JP2009506066A - トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法 - Google Patents
トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009506066A JP2009506066A JP2008528168A JP2008528168A JP2009506066A JP 2009506066 A JP2009506066 A JP 2009506066A JP 2008528168 A JP2008528168 A JP 2008528168A JP 2008528168 A JP2008528168 A JP 2008528168A JP 2009506066 A JP2009506066 A JP 2009506066A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- unsaturated
- aromatic
- group
- saturated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 *C[C@@]([C@](*)[C@@]([C@]1O)N(*)CCc2c[n](C(*)(C(*)(*)*)C(*)(*=C)[Re])nn2)O[C@]1O* Chemical compound *C[C@@]([C@](*)[C@@]([C@]1O)N(*)CCc2c[n](C(*)(C(*)(*)*)C(*)(*=C)[Re])nn2)O[C@]1O* 0.000 description 8
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Abstract
本発明は、治療薬剤として有用なトリアゾール大環状化合物を提供する。さらに特定的には、これらの化合物は、抗感染剤、抗増殖剤、抗炎症剤および運動促進剤として有用である。これらの化合物は、式(I)であらわされ、式中、基R1、R2などは本文中に定義されるとおりである。本発明は、抗感染剤および/または抗増殖剤として、例えば、抗生物質薬剤、抗菌剤、抗微生物剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、抗ウイルス剤および化学療法剤として有用な化合物を提供する。本発明はさらに、抗炎症剤および/または運動促進(胃腸調整)剤として有用な化合物も提供する。本発明はさらに、これらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグも提供する。
Description
(発明の分野)
本発明は、一般的には抗感染剤、抗増殖剤、抗炎症剤および運動促進剤の分野に関する。さらに特定的には、本発明は、このような薬剤として有用なトリアゾール大環状化合物群に関するものである。
本発明は、一般的には抗感染剤、抗増殖剤、抗炎症剤および運動促進剤の分野に関する。さらに特定的には、本発明は、このような薬剤として有用なトリアゾール大環状化合物群に関するものである。
(背景)
1920年代のペニシリンの発見および1940年代のストレプトマイシンの発見以来、抗生物質として使用する多くの新規化合物が開発されるか、または特定的に設計されている。かつては、このような治療着剤を用いることによって感染性疾患を完全に制御できるか、または撲滅できると考えられていた。しかし、現時点で有効な治療薬剤に耐性をもつ細胞株または微生物が進化を続けているため、このような信念はいまや揺らいできている。実際に、臨床用途で開発された実質的に全ての抗生物質は、最終的に耐性菌が発生するという問題に直面してしまっている。例えば、グラム陽性菌の耐性株(例えば、メチシリン耐性のブドウ球菌、ペニシリン耐性の連鎖球菌およびバンコマイシン耐性の腸球菌)が見つかっている。これらの耐性菌は、このような耐性菌に感染した患者に重篤な結果をもたらし、時には致命的な結果をもたらすことがある。マクロライド抗生物質に耐性のある菌が見つかっている。また、グラム陰性菌の耐性株(例えば、H.influenzaeおよびM.catarrhalis)が確認されている。例えば、非特許文献1;および非特許文献2参照。
1920年代のペニシリンの発見および1940年代のストレプトマイシンの発見以来、抗生物質として使用する多くの新規化合物が開発されるか、または特定的に設計されている。かつては、このような治療着剤を用いることによって感染性疾患を完全に制御できるか、または撲滅できると考えられていた。しかし、現時点で有効な治療薬剤に耐性をもつ細胞株または微生物が進化を続けているため、このような信念はいまや揺らいできている。実際に、臨床用途で開発された実質的に全ての抗生物質は、最終的に耐性菌が発生するという問題に直面してしまっている。例えば、グラム陽性菌の耐性株(例えば、メチシリン耐性のブドウ球菌、ペニシリン耐性の連鎖球菌およびバンコマイシン耐性の腸球菌)が見つかっている。これらの耐性菌は、このような耐性菌に感染した患者に重篤な結果をもたらし、時には致命的な結果をもたらすことがある。マクロライド抗生物質に耐性のある菌が見つかっている。また、グラム陰性菌の耐性株(例えば、H.influenzaeおよびM.catarrhalis)が確認されている。例えば、非特許文献1;および非特許文献2参照。
耐性の問題は、抗感染剤の分野に限定されない。癌治療に用いる抗増殖剤も耐性の問題に直面している。従って、耐性菌および癌細胞の耐性株に対して有効な新規な抗感染剤および抗増殖剤の存在が必要とされている。
抗生物質への耐性が高まるという問題があるにもかかわらず、2000年に米国でオキサゾリジノン環を含有する抗生物質であるリネゾリドが承認されて以来(商標名Zyvox(R)で販売)、それほど多くの臨床用途の新規抗生物質は開発されていない。非特許文献3参照。リネゾリドは、グラム陽性菌に有効な抗菌剤用途として承認された。しかし、リネゾリド耐性菌がすでに報告されている。非特許文献4;非特許文献5。
別の種類の抗生物質はマクロライドであり、この物質が14〜16員環の環であるという特徴からこう名付けられている。マクロライドは、マクロライドの主環に結合した1個以上の6員環の糖から誘導された環を有していることが多い。最初に開発されたマクロライド抗生物質はエリスロマイシンであり、1952年にフィリピンの土壌サンプルから単離された。エリスロマイシンは最も広く処方された抗生物質の1つであったが、欠点は、バイオアベイラビリティが比較的低いことと、胃腸に副作用があることと、活性スペクトルが狭いことである。別のマクロライドはアジスロマイシンという化合物であり、これはマクロライド環にメチル置換された窒素が組み込まれたエリスロマイシンのアゾリド誘導体である。アジスロマイシンは、商標名Zithromax(R)で販売されている。これより後発のマクロライドはテリスロマイシンであり、これは商標名Ketek(R)で販売されている。テリスロマイシンは合成マクロライドであり、マクロライド環のヒドロキシル基がケトン基に酸化されている。非特許文献6および非特許文献7参照。
新規治療薬剤の探索で、研究者らは抗生物質分子の種々の部分を組み合わせるかまたは結合して多官能化合物またはハイブリッド化合物を作製しようと試みた。他の研究者らは、大きなマクロライド環または関連する糖環にさらなる置換基を付加することによってマクロライド誘導体を製造しようと試みた。しかし、このマクロライド誘導体を製造するアプローチは、限定的な成功しかしていない。
F.D.Lowry,「Antimicrobial Resistance:The Example of Staphylococcus aureus」J.Clin.Invest,vol.111,no.9,pp.1265−1273(2003) Gold,H.SおよびMoellering,R.C.,Jr.,「Antimicrobial−Drug Resistance」N.Engl.J.Med.,vol.335,pp.1445−53(1996) R.C.Moellering,Jr.,「Linezolid:The First Oxazolidinone Antimicrobial」Annals of Internal Medicine,vol.138,no.2,pp.135−142(2003) Tsiodrasら,Lancet,vol.358,p.207(2001);Gonzalesら,Lancet,vol357,p.1179(2001) Zurenkoら,Proceedings Of The 39th Annual Interscience Conference On Antibacterial Agents And Chemotherapy(ICAAC),San Francisco,CA,USA(1999年9月26〜29日) Yong−Ji Wu、Highlights of Semi−synthetic Developments from Erythromycin A,Current Pharm.Design,vol.6,pp.181−223(2000) Yong−Ji WuおよびWei−uo Su,Recent Developments on Ketolides and Macrolides,Curr.Med.Chem.,vol.8,no.14,pp.1727−1758(2001)
F.D.Lowry,「Antimicrobial Resistance:The Example of Staphylococcus aureus」J.Clin.Invest,vol.111,no.9,pp.1265−1273(2003) Gold,H.SおよびMoellering,R.C.,Jr.,「Antimicrobial−Drug Resistance」N.Engl.J.Med.,vol.335,pp.1445−53(1996) R.C.Moellering,Jr.,「Linezolid:The First Oxazolidinone Antimicrobial」Annals of Internal Medicine,vol.138,no.2,pp.135−142(2003) Tsiodrasら,Lancet,vol.358,p.207(2001);Gonzalesら,Lancet,vol357,p.1179(2001) Zurenkoら,Proceedings Of The 39th Annual Interscience Conference On Antibacterial Agents And Chemotherapy(ICAAC),San Francisco,CA,USA(1999年9月26〜29日) Yong−Ji Wu、Highlights of Semi−synthetic Developments from Erythromycin A,Current Pharm.Design,vol.6,pp.181−223(2000) Yong−Ji WuおよびWei−uo Su,Recent Developments on Ketolides and Macrolides,Curr.Med.Chem.,vol.8,no.14,pp.1727−1758(2001)
上述の事実にかかわらず、新規抗感染剤および抗増殖剤の必要性はいまだ存在する。さらに、多くの抗感染剤および抗増殖剤は、抗炎症剤および運動促進剤としても有用であるため、抗炎症剤および運動促進剤として有用な新規化合物の必要性もいまだ存在している。本発明は、これらの必要性を満たす化合物を提供するものである。
(発明の概要)
本発明は、抗感染剤および/または抗増殖剤として、例えば、抗生物質薬剤、抗菌剤、抗微生物剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、抗ウイルス剤および化学療法剤として有用な化合物を提供する。本発明はさらに、抗炎症剤および/または運動促進(胃腸調整)剤として有用な化合物も提供する。本発明はさらに、これらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグも提供する。
本発明は、抗感染剤および/または抗増殖剤として、例えば、抗生物質薬剤、抗菌剤、抗微生物剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、抗ウイルス剤および化学療法剤として有用な化合物を提供する。本発明はさらに、抗炎症剤および/または運動促進(胃腸調整)剤として有用な化合物も提供する。本発明はさらに、これらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグも提供する。
本発明は、以下の構造を有する化合物またはこの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグを提供する。
さらに、本発明は、上述の化合物を合成する方法を提供する。合成した後、抗癌剤、抗菌剤、抗微生物剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤または抗ウイルス剤として使用するために、または増殖性疾患、炎症性疾患または消化管の自動運動性の障害を処置するために、またはナンセンス変異またはミスセンス変異によって生じるかまたは媒介される疾患状態または状態を抑制するために、哺乳動物(特にヒト)に投与用に治療的に有効量の1つ以上の上記化合物を薬学的に受容可能なキャリアとともに処方することができる。従って、上記化合物または処方物は、例えば、経口、非経口または局所経路で投与することができ、有効量の上記化合物を哺乳動物に与えることができる。
本発明の上記および他の局面および実施形態を、以下の詳細な説明および特許請求の範囲を参照してさらに完全に理解することができる。
(発明の詳細な説明)
本発明は、抗増殖剤および/または抗感染剤として使用可能な化合物群を提供する。上記化合物は、限定されないが、例えば、抗癌剤、抗微生物剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤および/または抗ウイルス剤として使用することができる。さらに、本発明は、限定されないが、抗炎症剤(例えば、慢性炎症性気道疾患の処置に使用)および/または運動促進剤(例えば胃食道逆流性疾患、胃不全麻痺(糖尿病性および術後)、過敏性腸症候群および便秘のような消化管の運動性の障害を処置するのに使用)として使用可能な化合物群を提供する。さらに、上記化合物は、ナンセンス変異またはミスセンス変異によって生じるかまたは媒介される哺乳動物の疾患状態を処置又は予防するのに使用することができる。
本発明は、抗増殖剤および/または抗感染剤として使用可能な化合物群を提供する。上記化合物は、限定されないが、例えば、抗癌剤、抗微生物剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤および/または抗ウイルス剤として使用することができる。さらに、本発明は、限定されないが、抗炎症剤(例えば、慢性炎症性気道疾患の処置に使用)および/または運動促進剤(例えば胃食道逆流性疾患、胃不全麻痺(糖尿病性および術後)、過敏性腸症候群および便秘のような消化管の運動性の障害を処置するのに使用)として使用可能な化合物群を提供する。さらに、上記化合物は、ナンセンス変異またはミスセンス変異によって生じるかまたは媒介される哺乳動物の疾患状態を処置又は予防するのに使用することができる。
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有することがある。非対称に置換された原子を有する本発明の化合物を光学活性形態またはラセミ形態に単離することができる。光学活性形態を調製する方法は当業者に周知であり、例えば、ラセミ形態を分割する方法または光学活性な出発物質から合成する方法がある。本明細書に記載の化合物中にオレフィン、C=N結合などの多くの幾何異性体も存在することがあり、このようなあらゆる安定な異性体は、本発明で想定されている。本発明の化合物のシスおよびトランスの幾何異性体が記載されており、異性体の混合物または別個の異性体形態として単離することができる。特定の立体化学または異性体形態が特に示されていない限り、ある構造のあらゆるキラル異性体、ジアステレオマー異性体、ラセミ体よび幾何異性体を含むことが意図される。本発明の化合物を調製するのに使用するあらゆるプロセスおよびプロセス中に製造される中間体は、本発明の一部分であると考える。図示または記載された化合物のあらゆる互変異性体も本発明の一部分であると考える。
(1.定義)
用語「置換された」は、本明細書で使用する場合、指定の原子上にある任意の1つ以上の任意の水素が指定の基から選択される基と交換されたことを意味するが、但し、この数はこの指定の原子の通常の価数を超えず、置換によって安定な化合物を生じるものに限る。置換基がケト(すなわち=O)である場合、この原子上にある2個の水素が交換される。環二重結合は、本明細書で使用される場合、2個の隣接する原子間に形成する二重結合である(例えば、C=C、C=NまたはN=N)。
用語「置換された」は、本明細書で使用する場合、指定の原子上にある任意の1つ以上の任意の水素が指定の基から選択される基と交換されたことを意味するが、但し、この数はこの指定の原子の通常の価数を超えず、置換によって安定な化合物を生じるものに限る。置換基がケト(すなわち=O)である場合、この原子上にある2個の水素が交換される。環二重結合は、本明細書で使用される場合、2個の隣接する原子間に形成する二重結合である(例えば、C=C、C=NまたはN=N)。
本発明は、この化合物中の原子のあらゆる同位体を含むことを意図している。同位体としては、原子数が同じであるが質量数が異なる原子が挙げられる。限定されない一般例を挙げると、水素の同位体としては、三重水素および二重水素が挙げられる。炭素の同位体としては、C−13およびC−14が挙げられる。
ある化合物の構成要素または式に任意の変数(例えばR2)が2個以上存在する場合、それぞれの場合の変数の定義は他の場合の変数の定義と独立している。従って、例えば、ある基が1個以上のR2部分で置換されていると示されている場合、この基は、場合により、1個、2個、3個、4個、5個またはそれ以上のR2部分で置換することが可能であり、それぞれの出現において、R2は、独立してR2の定義から選択される。また、置換基および/または変数の組み合わせは可能であるが、この組み合わせによって安定な化合物を生じる場合に限る。
化学結合を点線で示した化学構造は、その結合が任意に存在することを示す。例えば、実線の単結合の近くに書かれた点線は、その結合が単結合であっても二重結合であってもよいことを示す。
置換基に対する結合が環の2個の原子を接続する結合に交わるように示されている場合、この置換基は、その環にある任意の原子に結合することができる。所与の式を有する化合物の残りの部分と置換基とがどの原子で接続しているかが示されずに置換基が列挙されている場合、この置換基は、この置換基中の任意の原子を介して結合することができる。置換基および/または変数の組み合わせは可能であるが、この組み合わせによって安定な化合物を生じる場合に限る。
本発明の化合物中に窒素が存在する場合、この窒素を酸化剤(例えばMCPBAおよび/または過酸化水素)で処理することによってN−オキシドに変換することができ、本発明の他の化合物を得ることができる。従って、図示され、特許請求の範囲に記載される窒素は全て、示されている窒素とそのN−オキシド(N→O)誘導体とを両方とも含むと考える。
本明細書で使用される場合、用語「アノマー炭素」は、グリコシドのアセタール炭素を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「グリコシド」は環状アセタールである。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。C1〜6アルキルは、C1、C2、C3、C4、C5およびC6のアルキル基を含むことを意図している。C1〜8アルキルは、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8のアルキル基を含むことを意図している。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、s−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチルおよびn−オクチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖または分枝構造の炭化水素鎖を含み、鎖中の任意の安定な点に可能な1個以上の不飽和炭素−炭素結合を有することを意図しており、例えば、エチニルおよびプロペニルがある。C2〜6アルケニルは、C2、C3、C4、C5およびC6のアルケニル基を含むことを意図している。C2〜8アルケニルは、C2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8のアルケニル基を含むことを意図している。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖または分枝構造の炭化水素鎖を含み、鎖中の任意の安定な点に可能な1個以上の不飽和炭素−炭素三重結合を有することを意図しており、例えば、エチニルおよびプロピニルがある。C2〜6アルキニルは、C2、C3、C4、C5およびC6のアルキニル基を含むことを意図している。C2〜8アルキニルは、C2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8のアルキニル基を含むことを意図している。
さらに、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、ジラジカルである部分を含む(すなわち、2つの結合点を有する)ことを意図しており、本発明での一例は、Dがこれらの化学基から選択されるものである。このようなジラジカルであるアルキル部分の非限定例は、−CH2CH2−(すなわち、分子の残りの部分に対して各末端炭素原子を介して共有結合しているC2アルキル基)である。
本明細書で使用される場合、種々の炭素含有部分を記載するのに使用する用語としては、例えば、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「フェニル」およびこの任意の変形が挙げられ、これらは一価、二価または三価の種を含むことが意図される。例えば、「C1〜6アルキル−R3」は、R3基で置換された一価C1〜6アルキル基をあらわし、「C1〜6アルキル−R3」は、二価のC1〜6アルキル基(すなわち、酸素原子とR3基とで置換された「アルキレン」基)をあらわす。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、飽和の環基を含むことを意図しており、例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルがある。C3〜8シクロアルキルは、C3、C4、C5、C6、C7およびC8のシクロアルキル基を含むことを意図している。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素置換基を指す。
「対イオン」は、小さな負に帯電した種をあらわすために使用され、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化イオン、酢酸イオンおよび硫酸イオンがある。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、1個以上のハロゲンで置換された分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している(例えば−CVFW、式中v=1〜3であり、w=1〜(2v+l)である)。ハロアルキルの例としては、限定されないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した指定数の炭素原子を有する上に定義されるようなアルキル基を差す。C1〜6アルコキシは、C1、C2、C3、C4、C5およびC6のアルコキシ基を含むことを意図している。C1〜8アルコキシは、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8のアルコキシ基を含むことを意図している。アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、s−ペントキシ、n−ヘプトキシおよびn−オクトキシが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」は、硫黄架橋を介して結合した指定数の炭素原子を有する上に定義されるようなアルキル基を差す。C1〜6アルキルチオは、C1、C2、C3、C4、C5およびC6のアルキルチオ基を含むことを意図している。C1〜8アルキルチオは、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8のアルキルチオ基を含むことを意図している。
本明細書で使用される場合、「炭素環」または「炭素環」は、他に特定されない限り、任意の安定な3、4、5、6、7、8、9、10、11または12員環の単環、二環または三環の環を意味することが意図され、これらのいずれかは、飽和、不飽和(部分的および完全に不飽和を含む)または芳香族であることができ、特定数の環原子を有する環は、二環または三環にはなり得ないことがわかる(例えば3員環は単環にしかなり得ない)。このような炭素環の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。上に示されるように、架橋した環も炭素環の定義に含まれる(例えば[2.2.2]ビシクロオクタン)。1個以上の炭素原子が2個の隣接しない炭素原子と結合すると架橋した環が生じる。好ましい架橋は1個または2個の炭素原子である。1個の架橋によって常に単環が三環へと変換されることを注記しておく。1個の環が架橋される場合、この環について引用された置換基はこの架橋に存在してもよい。縮合環(例えば、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル)およびスピロ環も含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「複素環」は、他に言及されない限り、安定な3、4、5、6、7、8、9、10、11または12員環の単環、二環または三環の環を意味することが意図され(特定数の環原子を有する環は、二環または三環にはなり得ないことがわかっており(例えば3員環は単環にしかなり得ない))、この環は、飽和、不飽和(部分的および完全に不飽和を含む)または芳香族であり、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子(例えば、1個または1〜2個または1〜3個または1〜4個または1〜5個または1〜6個のヘテロ原子)とからなり、上に定義される複素環のいずれかが第2の環(例えばベンゼン環)に縮合した二環基または三環基を含む。ヘテロ原子のうち窒素および硫黄は、場合により酸化することができる(すなわち、N→OおよびS(O)p(p=1または2))。窒素原子がこの環に含まれる場合、窒素原子が環の二重結合に結合しているか否かに依存して、NまたはNHのいずれかである(すなわち、窒素原子の価数3を維持するのに必要なだけ水素が存在する)。窒素原子は置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい(すなわち、NまたはNR(RはHまたは定義される別の置換基である))。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でペンダント基に接続して安定な構造を生じていてもよい。本明細書に記載の複素環は、得られる化合物が安定な場合には炭素原子または窒素原子上で置換することができる。複素環中の窒素は、場合により四級化することができる。架橋した環も複素環の定義に含まれる。1個以上の原子(すなわち、C、O、NまたはS)が2個の隣接しない炭素原子または窒素原子と結合する場合に架橋した環が生じる。好ましい架橋としては、限定されないが、1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子および炭素−窒素基が挙げられる。1個の架橋によって常に単環が三環へと変換されることを注記しておく。1個の環が架橋される場合、この環について引用された置換基はこの架橋に存在してもよい。スピロ環および縮合環も含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「芳香族複素環」または「ヘテロアリール」は、安定な5、6、7、8、9、10、11または12員環の単環または二環の環を意味することが意図され(特定数の環原子を有する環は、二環の芳香族にはなり得ないことがわかっており(例えば5員環は単環の芳香族環にしかなり得ない))、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子(例えば、1個または1〜2個または1〜3個または1〜4個または1〜5個または1〜6個のヘテロ原子)とからなる。二環のヘテロ芳香族環の場合には、2個の環のうち1個は芳香族である必要があり(例えば、2,3−ジヒドロインドール)、両方とも芳香族であってもよい(例えば、キノリン)。第2の環は複素環について上に定義されるように縮合または架橋していてもよい。窒素原子は、置換していても置換していなくてもよい(すなわち、NまたはNR(RはHまたは定義される別の置換基である))。窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化することができる(すなわち、N→OおよびS(O)p(p=1または2))。特定の化合物では、芳香族複素環中のS原子およびO原子の合計数が1を超えないことが好ましい。
複素環の例としては、限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3Η−インドリル、イサチノイル(isatinoyl)、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピローリル、ピローリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、チアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、句「薬学的に受容可能な」は、妥当な医学的判断の範囲内出ヒトに投与するのに適しており、例えば、過剰な毒性、刺激性を有さず、アレルギー反応または他の問題または合併症を引き起こさず、適度な対危険便益比を有するヒトおよび動物の組織と接触させて使用する化合物、物質、組成物および/または投薬形態を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能な塩」は、開示された化合物の誘導体であり、親化合物を酸塩または塩基塩に改変したものを指す。薬学的に受容可能な塩の例としては、限定されないが、塩基性残基(例えばアミン)の鉱酸または有機酸の塩、酸性残基(例えばカルボン酸)のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。薬学的に受容可能な塩としては、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から合成する親化合物の従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性塩としては、限定されないが、2−アセトキシ安息香酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸(glucoheptonic)、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコールリャーサニン酸(glycollyarsanilic)、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸(hydrabamic)、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシリン酸(napsylic)、硝酸、酒石酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブアセチン酸(subacetic)、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸から選択される無機酸および有機酸からう有働されたものが挙げられる。
本発明の薬学的に受容可能な塩は、従来の化学法によって塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態と化学量論量の適切な塩基または酸とを水中または有機溶媒中または水と有機溶媒との混合物中で反応させることによって調製することができ、一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,USA,p.1445(1990)に記載されている。
プロドラッグは医薬品の多くの所望な性質(例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造品質など)を高めることが知られているため、本発明の化合物はプロドラッグ形態で送達することができる。従って、本発明は、現時点で特許請求の範囲に記載されている化合物のプロドラッグ、このプロドラッグを送達する方法およびこのプロドラッグを含有する組成物を含むことが意図される。「プロドラッグ」は、このプロドラッグが哺乳動物被検体に投与されるとin vivoで本発明の活性親薬物を放出する、共有結合した任意のキャリアを含むことが意図される。本発明のプロドラッグは、通常の操作またはin vivoで親化合物に開裂する様式で上記化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグとしては、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が任意の基に結合し、本発明のプロドラッグが哺乳動物被検体に投与されると遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基をそれぞれ生成する本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定されないが、本発明の化合物中のアルコール官能基およびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度で単離でき、有効な治療薬剤に処方化できるほど強い化合物を示す意味である。
本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置」は、哺乳動物(特にヒト)の疾患状態の処置を意味し、例えば以下のものが挙げられる:(a)哺乳動物で生じる疾患状態を予防すること(特にこの哺乳動物は上記疾患状態にかかりやすいが、まだ上記疾患状態であるとは診断されていない場合);(b)上記疾患状態を阻害すること。すなわち、進行をくいとめること;および/または(c)上記疾患状態を緩和すること。すなわち、上記疾患状態を退行させること。
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」は、ヒト患者および非ヒト患者を指す。
本明細書で使用される場合、用語「治療的に有効量」は、生体活性(例えば、抗微生物活性、抗真菌活性、抗ウイルス活性、抗寄生虫活性および/または抗増殖活性)を引き出すのに十分な量で受容者中に存在する本発明の化合物または化合物の組み合わせを指す。化合物の組み合わせは、好ましくは相乗作用のある組み合わせである。相乗効果は、例えば、ChouおよびTalalay,Adv.Enzyme Regul.vol.22,pp.27−55(1984)に記載されるように、組み合わせて投与されると個々の薬剤を単独で投与する場合よりも化合物の効果が大きくなる場合に生じる。一般的に、相乗効果は、各化合物の最適濃度以下の濃度で最も明らかに示される。個々の成分と比較して、組み合わせると細胞毒性の低下、抗増殖効果および/または抗感染効果の向上、またはいくつかの他の有益な効果の観点で相乗効果が見られることがある。
本明細書で使用されるあらゆるパーセントおよび比は、他に言及されない限り、重量パーセントおよび重量比である。
本記載の中に、組成物が特定の成分を有するか、包含するか、または含むと記載されているか、またはプロセスが特定の工程を有するか、包含するか、または含むと記載されている場合、発明の組成物は引用された成分から本質的になるか、または引用された成分からなり、本発明のプロセスは引用された工程から本質的になるか、または引用された工程からなることが想定される。さらに、工程の順序または特定の動作を行う順序は、本発明の操作可能性が維持されている限り、あまり重要ではない。さらに、2つ以上の工程または動作を同時に行うことができる。
(2.本発明の化合物)
1つの局面では、本発明は、以下の構造を有する化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを提供する。
1つの局面では、本発明は、以下の構造を有する化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを提供する。
Tは環炭素原子を介して結合する14員環または15員環のマクロライドであり;
Xは、(a)H、(b)ハロゲン、(c)C1〜6アルキル基、(d)C2〜6アルケニル基、(e)C2〜6アルキニル基、(f)−OH、(g)−OR5、(h)−NR4R4、(i)−C(O)R5、(j)−C(O)OR5、(k)−C(O)−NR4R4、(l)−C(S)R5、(m)−C(S)OR5、(n)−C(O)SR5、(o)−C(S)−NR4R4、(p)−N3、(q)−CN、(r)−CF3、(s)−CF2H、(t)−CFH2、(u)−SH、(v)−SR5、(w)−S(O)pOH、(x)−S(O)pOR5、(y)−S(O)pNR4R4、(z)−S(O)pC1〜6アルキル、(aa)−S(O)pアリール、(bb)C3〜7の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(cc)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され;
RaおよびRbは独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−OH、(f)−OR5、(g)−NR4R4、(f)−C(O)R5、(g)−C(O)OR5、(h)−C(O)−NR4R4、(i)−C(S)pR5、(j)−C(S)pOR5、(k)−C(O)SR5、(l)−C(S)p−NR4R4、または(m)ハロゲンから選択されるか;またはRaおよびRbはこれらが結合する炭素とともに、(a)−C(O)−、(b)−C(S)−、(c)−C=NR4、(d)−C=NOR5を形成し;
Rcは、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−OH、(f)−OR5、(g)−NR4R4、(f)−C(O)R5、(g)−C(O)OR5、(h)−C(O)−NR4R4、(i)−C(S)R5、(j)−C(S)OR5、(k)−C(O)SR5、(l)−C(S)−NR4R4または(m)ハロゲンから選択され;
RdおよびReは独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−OH、(f)−OR5、(g)−NR4R4、(f)−C(O)R5、(g)−C(O)OR5、(h)−C(O)−NR4R4、(i)−C(S)R5、(j)−C(S)OR5、(k)−C(O)SR5、(l)−C(S)−NR4R4または(m)ハロゲンから選択されるか、または、RdおよびReはこれらが結合する炭素とともに、(a)−C(O)−、(b)−C(S)−、(c)−C=NR4または(d)−C=NOR5を形成し;
R1およびR3は独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−C(O)R5、(f)−C(O)OR5、(g)−C(O)−NR4R4、(h)−C(S)R5、(i)−C(S)OR5、(j)−C(O)SR5および(k)−C(S)−NR4R4から選択され;
R2は水素または−OR12であり;
Gは、(a)−B’および(b)−B’−Z−B”から選択され、ここで、B’およびB”はそれぞれ独立して、(aa)アリール基、(bb)ヘテロアリール基、(cc)ビアリール基、(dd)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を場合により含有する縮合した二環または三環の飽和、不飽和または芳香族の環系、(ee)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和または不飽和の複素環、(ff)3〜10員環の飽和または不飽和の炭素環から選択され、ここで、(aa)〜(ff)はそれぞれ場合により、1個以上のR11基またはR11a基で置換され;
Zは、(aa)単結合、(bb)C1〜6アルキル基、(cc)C2〜6アルケニル基、(dd)C2〜6アルキニル基、(ee)−C(O)−、(ff)−C(O)O−、(gg)−C(O)NR4−、(hh)−C(=NR4)−、(ii)−C(=NR4)O−、(jj)−C(=NR4)NR4−、(kk)−S(O)p−、(ll)−OC(O)−、(mm)−C(S)−、(nn)−C(S)NR4−、(oo)−C(NR4)S−、(pp)−C(O)S−、(qq)−O−、(rr)−NR4−、(ss)−NR4C(O)−、(tt)−OC(NR4)−、(uu)−NC(NR4)−、(vv)−C(S)O−、(ww)−SC(O)−、(xx)−OC(S)−または(yy)−S(O)p−から選択され;
R4はそれぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C2〜6アルケニル、(i)−C(O)−C2〜6アルキニル、(j)−C(O)−C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(k)−C(O)−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、(l)−C(O)O−C1〜6アルキル、(m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、(n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、(o)−C(O)O−C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(p)−C(O)O−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、および(q)−C(O)NR6R6から選択され、ここで、(b)〜(p)のいずれかは、場合により、1個以上のR5基で置換され、
または、NR4R4は、R4基が結合した窒素原子を含む3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し、上記環は、場合により、R4基が結合した窒素原子以外の位置でO、S(O)p、NおよびNR8から選択される1つ以上の部分で置換され;
R5は、(a)R7、(b)C1〜8アルキル基、(c)C2〜8アルケニル基、(d)C2〜8アルキニル基、(e)C3〜12の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され;または同じ炭素原子上に2個のR5基が存在している場合には、この2個のR5基がこれらの基が結合する炭素原子とともに、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜6員環のスピロ炭素環またはスピロ複素環を形成することができ;ここで、R5の(b)〜(f)のいずれかは、場合により、1個以上のR7基で置換され;
R6はそれぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、ここで、(b)〜(f)のいずれかは、場合により、(aa)カルボニル基、(bb)ホルミル基、(cc)F、(dd)Cl、(ee)Br、(ff)I、(gg)CN、(hh)NO2、(ii)−OR8、(jj)−S(O)pR8、(kk)−C(O)R8、(ll)−C(O)OR8、(mm)−OC(O)R8、(nn)−C(O)NR8R8、(oo)−OC(O)NR8R8、(pp)−C(=NR8)R8、(qq)−C(R8)(R8)OR8、(rr)−C(R8)2OC(O)R8、(ss)−C(R8)(OR8)(CH2)rNR8R8、(tt)−NR8R8、(uu)−NR8OR8、(vv)−NR8C(O)R8、(ww)−NR8C(O)OR8、(xx)−NR8C(O)NR8R8、(yy)−NR8S(O)rR8、(zz)−C(OR8)(OR8)R8、(ab)−C(R8)2NR8R8、(ac)=NR8、(ad)−C(S)NR8R8、(ae)−NR8C(S)R8、(af)−OC(S)NR8R8、(ag)−NR8C(S)OR8、(ah)−NR8C(S)NR8R8、(ai)−SC(O)R8、(aj)C1〜8アルキル基、(ak)C2〜8アルケニル基、(al)C2〜8アルキニル基、(am)C1〜8アルコキシ基、(an)C1〜8アルキルチオ基、(ao)C1〜8アシル基、(ap)−CF3、(aq)−SCF3、(ar)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(as)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択される1つ以上の部分で置換されるか、または、NR6R6は、R6基が結合した窒素原子を含む3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し、上記環は、場合により、R6基が結合した窒素原子以外の位置でO、S(O)p、NおよびNR8から選択される1つ以上の部分で置換され;または、CR6R6はカルボニル基を形成し;
R7はそれぞれの出現において、(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)−CF3、(h)−CN、(i)−N3、(j)−NO2、(k)−NR6(CR6R6)tR9、(l)−OR9、(m)−S(O)pC(R6R6)tR9、(n)−C(O)(CR6R6)tR9、(o)−OC(O)(CR6R6)tR9、(p)−C(O)(CR6R6)tR9、(q)−C(O)O(CR6R6)tR9、(r)−NR6C(O)(CR6R6)tR9、(s)−C(O)NR6(CR6R6)tR9、(t)−C(=NR6)(CR6R6)tR9、(u)−C(=NNR6R6)(CR6R6)tR9、(v)−C(=NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR9、(w)−C(=NOR9)(CR6R6)tR9、(x)−NR6C(O)O(CR6R6)tR9、(y)−OC(O)NR6(CR6R6)tR9、(z)−NR6C(O)NR6(CR6R6)tR9、(aa)−NR6S(O)p(CR6R6)tR9、(bb)−S(O)pNR6(CR6R6)tR9、(cc)−NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR9、(dd)−NR6R6、(ee)−NR6(CR6R6)、(ff)−OH、(gg)−NR6R6、(hh)−OCH3、(ii)−S(O)pR6、(jj)−NC(O)R6、(kk)C1〜6アルキル基、(ll)C2〜6アルケニル基、(mm)C2〜6アルキニル基、(nn)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(oo)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、ここで、(kk)〜(oo)のいずれかは、場合により、1個以上のR9基で置換されるか、または、2個のR7基は−O(CH2)uO−を形成することができ;
R8は、(a)R5、(b)H、(c)C1〜6アルキル基、(d)C2〜6アルケニル基、(e)C2〜6アルキニル基、(f)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(g)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(h)−C(O)−C1〜6アルキル、(i)−C(O)−C1〜6アルケニル、(j)−C(O)−C1〜6アルキニル、(k)−C(O)−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(l)−C(O)−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、ここで、(c)〜(k)のいずれかは、場合により、(aa)H、(bb)F、(cc)Cl、(dd)Br、(ee)I、(ff)CN、(gg)NO2、(hh)OH、(ii)NH2、(jj)NH(C1〜6アルキル)、(kk)N(C1〜6アルキル)2、(ll)C1〜6アルコキシ基、(mm)アリール基、(nn)置換アリール基、(oo)ヘテロアリール基、(pp)置換ヘテロアリール基および(qq)アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、SCF3およびOHから選択される1つ以上の部分で場合により置換されたC1〜6アルキル基から選択される1つ以上の部分で場合により置換され;
R9はそれぞれの出現において、独立して、(a)R10、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、ここで、(b)〜(f)のいずれかは、場合により1個以上のR10基で置換され;
R10はそれぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)−CF3、(h)−CN、(i)−NO2、(j)−NR6R6、(k)−OR6、(l)−S(O)pR6、(m)−C(O)R6、(n)−C(O)OR6、(o)−OC(O)R6、(p)NR6C(O)R6、(q)−C(O)NR6R6、(r)−C(=NR6)R6、(s)−NR6C(O)NR6R6、(t)−NR6S(O)pR6、(u)−S(O)pNR6R6、(v)−NR6S(O)pNR6R6、(w)C1〜6アルキル基、(x)C2〜6アルケニル基、(y)C2〜6アルキニル基、(z)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(aa)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、ここで、(w)〜(aa)のいずれかは、場合により、R6、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−OR6、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルキルチオ基およびC1〜6アシル基から選択される1つ以上の部分で置換され;
R11およびR11aはそれぞれの出現において、独立して、(a)カルボニル基、(b)ホルミル基、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)CN、(h)NO2、(i)OR8、(j)−S(O)pR8、(k)−C(O)R8、(l)−C(O)OR8、(m)−OC(O)R8、(n)−C(O)NR8R8、(o)−OC(O)NR8R8、(p)−C(=NR8)R8、(q)−C(R8)(R8)OR8、(r)−C(R8)2OC(O)R8、(s)−C(R8)(OR8)(CH2)rNR8R8、(t)−NR8R8、(u)−NR8OR8、(v)−NR8C(O)R8、(w)−NR8C(O)OR8、(x)−NR8C(O)NR8R8、(y)−NR8S(O)pR8、(z)−C(OR8)(OR8)R8、(aa)−C(R8)2NR8R8、(bb)=NR8、(cc)−C(S)NR8R8、(dd)−NR8C(S)R8、(ee)−OC(S)NR8R8、(ff)−NR8C(S)OR8、(gg)−NR8C(S)NR8R8、(hh)−SC(O)R8、(ii)C1〜8アルキル基、(jj)C2〜8アルケニル基、(kk)C2〜8アルキニル基、(ll)C1〜8アルコキシ基、(mm)C1〜8アルキルチオ基、(nn)C1〜8アシル基、(oo)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(pp)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、ここで、(ii)〜(kk)は場合により1つ以上のR5基で置換され;
R12は、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−C(O)R5、(f)−C(O)OR5、(g)−C(O)−NR4R4、(h)−C(S)R5、(i)−C(S)OR5、(j)−C(O)SR5、(k)−C(S)−NR4R4、(l)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、または(m)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(n)−(C1〜6アルキル)−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、または(o)−(C1〜6アルキル)3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、(a)〜(d)および(l)〜(o)は場合により1個以上のR5基で置換され;
pはそれぞれの出現において0、1または2であり;
rはそれぞれの出現において0、1または2であり;
tはそれぞれの出現において0、1または2であり;
uはそれぞれの出現において1、2、3または4である。
本発明では、マクロライド「T」は、種々の14員環および15員環の環系を含むものであると定義され、これらは1つ以上のヘテロ原子を含むことができる。さらに、本明細書で定義されるように、マクロライド「T」は、大環状の環炭素原子を介して接続し、これはマクロライド部分の14員環または15員環の炭素原子での接続または結合を意味する。マクロライドは、環の置換基を含むさらなる置換基を含むことができる。例えば、R103(以下に定義されるとおりである)と称される置換基は、特定の実施形態では、糖部分(例えば、クラジノース糖)であることができる。または特定の実施形態では、置換基(例えばR104とR105と)(以下に定義されるとおりである)でマクロライド環を有する架橋二環系を形成するか、または特定の実施形態では、置換基R105とR106(以下に定義されるとおりである)とでマクロライド環を有する縮合二環系を形成するか、または置換基または成分M、R105およびR106はともにマクロライド環を有する縮合三環系を形成するなど。本発明では、「T」は、6員環に接続しているもの、例えば、特定の実施形態ではデソサミン糖環も示すことも理解される。
一実施形態では、本発明の化合物は、
別の実施形態では、本発明の化合物は、
例えば、本発明の化合物は、
別の実施形態では、Xは、(a)H、(b)Cl、(c)Br、(d)F、(e)−OH、(f)−CN、(g)−CF3、(h)−CF2H、(i)−CFH2、(j)−O(C1〜6アルキル)、(k)−N3、(l)−COOH、(m)−COO(C1〜6アルキル)、(n)−NH2、(o)−NH(C1〜6アルキル)、(p)−N(C1〜6アルキル)2、(q)−C(O)NH2、(r)−C(O)NH(C1〜6アルキル)、(s)−C(O)N(C1〜6アルキル)2、(t)−NHC(O)H、(u)−NHC(O)(C1〜6アルキル)、(v)−N(C1〜6アルキル)C(O)Hまたは(w)−N(C1〜6アルキル)C(O)N(C1〜6アルキル)である。例えば、一実施形態では、XはFまたはOである。例えば、XはFである。別の実施形態では、XはOHである。
別の実施形態では、RdおよびReは、(a)Cl、(b)Br、(c)F、(d)Hおよび(e)C1〜6アルキルから選択される。例えば、一実施形態では、RdおよびReはHである。
別の実施形態では、Rcは、(a)H、(b)Cl、(c)Br、(d)F、(e)C1〜6アルキル、(f)−CF3、(g)−CF2Hおよび(h)−CFH2から選択される。例えば、一実施形態では、RcはHである。
別の実施形態では、RaおよびRbは、(a)H、(b)Cl、(b)Br、(d)F、(g)−OH、(h)−O(C1〜6アルキル)、(i)−N3、(j)−COOH、(k)−COO(C1〜6アルキル)、(l)−CN、(m)−NH2、(n)−NH(C1〜6アルキル)、(o)−N(C1〜6アルキル)2、(p)−C(O)NH2、(q)−C(O)NH(C1〜6アルキル)、(r)−C(O)N(C1〜6アルキル)2、(s)−NHC(O)H、(t)−NHC(O)(C1〜6アルキル)、(u)−N(C1〜6アルキル)C(O)H、(v)−N(C1〜6アルキル)C(O)N(C1〜6アルキル)から選択されるか、またはRaおよびRbがこれらが結合する炭素とともに(aa)−COまたは(bb)−CSを形成する。例えば、一実施形態では、RaおよびRbは、H、FおよびOHから選択される。
一実施形態では、RaがHであり、RbがFである。別の実施形態では、RaがHであり、Rbが−OHである。
一実施形態では、RaおよびRbはこれらが結合する炭素とともに−COを形成する。
一実施形態では、R1はHである。
一実施形態では、R2はHである。
一実施形態では、R3はC1〜6アルキルである。例えば、一実施形態では、R3はメチルである。
一実施形態では、GはB’である。例えば、一実施形態では、B’は、(a)アリール基、(b)ヘテロアリール基、(c)ビアリール基および(d)1つ以上のカルボニル基と窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子とを場合により含有する縮合した二環または三環の飽和、不飽和または芳香族の環系から選択され、(a)〜(d)はそれぞれ、場合により1個以上のR11基で置換される。
別の実施形態では、Gは−B’−Z−B”である。例えば、B’およびB”は独立して、(a)アリール基、(b)ヘテロアリール基、(c)ビアリール基および(d)1つ以上のカルボニル基と、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子とを場合により含有する縮合した二環または三環の不飽和または芳香族の環系から選択され、(a)〜(d)はそれぞれ、1個以上のR11基で場合により置換され、Zは、(aa)単結合、(bb)−O−、(cc)−NR4−、(dd)−C(O)−、(ee)−C(S)−、(ff)−S(O)p−および(gg)C1〜6アルキル基から選択される。
一実施形態では、本発明は、以下の構造を有する化合物:
一実施形態では、本発明の化合物は
一実施形態では、本発明の化合物は
一実施形態では、本発明の化合物は
一実施形態では、本発明の化合物は
一実施形態では、本発明の化合物では、XはFおよびOHから選択される。例えば、XはFである。さらに、本発明の特定の化合物では、XはOHである。
一実施形態では、R11はHおよびFから選択される。例えば、R11はHである。さらに、本発明の特定の化合物では、R11はFである。
一実施形態では、−ZB”は、以下:
別の実施形態では、Tは、
Mは、(a)−C((O)−、(b)−CH(−OR114)−、(c)−NR114−CH2−、(d)−CH2−NR114−、(e)−CH(NR114R114)−、(f)−C(=NNR114R114)−、(g)−NR114−C(O)−、(h)−C(O)NR114−、(i)−C(=NR114)−、(j)−CR115R115−および(k)−C(=NOR127)−から選択され;
R100は、HおよびC1〜6アルキルから選択され;
R101は、(a)H、(b)Cl、(c)F、(d)Br、(e)I、(f)−NR114R114、(g)−NR114C(O)R114、(h)−OR114、(i)−OC(O)R114、(j)−OC(O)OR114、(k)−OC(O)NR114R114、(l)−O−C1〜6アルキル、(m)−OC(O)−C1〜6アルキル、(n)−OC(O)O−C1〜6アルキル、(o)−OC(O)NR114C1〜6アルキル、(p)C1〜6アルキル、(q)C1〜6アルケニルおよび(r)C1〜6アルキニルから選択され、ここで、(l)〜(r)のいずれかは1個以上のR115基で場合により置換され;
R102はHであり;
R103は、(a)H、(b)−OR114、(c)−O−C1〜6アルキル−R115、(d)−OC((O)R114、(e)−OC(O)−C1〜6アルキル−R115、(f)−OC(O)OR114、(g)−OC(O)O−C1〜6アルキル−R115、(h)−OC(O)NR114R114、(i)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル−R115および(j)
R104は、(a)H、(b)R114、(c)−C(O)R114、(d)−C(O)OR114、(e)−C(O)NR114R114、(f)−C1〜6アルキル−K−R114、(g)−C2〜6アルケニル−K−R114および(h)−C2〜6アルキニル−K−R114から選択され;または、R103およびR104は、これらが結合する原子とともに、
Kは、(a)−C(O)−、(b)−C(O)O−、(c)−C(O)NR114−、(d)−C(=NR114)−、(e)−C(=NR114)O−、(f)−C(=NR114)NR114−、(g)−OC(O)−、(h)−OC(O)O−、(i)−OC(O)NR114−、(j)−NR114C(O)−、(k)−NR114C(O)O−、(l)−NR114C(O)NR114−、(m)−NR114C(=NR114)NR114−および(o)−S(O)p−から選択され;
R105は、(a)R114、(b)−OR114、(c)−NR114R114、(d)−O−C1〜6アルキル−R115、(e)−C(O)−R114、(f)−C(O)−C1〜6アルキル−R115、(g)−OC(O)−R114、(h)−OC(O)−C1〜6アルキル−R115、(i)−OC(O)O−R114、(j)−OC(O)O−C1〜6アルキル−R115、(k)−OC(O)NR114R114、(l)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル−R115、(m)−C(O)−C2〜6アルケニル−R115および(n)−C(O)−C2〜6アルキニル−R115から選択され;または、R104およびR105は、これらが結合する原子とともに、
式中、R101は上に定義されるとおりであり;または、R101とR109とでカルボニル基を形成し;または、R101とR109とで基−O(CR116R116)uO−を形成することができ;または、R104およびR105は、これらが結合する原子とともに、
式中、R130は−OH、=C(O)またはR114であり、R131は−OH、=C(O)またはR114であり、または、R130およびR131は、これらが結合する炭素とともに、1個以上のR114基で場合により置換可能な3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成し;
R106は、(a)−OR114、(b)−C1〜6アルコキシ−R115、(c)−C(O)R114、(d)−OC(O)R114、(e)−OC(O)OR114、(f)−OC(O)NR114R114および(g)−NR114R114から選択され;または、R105およびR106は、これらが結合する原子とともに、(a)−OC(R115)2O−、(b)−OC(O)O−、(c)−OC(O)NR114−、(d)−NR114C(O)O−、(e)−OC(O)NOR114−、(f)−NOR114−C(O)O−、(g)−OC(O)NNR114R114−、(h)−NNR114R114−C(O)O−、(i)−OC(O)C(R115)2−、(j)−C(R115)2C(O)O−、(k)−OC(S)O−、(l)−OC((S)NR114−、(m)−NR114C(S)O−、(n)−OC(S)NOR114−、(o)−NOR114−C(S)O−、(p)−OC(S)NNR114R114−、(q)−NNR114R114−C(S)O−、(r)−OC(S)C(R115)2−および(s)−C(R115)2C(S)O−から選択される化学部分を介して互いに結合して5員環を形成し;または、M、R105およびR106は、これらが結合する原子とともに、
R107は、(a)H、(b)−C1〜4アルキル、(c)−C2〜4アルケニル(C1〜12アルキルまたは1個以上のハロゲンでさらに置換可能)、(d)−C2〜4アルキニル(C1〜12アルキルまたは1個以上のハロゲンでさらに置換可能)、(e)アリールまたはヘテロアリール(C1〜12アルキルまたは1個以上のハロゲンでさらに置換可能)、(f)−C(O)H、(g)−COOH、(h)−CN、(i)−COOR114、(j)−C(O)NR114R114、(k)−C(O)R114および(l)−C(O)SR114から選択され、(b)は、(aa)−OR114、(bb)ハロゲン、(cc)−SR114、(dd)C1〜12アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシまたはアミノでさらに置換可能)、(ee)−OR114、(ff)−SR114、(gg)−NR114R114、(hh)−CN、(ii)−NO2、(jj)−NC(O)R114、(kk)−COOR114、(ll)−N3、(mm)=N−O−R114、(nn)=NR114、(oo)=N−NR114R114、(pp)=N−NH−C(O)R114および(qq)=N−NH−C(O)NR114R114から選択される1個以上の置換基でさらに置換され;または、R106およびR107は、これらが結合する原子とともに、エポキシド、カルボニル、オレフィン、または置換オレフィン、またはC3〜C7炭素環(carbocyclic)、カルボネートまたはカルバメートを形成し、前記カルバメートの窒素は、C1〜C6アルキルでさらに置換可能であり;
R108は、(a)C1〜6アルキル、(b)C2〜6アルケニルおよび(c)C2〜6アルキニルから選択され、ここで、(a)〜(c)のいずれかは1個以上のR114基で場合により置換され、
R111はHおよび−C(O)R114から選択され;
R112は、H、OHおよびOR114から選択され;
R113は、(a)H、(b)R114、(c)−C1〜6アルキル−K−R114、(d)−C2〜6アルケニル−K−R114および(e)−C2〜6アルキニル−K−R114から選択され、ここで、(c)〜(e)のいずれかは1個以上のR115基で場合により置換され;
R114は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C2〜6アルケニル、(i)−C(O)−C2〜6アルキニル、(j)−C(O)C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(k)−C(O)−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、(l)−C(O)O−C1〜6アルキル、(m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、(n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、(o)−C(O)O−C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(p)−C(O)O−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環および(q)−C(O)NR116R116から選択され、ここで、(b)〜(p)のいずれかは1個以上のR115基で場合により置換され、(b)〜(d)のいずれかの末端ではない1個以上の炭素部分が、場合により酸素、S(O)pまたは−NR116と交換され、または、NR114R114は、R114基が結合した窒素原子を含み、場合によりO、S(O)p、NおよびNR118から選択される1つ以上の部分を含む3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し;
R115は、(a)R117、(b)C1〜8アルキル、(c)C2〜8アルケニル、(d)C2〜8アルキニル、(e)C3〜12の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、ここで、(b)〜(f)のいずれかは1個以上のR117基で場合により置換され;
R116は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、ここで、(b)〜(d)のいずれかの末端ではない1個以上の炭素部分が、場合により酸素、S(O)pまたは−NR114と交換され、(b)〜(f)のいずれかは、場合により、(aa)カルボニル、(bb)ホルミル、(cc)F、(dd)Cl、(ee)Br、(ff)I、(gg)CN、(hh)N3、(ii)NO2、(jj)OR118、(kk)−S(O)pR118、(ll)−C(O)R118、(mm)−C(O)OR118、(nn)−OC(O)R118、(oo)−C(O)NR118R118、(pp)−OC(O)NR118R118、(qq)−C(=NR118)R118、(rr)−C(R118)(R118)OR118、(ss)−C(R118)2OC(O)R118、(tt)−C(R118)(OR118)(CH2)rNR118R118、(uu)−NR118R118;(vv)−NR118OR118、(ww)−NR118C(O)R118、(xx)−NR118C(O)OR118、(yy)−NR118C(O)NR118R118、(zz)−NR118S(O)rR118、(ab)−C(OR118)(OR118)R118、(ac)−C(R118)2NR118R118、(ad)=NR118、(ae)−C(S)NR118R118、(af)−NR118C(S)R118、(ag)−OC(S)NR118R118、(ah)−NR118C(S)OR118、(ai)−NR118C(S)NR118R118、(aj)−SC(O)R118、(ak)C1〜8アルキル、(al)C2〜8アルケニル、(am)C2〜8アルキニル、(an)C1〜8アルコキシ、(ao)C1〜8アルキルチオ、(ap)C1〜8アシル、(aq)飽和、不飽和または芳香族のC3〜10炭素環および(ar)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択される1つ以上の部分で置換され、または、NR116R116は、R116基が結合する窒素原子を含み、O、S(O)p、NおよびNR118から選択される1つ以上の部分を場合により含む3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し;または、CR116R116はカルボニル基を形成し;
R117は、それぞれの出現において、(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR116R116)rCF3、(h)(CR116R116)rCN、(i)(CR116R116)rNO2、(j)(CR116R116)rNR116(CR116R116)tR119、(k)(CR116R116)rOR119、(l)(CR116R116)rS(O)p(CR116R116)R119、(m)(CR116R116)rC(O)(CR116R116)R119、(n)(CR116R116)tOC(O)(CR116R116)R119、(o)(CR116R116)rSC(O)(CR116R116)tR119、(p)(CR116R116)rC(O)O(CR116R116)tR119、(q)(CR116R116)rNR116C(O)(CR116R116)tR119、(r)(CR116R116)rC(O)NR116(CR116R116)tR119、(s)(CR116R116)rC(=NR116)(CR116R116)tR119、(t)(CR116R116)rC(=NNR116R116)(CR116R116)tR119、(u)(CR116R116)rC(=NNR116C(O)R116)(CR116R116)tR119、(v)(CR116R116)rC(=NOR119)(CR116R116)tR119、(w)(CR116R116)rNR116C(O)O(CR116R116)tR119、(x)(CR116R116)rOC(O)NR116(CR116R116)tR119、(y)(CR116R116)rNR116C(O)NR116(CR116R116)tR119、(z)(CR116R116)rNR116S(O)p(CR116R116)tR119、(aa)(CR116R116)rS(O)pNR116(CR116R116)tR119、(bb)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116(CR116R116)tR119、(cc)(CR116R116)rNR116R116、(dd)C1〜6アルキル、(ee)C2〜6アルケニル、(ff)C2〜6アルキニル、(gg)(CR116R116)r−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(hh)(CR116R116)r−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、ここで、(dd)〜(hh)のいずれかは1個以上のR119基で場合により置換され;または、2個のR117基で−O(CH2)uO−を形成してもよく;
R118は、(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C1〜6アルケニル、(g)−C(O)−C1〜6アルキニル、(i)−C(O)−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(j)−C(O)−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、ここで、(b)〜(j)のいずれかは、(aa)H、(bb)F、(cc)Cl、(dd)Br、(ee)I、(ff)CN、(gg)NO2、(hh)OH、(ii)NH2、(jj)NH(C1〜6アルキル)、(kk)N(C1〜6アルキル)2、(ll)C1〜6アルコキシ、(mm)アリール、(nn)置換アリール、(oo)ヘテロアリール、(pp)置換ヘテロアリールおよび(qq)アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、NO2およびOHから選択される1つ以上の部分で場合により置換されたC1〜6アルキルから選択される1つ以上の部分で場合により置換され;
R119は、それぞれの出現において、独立して、(a)R120、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f))窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、ここで、(b)〜(f)のいずれかは、場合により、1個以上のR119基で置換され;
R120は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR116R116)rCF3、(h)(CR116R116)rCN、(i)(CR116R116)rNO2、(j)(CR116R116)rNR116R116、(k)(CR116R116)rOR114、(l)(CR116R116)rS(O)pR116、(m)(CR116R116)rC(O)R116、(n)(CR116R116)rC(O)OR116、(o)(CR116R116)r−OC(O)R116、(p)(CR116R116)rNR116C(O)R116、(q)(CR116R116)rC(O)NR116R116、(r)(CR116R116)rC(=NR116)R116、(s)(CR116R116)rNR116C(O)NR116R116、(t)(CR116R116)rNR116S(O)pR116、(u)(CR116R116)rS(O)pNR116R116、(v)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116R116、(w)C1〜6アルキル、(x)C2〜6アルケニル、(y)C2〜6アルキニル、(z)(CR116R116)r−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(aa)(CR116R116)r−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、ここで、(w)〜(aa)のいずれかは、場合により、R116、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−OR116、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオおよびC1〜6アシルから選択される1つ以上の部分で置換され;
R121は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)−OR118、(c)−O−C1〜6アルキル−OCR118、(d)−O−C1〜6アルキル−OC(O)OR118、(e)−O−C1〜6アルキル−OC(O)NR118R118、(f)−O−C1〜6アルキル−C(O)NR118R118、(g)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)R118、(h)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)OR118、(i)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)NR118R118、(j)−O−C1〜6アルキル−NR118C(=N(H)NR118R118、(k)−O−C1〜6アルキル−S(O)pR118、(l)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)R118、(m)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)OR118、(n)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)NR118R118、(o)−O−C2〜6アルケニル−C(O)NR118R118、(p)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)R118、(q)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)OR118、(r)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)NR118R118、(s)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(=N(H)NR118R118、(t)−O−C2〜6アルケニル−S(O)pR118、(u)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)R118、(v)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)OR118、(w)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)NR118R118、(x)−O−C2〜6アルキニル−C(O)NR118R118、(y)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)R118、(z)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)OR118、(aa)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)NR118R118、(bb)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(=N(H)NR118R118、(cc)−O−C2〜6アルキニル−S(O)pR118および(dd)−NR118R118から選択され;または、2個のR121基で=O、=NOR118または=NNR118R118を形成し;
R122はR115であり;
R123は、(a)R116、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)NO2および(h)−OR114から選択され;
または、R122とR123とで−O(CH2)uO−を形成し;
R124は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)F、(C)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)−OR114、(h)−NO2、(i)−NR114R114、(j)C1〜6アルキル、(k)C1〜6アシルおよび(l)C1〜6アルコキシから選択され;
R125は、(a)C1〜6アルキル、(b)C2〜6アルケニル、(c)C2〜6アルキニル、(d)C1〜6アシル、(e)C1〜6アルコキシ、(f)C1〜6アルキルチオ、(g)飽和、不飽和または芳香族のC5〜10炭素環、(h)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(i)−O−C1〜6アルキル−飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(j)−NR114−C1〜6アルキル−飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(k)飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を場合により含有する10員環二環系、(l)飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を場合により含有する13員環三環系、(m)−OR114、(n)−NR114R114、(o)−S(O)pR114および(p)−R124から選択され、ここで、(a)〜(l)のいずれかは1個以上のR115基で場合により置換され;または、R125および1個のR124は、これらが結合する原子とともに、1個以上のR115基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の炭素環を形成し;または、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有し、1個以上のR115基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の複素環を形成し;
R126は、それぞれの出現において、独立して、(a)水素、(b)電子吸引基、(c)アリール、(d)置換アリール、(e)ヘテロアリール、(f)置換ヘテロアリールおよび(g)1個以上のR115基で場合により置換されたC1〜6アルキルから選択され;または、任意のR126および任意のR123は、これらが結合した原子とともに、1個以上のR115基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の炭素環を形成し;または、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有し、1個以上のR115基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の複素環を形成し;
R109はHまたはFであり;
R127は、R114、単糖類または二糖類(アミノ糖およびハロ糖を含む)、−(CH2)n−(O−CH2CH2−)m−O(CH2)pCH3または−(CH2)n−(O−CH2CH2−)m−OHであり;
R128はR114であり;
R129はR114であり;
R110はR114であり;または、R109およびR110はこれが結合した炭素とともに、
または、R128およびR129は、これらが結合した炭素とともに、1個以上のR114基で場合により置換された3〜6員環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環(carbocyclic)または複素環を形成し;
mは、それぞれの出現において、0、1、2、3、4または5であり;
nは、それぞれの出現において、1、2または3である〕。
またはこれらのN−オキシド、薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物では、Tは、
いくつかの実施形態では、Tは、
Mは、(a)−C((O)−、(b)−CH(−OR114)−、(c)−NR114−CH2−、(d)−CH2−NR114−、(e)−CH(NR114R114)−、(f)−C(=NNR114R114)−、(g)−NR114−C(O)−、(h)−C(O)NR114−、(i)−C(=NR114)−、(j)−CR115R115−および(k)−C(=NOR127)−から選択され;
R100は、(a)H、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)−SR114および(f)C1〜6アルキルから選択され、ここで、(f)は、1個以上のR115基で場合により置換され;
R101は、(a)H、(b)Cl、(c)F、(d)Br、(e)I、(f)−NR114R114、(g)−NR114C(O)R114、(h)−OR114、(i)−OC(O)R114、(j)−OC(O)OR114、(k)−OC(O)NR114R114、(l)−O−C1〜6アルキル、(m)−OC(O)−C1〜6アルキル、(n)−OC(O)O−C1〜6アルキル、(o)−OC(O)NR114C1〜6アルキル、(p)C1〜6アルキル、(q)C1〜6アルケニルおよび(r)C1〜6アルキニルから選択され、
ここで、(l)〜(r)のいずれかは1個以上のR115基で場合により置換され;
R102は、H、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)−SR114、(f)C1〜6アルキルであり、ここで、(f)は1個以上のR115基で場合により置換され;
R103は、(a)H、(b)−OR114、(c)−O−C1〜6アルキル−R115、(d)−OC((O)R114、(e)−OC(O)−C1〜6アルキル−R115、(f)−OC(O)OR114、(g)−OC(O)O−C1〜6アルキル−R115、(h)−OC(O)NR114R114、(i)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル−R115および(j)
または、R102およびR103はこれらが結合する炭素とともに、(a)カルボニル基または(b)1個以上のR114基で場合により置換可能な3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成し;
または、R101およびR103はこれらの2つの基が結合するそれぞれの炭素の間の単結合であり、これにより、R100およびR102が結合する炭素との間に二重結合を形成し;
または、R101およびR103はこれらが結合する炭素とともに、1個以上のR114基で場合により置換可能な3員環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成し;
R104は、(a)H、(b)R114、(c)−C(O)R114、(d)−C(O)OR114、(e)−C(O)NR114R114、(f)−C1〜6アルキル−K−R114、(g)−C2〜6アルケニル−K−R114および(h)−C2〜6アルキニル−K−R114から選択され;
Kは、(a)−C(O)−、(b)−C(O)O−、(c)−C(O)NR114−、(d)−C(=NR114)−、(e)−C(=NR114)O−、(f)−C(=NR114)NR114−、(g)−OC(O)−、(h)−OC(O)O−、(i)−OC(O)NR114−、(j)−NR114C(O)−、(k)−NR114C(O)O−、(l)−NR114C(O)NR114−、(m)−NR114C(=NR114)NR114−および(o)−S(O)p−から選択され;
または、R103およびR104は、これらが結合する原子とともに、
ここで、R135およびR136は、(a)水素、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(d)C3〜14の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(e)1つ以上の酸素、窒素または硫黄原子を含有する3〜14員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(f)F、(g)Br、(h)I、(i)OH、(j)−N3から選択され、(b)〜(e)は1個以上のR117で場合により置換され;または、R135とR136とで=O、=Sおよび=NR114、=NOR114、=NR114および=N−NR114,R114を形成し;
ここで、Vは、(a)−(C1−C4−アルキル)−、(b)−(C4−アルケニル)−、(c)O、(d)Sおよび(e)NR114から選択され、(a)および(b)は、1個以上のR117で場合によりさらに置換され;
R105は、(a)R114、(b)−OR114、(c)−NR114R114、(d)−O−C1〜6アルキル−R115、(e)−C(O)−R114、(f)−C(O)−C1〜6アルキル−R115、(g)−OC(O)−R114、(h)−OC(O)−C1〜6アルキル−R115、(i)−OC(O)O−R114、(j)−OC(O)O−C1〜6アルキル−R115、(k)−OC(O)NR114R114、(l)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル−R115、(m)−C(O)−C2〜6アルケニル−R115および(n)−C(O)−C2〜6アルキニル−R115から選択され;
または、R104およびR105は、これらが結合する原子とともに、
式中、
(i)R101は上に定義されるとおりであり;
(ii)または、R101およびR109はこれらが結合した炭素とともにカルボニル基を形成し;
(iii)または、R101とR109とで基−O(CR116R116)uO−を形成することができ;
または、R104およびR105は、これらが結合する原子とともに、
上の構造で、点線は任意の二重結合を示し、
(i)R130は−OHまたはR114であり、
(ii)R131は−OHまたはR114であり、
(iii)または、R130およびR131は、これらが結合する炭素とともに、1個以上のR114基で場合により置換可能な3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成し;
(iv)または、R130とこれが結合する炭素とで、またはR131とこれが結合する炭素とで、それぞれ独立して−C(=O)−であり;
または、R105、R132およびMは、これらが結合する原子とともに
R106は、(a)−OR114、(b)−C1〜6アルコキシ−R115、(c)−C(O)R114、(d)−OC(O)R114、(e)−OC(O)OR114、(f)−OC(O)NR114R114および(g)−NR114R114から選択され、
または、R105およびR106は、これらが結合する原子とともに、(a)−OC(R115)2O−、(b)−OC(O)O−、(c)−OC(O)NR114−、(d)−NR114C(O)O−、(e)−OC(O)NOR114−、(f)−NOR114−C(O)O−、(g)−OC(O)NNR114R114−、(h)−NNR114R114−C(O)O−、(i)−OC(O)C(R115)2−、(j)−C(R115)2C(O)O−、(k)−OC(S)O−、(l)−OC((S)NR114−、(m)−NR114C(S)O−、(n)−OC(S)NOR114−、(o)−NOR114−C(S)O−、(p)−OC(S)NNR114R114−、(q)−NNR114R114−C(S)O−、(r)−OC(S)C(R115)2−および(s)−C(R115)2C(S)O−から選択される化学部分を介して互いに結合して5員環を形成し;
または、R105、R106およびR133は、これらが結合する原子とともに、
式中、J1およびJ2は、水素、Cl、F、Br、I、OH、−C1〜6アルキルおよび−O(C1〜6アルキル)から選択されるか、またはJ1とJ2とで=O、=Sおよび=NR114、=NOR114、=NR114および=N−NR114、R114を形成し;
または、MおよびR104は、これらが結合する原子とともに、
式中、Uは、(a)−(C4−アルキル)−および(b)−(C4−アルケニル)−から選択され、(a)および(b)は、1個以上のR117で場合によりさらに置換され;
または、MおよびR105は、これらが結合する原子とともに、
R107は、(a)H、(b)−C1〜4アルキル、(c)−C2〜4アルケニル(C1〜12アルキルまたは1個以上のハロゲンでさらに置換可能)、(d)−C2〜4アルキニル(C1〜12アルキルまたは1個以上のハロゲンでさらに置換可能)、(e)アリールまたはヘテロアリール(C1〜12アルキルまたは1個以上のハロゲンでさらに置換可能)、(f)−C(O)H、(g)−COOH、(h)−CN、(i)−COOR114、(j)−C(O)NR114R114、(k)−C(O)R114および(l)−C(O)SR114から選択され、(b)は、(aa)−OR114、(bb)ハロゲン、(cc)−SR114、(dd)C1〜12アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシまたはアミノでさらに置換可能)、(ee)−OR114、(ff)−SR114、(gg)−NR114R114、(hh)−CN、(ii)−NO2、(jj)−NC(O)R114、(kk)−COOR114、(ll)−N3、(mm)=N−O−R114、(nn)=NR114、(oo)=N−NR114R114、(pp)=N−NH−C(O)R114および(qq)=N−NH−C(O)NR114R114から選択される1個以上の置換基でさらに置換され;
または、R106およびR107は、これらが結合する原子とともに、エポキシド、カルボニル、オレフィン、または置換オレフィン、またはC3〜C7炭素環、カルボネートまたはカルバメートを形成し、前記カルバメートの窒素は、C1〜C6アルキルでさらに置換可能であり;
R108は、(a)C1〜6アルキル、(b)C2〜6アルケニルおよび(c)C2〜6アルキニルから選択され、
(a)〜(c)のいずれかは1個以上のR114基で場合により置換され、
R111はHおよび−C(O)R114から選択され;
R112は、H、OHおよびOR114から選択され;
R113は、(a)H、(b)R114、(c)−C1〜6アルキル−K−R114、(d)−C2〜6アルケニル−K−R114および(e)−C2〜6アルキニル−K−R114から選択され、
(c)〜(e)のいずれかは1個以上のR115基で場合により置換され;
R114は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C2〜6アルケニル、(i)−C(O)−C2〜6アルキニル、(j)−C(O)C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(k)−C(O)−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、(l)−C(O)O−C1〜6アルキル、(m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、(n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、(o)−C(O)O−C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(p)−C(O)O−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、(q)−C(O)NR116R116、(r)−NR116CO−C2〜6アルキル、(s)−NR116CO−C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環および(t)−NR116C(O)−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
(b)〜(t)のいずれかは1個以上のR115基で場合により置換され、(b)〜(d)のいずれかの末端ではない1個以上の炭素部分が、場合により酸素、S(O)pまたは−NR116と交換され、
または、NR114R114は、R114基が結合した窒素原子を含み、場合によりO、S(O)p、NおよびNR118から選択される1つ以上の部分を含む3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し;
R115は、(a)R117、(b)C1〜8アルキル、(c)C2〜8アルケニル、(d)C2〜8アルキニル、(e)C3〜12の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
(b)〜(f)のいずれかは1個以上のR117基で場合により置換され;
R116は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
(b)〜(d)のいずれかの末端ではない1個以上の炭素部分が、場合により酸素、S(O)pまたは−NR114と交換され、(b)〜(f)のいずれかは、場合により、(aa)カルボニル、(bb)ホルミル、(cc)F、(dd)Cl、(ee)Br、(ff)I、(gg)CN、(hh)N3、(ii)NO2、(jj)OR118、(kk)−S(O)pR118、(ll)−C(O)R118、(mm)−C(O)OR118、(nn)−OC(O)R118、(oo)−C(O)NR118R118、(pp)−OC(O)NR118R118、(qq)−C(=NR118)R118、(rr)−C(R118)(R118)OR118、(ss)−C(R118)2OC(O)R118、(tt)−C(R118)(OR118)(CH2)rNR118R118、(uu)−NR118R118;(vv)−NR118OR118、(ww)−NR118C(O)R118、(xx)−NR118C(O)OR118、(yy)−NR118C(O)NR118R118、(zz)−NR118S(O)rR118、(ab)−C(OR118)(OR118)R118、(ac)−C(R118)2NR118R118、(ad)=NR118、(ae)−C(S)NR118R118、(af)−NR118C(S)R118、(ag)−OC(S)NR118R118、(ah)−NR118C(S)OR118、(ai)−NR118C(S)NR118R118、(aj)−SC(O)R118、(ak)C1〜8アルキル、(al)C2〜8アルケニル、(am)C2〜8アルキニル、(an)C1〜8アルコキシ、(ao)C1〜8アルキルチオ、(ap)C1〜8アシル、(aq)飽和、不飽和または芳香族のC3〜10炭素環および(ar)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択される1つ以上の部分で置換され、
または、NR116R116は、R116基が結合する窒素原子を含み、O、S(O)p、NおよびNR118から選択される1つ以上の部分を場合により含む3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し;
または、CR116R116はカルボニル基を形成し;
R117は、それぞれの出現において、(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR116R116)rCF3、(h)(CR116R116)rCN、(i)(CR116R116)rNO2、(j)(CR116R116)rNR116(CR116R116)tR119、(k)(CR116R116)rOR119、(l)(CR116R116)rS(O)p(CR116R116)R119、(m)(CR116R116)rC(O)(CR116R116)R119、(n)(CR116R116)OC(O)(CR116R116)R119、(o)(CR116R116)rSC(O)(CR116R116)tR119、(p)(CR116R116)rC(O)O(CR116R116)tR119、(q)(CR116R116)rNR116C(O)(CR116R116)tR119、(r)(CR116R116)rC(O)NR116(CR116R116)tR119、(s)(CR116R116)rC(=NR116)(CR116R116)tR119、(t)(CR116R116)rC(=NNR116R116)(CR116R116)tR119、(u)(CR116R116)rC(=NNR116C(O)R116)(CR116R116)tR119、(v)(CR116R116)rC(=NOR119)(CR116R116)tR119、(w)(CR116R116)rNR116C(O)O(CR116R116)tR119、(x)(CR116R116)rOC(O)NR116(CR116R116)tR119、(y)(CR116R116)rNR116C(O)NR116(CR116R116)tR119、(z)(CR116R116)rNR116S(O)p(CR116R116)tR119、(aa)(CR116R116)rS(O)pNR116(CR116R116)tR119、(bb)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116(CR116R116)tR119、(cc)(CR116R116)rNR116R116、(dd)C1〜6アルキル、(ee)C2〜6アルケニル、(ff)C2〜6アルキニル、(gg)(CR116R116)r−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(hh)(CR116R116)r−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
(dd)〜(hh)のいずれかは1個以上のR119基で場合により置換され;
または、2個のR117基で−O(CH2)uO−を形成してもよく;
R118は、(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C1〜6アルケニル、(g)−C(O)−C1〜6アルキニル、(i)−C(O)−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(j)−C(O)−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
(b)〜(j)のいずれかは、(aa)H、(bb)F、(cc)Cl、(dd)Br、(ee)I、(ff)CN、(gg)NO2、(hh)OH、(ii)NH2、(jj)NH(C1〜6アルキル)、(kk)N(C1〜6アルキル)2、(ll)C1〜6アルコキシ、(mm)アリール、(nn)置換アリール、(oo)ヘテロアリール、(pp)置換ヘテロアリールおよび(qq)アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、NO2およびOHから選択される1つ以上の部分で場合により置換されたC1〜6アルキルから選択される1つ以上の部分で場合により置換され;
R119は、それぞれの出現において、独立して、(a)R120、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
ここで、(b)〜(f)のいずれかは、場合により、1個以上のR119基で置換され;
R120は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR116R116)rCF3、(h)(CR116R116)rCN、(i)(CR116R116)rNO2、(j)(CR116R116)rNR116R116、(k)(CR116R116)rOR114、(l)(CR116R116)rS(O)pR116、(m)(CR116R116)rC(O)R116、(n)(CR116R116)rC(O)OR116、(o)(CR116R116)rOC(O)R116、(p)(CR116R116)rNR116C(O)R116、(q)(CR116R116)rC(O)NR116R116、(r)(CR116R116)rC(=NR116)R116、(s)(CR116R116)rNR116C(O)NR116R116、(t)(CR116R116)rNR116S(O)pR116、(u)(CR116R116)rS(O)pNR116R116、(v)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116R116、(w)C1〜6アルキル、(x)C2〜6アルケニル、(y)C2〜6アルキニル、(z)(CR116R116)r−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(aa)(CR116R116)r−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
ここで、(w)〜(aa)のいずれかは、場合により、R116、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−OR116、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオおよびC1〜6アシルから選択される1つ以上の部分で置換され;
R121は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)−OR118、(c)−O−C1〜6アルキル−OCR118、(d)−O−C1〜6アルキル−OC(O)OR118、(e)−O−C1〜6アルキル−OC(O)NR118R118、(f)−O−C1〜6アルキル−C(O)NR118R118、(g)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)R118、(h)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)OR118、(i)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)NR118R118、(j)−O−C1〜6アルキル−NR118C(=N(H)NR118R118、(k)−O−C1〜6アルキル−S(O)pR118、(l)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)R118、(m)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)OR118、(n)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)NR118R118、(o)−O−C2〜6アルケニル−C(O)NR118R118、(p)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)R118、(q)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)OR118、(r)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)NR118R118、(s)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(=N(H)NR118R118、(t)−O−C2〜6アルケニル−S(O)pR118、(u)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)R118、(v)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)OR118、(w)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)NR118R118、(x)−O−C2〜6アルキニル−C(O)NR118R118、(y)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)R118、(z)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)OR118、(aa)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)NR118R118、(bb)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(=N(H)NR118R118、(cc)−O−C2〜6アルキニル−S(O)pR118および(dd)−NR118R118から選択され;
または、2個のR121基で=O、=NOR118または=NNR118R118を形成し;
R122はR115であり;
R123は、(a)R116、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)NO2および(h)−OR114から選択され;
または、R122とR123とで−O(CH2)uO−を形成し;
R124は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)F、(C)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)−OR114、(h)−NO2、(i)−NR114R114、(j)C1〜6アルキル、(k)C1〜6アシルおよび(l)C1〜6アルコキシから選択され;
R125は、(a)C1〜6アルキル、(b)C2〜6アルケニル、(c)C2〜6アルキニル、(d)C1〜6アシル、(e)C1〜6アルコキシ、(f)C1〜6アルキルチオ、(g)飽和、不飽和または芳香族のC5〜10炭素環、(h)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(i)−O−C1〜6アルキル−飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環、(j)−NR114−C1〜6アルキル−飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(k)飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を場合により含有する10員環二環系、(l)飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を場合により含有する13員環三環系、(m)−OR114、(n)−NR114R114、(o)−S(O)pR114および(p)−R124から選択され、
(a)〜(l)のいずれかは1個以上のR115基で場合により置換され;
または、R125および1個のR124は、これらが結合する原子とともに、1個以上のR115基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の炭素環を形成し;または、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有し、1個以上のR115基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の複素環を形成し;
R126は、それぞれの出現において、独立して、(a)水素、(b)電子吸引基、(c)アリール、(d)置換アリール、(e)ヘテロアリール、(f)置換ヘテロアリールおよび(g)1個以上のR115基で場合により置換されたC1〜6アルキルから選択され;
または、任意のR126および任意のR123は、これらが結合した原子とともに、1個以上のR115基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の炭素環を形成し;または、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上の原子を含有し、1個以上のR115基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の複素環を形成し;
R109はHまたはFであり;
R127は、R114、単糖類または二糖類(アミノ糖およびハロ糖を含む)、−(CH2)n−(O−CH2CH2−)m−O(CH2)pCH3または−(CH2)n−(O−CH2CH2−)m−OHであり;
R128はR114であり;
R129はR114であり;
R110はR114であり;
または、R109およびR110はこれが結合した炭素とともに、
または、R128およびR129は、これらが結合した炭素とともに、1個以上のR114基で場合により置換可能な3〜6員環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成し;
R132、R133およびR134はそれぞれ独立して、(a)H、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)−OR114、(f)−SR114、(g)−NR114R114および(h)C1〜6アルキルから選択され、(h)は1個以上のR115基で場合により置換され;
または、R132とR133とで炭素−炭素二重結合を形成し;
または、R133とR134とで=O、=S、=NOR114、=NR114および=N−NR114、R114を形成し;
または、R105およびR134は、これらが結合する炭素とともに3員環を形成し、この環は、場合により酸素原子または窒素原子を含有し、この環は、1個以上のR114基で場合により置換され;
または、Mが炭素部分である場合、R134とMとで炭素−炭素二重結合を形成し;
kは、それぞれの出現において、0、1または2であり;
mは、それぞれの出現において、0、1、2、3、4または5であり;
nは、それぞれの出現において、1、2または3であり;
pは、それぞれの出現において0、1または2であり;
rは、それぞれの出現において0、1または2であり;
tは、それぞれの出現において0、1または2であり;
uは、それぞれの出現において1、2、3または4である〕
から選択されるマクロライドおよびこれらのN−オキシド、薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、Tは、
いくつかの実施形態では、Tは、
いくつかの実施形態では、Tは、T1〜T33
上に示されるように、本発明の化合物のマクロライド成分は広範囲の構造を包含することができる。このようなマクロライド成分の例および合成法は以下の文献に記載されており、これらの内容全体は本明細書に参考として組み込まれる:PCT出願番号WO2005/118610(Rib−X Pharmaceuticals,Inc.、2005年12月15日公開);PCT出願番号WO2005/085266(Rib−X Pharmaceuticals,Inc.、2005年9月15日公開);PCT出願番号WO2005/049632(Rib−X Pharmaceuticals,Inc.、2005年6月2日公開);PCT出願番号WO2005/042554(Rib−X Pharmaceuticals,Inc.、2005年5月12日公開);PCT出願番号WO2004/078770(Rib−X Pharmaceuticals,Inc.、2004年9月16日公開);PCT出願番号WO2004/029066(Rib−X Pharmaceuticals,Inc.、2004年4月8日公開);米国特許第6,992,069号(Guら,2006年1月31日登録);米国特許第6,953,782号(Phanら,2005年10月11日登録);米国特許第6,939,861号(Ashleyら,2005年9月6日登録);米国特許第6,927,057号(Khoslaら,2005年8月9日登録);米国特許第6,794,366(Chuら,2004年9月21日登録);米国特許第6,762,168号(Chu,2004年7月13日登録);米国特許第6,756,359号(Chuら,2994年6月29日登録);米国特許第6,750,205号(Ashleyら,2004年6月15日登録);米国特許第6,740,642号(Angehrnら,2004年5月25日登録);米国特許第6,727,352号(Chengら,2004年4月27日登録);米国特許出願第US2006/0154881号(Orら,2006年7月13日公開);米国特許出願第US2006/0142215号(Tangら,2006年6月29日公開);米国特許出願第US2006/0142214号(Orら,2006年6月29日公開);米国特許出願第US2006/0122128号(Orら,2006年6月8日公開);米国特許出願第US2006/0069048号(Orら,2006年3月30日公開);米国特許出願第US2005/0272672号(Liら,2005年12月8日公開);米国特許出願第US2005/0009764号(Burgerら,2005年1月13日公開);PCT出願番号WO2006/067589(Pfizer Products Inc.,2006年6月29日公開);PCT出願番号WO2004/096823(Chiron Corporation,2004年11月11日公開);PCT出願番号WO2004/096822(Chiron Corporation,2004年11月11日公開);PCT出願番号WO2004/080391(Optimer Pharmaceuticals,Inc.,2004年9月23日公開);PCT出願番号WO2004/078771(Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd.,2004年9月16日公開);PCT出願番号WO03/061671(Kosan Biosciences,Inc.,2003年7月31日公開);および欧州特許EP1256587B1(Kitasato Institute(2006年3月29日に付与)。
別の局面では、本発明は、表1または表1Aに列挙した構造のいずれか1つに対応する構造を有する化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグに関する。
別の局面では、本発明は、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物に関する。
別の局面では、本発明は、有効量の本発明の化合物を必要とする哺乳動物に投与することによる、哺乳動物の疾患状態を処置または予防する方法を提供する。
別の局面では、本発明は、有効量の本発明の化合物を必要とする哺乳動物に投与することによる、哺乳動物の微生物感染症を処置する方法を提供する。
別の局面では、本発明は、有効量の本発明の化合物を必要とする哺乳動物に投与することによる、哺乳動物の真菌感染症を処置する方法を提供する。
別の局面では、本発明は、有効量の本発明の化合物を必要とする哺乳動物に投与することによる、哺乳動物の寄生虫症を処置する方法を提供する。
別の局面では、本発明は、有効量の本発明の化合物を必要とする哺乳動物に投与することによる、哺乳動物の増殖性疾患を処置する方法を提供する。
別の局面では、本発明は、有効量の本発明の化合物を必要とする哺乳動物に投与することによる、哺乳動物のウイルス感染症を処置する方法を提供する。
別の局面では、本発明は、有効量の本発明の化合物を必要とする哺乳動物に投与することによる、哺乳動物の炎症性疾患を処置する方法を提供する。
別の局面では、本発明は、有効量の本発明の化合物化合物を必要とする哺乳動物に投与することによる、哺乳動物の消化管の自動運動性の障害を処置する方法を提供する。
別の局面では、本発明は、有効量の本発明の化合物を必要とする哺乳動物に投与してナンセンス変異またはミスセンス変異の発現を抑制することによる、ナンセンス変異またはミスセンス変異によって生じるかまたは媒介される哺乳動物の疾患状態を処置または予防する方法を提供する。
別の局面では、本発明は、本発明の化合物を経口投与、非経口投与または局所投与することによる、疾患または障害を処置する方法に関する。
別の局面では、本発明は、本発明の化合物を合成する方法を提供する。別の局面では、本発明は、本発明の化合物を含有する医療デバイスを提供する。例えば、デバイスはステントである。
(3.本発明の化合物の合成)
本発明は、本発明の化合物を製造する方法を提供する。以下のスキームは、本発明の化合物を合成するのに利用可能な例示的な化学を示す。
本発明は、本発明の化合物を製造する方法を提供する。以下のスキームは、本発明の化合物を合成するのに利用可能な例示的な化学を示す。
スキーム1は、トリアゾール化合物(5および6)の合成を示す。エリスロマイシンは、当該技術分野で記載されているようにN−脱メチル化し(米国特許第3,725,385;Flynnら(1954)J.AM.CHEM.SOC.76:3121;Kuら(1997)BIOORG.MED.CHEM.LETT.7:1203;Stenmarkら(2000)J.ORG.CHEM.65:3875)、二級アミン1を得ることができる。二級アミン1を求電子試薬2でアルキル化し、適切なアルキル鎖長(一般的には、窒素原子とアルキン基の間に炭素原子1〜約4個)を有するアルキン3を得る。アジド4をアルキン3で環化付加し、2個の位置異性体を有するトリアゾール生成物が得られる。この反応は熱によって触媒されるか、または反応を促進するために多くの触媒を添加することができる(例えば、限定されないが、ヨウ化銅(I):Tornoe,CWら(2002)J.ORG.CHEM.67:3057参照)。主要な異性体(立体的な理由による)は「アンチ」異性体である1,4−二置換トリアゾール5である。少量成分は「シン」異性体である1,5−二置換トリアゾール6である。
化合物5および6と類似の化合物に対する代替的なアプローチをスキーム2に示す。アセチレン性アルコール14をアジド4で処理し、中間体アルコール15を得ることができる(少量の位置異性体のトリアゾールとともに)。中間体アルコール15をトシル化し、マクロライドアミン1のアルキル化剤として役立つトシレート16を得て、標的5(およびその異性体6)を得る。(中間体アルコール15から他のスルホネート誘導体またはハロゲン化物を合成することができ、これらの化合物はマクロライドアミン(例えば1)をアルキル化し、本発明の化合物を得るための求電子試薬として有用であることが理解される。)
上述の方法によって命名され、選択されおよび/または最適化された化合物を製造したら、当業者に既知の種々のアッセイを用いて特性決定し、その化合物が生体活性を有しているか否かを決定することができる。例えば、従来のアッセイ(限定されないが、以下に挙げられるものを含む)によって分子を特性決定し、その分子が予想されたとおりの活性、結合活性および/または結合特異性を有するか否かを決定することができる。
さらに、高スループットスクリーニングを用いてこのようなアッセイを用いた分析をスピードアップすることができる。その結果、上述の分子の活性を例えば、抗癌剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤または抗ウイルス剤として迅速にスクリーニングすることができる。さらに、この化合物がリボソームまたはリボソームサブユニットと相互作用するかどうかをアッセイすることができ、および/または当該技術分野で既知の技術を用いたタンパク質合成の調整剤(例えばインヒビター)として有効であるかどうかをアッセイすることができる。高スループットスクリーニングを行なう一般的な方法論は、例えば、Devlin(1998) High Throughput Screening,Marcel Dekker;および米国特許第5,763,263号に記載されている。高スループットアッセイには、限定されないが以下に記載されるような1つ以上の異なるアッセイ技術を用いることができる。
(1)表面結合試験。新規分子の結合活性についてのスクリーニングに種々の結合アッセイを用いることができる。1つのアプローチとしては、リボソーム、リボソームサブユニットまたはこれらのフラグメントに対する目的の分子の結合性能を評価するのに使用可能な表面プラズモン共鳴(SPR)が挙げられる。
SPR法は、量子力学的に表面プラズモンを生成して2つ以上の高分子間の相互作用をリアルタイムで測定する。あるデバイス(BIAcore Biosensor RTM、Pharmacia Biosensor(Piscataway,NJ.)製)によって金膜(使い捨てバイオセンサ「チップ」として提供される)とユーザによって調整可能なバッファコンパートメントとの間の界面に多色光の集束ビームがあてられる。厚み100nmの「ヒドロゲル」はカルボキシル化デキストランから構成されており、このデキストランは金膜に結合した目的の検体を共有結合で固定するためのマトリックスを与える。集束光が金膜の遊離電子雲と相互作用すると、プラズモン共鳴が大きくなる。得られた反射光は、最適な共鳴が得られる波長でスペクトルが打ち消される。この反射した多色光を各波長成分に分割する(プリズムを用いて)し、打ち消された周波数を決定することによって、BIAcoreによって、生成した表面プラズモン共鳴の挙動を正確に示す光学表面が得られる。上述のように設計すると、プラズモン共鳴(およびこれにより得られた打ち消されたスペクトル)は、エバネセント場(ほぼヒドロゲルの厚みに対応する)での質量に感受性である。相互作用する一対のうち1つの成分がヒドロゲルに固定されている場合、この成分と相互作用する成分はバッファコンパートメントを介して提供され、エバネセント場での質量の合計と、打ち消されたスペクトルによって測定されるようなプラズモン共鳴の対応する効果とに基づいて、これらの2つの成分間の相互作用をリアルタイムで測定することができる。このシステムによって、いずれかの成分を標識する必要なく、分子間相互作用を迅速かつ高感度でリアルタイムに測定することができる。
(2)蛍光偏光。蛍光偏光(FP)は、2つの分子間の会合反応のIC50およびKdを誘導するためにタンパク質−タンパク質、タンパク質−リガンドまたはRNA−リガンドの相互作用を手軽に利用できる測定技術である。この技術では、目的の分子の1つが蛍光体と接合している。この分子は、一般的に、システム(この場合には目的の化合物)の小さい方の分子である。このサンプル混合物はリガンド−プローブ接合体と、リボソーム、リボソームサブユニットまたはそのフラグメントとを両方含有し、この混合物が垂直偏光で励起される。プローブ傾向体によって光が吸収され、短時間経過後に再び発光する。放射光の偏光度を測定する。放射光の偏光はいくつかの因子に依存するが、最も重要なのは溶液粘度と蛍光体の見かけ分子量である。適切に制御すると、放射光の偏光度の変化は、蛍光体の見かけ分子量の変化にのみ依存し、次いで、溶液中にプローブ−リガンド接合体が遊離状態で存在するか、またはレセプターに結合しているかに依存する。FPによる結合アッセイは、多くの重要な利点を有しており、その利点には、真に均一な平衡条件下でIC50およびKdを測定できること、分析速度および快適な自動化、および濁った懸濁物および着色溶液でスクリーニングできることが挙げられる。
(3)タンパク質合成。上述の生化学アッセイによる特性決定に加え、目的の化合物をリボソームまたはリボソームサブユニットの機能活性の調整剤(例えば、タンパク質合成のインヒビターとして)として特性決定することもできることが想定されている。
さらに、さらに特定的なたんぱく質合成阻害アッセイは、有機体全体、組織、臓器、細胞小器官、細胞、細胞抽出物または細胞内抽出物、または精製したリボソーム調製物に化合物を投与し、例えば、タンパク質合成を阻害する阻害定数(IC50)を決定して薬理学的特性および阻害特性を観察することによって行なうことができる。タンパク質合成活性を観察するために3Hロイシンまたは35Sメチオニン分子の組み込みまたは同様の実験を行なうことができる。目的の分子存在下で細胞内でのタンパク質合成の量または速度が変化することは、その分子がタンパク質分子の調整剤であることを示す。タンパク質合成の速度または量の低下は、その分子がタンパク質合成の阻害剤であることを示す。
さらに、細胞内濃度で抗増殖性または抗感染性についてその化合物をアッセイすることができる。例えば、標的有機体が微生物である場合、目的の化合物を含有する媒体中または含有しない媒体中で目的の微生物を成長させることによって、目的の化合物の活性をアッセイすることができる。成長阻害によって、その分子がタンパク質合成阻害剤として作用可能であることを示すことができる。さらに特定的には、病原菌に対する目的の化合物の活性は、その化合物が明確に決定されているヒト病原株の成長を阻害する能力によって示すことができる。この目的のために、種々の標的病原種と、ある特性決定された耐性機構とを含むように細菌株のパネルを組立てることができる。このような有機体のパネルを使用すると、効力およびスペクトルに関するだけではなく、耐性機構を取り除くという観点から構造と活性との関係を決定することができる。The National CommitteeによってClinical Laboratory Standards (NCCLS)ガイドライン(NCCLS.M7−A5−Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically;Approved Standard−Fifth Edition.NCCLS Document M100−S12/M7(ISBN 1−56238−394−9))で公開された従来の方法に従って、マイクロタイタートレイでアッセイを行なうことができる。
(5.処方物および投与)
本発明の化合物は、種々のヒトまたは他の動物(哺乳動物および非哺乳動物を含む)の障害(例えば、微生物感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫症および癌を含む)を予防または処置するのに有用である。一旦同定されれば、本発明の活性分子を使用前に任意の適切なキャリアに組み込むことができると想定される。活性分子の投薬量、投与態様および適切なキャリアの使用は、目的の受容体および標的有機体に依存する。動物用およびヒト用の医療用途で、本発明の化合物の処方物は、典型的には、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて上記化合物を含む。
本発明の化合物は、種々のヒトまたは他の動物(哺乳動物および非哺乳動物を含む)の障害(例えば、微生物感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫症および癌を含む)を予防または処置するのに有用である。一旦同定されれば、本発明の活性分子を使用前に任意の適切なキャリアに組み込むことができると想定される。活性分子の投薬量、投与態様および適切なキャリアの使用は、目的の受容体および標的有機体に依存する。動物用およびヒト用の医療用途で、本発明の化合物の処方物は、典型的には、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて上記化合物を含む。
キャリアは、処方物の成分と適合性であり、受容体に悪影響を与えないという観点で「受容可能で」あるべきである。薬学的に受容可能なキャリアは、この観点で、医薬品投与と適合性の任意およびあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図されている。薬学的に活性な基質に対するこのような媒体および薬剤の使用は当該技術で既知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と適合しない場合を除き、組成物中でのこれらの媒体または溶媒の使用が想定される。追加の活性化合物(本発明によって同定または設計された化合物および/または当該技術分野で既知の化合物)を組成物に組み込むこともできる。上記処方物は、投薬単位形態で簡便に存在することができ、製薬学/微生物学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。一般的に、上記化合物と液体キャリアまたは正確に分割した固体キャリアまたは両キャリアとを組み合わせ、必要な場合にはこの生成物を所望の処方物に成形することによって調製される処方物もある。
本発明の薬学的組成物は、目的の投与形態に適合するように処方すべきである。投与経路の例としては、経口投与または非経口投与、例えば、静脈投与、皮内投与、吸入投与、経皮(局所)投与、経粘膜投与および直腸投与が挙げられる。非経口、皮内または皮下に適用するのに使用される溶液または懸濁物は、以下の成分を含むことができる:滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒;抗微生物剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン;抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム;キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸;バッファ、例えば、酢酸バッファ、クエン酸バッファまたはリン酸バッファおよび等張化調整剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。酸または塩基(例えば塩酸または水酸化ナトリウム)でpHを調整することができる。
例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,(Gennaro,A.,編),Mack Pub.,(1990)に記載される薬学分野で周知の任意の方法によって経口投与または非経口投与に有用な溶液を調製することができる。非経口投与用の処方物は、口腔投与のためにグリココレートを、直腸投与のためにメトキシサリチレートを、または膣投与のためにクエン酸を含んでもよい。非経口調製物は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投薬バイアル中に封入することができる。直腸投与のための座剤は、薬物と非刺激性賦形剤(例えば、ココアバター、他のグリセリド、または室温で固体であり、体温で液体の他の組成物)とを混合することによって調製することもできる。処方物は、例えば、ポリアルキレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール)、植物油および水素化ナフタレンを含むことができる。直接投与のための処方物は、グリセロールおよび高粘度の他の組成物を含むことができる。これらの薬物のための他の潜在的に有用な非経口キャリアとしては、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システムおよびリポソームが挙げられる。吸入投与のための処方物は、賦形剤(例えばラクトース)を含有することができるか、または例えば、ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル、グリココレートおよびデオキシコレートを含有する水溶液、または点鼻剤の形態で投与するための油状溶液、または鼻腔内に適用されるゲルであることができる。直腸送達のために停留かん腸を使用することもできる。
経口投与に適した本発明の処方物は、別個の単位、例えば、所定量の薬物を含有するカプセル、ゼラチンカプセル、小袋、錠剤、トローチまたはドロップ、粉末組成物または顆粒組成物、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁物、または水中油エマルションまたは油中水エマルションの形態であることができる。上記薬物は、ボーラス、舐剤またはペーストの形態で投与することもできる。任意により1つ以上の付随成分を用いて薬物を圧縮成形または注型することによって錠剤を製造することができる。圧縮成形された錠剤は、適切な機械で、場合によりバインダー、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して、流動しない形態(例えば粉末または顆粒)に薬物を圧縮することによって調製することができる。注型された錠剤は、適切な機械で、粉末状の薬物の混合物を不活性な液体希釈剤で適切に湿らせた型に注型することによって製造することができる。
経口組成物は、一般的に、不活性希釈剤または食用キャリアを含む。治療経口投与のために、活性化合物を賦形剤と組み込むことができる。うがい薬として使用するための流体キャリアを用いて調製する経口組成物は流体キャリア中に化合物を含み、経口で適用され、口の中でグチュグチュと動かされ、吐出されるかまたは飲み込まれる。薬学的に適合性の結合剤および/またはアジュバント物質を組成物の一部分として含むことができる。錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分または同様の性質を有する化合物のうち任意のものを含有することができる:バインダー、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン;賦形剤、例えば、デンプンまたはラクトース;崩壊剤、例えば、アルギン酸、Primogelまたはコーンスターチ;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはSterotes;流動促進剤、例えば、コロイド状に酸化ケイ素;甘味剤、例えば、ショ糖またはサッカリン;または香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー。
注射用途に適した薬学的組成物は、滅菌注射可能な溶液または分散物をその場で調製するための滅菌水溶液(水溶性の場合)または分散物および滅菌粉末を含む。静脈投与に適したキャリアとしては、生理食塩水、静菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,NJ)またはリン酸緩衝化食塩水(PBS)が挙げられる。上記薬学的組成物は製造条件下および貯蔵条件下で安定であるべきであり、微生物(例えばバクテリアおよび真菌類)の汚染作用から保護されるべきである。上記キャリアは、溶媒または分散媒体であることができ、これらは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)およびこれらの適切な混合物を含有する。例えば、コーティング(例えば、レシチン)を用いることによって、分散物の場合には必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を用いることによって、適切な流動性を維持することができる。多くの場合には、等張性薬剤(例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトール(manitol)、ソルビトールおよび/または塩化ナトリウム)を組成物に含むことが好ましい。注射可能な組成物の吸収を遅らせることは、吸収を遅らせる薬剤(例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン)を組成物に含むことによってもたらすことができる。
滅菌注射用溶液は、所望な量の活性化合物を上に列挙した1つ以上の組み合わせを有する適切な溶媒に組み込み、必要な場合には滅菌ろ過することによって調製することができる。一般的に、分散物は、塩基性分散媒体と上に列挙した必要な他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合には、調製方法は、上記活性成分とあらかじめ滅菌ろ過した溶液中の任意のさらなる所望な成分とを減圧乾燥および凍結乾燥することを含む。
関節内投与に適した処方物は、薬物の滅菌水性調製物の微晶形態(例えば水性微晶懸濁物形態)であることができる。関節内投与および眼内投与のために薬物を含むリポソーム処方物または生分解性ポリマー系を用いることもできる。
局所投与(眼の処理を含む)に適した処方物は、液体または半液体の調製物、例えば、塗布薬、ローション、ゲル、アプリカント(applicant)、水中油エマルションまたは油中水エマルション、例えば、クリーム、軟膏またはペースト;または溶液または懸濁物、例えば点眼薬を含む。皮膚表面に局所投与するための処方物は、薬物を皮膚に受容可能なキャリア(例えば、ローション、クリーム、軟膏または石鹸)を用いて分散させることによって調製することができる。皮膚に膜または層を形成して局所的に塗布し、除去されないようにするキャリアが特に有用である。内部組織表面に局所投与するために、上記薬剤は、液体組織接着剤または組織表面への吸着性を高めることが知られている他の基質に分散することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノゲン/トロンビン溶液を使用することが有利である場合がある。または、組織をコーティングする溶液(例えば、ペクチン含有処方物)を使用することができる。
吸入処理のためには、スプレー缶、ネブライザまたはアトマイザを用いて粉末を分注して注入(自己噴射またはスプレー処方物)することができる。このような処方物は、粉末吸入デバイスまたは自己噴射性の粉末分散処方物から肺投与するための微細粉末形態であることができる。自己噴射性溶液およびスプレー処方物の場合には、所望な噴射特性を有する(すなわち、所望な粒径を有するスプレーを製造可能な)バルブを選択するか、または懸濁粉末として活性成分を制御された粒径で組み込むことによって上述の効果が達成される。吸入投与の場合、上記化合物は、加圧容器または適切な噴射剤(例えば、二酸化炭素のようなガス)またはネブライザを含有するディスペンサからエアロゾルスプレーの形態で送達することもできる。
全身投与は、経粘膜投与または経皮投与によることもできる。経粘膜投与または経皮投与の場合、上記処方物で浸透する障壁に適した浸透剤を使用することができる。このような浸透剤は一般的に当該技術分野で既知であり、例えば、経粘膜投与の場合には、洗浄剤および胆汁塩が挙げられる。経粘膜投与は、経鼻スプレーまたは座剤を用いて達成することができる。経皮投与の場合、活性化合物は、典型的には、当該技術分野で一般的に既知の軟膏(ointments)、軟膏(salve)、ゲルまたはクリームになるように処方される。
上記活性化合物は、この化合物が体内から迅速に排泄されるのを防ぐキャリア(例えば放出制御処方物)を用いて調製することができ、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系が挙げられる。生分解可能な生体適合性ポリマーを使用することができ、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸が挙げられる。このような処方物を調製する方法は当業者には明らかである。リポソーム懸濁物を薬学的に受容可能な化合物として使用することもできる。これらのものは、例えば、米国特許第4,522,811号に記載されるような当業者に既知の方法によって調製することができる。
経口または非経口の組成物は、投与を簡単にし、均一に投薬できるように単位投薬形態に処方化することができる。単位投薬形態とは、処置対象の被検体に単一投薬するのに適した物理的に分かれた単位を指し、各単位は、所望の治療効果を与える所定量の活性化合物を必要な薬学的キャリアと組み合わせて含有する。本発明の単位投薬形態の特定は、活性化合物の固有の特徴および達成されるべき特定の治療効果、およびこのような活性化合物を個々の治療のために混合する技術分野での制限によって示され、これらの要因に直接依存する。さらに、ボーラスを断続的に投与することによって投与することができ、または外部容器(例えば静脈用バッグ)から静脈内投与、筋肉内投与または腹腔内投与することによって連続的に投与することができる。
組織表面への吸着が望ましい場合、上記組成物は、フィブリノゲン−トロンビン組成物または他の生体接着材料に分散された薬物を含むことができる。次いで、上記化合物を所望の組織表面に塗布するか、噴霧するか、または他の方法で適用することができる。または、非経口投与または経口投与によってヒトまたは他の哺乳動物に投与できるように薬物を治療的に有効な量で(例えば、標的組織で所望な効果を与えるのに十分な時間、適切な濃度の薬物を与える量で)処方することができる。
活性化合物が移植手技の一部分として使用される場合、ドナーの組織または臓器を切除する前に、移植対象の生体組織または臓器にこの活性化合物を与えることができる。上記化合物をドナー宿主に与えることができる。この方法以外に、またはこの方法に加えて、ドナーから切除したら、臓器または生体組織を上記活性化合物を含有する保存溶液に入れておくことができる。これら全ての場合において、上記活性化合物を、本明細書に記載の方法および処方物および/または当該技術分野で既知の方法および組成物のいずれかを用いて組織に注射することによって所望の組織に直接投与することができ、または経口投与または非経口投与によって全身投与することができる。上記薬物が組織または臓器を保護する溶液の一部分を含む場合、任意の市販の保存溶液を使用することが有益である場合もある。例えば、当該技術分野で有用な溶液としては、Collins溶液、Wisconsin溶液、Belzer溶液、Eurocollins溶液および乳酸化Ringer溶液が挙げられる。
本発明の化合物は、組織と接触して配置された医療デバイスにこの化合物を適用することによって組織のある部分に直接投与することができる。医療デバイスの例はステントであり、本発明の1つ以上の化合物を含有するか、またはこの化合物でコーティングされている。
例えば、血管損傷部位で活性化合物をステントに適用することができる。ステントは、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。例えば、Fattori,R.およびPiva,T.,「Drug Eluting Stents in Vascular Intervention」,Lancet,2003,361,247−249;Morice,M.C,「A New Era in the Treatment of Coronary Disease?」European Heart Journal,2003,24,209−211;およびToutouzas,K.ら,「Sirolimus−Eluting Stents:A Review of Experimental and Clinical Findings」,Z.Kardiol.,2002,91(3),49−57を参照。ステントは、ステンレス鋼または別の生体適合性の金属から製造することができ、または生体適合性ポリマーから製造することができる。上記活性化合物は、ステント表面に結合しているか、ステント上にコーティングされたポリマー材料に封入され、放出されるか、またはステントにコーティングされるかまたは広げられたキャリアに囲まれており、これら介して周囲に放出される。ステントは、このステントに隣接する組織に1種または複数の活性化合物を投与するために使用することができる。
本明細書に記載の方法で同定されるかまたは示される活性化合物は、個々に投与して障害を処置(予防的または治療的に)することができる。このような処置と組み合わせて、薬理ゲノミクス(すなわち、個々の遺伝子型と外来化合物または薬物に対する個々の応答との間の関係の研究)を考慮することができる。治療薬の代謝の違いによって、薬理学的に活性な薬剤の投薬量と血中濃度との関係が変わることによって重大な毒性または治療の失敗をもたらすことがある。従って、医師または臨床医は、関連する薬理ゲノミクス研究で得た知見もあわせて考慮して、薬物を投与するか否か、および投薬量および/またはこの薬物を用いた投薬計画を変えるか否かを決定することができる。
哺乳動物の微生物感染を処置するか、またはこの微生物感染と闘うための治療用途では、上記化合物または薬学的組成物は、動物に対して抗微生物効果を用いた処置ができるような量または血中濃度または組織濃度を得て、その濃度を維持する投薬量で経口投与、非経口投与および/または局所投与される。一般的に、上記活性成分の有効な投薬量は、約0.1〜約100mg/kg体重/日、さらに好ましくは約1.0〜約50mg/kg体重/日である。投与される量は、疾患の種類および程度または処置されるべき適応症、特定の患者の全体的な健康状態、送達される化合物の関連する生体での効力、この薬物の処方、処方物中の賦形剤の存在および種類、および投与形態にも依存する。また、最初の投薬量は所望な血中濃度または組織濃度をすぐに達成するために上限値よりも多い量であってもよく、または最初の投薬量を最適値よりも少なくし、1日の投薬量を特定の状況に依存して一連の処置中に徐々に上げていってもよいことが理解されるべきである。所望な場合、1日の投薬量は、複数回(例えば1日に2〜4回)に分けて投薬することもできる。
ヒトおよび他の動物の種々の疾患状態または状態には、ナンセンス変異またはミスセンス変異によって生じるかまたは媒介されるものがあることがわかっている。これらの変異は、例えば、タンパク質合成、折りたたみ、タンパク質輸送および/またはタンパク質の機能が悪影響を受けることによって、疾患状態または状態を生じるかまたは媒介する。このような疾患または状態がかなりの割合でナンセンス変異またはミスセンス変異から生じると考えられている疾患状態または状態の例としては、血友病(因子はVIII遺伝子)、神経線維腫症(NF1遺伝子およびNF2遺伝子)、網膜色素変性症(ヒトUSH2A遺伝子)、水疱性の皮膚疾患、例えば、表皮水疱症(epidermolysis bullosa pruriginosa)(COL7A1遺伝子)、嚢胞性線維症(嚢胞性線維症膜透過制御遺伝子)、乳癌および卵巣癌(BRCA1遺伝子およびBRCA2遺伝子)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(ジストロフィン遺伝子)、直腸癌(ミスマッチ修正遺伝子、主にMLH1およびMSH2にある)、およびリソソーム蓄積障害、例えば、Neimann−Pick病(酸性スフィンゴミエリナーゼ遺伝子)が挙げられる。Sanders CR,Myers JK.Disease−related misassembly of membrane proteins.Annu Rev Biophys Biomol Struct.2004;33:25−51;National Center for Biotechnology Information(U.S.)Genes and disease Bethesda,MD:NCBI,NLM ID:101138560;およびRasko,Istvan;Downes,C S Genes in medicine:molecular biology and human genetic disorders 1st ed.London;New York:Chapman & Hall,1995.NLM ID:9502404を参照。本発明の化合物を使用して、ある疾患状態に関与するナンセンス変異またはミスセンス変異を抑制するのに有効な量の本発明の化合物を必要な哺乳動物に投与して、ナンセンス変異またはミスセンス変異によって生じるかまたは媒介される哺乳動物の疾患状態に処置または予防することができる。
(6.実施例)
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance 300またはAvance 500スペクトロメータで得たか、いくつかの場合には、GE−Nicolet 300スペクトロメータで得た。共通の反応溶媒は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)グレードまたは米国化学協会(ACS)グレードのいずれかであり、他に注記されない限り、製造業者から無水のものを得た。「クロマトグラフィー」または「シリカゲルで精製」は、他に注記されない限り、シリカゲル(EM Merck,Silica Gel 60,230〜400メッシュ)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを指す。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance 300またはAvance 500スペクトロメータで得たか、いくつかの場合には、GE−Nicolet 300スペクトロメータで得た。共通の反応溶媒は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)グレードまたは米国化学協会(ACS)グレードのいずれかであり、他に注記されない限り、製造業者から無水のものを得た。「クロマトグラフィー」または「シリカゲルで精製」は、他に注記されない限り、シリカゲル(EM Merck,Silica Gel 60,230〜400メッシュ)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを指す。
以下の合成例の実験の詳細で使用されるいくつかの省略形を以下に定義する。hr=時間;min=分;mol=モル;mmol=ミリモル;M=モル濃度;μM=マイクロモル濃度;g=グラム;μg=マイクログラム;rt=室温;L=リットル;mL=ミリリットル;Et2O=ジエチルエーテル;THF=テトラヒドロフラン;DMSO=ジメチルスルホキシド;EtOAc=酢酸エチル;Et3N=トリエチルアミン;i−Pr2NEt=ジイソプロピルエチルアミン;CH2Cl2=塩化メチレン;CHCl3=クロロホルム;CDCl3=重水素化クロロホルム;CCl4=四塩化炭素;MeOH=メタノール;CD3OD=重水素化メタノール;EtOH=エタノール;DMF=ジメチルホルムアミド;BOC=t−ブトキシカルボニル;CBZ=ベンジルオキシカルボニル;TBS=t−ブチルジメチルシリル;TBSCl=t−ブチルジメチルシリルクロリド;TFA=トリフルオロ酢酸;DBU=ジアザビシクロウンデセン;TBDPSCl=t−ブチルジフェニルクロロシラン;Hunig塩基=N,N−ジイソプロピルエチルアミン;DMAP=4−ジメチルアミノピリジン;CuI=塩化銅(I);MsCl=メタンスルホニルクロリド;NaN3=ナトリウムアジド;Na2SO4=硫酸ナトリウム;NaHCO3=炭酸水素ナトリウム;NaOH=水酸化ナトリウム;MgSO4=硫酸マグネシウム;K2CO3=炭酸カリウム;KOH=水酸化カリウム;NH4OH=水酸化アンモニウム;NH4Cl=塩化アンモニウム;SiO2=シリカ;Pd−C=炭素担持型パラジウム;Pd(dppf)Cl2=ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)。
本発明にしたがって合成される例示的な化合物を表1に列挙する。太線または点線の結合は、キラル中心での特定の立体化学を示しており、波線はその置換基がいずれの配置であってもよいか、または両配置の混合物であることを示す。スペースの関係上、いくつかの化合物の化学構造は簡略化されており、メチル置換基およびエチル置換基は、単に炭素骨格のみで表記され、トリアゾール環の不飽和結合が常に記載されているわけではないことは理解されたい。
本発明にしたがって合成される他の例示的な化合物を表1Aに列挙する。
本発明の化合物は、塩、エステルおよびプロドラッグとして調製され、処方され、送達されてもよい。簡便のために、これらの化合物は、特定の塩、エステルまたはプロドラッグの形態を示すことなく一般的に示されている。
以下のスキーム100および101は、化合物101〜311および812〜814の合成を示す。アジスロマイシン1を選択的に脱メチル化し、3’−N−デスメチルアジスロマイシン2を合成した。アミン2をトシレート11で選択的にアルキル化してそれぞれアルキン3を得た。スキーム101に示されるように、ヨウ化銅(I)存在下でアルキン3を対応するアジドと反応させ、トリアゾール101〜311および812〜814を選択的に得る。表2〜5のマクロライドについて一般的な構造を以下のスキーム99に示す。
スキーム99:表2〜5のマクロライドの構造
アジスロマイシン1(0.80g、1.02mmol)および酢酸ナトリウム(NaOAc)(0.712g、8.06mmol)を80%MeOH水溶液(25mL)に溶解した。溶液を50℃まで加熱した後、ヨウ素(I2)(0.272g、1.07mmol)を3回のバッチに分けて3分以内に添加した。1N水酸化ナトリウム(NaOH)(1mL)を10分間隔および45分間隔で添加してpH8〜9で反応を維持した。45分以内に溶液は無色になったが、2時間攪拌を続けた。2時間後に、TLC(CH2Cl2/MeOH/ΝH4OH 10:1:0.05)によって1個の主生成物が示された(Rf=0.66)。反応物を室温まで冷却し、ΝH4OH(1.5mL)を含有するH2O(75mL)に注ぎ、CHCl3(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をΝH4OH(1.5mL)を含有するH2O(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて白色残渣を得た。残渣をCH2Cl2/MeOH/NH4OH 18:1:0.05〜10:1:0.05で溶出するシリカゲルカラムで精製し、アミン2(0.41g、55%)を得た。
(アルキン3の合成)
3’−N−デスメチルアジスロマイシン2およびトシレート11の混合物をHunig塩基中で攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ΝaHCO3(aq)および食塩水で洗浄した。有機層をK2CO3で乾燥し、溶媒を蒸発させて生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、3を白色固体として得た。
3’−N−デスメチルアジスロマイシン2およびトシレート11の混合物をHunig塩基中で攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ΝaHCO3(aq)および食塩水で洗浄した。有機層をK2CO3で乾燥し、溶媒を蒸発させて生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、3を白色固体として得た。
(実施例2−化合物401〜406の合成)
以下のスキーム103および104には化合物401〜406の合成を示す。クラリスロマイシンを脱メチル化して3’−N−デスメチル−クラリスロマイシン21を得た。アミン21をトシレート11で選択的にN−アルキル化してアルキン27を得た。スキーム104に示されるように、ヨウ化銅(I)存在下でアルキン27を対応するアジドと反応させ、トリアゾール401〜406を選択的に得た。
以下のスキーム103および104には化合物401〜406の合成を示す。クラリスロマイシンを脱メチル化して3’−N−デスメチル−クラリスロマイシン21を得た。アミン21をトシレート11で選択的にN−アルキル化してアルキン27を得た。スキーム104に示されるように、ヨウ化銅(I)存在下でアルキン27を対応するアジドと反応させ、トリアゾール401〜406を選択的に得た。
スキーム103:アルキン27の合成
クラリスロマイシン(1.00g,1.3mmol)およびΝaOAc・3H2O(0.885g,6.5mmol)の混合物にMeOH−H2O(20mL,4:1)を添加し、この混合物を55〜60℃に加熱した。ヨウ素(0.330g,1.3mmol)を何度かにわけて添加し、この反応物を55〜60℃で3時間攪拌した。この反応混合物を水酸化アンモニウム1mlを含有するCHCl3 50mlに注いだ。CHCl3(4×50mL)で抽出し、水酸化アンモニウム5mLを含有する水(70mL)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3:MeOH:NH4OH 100:10:0.1)で精製し、21を得た。収量:0.9g(92%)。
(アルキン27の合成)
無水THFおよびHunig塩基中の3’−N−デスメチル−クラリスロマイシン21およびトシレート11の混合物を攪拌した。この反応物をCH2Cl2に注ぎ、2%NH4OH水溶液および飽和食塩水で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムで精製して27を得た。
無水THFおよびHunig塩基中の3’−N−デスメチル−クラリスロマイシン21およびトシレート11の混合物を攪拌した。この反応物をCH2Cl2に注ぎ、2%NH4OH水溶液および飽和食塩水で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムで精製して27を得た。
表3の化合物を上述の条件ときわめて類似した条件を用いて合成した。各反応を終了させるのに必要な時間はここでもさまざまであり、上に示したいくつかの変数に依存していた:特定の基質;Cu(I)塩の使用量;Hunig塩基の有無;および反応物の濃度。TLCおよび/またはLCMSによって出発物質の消失について反応をモニタリングし、典型的には約2時間〜約72時間かかり、大部分は約16時間かかった。分析によって出発物質のアルキン基質が実質的に消費されたことが示されたら、反応を停止させた。ワークアップおよび精製のプロトコルは、表3の全ての生成物について使用される典型的なものである。表2の化合物について上述したものをわずかに改変したワークアップ手順を使用してもよい。
(実施例3:化合物501〜507の合成)
表4のオキシム501〜507を、上に示した手順と類似の様式でアジド14a〜14gmを用いた銅(I)によって促進される環化付加によってアルキン400a〜400iから合成した。大環状の環の9位に置換されたオキシム官能基を有するアルキン前駆体401a〜401iを以下に示すようにアルキン27、24から調製した。
表4のオキシム501〜507を、上に示した手順と類似の様式でアジド14a〜14gmを用いた銅(I)によって促進される環化付加によってアルキン400a〜400iから合成した。大環状の環の9位に置換されたオキシム官能基を有するアルキン前駆体401a〜401iを以下に示すようにアルキン27、24から調製した。
スキーム107
アルキン27(0.700g)に0.9N HCl 10mLを添加し、この混合物を室温で4時間攪拌した。この反応混合物を塩化ナトリウムで飽和させ、NH4OH水溶液を用いてpH8に調整した。この溶液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4を用いて)、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル60%)で精製し、デスクラジノース誘導体27 0.200g(収率35%)を得た。27のデータ:
27a(0.200g,0.32mmol)のアセトン(2mL)溶液に無水酢酸(0.050mL,0.5mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを飽和炭酸水素ナトリウム(3×50mL)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル50%)で精製し、アセテート27b 0.100g(収率50%)を得た。27bのデータ:
アセテート27b(0.090g,0.134mmol)、EDC・HCl(0.172g,0.90mmol)およびDMSO(0.171mL,2.41mmol)のCH2Cl2(1.5mL)溶液に、ピリジニウムトリフルオロアセテート(0.174g,0.90mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に15℃で滴下した。この反応混合物を室温までゆっくりと加温し、3時間攪拌した。この反応物を水(2mL)でクエンチし、30分間攪拌した。この混合物をCHCl3(50mL)に注ぎ、有機層を水(2×50mL)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4で)、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン中酢酸エチル30%)で精製し、ケトリド27c 0.070g(78%)を得た。27cのデータ:MS (ESI)m/e 668(M+H)+;
27c(2.0g,2.9mmol)のMeOH(10mL)溶液に(R)−N−ピペリジン−3−イル−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩(1.26g,4.4mmol)を添加した。この反応混合物を室温で14時間攪拌した。この混合物を(50mL)に注ぎ、水(50mL)に注ぎ、NH4OHを添加してpHを11に調整し、有機層を分離し、食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4で)、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,12:1 CH2Cl2および2M メタノール性アンモニア)で精製し、オキシム400a 2g(78%)をE/Z異性体1:1混合物として得た。400aのデータ:MS (ESI)m/e 724.7(M+H)+。
(オキシム400bの合成)
オキシム400bを、オキシム400aの合成について上述の条件を用いてアルキン27cおよび(R)−N−ピロリジン−3−イル−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩から合成した。400bのデータ:MS(ESI)m/e 710.6(M+H)+。
オキシム400bを、オキシム400aの合成について上述の条件を用いてアルキン27cおよび(R)−N−ピロリジン−3−イル−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩から合成した。400bのデータ:MS(ESI)m/e 710.6(M+H)+。
(オキシムトリアゾール426および431の合成)
これらのトリアゾールを上述の銅によって促進される標準的な環化付加条件を用いてアルキン400aと表6に示したアジドとから合成した。
これらのトリアゾールを上述の銅によって促進される標準的な環化付加条件を用いてアルキン400aと表6に示したアジドとから合成した。
(オキシムトリアゾール433の合成)
このトリアゾールを上述の銅によって促進される標準的な環化付加条件を用いてアルキン400bと表6に示したアジドとから合成した。
このトリアゾールを上述の銅によって促進される標準的な環化付加条件を用いてアルキン400bと表6に示したアジドとから合成した。
スキーム112:中間体400hの合成
MeOH(6.0mL)および水(1.5mL)中のロキシスロマイシン(850mg,0.914mmol,90%)およびNaOAc(828mg,10.000mmol)の混合物に、48℃でI2を4回に分けて(それぞれ63.5mg)30分間で添加し、それぞれのI2添加後に、1N NaOH(400μL)を添加した。反応を30分間続けた。溶媒を除去し、EtOAc(100mL)を添加し、水(20mL)を添加した。有機層を食塩水(40mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。この残渣をFC(6/94/0.2 MeOH/CH2Cl2/NH4OH)で分離し、化合物27e 600mgを収率80%で得た。LCMS(ESI)m/e 824(M+H)+。
(オキシム400hの合成)
THF(5.4mL)およびHunig塩基(1.6mL)の混合溶媒中の化合物27e(500mg,0.608mmol)およびトルエン−4−スルホン酸ブタ−3−イニルエステルの混合物を48時間還流させた。この反応混合物を濃縮し、EtOAc(100mL)を添加した。有機層を飽和NaHCO3(20mL)で洗浄し、食塩水(50mL)で洗浄した。化合物400hをFC(3/100/0.2 MeOH/CH2Cl2/NH4OH)で単離し、316mgを収率59%で得た。LCMS(ESI)m/e 876(M+H)+。
THF(5.4mL)およびHunig塩基(1.6mL)の混合溶媒中の化合物27e(500mg,0.608mmol)およびトルエン−4−スルホン酸ブタ−3−イニルエステルの混合物を48時間還流させた。この反応混合物を濃縮し、EtOAc(100mL)を添加した。有機層を飽和NaHCO3(20mL)で洗浄し、食塩水(50mL)で洗浄した。化合物400hをFC(3/100/0.2 MeOH/CH2Cl2/NH4OH)で単離し、316mgを収率59%で得た。LCMS(ESI)m/e 876(M+H)+。
(化合物447の合成)
この化合物を実施例1に記載の条件を用いてアルキン400hおよびアジド14btから合成した。
この化合物を実施例1に記載の条件を用いてアルキン400hおよびアジド14btから合成した。
76(0.10g,0.15mmol)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液をアジド14au(62mg,0.22mmol)、ジイソプロピルアミン(0.080mL,0.46mmol)およびヨウ化銅(I)(8.0mg,0.042mmol)で処理し、23℃で24時間攪拌した。この反応混合物を水酸化アンモニウム(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。分取薄層クロマトグラフィー(SiO2,10%メタノール/ジクロロメタン、次いで酢酸エチル)によって610(98mg,0.10mmol)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/e 940(M+H)+。
(化合物612の合成)
化合物612を実施例1の銅によって促進される環化付加条件を用いてアルキン27dとアジド14auとから合成した。
化合物612を実施例1の銅によって促進される環化付加条件を用いてアルキン27dとアジド14auとから合成した。
(実施例5:化合物702〜706の合成)
表6に示される化合物702〜706は、テリスロマイシンおよびさらなるマクロライドから誘導された。表2および表3の化合物について上述の方法に類似した方法論を用いて、テリスロマイシンを選択的にN−脱メチル化し、アジスロマイシン、エリスロマイシンおよびクラリスロマイシンについて上述のようにトシレート11で選択的にアルキル化した。得られたアルキンと上述のアジドとを上述のように銅触媒によって[3+2]環化付加反応させ、対応するトリアゾールを合成した。
表6に示される化合物702〜706は、テリスロマイシンおよびさらなるマクロライドから誘導された。表2および表3の化合物について上述の方法に類似した方法論を用いて、テリスロマイシンを選択的にN−脱メチル化し、アジスロマイシン、エリスロマイシンおよびクラリスロマイシンについて上述のようにトシレート11で選択的にアルキル化した。得られたアルキンと上述のアジドとを上述のように銅触媒によって[3+2]環化付加反応させ、対応するトリアゾールを合成した。
(3’−N−デスメチルテリスロマイシン30の合成)
テリスロマイシン29(3.0g、3.60mmol)の無水アセトニトリル(70mL)溶液にN−ヨードコハク酸イミド(NIS)(0.98g,4.32mmol)をアルゴン下0℃で30分以内に2回にわけて添加した。この混合物を室温まで戻し、一晩攪拌した。CH2Cl2(250mL)および5% Na2S2O3(80mL)を添加し、二層に分けた。有機層を5% Na2S2O3(1×80mL)、希NH4Cl(1×80mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2中の0〜8%メタノール性アンモニア(2N NH3)で溶出するシリカゲルで精製し、化合物30を白色固体(1.95g,68%)として得た。MS(ESI)m/e(M+H)+ 798.6。
テリスロマイシン29(3.0g、3.60mmol)の無水アセトニトリル(70mL)溶液にN−ヨードコハク酸イミド(NIS)(0.98g,4.32mmol)をアルゴン下0℃で30分以内に2回にわけて添加した。この混合物を室温まで戻し、一晩攪拌した。CH2Cl2(250mL)および5% Na2S2O3(80mL)を添加し、二層に分けた。有機層を5% Na2S2O3(1×80mL)、希NH4Cl(1×80mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2中の0〜8%メタノール性アンモニア(2N NH3)で溶出するシリカゲルで精製し、化合物30を白色固体(1.95g,68%)として得た。MS(ESI)m/e(M+H)+ 798.6。
スキーム105:アルキン31の合成。
プロトコルA:THF(15mL)およびHunig塩基(3mL)中のアミン30(0.66g,0.83mmol)およびトシレート11(0.33g,1.49mmol)の混合物を90℃で5日間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を1N HCl(50mL)に溶解し、室温で約1時間攪拌した。CH3Cl2(30mL)を添加し、二層に分けた。水層をCH3Cl2(2×30mL)で抽出し、NaOH(1N)で塩基性にして白みがかった懸濁物を得た。この懸濁物をCH3Cl2(3×30mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2中の0〜6%メタノール性アンモニア(2N NH3)で溶出するシリカゲルで精製し、化合物31を白色固体(0.12g,17%)として得た。MS(ESI)m/e 850.8(M+H)+。
(3’−N−(ブタ−3−イニル)テリスロマイシン31の合成)
プロトコルB:アセトニトリル(10mL)およびHunig塩基(0.18mL,1.0mmol)中のアミン30(0.66g,0.83mmol)およびトシレート11(0.40g,1.84mmol)の混合物を10分以内にマイクロ波で90℃まで加熱し、90℃で1.5時間維持した。反応物を15分以内に排気し、溶媒を蒸発させた。残渣を1N HCl(60mL)に溶解し、室温で約2時間攪拌した。CH3Cl2(30mL)を添加し、二層に分けた。水層をCH3Cl2(2×30mL)で抽出し、50% KOHで塩基性にして白みがかった懸濁物を得た。この懸濁物をCH3Cl2(3×30mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2/メタノール性アンモニア(2N NH3)12:1で溶出するTLC(2000ミクロンプレート)で精製し、化合物31を白色固体(0.19g,27%)として得た。MS(ESI)m/e 850.8(M+H)+。
プロトコルB:アセトニトリル(10mL)およびHunig塩基(0.18mL,1.0mmol)中のアミン30(0.66g,0.83mmol)およびトシレート11(0.40g,1.84mmol)の混合物を10分以内にマイクロ波で90℃まで加熱し、90℃で1.5時間維持した。反応物を15分以内に排気し、溶媒を蒸発させた。残渣を1N HCl(60mL)に溶解し、室温で約2時間攪拌した。CH3Cl2(30mL)を添加し、二層に分けた。水層をCH3Cl2(2×30mL)で抽出し、50% KOHで塩基性にして白みがかった懸濁物を得た。この懸濁物をCH3Cl2(3×30mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2/メタノール性アンモニア(2N NH3)12:1で溶出するTLC(2000ミクロンプレート)で精製し、化合物31を白色固体(0.19g,27%)として得た。MS(ESI)m/e 850.8(M+H)+。
表6の化合物の合成手順は実施例1に記載の手順と同様のものであり、各反応を終了させるのに必要な時間はここでもさまざまであり、上に示したいくつかの変数に依存していた:特定の基質;Cu(I)塩の使用量;Hunig塩基の有無;および反応物の濃度。TLCおよび/またはLCMSによって出発物質の消失について反応をモニタリングし、典型的には約6時間〜約24時間かかり、分析によって出発物質のアルキン基質が実質的に消費されたことが示されたら、反応を停止させた。実施例1の条件A〜Dに例示されるワークアップおよび精製のプロトコルは、表6の全ての生成物について使用される典型的なものである。表4の化合物の合成について実施例1に記載されるようなものをわずかに改変したワークアップ手順を使用してもよい。
(実施例6−アジド14の合成)
表7に示されるアジド14を、本発明の多くの化合物を合成するのに使用した。これらのアジドを、文献で既知の方法によって容易に合成した。例示的なアジド合成を以下に示す。表7の残りのアジドを、適切な市販の出発物質から類似な様式で合成した。
表7に示されるアジド14を、本発明の多くの化合物を合成するのに使用した。これらのアジドを、文献で既知の方法によって容易に合成した。例示的なアジド合成を以下に示す。表7の残りのアジドを、適切な市販の出発物質から類似な様式で合成した。
スキーム127.アジド14auの合成
フロルフェニコール(0.090g,0.25mmol)の酢酸(3.0mL)溶液を硫酸(10%,15mL)で処理し、110℃で12時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、10M 水酸化ナトリウム水溶液で処理してpHを14に調整し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させてフロルフェニコールアミン60(65mg,0.25mmol)を黄色油状物として得た。
フロルフェニコールアミン60(0.90g,3.6mmol)をH2O(10mL)およびメタノール(30mL)に溶かした溶液をトリエチルアミン(1.5mL,10.8mmol)およびトリフルオロメタンスルホニルアジド(ジクロロメタン20mLに13.4mmolを溶解;J.Am.Chem.Soc.2002,124,10773に記載される方法に従って調製した溶液)で処理し、0℃で3時間攪拌し、23℃で1時間加温した。この反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(30mL)で抽出し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,50〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によってアジド14au(0.65g,2.4mmol)を黄色固体として得た。
スキーム128.アジド14sの合成
D−(−)−トレオ−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオール(0.42g,2.0mmol)をH2O(5mL)およびメタノール(17mL)に溶かした溶液をトリエチルアミン(0.84mL,6.0mmol)およびトリフルオロメタンスルホニルアジド(ジクロロメタン5mLに3.0mmolを溶解;J.Am.Chem.Soc.2002,124,10773に記載される方法に従って調製した溶液)で処理し、23℃で3時間攪拌した。この反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(30mL)で抽出し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,50〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によってアジド14s(0.28g,1.2mmo1)を黄色固体として得た。
スキーム129.アジド14bqの合成
4−ニトロフェニルアラニン(4.6g,20mmol)およびNaBH4(3.2g,84mmol)のTHF(50mL)溶液を0℃で攪拌し、この溶液にBF3・OEt(14.8mL,106mmol)を添加した。この反応物を室温まで加温し、24時間攪拌した。この混合物を0℃まで冷却し、メタノールでクエンチした。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して固体残渣を得た。この残渣10%を水(5mL)、メタノール(20mL)およびトリエチルアミン(0.9mL)に溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸アジド溶液(ジクロロメタン7mLに3.5mmolを溶解;J.Am.Chem.Soc.2002,124,10773に記載される方法に従って調製した溶液)を添加し、混合物を室温で14時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、食塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、ろ過し、濃縮して14bqを白色固体として得た(150mg)。
(アジド14edの合成)
スキーム130
スキーム130
スキーム131
スキーム132
(アジド14agの合成)
アジド14bqの合成について記載された手順を用いてアジド14agを1S,2S 2−アミノ−1−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロパン−1,3−ジオールから合成した。
アジド14bqの合成について記載された手順を用いてアジド14agを1S,2S 2−アミノ−1−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロパン−1,3−ジオールから合成した。
(アジド14bkからアジド14bnを合成)
アジド14bpの合成について記載された手順にしたがって14bkからアジド14bnを調製した。
アジド14bpの合成について記載された手順にしたがって14bkからアジド14bnを調製した。
スキーム149
アジド14bt(111mg,0.5mmol)のCH2Cl2溶液を−78℃で攪拌し、この攪拌した溶液に(ジエチルアミノ)三フッ化硫黄(DAST)(0.1mL,0.82mmol)を添加した。この反応物を−78℃で2時間攪拌し、室温まで加温し、14時間攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥し、ろ過し、濃縮して14bqを固体として得た(36mg,0.16mmol)。
スキーム151
アジド14ah(0.27g,1.1mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液にmCPBA(1.10g,4.5mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2/MeOH 20:1−15:1−12:1で溶出するシリカゲルで精製し、アジド14agを無色ペースト状物として得て、このペースト状物は放置すると固化した(0.26g,87%)。
(参考文献の援用)
本明細書に記載の特許文献および科学文献それぞれの開示内容はすべてあらゆる目的のために参考として組み込まれる。
本明細書に記載の特許文献および科学文献それぞれの開示内容はすべてあらゆる目的のために参考として組み込まれる。
(等価物)
本発明は、本発明の精神または本質的な特徴を逸脱することなく他の特定の形態を包含することができる。従って、上述の実施形態は、本発明を本明細書に記載される発明に限定するものではなく、あらゆる観点で代表例を示すものである。本発明の範囲は、上述の記載によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と等価な意味および範囲に入るあらゆる変更は本明細書に含まれるものとする。
本発明は、本発明の精神または本質的な特徴を逸脱することなく他の特定の形態を包含することができる。従って、上述の実施形態は、本発明を本明細書に記載される発明に限定するものではなく、あらゆる観点で代表例を示すものである。本発明の範囲は、上述の記載によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と等価な意味および範囲に入るあらゆる変更は本明細書に含まれるものとする。
Claims (61)
- 以下の構造を有する化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ:
Tは大環状環炭素原子を介して結合する14員環または15員環のマクロライドであり;
Xは、(a)H、(b)ハロゲン、(c)C1〜6アルキル基、(d)C2〜6アルケニル基、(e)C2〜6アルキニル基、(f)−OH、(g)−OR5、(h)−NR4R4、(i)−C(O)R5、(j)−C(O)OR5、(k)−C(O)−NR4R4、(l)−C(S)R5、(m)−C(S)OR5、(n)−C(O)SR5、(o)−C(S)−NR4R4、(p)−N3、(q)−CN、(r)−CF3、(s)−CF2H、(t)−CFH2、(u)−S(O)pH、(v)−SR5、(w)−S(O)pOH、(x)−S(O)pOR5、(y)−S(O)pNR4R4、(z)−S(O)pC1〜6アルキル、(aa)−S(O)pアリール、(bb)C3〜7の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(cc)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され;
RaおよびRbは独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−OH、(f)−OR5、(g)−NR4R4、(f)−C(O)R5、(g)−C(O)OR5、(h)−C(O)−NR4R4、(i)−C(S)pR5、(j)−C(S)pOR5、(k)−C(O)SR5、(l)−C(S)p−NR4R4、または(m)ハロゲン、(n)−SH、(o)−SR5から選択されるか;またはRaおよびRbはこれらが結合する炭素とともに、(a)−C(O)−、(b)−C(S)−、(c)−C=NR4、(d)−C=NOR5を形成し、ここで、(b)〜(d)は、場合により1個以上のR5基でさらに置換され;
Rcは、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−OH、(f)−OR5、(g)−NR4R4、(f)−C(O)R5、(g)−C(O)OR5、(h)−C(O)−NR4R4、(i)−C(S)R5、(j)−C(S)OR5、(k)−C(O)SR5、(l)−C(S)−NR4R4または(m)ハロゲンから選択され;
RdおよびReは独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−OH、(f)−OR5、(g)−NR4R4、(f)−C(O)R5、(g)−C(O)OR5、(h)−C(O)−NR4R4、(i)−C(S)R5、(j)−C(S)OR5、(k)−C(O)SR5、(l)−C(S)−NR4R4または(m)ハロゲンから選択されるか、
または、RcとRdとで、またはRcとReとでこれらが結合する炭素原子間に炭素−炭素二重結合を形成し、;
または、RdとXとで=CR5R5を形成し;
または、RdおよびReはこれらが結合する炭素とともに、(a)−C(O)−、(b)−C(S)−、(c)−C=NR4、または(d)−C=NOR5、(e)=CH2、または(f)場合により1個以上のR5基で置換される3〜10員環の炭素環または複素環を形成し;
R1およびR3は独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−C(O)R5、(f)−C(O)OR5、(g)−C(O)−NR4R4、(h)−C(S)R5、(i)−C(S)OR5、(j)−C(O)SR5または(k)−C(S)−NR4R4から選択され;
または、R1およびR3は、R1が結合する酸素、R3が結合する窒素およびその間の2個の炭素とともに5員環または6員環を形成し、この環は、1個以上のR5基で場合により置換され;
R2は水素または−OR12であり;
Gは、(a)−B’および(b)−B’−Z−B”から選択され、ここで
(i)B’およびB”はそれぞれ独立して、(aa)アリール基、(bb)ヘテロアリール基、(cc)ビアリール基、(dd)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を場合により含有する縮合した二環または三環の飽和、不飽和または芳香族の環系、(ee)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和または不飽和の複素環、(ff)3〜10員環の飽和または不飽和の炭素環から選択され、ここで、(aa)〜(ff)はそれぞれ場合により、1個以上のR11基またはR11a基で置換され;
(ii)Zは、(aa)単結合、(bb)C1〜6アルキル基、(cc)C2〜6アルケニル基、(dd)C2〜6アルキニル基、(ee)−C(O)−、(ff)−C(O)O−、(gg)−C(O)NR4−、(hh)−C(=NR4)−、(ii)−C(=NR4)O−、(jj)−C(=NR4)NR4−、(kk)−S(O)p−、(ll)−OC(O)−、(mm)−C(S)−、(nn)−C(S)NR4−、(oo)−C(NR4)S−、(pp)−C(O)S−、(qq)−O−、(rr)−NR4−、(ss)−NR4C(O)−、(tt)−OC(NR4)−、(uu)−NC(NR4)−、(vv)−C(S)O−、(ww)−SC(O)−、(xx)−OC(S)−または(yy)−S(O)p−から選択され;
R4はそれぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C2〜6アルケニル、(i)−C(O)−C2〜6アルキニル、(j)−C(O)−C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(k)−C(O)−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、(l)−C(O)O−C1〜6アルキル、(m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、(n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、(o)−C(O)O−C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(p)−C(O)O−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、および(q)−C(O)NR6R6から選択され、
ここで、(b)〜(p)のいずれかは、場合により、1個以上のR5基で置換され、
または、NR4R4は、R4基が結合した窒素原子を含む3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し、上記環は、場合により、R4基が結合した窒素原子以外の位置でO、S(O)p、NおよびNR8から選択される1つ以上の部分で置換され;
R5は、(a)R7、(b)C1〜8アルキル基、(c)C2〜8アルケニル基、(d)C2〜8アルキニル基、(e)C3〜12の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され;または同じ炭素原子上に2個のR5基が存在している場合には、この2個のR5基がこれらの基が結合する炭素原子とともに、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜6員環のスピロ炭素環またはスピロ複素環を形成することができ;
ここで、(b)〜(f)のいずれかは、場合により、1個以上のR7基で置換され;
R6はそれぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
ここで、(b)〜(f)のいずれかは、場合により、(aa)カルボニル基、(bb)ホルミル基、(cc)F、(dd)Cl、(ee)Br、(ff)I、(gg)CN、(hh)NO2、(ii)−OR8、(jj)−S(O)pR8、(kk)−C(O)R8、(ll)−C(O)OR8、(mm)−OC(O)R8、(nn)−C(O)NR8R8、(oo)−OC(O)NR8R8、(pp)−C(=NR8)R8、(qq)−C(R8)(R8)OR8、(rr)−C(R8)2OC(O)R8、(ss)−C(R8)(OR8)(CH2)rNR8R8、(tt)−NR8R8、(uu)−NR8OR8、(vv)−NR8C(O)R8、(ww)−NR8C(O)OR8、(xx)−NR8C(O)NR8R8、(yy)−NR8S(O)rR8、(zz)−C(OR8)(OR8)R8、(ab)−C(R8)2NR8R8、(ac)=NR8、(ad)−C(S)NR8R8、(ae)−NR8C(S)R8、(af)−OC(S)NR8R8、(ag)−NR8C(S)OR8、(ah)−NR8C(S)NR8R8、(ai)−SC(O)R8、(aj)C1〜8アルキル基、(ak)C2〜8アルケニル基、(al)C2〜8アルキニル基、(am)C1〜8アルコキシ基、(an)C1〜8アルキルチオ基、(ao)C1〜8アシル基、(ap)−CF3、(aq)−SCF3、(ar)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(as)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択される1つ以上の部分で置換されるか、
または、NR6R6は、R6基が結合した窒素原子を含む3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し、上記環は、場合により、R6基が結合した窒素原子以外の位置でO、S(O)p、NおよびNR8から選択される1つ以上の部分で置換され;
または、CR6R6はカルボニル基を形成し;
R7はそれぞれの出現において、(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)−CF3、(h)−CN、(i)−N3、(j)−NO2、(k)−NR6(CR6R6)tR9、(l)−OR9、(m)−S(O)pC(R6R6)tR9、(n)−C(O)(CR6R6)tR9、(o)−OC(O)(CR6R6)tR9、(p)−C(O)(CR6R6)tR9、(q)−C(O)O(CR6R6)tR9、(r)−NR6C(O)(CR6R6)tR9、(s)−C(O)NR6(CR6R6)tR9、(t)−C(=NR6)(CR6R6)tR9、(u)−C(=NNR6R6)(CR6R6)tR9、(v)−C(=NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR9、(w)−C(=NOR9)(CR6R6)tR9、(x)−NR6C(O)O(CR6R6)tR9、(y)−OC(O)NR6(CR6R6)tR9、(z)−NR6C(O)NR6(CR6R6)tR9、(aa)−NR6S(O)p(CR6R6)tR9、(bb)−S(O)pNR6(CR6R6)tR9、(cc)−NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR9、(dd)−NR6R6、(ee)−NR6(CR6R6)、(ff)−OH、(gg)−NR6R6、(hh)−OCH3、(ii)−S(O)pR6、(jj)−NC(O)R6、(kk)C1〜6アルキル基、(ll)C2〜6アルケニル基、(mm)C2〜6アルキニル基、(nn)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(oo)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
ここで、(kk)〜(oo)のいずれかは、場合により、1個以上のR9基で置換されるか、
または、2個のR7基は−O(CH2)uO−を形成することができ;
R8は、(a)R5、(b)H、(bc)C1〜6アルキル基、(cd)C2〜6アルケニル基、(de)C2〜6アルキニル基、(ef)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(fg)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(gh)−C(O)−C1〜6アルキル、(hi)−C(O)−C1〜6アルケニル、(ij)−C(O)−C1〜6アルキニル、(jk)−C(O)−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(kl)−C(O)−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
ここで、(bc)〜(k)のいずれかは、場合により、(aa)H、(bb)F、(cc)Cl、(dd)Br、(ee)I、(ff)CN、(gg)NO2、(hh)OH、(ii)NH2、(jj)NH(C1〜6アルキル)、(kk)N(C1〜6アルキル)2、(ll)C1〜6アルコキシ基、(mm)アリール基、(nn)置換アリール基、(oo)ヘテロアリール基、(pp)置換ヘテロアリール基および(qq)アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、SCF3およびOHから選択される1つ以上の部分で場合により置換されたC1〜6アルキル基から選択される1つ以上の部分で場合により置換され;
R9はそれぞれの出現において、独立して、(a)R10、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
ここで、(b)〜(f)のいずれかは、場合により1個以上のR10基で置換され;
R10はそれぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)−CF3、(h)−CN、(i)−NO2、(j)−NR6R6、(k)−OR6、(l)−S(O)pR6、(m)−C(O)R6、(n)−C(O)OR6、(o)−OC(O)R6、(p)NR6C(O)R6、(q)−C(O)NR6R6、(r)−C(=NR6)R6、(s)−NR6C(O)NR6R6、(t)−NR6S(O)pR6、(u)−S(O)pNR6R6、(v)−NR6S(O)pNR6R6、(w)C1〜6アルキル基、(x)C2〜6アルケニル基、(y)C2〜6アルキニル基、(z)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(aa)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
ここで、(w)〜(aa)のいずれかは、場合により、R6、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−OR6、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルキルチオ基およびC1〜6アシル基から選択される1つ以上の部分で置換され;
R11およびR11aはそれぞれの出現において、独立して、(a)カルボニル基、(b)ホルミル基、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)CN、(h)NO2、(i)OR8、(j)−S(O)pR8、(k)−C(O)R8、(l)−C(O)OR8、(m)−OC(O)R8、(n)−C(O)NR8R8、(o)−OC(O)NR8R8、(p)−C(=NR8)R8、(q)−C(R8)(R8)OR8、(r)−C(R8)2OC(O)R8、(s)−C(R8)(OR8)(CH2)rNR8R8、(t)−NR8R8、(u)−NR8OR8、(v)−NR8C(O)R8、(w)−NR8C(O)OR8、(x)−NR8C(O)NR8R8、(y)−NR8S(O)pR8、(z)−C(OR8)(OR8)R8、(aa)−C(R8)2NR8R8、(bb)=NR8、(cc)−C(S)NR8R8、(dd)−NR8C(S)R8、(ee)−OC(S)NR8R8、(ff)−NR8C(S)OR8、(gg)−NR8C(S)NR8R8、(hh)−SC(O)R8、(ii)−N3、(jj)−Si(R13)3、(kkii)C1〜8アルキル基、(lljj)C2〜8アルケニル基、(mmkk)C2〜8アルキニル基、(nnll)C1〜8アルコキシ基、(oomm)C1〜8アルキルチオ基、(ppnn)C1〜8アシル基、(qqoo)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(rrpp)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、ここで、(kkii)〜(mmkk)は場合により1つ以上のR5基で置換され;
R12は、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−C(O)R5、(f)−C(O)OR5、(g)−C(O)−NR4R4、(h)−C(S)R5、(i)−C(S)OR5、(j)−C(O)SR5、(k)−C(S)−NR4R4、(l)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、または(m)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(n)−(C1〜6アルキル)−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、または(o)−(C1〜6アルキル)3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
(a)〜(d)および(l)〜(o)は場合により1個以上のR5基で置換され;
R13はそれぞれ独立して、(a)−C1〜6アルキルおよび(b)−O−(C1〜6アルキル)から選択され;
pはそれぞれの出現において0、1または2であり;
rはそれぞれの出現において0、1または2であり;
tはそれぞれの出現において0、1または2であり;
uはそれぞれの出現において1、2、3または4である〕。 - Xは、(a)H、(b)Cl、(c)Br、(d)F、(e)−OH、(f)−CN、(g)−CF3、(h)−CF2H、(i)−CFH2、(j)−O(C1〜6アルキル)、(k)−N3、(l)−COOH、(m)−COO(C1〜6アルキル)、(n)−NH2、(o)−NH(C1〜6アルキル)、(p)−N(C1〜6アルキル)2、(q)−C(O)NH2、(r)−C(O)NH(C1〜6アルキル)、(s)−C(O)N(C1〜6アルキル)2、(t)−NHC(O)H、(u)−NHC(O)(C1〜6アルキル)、(v)−N(C1〜6アルキル)C(O)H、(w)−N(C1〜6アルキル)C(O)N(C1〜6アルキル)から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- XがFおよびOHから選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- XがFである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- XがOHである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- RdおよびReが、(a)Cl、(b)Br、(c)F、(d)Hおよび(e)C1〜6アルキルから選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- RdおよびReがHである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- Rcが、(a)H、(b)Cl、(c)Br、(d)F、(e)C1〜6アルキル、(f)−CF3、(g)−CF2Hおよび(h)−CFH2から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- RcがHである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- RaおよびRbが、(a)H、(b)Cl、(b)Br、(d)F、(g)−OH、(h)−O(C1〜6アルキル)、(i)−N3、(j)−COOH、(k)−COO(C1〜6アルキル)、(l)−CN、(m)−NH2、(n)−NH(C1〜6アルキル)、(o)−N(C1〜6アルキル)2、(p)−C(O)NH2、(q)−C(O)NH(C1〜6アルキル)、(r)−C(O)N(C1〜6アルキル)2、(s)−NHC(O)H、(t)−NHC(O)(C1〜6アルキル)、(u)−N(C1〜6アルキル)C(O)H、(v)−N(C1〜6アルキル)C(O)N(C1〜6アルキル)から選択されるか、またはRaおよびRbがこれらが結合する炭素とともに(aa)−COまたは(bb)−CSを形成する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- RaおよびRbが、H、FおよびOHから選択される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- RaがHであり、RbがFである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- RaがHであり、Rbが−OHである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- RaおよびRbがこれらが結合する炭素とともに−C=Oを形成する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がHである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がHである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がC1〜6アルキルである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- GがB’である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- B’は、(a)アリール基、(b)ヘテロアリール基、(c)ビアリール基および(d)1つ以上のカルボニル基と窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子とを場合により含有する縮合した二環または三環の不飽和または芳香族の環系から選択され、(a)〜(d)はそれぞれ、場合により1個以上のR11基で置換される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- Gが−B’−Z−B”である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- B’およびB”が独立して、(a)アリール基、(b)ヘテロアリール基、(c)ビアリール基および(d)1つ以上のカルボニル基と、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子とを場合により含有する縮合した二環または三環の不飽和または芳香族の環系から選択され、(a)〜(d)はそれぞれ、1個以上のR11基で場合により置換され、Zは、(aa)単結合、(bb)−O−、(cc)−NR4−、(dd)−C(O)−、(ee)−C(S)−、(ff)−S(O)p−および(gg)C1〜6アルキル基から選択される、請求項24に記載の化合物。
- XがFおよびOHから選択される、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- XがFである、請求項31に記載の化合物。
- XがOHである、請求項31に記載の化合物。
- R11がHおよびFから選択される、請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- R11がHである、請求項34に記載の化合物。
- R11がFである、請求項34に記載の化合物。
- Tが
Mは、(a)−C((O)−、(b)−CH(−OR114)−、(c)−NR114−CH2−、(d)−CH2−NR114−、(e)−CH(NR114R114)−、(f)−C(=NNR114R114)−、(g)−NR114−C(O)−、(h)−C(O)NR114−、(i)−C(=NR114)−、(j)−CR115R115−および(k)−C(=NOR127)−から選択され;
R100は、(a)H、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)−SR114および(f)C1〜6アルキルから選択され、ここで、(f)は、1個以上のR115基で場合により置換され;
R101は、(a)H、(b)Cl、(c)F、(d)Br、(e)I、(f)−NR114R114、(g)−NR114C(O)R114、(h)−OR114、(i)−OC(O)R114、(j)−OC(O)OR114、(k)−OC(O)NR114R114、(l)−O−C1〜6アルキル、(m)−OC(O)−C1〜6アルキル、(n)−OC(O)O−C1〜6アルキル、(o)−OC(O)NR114C1〜6アルキル、(p)C1〜6アルキル、(q)C1〜6アルケニルおよび(r)C1〜6アルキニルから選択され、
ここで、(l)〜(r)のいずれかは1個以上のR115基で場合により置換され;
R102は、H、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)−SR114、(f)C1〜6アルキルであり、ここで、(f)は1個以上のR115基で場合により置換され;
R103は、(a)H、(b)−OR114、(c)−O−C1〜6アルキル−R115、(d)−OC((O)R114、(e)−OC(O)−C1〜6アルキル−R115、(f)−OC(O)OR114、(g)−OC(O)O−C1〜6アルキル−R115、(h)−OC(O)NR114R114、(i)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル−R115および(j)
または、R102およびR103はこれらが結合する炭素とともに、(a)カルボニル基または(b)1個以上のR114基で場合により置換可能な3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成し;
または、R101およびR103はこれらの2つの基が結合するそれぞれの炭素の間の単結合であり、これにより、R100およびR102が結合する炭素との間に二重結合を形成し;
または、R101およびR103はこれらが結合する炭素とともに、1個以上のR114基で場合により置換可能な3員環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成し;
R104は、(a)H、(b)R114、(c)−C(O)R114、(d)−C(O)OR114、(e)−C(O)NR114R114、(f)−C1〜6アルキル−K−R114、(g)−C2〜6アルケニル−K−R114および(h)−C2〜6アルキニル−K−R114から選択され;
Kは、(a)−C(O)−、(b)−C(O)O−、(c)−C(O)NR114−、(d)−C(=NR114)−、(e)−C(=NR114)O−、(f)−C(=NR114)NR114−、(g)−OC(O)−、(h)−OC(O)O−、(i)−OC(O)NR114−、(j)−NR114C(O)−、(k)−NR114C(O)O−、(l)−NR114C(O)NR114−、(m)−NR114C(=NR114)NR114−および(o)−S(O)p−から選択され;
または、R103およびR104は、これらが結合する原子とともに、
ここで、R135およびR136は、(a)水素、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(d)C3〜14の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(e)1つ以上の酸素、窒素または硫黄原子を含有する3〜14員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(f)F、(g)Br、(h)I、(i)OH、(j)−N3から選択され、(b)〜(e)は1個以上のR117で場合により置換され;または、R135とR136とで=O、=Sおよび=NR114、=NOR114、=NR114および=N−NR114,R114を形成し;
ここで、Vは、(a)−(C1−C4−アルキル)−、(b)−(C4−アルケニル)−、(c)O、(d)Sおよび(e)NR114から選択され、(a)および(b)は、1個以上のR117で場合によりさらに置換され;
R105は、(a)R114、(b)−OR114、(c)−NR114R114、(d)−O−C1〜6アルキル−R115、(e)−C(O)−R114、(f)−C(O)−C1〜6アルキル−R115、(g)−OC(O)−R114、(h)−OC(O)−C1〜6アルキル−R115、(i)−OC(O)O−R114、(j)−OC(O)O−C1〜6アルキル−R115、(k)−OC(O)NR114R114、(l)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル−R115、(m)−C(O)−C2〜6アルケニル−R115および(n)−C(O)−C2〜6アルキニル−R115から選択され;
または、R104およびR105は、これらが結合する原子とともに、
を形成し;
または、R104およびR105は、これらが結合する原子とともに、
式中、
(i)R101は上に定義されるとおりであり;
(ii)または、R101およびR109はこれらが結合した炭素とともにカルボニル基を形成し;
(iii)または、R101とR109とで基−O(CR116R116)uO−を形成することができ;
または、R104およびR105は、これらが結合する原子とともに、
上の構造で、点線は任意の二重結合を示し、
(i)R130は−OHまたはR114であり、
(ii)R131は−OHまたはR114であり、
(iii)または、R130およびR131は、これらが結合する炭素とともに、1個以上のR114基で場合により置換可能な3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成し;
(iv)または、R130とこれが結合する炭素とで、またはR131とこれが結合する炭素とで、それぞれ独立して−C(=O)−であり;
または、R105、R132およびMは、これらが結合する原子とともに
R106は、(a)−OR114、(b)−C1〜6アルコキシ−R115、(c)−C(O)R114、(d)−OC(O)R114、(e)−OC(O)OR114、(f)−OC(O)NR114R114および(g)−NR114R114から選択され、
または、R105およびR106は、これらが結合する原子とともに、(a)−OC(R115)2O−、(b)−OC(O)O−、(c)−OC(O)NR114−、(d)−NR114C(O)O−、(e)−OC(O)NOR114−、(f)−NOR114−C(O)O−、(g)−OC(O)NNR114R114−、(h)−NNR114R114−C(O)O−、(i)−OC(O)C(R115)2−、(j)−C(R115)2C(O)O−、(k)−OC(S)O−、(l)−OC((S)NR114−、(m)−NR114C(S)O−、(n)−OC(S)NOR114−、(o)−NOR114−C(S)O−、(p)−OC(S)NNR114R114−、(q)−NNR114R114−C(S)O−、(r)−OC(S)C(R115)2−および(s)−C(R115)2C(S)O−から選択される化学部分を介して互いに結合して5員環を形成し;
または、R105、R106およびR133は、これらが結合する原子とともに、
または、M、R105およびR106は、これらが結合する原子とともに、
式中、J1およびJ2は、水素、Cl、F、Br、I、OH、−C1〜6アルキルおよび−O(C1〜6アルキル)から選択されるか、またはJ1とJ2とで=O、=Sおよび=NR114、=NOR114、=NR114および=N−NR114、R114を形成し;
または、MおよびR104は、これらが結合する原子とともに、
式中、Uは、(a)−(C4−アルキル)−および(b)−(C4−アルケニル)−から選択され、(a)および(b)は、1個以上のR117で場合によりさらに置換され;
または、MおよびR105は、これらが結合する原子とともに、
R107は、(a)H、(b)−C1〜4アルキル、(c)−C2〜4アルケニル(C1〜12アルキルまたは1個以上のハロゲンでさらに置換可能)、(d)−C2〜4アルキニル(C1〜12アルキルまたは1個以上のハロゲンでさらに置換可能)、(e)アリールまたはヘテロアリール(C1〜12アルキルまたは1個以上のハロゲンでさらに置換可能)、(f)−C(O)H、(g)−COOH、(h)−CN、(i)−COOR114、(j)−C(O)NR114R114、(k)−C(O)R114および(l)−C(O)SR114から選択され、(b)は、(aa)−OR114、(bb)ハロゲン、(cc)−SR114、(dd)C1〜12アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシまたはアミノでさらに置換可能)、(ee)−OR114、(ff)−SR114、(gg)−NR114R114、(hh)−CN、(ii)−NO2、(jj)−NC(O)R114、(kk)−COOR114、(ll)−N3、(mm)=N−O−R114、(nn)=NR114、(oo)=N−NR114R114、(pp)=N−NH−C(O)R114および(qq)=N−NH−C(O)NR114R114から選択される1個以上の置換基でさらに置換され;
または、R106およびR107は、これらが結合する原子とともに、エポキシド、カルボニル、オレフィン、または置換オレフィン、またはC3〜C7炭素環、カルボネートまたはカルバメートを形成し、前記カルバメートの窒素は、C1〜C6アルキルでさらに置換可能であり;
R108は、(a)C1〜6アルキル、(b)C2〜6アルケニルおよび(c)C2〜6アルキニルから選択され、
(a)〜(c)のいずれかは1個以上のR114基で場合により置換され、
R111はHおよび−C(O)R114から選択され;
R112は、H、OHおよびOR114から選択され;
R113は、(a)H、(b)R114、(c)−C1〜6アルキル−K−R114、(d)−C2〜6アルケニル−K−R114および(e)−C2〜6アルキニル−K−R114から選択され、
(c)〜(e)のいずれかは1個以上のR115基で場合により置換され;
R114は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C2〜6アルケニル、(i)−C(O)−C2〜6アルキニル、(j)−C(O)C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(k)−C(O)−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、(l)−C(O)O−C1〜6アルキル、(m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、(n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、(o)−C(O)O−C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(p)−C(O)O−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、(q)−C(O)NR116R116、(r)−NR116CO−C2〜6アルキル、(s)−NR116CO−C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環および(t)−NR116C(O)−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
(b)〜(t)のいずれかは1個以上のR115基で場合により置換され、(b)〜(d)のいずれかの末端ではない1個以上の炭素部分が、場合により酸素、S(O)pまたは−NR116と交換され、
または、NR114R114は、R114基が結合した窒素原子を含み、場合によりO、S(O)p、NおよびNR118から選択される1つ以上の部分を含む3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し;
R115は、(a)R117、(b)C1〜8アルキル、(c)C2〜8アルケニル、(d)C2〜8アルキニル、(e)C3〜12の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
(b)〜(f)のいずれかは1個以上のR117基で場合により置換され;
R116は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
(b)〜(d)のいずれかの末端ではない1個以上の炭素部分が、場合により酸素、S(O)pまたは−NR114と交換され、(b)〜(f)のいずれかは、場合により、(aa)カルボニル、(bb)ホルミル、(cc)F、(dd)Cl、(ee)Br、(ff)I、(gg)CN、(hh)N3、(ii)NO2、(jj)OR118、(kk)−S(O)pR118、(ll)−C(O)R118、(mm)−C(O)OR118、(nn)−OC(O)R118、(oo)−C(O)NR118R118、(pp)−OC(O)NR118R118、(qq)−C(=NR118)R118、(rr)−C(R118)(R118)OR118、(ss)−C(R118)2OC(O)R118、(tt)−C(R118)(OR118)(CH2)rNR118R118、(uu)−NR118R118;(vv)−NR118OR118、(ww)−NR118C(O)R118、(xx)−NR118C(O)OR118、(yy)−NR118C(O)NR118R118、(zz)−NR118S(O)rR118、(ab)−C(OR118)(OR118)R118、(ac)−C(R118)2NR118R118、(ad)=NR118、(ae)−C(S)NR118R118、(af)−NR118C(S)R118、(ag)−OC(S)NR118R118、(ah)−NR118C(S)OR118、(ai)−NR118C(S)NR118R118、(aj)−SC(O)R118、(ak)C1〜8アルキル、(al)C2〜8アルケニル、(am)C2〜8アルキニル、(an)C1〜8アルコキシ、(ao)C1〜8アルキルチオ、(ap)C1〜8アシル、(aq)飽和、不飽和または芳香族のC3〜10炭素環および(ar)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択される1つ以上の部分で置換され、
または、NR116R116は、R116基が結合する窒素原子を含み、O、S(O)p、NおよびNR118から選択される1つ以上の部分を場合により含む3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し;
または、CR116R116はカルボニル基を形成し;
R117は、それぞれの出現において、(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR116R116)rCF3、(h)(CR116R116)rCN、(i)(CR116R116)rNO2、(j)(CR116R116)rNR116(CR116R116)tR119、(k)(CR116R116)rOR119、(l)(CR116R116)rS(O)p(CR116R116)R119、(m)(CR116R116)rC(O)(CR116R116)R119、(n)(CR116R116)OC(O)(CR116R116)R119、(o)(CR116R116)rSC(O)(CR116R116)tR119、(p)(CR116R116)rC(O)O(CR116R116)tR119、(q)(CR116R116)rNR116C(O)(CR116R116)tR119、(r)(CR116R116)rC(O)NR116(CR116R116)tR119、(s)(CR116R116)rC(=NR116)(CR116R116)tR119、(t)(CR116R116)rC(=NNR116R116)(CR116R116)tR119、(u)(CR116R116)rC(=NNR116C(O)R116)(CR116R116)tR119、(v)(CR116R116)rC(=NOR119)(CR116R116)tR119、(w)(CR116R116)rNR116C(O)O(CR116R116)tR119、(x)(CR116R116)rOC(O)NR116(CR116R116)tR119、(y)(CR116R116)rNR116C(O)NR116(CR116R116)tR119、(z)(CR116R116)rNR116S(O)p(CR116R116)tR119、(aa)(CR116R116)rS(O)pNR116(CR116R116)tR119、(bb)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116(CR116R116)tR119、(cc)(CR116R116)rNR116R116、(dd)C1〜6アルキル、(ee)C2〜6アルケニル、(ff)C2〜6アルキニル、(gg)(CR116R116)r−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(hh)(CR116R116)r−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
(dd)〜(hh)のいずれかは1個以上のR119基で場合により置換され;
または、2個のR117基で−O(CH2)uO−を形成してもよく;
R118は、(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C1〜6アルケニル、(g)−C(O)−C1〜6アルキニル、(i)−C(O)−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(j)−C(O)−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
(b)〜(j)のいずれかは、(aa)H、(bb)F、(cc)Cl、(dd)Br、(ee)I、(ff)CN、(gg)NO2、(hh)OH、(ii)NH2、(jj)NH(C1〜6アルキル)、(kk)N(C1〜6アルキル)2、(ll)C1〜6アルコキシ、(mm)アリール、(nn)置換アリール、(oo)ヘテロアリール、(pp)置換ヘテロアリールおよび(qq)アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、NO2およびOHから選択される1つ以上の部分で場合により置換されたC1〜6アルキルから選択される1つ以上の部分で場合により置換され;
R119は、それぞれの出現において、独立して、(a)R120、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
ここで、(b)〜(f)のいずれかは、場合により、1個以上のR119基で置換され;
R120は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR116R116)rCF3、(h)(CR116R116)rCN、(i)(CR116R116)rNO2、(j)(CR116R116)rNR116R116、(k)(CR116R116)rOR114、(l)(CR116R116)rS(O)pR116、(m)(CR116R116)rC(O)R116、(n)(CR116R116)rC(O)OR116、(o)(CR116R116)rOC(O)R116、(p)(CR116R116)rNR116C(O)R116、(q)(CR116R116)rC(O)NR116R116、(r)(CR116R116)rC(=NR116)R116、(s)(CR116R116)rNR116C(O)NR116R116、(t)(CR116R116)rNR116S(O)pR116、(u)(CR116R116)rS(O)pNR116R116、(v)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116R116、(w)C1〜6アルキル、(x)C2〜6アルケニル、(y)C2〜6アルキニル、(z)(CR116R116)r−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(aa)(CR116R116)r−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
ここで、(w)〜(aa)のいずれかは、場合により、R116、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−OR116、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオおよびC1〜6アシルから選択される1つ以上の部分で置換され;
R121は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)−OR118、(c)−O−C1〜6アルキル−OCR118、(d)−O−C1〜6アルキル−OC(O)OR118、(e)−O−C1〜6アルキル−OC(O)NR118R118、(f)−O−C1〜6アルキル−C(O)NR118R118、(g)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)R118、(h)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)OR118、(i)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)NR118R118、(j)−O−C1〜6アルキル−NR118C(=N(H)NR118R118、(k)−O−C1〜6アルキル−S(O)pR118、(l)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)R118、(m)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)OR118、(n)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)NR118R118、(o)−O−C2〜6アルケニル−C(O)NR118R118、(p)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)R118、(q)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)OR118、(r)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)NR118R118、(s)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(=N(H)NR118R118、(t)−O−C2〜6アルケニル−S(O)pR118、(u)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)R118、(v)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)OR118、(w)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)NR118R118、(x)−O−C2〜6アルキニル−C(O)NR118R118、(y)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)R118、(z)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)OR118、(aa)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)NR118R118、(bb)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(=N(H)NR118R118、(cc)−O−C2〜6アルキニル−S(O)pR118および(dd)−NR118R118から選択され;
または、2個のR121基で=O、=NOR118または=NNR118R118を形成し;
R122はR115であり;
R123は、(a)R116、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)NO2および(h)−OR114から選択され;
または、R122とR123とで−O(CH2)uO−を形成し;
R124は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)F、(C)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)−OR114、(h)−NO2、(i)−NR114R114、(j)C1〜6アルキル、(k)C1〜6アシルおよび(l)C1〜6アルコキシから選択され;
R125は、(a)C1〜6アルキル、(b)C2〜6アルケニル、(c)C2〜6アルキニル、(d)C1〜6アシル、(e)C1〜6アルコキシ、(f)C1〜6アルキルチオ、(g)飽和、不飽和または芳香族のC5〜10炭素環、(h)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(i)−O−C1〜6アルキル−飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環、(j)−NR114−C1〜6アルキル−飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(k)飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を場合により含有する10員環二環系、(l)飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を場合により含有する13員環三環系、(m)−OR114、(n)−NR114R114、(o)−S(O)pR114および(p)−R124から選択され、
(a)〜(l)のいずれかは1個以上のR115基で場合により置換され;
または、R125および1個のR124は、これらが結合する原子とともに、1個以上のR115基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の炭素環を形成し;または、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有し、1個以上のR115基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の複素環を形成し;
R126は、それぞれの出現において、独立して、(a)水素、(b)電子吸引基、(c)アリール、(d)置換アリール、(e)ヘテロアリール、(f)置換ヘテロアリールおよび(g)1個以上のR115基で場合により置換されたC1〜6アルキルから選択され;
または、任意のR126および任意のR123は、これらが結合した原子とともに、1個以上のR115基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の炭素環を形成し;または、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上の原子を含有し、1個以上のR115基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の複素環を形成し;
R109はHまたはFであり;
R127は、R114、単糖類または二糖類(アミノ糖およびハロ糖を含む)、−(CH2)n−(O−CH2CH2−)m−O(CH2)pCH3または−(CH2)n−(O−CH2CH2−)m−OHであり;
R128はR114であり;
R129はR114であり;
R110はR114であり;
または、R109およびR110はこれが結合した炭素とともに、
または、R128およびR129は、これらが結合した炭素とともに、1個以上のR114基で場合により置換可能な3〜6員環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成し;
R132、R133およびR134はそれぞれ独立して、(a)H、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)−OR114、(f)−SR114、(g)−NR114R114および(h)C1〜6アルキルから選択され、(h)は1個以上のR115基で場合により置換され;
または、R132とR133とで炭素−炭素二重結合を形成し;
または、R133とR134とで=O、=S、=NOR114、=NR114および=N−NR114、R114を形成し;
または、R105およびR134は、これらが結合する炭素とともに3員環を形成し、この環は、場合により酸素原子または窒素原子を含有し、この環は、1個以上のR114基で場合により置換され;
または、Mが炭素部分である場合、R134とMとで炭素−炭素二重結合を形成し;
kは、それぞれの出現において、0、1または2であり;
mは、それぞれの出現において、0、1、2、3、4または5であり;
nは、それぞれの出現において、1、2または3であり;
pは、それぞれの出現において0、1または2であり;
rは、それぞれの出現において0、1または2であり;
tは、それぞれの出現において0、1または2であり;
uは、それぞれの出現において1、2、3または4である〕
である、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ。 - 表1または1Aに列挙された構造のいずれか1つに対応する構造を有する化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ。
- 請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグと、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
- 有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の疾患状態を処置または予防する方法。
- 有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の微生物感染症を処置する方法。
- 前記微生物感染症が、合併症を伴わない皮膚または軟部組織感染症(uSSTI)である、請求項46に記載の方法。
- 前記微生物感染症が、市中獲得型の(community acquired)感染すなわち市中感染型の(community associated)感染である、請求項46に記載の方法。
- 前記微生物感染症が、合併症を伴わない皮膚または軟部組織感染症(uSSTI)である、請求項48に記載の方法。
- 有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の真菌感染症を処置する方法。
- 有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の寄生虫症を処置する方法。
- 有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の増殖性疾患を処置する方法。
- 有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物のウイルス感染症を処置する方法。
- 有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の炎症性疾患を処置する方法。
- 有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の消化管の自動運動性の障害を処置する方法。
- 有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを必要とする哺乳動物に投与して、ナンセンス変異またはミスセンス変異の発現を抑制する工程を含む、ナンセンス変異またはミスセンス変異によって生じるかまたは媒介される哺乳動物の疾患状態を処置または予防する方法。
- 前記化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグが経口投与、非経口投与または局所投与される、請求項45〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを合成する方法。
- 請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを含有する医療デバイス。
- 前記デバイスがステントである、請求項59に記載の医療デバイス。
- Tが
Mは、(a)−C((O)−、(b)−CH(−OR114)−、(c)−NR114−CH2−、(d)−CH2−NR114−、(e)−CH(NR114R114)−、(f)−C(=NNR114R114)−、(g)−NR114−C(O)−、(h)−C(O)NR114−、(i)−C(=NR114)−、(j)−CR115R115−および(k)−C(=NOR127)−から選択され;
R100は、HおよびC1〜6アルキルから選択され;
R101は、(a)H、(b)Cl、(c)F、(d)Br、(e)I、(f)−NR114R114、(g)−NR114C(O)R114、(h)−OR114、(i)−OC(O)R114、(j)−OC(O)OR114、(k)−OC(O)NR114R114、(l)−O−C1〜6アルキル、(m)−OC(O)−C1〜6アルキル、(n)−OC(O)O−C1〜6アルキル、(o)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル、(p)C1〜6アルキル、(q)C1〜6アルケニルおよび(r)C1〜6アルキニルから選択され、ここで、(l)〜(r)のいずれかは1個以上のR115基で場合により置換され;
R102はHであり;
R103は、(a)H、(b)−OR114、(c)−O−C1〜6アルキル−R115、(d)−OC((O)R114、(e)−OC(O)−C1〜6アルキル−R115、(f)−OC(O)OR114、(g)−OC(O)O−C1〜6アルキル−R115、(h)−OC(O)NR114R114、(i)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル−R115および(j)
R104は、(a)H、(b)R114、(c)−C(O)R114、(d)−C(O)OR114、(e)−C(O)NR114R114、(f)−C1〜6アルキル−K−R114、(g)−C2〜6アルケニル−K−R114および(h)−C2〜6アルキニル−K−R114から選択され;または、R103およびR104は、これらが結合する原子とともに、
Kは、(a)−C(O)−、(b)−C(O)O−、(c)−C(O)NR114−、(d)−C(=NR114)−、(e)−C(=NR114)O−、(f)−C(=NR114)NR114−、(g)−OC(O)−、(h)−OC(O)O−、(i)−OC(O)NR114−、(j)−NR114C(O)−、(k)−NR114C(O)O−、(l)−NR114C(O)NR114−、(m)−NR114C(=NR114)NR114−および(o)−S(O)p−から選択され;
R105は、(a)R114、(b)−OR114、(c)−NR114R114、(d)−O−C1〜6アルキル−R115、(e)−C(O)−R114、(f)−C(O)−C1〜6アルキル−R115、(g)−OC(O)−R114、(h)−OC(O)−C1〜6アルキル−R115、(i)−OC(O)O−R114、(j)−OC(O)O−C1〜6アルキル−R115、(k)−OC(O)NR114R114、(l)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル−R115、(m)−C(O)−C2〜6アルケニル−R115および(n)−C(O)−C2〜6アルキニル−R115から選択され;または、R104およびR105は、これらが結合する原子とともに、
を形成し;または、R104およびR105は、これらが結合する原子とともに、
式中、R101は上に定義されるとおりであり;または、R101とR109とでカルボニル基を形成し;または、R101とR109とで基−O(CR116R116)uO−を形成することができ;または、R104およびR105は、これらが結合する原子とともに、
式中、R130は−OH、=C(O)またはR114であり、R131は−OH、=C(O)またはR114であり、または、R130およびR131は、これらが結合する炭素とともに、1個以上のR114基で場合により置換可能な3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成し;
R106は、(a)−OR114、(b)−C1〜6アルコキシ−R115、(c)−C(O)R114、(d)−OC(O)R114、(e)−OC(O)OR114、(f)−OC(O)NR114R114および(g)−NR114R114から選択され;または、R105およびR106は、これらが結合する原子とともに、(a)−OC(R115)2O−、(b)−OC(O)O−、(c)−OC(O)NR114−、(d)−NR114C(O)O−、(e)−OC(O)NOR114−、(f)−NOR114−C(O)O−、(g)−OC(O)NNR114R114−、(h)−NNR114R114−C(O)O−、(i)−OC(O)C(R115)2−、(j)−C(R115)2C(O)O−、(k)−OC(S)O−、(l)−OC((S)NR114−、(m)−NR114C(S)O−、(n)−OC(S)NOR114−、(o)−NOR114−C(S)O−、(p)−OC(S)NNR114R114−、(q)−NNR114R114−C(S)O−、(r)−OC(S)C(R115)2−および(s)−C(R115)2C(S)O−から選択される化学部分を介して互いに結合して5員環を形成し;または、M、R105およびR106は、これらが結合する原子とともに、
式中、Jは、O、SおよびNR114から選択され;または、MおよびR104は、これらが結合する原子とともに、
R107は、(a)H、(b)−C1〜4アルキル、(c)−C2〜4アルケニル(C1〜12アルキルまたは1個以上のハロゲンでさらに置換可能)、(d)−C2〜4アルキニル(C1〜12アルキルまたは1個以上のハロゲンでさらに置換可能)、(e)アリールまたはヘテロアリール(C1〜12アルキルまたは1個以上のハロゲンでさらに置換可能)、(f)−C(O)H、(g)−COOH、(h)−CN、(i)−COOR114、(j)−C(O)NR114R114、(k)−C(O)R114および(l)−C(O)SR114から選択され、(b)は、(aa)−OR114、(bb)ハロゲン、(cc)−SR114、(dd)C1〜12アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシまたはアミノでさらに置換可能)、(ee)−OR114、(ff)−SR114、(gg)−NR114R114、(hh)−CN、(ii)−NO2、(jj)−NC(O)R114、(kk)−COOR114、(ll)−N3、(mm)=N−O−R114、(nn)=NR114、(oo)=N−NR114R114、(pp)=N−NH−C(O)R114および(qq)=N−NH−C(O)NR114R114から選択される1個以上の置換基でさらに置換され;または、R106およびR107は、これらが結合する原子とともに、エポキシド、カルボニル、オレフィン、または置換オレフィン、またはC3〜C7炭素環、カルボネートまたはカルバメートを形成し、前記カルバメートの窒素は、C1〜C6アルキルでさらに置換可能であり;
R108は、(a)C1〜6アルキル、(b)C2〜6アルケニルおよび(c)C2〜6アルキニルから選択され、ここで、(a)〜(c)のいずれかは1個以上のR114基で場合により置換され、
R111はHおよび−C(O)R114から選択され;
R112は、H、OHおよびOR114から選択され;
R113は、(a)H、(b)R114、(c)−C1〜6アルキル−K−R114、(d)−C2〜6アルケニル−K−R114および(e)−C2〜6アルキニル−K−R114から選択され、ここで、(c)〜(e)のいずれかは1個以上のR115基で場合により置換され;
R114は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C2〜6アルケニル、(i)−C(O)−C2〜6アルキニル、(j)−C(O)C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(k)−C(O)−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、(l)−C(O)O−C1〜6アルキル、(m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、(n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、(o)−C(O)O−C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(p)−C(O)O−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環および(q)−C(O)NR116R116から選択され、ここで、(b)〜(p)のいずれかは1個以上のR115基で場合により置換され、(b)〜(d)のいずれかの末端ではない1個以上の炭素部分が、場合により酸素、S(O)pまたは−NR116と交換され、または、NR114R114は、R114基が結合した窒素原子を含み、場合によりO、S(O)p、NおよびNR118から選択される1つ以上の部分を含む3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し;
R115は、(a)R117、(b)C1〜8アルキル、(c)C2〜8アルケニル、(d)C2〜8アルキニル、(e)C3〜12の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、ここで、(b)〜(f)のいずれかは1個以上のR117基で場合により置換され;
R116は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、ここで、(b)〜(d)のいずれかの末端ではない1個以上の炭素部分が、場合により酸素、S(O)pまたは−NR114と交換され、(b)〜(f)のいずれかは、場合により、(aa)カルボニル、(bb)ホルミル、(cc)F、(dd)Cl、(ee)Br、(ff)I、(gg)CN、(hh)N3、(ii)NO2、(jj)OR118、(kk)−S(O)pR118、(ll)−C(O)R118、(mm)−C(O)OR118、(nn)−OC(O)R118、(oo)−C(O)NR118R118、(pp)−OC(O)NR118R118、(qq)−C(=NR118)R118、(rr)−C(R118)(R118)OR118、(ss)−C(R118)2OC(O)R118、(tt)−C(R118)(OR118)(CH2)rNR118R118、(uu)−NR118R118;(vv)−NR118OR118、(ww)−NR118C(O)R118、(xx)−NR118C(O)OR118、(yy)−NR118C(O)NR118R118、(zz)−NR118S(O)rR118、(ab)−C(OR118)(OR118)R118、(ac)−C(R118)2NR118R118、(ad)=NR118、(ae)−C(S)NR118R118、(af)−NR118C(S)R118、(ag)−OC(S)NR118R118、(ah)−NR118C(S)OR118、(ai)−NR118C(S)NR118R118、(aj)−SC(O)R118、(ak)C1〜8アルキル、(al)C2〜8アルケニル、(am)C2〜8アルキニル、(an)C1〜8アルコキシ、(ao)C1〜8アルキルチオ、(ap)C1〜8アシル、(aq)飽和、不飽和または芳香族のC3〜10炭素環および(ar)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択される1つ以上の部分で置換され、または、NR116R116は、R116基が結合する窒素原子を含み、O、S(O)p、NおよびNR118から選択される1つ以上の部分を場合により含む3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し;または、CR116R116はカルボニル基を形成し;
R117は、それぞれの出現において、(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR116R116)rCF3、(h)(CR116R116)rCN、(i)(CR116R116)rNO2、(j)(CR116R116)rNR116(CR116R116)tR119、(k)(CR116R116)rOR119、(l)(CR116R116)rS(O)p(CR116R116)R119、(m)(CR116R116)rC(O)(CR116R116)R119、(n)(CR116R116)OC(O)(CR116R116)tR119、(o)(CR116R116)rSC(O)(CR116R116)tR119、(p)(CR116R116)rC(O)O(CR116R116)tR119、(q)(CR116R116)rNR116C(O)(CR116R116)tR119、(r)(CR116R116)rC(O)NR116(CR116R116)tR119、(s)(CR116R116)rC(=NR116)(CR116R116)tR119、(t)(CR116R116)rC(=NNR116R116)(CR116R116)tR119、(u)(CR116R116)rC(=NNR116C(O)R116)(CR116R116)tR119、(v)(CR116R116)rC(=NOR119)(CR116R116)tR119、(w)(CR116R116)rNR116C(O)O(CR116R116)tR119、(x)(CR116R116)rOC(O)NR116(CR116R116)tR119、(y)(CR116R116)rNR116C(O)NR116(CR116R116)tR119、(z)(CR116R116)rNR116S(O)p(CR116R116)tR119、(aa)(CR116R116)rS(O)pNR116(CR116R116)tR119、(bb)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116(CR116R116)tR119、(cc)(CR116R116)rNR116R116、(dd)C1〜6アルキル、(ee)C2〜6アルケニル、(ff)C2〜6アルキニル、(gg)(CR116R116)r−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(hh)(CR116R116)r−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、ここで、(dd)〜(hh)のいずれかは1個以上のR119基で場合により置換され;または、2個のR117基で−O(CH2)uO−を形成してもよく;
R118は、(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C1〜6アルケニル、(g)−C(O)−C1〜6アルキニル、(i)−C(O)−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(j)−C(O)−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、ここで、(b)〜(j)のいずれかは、(aa)H、(bb)F、(cc)Cl、(dd)Br、(ee)I、(ff)CN、(gg)NO2、(hh)OH、(ii)NH2、(jj)NH(C1〜6アルキル)、(kk)N(C1〜6アルキル)2、(ll)C1〜6アルコキシ、(mm)アリール、(nn)置換アリール、(oo)ヘテロアリール、(pp)置換ヘテロアリールおよび(qq)アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、NO2およびOHから選択される1つ以上の部分で場合により置換されたC1〜6アルキルから選択される1つ以上の部分で場合により置換され;
R119は、それぞれの出現において、独立して、(a)R120、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f))窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、ここで、(b)〜(f)のいずれかは、場合により、1個以上のR119基で置換され;
R120は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR116R116)rCF3、(h)(CR116R116)rCN、(i)(CR116R116)rNO2、(j)(CR116R116)rNR116R116、(k)(CR116R116)rOR114、(l)(CR116R116)rS(O)pR116、(m)(CR116R116)rC(O)R116、(n)(CR116R116)rC(O)OR116、(o)(CR116R116)rOC(O)R116、(p)(CR116R116)rNR116C(O)R116、(q)(CR116R116)rC(O)NR116R116、(r)(CR116R116)rC(=NR116)R116、(s)(CR116R116)rNR116C(O)NR116R116、(t)(CR116R116)rNR116S(O)pR116、(u)(CR116R116)rS(O)pNR116R116、(v)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116R116、(w)C1〜6アルキル、(x)C2〜6アルケニル、(y)C2〜6アルキニル、(z)(CR116R116)r−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(aa)(CR116R116)r−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、ここで、(w)〜(aa)のいずれかは、場合により、R116、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−OR116、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオおよびC1〜6アシルから選択される1つ以上の部分で置換され;
R121は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)−OR118、(c)−O−C1〜6アルキル−OCR118、(d)−O−C1〜6アルキル−OC(O)OR118、(e)−O−C1〜6アルキル−OC(O)NR118R118、(f)−O−C1〜6アルキル−C(O)NR118R118、(g)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)R118、(h)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)OR118、(i)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)NR118R118、(j)−O−C1〜6アルキル−NR118C(=N(H)NR118R118、(k)−O−C1〜6アルキル−S(O)pR118、(l)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)R118、(m)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)OR118、(n)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)NR118R118、(o)−O−C2〜6アルケニル−C(O)NR118R118、(p)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)R118、(q)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)OR118、(r)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)NR118R118、(s)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(=N(H)NR118R118、(t)−O−C2〜6アルケニル−S(O)pR118、(u)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)R118、(v)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)OR118、(w)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)NR118R118、(x)−O−C2〜6アルキニル−C(O)NR118R118、(y)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)R118、(z)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)OR118、(aa)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)NR118R118、(bb)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(=N(H)NR118R118、(cc)−O−C2〜6アルキニル−S(O)pR118および(dd)−NR118R118から選択され;または、2個のR121基で=O、=NOR118または=NNR118R118を形成し;
R122はR115であり;
R123は、(a)R116、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)NO2および(h)−OR114から選択され;
または、R122とR123とで−O(CH2)uO−を形成し;
R124は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)F、(C)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)−OR114、(h)−NO2、(i)−NR114R114、(j)C1〜6アルキル、(k)C1〜6アシルおよび(l)C1〜6アルコキシから選択され;
R125は、(a)C1〜6アルキル、(b)C2〜6アルケニル、(c)C2〜6アルキニル、(d)C1〜6アシル、(e)C1〜6アルコキシ、(f)C1〜6アルキルチオ、(g)飽和、不飽和または芳香族のC5〜10炭素環、(h)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(i)−O−C1〜6アルキル−飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環、(j)−NR114−C1〜6アルキル−飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環、(k)飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を場合により含有する10員環二環系、(l)飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を場合により含有する13員環三環系、(m)−OR114、(n)−NR114R114、(o)−S(O)pR114および(p)−R124から選択され、ここで、(a)〜(l)のいずれかは1個以上のR115基で場合により置換され;または、R125および1個のR124は、これらが結合する原子とともに、1個以上のR115基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の炭素環を形成し;または、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有し、1個以上のR115基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の複素環を形成し;
R126は、それぞれの出現において、独立して、(a)水素、(b)電子吸引基、(c)アリール、(d)置換アリール、(e)ヘテロアリール、(f)置換ヘテロアリールおよび(g)1個以上のR115基で場合により置換されたC1〜6アルキルから選択され;または、任意のR126および任意のR123は、これらが結合した原子とともに、1個以上のR115基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の炭素環を形成し;または、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有し、1個以上のR115基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の複素環を形成し;
R109はHまたはFであり;
R127は、R114、単糖類または二糖類(アミノ糖およびハロ糖を含む)、−(CH2)n−(O−CH2CH2−)m−O(CH2)pCH3または−(CH2)n−(O−CH2CH2−)m−OHであり;
R128はR114であり;
R129はR114であり;
R110はR114であり;または、R109およびR110はこれが結合した炭素とともに、
または、R128およびR129は、これらが結合した炭素とともに、1個以上のR114基で場合により置換された3〜6員環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成し;
mは、それぞれの出現において、0、1、2、3、4または5であり;
nは、それぞれの出現において、1、2または3である〕
である、請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物またはこれらのN−オキシド、薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグ。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71144305P | 2005-08-24 | 2005-08-24 | |
US76290706P | 2006-01-26 | 2006-01-26 | |
PCT/US2006/033170 WO2007025098A2 (en) | 2005-08-24 | 2006-08-24 | Triazole compounds and methods of making and using the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009506066A true JP2009506066A (ja) | 2009-02-12 |
JP2009506066A5 JP2009506066A5 (ja) | 2009-10-08 |
Family
ID=37467427
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008528247A Expired - Fee Related JP5395432B2 (ja) | 2005-08-24 | 2006-08-24 | トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法 |
JP2008528168A Withdrawn JP2009506066A (ja) | 2005-08-24 | 2006-08-24 | トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法 |
JP2013169594A Expired - Fee Related JP5981401B2 (ja) | 2005-08-24 | 2013-08-19 | トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法 |
JP2015223733A Pending JP2016094421A (ja) | 2005-08-24 | 2015-11-16 | トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法 |
JP2017141745A Pending JP2018008970A (ja) | 2005-08-24 | 2017-07-21 | トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法 |
JP2018169395A Pending JP2019023194A (ja) | 2005-08-24 | 2018-09-11 | トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008528247A Expired - Fee Related JP5395432B2 (ja) | 2005-08-24 | 2006-08-24 | トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法 |
Family Applications After (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013169594A Expired - Fee Related JP5981401B2 (ja) | 2005-08-24 | 2013-08-19 | トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法 |
JP2015223733A Pending JP2016094421A (ja) | 2005-08-24 | 2015-11-16 | トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法 |
JP2017141745A Pending JP2018008970A (ja) | 2005-08-24 | 2017-07-21 | トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法 |
JP2018169395A Pending JP2019023194A (ja) | 2005-08-24 | 2018-09-11 | トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8278281B2 (ja) |
EP (3) | EP1928893A2 (ja) |
JP (6) | JP5395432B2 (ja) |
DK (1) | DK1934238T3 (ja) |
ES (1) | ES2638427T3 (ja) |
HR (1) | HRP20171285T1 (ja) |
WO (2) | WO2007025284A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015532648A (ja) * | 2012-08-31 | 2015-11-12 | ノバルティス アーゲー | 新規な方法 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1723159B1 (en) | 2004-02-27 | 2019-06-12 | Melinta Therapeutics, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
EP1934237A2 (en) | 2005-08-24 | 2008-06-25 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Triazole compounds and methods of making and using the same |
JP5395432B2 (ja) * | 2005-08-24 | 2014-01-22 | リブ−エックス ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法 |
WO2008143729A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-11-27 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrolide compounds and methods of making and using the same |
ATE555079T1 (de) * | 2007-07-06 | 2012-05-15 | Paratek Pharm Innc | Verfahren zur synthese von 9-substituiertem minocyclin |
JP2011026260A (ja) * | 2009-07-28 | 2011-02-10 | Central Glass Co Ltd | 3位に脱離基を有する2−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンn−アルキル保護体 |
CN101619085B (zh) * | 2009-08-11 | 2015-04-22 | 沈阳药科大学 | 红霉素衍生物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途 |
EA201791051A1 (ru) | 2014-11-14 | 2018-01-31 | Мелинта Терапьютикс, Инк. | Способ лечения, профилактики или снижения риска возникновения кожной инфекции |
WO2018191682A1 (en) * | 2017-04-15 | 2018-10-18 | Melinta Therapeutics, Inc. | Triazole compounds and methods of making and using the same |
CN110108826A (zh) * | 2019-05-24 | 2019-08-09 | 内蒙古蒙牛乳业(集团)股份有限公司 | 乳或乳制品中氟苯尼考胺的检测方法 |
WO2021216940A1 (en) * | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Kansas Soybean Commission | One-step synthesis of soybean polyols |
CN115745823B (zh) * | 2022-11-03 | 2024-02-23 | 武夷学院 | 一种化合物的制备方法及其应用 |
Family Cites Families (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3725385A (en) | 1970-11-02 | 1973-04-03 | Abbott Lab | Process for the demethylation of 3-amino macrolides |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
MY113693A (en) | 1992-05-26 | 2002-05-31 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Erythromycin derivatives having an enterokinesis stimulating action |
US6927057B2 (en) | 1993-09-20 | 2005-08-09 | Kosan Biosciences | Macrolide analogs |
US5763263A (en) | 1995-11-27 | 1998-06-09 | Dehlinger; Peter J. | Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries |
DE19604223A1 (de) * | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Neue substituierte Oxazolidinone |
IL134608A0 (en) | 1997-09-30 | 2001-04-30 | Abbott Lab | 3'-n- modified 6-o-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity |
US6124269A (en) | 1997-10-29 | 2000-09-26 | Abbott Laboratories | 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives |
AR043071A1 (es) | 1997-10-31 | 2005-07-20 | Abbott Lab | Uso de macrolidos para el tratamiento del cancer y degeneracion macular y una composicion farmaceutica |
CA2319495A1 (en) | 1998-06-08 | 1999-12-16 | Advanced Medicine, Inc. | Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein |
IT1301968B1 (it) | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Derivati di eritromicina ad attivita' antibiotica |
GB9821938D0 (en) | 1998-10-09 | 1998-12-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
HRP980646B1 (en) | 1998-12-30 | 2008-02-29 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | Novel oleandomycin derivatives |
US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
US6939861B2 (en) | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
US6413981B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-07-02 | Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
EP1101769A3 (en) | 1999-11-18 | 2001-10-24 | Pfizer Products Inc. | Nitrogen containing erythromycin derivatives |
GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
CA2395648A1 (en) | 2000-02-10 | 2001-08-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone thioamides with piperazine amide substituents |
EP1255763A2 (en) | 2000-02-18 | 2002-11-13 | Kosan Biosciences, Inc. | Motilide compounds |
GB0009803D0 (en) | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CA2386828C (en) | 2000-08-17 | 2006-01-24 | The Kitasato Institute | Novel pseudoerythromycin derivatives |
ATE408614T1 (de) | 2000-08-22 | 2008-10-15 | Basilea Pharmaceutica Ag | Neue macrolide mit antibakterieller wirkung |
EP1337540A2 (en) * | 2000-12-01 | 2003-08-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Motilide compounds |
EP1404693A2 (en) | 2001-07-03 | 2004-04-07 | Chiron Corporation | C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity |
MXPA04002303A (es) | 2001-09-11 | 2004-06-29 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinona y/o isoxazolina como agentes antibacterianos. |
WO2003035073A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Astrazeneca Ab | Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials |
US8063021B2 (en) | 2002-01-17 | 2011-11-22 | Kosan Biosciences Incorporated | Ketolide anti-infective compounds |
CA2471383A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Yandong Li | Amido macrolides |
US6992069B2 (en) | 2002-04-30 | 2006-01-31 | Yu-Gui Gu | Tricyclic macrolide antibacterial compounds |
US20050045585A1 (en) * | 2002-05-07 | 2005-03-03 | Gang Zhang | Method of electrochemically fabricating multilayer structures having improved interlayer adhesion |
US7375234B2 (en) * | 2002-05-30 | 2008-05-20 | The Scripps Research Institute | Copper-catalysed ligation of azides and acetylenes |
ITMI20021726A1 (it) * | 2002-08-01 | 2004-02-02 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
TW200420573A (en) * | 2002-09-26 | 2004-10-16 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
MXPA05009430A (es) | 2003-03-05 | 2006-04-07 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para hacer y usar a los mismos. |
JPWO2004078771A1 (ja) | 2003-03-07 | 2006-06-08 | 大正製薬株式会社 | 2−フルオロ−6−o−置換ケトライド誘導体 |
WO2004080391A2 (en) | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Novel antibacterial agents |
JP2006524702A (ja) | 2003-04-25 | 2006-11-02 | カイロン コーポレイション | ピリジル置換ケトライド抗体 |
US7163924B2 (en) | 2003-04-25 | 2007-01-16 | Chiron Corporation | Ketolide derivatives |
AR045690A1 (es) * | 2003-06-03 | 2005-11-09 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Compuestos biaril heterociclicos y metodos para preparar y utilizar los mismos |
EP1682563A1 (en) | 2003-10-30 | 2006-07-26 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and mehtods of making and using the same |
EP1699808A1 (en) | 2003-11-18 | 2006-09-13 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
AU2003304705A1 (en) | 2003-12-24 | 2005-08-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-csubsituted erythromycin derivatives |
EP1723159B1 (en) * | 2004-02-27 | 2019-06-12 | Melinta Therapeutics, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
WO2005118610A2 (en) | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
US7402568B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-07-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic 9a-azalide derivatives |
US7419962B2 (en) | 2004-12-07 | 2008-09-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 3,6-bicyclolides |
US7229972B2 (en) | 2004-12-07 | 2007-06-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 3,6-Bicyclolides |
US7312201B2 (en) | 2004-12-13 | 2007-12-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyclic bicyclolides |
BRPI0519135A2 (pt) | 2004-12-21 | 2008-12-23 | Pfizer Prod Inc | macrolÍdeos |
US7271155B2 (en) | 2005-01-07 | 2007-09-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9A, 11-2C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
EP1934237A2 (en) * | 2005-08-24 | 2008-06-25 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Triazole compounds and methods of making and using the same |
JP5395432B2 (ja) * | 2005-08-24 | 2014-01-22 | リブ−エックス ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法 |
-
2006
- 2006-08-24 JP JP2008528247A patent/JP5395432B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-24 EP EP06824847A patent/EP1928893A2/en not_active Withdrawn
- 2006-08-24 ES ES06802533T patent/ES2638427T3/es active Active
- 2006-08-24 US US11/990,883 patent/US8278281B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-24 WO PCT/US2006/033645 patent/WO2007025284A1/en active Application Filing
- 2006-08-24 EP EP17178221.2A patent/EP3290427A1/en not_active Withdrawn
- 2006-08-24 JP JP2008528168A patent/JP2009506066A/ja not_active Withdrawn
- 2006-08-24 WO PCT/US2006/033170 patent/WO2007025098A2/en active Application Filing
- 2006-08-24 EP EP06802533.7A patent/EP1934238B1/en active Active
- 2006-08-24 DK DK06802533.7T patent/DK1934238T3/en active
-
2012
- 2012-09-14 US US13/616,962 patent/US20130065845A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-08-19 JP JP2013169594A patent/JP5981401B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-08-21 US US13/972,732 patent/US9006189B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-03-18 US US14/661,863 patent/US20160031926A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-16 JP JP2015223733A patent/JP2016094421A/ja active Pending
-
2017
- 2017-05-17 US US15/597,701 patent/US20180094016A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-21 JP JP2017141745A patent/JP2018008970A/ja active Pending
- 2017-08-25 HR HRP20171285TT patent/HRP20171285T1/hr unknown
-
2018
- 2018-09-11 JP JP2018169395A patent/JP2019023194A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015532648A (ja) * | 2012-08-31 | 2015-11-12 | ノバルティス アーゲー | 新規な方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1928893A2 (en) | 2008-06-11 |
US20130065845A1 (en) | 2013-03-14 |
US20160031926A1 (en) | 2016-02-04 |
WO2007025098A3 (en) | 2007-04-26 |
JP2016094421A (ja) | 2016-05-26 |
WO2007025284A8 (en) | 2007-04-26 |
US8278281B2 (en) | 2012-10-02 |
ES2638427T3 (es) | 2017-10-20 |
US20180094016A1 (en) | 2018-04-05 |
DK1934238T3 (en) | 2017-09-18 |
JP2009506075A (ja) | 2009-02-12 |
JP2019023194A (ja) | 2019-02-14 |
US20140088031A1 (en) | 2014-03-27 |
EP1934238B1 (en) | 2017-06-28 |
US20100016956A1 (en) | 2010-01-21 |
WO2007025098A2 (en) | 2007-03-01 |
WO2007025284A1 (en) | 2007-03-01 |
JP5981401B2 (ja) | 2016-08-31 |
JP5395432B2 (ja) | 2014-01-22 |
EP1934238A1 (en) | 2008-06-25 |
JP2018008970A (ja) | 2018-01-18 |
JP2013256517A (ja) | 2013-12-26 |
EP3290427A1 (en) | 2018-03-07 |
HRP20171285T1 (hr) | 2017-10-20 |
US9006189B2 (en) | 2015-04-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5395432B2 (ja) | トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法 | |
JP5631909B2 (ja) | 大環状化合物およびそれらを製造し使用する方法 | |
WO2008106204A1 (en) | Macrolide compounds and methods of making and using the same | |
US9085600B2 (en) | Triazole compounds and methods of making and using the same | |
JP2006523229A (ja) | 二官能性複素環式化合物ならびにその製造および使用方法 | |
JP2007509980A (ja) | 二官能性マクロライド複素環式化合物およびそれらの化合物を調製および使用する方法 | |
WO2005049632A1 (en) | Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same | |
WO2018191682A1 (en) | Triazole compounds and methods of making and using the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090821 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090821 |
|
A072 | Dismissal of procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A073 Effective date: 20101224 |
|
A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20110104 |