JP5981401B2 - トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、一般的には抗感染剤、抗増殖剤、抗炎症剤および運動促進剤の分野に関する。さらに特定的には、本発明は、このような薬剤として有用なトリアゾール大環状化合物群に関するものである。
1920年代のペニシリンの発見および1940年代のストレプトマイシンの発見以来、抗生物質として使用する多くの新規化合物が開発されるか、または特定的に設計されている。かつては、このような治療着剤を用いることによって感染性疾患を完全に制御できるか、または撲滅できると考えられていた。しかし、現時点で有効な治療薬剤に耐性をもつ細胞株または微生物が進化を続けているため、このような信念はいまや揺らいできている。実際に、臨床用途で開発された実質的に全ての抗生物質は、最終的に耐性菌が発生するという問題に直面してしまっている。例えば、グラム陽性菌の耐性株(例えば、メチシリン耐性のブドウ球菌、ペニシリン耐性の連鎖球菌およびバンコマイシン耐性の腸球菌)が見つかっている。これらの耐性菌は、このような耐性菌に感染した患者に重篤な結果をもたらし、時には致命的な結果をもたらすことがある。マクロライド抗生物質に耐性のある菌が見つかっている。また、グラム陰性菌の耐性株(例えば、H.influenzaeおよびM.catarrhalis)が確認されている。例えば、非特許文献1;および非特許文献2参照。
cc
新規治療薬剤の探索で、研究者らは抗生物質分子の種々の部分を組み合わせるかまたは結合して多官能化合物またはハイブリッド化合物を作製しようと試みた。他の研究者らは、大きなマクロライド環または関連する糖環にさらなる置換基を付加することによってマクロライド誘導体を製造しようと試みた。しかし、このマクロライド誘導体を製造するアプローチは、限定的な成功しかしていない。
本発明は、抗感染剤および/または抗増殖剤として、例えば、抗生物質薬剤、抗菌剤、抗微生物剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、抗ウイルス剤および化学療法剤として有用な化合物を提供する。本発明はさらに、抗炎症剤および/または運動促進(胃腸調整)剤として有用な化合物も提供する。本発明はさらに、これらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグも提供する。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
以下の構造を有する化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ:
〔式中、
Aは、(a)C 1〜6 アルキル基、(b)C 2〜6 アルケニル基、(c)C 2〜6 アルキニル基、(d)C 3〜12 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(e)1個以上の窒素、酸素および硫黄原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(f)H、(g)−OH、(h)−SH、(i)F、(j)Cl、(k)Br、(l)I、(m)−CF 3 、(n)−CN、(o)−N 3 、(p)−NO 2 、(q)−NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(r)−OR 9 、(s)−S(CR 6 R 6 ) t R 9 、(t)−S(O)(CR 6 R 6 ) t R 9 、(u)−S(O) 2 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(v)−C(O)(CR 6 R 6 ) t R 9 、(w)−OC(O)(CR 6 R 6 ) t R 9 、(x)−OC(O)O(CR 6 R 6 ) t R 9 、(y)−SC(O)(CR 6 R 6 ) t R 9 、(z)−C(O)O(CR 6 R 6 ) t R 9 、(aa)−NR 6 C(O)(CR 6 R 6 ) t R 9 、(bb)−C(O)NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(cc)−C(=NR 6 )(CR 6 R 6 ) t R 9 、(dd)−C(=NNR 6 R 6 )(CR 6 R 6 ) t R 9 、(ee)−C[=NNR 6 C(O)R 6 ](CR 6 R 6 ) t R 9 、(ff)−NR 6 C(O)O(CR 6 R 6 ) t R 9 、(gg)−OC(O)NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(hh)−NR 6 C(O)NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(ii)−NR 6 S(O) p (CR 6 R 6 ) t R 9 、(jj)−S(O) p NR 6 (CR 6 R 6 cR 9 、(kk)−NR 6 R 6 、(ll)−NR 6 (CR 6 R 6 ) t NR 9 、(mm)−SR 6 、(nn)−S(O)R 6 、(oo)−S(O) 2 R 6 、(pp)−NR 6 C(O)R 6 、(qq)−Si(R 13 ) 3 および(rr)−C(=O)Hから選択され;ここで、(a)〜(e)は、場合により1個以上のR 14 基で置換され;
Tは大環状環炭素原子を介して結合する14員環または15員環のマクロライドであり;
Xは−OR 15 および−SR 15 から選択され;
R 1 およびR 3 は独立して、(a)H、(b)C 1〜6 アルキル基、(c)C 2〜6 アルケニル基、(d)C 2〜6 アルキニル基、(e)−C(O)R 5 、(f)−C(O)OR 5 、(g)−C(O)−NR 4 R 4 、(h)−C(S)R 5 、(i)−C(S)OR 5 、(j)−C(O)SR 5 または(k)−C(S)−NR 4 R 4 から選択され;
または、R 1 およびR 3 は、R 1 が結合する酸素、R 3 が結合する窒素およびその間の2個の炭素とともに5員環または6員環を形成し、この環は、1個以上のR 5 基で場合により置換され;
R 2 は水素または−OR 12 であり;
R 4 はそれぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C 1〜6 アルキル基、(c)C 2〜6 アルケニル基、(d)C 2〜6 アルキニル基、(e)C 6〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C 1〜6 アルキル、(h)−C(O)−C 2〜6 アルケニル、(i)−C(O)−C 2〜6 アルキニル、(j)−C(O)−C 6〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(k)−C(O)−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、(l)−C(O)O−C 1〜6 アルキル、(m)−C(O)O−C 2〜6 アルケニル、(n)−C(O)O−C 2〜6 アルキニル、(o)−C(O)O−C 6〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(p)−C(O)O−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、および(q)−C(O)NR 6 R 6 から選択され、
ここで、(b)〜(p)のいずれかは、場合により、1個以上のR 5 基で置換され、
または、NR 6 R 6 は、R 6 基が結合した窒素原子を含む3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し、上記環は、場合により、R 6 基が結合した窒素原子以外の位置でO、S(O) p 、NおよびNR 8 から選択される1つ以上の置換基で置換され;
R 5 は、(a)R 7 、(b)C 1〜8 アルキル基、(c)C 2〜8 アルケニル基、(d)C 2〜8 アルキニル基、(e)C 3〜12 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され;または同じ炭素原子上に2個のR 5 基が存在している場合には、この2個のR 5 基がこれらの基が結合する炭素原子とともに、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜6員環のスピロ炭素環またはスピロ複素環を形成することができ;
ここで、(b)〜(f)のいずれかは、場合により、1個以上のR 7 基で置換され;
R 6 はそれぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C 1〜6 アルキル基、(c)C 2〜6 アルケニル基、(d)C 2〜6 アルキニル基、(e)C 3〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
ここで、(b)〜(f)のいずれかは、場合により、(aa)カルボニル基、(bb)ホルミル基、(cc)F、(dd)Cl、(ee)Br、(ff)I、(gg)CN、(hh)NO 2 、(ii)−OR 8 、(jj)−S(O) p R 8 、(kk)−C(O)R 8 、(ll)−C(O)OR 8 、(mm)−OC(O)R 8 、(nn)−C(O)NR 8 R 8 、(oo)−OC(O)NR 8 R 8 、(pp)−C(=NR 8 )R 8 、(qq)−C(R 8 )(R 8 )OR 8 、(rr)−C(R 8 ) 2 OC(O)R 8 、(ss)−C(R 8 )(OR 8 )(CH 2 ) r NR 8 R 8 、(tt)−NR 8 R 8 、(uu)−NR 8 OR 8 、(vv)−NR 8 C(O)R 8 、(ww)−NR 8 C(O)OR 8 、(xx)−NR 8 C(O)NR 8 R 8 、(yy)−NR 8 S(O) r R 8 、(zz)−C(OR 8 )(OR 8 )R 8 、(ab)−C(R 8 ) 2 NR 8 R 8 、(ac)=NR 8 、(ad)−C(S)NR 8 R 8 、(ae)−NR 8 C(S)R 8 、(af)−OC(S)NR 8 R 8 、(ag)−NR 8 C(S)OR 8 、(ah)−NR 8 C(S)NR 8 R 8 、(ai)−SC(O)R 8 、(aj)C 1〜8 アルキル基、(ak)C 2〜8 アルケニル基、(al)C 2〜8 アルキニル基、(am)C 1〜8 アルコキシ基、(an)C 1〜8 アルキルチオ基、(ao)C 1〜8 アシル基、(ap)−CF 3 、(aq)−SCF 3 、(ar)C 3〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(as)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択される1つ以上の部分で置換されるか、
または、NR 6 R 6 は、R 6 基が結合した窒素原子を含む3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し、上記環は、場合により、R 6 基が結合した窒素原子以外の位置でO、S(O) p 、NおよびNR 8 から選択される1つ以上の部分で置換され;
または、CR 6 R 6 はカルボニル基を形成し;
R 7 はそれぞれの出現において、(a)H、(b)=O、(c)=S、(d)F、(e)Cl、(f)Br、(g)I、(h)−CF 3 、(i)−CN、(j)−N 3 、(k)−NO 2 、(l)−NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(m)−OR 9 、(n)−S(O) p C(R 6 R 6 ) t R 9 、(o)−C(O)(CR 6 R 6 ) t R 9 、(p)−OC(O)(CR 6 R 6 ) t R 9 、(q)−SC(O)(CR 6 R 6 ) t R 9 、(r)−C(O)O(CR 6 R 6 ) t R 9 、(s)−NR 6 C(O)(CR 6 R 6 ) t R 9 、(t)−C(O)NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(u)−C(=NR 6 )(CR 6 R 6 ) t R 9 、(v)−C(=NNR 6 R 6 )(CR 6 R 6 ) t R 9 、(w)−C(=NNR 6 C(O)R 6 )(CR 6 R 6 ) t R 9 、(x)−C(=NOR 9 )(CR 6 R 6 ) t R 9 、(y)−NR 6 C(O)O(CR 6 R 6 ) t R 9 、(z)−OC(O)NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(aa)−NR 6 C(O)NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(bb)−NR 6 S(O) p (CR 6 R 6 ) t R 9 、(cc)−S(O) p NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(dd)−NR 6 S(O) p NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(ee)−NR 6 R 6 、(ff)−NR 6 (CR 6 R 6 )、(gg)−OH、(hh)−NR 6 R 6 、(ii)−OCH 3 、(jj)−S(O) p R 6 、(kk)−NC(O)R 6 、(ll)C 1〜6 アルキル基、(mm)C 2〜6 アルケニル基、(nn)C 2〜6 アルキニル基、(oo)C 3〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(pp)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
ここで、(ll)〜(pp)のいずれかは、場合により、1個以上のR 9 基で置換されるか、
または、2個のR 7 基は−O(CH 2 ) u O−を形成することができ;
R 8 は、(a)H、(b)C 1〜6 アルキル基、(c)C 2〜6 アルケニル基、(d)C 2〜6 アルキニル基、(e)C 3〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C 1〜6 アルキル、(h)−C(O)−C 1〜6 アルケニル、(i)−C(O)−C 1〜6 アルキニル、(j)−C(O)−C 3〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(k)−C(O)−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
ここで、(c)〜(k)のいずれかは、場合により、(aa)H、(bb)F、(cc)Cl、(dd)Br、(ee)I、(ff)CN、(gg)NO 2 、(hh)OH、(ii)NH 2 、(jj)NH(C 1〜6 アルキル)、(kk)N(C 1〜6 アルキル) 2 、(ll)C 1〜6 アルコキシ基、(mm)アリール基、(nn)置換アリール基、(oo)ヘテロアリール基、(pp)置換ヘテロアリール基および(qq)アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、F、Cl、Br、I、CN、NO 2 、CF 3 、SCF 3 およびOHから選択される1つ以上の部分で場合により置換されたC 1〜6 アルキル基から選択される1つ以上の部分で場合により置換され;
R 9 はそれぞれの出現において、独立して、(a)R 10 、(b)C 1〜6 アルキル基、(c)C 2〜6 アルケニル基、(d)C 2〜6 アルキニル基、(e)C 3〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
ここで、(b)〜(f)のいずれかは、場合により1個以上のR 10 基で置換され;
R 10 はそれぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)=O、(C)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)−CF 3 、(h)−CN、(i)−NO 2 、(j)−NR 6 R 6 、(k)−OR 6 、(l)−S(O) p R 6 、(m)−C(O)R 6 、(n)−C(O)OR 6 、(o)−OC(O)R 6 、(p)−NR 6 C(O)R 6 、(q)−C(O)NR 6 R 6 、(r)−C(=NR 6 )R 6 、(s)−NR 6 C(O)NR 6 R 6 、(t)−NR 6 S(O) p R 6 、(u)−S(O) p NR 6 R 6 、(v)−NR 6 S(O) p NR 6 R 6 、(w)C 1〜6 アルキル基、(x)C 2〜6 アルケニル基、(y)C 2〜6 アルキニル基、(z)C 3〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(aa)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
ここで、(w)〜(aa)のいずれかは、場合により、R 6 、F、Cl、Br、I、CN、NO 2 、−OR 6 、−NH 2 、−NH(C 1〜6 アルキル)、−N(C 1〜6 アルキル) 2 、C 1〜6 アルコキシ基、C 1〜6 アルキルチオ基およびC 1〜6 アシル基から選択される1つ以上の部分で置換され;
R 11 はそれぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)NO 2 、(h)OR 8 、(i)−S(O) p R 8 、(j)−C(O)R 8 、(k)−C(O)OR 8 、(l)−OC(O)R 8 、(m)−C(O)NR 8 R 8 、(n)−OC(O)NR 8 R 8 、(o)−C(=NR 8 )R 8 、(p)−C(R 8 )(R 8 )OR 8 、(q)−C(R 8 ) 2 OC(O)R 8 、(r)−C(R 8 )(OR 8 )(CH 2 ) r NR 8 R 8 、(s)−NR 8 R 8 、(t)−NR 8 OR 8 、(u)−NR 8 C(O)R 8 、(v)−NR 8 C(O)OR 8 、(w)−NR 8 C(O)NR 8 R 8 、(x)−NR 8 S(O) p R 8 、(y)−C(OR 8 )(OR 8 )R 8 、(z)−C(R 8 ) 2 NR 8 R 8 、(aa)−C(S)NR 8 R 8 、(bb)−NR 8 C(S)R 8 、(cc)−OC(S)NR 8 R 8 、(dd)−NR 8 C(S)OR 8 、(ee)−NR 8 C(S)NR 8 R 8 、(ff)−SC(O)R 8 、(gg)−N 3 、(hh)−Si(R 13 ) 3 、(ii)C 1〜8 アルキル基、(jj)C 2〜8 アルケニル基、(kk)C 2〜8 アルキニル基、(ll)C 3〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(mm)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、ここで、(ii)〜(mm)は場合により1つ以上のR 5 基で置換され;
R 12 は、(a)H、(b)C 1〜6 アルキル基、(c)C 2〜6 アルケニル基、(d)C 2〜6 アルキニル基、(e)−C(O)R 5 、(f)−C(O)OR 5 、(g)−C(O)−NR 4 R 4 R 4 R 4 、(h)−C(S)R 5 、(i)−C(S)OR 5 、(j)−C(O)SR 5 、(k)−C(S)−NR 4 R 4 R 4 R 4 、(l)C 3〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、または(m)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(n)−(C 1〜6 アルキル)−C 3〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、または(o)−(C 1〜6 アルキル)3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
(a)〜(d)および(l)〜(o)は場合により1個以上のR 5 基で置換され;
R 13 はそれぞれ独立して、(a)−C 1〜6 アルキルおよび(b)−O−(C 1〜6 アルキル)から選択され;
R 14 はそれぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)NO 2 、(h)OR 8 、(i)−S(O) p R 8 、(j)−C(O)R 8 、(k)−C(O)OR 8 、(l)−OC(O)R 8 、(m)−C(O)NR 8 R 8 、(n)−OC(O)NR 8 R 8 、(o)−C(=NR 8 )R 8 、(p)−C(R 8 )(R 8 )OR 8 、(q)−C(R 8 ) 2 OC(O)R 8 、(r)−C(R 8 )(OR 8 )(CH 2 ) r NR 8 R 8 、(s)−NR 8 R 8 、(t)−NR 8 OR 8 、(u)−NR 8 C(O)R 8 、(v)−NR 8 C(O)OR 8 、(w)−NR 8 C(O)NR 8 R 8 、(x)−NR 8 S(O) p R 8 、(y)−C(OR 8 )(OR 8 )R 8 、(z)−C(R 8 ) 2 NR 8 R 8 、(aa)−C(S)NR 8 R 8 、(bb)−NR 8 C(S)R 8 、(cc)−OC(S)NR 8 R 8 、(dd)−NR 8 C(S)OR 8 、(ee)−NR 8 C(S)NR 8 R 8 、(ff)−SC(O)R 8 、(gg)−N 3 、(hh)−Si(R 13 ) 3 、(ii)C 1〜8 アルキル基、(jj)C 2〜8 アルケニル基、(kk)C 2〜8 アルキニル基、(ll)C 3〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(mm)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、ここで、(ii)〜(mm)は場合により1つ以上のR 5 基で置換され;
または2個のR 14 基で(a)=O、(b)=S、(c)=NR 8 、(e)=NOR 8 を形成し;
R 15 は、1〜13個のフッ素原子で場合により置換されたC 1〜6 アルキルから選択され;
nはそれぞれの出現において0、1、2、3または4であり;
pはそれぞれの出現において0、1または2であり;
rはそれぞれの出現において0、1または2であり;
tはそれぞれの出現において0、1または2であり;
uはそれぞれの出現において1、2、3または4である〕。
(項目2)
以下の構造を有する項目1に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ:
〔式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 11 、R 15 、A、Tおよびnは項目1に記載されるとおりである〕。
(項目3)
以下の構造を有する項目1に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ:
〔式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 11 、R 15 、A、Tおよびnは項目1に記載されるとおりである〕。
(項目4)
R 15 が、1〜7個のフッ素原子で場合により置換されたC 1〜3 アルキルである、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ。
(項目5)
R 15 が、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されたC 1〜2 アルキルである、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ。
(項目6)
R 15 が、−CH 3 、−CH 2 F、−CHF 2 および−CF 3 から選択される、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ。
(項目7)
R 15 が−CH 3 である、項目6に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ。
(項目8)
以下の構造を有する項目1に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ
〔式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 11 、A、Tおよびnは項目1に記載されるとおりである〕。
(項目9)
nが1または2である、項目1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ。
(項目10)
nが1である、項目1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ。
(項目11)
R 11 がFである、項目1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ。
(項目12)
nが0である、項目1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ。
(項目13)
Aが、(a)C 1〜6 アルキル基、(b)C 2〜6 アルケニル基、(c)C 2〜6 アルキニル基、(d)C 3〜12 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(e)1つ以上の窒素、酸素または硫黄原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(f)−CF 3 、(g)−NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(h)−OR 9 、(i)−S(CR 6 R 6 ) t R 9 、(j)−S(O)(CR 6 R 6 ) t R 9 、(k)−S(O) 2 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(l)−C(O)(CR 6 R 6 ) t R 9 、(m)−OC(O)(CR 6 R 6 ) t R 9 、(n)−OC(O)O(CR 6 R 6 ) t R 9 、(o)−SC(O)(CR 6 R 6 ) t R 9 、(p)−C(O)O(CR 6 R 6 ) t R 9 、(q)−NR 6 C(O)(CR 6 R 6 ) t R 9 、(r)−C(O)NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(s)−C(=NR 6 )(CR 6 R 6 ) t R 9 、(t)−C(=NNR 6 R 6 )(CR 6 R 6 ) t R 9 、(u)−C[=NNR 6 C(O)R 6 ](CR 6 R 6 ) t R 9 、(v)−NR 6 C(O)O(CR 6 R 6 ) t R 9 、(w)−OC(O)NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(x)−NR 6 C(O)NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(y)−NR 6 S(O) p (CR 6 R 6 ) t R 9 、(z)−S(O) p NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(aa)−NR 6 R 6 、(bb)−NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(cc)−SR 6 、(dd)−S(O)R 6 、(ee)−S(O) 2 R 6 および(ff)−NR 6 C(O)R 6 から選択され、ここで、(a)〜(e)は、場合により1個以上のR 14 基で置換される、項目1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ。
(項目14)
Aが、(a)C 1〜6 アルキル基、(b)C 2〜6 アルケニル基、(c)C 2〜6 アルキニル基、(d)C 3〜12 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(e)1つ以上の窒素、酸素または硫黄原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
ここで、(a)〜(e)は、場合により1個以上のR 14 基で置換される、項目1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ。
(項目15)
Aが、(a)−NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(b)−OR 9 、(c)−S(CR 6 R 6 ) t R 9 、(d)−S(O)(CR 6 R 6 ) t R 9 、(e)−S(O) 2 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(f)−C(O)(CR 6 R 6 ) t R 9 、(g)−OC(O)(CR 6 R 6 ) t R 9 、(h)−OC(O)O(CR 6 R 6 ) t R 9 、(i)−SC(O)(CR 6 R 6 ) t R 9 、(j)−C(O)O(CR 6 R 6 ) t R 9 、(k)−NR 6 C(O)(CR 6 R 6 ) t R 9 、(l)−C(O)NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(m)−C(=NR 6 )(CR 6 R 6 ) t R 9 、(n)−C(=NNR 6 R 6 )(CR 6 R 6 ) t R 9 、(o)−C[=NNR 6 C(O)R 6 ](CR 6 R 6 ) t R 9 、(p)−NR 6 C(O)O(CR 6 R 6 ) t R 9 、(q)−OC(O)NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(r)−NR 6 C(O)NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(s)−NR 6 S(O) p (CR 6 R 6 ) t R 9 、(t)−S(O) p NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 9 、(u)−NR 6 R 6 、(v)−NR 6 (CR 6 R 6 )NR 9 、(w)−SR 6 、(x)−S(O)R 6 、(y)−S(O) 2 R 6 および(z)−NR 6 C(O)R 6 から選択される、項目1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ。
(項目16)
Tが
〔式中、
Mは、(a)−C((O)−、(b)−CH(−OR 114 )−、(c)−NR 114 −CH 2 −、(d)−CH 2 −NR 114 −、(e)−CH(NR 114 R 114 )−、(f)−C(=NNR 114 R 114 )−、(g)−NR 114 −C(O)−、(h)−C(O)NR 114 −、(i)−C(=NR 114 )−、(j)−CR 115 R 115 −および(k)−C(=NOR 127 )−から選択され;
R 100 は、(a)H、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)−SR 114 および(f)C 1〜6 アルキルから選択され、ここで、(f)は、1個以上のR 115 基で場合により置換され;
R 101 は、(a)H、(b)Cl、(c)F、(d)Br、(e)I、(f)−NR 114 R 114 、(g)−NR 114 C(O)R 114 、(h)−OR 114 、(i)−OC(O)R 114 、(j)−OC(O)OR 114 、(k)−OC(O)NR 114 R 114 、(l)−O−C 1〜6 アルキル、(m)−OC(O)−C 1〜6 アルキル、(n)−OC(O)O−C 1〜6 アルキル、(o)−OC(O)NR 114 C 1〜6 アルキル、(p)C 1〜6 アルキル、(q)C 1〜6 アルケニルおよび(r)C 1〜6 アルキニルから選択され、
ここで、(l)〜(r)のいずれかは1個以上のR 115 基で場合により置換され;
R 102 は、H、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)−SR 114 、(f)C 1〜6 アルキルであり、ここで、(f)は1個以上のR 115 基で場合により置換され;
R 103 は、(a)H、(b)−OR 114 、(c)−O−C 1〜6 アルキル−R 115 、(d)−OC((O)R 114 、(e)−OC(O)−C 1〜6 アルキル−R 115 、(f)−OC(O)OR 114 、(g)−OC(O)O−C 1〜6 アルキル−R 115 、(h)−OC(O)NR 114 R 114 、(i)−OC(O)NR 114 −C 1〜6 アルキル−R 115 および(j)
から選択されるか;
または、R 102 およびR 103 はこれらが結合する炭素とともに、(a)カルボニル基または(b)1個以上のR 114 基で場合により置換可能な3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成し;
または、R 101 およびR 103 はこれらの2つの基が結合するそれぞれの炭素の間の単結合であり、これにより、R 100 およびR 102 が結合する炭素との間に二重結合を形成し;
または、R 101 およびR 103 はこれらが結合する炭素とともに、1個以上のR 114 基で場合により置換可能な3員環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成し;
R 104 は、(a)H、(b)R 114 、(c)−C(O)R 114 、(d)−C(O)OR 114 、(e)−C(O)NR 114 R 114 、(f)−C 1〜6 アルキル−K−R 114 、(g)−C 2〜6 アルケニル−K−R 114 および(h)−C 2〜6 アルキニル−K−R 114 から選択され;
Kは、(a)−C(O)−、(b)−C(O)O−、(c)−C(O)NR 114 −、(d)−C(=NR 114 )−、(e)−C(=NR 114 )O−、(f)−C(=NR 114 )NR 114 −、(g)−OC(O)−、(h)−OC(O)O−、(i)−OC(O)NR 114 −、(j)−NR 114 C(O)−、(k)−NR 114 C(O)O−、(l)−NR 114 C(O)NR 114 −、(m)−NR 114 C(=NR 114 )NR 114 −および(o)−S(O) p −から選択され;
または、R 103 およびR 104 は、これらが結合する原子とともに、
を形成し;
ここで、R 135 およびR 136 は、(a)水素、(b)C 1〜6 アルキル、(c)C 2〜6 アルケニル、(d)C 2〜6 アルキニル、(d)C 3〜14 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(e)1つ以上の酸素、窒素または硫黄原子を含有する3〜14員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(f)F、(g)Br、(h)I、(i)OH、(j)−N 3 から選択され、(b)〜(e)は1個以上のR 117 で場合により置換され;または、R 135 とR 136 とで=O、=Sおよび=NR 114 、=NOR 114 、=NR 114 および=N−NR 114 ,R 114 を形成し;
ここで、Vは、(a)−(C 4 −アルキル)−、(b)−(C 4 −アルケニル)−、(c)O、(d)Sおよび(e)NR 114 から選択され、(a)および(b)は、1個以上のR 117 で場合によりさらに置換され;
R 105 は、(a)R 114 、(b)−OR 114 、(c)−NR 114 R 114 、(d)−O−C 1〜6 アルキル−R 115 、(e)−C(O)−R 114 、(f)−C(O)−C 1〜6 アルキル−R 115 、(g)−OC(O)−R 114 、(h)−OC(O)−C 1〜6 アルキル−R 115 、(i)−OC(O)O−R 114 、(j)−OC(O)O−C 1〜6 アルキル−R 115 、(k)−OC(O)NR 114 R 114 、(l)−OC(O)NR 114 −C 1〜6 アルキル−R 115 、(m)−C(O)−C 2〜6 アルケニル−R 115 および(n)−C(O)−C 2〜6 アルキニル−R 115 から選択され;
または、R 104 およびR 105 は、これらが結合する原子とともに、
〔式中、QはCHまたはNであり、R 126 は、−OR 114 、−NR 114 またはR 114 である〕
を形成し;
または、R 104 およびR 105 は、これらが結合する原子とともに、
を形成し;
式中、
(i)R 101 は上に定義されるとおりであり;
(ii)または、R 101 およびR 109 はこれらが結合した炭素とともにカルボニル基を形成し;
(iii)または、R 101 とR 109 とで基−O(CR 116 R 116 ) u O−を形成することができ;
または、R 104 およびR 105 は、これらが結合する原子とともに、
を形成し;
上の構造で、点線は任意の二重結合を示し、
(i)R 130 は−OHまたはR 114 であり、
(ii)R 131 は−OHまたはR 114 であり、
(iii)または、R 130 およびR 131 は、これらが結合する炭素とともに、1個以上のR 114 基で場合により置換可能な3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成し;
(iv)または、R 130 とこれが結合する炭素とで、またはR 131 とこれが結合する炭素とで、それぞれ独立して−C(=O)−であり;
または、R 105 、R 132 およびMは、これらが結合する原子とともに
を形成し、
R 106 は、(a)−OR 114 、(b)−C 1〜6 アルコキシ−R 115 、(c)−C(O)R 114 、(d)−OC(O)R 114 、(e)−OC(O)OR 114 、(f)−OC(O)NR 114 R 114 および(g)−NR 114 R 114 から選択され、
または、R 105 およびR 106 は、これらが結合する原子とともに、(a)−OC(R 115 ) 2 O−、(b)−OC(O)O−、(c)−OC(O)NR 114 −、(d)−NR 114 C(O)O−、(e)−OC(O)NOR 114 −、(f)−NOR 114 −C(O)O−、(g)−OC(O)NNR 114 R 114 −、(h)−NNR 114 R 114 −C(O)O−、(i)−OC(O)C(R 115 ) 2 −、(j)−C(R 115 ) 2 C(O)O−、(k)−OC(S)O−、(l)−OC((S)NR 114 −、(m)−NR 114 C(S)O−、(n)−OC(S)NOR 114 −、(o)−NOR 114 −C(S)O−、(p)−OC(S)NNR 114 R 114 −、(q)−NNR 114 R 114 −C(S)O−、(r)−OC(S)C(R 115 ) 2 −および(s)−C(R 115 ) 2 C(S)O−から選択される化学部分を介して互いに結合して5員環を形成し;
または、R 105 、R 106 およびR 133 は、これらが結合する原子とともに、
を形成し;
または、M、R 105 およびR 106 は、これらが結合する原子とともに、
〔上の構造で、点線は任意の二重結合を示す〕
を形成し、
式中、J 1 およびJ 2 は、水素、Cl、F、Br、I、OH、−C 1〜6 アルキルおよび−O(C 1〜6 アルキル)から選択されるか、またはJ 1 とJ 2 とで=O、=Sおよび=NR 114 、=NOR 114 、=NR 114 および=N−NR 114 、R 114 を形成し;
または、MおよびR 104 は、これらが結合する原子とともに、
を形成し、
式中、Uは、(a)−(C 4 −アルキル)−および(b)−(C 4 −アルケニル)−から選択され、(a)および(b)は、1個以上のR 117 で場合によりさらに置換され;
または、MおよびR 105 は、これらが結合する原子とともに、
を形成し;
R 107 は、(a)H、(b)−C 1〜4 アルキル、(c)−C 2〜4 アルケニル(C 1〜12 アルキルまたは1個以上のハロゲンでさらに置換可能)、(d)−C 2〜4 アルキニル(C 1〜12 アルキルまたは1個以上のハロゲンでさらに置換可能)、(e)アリールまたはヘテロアリール(C 1〜12 アルキルまたは1個以上のハロゲンでさらに置換可能)、(f)−C(O)H、(g)−COOH、(h)−CN、(i)−COOR 114 、(j)−C(O)NR 114 R 114 、(k)−C(O)R 114 および(l)−C(O)SR 114 から選択され、(b)は、(aa)−OR 114 、(bb)ハロゲン、(cc)−SR 114 、(dd)C 1〜12 アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、C 1〜6 アルコキシまたはアミノでさらに置換可能)、(ee)−OR 114 、(ff)−SR 114 、(gg)−NR 114 R 114 、(hh)−CN、(ii)−NO 2 、(jj)−NC(O)R 114 、(kk)−COOR 114 、(ll)−N 3 、(mm)=N−O−R 114 、(nn)=NR 114 、(oo)=N−NR 114 R 114 、(pp)=N−NH−C(O)R 114 および(qq)=N−NH−C(O)NR 114 R 114 から選択され;
または、R 106 およびR 107 は、これらが結合する原子とともに、エポキシド、カルボニル、オレフィン、または置換オレフィン、またはC 3 〜C 7 炭素環、カーボネートまたはカルバメートを形成し、前記カルバメートの窒素は、C 1 〜C 6 アルキルでさらに置換可能であり;
R 108 は、(a)C 1〜6 アルキル、(b)C 2〜6 アルケニルおよび(c)C 2〜6 アルキニルから選択され、
(a)〜(c)のいずれかは1個以上のR 114 基で場合により置換され、
R 111 はHおよび−C(O)R 114 から選択され;
R 112 は、H、OHおよびOR 114 から選択され;
R 113 は、(a)H、(b)R 114 、(c)−C 1〜6 アルキル−K−R 114 、(d)−C 2〜6 アルケニル−K−R 114 および(e)−C 2〜6 アルキニル−K−R 114 から選択され、
(c)〜(e)のいずれかは1個以上のR 115 基で場合により置換され;
R 114 は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C 1〜6 アルキル、(c)C 2〜6 アルケニル、(d)C 2〜6 アルキニル、(e)C 6〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C 1〜6 アルキル、(h)−C(O)−C 2〜6 アルケニル、(i)−C(O)−C 2〜6 アルキニル、(j)−C(O)C 6〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(k)−C(O)−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、(l)−C(O)O−C 1〜6 アルキル、(m)−C(O)O−C 2〜6 アルケニル、(n)−C(O)O−C 2〜6 アルキニル、(o)−C(O)O−C 6〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(p)−C(O)O−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、(q)−C(O)NR 116 R 116 、(r)−NR 116 CO−C 2〜6 アルキル、(s)−NR 116 CO−C 6〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環および(t)−NR 116 C(O)−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
(b)〜(t)のいずれかは1個以上のR 115 基で場合により置換され、(b)〜(d)のいずれかの末端ではない1個以上の炭素部分が、場合により酸素、S(O) p または−NR 116 と交換され、
または、NR 114 R 114 は、R 114 基が結合した窒素原子を含み、場合によりO、S(O) p 、NおよびNR 118 から選択される1つ以上の部分を含む3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し;
R 115 は、(a)R 117 、(b)C 1〜8 アルキル、(c)C 2〜8 アルケニル、(d)C 2〜8 アルキニル、(e)C 3〜12 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
(b)〜(f)のいずれかは1個以上のR 117 基で場合により置換され;
R 116 は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C 1〜6 アルキル、(c)C 2〜6 アルケニル、(d)C 2〜6 アルキニル、(e)C 3〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
(b)〜(d)のいずれかの末端ではない1個以上の炭素部分が、場合により酸素、S(O) p または−NR 114 と交換され、(b)〜(f)のいずれかは、場合により、(aa)カルボニル、(bb)ホルミル、(cc)F、(dd)Cl、(ee)Br、(ff)I、(gg)CN、(hh)N 3 、(ii)NO 2 、(jj)OR 118 、(kk)−S(O) p R 118 、(ll)−C(O)R 118 、(mm)−C(O)OR 118 、(nn)−OC(O)R 118 、(oo)−C(O)NR 118 R 118 、(pp)−OC(O)NR 118 R 118 、(qq)−C(=NR 118 )R 118 、(rr)−C(R 118 )(R 118 )OR 118 、(ss)−C(R 118 ) 2 OC(O)R 118 、(tt)−C(R 118 )(OR 118 )(CH 2 ) r NR 118 R 118 、(uu)−NR 118 R 118 ;(vv)−NR 118 OR 118 、(ww)−NR 118 C(O)R 118 、(xx)−NR 118 C(O)OR 118 、(yy)−NR 118 C(O)NR 118 R 118 、(zz)−NR 118 S(O) r R 118 、(ab)−C(OR 118 )(OR 118 )R 118 、(ac)−C(R 118 ) 2 NR 118 R 118 、(ad)=NR 118 、(ae)−C(S)NR 118 R 118 、(af)−NR 118 C(S)R 118 、(ag)−OC(S)NR 118 R 118 、(ah)−NR 118 C(S)OR 118 、(ai)−NR 118 C(S)NR 118 R 118 、(aj)−SC(O)R 118 、(ak)C 1〜8 アルキル、(al)C 2〜8 アルケニル、(am)C 2〜8 アルキニル、(an)C 1〜8 アルコキシ、(ao)C 1〜8 アルキルチオ、(ap)C 1〜8 アシル、(aq)飽和、不飽和または芳香族のC 3〜10 炭素環および(ar)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択される1つ以上の部分で置換され、
または、NR 116 R 116 は、R 116 基が結合する窒素原子を含み、O、S(O) p 、NおよびNR 118 から選択される1つ以上の部分を場合により含む3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し;
または、CR 116 R 116 はカルボニル基を形成し;
R 117 は、それぞれの出現において、(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR 116 R 116 ) r CF 3 、(h)(CR 116 R 116 ) r CN、(i)(CR 116 R 116 ) r NO 2 、(j)(CR 116 R 116 ) r NR 116 (CR 116 R 116 ) t R 119 、(k)(CR 116 R 116 ) r OR 119 、(l)(CR 116 R 116 ) r S(O) p (CR 116 R 116 )R 119 、(m)(CR 116 R 116 ) r C(O)(CR 116 R 116 )R 119 、(n)(CR 116 R 116 )OC(O)(CR 116 R 116 ) t R 119 、(o)(CR 116 R 116 ) r SC(O)(CR 116 R 116 ) t R 119 、(p)(CR 116 R 116 ) r C(O)O(CR 116 R 116 ) t R 119 、(q)(CR 116 R 116 ) r NR 116 C(O)(CR 116 R 116 ) t R 119 、(r)(CR 116 R 116 ) r C(O)NR 116 (CR 116 R 116 ) t R 119 、(s)(CR 116 R 116 ) r C(=NR 116 )(CR 116 R 116 ) t R 119 、(t)(CR 116 R 116 ) r C(=NNR 116 R 116 )(CR 116 R 116 ) t R 119 、(u)(CR 116 R 116 ) r C(=NNR 116 C(O)R 116 )(CR 116 R 116 ) t R 119 、(v)(CR 116 R 116 ) r C(=NOR 119 )(CR 116 R 116 ) t R 119 、(w)(CR 116 R 116 ) r NR 116 C(O)O(CR 116 R 116 ) t R 119 、(x)(CR 116 R 116 ) r OC(O)NR 116 (CR 116 R 116 ) t R 119 、(y)(CR 116 R 116 ) r NR 116 C(O)NR 116 (CR 116 R 116 ) t R 119 、(z)(CR 116 R 116 ) r NR 116 S(O) p (CR 116 R 116 ) t R 119 、(aa)(CR 116 R 116 ) r S(O) p NR 116 (CR 116 R 116 ) t R 119 、(bb)(CR 116 R 116 ) r NR 116 S(O) p NR 116 (CR 116 R 116 ) t R 119 、(cc)(CR 116 R 116 ) r NR 116 R 116 、(dd)C 1〜6 アルキル、(ee)C 2〜6 アルケニル、(ff)C 2〜6 アルキニル、(gg)(CR 116 R 116 ) r −C 3〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(hh)(CR 116 R 116 ) r −3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
(dd)〜(hh)のいずれかは1個以上のR 119 基で場合により置換され;
または、2個のR 117 基で−O(CH 2 ) u O−を形成してもよく;
R 118 は、(a)H、(b)C 1〜6 アルキル、(c)C 2〜6 アルケニル、(d)C 2〜6 アルキニル、(e)C 3〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C 1〜6 アルキル、(h)−C(O)−C 1〜6 アルケニル、(g)−C(O)−C 1〜6 アルキニル、(i)−C(O)−C 3〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(j)−C(O)−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
(b)〜(j)のいずれかは、(aa)H、(bb)F、(cc)Cl、(dd)Br、(ee)I、(ff)CN、(gg)NO 2 、(hh)OH、(ii)NH 2 、(jj)NH(C 1〜6 アルキル)、(kk)N(C 1〜6 アルキル) 2 、(ll)C 1〜6 アルコキシ、(mm)アリール、(nn)置換アリール、(oo)ヘテロアリール、(pp)置換ヘテロアリールおよび(qq)アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、NO 2 およびOHから選択される1つ以上の部分で場合により置換されたC 1〜6 アルキルから選択される1つ以上の部分で場合により置換され;
R 119 は、それぞれの出現において、独立して、(a)R 120 、(b)C 1〜6 アルキル、(c)C 2〜6 アルケニル、(d)C 2〜6 アルキニル、(e)C 3〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f))窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
ここで、(b)〜(f)のいずれかは、場合により、1個以上のR 119 基で置換され;
R 120 は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR 116 R 116 ) r CF 3 、(h)(CR 116 R 116 ) r CN、(i)(CR 116 R 116 ) r NO 2 、(j)(CR 116 R 116 ) r NR 116 R 116 、(k)(CR 116 R 116 ) r OR 114 、(l)(CR 116 R 116 ) r S(O) p R 116 、(m)(CR 116 R 116 ) r C(O)R 116 、(n)(CR 116 R 116 ) r C(O)OR 116 、(o)(CR 116 R 116 ) r OC(O)R 116 、(p)(CR 116 R 116 ) r NR 116 C(O)R 116 、(q)(CR 116 R 116 ) r C(O)NR 116 R 116 、(r)(CR 116 R 116 ) r C(=NR 116 )R 116 、(s)(CR 116 R 116 ) r NR 116 C(O)NR 116 R 116 、(t)(CR 116 R 116 ) r NR 116 S(O) p R 116 、(u)(CR 116 R 116 ) r S(O) p NR 116 R 116 、(v)(CR 116 R 116 ) r NR 116 S(O) p NR 116 R 116 、(w)C 1〜6 アルキル、(x)C 2〜6 アルケニル、(y)C 2〜6 アルキニル、(z)(CR 116 R 116 ) r −C 3〜10 の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(aa)(CR 116 R 116 ) r −3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
ここで、(w)〜(aa)のいずれかは、場合により、R 116 、F、Cl、Br、I、CN、NO 2 、−OR 116 、−NH 2 、−NH(C 1〜6 アルキル)、−N(C 1〜6 アルキル) 2 、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 アルキルチオおよびC 1〜6 アシルから選択される1つ以上の部分で置換され;
R 121 は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)−OR 118 、(c)−O−C 1〜6 アルキル−OC(O)R 118 、(d)−O−C 1〜6 アルキル−OC(O)OR 118 、(e)−O−C 1〜6 アルキル−OC(O)NR 118 R 118 、(f)−O−C 1〜6 アルキル−C(O)NR 118 R 118 、(g)−O−C 1〜6 アルキル−NR 118 C(O)R 118 、(h)−O−C 1〜6 アルキル−NR 118 C(O)OR 118 、(i)−O−C 1〜6 アルキル−NR 118 C(O)NR 118 R 118 、(j)−O−C 1〜6 アルキル−NR 118 C(=N(H)NR 118 R 118 、(k)−O−C 1〜6 アルキル−S(O) p R 118 、(l)−O−C 2〜6 アルケニル−OC(O)R 118 、(m)−O−C 2〜6 アルケニル−OC(O)OR 118 、(n)−O−C 2〜6 アルケニル−OC(O)NR 118 R 118 、(o)−O−C 2〜6 アルケニル−C(O)NR 118 R 118 、(p)−O−C 2〜6 アルケニル−NR 118 C(O)R 118 、(q)−O−C 2〜6 アルケニル−NR 118 C(O)OR 118 、(r)−O−C 2〜6 アルケニル−NR 118 C(O)NR 118 R 118 、(s)−O−C 2〜6 アルケニル−NR 118 C(=N(H)NR 118 R 118 、(t)−O−C 2〜6 アルケニル−S(O) p R 118 、(u)−O−C 2〜6 アルキニル−OC(O)R 118 、(v)−O−C 2〜6 アルキニル−OC(O)OR 118 、(w)−O−C 2〜6 アルキニル−OC(O)NR 118 R 118 、(x)−O−C 2〜6 アルキニル−C(O)NR 118 R 118 、(y)−O−C 2〜6 アルキニル−NR 118 C(O)R 118 、(z)−O−C 2〜6 アルキニル−NR 118 C(O)OR 118 、(aa)−O−C 2〜6 アルキニル−NR 118 C(O)NR 118 R 118 、(bb)−O−C 2〜6 アルキニル−NR 118 C(=N(H)NR 118 R 118 、(cc)−O−C 2〜6 アルキニル−S(O) p R 118 および(dd)−NR 118 R 118 から選択され;
または、2個のR 121 基で=O、=NOR 118 または=NNR 118 R 118 を形成し;
R 122 はR 115 であり;
R 123 は、(a)R 116 、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)NO 2 および(h)−OR 114 から選択され;
または、R 122 とR 123 とで−O(CH 2 ) u O−を形成し;
R 124 は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)F、(C)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)−OR 114 、(h)−NO 2 、(i)−NR 114 R 114 、(j)C 1〜6 アルキル、(k)C 1〜6 アシルおよび(l)C 1〜6 アルコキシから選択され;
R 125 は、(a)C 1〜6 アルキル、(b)C 2〜6 アルケニル、(c)C 2〜6 アルキニル、(d)C 1〜6 アシル、(e)C 1〜6 アルコキシ、(f)C 1〜6 アルキルチオ、(g)飽和、不飽和または芳香族のC 5〜10 炭素環、(h)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(i)−O−C 1〜6 アルキル−飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環、(j)−NR 114 −C 1〜6 アルキル−飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環、(k)飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を場合により含有する10員環二環系、(l)飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を場合により含有する13員環三環系、(m)−OR 114 、(n)−NR 114 R 114 、(o)−S(O) p R 114 および(p)−R 124 から選択され、
(a)〜(l)のいずれかは1個以上のR 115 基で場合により置換され;
または、R 125 および1個のR 124 は、これらが結合する原子とともに、1個以上のR 115 基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の炭素環を形成し;または、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上の原子を含有し、1個以上のR 115 基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の複素環を形成し;
R 126 は、それぞれの出現において、独立して、(a)水素、(b)電子吸引基、(c)アリール、(d)置換アリール、(e)ヘテロアリール、(f)置換ヘテロアリールおよび(g)1個以上のR 115 基で場合により置換されたC 1〜6 アルキルから選択され;
または、任意のR 126 および任意のR 123 は、これらが結合した原子とともに、1個以上のR 115 基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の炭素環を形成し;または、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上の原子を含有し、1個以上のR 115 基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の複素環を形成し;
R 109 はHまたはFであり;
R 127 は、R 114 、単糖類または二糖類(アミノ糖およびハロ糖を含む)、−(CH 2 ) n −(O−CH 2 CH 2 −) m −O(CH 2 ) p CH 3 または−(CH 2 ) n −(O−CH 2 CH 2 −) m −OHであり;
R 128 はR 114 であり;
R 129 はR 114 であり;
R 110 はR 114 であり;
または、R 109 およびR 110 はこれが結合した炭素とともに、
を形成し;
または、R 128 およびR 129 は、これらが結合した炭素とともに、1個以上のR 114 基で場合により置換可能な3〜6員環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成し;
R 132 、R 133 およびR 134 はそれぞれ独立して、(a)H、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)−OR 114 、(f)−SR 114 、(g)−NR 114 R 114 および(h)C 1〜6 アルキルから選択され、(h)は1個以上のR 115 基で場合により置換され;
または、R 132 とR 133 とで炭素−炭素二重結合を形成し;
または、R 133 とR 134 とで=O、=S、=NOR 114 、=NR 114 および=N−NR 114 、R 114 を形成し;
または、R 105 およびR 134 は、これらが結合する炭素とともに3員環を形成し、この環は、場合により酸素原子または窒素原子を含有し、この環は、1個以上のR 114 基で場合により置換され;
または、Mが炭素部分である場合、R 134 とMとで炭素−炭素二重結合を形成し;
kは、それぞれの出現において、0、1または2であり;
mは、それぞれの出現において、0、1、2、3、4または5であり;
nは、それぞれの出現において、1、2または3であり;
pは、それぞれの出現において0、1または2であり;
rは、それぞれの出現において0、1または2であり;
tは、それぞれの出現において0、1または2であり;
uは、それぞれの出現において1、2、3または4である〕
である、項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ。
(項目17)
Tが
〔式中、M、R 100 、R 101 、R 104 、R 105 、R 106 、R 107 、R 108 、R 109 、R 110 およびR 120 は項目9に記載されるとおりであり、点線は任意の二重結合を示す〕
から選択される、項目1〜16のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ。
(項目18)
Tが
〔式中、M、R 100 、R 101 、R 102 、R 104 、R 109 、R 114 、R 126 およびR 127 は項目9に記載されるとおりである〕
から選択される、項目1〜17のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ。
(項目19)
Tが
〔式中、M、R 1 、R 2 、R 104 、R 114 、R 109 およびR 127 は項目38に記載されるとおりである〕
から選択される、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ。
(項目20)
TがT1〜T33
から選択される、項目1〜19のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ。
(項目21)
表1、表1Aまたは表1Cに列挙された構造のいずれか1つに対応する構造を有する化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグ。
(項目22)
項目1〜21のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグと、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
(項目23)
有効量の項目1〜21のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の疾患状態を処置または予防する方法。
(項目24)
有効量の項目1〜21のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の微生物感染症を処置または予防する方法。
(項目25)
前記微生物感染症が、合併症を伴わない皮膚または軟部組織感染症(uSSTI)である、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記微生物感染症が、市中獲得型の(community acquired)感染すなわち市中感染型の(community associated)感染である、項目24に記載の方法。
(項目27)
前記微生物感染症が、合併症を伴わない皮膚または軟部組織感染症(uSSTI)である、項目26に記載の方法。
(項目28)
有効量の項目1〜21のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の真菌感染症を処置または予防する方法。
(項目29)
有効量の項目1〜21のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の寄生虫症を処置または予防する方法。
(項目30)
有効量の項目1〜21のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の増殖性疾患を処置または予防する方法。
(項目31)
有効量の項目1〜21のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物のウイルス感染症を処置または予防する方法。
(項目32)
有効量の項目1〜21のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の炎症性疾患を処置または予防する方法。
(項目33)
有効量の項目1〜21のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の消化管の自動運動性の障害を処置または予防する方法。
(項目34)
有効量の項目1〜21のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを必要とする哺乳動物に投与して、ナンセンス変異またはミスセンス変異の発現を抑制する工程を含む、ナンセンス変異またはミスセンス変異によって生じるかまたは媒介される哺乳動物の疾患状態を処置または予防する方法。
(項目35)
前記化合物が経口投与、非経口投与または局所投与される、項目23〜34のいずれか1項に記載の方法。
(項目36)
項目1〜21のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを合成する方法。
(項目37)
項目1〜21のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを含有する医療デバイス。
(項目38)
前記デバイスがステントである、項目37に記載の医療デバイス。
本発明は、抗増殖剤および/または抗感染剤として使用可能な化合物群を提供する。上記化合物は、限定されないが、例えば、抗癌剤、抗微生物剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤および/または抗ウイルス剤として使用することができる。さらに、本発明は、限定されないが、抗炎症剤(例えば、慢性炎症性気道疾患の処置に使用)および/または運動促進剤(例えば胃食道逆流性疾患、胃不全麻痺(糖尿病性および術後)、過敏性腸症候群および便秘のような消化管の運動性の障害を処置するのに使用)として使用可能な化合物群を提供する。さらに、上記化合物は、ナンセンス変異またはミスセンス変異によって生じるかまたは媒介される哺乳動物の疾患状態を処置又は予防するのに使用することができる。
用語「置換された」は、本明細書で使用する場合、指定の原子上にある任意の1つ以上の任意の水素が指定の基から選択される基と交換されたことを意味するが、但し、この数はこの指定の原子の通常の価数を超えず、置換によって安定な化合物を生じるものに限る。置換基がケト(すなわち=O)である場合、この原子上にある2個の水素が交換される。環二重結合は、本明細書で使用される場合、2個の隣接する原子間に形成する二重結合である(例えば、C=C、C=NまたはN=N)。
vivoで親化合物に開裂する様式で上記化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグとしては、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が任意の基に結合し、本発明のプロドラッグが哺乳動物被検体に投与されると遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基をそれぞれ生成する本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定されないが、本発明の化合物中のアルコール官能基およびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。
本発明は、以下の構造を有する化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシド、またはプロドラッグを提供する。
Aは、(a)C1〜6アルキル基、(b)C2〜6アルケニル基、(c)C2〜6アルキニル基、(d)C3〜12の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(e)1個以上の窒素、酸素および硫黄原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(f)H、(g)−OH、(h)−SH、(i)F、(j)Cl、(k)Br、(l)I、(m)−CF3、(n)−CN、(o)−N3、(p)−NO2、(q)−NR6(CR6R6)tR9、(r)−OR9、(s)−S(CR6R6)tR9、(t)−S(O)(CR6R6)tR9、(u)−S(O)2(CR6R6)tR9、(v)−C(O)(CR6R6)tR9、(w)−OC(O)(CR6R6)tR9、(x)−OC(O)O(CR6R6)tR9、(y)−SC(O)(CR6R6)tR9、(z)−C(O)O(CR6R6)tR9、(aa)−NR6C(O)(CR6R6)tR9、(bb)−C(O)NR6(CR6R6)tR9、(cc)−C(=NR6)(CR6R6)tR9、(dd)−C(=NNR6R6)(CR6R6)tR9、(ee)−C[=NNR6C(O)R6](CR6R6)tR9、(ff)NR6C(O)O(CR6R6)tR9、(gg)−OC(O)NR6(CR6R6)tR9、(hh)−NR6C(O)NR6(CR6R6)tR9、(ii)−NR6S(O)p(CR6R6)tR9、(jj)−S(O)pNR6(CR6R6)tR9、(kk)−NR6R6、(ll)−NR6(CR6R6NR9、(mm)−SR6、(nn)−S(O)R6、(oo)−S(O)2R6、(pp)−NR6C(O)R6、(qq)−Si(R13)3および(rr)−C(=O)Hから選択され;ここで、(a)〜(e)は、場合により1個以上のR14基でさらに置換され;
Tは環炭素原子を介して結合する14員環または15員環のマクロライドであり;
Xは−OR15および−SR15から選択され;
R1およびR3は独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−C(O)R5、(f)−C(O)OR5、(g)−C(O)−NR4R4、(h)−C(S)R5、(i)−C(S)OR5、(j)−C(O)SR5または(k)−C(S)−NR4R4から選択され;
または、R1およびR3は、R1が結合する酸素、R3が結合する窒素およびその間の2個の炭素とともに5員環または6員環を形成し、この環は、1個以上のR5基で場合により置換され;
R2は水素または−OR12であり;
R4はそれぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C2〜6アルケニル、(i)−C(O)−C2〜6アルキニル、(j)−C(O)−C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(k)−C(O)−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、(l)−C(O)O−C1〜6アルキル、(m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、(n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、(o)−C(O)O−C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(p)−C(O)O−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、および(q)−C(O)NR6R6から選択され、
ここで、(b)〜(p)のいずれかは、場合により、1個以上のR5基で置換され、
または、NR6R6は、R6基が結合した窒素原子を含む3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し、上記環は、場合により、R6基が結合した窒素原子以外の位置でO、S(O)p、NおよびNR8から選択される1つ以上の部分で置換され;
R5は、(a)R7、(b)C1〜8アルキル基、(c)C2〜8アルケニル基、(d)C2〜8アルキニル基、(e)C3〜12の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され;または同じ炭素原子上に2個のR5基が存在している場合には、この2個のR5基がこれらの基が結合する炭素原子とともに、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜6員環のスピロ炭素環またはスピロ複素環を形成することができ;
ここで、R5の(b)〜(f)のいずれかは、場合により、1個以上のR7基で置換され;
R6はそれぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
ここで、(b)〜(f)のいずれかは、場合により、(aa)カルボニル基、(bb)ホルミル基、(cc)F、(dd)Cl、(ee)Br、(ff)I、(gg)CN、(hh)NO2、(ii)−OR8、(jj)−S(O)pR8、(kk)−C(O)R8、(ll)−C(O)OR8、(mm)−OC(O)R8、(nn)−C(O)NR8R8、(oo)−OC(O)NR8R8、(pp)−C(=NR8)R8、(qq)−C(R8)(R8)OR8、(rr)−C(R8)2OC(O)R8、(ss)−C(R8)(OR8)(CH2)rNR8R8、(tt)−NR8R8、(uu)−NR8OR8、(vv)−NR8C(O)R8、(ww)−NR8C(O)OR8、(xx)−NR8C(O)NR8R8、(yy)−NR8S(O)rR8、(zz)−C(OR8)(OR8)R8、(ab)−C(R8)2NR8R8、(ac)=NR8、(ad)−C(S)NR8R8、(ae)−NR8C(S)R8、(af)−OC(S)NR8R8、(ag)−NR8C(S)OR8、(ah)−NR8C(S)NR8R8、(ai)−SC(O)R8、(aj)C1〜8アルキル基、(ak)C2〜8アルケニル基、(al)C2〜8アルキニル基、(am)C1〜8アルコキシ基、(an)C1〜8アルキルチオ基、(ao)C1〜8アシル基、(ap)−CF3、(aq)−SCF3、(ar)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(as)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択される1つ以上の部分で置換されるか、
または、NR6R6は、R6基が結合した窒素原子を含む3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し、上記環は、場合により、R6基が結合した窒素原子以外の位置でO、S(O)p、NおよびNR8から選択される1つ以上の部分で置換され;
または、CR6R6はカルボニル基を形成し;
R7はそれぞれの出現において、(a)H、(b)=O、(c)=S、(d)F、(e)Cl、(f)Br、(g)I、(h)−CF3、(i)−CN、(j)−N3、(k)−NO2、(l)−NR6(CR6R6)tR9、(m)−OR9、(n)−S(O)pC(R6R6)tR9、(o)−C(O)(CR6R6)tR9、(p)−OC(O)(CR6R6)tR9、(q)−C(O)(CR6R6)tR9、(r)−C(O)O(CR6R6)tR9、(s)−NR6C(O)(CR6R6)tR9、(t)−C(O)NR6(CR6R6)tR9、(u)−C(=NR6)(CR6R6)tR9、(v)−C(=NNR6R6)(CR6R6)tR9、(w)−C(=NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR9、(x)−C(=NOR9)(CR6R6)tR9、(y)−NR6C(O)O(CR6R6)tR9、(z)−OC(O)NR6(CR6R6)tR9、(aa)−NR6C(O)NR6(CR6R6)tR9、(bb)−NR6S(O)p(CR6R6)tR9、(cc)−S(O)pNR6(CR6R6)tR9、(dd)−NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR9、(ee)−NR6R6、(ff)−NR6(CR6R6)、(gg)−OH、(hh)−NR6R6、(ii)−OCH3、(jj)−S(O)pR6、(kk)−NC(O)R6、(ll)C1〜6アルキル基、(mm)C2〜6アルケニル基、(nn)C2〜6アルキニル基、(oo)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(pp)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
ここで、(ll)〜(pp)のいずれかは、場合により、1個以上のR9基で置換されるか、
または、2個のR7基は−O(CH2)uO−を形成することができ;
R8は、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C1〜6アルケニル、(i)−C(O)−C1〜6アルキニル、(j)−C(O)−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(k)−C(O)−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
ここで、(c)〜(k)のいずれかは、場合により、(aa)H、(bb)F、(cc)Cl、(dd)Br、(ee)I、(ff)CN、(gg)NO2、(hh)OH、(ii)NH2、(jj)NH(C1〜6アルキル)、(kk)N(C1〜6アルキル)2、(ll)C1〜6アルコキシ基、(mm)アリール基、(nn)置換アリール基、(oo)ヘテロアリール基、(pp)置換ヘテロアリール基および(qq)アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、SCF3およびOHから選択される1つ以上の部分で場合により置換されたC1〜6アルキル基から選択される1つ以上の部分で場合により置換され;
R9はそれぞれの出現において、独立して、(a)R10、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
ここで、(b)〜(f)のいずれかは、場合により1個以上のR10基で置換され;
R10はそれぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)=O、(C)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)−CF3、(h)−CN、(i)−NO2、(j)−NR6R6、(k)−OR6、(l)−S(O)pR6、(m)−C(O)R6、(n)−C(O)OR6、(o)−OC(O)R6、(p)−NR6C(O)R6、(q)−C(O)NR6R6、(r)−C(=NR6)R6、(s)−NR6C(O)NR6R6、(t)−NR6S(O)pR6、(u)−S(O)pNR6R6、(v)−NR6S(O)pNR6R6、(w)C1〜6アルキル基、(x)C2〜6アルケニル基、(y)C2〜6アルキニル基、(z)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(aa)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
ここで、(w)〜(aa)のいずれかは、場合により、R6、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−OR6、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルキルチオ基およびC1〜6アシル基から選択される1つ以上の部分で置換され;
R11はそれぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)NO2、(h)OR8、(i)−S(O)pR8、(j)−C(O)R8、(k)−C(O)OR8、(l)−OC(O)R8、(m)−C(O)NR8R8、(n)−OC(O)NR8R8、(o)−C(=NR8)R8、(p)−C(R8)(R8)OR8、(q)−C(R8)2OC(O)R8、(r)−C(R8)(OR8)(CH2)rNR8R8、(s)−NR8R8、(t)−NR8OR8、(u)−NR8C(O)R8、(v)−NR8C(O)OR8、(w)−NR8C(O)NR8R8、(x)−NR8S(O)pR8、(y)−C(OR8)(OR8)R8、(z)−C(R8)2NR8R8、(aa)−C(S)NR8R8、(bb)−NR8C(S)R8、(cc)−OC(S)NR8R8、(dd)−NR8C(S)OR8、(ee)−NR8C(S)NR8R8、(ff)−SC(O)R8、(gg)−N3、(hh)−Si(R13)3、(ii)C1〜8アルキル基、(jj)C2〜8アルケニル基、(kk)C2〜8アルキニル基、(ll)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(mm)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、ここで、(ii)〜(mm)は場合により1つ以上のR5基で置換され;
R12は、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−C(O)R5、(f)−C(O)OR5、(g)−C(O)−NR4R4R4R4、(h)−C(S)R5、(i)−C(S)OR5、(j)−C(O)SR5、(k)−C(S)−NR4R4R4R4、(l)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、または(m)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(n)−(C1〜6アルキル)−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、または(o)−(C1〜6アルキル)3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
(a)〜(d)および(l)〜(o)は場合により1個以上のR5基で置換され;
R13はそれぞれ独立して、(a)−C1〜6アルキルおよび(b)−O−(C1〜6アルキル)から選択され;
R14はそれぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)NO2、(h)OR8、(i)−S(O)pR8、(j)−C(O)R8、(k)−C(O)OR8、(l)−OC(O)R8、(m)−C(O)NR8R8、(n)−OC(O)NR8R8、(o)−C(=NR8)R8、(p)−C(R8)(R8)OR8、(q)−C(R8)2OC(O)R8、(r)−C(R8)(OR8)(CH2)rNR8R8、(s)−NR8R8、(t)−NR8OR8、(u)−NR8C(O)R8、(v)−NR8C(O)OR8、(w)−NR8C(O)NR8R8、(x)−NR8S(O)pR8、(y)−C(OR8)(OR8)R8、(z)−C(R8)2NR8R8、(aa)−C(S)NR8R8、(bb)−NR8C(S)R8、(cc)−OC(S)NR8R8、(dd)−NR8C(S)OR8、(ee)−NR8C(S)NR8R8、(ff)−SC(O)R8、(gg)−N3、(hh)−Si(R13)3、(ii)C1〜8アルキル基、(jj)C2〜8アルケニル基、(kk)C2〜8アルキニル基、(ll)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(mm)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、ここで、(ii)〜(mm)は場合により1つ以上のR5基で置換され;
または2個のR14基で(a)=O、(b)=S、(c)=NR8、(e)=NOR8を形成し;
R15は、1〜13個のフッ素原子で場合により置換されたC1〜6アルキルから選択され;
nはそれぞれの出現において0、1、2、3または4であり;
pはそれぞれの出現において0、1または2であり;
rはそれぞれの出現において0、1または2であり;
tはそれぞれの出現において0、1または2であり;
uはそれぞれの出現において1、2、3または4である。〕
本発明のさらなる実施形態では、nは1または2である。
Mは、(a)−C((O)−、(b)−CH(−OR114)−、(c)−NR114−CH2−、(d)−CH2−NR114−、(e)−CH(NR114R114)−、(f)−C(=NNR114R114)−、(g)−NR114−C(O)−、(h)−C(O)NR114−、(i)−C(=NR114)−、(j)−CR115R115−および(k)−C(=NOR127)−から選択され;
R100は、(a)H、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)−SR114および(f)C1〜6アルキルから選択され、ここで、(f)は、1個以上のR115基で場合により置換され;
R101は、(a)H、(b)Cl、(c)F、(d)Br、(e)I、(f)−NR114R114、(g)−NR114C(O)R114、(h)−OR114、(i)−OC(O)R114、(j)−OC(O)OR114、(k)−OC(O)NR114R114、(l)−O−C1〜6アルキル、(m)−OC(O)−C1〜6アルキル、(n)−OC(O)O−C1〜6アルキル、(o)−OC(O)NR114C1〜6アルキル、(p)C1〜6アルキル、(q)C1〜6アルケニルおよび(r)C1〜6アルキニルから選択され、
ここで、(l)〜(r)のいずれかは1個以上のR115基で場合により置換され;
R102は、H、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)−SR114、(f)C1〜6アルキルであり、ここで、(f)は1個以上のR115基で場合により置換され;
R103は、(a)H、(b)−OR114、(c)−O−C1〜6アルキル−R115、(d)−OC((O)R114、(e)−OC(O)−C1〜6アルキル−R115、(f)−OC(O)OR114、(g)−OC(O)O−C1〜6アルキル−R115、(h)−OC(O)NR114R114、(i)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル−R115および(j)
または、R102およびR103はこれらが結合する炭素とともに、(a)カルボニル基または(b)1個以上のR114基で場合により置換可能な3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成し;
または、R101およびR103はこれらの2つの基が結合するそれぞれの炭素の間の単結合であり、これにより、R100およびR102が結合する炭素との間に二重結合を形成し;
または、R101およびR103はこれらが結合する炭素とともに、1個以上のR114基で場合により置換可能な3員環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成し;
R104は、(a)H、(b)R114、(c)−C(O)R114、(d)−C(O)OR114、(e)−C(O)NR114R114、(f)−C1〜6アルキル−K−R114、(g)−C2〜6アルケニル−K−R114および(h)−C2〜6アルキニル−K−R114から選択され;
Kは、(a)−C(O)−、(b)−C(O)O−、(c)−C(O)NR114−、(d)−C(=NR114)−、(e)−C(=NR114)O−、(f)−C(=NR114)NR114−、(g)−OC(O)−、(h)−OC(O)O−、(i)−OC(O)NR114−、(j)−NR114C(O)−、(k)−NR114C(O)O−、(l)−NR114C(O)NR114−、(m)−NR114C(=NR114)NR114−および(o)−S(O)p−から選択され;
または、R103およびR104は、これらが結合する原子とともに、
ここで、R135およびR136は、(a)水素、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(d)C3〜14の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(e)1つ以上の酸素、窒素または硫黄原子を含有する3〜14員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(f)F、(g)Br、(h)I、(i)OH、(j)−N3から選択され、(b)〜(e)は1個以上のR117で場合により置換され;または、R135とR136とで=O、=Sおよび=NR114、=NOR114、=NR114および=N−NR114,R114を形成し;
ここで、Vは、(a)−(C4−アルキル)−、(b)−(C4−アルケニル)−、(c)O、(d)Sおよび(e)NR114から選択され、(a)および(b)は、1個以上のR117で場合によりさらに置換され;
R105は、(a)R114、(b)−OR114、(c)−NR114R114、(d)−O−C1〜6アルキル−R115、(e)−C(O)−R114、(f)−C(O)−C1〜6アルキル−R115、(g)−OC(O)−R114、(h)−OC(O)−C1〜6アルキル−R115、(i)−OC(O)O−R114、(j)−OC(O)O−C1〜6アルキル−R115、(k)−OC(O)NR114R114、(l)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル−R115、(m)−C(O)−C2〜6アルケニル−R115および(n)−C(O)−C2〜6アルキニル−R115から選択され;
または、R104およびR105は、これらが結合する原子とともに、
式中、
(i)R101は上に定義されるとおりであり;
(ii)または、R101およびR109はこれらが結合した炭素とともにカルボニル基を形成し;
(iii)または、R101とR109とで基−O(CR116R116)uO−を形成することができ;
または、R104およびR105は、これらが結合する原子とともに、
上の構造で、点線は任意の二重結合を示し、
(i)R130は−OHまたはR114であり、
(ii)R131は−OHまたはR114であり、
(iii)または、R130およびR131は、これらが結合する炭素とともに、1個以上のR114基で場合により置換可能な3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成し;
(iv)または、R130とこれが結合する炭素とで、またはR131とこれが結合する炭素とで、それぞれ独立して−C(=O)−であり;
または、R105、R132およびMは、これらが結合する原子とともに
R106は、(a)−OR114、(b)−C1〜6アルコキシ−R115、(c)−C(O)R114、(d)−OC(O)R114、(e)−OC(O)OR114、(f)−OC(O)NR114R114および(g)−NR114R114から選択され、
または、R105およびR106は、これらが結合する原子とともに、(a)−OC(R115)2O−、(b)−OC(O)O−、(c)−OC(O)NR114−、(d)−NR114C(O)O−、(e)−OC(O)NOR114−、(f)−NOR114−C(O)O−、(g)−OC(O)NNR114R114−、(h)−NNR114R114−C(O)O−、(i)−OC(O)C(R115)2−、(j)−C(R115)2C(O)O−、(k)−OC(S)O−、(l)−OC((S)NR114−、(m)−NR114C(S)O−、(n)−OC(S)NOR114−、(o)−NOR114−C(S)O−、(p)−OC(S)NNR114R114−、(q)−NNR114R114−C(S)O−、(r)−OC(S)C(R115)2−および(s)−C(R115)2C(S)O−から選択される化学部分を介して互いに結合して5員環を形成し;
または、R105、R106およびR133は、これらが結合する原子とともに、
式中、J1およびJ2は、水素、Cl、F、Br、I、OH、−C1〜6アルキルおよび−O(C1〜6アルキル)から選択されるか、またはJ1とJ2とで=O、=Sおよび=NR114、=NOR114、=NR114および=N−NR114、R114を形成し;
または、MおよびR104は、これらが結合する原子とともに、
式中、Uは、(a)−(C4−アルキル)−および(b)−(C4−アルケニル)−から選択され、(a)および(b)は、1個以上のR117で場合によりさらに置換され;
または、MおよびR105は、これらが結合する原子とともに、
R107は、(a)H、(b)−C1〜4アルキル、(c)−C2〜4アルケニル(C1〜12アルキルまたは1個以上のハロゲンでさらに置換可能)、(d)−C2〜4アルキニル(C1〜12アルキルまたは1個以上のハロゲンでさらに置換可能)、(e)アリールまたはヘテロアリール(C1〜12アルキルまたは1個以上のハロゲンでさらに置換可能)、(f)−C(O)H、(g)−COOH、(h)−CN、(i)−COOR114、(j)−C(O)NR114R114、(k)−C(O)R114および(l)−C(O)SR114から選択され、(b)は、(aa)−OR114、(bb)ハロゲン、(cc)−SR114、(dd)C1〜12アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシまたはアミノでさらに置換可能)、(ee)−OR114、(ff)−SR114、(gg)−NR114R114、(hh)−CN、(ii)−NO2、(jj)−NC(O)R114、(kk)−COOR114、(ll)−N3、(mm)=N−O−R114、(nn)=NR114、(oo)=N−NR114R114、(pp)=N−NH−C(O)R114および(qq)=N−NH−C(O)NR114R114から選択され;
または、R106およびR107は、これらが結合する原子とともに、エポキシド、カルボニル、オレフィン、または置換オレフィン、またはC3〜C7炭素環(carbocyclic)、カーボネートまたはカルバメートを形成し、前記カルバメートの窒素は、C1〜C6アルキルでさらに置換可能であり;
R108は、(a)C1〜6アルキル、(b)C2〜6アルケニルおよび(c)C2〜6アルキニルから選択され、
(a)〜(c)のいずれかは1個以上のR114基で場合により置換され、
R111はHおよび−C(O)R114から選択され;
R112は、H、OHおよびOR114から選択され;
R113は、(a)H、(b)R114、(c)−C1〜6アルキル−K−R114、(d)−C2〜6アルケニル−K−R114および(e)−C2〜6アルキニル−K−R114から選択され、
(c)〜(e)のいずれかは1個以上のR115基で場合により置換され;
R114は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C2〜6アルケニル、(i)−C(O)−C2〜6アルキニル、(j)−C(O)C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(k)−C(O)−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、(l)−C(O)O−C1〜6アルキル、(m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、(n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、(o)−C(O)O−C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(p)−C(O)O−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、(q)−C(O)NR116R116、(r)−NR116CO−C2〜6アルキル、(s)−NR116CO−C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環および(t)−NR116C(O)−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
(b)〜(t)のいずれかは1個以上のR115基で場合により置換され、(b)〜(d)のいずれかの末端ではない1個以上の炭素部分が、場合により酸素、S(O)pまたは−NR116と交換され、
または、NR114R114は、R114基が結合した窒素原子を含み、場合によりO、S(O)p、NおよびNR118から選択される1つ以上の部分を含む3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し;
R115は、(a)R117、(b)C1〜8アルキル、(c)C2〜8アルケニル、(d)C2〜8アルキニル、(e)C3〜12の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
(b)〜(f)のいずれかは1個以上のR117基で場合により置換され;
R116は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
(b)〜(d)のいずれかの末端ではない1個以上の炭素部分が、場合により酸素、S(O)pまたは−NR114と交換され、(b)〜(f)のいずれかは、場合により、(aa)カルボニル、(bb)ホルミル、(cc)F、(dd)Cl、(ee)Br、(ff)I、(gg)CN、(hh)N3、(ii)NO2、(jj)OR118、(kk)−S(O)pR118、(ll)−C(O)R118、(mm)−C(O)OR118、(nn)−OC(O)R118、(oo)−C(O)NR118R118、(pp)−OC(O)NR118R118、(qq)−C(=NR118)R118、(rr)−C(R118)(R118)OR118、(ss)−C(R118)2OC(O)R118、(tt)−C(R118)(OR118)(CH2)rNR118R118、(uu)−NR118R118;(vv)−NR118OR118、(ww)−NR118C(O)R118、(xx)−NR118C(O)OR118、(yy)−NR118C(O)NR118R118、(zz)−NR118S(O)rR118、(ab)−C(OR118)(OR118)R118、(ac)−C(R118)2NR118R118、(ad)=NR118、(ae)−C(S)NR118R118、(af)−NR118C(S)R118、(ag)−OC(S)NR118R118、(ah)−NR118C(S)OR118、(ai)−NR118C(S)NR118R118、(aj)−SC(O)R118、(ak)C1〜8アルキル、(al)C2〜8アルケニル、(am)C2〜8アルキニル、(an)C1〜8アルコキシ、(ao)C1〜8アルキルチオ、(ap)C1〜8アシル、(aq)飽和、不飽和または芳香族のC3〜10炭素環および(ar)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択される1つ以上の部分で置換され、
または、NR116R116は、R116基が結合する窒素原子を含み、O、S(O)p、NおよびNR118から選択される1つ以上の部分を場合により含む3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し;
または、CR116R116はカルボニル基を形成し;
R117は、それぞれの出現において、(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR116R116)rCF3、(h)(CR116R116)rCN、(i)(CR116R116)rNO2、(j)(CR116R116)rNR116(CR116R116)tR119、(k)(CR116R116)rOR119、(l)(CR116R116)rS(O)p(CR116R116)R119、(m)(CR116R116)rC(O)(CR116R116)R119、(n)(CR116R116)OC(O)(CR116R116)R119、(o)(CR116R116)rSC(O)(CR116R116)tR119、(p)(CR116R116)rC(O)O(CR116R116)tR119、(q)(CR116R116)rNR116C(O)(CR116R116)tR119、(r)(CR116R116)rC(O)NR116(CR116R116)tR119、(s)(CR116R116)rC(=NR116)(CR116R116)tR119、(t)(CR116R116)rC(=NNR116R116)(CR116R116)tR119、(u)(CR116R116)rC(=NNR116C(O)R116)(CR116R116)tR119、(v)(CR116R116)rC(=NOR119)(CR116R116)tR119、(w)(CR116R116)rNR116C(O)O(CR116R116)tR119、(x)(CR116R116)rOC(O)NR116(CR116R116)tR119、(y)(CR116R116)rNR116C(O)NR116(CR116R116)tR119、(z)(CR116R116)rNR116S(O)p(CR116R116)tR119、(aa)(CR116R116)rS(O)pNR116(CR116R116)tR119、(bb)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116(CR116R116)tR119、(cc)(CR116R116)rNR116R116、(dd)C1〜6アルキル、(ee)C2〜6アルケニル、(ff)C2〜6アルキニル、(gg)(CR116R116)r−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(hh)(CR116R116)r−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
(dd)〜(hh)のいずれかは1個以上のR119基で場合により置換され;
または、2個のR117基で−O(CH2)uO−を形成してもよく;
R118は、(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C1〜6アルケニル、(g)−C(O)−C1〜6アルキニル、(i)−C(O)−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(j)−C(O)−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
(b)〜(j)のいずれかは、(aa)H、(bb)F、(cc)Cl、(dd)Br、(ee)I、(ff)CN、(gg)NO2、(hh)OH、(ii)NH2、(jj)NH(C1〜6アルキル)、(kk)N(C1〜6アルキル)2、(ll)C1〜6アルコキシ、(mm)アリール、(nn)置換アリール、(oo)ヘテロアリール、(pp)置換ヘテロアリールおよび(qq)アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、NO2およびOHから選択される1つ以上の部分で場合により置換されたC1〜6アルキルから選択される1つ以上の部分で場合により置換され;
R119は、それぞれの出現において、独立して、(a)R120、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f))窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、
ここで、(b)〜(f)のいずれかは、場合により、1個以上のR119基で置換され;
R120は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR116R116)rCF3、(h)(CR116R116)rCN、(i)(CR116R116)rNO2、(j)(CR116R116)rNR116R116、(k)(CR116R116)rOR114、(l)(CR116R116)rS(O)pR116、(m)(CR116R116)rC(O)R116、(n)(CR116R116)rC(O)OR116、(o)(CR116R116)r−OC(O)R116、(p)(CR116R116)rNR116C(O)R116、(q)(CR116R116)rC(O)NR116R116、(r)(CR116R116)rC(=NR116)R116、(s)(CR116R116)rNR116C(O)NR116R116、(t)(CR116R116)rNR116S(O)pR116、(u)(CR116R116)rS(O)pNR116R116、(v)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116R116、(w)C1〜6アルキル、(x)C2〜6アルケニル、(y)C2〜6アルキニル、(z)(CR116R116)r−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(aa)(CR116R116)r−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、
ここで、(w)〜(aa)のいずれかは、場合により、R116、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−OR116、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオおよびC1〜6アシルから選択される1つ以上の部分で置換され;
R121は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)−OR118、(c)−O−C1〜6アルキル−OCR118、(d)−O−C1〜6アルキル−OC(O)OR118、(e)−O−C1〜6アルキル−OC(O)NR118R118、(f)−O−C1〜6アルキル−C(O)NR118R118、(g)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)R118、(h)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)OR118、(i)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)NR118R118、(j)−O−C1〜6アルキル−NR118C(=N(H)NR118R118、(k)−O−C1〜6アルキル−S(O)pR118、(l)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)R118、(m)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)OR118、(n)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)NR118R118、(o)−O−C2〜6アルケニル−C(O)NR118R118、(p)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)R118、(q)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)OR118、(r)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)NR118R118、(s)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(=N(H)NR118R118、(t)−O−C2〜6アルケニル−S(O)pR118、(u)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)R118、(v)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)OR118、(w)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)NR118R118、(x)−O−C2〜6アルキニル−C(O)NR118R118、(y)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)R118、(z)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)OR118、(aa)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)NR118R118、(bb)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(=N(H)NR118R118、(cc)−O−C2〜6アルキニル−S(O)pR118および(dd)−NR118R118から選択され;
または、2個のR121基で=O、=NOR118または=NNR118R118を形成し;
R122はR115であり;
R123は、(a)R116、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)NO2および(h)−OR114から選択され;
または、R122とR123とで−O(CH2)uO−を形成し;
R124は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)F、(C)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)−OR114、(h)−NO2、(i)−NR114R114、(j)C1〜6アルキル、(k)C1〜6アシルおよび(l)C1〜6アルコキシから選択され;
R125は、(a)C1〜6アルキル、(b)C2〜6アルケニル、(c)C2〜6アルキニル、(d)C1〜6アシル、(e)C1〜6アルコキシ、(f)C1〜6アルキルチオ、(g)飽和、不飽和または芳香族のC5〜10炭素環、(h)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(i)−O−C1〜6アルキル−飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(j)−NR114−C1〜6アルキル−飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(k)飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を場合により含有する10員環二環系、(l)飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を場合により含有する13員環三環系、(m)−OR114、(n)−NR114R114、(o)−S(O)pR114および(p)−R124から選択され、
(a)〜(l)のいずれかは1個以上のR115基で場合により置換され;
または、R125および1個のR124は、これらが結合する原子とともに、1個以上のR115基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の炭素環を形成し;または、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有し、1個以上のR115基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の複素環を形成し;
R126は、それぞれの出現において、独立して、(a)水素、(b)電子吸引基、(c)アリール、(d)置換アリール、(e)ヘテロアリール、(f)置換ヘテロアリールおよび(g)1個以上のR115基で場合により置換されたC1〜6アルキルから選択され;
または、任意のR126および任意のR123は、これらが結合した原子とともに、1個以上のR115基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の炭素環を形成し;または、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有し、1個以上のR115基で場合により置換された5〜7員環の飽和または不飽和の複素環を形成し;
R109はHまたはFであり;
R127は、R114、単糖類または二糖類(アミノ糖およびハロ糖を含む)、−(CH2)n−(O−CH2CH2−)m−O(CH2)pCH3または−(CH2)n−(O−CH2CH2−)m−OHであり;
R128はR114であり;
R129はR114であり;
R110はR114であり;
または、R109およびR110はこれが結合した炭素とともに、
または、R128およびR129は、これらが結合した炭素とともに、1個以上のR114基で場合により置換された3〜6員環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環(carbocyclic)または複素環を形成し;
R132、R133およびR134はそれぞれ独立して、(a)H、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)−OR114、(f)−SR114、(g)−NR114R114および(h)C1〜6アルキルから選択され、(h)は1個以上のR115基で場合により置換され;
または、R132とR133とで炭素−炭素二重結合を形成し;
または、R133とR134とで=O、=S、=NOR114、=NR114および=N−NR114、R114を形成し;
または、R105およびR134は、これらが結合する炭素とともに3員環を形成し、この環は、場合により酸素原子または窒素原子を含有し、この環は、1個以上のR114基で場合により置換され;
または、Mが炭素部分である場合、R134とMとで炭素−炭素二重結合を形成し;
kは、それぞれの出現において、0、1または2であり;
mは、それぞれの出現において、0、1、2、3、4または5であり;
nは、それぞれの出現において、1、2または3である〕
である。
Pharmaceuticals,Inc.、2005年5月12日公開);PCT出願番号WO2004/078770(Rib−X Pharmaceuticals,Inc.、2004年9月16日公開);PCT出願番号WO2004/029066(Rib−X Pharmaceuticals,Inc.、2004年4月8日公開);米国特許第6,992,069号(Guら,2006年1月31日登録);米国特許第6,953,782号(Phanら,2005年10月11日登録);米国特許第6,939,861号(Ashleyら,2005年9月6日登録);米国特許第6,927,057号(Khoslaら,2005年8月9日登録);米国特許第6,794,366(Chuら,2004年9月21日登録);米国特許第6,762,168号(Chu,2004年7月13日登録);米国特許第6,756,359号(Chuら,2994年6月29日登録);米国特許第6,750,205号(Ashleyら,2004年6月15日登録);米国特許第6,740,642号(Angehrnら,2004年5月25日登録);米国特許第6,727,352号(Chengら,2004年4月27日登録);米国特許出願第US2006/0154881号(Orら,2006年7月13日公開);米国特許出願第US2006/0142215号(Tangら,2006年6月29日公開);米国特許出願第US2006/0142214号(Orら,2006年6月29日公開);米国特許出願第US2006/0122128号(Orら,2006年6月8日公開);米国特許出願第US2006/0069048号(Orら,2006年3月30日公開);米国特許出願第US2005/0272672号(Liら,2005年12月8日公開);米国特許出願第US2005/0009764号(Burgerら,2005年1月13日公開);PCT出願番号WO2006/067589(Pfizer
Products Inc.,2006年6月29日公開);PCT出願番号WO2004/096823(Chiron Corporation,2004年11月11日公開);PCT出願番号WO2004/096822(Chiron Corporation,2004年11月11日公開);PCT出願番号WO2004/080391(Optimer Pharmaceuticals,Inc.,2004年9月23日公開);PCT出願番号WO2004/078771(Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd.,2004年9月16日公開);PCT出願番号WO03/061671(Kosan Biosciences,Inc.,2003年7月31日公開);および欧州特許EP1256587B1(Kitasato Institute(2006年3月29日に付与)。
本発明は、本発明の化合物を製造する方法を提供する。以下のスキームは、本発明の化合物を合成するのに利用可能な例示的な化学を示す。
上述の方法によって命名され、選択されおよび/または最適化された化合物を製造したら、当業者に既知の種々のアッセイを用いて特性決定し、その化合物が生体活性を有しているか否かを決定することができる。例えば、従来のアッセイ(限定されないが、以下に挙げられるものを含む)によって分子を特性決定し、その分子が予想されたとおりの活性、結合活性および/または結合特異性を有するか否かを決定することができる。
本発明の化合物は、種々のヒトまたは他の動物(哺乳動物および非哺乳動物を含む)の障害(例えば、微生物感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫症および癌を含む)を予防または処置するのに有用である。一旦同定されれば、本発明の活性分子を使用前に任意の適切なキャリアに組み込むことができると想定される。活性分子の投薬量、投与態様および適切なキャリアの使用は、目的の受容体および標的有機体に依存する。動物用およびヒト用の医療用途で、本発明の化合物の処方物は、典型的には、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて上記化合物を含む。
S Genes in medicine:molecular biology and human genetic disorders 1st ed.London;New York:Chapman & Hall,1995.NLM ID:9502404を参照。本発明の化合物を使用して、ある疾患状態に関与するナンセンス変異またはミスセンス変異を抑制するのに有効な量の本発明の化合物を必要な哺乳動物に投与して、ナンセンス変異またはミスセンス変異によって生じるかまたは媒介される哺乳動物の疾患状態に処置または予防することができる。
Gel 60,230〜400メッシュ)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを指す。
Ac=アセチル
hr=時間
min=分
mol=モル
mmol=ミリモル
M=モル濃度
μM=マイクロモル濃度
g=グラム
μg=マイクログラム
rt=室温
L=リットル
mL=ミリリットル
Et2O=ジエチルエーテル
THF=テトラヒドロフラン
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
Et3N=トリエチルアミン
i−Pr2NEt=ジイソプロピルエチルアミン
CH2Cl2=塩化メチレン
CHCl3=クロロホルム
CDCl3=重水素化クロロホルム
CCl4=四塩化炭素
MeOH=メタノール
CD3OD=重水素化メタノール
EtOH=エタノール
DMF=ジメチルホルムアミド
BOC=t−ブトキシカルボニル
CBZ=ベンジルオキシカルボニル
TBS=t−ブチルジメチルシリル
TBSCl=t−ブチルジメチルシリルクロリド
TFA=トリフルオロ酢酸
DBU=ジアザビシクロウンデセン
TBDPSCl=t−ブチルジフェニルクロロシラン
Hunig塩基=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
CuI=塩化銅(I)
MsCl=メタンスルホニルクロリド
NaN3=ナトリウムアジド
Na2SO4=硫酸ナトリウム
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
MgSO4=硫酸マグネシウム
K2CO3=炭酸カリウム
KOH=水酸化カリウム
NH4OH=水酸化アンモニウム
NH4Cl=塩化アンモニウム
SiO2=シリカ
Pd−C=炭素担持型パラジウム
Pd(dppf)Cl2=ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)。
本発明の化合物は、例えば、アルキニルマクロライドとアジド化合物とを環化付加反応させることによって製造することができる。この環化付加反応では、得られた化合物にトリアゾール官能基が形成される。本発明の他の化合物は、環化付加反応から得られた化合物をさらに化学修飾することによって製造される。
アルキニルマクロライド(0.04mmol)、アジド化合物(0.07mmol)およびHunig塩基(10μL)のテトラヒドロフラン(THF)0.5mL溶液を攪拌し、この溶液にCuI(5mg,0.03mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間攪拌し、CH2Cl2(10mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液および28%NH4OH水溶液(10mL)の3:1混合物で洗浄し、食塩水(10mL)で洗浄し、この水溶性洗浄液をCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をK2CO3で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物52mgを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(40:1 MeOH中2M NH3およびCH2Cl2)によって精製し、所望の化合物を得た。
アルキニル化合物(0.10mmol)およびアジド化合物(0.12mmol)およびHunig塩基のTHF0.4mL溶液を、反応容器を脱気し、乾燥アルゴンをパージする工程を交互に行なうことによって十分に脱気する。次いで、CuI(2mg,0.01mmol)を添加し、混合物をさらに脱気する。この混合物をアルゴン下で6時間攪拌し、CH2Cl2(20mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液および28%NH4OH水溶液(10mL)の3:1混合物で洗浄し、食塩水(10mL)で洗浄し、この水溶性洗浄液をCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をK2CO3で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物115mgを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH(2.5%)およびCH2Cl2(97.5%)にNH3を溶かした2M
NH3)によって精製し、所望の化合物を得た。
アルキニル化合物(0.10mmol)およびHunig塩基(0.2mL)のTHF3mL溶液を攪拌し、この溶液に、アジド化合物(0.50mmol)およびCuI(20mg,0.10mmol)を添加する。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で60時間攪拌し、飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(25:1:0.1 CH2Cl2:MeOH:NH4OHで溶出)によって精製し、分取TLC(25:1:0.1 CH2Cl2:MeOH:NH4OHで溶出)によって精製して所望の化合物を得た。
アルキニル化合物(0.15mmol)およびアジド化合物(0.25mmol)のTHF2.7mL溶液を、反応容器を脱気し、乾燥アルゴンをパージする工程を交互に行なうことによって十分に脱気する。次いで、CuI(10mg,0.05mmol)を添加し、混合物をさらに脱気する。この混合物をアルゴン下で4時間攪拌し、減圧下で濃縮し、CH2Cl2(1mL)に溶解し、シリカゲルカラムに直接置いた。MeOH(3%)およびCH2Cl2(97%)にNH3を溶かした2M(モル濃度)NH3溶液で溶出させ、所望の化合物を得た。
化合物131、132、172、173、174、175、182、185、199、201、203および205ならびに他の同様の化合物は、本明細書の化合物について定義されるような置換基Aがトリアゾール環を含有する一般構造に対応する。化合物131、132、172、173、174、175、182、185、199、201、203および205について、(R11)nは水素であり、すなわち、フェニル環はAでのみ置換されている。これらの化合物は、一般的に、所望のアルキニルマクロライドおよびニトロフェニルアジド化合物の環化付加反応から調製され、ニトロフェニルマクロライド化合物を形成する。次いで、このニトロフェニルマクロライド化合物をさらに変換し、所望の化合物を得る。化合物131、132、172、173、174、175、182、185、199、201、203および205について、アミンを介してニトロ基をアジド基に変換する。次いで、第2の環化付加反応でアジド基を適切な官能化アルキンと反応させ、所望の化合物を得る。
アルキニルマクロライド化合物(例えばアルキニルマクロライド化合物M1〜M28)は、一般的に、モノメチルアミンマクロライド化合物に対するアルキニル化(すなわち、アルキニル基の付加)によって製造される。このモノメチルアミンマクロライドは、一般的に、対応するマクロライド化合物を脱メチル化することによって製造される。マクロライド化合物および存在する官能基に依存して、脱メチル化プロセスは、種々の保護工程および脱保護工程を含むいくつかの工程を含むことができる。脱メチルマクロライド化合物は、対応するアルキニル化合物(一般的にはアルキニルハライド、トシレートまたはメシレート)でアルキニル化される。本発明の化合物では、4−ブロモ−1−ブチン、4−ヨード−1−ブチン、または1−ブチン−4−オールのトシレートまたはメシレートが一般的に使用される。アルキニルマクロライドを調製する合成手順の例は、PCT国際出願第WO2005/085266号(2005年9月15日、Rib−X Pharmaceuticals,Inc.)に記載されている。以下の一般的な反応スキームには、このアルキニル化プロセスの概略が記載されている。
アルキニルマクロライドM1は、アジスロマイシン1を選択的に脱メチル化し、3’−N−脱メチルアジスロマイシン2を合成することによって製造される。この化合物2をアルキニルトシレート11で選択的にアルキル化してアルキニルマクロライドM1を得る。
アジスロマイシン1(0.80g、1.02mmol)および酢酸ナトリウム(NaOAc)(0.712g、8.06mmol)を80%MeOH水溶液(25mL)に溶解した。溶液を50℃まで加熱した後、ヨウ素(I2)(0.272g、1.07mmol)を3回のバッチに分けて3分以内に添加した。1N水酸化ナトリウム(NaOH)(1mL)を10分間隔および45分間隔で添加してpH8〜9で反応を維持した。45分以内に溶液は無色になった。2時間攪拌を続けた。2時間後に、TLC(CH2Cl2/MeOH/ΝH4OH 10:1:0.05)によって1個の主生成物が示された(Rf=0.66)。反応物を室温まで冷却し、ΝH4OH(1.5mL)を含有するH2O(75mL)に注ぎ、CHCl3(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をΝH4OH(1.5mL)を含有するH2O(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて白色残渣を得た。残渣をCH2Cl2/MeOH/NH4OH 18:1:0.05〜10:1:0.05で溶出するシリカゲルカラムで精製し、化合物2(0.41g、55%)を得た。
3’−N−脱メチルアジスロマイシン2およびトシレート11の混合物をHunig塩基中で攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ΝaHCO3(aq)および食塩水で洗浄した。有機層をK2CO3で乾燥し、溶媒を蒸発させて生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、M1を白色固体として得た。
クラリスロマイシン(1.00g,1.3mmol)およびΝaOAc・3H2O(0.885g,6.5mmol)の混合物にMeOH−H2O(20mL,4:1)を添加し、この混合物を55〜60℃に加熱した。ヨウ素(0.330g,1.3mmol)を何度かにわけて添加し、この反応物を55〜60℃で3時間攪拌した。この反応混合物を水酸化アンモニウム1mlを含有するCHCl3 50mlに注いだ。CHCl3(4×50mL)で抽出し、水酸化アンモニウム5mLを含有する水(70mL)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3:MeOH:NH4OH 100:10:0.1)で精製し、21を得た。収量:0.9g(92%)。
無水THFおよびHunig塩基中の3’−N−脱メチル−クラリスロマイシン21およびトシレート11の混合物を攪拌した。この反応物をCH2Cl2に注ぎ、2%NH4OH水溶液および飽和食塩水で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムで精製してM3を得た。
アルキニルマクロライドM14は、エリスロマイシンAからM3を合成するのと同じ手順で調製される。3’−N−脱メチル−エリスロマイシンA中間体を米国特許第3,725,385号(Freiberg,1973年4月3日発行)に記載される手順を用いて製造する。アルキニルマクロライドM14をさらに使用して、クラリスロマイシンコアですでに示された化合物の種々のマクロライド類似体を調製することができる。
アルキニルマクロライドM4、M9、M10、M11およびM12の合成を以下のスキームに示す。アルキニルマクロライドM9は、酸性条件下でアルキニルマクロライドM3のクラジノース糖を除去して調製される。アルキニルマクロライドM10は、マクロライドM9をアセチル化して製造される。マクロライドM4は、マクロライドM10のヒドロキシル基を酸化することによって製造される。アルキニルマクロライドM11およびM12は、アルキニルマクロライドM4のケト基を所望のオキシムに変換することによって製造される。大環状の環の9位に置換オキシム官能基を有する前駆体であるアルキルマクロライドのオキシム官能基は、以下に示されるようにアルキンM3から調製された。
アルキニルマクロライドM3(0.700g)を0.9N HCl 10mLに添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。この反応混合物を塩化ナトリウムで飽和させ、NH4OH水溶液でpH8になるまで調整した。この溶液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4を用いて)、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル60%)で精製して、脱クラジノースアルキルマクロライドM9 0.200g(収率35%)を得た。M9のデータ:
アルキニルマクロライドM4(1g,1.5mmol)のMeOH(30mL)溶液を12時間還流させた。この溶液を濃縮し、粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチル50%)で精製した。M5の収量:0.5g(53%)。
アルキニルマクロライドM9(0.200g,0.32mmol)のアセトン(2mL)溶液に無水酢酸(0.050mL,0.5mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを飽和炭酸水素ナトリウム(3×50mL)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル50%)で精製して、酢酸官能化されたアルキニルマクロライドM10 0.100g(収率50%)を得た。M10のデータ:
アルキニルマクロライドM10(0.090g,0.134mmol)、EDC・HCl(0.172g,0.90mmol)およびDMSO(0.171mL,2.41mmol)のCH2Cl2(1.5mL)溶液に、ピリジニウムトリフルオロアセテート(0.174g,0.90mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を15℃で滴下した。この反応混合物を室温までゆっくりと加温し、3時間攪拌した。この反応物を水(2mL)でクエンチし、30分間攪拌した。この混合物をCHCl3(50mL)に注ぎ、有機層を水(2×50mL)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4で)、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン中酢酸エチル30%)で精製し、アルキルマクロライドM4(一般的にケトリドとも呼ばれる)0.070g(78%)を得た。M4のデータ:MS (ESI)m/e 668(M+H)+;
M4(2.0g,2.9mmol)のMeOH(10mL)溶液に(R)−N−ピペリジン−3−イル−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩(1.26g,4.4mmol)を添加した。この反応混合物を室温で14時間攪拌した。この混合物を(50mL)に注ぎ、水(50mL)に注ぎ、NH4OHを添加してpHを11に調整し、有機層を分離し、食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4で)、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,12:1 CH2Cl2および2M メタノール性アンモニア)で精製し、官能基化アルキニルマクロライドM11 2g(78%)をE/Z異性体1:1混合物として得た。M11のデータ:MS (ESI)m/e
724.7(M+H)+。
アルキニルマクロライドM12を、アルキニルマクロライドM11の合成について上述の条件を用いてアルキニルマクロライドM4および(R)−N−ピロリジン−3−イル−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩から合成した。M12のデータ:MS(ESI)m/e
710.6(M+H)+。
アルキニルマクロライドM13、M16およびM17をアルキニルマクロライドM4から合成する。アルキニルマクロライドM18をアルキニルマクロライドM17から合成する。これらの合成の概略を以下の反応スキームに記載する。
アルキニルマクロライドM13を、オキシムM11の合成について上述の条件を用いてアルキニルマクロライドM4およびN−[2−ジメチルアミノエチル]−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩から合成した。M13のデータ:MS(ESI)m/e 726.5(M+H)+。
アルキニルマクロライドM16を、オキシムM11の合成について上述の条件を用いてアルキンM4およびN−ピペリジン−4−イル−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩から合成した。M16のデータ:MS(ESI)m/e 724.6(M+H)+。
アルキニルマクロライドM17を、オキシムM11の合成について上述の条件を用いてアルキンM4およびシス−4−アミノシクロヘキシル−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩から合成した。M17のデータ:MS(ESI)m/e 738.7(M+H)+。
アルキニルマクロライドM17(20mg,0.02mmol)のCHCl3(0.2mL)溶液にホルムアルデヒド(37%水溶液5mg,0.06mmol)およびギ酸(6mg,0.12mmol)を添加した。この混合物を密閉管で50℃で12時間加熱した。この反応混合物をNaHCO3水溶液(10mL)とクロロホルム(10mL)との間で分配し、有機フラクションをK2CO3で乾燥し、ろ過し、濃縮してアルキニルマクロライドM18を白色固体(18mg)として得た。MI8のデータ:MS(ESI)m/e 7663(M+H)+。
テリスロマイシンを選択的にN−脱メチル化し、アジスロマイシン、エリスロマイシンおよびクラリスロマイシンについて上述のように1−ブチン−4−オールのトシレートでアルキル化した。
テリスロマイシン29(3.0g、3.60mmol)の無水アセトニトリル(70mL)溶液にN−ヨードコハク酸イミド(NIS)(0.98g,4.32mmol)をアルゴン下0℃で30分以内に2回にわけて添加した。この混合物を室温まで戻し、一晩攪拌した。CH2Cl2(250mL)および5% Na2S2O3(80mL)を添加し、二層に分けた。有機層を5% Na2S2O3(1×80mL)、希NH4Cl(1×80mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2中の0〜8%メタノール性アンモニア(2N NH3)で溶出するシリカゲルで精製し、化合物30を白色固体(1.95g,68%)として得た。MS(ESI)m/e(M+H)+ 798.6。
プロトコルA:THF(15mL)およびHunig塩基(3mL)中のアミン30(0.66g,0.83mmol)およびトシレート11(0.33g,1.49mmol)の混合物を90℃で5日間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を1N HCl(50mL)に溶解し、室温で約1時間攪拌した。CH3Cl2(30mL)を添加し、二層に分けた。水層をCH3Cl2(2×30mL)で抽出し、NaOH(1N)で塩基性にして白みがかった懸濁物を得た。この懸濁物をCH3Cl2(3×30mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2中の0〜6%メタノール性アンモニア(2N NH3)で溶出するシリカゲルで精製し、化合物M15を白色固体(0.12g,17%)として得た。MS(ESI)m/e 850.8(M+H)+。
プロトコルB:アセトニトリル(10mL)およびHunig塩基(0.18mL,1.0mmol)中のアミン30(0.66g,0.83mmol)およびトシレート11(0.40g,1.84mmol)の混合物を10分以内にマイクロ波で90℃まで加熱し、90℃で1.5時間維持した。反応物を15分以内に排気し、溶媒を蒸発させた。残渣を1N HCl(60mL)に溶解し、室温で約2時間攪拌した。CH3Cl2(30mL)を添加し、二層に分けた。水層をCH3Cl2(2×30mL)で抽出し、50%
KOHで塩基性にして白みがかった懸濁物を得た。この懸濁物をCH3Cl2(3×30mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2/メタノール性アンモニア(2N NH3)12:1で溶出するTLC(2000ミクロンプレート)で精製し、化合物M15を白色固体(0.19g,27%)として得た。MS(ESI)m/e 850.8(M+H)+。
脱メチルテリスロマイシン30を米国特許第6,124,269号の手順に従って処理し、2−フルオロアミン30aを得た。次いで、これをM15を製造する条件下で1−ブチン−4−オールのトシレートでアルキル化し、フッ素化したアルキニルマクロライドM19を得た。この反応の概略を以下のスキームに示す。
アルキルマクロライドM21、M22およびM23を以下の反応スキームにしたがってアルキニルマクロライドM20から調製する。アルキニルマクロライドM20は、アルキニルマクロライドM14から製造される。
アルキニルマクロライドM14(1g,1.3mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(0.4g,6.4mmol)の混合物にメタノール(15mL)およびトリエチルアミン(3.2mmol)を添加した。この溶液を72時間還流させた。周囲温度まで冷却し、水(50mL)を注ぎ、pH11に調整した。得られた溶液をジクロロメタン(4×50mL)で抽出し、乾燥し、濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(C2Cl2:2N NH3−MeOH=10:1)で精製し、M20を得た。収量:
0.6g(60%)。
アルキニルマクロライドM20(2.00g,2.54mmol)のTHF(17mL)溶液に、0℃でEt3N(1.50mL,10.67mmol)を添加し、無水酢酸(946μL,9.91mmol)を添加し、次いでDMAP(34mg,0.25mmol)を添加した。この混合物を0℃で3時間攪拌し、次いでEt3N(150μL,1.07mmol)および無水酢酸(95μL,0.99mmol)を添加した。この反応混合物を3時間攪拌し、MeOH(2.0ml)を添加した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc(100mL)を添加し、飽和NaHCO3(30.0mL)で洗浄し、食塩水(30.0mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、アルキニルマクロライドM21 2.28gを得た。この残渣を精製することなく次の工程で使用した。MS(ESI)m/e 913(M+H)+。
トリアセテートアルキニルM21(913mg,1.00mmol,クルード)、2−メチレン−1,3−プロパン−[ビス−(tert−ブチル)カーボネート](865mg,3.00mmol)および1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)−ブタン(dppb)(305mg,0.70mmol)のTHF(10mL,脱気)溶液にPd2(dba)3(92mg,0.10mmol)を室温で添加した。この混合物を12時間還流し、次いで反応混合物を濃縮し、EtOAc(100mL)を添加した。飽和NaHCO3(30mL)、食塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2から0.2%NH4OHを含有するCH2Cl2中MeOH2%まで)で精製し、アルキニルマクロライドM22 340mgを2工程で収率35%で得た。MS(ESI)m/e 966(M+H)+。
MeOH(6mL)中のアルキニルマクロライドM22(330mg,0.34mmol)を5日間還流させた。残渣をFC(CH2Cl2から0.2%NH4OHを含有するCH2Cl2中MeOH2%まで)で精製し、アルキニルマクロライドM23 143mgを収率50%で得た。MS(ESI)m/e 839(M+H)+。
アルキニルマクロライドM4(6.4g,9.6mmol)のピリジン(25mL)溶液に無水メタンスルホン酸(4.0g,22.9mmol)を10℃で添加した。この反応物を周囲温度で24時間攪拌した。この溶液を濃縮し、酢酸エチル(150mL)と飽和NaHCO3溶液(150mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(2×150mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチル50%)で精製し、M24 5.9g(83%)を得た。
アルキニルマクロライドM24(5.9g,7.9mmol)のアセトン(25mL)溶液にジアザビシクロウンデセン(DBU)(1.4mL,9.5mmol)を周囲温度で添加した。48時間攪拌した後、この反応物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチル40%)で精製した。M25の収量3.6g(70%)。
M25(3.3g,5.0mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液にDBU(1.0mL,6.5mmol)を0℃で添加した。次いで、カルボニルジイミダゾール(1.0g,6.1mmol)を一度に加えた。3時間攪拌した後、この反応物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチル70%)で精製した。M26の収量3.4g(89%)。
アルキニルマクロライドM27をアルキニルマクロライドM23からオキシムをイミンに還元し、この化合物をアセチル化し、酸化して架橋ケトンを得ることによって製造する。次いで、希塩酸で処理することによってクラジノース糖を加水分解する。
アルキニルマクロライドM27と以下のヒドロキシルアミン化合物とをメタノール中で還流させることによってアルキニルマクロライドM28を製造する。
アセトニトリル(40mL)および水(6mL)中のM26(1.48g,2.0mmol)およびヒドラジン(0.65mL,20mmol)の混合物を50℃に加熱した。5時間後、溶液を濃縮し、MeOH(100mL)で20時間還流させた。この溶液を濃縮し、粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチル60%)で精製した。M2の収量:0.8g(60%)。
アルキニルマクロライドM6、M7およびM8をM26から製造する(M2を製造するのと類似の手順を用い、ヒドラジンをそれぞれメチルアミン、水酸化アンモニウムおよびエタノールアミンと交換する)。
本発明の化合物を合成するのに使用される有機アジド化合物は、ヨード化合物2またはボロン酸エステル化合物3から一般的に調製される。典型的には、ヨード官能基またはボロン酸官能基は、当業者が利用可能な方法を用いて広範囲の化合物を調製する手段を提供する。
上述のように、化合物131、132、172、173、174、175、182、185、199、201、203および205ならびに他の同様の化合物は、所望のアルキニルマクロライドおよびニトロフェニルアジド化合物の環化付加反応から調製され、ニトロフェニルマクロライド化合物を形成する。次いで、このニトロフェニルマクロライド化合物をアミンの還元を経てアジド基にさらに変換する。このアジドは共通の中間体であり、次いで、第2の環化付加反応でアジドを適切な官能化アルキンと反応させ、所望の化合物を得る。以下の表4には、化合物131、132、172、173、174、175、182、185、199、201、203および205を調製するのに使用される対応するアルキンを示す。化合物132の場合には、TMS−アセチレンをアルキンとして使用し、その後、TMS基を標準的な条件下で除去することを注記しておくべきである。
本発明は、本発明の精神または本質的な特徴を逸脱することなく他の特定の形態を包含することができる。従って、上述の実施形態は、本発明を本明細書に記載される発明に限定するものではなく、あらゆる観点で代表例を示すものである。本発明の範囲は、上述の記載によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と等価な意味および範囲に入るあらゆる変更は本明細書に含まれるものとする。
Claims (11)
- 以下の構造を有する化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、またはN−オキシド:
Aは、−S(O)(CR6R6)tR9であり;
Tは下記から選択される構造であり、
R100は、(a)H、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)−SR114および(f)C1〜6アルキルから選択され、ここで、(f)は、1個以上のR115基で置換されてもよく;
R101は、(a)H、(b)Cl、(c)F、(d)Br、(e)I、(f)−NR114R114、(g)−NR114C(O)R114、(h)−OR114、(i)−OC(O)R114、(j)−OC(O)OR114、(k)−OC(O)NR114R114、(l)−O−C1〜6アルキル、(m)−OC(O)−C1〜6アルキル、(n)−OC(O)O−C1〜6アルキル、(o)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル、(p)C1〜6アルキル、(q)C1〜6アルケニルおよび(r)C1〜6アルキニルから選択され、ここで、(l)〜(r)のいずれかは1個以上のR115基で置換されてもよく;
R104は、(a)H、(b)R114、(c)−C(O)R114、(d)−C(O)OR114、(e)−C(O)NR114R114、(f)−C1〜6アルキル−K−R114、(g)−C2〜6アルケニル−K−R114および(h)−C2〜6アルキニル−K−R114から選択され;
Kは、(a)−C(O)−、(b)−C(O)O−、(c)−C(O)NR114−、(d)−C(=NR114)−、(e)−C(=NR114)O−、(f)−C(=NR114)NR114−、(g)−OC(O)−、(h)−OC(O)O−、(i)−OC(O)NR114−、(j)−NR114C(O)−、(k)−NR114C(O)O−、(l)−NR114C(O)NR114−、(m)−NR114C(=NR114)NR114−および(n)−S(O)p−から選択され;
R109はHまたはFであり;
R114は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C2〜6アルケニル、(i)−C(O)−C2〜6アルキニル、(j)−C(O)C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(k)−C(O)−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、(l)−C(O)O−C1〜6アルキル、(m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、(n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、(o)−C(O)O−C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(p)−C(O)O−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、(q)−C(O)NR116R116、(r)−NR116CO−C2〜6アルキル、(s)−NR116CO−C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環および(t)−NR116C(O)−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、(b)〜(t)のいずれかは1個以上のR115基で置換されてもよく、(b)〜(d)のいずれかの末端ではない1個以上の炭素部分が、酸素、S(O)pまたは−NR116と交換されてもよく、
または、NR114R114は、R114基が結合した窒素原子を含み、O、S(O)p、NおよびNR118から選択される1つ以上の部分を含んでもよい3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し;
R115は、(a)R117、(b)C1〜8アルキル、(c)C2〜8アルケニル、(d)C2〜8アルキニル、(e)C3〜12の飽和、不飽和または芳香族の炭素環および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、(b)〜(f)のいずれかは1個以上のR117基で置換されてもよく;
R116は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、(b)〜(d)のいずれかの末端ではない1個以上の炭素部分が、酸素、S(O)pまたは−NR114と交換されてもよく、(b)〜(f)のいずれかは、(aa)カルボニル、(bb)ホルミル、(cc)F、(dd)Cl、(ee)Br、(ff)I、(gg)CN、(hh)N3、(ii)NO2、(jj)OR118、(kk)−S(O)pR118、(ll)−C(O)R118、(mm)−C(O)OR118、(nn)−OC(O)R118、(oo)−C(O)NR118R118、(pp)−OC(O)NR118R118、(qq)−C(=NR118)R118、(rr)−C(R118)(R118)OR118、(ss)−C(R118)2OC(O)R118、(tt)−C(R118)(OR118)(CH2)rNR118R118、(uu)−NR118R118;(vv)−NR118OR118、(ww)−NR118C(O)R118、(xx)−NR118C(O)OR118、(yy)−NR118C(O)NR118R118、(zz)−NR118S(O)rR118、(ab)−C(OR118)(OR118)R118、(ac)−C(R118)2NR118R118、(ad)=NR118、(ae)−C(S)NR118R118、(af)−NR118C(S)R118、(ag)−OC(S)NR118R118、(ah)−NR118C(S)OR118、(ai)−NR118C(S)NR118R118、(aj)−SC(O)R118、(ak)C1〜8アルキル、(al)C2〜8アルケニル、(am)C2〜8アルキニル、(an)C1〜8アルコキシ、(ao)C1〜8アルキルチオ、(ap)C1〜8アシル、(aq)飽和、不飽和または芳香族のC3〜10炭素環および(ar)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択される1つ以上の部分で置換されてもよく、
または、NR116R116は、R116基が結合する窒素原子を含み、O、S(O)p、NおよびNR118から選択される1つ以上の部分を含んでもよい3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し;
または、CR116R116はカルボニル基を形成し;
R117は、それぞれの出現において、(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR116R116)rCF3、(h)(CR116R116)rCN、(i)(CR116R116)rNO2、(j)(CR116R116)rNR116(CR116R116)tR119、(k)(CR116R116)rOR119、(l)(CR116R116)rS(O)p(CR116R116)tR119、(m)(CR116R116)rC(O)(CR116R116)tR119、(n)(CR116R116)rOC(O)(CR116R116)tR119、(o)(CR116R116)rSC(O)(CR116R116)tR119、(p)(CR116R116)rC(O)O(CR116R116)tR119、(q)(CR116R116)rNR116C(O)(CR116R116)tR119、(r)(CR116R116)rC(O)NR116(CR116R116)tR119、(s)(CR116R116)rC(=NR116)(CR116R116)tR119、(t)(CR116R116)rC(=NNR116R116)(CR116R116)tR119、(u)(CR116R116)rC(=NNR116C(O)R116)(CR116R116)tR119、(v)(CR116R116)rC(=NOR119)(CR116R116)tR119、(w)(CR116R116)rNR116C(O)O(CR116R116)tR119、(x)(CR116R116)rOC(O)NR116(CR116R116)tR119、(y)(CR116R116)rNR116C(O)NR116(CR116R116)tR119、(z)(CR116R116)rNR116S(O)p(CR116R116)tR119、(aa)(CR116R116)rS(O)pNR116(CR116R116)tR119、(bb)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116(CR116R116)tR119、(cc)(CR116R116)rNR116R116、(dd)C1〜6アルキル、(ee)C2〜6アルケニル、(ff)C2〜6アルキニル、(gg)(CR116R116)r−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(hh)(CR116R116)r−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、(dd)〜(hh)のいずれかは1個以上のR119基で置換されてもよく;
または、2個のR117基で−O(CH2)uO−を形成してもよく;
R118は、(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C1〜6アルケニル、(i)−C(O)−C1〜6アルキニル、(j)−C(O)−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(k)−C(O)−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、(b)〜(k)のいずれかは、(aa)H、(bb)F、(cc)Cl、(dd)Br、(ee)I、(ff)CN、(gg)NO2、(hh)OH、(ii)NH2、(jj)NH(C1〜6アルキル)、(kk)N(C1〜6アルキル)2、(ll)C1〜6アルコキシ、(mm)アリール、(nn)置換アリール、(oo)ヘテロアリール、(pp)置換ヘテロアリールおよび(qq)アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、NO2およびOHから選択される1つ以上の部分で置換されてもよいC1〜6アルキルから選択される1つ以上の部分で場合により置換され;
R119は、それぞれの出現において、独立して、(a)R120、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され;
R120は、それぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR116R116)rCF3、(h)(CR116R116)rCN、(i)(CR116R116)rNO2、(j)(CR116R116)rNR116R116、(k)(CR116R116)rOR114、(l)(CR116R116)rS(O)pR116、(m)(CR116R116)rC(O)R116、(n)(CR116R116)rC(O)OR116、(o)(CR116R116)rOC(O)R116、(p)(CR116R116)rNR116C(O)R116、(q)(CR116R116)rC(O)NR116R116、(r)(CR116R116)rC(=NR116)R116、(s)(CR116R116)rNR116C(O)NR116R116、(t)(CR116R116)rNR116S(O)pR116、(u)(CR116R116)rS(O)pNR116R116、(v)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116R116、(w)C1〜6アルキル、(x)C2〜6アルケニル、(y)C2〜6アルキニル、(z)(CR116R116)r−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(aa)(CR116R116)r−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、ここで、(w)〜(aa)のいずれかは、R116、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−OR116、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオおよびC1〜6アシルから選択される1つ以上の部分で置換されてもよく;
R126は、それぞれの出現において、独立して、(a)水素、(b)電子吸引基、(c)アリール、(d)置換アリール、(e)ヘテロアリール、(f)置換ヘテロアリールおよび(g)1個以上のR115基で置換されてもよいC1〜6アルキルから選択され;
R127は、R114、単糖類または二糖類(アミノ糖およびハロ糖を含む)、−(CH2)n−(O−CH2CH2−)m−O(CH2)pCH3または−(CH2)n−(O−CH2CH2−)m−OHであり;
Mは、(a)−C(O)−、(b)−CH(−OR114)−、(c)−NR114−CH2−、(d)−CH2−NR114−、(e)−CH(NR114R114)−、(f)−C(=NNR114R114)−、(g)−NR114−C(O)−、(h)−C(O)NR114−、(i)−C(=NR114)−、(j)−CR115R115−および(k)−C(=NOR127)−から選択され;
Qは、CHまたはNであり;
Xは−OR15および−SR15から選択され;
R1およびR3は独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−C(O)R5、(f)−C(O)OR5、(g)−C(O)−NR4R4、(h)−C(S)R5、(i)−C(S)OR5、(j)−C(O)SR5および(k)−C(S)−NR4R4から選択され;
または、R1およびR3は、R1が結合する酸素、R3が結合する窒素およびその間の2個の炭素とともに5員環または6員環を形成し、この環は、1個以上のR5基で置換されてもよく;
R2は水素または−OR12であり;
R4はそれぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C2〜6アルケニル、(i)−C(O)−C2〜6アルキニル、(j)−C(O)−C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(k)−C(O)−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、(l)−C(O)O−C1〜6アルキル、(m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、(n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、(o)−C(O)O−C6〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(p)−C(O)O−3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環、および(q)−C(O)NR6R6から選択され、ここで、(b)〜(p)のいずれかは、1個以上のR5基で置換されてもよく、
または、NR6R6は、R6基が結合した窒素原子を含む3〜7員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し、上記環は、R6基が結合した窒素原子以外の位置でO、S(O)p、NおよびNR8から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく;
R5は、(a)R7、(b)C1〜8アルキル基、(c)C2〜8アルケニル基、(d)C2〜8アルキニル基、(e)C3〜12の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され;または同じ炭素原子上に2個のR5基が存在している場合には、この2個のR5基がこれらの基が結合する炭素原子とともに、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜6員環のスピロ炭素環またはスピロ複素環を形成することができ;ここで、(b)〜(f)のいずれかは、場合により、1個以上のR7基で置換され;
R6はそれぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、ここで、(b)〜(f)のいずれかは、場合により、(aa)カルボニル基、(bb)ホルミル基、(cc)F、(dd)Cl、(ee)Br、(ff)I、(gg)CN、(hh)NO2、(ii)−OR8、(jj)−S(O)pR8、(kk)−C(O)R8、(ll)−C(O)OR8、(mm)−OC(O)R8、(nn)−C(O)NR8R8、(oo)−OC(O)NR8R8、(pp)−C(=NR8)R8、(qq)−C(R8)(R8)OR8、(rr)−C(R8)2OC(O)R8、(ss)−C(R8)(OR8)(CH2)rNR8R8、(tt)−NR8R8、(uu)−NR8OR8、(vv)−NR8C(O)R8、(ww)−NR8C(O)OR8、(xx)−NR8C(O)NR8R8、(yy)−NR8S(O)rR8、(zz)−C(OR8)(OR8)R8、(ab)−C(R8)2NR8R8、(ac)=NR8、(ad)−C(S)NR8R8、(ae)−NR8C(S)R8、(af)−OC(S)NR8R8、(ag)−NR8C(S)OR8、(ah)−NR8C(S)NR8R8、(ai)−SC(O)R8、(aj)C1〜8アルキル基、(ak)C2〜8アルケニル基、(al)C2〜8アルキニル基、(am)C1〜8アルコキシ基、(an)C1〜8アルキルチオ基、(ao)C1〜8アシル基、(ap)−CF3、(aq)−SCF3、(ar)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(as)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択される1つ以上の部分で置換されるか、
または、NR6R6は、R6基が結合した窒素原子を含む3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の環を形成し、上記環は、R6基が結合した窒素原子以外の位置でO、S(O)p、NおよびNR8から選択される1つ以上の部分で置換されてもよく;
または、CR6R6はカルボニル基を形成し;
R7はそれぞれの出現において、(a)H、(b)=O、(c)=S、(d)F、(e)Cl、(f)Br、(g)I、(h)−CF3、(i)−CN、(j)−N3、(k)−NO2、(l)−NR6(CR6R6)tR9、(m)−OR9、(n)−S(O)pC(R6R6)tR9、(o)−C(O)(CR6R6)tR9、(p)−OC(O)(CR6R6)tR9、(q)−SC(O)(CR6R6)tR9、(r)−C(O)O(CR6R6)tR9、(s)−NR6C(O)(CR6R6)tR9、(t)−C(O)NR6(CR6R6)tR9、(u)−C(=NR6)(CR6R6)tR9、(v)−C(=NNR6R6)(CR6R6)tR9、(w)−C(=NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR9、(x)−C(=NOR9)(CR6R6)tR9、(y)−NR6C(O)O(CR6R6)tR9、(z)−OC(O)NR6(CR6R6)tR9、(aa)−NR6C(O)NR6(CR6R6)tR9、(bb)−NR6S(O)p(CR6R6)tR9、(cc)−S(O)pNR6(CR6R6)tR9、(dd)−NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR9、(ee)−NR6R6、(ff)−NR6(CR6R6)、(gg)−OH、(hh)−NR6R6、(ii)−OCH3、(jj)−S(O)pR6、(kk)−NC(O)R6、(ll)C1〜6アルキル基、(mm)C2〜6アルケニル基、(nn)C2〜6アルキニル基、(oo)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(pp)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、ここで、(ll)〜(pp)のいずれかは、1個以上のR9基で置換されてもよく、
または、2個のR7基は一緒になって−O(CH2)uO−を形成することができ;
R8は、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C1〜6アルケニル、(i)−C(O)−C1〜6アルキニル、(j)−C(O)−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(k)−C(O)−3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、ここで、(c)〜(k)のいずれかは、(aa)H、(bb)F、(cc)Cl、(dd)Br、(ee)I、(ff)CN、(gg)NO2、(hh)OH、(ii)NH2、(jj)NH(C1〜6アルキル)、(kk)N(C1〜6アルキル)2、(ll)C1〜6アルコキシ基、(mm)アリール基、(nn)置換アリール基、(oo)ヘテロアリール基、(pp)置換ヘテロアリール基および(qq)アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、SCF3およびOHから選択される1つ以上の部分で置換されてもよいC1〜6アルキル基から選択される1つ以上の部分で置換されてもよく;
R9はそれぞれの出現において、独立して、(a)R10、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(f)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、ここで、(b)〜(f)のいずれかは、1個以上のR10基で置換されてもよく;
R10はそれぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)=O、(C)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)−CF3、(h)−CN、(i)−NO2、(j)−NR6R6、(k)−OR6、(l)−S(O)pR6、(m)−C(O)R6、(n)−C(O)OR6、(o)−OC(O)R6、(p)−NR6C(O)R6、(q)−C(O)NR6R6、(r)−C(=NR6)R6、(s)−NR6C(O)NR6R6、(t)−NR6S(O)pR6、(u)−S(O)pNR6R6、(v)−NR6S(O)pNR6R6、(w)C1〜6アルキル基、(x)C2〜6アルケニル基、(y)C2〜6アルキニル基、(z)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(aa)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、ここで、(w)〜(aa)のいずれかは、R6、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−OR6、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルキルチオ基およびC1〜6アシル基から選択される1つ以上の部分で置換されてもよく;
R11はそれぞれの出現において、独立して、(a)H、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)NO2、(h)OR8、(i)−S(O)pR8、(j)−C(O)R8、(k)−C(O)OR8、(l)−OC(O)R8、(m)−C(O)NR8R8、(n)−OC(O)NR8R8、(o)−C(=NR8)R8、(p)−C(R8)(R8)OR8、(q)−C(R8)2OC(O)R8、(r)−C(R8)(OR8)(CH2)rNR8R8、(s)−NR8R8、(t)−NR8OR8、(u)−NR8C(O)R8、(v)−NR8C(O)OR8、(w)−NR8C(O)NR8R8、(x)−NR8S(O)pR8、(y)−C(OR8)(OR8)R8、(z)−C(R8)2NR8R8、(aa)−C(S)NR8R8、(bb)−NR8C(S)R8、(cc)−OC(S)NR8R8、(dd)−NR8C(S)OR8、(ee)−NR8C(S)NR8R8、(ff)−SC(O)R8、(gg)−N3、(hh)−Si(R13)3、(ii)C1〜8アルキル基、(jj)C2〜8アルケニル基、(kk)C2〜8アルキニル基、(ll)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、および(mm)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環から選択され、ここで、(ii)〜(mm)は1つ以上のR5基で置換されてもよく;
R12は、(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−C(O)R5、(f)−C(O)OR5、(g)−C(O)−NR4R4、(h)−C(S)R5、(i)−C(S)OR5、(j)−C(O)SR5、(k)−C(S)−NR4R4、(l)C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、(m)窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の複素環、(n)−(C1〜6アルキル)−C3〜10の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、または(o)−(C1〜6アルキル)3〜10員環の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する複素環から選択され、(a)〜(d)および(l)〜(o)は1個以上のR5基で置換されてもよく;
R13はそれぞれ独立して、(a)−C1〜6アルキルおよび(b)−O−(C1〜6アルキル)から選択され;
R15は、1〜13個のフッ素原子で置換されてもよいC1〜6アルキルであり;
mはそれぞれの出現において0、1、2、3、4または5であり;
nはそれぞれの出現において0、1、2、3または4であり;
pはそれぞれの出現において0、1または2であり;
rはそれぞれの出現において0、1または2であり;
tはそれぞれの出現において0、1または2であり;
uはそれぞれの出現において1、2、3または4である〕。 - R15が、1〜7個のフッ素原子で置換されてもよいC1〜3アルキルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、またはN−オキシド。
- R15が、−CH3、−CH2F、−CHF2および−CF3から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、またはN−オキシド。
- nが1または2である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、またはN−オキシド。
- nが1である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、またはN−オキシド。
- R11がFである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、またはN−オキシド。
- nが0である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、またはN−オキシド。
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