KR20020072311A - 피페라진 아미드 치환기를 갖는 옥사졸리디논 티오아미드 - Google Patents

피페라진 아미드 치환기를 갖는 옥사졸리디논 티오아미드 Download PDF

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KR20020072311A
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잭슨 비. 주니어 헤스터
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파마시아 앤드 업존 캄파니
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Abstract

본 발명은 그람-양성 및 그람-음성 세균에 강력한 활성을 가지는 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>

Description

피페라진 아미드 치환기를 갖는 옥사졸리디논 티오아미드{Oxazolidinone Thioamides with Piperazine Amide Substituents}
<관련 출원의 비교 참조>
본 출원은 다음의 가출원의 이익을 주장한다: 35 USC 119(e)(i)하에 2000년 2월 10일 출원된 미국 제60/181,640호.
옥사졸리디논 항균제는 복합 내성 포도상구균 및 연쇄상구균과 같은 그람 양성 호기성 세균, 박테로이드 속 (bacteroides) 및 클로스트리디아 종과 같은 혐기성 유기체 및 미코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 및 미코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium)과 같은 항산성 유기체를 포함하는 인간 및 가축의 많은 병원체에 대해 강력한 활성을 지닌 새로이 합성된 항균제군이다.
그러나, 일반적으로 옥사졸리디논은 호기성 그람 음성 유기체에 대해서는 유용한 수준의 활성을 나타내지 않는다. 결국, 이러한 옥사졸리디논 항균제의 용도는 그람 양성 세균에 의한 감염 상태로 제한되어 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 호기성 그람 음성 유기체에 대한 활성을 포함하는, 보다 광역의 항균 활성을 갖는 제약 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명에 이르러, 본 출원인은 본 발명의 옥사졸리디논 티오아미드는 활성이 넓어 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenza) 및 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis)와 같은 그람 음성 유기체도 포함한다는 것을 발견하였다.
<정보 공개>
PCT 국제 출원 WO 98/54161에서는 티오카르보닐 관능기를 가지는 옥사졸리디논 항균제가 기재되어 있다.
PCT 국제 출원 WO 93/23384에서는 치환된 디아진 잔기를 함유하는 옥사졸리디논 및 항균제로서 그의 용도가 기재되어 있다.
PCT 국제 출원 WO 95/07271에서는 치환된 옥사진 및 티아진 옥사졸리디논, 및 항균제로서 그의 용도가 기재되어 있다.
PCT 국제 출원 WO 99/12941에서는 항균성 티오우레아 유도체가 기재되어 있다.
<발명의 개요>
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염에 관한 것이다.
식 중,
A는 구조 i, ii, iii 또는 iv이고:
W는 NHC(=S)R1또는 -Y-het이고; A가 구조 ⅳ인 경우, W는 -Y-het가 아니며;
Y는 NH, O 또는 S이고;
R1은 H, NH2, NHC1-4알킬, C1-4알케닐, OC1-4알킬 또는 SC1-4알킬, (CH2)n-C3-6시클로알킬, 또는 C1-4알킬 (임의로 1 내지 3개의 F, 1 내지 2개의 Cl 또는 CN으로 치환될 수 있음)이고;
R2및 R3은 독립적으로 H, F, Cl 또는 C1-2알킬이고;
R4는
(a) -C(=O)-CR5R6-O-R7,
(b) -C(=O)-CH2S(O)n-CH3,
(c) -C(=O)-CH2-S(=O)(=NR8)CH3,
(d) -C(=S)-R9,
(e) -C(=O)-CH2-O-R10,
(f) -C(=O)-(CH2)m-C(=O)-CH3,
(g) -C(=O)-(CH2OH)2-CH3,
(h) -C(=O)-CH2-CH2-OR14, 또는
(i) -CN이고;
R5은 H이고;
R6은 페닐, 벤질, CH2OH 또는 CH20CH3이거나;
또는 R5와 R6이 함께 C3-5시클로알킬을 형성하고;
R7은 H, CH3또는 C1-4알카노일이고;
R8은 H, C1-4알킬, Cl-4알카노일, -C(=O)NH-C1-4알킬 또는 -C02C1-4알킬이고;
R9는 C1-4알킬, CH20R11, S-C1-4알킬, OCl-4알킬 또는 NRl2Rl3이고;
R10은 페닐, -C02-(CH2)2-OCH3, -P(=O)(OH)2, -C(=O)-NRl2Rl3또는 -C(=O)-(CH2)2-CO2H이고;
R11은 H, 페닐, 벤질, CH3또는 C(=O)CH3이고;
R12및 R13은 각각 H 또는 C1-3알킬이거나; 또는 R12와 R13이 함께 포화 5 또는 6원 헤테로고리를 형성하며, 여기서 상기 포화 헤테로고리는 추가로 0, S(O)n또는 NR7로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 추가의 헤테로-원자를 포함할 수 있고;
R14는 H, CH3또는 벤질이고;
n은 0, 1 또는 2이고; m은 0 또는 1이다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물,
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 치료 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여함으로써 인간 또는 다른 온혈 동물의 그람-양성 세균 감염증을 치료하는 방법, 그리고
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여함으로써 인간 또는 다른 온혈 동물의 그람-음성 세균 감염증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 I의 화합물 제조에 유용한 몇몇 신규한 중간체 및 방법을 제공한다.
본 발명은 신규한 피페라진 아미드 치환기를 갖는 신규한 옥사졸리디논 티오아미드 및 그의 제법에 관한 것이다. 이 화합물은 그람 (gram) 양성 및 그람 음성 세균에 대한 강력한 활성을 지닌다.
달리 설명하지 않는 한, 하기 정의를 사용한다.
알킬, 알케닐 등의 용어는 직쇄상 및 분지쇄상 기를 둘 다 지칭하지만, "프로필"과 같이 개별적 기에 대한 언급은 단지 직쇄상 기만을 포함하며, "이소프로필"과 같은 분지쇄상 이성질체는 구체적으로 지칭된다.
다양한 탄화수소-포함 잔기의 탄소수는 잔기 내에서의 최소 및 최대 탄소수를 지칭하는 접두어로서 표시되는데 즉, 접두어 Ci-j는 정수 "i" 내지 정수 "j" 개의 탄소 원자를 포함하는 잔기를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 C1-7알킬은 탄소 원자 1 내지 7 개의 알킬을 지칭하는 것이다.
포유 동물은 인간 또는 동물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 IUPAC 또는 CAS 명명법 체계에 따라 명명된다. 당업자에 공지된 약어를 사용할 수 있다 (예를 들어, 페닐은 "Ph", 메틸은 "Me", 에틸은 "Et", 시간(들)은 "h" 및 실온은 "rt").
하기에서 기재한 구체적이고 바람직한 라디칼, 치환기 및 범위의 값은 단지 설명을 위한 것일 뿐, 상기 라디칼 및 치환기의 달리 정의된 값 또는 정의된 범위 내에서의 다른 값을 배제하는 것은 아니다.
A의 구체적인 값은 상기 구조 ii이다.
R1의 구체적인 값은 C1-4알킬이다.
R1의 구체적인 값은 에틸이다.
R2및 R3의 구체적인 값은 독립적으로 H 또는 F이다.
R2의 구체적인 값은 H이다.
R3의 구체적인 값은 F이다.
R4의 구체적인 값은 C(=O)-CH(CH2-페닐)(OH)이다.
R4의 구체적인 값은 C(=O)-CH2-SO2-CH3이다.
R4의 구체적인 값은 C(=O)-CH(OH)(CH2OH)이다.
R4의 구체적인 값은 C(=O)-C(=O)-CH3이다.
R4의 구체적인 값은 C(=O)-CH(OH)(CH2-O-CH3)이다.
R4의 구체적인 값은 C(=O)-CH2CH2-OH이다.
R4의 구체적인 값은 C(=O)-CH2-O-CO2-(CH2)2-OCH3이다.
R4의 구체적인 값은 C(=S)-CH3이다.
R4의 구체적인 값은 CN이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 구조 ⅰ,ⅱ 또는 ⅲ이 하기의 광학 배위를 가지는 화합물이다:
이 절대 배열은 칸-인골드-프렐로그 (Cahn-Ingold-Prelog) 명명법 체계에 따라 (S)-배위라고 부른다. 당업자는 본 발명의 화합물이 추가의 키랄 중심을 가질수 있으며, 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리할 수 있음을 알 것이다. 본 발명은 본 발명 화합물의 임의의 라세미 형태, 광학적 활성 형태, 호변성 형태 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 A가 옥사졸리디논 고리의 C5에서 (S)-배위를 갖는 광학적으로 순수한 거울상 이성질체인 구조 ii인 화합물이다.
본 발명의 예는 다음과 같다:
(1) N{[(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[2-(메틸술피닐)아세틸]-l-피페라지닐}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}프로판티오아미드,
(2) N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[2-(메틸술파닐)아세틸]-1-피페라지닐}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}프로판티오아미드,
(3) N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[2-(메틸술포닐)아세틸]-l-피페라지닐}페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}프로판티오아미드,
(4) N-({(5S)-3-[4-(4-에탄티올릴-1-피페라지닐)-3-플루오로페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드,
(5) N-({(5S)-3-[4-(4-시아노-1-피페라지닐)-3-플루오로페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드,
(6) N-({(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[2-(메틸아미노카르보닐옥시)아세틸]-1-피페라지닐}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드,
(7) N-({(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐옥시]아세틸]-1-피페라지닐}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드,
(8) N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2S)-2-히드록시-3-메톡시프로파노일)-1-피페라지닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드,
(9) N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2S)-2,3-디메톡시프로파노일)-1-피페라지닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드,
(10) N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2S)-3-히드록시-2-메톡시프로파노일)-1-피페라지닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드,
(11) N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-아세토아세틸-1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드,
(12) N-({5S)-3-[3-플루오로-4-(4-피루보일-1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드,
(13) N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-[4-(3-히드록시프로파노일)-1-피페라지닐]페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸]프로판티오아미드,
(14) N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]-1-피페라지닐}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}프로판티오아미드,
(15) N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-(2-페녹시아세틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드,
(16) N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-[4-((2S)-2,3-디히드록시프로파노일)-1-피페라지닐]페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드,
(17) N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-[4-((2R)-2,3-디히드록시프로파노일)-1-피페라지닐]페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드,
(18) N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노일]-1-피페라지닐}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}프로판티오아미드,
(19) N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2S)-2-히드록시-3-페닐프로파노일)-1-피페라지닐] 페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드,
(20) N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2R)-2-히드록시-3-페닐프로파노일)-1-피페라지닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드,
(21) N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2R)-2-히드록시-2-페닐아세틸)-l-피페라지닐] 페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드 또는
(22) N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2S)-2-아세톡시-2-페닐아세틸)-1-피페라지닐] 페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸] 프로판티오아미드.
반응식 I은 본 발명의 화합물의 제법을 기술하고 있다. 모든 출발 물질은 본 반응식에서 기술된 방법에 의하여 또는 유기화학 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의하여 제조된다. 반응식 I에서 사용된 변수는 하기에서 정의되거나 청구항에서 정의된 바와 같다. 광학적으로 순수한 물질은 수 많은 비대칭 합성법 중 한 가지 방법으로 또는 라세미 혼합물의 분할에 의하여 수득가능하다.
반응식 I의 단계 1에서, 적절하게 보호된 피페라진 (II)을 활성화된 카르복실산 유도체와 반응시켜 화합물 III을 얻는다. 이 반응에서, 활성화된 카르복실산 유도체는 염화 메틸렌, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 과량의 피리딘과 같은 용매 중의 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 3급 아미노 염기의 존재 하에 화합물 II와 반응하는 아실 할라이드 및 산 무수물 또는 혼합된 무수물을 포함할 수 있다. 일반적으로 약 0 ℃ 내지 약 24 ℃ 범위의 온도가 이 반응에 적합하다. 별법으로 아미드 형성 반응에 잘 알려진 커플링 시약을 단계 1에 적절한 카르복실산과 함께 쓸 수 있다. 이 반응에서 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)와 같은 시약을 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 또는 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP) 같은 활성화제와 함께 쓸 수 있다. THF 또는 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 용매와 0 ℃ 내지 24 ℃ 범위의 온도가 적합하다. 화합물 II를 메탄올 같은 용매 중의 브롬화 시아노겐과 반응시켜 R4가 시아노인 화합물을 제조한다. 아세트산 나트륨이 0 ℃ 내지 24 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있는 이 반응에 적합한 염기이다 (실시예 5 참조). 분자의 다른 관능기와 함께 존해할 수 있도록 보호기 (P)를 선택한다. 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및tert-부톡시카르보닐 (Boc)은 일반적으로 이 화합물에 적합한 보호기이다; 그러나 다른 보호기를 사용하는 것도 때때로 필요하다. 실시예 1은 프탈이미드 보호기의 사용을 예시하였다. 이 실시예에서, 술폭시드는 Boc 기 제거에 필요한 산성 조건에 민감하다. 프탈이미드는 히드라진 수화물 또는 메틸아민을 이용하여 비-산성 조건하에서 제거할 수 있다.
반응식 I의 단계 2에서, 보호기 (P)를 제거하여 상응하는 아민 (IV)을 수득한다. 0 ℃ 내지 24 ℃에서 디옥산 중의 염화수소로 Boc 기를 제거하는 것이 용이하다; 그러나 다른 탈보호 반응이 사용될 수 있다. Cbz 기의 탈보호는 일반적으로 팔라듐 촉매에 의한 수소화로 달성될 수 있다.
반응식 I의 단계 3에서, 아민 (IV)을 화학식 I의 화합물로 전환한다. 화합물 IV를 디티오에스테르 및 트리에틸아민과 같은 3급 아민 염기와 반응시켜 티오아미드를 제조한다. 이 반응에서, 먼저 자유 염기의 단리 없이 단계 2에서 Boc 탈보호 반응에 의해 제조된 아민 염과 과량의 3급 아민 염기를 사용하는 것은 종종 용이하다. THF, 염화 메틸렌 또는 바람직하게는 메탄올과 같은 용매와 약 24 ℃ 내지 약 50 ℃ 범위의 온도가 이 반응에 사용될 수 있다. 화학식 I의 다른 티오카르보닐 화합물을 PCT 국제 출원 WO 98/54161에 기재된 과정에 따라 제조할 수 있다.
원한다면, 화학식 I 또는 III의 R4를 개질하여 화학식 I의 추가의 화합물을 수득할 수 있다. 이는 아세트아미드14를 라웨손(Lawesson)의 시약과 반응시켜 화학식 I의 화합물인 티오아미드15를 수득하는 것인 실시예 4에 예시되어 있다. 실시예 1에는, 술피드3을 메탄올-물 중의 과요오드산 나트륨으로 산화시켜 술폭시드4를 얻을 수 있다는 것이 나타나 있다. 이어서 이 중간체4를 화학식 I의 화합물로 전환할 수 있다. 40 ℃ 내지 70 ℃ 범위의 온도에서 폴리인산 중의 소듐 아지드와 화합물4(실시예 1)와 같은 술폭시드의 반응으로 술폭시민 중간체를 수득하고, 또한 이를 화학식 I의 상응하는 화합물 (R4는 -C(=O)-CH2-S(=O)(=NR8)CH3임)로 전환할 수 있다. 다른 술폭시민 유사체를 케이스 6295에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다. 실시예 3에는, 술피드 중간체8을 아세톤-물 중의 사산화 오스뮴 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드로 산화시켜 술폰11을 수득할 수 있음이 나타나 있다. 이어서 중간체11을 화학식 I의 화합물인 화합물13으로 전환할 수 있다. 실시예 6에는, 알코올19를 24 ℃에서 DMF 중의 메틸이소시아네이트 및 염화 구리 촉매와 반응시켜20을 수득하고, 이를 화학식 I의 화합물인22로 전환할 수 있음이 나타나 있다. 그리고 실시예 7에는, 알코올23을 피리미딘 중의 2-메톡시에틸 클로로포르메이트로 아실화하여 화학식 I의 화합물인24를 수득한다. 같은 방법으로, 당업계에 알려진 화학 반응을 이용하여, 반응식 I의 화합물 I 또는 III의 다른 R4치환기를 개질하여 화학식 I의 추가의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화학식 I 화합물을 고형 또는 액상의 제약학상 허용가능한 담체, 그리고 임의로 표준 또는 통상의 기법에서 사용되는 제약학상 허용가능한 보조제 및 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 고형 조성물에는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 샤세 및 좌약이 포함된다. 고형 담체는 희석제, 향미료, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 정제 붕해제 및 캡슐화제로도 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다. 비활성 고형 담체에는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 셀룰로스물질, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 액상 조성물에는 용액, 현탁액 및 에멀전이 포함된다. 예를 들면 적합한 통상의 착색제, 향미료, 안정제, 농조화제를 임의로 포함하는, 수계, 물-프로필렌 글리콜계 및 물-프로필렌 글리콜계에 녹인 본 발명 화합물의 용액이 제공될 수 있다.
바람직하게, 제약 조성물은 통상의 기법을 사용하여 활성 성분, 즉 본 발명의 화학식 I 화합물의 효과적인 또는 적절한 양을 포함하는 단위 투여 형태로 제공된다.
제약 조성물 및 그의 단위 투여 형태에서 본 발명의 화학식 I 화합물인 활성 성분의 양은 구체적인 용도, 구체적인 화합물의 효능 및 목적하는 농도에 따라 폭넓게 변화시키거나 조절할 수 있다. 일반적으로, 활성 성분의 양은 조성물의 0.5 중량％ 내지 90 중량％ 내의 범위일 것이다.
온혈 동물의 세균 감염에 대한 치료 또는 방역의 치료학적 용도에 있어, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물은 농도, 즉 치료를 받는 동물 내 활성 성분이 항균 효과를 가지는 양 또는 혈중 수준을 달성하고 유지되는 양으로 구강 투여, 국소 투여, 경피 투여 및(또는) 비경구 투여될 수 있다. 일반적으로 활성 성분의 항균 유효 투여량은 체중 kg당 1일에 약 0.1 내지 약 100, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 약 50 mg의 범위 내에 있을 것이다. 투여량은 환자의 요건, 치료 대상의 세균 감염 수준 및 사용된 개별 화합물에 따라 달라질 수 있다는 것은 이해될 것이다. 또한 초기 투여량은 목적하는 혈중 수준에 빨리 이르기 위해 상한 수준 이상으로 증가될 수 있고, 또는 초기 투여량은 최적 투여량보다 적어질 수 있으며, 1일투여량을 개별 상황에 따라 치료 과정 동안 점진적으로 증가시킬 수 있다. 또한 원한다면, 1일 투여량을 여러번으로, 예를 들면 하루 2번 내지 4번으로 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 비경구적으로, 즉 주사, 예를 들면 정맥 주사에 의해 또는 다른 비경구적 투여 경로에 의해 투여된다. 일반적으로 비경구 투여용 제약 조성물은 적당히 완충된, 예를 들면 pH 3.5 내지 6인 등장액을 제공하는 주사용 물 및 완충액 같은 제약학상 허용 가능한 액상 담체에 녹인 가용성 염 (산 부가염 또는 염기 부가염)으로서 본 발명의 화학식 I 화합물의 제약학상 허용 가능한 양을 포함한다. 적합한 완충제에는 몇 가지 대표적인 완충제로 오르토인산 삼나트륨, 중탄산 나트륨, 시트르산 나트륨, N-메틸글루카민, L(+)-리신 및 L(+)-아르기닌이 포함된다. 일반적으로 화학식 I 화합물은 용액 ml당 약 1 mg 내지 약 400 mg의 범위 내인 제약학상 허용가능한 주사 농도를 제공할 정도의 충분한 양으로 담체에 용해될 것이다. 최종 액상 제약 조성물은 상기 항균 유효 투여량으로 투여될 것이다. 본 발명에 따른 화학식 I 화합물은 고형 또는 액상의 형태로 경구 투여되는 것이 이롭다.
본 발명의 옥사졸리디논 항균제는 다양한 유기체에 대한 유용한 활성을 가진다. 본 발명의 화합물에 대한 시험관 내 활성은 문헌["Approval Standard. Method for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically", 3rd. ed., 1993, the National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania, USA]에 기재된 바와 같이 한천 희석에 의한최소 저해 농도 (MIC)의 측정과 같은 표준 시험 방법에 의해 평가될 수 있다. 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미디스 (Staphylococcus epidermidis), 스트렙토코커스 뉴모니아 (Streptococcus pneumoniae), 엔테로코커스 패칼리스 (Enterococcus faecalis), 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis) 및 에이치 인플루엔자 (H. influenzae)에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 표 1에 나타내었다.
실시예 1N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[2-(메틸술피닐)아세틸]-1-피페라지닐}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}프로판티오아미드 (6)의 제조 (PNU-255889)
단계 1
화합물1(미국 특허 제5,547,950호에 따라 제조될 수 있음) (5.00 g, 8.95 mmol), EtOH (150 ml), THF (150 ml), 농 염산 (1.5 ml) 및 탄소상 10 ％ 팔라듐 촉매 (2 g)의 혼합물을 18시간 동안 개시 압력 32 p.s.i.에서 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 MeOH/CH2Cl2로 세척하였다. 모은 여액을 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 NaHC03(100 ml)의 포화 수용액 및 EtOAc (100 ml)의 혼합물과 18시간 동안 교반하고, 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 20 ％ MeOH/CH2Cl2에 용해시키고, 건조시키고(MgS04), 농축시켜, 1.94 g의 화합물2를 수득하였다.
단계 2
화합물2(1.70 g, 4.01 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBT, 650 mg, 4.81 mmol), (메틸티오)아세트산 (419 μL, 4.81 mmol) 및 DMF (38 ml)의 교반한 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC, 1.54 g, 8.02 mmol)로 처리하였다. 0 ℃에서 2일 간 두고, 50 ℃에서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 혼합하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgS04), 농축시켰다. 1 내지 2 ％의 MeOH를 함유하는 MeOH/CH2Cl2의 혼합물로 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜, 1.75 g의 화합물3을 수득하였다.
단계 3
MeOH (17 ml) 및 물 (8.5 ml) 중 화합물3(1.70 g, 3.32 mmol)의 교반한 빙냉 혼합물을 과요오드산 나트륨 (1.06 g, 4.98 mmol)으로 처리하고, 얼음조에서 4시간 동안, 실온 (24 ℃)에서 4일 동안 두었다. 진공 하에 농축시키고, 물과 혼합하고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 5％ MeOH - CH2Cl2로 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜, 1.22 g의 화합물4를수득하였다.
단계 4
화합물4(964 mg, 1.82 mmol), 히드라진 수화물 (177 μL, 3.64 mmol) 및 MeOH (16 ml)의 교반한 혼합물을 6시간 동안 80 ℃로 가온하고, 실온에서 4일 동안 두었다. 진공 하에서 농축시켰다. 10 ％ MeOH - 1 ％ NH40H - CH2Cl2로 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜, 630 mg의 화합물5를 수득하였다.
단계 5
CH2Cl2(8.0 ml) 및 THF (8 ml) 중 화합물5(326 mg, 0.815 mmol), 트리에틸아민 (0.91 mL, 6.55 mmol) 및 메틸 디티오프로피오네이트 (393 mg, 3.27 mmol)의 교반한 혼합물을 18시간 동안 실온 (24 ℃)에 두고, 물과 혼합하고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgS04), 농축시켰다. 2.5 내지 5 ％ MeOH를 함유하는 MeOH/CH2Cl2의 혼합물로 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 생성물을 수득하고, 이를 MeOH로부터 재결정화하여 257 mg의 화합물6을 수득하였다. C10H27FN404S2에 대한 이론치: C, 51.05; H, 5.78; N, 11.91. 실측치: C, 50.82; H, 5.85; N, 11.80.
실시예 2N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[2-(메틸술파닐)아세틸]-l-피페라지닐}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}프로판티오아미드 (10)의 제조 (PNU-247827)
단계 1
DMF (69 ml) 중 화합물7(PCT 국제 출원 WO 98/54161에 따라 제조될 수 있음) (3.00 g, 7.61 mmol), HOBT (1.13 g, 2.79 mmol) 및 메틸티오아세트산 (0.66 mL, 2.54 mmol)의 교반한 빙냉용액을 EDC (3.21 g, 5.58 mmol)로 처리하고, 약 18시간 동안 실온 (24 ℃)으로 천천히 가온하였다. 50 ℃에서 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물과 혼합하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 함수로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 농축시켰다. MeOH/EtOAc/헵탄으로부터 잔류물을 결정화시켜, 2.36 g의 화합물8을 수득하였다.
단계 2
화합물8(1.00 g, 2.07 mmol)의 샘플을 얼음조에서 냉각시키고, 디옥산 (10 ml) 중의 4N HCl로 처리하고, 얼음조에서 1.5시간 동안, 그리고 실온 (24 ℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2을 세 번으로 나눈 것과 잔류물을 혼합하고, 각각의 첨가 후에 농축시켜, 화합물9를 수득하였다.
단계 3
화합물9(578 mg, 1.38 mmol), 트리에틸아민 (1.5 mL, 11.0 mmol), 에틸 디티오프로피오네이트 (0.76 mL, 5.52 mmol), CH2Cl2(15.5 ml) 및 THF (15.5 ml)의 교반한 혼합물을, 18시간 동안 실온 (24 ℃)에 두고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (30 ml) 및 10 ％ EtOAc - 헵탄 (30 ml)의 혼합물과 2시간 동안 교반하고, 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조시키고, EtOAc - MeOH - 헵탄으로부터 결정화시켰다. 결과의 고체를 2％ MeOH - CH2Cl2로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시키고, 그 생성물을 MeOH/EtOAc로부터 결정화시켜, 465 mg의 화합물10을 수득하였다: MS (EI) m/z 454 (M+). C20H27FN4O3S2에 대한 이론치 : C, 52.84; H, 5.99; N, 12.32. 실측치: C, 52.83; H, 6.02; N, 12.23.
실시예 3N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[2-(메틸술포닐)아세틸]-1-피페라지닐}페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}프로판티오아미드 (13)의 제조 (PNU-248337)
단계 1
화합물8(100 mg, 0.207 mmol), 4-메틸모르폴린, N-옥시드 (73 mg, 0.621 mmol), 아세톤 (1.5 ml) 및 물 (0.5 ml)의 교반한 혼합물을 2-메틸-2-프로판올 (17 μL) 중의 2.5 ％ 사산화 오스뮴 용액으로 처리하고, 18시간 동안 실온 (24 ℃)에 두었다. 그 다음 10 ％ NaHSO3수용액 (60 ml)으로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 10 ％ NaHS03으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. EtOAc - 헵탄으로부터 잔류물을 결정화시켜, 96 mg의 화합물11을 수득하였다 : MS (EI) m/z 514 (M+).
단계 2
실시예 2의 단계 2에 기재된 바와 같이, 화합물11을 디옥산 중의 4N HCl로 처리하여 화합물12를 얻었다 : C17H24FN405S (M+H+)에 대한 HRMS (FAB)의 이론치 415.1451, 실측치 415.1445.
단계 3
실시예 2의 단계 3에 기재된 바와 같이, 화합물12를 에틸 디티오프로피오네이트 및 트리에틸아민과 반응시키고, 그 생성물을 1％ MeOH - CH2Cl2로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시키고, MeOH - EtOAc로부터 결정화시켜 정제하여, 화합물13을 수득하였다: MS(EI) m/z 486 (M+); C20H28FN4O5S2(M+H+)에 대한 HRMS (FAB)의 이론치 487.1485, 실측치 487.1494. C20H27FN405S2에 대한 이론치: C, 49.37; H, 5.59;N, 11.51. 실측치: C, 49.25; H, 5.63; N, 11.47.
실시예 4N-({(5S)-3-[4-(4-에탄티올릴-1-피페라지닐)-3-플루오로페닐]2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드 (15)의 제조 (PNU-276575).
화합물14((S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-아세틸-1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프로판티오아미드 (PCT 국제 출원 WO 98/54161에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있음) (0.53 g, 1.3 mmol), 라웨손의 시약 (0.53 g) 및 디옥산 (27 ml)의 교반한 혼합물을 질소 하에서 90분간 환류시키고, 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 2％ MeOH - CH2Cl2로 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시키고, 그 생성물을 활성탄으로 탈색시키고, 아세토니트릴로부터 결정화시켜, 0.303 g의 화합물15를 수득하였다: 융점 209 내지 210 ℃. Cl9H25FN402S2에 대한 이론치: C, 53.75; H, 5.93; N, 13.20. 실측치: C, 53.69; H, 6.00; N, 13.25.
실시예 5N-({(5S)-3-[4-(4-시아노-l-피페라지닐)-3-플루오로페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드 (18)의 제조 (PNU-278605)
단계 1
MeOH (40 ml) 중 화합물7(0.488 g, 1.24 mmol) 및 아세트산 나트륨 (0.55 g, 6.7 mmol)의 교반한 빙냉 혼합물을 1분간 CH2Cl2(0.35 ml, 1.48 mmol) 중 5M 브롬화 시아노겐의 MeOH (10 ml) 용액으로 처리하고, 얼음조에 2시간 동안 두었다. 그 다음 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 희석한 NaHC03와 혼합하고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2S04), 농축시켰다. 2 ％ MeOH - CH2Cl2로 잔류물을 크로마토그래피시켜, 0.42 g의 화합물16을 수득하였다: MS(ES) m/z 420 (M+H+).
단계 2
디옥산 (10 ml) 중 화합물16(0.42 g, 1.0 mmol)의 교반한 빙냉 현탁액을 질소 하에서 디옥산 (10 ml) 중의 빙냉 4N HCl로 한방울씩 떨어뜨리며 처리하고, 얼음조에 2시간 동안 두고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 18시간 동안 건조시켜, 화합물17을 수득하였다: MS(ES) m/z 320 (M+H+).
단계 3
화합물17(0.25 g, 0.64 mmol) 및 MeOH (5 ml) 중의 트리에틸아민 (0.178 ml)의 교반한 혼합물을 질소 하에서 30분간 50 ℃로 가온하고, 30분간 50 ℃로 유지시키고, 얼음조에서 냉각시켰다. 고체를 여과로 모으고, EtOH로부터 결정화시켜, 화합물18을 얻었다: 융점 182 내지 184 ℃; C18H23FN502S (M+H+)에 대한 HRMS (FAB)의 이론치 392.1556, 실측치 392.1550.
실시예 6N-({(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[2-(메틸아미노카르보닐옥시)아세틸]-1-피페라지닐}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드 (22)의 제조 (PNU-281328)
단계 1
화합물a(PCT 국제 출원 WO 98/54161) (20.0 g, 50.7 mmol), 아세톤 (1500mL) 및 중탄산 나트륨 포화수용액 (500 ml)의 교반한 빙냉 혼합물을 20분간 아세톤 (150 ml) 중의 벤질옥시아세틸 클로라이드 (9.5 ml, 60.8 mmol) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온(24 ℃)으로 천천히 가온하고, 18시간 동안 두었다. Et2O로 추출하고, 추출물을 물 및 함수로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 농축시켜, 25.4 g의 생성물b를 수득하였다.
단계 2
화합물2(25.0 g, 46.1 mmol), MeOH (1700 ml) 및 탄소상 10 ％ 팔라듐 촉매 (6.25 g)의 혼합물을 개시 압력 35 p.s.i.에서 4일간 수소화하였다. 추가의 촉매 (6.25 g)를 첨가하고, 1일간 수소화를 계속하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 2.5 ％ MeOH - CH2Cl2로 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시키고, 그 생성물을 아세톤 - CH2Cl2로부터 결정화시켜, 13.7 g의 화합물3을 수득하였다.
단계 3
DMF (4 ml) 중 화합물19및 염화 구리 (0.075 g)의 교반한 혼합물을 메틸 이소시아네이트 (0.081 ml)로 처리하고, 실온 (24 ℃)에 60분간 두고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물 및 Et20와 혼합하고, 여과에 의해 고체를 수집하고, 이를 2.5 ％ MeOH - CH2Cl2로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜, 0.28 g의 화합물20을 수득하였다.
단계 4
디옥산 (10 ml) 중 화합물20(0.37 g, 0.726 mmol)의 교반한 빙냉 혼합물을 질소 하에서 디옥산 (8 ml) 중의 빙냉 4 N 염화수소로 한방울씩 처리하였다. 혼합물을 얼음조에 1시간 15분간, 실온(24 ℃)에 1시간 동안 두었다. 추가의 디옥산 (10 ml)으로 희석하고, 실온에 30분간, 0 ℃에 18시간 동안, 그리고 실온에 6시간 동안 두었다. 진공 하에서 농축시켜, 화합물 21을 수득하였다: MS(ES) m/z 410(M+H+).
단계 5
CH2Cl2(20 ml) 및 MeOH (5 ml) 중 화합물21(0.20 g, 0.416 mmol), 에틸 디티오프로피오네이트 (0.17 ml) 및 트리에틸아민 (0.5 ml)의 교반한 혼합물을 질소 하에서 실온(24 ℃)에 21시간 동안 두고, 질소 스트림 하에 농축시켰다. 2 ％ MeOH - CH2Cl2로 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜, 화합물22를 수득하였다: C21H29FN505S (M+H+)에 대한 HRMS (FAB)의 이론치 482.1873, 실측치 482.1873.
실시예 7N-({(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐옥시]아세틸]-1-피페라지닐}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드 (24)의 제조 (PNU-276528)
CH2Cl2(5 ml) 및 THF (5 ml) 중 화합물23(PCT 국제 출원 WO 98/54161에 기재된 과정에 따라 제조될 수 있음) (0.212 g, 0.496 mmol) 및 피리딘 (0.2 ml, 2.5 mmol)의 교반한 빙냉 혼합물을 2-메톡시에틸 클로로포르메이트 (0.069 g, 0.5 mmol)로 한방울씩 떨어뜨려 처리하고, 얼음조에 1시간 동안, 실온(24 ℃)에 2시간 동안 두었다. 추가의 2-메톡시에틸 클로로포르메이트 (0.07 ml)를 첨가하였다; 혼합물을 실온에 3시간 동안 두고, 다시 추가의 2-메톡시에틸 클로로포르메이트(0.1 ml)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에 18시간 동안 두었다. 이를 NaHC03포화 수용액과 혼합하고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 물 및 함수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 2.5 ％ MeOH-CH2Cl2로 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc로부터 결정화시켜, 0.185 g의 화합물24를 수득하였다: 융점 150 내지 151 ℃. C23H31FN407S에 대한 이론치 : C, 52.46; H, 5.93; N, 10.64. 실측치: C, 52.45; H, 6.05; N, 10.61.
실시예 8N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2S)-2-히드록시-3-메톡시프로파노일)-1-피페라지닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드 (33)의 제조 (PNU-272200).
단계 1
아세트산 (10 ml) 및 물 (2.5 ml) 중 메틸 (S)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트 (25) (5.0 g, 0.031 mol)의 교반한 용액을 실온에 72시간 동안 두고, 진공 하에서 농축시켜, 화합물 (S)-26을 수득하였다.
단계 2
단계 1의 (S)-26(1.0 g) 및 요오드화 메틸 (20 ml)의 교반한 혼합물을, 질소 하에서 산화은 (1.3 g) 및 3A 분자체 (2 g)로 처리하고, 43 ℃로 90분간 가온하였다. 이를 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 2 내지 4 ％ MeOH를 함유하는 MeOH - CH2Cl2의 혼합물로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물을 컬럼으로부터 용출하여, 화합물 (S)-27(0.15 g), 화합물 (S)-28(0.08 g) 및 화합물 (S)-29(0.28 g)를 수득하였다.
단계 3
화합물 (S)-28(0.08 g, 0.6 mmol) 및 MeOH (3.0 ml)의 교반한 혼합물을 질소 하에서 1M 수산화 리튬 (0.57 ml)으로 처리하고, 실온 (24 ℃)에 3시간 동안, 질소 스트림 하에 18시간 동안 두었다. 그 다음 이를 진공 하에서 농축시켜, 화합물 (S)-30을 수득하였다.
단계 4
화합물7(0.237 g, 0.601 mmol), 단계 3의 생성물 ((S)-30), HOBT 0.095 g (0.703 mmol) 및 DMF (4 ml)의 교반한 혼합물을 질소 하에서 EDC (0.26 g, 1.36 mmol)으로 처리하고, 실온 (24 ℃)에 2.5시간 동안 두고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 2.5 ％ MeOH - CH2Cl2로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜, 0.18 g의 화합물31을 수득하였다: MS(ES) m/z 497 (M+H+).
단계 5
디옥산 (10 ml) 중 화합물31(0.17 g, 0.342 mmol)의 교반한 빙냉 혼합물을 질소 하에서 디옥산 (10 ml) 중의 냉각된 4N HC1로 3분간 한방울씩 떨어뜨리며 처리하고, 얼음조에 50분간, 실온 (24 ℃)에 90분간, 그리고 0 ℃에 18 시간 동안 두었다. 그 다음 이를 진공 하에서 농축시켜, 화합물32를 수득하였다: MS(ES) m/z 397 (M+H+).
단계 6
단계 5의 화합물32, 트리에틸아민 (0.5 ml, 3.5 mmol), CH2Cl2(10 ml) 및 THF (7 ml)의 교반한 혼합물을 질소 하에서 에틸 디티오프로피오네이트 (0.22 ml, 1.71 mmol)로 한방울씩 떨어뜨려 처리하고, 실온에 72시간 동안 두었다. 추가의 에틸 디티오프로피오네이트 (0.22 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에 24시간 동안두고, 농축시켰다. 화합물32를 여전히 함유하고 있는 잔류물을 CH2Cl2(10 ml), THF (7 ml), 트리에틸아민 (0.75 ml) 및 에틸 디티오프로피오네이트 (0.35 ml)와 혼합하고, 실온에 24시간 동안 두고, 농축시켰다. 2.5 ％ MeOH - CH2Cl2로 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜, 0.0457 g의 화합물33을 수득하였다: 융점 190 내지 191 ℃ (dec). C2lH29FN405S의 이론치: C, 53.83; H, 6.24; N, 11.96. 실측치: C, 53.59; H, 6.35; N, 11.83.
실시예 9N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2S)-2,3-디메톡시프로파노일)-1-피페라지닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드 (34)의 제조 (PNU-272199)
실시예 8에서 설명한 바와 같이, 에스테르 ((S)-27, 단계 2에서 제조)를 수산화 리튬으로 가수분해하고, 화합물7과 커플링한다. 결과의 아미드를 탈보호하고, 이를 에틸 디티오프로피오네이트 및 트리에틸아민과 반응시켰다. 생성물을 2.5 ％ MeOH - CH2Cl2로 실리카 겔 크로마토그래피시키고, EtOAc - 헥산으로부터 결정화시켜 정제하여, 화합물34를 수득하였다: 융점 140 내지 142 ℃ (dec). C22H31FN4O5S의 이론치: C, 54.76; H, 6.47; N, 11.61. 실측치: C, 54.53; H, 6.54; N, 11.50.
실시예 10N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2S)-3-히드록시-2-메톡시프로파노일)-1-피페라지닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)프로판티오아미드 (35)의 제조 (PNU-272198)
실시예 8에 설명한 바와 같이, 에스테르 ((S)-29, 단계 2에서 제조)를 수산화 리튬으로 가수분해하고, 화합물7과 커플링한다. 결과의 아미드를 탈보호하고, 에틸 디티오프로피오네이트와 축합반응시켰다. 생성물을 2.5 ％ MeOH-CH2Cl2로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물35를 수득하였다: C21H29FN4O5S의 이론치: C, 53.83; H, 6.24; N, 11.96. 실측치: C, 53.71; H, 6.32; N, 11.85.
실시예 11N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-아세토아세틸-1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드 (36)의 제조
실시예 8 (단계 4 내지 6)에 설명된 바와 같이, 아세틸아세트산의 리튬 염을 화합물7과 커플링시키고, 결과의 아미드를 탈보호하고, 에틸 디티오프로피오네이트 및 트리 에틸아민과 반응시킨다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물36을 수득하였다: MS(ES) m/z 451 (M+H+), 473 (M+Na+).
실시예 12N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-피루보일-피페라지닐)페닐]-2-옥소-l,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드 (37)의 제조 (PNU-264886)
실시예 8 (단계 4 내지 6)에 설명된 바와 같이, 피루브산을 화합물7과 커플링하고, 결과의 아미드를 탈보호하고, 이를 에틸 디티오프로피오네이트 및 트리에틸아민과 반응시켰다. 생성물을 2 ％ MeOH - CH2Cl2로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, EtOAc-헥산으로부터 결정화시켜, 화합물37을 수득하였다: 융점 173 내지 175 ℃ (dec) ;MS(ES) m/z 437 (M+H+), 459 (M+Na+). C20H25FN404S·0.1 EtOAc의 이론치; C, 54.97; H, 5.84; N, 12.57. 실측치: C, 55.05; H, 6.15; N, 12.12.
실시예 13N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-[4-(3-히드록시프로파노일)-l-피페라지닐]페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸]프로판티오아미드 (43)의 제조 (PNU-272690)
단계 1
THF (20 mL) 중 벤질 알코올 (4.0 mL, 0.0386 mol)의 교반한 빙냉 용액을 질소 하에서 40분간 60 ％ 수소화나트륨 (1.6 g, 0.04 mol) 오일 분산액으로 여러 번으로 나누어 처리하고, 얼음조에 20분간 두고, 5분간 THF (3 mL) 중의 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (1.50 mL, 0. 0157 mol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온 (24 ℃)으로 천천히 가온하고, 23시간 동안 두고, 포화 염화 암모늄 (15 mL) 및 빙수와 혼합하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 함수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, 화합물38을 수득하였다: MS(ES) m/z 293 (M+Na+).
단계 2
MeOH (50 mL) 중 단계 1의 화합물38의 교반한 빙냉용액을 질소 하에서 수산화 칼륨 (0.94 g, 0.0168 mol)으로 처리하고, 얼음조에 10분 동안, 실온에 1시간 동안, 그리고 - 20 ℃에 18시간 동안 두었다. 추가의 수산화 칼륨 (0.98 g)으로 처리하고, 실온에 8.5 시간 동안, - 20 ℃에 18시간 동안 두고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 빙수와 혼합하고, 얼음조에서 냉각시키고, 2N HCl을 처리하여 pH 3이 되게 했다. EtOAc로 추출하였다. 추출물을 2N NaOH 및 물로 세척하고, 세척물을 2N HCl로 재산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 농축시켜, 1.48 g의 화합물39를 수득하였다: MS(ES) m/z 181 (M+H+), 203 (M+Na+).
단계 3
화합물7(0.5 g, 1.26 mmol) 및 피리딘 (6 mL)의 교반한 용액을 질소 하에서 CH2Cl2(2 mL) 중의 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP, 8 mg), EDC (0.243 g, 1.26 mmol) 및 화합물39의 용액 (0.228 g, 1.26 mmol)으로 처리하고, 실온 (24 ℃)에 2시간 20분 동안 두었다. 이를 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2과 혼합하고, 포화 NaHC03, 물 및 함수로 세척하고, 건조시키고(Na2S04), 농축시켰다. 2.5 ％ MeOH - CH2Cl2로 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜, 0.43 g의 화합물40을 수득하였다: MS(ES) m/z 557 (M+H+), 579 (M+Na+).
단계 4
디옥산 (12 mL) 중 화합물40(0. 43 g, 0. 772 mmol)의 교반한 빙냉 용액을질소 하에서 디옥산 (10 mL) 중의 4N 염화수소로 3분 동안 한 방울씩 떨어뜨리며 처리하였다. 이를 90분 동안 실온 (24 ℃)으로 가온하고, 3시간 30분 동안 두고, 농축시켜, 0.43 g의 화합물41을 수득하였다.
단계 5
화합물41(0.21 g), 탄소상 10 ％ 팔라듐 촉매 (0.17 g) 및 EtOH (50 mL)의 혼합물을 개시 압력 44 p.s.i.에서 90분간 수소화하고, 추가의 촉매 (0.1 g)로 처리하고, 개시 압력 40 p.s.i.에서 22시간 동안 수소화하였다. 이를 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 5 내지 7.5 ％ MeOH 및 0.25 내지 0.5 ％ NH40H를 함유하는 MeOH - NH40H - CH2Cl2의 혼합물로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜, 0.07 g의 화합물42를 수득하였다: MS(ES) m/z 367 (M+H+).
단계 6
화합물42(0.07 g, 0.19 mmol), CH2Cl2(8 mL) 및 THF (8 mL)의 교반한 용액을 트리에틸아민 (0.20 mL) 및 에틸 디티오프로피로네이트 (0.08 mL)로 처리하고, 실온 (24 ℃)에서 24시간, 45 ℃에서 7.5시간, 그리고 실온에서 16시간 동안 두었다. 그 다음 이를 농축시키고, 잔류물을 2 내지 3.5 ％ MeOH를 함유하는 MeOH - CH2Cl2의 혼합물로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물 (43)의 양은 0.057 g이었다: C20H28FN404S (M+H+)에 대한 HRMS (FAB)의 이론치 439.1815, 실측치 439.1812.
실시예 14N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]-1-피페라지닐}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}프로판티오아미드 (44)의 제조 (PNU-251110)
실시예 8 (단계 4 내지 6)에서 설명한 바와 같이, 1-히드록시-l-시클로프로판카르복실산을 화합물7과 커플링하고, 결과의 아미드를 탈보호하고, 이를 에틸 디티오프로피오네이트 및 트리에틸아민과 반응시켰다. 생성물을 2 내지 12 ％ MeOH를 함유하는 MeOH - CH2Cl2의 혼합물로 실리카 겔 크로마토그래피시키고, MeOH-EtOAc로부터 결정화시켜 정제하여, 화합물44를 수득하였다: 융점 185 내지 186 ℃ (dec); MS(ES) m/z 451 (M+H+), 473 (M+Na+). C21H27FN4O4S의 이론치: C, 55.99; H, 6.04; N, 12.44. 실측치: C, 55.78; H, 6.09; N, 12.18.
실시예 15N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-(2-페녹시아세틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드 (47)의 제조 (PNU-251037)
단계 1
CH2Cl2(25 ml) 중 화합물7(0.5 g, 1.26 mmol) 및 트리에틸아민 (0.385 ml, 2.76 mmol)의 교반한 빙냉용액을, 질소 하에서 CH2Cl2(3 ml) 중의 페녹시아세틸 클로라이드 (0.35 ml, 2.52 mmol)의 용액으로 한 방울씩 떨어뜨려 처리하고, 얼음조에서 2시간, 실온에서 30분간 두었다. CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NaHCO3, 물 및 함수로 세척하고, 건조시키고(Na2S04), 농축시켰다. MeOH - EtOAc로부터 잔류물을 결정화시켜, 0.53 g의 화합물45를 얻었다: MS(ES) m/z 529 (M+H+), 551(M+Na+).
단계 2
실시예 8 (단계 5)에 기재된 바와 같이, 화합물45를 디옥산 중의 염화수소로 탈보호하여, 화합물46을 얻었다: MS(ES) m/z 429 (M+H+).
단계 3
실시예 8 (단계 6)에 기재된 바와 같이, 염산 아민 (46)을 CH2Cl2- THF 중의 에틸 디티오프로피오네이트 및 트리에틸아민과 반응시켰다. 생성물을 2.5 ％ MeOH-CH2Cl2로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시키고, EtOAc로부터 결정화시켜, 화합물47을 수득하였다: 융점 171 내지 172 ℃ ; MS(ES) m/z 501 (M+H+), 523 (M+Na+). C25H29FN404S의 이론치: C, 59.98; H, 5.84; N, 11.19. 실측치: C, 59.59; H, 5.89; N, 11.03.
실시예 16N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-[4-((2S)-2,3-디히드록시프로파노일)-1-피페라지닐]페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드 (48)의 제조 (PNU-248440)
실시예 8 (단계 4 내지 6)에 기재된 바와 같이, L-글리세르산, 칼슘 염 이수화물을 화합물7과 커플링하고, 결과의 아미드를 탈보호하고, 이를 에틸 디티오프로피오네이트 및 트리에틸아민과 반응시켰다. 생성물을 7.5 ％ MeOH - EtOAc로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물48을 수득하였다: 융점 142 ℃ (dec); MS(ES) m/z 455 (M+H+), 477 (M+Na+). C20H27FN405S.0.3 EtOAc에 대한 이론치: C, 52.94; H, 6.15; N, 11.65, 실측치: C, 52.75; H, 6.02; N, 11.53.
실시예 17N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-[4-((2R)-2,3-디히드록시프로파노일)-l-피페라지닐]페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드 (49)의 제조 (PNU-248438)
실시예 8 (단계 4 내지 6)에 기재된 바와 같이, D-글리세르산, 칼슘 염 이수화물을 화합물7과 커플링시키고, 결과의 아미드를 탈보호하고, 에틸 디티오프로피오네이트 및 트리에틸아민과 반응시켰다. 생성물을 7.5 ％ MeOH - CH2Cl2로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, EtOAc - 헥산으로부터 결정화시켜, 화합물49를 수득하였다: 융점 132 ℃ (dec); MS(ES) m/z 455 (M+H+), 477 (M+Na+). C20H27FN405S.0.5H20의 이론치: C, 51.88; H, 6.09; N, 12.09; H20, 3.88. 실측치: C, 51.77; H, 6.09; N, 11.96; H20, 3.85.
실시예 18N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노일]-1-피페라지닐}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}프로판티오아미드 (50)의 제조 (PNU-248437)
실시예 8 (단계 4 내지 6)에 기재된 바와 같이, 2,2-비스(히드록시메틸)프로피온산을 화합물7과 커플링시키고, 결과의 아미드를 탈보호하고, 에틸 디티오프로피오네이트 및 트리에틸아민과 반응시켰다. 생성물을 5 ％ MeOH - CH2Cl2로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, MeOH - EtOAc - 헥산으로부터 결정화시켜, 화합물50을 수득하였다: 융점 202 내지 203 ℃ (dec); MS(ES) m/z 483 (M+H+), 502(M+Na+). C22H31FN4O5S의 이론치: C, 54.76; H, 6.47; N, 11.61. 실측치: C, 54.38; H, 6.54; N, 11.43.
실시예 19N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2S)-2-히드록시-3-페닐프로파노일)-1-피페라지닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드 (51)의 제조 (PNU-246967)
실시예 8 (단계 4 내지 6)에 기재된 바와 같이, L-3-페닐락트산을 화합물7과 커플링시키고, 결과의 아미드를 탈보호하고, 에틸 디티오프로피오네이트 및 트리에틸아민과 반응시켰다. 생성물을 2.5 ％ MeOH - CH2Cl2로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, EtOAc - 헥산으로부터 결정화시켜 화합물51을 수득하였다: 융점 174 내지 175 ℃. C26H3lFN404S에 대한 이론치: C, 60.68; H, 6.07; N, 10.89. 실측치: C, 60.56; H, 6.17; N, 10.68.
실시예 20N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2R)-2-히드록시-3-페닐프로파노일)-1-피페라지닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드 (52)의 제조(PNU-246966)
실시예 8 (단계 4 내지 6)에 기재된 바와 같이, D-3-페닐락트산을 화합물7과 커플링시키고, 결과의 아미드를 탈보호하고, 에틸 디티오프로피오네이트 및 트리에틸아민과 반응시켰다. 생성물을 2.5 ％ MeOH - CH2Cl2로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, EtOAc - 헥산으로부터 결정화시켜, 화합물52를 수득하였다: 융점 128 내지 130 ℃ (dec). C26H31FN4O4S에 대한 이론치: C, 60.68; H, 6.07; N, 10.98. 실측치: C, 60.50; H, 6.17; N, 10.80.
실시예 21N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2R)-2-히드록시-2-페닐아세틸)-l-피페라지닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드 (53)의 제조 (PNU-245689)
실시예 8 (단계 4 내지 6)에 기재된 바와 같이, (R)-(-)-만델산을 화합물 7과 커플링시키고, 결과의 아미드를 탈보호하고, 에틸 디티오프로피오네이트 및 트리에틸아민과 반응시켰다. 생성물을 2 내지 3.5 ％ MeOH를 함유하는 MeOH - CH2Cl2의 혼합물로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물53을 수득하였다:C25H30FN404S (M+H+)에 대한 HRMS (FAB)의 이론치 501.1971, 실측치: 501.1980.
실시예 22N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2S)-2-아세톡시-2-페닐아세틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드 (54)의 제조 (PNU-245878)
실시예 8 (단계 4 내지 6)에 기재된 바와 같이, (S)-(+)-O-아세틸만델산을 화합물7과 커플링시키고, 결과의 아미드를 탈보호하고, 에틸 디티오프로피오네이트 및 트리에틸아민과 반응시켰다. 생성물을 2 ％ MeOH - CH2Cl2로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물54을 수득하였다: C27H32FN405S (M+H+)에 대한 HRMS (FAB)의 이론치 543.2077, 실측치: 543.2063.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    식 중,
    A는 구조 i, ii, iii 또는 iv이고:
    W는 NHC(=S)R1또는 -Y-het이고; A가 구조 ⅳ인 경우, W는 -Y-het가 아니며;
    Y는 NH, O 또는 S이고;
    R1은
    (a) H,
    (b) NH2,
    (c) NHC1-4알킬,
    (d) C1-4알케닐,
    (e) OC1-4알킬,
    (f) SC1-4알킬,
    (g) (CH2)n-C3-6시클로알킬, 또는
    (h) C1-4알킬 (임의로 1 내지 3개의 F, 1 내지 2개의 Cl 또는 CN으로 치환될 수 있음)이고;
    R2및 R3은 독립적으로 H, F, Cl 또는 C1-2알킬이고;
    R4는
    (a) -C(=O)-CR5R6-O-R7,
    (b) -C(=O)-CH2S(O)n-CH3,
    (c) -C(=O)-CH2-S(=O)(=NR8)CH3,
    (d) -C(=S)-R9,
    (e) -C(=O)-CH2-O-R10,
    (f) -C(=O)-(CH2)m-C(=O)-CH3,
    (g) -C(=O)-(CH2OH)2-CH3,
    (h) -C(=O)-CH2-CH2-OR14, 또는
    (i) -CN이고;
    R5은 H이고;
    R6은 페닐, 벤질, CH2OH 또는 CH2OCH3이거나; 또는
    R5와 R6이 함께 C3-5시클로알킬을 형성하고;
    R7은 H, CH3또는 C1-4알카노일이고;
    R8은 H, C1-4알킬, Cl-4알카노일, -C(=O)NH-C1-4알킬 또는 -CO2C1-4알킬이고;
    R9는 C1-4알킬, CH2OR11, S-C1-4알킬, OCl-4알킬 또는 NRl2Rl3이고;
    R10은 페닐,-CO2-(CH2)2-OCH3, -P(=O)(OH)2, -C(=O)-NRl2Rl3또는 -C(=O)-(CH2)2-CO2H이고;
    R11은 H, 페닐, 벤질, CH3또는 C(=O)CH3이고;
    R12및 R13은 각각 H 또는 C1-3알킬이거나; 또는 R12와 R13이 함께 5 또는 6원 포화 헤테로고리를 형성하며, 여기서 상기 포화 헤테로고리는 추가로 O, S(O)n또는 NR7로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 추가의 헤테로-원자를 포함할 수 있고;
    R14는 H, CH3또는 벤질이고;
    n은 0, 1 또는 2이고; m은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 구조 i, ii 또는 iii의 광학 배위인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 구조 ii의 광학 배위인 화학식 I의 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 C1-4알킬인 화학식 I의 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R1이 에틸인 화학식 I의 화합물.
  6. 제3항에 있어서, R2및 R3이 독립적으로 H 또는 F인 화학식 I의 화합물.
  7. 제3항에 있어서, R2또는 R3중 하나는 H이고, 나머지 하나는 F인 화학식 I의 화합물.
  8. 제3항에 있어서, R4가
    (a) C(=O)-CH(CH2-페닐)(OH),
    (b) C(=O)-CH2-SO2-CH3,
    (c) C(=O)-CH(OH)(CH2OH),
    (d) C(=O)-C(=O)-CH3,
    (e) C(=O)-CH(OH)(CH2-O-CH3),
    (f) C(=O)-CH2CH2-OH,
    (g) C(=O)-CH2-O-CO2-(CH2)2-OCH3,
    (h) C(=S)-CH3, 또는
    (i) CN
    인 화학식 I의 화합물.
  9. 제3항에 있어서,
    (a) N{[(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[2-(메틸술피닐)아세틸]-l-피페라지닐}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}프로판티오아미드,
    (b) N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[2-(메틸술파닐)아세틸]-1-피페라지닐}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}프로판티오아미드,
    (c) N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[2-(메틸술포닐)아세틸]-l-피페라지닐}페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}프로판티오아미드,
    (d) N-({(5S)-3-[4-(4-에탄티올릴-1-피페라지닐)-3-플루오로페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드,
    (e) N-({(5S)-3-[4-(4-시아노-1-피페라지닐)-3-플루오로페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드,
    (f) N-({(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[2-(메틸아미노카르보닐옥시)아세틸]-1-피페라지닐}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드,
    (g) N-({(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐옥시]아세틸]-1-피페라지닐}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드,
    (h) N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2S)-2-히드록시-3-메톡시프로파노일)-1-피페라지닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드,
    (i) N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2S)-2,3-디메톡시프로파노일)-1-피페라지닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드,
    (j) N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2S)-3-히드록시-2-메톡시프로파노일)-1-피페라지닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드,
    (k) N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-아세토아세틸-1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드,
    (l) N-({5S)-3-[3-플루오로-4-(4-피루보일-1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드,
    (m) N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-[4-(3-히드록시프로파노일)-1-피페라지닐]페닐]-2-옥소-1,3 옥사졸리딘-5-일}메틸]프로판티오아미드,
    (n) N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]-1-피페라지닐}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}프로판티오아미드,
    (o) N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-(2-페녹시아세틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드,
    (p) N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-[4-((2S)-2,3-디히드록시프로파노일)-1-피페라지닐]페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드,
    (q) N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-[4-((2R)-2,3-디히드록시프로파노일)-1-피페라지닐]페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드,
    (r) N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노일]-1-피페라지닐}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}프로판티오아미드,
    (s) N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2S)-2-히드록시-3-페닐프로파노일)-1-피페라지닐] 페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드,
    (t) N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2R)-2-히드록시-3-페닐프로파노일)-1-피페라지닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드,
    (u) N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2R)-2-히드록시-2-페닐아세틸)-l-피페라지닐] 페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드 또는
    (v) N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2S)-2-아세톡시-2-페닐아세틸)-1-피페라지닐] 페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸] 프로판티오아미드
    인 화합물.
  10. 제3항에 있어서,
    (a) N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[2-(메틸술포닐)아세틸]-l-피페라지닐}페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}프로판티오아미드 또는
    (b) N-({(5S)-3-[4-(4-에탄티올릴-1-피페라지닐)-3-플루오로페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드
    인 화합물.
  11. 제3항에 있어서, N-({(5S)-3-[4-(4-시아노-1-피페라지닐)-3-플루오로페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드인 화합물.
  12. 제3항에 있어서,
    (a) N-({(5S)-3-(3-플루오로-4-{4-[2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐옥시]아세틸]-1-피페라지닐}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드,
    (b) N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2S)-2-히드록시-3-메톡시프로파노일)-1-피페라지닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드,
    (c) N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-[4-(3-히드록시프로파노일)-1-피페라지닐]페닐]-2-옥소-1,3 옥사졸리딘-5-일}메틸]프로판티오아미드,
    (d) N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-[4-((2S)-2,3-디히드록시프로파노일)-1-피페라지닐]페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드,
    (e) N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-[4-((2R)-2,3-디히드록시프로파노일)-1-피페라지닐]페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드 또는
    (f) N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-((2R)-2-히드록시-3-페닐프로파노일)-1-피페라지닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]프로판티오아미드
    인 화합물.
  13. 제3항에 있어서,
    N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-피루보일-1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)프로판티오아미드인 화합물.
  14. 포유 동물에게 제1항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 세균 감염증의 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 제1항의 화합물이 제약학적 조성물 형태로 포유 동물에게 경구적으로, 비경구적으로, 경피적으로 또는 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 화합물이 하루에 체중 kg당 약 0.1 내지 약 100 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 화합물이 하루에 체중 kg당 약 1 내지 50 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 감염증이 피부 감염인 세균 감염증의 치료 방법.
  19. 제14항에 있어서, 감염증이 안구 감염인 세균 감염증의 치료 방법.
  20. 제1항의 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
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