 변형(R1= 작용화된 탄소)의 경우, 하이드록실기와 같은 민감성기가 이들의 3급-부틸디메닐실릴 에테르로서 보호될 수 있다. R1이 카보닐인 경우, 케탈로의 전환 전에 이러한 작용기를 후속적인 화학 전환으로부터 방지한다. 이러한 보호기가 단지 예시적인 것이고 다음 참조 문헌에 기재된 바와 같은 선택적인 보호기를 사용할 수 있다는 사실이 당해 기술분야의 숙련인들에게는 명백할 것이다[참조: Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed.; John Wiley & Sons: New York, 1991]. 화합물(4)의 니트로기를 적절한 촉매[예: 10% 팔라듐/탄소 또는 W-2 라니 니켈(Raney nickel)] 및 적절한 용매(예: THF/H2O)의 존재하에 촉매성 수소화반응에 의해 환원시킨다. 이러한 후자의 용매계를 사용하면, 반응 혼합물을 우선 여과하여 촉매를 제거하고 중간생성물 아닐린을 함유하는 여과액을 예를 들면 중탄산나트륨, 및 벤질 또는 메틸 클로로포르메이트로 처리하여 상응하는 벤질(R = CH2Ph) 또는 메틸(R = CH3) 우레탄 유도체(5)를 수득한다. R1이 벤질아미노 잔기이면, 벤질기가 수소화 조건하에 상실되고 후속 우레탄 형성 반응중에 예를 들면, Cbz기로 치환된다. 이러한 우레탄(5)을 적절한 염기[예: n-부틸리튬(n-BuLi), 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드]를 사용하여 적절한 용매[예: 테트라하이드로푸란(THF)]중에 -78 내지 -60℃와 같은 적절한 온도에서 탈양성화하여 리튬화 중간생성물을 수득한 후 이어서 시판중인 (-)-(R)-글리시딜 부티레이트로 처리한다. 주위 온도까지 가열하여 5-(하이드록시메틸)옥사졸리디논(6)을 거울상 이성질체성이 풍부한 형태로 직접 수득한다.
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화합물(6)을 예를 들면 메탄설포닐 클로라이트/피리딘 또는 메탄설포닐 클로라이드/트리에틸아민/디클로로메탄 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드/피리딘의 작용에 의해 상응하는 메실레이트(7)(R = 메틸) 또는 아릴 설포네이트(7)(R = ArSO2, 예를 들면 p-톨루엔설포닐)로 전환시킨다. 이어서 생성된 설포네이트 유도체(7)를 나트륨 아지드 또는 칼륨 아지드와 같은 아지드 공급원과 비양성자성 용매(예: N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 1-메틸-2-피롤리디논)중에 선택적으로 촉매(예: 18-크라운-6)의 존재하에 50 내지 90℃의 온도에서 반응시켜 아지드(8)를 수득한다. 이어서 팔라듐/탄소 또는 백금 촉매를 적절할 용매(예: 에틸 아세테이트 또는 메탄올)중에 사용하여 수소화반응에 의해 아지드를 환원시켜 상응하는 아민(9)을 수득한다. 선택적으로, 아지드(8)를 트리페닐포스핀과 같은 삼가 인계 화합물을 적절한 용매(예: 테트라하이드로푸란)중에 사용하여 처리함으로써 환원시키고 물을 첨가할 수 있다. 중간생성물 아민(9)은 에탄올/H2O중의 메틸아민을 환류온도에서 사용하여 프탈이미드 유도체(10)(설포네이트(7)를 적절한 용매, 예를 들면 아세토니트릴중에 환류온도에서 칼륨 프탈이미드와 반응시켜 수득함)로 처리하여 제조할 수도 있다. 선택적으로, 아민(9)을 H2O/이소프로판올/THF으로 이루어진 용매계중에서 가암모니아 분해에 의해 70 내지 95℃ 오일 욕조중에 침지된 밀봉된 반응 용기중에 메실레이트(7)로부터 직접 제조할 수 있다. 이어서 아민(9)을 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 반응에 의해 아실화시켜 옥사졸리디논(11)을 수득한다. 예를 들면, 아민을 산 염화물 또는 산 무수물과 염기성 용매(예: 피리딘)중에 -30 내지 30℃의 온도에서 반응시켜 아실화된 화합물(11)을 수득할 수 있다(R4= 선택적으로 치환된 알킬). 본 발명의 범주안에 있는 그 밖의 카보닐기를 예를 들면 다음 문헌에서 강조된 기술과 같은 표준 아실화 기술에 의해 용이하게 아민(9)에 부가하여 화합물(11)의 추가예를 수득할 수 있다는 것은 당해 기술분야의 숙련인들에게 명백할 것이다[참조: "Advanced Organic Chemistry", 3rd ed.; John Wiley & Sons:New York, 1985; p 370-375]. 옥사졸리디논(11)은 본 발명의 주제인 화학식 Ⅰ의 일례이다.
반응식 3 및 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 자체가 항균제인 화학식 Ⅰ의 옥사졸리디논(11)을 함유하는 접합 이환식 디아진 및 카바진의 선택된 예가 화학식 Ⅰ의 부가 화합물에 추가로 덧붙여질 수 있다.
상응하는 Cbz 보호된 유도체(11)(R1= CbzN)의 촉매성 가수소분해에 의해 효율적으로 수득된 화합물(12)(반응식 3 참조)을 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 과정(예를 들면, 화합물(12)를 알킬 할라이드 또는 토실레이트를 사용하여 적절한 염기의 존재하에 처리하여 화합물(13)을 제조함)에 의해 N-알킬화시킬 수 있다. 선택적으로, 선택된 알킬기를 다음 문헌에 기재된 환원성 알킬화반응 공정에 의해 화합물(12)의 질소상에 부가할 수 있다[참조: March, J. "Advanced Organic Chemistry", 4th ed.; John Wiley & Sons: New York 1992; p 898-900]. 화합물(12)은 또한 이를 각종 카보닐 유도체(예: 산 염화물, 산 무수물 등)로 적절한 염기의 존재하에 그리고 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 적절한 용매중에 처리함으로써 각종 아실화 유도체(14)로 전환시킬 수 있다. 유사하게는, 설폰아미드 유도체(15)는 화합물(12)를 알킬 및 아릴설포닐 클로라이드로 적절한 아민 염기의 존재하에 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 적절한 용매중에 처리하여 제조한다. 우레탄(16)은 클로로포르메이트 등의 작용을 통해 적절한 염기의 존재하에 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 적절한 용매계중에 화합물(12)로부터 제조된다. 화합물(12)의 다른 유도체들이 가능하기 때문에[예를 들면, 화합물(12)를 이소시아네이트와 반응시켜 우레아(14)(R = NHY, 여기서 Y는 선택적으로 치환된 알킬 또는 페닐기이다)], 상기 논의는 단지 예시적이라는 것을 고려하여야 한다. 화합물(12 내지 16)은 본 발명의 주요 화합물인 화학식 Ⅰ의 접합된 이환식 디아진의 일례이다.
예를 들면, p-톨루엔설폰산을 사용하여 아세톤/물중에서 산성 가수분해에 의해 케탈(11)[R1= C(OCH2CH2O)]로부터 용이하게 수득된 화합물(17)(반응식 4 참조)은 화학식 Ⅰ의 추가예에 추가로 덧붙일 수 있다. 예를 들면, 각종 하이드라존 유도체(18)는 화합물(17)을 하이드라진과 반응시켜 제조할 수 있다[참조: Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed.; John Wiley & Sons: New York, 1991, p 212-213 및 March, J."Advanced Organic Chemistry", 4th ed.; John Wiley & Sons: New York, 1992; p 904-905]. 옥심(19)은 화합물(17)을 예를 들면 하이드록실아민 하이드로클로라이드 또는 메톡실아민 하이드로클로라이드와 적절한 염기(예: 피리딘)의 존재하에 적절한 용매(예: 메탄올)중에 주위 온도에서 반응시켜 용이하게 제조한다. 이민(20)은 화합물(17)을 1차 아민으로 처리하여 합성한다[참조: March, J. "Advanced Organic Chemistry", 4th ed.; John Wiley & Sons: New York, 1992; p 896-897]. 올레핀성 유도체(21)는 화합물(17)을 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 각종 올레핀화제(예: 포스포러스 일라이드 등)와 반응시켜 제조한다. 대표적인 예가 다음 문헌에 기재되어 있다[참조: March, J. "Advanced Organic Chemistry", 4th ed.; John Wiley & Sons: New York, 1992; p 956-963]. 화합물(17)의 케톤 잔기는 추가의 변형을 따른다. 화합물(17)을 다음 문헌에 기재된 바와 같이 로웨슨(Lawesson) 시약 또는 선택적인 시약과 반응시켜 상응하는 티오케톤(22)을 수득한다[참조: March, J."Advanced Organic Chemistry", 4th ed.; John Wiley & Sons: New York, 1992; p 893-894]. 화합물(17) 내지 화합물(22)의 추가의 변형이 가능하다는 것이 당해 기술분야의 숙련인들에게는 명백할 것이다. 예를 들면, 촉매성 수소화 반응 조건 또는 보란계 환원법은 선택적으로 케톤(17), 옥심(19) 및 올레핀 잔기(21)를 환원시켜 상응하는 하이드록시, 아미노 및 알킬 유도체를 각각 수득한다. 화합물(17)은 또한 이를 디올, 디티올, 알콜 또는 티올과 예를 들면, 다음 문헌에 기재된 조건하에 반응시켜 상응하는 환식 및 비환식 케탈 및 디티오 케탈로 전환시킬 수 있다[참조: Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed; John Wiley & Sons: New York, 1991, p 177-207]. 화합물(17) 내지 화합물(22) 및 상기 기술한 유도체는 본 발명의 주요 화합물인 접합된 이환식 카바진 옥사졸리디논 항균제의 예를 나타낸다.
접합된 이환식 디아지닐 및 카바지닐 옥사졸리디논 항균제를 제조하기 위한 기술된 합성과정이 단지 예시적인 것이고 선택적인 합성과정이 공지되어 있다는 사실(예를 들면, 인용된 참조에 개시된 몇몇 예)이 당해 기술분야의 숙련인들에게는 명백할 것이다. 비필수적인 변형을 사용한 강조된 합성과정 역시 본 발명의 주요 화합물인 화학식 Ⅱ의 스피로환식 디아지닐 및 카바지닐 옥사졸리디논 항균제의 제조에 용이하게 채택할 수 있다는 사실 역시 당해 기술분야의 숙련인들에게 명백할 것이다(반응식 5 참조).
실시예 1: ( S )-N-[[3-[4-[시스-3-(카보벤질옥시)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
단계 1: 시스-3-벤질-7-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
아세토니트릴(10 mL)중의 시스-3-벤질-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄(0.35 g, 1.73 mmol)의 용액에 3,4-디플루오로니트로벤젠(0.19 mL, 1.73 mmol) 및 탄산칼륨(0.60 g, 4.33 mmol)을 질소 대기하에 주위 온도에서 첨가한다. 반응을 15시간 교반하고 진공하에 농축하고 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석한다. 유기상을 물(3 × 20 mL) 및 식염수(20 mL)로 세척하고 황산나트륨상에 건조시키고 진공중에 농축시키고 실리카겔(230-400 메시, 100mL)상에서 클로로포름/메탄올(99/1)로 용리하면서 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 모으고(Rf= 0.49, TLC, 클로로포름/메탄올, 95/5) 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. NMR(CDCl3) 7.94, 7.88, 7.29, 6.62, 3.73, 3.64, 3.44, 2.97, 2.75, 2.55.
단계 2: 시스-3-(카보벤질옥시)-7-[4-[(카보벤질옥시)아미노]-2-플루오로페닐]-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
시스-3-벤질-7-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄(9.11 g, 26.71 mmol), THF(100 mL), 및 메탄올(50 mL)을 10% 팔라듐/탄소(6.67 g) 및 암모늄 포르메이트(16.83 g, 266.90 mmol)와 질소하에 혼합하여 2.5시간 동안 환류가열한 후 주위 온도까지 냉각시키고 15시간 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과한 후 진공하에 농축시켜 조질 시스-3-(4-아미노-2-플루오로페닐]-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄을 수득한다. 시스-3-(4-아미노-2-플루오로페닐]-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄, 물(100 mL), 아세톤(100 mL) 및 탄산칼륨(7.75 g, 56.07 mmol)을 혼합하고 0℃까지 냉각시킨 후 벤질 클로로포르메이트를 서서히 첨가한다. 반응을 주위 온도까지 가열하고 15시간 교반한 후, 진공하에 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기층을 물(2 × 150 mL) 및 식염수(150 mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공하에 농축시키고 실리카겔(230 내지 400 메시, 100 mL)상에서 헥산/에틸 아세테이트(80/20)로 용리하면서 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 모으고(Rf= 0.41, TLC, 헥산/에틸 아세테이트, 50/50) 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다(융점: 121 내지 122℃).
단계 3: ( R )-[3-[4-[시스-3-(카보벤질옥시)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올
-78℃까지 불꽃 건조되고 질소 유입구가 장착된 플라스크에 시스-3-(카보닐벤질옥시)-7-[4-[(카보벤질옥시)아미노]-2-플루오로페닐]-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄(7.25 g, 14.81 mmol), THF(100mL) 및 1.6 M 부틸 리튬(9.72 mL, 15.55 mmol)을 도입한다. 반응을 (R)-(-)-글리시딜 부티레이트(2.26 mL, 15.99 mmol)을 서서히 첨가하기 전에 1시간 동안 -78℃에서 교반하고 2시간 동안 -78℃에서 교반하고 주위 온도에서 15시간 동안 교반한다. 포화된 암모늄 클로라이드(50 mL)를 첨가하고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다(2 × 50 mL). 추출액을 모으고 식염수(50 mL)로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨 후 실리카겔(230 내지 400 메시, 100 mL)상에서 클로로포름/메탄올(99/1)로 용리하면서 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 모으고(Rf= 0.13, TLC, 클로로포름/메탄올, 95/5) 진공하에 농축시켜서 표제 화합물을 수득한다(융점: 168 내지 171℃).
단계 4: ( S )-N-[[3-[4-[시스-3-(카보벤질옥시)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
질소 유입구가 장착되고 불꽃 건조된 플라스크에 (R)-[3-[4-[시스-3-(카보벤질옥시)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올(1.75 g, 3.84 mmol) 및 0℃까지 냉각된 메틸렌 클로라이드(100 mL)를 도입한다. 트리에틸아민(0.80 mL, 5.76 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드를 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 교반하고 주위 온도까지 1시간 동안 가열한다. 반응을 물(30 mL), 포화된 중탄산나트륨(30 mL) 및 식염수(30 mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨 후 조질 (R)-[[3-[4-[시스-3-(카보벤질옥시)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]메탄설포네이트를 수득한다. (R)-[[3-[4-[시스-3-(카보벤질옥시)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]메탄설포네이트를 분리가능한 튜브 안에서 THF(5 mL), 이소프로판올(5 mL) 및 진한 수산화암모늄(10 mL)과 혼합하고 95℃까지 10시간 동안 가열한다. 반응을 메틸렌 클로라이드(50 mL)로 희석시키고 식염수(30 mL)로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨 후 (S)-[[3-[4-[시스-3-(카보벤질옥시)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아민을 수득한다. 조질 (S)-[[3-[4-[시스-3-(카보벤질옥시)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아민(1.67 g, 3.67 mmol)을 메틸렌 클로라이드(20 mL)중에 용해하고 0℃까지 질소하에 냉각시키고, 피리딘(0.89 mL, 11.02 mmol) 및 아세트산 무수물(0.43 mL, 4.59 mmol)을 첨가하고 반응을 15시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 반응을 메틸렌 클로라이드(50 mL)로 희석하고 1 N HCl(25 mL), 포화된 중탄산나트륨(25 mL), 식염수(25 mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시키고 실리카겔(230 내지 400 메시, 200 mL)상에서 클로로포름/메탄올(98/2)로 용리하면서 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 모으고(Rf= 0.15, TLC, 클로로포름/메탄올, 95/5) 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다(융점: 165 내지 168℃).
실시예 2: ( S )-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(벤질옥시아세틸)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
(S)-N-[[3-[4-[시스-3-(카보벤질옥시)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(150 mg, 0.30 mmol), 메틸렌 클로라이드(5 mL) 및 메탄올(10 mL)을 10% 팔라듐/탄소(30 mg)와 혼합하여 수소 대기(풍선)하에 15시간 동안 정치한다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 농축시켜 조질 (S)-N-[[3-[4-[시스-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드를 수득한다. 조질 아민을 메틸렌 클로라이드(15 mL)중에 처리하고 0℃까지 냉각시킨 후 트리에틸아민(0.09 mL, 0.67 mmol) 및 벤질옥시아세틸 클로라이드(0.06 mL, 0.40 mmol)를 첨가한다. 반응을 주위 온도까지 가열하고 15시간 동안 교반하고 메틸렌 클로라이드(100 mL)로 희석시킨다. 유기상을 물(2 × 50 mL) 및 식염수(150 mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨 후 실리카겔(230 내지 400 메시, 100 mL)상에서 클로로포름/메탄올(95/5)로 용리하면서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 모으고(Rf= 0.41, TLC, 클로로포름/메탄올, 90/10) 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다(융점: 138 내지 140 ℃).
실시예 3: ( S )-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(하이드록시아세틸)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(벤질옥시아세틸)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(110 mg, 0.22 mmol), 메탄올(25 mL) 및 10% 팔라듐/탄소(100 mg)을 혼합하고 수소 40 psi하에 정치하고 5일 동안 진탕한다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 농축한 후 실리카겔(230 내지 400 메시, 100 mL)상에서 클로로포름/메탄올(95/5)로 용리하면서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 모으고(Rf= 0.20, TLC, 클로로포름/메탄올, 90/10) 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다(융점: 167 내지 168℃).
실시예 4: ( S )-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(5-이속사졸리노일)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
(S)-N-[[3-[4-[시스-3-(카보벤질옥시)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(150 mg, 0.30 mmol), 메틸렌 클로라이드(5 mL), 및 메탄올(10 mL)을 10% 팔라듐/탄소(30 mg)와 혼합하고 수소 대기(풍선)하에 15시간 동안 정치한다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 농축한 후 조질 (S)-N-[[3-[4-[시스-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드를 수득한다. 피리딘(5 mL) 중에 0℃에서 용해된 조질 (S)-N-[[3-[4-[시스-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(115 mg, 0.30 mmol)에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(70 mg, 0.35 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(5 mg, 0.05 mmol) 및 이속사졸-5-카복실산(40 mg, 0.35 mmol)을 첨가한다. 반응을 주위 온도까지 가열하고 15시간 교반하고 메틸렌 클로라이드(30 mL)로 희석한다. 유기층을 1N HCl(20 mL) 및 식염수(20 mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한 후 진공하에 농축하고 실리카겔(230 내지 400 메시, 100 mL)상에서 클로로포름/메탄올(97/3)으로 용리하면서 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 모으고(Rf= 0.16, TLC, 클로로포름/메탄올, 95/5) 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 제공한다(융점: 172 내지 175℃).
실시예 5: ( S )-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(2-인돌릴카보닐)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
이속사졸-5-카복실산 대신 인돌-2-카복실산(60 mg, 0,35 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 경미한 변형을 가하면서 실시예 4의 일반적인 절차를 따라서 표제 화합물을 수득한다(융점: 211℃ 분해).
실시예 6: ( S )-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(카보메톡시)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
벤질옥시아세틸 클로라이드 대신 메틸 클로로포르메이트(80 mg, 0.80 mmol)를 사용하고, 트리에틸아민 대신 중탄산나트륨(240 mg, 2.80 mmol)을 사용하며 아세톤(5 mL) 및 물(5 mL)을 용매로서 사용하는 것을 제외하고는 경미한 변형을 가하면서 실시예 2의 일반적인 과정을 따라서 표제 화합물을 수득한다(융점: 128 내지 132℃).
실시예 7: ( S )-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(포르밀)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
이속사졸-5-카복실산 대신 포름산(40 mg, 0,60 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 경미한 변형을 가하면서 실시예 4의 일반적인 과정을 따라서 표제 화합물을 수득한다. C19H23N4FO4에 대한 HRMS 계산치: 390.1703. 실측치: 390.1709.
실시예 8: ( S )-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(아세틸)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
벤질옥시아세틸 클로라이드 대신 아세틸 클로라이드(80 mg, 1.05 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 경미한 변형을 가하면서 실시예 2의 일반적인 과정을 따라서 표제 화합물을 수득한다(융점: 168 내지 170℃).
실시예 9: ( S )-N-[[3-[4-[시스-3-(카보벤질옥시)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
단계 1: 시스-3-벤질-7-(4-니트로페닐)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
3,4-디플루오로니트로벤젠 대신 4-플루오로니트로벤젠(8.16 g, 57.80 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 경미한 변형을 가하면서 실시예 1의 단계 1의 일반적인 공정을 따라서 표제 화합물을 수득한다(융점: 121 내지 123 ℃)
단계 2: 시스-3-(카보벤질옥시)-7-[4-[(카보벤질옥시)아미노]페닐]-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
시스-3-벤질-7-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄 대신 시스-3-벤질-7-(4-니트로페닐)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄(1.00 g, 3.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 경미한 변형을 가하면서 실시예 1, 단계 2의 일반적인 과정을 따라 중간생성물인 표제 화합물을 수득한다(융점: 145 내지 146℃).
단계 3: ( R )-[3-[4-[시스-3-(카보벤질옥시)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올
시스-3-(카보벤질옥시)-7-[4-[(카보벤질옥시)아미노]-3-플루오로페닐]-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄 대신 시스-3-(카보벤질옥시)-7-[4-[(카보벤질옥시)아미노]페닐]-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄(575 mg, 1.22 mmol)을 사용하여 실시예 1, 단계 3의 일반적인 과정을 따라서 중간생성물인 표제 화합물을 수득한다(융점: 163 내지 164℃).
단계 4: ( S )-N-[[3-[4-[시스-3-(카보벤질옥시)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
(R)-[[3-[4-[시스-3-(카보벤질옥시)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 대신 (R)-[3-[4-[시스-3-(카보벤질옥시)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올(280 mg, 0.65 mmol)을 사용하여 경미한 변형을 가하면서 실시예 1, 단계 4의 일반적인 과정을 따라서 표제 화합물을 수득한다(융점: 135 내지 140℃).
실시예 10: ( S )-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-2-(카보벤질옥시)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
단계 1:
(±)-시스-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난(24.6 mmol)을 무수 DMSO 30 mL 안에 용해하였다. 용액을 K2HPO4(8.6 g, 49.2 mmol)로 처리한 후 3,4-디플루오로니트로벤젠(3.9 g, 24.6 mmol)으로 처리하였다. 혼합물은 밝은 오렌지 색상이 되었다. 혼합물을 20시간 동안 주위 온도에서 N2하에 교반하였다. 이어서 혼합물을 CHCl3과 함께 분별 깔때기 안으로 부어 넣었다. 용액을 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 용액을 여과하고 농축하여 오렌지색 오일을 수득하고 이를 실리카겔상에서 1 내지 5% MeOH/CHCl3의 구배로 용리하면서 크로마토그래피하였다. 오렌지 왁스성 고체로서 생성물 4.2 g을 수득하였다(융점: 77 내지 79℃).
단계 2:
단계 1에서 수득된 니트로 방향족 생성물(1.5 g, 5.65 mmol)을 THF 50 mL 안으로 용해하였다. 용액을 N2의 스트림하에 촉매 10% Pd/C로 처리하였다. 혼합물을 배기에 의해 탈기하고 N2로 씻어 내린 후(3회), 배기하고 H2로 씻어 내렸다(3회). 혼합물을 H235 psi에서 유지하고 파아르(parr)상에서 진탕하였다. 반응시간 4시간 후, TLC는 출발물질이 소모되었음을 나타내었다. 이러한 용액을 1:1 아세톤/H2O 50 mL로 희석하고 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 고형 NaHCO3(1.4 g, 17.0 mmol)로 처리한 후 벤질 클로로포르메이트(2.0 g, 11.9 mmol)로 처리하였다. 이러한 혼합물을 실온까지 가열하면서 밤새 교반하였다. 16시간 후 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하였고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 H2O와 함께 분별 깔때기 안으로 부어 넣었다. 혼합물을 진탕하고 유기층을 분리한 후, 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 이러한 용액을 여과하고 농축하여 고체를 수득한 후 실리카겔상에서 5:1 헥산/EtOAc로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 U-141248 2.0 g을 황색 고체로 수득하였다. 이러한 물질을 10% EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체를 수득하였다. 융점: 139 내지 140℃.
단계 3:
단계 2(505 mg, 1.00 mmol)의 생성물을 무수 THF 10 mL 안으로 용해한 후 -78℃까지 냉각하였다. 용액을 주사기를 통해 n-BuLi으로 처리하였다(헥산중 1.6 M 용액; 알드리치(Aldrich); 656 μL, 1.05 mmol). 10분 후 (R)-글리시딜 부티레이트(151 mg, 1.05 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하고 실온까지 가열하였다. 14시간 후 혼합물을 TLC에 의해 검사하였으며, TLC는 출발물질이 소모되었음을 나타냈다. 반응을 EtOAc와 함께 분별 깔때기 안으로 부어 넣었다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 여과 및 농축하여 1 내지 3% MeOH/CHCl3의 구배로 용리하면서 라디칼 크로마토그래피에 의해 정제된 잔사를 수득하였다. 단리된 5-(하이드록시메틸)옥사졸리디논 중간생성물 294 mg을 황갈색 발포체로서 수득하였다. 융점: 71 내지 73℃.
단계 4:
단계 3에서 수득한 알콜(880 mg, 1.90 mmol)을 무수 CH2Cl215 mL 안에서 용해하고 용액을 0℃까지 냉각하였다. 용액을 Et3N(336 mg, 3.32 mmol)으로 처리한 후 5분 동안 교반하였다. 다음 고체 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드(노실(Nosyl) Cl, 561 mg, 2.53 mmol)을 첨가하고 혼합물을 냉동기 안에 밤새 저장하였다. 15시간 후 TLC는 출발 알콜이 새로운 더 높은 Rf생성물을 형성하면서 소모된다는 것을 나타내었다. 반응을 CH2Cl2과 함께 분별 깔때기 안으로 부어 넣었다. 이 용액을 1.0 N 수성 HCl 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 용액을 1.0 N 수성 HCl 및 포화된 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 여과 및 농축하여 노실레이트 1.3 g을 오렌지색 발포체로 수득하였다. 이 물질을 정제없이 사용하였다.
단계 5:
조질 노실레이트(1.9 mmol)를 CH3CN 10 mL 안으로 용해하고 용액을 분리가능한 튜브로 옮겼다. 용액을 이소프로판올 5 mL 및 28% 수성 NH4OH 10 mL로 희석하였다. 튜브를 밀봉하고 65℃까지 가열하였다. 15시간 후 용액을 주위 온도까지 냉각시키고 TLC는 노실레이트가 소모되었다는 것을 나타냈다. 반응을 CH2Cl2와 함께 분별깔때기 안으로 부어 넣었다. 용액을 1.0N 수성 HCl 및 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 여과 및 농축을 하여 조질 아민을 발포체 형태로 수득하였다. 이러한 물질을 무수 CH2Cl220 mL 안으로 용해하고 용액을 0℃까지 냉각하였다. 반응을 과량의 Ac2O(200 μL)와 함께 무수 피리딘 500 μL으로 처리하였다. 이러한 혼합물을 실온까지 가열하면서 밤새 교반하였다. 18시간 후 반응 혼합물을 CH2Cl2와 함께 분별 깔때기 안으로 부어 넣었다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 용액을 여과하고 농축하여 황갈색 발포체를 수득하였으며 이를 라디칼 크로마토그래피에 의해 3% MeOH/CHCl3로 용리하면서 실리카겔상에서 정제하였다. 이는 표제 화합물 776 mg을 황갈색 발포체로서 제공하였다(부분입체 이성질체의 혼합물). 융점: 74 내지 76℃. C27H31FN4O5에 대한 HRMS(EI) 계산치: 510.2278, 실측치: 510.2278.
실시예 11: ( S )-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-2-(카보메톡시)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
단계 1:
출발물질, 실시예 10(850 mg, 1.7 mmol)을 MeOH 20 mL 안으로 용해하였다. 이 용액을 N2스트림하에 10% Pd/C(85 mg)으로 처리하였다. 파아르 보틀을 배기하고 N2로 씻어 낸 후(3회) 배기하고 H2로 씻어 냈다(3회). 혼합물을 H2압력 35 psi에서 유지한 후 파아르상에서 교반하였다. 반응시간 10시간 후 TLC는 출발물질이 소모되었음을 나타내었다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 감압하에 농축시켜 황갈색 발포체 585 mg을 수득하였다. 이러한 조질 아민은 정제없이 사용되었다.
단계 2:
조질 아민(380 mg, 1.01 mmol)을 2:1 아세톤/H2O 안으로 용해하고 용액을 0℃까지 냉각하였다. 고형 NaHCO3(170 mg, 2.02 mmol)을 메틸 클로로포르메이트(119 mg, 1.26 mmol)와 함께 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가열하면서 밤새 교반하였다. 16시간 후 반응 혼합물을 CH2Cl2와 함께 분별깔때기 안으로 부어 넣었다. 혼합물을 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 용액을 여과하고 농축하여 백색 발포체를 수득하고 이를 20% CH3CN/CHCl3로 용리하면서 라디칼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 백색 발포체로서 표제 화합물 367 mg을 수득하였다(부분입체 이성질체의 혼합물). 융점: 83 내지 85℃, C21H27FN4O5에 대한 HRMS(EI) 계산치: 434.1965, 실측치: 434.1971.
실시예 12: ( S )-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-2-(아세톡시아세틸)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
실시예 11, 단계 1에 개시된 조질 아민 중간생성물(500 mg, 1.33 mmol)을 무수 CH2Cl210 mL 안으로 용해하였다. 이 용액을 0℃까지 냉각시키고 무수 피리딘 1.0 mL로 처리한 후 아세톡시아세틸 클로라이드(218 mg, 1.59 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온까지 가열하면서 밤새 교반하였다. 18시간 후 TLC는 출발물질이 소모되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 함께 분별깔때기 안으로 부어 넣었다. 용액을 0.5 N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 여과 및 농축하여 검을 수득하고 이를 10% CH3CN/2% MeOH/CHCl3으로 용리하면서 라디칼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물 426 mg을 백색 발포성 고체로서 수득하였다(부분입체 이성질체의 혼합물). 융점: 113 내지 116℃. C23H29FN4O6에 대한 HRMS(EI) 계산치: 476.2071, 실측치: 476.2065.
실시예 13: ( S )-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-2-(하이드록시아세틸)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
출발물질(실시예 12, 325 mg, 0.68 mmol)을 MeOH 6 mL 안으로 용해하였다. 용액을 0℃까지 N2하에 냉각하였다. 용액을 10% 수성 K2CO3으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 TLC는 U-141950이 소모되었다는 것을 나타냈다. 반응을 1.0N 수성 HCl로 pH 6.5까지 급냉시켰다(리트머스). 반응 혼합물을 CH2Cl2와 함께 분별 깔때기 안으로 부어 넣었다. 용액을 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 여과 및 농축하여 표제 화합물 276 mg을 백색 발포체로서 수득하였다(부분입체 이성질체의 혼합물). 융점: 102 내지 110℃. C21H27FN4O5에 대한 HRMS(EI) 계산치: 434.1965, 실측치: 434.1975.
챠트에서 그리고 실시예 1 내지 13에 사용된 기술 면에서 강조된 일반적인 과정, 특히 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(카보벤질옥시)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 1), (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(벤질옥시아세틸)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 2); (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(하이드록시아세틸)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 3); 및 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(5-이속사졸리노일)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 4)를 제조하는 과정 후 다음 추가의 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조할 수 있다:
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(아세톡시아세틸)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(포르밀)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(메틸설포닐)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(플루오로에틸)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(2-하이드록시에틸)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(2-메톡시에틸)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(시아노메틸)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(카보메톡시)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(S,S)-2-(카보벤질옥시)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(S,S)-2-(하이드록시아세틸)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(S,S)-2-(아세톡시아세틸)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(S,S)-2-(포르밀)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(S,S)-2-(메틸설포닐)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(S,S)-2-(2-플루오로에틸)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(S,S)-2-(2-하이드록시에틸)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(S,S)-2-(2-메톡시에틸)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(S,S)-2-(시아노메틸)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(S,S)-2-(카보메톡시)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(R,R)-2-(카보벤질옥시)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(R,R)-2-(하이드록시아세틸)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(R,R)-2-(아세톡시아세틸)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(R,R)-2-(포르밀)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(R,R)-2-(메틸설포닐)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(R,R)-2-(2-플루오로에틸)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(R,R)-2-(2-하이드록시에틸)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(R,R)-2-(2-메톡시에틸)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(R,R)-2-(시아노메틸)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(R,R)-2-(카보메톡시)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(카보벤질옥시)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(하이드록시아세틸)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(아세톡시아세틸)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(포르밀)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(메틸설포닐)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(2-플루오로에틸)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(2-하이드록시에틸)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(2-메톡시에틸)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(시아노메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(카보메톡시)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-6-(카보벤질옥시)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-6-(하이드록시아세틸)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-6-(아세톡시아세틸)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-6-(포르밀)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-6-(메틸설포닐)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-6-(2-플루오로에틸)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-6-(2-하이드록시에틸)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-6-(2-메톡시에틸)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-6-(시아노메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-6-(카보메톡시)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-아자-6-옥소비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-아자-6-(하이드록시아미노)비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-아자-6-(메톡시이미노)비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-아자-6-옥소비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 에틸렌 케탈;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[트란스-3-아자-7-옥소비사이클로[4.4.0]데칸-3-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[트란스-3-아자-7-(메톡시이미노)비사이클로[4.4.0]데칸-3-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[트란스-3-아자-7-(하이드록시이미노)비사이클로[4.4.0]데칸-3-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[트란스-3-아자-7-옥소비사이클로[4.4.0]데칸-3-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 에틸렌 케탈;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-[2-(에틸설페닐)에틸]-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-[2-[(4-모르폴리닐)설포닐]에틸]-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(S,S)-2-[2-(에틸설페닐)에틸]-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(S,S)-2-[2-[(4-모르폴리닐)설포닐]에틸]-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(R,R)-2-[(4-모르폴리닐)설포닐]에틸]-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(R,R)-2-[2-(에틸설페닐)에틸]-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(2-플루오로벤조일)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-[(사이클로프로필)카보닐]-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(S,S)-2-(2-플루오로벤조일)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(S,S)-2-[(사이클로프로필)카보닐]-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(R,R)-2-(2-플루오로벤조일)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(R,R)-2-[(사이클로프로필)카보닐]-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(메톡시아세틸)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(메톡시아세틸)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(S,S)-2-(메톡시아세틸)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(S,S)-2-(메톡시아세틸)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(R,R)-2-(메톡시아세틸)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(R,R)-2-(메톡시아세틸)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드.
다음 화학식 Ⅱ의 추가의 화합물을 화학식 Ⅰ의 기술을 사용하여 챠트 Ⅵ에 묘사한 대로 제조할 수 있다:
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[7-(하이드록시아세틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[7-(아세톡시아세틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[7-(포르밀)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[7-(메틸설포닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[7-(2-플루오로에틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[7-(시아노메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[7-(카보메톡시)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(하이드록시아세틸)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(아세톡시아세틸)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(포르밀)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(메틸설포닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(2-플루오로에틸)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(시아노메틸)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-(카보메톡시)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[2-아자-7-옥소스피로[4.5]데칸-2-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[2-아자-7-(메톡시이미노)스피로[4.5]데칸-2-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[2-아자-7-(하이드록시이미노)스피로[4.5]데칸-2-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; 및
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[2-아자-7-옥소스피로[4.5]테칸-2-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 에틸렌 케탈.
항균 활성:
본 발명의 옥사졸리디논 항균제는 각종 생물에 대해 유용한 활성을 가진다. 생체외에서 본 발명의 화합물의 활성은 다음 문헌에 기술된 바와 같은 아가 희석에 의해 최소 억제 농도(MIC)의 측정과 같은 표준 시험 절차에 의해 평가될 수 있다[참조: "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically"(MFT) published Jan. 1983 by the National Committee for Clinical Laboratory Standards, 771 East Lancaster Avenue, Villanova, Pennsylvania 19084, USA]. 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae)에 대한 본 발명의 선택된 화합물의 활성을 하기 표 1에 나타낸다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염:
    화학식 Ⅰ
    상기 식에서,
    R1은 (a) NR5또는
    (b) CR6R7이고;
    R2는 독립적으로 H 또는 CH3이고;
    R3은 독립적으로 H, F, Cl 또는 메톡시이고;
    R4는 (a) 수소,
    (b) C1-C8알킬(하나 이상의 F, Cl, 하이드록시, C1-C8알콕시, C1-C8아실옥 시로 선택적으로 치환됨),
    (c) C3-C6사이클로알킬,
    (d) 아미노,
    (e) C1-C8알킬아미노,
    (f) C1-C8디알킬아미노 또는
    (g) C1-C8알콕시이고;
    R5는 (a) H,
    (b) C1-6알킬[하나 이상의 Cl, F, CN, OH, C1-4알콕시, 아미노, 하이드록실 아미노, 알콕실아미노, C1-4아실옥시, C1-4알킬설페닐, C1-4알킬설피 닐, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬아미노설포닐, C1-4디알 킬아미노설포닐, 4-모르폴리닐설포닐, 페닐(하나 이상의 F, Cl, CN, OH, C1-C4알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-이속사졸릴, 에테닐옥시, 에티닐로 선택적으로 치환됨],
    (c) C1-6아실[하나 이상의 Cl, F, OH, SH, C1-4알콕시, 나프탈렌옥시, 페녹 시(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-C4알콕시, 아미노, C1-C4아실아미노, C1-C4알킬로 선택적으로 치환됨), 아미노, C1-C4아실아미노, 하이드 록실아미노, 알콕실아미노, C1-4아실옥시, 페닐, C1-C4알킬카보닐, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노, C1-C4하이드록시아실옥시, C1-C4알킬설페닐, 프탈이미도, 말레이미도, 숙신이미도로 선택적으로 치환됨],
    (d) C1-6알킬설포닐(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시, 아미노, 하이드록 실아미노, 알콕실아미노, C1-4아실옥시, 페닐로 선택적으로 치환됨),
    (e) 아릴설포닐(하나 이상의 F, Cl, OCH3, OH 또는 C1-4알킬로 선택적으로 치환됨),
    (f) C1-6알콕시카보닐(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시, C1-4아실옥시, 페닐로 선택적으로 치환됨),
    (g) 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐 또는 C1-6디알킬아미노카보닐(여기 서, 알킬기는 하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시, 페닐로 선택적 으로 치환됨),
    (h) 5원 및 6원 헤테로사이클[하나 이상의 Cl, F, OH, 아미노, C1-4아실아미 노, C1-4알킬설포닐아미노, C1-4알콕시카보닐아미노, C1-4알콕시, C1-4아실옥시, C1-4알킬(F, OH 또는 C1-4알콕시로 치환될 수 있음)로 선택적으로 치환됨],
    (i) C3-C6사이클로알킬카보닐(하나 이상의 F, Cl, OH, C1-C4알콕시, CN로 선택적으로 치환됨),
    (j) 벤조일(하나 이상의 F, Cl, OH, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 아미노, C1-C4아실아미노로 선택적으로 치환됨),
    (k) 피롤릴카보닐(하나 이상의 C1-C4알킬로 선택적으로 치환됨), 또는
    (l) C1-C2아실옥시아세틸[여기서, 아실은 아미노, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노, 4-모르폴리노, 4-아미노페닐, 4-(디알킬아미노)페닐, 4-(글리실아미노)페닐로 선택적으로 치환됨]이고;
    R6은 (a) H,
    (b) OH,
    (c) C1-6알콕시,
    (d) 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 하이드록실아미노 또는 C1-2알콕실아미노(이들은 모두 질소상에서 1 또는 2개의 Cl 또는 OH 로 선택적으로 치환된 C1-6아실, 1 또는 2개의 Cl 또는 OH로 선택적 으로 치환된 C1-6알킬설포닐 또는 C1-6알콕시카보닐로 선택적으로 치 환될 수 있다), 또는
    (e) Cl 또는 F이고;
    R7은 (a) H,
    (b) C1-6알킬(하나 이상의 Cl, F, CN, OH, C1-4알콕시, C1-4아실옥시, 아미 노로 선택적으로 치환됨),
    (c) CN, 또는
    (d) 페닐(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시로 선택적으로 치환됨)이거나;
    R6및 R7은 함께 취해져서 (a) 카보닐 또는 티오카보닐기,
    (b) 에틸렌 케탈(-OCH2CH2O-), 프로필렌 케탈(-OCH2CH2CH2O-), 에틸렌 티오케 탈(-SCH2CH2S-), 프로필렌 티오케탈(-SCH2CH2CH2S-), 디메틸 케탈, 디 에틸 케탈, 디메틸 티오케탈 또는 디에틸 티오케탈,
    (c) 옥심[H, C1-6알킬(Cl, F 또는 C1-4알콕시로 선택적으로 치환됨), C1-6아실(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시, C1-4아실옥시로 선택적으 로 치환됨)로 선택적으로 치환됨],
    (d) 하이드라존[H, C1-6알킬(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시, C1-4아실 옥시, 페닐로 선택적으로 치환됨), C1-6아실(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시, C1-4아실옥시, 페닐로 선택적으로 치환됨), C1-6알콕시 카보닐(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시, C1-4아실옥시, 페닐로 선택적으로 치환됨) 또는 C1-6알킬설포닐로 선택적으로 치환됨],
    (e) 이민[H 또는 C1-6알킬(Cl, F, OH, C1-4알콕시, C1-4아실옥시, 페닐로 선 택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환됨] 또는
    (f) 탄소-탄소 이중결합[H, C1-4알콕시카보닐, C1-4알킬(Cl, F, OH, C1-4알 콕시, 페닐로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환됨]이고;
    m은 0 내지 2이고;
    n은 1 내지 3이고;
    o는 0 내지 3이고;
    p는 1 내지 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하나의 R3이 불소이고 다른 R3이 수소인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    각각의 R3이 불소인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 하이드록시메틸 또는 메톡시인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R4가 메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸 또는 메톡시인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R4가 메틸인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R5가 하이드록시아세틸인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    (a) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(카보벤질옥시)-3,7-디아자비사이클로 [3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 1);
    (b) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(벤질옥시아세틸)-3,7-디아자비사이클로 [3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 2);
    (c) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(하이드록시아세틸)-3,7-디아자비사이클로 [3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 3);
    (d) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(5-이속사졸리노일)-3,7-디아자비사이클로 [3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 4);
    (e) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(2-인돌릴카보닐)-3,7-디아자비사이클로 [3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 5);
    (f) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(카보메톡시)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0] 옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 6);
    (g) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(포르밀)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄 -7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 7);
    (h) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-3-(아세틸)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄 -7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 8);
    (i) (S)-N-[[3-[4-[시스-3-(카보벤질옥시)-3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일] 페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 9);
    (j) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-2-(카보벤질옥시)-2,8-디아자비사이클로 [4.3.0]노난-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 10);
    (k) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-2-(카보메톡시)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0] 노난-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 11);
    (l) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-2-(아세톡시아세틸)-2,8-디아자비사이클로 [4.3.0]노난-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 12); 또는
    (m) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[시스-2-(하이드록시아세틸)-2,8-디아자비사이클로 [4.3.0]노난-8-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 13)인 화합물.
  9. 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염:
    화학식 Ⅱ
    상기 식에서,
    R1은 (a) NR5또는
    (b) CR6R7이고;
    R2는 독립적으로 H 또는 CH3이고;
    R3은 독립적으로 H, F, Cl 또는 메톡시이고;
    R4는 (a) 수소,
    (b) C1-C8알킬(하나 이상의 F, Cl, 하이드록시, C1-C8알콕시, C1-C8아실옥 시로 선택적으로 치환됨),
    (c) C3-C6사이클로알킬,
    (d) 아미노,
    (e) C1-C8알킬아미노,
    (f) C1-C8디알킬아미노 또는
    (g) C1-C8알콕시이고;
    R5는 (a) H,
    (b) C1-6알킬[하나 이상의 Cl, F, CN, OH, C1-4알콕시, 아미노, 하이드록실 아미노, 알콕실아미노, C1-4아실옥시, C1-4알킬설페닐, C1-4알킬설피 닐, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬아미노설포닐, C1-4디알 킬아미노설포닐, 4-모르폴리닐설포닐, 페닐(하나 이상의 F, Cl, CN, OH, C1-C4알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-이속사졸릴, 에테닐옥시, 에티닐로 선택적으로 치환됨],
    (c) C1-6아실[하나 이상의 Cl, F, OH, SH, C1-4알콕시, 나프탈렌옥시, 페녹 시(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-C4알콕시, 아미노, C1-C4아실아미노, C1-C4알킬로 선택적으로 치환됨), 아미노, C1-C4아실아미노, 하이드 록실아미노, 알콕실아미노, C1-4아실옥시, 페닐, C1-C4알킬카보닐, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노, C1-C4하이드록시아실옥시, C1-C4알킬설페닐, 프탈이미도, 말레이미도, 숙신이미도로 선택적으로 치환됨],
    (d) C1-6알킬설포닐(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시, 아미노, 하이드록 실아미노, 알콕실아미노, C1-4아실옥시, 페닐로 선택적으로 치환됨),
    (e) 아릴설포닐(하나 이상의 F, Cl, OCH3, OH 또는 C1-4알킬로 선택적으로 치환됨),
    (f) C1-6알콕시카보닐(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시, C1-4아실옥시, 페닐로 선택적으로 치환됨),
    (g) 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐 또는 C1-6디알킬아미노카보닐(여기 서, 알킬기는 하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시, 페닐로 선택적 으로 치환됨),
    (h) 5원 및 6원 헤테로사이클[하나 이상의 Cl, F, OH, 아미노, C1-4아실아미 노, C1-4알킬설포닐아미노, C1-4알콕시카보닐아미노, C1-4알콕시, C1-4아실옥시, C1-4알킬(F, OH 또는 C1-4알콕시로 치환될 수 있음)로 선택적으로 치환됨],
    (i) C3-C6사이클로알킬카보닐(하나 이상의 F, Cl, OH, C1-C4알콕시, CN로 선택적으로 치환됨),
    (j) 벤조일(하나 이상의 F, Cl, OH, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 아미노, C1-C4아실아미노로 선택적으로 치환됨),
    (k) 피롤릴카보닐(하나 이상의 C1-C4알킬로 선택적으로 치환됨), 또는
    (l) C1-C2아실옥시아세틸[여기서, 아실은 아미노, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노, 4-모르폴리노, 4-아미노페닐, 4-(디알킬아미노)페닐, 4-(글리실아미노)페닐로 선택적으로 치환됨]이고;
    R6은 (a) H,
    (b) OH,
    (c) C1-6알콕시,
    (d) 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 하이드록실아미노 또는 C1-2알콕실아미노(이들은 모두 질소상에서 1 또는 2개의 Cl 또는 OH 로 선택적으로 치환된 C1-6아실, 1 또는 2개의 Cl 또는 OH로 선택적 으로 치환된 C1-6알킬설포닐 또는 C1-6알콕시카보닐로 선택적으로 치 환될 수 있다), 또는
    (e) Cl 또는 F이고;
    R7은 (a) H,
    (b) C1-6알킬(하나 이상의 Cl, F, CN, OH, C1-4알콕시, C1-4아실옥시, 아미 노로 선택적으로 치환됨),
    (c) CN, 또는
    (d) 페닐(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시로 선택적으로 치환됨)이거나;
    R6및 R7은 함께 취해져서 (a) 카보닐 또는 티오카보닐기,
    (b) 에틸렌 케탈(-OCH2CH2O-), 프로필렌 케탈(-OCH2CH2CH2O-), 에틸렌 티오케 탈(-SCH2CH2S-), 프로필렌 티오케탈(-SCH2CH2CH2S-), 디메틸 케탈, 디 에틸 케탈, 디메틸 티오케탈 또는 디에틸 티오케탈,
    (c) 옥심[H, C1-6알킬(Cl, F 또는 C1-4알콕시로 선택적으로 치환됨), C1-6아실(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시, C1-4아실옥시로 선택적으 로 치환됨)로 선택적으로 치환됨],
    (d) 하이드라존[H, C1-6알킬(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시, C1-4아실 옥시, 페닐로 선택적으로 치환됨), C1-6아실(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시, C1-4아실옥시, 페닐로 선택적으로 치환됨), C1-6알콕시 카보닐(하나 이상의 Cl, F, OH, C1-4알콕시, C1-4아실옥시, 페닐로 선택적으로 치환됨), 또는 C1-6알킬설포닐으로 선택적으로 치환됨],
    (e) 이민[H 또는 C1-6알킬(Cl, F, OH, C1-4알콕시, C1-4아실옥시, 페닐로 선 택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환됨] 또는
    (f) 탄소-탄소 이중결합[H, C1-4알콕시카보닐, C1-4알킬(Cl, F, OH, C1-4알 콕시, 페닐로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환됨]이고;
    m은 0 내지 2이고;
    n은 1 내지 3이고;
    o는 0 내지 3이고;
    p는 1 내지 3이다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    하나의 R3이 불소이고 다른 R3이 수소인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    각각의 R3이 불소인 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서,
    R4가 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 하이드록시메틸 또는 메톡시인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R4가 메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸 또는 메톡시인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R4가 메틸인 화합물.
  15. 제 9 항에 있어서,
    R5가 하이드록시아세틸인 화합물.
  16. 유효량의 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 온혈 동물의 미생물 감염을 치료하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물을 약 0.1 내지 약 100 mg/체중 kg/일의 유효량으로 투여하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물을 약 3.0 내지 약 50 mg/체중 kg/일의 유효량으로 투여하는 방법.
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