MXPA05009430A - Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para hacer y usar a los mismos. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona una familia de compuestos heterociclicos bifuncionales utiles como agentes antiinfecciosos, antiproliferativos, antiinflamatorios y procineticos. La invencion tambien proporciona metodos para hacer los compuestos heterociclicos bifuncionales, y los metodos de uso de tales compuestos como agentes antiinfecciosos, antiproliferativos, antiinflamatorios y/o procineticos.

Description

COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS BIFUNCIONALES Y MÉTODOS PARA HACER Y UTILIZAR LOS MISMOS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de, y la prioridad de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 60/451,951, presentada en Marzo 5, 2003, la descripción de la cual se incorpora como referencia en la presente.

CAMPO DE IA INVENCIÓN La presente invención se relaciona generalmente con el campo de agentes antiinfecciosos y antiproliferativos . Más particularmente, la invención se relaciona con una familia de compuestos heterociclicos bifuncionales útiles como tales agentes.

ANTECEDENTES Desde el descubrimiento de la penicilina en la década de 1920 y la estreptomicina en la década de 1940, muchos compuestos nuevos se han descubierto o diseñado específicamente para utilizarse como agentes antibióticos. Se creyó alguna vez que las enfermedades infecciosas podrían controlarse o erradicarse completamente con el uso de tales agentes terapéuticos. Sin embargo, tales creencias han sido desafiadas por el hecho de que las cepas de microorganismos resistentes a los agentes terapéuticos actualmente efectivos, continúan desarrollándose. Casi cualquier agente antibiótico desarrollado para uso clínico ha encontrado problemas con el surgimiento de bacterias resistentes. Por ejemplo, se han desarrollado cepas resistentes de las bacterias Gram positivas, tales como estafilococos resistentes a la meticilina, estreptococos resistentes a la penicilina y enterococos resistentes a la vancomicina, y pueden causar serios y con frecuencia fatales resultados con el tiempo para pacientes infectados con tales bacterias resistentes. Se han desarrollado bacterias que son resistentes a los antibióticos de macrólidos. También se han identificado cepas de bacterias Gram negativas, tales como H. influenzae y M. catarrhalis . Véase, por ejemplo, F. D. Lowry, Antimicrobial resistance: the example of Staphylococcus aureus, J Clin. Invest., Vol. 111, No. 9, pp. 1265-1273 (2003); y Gold, H. S. y Moellering, R. C. , Jr. , Anti icrobial-drug resistance. N. Engl. J. Med. r vol. 335, 1445-53 (1996). Este problema de resistencia no está limitado al área de agentes antiinfecciosos, debido a que la resistencia se ha encontrado también con agentes antiproliferativos utilizados en la quimioterapia para el cáncer. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevos agentes antiinfecciosos y antiproliferativos que sean tanto efectivos contra las bacterias y cepas de células resistentes, y contra las bacterias y cepas de células que son menos probables de desarrollar resistencia. A pesar de este problema de resistencia incrementada a los antibióticos, no se han desarrollado nuevas clases principales de antibióticos para uso clínico desde la aprobación en los Estados Unidos en el 2000 del antibiótico que contiene un anillo de oxazolidinona, N- [ [ (SS) -3- (3-fluoro-4- (4-morfolinil) fenil-2-oxo-5-oxazolidinil] metil acetamida (véase la estructura 1), que se conoce como linezolid, y que se vende bajo la marca Zyvox® (véase el compuesto A) . Véase, R. C. Moellering, Jr., Linezolid: The First Oxazolidinone Antimicrobial, Annals of Internal Medicine, Vol . 138, No. 2, pp. 135-142 (2003) . 1 El linezolid se ha probado para utilizarse como un agente antibacteriano activo contra los organismos Gram positivos. Sin embargo, ya se han reportado cepas de organismos resistentes al linezolid. Véase, Tsiodras et al., Lancet, 2001, 358, 207; Gomales et al., Lancet, 2001, 357, 1179; Zurenko et al., Proceedings Of The 39th Annual Intersclence Conference On Antibacterial Agents And Chemotherapy (ICASC) ; San Francisco, CA, EÜA, Septiembre 26-29, 1999) . Sin embargo, los investigadores han estado trabajando para desarrollar otros derivados efectivos del linezolid. La investigación ha indicado que el anillo de oxazolidinona podría ser importante para la actividad del linezolid. La literatura describe moléculas que tienen grupos pequeños sustituidos en el C-5 del anillo de oxazolidinona, y las relaciones de la actividad de la estructura iniciales sugieren que los compuestos con grupos más grandes en la posición C-5 son menos activos como agentes antibacterianos. Como consecuencia, los investigadores han sido reacios a colocar grandes sustituyentes en la posición C-5 del anillo de oxazolidinona en el desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos . Otra clase de antibióticos son los macrólidos, que se nombran así para el anillo de 14 a 16 miembros que es la característica estructural de esta clase de compuestos . El primer antibiótico de macrólido a ser desarrollado fue la eritromicina, la cual se aisló de una muestra de suelo de las Filipinas en 1952. Aunque la eritromicina ha sido uno de los antibióticos prescritos más ampliamente, tiene las desventajas de una biodisponibilidad relativamente baja, efectos laterales gastrointestinales y un espectro de actividad limitado. Véase, Yong-Ji Wu, Highlights of Semi-synthetic Developments from Erythromycin A, Current Pharm. Design 6, pp. 181-223 (2000), y Yong-Ji Wu y Wei-uo Su, Recent Developments on Ketolides and Macrolides, Curr. Med. Chem. , 8 (14), pp. 1727-1758 (2001). En la investigación de nuevos agentes terapéuticos, los investigadores farmacéuticos han tratado de combinar o enlazar varias porciones de moléculas de antibiótico. Sin embargo, este enfoque ha tenido un éxito limitado. En la Patente de los Estados Unidos No. 5,693,791, de Truett, expedida en Diciembre 2, 1997 describe un antibiótico de la fórmula: A-L-B en donde A y B son antibióticos seleccionados del grupo que consiste de sulfonamidas , penicilinas, cef losporinas , quinolonas, cloranfenicol, eritromicina (es decir, un antibiótico de macrólido) , metronidazol, tetraciclinas y aminoglucósidos . L es un enlazante formado de un agente enlazante difuncional. La publicación del PCT No. WO 99/63937, de Advanced Medicine, Inc., publicada en diciembre 16, de 1999, describe compuestos con múltiples ligaduras útiles como antibióticos, que son de la siguiente fórmula: (L)p(X)q en donde L se selecciona del grupo que consiste de un antibiótico de macrólido, un aminoglucósido, lincosamida, oxazclidinona, estreptogramina, tetraciclina u otro compuesto que se enlaza al ARN ribosomal bacteriano y/o a una o más proteínas involucradas en la síntesis de la proteína ribosomal en las bacterias. P es un entero de 2-10. Q es un entero de 1-20. X es un enlazante. La Patente de los Estados Unidos No. 6,034,069, de Or et al., emitida en marzo 7, de 2000, describe una serie de derivados de cetólido de eritromicina 3'-N-modificada, 6-O-sustituida, tales como la estructura 2 siguiente. R, R1 y R2 se seleccionan del grupo que consiste de una variedad de grupos, incluyendo aril-alcoxi-heteroaril-alquileno . Rp es H o un grupo protector de hidroxi. W está ausente o es O, NH o NCH3. Rw es H o un grupo alquilo sustituido opcionalmente . 2 La publicación de patente internacional No. WO 99/63937, propone la síntesis de una gran variedad de antibióticos de macrólido multivalentes, que comprenden una porción de un antibiótico de macrólido enlazado vía un enlazante a una porción de otro agente antibacteriano. Los compuestos 3 y 4 siguientes son dos compuestos propuestos, aunque aparentemente ninguno se ha hecho o probado.

Sin importar lo anterior, existe una necesidad en curso de nuevos agentes antiinfecciosos y antiproliferativos . Además, debido a que muchos agentes antiinfecciosos y antiproliferativos tiene utilidad como agentes antiinflamatorios y también como agentes procinéticos (moduladores gastrointestinales) , también existe una necesidad en curso de nuevos compuestos útiles como agentes antiinflamatorios y agentes procinéticos.

SUMftRIO DE IA INVENCIÓN La invención proporciona una familia de compuestos útiles como agentes antiinfecciosos y/o agentes antiproliferativos, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos, agentes antimicóticos, agentes antibacterianos, agentes antiparasitarios, agentes antivirales que tiene la fórmula: o sales, ásteres o pro-fármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la fórmula, .p y q son de manera independiente 0 ó 1. Las variables A, D, E, G, J, R1, R2, R3, R4, X y Y, pueden seleccionarse de los grupos respectivos de porciones quimicas definidas posteriormente en la descripción detallada. Además, la invención proporciona métodos para sintetizar los compuestos anteriores. Después de la síntesis, los compuestos pueden formularse con un portador farmacéuticamente aceptable para la administración a un mamífero, peces o aves de corral para utilizarse como un agente anticancerígeno, antimicótico, antibacteriano, antiparasitario o antiviral. En una modalidad, los compuestos o las formulaciones pueden utilizarse para tratar infecciones microbianas, por ejemplo, infecciones antibacterianas o antimicóticos en los mamíferos, peces o aves de corral. En consecuencia, los compuestos o las formulaciones pueden administrarse, por ejemplo, vía oral, parenteral o tópica, para proporcionar una cantidad efectiva del compuesto al mamífero, pez o- ave de corral.

Los anteriores y otros aspectos y modalidades de la invención, pueden entenderse más completamente con referencia a la siguiente descripción detallada y a las reivindicaciones .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una familia de compuestos que pueden utilizarse como agentes antiproliferativos /o agentes antiinfecciosos. Los compuestos pueden utilizarse sin limitación, por ejemplo, como agentes anticancerigenos, agentes antibacterianos, agentes antimicóticos, agentes antiparasitarios y/o agentes antivirales . 1. Definiciones Para el propósito de la presente invención, se han utilizado las siguientes definiciones. El término "sustituido", como se utiliza en la presente, significa que cualquiera de uno o más hidrógenos en el átomo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado no se exceda, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =0) , entonces 2 hidrógenos en el átomo se reemplazan. Los sustituyentes ceto no están presentes en porciones aromáticas . Los enlaces dobles anulares, como se utiliza en la presente, son enlaces dobles que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N) . La presente invención pretende incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los compuestos presentes. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números de masa. A manera de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14. Cuando cualquier variable (por ejemplo, R3) , aparece más de una vez en un constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Así, por ejemplo, si un grupo se muestra como que está sustituido con una o más porciones R3, entonces el grupo puede estar sustituido opcionalmente con una, dos, tres, cuatro, cinco o más porciones R3r y R3 en cada aparición se selecciona de manera independiente de la definición de R3. También son permitidas las combinaciones de sustituyentes y/o variables, pero sólo si tales combinaciones resultan en compuestos estables. En las fórmulas de la presente, un círculo interrumpido o con línea punteada dentro de un anillo, indica que el anillo es aromático o no aromático. Un enlace que se extiende de una porción química que se describe como que cruza un enlace en un anillo, pero que no está unida directamente al átomo del anillo, indica que la porción química puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando un sustituyente se lista sin indicar el átomo vía el cual tal sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede unirse vía cualquier átomo en tal sustituyente. Con respecto a cualquiera de las porciones químicas anteriores que contienen uno o más sustituyentes, se entiende que tales porciones no contienen ninguna sustitución o patrones de sustitución que sean estéricamente imprácticos y/o sintéticamente no factibles. Además, los compuestos de esta invención incluyen todos los isómeros estereoquímicos que surgen de la sustitución de estas porciones. Como se utiliza en la presente, los términos utilizados para describir varias porciones que contienen carbono, incluyendo, por ejemplo, ^alquilo", alquenilo", "alquinilo", "carbociclo" y cualesquier variaciones de los mismos, pretenden incluir especies univalentes, bivalentes, o multivalentes . Por ejemplo, "alquil de Ci_6- 3", pretende representar un grupo alquilo de Ci_e univalente sustituido con un grupo R3, y "O-alquil de Ci_s-R3", pretende representar un grupo alquilo de Ci_s bivalente, es decir, un grupo "alquileno", sustituido con un átomo de oxigeno y un grupo R3. En los casos en donde hay nitrógenos en los compuestos de la presente invención, éstos pueden convertirse a los N-óxidos mediante el tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, MCPBA /o peróxidos de hidrógeno) , para proporcionar otros compuestos de la presente invención. Asi, todos los nitrógenos mostrados y reclamados se consideran que cubren tanto los nitrógenos mostrados como su derivado de N-óxido (N-»0) . Como se utiliza en . la presente, ""alquilo" pretende incluir tanto grupos de hidrocarburos alifáticos saturados ramificados como de cadena lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Alquilo de Ci_6 pretende incluir grupos alquilo de Ci, C2, C3, C4, C5 y C6. Alquilo de Ci_8 pretende incluir grupos alquilo de Clr C2, C3, C4, C5 y C6, C7 y C8. Los ejemplos de alquilo incluyen, de manera no exclusiva, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo. Como se utiliza en la presente, "alquenilo", pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada y uno o más enlaces carbono-carbono no saturados, que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etenilo y propenilo.

Alquenilo de C2-6 pretende incluir C2, C3, C4, C5 y C5. Alquenilo de C2-B pretende incluir grupos alquenilo de C2, C3, C4, C5, Ce, C7 y Os . Como se utiliza en la presente, "alquinilo" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada, y uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etinilo y propinilo. Alquinilo de C2-6 pretende incluir grupos alquinilo de C2, C3, C4, C5 y Ce. Alquinilo de C2-8 pretende incluir grupos alquinilo de C2, C3, C4, C5, C6, C7 y C8. Como se utiliza en la presente, ^acilo", pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada y un grupo ceto (=0) , que puede aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. "Acilo de C1-8" pretende incluir grupos acilo de C2, C3, C4/ C5, C6, C7 y CB. Como se utiliza en la presente, "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente, con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Alcoxi de Ci_6, pretende incluir grupos alcoxi de Clr C2, C3, C4, C5 y Cs. Alcoxi de Ci_3, pretende incluir grupos alcoxi de'Ci, C2, C3, C4, C5, Cs, C7 y C3. Los ejemplos de alcoxi incluyen, de manera no exclusiva, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, s-pentoxi, n-heptoxi y n-octoxi . Como se utiliza en la presente, "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre. Alquiltio de Ci-s, pretende incluir grupos alquiltio de Clr C , C3, C4, C5, y C5. Alquiltio de C1-8, pretende incluir grupos alquiltio de Ci, C2, C3, C4, C5, C6/ C7 y Os . Como se utiliza en la presente, "carbociclo" o anillo carbociclico" pretende significar, a menos que se especifique de otra manera, cualquier anillo estable de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, monociclico o biciclico o de 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 miembros, biciclico o triciclico, cualquiera de los cuales puede ser saturado, no saturado o aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, de manera no exclusiva, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0] biciclooctano, [4.3.0] biciclononano, [4.4.0] biciclodecano, [2.2.2] biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo . Como se muestra anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2] biciclooctano) . Un anillo puenteado ocurre cuando uno o más átomos de carbono se enlazan a dos átomos de carbono no adyacentes . Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Nótese que un puente siempre convierte un anillo monociclico a un anillo triciclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes expuestos para el anillo, pueden estar también presentes en el puente. Los anillos fusionados (por ejemplo, naftilo y tetrahidronaftilo) y espiro, también están incluidos. Como se utiliza en la presente, "halo" o "halógeno", se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. "Contraión", se utiliza para presentar una especie pequeña, cargada negativamente, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato. Como se utiliza en la presente, el término "heterociclo" significa, a menos que se indique de otra manera, un anillo heterociclico estable de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, monociclico o biciclico, o de 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 miembros, biciclico o triciclico, que es saturado, no saturado o aromático, y que consiste de átomos de carbono y uno o más heteroátomos en el anillo, por ejemplo, 1 ó 1-2 ó 1-3 ó 1-4 ó 1-5 ó 1-6 heteroátomos, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, y que incluyen cualquier grupo biciclico donde cualesquiera de los anillos heterociclicos definidos anteriormente, está fusionado a un segundo anillo (por ejemplo, un anillo de benceno). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente (es decir, N—»0 y S(0)p, en donde p = 1 ó 2) . Cuando un átomo de nitrógeno se incluye en el anillo, ya sea N o NH, dependiendo de si está unido o no a un doble enlace en el anillo (es decir, un hidrógeno está presente si se necesita para mantener la trivalencia del átomo de nitrógeno) . El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, como se definió) . El anillo heterocíclico puede unirse a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta es una estructura estable. Los anillos heterociclicos descritos en la presente, pueden sustituirse en un átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede estar cuaternizado opcionalmente. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo excede de 1, entonces estos heteroátomos no están adyacentes unos a los otros. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor que 1. Los anillos puenteados también están incluidos en la definición de heterociclo. Un anillo puenteado ocurre cuando uno o más heteroátomos (es decir, C, O, N o S) , se enlazan con dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen, de manera no exclusiva, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Nótese que un puente siempre convierte un anillo monociclico a un anillo triciclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes expuestos para el anillo pueden también estar presentes en el puente. También están incluidos los anillos espiro y fusionados. Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" o "heterociclo aromático", pretende significar un anillo aromático heterocíclico estable de 5, 6 ó 7 miembros monociclico o biciclico, o de 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 miembros, biciclico, que consiste de átomos de carbono y uno o más heteroátomos, por ejemplo, 1 ó 1-2 ó 1-3 ó 1-4 ó 1-5 ó 1-6 heteroátomos, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre. En el caso de anillos aromáticos heterociclicos biciclicos, sólo uno de los dos anillos necesita ser aromático (por ejemplo, 2, 3-dihidroindol) , aunque ambos lo pueden ser (por ejemplo, quinolina) . El segundo anillo también puede estar fusionado o puenteado como se definió anteriormente para los heterociclos . El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, como se definió) . Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente (es decir, N-0 y S(0)p, en donde p = 1 ó 2) . Nótese que el número total de átomos de S y 0 en el heterociclo aromático no es mayor que 1. Los ejemplos de heterociclos incluyen, de manera no exclusiva, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiacinilo, dihidrofuro [2 , 3-b] tetrahidrofurano, dihidrooxazol, ditiazolonilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolicinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isopirrolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 3-oxatiazolil-l-óxido, oxatiolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, oxo-imidazolilo, oxo-tiazolinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, fenotiacinilo, fenoxatinilo, fenoxacinilo, ftalacinilo, piperacinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, piracinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridacinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolicinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1, 2, 5-tiadiacinilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiatriazolilo, tiazoldionilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triacinilo, 1, 2, 3-triazolilor 1, 2 , -triazolilo, 1, 2, 5-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo y xantenilo. El término "grupo protector de hidroxi", se refiere a un grupo que se retira selectivamente, el cual se conoce en la técnica como que protege a un grupo hidroxi contra la reacción indeseable durante los procedimientos sintéticos. El uso de grupos protectores de hidroxi es bien conocido en la técnica, y se conocen muchos grupos protectores (véase, por ejemplo, T. H. Greene y P. G. M. Wuts (1999) PROTECTIVE GROUPS IN ORGñNIC SYNTHESIS, 3a edición, John Wiley & Sons, New York) . Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi, incluyen, de manera no exclusiva, acetato, éter metoximetilico, metiltiometilo, ter-butildimetilsililo y ter-butildifenilsililo . El término "macrólido" se refiere a cualquier compuesto que posee un anillo macrociclico de 14 ó 15 miembros, y derivados de los mismos (tales como un derivado ceto, de oxima y de carbonato cíclico) . Estos incluyen, por ejemplo, compuestos que son (o se derivan sintéticamente) agentes antibacterianos conocidos que incluyen, de manera no exclusiva, eritromicina, claritromicina, azitromicina, telitromicina, roxitromicina, picromicina, fluritromicina y diritromicina . Como se utiliza en la presente, la frase "farmacéuticamente aceptable", se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación las cuales son, dentro del alcance del juicio médico sólido, adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, toxicidad, respuesta alérgica excesivas u otro problema o complicación, conmensurable con una relación de beneficio/riesgo razonable. Como se utiliza en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables", se refiere a derivados de los compuestos descritos, en donde el compuesto original se modifica para hacer sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, de manera no exclusiva, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos, tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxilicos; y lo similar. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no tóxicas de las sales de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen, de manera no exclusiva, aquéllas derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos seleccionados de 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietan sulfónico, acético, ascórbico, bencen sulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etan disulfónico, etan sulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicoliarsanílico, hexilresorcínico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, lauril sulfónico, maleico, málico, mandélico, metan sulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico y toluen sulfónico. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene una porción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas libres del ácido o base de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefiere un medio no acuoso como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo . Las listas de sales adecuadas se encuentran el Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. , Mack Publishing Company, Easton, ??, 1990, 1445. El término "éster farmacéuticamente aceptable", se refiere a ésteres que se hidrolizan in vivo e incluyen aquéllos que se rompen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto original o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquéllos derivados de ácido carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcandioico, en los cuales cada porción alquilo o alquenilo, de manera ventajosa no tiene más que 6 átomos de carbono. Otros grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquéllos derivados de alcoholes farmacéuticamente aceptables, tales como alcoholes alifáticos de cadena lineal o ramificada, alcoholes bencílicos y aminoalcoholes . Los ejemplos de los ésteres particulares incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos, etilsuccinatos y ásteres de alcohol metílico, etílico, propílico, bencílico y 2-aminoetílico . Puesto que se sabe que los profármacos mejoran numerosas cualidades deseables de los compuestos farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.), los compuestos de la presente invención pueden suministrarse en la forma de profármacos. Así, la presente invención pretende cubrir los profármacos de los compuestos reclamados actualmente, métodos para suministrar los mismos y composiciones que contienen los mismos. "Profármacos", pretende incluir cualesquier portadores unidos de manera covalente que liberan un fármaco original activo de la presente invención in vivo, cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de la presente invención se preparan modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto, de tal manera que las modificaciones se escinden, ya sea mediante manipulación de rutina o in vivo, al compuesto original. Los profármacos incluyen los compuestos de la presente invención, en donde un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco de la presente invención se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, de manera no exclusiva, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales de alcohol y amina en los compuestos de la presente invención. "Compuesto estable" y "estructura estable", pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un grado de pureza útil, a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos expuestos actualmente, no contengan un grupo N-halo, S (0)2H o S (O)H. Como se utiliza en la presente, "tratar" o "tratamiento", significa el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, pez o aves de corral, particularmente en un humano, e incluye: (a) prevenir que el estado de enfermedad ocurra en un mamífero, pez o ave de corral, en particular, cuando tal mamífero, pez o ave de corral está predispuesto al estado de enfermedad, pero que aún no se ha diagnosticado que la tiene; (b) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, es decir, causar la regresión del estado de enfermedad. Como se utiliza en la presente, "mamífero", se refiere a pacientes humanos y no humanos . Como se utiliza en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva", se refiere a una cantidad de un compuesto, o una combinación de compuestos de la presente invención, efectiva cuando se administran solos o en combinación como un agente antiproliferativo y/o antiinfeccioso. La combinación de compuestos es, de manera preferida, una combinación sinergistica . La sinergia, como se describe, por ejemplo, por Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55, ocurre cuando el efecto de los compuestos cuando se administran en combinación, es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un único agente. En general, el efecto sinergistico es demostrado más claramente a concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de una menor citotoxicidad, efecto antiproliferativo y/o antiinfeccioso incrementado o algún otro efecto benéfico de la combinación, en comparación con los componentes individuales. Todos los porcentajes y proporciones utilizadas en la presente, a menos que se indique de otra manera, están en peso. A través de la descripción, en donde las composiciones se describen como que tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, o en donde los procesos se describen como que tienen, incluyen o comprenden pasos específicos del proceso, se contempla que las composiciones de la presente invención también consistan esencialmente de, o consistan de, los componentes expuestos, y que los procesos de la presente invención también consistan esencialmente de, o consistan de, los pasos de procesamiento expuestos. Además, deberá entenderse que el orden de los pasos o el orden para realizar ciertas acciones no es importante, siempre que la invención permanezca operable. Además, pueden realizarse simultáneamente dos o más pasos o acciones . 2. Compuestos de la Invención La invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : -0-A se selecciona del grupo que consiste de: a) b) (CH2)r-(1 -(CH2)r-CH=CH~(CH2)r(!J) en donde r, en cada aparición, es de manera independiente 0, 1, 2, 3 ó 4, y s, en cada aparición, es de manera independiente 0 ó 1; X, en cada aparición, es de manera independiente carbono, carbonilo o nitrógeno, con la condición de que al menos una X sea carbono; Y es carbono, nitrógeno, oxigeno o azufre; D se selecciona del grupo que consiste de: O, S, NR5, C=0, C=S, C=NOR5, SO y S02; E-G se seleccionan del grupo que consiste de 10 un heterociclo de 3-14 miembros, saturado no saturado o aromático, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, y sustituido opcionalmente con uno o más grupos R4; e) un carbociclo de C3-1 saturado, no saturado o aromático, sustituido opcionalmente con uno o más grupos R4; f) alquilo de Ci_a, g) alquenilo de 2-8, h) alquinilo de C2-8Í i) alcoxi de Cis, j) alquiltio de Ci_g, k) acilo de Ci-s, 1) S(0)tR5; y m) hidrógeno, en donde cualquiera de f) -k) está sustituido opcionalmente con i) uno o más grupos R4; ii) un heterociclo de 3-14 miembros, saturado, no saturado o aromático, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, y sustituido opcionalmente con uno o más grupos R4; o iii) un carbociclo de C3-14 saturado, no saturado o aromático, sustituido opcionalmente con uno o más grupos R4; J se selecciona del grupo que consiste de: a) H, b) Lu-alquilo de Ci_6, c) Lu-alquenilo de C2-6r d) Lu-alquinilo de C2-6/ e) Lu-carbociclo de C3-14 saturado, no saturado o aromático, f) Lu- (heterociclo de 3-14 miembros saturado, no saturado o aromático, que comprende uno o más eteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre) , y g) un macrólido, en donde L se selecciona del grupo que consiste de -C(O)-, ~C(0)0- y -C(0)NR5-, u es 0 ó 1, y cualquiera de b) -f) está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R4; R1, R2 y R3 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: a) H, b) Lu-alquilo de C!_6, c) Lu-alquenilo de C2-6r d) ]_u-alquinilo de C2-5, e) Lu-carbociclo de C3-14 saturado, no saturado o aromático, f) Lu- (heterociclo de 3-14 miembros saturado, no saturado o aromático, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre) , g) Lu- ( sistema anular biciclico saturado, no saturado o aromático de 10 miembros, que contiene opcionalmente uno o más eteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre), y h) Lu- (sistema anular triciclico saturado, no saturado o aromático, de 13 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre) , en donde L se selecciona del grupo que consiste de -C(0)-, -C(0)0-, y -C(0)NR7-, u es 0 ó 1, y cualquiera de b)-h) está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R4; de manera alterna, R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, que contiene opcionalmente uno o más átomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, y sustituido opcionalmente con uno o más grupos R4; R4, en cada aparición, se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =0, f) =S, g) =NR5, h) =NOR5, i) =NS(0)tR5, j) =N-NR5R5, k) -CF3, 1) -OR5, m) -CN, n) -N02, o) -NR5R5, p) -NR5OR5, q) -C(0)R5, r) -C(0)OR5, s) -0C(0)R5, t) -C(0)NR5R5, u) -NR5C(0)R5, v) -OC (0)NR5R5, w) -NR5C(0)OR5, x) -NR5C (O) NRR5, y) -C(S)R5, z) -C(S)OR5, aa) -OC(S)R5, bb) -C(S)NR5R5, cc) -NR5C(S)R5, dd) -OC(S)NR5R5, ee) -NRC(S)OR5, ff) -NRC (S) NR5R5, gg) -C(=NR5)R5; hh) -C(=NR5)OR5, ii) ~OC(=NR5)R5, jj) -C (=NR5) NR5R5, kk) ~NR5C (=NR5)R5, 11) -OC (=NR5) NR5R5, imri) -NR5C(=NR5)OR5, nn) -NR5C (=NR5) NR5RS, (oo) -NR5C (=NR5) NR5R5, pp) -S(0)tR5, qq) -S02NR5R5, rr) -S(0)tN=R5 y ss) R5; R5, en cada aparición, se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: a) H, b) Lu-alquilo de Ci_6, c) Lu-alquenilo de C2-6 d) Lu-alquinilo de C2- , e) Lu-carbociclo de C3-14 saturado, no saturado o aromático, f) Lu- ( eterociclo de 3-14 miembros saturado, no saturado o aromático, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre) , g) Lu-( sistema anular biciclico saturado, no saturado o aromático, de 10 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre), y h) Lu- (sistema anular triciclico saturado, no saturado o aromático, de 13 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre) , en donde L se selecciona del grupo que consiste de -C(O)-, -C(0)0- y -C(0)NR-, u es O ó 1, y cualquiera de b)-h) está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R6; de manera alterna, dos grupos R5, tomados junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos, forman i) un carbociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, o ii) un heterociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, que contiene uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde i)-ii) están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R6; R6, en cada aparición, se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =0, f) =S, g) =NR7, h) =N0R7, i) =NS(0)tR7, j) =N-NR7R7, k) -CF3, 1) -OR7, m) -CN, n) -N02, o) -NR7R7, p) -NR7OR7, q) -C(0)R7, r) -C(0)OR7, s) -OC(0)R7, t) -C(0)NR7R7, u) -NR7C(0)R7, v) -OC(0)NR7R7, w) -NR7C(0)OR7, x) -NR7C (O) NR7R7, y) -C(S)R7, z) -C(S)OR7, aa) -OC(S)R7 bb) -C(S)NR7R7, ce) -NR7C(S)R7, dd) -OC(S)NR7R7, ee) -NR7C(S)OR7, ff) -NR7C ( S) NR7R7, gg) -C(=NR7)R7 hh) -C(=NR7)OR7, ii) -OC (=NR7) R7, jj) -C(=NR7)NR7R7, kk) -NR7C (=NR7)R7, 11) -OC (=NR7) NR7R7, mm) -NR7C(=NR7)OR7, nn) -NR7C (=NR7)NR7R7, oo) -NR7C (=NR7) NR7R7, pp) -S(0)tR7, qq) ~S02NR7R7, rr) -S(0)tN=R7 y ss) R7; R7, en cada aparición, se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: a) H, b) Lu-alquilo de Ci_6, c) Lu-alquenilo de 2-6, d) Lu-alquinilo de C2-e, e) Lu-carbociclo de C3-14 saturado, no saturado o aromático, f) Lu- (heterociclo de 3-14 miembros saturado, no saturado o aromático, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre) , g) Lu- (sistema anular biciclico saturado, no saturado o aromático, de 10 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre), y h) Lu- (sistema anular triciclico saturado, no saturado o aromático, de 13 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre) , en donde L se selecciona del grupo que consiste de C(O), C(0)0 y C(0)NR7, u es 0 ó 1, y cualquiera de b)-h) está sustituido opcionalmente con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de: R8, F, Cl, Br, I, -CF3, -0R8, -SR8, -CN, -N02, — R R , -C(0)R% -C(0)ORa, -OC(0)R% —C (0) NR R , -NRaC(0)R% -OC(0)NR8R8, -NR8C(0)OR8, -NR8C(0)NR8R8, -C(S)R8, -C(S)OR8, -0C(S)R8, -C(S)NRaR8, -NR8C(S)R8, -OC(S)NR8R8, -NR8C(S)OR8, -NR8C(S)NR8R8, -NR8C (NR8) NR8R8, -S02NR8R8 y -S(0)tR8; de manera alterna, dos grupos R7, tomados junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos, forman i) un carbociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, o ii) un heterociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, que contiene uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre; R8, en cada aparición, se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: a) H, b) Lu-alquilo de Ci-ß, c) Lu-alquenilo de C2-6/ d) Lu-alquinilo de C2-6 e) Lu-carbociclo de C3-14 saturado, no saturado o aromático, f) Lu- (heterociclo de 3-14 miembros saturado, no saturado o aromático, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre) , g) Lu-(sistema anular biciclico saturado, no saturado o aromático, de 10 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre), y h) Lu- (sistema anular triciclico saturado, no saturado o aromático, de 13 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre) , en donde L se selecciona del grupo que consiste de -C(0)-, -C(0)0- y -C(0)NH-, -C(0)N (alquilo de Ci_6)-, y u es 0 ó 1; R9 es R4; R10 es R4; de manera alterna, R9 y R10, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman i) un carbociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, o ii) un heterociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, que contiene uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde i)-ii) están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R4; R11 es R4; de manera alterna, dos grupos R11, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman i) un carbociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, o ii) un heterociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, que contiene uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde i)-ii) están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R ; R12 es R5; de manera alterna, R12 y un grupo R11, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman i) un carbociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, o ii) un heterociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, que contiene uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde i)-ii) están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R4; R13 es R4; R14 es R4; de manera alterna, cualquiera de R13 y cualquiera de R14, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman i) un carbociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, o ii) un heterociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, que contiene uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde i)-ii) están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R4; p es 0 ó 1; q es 0 ó 1; y t, en cada aparición, es de manera independiente O, 1 ó 2. En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos que tienen la fórmula: en donde A, D, G, J, R1, R2, R3, R4, X, Y, p y q son como se definió anteriormente. En otras modalidades, la invención proporciona compuestos que tienen la fórmula: en donde O-? es 0-(CH2)r, O-C (O) u O-C (O) - (CH2) r r es 1, 2, 3 ó 4; J es un macrólido; y G, R1, R2, R3, R4, X, Y y q son como se definió anteriormente. En aún otras modalidades, la invención proporciona compuestos que tienen la fórmula: En ciertas modalidades los compuestos anteriores, G tiene la fórmula: en donde R y R ,A1Z2 son como se definió previamente. En las modalidades particulares de estos compuestos, R12 es -C(0)CH3. En otras modalidades, R12 tiene la fórmula: en donde R4 y R5 son como se definió anteriormente. En ciertas modalidades de estos compuestos, R5 es -C (0) -CH2-OH. En otras modalidades, R4 es H. En otras modalidades, G tiene la fórmula: en donde R es como se describió anteriormente. En ciertas modalidades de estos compuestos, R es H. En otras modalidades, R12 tiene la fórmula: en donde Z se selecciona del grupo que consiste de 0, NR5 y S(0)t; y v es 0, 1, 2 ó 3. En las modalidades particulares, Z es 0 y v es 1. En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos que tienen la fórmula: en donde O-A es 0-(CH2)r, 0-C(0) u 0-C (0) - (CH2) r; r es 1, 2, 3 ó 4; J es un macrólido; y R1, R2, R3, R12 y q son como se definió anteriormente. En las modalidades de estos compuestos, R12 es H o En aún otras modalidades de los compuestos anteriores, J es un macrólido. En ciertas modalidades de estos compuestos, el macrólido se selecciona del grupo que consiste de: y sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Q se selecciona del grupo que consiste de: -NRCH2-, -CH2-NR5-, -C(0)-, -C(=NR5)-, -C (=NOR5 ) - , -C(=N-NR5R5)-, -CH(OR5)- y -CH (NR5R5) -; R15 y R1S se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de R5 y un grupo protector de hidroxi; de manera alterna R15 y R16, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman: R se selecciona del grupo gue consiste de: a) alguilo de Ci_6, b) alguenilo de C2-6r Y c) alquinilo de C2-e} en donde cualquiera de a)-c) está sustituido opcionalmente con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de i) -0R5 , ii) un carbociclo de C3-.14 saturado, no saturado o aromático, e iii) un heterociclo de 3-14 miembros, saturado, no saturado o aromático, que contiene uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde cualquiera de ii)-iii) está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R4; R18 se selecciona del grupo que consiste de: a) -OR15, b) alquilo de C1-5, c) alquenilo de C2-6, d) alquinilo de C2-6, e) -C(0)R5, y f) -NR5R5, en donde cualquiera de b) -d) está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R4; de manera alterna, R15 y R18, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman: en donde V es CH o N, y R22 es -0R5 o R5; de manera alterna, R 18 y R 19 tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de 5 miembros por la unión uno con el otro a través de un enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -0C(R4) (R4)0-, -0C(0)0-, -0C(0)NR5-, -NR5C(0)0-, -0C (0)NOR5~, -N(OR5)C(0)0-, -0C (0) N-NR5R5-, -N (NR5R5) C (0) 0- , ~0C(0)CHR5-, -CHRC(0)0-, -0C(S)0-, -0C(S)NR5-, -NR5C(S)0-, -OC(S)NOR5~, -N (OR5) C (S) 0-, -OC ( S ) N-NR5R5- , -N (NR5R5) C ( S ) O- , -OC(S)CHR4- y -CHR4C (S) 0- de manera alterna, Q, R18 y R19, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman: en donde W es 0, NR5 o OR5; R20 se selecciona del grupo que consiste de: H, F, Cl, Br y alquilo de Ci-6; R21, en cada aparición, se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: R5, -0R15 y -NR5R5; de manera alterna, dos grupos R21 tomados juntos son =0, =N-0R5 o =N-NR5R5. En las modalidades particulares, J se selecciona del grupo que consiste de: ?? En otras modalidades de los compuestos anteriores, R1 es H; R2 es metilo; y R3 es metilo. Las modalidades particulares de la invención incluyen : o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos anteriores y un portador farmacéuticamente aceptable. En aún otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una infección microbiana, una infección micótica, una infección viral, una enfermedad parasitaria, una enfermedad proliferativa, una enfermedad inflamatoria, o un trastorno de la motilidad gastrointestinal en un mamífero, pez o ave de corral, administrando cantidades efectivas de los compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas de la invención, por ejemplo, vía oral, parenteral o tópica. En aún otro aspecto, la invención proporciona métodos para sintetizar cualquiera de los compuestos anteriores. En otro aspecto, la invención proporciona un dispositivo médico, por ejemplo, un stent médico, que contiene o está recubierto con uno o más de los compuestos anteriores. En otra modalidad, la invención proporciona además una familia de compuestos que comprenden una cadena lateral heterociclica enlazada vía un enlazante heterocíclico a por lo menos una porción de un macrólido . Los macrólidos, enlazantes heterociclicos y cadenas laterales heterocíclicas ejemplares, útiles en la síntesis de los compuestos, incluyen, de manera no exclusiva, las porciones químicas mostradas a continuación: M16 M17 M 8 Para los macrólidos anteriores, R' puede ser ya sea hidrógeno o metilo.

Enlazantes L6 L7 L8 L9 Para los enlazantes heterociclicos anteriores, "M" y "S", están incluidos para describir la orientación del enlazante heterociclico con respecto a las otras estructuras que definen los compuestos de la invención. Más específicamente, "M" denota la porción del compuesto que incluye la porción de macrólido, y "S" denota la porción del compuesto que incluye la porción de la cadena lateral heterocíclica .

Cadenas Laterales Un esquema de reacción ejemplar que muestra el enlace de una cadena lateral heterocíclica a un fragmento de macrólido via un enlazante heterocíclico, se describe a continuación, en donde R' es hidrógeno o metilo y n es 1, lateral Las varias cadenas laterales heterocíclicas pueden enlazarse via los enlazantes heterocíclicos a los macrólidos utilizando las químicas convencionales conocidas en la técnica, tales como aquéllas discutidas a continuación. Utilizando las varias combinaciones de porciones químicas proporcionadas, el técnico experto puede sintetizar uno o más de los compuestos ejemplares listados a continuación en la Tabla 2. Para cada conjunto de ejemplos, las designaciones con letra minúscula denotan compuestos en donde Rf es hidrógeno o metilo y n es 1, 2, 3 ó 4. Los valores de R' y n para cada designación de letra minúscula, se exponen en la Tabla 1 siguiente.

Tabla 1 Por ejemplo, como una guía para la Tabla 2, el compuesto Ela . es la variante con R/ = H, n = 1 de la estructura mostrada en la fila 1 de la tabla, el compuesto Elb es el derivado con R' = H, n = 2, y Ele es el derivado R/ = metilo, n = 1.

Tabla 2 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo Ela-h SI Ll MI E2a-h SI L2 MI E3a-h SI L3 MI E4a-h SI L4 MI E5a-h SI L5 MI E6a-h SI L6 MI E7a-h SI L7 MI E8a-h SI L8 MI E9a-h SI L9 MI ElOa-h S2 Ll MI Ella-h S2 L2 MI El2a-h S2 L3 MI El3a-h S2 L4 MI El4a-h S2 L5 MI El5a-h S2 L6 MI El6a-h S2 L7 MI El7a-h S2 L8 MI El8a-h S2 L9 MI El9a-h S3 Ll MI Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E20a-h S3 L2 MI E21a-h S3 L3 MI E22a-h S3 L4 MI E23a-h S3 L5 MI E24a-h S3 L6 MI E25a-h S3 L7 MI E26a-h S3 L8 MI E27a-h S3 L9 MI E28a-h S4 Ll MI E29a-h S4 L2 MI E30a-h S4 L3 MI E31a-h S4 L4 MI E32a-h S4 L5 MI E33a-h S4 L6 MI E34a-h S4 L7 MI E35a-h S4 L8 MI E36a-h S4 L9 MI E37a-h S5 Ll MI E38a-h S5 L2 MI E39a-h S5 L3 MI E40a-h S5 L4 MI E41a-h S5 L5 MI E42a-h S5 L6 MI Ejemplo Grupo S Grupo I Grupo M E43a-h S5 L7 MI E44a-h S5 L8 MI E45a-h S5 L9 MI E46a-h S6 Ll MI E47a-h S6 L2 MI E48a-h S6 L3 MI E49a-h S6 L4 MI E50a-h S6 L5 MI E51a-h S6 L6 MI E52a-h S6 L7 MI E53a-h S6 L8 MI E54a-h S6 L9 MI E55a-h S7 Ll MI E56a-h 37 L2 ' MI E57a-h S7 L3 MI E58a-h S7 L4 MI E59a-h S7 L5 MI E60a-h S7 L6 MI E61a-h S7 L7 MI E62a-h S7 L8 MI E63a-h S7 L9 MI E64a-h S8 Ll MI E65a-h S8 L2 MI Ejem lo Grupo S Grupo L Grupo M E66a-h S8 L3 MI E67a-h S8 L4 MI E68a-h S8 L5 MI E69a-h S8 L6 MI E70a-h S8 L7 MI E71a-h S8 L8 MI E72a-h S8 L9 MI E73a-h S9 Ll MI E74a-h S9 L2 MI E75a-h S9 L3 MI E76a-h S9 L4 MI E77a-h S9 L5 MI E78a-h S9 L6 MI E79a-h S9 L7 MI E80a-h S9 L8 MI E81a-h S9 L9 MI E82a-h S10 Ll MI E83a-h S10 L2 MI E84a-h S10 L3 MI E85a-h S10 L4 MI E86a-h S10 L5 MI E87a-h S10 L6 MI E88a-h S10 L7 MI Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E89a-h S10 L8 MI E90a-h S10 L9 MI E91a-h Sil Ll MI E92a-h Sil L2 MI E93a-h Sil L3 MI E94a-h Sil L4 MI E95a-h Sil L5 MI E96a-h Sil L6 MI E97a-h Sil L7 MI E98a-h Sil L8 MI E99a-h Sil L9 MI E100a-h S12 Ll MI E101a-h S12 L2 MI E102a-h S12 L3 MI E103a-h S12 L4 MI E104a-h S12 L5 MI E105a-h S12 L6 MI E106a-h S12 L7 MI E107a-h S12 L8 MI E108a- S12 L9 MI E109a-h S13 Ll MI E110a-h S13 L2 MI Ellla-h S13 L3 MI Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo E112a-h S13 L4 MI E113a-h S13 L5 MI E114a-h S13 L6 MI E115a-h S13 L7 MI E116a-h S13 L8 MI Ell7a-h S13 L9 MI E118a-h S14 Ll MI E119a-h S14 L2 MI El20a~h S14 L3 MI E121a-h S14 L4 MI E122a-h S14 L5 MI El23a-h S14 L6 MI E124a-h S14 L7 MI E125a-h S14 L8 MI E126a-h S14 L9 MI E127a-h S15 Ll MI El28a-h S15 L2 MI E129a-h S15 L3 MI E130a-h S15 L4 MI E131a-h S15 L5 MI El32a-h S15 L6 MI El33a-h S15 L7 MI El34a-h S15 L8 MI E emplo Grupo S Grupo L Grupo M E135a-h S15 L9 MI E136a-h S16 Ll MI El37a-h S16 L2 MI E138a-h S16 L3 MI E139a-h S16 L4 MI E140a-h S16 L5 MI E141a-h S16 L6 MI El42a-h S16 L7 MI E143a-h S16 L8 MI E144a-h S16 L9 MI El45a-h SI Ll M2 El46a-h SI L2 M2 E147a-h SI L3 M2 E148a-h SI L4 M2 E149a-h SI L5 M2 E150a-h SI L6 M2 E151a-h SI L7 M2 E152a-h SI L8 M2 E153a-h SI L9 M2 E154a-h S2 Ll M2 E155a-h S2 L2 M2 E156a-h S2 L3 M2 E157a-h S2 L4 M2 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E158a-h S2 L5 M2 E159a-h S2 L6 M2 E160a-h S2 L7 M2 E161a-h S2 L8 M2 E162a-h S2 L9 M2 El63a-h S3 Ll M2 El64a-h S3 L2 M2 E165a-h S3 L3 M2 E166a-h S3 L4 M2 E167a-h S3 L5 M2 E168a-h S3 L6 M2 E169a-h S3 L7 M2 El70a-h S3 L8 M2 E171a-h S3 L9 M2 E172a-h S4 Ll M2 E173a-h S4 L2 M2 E174a-h S4 L3 2 E175a-h S4 L4 M2 E176a-h S4 L5 M2 E177a-h S4 L6 M2 E178a-h S4 L7 M2 E179a-h 34 L8 2 El80a-h S4 L9 M2 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo E181a-h S5 Ll M2 E182a-h S5 L2 M2 E183a-h- S5 L3 2 El84a-h S5 L4 2 E185a-h S5 L5 M2 El86a-h S5 L6 M2 E187a-h S5 L7 M2 E188a-h S5 L8 M2 El89a-h S5 L9 M2 El90a-h S6 Ll M2 El91a-h S6 L2 M2 El92a-h S6 L3 M2 El93a-h S6 L4 M2 El94a-h S6 L5 M2 E195a-h S6 L6 M2 E196a-h S6 L7 M2 El97a-h S6 L8 M2 El98a-h S6 L9 M2 El99a-h S7 Ll M2 E200a-h S7 L2 M2 E201a-h S7 L3 2 E202a-h S7 L4 M2 E203a-h S7 L5 M2 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E204a-h S7 L6 M2 E205a-h S7 L7 M2 E206a-h S7 L8 M2 E207a-h S7 L9 M2 E208a-h S8 Ll M2 E209a-h S8 L2 M2 E210a-h S8 L3 M2 E211a-h S8 L4 M2 E212a-h S8 L5 M2 E213a-h S8 L6 M2 E214a-h S8 L7 M2 E215a-h S8 L8 M2 E216a-h S8 L9 M2 E217a-h S9 Ll M2 E218a-h S9 L2 M2 E219a-h S9 L3 M2 E220a-h S9 L4 M2 E221a-h S9 L5 M2 E222a-h S9 L6 M2 E223a-h S9 L7 M2 E224a-h S9 L8 M2 E225a-h S9 L9 M2 E226a-h S10 Ll M2 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E227a-h S10 L2 M2 E228a-h S10 L3 M2 E229a-h S10 L4 M2 E230a-h S10 L5 M2 E231a-h S10 L6 M2 E232a-h S10 L7 M2 E233a-h S10 L8 M2 E234a-h S10 L9 M2 E235a-h Sil Ll M2 E236a-h Sil L2 M2 E237a-h Sil L3 M2 E238a-h Sil L4 M2 E239a-h Sil L5 M2 E240a-h Sil L6 M2 E241a-h Sil L7 M2 E242a-h Sil L8 M2 E243a-h Sil L9 M2 E244a-h S12 Ll M2 E245a-h S12 L2 M2 E246a-h S12 L3 M2 E247a-h S12 L4 M2 E248a-h S12 L5 2 E249a-h S12 L6 M2 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E250a-h S12 L7 M2 E251a-h S12 L8 M2 E252a-h S12 L9 M2 E253a-h S13 Ll M2 E254a-h S13 L2 M2 E255a-h S13 L3 M2 E256a-h S13 L4 M2 E257a-h S13 L5 M2 E258a- S13 L6 2 E259a-h S13 L7 M2 E260a- S13 L8 M2 E261a-h S13 L9 M2 E262a-h S14 Ll M2 E263a-h S14 L2 M2 E264a-h S14 L3 M2 E265a-h S14 L4 M2 E266a-h S14 L5 M2 E267a-h S14 L6 M2 E268a-h S14 L7 M2 E269a-h S14 L8 M2 E270a-h S14 L9 M2 E271a-h S15 Ll M2 E272a-h S15 L2 M2 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E273a-h S15 L3 M2 E274a-h S15 L4 M2 E275a-h S15 L5 M2 E276a-h S15 L6 M2 E277a-h S15 L7 M2 E278a-h S15 L8 M2 E279a-h S15 L9 M2 E280a-h S16 Ll M2 E281a-h S16 L2 M2 E282a-h S16 L3 M2 E283a-h S16 L4 M2 E284a-h S16 L5 2 E285a-h S16 L6 2 E286a-h S16 L7 M2 E287a-h S16 L8 M2 E288a-h S16 L9 M2 E289a-h SI Ll M3 E290a-h SI L2 M3 E291a-h SI L3 M3 E292a-h SI L4 M3 E293a-h SI L5 M3 E294a-h SI L6 3 E295a-h SI L7 M3 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E296a-h SI L8 M3 E297a-h SI L9 M3 E298a- S2 Ll M3 E299a-h S2 L2 M3 E300a-h S2 L3 M3 E301a-h S2 L4 M3 E302a-h S2 L5 M3 E303a-h S2 L6 M3 E304a-h S2 L7 M3 E305a-h S2 L8 M3 E306a-h S2 L9 M3 E307a-h S3 Ll M3 E308a-h S3 L2 M3 E309a-h S3 L3 M3 E310a-h S3 L4 M3 E311a-h S3 L5 M3 E312a-h S3 L6 M3 E313a-h S3 L7 M3 E314a- S3 L8 M3 E315a-h S3 L9 M3 E316a-h S4 Ll M3 E317a-h S4 L2 M3 E318a-h S4 L3 3 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E319a-h S4 L4 M3 E320a-h S4 L5 3 E321a-h S4 L6 3 E322a-h S4 L7 M3 E323a-h S4 L8 M3 E324a-h S4 L9 M3 E325a-h S5 Ll M3 E326a-h S5 L2 M3 E327a-h S5 L3 M3 E328a-h S5 L4 M3 E329a-h S5 L5 M3 E330a-h S5 L6 M3 E331a-h S5 L7 M3 E332a-h S5 L8 M3 E333a-h S5 L9 M3 E334a-h S6 Ll M3 E335a-h S6 L2 M3 E336a-h S6 L3 3 E337a-h S6 L4 M3 E338a-h S6 L5 M3 E339a-h S6 L6 M3 E340a-h S6 L7 M3 E341a-h S6 L8 M3 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E342a-h S6 L9 M3 E343a-h S7 Ll 3 E344a-h S7 L2 M3 E345a-h S7 L3 M3 E346a-h S7 L4 M3 E347a-h S7 L5 M3 E348a-h S7 L6 M3 E349a-h S7 L7 M3 E350a-h S7 L8 3 E351a-h S7 L9 M3 E352a-h S8 Ll M3 E353a-h S8 L2 M3 E354a-h S8 L3 M3 E355a-h S8 L4 M3 E356a- S8 L5 3 E357a-h S8 L6 M3 E358a-h S8 L7 M3 E359a-h S8 L8 M3 E360a-h S8 L9 M3 E361a-h S9 Ll M3 E362a-h S9 L2 M3 E363a-h S9 L3 M3 E364a-h S9 L4 M3 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E365a-h S9 L5 M3 E366a-h S9 L6 M3 E367a-h S9 L7 M3 E368a-h S9 L8 M3 E369a-h S9 L9 M3 E370a-h S10 Ll M3 E371a-h S10 L2 M3 E372a-h S10 L3 M3 E373a-h S10 L4 M3 E374a-h S10 L5 M3 E375a-h S10 L6 M3 E376a-h S10 L7 M3 E377a-h SIO L8 M3 E378a- S10 L9 M3 E379a-h Sil Ll M3 E380a-h Sil L2 M3 E381a- Sil L3 M3 E382a-h Sil L4 M3 E382a-h Sil L4 M3 E383a-h Sil L5 M3 E384a-h Sil L6 M3 E385a-h Sil L7 M3 E386a-h Sil L8 M3 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E387a-h Sil L9 M3 E388a-h S12 Ll M3 E389a-h S12 L2 M3 E390a-h S12 L3 M3 E391a-h S12 L4 M3 E392a-h S12 L5 M3 E393a-h S12 L6 M3 E394a- S12 L7 M3 E395a- S12 L8 M3 E396a-h S12 L9 3 E397a-h S13 Ll M3 E398a-h S13 L2 M3 E399a-h S13 L3 M3 E400a-h S13 L4 M3 E401a-h S13 L5 M3 E402a-h S13 L6 M3 E403a-h S13 L7 M3 E404a-h S13 L8 M3 E405a-h S13 L9 3 E406a-h S14 Ll M3 E407a-h S14 L2 M3 E408a-h S14 L3 M3 E409a-h S14 L4 M3 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E410a-h S14 L5 M3 E411a-h S14 L6 M3 E412a-h S14 L7 M3 E413a-h S14 L8 M3 E414a-h S14 L9 M3 E415a-h S15 Ll M3 E416a-h S15 L2 M3 E417a-h S15 L3 M3 E418a-h S15 L4 3 E419a-h S15 L5 M3 E420a-h S15 L6 M3 E421a-h S15 L7 3 E422a-h S15 L8 M3 E423a- S15 L9 M3 E424a-h S16 Ll M3 E425a-h S16 L2 M3 E426a- S16 L3 M3 E427a-h S16 L4 M3 E428a-h S16 15 M3 E429a-h S16 L6 M3 E430a-h S16 L7 M3 E431a-h S16 L8 M3 E432a-h S16 L9 M3 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E433a-h SI Ll M4 E434a-h SI L2 M4 E435a-h SI L3 M4 E436a-h SI L4 M4 E437a-h SI L5 M4 E438a-h SI L6 M4 E439a-h SI L7 4 E440a-h SI L8 M4 E441a-h SI L9 M4 E442a-h S2 Ll M4 E443a-h S2 L2 M4 E444a-h S2 L3 M4 E445a-h S2 L4 M4 E446a-h S2 L5 M4 E447a- S2 L6 M4 E448a- S2 L7 4 E449a-h S2 L8 M4 E450a-h S2 L9 4 E451a-h S3 Ll M4 E452a-h S3 L2 M4 E453a-h S3 L3 4 E454a-h S3 L4 M4 E455a-h S3 L5 M4 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E456a-h S3 L6 M4 E457a-h S3 L7 M4 E458a-h S3 L8 M4 E459a-h S3 L9 M4 E460a-h S4 Ll M4 E461a-h S4 L2 M4 E462a-h S4 L3 M4 E463a-h S4 L4 M4 E464a-h S4 L5 M4 E465a-h S4 L6 M4 E466a-h S4 L7 M4 E467a-h S4 L8 M4 E468a-h S4 L9 M4 E469a- S5 Ll M4 E470a-h S5 L2 M4 E471a-h S5 L3 M4 E472a-h S5 L4 M4 E473a-h S5 L5 M4 E474a-h S5 L6 M4 E475a- S5 L7 M4 E476a-h S5 L8 M4 E477a-h S5 L9 M4 E478a-h S6 Ll M4 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E479a-h S6 L2 M4 E480a-h S6 L3 M4 E481a-h S6 L4 M4 E482a-h S6 L5 M4 E483a-h S6 L6 M4 E484a-h S6 L7 M4 E485a-h S6 L8 M4 E486a-h S6 L9 M4 E487a-h S7 Ll M4 E488a-h S7 L2 4 E489a-h S7 L3 M4 E490a-h S7 L4 M4 E491a-h S7 L5 M4 E492a-h S7 L6 M4 E493a-h S7 L7 M4 E494a-h S7 L8 M4 E495a-h S7 L9 M4 E496a-h S8 Ll M4 E497a~ S8 L2 M4 E498a-h S8 L3 M4 E499a-h S8 L4 M4 E500a-h S8 L5 M4 E501a-h S8 L6 M4 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo E502a-h S8 L7 M4 E503a-h S8 L8 4 E504a-h S8 L9 M4 E505a-h S9 Ll M4 E506a-h S9 L2 M4 E507a-h S9 L3 M4 E508a-h S9 L4 M4 E509a-h S9 L5 M4 E510a-h S9 L6 M4 E511a-h S9 L7 M4 E512a-h S9 L8 M4 E513a-h S9 L9 M4 E514a-h S10 Ll M4 E515a-h S10 L2 M4 E516a-h S10 L3 M4 E517a-h S10 L4 M4 E518a-h S10 L5 M4 E519a-h S10 L6 M4 E520a- S10 L7 4 E521a- S10 L8 M4 E522a- S10 L9 M4 E523a-h Sil Ll M4 E524a-h Sil L2 M4 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo E525a-h Sil L3 M4 E526a-h Sil L4 M4 E527a-h Sil L5 M4 E528a-h Sil L6 M4 E529a-h Sil L7 M4 E530a-h Sil L8 M4 E531a-h Sil L9 M4 E532a-h S12 Ll M4 E533a-h S12 L2 M4 E534a-h S12 L3 M4 E535a-h S12 L4 4 E536a-h S12 L5 M4 E537a-h S12 L6 M4 E538a-h S12 L7 M4 E539a-h S12 L8 M4 E540a-h S12 L9 M4 E541a-h S13 Ll M4 E542a-h S13 L2 4 E543a-h S13 L3 4 E544a-h S13 L4 M4 E545a-h S13 L5 M4 E546a-h S13 L6 M4 E547a-h S13 L7 M4 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E548a-h S13 L8 M4 E549a-h S13 L9 M4 E550a-h S14 Ll M4 E551a-h S14 L2 M4 E552a-h S14 L3 M4 E553a-h S14 L4 M4 E554a-h S14 L5 M4 E555a-h S14 L6 M4 E556a-h S14 L7 M4 E557a-h S14 L8 4 E558a-h S14 L9 M4 E559a-h S15 Ll M4 E560a-h S15 L2 4 E561a-h S15 L3 4 E562a-h S15 L4 M4 E563a-h S15 L5 M4 E564a-h S15 L6 M4 E565a-h S15 L7 M4 E566a-h S15 L8 4 E567a-h S15 L9 M4 E568a-h S16 Ll M4 E569a-h S16 L2 M4 E570a-h S16 L3 M4 E emplo Grupo S Grupo L Grupo E571a-h S16 L4 4 E572a-h S16 L5 M4 E573a-h S16 L6 M4 E574a-h S16 L7 M4 E575a-h S16 L8 4 E576a-h S16 L9 M4 E577a-h SI Ll M5 E578a-h SI L2 M5 E579a-h SI L3 M5 E580a-h SI L4 M5 E581a-h SI L5 M5 E582a-h SI L6 5 E583a-h SI L7 M5 E584a-h SI L8 M5 E585a-h SI L9 M5 E586a-h S2 Ll M5 E587a-h S2 L2 M5 E588a-h S2 L3 M5 E589a-h S2 L4 M5 E590a-h S2 L5 M5 E591a-h S2 L6 M5 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S9 L3 MIO E1372a- S9 L4 MIO E1373a-h S9 L5 MIO E1374a-h S9 L6 MIO E1375a-h S9 L7 MIO Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo E1376a-h S9 L8 MIO El377a-h S9 L9 MIO E1378a-h S10 Ll MIO E1379a-h S10 L2 MIO E1380a-h S10 L3 MIO E1381a-h S10 L4 MIO E1382a-h S10 L5 MIO E1383a-h S10 L6 MIO E1384a-h S10 L7 MIO E1385a-h S10 L8 MIO E1386a-h S10 L9 MIO El387a-h Sil Ll MIO E1388a-h Sil L2 MIO El389a-h Sil L3 MIO El390a-h Sil L4 MIO E1391a-h Sil L5 MIO E1392a-h Sil L6 MIO E1393a-h Sil L7 MIO E1394a-h Sil L8 MIO E1395a-h Sil L9 MIO E1396a-h S12 Ll MIO E1397a-h S12 L2 MIO E1398a-h S12 L3 MIO Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M El399a-h S12 L4 MIO El400a-h S12 L5 MIO El401a~h S12 L6 MIO El402a-h S12 L7 MIO El403a-h S12 L8 MIO E1404a-h S12 L9 MIO El405a-h S13 Ll MIO E1406a-h S13 L2 MIO E1407a-h S13 L3 MIO El408a- S13 14 MIO E1409a-h S13 L5 MIO E1410a-h S13 L6 MIO El411a-h S13 L7 MIO E1412a-h S13 L8 MIO E1413a- S13 L9 MIO E1414a- S14 Ll MIO E1415a-h S14 L2 MIO E1416a-h S14 L3 MIO E1417a-h S14 L4 MIO E1418a-h S14 L5 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Grupo S Grupo L Grupo M E2319a-h S2 L6 M17 E2320a-h S2 L7 M17 E2321a-h S2 L8 17 E2322a-h S2 L9 M17 E2323a-h S3 Ll M17 E2324a-h S3 L2 M17 E2325a-h S3 L3 M17 E2326a-h S3 L4 M17 E2327a-h S3 L5 M17 E2328a-h S3 L6 M17 E2329a-h S3 L7 M17 E2330a-h S3 L8 M17 E2331a-h S3 L9 M17 E2332a-h S4 Ll M17 E2333a-h S4 L2 M17 E2334a-h S4 L3 M17 E2335a-h S4 L4 M17 E2336a- S4 L5 M17 E2337a-h S4 L6 M17 E2338a-h S4 L7 M17 E2339a-h S4 18 M17 E2340a-h S4 L9 M17 E2341a-h S5 Ll M17 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E2342a-h S5 L2 17 E2343a-h S5 L3 17 E2344a-h S5 L4 M17 E2345a-h S5 L5 M17 E2346a-h S5 L6 M17 E2347a-h S5 L7 M17 E2348a-h S5 L8 M17 E2349a-h S5 L9 M17 E2350a-h S6 Ll M17 E2351a-h S6 L2 M17 E2352a-h S6 L3 M17 E2353a-h S6 L4 M17 E2354a-h S6 L5 M17 E2355a-h S6 L6 M17 E2356a-h S6 L7 M17 E2357a-h S6 L8 M17 E2358a-h S6 L9 M17 E2359a-h S7 Ll M17 E2360a-h S7 L2 M17 E2361a-h S7 L3 M17 E2362a-h S7 L4 M17 E2363a-h S7 L5 M17 E2364a-h S7 L6 M17 E emplo Grupo S Grupo L Grupo M E2365a-h S7 L7 M17 E2366a-h S7 L8 M17 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S13 L3 M17 E2416a-h S13 L4 M17 E2417a-h S13 L5 M17 E2418a-h S13 L6 M17 E2419a-h S13 L7 M17 E2420a- S13 L8 M17 E2421a-h S13 L9 M17 E2422a-h S14 Ll M17 E2423a-h S14 L2 M17 E2424a- S14 L3 M17 E2425a-h S14 L4 M17 E2426a-h S14 L5 M17 E2427a-h S14 L6 17 E2428a- S14 L7 M17 E2429a-h S14 L8 M17 E2430a-h S14 L9 M17 E2431a-h S15 Ll M17 E2432a-h S15 L2 MI7 E2433a-h S15 L3 M17 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo E2434a-h S15 L4 MI7 E2435a-h S15 L5 MI7 E2436a-h S15 L6 M17 E2437a~h S15 L7 M17 E2438a-h S15 L8 M17 E2439a-h S15 L9 M17 E2440a-h S16 Ll MI7 E2441a-h S16 L2 M17 E2442a-h S16 L3 M17 E2443a-h S16 L4 M17 E2444a-h S16 L5 M17 E2445a-h S16 L6 M17 E2446a-h S16 L7 M17 E2447a-h S16 L8 M17 E2448a-h S16 L9 M17 E2449a-h SI Ll M18 E2450a- SI L2 MI8 E2451a-h SI L3 M18 E2452a-h SI L4 M18 E2453a-h SI L5 M18 E2454a-h SI L6 M18 E2455a-h SI L7 M18 E2456a-h SI L8 M18 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E2457a-h SI L9 M18 E2458a-h S2 Ll MI8 E2459a-h S2 L2 M18 E2460a-h S2 L3 M18 E2461a-h S2 L4 M18 E2462a-h S2 L5 M18 E2463a-h S2 L6 M18 E2464a-h S2 L7 MI8 E2465a-h S2 L8 M18 E2466a-h S2 L9 MI8 E2467a- S3 Ll M18 E2468a-h S3 L2 M18 E2469a-h S3 L3 M18 E2470a-h S3 L4 M18 E2471a- S3 L5 M18 E2472a-h S3 L6 M18 E2473a-h S3 L7 MI8 E2474a-h S3 L8 M18 E2475a- S3 L9 M18 E2476a-h S4 Ll M18 E2477a-h S4 L2 MI8 E2478a-h S4 L3 M18 E2479a-h S4 L4 MI8 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E2480a-h S4 L5 M18 E2481a-h S4 L6 M18 E2482a-h S4 L7 M18 E2483a-h S4 L8 MI8 E2484a-h S4 L9 18 E2485a-h S5 Ll M18 E2486a-h S5 L2 M18 E2487a-h S5 L3 M18 E2488a-h S5 L4 MI8 E2489a-h S5 L5 M18 E2490a-h S5 L6 M18 E2491a-h S5 L7 M18 E2492a-h S5 L8 M18 E2493a-h S5 L9 M18 E2494a- S6 Ll M18 E2495a- S6 L2 M18 E2496a- S6 L3 M18 E2497a-h S6 L4 M18 E2498a-h S6 L5 M18 E2499a-h S6 L6 M18 E2500a-h S6 L7 MI8 E2501a-h S6 L8 MI8 E2502a-h S6 L9 M18 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E2503a-h S7 Ll M18 E2504a-h S7 L2 M18 E2505a-h S7 L3 M18 E2506a-h S7 L4 MI8 E2507a-h S7 L5 M18 E2508a-h S7 L6 M18 E2509a-h S7 L7 M18 E2510a-h S7 L8 M18 E2511a-h S7 L9 M18 E2512a-h S8 Ll M18 E2513a-h S8 L2 M18 E2514a-h S8 L3 M18 E2515a-h S8 L4 M18 E2516a-h S8 L5 M18 E2517a-h S8 L6 M18 E2518a-h S8 L7 M18 E2519a-h S8 L8 MI8 E2520a-h S8 L9 M18 E2521a-h S9 Ll M18 E2522a-h S9 L2 M18 E2523a- S9 L3 M18 E2524a-h S9 L4 M18 E2525a-h S9 L5 MI8 E emplo Grupo S Grupo L Grupo E2526a-h S9 L6 M18 E2527a-h S9 L7 M18 E2528a-h S9 L8 M18 E2529a-h S9 L9 MI8 E2530a-h S10 Ll M18 E2531a-h S10 L2 M18 E2532a-h S10 L3 MI8 E2533a-h S10 L4 M18 E2534a-h SIO L5 MI8 E2535a-h S10 L6 M18 E2536a-h S10 L7 M18 E2537a-h SIO L8 M18 E2538a-h SIO L9 M18 E2539a-h Sil Ll Mi8 E2540a-h Sil L2 MI8 E2541a-h Sil L3 M18 E2542a-h Sil L4 MI8 E2543a-h Sil L5 MI8 E2544a- Sil L6 M18 E2545a- Sil L7 M18 E2546a-h Sil L8 M18 E2546a-h Sil L8 M18 E2548a-h S12 Ll M18 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E2549a-h S12 L2 M18 E2550a-h S12 L3 M18 E2551a-h S12 L4 M18 E2552a-h S12 L5 " M18 E2553a-h S12 L6 M18 E2554a- S12 L7 M18 E2555a-h S12 L8 MI8 E2556a-h S12 L9 MI8 E2557a-h S13 Ll M18 E2558a-h S13 L2 M18 E2559a-h S13 L3 M18 E2560a-h S13 L4 M18 E2561a-h S13 L5 M18 E2562a-h S13 L6 M18 E2563a-h S13 L7 MI8 E2564a-h S13 L8 M18 E2565a-h S13 L9 M18 E2566a-h S14 Ll M18 E2567a-h S14 L2 MI8 E2568a-h S14 L3 MI8 E2569a-h S14 L4 MI8 E2570a-h S14 L5 M18 E2571a-h S14 L6 M18 E emplo Grupo S Grupo L Grupo M E2572a-h S14 L7 MI8 E2573a-h S14 L8 M18 E2574a-h S14 L9 M18 E2575a-h S15 Ll M18 E2576a-h S15 L2 M18 E2577a-h S15 L3 M18 E2578a-h S15 L4 MI8 E2579a-h S15 L5 M18 E2580a-h S15 L6 M18 E2581a-h S15 L7 M18 E2582a-h S15 L8 M18 E2583a-h S15 L9 MI8 E2584a-h S16 Ll M18 E2585a-h S16 L2 M18 E2586a-h S16 L3 M18 E2587a-h S16 L4 M18 E2588a-h S16 L5 M18 E2589a-h S16 L6 M18 E2590a-h S16 L7 M18 E2591a- S16 L8 M18 E2592a- S16 L9 MI8 E2593a-h SI Ll M19 E2594a-h SI L2 M19 E emplo Grupo S Grupo L Grupo M E2595a-h SI L3 MI9 E2596a-h SI L4 M19 E2597a-h SI L5 MI9 E2598a-h SI L6 M19 E2599a-h SI L7 MI9 E2600a-h SI L8 M19 E2601a-h SI L9 M19 E2602a-h S2 Ll M19 E2603a-h S2 L2 M19 E2604a-h S2 L3 MI9 E2605a-h S2 L4 M19 E2606a- S2 L5 M19 E2607a-h S2 L6 M19 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S8 L2 MI9 E2658a-h S8 L3 M19 E2659a-h S8 L4 M19 E2660a-h S8 L5 M19 E2661a-h S8 L6 MI9 E2662a-h S8 L7 MI9 E2663a-h S8 L8 M19 E emplo Grupo S Grupo L Grupo M E2664a-h S8 L9 M19 E2665a-h S9 Ll M19 E2666a-h S9 L2 M19 E2667a-h S9 L3 M19 E2668a-h S9 L4 M19 E2669a-h S9 L5 M19 E2670a-h S9 L6 M19 E2671a-h S9 L7 M19 E2672a-h S9 L8 M19 E2673a-h S9 L9 19 E2674a-h S10 Ll M19 E2675a-h S10 L2 19 E2676a-h S10 L3 M19 E2677a-h S10 L4 19 E2678a- S10 L5 M19 E2679a-h S10 L6 MI9 E2680a-h S10 L7 M19 E2681a-h S10 L8 M19 E2682a-h S10 L9 M19 E2683a-h Sil Ll M19 E2684a-h Sil L2 M19 E2685a-h Sil L3 M19 E2686a-h Sil L4 MI9 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E2687a-h Sil L5 19 E2688a-h Sil L6 M19 E2689a-h Sil L7 M19 E2690a-h Sil L8 19 E2691a-h Sil L9 M19 E2692a-h S12 Ll M19 E2693a-h S12 L2 M19 E2694a- S12 L3 MI9 E2695a-h S12 L4 M19 E2696a-h S12 L5 MI9 E2697a-h S12 L6 M19 E2698a- S12 L7 M19 E2699a-h S12 L8 MI9 E2700a-h S12 L9 MI9 E2701a-h S13 Ll M19 E2702a-h S13 L2 M19 E2703a-h S13 L3 MI9 E2704a-h S13 L4 MI9 E2705a-h S13 L5 MI9 E2706a-h S13 L6 M19 E2707a- S13 L7 MI9 E2708a-h S13 L8 MI9 E2709a-h S13 L9 MI9 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo E2710a-h S14 Ll MI9 E2711a-h S14 L2 MI9 E2712a-h S14 L3 MI9 E2713a-h S14 L4 M19 E2714a-h S14 L5 MI9 E2715a-h S14 L6 MI9 E2716a-h S14 L7 ' M19 E2717a-h S14 L8 MI9 E2718a-h S14 L9 MI9 E2719a-h S15 Ll MI9 E2720a-h S15 L2 MI9 E2721a-h S15 L3 M19 E2722a-h S15 L4 M19 E2723a-h S15 L5 M19 E2724a-h S15 L6 M19 E2725a-h S15 L7 M19 E2726a-h S15 L8 MI9 E2727a-h S15 L9 M19 E2728a-h S16 Ll MI9 E2729a-h S16 L2 MI9 E2730a-h S16 L3 M19 E2731a-h S16 L4 MI9 E2732a-h S16 L5 M19 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E2733a- S16 L6 MI9 E2734a-h S16 L7 M19 E2735a-h S16 L8 M19 E2736a-h S16 L9 M19 E2737a-h SI Ll M20 E2738a-h SI L2 M20 E2739a-h SI L3 M20 E2740a-h SI L4 M20 E2741a~h SI L5 M20 E2742a-h SI L6 M20 E2743a-h SI L7 M20 E2744a-h SI L8 M20 E2745a~h SI L9 M20 E2746a~h S2 Ll M20 E2747a-h S2 L2 M20 E2748a-h S2 L3 M20 E2749a-h S2 L4 M20 E2750a~h S2 L5 M20 E2751a-h S2 L6 M20 E2752a~h S2 L7 M20 E2753a~h S2 L8 M20 E2754a-h S2 L9 M20 E2755a-h S3 Ll M20 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E2756a- S3 L2 M20 E2757a-h S3 L3 M20 E2758a-h S3 L4 M20 E2759a-h S3 L5 M20 E2760a-h S3 L6 M20 E2761a-h S3 L7 M20 E2762a-h S3 L8 M20 E2763a-h S3 L9 20 E2764a-h S4 Ll M20 E2765a-h S4 L2 M20 E2766a-h S4 L3 20 E2767a-h S4 L4 M20 E2768a-h S4 L5 M20 E2769a-h S4 L6 20 E2770a-h S4 L7 M20 E2771a-h S4 L8 M20 E2772a-h S4 L9 M20 E2773a-h S5 Ll M20 E2774a- S5 L2 M20 E2775a-h S5 L3 M20 E2776a-h S5 L4 20 E2777a-h S5 L5 M20 E2778a-h S5 L6 M20 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E2779a-h S5 L7 20 E2780a-h S5 L8 M20 E2781a-h S5 L9 M20 E2782a-h S6 Ll M20 E2783a-h S6 L2 M20 E2784a-h S6 L3 M20 E2785a-h S6 L4 20 E2786a-h S6 L5 M20 E2787a-h S6 L6 20 E2788a-h S6 L7 M20 E2789a-h S6 L8 M20 E2790a-h S6 L9 M20 E2791a-h S7 Ll M20 E2792a-h S7 L2 M20 E2793a-h S7 L3 M20 E2794a-h S7 L4 M20 E2795a-h S7 L5 M20 E2796a-h S7 L6 M20 E2797a-h S7 L7 M20 E2798a-h S7 L8 M20 E2799a-h S7 L9 M20 E2800a-h S8 Ll M20 E2801a-h S8 L2 M20 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E2802a-h S8 L3 M20 E2803a-h S8 L4 M20 E2804a-h S8 L5 M20 E2805a-h S8 L6 M20 E2806a-h S8 L7 20 E2807a-h S8 L8 M20 E2808a-h S8 L9 M20 E2809a-h S9 Ll M20 E2810a-h S9 L2 M20 E2811a-h S9 L3 20 E2812a-h S9 L4 M20 E2813a-h S9 L5 M20 E2814a-h S9 L6 M20 E2815a-h S9 L7 M20 E2816a-h S9 L8 M20 E2817a-h S9 L9 M20 E2818a-h S10 Ll M20 E2819a-h S10 L2 M20 E2820a-h S10 L3 M20 E2821a-h S10 LA M20 E2822a-h S10 L5 M20 E2823a-h S10 L6 M20 E2824a- S10 L7 M20 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E2825a-h S10 L8 M20 E2826a-h S10 L9 20 E2827a-h Sil Ll M20 E2828a-h Sil L2 M20 E2829a-h Sil L3 M20 E2830a-h Sil L4 M20 E2831a-h Sil L5 M20 E2832a-h Sil L6 M20 E2833a-h Sil L7 M20 E2834a-h Sil L8 M20 E2835a-h Sil L9 M20 E2836a-h S12 Ll M20 E2837a-h S12 L2 M20 E2838a-h S12 L3 M20 E2839a-h S12 L4 M20 E2840a-h S12 L5 M20 E2841a-h S12 L6 M20 E2842a-h S12 L7 M20 E2843a-h S12 L8 M20 E2844a-h S12 L9 M20 E2845a- S13 Ll M20 E2846a-h S13 L2 M20 E2847a- S13 L3 M20 Ejemplo Grupo S Grupo L Grupo M E2848a-h S13 L4 M20 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Síntesis de los Compuestos de la Invención En otro aspecto, la invención proporciona métodos para hacer los compuestos de la invención. Los siguientes esquemas de reacción describen alguna química ejemplar disponible para sintetizar los compuestos de la invención. Se apreciará, sin embargo, que los compuestos deseados pueden sintetizarse utilizando otras alternativas químicas conocidas en la técnica. El Esquema de Reacción 1 ilustra la síntesis de oxazolidinonas sustituidas en C-5 con derivados de 1,2,3-triazolilmetilo . Los isocianatos 14 pueden reaccionar con bromuro de litio y butirato de glicidilo a temperatura elevada para producir los intermediarios de oxazolidinona del tipo 15 (Gregory et al. (1989) J. MED. CHEM. 32:1673). La hidrólisis del éster de butirato resultante del compuesto 15 produce el alcohol 17. El alcohol 17 también puede sintetizarse a partir de carbamatos tales como carbamato de bencilo 16. El nitrógeno del carbamato del compuesto 16 se desprotona a continuación, y se alquila con butirato de glicidilo para producir (después de la hidrólisis in situ del éster de butilo) , el derivado de hidroximetilo 17. Aunque el enantiómero R descrito a través del Esquema de Reacción 1, generalmente es el derivado biológicamente más útil para agentes antibacterianos, se contempla que los compuestos derivados del enantiómero R o S, o cualquier mezcla de los enantiómeros R y S, pueda ser útil en la práctica de la invención. Los alcoholes 17 pueden convertirse a los intermediarios útiles, tales como mesilatos 18a (mediante el tratamiento con cloruro de metansulfonilo y trietilamina en un solvente apropiado) y azida 19 (mediante el desplazamiento subsiguiente del mesilato por la azida de sodio en DMF) . La azida 19 también puede producirse a partir del tosilato 18b (o un brosilato o nosilato) , o un haluro de alquilo del tipo 18c (hecha a partir del alcohol 17 via métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica) . La azida 19 puede calentarse en la presencia de acetilenos sustituidos 20 para producir los derivados sustituidos C-5 de 1, 2, 3-triazolilmetil oxazolidinona del tipo 21 y 22. Se entiende que pueden emplearse condiciones químicas alternas por aquellos con experiencia en la técnica para efectuar esta transformación.

Esquema de Reacción 1 Se entiende que los derivados de acetileno no simétricos, pueden reaccionar para producir una mezcla de productos regioisoméricos de cicloadición, representados por 21 y 22, y que las condiciones de reacción pueden ajustarse mediante procesos conocidos por aquéllos con experiencia en la técnica para producir más selectivamente un regioisómero o el otro. Por ejemplo, el Esquema de Reacción 2 describe la reacción de acetileno 23 monosustituido con la azida 19, para producir dos triazoles regioisoméricos 24 y 25. El isómero principal es con más frecuencia el isómero anti 24, puesto que la reacción que conduce a este producto procede a una velocidad más rápida. Bajo ciertas circunstancias, el isómero syn más desfavorecido estéricamente también se forma, pero a una velocidad apreciablemente disminuida. La adición de yoduro de cobre (I) es un aditivo útil para esta reacción, y con frecuencia conduce a proporciones incrementadas del aducto "anti" 4 principal {Tornoe, C. W. et al. (2002) J. ORG. CHEM. 67:3057) . Pueden producirse proporciones incrementadas del isómero menor 25, mediante modificación menor del esquema de reacción. La azida 19 puede reaccionar con el acetileno 26 sustituido con trimetilsililo para producir el isómero anti 27 y el isómero syn 28. La desililación con fluoruro de tetrabutilamonio puede producir el triazol 24 y 25, con proporciones incrementadas de 25 obtenibles a partir del precursor de triazol 27 más abundante .

Esquema de Reacción 2 isómero anti (mayor) isómero syn (menor) isómero anti (mayor) isómero syn (menor) Un procedimiento alterno hacia la síntesis de algunos de los compuestos de la presente invención, se muestra en el Esquema de Reacción 3a. El haluro aromático 29, cuando se activa, puede reaccionar con el anión derivado del tratamiento del carbamato 33 con una base apropiada para producir los derivados de oxazolidinona sustituidos con 3-arilo 31, vía sustitución nucleofílica aromática. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, n-BuLi, LiN (Si (CH3) 3) 2 y NaH. El carbamato 33 puede sintetizarse mediante la exposición de 32 a carbonildiimidazol en DMF, seguido por la sililación in situ del grupo hidroximetilo del producto inicial con un cloruro de sililo apropiado. La desililación de los derivados del tipo 31, produce los alcoholes 17 que pueden convertirse a los objetivos de la presente invención mediante los procesos descritos dentro de los esquemas de reacción.

Esquema de Reacción 3a La eritromicina, como se notará por la fórmula siguiente, comprende tres fragmentos cíclicos. Estos fragmentos se refieren respectivamente como cladinosa, desosamina y eritronólido . El compuesto natural, la eritromicina y la mayoría de sus derivados sintéticos útiles tienen el azúcar desosamina unida al oxígeno de C-5 del anillo del macrólido. Los compuestos de la presente invención poseen un sustituyente de oxígeno adicional en la posición 4' de la desosamina, es decir, poseen el azúcar miaminosa en la posición C-5 en lugar de la desosamina. En la presente invención, todas las sustituciones tienen lugar en la posición 4' de la porción de desosamina. La eritromicina que posee este azúcar alterno, se describió primero en 1969 en la Patente de los Estados Unidos No. 3,629,232. El primer paso para preparar los compuestos de esta invención es preparar la 4 ' -hidroxieritromicina . ün esquema de reacción preparativo para obtener la 4'-hidroxieritromicina se expone en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. de Serie 807,444, presentada en Marzo 14, 1969, y ahora abandonada.

La 6-0-micaminosil-eritromicina tiene una reactividad química muy similar a la eritromicina misma y, por lo tanto, puede tratarse de acuerdo con la metodología conocida practicada en la eritromicina para producir numerosos análogos útiles, incluyendo, por ejemplo: 6-0-micaminosil azitromicina, (34a) , 6-0-micaminosil claritromicina (34b) , y 6-0-micaminosil claritromicina 3-cetólido (34c) .

Los compuestos 34a, 34b y 34c pueden producirse a partir de la 6-micaminosil eritromicina utilizando los procedimientos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,013,778, 5,852,180 y 5,444,051, respectivamente . Los alcoholes secundarios (o alcoholes cicloalquílicos) , pueden alquilarse con electrófilos que tienen un alquino conectado por un enlace o un enlazante variable a un carbono que porta un grupo saliente, por ejemplo, un haluro o un grupo sulfonato 35, para producir los éteres del tipo 36.

X = CI,Br,l,S02R" Es necesario alquilar el grupo 4 ' -hidroxilo del azúcar de micaminosa para producir los compuestos de la presente invención a partir de la 3-micaminosil eritromicina o sus derivados. Esto se logra como se presenta en el Esquema de Reacción 3b. Brevemente, los grupos 2 ' y 4 ' -hidroxilo de la 3-micaminosil eritromicina pueden acilarse selectivamente mediante anhídridos ácidos en la ausencia de una base agregada sin causar la reacción de los otros grupos hidroxilo de la molécula (por ejemplo 4"-0H, 11-OH y 12-OH) . Esta selectividad es posible debido a la influencia de la amina terciaria adyacente en la posición 3' . Los grupos idroxi restantes se protegen a continuación, por ejemplo, como sus éteres de trimetilsililo . Los grupos acilo en los grupos 2' y 4'- idroxilo se eliminan a continuación selectivamente bajo condiciones suaves y el grupo '-hidroxilo se alquila. La reacción del oxígeno 4' ó 2 ' sin afectar también el otro, típicamente es difícil. Los esquemas de reacción mostrados a continuación se basan en la separación física de los regioisómeros obtenidos después de tales reacciones, cuando se desea tener únicamente el grupo 4' -hidroxilo sustituido. Aunque no siempre se muestra de manera explícita, deberá entenderse que las condiciones de reacción empleadas pueden causar la reacción en ambos de los grupos 2r y 4 '-hidroxilo y que el producto sustituido en 4' deseado, se separa de los otros productos en la mezcla de reacción cruda.

Esquema de Reacción 3b En el presente caso, es necesario proteger otras porciones hidroxilo en la 6-micaminosil eritromicina de la reacción. ün método para lograr este fin, se presenta en el Esquema de Reacción 3b. Puesto que los grupos 2' y 4'-hidroxilo son los más reactivos hacia la acilación, se protegen primero selectivamente como ésteres (es decir acetato, propionato, benzoato, trifluoroacetato, etc.), mediante la reacción con un exceso de un anhídrido ácido adecuado en un solvente inerte. Los grupos hidroxi reactivos restantes se protegen a continuación como sus éteres de sililo, por ejemplo, trimetil silil, trietil silil o ter-butildimetil silil éter. La porción 6 hidroxilo está impedida estéricamente y no reacciona normalmente bajo las condiciones utilizadas en los esquemas. Los grupos protectores de acilo en los oxígenos 2' y 4' pueden retirarse posteriormente bajo condiciones que no afecten los éteres de sililo, por ejemplo, hidrólisis básica y metanólisis . Con los grupos 4", 11 y 12 hidroxi así protegidos, la alquilación selectiva del oxígeno 4' puede lograrse bajo condiciones de alquilación estándar. Pueden emplearse exitosamente muchos otros grupos protectores para alcanzar un resultado similar. Véase, por ejemplo, T. H. Greene y P. G. M. Wuts (1999) PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3a edición, John Wiley & Sons, New York. Además, se entiende que dadas las condiciones de reacción apropiadas conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, cualquier agente antibacteriano o de macrólido sustituido de manera similar (natural, semisintético o sintetizado) , es capaz de servir como una materia prima para los procesos descritos en el Esquema de Reacción 3b. Los alquinos sustituidos 40 asi obtenidos, pueden utilizarse en reacciones de cicloadición con azidas para proporcionar los compuestos objetivo enlazados con triazol . El Esquema de Reacción 4 ilustra la síntesis de los compuestos de la presente invención que contienen grupos ceto extra en el enlace alquilo entre el anillo heterocíclico de 5 miembros y la porción de macrólido. Las azidas 19 pueden reaccionar con los ésteres de propiolato para producir los productos sustituidos con éster. Deberá entenderse que las mezclas de cicloaductos regioisoméricos pueden formarse en esta reacción, sin embargo, únicamente el anti aducto se describe en el Esquema de Reacción 4b. La hidrólisis del éster proporciona el ácido, el cual pueden convertirse utilizando una química conocida (Ramtohul et al. (2000) J. ORG. CHEM. 67:3169) al bromoacetil triazol. El calentamiento de este derivado de bromoacetilo con 39 (o una versión protegida de manera adecuada de 39) , puede producir productos que contienen un enlace ceto con un grupo metileno entre la cetona y el grupo del macrólido. El intermediario de bromoacetilo puede convertirse via la química del litio-ditiano, la hidrólisis subsiguiente y la reducción a un alcohol. El tosilato (o haluro) de este alcohol puede hacerse, y este electrófilo puede utilizarse para alquilar 39 para dar productos con dos grupos metileno entre la cetona y el grupo del macrólido.

Esquema de Reacción 4 El Esquema de Reacción 5 ilustra otro método para sintetizar los derivados regioisoméricos enlazados con triazol de la invención. Los derivados enlazados con carbono del tipo 44 y 45, pueden producirse desplazando un primer grupo saliente, por ejemplo, un sulfonato o un haluro de los electrófilos 18a-c, con acetiluro de litio 41a o trimetilsililacetiluro de litio 41b para producir los alquinos 42a o 42b, respectivamente. La reacción de cicloadición de los alquinos 42 con las azidas apropiadas 43, puede proporcionar los triazoles regioisoméricos 44 y 45. (Deberá entenderse que las condiciones químicas alternas pueden emplearse para producir los compuestos 44 y 45, tal como el uso de yoduro de cobre (I) en lugar de calor) .

Esquema de Reacción 5 Un ejemplo específico de la utilidad de la química expresada en el Esquema de Reacción 5 se muestra en el Esquema de Reacción 6. El derivado de 6-micaminosil-eritromicina 39 (o un derivado protegido de manera adecuada de la misma) puede alquilarse con un bromoalcohol protegido, y la función alcohol del producto convertirse a un grupo saliente tal como el tosilato. El tosilato puede desplazarse con azida de sodio para proporcionar la azida 46. La cicloadición de 46 y un alquino 42a puede producir los objetivos finales del tipo 47. Pueden utilizarse alquilsulfonatos o haluros alternos como la materia prima para la síntesis de la azida 46 (es decir, grupos salientes diferentes) . Pueden utilizarse otras entidades de macrólido que contengan amicaminosa, en lugar del derivado de la 6-micaminosil-eritromicina 39 para producir una variedad de productos alternos.

Esquema de Reacción 6 Otro método que puede utilizarse para sintetizar los derivados enlazados con carbono de triazol del tipo 47, se ilustra en el Esquema de Reacción 7. El alquino 42a puede reaccionar con trimetilsiliazida (o con azida de sodio, cloruro de cobre y yoduro de cobre (I), u otras condiciones conocidas en la técnica) para producir dos posibles productos regioisoméricos, los triazoles 48 y 49. Cualquiera de éstos (o la mezcla) puede desililarse con n-Bu4NF para producir el triazol 50. El derivado desmetilado de eritromicina 39 (o un derivado de macrólido de 4'-hidroxi alterno) puede convertirse al tosilato 51 (u otro electrófilo de sulfonato o haluro) , y a continuación, el electrófilo puede servir para alquilar el triazol 50 para producir el triazol N-l sustituido 47 o el triazol N-2 sustituido 53 o una mezcla de ambos. En el caso de que se produzca una mezcla, ambos compuestos pueden separarse uno del otro. Está contemplado que otros macrólidos puedan transformarse mediante la química del Esquema de Reacción 7 para producir otros compuestos de interés .

Esquema de Reacción 7 El Esquema de Reacción 8a ilustra la síntesis de las oxazolidinonas sustituidas en C-5 con derivados de tetrazolilmetilo . Las azidas del tipo 19 pueden reaccionar con los nitrilos 54 para producir los tetrazoles del tipo 55 y 56. De una manera similar a la química descrita en el Esquema de Reacción 1, esta reacción puede proporcionar cicloaductos regioisoméricos , en. donde el isómero anti predomina con frecuencia. Como un ejemplo, la 4'-hidroxi eritromicina 39 puede alquilarse con cr-halo o tp-sulfonato nitrilos 57 para proporcionar los nitrilos 58. Estos derivados pueden reaccionar con las azidas del tipo 19 para producir los tetrazoles objetivo del tipo 59 y 60. Deberá entenderse que el grupo R' de los nitrilos 54 puede contener la porción del macrólido, o grupos alquilo sustituidos adecuados, que contienen un alcohol o un alcohol protegido que puede convertirse a un grupo saliente antes del paso de la alquilación final con un macrólido. Así, los tetrazoles 55 y 56 pueden producirse, que tienen sus grupos R' cadenas de alquilo que portan un grupo hidroxi que pueden convertirse en un grupo saliente de sulfonato o haluro antes de la alquilación con alcoholes similares a 39 para proporcionar los productos del tipo 59 y 60.

Esquema de Reacción 8a isómero anti (principal) isómero syn (menor) El Esquema de Reacción 8b describe otra estrategia para sintetizar los tetrazoles del tipo 59 y 60. Las azidas 19 pueden experimentar la cicloadición a los nitrilos funcionalizados del tipo 57a, para proporcionar los intermediarios de tetrazol 55a y 56a. Si 55a y 56a contienen un grupo electrófilo apropiado, tal como un haluro o sulfonato, puede reaccionar directamente con los macrólidos del tipo 39 (o un derivado protegido de manera adecuada de los mismos) para proporcionar los objetivos del tipo 59 y 60. De manera alterna, los nitrilos sustituidos con sililoxi 57a pueden utilizarse durante la reacción de cicloadición para proporcionar los intermediarios del tipo 55a y 56a, en donde X es un grupo sililoxi. El grupo protector del éter de sililo puede eliminarse entonces de 55a y 56a, y el alcohol resultante convertirse a un electrófilo apropiado (tal como un haluro o un sulfonato) , que podría ser adecuado entonces para la alquilacion de los macrólidos del tipo 39 para proporcionar los objetivos deseados .

Esquema de Reacción 8b isómero syn {menor) El Esquema de Reacción 9 ilustra un método para sintetizar los derivados de pirazol de la presente invención. El derivado conocido de organolitio protegido con tritilo 61 (Elguero et al. (1997) SYNTHESIS 563) puede alquilarse con electrófilos del tipo 18a-c para producir los pirazoles del tipo 62. La escisión del grupo tritilo puede lograrse utilizando una variedad de reactivos ácidos, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) , para producir el pirazol 63. La alquilación de 63 con un bromoalcohol de longitud apropiada, seguida por la tosilación (o sulfonación o formación del haluro, alterna) , puede producir los electrófilos 64. La alquilación de 39 con 64 produce los objetivos del tipo 65. Los aniones de litio derivados de los heterociclos tales como 61 pueden convertirse opcionalmente a derivados de cobre (u otros metálicos) , para facilitar sus reacciones de desplazamiento con los sulfonatos y haluros . Estos aniones pueden dejarse reaccionar también con macrólidos protegidos de manera adecuada, tales como el derivado per-sililado de 51.

Esquema de Reacción 9 El Esquema de Reacción 10 describe otro método para sintetizar los pirazoles de la presente invención. Los aniones 61 pueden alquilarse con un enlazante bifuncional de una longitud variable, tal como un haluro de alquilo que contenga un derivado de sililoxi . De manera alterna, un derivado a, TU de dihaloalquilo puede utilizarse como el agente alquilante, o puede emplearse un halo-sulfonato mezclado para este propósito. Los pirazoles 66 sustituidos resultantes pueden convertirse a los pirazoles libres mediante escisión con TFA del grupo protector de trifenilmetilo . Los pirazoles libres pueden experimentar una alquilación directa con los electrófilos 18a-c en un solvente adecuado, por ejemplo, dimetilformamida, o pueden convertirse primero vía desprotonación con una base adecuada, por ejemplo, hidruro de sodio o n-butillitio, al anión correspondiente, si se requiere un nucleófilo más reactivo. Los derivados de pirazol 67 resultantes pueden desililarse y convertirse a los tosilatos 68 (si se emplea una estrategia con sulfonato) , que pueden servir como los electrófilos para la reacción subsiguiente con los sacáridos de macrólido, por ejemplo, 39, para producir el objetivo resultante 69. Otro procedimiento para los intermediarios del tipo 67 puede iniciar con la alquilación de un dianión 70 conocido (Hahn et al. (1991) J. HETEROCYCLIC CHEM. 28: 1189) con un enlazante bifuncional apropiado, para producir los compuestos relacionados con el pirazol 71, que pueden alquilarse posteriormente (con o sin desprotonación previa) con los electrófilos 18a-c para producir los intermediarios 67. Los derivados con n = 1 en esta serie, pueden sintetizarse atrapando el compuesto 61 con DMF para producir el aldehido correspondiente, y a continuación, la reducción al alcohol. De manera alterna, el cloruro o bromuro de metoximetilo (MOM) puede servir como el reactivo alquilante para 61, y la hidrólisis de los grupos tritilo y MOM del producto, proporcionaría el 4-hidroximetil-l, 2-pirazol. El dianión de este pirazol puede alquilarse en el nitrógeno para producir un alcohol que sirve como el precursor para un tosilato con n = 1 (u otro grupo saliente) .

Esquema de Reacción 10 El Esquema de Reacción 11 muestra un procedimiento alterno para sintetizar los derivados de pirazol del tipo 69. La alquilación del anión de un sistema de ß-dicarbonilo con electrófilos apropiados, similares al tosilato 51 pueden proporcionar (en el ejemplo específico del derivado de ß-dicarbonilo 72a) , los productos del tipo 73. El tratamiento de estos intermediarios con hidracina puede producir los pirazoles del tipo 74. La alquilación directa de 74 con los electrófilos 18a-c puede proceder para producir los objetivos 69. De manera alterna, los residuos de hidroxilo de 74 (y otros grupos funcionales sensibles de otros derivados de macrólidos tales como los intermediarios 39 y 51) , pueden protegerse con grupos protectores adecuados (tales como aquéllos resaltados en Greene, T. W. y Wuts, P. G. M. supra) , y el átomo de hidrógeno en el átomo de nitrógeno del derivado de pirazol, puede desprotonarse con una base adecuada, por ejemplo, hidruro de sodio o n-butillitio. El anión resultante puede alquilarse entonces con los electrófilos 18a-c, y el producto resultante, desprotegerse para producir los objetivos 69. El uso de grupos protectores bien conocidos por aquéllos con experiencia en la técnica para las porciones de macrólido de estos intermediarios, puede requerirse para muchas de las reacciones subsiguientes, mostrada en los esquemas de reacción siguientes, que involucran alquilaciones del anión del heteroarilo.

Esquema de Reacción 11 El Esquema de Reacción 12 ejemplifica una síntesis de los imidazoles de la presente invención. El dianión 75 conocido (Katritzky et al. (1989) J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS . 1: 1139) puede reaccionar con los electrófilos 18a-c para producir, después del tratamiento prótico, los imidazoles del tipo 76. La alquilación directa de 76, calentando con los electrófilos relacionados con 51, en un solvente orgánico apropiado, puede proporcionar los imidazoles 1 , 4-disustituidos 77. De manera alterna, el anión de imidazol formado vía la desprotonación del átomo de hidrógeno del imidazol de 76 con una base adecuada y a continuación la alquilación con 51, también puede producir 77.

Esquema de Reacción 12 El Esquema de Reacción 13 ilustra otra síntesis de los imidazoles de la presente invención. El 4-bromoimidazol puede desprotonarse utilizando, por ejemplo, hidruro de sodio o diisopropilamida de litio, u otra base orgánica adecuada, para proporcionar el anión 78 (o el derivado de litio correspondiente) . La alquilación de 78 con 18a-c puede proporcionar el bromoimidazol 79, el cual puede someterse entonces a un intercambio de metal-halógeno y alquilarse con 51 (o un derivado protegido de manera adecuada de 51) para producir los imidazoles isoméricos 1, -disustituidos 80.

El Esquema de Reacción 14 describe la química adecuada para la síntesis de otros derivados objetivo de imidazol. El imidazol protegido con sililetoximetilo (SEM) 81, puede litiarse en C-2 (Shapiro et al. (1995) HETEROCYCLES 41: 215) y puede reaccionar con los electrófilos 18a-c para producir los intermediarios de imidazol 82. La litiación de los intermediarios de imidazol 82 en C-4 del imidazol, seguido por la alquilacion con los electrófilos del tipo 51 (o una versión protegida de manera adecuada tal como el derivado per-sililado) , y a continuación la desprotección del SEM, puede producir los imidazoles 83.

Esquema de Reacción 14 El Esquema de Reacción 15 muestra cómo el isocianuro de tosilmetilo puede utilizarse para hacer los imidazoles de la presente invención (Vanelle et al. (2000) EUR. J. MED. CHEM. 35: 157; Home et al. (1994) HETEROCYCLES 39: 139). Los alcoholes 17 pueden oxidarse para producir los aldehidos 85, utilizando un agente apropiado tal como el peryodinano de Dess-Martin, o cloruro de oxalilo/sulfóxido de dimetilo/trietilamina (oxidación de Swern) . También puede utilizarse una variedad de complejos de cromo para esta oxidación, incluyendo, por ejemplo, dicromato de piridinio (PDC) , clorocromato de piridinio (PCC) , trióxido de cromo y perrutenato de tetrapropilamonio . La homologación de Wittig de 85 puede proporcionar el aldehido 86, que puede convertirse entonces al isocianuro de tosilmetilo para producir el intermediario 87. La reacción de 87 con 89 (formado via la alquilación de los alcoholes 39 con las bromoalquil ftalimidas 88 (seguido por la escisión con hidracina) o la reducción de las azidas 46), puede producir los imidazoles 77.

Esquema de Reacción 15 El Esquema de Reacción 16 delinea cómo pueden sintetizarse los derivados de 1,3-tiazos y 1,3-oxazol de la presente invención. Los dibromo tiazoles y oxazoles 90a y 90b conocidos, pueden metalarse selectivamente en C-2 y alquilarse con los electrófilos 18a-c para producir intermediarios 91a y 91b (Pinkerton et al. (1972) J. HETEROCYCLIC CHEMISTRY 9:67) . La transmetalación con cloruro de zinc puede emplearse en el caso del anión de oxazol si el anión muestra alguna tendencia a abrir el anillo antes de su reacción con ciertos electrófilos . Los bromo azoles 91 pueden metalarse para formar el anión correspondiente, el cual puede experimentar la alquilación con los sulfonatos 51 (o los haluros relacionados) , para producir los objetivos finales 92. El reordenamiento de la secuencia de los electrófilos en este proceso permite el acceso a los tlazoles y oxazoles isoméricos Esquema de Reacción 16 El Esquema de Reacción 17 muestra la síntesis de los derivados de furano y tiofeno 2,5 disustituidos de la invención. El dibromofurano 94a y el dibromotiofeno 94b disponibles comercialmente pueden monolitiarse (Cherioux et al. (2001) ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS 11:305), y alquilarse con los electrófilos 18a-c. Los intermediarios de monobromo obtenidos de esta reacción pueden litiarse nuevamente y a continuación alquilarse con los electrófilos del tipo 51 (o una versión protegida de 51) , para producir los objetivos finales 95.

Esquema de Reacción 17 El Esquema de Reacción 18 describe la síntesis de los derivados de furano y tiofeno 2,4 disustituidos de la invención. El furan aldehido 96a comercialmente disponible y el tiofen aldehido 96b conocido, pueden reducirse a los alcoholes correspondientes y los alcoholes resultantes convertirse a un grupo saliente tal como los tosilatos 97. Los sulfonatos y haluros alternos pueden sintetizarse y utilizarse de esta manera. Los tosilatos 97 pueden alquilar el alcohol 39 (o una versión protegida del mismo) , y el bromuro de heteroarilo puede convertirse a un agente organometálico adecuado (mediante reactivos tales como n-BuLi o i-Pr2Mg/CuCN) . Este agente organometálico intermediario puede alquilarse con los electrófilos 18a-c para producir los objetivos del tipo 98, en donde n = 1. Como muestra el esquema de reacción, puede emplearse un reordenamiento de los pasos que involucran una reducción, sililación, litiación y a continuación alquilación inicial con 18a-c. La desililación y la alquilación del producto, seguida por la tosilación del alcohol, proporciona un intermediario que puede alquilarse entonces con un alcohol 39 para producir los objetivos 98. Los protocolos de homologación simple, utilizando los reactivos descritos en el Esquema de Reacción 18 u otros conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, pueden convertir los aldehidos 96 para los tosilatos de cadena más larga tales como 99 y 100. El uso de estos tosilatos en la alquilacion con 39, y el intercambio metal-halógeno subsiguiente y la alquilacion con 18a-c, puede proporcionar los compuestos del tipo 98, en donde n = 2 y 3. Se apreciaré que pueden producirse tosilatos con cadenas más largas utilizando las químicas similares a aquéllas descritas en el Esquema de Reacción 18, y que pueden utilizarse otros enlazantes bifuncionales para producir los compuestos del tipo 98.

Esquema de Reacción 18 1) Ph3P=CHOMe| 2) H30+ 3) NaBH4 4) TsOI, pyr Br. Br, n fOTs ggg ? 98a X = 0, n = 2 *~ 98b X T OTs 98b X = S, n = 2 1DDa X 99a X 100b X 99b X Las químicas similares a aquéllas empleadas anteriormente en el Esquema de Reacción 18, pueden convertir el tiofen aldehido 101 conocido (Eras et al. (1984) J. HETEROCYCLIC CHEM. 21:215), para producir los productos del tipo 104 (Esquema de Reacción 19) . El ácido conocido 102 (Wang et al. (1996) TETRAHEDRON LET . 52:12137), puede convertirse al aldehido 103 mediante reducción con, por ejemplo, borano o hidruro de litio y aluminio, seguido por la oxidación del intermediario de hidroximetilo resultante con, por ejemplo, PDC, PCC u otro reactivo adecuado. El aldehido 103 puede convertirse entonces para producir los compuestos del tipo 104.

Esquema de Reacción 19 El Esquema de Reacción 20 ilustra la síntesis de los pirróles 2,5 disustituidos de la invención. El dibromopirrol 105 protegido con BOC puede litiarse y alquilarse secuencialmente [Chen et al. (1987) TETRAHEDRON LETT. 28:6025; Chen et al. (1992) ORG. SYNTH. 70:151; y Martina et al. (1991) SYNTHESIS 613), y se deja reaccionar con los electrófilos 18a-c y 51 (o un análogo protegido de manera adecuada de 51) para producir, después de la desprotección final con BOC, con TFA, los pirróles disustituidos del tipo 106.

Esquema de Reacción 20 El Esquema de Reacción 21 muestra la síntesis de los pirróles 2,4 disustituidos de la invención. El éster de pirrol 107 comercialmente disponible, puede protegerse con un grupo protector adecuado, por ejemplo, el grupo BOC, y la función éster hidrolizarse al ácido correspondiente. El ácido resultante puede reducirse a continuación al alcohol, utilizando por ejemplo, borano para proporcionar un alcohol que pueden convertirse al tosilato 108. El alcohol 39 (o una versión protegida de manera adecuada de 39, formada por ejemplo, mediante la sililación de los otros grupos hidroxilo con bis-trimetilsililacetamida u otro reactivo sililante) , puede alquilarse con el tosilato 108 para producir un bromopirrol intermediario. El bromopirrol puede convertirse entonces a un reactivo organometálico que puede reaccionar a continuación con los electrófilos 18a-c. El producto resultante puede desprotegerse entonces con TFA para producir los pirróles 109. El alcohol formado después de la reducción del borano del ácido derivado de 107, puede entonces homologarse a los tosilatos 110 y 111 mediante químicas similares a aquéllas mostradas a continuación en el Esquema de Reacción 23. El uso de estos tosilatos en la estrategia de alquilación puede producir pirróles objetivo del tipo 109, en donde n = 2 y 3. Un procedimiento alterno es proteger las funciones alcohol antes de la tosilación, y realizar la alquilación del derivado organometálico del halopirrol con 18a-c, primero. Por ejemplo, el derivado de sililoxi 112 puede producirse a partir de 107, y el derivado organometálico derivado de éste, alquilarse con 18a-c, para proporcionar los éteres de sililo 113. La desililación subsiguiente y la conversión a los tosilatos 114 proporcionan un electrófilo que puede utilizarse en la reacción de alquilación con 39. Una escisión final con BOC puede proporcionar entonces los pirróles 109. Se entiende que el precursor del alcohol 112 puede homologarse, utilizando químicas similares a aquéllas mostradas a continuación en el Esquema de Reacción 23 y otros esquemas de reacción) , a otros alcanoles que pueden tosilarse para las reacciones adicionales con el alcohol 39 (o los macrólidos relacionados) . Además, el alcohol derivado de la escisión del sililo de 113 puede servir como la materia prima para este tipo de esfuerzos de homologación para producir los tosilatos de alquilo (o haluros) , requeridos para hacer los objetivos 109, en donde n es variable.

Esquema de Reacción 21 El Esquema de Reacción 22 muestra la síntesis de los pirróles isoméricos 2,4 disustituidos de la invención. El ácido pirrólico 115 comercialmente disponible, puede protegerse como el derivado de BOC, y la función ácido reducirse a un alcohol, el cual puede protegerse entonces para producir el éter de sililo 116. La desprotonación de 116 con n-butillitio puede ocurrir en la posición 5 del anillo de pirrol, y este anión (o aquel derivado de la transmetalación con un metal apropiado) , puede alquilarse con los electrófilos 18a-c para producir el pirrol 117. La desililación de 117, seguida por la tosilación, alquilación con 39, y desprotección con TFA del grupo BOC, puede proporcionar los pirróles 119.

Esquema de Reacción 22 El Esquema de Reacción 23 ilustra la síntesis de los tosilatos de cadena más larga del tipo 123 y 126, utilizados para alquilar los alcoholes del tipo 39 para producir los pirróles 119. El alcohol 120 derivado de la protección de 115, seguido por la reducción con borano, puede oxidarse al aldehido 124. La reacción de Wittig del aldehido 124 con metoximetil trifenilfosforano, se sigue por un paso de hidrólisis ácida para producir el aldehido homologado 121. La reducción y la protección del sililo pueden proporcionar 122, el cual puede desprotonarse a continuación, alquilarse y convertirse entonces al tosilato 123. El aldehido 124 puede experimentar una reacción de Wittig con carbometoximetil trifenilfosforano . El producto de Wittig se reduce a continuación a un alcanol que puede sililarse entonces para producir 125. La conversión de 125 a los pirróles 119 puede ocurrir entonces utilizando la misma química para proporcionar 119 a partir de 122.

Esquema de Reacción 23 ¾ El Esquema de Reacción 24 muestra la síntesis de los pirróles 1,3 disustituidos de la presente invención. El grupo BOC de 116 puede escindirse para producir el pirrol libre 127. La alquilación de 127 (en un solvente orgánico adecuado, tal como DMF) con 18a-c, puede producir el intermediario 128. El dianión de 3-hidroximetilpirrol también puede ser adecuado para la alquilación con 18a-c para producir el derivado de hidroxi libre del éter de sililo 128. La conversión del grupo siloxi al tosilato correspondiente, seguido por la alquilación con los alcoholes del tipo 39, puede generar los pirróles N sustituidos objetivo 129 (en donde n = 1) . De una manera similar, los pirróles BOC 122 y 125, pueden convertirse a los tosilatos 130 y 131. Estos tosilatos pueden utilizarse para producir los pirróles del tipo 129 (en donde n = 2 y 3) . Se entiende que pueden producirse tosilatos de alquilo de cadena más larga (y haluros), que pueden experimentar esta química para producir los pirróles 129, en donde n es > 3.

Esquema de Reacción 24 131 El Esquema de Reacción 25 ilustra el uso de grupos similares a la hidantoína como el enlazante heterocíclico de 5 miembros entre los grupos G y las porciones Ri de la presente invención. Los electrófilos del tipo 18a-c pueden alquilar los aniones derivados de las hidantoínas para producir los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, las hidantoínas 3 sustituidas del tipo 132 pueden comprarse y tratarse con una base adecuada para generar el anión de imida correspondiente. Los aniones resultantes pueden alquilarse con electrófilos similares (de manera no exclusiva) , a los intermediarios 18a-c para producir los derivados de hidantoína 134. De manera alterna, las hidantoínas sustituidas en la posición 1 del tipo 133, pueden comprarse o prepararse y tratarse con una base y un electrófilo para proporcionar los derivados de hidantoína isoméricos 135. Se entenderá que tales hidantoínas pueden tener, por ejemplo, en las ubicaciones óptimas, funcionalidades de tiocarbonilo en lugar de los grupos carbonilo ilustrados. Tales compuestos pueden prepararse mediante el tratamiento de las oxihidantoínas con el reactivo de La esson, azufre elemental, pentasulfuro de fósforo y otros reactivos utilizados comúnmente en la técnica para realizar esta transformación . De manera alterna, tales tiohidantoínas pueden sintetizarse selectivamente mediante pasos sintéticos secuenciales conocidos en la técnica. El grupo R' de 132 y 133 puede representar una función de un grupo protector, por ejemplo, bencilo, alcoxibencilo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, que es compatible con el paso de alquilación. Tal grupo protector puede eliminarse posteriormente a partir de los productos 134 y 135, proporcionando los productos en donde el grupo R/ es un átomo de hidrógeno. Estos intermediarios pueden utilizarse para producir varias moléculas objetivo mediante su tratamiento con una base y a continuación la exposición subsiguiente a los electrófilos apropiados .

Esquema de Reacción 25 Un ejemplo más especifico de la síntesis de los derivados de hidantoina de la presente invención, se describe en el Esquema de Reacción 26. La hidantoina 136 puede tratarse con una base orgánica suave, por ejemplo, hidruro de sodio, butóxido de potasio terciario, cesio, sodio o carbonato de potasio, para producir el intermediario N-l sustituido 137. La desprotonación de 137 con una base, por ejemplo, hidruro de sodio, n-butillitio, bis-trimetilsililamida de litio o diisopropilamida de litio, seguida por la alquilación con 51 (o un derivado protegido de manera adecuada de 51) , puede proporcionar los objetivos de hidantoina del tipo 138. Los derivados isoméricos de hidantoina del tipo 141 pueden sintetizarse a partir de 136, mediante la protección inicial con p-metoxibencilo (PMB) de la posición N-l, seguido por la alquilación en N-3 con 18a-c, y la desprotección subsiguiente del grupo PMB con 2 , 3-dicloro-3 , 4-diciano-benzoquinona (DDQ) o la hidrogenación, proporcionarán los intermediarios de hidantoina 140. La alquilación subsiguiente de 140 con 51, puede proporcionar los compuestos 141. Otra ruta para producir los intermediarios 140 es mediante la formación del dianión de hidantoina 136. Un equivalente de una base débil puede desprotonar la posición N-l de 136. La adición de otro equivalente de una base fuerte, por ejemplo, n-butillitio al anión inicial, puede desprotonarlo nuevamente, esta vez en N-3. La alquilación puede ocurrir en la posición no reactiva (N-3) para producir nuevamente las hidantoinas 140.

Esquema de Reacción 26 Pueden prepararse los compuestos de la presente invención que contiene una porción éster que enlaza el anillo heterociclico de 5 miembros al macrólido. El Esquema de Reacción 27 ilustra como el éster de alquinilo 142a o el éster de ciano 142b, pueden tratarse con la azida 19 para proporcionar el triazol correspondiente 143a o el tetrazol 143b, respectivamente.

Esquema de Reacción 27 La química ilustrada en el Esquema de Reacción 27 puede aplicarse a los sistemas de macrólidos que contienen ésteres de alquinilo o ciano, como se ilustra en el Esquema de Reacción 28. Aquí, la 6-O-micaminosil azitromicina 34a se trata con ácido alquinil carboxílico 144a o con ácido ciano carboxílico 144b bajo condiciones de esterificación suaves (utilizando un agente de acoplamiento tal como DCC, EDC, HOBt, etc.), para proporcionar el éster de alquinilo 145a o el éster de ciano 145b. Estos ésteres se tratan a continuación con la azida 19 para proporcionar vía una reacción de cicloadición el triazol 146a o el tetrazol 146b.

De manera alterna, los compuestos de la presente invención que contienen una porción' éster que enlaza el anillo heterociclico de 5 miembros al macrólido, pueden prepararse formando primero el producto de cicloadición a partir de un ácido alquinil o ciano carboxilico, y posteriormente esterificando con un macrólido. El Esquema de Reacción 29 ilustra como un ácido alquinil carboxilico 144a o un ácido ciano carboxilico 144b, puede tratarse con la azida 19, para proporcionar el ácido triazólico correspondiente 147a o el ácido tetrazólico 147b, respectivamente .

Esquema de Reacción 29 El Esquema de Reacción 29 ilustra la reacción de la 6-0-micaminosil azitromicina 34a con el ácido carboxilico 147a o 147b, bajo condiciones de esterificación suaves (utilizando un agente de acoplamiento tal como DCC, EDC, HOBt, etc.) , para proporcionar el producto final 146a o 146b.

Esquema de Reacción 30 Además de lo anterior, los compuestos descritos en las siguientes publicaciones, patentes y solicitudes de patente, sin intermediarios adecuados para la preparación de los compuestos de esta invención: Tucker, J. A. et al., J. Med. Chem. , 1998, 41, 3727; Gregory, W. A. et al., J. Med. Chem. , 1990, 33, 2569; Genin, M. J. et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 5144; Brickner, S. J. et al., J. Med. Chem. , 1996, 39, 673; Barbachyn, M. R. et al., J. Med Chem., 1996, 39, 680; Barbachyn, M. R. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett . , 1996, 6, 1003; Barbachyn, M. R. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 1009; Grega, K. C. et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 5255; Park, C.-H. et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 1156; Yu, D. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 857; Weidner-Wells, M. A. et al., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 2345; y Cacchi, S. et al., Org. Lett., 2001, 8, 2539. Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,801,600; 4,948,801; 5,736,545; 6,362,189; 5,523,403; 4,461,773; 6,365,751; 6,124,334; 6,239,152; 5,981,528; 6,194,441; 6,147,197; 6,034,069; 4,990,602; 6,124,269 y 6,271,383. Solicitudes de Patente Nos. 2001/0046992, Solicitud y publicaciones del PCT WO96/15130; W095/14684; WO 99/28317; WO 98/01447; WO 98/01446 97/31917 WO 97/27188; WO 97/10223; WO 97/09328 01/46164 WO 01/09107; WO 00/73301; WO 00/21960 01/81350 WO 97/30995; WO 99/10342; WO 99/10343 99/64416 WO 00/232917; y WO 99/64417, Patentes Europeas Nos. EP 0312000 Bl; EP 0359418 Al; EP 00345627; EP 1132392; y EP 0738726 Al. 4. Caracterización de los Compuestos de la Invención Los compuestos diseñados, seleccionados y/o optimizados mediante los métodos descritos en la presente, una vez producidos, pueden caracterizarse utilizando una variedad de ensayos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, para determinar si los compuestos tienen actividad biológica. Por ejemplo, las moléculas pueden caracterizarse mediante ensayos convencionales, incluyendo de manera no exclusiva, aquellos ensayos descritos a continuación, para determinar si tienen una actividad predicha, actividad de unión y/o especificidad de unión. Además, puede utilizarse la selección de alto rendimiento para acelerar los análisis, utilizando tales ensayos. Como resultado, puede ser posible seleccionar rápidamente las moléculas descritas en la presente para la actividad, por ejemplo, como agentes anticancerigenos , antibacterianos, antimicóticos, antiparasitarios o antivirales. También, puede ser posible probar cómo interactúan los compuestos con un ribosoma o subunidad ribosomal y/o son efectivos como moduladores (por ejemplo, inhibidores) de la síntesis de la proteina, utilizando técnicas conocidas en el campo. Las metodologías para realizar la selección de alto rendimiento se describen, por ejemplo, en Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; y la Patente de los Estados Unidos No. 5,763,263. Los ensayos de alto rendimiento pueden utilizar una o más técnicas de ensayo diferentes, incluyendo, de manera no exclusiva, aquéllas descritas a continuación. (1) Estudios de Unión Superficial . Una variedad de ensayos de unión puede ser útil para seleccionar nuevas moléculas para su actividad de unión. Un procedimiento incluye la resonancia del plasmón superficial (SPR) que puede utilizarse para evaluar las propiedades de unión de las moléculas de interés, con respecto a un ribosoma, subunidad ribosomal o un fragmento de los mismos. Las metodologías con SPR miden la interacción entre dos o más macromoléculas en tiempo real, a través de la generación de un plasmón superficial cuanto-mecánico. Un dispositivo {BIAcore Biosensor RTM de Pharmacia Biosensor, Piscatawy, N. J.) proporciona un haz enfocado de una luz policromática a la interfaz entre una película de oro (proporcionada como un "micro elemento" biosensor desechable) y un compartimiento para amortiguador que puede regularse por el usuario. Se une un "hidrogel" de 100 nm de espesor, compuesto de dextrano carboxilado, que proporciona una matriz para la inmovilización covalente de los analitos de interés, a la película de oro. Cuando la luz enfocada interactúa con la nube de electrones libres de la película de oro, se mejora la resonancia del plasmón. La luz reflejada resultante se agota espectralmente en las longitudes de onda que resuelven la resonancia. Al separar la luz policromática reflejada en sus longitudes de onda componentes (por medio de un prisma) , y determinando las frecuencias que son agotadas, el BIAcore establece una interfaz óptica que reporta de manera exacta el comportamiento de la resonancia del plasmón superficial generado. Cuando se diseña como en lo anterior, la resonancia del plasmón (y por lo tanto el espectro de agotamiento) es sensible a la masa en el campo evanescente (que corresponde aproximadamente al espesor del hidrogel) . Si un componente de un par interactuante se inmoviliza en el hidrogel, y se proporciona la pareja interactuante a través del compartimiento para amortiguador, la interacción entre los dos componentes puede medirse en tiempo real, basándose en la acumulación de la masa en el campo evanescente y sus efectos correspondientes de la resonancia del plasmón, medidos por el espectro de agotamiento. Este sistema permite una medición rápida y sensible en tiempo real, de las interacciones moleculares sin la necesidad de marcar ningún componente . (2) Polarización con Fluorescencia. La polarización con fluorescencia (FP) es una técnica de medición que puede aplicarse fácilmente a las interacciones de proteina-proteina, proteina-ligando o ARN-ligando, con el fin de derivar las CI50 y las Kd de la reacción de asociación entre dos moléculas. En esta técnica, una de las moléculas de interés se conjuga con un fluoróforo. Éste es generalmente la molécula más pequeña del sistema (en este caso, el compuesto de interés) . La mezcla de la muestra, que contiene tanto el conjugado ligando-sonda como el ribosoma, la subunidad ribosomal o un fragmento de los mismos, se excita con luz polarizada verticalmente . La luz se absorbe por los fluoróforos de la sonda, y se vuelve a emitir poco tiempo después. El grado de polarización de la luz emitida se mide. La polarización de la luz emitida depende de varios factores, pero de manera más importante, de la viscosidad de la solución y del peso molecular aparente del fluoróforo . Con controles apropiados, los cambios en el grado de polarización de la luz emitida depende sólo de los cambios en el peso molecular aparente del fluoróforo, lo cual, a su vez, depende de si el conjugado sonda-ligando está libre en la solución o si está unido a un receptor. Los ensayos de unión basados en la FP tienen varias ventajas importantes, incluyendo la medición de las CI50 y las Kd bajo condiciones verdaderas de equilibrio homogéneo, la velocidad de los análisis y la facilidad para la automatización, y la capacidad de seleccionar en suspensiones turbias y soluciones coloreadas . (3) Síntesis de Proteínas. Se contempla que, además de la caracterización de los ensayos bioquímicos anteriores, el compuesto de interés también pueda caracterizarse como un modulador (por ejemplo, un inhibidor de la síntesis de la proteína) de la actividad funcional del ribosoma o la subunidad ribosomal. Además, los ensayos de inhibición de la síntesis de la proteína, más específicos, pueden realizarse administrando el compuesto a un organismo completo, tejido, órgano, organelo, célula, un extracto celular o subcelular o a una preparación purificada de ribosomas y observando sus propiedades farmacológicas e inhibidoras, determinando, por ejemplo, su constante de inhibición (CI5o) para inhibir la síntesis de la proteína. La incorporación de 3H leucina o 35S metionina, o experimentos similares pueden realizarse para investigar la actividad de la síntesis de la proteína. Un cambio en la cantidad o la velocidad de la síntesis de la proteína en la célula, en la presencia de una molécula de interés, indica que la molécula es un modulador de la síntesis de la proteína. Una disminución en la velocidad o la cantidad de la síntesis de la proteína, indica que la molécula es un inhibidor de la síntesis de la proteína. Además, los compuestos pueden probarse para las propiedades antiproliferativas o antiinfecciosas a un nivel celular. Por ejemplo, en donde el es organismo objetivo es un microorganismo, la actividad de los compuestos de interés puede probarse cultivando los microorganismos de interés en un medio que contenga o carezca del compuesto. La inhibición del crecimiento puede ser indicativa de que la molécula puede actuar como un inhibidor de la síntesis de la proteína. Más específicamente, la actividad de los compuestos de interés contra los patógenos bacterianos puede demostrarse mediante la capacidad del compuesto de inhibir el crecimiento de cepas definidas de patógenos humanos. Para este propósito, puede montarse un panel de cepas bacterianas, para que incluya una variedad de especies patógenas objetivo, algunas que contienen mecanismos de resistencia que se han caracterizado. El uso de tal panel de organismos permite la determinación de las relaciones de estructura-actividad, no sólo con respecto a la potencia y el espectro, sino también en vista para obviar los mecanismos de resistencia. Los ensayos pueden realizarse en charolas de microtitulación de acuerdo con las metodologías convencionales, como las publicadas por los lineamientos del Comité Nacional para Estándares Clínicos de Laboratorio {The National Conmittee for Clinical Laboratory Standards) (NCCLS) {NCCLS. ?7-?5-Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Estándar aprobado, Quinta Edición. Documento del NCCLS M100-S12/M7 (ISBN 1-56238-394-9)) . 5. Formulación y Administración Los compuestos de la invención pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de una variedad de trastornos de humanos u otros animales, incluyendo, ejemplo, infecciones bacterianas, infecciones micóticas, infecciones virales, enfermedades parasitarias y cáncer. Está contemplado que, una vez identificadas las moléculas de la invención puedan incorporarse en cualquier portado adecuado antes del uso. La dosis de la molécula activa, el modo de administración y el uso de un portador adecuado, dependerán del receptor pretendido y del organismo objetivo. Las formulaciones, tanto para uso médico veterinario como humano, de los compuestos de acuerdo con la presente invención, incluyen típicamente tales compuestos en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable . Los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de las formulaciones y no dañinos al receptor. Los portadores farmacéuticamente aceptables, a este respecto, pretenden incluir cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antimicóticos, agentes isotónicos y que retarden la absorción, y lo similar, compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios y aqentes para las sustancias farmacéuticamente activas se conoce en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, se contempla el uso de los mismos en las composiciones. También pueden incorporarse en las composiciones, compuestos activos suplementarios (identificado o diseñados de acuerdo con la invención y/o conocidos en la técnica) . Las formulaciones pueden presentarse de manera conveniente en una forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia/microbiología. En general, algunas formulaciones se preparan llevando el compuesto en asociación con un portador liquido o un portador sólido finamente dividido o ambos, y a continuación, si es necesario, formar el producto en la formulación deseada. Una composición farmacéutica de la invención, deberá formularse para que sea compatible con su ruta de administración pretendida. Los ejemplos de las vías de administración incluyen oral o parenteral, por ejemplo, administración intravenosa, intradérmica, inhalación, transdérmica (tópica), transmucosal y rectal. Las soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea, pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua inyectable, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etiléndiaminotetraacético; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio.

Las soluciones útiles para la administración oral o parenteral pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica, descritos, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, (Gennaro, A., ed.) , Mack Pub., (1990). Las formulaciones para la administración parenteral también pueden incluir glicocolato para la administración bucal, metoxisalicilato para la administración rectal o ácido cítrico para la administración vaginal. La preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales de múltiples dosis, hechos de vidrio o plástico. Los supositorios para la administración rectal también pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante, tal como manteca de cacao, otros glicéridos u otras composiciones que son sólidas a temperatura ambiente y líquidas a las temperaturas corporales. Las formulaciones también pueden incluir, por ejemplo, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, aceites de origen vegetal y naftálenos hidrogenados. Las formulaciones para la administración directa pueden incluir glicerol y otras composiciones de alta viscosidad. Otros portadores parenterales potencialmente útiles para estos fármacos incluyen partículas de copolímero de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y liposomas . Las formulaciones para administración por inhalación pueden contener como excipientes, por ejemplo, lactosa, o pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, éter polioxietilen-9-laurílico, glicocolato y desoxicolato o soluciones oleosas para la administración en la forma de gotas nasales, o como un gel para aplicarse intranasalmente . Los enemas de retención también pueden utilizarse para el suministro rectal . Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden estar en la forma de: unidades discretas tales como cápsulas, cápsulas de gelatina, sellos, tabletas, trociscos o grageas, cada uno que contiene una cantidad predeterminada del fármaco, una composición en polvo o granular; una solución o una suspensión en un liquido acuoso o un liquido no acuoso o una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. El fármaco también puede administrarse en la forma de un bolo, electuario o pasta. Una tableta puede hacerse comprimiendo o moldeando el fármaco, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo, en una máquina adecuada, el fármaco en una forma que fluye libremente, tal como polvo o gránulos, mezclada opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente con superficie activa o de dispersión. Las tabletas moldeadas pueden hacerse moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del fármaco pulverizado y un portador adecuado, humedecido con un diluyente liquido inerte. Las composiciones orales incluyen generalmente un diluyente inerte o un portador comestible. Para el propósito de la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con los excipientes. Las composiciones orales preparadas utilizando un portador fluido para utilizarse como un lavado bucal, incluyen el compuesto en el portador fluido y se aplican oralmente y se pasan de un lado a otro de la boca y se expectoran o degluten. Los agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes pueden incluirse como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas trociscos y lo similar, pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina, un excipiente tal como almidón o lactosa; un agente desintegrante, tal como ácido alginico, Primogel, o almidón de maiz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sucrosa o sacarina o un agente saborizante tal como menta piperita, salicilato de metilo o saborizante de naranja.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles (en donde sean solubles en agua) y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para la administración intravenosa, los portadores adecuados incluyen suero fisiológico, agua bacteriostática, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ) o suero fisiológico amortiguado con fosfato (PBS) . Deberán ser estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y deberán conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol liquido) y mezclas adecuadas de los mismos. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido, en el caso de la dispersión y mediante el uso de de tensoactivos . En muchos casos, incluirán de manera preferida, agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede provocarse, incluyendo en la composición un agente que retarde la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un solvente apropiado, con uno o una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente, si se requiere, seguido por la esterilización con filtro. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico, y los otros ingredientes requeridos de aquéllos enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación incluyen secado a vacío y secado por congelación, lo cual proporciona un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución filtrada estéril previamente del mismo. Las formulaciones adecuadas para la administración intraarticular pueden estar en la forma de una preparación acuosa estéril del fármaco, que puede estar en forma microcristalina, por ejemplo, en la forma de una suspensión acuosa microcristalina. Las formulaciones liposomales o los sistemas poliméricos biodegradables también pueden utilizarse para presentar el fármaco para la administración intraarticular y oftálmica. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica, incluyendo el tratamiento ocular, incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas, tales como linimentos, lociones, geles, aplicaciones, emulsiones aceite en agua o agua en aceite tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas . Las formulaciones para la administración tópica a la superficie de la piel, pueden prepararse dispersando el fármaco con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como una loción, crema, ungüento o jabón. Son particularmente útiles los portadores capaces de formar una película o capa sobre la piel, para localizar la aplicación e inhibir el retiro. Para la administración tópica a las superficies internas del tejido, el agente puede dispersarse en un adhesivo líquido para el tejido u otra sustancia conocida, para mejorar la adsorción a una superficie del tejido. Por ejemplo, pueden utilizarse soluciones de hidroxipropilcelulosa o de fibrinógeno/trombina para este beneficio. De manera alterna, pueden utilizarse soluciones que recubran el tejido, tales como formulaciones que contienen pectina . Para los tratamientos por inhalación, puede utilizarse la inhalación de un polvo (formulaciones autopropulsadas o de rocío) distribuido con una lata de rocío, un nebulizador, o un atomizador. Tales formulaciones pueden estar en la forma de un polvo fino para la administración pulmonar desde un dispositivo de inhalación del polvo o formulaciones que distribuyen el polvo, autopropulsadas. En el caso de formulaciones en solución y roclo, autopropulsadas, el efecto puede alcanzarse mediante la elección de una válvula que tenga las características de roci deseadas (es decir, que sean capaces de producir un rocío que tenga el tamaño de partícula deseado) o incorporando el ingrediente activo como un polvo suspendido en un tamaño de partícula controlado. Para la administración mediante inhalación, los compuestos también pueden suministrarse en la forma de un rocío en aerosol desde un recipiente o distribuidor presurizado, que contenga un propelente adecuado, por ejemplo, un gas tal dióxido de carbono, o un nebulizador. La administración sistémica también puede ser por medio transmucosal o transdérmico . Para la administración transmucosal o transdérmica, se utilizan penetrantes apropiados a la barrera a ser permeada, en la formulación. Tales penetrantes son conocidos generalmente en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosal, detergentes o sales biliares. La administración transmucosal puede lograrse a través del uso de rocíos nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos se formulan típicamente en ungüentos, bálsamos, geles o cremas, como se conoce generalmente en la técnica. Los compuestos activos pueden prepararse con portadores que protegerán el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tales como una formulación de liberación prolongada, incluyendo implantes y sistemas de suministro microencapsulados . Pueden utilizarse polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como acetato de etilen vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de tales formulaciones serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica. También pueden utilizarse suspensiones liposomales como portadores farmacéuticamente aceptables. Éstas pueden prepararse de acuerdo con los métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, por ejemplo, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,522,811. Las composiciones orales o parenterales pueden formularse en formas de dosificación unitaria para facilidad de la administración y uniformidad de la dosificación. Forma de dosificación unitaria se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para el sujeto a ser tratado; cada unidad contiene una cantidad predeterminada del compuesto activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación para las formas de dosificación unitaria de la invención, se dictan por y dependen directamente de las características únicas del compuesto activo y del efecto terapéutico particular a ser alcanzado, y las limitaciones inherentes en la técnica de la composición de tal compuesto activo para el tratamiento de individuos. Además, la administración puede ser mediante inyecciones periódicas de un bolo, o puede hacerse más continua mediante administración intravenosa, intramuscular o intraperitoneal desde un depósito externo (por ejemplo, una bolsa intravenosa) . En donde se desee la adhesión a la superficie del tejido, la composición puede incluir el fármaco disperso en una composición de fibrinógeno-trombina u otro bioadhesivo. El compuesto puede colocarse con brocha, rociarse o aplicarse de otra manera a la superficie deseada del tejido. De manera alterna, los fármacos pueden formularse para la administración parenteral u oral a humanos u otros mamíferos, por ejemplo, en cantidades terapéuticamente efectivas, por ejemplo, cantidades que proporcionen concentraciones apropiadas del fármaco al tejido objetivo durante un tiempo suficiente para inducir el efecto deseado . En donde el compuesto activo se va a utilizar como parte de un procedimiento de transplante, puede proporcionarse al tejido viviente o al órgano a ser transplantado antes de retirar el tejido o el órgano del donante. El compuesto puede proporcionarse al hospedero donante. De manera alterna, o además, una vez retirado del donante, el órgano o tejido viviente puede colocarse en una solución de conservación que contenga el compuesto activo. En todos los casos, el compuesto activo puede administrarse al tejido deseado, mediante una inyección al tejido, o puede proporcionarse sistémicamente, ya sea mediante administración oral o parenteral, utilizando cualquiera de los métodos y formulaciones descritos en la presente y/o conocidos en la técnica. En donde el fármaco comprende parte de una solución de conservación de un tejido u órgano, puede utilizarse cualquier solución de conservación comercialmente disponible para obtener el beneficio. Por ejemplo, las soluciones útiles conocidas en la técnica incluyen solución de Collins, solución Wisconsin, solución de Belzer, solución de Eurocollins y solución lactada de Ringer . El compuesto activo, como se identifica o diseña por los métodos descritos en la presente, puede administrarse a individuos para tratar trastornos (profiláctica o terapéuticamente) . En conjunto con tal tratamiento, pueden considerarse los farmacogenómicos (es decir, el estudio de la relación entre el genotipo de un individuo y esa respuesta del individuo a un compuesto o fármaco extraño) . Las diferencias en el metabolismo de los agentes terapéuticos pueden conducir a una toxicidad severa o falla terapéutica, alterando la relación entre la dosis y la concentración en la sangre del fármaco farmacológicamente activo. Asi, un médico o clínico puede considerar aplicar el conocimiento obtenido en los estudios farmacogenómicos relevantes, para determinar administrar un fármaco, así como el ajuste del régimen de dosificación y/o terapéutico del tratamiento con el fármaco. En el uso terapéutico para tratar o combatir las infecciones bacterianas en mamíferos, los compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos se administrarán oral, parenteral y/o tópicamente a una dosis para obtener y mantener una concentración, esto es, una cantidad, o nivel en la sangre o nivel en el tejido del componente activo en el animal que se somete al tratamiento, la cual será antimicrobianamente efectiva. Se entiende que el término "cantidad efectiva" significa que el compuesto de la invención está presente en, o sobre el receptor en una cantidad suficiente para provocar la actividad biológica, por ejemplo, actividad antimicrobiana, actividad antimicótica, actividad antiviral, actividad antiparasitaria y/o actividad antiproliferativa .

Generalmente, una cantidad efectiva de la dosis del componente activo estará en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100, de manera más preferida, de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/dia . La cantidad administrada también dependerá probablemente de variables tales como el tipo y grado de enfermedad o indicación a ser tratada, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto suministrado, la formulación del fármaco, la presencia y tipos de excipientes en la formulación, y la ruta de administración. También, deberá entenderse que la dosis inicial administrada puede incrementarse más allá del nivel superior, con el fin de alcanzar rápidamente el nivel deseado en la sangre o el tejido, o la dosis inicial puede ser menor que la dosis óptima y la dosis diaria puede incrementarse progresivamente durante el curso del tratamiento, dependiendo de la situación particular. Si se desea, la dosis diaria también puede dividirse en múltiples dosis para la administración, por ejemplo, dos a cuatro veces por dia . 6. Ejemplos Los espectros de resonancia magnética nuclear (RM ) se obtuvieron en un espectrómetro Bruker Avance 300 o Avance 500, o en algunos casos, un espectrómetro GE-Nicolet 300. Los solventes de reacción comunes fueron grado cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o grado de la Sociedad Americana de Química (ACS) , y se obtuvieron anhidros del fabricante, a menos que se indique de otra manera. "Cromatografía" o "purificado mediante gel de sílice" se refiere a cromatografía instantánea en columna, utilizando gel de sílice (EM Merck, Gel de Sílice 60, 230-400 mallas) a menos que se indique de otra manera.

Ejemplo 1: Síntesis del Compuesto 208 Síntesis de la Azitromicina-3' -N-óxido 201 La azitromicina 200 (50 g, 66.8 inmoles) , se disolvió en suficiente acetona caliente para hacer 150 mL de solución. Esta solución se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de la adición de 40 mi de H202 acuso al 30% peso/peso. Después de una exoterma leve, la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 3.5 horas . La mezcla de reacción se diluyó a 2 L con CH2C12 y la mezcla gelatinosa resultante se agitó vigorosamente durante 1 hora para proporcionar una suspensión turbia. Esta suspensión se lavó con una mezcla de 5:1 de NaHC03 saturado acuoso y Na2S203 acuoso al 10% peso/volumen (2 x 600 mL) y con salmuera (1 x 800 mL) . Los lavados acuosos se combinaron y ajustaron a pH 12 con KOH 2N y a continuación se extrajeron adicionalmente con CH2C12 (3 x 300 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K2C03, se filtraron y concentraron in vacuo. Conforme el volumen de los extractos se redujo, se empezaron a formar cristales, cuando el volumen total de los extractos se hubo reducido a 700 mL, la solución se colocó en un matraz con tapón, y se almacenó a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se recolectaron mediante filtración a vacio, se enjuagaron con éter frió, y se secaron bajo vacio para proporcionar 34 g de cristales similares a agujas blancas. El filtrado se trató como anteriormente, para proporcionar dos recolecciones adicionales del producto cristalino 201 para un rendimiento total de 51 g (66.7 mmoles, 99%). ^RMN (300 MHz, CDC13 parcial) : d 5.06 (d, J = 4 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.53 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4.27 (d, J = 3 Hz, 1H) , 4.11-4.02 (m, 1H) , 3.75 (dd, J = 10, 7 Hz, 1H) , 3.68 (s, 1H) , 3.62 (d, J = 7 Hz, 1H) , 3.46-3.39 (m, 1H) , 3.37 (s, 3H) , 3.20 (s, 6H) , 3.04 (d, J = 9 Hz, 1H) 3.07-2.99 (m, 1H) , 2.81-2.70 (m, 2H), 2.48 (d, J = 11 Hz, 1H) , 2.42-2.25 (m, 2H) , 2.15-1.84 (m, 2H) , 1.78 (d, J = 15 Hz, 1H) , 1.56 (dd, J = 15, 5 Hz, 1H) , 1.54-1.40 (m, 1H) , 1.29 (d, J = 6 Hz, 3H) , 1.27 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) , 1.18 (d, J = 7 Hz, 3H) , 0.91 (t, J = 5 Hz, 3H) , 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H) . 13CR N (100 MHz, CDCI3) : d 178.6, 102.5, 94.9, 78.4, 78.1, 77.8, 76.4, 74.3, 73.4, 72.9, 72.5, 66.9, 65.5, 59.1, 52.0, 49.7, 45.2, 41.8, 36.5, 34.9, 27.5, 26.7, 22.1, 21.6, 21.3, 18.5, 16.5, 15.0, 11.2, 9.0, 7.4. LCMS (ESI) m/z 765.6 (M+H)+.

Síntesis de la 3' -desdimetilamino-4' -deshidro-azitromicina 202 Un matraz de recuperación con forma de pera de 300 mL, se cargó con la Azitromicina-3'' -N-óxido 201 (35 g, 45.8 mmoles) , y se colocó en un evaporador giratorio. La presión se redujo a 0.5 torr y el matraz se giró lentamente en un baño de aceite mientras que la temperatura se incrementó gradualmente a 175°C. La mezcla se mantuvo bajo vacio a esta temperatura durante 1.5 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se enjuagó abundantemente con argón. El sólido tostado resultante se disolvió en 800 mL de acetonitrilo en ebullición. La solución se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente y a continuación se colocó en un congelador a -20°C durante la noche. Los sólidos se recolectaron mediante filtración a vacio y se lavaron con acetonitrilo frió para proporcionar 19.1 g de 202 como cristales blanco mate. El filtrado se concentró y el residuo se trató como anteriormente para proporcionar dos recolecciones adicionales del producto 202 para un rendimiento total de 27.7 g (39.4 mmoles, 86%). 1HR N (300 MHz, CDC13, parcial): d 5.70-5.49 (m, 2H) , 4.95 (d, J = 4 Hz, 1H) , 4.64 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H) , 4.51 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4.40-4.29 (m, 1H) , 4.25 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H) , 4.18-4.05 (m, 2H) , 3.68 (d, J = 6 Hz, 1H) , 3.65-3.59 (m, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 3.03 (dd, J = 9, 11 Hz, 1H) , 2.85 (p, J = 7 Hz, 1H) , 2.74 (c, J = 7 Hz, 1H) , 2.64 (s amplio, 1H) , 2.55-2.40 (m, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.30 (d, J = 15 Hz, 1H) , 2.11-1.83 (m, 5H) , 1.55 (dd, J = 10, 4 Hz, 1H) , 1.55-1.45 (m, 1H) , 1.37 (s amplio, 3H) , 1.30 (d, J = 6 Hz, 1H) , 1.24 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 1.21 (s, 3H) , 1.10, (d, J = 8 Hz, 1H) , 1.07 (s, 3H) , 1.00 (d, J = 7 Hz, 3H) , 0.91 (d, J = 7 Hz, 3H) , 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H) . 13CRMN (100 MHz, CDCI3) : d 176.3, 130.3, 124.5, 100.8, 94.0, 83.4, 77.7, 76.1, 75.9, 75.6, 73.2, 72.5, 71.7, 71.2, 68.3, 68.2, 67.0, 63.6, 60.1, 47.5, 43.1, 40.6, 38.6, 34.8, 33.1, 25.3, 24.9, 20.0, 19.7, 19.1, 16.2, 14.4, 13.9, 9.36, 7.9, 5.8. LCMS (ESI) m/z 704.5 (M+H)+.

Síntesis de la 3' -desdimetilaniino-4' -deshidro-3' ,4' -epoxi-9f -oxo-azitromicina 203 ? una solución de metanol de 202 (25.0 g, 35.5 inmoles en 100 mL) , se le agregó mCPBA (20.4 g, 89 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, tiempo en el cual se agregó una porción adicional de 10 g de mCPBA. La solución se agitó durante 4 horas adicionales, a continuación se diluyó con 1200 mL de CH2CI2 y se lavó con aHC03 saturado acuoso (2 x 500 mL) , y salmuera (1 x 500 mL) . Los lavados acuosos se retroextraj eron con CH2CI2 (2 x 500 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron en K2CO3, se filtraron y concentraron para proporcionar una espuma blanca (30.7 g) , la cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (columna de 125 mm x 152.4 mm (6") eluida con NH3 2N al 7.5% en MeOH/CH2Cl2) , para proporcionar el compuesto 203 como un sólido blanco (25.7 g, 35.0 mmoles, 98%). ^RMN (300 MHz , CDC13) : d 5.10 (d, J = 4 Hz, 1H) , 5.03 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H) , 4.41 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4.38 (d, J = 3 Hz, 1H) , 4. 22 (s amplio, 1H) , 4.11 (d, J = 11 Hz, 1H) , 4.04-3.92 (m, 1H) , 3.52 (d, J = 8 Hz, 1H) , 3.48-3.23 (m, 4H) , 3.34 (s, 3H) , 3.10 (d, J = 9 Hz, 1H) , 2.99 (t, J = 10 Hz, 1H) , 2.88 (s amplio, 3H) , 2.72-2.60 (m, 2H) , 2.58 (dd, J = 4, 7 Hz, 1H), 2.54-2.42 (m, 3H) , 2.31 (d, J = 15 Hz, 1H) , 2.29 (d, J = 10 Hz, 1H) , 2.08-1.80 (m, 2H) , 1.57 (d, J = 7 Hz, 1H) , 1.54-1.38 (m, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.28 (d, J = 6 Hz, 3H) , 1.26 (d, J = 6 Hz, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 1.18-1.10 (m, 6H), 1.04 (s, 3H) , 0.96 (d, J = 6 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS (ESI) m/z 779.6 (M+H)+.

Síntesis de la 3' P~azido-4' g-hidroxi-9'N-oxo-3' -desdimetilamino-azitromicina 204 El epóxido 203 (20.0 g, 27.2 inmoles), se disolvió en 88 mL de DMSO-H20 10:1, al cual se le agregó NaN3 (17.7 g, 270 mmoles) .y Mg (C104) ·8?20 (13.5 g, 40.8 mmoles). La mezcla se agitó bajo argón a 85°C durante 16 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en NaHC03 saturado acuoso (1 L) , y se extrajo con CH2C12 (5 x 500 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K2C03, se filtraron y concentraron para proporcionar una espuma blanca (29 g) . Este material se disolvió en CH3CN caliente (1.2 L) , y se dejo asentar durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron a partir de la solución y se enjuagaron con CH3CN adicional. Los 8.7 g del sólido cristalino asi obtenido, se confirmaron mediante RMN y análisis con rayos x, como que es la 3 r -hidroxi- ' p-azido-9' N-oxo-3 ' -desdimetilamino-azitromicina formada por la adición de la azida en el carbono 4' del epóxido. Los licores madre se concentraron y el residuo se concentró nuevamente en CH3CN en ebullición, del cual se obtuvo una segunda recolección de 3.0 g del isómero indeseado en la forma pura. Los licores madre, ahora enriquecidos en el producto deseado 204, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (columna de 50 mm x 20.3.2 mm (8"), eluída con NH3 2N al 0-8% en MeOH/CH2Cl2) , para proporcionar 2.9 g adicionales de la 4'P-azida que eluyó anteriormente con el compuesto del título 204 (6.5 g, 8.3 mmoles, 31%). 1HRMN (300 MHz, CDC13) : d 5.01 (d, J = 4 Hz, 1H) , 4.95 (dd, J = 8,4 Hz, 1H) , 4.40 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4.31 (d, J = 4 Hz, 1H) , 4.15 (s amplio, 1H) , 4.05 (d, J = 12 Hz, 1H) , 3.97 (d, J = 7 Hz, 1H) , 3.92 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H) , 3.66 (d, J = 7 Hz, 1H) , 3.35 (s amplio, 1H) , 3.35-3.31 (m, 1H) , 3.25 (s, 3H), 3.23-3.15 (m, 1H) , 3.05 (d, J = 4 Hz, 1H) , 2.91 (t, J = 7 Hz, 1H) , 2.81 (s amplio, 3H) , 2.63 (s amplio, 1H) , 2.56-2.36 (m, 4H) , 2.33-2.26 (m, 1H) , 2.23 (d, J = 15 Hz, 1H) , 1.98-1.73 (m, 2H) , 1.48 (d, J = 7 Hz, 1H) , 1.45-1.27 (m, 4H) , 1.25 (s, 3H) , 1.23 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.17 (d, J = 6 Hz, 1H) , 1.13 (s, 3H) , 1.07 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.05 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.99 (s, 3H) , 0.89 (d, J = 7 Hz, 3H) , 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H) . 13CRMN (100 MHz, CDCI3) : d 177.7, 99.6, 94.5, 83.6, 78.2, 77.5, 76.7, 74.8, 74.5, 73.9, 72.8, 70.9, 69.4, 68.0, 65.0, 59.2, 55.9, 52.3, 49.2, 46.0, 43.8, 40.6, 34.8, 30.9, 27.0, 25.2, 22.8, 22.5, 21.7, 18.8, 17.8, 16.6, 14.9, 11.7, 9.9, 9.2. LC S (ESI) m/z 736.6 (M+H)+.

Síntesis de la 4, -hidroxi-azitromicina 205 Un tubo a presión con paredes gruesas se cargó con una solución de etanol de 204 (1.73 g, 2.22 mmoles en 20 mL) y paladio sobre carbono al 20% (0.14 g que contiene 50% de H2O) . La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 (2.088 kgf/cm2 (15 psig) ) a temperatura ambiente durante 14 horas, tiempo en el cual se agregaron 2 mL de CH20 acuoso al 37%, 1 mL de HC02H, y 50 mg de Pd sobre C adicionales. La presión del hidrógeno se incrementó a 3.14 kgf/cm2 (30 psig), y la agitación se continuo durante 24 horas. Tiempo en el cual, se agregó una carga adicional de 100 mg de Pd y la presión de ¾ se incrementó a 7.36 kgf/cm2 (90 psig) . Después de 24 horas adicionales a esta presión, la mezcla de reacción se purgó con argón, se filtró, se diluyó con 100 mL de tolueno, y se concentró in vacuo para proporcionar 1.9 g de un cristal incoloro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (columna de 25 mm x 152.4 mm (6"), eluída con ?¾ 2N al 7% en MeOH/CH2Cl2) , para proporcionar el compuesto 205 como un sólido blanco (0.78 g, 1.0 mmoles, 45%). 1HRMN (300 MHz, CDC13) : d 4.92 (d, J = 4 Hz, 1H) , 4.61 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H) , 4.42 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4.18 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H) , 4.11-4.02 (m, 1H) , 3.65-3.60 (m, 2H) , 3.57 (dd, J = 10, 7 Hz, 1H) , 3.33-3.23 (m, 1H) , 3.28 (s, 3H) , 3.05-2.95 (m, 2H) , 2.86-2.62 (m, 3H) , 2.52-2.38 (m, 2H) , 2.47 (s, 6H) , 2.35-2.27 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.10-2.62 (m, 5H) , 1.55 (dd, J = 15,5 Hz, 1H) , 1.52-1.40 (m, 1H) , 1.34 (s, 3H) , 1.32 (d, J = 7 Hz, 1H) , 1.28 (d, J = 6 Hz 3H) , 1.22 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6 Hz, 3H) , 1.09 (d, J = 6 Hz, 3H) , 1.04, (s, 3H) , 0.97 (d, J = 7 Hz, 3H) , 0.90 (d, J = 6 Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS (ESI ) únicamente 765.5 (M+H)+.

Síntesis de la 4' g-propargiloxi-azitromicina 206 A una solución de 500 mg 205 (0.65 mmoles) y 200 de bromuro de propargilo (2.0 mmoles) en CH2C12 (5 mL) , se le agregó 1 mL de KOH al 50% peso/peso (acuoso) y 20 mg de Bu4N+Br~. Esta mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 4 horas, a continuación, se agregó una carga adicional de bromuro de propargilo (100 uL) y Bu4N+Br~ (20 mg) . Después de agitar guante 2 horas más, la mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (100 mL) y agua (50 mL) . La capa acuosa se separo y se extrajo con CH2C12 (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron en K2C03, se filtraron y concentraron para proporcionar 520 mg de una espuma blanco mate. El producto crudo contiene una mezcla de la materia prima, los productos monoalquilados (4"-propargiloxi-4' a-hidroxi-azitromicina y 2'-propargiloxi-4'a-hidroxi-azitromicina junto con el producto deseado) , y cantidades menores de los productos bis-alquilados . El producto deseado se recuperó mediante cromatografía preparativa en capa fina (placas reveladas con N¾ 2N al 7.5% en MeOH/CH2Cl2) , para proporcionar el compuesto 206 como un sólido blanco (48 mg, 60 umoles, 9.1%). XHRMN (300 MHz, CDC13) : d 4.95 (d, J = 4 Hz, 1H) , 4.60 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H) , 4.42 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4.38-4.33 (m, 2H) , 4.29 (m, 1H) , 4.23 (dd, J = 6, 2 Hz, 1H) , 4.05-3.96 (m, 1H) , 3.65-3.58 (m, 2H) , 3.35-3.25 (m, 1H) , 3.28 (s, 3H) , 3.18 (t, J = 9 Hz, 1H) , 2.99 (d, J = 9 Hz, 3H) , 2.87-2.75 (m, 1H) , 2.73-2.60 (m, 1H) , 2.54-2.45 (m, 1H) , 2.48 (t, J = 2 Hz, 1H) , 2.35-2.20 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.10-1.80 (m, 4H) , 1.75 (d, J = 15 Hz, 1H) , 1.55 (dd, J = 15, 4 Hz, 1H) , 1.55-1.40 (m, 1H) 1.34-1.15 (m, 18H) , 1.08 (d, J = 6 Hz, 3H) , 1.04, (s, 3H) , 1.01 (d, J = 7 Hz, 3H) , 0.92-0.81 (m, 6H) . LCMS (ESI) m/z 803.5 (M+H)+.

Síntesis del compuesto 208 Un vial de 1 gramo se cargó con alquino 206 (24 mg, 30 moles), azida 207 (14 mg, 60 moles) y THF (300 L) . La solución se desgasificó exponiendo de manera alterna a alto vacío y enjuagando abundantemente con argón. Se agregó Cul y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Toda la mezcla de reacción se colocó en una placa de cromatografía preparativa en capa fina y se eluyó dos veces con NH3 2N al 5% en MeOH/CH2Cl2, para proporcionar el compuesto 208 como un sólido blanco (18 mg, 17 pmoles, 58%). 1HR N (300 MHz, CDC13) : d 7.72 (s amplio, 1H) , 7.35-7.20 (m, 2H) , 7.10-7.0 (m, 1H) , 6.82-6.73 (td, J = 8, 2 Hz, 1H) , 5.10-4.55 (m, 6H) , 4.42 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4.2-3.7 (m, 5H) , 3.65-3.50 (m, 2H) , 3.31-3.15 (m, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 2.95 (t, J = 10 Hz, 1H) , 2.79-2.60 (m, 2H) , 2.45 (s amplio, 6H) , 2.28 (s amplio, 3H) , 2.15-1.75 (m, 3H) , 1.75 (d, J = 15 Hz, 1H) , 1.49 (dd, J = 15, 4 Hz, 1H) , 1.45-1.32 (m, 1H) , 1.30-1.10 (m, 15H) , 1.06 (d, J = 6 Hz, 3H) , 0.9-0.78 (m, 6H) . LCMS (ESI) m/z 520.4 (M+2H)2+, 1040.6 (M+H)+.

Ejemplo 2: Síntesis del Compuesto 210 Síntesis del compuesto 209 Una solución de 4 ' ot-hidroxi-azitromicina 205 (50 mg, 0.066 mmoles), ácido 4-pentinoico (6.4 mg, 0.066 inmoles) y diciclohexil carbodiimida (14.8 mg, 0.072 mmoles) en CH2CI2 (1.5 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La solución se filtró a través de un tapón de algodón, se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH2C12 :MeOH :NH4OH = 20:1:0.05), para proporcionar 35 mg de 209. LCMS (ESI) m/z 423.4 (M+2H)2+, 845.6 ( +H) + .

Síntesis del compuesto 210 A una mezcla del compuesto 209 (29 mg, 0.034 mmoles), azida 207 (9.7 mg, 0.041) y Cul (3.27 mg, 0.017 mmoles) , se le agregó THF (3 mL) y una base de Hunig (0.050 mL) . La solución se desgasificó con argón, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó otra porción de la azida 207 (9.7 mg, 0.041 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NHC1 (25 mL) , que contiene NH4OH (3 mL) y se agitó durante 10 minutes. La mezcla resultante se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mL) , se secó (Na2S04 anhidro) , se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 20:1:0.05), para proporcionar 15 mg del compuesto 210. LCMS (ESI) únicamente 541.5 (M+2H) 2+, 1081.8 (M+H)+.

INCORPORACIÓN POR REFERENCIA La descripción total de cada uno de los documentos de patentes y artículos científicos referidos en la presente, se incorpora como referencia aquí para todos los propósitos .

EQUIVALENTES La invención puede incorporarse en otras formas específicas, sin apartarse del espíritu o características esenciales de la misma. Por lo tanto, las modalidades anteriores deben considerarse en todos los aspectos, ilustrativas más que limitantes de la invención descrita en la presente. El alcance de la invención es indicado así por las reivindicaciones anexas, más que por la descripción anterior, y todos los cambios que caigan dentro del significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones, pretenden estar abarcados en la presente.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES : 1. Un compuesto que tiene la fórmula: o una sal, éster o pro fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: -0-A se selecciona del grupo que consiste de: a) -|-0-(CH2)rV^(CH2)r-V¾-(CH2)r-l-. b) en donde r, en cada aparición, es de manera independiente 0, 1, 2, 3 ó 4, y s, en cada aparición, es de manera independiente 0 6 1; X, en cada aparición, es de manera independiente carbono, carbonilo o nitrógeno, con la condición de que al menos una X sea carbono; Y es carbono, nitrógeno, oxigeno o azufre; D se selecciona del grupo que consiste de: O, S, NR5, C=0, C=S, C=NOR5, SO y S02; E-G se seleccionan del grupo que consiste de G se selecciona del grupo que consiste de: b) c) d) un heterociclo de 3-14 miembros, saturado, no saturado o aromático, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, y sustituido opcionalmente con uno o más grupos R4; e) un carbociclo de C3-1 saturado, no saturado o aromático, sustituido opcionalmente con uno o más grupos R4; Iquilo de Ci lquenilo de h) alquinilo de C2-8, i) alcoxi de Ci-8, j) alquiltio de Ci_8, k) acilo de Ci_8, 1) S(0)tR5; y m) hidrógeno, en donde cualquiera de f ) -k) está sustituido opcionalmente con i) une o más grupos R4; ii) un heterociclo de 3-14 miembros, saturado, no saturado o aromático, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, y sustituido opcionalmente con uno o más grupos R4; o iii) un carbociclo de C3-14 saturado, no saturado o aromático, sustituido opcionalmente con uno o más grupos R4; J se selecciona del grupo que consiste de: a) H, b) Lu-alquilo de Ci_6, c) Lu-alquenilo de C2-er d) Lu-alquinilo de C2-6, e) Lu-carbociclo de C3-14 saturado, no saturado o aromático, f) Lu- (heterociclo de 3-14 miembros saturado, no saturado o aromático, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre) , y g) un macrólido, en donde L se selecciona del grupo que consiste de -C(0)-, -C(0)0- y -C(0)NR5-, u es 0 ó 1, y cualquiera de b)-f) está sustituido opcxonalmente con uno o más grupos R4; R1, R2 y R3 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: a) H, b) Lu-alquilo de Ci_6, c) Lu-alquenilo de C2-6 d) Lu-alquinilo de C -sr e) Lu-carbocxclo de C3-14 saturado, no saturado o aromático, f) Lu- (heterociclo de 3-14 miembros saturado, no saturado o aromático, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre) , g) Lu- (sistema anular biciclico saturado, no saturado o aromático, de 10 miembros, que contiene opcxonalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre), y h) Lu- (sistema anular triciclico saturado, no saturado o aromático, de 13 miembros, que contiene opcxonalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre) , en donde L se selecciona del grupo que consiste de -C(O)-, -C(0)0-, y -C(0)NR7-, u es 0 ó 1, y cualquiera de b)-h) está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R4; de manera alterna, R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, que contiene opcionalmente uno o más átomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, y sustituido opcionalmente con uno o más grupos R4; R4, en cada aparición, se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =0, f) =S, g) =NR5, h) =N0R5, i) =NS(0)tR5, j) =N-NR5R5, k) -CF3, 1) -0R5, m) -CN, n) -N02, o) -NR5R5, p) -NR5OR5, q) -C(0)R5, r) -C(0)0R5, s) -0C(0)R5, t) -C(0)NR5R5, u) -NR5C(0)R5, v) -OC(0)NR5R5, w) -NR5C(0)OR5, x) -NR5C (O) NRR5, y) -C(S)R5, z) -C(S)OR5, aa) -OC(S)R5, bb) -C(S)NR5R5, ce) -NR5C(S)R5, dd) -OC(S)NR5R5, ee) -NR5C(S)OR5, ff) -NRC (S) NR5R5, gg) -C(=NR5)R5; hh) -C(=NR5)OR5, ii) -OC(=NR5)R5, jj) -C(=NR5)NR5R5, kk) -NR5C(=NR5)R5, 11) -OC (=NR5) NR5R5, mm) -NRC (=NR5) OR5, nn) -NRC (=NR5) NR5R5, (oo) -NR5C (=NR5) NRR5, pp) -S(0)tR5, qq) -S02NR5R5, rr) -S(0)tN=R5 y ss) R5; R5, en cada aparición, se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: a) H, b) Lu-alquilo de Ci-6, c) Lu-alquenilo de C2-6/ d) Lu-alquinilo de C2-e, e) Lu-carbociclo de C3-14 saturado, no saturado o aromático, f) Lu- (heterociclo de 3-14 miembros saturado, no saturado o aromático, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre) , g) Lu- (sistema anular biciclico saturado, no saturado o aromático, de 10 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre), y h) Lu- (sistema anular triciclico saturado, no saturado o aromático, de 13 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre) , en donde L se selecciona del grupo que consiste de -C(O)-, -C(0)O- y -C(0)NR8-, u es 0 ó 1, y cualquiera de b)-h) está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R6; de manera alterna, dos grupos R5, tomados junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos, forman i) un carbociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, o ii) un heterociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, que contiene uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde i)-ii) están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R6; R6, en cada aparición, se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =0, f) =S, g) =NR7, h) =N0R7, i) =NS(0)tR7, j) =N-NR7R7, k) -CF3, 1) -0R7, m) -CN, n) -N02, o) -NR7R7, p) -NR7OR7, q) -C(0)R7, r) -C(0)OR7, s) -0C(0)R7, t) -C(0)NRR7, u) -NR7C(0)R7, v) -0(0)NR7R7, w) -NR7C(0)OR7, x) -NR7C (0) NR7R7, y) -C(S)R7, z) -C(S)0R7, aa) ~0C(S)R7 bb) -C(S)NR7R7, ce) -NR7C(S)R7, dd) -OC(S)NR7R7, ee) -NR7C(S)OR7, ff) -NR7C (S) NR7R7, gg) -C(=NR7)R7 hh) -C(=NR7)OR7, ii) -OC(=NR7)R7, jj) -C(=NR7)NR7R7, kk) -NR7C (=NR7) R7, 11) -0C (=NR7) NR7R7, ram) -NR7C(=NR7)0R7, nn) -NR7C (=NR7) NR7R7, oo) -NR7C (=NR7) NRR7, pp) -S(0)tR7, qq) -S02NR7R7, rr) -S(0)tN=R7 y ss) R7; R7, en cada aparición, se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: a) H, b) Lu-alquilo de Ci_6, c) Lu-alquenilo de C2-6, d) Lu-alquinilo de 2-6 , e) Lu-carbociclo de C3-14 saturado, no saturado o aromático, f) Lu- ( eterociclo de 3-14 miembros saturado, no saturado o aromático, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre) , g) Lu- (sistema anular biciclico saturado, no saturado o aromático, de 10 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre), y h) Lu- (sistema anular triciclico saturado, no saturado o aromático, de 13 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre) , en donde L se selecciona del grupo que consiste de C(O), C(0)0 y C(0)NR7, u es 0 ó 1, y cualquiera de b)-h) está sustituido opcionalmente con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de: R8, F, Cl, Br, I, -CF3, -OR8, -SR8, -CN, -N02, -NR8R8, -C(0)R8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -C(0)NR8R8, -NR8C(0)R8, -OC(0)NR8R8, -NR8C(0)OR8, -NR8C (O) NR8R8, -C(S)R8, -C(S)OR8, -OC(S)R8, -C(S)NR8R8, -NR8C(S)R8, -OC(S)NR8R8, -NR8C(S)OR8, -NR8C(S)NR8R8, -NR8C (NR8) NR8R8, -S02NR8R8 y -S(0)tR8; de manera alterna, dos grupos R7, tomados junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos, forman i) un carbociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, o ii) un heterociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, que contiene uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre; R8, en cada aparición, se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: a) H, b) Lu-alquilo de Ci_6, c) Lu-alquenilo de C2-6 d) Lu-alquinilo de C2-6 e) Lu-carbociclo de C3-14 saturado, no saturado o aromático, f) Lu- (heterociclo de 3-14 miembros saturado, no saturado o aromático, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre) , g) Lu- (sistema anular biciclico saturado, no saturado o aromático, de 10 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre), y h) Lu- (sistema anular triciclico saturado, no saturado o aromático, de 13 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre) , en donde L se selecciona del grupo que consiste de -C(O)-, -C(0)0- y -C(0)NH-, -C (O) N (alquilo de Ci_6)-, y u es 0 6 1; R9 es R4; R10 es R4; de manera alterna, R9 y R10, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman i) un carbociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, o ii) un heterociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, que contiene uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde i)-ii) están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R4; R11 es R4; de manera alterna, dos grupos R11, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman i) un carbociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, o ii) un heterociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, que contiene uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde i)-ii) están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R4; R12 es R5; de manera alterna, R12 y un grupo R11, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman i) un carbociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, o ii) un heterociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, que contiene uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde i)-ii) están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R4; 13 14 R- es R4; de manera alterna, cualquiera de R y cualquiera de R , tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman i) un carbociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, o ii) un heterociclo de 5-7 miembros, saturado, no saturado o aromático, que contiene uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde i)-ii) están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R4 p es 0 ó 1; q es 0 ó 1; y t, en cada aparición, es de manera independiente 0, 1 ó 2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula: en donde A, D, G, J, R1, R2, R3, R4, X, Y, p y q son como se definió en la reivindicación 1. 3. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula: en donde 0-A se selecciona del grupo que consiste de: 0-(CH2)r, 0-C(0) y 0-C(0)-(CH2)r; r es 1, 2, 3 ó 4; J es un macrólido; y G, R1, R2, R3, R4, X, Y y q son como se definió en la reivindicación 1. 4. El compuesto según la reivindicación 3, que tiene la fórmula: 5. El compuesto según la reivindicación 4, que tiene la fórmula: 6. El compuesto según la reivindicación tiene la fórmula: 7. El compuesto según la reivindicación 1, en donde G tiene la fórmula: en donde R y R son como se definió en la reivindicación 1. 8. El compuesto según la reivindicación 1, en donde G tiene la fórmula: 9. El compuesto según la reivindicación 8, en donde R es H. 10. El compuesto según la reivindicación 8, en donde R tiene la fórmula: en donde Z se selecciona del grupo que consiste de O, NR5 y s(0)t; y v es 0, 1, 2 ó 3. 11. El compuesto según la reivindicación 10, en donde Z es O y v es 1. 12. El compuesto según la reivindicación 7, en donde R12 es -C(0)CH3. 13. El compuesto según la reivindicación 7, en donde R12 tiene la fórmula: en donde R4 y R5 son como se definió en la reivindicación 1. 14. El compuesto según la reivindicación 13, en donde R5 es -C (O) -CH2-OH . 15. El compuesto según la reivindicación 13, en donde R4 es H. 16. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula: en donde 0-A es 0-(C¾)r, O-C(O) y 0-C (0) - (CH2) r; r es 1, 2, 3 ó 4; J es un macrólido; y R1, R2, R3, R12 y q son como se definió en la reivindicación 1. 17. El compuesto según la reivindicación 16, en donde R12 es H. 18. El compuesto según la reivindicación 16, en donde R12 es 19. El compuesto según la reivindicación 1, en donde J es un macrólido. 20. El compuesto según la reivindicación 19, en donde el macrólido se selecciona del grupo que consiste de: y sales, ásteres y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Q se selecciona del grupo que consiste de: -NR5CH2-, -CH2-NR5-, -C(0)-, -C(=NR5)-, -C(=NOR5)-, -C (=N-NR5RS) -, -CH(OR5)- y -CH (NRSR5) -; R15 y R1S se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de R5 y un grupo protector de hidroxi; de manera alterna R15 y R16, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman: R se selecciona del grupo que consiste de: a) alquilo de C]_6, b) alquenilo de C2-6, y c) alquinilo de 2-6 ? en donde cualquiera de a)-c) está sustituido opcionalmente con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de i) -OR5, ii) un carbociclo de C3-14 saturado, no saturado o aromático, e iii) un heterociclo de 3-14 miembros, saturado, no saturado o aromático, que contiene uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde cualquiera de ii)-iii) está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R4; R18 se selecciona del grupo que consiste de: a) -OR15, b) alquilo de C1-6, c) alquenilo de C2-6, d) alquinilo de C2-6, e) -C(0)R5, y f) -NR5R5, en donde cualquiera de b)-d) está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R4; de manera alterna, R15 y R18, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman: en donde V es CH o N, y R22 es -OR5 o R5; R19 es -OR15; de manera alterna, R18 y R19, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de 5 miembros por la unión uno con el otro a través de un enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -0C (R4) (R4) O-, -0C(0)0-, -OC(0)NRs-, -NR5C(0)0-, -OC(0)NOR5-, -N (OR5) C (0) 0-, -0C (0) N-NR5R5-, -N (NR5R5) C (0) 0-, ~0C(0)CHR5-, -CHRC(0)0-, -0C(S)0-, -0C(S)NR5-, -NR5C(S)0-, -0C(S)N0R5-, -N (OR5) C ( S ) 0-, -0C (S) N-NR5R5-, -N (NR5R5) C (S) 0-, -0C(S)CHR4- y -CHR4C (S) 0-; de manera alterna, Q, R18 y R19, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman: en donde W es 0, NR5 o OR5; R20 se selecciona del grupo que consiste de: H, F, Cl, Br y alquilo de Ci_6; R21, en cada aparición, se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: R5, -OR15 y -NR5R5; de manera alterna, dos grupos R21 tomados juntos son =0, =N-0R5 o =N-NR5R5. 21. El compuesto según la reivindicación 1, en donde J se selecciona del grupo que consiste de: ?95 23. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es H; R2 es metilo; y R3 es metilo. 24. El compuesto según la reivindicación 1, en donde : R1 es H; R2 es H; y R3 es metilo. 25. ün compuesto que tiene la estructura seleccionada del grupo que consiste de: Las modalidades particulares de la invención incluyen: o una sal, éster o pro fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 26. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25 y un portador farmacéuticamente aceptable . 27. Un método para tratar una infección microbiana en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25. 28. Un método para tratar una infección micótica en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25. 29. Un método para tratar una enfermedad parasitaria en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25. 30. Un método para tratar una enfermedad proliferativa en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25. 31. Un método para tratar una infección viral en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25. 32. Un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25. 33. Un método para tratar una trastorno de la motilidad en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25. 34. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 27-33, en donde el compuesto se administra, oral, parenteral o tópicamente. 35. Un método para sintetizar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25. 36. Un dispositivo médico que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las 1-25. 37. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el dispositivo es un stent.