MXPA02007719A - Tioamidas de oxazolidinona con sustituyentes de piperazina y amida. - Google Patents
Tioamidas de oxazolidinona con sustituyentes de piperazina y amida.Info
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Abstract
La presente invencion proporciona un compuesto de la formula (I) (ver formula) que tiene potentes actividades contra bacterias grampositivas y gramnegativas.
Description
TIOAMIDAS DE OXAZOLIDINONA CON SUSTITUYENTES DE PIPERAZINA Y AMIDA
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con tioamidas de oxazolidinona novedosas que tienen nuevos sustituyentes de piperazina y amida; y sus preparaciones. Estos compuestos tienen potentes actividades contra bacterias grampos itivas y gramnegat ivas .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agentes an ibacterianos de oxazolidinona son una clase sintética y novedosa de antimicrobianos con potente actividad contra varios patógenos humanos y veterinarios, entre los que se incluyen: bacterias aeróbicas grampositi vas tales como por ejemplo, staphylococci y streptococci resistentes de múltiples capas, organismos anaeróbicos tales como por ejemplo, especies bacteroid.es y clostridia , y organismos ácidorresistentes tales como por ejemplo, Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium. Sin embargo, las oxa zol idinonas generalmente no demuestran una actividad a un nivel útil contra organismos Gramnegat i vos aeróbicos. De esta forma, el uso de estos agentes antibacterianos de oxazolidinona se limita a estados infecciosos debidos a bacterias gramposit ivas . Por consiguiente, entre los objetivos de la presente invención está el proporcionar compuestos farmacéuticos que tengan una actividad antibacteriana más amplia incluyendo la actividad contra organismos Gramnegativos aeróbicos. Actualmente se ha descubierto que las tioamidas de oxazolidinona de la presente invención aumentan el espectro de actividad para incluir organismos gramnegativos tales como por ejemplo, Ha emoph i l us infl uen za y Moraxel la ca ta rrha l i s .
EXPOSICIÓN DE LA INFORMACIÓN La Publicación Internacional del PCT WO 98/54161 expone agentes antibacterianos de oxazolidinona que tienen un grupo funcional tiocarbonilo. La Publicación Internacional del PCT WO
93/23384 expone oxazolidinonas que contienen una entidad de diazina sustituida y su uso como antimicrobianos .
La Publicación Internacional del PCT WO 95/07271 expone oxazolidinonas de oxacina y tiacina sustituidas y su uso como antimicrobianos. La Publicación Internacional del PCT WO 99/12914 expone derivados antimicrobianos de tiourea.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde : A es una estructura i, ii, iii, o iv
11 111 IV
W es NHC( =X)R?, o -Y-het; con la condición de que cuando A sea una estructura iv, W no sea -Y-het; X es NH, O, o S;
Y es NH, O, o S; Ri es H, NH2, NHC?-4alquilo , _ C?- alquenilo , OC?_ alquilo , o SC1_4alquilo, (CH2) n-C3-6CÍcloalquilo, o C?_4alquilo , sustituido opcionalmente con 1-3 F, 1-2 Cl o CN; R2 y R3 son independientemente H, F, Cl o C?_2alquilo; R4 es (a) -C(=0) -CR5R6-0-R7, (b) -C(=0)-CH2S(0)n-CH3, (c) -C (=0) -CH2-S (=0) (=NR8) CH3, (d) -C(=S)-R9, (e) -C(=0) -CH2-0-R?o, (f) -C(=0) - (CH2)m-C(=0) -CH3, (g) -C(=0)- (CH2OH)2-CH3, (h) -C (=0) -CH2-CH2-OR?4, o (i) -CN; R5 es H; R6 es fenilo, bencilo, CH20H o CH2OCH3; o R5 y R6 tomados juntos forman C -5cicloalquilo ; R7 es H, CH3 o C?_4alcanoilo ; Rs es H, C?_4alquilo, C1_4a 1 canoilo , -C(=0)NH- C?_4alquilo o -C02C?_4alquilo ; R9 es C?_4alquilo, CH20Rn, S-C?_ alqui lo , OC?_ alqui lo , o NR12R13;
Rio es fenilo, -C02- ( CH2 ) 2-0CH3 , -P(=0) (OH)2, -C(=0) - NR12R13, o -C (=0) - (CH2) 2-C02H; Rn es H, fenilo, bencilo, CH3 o C(=0)CH3; R12 y R13 son independientemente H o C?-3alquilo ; o R12 y R?3 tomados juntos forman un heterociclo saturado de
5 ó 6 miembros, en donde el heterociclo saturado puede contener adicionalmente uno o dos hetero-átomos adicionales selecionados de un grupo que consiste de
0, S (0) n o NR7; R14 es H, CH3 o bencilo; n es 0, 1 ó 2 ; y m es 0 ó 1. En otro aspecto, la presente invención también proporciona: una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador farmacéuticamente aceptable, un método para tratar infecciones microbianas gra positivas en seres humanos o otros animales de sangre caliente al administrar al sujeto en necesidad de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un método para tratar infecciones microbianas gramnegativas en seres humanos u otros animales de sangre caliente al administrar al sujeto en necesidad de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La invención también proporciona algunos intermediarios y procesos novedosos que son útiles para preparar los compuestos de la fórmula I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se utilizan las siguientes definiciones, a menos que se describa de otra manera. El término alquilo, alquenilo, etc. se refiere a grupos tanto rectos y ramificados, aunque se hace referencia a un radical individual tal como por ejemplo, "propilo" que abarca únicamente el radical de cadena recta, un isómero de cadena ramificada tal como por ejemplo, "isopropilo" al que se está haciendo referencia específicamente. El contenido de átomos de carbono de diversas entidades que contienen hidrocarburo se indica por un prefijo que designa el número minimo y máximo de átomos de carbono en la entidad, es decir, el prefijo Ci_j indica los átomos de carbono de una entidad del número entero "i" al número entero "j", inclusive.
De esta forma, por ejemplo, C?-7alquilo se refiere a alquilo de uno a siete átomos de carbono, inclusive. Mamífero se refiere a un ser humano o animales . En general, los compuestos de la presente invención se denominan de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS. Se pueden utilizar las abreviaturas que son bien conocidas para alguien con experiencia normal en la técnica (por ejemplo, "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "h" para hora u horas y "rt" para temperatura ambiente) . Los valores específicos y preferidos listados posteriormente para radicales, sustituyentes, y variaciones, son únicamente para ilustración; los mismos no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de las variaciones definidas para los radicales y sustituyentes. Un valor especifico para A es la estructura ii como se definió anteriormente. ün valor especifico para Ri es C?_4alquilo. ün valor especifico para Ri es etilo. Un valor especifico para R2 y R3 son independientemente H o F. ün valor especifico para R2 es H. Un valor especifico para R3 es F.
Un valor especifico para R4 es C (=0) -CH (CH2-fenilo) (OH) . Un valor especifico para R es C (=0 ) -CH2-S02-CH3. Un valor especifico para R4 es C(=0)-CH (OH) (CH2OH) . Un valor especifico para R4 es C (=0) -C (=0) -CH3. Un valor especifico para R4 es C(=0)-CH (OH) (CH2-Ó-CH3) . Un valor especifico para R es C (=0) -CH2CH2-OH. ün valor especifico para R4 es C (=0) -CH2-0-C02- (CH2)2-OCH3. Un valor especifico para R es C(=S)-CH3. Un valor especifico para R4 es C . Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en donde la estructura i, ii, o iii tiene la siguiente configuración óptica:
Estas configuraciones absolutas se denominan configuración (S), de acuerdo con el sistema de nomenclatura Cahn- Ingold-Prelog . Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que los compuestos de la presente pueden tener centros quirales adicionales y estar aislados en formas ópticamente activas o racémicas. La presente invención abarca cualquier forma racémica, tautomérica, o estereoisomérica ópticament e-activa , o una mezcla de las mismas, de un compuesto de la invención. Uno de los compuestos más preferidos de la presente invención es en donde A es la estructura ii que es un enantiómero ópticamente puro con la configuración (S) en el C5 del anillo de oxazolidinona. Ejemplos de la presente invención son: (1) N{ [ (5S) -3- (3-fluoro-4-{4- [2- (metilsulfinil) acetil] -l-piperazinil } fenil) -2- oxo-l,3-oxazolidin-5-il]metil}propantioamida,
(2) N-{ [5S) -3- (3-fluoro-4-{4- [2- (metilsulfanil) acetil] -l-piperazinil } fenil) -2- oxo-l,3-oxazolidin-5-il] metil Jpropantioamida,
(3) N-{ [ (5S) -3- (3-fluoro- 4-{ - [ 2 - (metilsulfonil) acetil] -l-piperazinil} fenil] -2- oxo-1, 3-oxazolidin-5-il] metil } propant ioamida , (4) N- ( { (5S) -3- [4- (4-etantiolil-l-piperazinil) -3- fluorofenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } metil ) propantioamida , (5) N-({ (5S) -3- [4- (4-ciano-l-piperazinil) -3- fluorofenil] -2 -oxo- 1,3-oxazolidin- 5- iljmetil) propantioamida , (6) N- ( { (5S) -3- (3-fluoro-4-{4- [2- (metilamino- carboniloxi ) acetil] -l-piperazinil} fenil) -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il } metil) propantioamida, (7) N- ( { (5S) -3-(3-fluoro-4-{4-[2-[ (2- metoxietoxi) carboni loxi] acetil] -1- piperazinil} fenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } metil ) propantioamida , (8) N- [ ( (5S)-3-{3-fluoro-4-[4-((2S) -2-hidroxi-3- metoxipropanoil ) -l-piperazinil] fenil }-2-oxo-l, 3- oxazolidin-5-il) metil ] propantioamida, (9) N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-((2S)-2,3- dimetoxipropanoil) -l-piperazinil] fenil }-2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il) metil] propantioamida , (10) N-[ ( (5S) -3-{3-fluoro-4-[4- ( (2S) -3-hidroxi-2- metoxipropanoil) -l-piperazinil] fenil }-2-oxo-l, 3- oxazolidin-5-il) metil ] propantioamida, (11) N-({ (5S) -3- [3-fluoro-4- ( 4 -acetoacet j.1- 1- piperazinil) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } met il ) propantioamida, (12) N-({5S)-3- [3-fluoro-4- ( 4 -piruvoil-1 -pipera z inil ) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } met il ) propantioamida , (13) N-({ (5S) -3- [3-fluoro-4- [4- (3-hidroxipropanoil) - l-piperazinil] fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } metil ] propantioamida , (14) N-{ [ (5S) -3- (3-fluoro-4-{4- [ (1-hidroxiciclo- propil) carbonil] -l-piperazinil} fenil) -2-oxo-l, 3- oxazolidin-5-il] metil } propantioamida, (15) N- [ ( (5S) -3-{3-fluoro-4- [4- ( 2 -fenoxiacetil ) -1- piperazinil] fenil }-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il ) metil ] propantioamida , (16) N- ( { (5S) -3- [3 -fluoro- 4- [4-((2S)-2,3- dihidroxipropanoil) -l-piperazinil] fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il}metil) propantioamida, (17) N- ({ (5S) -3-[3-fluoro-4-[4- ( (2R) -2, 3-dihidroxi- propanoil) -l-piperazinil] fenil] -2-oxo-l, 3- oxazolidin-5-il} metil) propantioamida, (18) N-{ [ (5S) -3- (3-fluoro-4-{4- [ 3 -hidroxi -2- (hidroximetil ) -2-met ilpropanoil ] -1- piperazinil} fenil) -2-oxo-l,3-oxazolidin-5- il ] metil } propantioamida , (19) N-[((5S) -3-{3-fluoro-4-[4- ( (2S) -2-hidroxi-3- fenilpropanoil) -l-piperazinil] fenil }-2-oxo-l, 3- oxazolidin-5-il) metil] propantioamida, (20) N-[ ( (5S)-3-{3-fluoro-4-[4-( (2R)-2-hidroxi-3- fenilpropanoil) -l-piperazinil] fenil }-2-oxo-l, 3- oxazolidin-5-il) metil] propantioamida, (21) N-[ ( (5S)-3-{3-fluoro-4-[4-( (2R) -2 -hidroxi-2- fenilaceti 1) -l-piperazinil] fenil} -2 -oxo- 1,3 - oxazolidin-5-il) metil] propantioamida, o (22) N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-((2S)-2-acetoxi-2- fenilacetil) -l-piperazinil] fenil } -2 -oxo- 1, 3- oxazolidin-5-il) etil] propantioamida. El Esquemas I describe la preparación de los compuestos de la presente invención. Todos los materiales de partida se preparan mediante los procedimientos descritos en este esquema o mediante los procedimientos que podrían ser bien conocidos para alguien con experiencia normal en la química orgánica. Las variables utilizadas en el Esquema I son como se definirán posteriormente o como en las reivindicaciones. El material ópticamente puro se podria obtener ya sea mediante alguna de varias de las síntesis asimétricas o alternativamente mediante la resolución de una mezcla racémica. En el paso 1 del Esquema I, una piperazina (II) protegida adecuadamente se deja reaccionar con un derivado de ácido carboxilico activado para proporcionar los compuestos III. En esta reacción los derivados de ácido carboxilico activados pueden incluir haluros de acilo y anhídridos ácidos o anhídridos mezclados que se dejan reaccionar con II en presencia de una base de amina terciaria tal como por ejemplo, trietilamina o piridina en solventes tales como por ejemplo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano (THF) o piridina en exceso. Las temperaturas en el intervalo de entre aproximadamente 0°C y 24°C en general son adecuadas para esta reacción. Alternativamente se pueden utilizar agentes de acoplamiento que son bien conocidos para reacciones de formación de amida con los ácidos carboxilicos adecuados en el paso 1. Se pueden utilizar reactivos tales como por ejemplo, diciciohexilcarbodiimida (DCC) y clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDC) con agentes activantes tales como por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o 4 - (dimet ilamino ) piridina (DMAP) en esta reacción. Los solventes tales como por ejemplo, THF o dimetilformamida (DMF) y las temperaturas en el intervalo de 0°C a 24°C son adecuados . Los compuestos donde R4 es ciano se preparan al dejar que los compuestos II reaccionen con bromuro de cianógeno en solventes tales como por ejemplo, metanol. El acetato de sodio es una base adecuada para esta reacción que se puede llevar a cabo a temperaturas en el intervalo de 0°C a 24°C (Véase el Ejemplo 5). Los grupos protectores (P) se seleccionan por su compatibilidad con otros grupos funcionales sobre la molécula. Benciloxicarbonilo (Cbz) y tert-butoxicarbonilo (Boc) en general son grupos protectores adecuados para estos compuestos; sin embargo, algunas veces es necesario emplear otros grupos protectores. El Ejemplo 1 ilustra el uso del grupo protector de ftalimida. En este ejemplo, el sulfóxido es sensible a las condiciones acidas requeridas para la eliminación del grupo Boc. La ftalimida se puede eliminar bajo condiciones no acidas con hidrato de hidracina o metilamina. En el paso 2 del Esquema 1, el grupo protector (P) se elimina para proporcionar las aminas
(IV) correspondientes. Es conveniente eliminar el grupo Boc con cloruro de hidrógeno en dioxano de 0°C a 24°C; sin embargo, se pueden emplear otras estrategias de desprotección. La desprotección de los grupos Cbz en general se puede llevar a cabo mediante hidrogenación con un catalizador de paladio. En el paso 3 del Esquema 1, las aminas (IV) se convierten a los compuestos de la fórmula I . Las tioamidas se preparan al dejar que los compuestos IV reaccionen con . ditioésteres y una base de amina terciaria tal como por ejemplo, trietilamina. En esta reacción con frecuencia es conveniente emplear un exceso de la base de amina terciaria con una sal de amina preparada mediante la desprotección Boc en el paso 2 sin aislar primero la base libre. Los solventes tales como por ejemplo, THF, cloruro de metileno o de preferencia metanol y las temperaturas en el intervalo de entre aproximadamente 24°C y 50°C se pueden utilizar para esta reacción. Otros compuestos tiocarbonilo de la fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos expuestos en la Publicación Internacional del PCT WO 98/54161. Si se desea R4 de los compuestos I o III se puede modificar para proporcionar los compuestos adicionales de la fórmula I. Esto se ilustra en el Ejemplo 4 donde la acetamida de 14 se deja reaccionar con reactivo de Lawesson para proporcionar la tioamida 15, un compuesto de la fórmula I. En el Ejemplo 1, se muestra en el paso 3 que el sulfuro 3 se puede oxidar al sulfóxido 4 con peryodato de sodio en metanol-agua . Este intermediario 4 se puede convertir posteriormente a un compuesto de la fórmula I. La reacción de los sulfóxidos tales como por ejemplo, 4 (Ejemplo 1) con azida de sodio en ácido polifos fórico a temperaturas en el intervalo de 40°C a 70°C proporciona intermediarios de sulfoximina que también se pueden convertir a los compuestos de la fórmula I correspondientes (R es -C(=0)-CH2-S(=0) (=NR8)CH3) . Se pueden obtener otros análogos de sulfoximina como se describe en el Caso 6295. En el Ejemplo 3 se muestra que el intermediario de sulfuro 8 se puede oxidar a la sulfona 11 con tetróxido de osmio y N-óxido de 4 -metilmorfolina en acetona-agua. El intermediario 11 se puede convertir posteriormente al compuesto 13, un compuesto de la fórmula I. En el Ejemplo 6 se muestra que el alcohol 19 reaccionará con metilisocianato y un catalizador de cloruro cuproso en DMF a 24°C para proporcionar 20 que se puede convertir a 22, un compuesto de la fórmula I. Y en el Ejemplo 7 la acilación del alcohol 23 con cloroformiato de 2-metoxietilo en piridina proporciona 24, un compuesto de la fórmula I. De una manera similar, utilizando procedimientos químicos conocidos en la técnica, otros sustituyentes R de los compuestos I o III del Esquema I se pueden modificar para proporcionar compuestos adicionales de la fórmula I .
ESQUEMA i
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar al combinar los compuestos de la fórmula I de esta invención con un portador farmacéuticamente aceptable sólido o liquido y, opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables que emplean técnicas estándar y convencionales. Las composiciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Un portador sólido puede ser al menos una sustancia que también pueda funcionar como un diluyente, agente saborizante, solubilizante, lubricante, agente de suspensión, aglutinante, agente desintegrante de tabletas, y un agente encapsulante. Los portadores sólidos inertes incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, materiales celulósicos, cera de baja fusión, manteca de cacao, y lo semejante. Las composiciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, se pueden proporcionar soluciones de los compuestos de esta invención disueltas en agua y sistemas de agua-propilenglicol y aguapolietilenglicol, que contienen opcionalmente agentes coloxantes convencionales adecuados, agentes saborizantes, agentes estabilizantes y espesantes. De preferencia, se proporciona una composición farmacéutica empleando técnicas convencionales en forma de dosificación unitaria que contienen cantidades eficaces o adecuadas del componente activo, es decir, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con esta invención. La cantidad del componente activo, es decir, el compuesto de la fórmula I de acuerdo con esta invención, en la composición farmacéutica y la forma de dosificación unitaria de la misma se puede variar o ajustar ampliamente dependiendo de la aplicación particular, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. En general, la cantidad del componente activo variará entre 0.5% y 90% en peso de la composición. En uso terapéutico para tratar, o combatir, infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, los compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos se administrarán oral, tópical, transdérmica, y/o parenteralmente a una dosificación para obtener y mantener una concentración, es decir, una cantidad, o nivel sanguíneo del componente activo en el animal que está experimentando el tratamiento que será eficaz antibacterianamente. En general, esta cantidad de dosificación eficaz antibacterianamente del componente activo estará en el intervalo de entre aproximadamente 0.1 y 100, de mayor preferencia entre aproximadamente 1.0 y 50 mg/kg de peso corporal/dia . Se debe entender que las dosificaciones pueden variar dependiendo de las necesidades del paciente, la gravedad de la infección bacteriana que será tratada, y el compuesto particular que será utilizado. También, se debe entender que la dosificación inicial administrada se puede aumentar más allá del nivel superior anterior con el fin de alcanzar rápidamente el nivel sanguíneo deseado o la dosificación inicial puede ser más pequeña que la óptima y la dosis diaria se puede aumentar progresivamente durante el curso del tratamiento dependiendo de la situación particular. Si se desea, la dosis diaria también se puede dividir en dosis múltiples para su administración, por ejemplo, de dos a cuatro veces al dia . Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con esta invención se administran parenteralmente, es decir, mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección intravenosa o por cualesquiera otras vias de administración parenteral. Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral en general contendrán una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la fórmula I como una sal soluble (sal de adición de ácido o sal base) disuelta en un portador liquido farmacéuticamente aceptable tal como por ejemplo, agua para inyección y un amortiguador para proporcionar una solución isotónica amortiguada adecuadamente, por ejemplo, que tenga un pH de aproximadamente 3.5-6. Los agentes amortiguadores adecuados incluyen, por ejemplo, ortofosfato trisódico, bicarbonato de sodio, citrato de sodio, N-metilglucamina , L( + )-lisina y L ( + ) -arginina por nombrar sólo algunos agentes amortiguadores representativos. Los compuestos de acuerdo con la fórmula I en general se disolverán en el portador en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración inyectable farmacéuticamente aceptable en el intervalo de entre aproximadamente 1 mg/ml y 400 mg/ml de solución. La composición farmacéutica liquida resultante se administrará para obtener la cantidad de dosificación eficaz antibacterianamente mencionada anteriormente. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con esta invención se administran ventajosamente de manera oral en formas de dosificación sólida y liquida. Los agentes antibacterianos de oxazolidinona de esta invención tienen actividad útil contra una variedad de organismos. La actividad in vi tro de los compuestos de esta invención se puede valorar mediante procedimientos estándar de prueba tales como por ejemplo, la determinación de la concentración inhibidora minima (MIC) mediante dilución en agar como se describe en "Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Suscept ibili ty Tests for Bacteria That Gro Aerobically " , 3ra. ed., publicado en 1993 por el National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania, USA. La actividad de los compuestos de esta invención contra Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis , Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis , Moraxella catarrhalis y H. i fluenzae se muestra en la Tabla 1.
TABLA 1 Concentración inhibidora minima de la actividad antibacteriana (µg/mL)
Ej em lo 1 Preparación de N{ [ (5S ) -3- (3-fluoro-4- { 4- [2- (metilsulfinil) acetil] -1- piperazinil}fenil) -2-oxo-l , 3-oxazolidin- 5-il]metil}propantioamida (6) PNU-255889
Paso 1
Una mezcla de 1 (se puede preparar de acuerdo con la patente de los Estados Unidos No .5 , 547 , 950 )
(5.00 g, 8.95 mmol), EtOH (150 ml), THF (150 ml ) , ácido clorhídrico concentrado (1.5 ml) y catalizador de paladio sobre carbono al 10% (2 g) se hidrogenó a una presión inicial de 32 p.s.i. durante 18 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con
MeOH/CH2Cl2. La concentración del filtrado combinado proporcionó un sólido que se agitó durante 18 horas con una mezcla de NaHC03 acuoso saturado (100 ml ) y EtOAC (100 ml), se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó. Se disolvió^ en MeOH/CH2Cl2 al 20%, se s e có (MgS04) y se concentró para proporcionar 1.94 g del compuesto 2.
Paso 2
Una mezcla agitada de 2 (1.70 g,4.01 mmol),
1-hidroxibenzotriazol hidratado (HOBT, 650 mg, 4.81 mmol), ácido (met iltio ) acético (419 µL, 4.81 mmol) y DMF (38 ml) se enfrió a 0°C y se trató con clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDC, 1.54 g, 8.02 mmol) . Se mantuvo a 0°C durante dos dias y se concentró i n va cu o a 50°C. El residuo se mezcló con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se secó (MgSÓ4) y se concentró.. La cromatografía del residuo sobre gel de silice con mezclas de MeOH/CH2Cl2 que contenían MeOH al 1-2% proporcionó 1.75 g del compuesto 3.
Paso 3
Una mezcla enfriada con hielo, agitada, de 3 (1.70 g, 3.32 mmol) en MeOH (17 ml) y agua (8.5 ml) se trató con peryodato de sodio (1.06 g, 4.98 mmol) y se mantuvo en el baño con hielo durante 4 horas y a temperatura ambiente (24 °C) durante 4 dias. Se concentró in vacuo, se mezcló con agua y se extrajo con CH2C12. El extracto se secó (MgS04) y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de silice con MeOH-CH2Cl2 al 5% proporcionó 1.22 g del compuesto 4.
Paso 4
Una mezcla agitada de 4 (964 mg, 1.82 mmol), hidracina hidratada (177 µL, 3.64 mmol) y MeOH (16 ml) se calentó a 80°C durante 6 horas y se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 dias . Se concentró in va cuo . La cromatografía del residuo sobre gel de silice con MeOH al 10%-NH OH al 1%-CH2C12 proporcionó 630 mg del compuesto 5.
Paso 5
CH3 Una mezcla agitada de 5 (326 mg, 0.815 mmol), trietilamina (0.91 mL, 6.55 mmol), y di t iopropionato de metilo (393 mg, 3.27 mmol) en CH2C12 (8.0 ml) y THF (8 ml) se mantuvo a temperatura ambiente (24°C) durante 18 horas, se mezcló con agua y se extrajo con CH2C12. El extracto se secó (MgS0 ) y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de silice con mezclas de MeOH/CH2Cl2 que contenían MeOH al 2.5-5% proporcionó el producto que se recristalizó a partir de MeOH para proporcionar 257 mg del compuesto 6. Análisis calculado para C10H27FN O4S2 : C, 51.05; H, 5.78; N, 11.91. Encontrado: C, 50.82; H, 5.85; N, 11.80.
Ejemplo 2 Preparación de N- { [ (5S) -3- (3-fluoro-4- { 4 - [2- (metilsulfanil) acetil] -l-piperazinil} fenil) -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-il] metil } propantioamida (10) (PNU-247827) Paso 1
Una solución enfriada con hielo, agitada, de 7 (se puede preparar de acuerdo con la Publicación Internacional del PCT WO 98/54161) (3.00 g, 7.61 mmol), HOBT (1.13 g, 2.79 mmol) y ácido metiltioacético (0.66 mL, 2.54 mmol) en DMF
(69 ml) se trataron con EDC (3.21 g, 5.58 mmol) y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente (24 °C) durante aproximadamente 18 horas. Se concentró In vacuo a 50 °C y el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. La cristalización del residuo a partir de MeOH/EtOAc/heptano proporcionó 2.36 g del compuesto 8.
Paso 2
Una muestra de 8 (1.00 g, 2.07 mmol) se enfrió en un baño con hielo, se trató con HCl 4N en dioxano (10 ml) y se agitó en el baño durante 1.5 horas y a temperatura ambiente (24°C) durante 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se mezcló con tres porciones de CH2C12 con concentración después de cada adición para proporcionar 9.
Paso 3
Una mezcla agitada del compuesto 9 (578 mg, 1.38 mmol), trietilamina (1.5 mL, 11.0 mmol), ditiopropionato de etilo (0.76 mL, 5.52 mmol), CH2C12 (15.5 ml ) y THF (15.5 ml) se mantuvo a temperatura ambiente (24°C) durante 18 horas y se concentró i n va c u o . El residuo se agitó con una mezcla de agua (30 ml) y EtOAc-hept ano al 10% (30 ml) durante 2 horas y el sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, se secó y se cristalizó a partir de EtOAc-MeOH-heptano . El sólido resultante se sometió a cromatografía en gel de silice con MeOH-CH2Cl2 al 2% y el producto se cristalizó a partir de MeOH/EtOAc para proporcionar 465 mg del compuesto 10: MS (El) m/z 454 (M+) . Análisis calculado para C20H27FN4O3S2 : C, 52.84; H, 5.99; N, 12.32. Encontrado: C, 52.83; H, 6.02; N, 12.23.
Ejemplo 3 Preparación de N- { [ (5) -3- (3-fluoro-4- { 4- [2- (metilsulfonil) acetil] -l-piperazinil} enil] -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5- il]metil}propantioamida (13) (PNU-248337)
Paso 1
11 Una mezcla agitada del compuesto 8 (100 mg,
0.207 mmol), 4 -metilmorfolina , N-óxido (73 mg, 0.621 mmol), acetona (1.5 ml) y agua (0.5 ml ) se trató con una solución al 2.5% de tetróxido de osmio en 2-met il-2-propanol (17 µL) y se mantuvo a temperatura ambiente (24°C) durante 18 horas. Luego se trató con NaHS03 acuoso al 10% (60 ml) y se extrajo con CH2C12. Los extractos se lavaron con NaHS03 al 10%, se secaron (MgS04) y se concentraron. La cristalización del residuo a partir de EtOAc-heptano proporcionó 96 mg de 11: MS (El) m/z 514 (M+).
Paso 2
12 • HCl Como se describió en el Ejemplo 2, Paso 2, el compuesto 11 se trató con HCl 4N en dioxano para proporcionar 12: HRMS (FAB) calculado para C?7H2 FN 05S (M+H+) 415.1451, encontrado 415.1445.
Paso 3
Co o se describió en el Ejemplo 2, Paso 3 compuesto 12 se dejó reaccionar con ditiopropionato de etilo y trietilamina para proporcionar 13 que se purificó mediante cromatografía en gel de silice con MeOH-CH2Cl2 al 1% y cristalización a partir de MeOH-EtOAc: MS (El) 486 (M+) ; HRMS (FAB) calculado para C20H28FN4?5S2 (M+H+ )
487.1485, encontrado 487.1494. Análisis calculado para C20H27FN4O5S2 : C, 49.37; H, 5.59; N, 11.51. Encontrado: C, 49.25; H, 5.63; N, 11.47.
Ejemplo 4 Preparación de N- ( { (5S) -3- [ 4- ( 4 etantiolil-l-piperazinil) -3-fluorofenil] 2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-il }metil) - propantioamida (15) (PNU-276575)
15 Una mezcla agitada de 14 ( ( S ) -N- [ [ 3- [ 3-fluoro-4- (4-acetil-l-piperazinil) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil ] metil ] propantioamida (se puede preparar de acuerdo con los procedimientos expuestos en la
Publicación Internacional del PCT WO 98/54161)
(0.53 g, 1.3 mmol), Reactivo de La esson (0.53 g) y dioxano (27 ml ) se llevó a reflujo, bajo nitrógeno durante 90 min, se enfrió y se concentró in va cuo . La cromatografía del residuo sobre gel de silice con MeOH-CH2Cl2 al 2% proporcionó el producto que se decoloró con carbón activado y se cristalizó a partir de acetonitrilo para proporcionar 0.303 g de 15: p.f. 209-210°C. Análisis calculado para C?9H25FN402S2 : C, 53.75; H, 5.93; N, 13.20. Encontrado: C, 53.69; H, 6.00; N, 13.25.
Ejemplo 5 Preparación de N- ( { (5S) -3- [ 4- (4-ciano-l- piperazinil) -3-fluorofenil] -2-oxo-l , 3- oxazolidin-5-il }metil) propantioamida (18) (PNÜ-278605) Paso 1
16
Una mezcla enfriada con hielo, agitada, de 7 (0.488 g, 1.24 mmol) y acetato de sodio (0.55 g, 6.7 mmol) en MeOH (40 ml) se trató durante 1 minuto, con una solución de MeOH (10 ml) de bromuro de cianógeno 5M en CH2C12 (0.35 ml , 1.48 mmol) y se mantuvo en el baño con hielo durante 2 horas. Luego se concentró in va cuo y el residuo se mezcló con NaHC03 diluido y se extrajo con CH2C12. El extracto se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de silice con MeOH-CH2Cl2 al 2% proporcionó 0.42 g de 16: MS (ES) m/z 420 (M+H+ ) .
Pa s o 2
Una suspensión enfriada con hielo, agitada, de 16 (0.42 g, 1.0 mmol) en dioxano (10 ml ) , bajo nitrógeno se trató gota a gota con HCl 4N enfriado con hielo en dioxano (10 ml), se mantuvo en el baño con hielo durante 2 horas y se concentró in va cuo . El residuo se secó i n va cuo durante 18 horas para proporcionar 17: MS(ES)m/z 320 (M+H+).
Pas o 3
18
Una mezcla agitada de 17 (0.25 g, 0.64 mmol), y trietilamina (0.178 ml) en MeOH (5 ml ) , bajo nitrógeno se calentó a 50°C durante 30 minutos, se mantuvo a 50°C durante 30 minutos y se enfrió en un baño con hielo. El sólido se recolectó mediante filtración y se cristalizó a partir de EtOH para proporcionar 18: p.f. 182-184°C; HRMS(FAB) calculado para C?8H23FN502S (M + H+) 392.1556, encontrado 392.1550.
Ejemplo 6 Preparación de ' N- ({ (5S) -3- (3-fluoro-4-{4- [2- (me ilaminocarboniloxi) acetil] -1- piperazinil} enil) -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5- il}metil) propantioamida (22) (PNU-281328) Paso 1
Una mezcla enfriada con hielo, agitada, de a (Publicación Internacional del PCT WO 98/54161)
(20.0 g,' 50.7 mmol), acetona (1500 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (500 ml ) se trató, durante 20 min, con una solución de cloruro de benciloxiacetilo de (9.5 ml, 60.8 mmol) en acetona (150 ml) . La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente (24°C) y se dejó reposar durante 18 horas. Se extrajo con Et20 y el extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) , y se concentró para proporcionar 25.4 g del producto b.
Paso 2
19
Una mezcla de 2 (25.0 g, 46.1 mmol), MeOH
(1700 ml) y catalizador de paladio sobre carbono al
10% (6.25 g) se hidrogenó a una presión inicial de 35 p.s.i. durante 4 __dias. Se agregó catalizador adicional (6.25 g) y la hidrogenación se continuó durante 1 dia. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de silice con MeOH-CH2Cl2 al 2.5% proporcionó el producto que se cristalizó a partir de acetona-CH2Cl2 para proporcionar 13.7 g de 3.
Paso 3
20
Una mezcla agitada de 19 y cloruro cuproso (0.075 g) en DMF (4 ml ) se trató con isocianato de metilo (0.081 ml), se mantuvo a temperatura ambiente (24°C) durante 60 minutos y se concentró i n va cuo . El residuo se mezcló con agua y Et20 para proporcionar un sólido que se recolectó mediante filtración y se sometió a cromatografía en gel de silice con MeOH-CH2C12 2.5% para proporcionar 0.28 g de 20.
Paso 4
21 HCl Una mezcla agitada, enfriada con hielo, de 20 (0.37 g, 0.726 mmol) en dioxano (10 ml), bajo nitrógeno, se trató, gota a gota con cloruro de hidrógeno 4N enfriado con hielo en dioxano (8 ml) . La mezcla se mantuvo en el baño con hielo durante 1 hora 15 minutos y a temperatura ambiente (24°C) durante 1 hora. Se diluyó con dioxano adicional (10 ml) , se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos, a 0°C durante 18 horas y a temperatura ambiente durante 6 horas. Se concentró in va cuo para proporcionar 21: MS(ES) m/z 410 (M+H+) .
Paso 5
Una mezcla agitada de 21 (0.20 g,
0.416 mmol), ditiopropionato de etilo (0.17 ml) y trietilamina (0.5 ml ) en CH2C12 (20 ml) y MeOH (5 ml) se mantuvo, bajo nitrógeno, a temperatura ambiente (24°C) durante 21 horas y se concentró bajo una corriente de nitrógeno. La cromatografía del residuo sobre gel de silice con MeOH-CH2Cl2 al 2% proporcionó 22: HRMS (FAB) calculado para C21H29FNs05S (M+H+) 482.1873, encontrado 482.1873.
Ejemplo 7 Preparación de N- ( { (5S) -3- (3-fuoro-4- { 4- [2- [ (2-metoxietoxi) carboniloxi] acetil] -1- piperazinil } fenil) -2-oxo-l , 3-oxazolidin- 5-il }metil) propantioamida (24) (PNU-276528)
Una mezcla enfriada con hielo, agitada, de 23 (se puede preparar de acuerdo con los procedimientos expuestos en la Publicación Internacional del PCT WO 98/54161) (0.212 g, 0.496 mmol) y piridina (0.2 ml, 2.5 mmol) en CH2C12 (5 ml ) y THF (5 ml) se trató, gota a gota, con cloroformiato de 2-metoxiet ilo (0.069 g, 0.5 mmol) y se mantuvo en el baño con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente (24°C) durante 2 horas.
Se agregó cloroformiato de 2-metoxiet ilo adicional (0.07 ml); la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 horas y nuevamente se trató con cloroformiato de 2-metoxiet ilo adicional (0.1 ml) . Esta mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. Se mezcló con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con CH2C12. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de silice con MeOH-CH2Cl2 al 2.5% proporcionó el producto que se cristalizó a partir de EtOAc para proporcionar 0.185 g de 24: p.f. 150-151°C. Análisis calculado para C23H3?FN407S : C, 52.46; H, 5.93; N, 10.64. Encontrado: C, 52.45, H, 6.05; N, 10.61.
Ejemplo 8 Preparación de N- [ ( (5S) -3- { 3-fluoro-4- [4' ( (2S) -2-hidroxi-3-metoxipropanoil) -1- piperazinil] fenil } -2-oxo-l , 3 -oxazolidin- S-il) metil ] propantioamida (33) (PNU-272200) Paso 1
25 26 Una solución agitada ( S ) - ( - ) -2 , 2-dime t i 1 - 1 , 3-dioxolan-4-carboxilato de metilo (25) (5.0 g, 0.031 mol) en ácido acético (10 ml) y agua (2.5 ml ) se mantuvo a temperatura ambiente durante 72 horas y se concentró in va cuo para proporcionar (S)-26.
Paso 2
Una mezcla agitada de (S)-26 (1.0 g) a partir del Paso 1 y yoduro de metilo (20 ml) , bajo nitrógeno, se trató con óxido de plata (1.3 g) y tamices moleculares 3A (2 g) y se calentó a 43°C durante 90 minutos. Se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en gel de silice con mezclas de MeOH-CH2C12 que contenían MeOH al 2-4%. Los productos eluidos de la columna son (S)-27 (0.15 g), (S)-28 (0.08 g) , y (S) -29 (0.28 g) .
Pas o 3
(S)-28 (S)-30
Una mezcla agitada de (S)-28 (0.08 g, 0.6 mmol) y MeOH (3.0 ml ) bajo nitrógeno, se trató con hidróxido de litio 1M (0.57 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente (24°C) durante 3 horas y bajo una corriente de nitrógeno durante 18 horas. Luego se concentró in va cuo para proporcionar (S)-30.
Paso 4
31
Una mezcla agitada de 7 (0.237 g, 0.601 mmol), el producto ((S)-30) del Paso 3, HOBT 0.095 g (0.703 mmol) y DMF (4 ml), bajo nitrógeno, se trató con EDC (0.26 g, 1.36 mmol), se mantuvo a temperatura ambiente (24°C) durante 2.5 horas y se concentró in va cuo . El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con MeOH-CH2Cl2 al 2.5% para proporcionar 0.18 g of 31: MS (ES) m/z 497 (M+H+) .
Paso 5
32 HCl
Una mezcla enfriada con hielo, agitada, de 31
(0.17 g, 0.342 mmol) en dioxano (10 ml ) , bajo nitrógeno, se trató, gota a gota durante 3 minutos con HCl 4N frío en dioxano (10 ml) y se mantuvo en el baño con hielo durante 50 minutos, a temperatura ambiente (24°C) durante 90 minutos y a 0°C durante 18 horas. Luego se concentró i n va cuo para proporcionar 32: MS(ES) m/z 397 (M+H+) .
Paso 6
32 HCl
Una mezcla agitada de 32 del Paso 5, trietilamina (0.5 mL, 3.5 mmol), CH2C12 (10 ml y THF
(7 ml) , bajo nitrógeno, se trató, gota a gota con ditiopropionato de etilo (0.22 ml, 1.71 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente (24°C) durante 72 horas. Se agregó ditiopropionato de etilo adicional
(0.22 ml) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró. El residuo que todavía contenía 32 se mezcló con CH2C12 (10 ml),
- THF (7 ml), trietilamina (0.75 ml) y ditiopropionato de etilo (0.35 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de silice con MeOH-CH2Cl2 al 2.5% proporcionó 0.0457 g de 33: p.f. 190-191°C (desc) . Análisis calculado para C2?H29FN 05S : C, 53.83; H, 6.24; N, 11.96. Encontrado: C, 53.59; H, 6.35; N, 11.83.
Ejemplo 9 Preparación de N- [ ( (5S) -3- { 3-fluoro-4- [4 ( (2S) -2 , 3-dimetioxipropanoil) -1- piperazinil] fenil } -2-oxo-l , 3-oxazolidin- 5-il) metil] propantioamida (34) (PNU-272199)
Como se describió en el Ejemplo 8 el éster ((S)-27, preparado en el Paso 2) se hidrolizó con hidróxido de litio y se acopló con 7. La amida resultante se desprotegió y se dejó reaccionar con ditiopropionato de etilo y trietilamina. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH-CH2Cl2 al 2.5% y se cristalizó a partir de EtOAc-hexano para proporcionar 34: p.f. 140-142°C (desc) . Análisis calculado para C22H3?FN405S : C, 54.76; H, 6.47; N, 11.61. Encontrado: C, 54.53; H, 6.54; N, 11.50.
Ejemplo 10 Preparación de N- [ ( (5S) -3-{3-fluoro-4- [4- ( (2S) 3- idroxi-2-metioxipropanoil) -1- piperazinil] fenil}-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il)metil]propantioamida (35) (PNU-272198)
Como se describió en el Ejemplo 8, el éster
((S)-29, preparado en el paso 2) se hidrolizó con hidróxido de litio y se acopló con 7. La amida resultante se desprotegió • y se condensó con ditiopropionato de etilo. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de silice con MeOH-CH2C12 al 2.5% para proporcionar 35. Análisis calculado para C2?H29FN405S : C, 53.83; H, 6.24; N, 11.96. Encontrado: C, 53.71; H, 6.32; N, 11.85.
Ejemplo 11 Preparación de N- ( { (5S) -3- [3-fluoro-4- (4- acetoacetil-1-piperazinil) fenil] -2-oxo- 1 , 3-oxazolidin-5-il }metil) propantioamida (36)
Como se describió en el Ejemplo 8 (Pasos 4-6) la sal de litio del ácido acetilacético se acopló con 7 y la amida resultante se desprotegió y se dejó reaccionar con ditiopropionato de etilo y trietilamina. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de silice para proporcionar 36: MS(ES) m/z 451 (M+H+), 473 (M+Na+) .
Ejemplo 12 Preparación de N- ( { (5S) -3- [3-fluoro-4- (4- piruvoil-l-piperazinil) fenil] -2-oxo-l , 3- oxazolidin-5-il}metil) propantioamida (37) PNU-264886
Como se describió en el Ejemplo 8 (Pasos 4-6) se acopló ácido pirúvico con 7 y la amida resultante se desprotegió y se dejó reaccionar con ditiopropionato de etilo y trietilamina. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de silice con MeOH-CH2Cl2 al 2% y se cristalizó a partir de EtOAc-hexano para proporcionar 37: p.f. 173-175°C (desc); MS(ES)m/z 437 (M+H+), 459 (M+Na+) . Análisis calculado para C20H25FN4O4S • 0.1 EtOAc; C, 54.97; H, 5.84; N, 12.57 Encontrado: C, 55.05; H, 6.15 N, 12.12.
Ejemplo 13 Preparación de N- ( { (5S) -3- [ 3-f luoro-4- [ 4 (3-hidroxipropanoil) -l-piperazinil] fenil] -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5- il}metil] propantioamida (43) (PNU-272690)
Paso 1
1) NaH PhCHgOH PhCH2OCH2CH2COOCH2Ph 2) CICH2CH2COCI 38
Una solución agitada, enfriada con hielo, de alcohol bencílico (4.0 mL, 0.0386 mol) en THF (20 mL) , bajo nitrógeno, se trató, en porciones durante 40 minutos con una dispersión en aceite al 60% de hidruro de sodio (1.6 g, 0.04 mol), se mantuvo en el baño con hielo durante 20 minutos y se trató durante 5 minutos con una solución de cloruro de 3-cloropropionilo (1.50 mL, 0.0157 mol) en THF (3 mL ) . La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente (24°C), se mantuvo durante 23 horas, se mezcló con cloruro de amonio saturado (15 mL) y agua helada y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró para proporcionar 38: MS(ES)m/z 293 (M+Na+) .
Paso 2
1) KOH PhCHaOCHgCHjjCOOCHjiPh HzCOOH 38
Una solución agitada, enfriada con hielo, de 38 del
Paso 1 en MeOH (50 mL) , bajo nitrógeno, se trató con hidróxido de potassio (0.94 g, 0.0168 mol) y se mantuvo en el baño con hielo durante 10 minutos, a temperatura ambiente durante 1 hora y a -20 °C durante 18 horas. Se trató con hidróxido de potassio adicional (0.98 g) , se mantuvo a temperatura ambiente durante 8.5 horas y a -20 °C durante 18 horas y se concentró in vacuo. El residuo se mezcló con agua helada, se enfrió en un baño con hielo y se trató con HCl 2N a pH 3. Se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con NaOH 2N y agua y el lavado se volvió a acidificar con HCl 2N y se extrajo con EtOAc. El extracto se concentró para proporcionar 1.48 g de 39: MS (ES) m/z 181 (M+H+) , 203 (M+Na+) .
Paso 3
Una mezcla agitada de 7 (0.5 g, 1.26 mmol) y piridina (6 mL), bajo nitrógeno, se trató con 4- (dimetilamino) piridina (DMAP, 8 mg), EDC (0.243 g, 1.26 mmol) y una solución de 39 (0.228 g, 1.26 mmol) en CH2C12 (2mL) y se mantuvo a temperatura ambiente
(24°C) durante 2 horas 20 minutos. Se concentró in va cu o y el residuo se mezcló con CH C12, se lavó con NaHC03 saturado, agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH-CH2Cl2 al 2.5% proporcionó 0.43 g de 40: MS(ES) m/z 557 (M+H+), 579 (M+Na+) .
Paso 4
Una solución enfriada con hielo, agitada, de 40 (0.43 g, 0.772 mmol) en dioxano (12 mL) , bajo nitrógeno, se trató con cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (10 mL), gota a gota, durante 3 minutos. Se calentó a temperatura ambiente (24°C) durante 90 minutos, se mantuvo durante 3 horas 30 minutos y se concentró para proporcionar 0.43 g de 41.
Paso 5
Una mezcla de 41 (0.21 g), catalizador de paladio sobre carbono al 10"% (0.17 g) y EtOH (50 mL ) se hidrogena a una presión inicial de 44 p.s.i. durante 90 minutos, se trató con catalizador adicional (0.1 g) y se hidrogenó a una presión inicial de 40 p.s.i. durante 22 horas. Se filtró y el sólido se lavó con MeOH. Los filtrados se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con mezclas de MeOH-NH OH-CH2Cl2 que contenia MeOH al 5-7.5% y NH4OH al 0.25-0.5% para proporcionar 0.07 g de 42: MS(ES)m/z 367 (M+H+) .
Pas o 6
Una mezcla agitada de 42 (0.07 g, 0.19 mmol),
CH2C12 (8 mL) y THF (8 L ) se trató con trietilamina
(0.20 mL) y ditiopropionato de etilo (0.08 mL) y se mantuvo a temperatura ambiente (24°C) durante 24 horas, a 45°C durante 7.5 horas y a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con mezclas de MeOH-CH2Cl2 que contenía MeOH al 2-3.5%. El producto (43) ascendió a 0.057 g: HRMS (FAB) calculado para C20H28FN4O4S (M+H+) 439.1815, encontrado 439.1812.
Ejemplo 14 Preparación de N- { [ (5S) -3- (3-fluoro-4- { 4 [ (1-hidroxiciclopropil) carbonil] -1- piperazinil} fenil) -2-oxo-l , 3-oxazolidin- 5-il] metil }propantioamida (44) (PNU-251110)
Como se describió en el Ejemplo 8 (Pasos 4-6) el ácido 1-hidroxi- 1 -ciclopropancarboxí lico se acopló con 7 y la amida resultante se desprotegió y se dejó reaccionar C C ?. ditiopropionato de etilo y trietilamina. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de silice con mezclas de MeOH-CH2C12 que contenía MeOH 2-12% y mediante cris talización a partir de MeOH-EtOAc para proporcionar 44: p.f. 185-186°C (desc); MS(ES) m/z 451 (M+H+), 473 (M+Na+). Análisis calculado para C2?H27FN404S: C, 55.99; H, 6.04; N, 12.44. Encontrado: C, 55.78; H, 6.39; N, 12.18.
Ejemplo 15 Preparación de N- [ ( (5S) -3- { 3-fluoro-4- [4- (2-fen xiacetil) -l-piperazinil] fenil}-2- oxo-1 , 3-oxazolidin-5-il) metil] - propantioamida (47) PNU-251037) Paso 1
45 Una solución agitada, enfriada con hielo, de 7 (0.5 g, 1.26 mmol) y trietilamina (0.385 mL, 2.76 mmol) en CH2C12 (25 ml), bajo nitrógeno, se trató gota a gota con una solución de cloruro de fenoxiacetilo
(0.35 mL, 2.52 mmol) en CH2C12 (3 ml) y se mantuvo en el baño con hielo durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se diluyó con CH2C12, se lavó con NaHC03 saturado, agua y salmuera, se secó
(Na2S04) y se concentró. La cristalización del residuo a partir de MeOH-EtOAc proporcionó 0.53 g de 45: MS(ES) nVz 529 (M+H+), 551 (M+Na+) .
Paso 2
46 •HCl 45
Como se describió en el Ejemplo 8 (Paso 5) el compuesto 45 se desprotegió con cloruro de hidrógeno en dioxano para proporcionar 46: MS(ES)m/z 429 (M+H+) .
Pas o 3
Como se describió en el Ejemplo 8 (Paso 6) la clorhidrato de amina (46) se dejó reaccionar con ditiopropionato de etilo y trietilamina en CH2C12-THF. El producto se sometió a cromatografía en gel de sílice con MeOH-CH2Cl 2.5% y se cristalizó a partir de EtOAc para proporcionar 47: p.f. 171-172°C; MS (ES) m/z 501 (M+H+) , 523 (M+Na+ ). Análisis calculado para C25H29FN404S : C, 59.98; H, 5.84; N, 11.19. Encontrado: C, 59.59; H, 5.89; N, 11.03.
Ejemplo 16 Preparación de N- ( { (5S) -3- [ 3-fluoro-4- [4- ( (2S) -2 , 3-dihidroxipropanoil) -1- piperazinil] fenil] -2-oxo-l , 3-oxazolidin- 5-il }metil) propantioamida (48) (PNU-248440) 48
Como se describió en el Ejemplo 8 (Pasos 4-6) ácido L-glicérico, la sal de calcio hidratada se acopló con 7 y la amida resultante se desprotegió y se dejó reaccionar con ditiopropionato de etilo y trietilamina. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH-EtOAc al 7.5% para proporcionar 48: p.f. 142°C (desc); MS(ES) m/z 455 (M+H+), 477 (M+Na+). Análisis calculado para C2QH27FN405S .0.3 EtOAc: C, 52.94; H, 6.15; N, 11.65, Encontrado: C, 52.75; H, 6.02; N, 11.53.
Ejemplo 17 Preparación de N- ( { (5S) -3- [3-fluoro-4- [4- ( (2R) -2 , 3-dihidroxipropanoil) -1- piperazinil] fenil] -2-oxo-l , 3-oxazolidin- 5-il }metil) propantioamida (49) (PNU-248438)
49 Como se describió en el Ejemplo 8 (Pasos 4-6) ácido D-glicérico, la sal de calcio dihidratada se acopló con 7 y la amida resultante se desprotegió y se dejó reaccionar con ditiopropionato de etilo y trietilamina. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH-CH Cl2 al 7.5% y se cristalizó a partir de EtOAc-hexano para proporcionar 49: p.f. 132°C (desc); MS (ES) m/z 455 (M+H+ ) , 477 (M+Na+ ) . Análisis calculado para C20H27FN4O5S .0.5 H20: C, 51.88; H, 6.09; N, 12.09; H20, 3.88. Encontrado: C, 51.77; H, 6.09; N, 11.96; H20, 3.85.
Ejemplo 18 Preparación de N- { [ (5S) -3- (3-fluoro-4- { 4 [3-hidroxi-2- ( idroximetil) -2- metilpropanoil] -l-piperazinil } fenil) -2- oxo-1 , 3-oxazolidin-5-il] metil} - propantioamida (50) (PNU-248437)
50
Como se describió en el Ejemplo 8 (Pasos 4-6) el ácido 2 , 2 -biS ( hidroximetil ) propiónico se acopló con 7 y la amida resultante se desprotegió y se dejó reaccionar con ditiopropionato de etilo y trietilamina. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH-CH2Cl2 al 5% y se cristalizó a partir de MeOH-EtOAc-hexano para proporcionar 50: p.f. 202-203°C (desc); MS(ES) m/z 483 (M+H+), 502 (M+Na+) . .Análisis calculado para C22H3?FN405S: C, 54.76; H, 6.47; N, 11.61. Encontrado: C, 54.38; H, 6.54; N, 11.43.
Ejemplo 19 Preparación de N- [ ( (5S) -3- { 3-fluoro-4- [4- ( (2S) -2-hidroxi-3-fenilpropanoil) -1- piperazinil] enil } -2-oxo-l , 3-oxazolidin- 5-il)metil]propantioamida (51) (PNÜ-246967)
Como se describió en el Ejemplo 8 (Pasos 4-6) el ácido L-3-fenilacético se acopló con 7 y la amida resultante se desprotegió y se dejó reaccionar con ditiopropionato de etilo y trietilamina. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH-CH2Cl2 al 2.5% y se cristalizó a partir de EtOAc-hexano para proporcionar 51: p.f. 174-175°C. Análisis calculado para C26H3?FN 04S : C, 60.68; H, 6.07; N, 10.89. Encontrado: C, 60.56; H, 6.17; N, 10.68.
Ejemplo 20 Preparación de N- [ ( (5S) -3- { 3-fluoro-4- [4- ( (2R) -2-hidroxi-3-fenilpropanoil) -1- piperazinil] fenil } -2-oxo-l , 3-oxazolidin- 5-il) metil]propantioamida (52) (PNU-246966)
54 Como se describió en el Ejemplo 8 (Pasos 4-6) el ácido D-3-fenilláctico se acopló con 7 y la amida resultante se desprotegió y se dejó reaccionar con ditiopropionato de etilo y trietilamina. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH-CH2Cl2 al 2.5% y se cristalizó a partir de EtOAc-hexano para proporcionar 52: p.f. 128-130°C (desc) . Análisis calculado para C26H3?FN 0 S : C, 60.68; H, 6.07; N, 10.98. Encontrado: C, 60.50; H, 6.17; N, 10.80.
Ejemplo 21 Preparación de N- [ ( (5S) -3- { 3-fluoro-4- [4 ( (2R) -2-hidroxi-2-fenilacetil) -1- piperazinil] fenil } -2-oxo-l , 3-oxazolidin- 5-il) metil] propantioamida (53) (PNU-245689)
53
Como se describió en el Ejemplo 8 (Pasos 4-6) el ácido ( R) - ( -) -mandélico se acopló con 7 y la amida resultante se desprotegió y se dejó reaccionar con ditiopropionato de etilo y trietilamina. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de silice con mezclas de MeOH-CH2Cl2 que contenia MeOH al 2-3.5% para proporcionar 53: HRMS (FAB) calculado para C25H30FN4O4S (M+H+) 501.1971, encontrado: 501.1980.
Ejemplo 22 Preparación de N- [ ( (5S) -3- { 3-fluoro-4- [4 ( (2S) -2-acetoxi-2-fenilacetil) -1- piperazinil] fenil } -2-oxo-l , 3-oxazolidin- 5-il)metil]propantioamida (54) (PNU-245878) 54 Como se describió en el Ejemplo 8 (Pasos 4-6) el ácido ( S ) - ( + ) -O-acetilmandélico se acopló con 7 y la amida resultante se desprotegió y se dejó reaccionar con ditiopropionato de etilo y trietilamina. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH-CH2C12 al 2% para proporcionar 54: HRMS (FAB) calculado para C27H32FN405S (M+H+) 543.2077, encontrado: 543.2063.
Claims (20)
- REIVINDICACIONES ün compues to de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde : A es una estructura i, ii, iii, o iv 11 111 IV W es NHC(=X)R?, o -Y-het; con la condición de que cuando A sea una estructura iv, W no sea -Y-het; X es NH, O, o S; Y es NH, O, o S; Ri es (a) H, (b) NH2, (c) NHC?_4alquilo, (d) C?_4alquenilo, (e) OC?_4alquilo, (f) SC?-4alquilo, (g) (CH2) n-C3-6cicloalquilo, o (h) C?_4alqui lo, sustituido opcionalmente con 1-3 F, 1-2 Cl o CN; R2 y R3 son independientemente H, F, Cl o C?-2alqui lo ; R4 es (a) -C(=0) -CR5R6-0-R7, (b) -C(=0)-CH2S(O)n-CH3, (c) -C(=0) -CH2-S (=0) (=NR8) CH3, (d) -C(=S) -R9, (e) -C (=0) -CH2-0-R_o, (f) -C( = 0)-(CH2) -C(=0) -CH3, (g) -C(=0)-(CH2OH)2-CH3, (h) -C (=0) -CH2-CH2-OR?4, o (i) -CN; R5 es H; R6 es fenilo, bencilo, CH20H o CH2OCH3; o R5 y R6 tomados juntos forman C3-5cicloalquilo ; R7 es H, CH3 o C?- alcanoilo; R8 es H, Ca_4alquilo, C?_4alcanoilo , -C(=0)NH- C?_4alquilo o -C02C?_4alquilo ; R9 es C?_ alquilo, CH20Rn, S-C?_4alquilo, 0C?_ alquilo , o NR12R13; Rio es fenilo, -C02- (CH2) 2-0CH3, -P (=0) (OH) 2 -C(=0) -NR?2R13, o -C(=0) -(CH2)2-C02H; Rn es H, fenilo, bencilo, CH3 o C(=0)CH3; R12 y ?3 son independientemente H o C?_3alquilo ; o R?2 y R?3 gomados juntos forman un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros, en donde el heterociclo saturado puede contener adicionalmente uno o dos hetero-át omos adicionales selecionados de un grupo que consiste de O, S (0)n o NR7; Ri4 es H, CH3 o bencilo; n es O, I ó 2; y m es 0 ó l. 2. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 en donde A es una configuración óptica de la estructura i, ii o iii: 3. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 en donde A es una configuración óptica de la estructura ii: 4. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 3 en donde Ri es C?_4alqui lo . 5. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 3 en donde Ri es etilo. 6. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 3 en donde R2 y R3 son independientemente H o F. 7. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 3 en donde al menos uno de R2 o R3 es H, el otro es F. 8. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 3 en donde R4 es (a) C(=0)-CH (CH2-fenilo) (OH) , (b) C(=0) -CH2-S02-CH3, (c) C (=0) -CH (OH) (CH2OH) , (d) C (=0) -C (=0) -CH3, (e) C (=0) -CH (OH) (CH2-0-CH3) , (f) C (=0) -CH2CH2-0H, (g) C (=0) -CH2-0-C02- (CH2)2-OCH3, (h) C(=S)-CH3 o (i) CN. 9.. El compuesto según la reivindicación 3 which es (a) N{[(5S)-3- (3-fluoro-4-{4- [2- (metilsul fini 1 ) - acetil] -l-piperazinil} fenil) -2-oxo-l, 3- oxazolidin-5-il] metil} propantioamida, (b) N-{ [ (5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[2-(metilsulfanil)- acetil] -l-piperazinil} fenil) -2-oxo-l, 3- oxazolidin-5 -i 1] metil} propantioamida, (c) N-{ [ (5S) -3- (3-fluoro-4-{4-[2- (met ilsul fonil ) acetil] -l-piperazinil} fenil] -2-oxo-l,3- oxazolidin-5-il] metil } propantioamida, (d) N-({ (5S) -3- [4- (4-etantiolil-l-piperazinil) -3- fluorofenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } metil ) propantioamida, (e) N- ( { (5S) -3- [4- ( -ciano-1-piperazinil ) -3- fluorofenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } metil ) propantioamida , (f) N-({ L5S) -3- (3-fluoro-4-{4- [2- (metilaminocarbonil- oxi) acetil] -l-piperazinil} fenil) -2-oxo-l, 3- oxazolidin-5-il} metil) propantioamida, (g) N- ( { (5S) -3- (3-fluoro-4-{4- [2- [ ( 2-metoxietoxi ) - carboniloxi] acetil-1-piperazinil} fenil) -2-oxo- 1, 3-oxázolidin-5-il}metil) propantioamida , (h) N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-((2S)-2-hidroxi-3- metoxipropanoil) -l-piperazinil] fenil } -2 -oxo- 1, 3- oxazolidin-5-il) metil ] propantioamida, (i) N- [ ( (5S) -3- {3- fluoro- 4- [4-((2S)-2,3- dimetioxipropanoil) -1 -pipera z inil] fenil} -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il) metil] propantioamida, (j) N-[ ( (5S)-3-{3-fluoro-4-[4-( (2S) - 3 -hidroxi -2 - met ioxipropanoil ) -l-piperazinil] fenil} -2-oxo-l, 3- oxazolidin-5-il) metil] propantioamida , ( ) N- ( { (5S) -3- [3-fluoro-4- ( 4 -acetoacetil-1- piperazinil) fenil] -2-oxo-l,3-oxazolidin-5- il } metil ) propantioamida, (1) N-({ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-piruvoil-l-piperazinii; fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } etil ) propantioamida, (m) N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-[4- ( 3-hidroxipropanoil ) -1- piperazinil] fenil) -2-oxo-l,3-oxazolidin-5- il }metil] propantioamida, (n) N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[ ( 1 -hidroxiciclo- propil) carbonil] -l-piperazinil} fenil) -2-oxo-l, 3- oxazolidin-5-il] metil } propantioamida, (o) N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4- (2-fenoxi acetil ) -1- piperazinil] fenil }-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il) metil] propantioamida, (p) N-({ (5S)-3-[3-fluoro-4-[4-( (2S)-2,3-dihidroxi- propanoil) -l-piperazinil] fenil] -2-oxo-l, 3- oxazolidin-5-il} metil) propantioamida, (q) N-({ (5S)-3-[3-fluoro-4-[4-((2R)-2,3-dihidroxi- propanoil) -l-piperazinil] fenil] -2-oxo-l,3- oxazolidin-5-il} metil) propantioamida , (r) N-{ [ (5S)-3-(3-fluoro-4-[4- [ 3 -hidro i-2 - (hidroximetil) -2-metilpropanoil ] -1- piperazinil} fenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il ] met il } propantioamida , (s) N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-((2S) -2-hidroxi-3- fenilpropanoil) -l-piperazinil] fenil }-2-oxo-l, 3- oxazolidin-5-il) metil] propantioamida, (t) N-[ ( (5S)-3-{3-fluoro-4-[4-( (2R) -2-hidroxi-3- fenilpropanoil) -l-piperazinil] fenil } -2 -oxo- 1,3 - oxazolidin-5-il) metil] propantioamida, (u) N-[((5S)-3-{3- fluoro-4-[4-((2R)-2-hidroxi-2- fenilacetil) -l-piperazinil] fenil}-2-oxo-l, 3- oxazolidin-5-il) metil] propantioamida, o (v) N- [ ( (5S) -3-{3-fluoro-4- [4- ( (2S) -2-acetoxi-2 - fenilacetil) -l-piperazinil] fenil }-2-oxo-l, 3- oxazolidin-5-il) metil ] propantioamida. 0 El compuesto según la reivindicación 3 que es (a) N- ( { (5S)-3-[3-fluoro-4-[4-[2-(metilsulfonil)' acetil ] -l-piperazinil} fenil] -2-oxo-l,3 - oxazolidin-5-il] metil } propantioamida , o (b) N-({ (5S)-3-[4-(4-etantiolil-l-piperazinil)-3- fluorofenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } metil) propantioamida . 11. El compuesto según la reivindicación 3 que es N-({ (5S) -3- [4- (4-ciano-l-piperazinil) -3-fluorofenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il}metil) -propantioamida . 12. El compuesto según la reivindicación 3 que es (a) N-({ (5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[2-[ ( 2 -metoxietoxi ) - carboniloxi ] acetil] -l-piperazinil) fenil) -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il}metil) propantioamida, (b) N- [ ( (5S) -3-{3-fluoro-4- [4- ( (2S) -2-hidroxi-3- metoxipropanoil) -l-piperazinil] fenil } -2 -oxo- 1, 3- oxazolidin-5-il) metil] ropantioamida, (c) N- ( { (5S) -3- [3-fluoro-4- [4- ( 3-hidroxipropanoil ) -1- piperazinil] fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } metil] propantioamida, (d) N-({ (5S)-3-[3-fluoro-4-[4-((2S)-2,3- dihidroxipropanoil) -1-piperaziníl] fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il} metil) propantioamida, (e) N- ({ (5S) -3-[3-fluoro-4-[4- ( (2R) -2, 3- dihidroxipropanoil) -l-piperazinil] fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il}metil) propantioamida , o (f ) [ ( (5S) -3-{3-fluoro-4- [4- ( (2R) -2 -hidroxi -3 - fenilpropanoil) -l-piperazinil] fenil } -2 -oxo- 1, 3- oxazolidin-5-il) metil] propantioamida . 13. El compuesto según la reivindicación 3 que es N-({ (5S) -3- [3- fluoro-4- ( 4-piruvoil-l-piperazinil) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il}metil) propantioamida. 14. El uso un compuesto de la fórmula I como se muestra en las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de infecciones microbianas en un mamífero. ß 15. El uso según la reivindicación 14 en donde el compuesto de la fórmula I se administra al mamífero oral, parenteral, transdérmica. o tópicamente en una composición farmacéutica. 16. El uso según la reivindicación 15 en donde el compuesto se administra en una cantidad de entre aproximadamente 0.1 y 100 mg/kg de peso corporal/día . 17. El uso según la reivindicación 15 en donde el compuesto se administra en una cantidad de entre aproximadamente 1 y 50 mg/kg de peso corporal/día . 18. El uso para tratar infecciones microbianas según la reivindicación 14 en donde la infección es una infección cutánea. 19. El uso para tratar infecciones microbianas según la reivindicación 14 en donde la infección es una infección ocular. 20. Una composición farmacéutica que comprenden un compuesto según la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
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