JP2005512975A - 抗菌薬として有用なイソキサゾリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
式(I)の化合物またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステル:
【化1】
[式中、例えば、HETはN−連結の完全にまたは部分的に不飽和の5員ヘテロ環式環、またはHETはN−連結の6員ジヒドロ−ヘテロアリール環であり;Qは例えば、Q1またはQ2:
【化2】
であり、ここでR2およびR3は独立に水素またはフルオロであり;Tは、例えば式(TC7)の基:
【化3】
などの一定の範囲から選択され、ここでRcは、例えば水素、R13CO−、R13SO2−またはR13CS−であり;ここでR13は、例えば置換されていてもよい(1−10C)アルキルまたはR14C(O)O(1−6C)アルキルであり、ここでR14は置換されていてもよい(1−10C)アルキルである]は、抗菌剤として有用であり、またそれらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物が記載されている。
【化1】
[式中、例えば、HETはN−連結の完全にまたは部分的に不飽和の5員ヘテロ環式環、またはHETはN−連結の6員ジヒドロ−ヘテロアリール環であり;Qは例えば、Q1またはQ2:
【化2】
であり、ここでR2およびR3は独立に水素またはフルオロであり;Tは、例えば式(TC7)の基:
【化3】
などの一定の範囲から選択され、ここでRcは、例えば水素、R13CO−、R13SO2−またはR13CS−であり;ここでR13は、例えば置換されていてもよい(1−10C)アルキルまたはR14C(O)O(1−6C)アルキルであり、ここでR14は置換されていてもよい(1−10C)アルキルである]は、抗菌剤として有用であり、またそれらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物が記載されている。
Description
本発明は、抗生物質および特に置換イソキサゾリン環を含有する抗生物質化合物(antibiotic compounds)に関する。本発明は、さらに、それらの調製方法、それらの調製に有用な中間体、治療薬剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
国際微生物学学会(International microbiological community)は、抗生物質耐性の発達により、現在入手可能な抗生物質薬剤が無効となるであろう菌株が生み出される可能性があることについて、重大な懸念を表明し続けている。一般に、病原菌は、グラム陽性またはグラム陰性病原菌のどちらかに分類されうる。グラム陽性またはグラム陰性病原菌のどちらに対しても有効な活性を有する抗生物質化合物は、一般的に活性について広いスペクトラムを有すると認識される。本発明の化合物は、グラム陽性病原菌と特定のグラム陰性病原菌の双方に対して有効であると認識される。
例えばブドウ球菌、腸球菌、および連鎖球菌などのグラム陽性病原菌は、いったん確立した場合治療することも病院の環境から根絶することも困難である耐性菌の発達の観点から、特に重要である。当該耐性菌の例としては、メチシリン耐性ブドウ球菌(MRSA)、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌および多重耐性エンテロコッカス−フェシウム(Enterococcus faecium)が挙げられる。
耐性グラム陽性病原菌の治療のために臨床上有効な主要な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎毒性および耳毒性を伴う。さらに、最も重要なことには、バンコマイシンおよびその他の糖ペプチドに対する抗菌耐性もまた出現している。この耐性は、グラム陽性菌の治療におけるこれらの薬剤の効果を弱めながら着実な割合で増加しつつある。現在、上部気道感染症の治療のために使用されるβ−ラクタム類、キノロン類およびマクロライド類などの薬剤に対する耐性も増加しつつあり、インフルエンザ菌(H.influenzae)およびM.カタラーリスを含む特定のグラム陰性菌により引き起こされる耐性も増加しつつある。
本技術分野において、オキサゾリジノン環を含む特定の抗菌化合物が報告されている(例えば、Walter A.Gregoryら、J.Med.Chem.1990、33、2569−2578、およびChung−Ho Parkら、J.Med.Chem.1992、35、1156−1165)。5−アセトアミドメチル側鎖を有するそのような抗菌性のオキサゾリジノン化合物は、哺乳類のペプチダーゼ代謝の対象になりうる。さらに、例えば(i)以前は活性であったファーマコフォア(pharmacophore)の効果を弱めるか、または当該ファーマコフォアを不要にする、細菌の活性結合部位の発達、(ii)与えられるファーマコフォアを化学的に不活性にする手段の発達および/または(iii)流出機構(efflux mechanisms)の発達および/または性能向上により、既知の抗菌剤に対する細菌の耐性は発達しうる。従って、好ましい薬理学上のプロフィールを有する新しい抗菌剤を発見すること、特に新たなファーマコフォアを含む化合物については、現在も継続して必要性が存在する。
我々は、アリールで置換されたイソキサゾリン環を含み、当該アリール環がそれ自体さらに置換されている抗生物質化合物の新たな種類を発見した。これらの化合物は、MRSAおよびMRCNSを含むグラム陽性病原菌に対して、特にバンコマイシンに対して抵抗性を示す種々の菌株に対してならびにアミノグリコシド類および臨床的に使用されるβ−ラクタムの両方に対して抵抗性を示すE.フェシウム菌株に対して、そして同様にインフルエンザ菌(H.influenzae)およびM.カタラーリスなどの選好性のグラム陰性菌に対しても有用な活性を有する。
従って、本発明は、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステルである:
[式中、
HETは、(i)さらに1〜3の窒素のヘテロ原子、または(ii)さらに窒素のヘテロ原子を伴ってもよいOおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子、のどちらかを含む、完全にまたは部分的に不飽和のN−連結5員ヘテロ環式環であり;当該環は、連結しているN原子に隣接するC原子以外のC原子において、オキソまたはチオキソ基により置換されていてもよく;および/または当該環は、連結しているN原子に隣接するC原子以外の任意の利用可能なC原子において、置換基Rsにより置換されていてもよく、ここで;
Rsは、以下の基から選択され:
(Rsa) ハロゲン、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニルオキシ、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルケニル、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−(1−4C)アルキルアミノ、(2−4C)アルケニルアミノ、(1−4C)アルキルカルボニルアミノ、(1−4C)アルキルチオカルボニルアミノ、(1−4C)アルキル−OCO−NH−、(1−4C)アルキル−NH−CO−NH−、(1−4C)アルキル−NH−CS−NH−、(1−4C)アルキル−SO2−NH−または(1−4C)アルキル−S(O)q−(ここでqは0、1または2である);
またはRsは、以下の基から選択され:
(Rsb) ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、シアノ、アジド、(2−4C)アルケニルオキシ、(1−4C)アルキルカルボニル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルキルアミノ、(2−4C)アルケニルアミノ、(1−4C)アルキル−SO2−NH−、(1−4C)アルキルカルボニルアミノ、(1−4C)アルキルチオカルボニルアミノ、(1−4C)アルキル−OCO−NH−、(1−4C)アルキル−NH−CO−NH−、(1−4C)アルキル−NH−CS−NH−、(1−4C)アルキル−SO2−NH−、(1−4C)アルキル−S(O)q−(ここでqは0、1または2である)、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルケニル、または(i)さらに1〜3の窒素のヘテロ原子、または(ii)さらに窒素のヘテロ原子を伴ってもよいOおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子、のどちらかを含む、N−連結5員へテロアリール環(ここで、当該環は炭素においてオキソまたはチオキソ基で置換されていてもよく;および/または当該環は炭素原子において1または2の(1−4C)アルキル基で置換されていてもよく;および/または当該環は(1−4C)アルキル基で利用可能な窒素原子(但し、当該環はその結果4級化されない)において置換されていてもよい)から選択される1の置換基により置換されていてもよい(1−4C)アルキル基;
またはRsは、式(Rsc1)〜(Rsc3)の基から選択され:
(Rsc1) O、NおよびS(酸化されていてもよい)から独立に選択される1または2のヘテロ原子を含み、環の窒素原子または炭素原子を介して連結する、完全に飽和した4員単環式環;または
(Rsc2) O、NおよびS(酸化されていてもよい)から独立に選択される1のヘテロ原子を含み、環がそれにより4級化されない場合は環窒素原子、または環炭素原子を介して連結する、飽和または不飽和の5員単環式環;または
(Rsc3) O、NおよびS(酸化されていてもよい)から独立に選択される1または2のヘテロ原子を含み、環がそれにより4級化されない場合は環窒素原子、または環炭素原子を介して連結する、飽和または不飽和の6〜8員単環式環;
ここで、(Rsc1)〜(Rsc3)の前記環は、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、シアノ、アジド、(2−4C)アルケニルオキシ、(1−4C)アルキルカルボニル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルキルアミノ、(2−4C)アルケニルアミノ、(1−4C)アルキル−SO2−NH−、(1−4C)アルキルカルボニルアミノ、(1−4C)アルキルチオカルボニルアミノ、(1−4C)アルキル−OCO−NH−、(1−4C)アルキル−NH−CO−NH−、(1−4C)アルキル−NH−CS−NH−、(1−4C)アルキル−SO2−NH−、(1−4C)アルキル−S(O)q−(ここでqは0、1または2である)、(3−6C)シクロアルキルまたは(3−6C)シクロアルケニルから独立に選択される1または2の置換基により利用可能な炭素原子において置換されていてもよく;
またはRsは以下の基から選択され:
(Rsd) シアノ、ニトロ、アジド、ホルミル、(1−4C)アルキルカルボニルまたは(1−4C)アルコキシカルボニル;
ここで、(Rsa)、(Rsb)または(Rsc1)〜(Rsc3)においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル部分が含まれるRs置換基が出現する各々の場合において、当該部分の各々は利用可能な炭素原子においてF、Cl、およびBrから独立に選択される1以上の置換基および/または1つのシアノ基によりさらに置換されていてもよく;
および/または当該環は(1−4C)アルキルにより利用可能な窒素原子(但し、当該環はその結果4級化されない)において置換されていてもよく;
または、
HETは、合計3以下(連結しているヘテロ原子も含めて)の窒素のヘテロ原子を含むN−連結6員ジ−ヒドロ−ヘテロアリール環であり、当該環は、連結しているN原子に隣接しているC原子以外の適したC原子においてオキソおよび/またはチオキソで置換されており、および/または当該環は、連結しているN原子に隣接しているC原子以外の利用可能なC原子において1または2の置換基Rs(ここでRsは既に定義したとおりである)で置換されていてもよく、および/または利用可能な窒素原子(但し、当該環はその結果4級化されない)において(1−4C)アルキルにより置換されていてもよく;そしてここで、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルのHETの置換基が出現する各々の場合において、各々は利用可能な炭素原子においてF、Cl、およびBrから独立に選択される1以上の置換基および/または1つのシアノ基によりさらに置換されていてもよく;
Qは、Q1〜Q10から選択され:
HETは、(i)さらに1〜3の窒素のヘテロ原子、または(ii)さらに窒素のヘテロ原子を伴ってもよいOおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子、のどちらかを含む、完全にまたは部分的に不飽和のN−連結5員ヘテロ環式環であり;当該環は、連結しているN原子に隣接するC原子以外のC原子において、オキソまたはチオキソ基により置換されていてもよく;および/または当該環は、連結しているN原子に隣接するC原子以外の任意の利用可能なC原子において、置換基Rsにより置換されていてもよく、ここで;
Rsは、以下の基から選択され:
(Rsa) ハロゲン、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニルオキシ、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルケニル、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−(1−4C)アルキルアミノ、(2−4C)アルケニルアミノ、(1−4C)アルキルカルボニルアミノ、(1−4C)アルキルチオカルボニルアミノ、(1−4C)アルキル−OCO−NH−、(1−4C)アルキル−NH−CO−NH−、(1−4C)アルキル−NH−CS−NH−、(1−4C)アルキル−SO2−NH−または(1−4C)アルキル−S(O)q−(ここでqは0、1または2である);
またはRsは、以下の基から選択され:
(Rsb) ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、シアノ、アジド、(2−4C)アルケニルオキシ、(1−4C)アルキルカルボニル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルキルアミノ、(2−4C)アルケニルアミノ、(1−4C)アルキル−SO2−NH−、(1−4C)アルキルカルボニルアミノ、(1−4C)アルキルチオカルボニルアミノ、(1−4C)アルキル−OCO−NH−、(1−4C)アルキル−NH−CO−NH−、(1−4C)アルキル−NH−CS−NH−、(1−4C)アルキル−SO2−NH−、(1−4C)アルキル−S(O)q−(ここでqは0、1または2である)、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルケニル、または(i)さらに1〜3の窒素のヘテロ原子、または(ii)さらに窒素のヘテロ原子を伴ってもよいOおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子、のどちらかを含む、N−連結5員へテロアリール環(ここで、当該環は炭素においてオキソまたはチオキソ基で置換されていてもよく;および/または当該環は炭素原子において1または2の(1−4C)アルキル基で置換されていてもよく;および/または当該環は(1−4C)アルキル基で利用可能な窒素原子(但し、当該環はその結果4級化されない)において置換されていてもよい)から選択される1の置換基により置換されていてもよい(1−4C)アルキル基;
またはRsは、式(Rsc1)〜(Rsc3)の基から選択され:
(Rsc1) O、NおよびS(酸化されていてもよい)から独立に選択される1または2のヘテロ原子を含み、環の窒素原子または炭素原子を介して連結する、完全に飽和した4員単環式環;または
(Rsc2) O、NおよびS(酸化されていてもよい)から独立に選択される1のヘテロ原子を含み、環がそれにより4級化されない場合は環窒素原子、または環炭素原子を介して連結する、飽和または不飽和の5員単環式環;または
(Rsc3) O、NおよびS(酸化されていてもよい)から独立に選択される1または2のヘテロ原子を含み、環がそれにより4級化されない場合は環窒素原子、または環炭素原子を介して連結する、飽和または不飽和の6〜8員単環式環;
ここで、(Rsc1)〜(Rsc3)の前記環は、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、シアノ、アジド、(2−4C)アルケニルオキシ、(1−4C)アルキルカルボニル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルキルアミノ、(2−4C)アルケニルアミノ、(1−4C)アルキル−SO2−NH−、(1−4C)アルキルカルボニルアミノ、(1−4C)アルキルチオカルボニルアミノ、(1−4C)アルキル−OCO−NH−、(1−4C)アルキル−NH−CO−NH−、(1−4C)アルキル−NH−CS−NH−、(1−4C)アルキル−SO2−NH−、(1−4C)アルキル−S(O)q−(ここでqは0、1または2である)、(3−6C)シクロアルキルまたは(3−6C)シクロアルケニルから独立に選択される1または2の置換基により利用可能な炭素原子において置換されていてもよく;
またはRsは以下の基から選択され:
(Rsd) シアノ、ニトロ、アジド、ホルミル、(1−4C)アルキルカルボニルまたは(1−4C)アルコキシカルボニル;
ここで、(Rsa)、(Rsb)または(Rsc1)〜(Rsc3)においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル部分が含まれるRs置換基が出現する各々の場合において、当該部分の各々は利用可能な炭素原子においてF、Cl、およびBrから独立に選択される1以上の置換基および/または1つのシアノ基によりさらに置換されていてもよく;
および/または当該環は(1−4C)アルキルにより利用可能な窒素原子(但し、当該環はその結果4級化されない)において置換されていてもよく;
または、
HETは、合計3以下(連結しているヘテロ原子も含めて)の窒素のヘテロ原子を含むN−連結6員ジ−ヒドロ−ヘテロアリール環であり、当該環は、連結しているN原子に隣接しているC原子以外の適したC原子においてオキソおよび/またはチオキソで置換されており、および/または当該環は、連結しているN原子に隣接しているC原子以外の利用可能なC原子において1または2の置換基Rs(ここでRsは既に定義したとおりである)で置換されていてもよく、および/または利用可能な窒素原子(但し、当該環はその結果4級化されない)において(1−4C)アルキルにより置換されていてもよく;そしてここで、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルのHETの置換基が出現する各々の場合において、各々は利用可能な炭素原子においてF、Cl、およびBrから独立に選択される1以上の置換基および/または1つのシアノ基によりさらに置換されていてもよく;
Qは、Q1〜Q10から選択され:
ここで、R2およびR3は、独立に、水素またはフルオロであり;
ここで、A1は炭素または窒素であり;B1はOまたはSであり(Q9のみにおいては、またはNHであり);XqはO、SまたはN−R1(ここで、R1は水素、(1−4C)アルキルまたはヒドロキシ−(1−4C)アルキルである)であり;そしてここで
Q7において、各A1は、当該6員環に2つの窒素のヘテロ原子を最大として、炭素または窒素から選択され、Q7はA1原子(A1が炭素の場合)のいずれかを介してTに連結し、かつ当該5員環において特定された炭素原子を介してまたはA1(A1が炭素の場合)を介して連結し;Q8およびQ10は、当該5員環の特定された炭素原子のいずれかを介してTに連結し、かつ当該ベンゾ環において示されている連結結合のいずれかの側の特定された2つの炭素原子のいずれかを介して連結し;Q9は、示されている連結結合のいずれかの側の特定された2つの炭素原子のいずれかを介して連結し;
ここでTは、以下の(TA)〜(TE)の基(ここで、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1およびCY2は以下に定義される)から選択され;
(TA) Tは以下の基から選択され:
(TAa) AR1、AR1−(1−4C)アルキル−、AR2(炭素で連結している)、AR3;
(TAb) AR1−CH(OH)、AR2−CH(OH)−、AR3−CH(OH)−;
(TAc) AR1−CO−、AR2−CO−、AR3−CO−、AR4−CO−;
(TAd) AR1−O−、AR2−O−、AR3−O−;
(TAe) AR1−S(O)q−、AR2−S(O)q−、AR3−S(O)q−(qは0、1または2である);
(TAf) 置換されていてもよい、1、2または3の窒素原子を含む、完全に不飽和のN−連結5員ヘテロアリール環系;
(TAg) 連結位置に隣接しない位置で置換されていてもよい、炭素で連結したトロポル−3−オンまたはトロポル−4−オン;または
(TB) Tは以下の基から選択され:
(TBa) ハロ、または(1−4C)アルキル{当該基は、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、−NRvRw、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、CY1、CY2またはAR1から各々独立に選択される1以上の基により置換されていてもよい};
(TBb) −NRv1Rw1;
(TBc) エテニル、2−(1−4C)アルキルエテニル、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−(AR1)エテニル、2−(AR2)エテニル;
(TBd) R10CO−、R10S(O)q−(qは0、1または2である)またはR10CS−であり、ここで、R10は、以下の基から選択される:
(TBda) CY1またはCY2;
(TBdb) 水素、(1−4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−NRvRw、エテニル、2−(1−4C)アルキルエテニル、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−(AR1)エテニルまたは2−(AR2)エテニル;または
(TBdc) (1−4C)アルキル{当該基は、上記の(TBa)に定義されたように置換されていてもよく、または(1−4C)アルキルS(O)pNH−もしくは(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは1または2である)により置換されていてもよい};
ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルであり;Rv1は水素、(1−4C)アルキルまたは(3−8C)シクロアルキルであり;Rw1は、水素、(1−4C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(1−4C)アルキル−CO−または(1−4C)アルキルS(O)q−(qは1または2である)であり;または
(TC) Tは以下の基から選択され:
(TCa) O、NおよびS(酸化されていてもよい)から独立に選択される1または2のヘテロ原子を含み、環の窒素原子またはsp3炭素原子を介して連結した、置換されていてもよい完全に飽和の4員単環式環;
(TCb) O、NおよびS(酸化されていてもよい)から独立に選択される1つのヘテロ原子を含み、環の窒素原子またはsp3もしくはsp2炭素原子を介して連結した、置換されていてもよい5員単環式環であって、当該単環式環は、(適切な場合は)連結しているsp2炭素原子以外は、完全に飽和している;
(TCc) O、NおよびS(酸化されていてもよい)から独立に選択される1または2のヘテロ原子を含み、環の窒素原子またはsp3もしくはsp2炭素原子を介して連結した、置換されていてもよい6〜8員単環式環であって、当該単環式環は、(適切な場合は)連結しているsp2炭素原子以外は、完全に飽和している;または
(TD) Tは以下の基から選択され:
(TDa) 環ヘテロ原子として0、1または2の環窒素原子のみを含むビシクロ式スピロ環系であって、当該構造は、3、4または5員環のスピロ−炭素連結環により置換(ただし、連結位置には隣接していない)された、5または6員環系(環窒素原子または環sp3もしくはsp2炭素原子を介して連結する)であり;当該ビシクロ式環系は、
(i) (適切な場合は)連結しているsp2炭素原子以外は、完全に飽和しており;
(ii) 当該環系に1つの−N(Rc)−基(連結が窒素原子またはsp2炭素原子を介する場合、連結位置から少なくとも2炭素原子離れている)または任意選択の置換基(連結位置には隣接しない)に1つの−N(Rc)−基を含み;かつ
(iii) 利用可能な炭素原子においてさらに置換されていてもよく;または
(TDb) 0、1または2の環窒素原子を含む(そして、さらにOまたはS環ヘテロ環を含んでもよい)7、8または9員ビシクロ式環系(環窒素原子または環sp3もしくはsp2炭素原子を介して連結する)であり、当該構造は0、1または2の炭素原子の架橋を含み;当該ビシクロ式環系は
(i) (適切な場合は)連結しているsp2炭素原子以外は、完全に飽和しており;
(ii) 当該環に1つのOもしくはSヘテロ原子、または−N(Rc)−基(連結が窒素原子またはsp2炭素原子を介する場合、連結位置から少なくとも2炭素原子離れている)または任意選択の置換基(連結位置には隣接しない)に1つの−N(Rc)−基を含み;かつ
(iii) 利用可能な炭素原子においてさらに置換されていてもよく;または
(TE) Tは以下の基(TE1)〜(TE3)から選択され:
ここで、A1は炭素または窒素であり;B1はOまたはSであり(Q9のみにおいては、またはNHであり);XqはO、SまたはN−R1(ここで、R1は水素、(1−4C)アルキルまたはヒドロキシ−(1−4C)アルキルである)であり;そしてここで
Q7において、各A1は、当該6員環に2つの窒素のヘテロ原子を最大として、炭素または窒素から選択され、Q7はA1原子(A1が炭素の場合)のいずれかを介してTに連結し、かつ当該5員環において特定された炭素原子を介してまたはA1(A1が炭素の場合)を介して連結し;Q8およびQ10は、当該5員環の特定された炭素原子のいずれかを介してTに連結し、かつ当該ベンゾ環において示されている連結結合のいずれかの側の特定された2つの炭素原子のいずれかを介して連結し;Q9は、示されている連結結合のいずれかの側の特定された2つの炭素原子のいずれかを介して連結し;
ここでTは、以下の(TA)〜(TE)の基(ここで、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1およびCY2は以下に定義される)から選択され;
(TA) Tは以下の基から選択され:
(TAa) AR1、AR1−(1−4C)アルキル−、AR2(炭素で連結している)、AR3;
(TAb) AR1−CH(OH)、AR2−CH(OH)−、AR3−CH(OH)−;
(TAc) AR1−CO−、AR2−CO−、AR3−CO−、AR4−CO−;
(TAd) AR1−O−、AR2−O−、AR3−O−;
(TAe) AR1−S(O)q−、AR2−S(O)q−、AR3−S(O)q−(qは0、1または2である);
(TAf) 置換されていてもよい、1、2または3の窒素原子を含む、完全に不飽和のN−連結5員ヘテロアリール環系;
(TAg) 連結位置に隣接しない位置で置換されていてもよい、炭素で連結したトロポル−3−オンまたはトロポル−4−オン;または
(TB) Tは以下の基から選択され:
(TBa) ハロ、または(1−4C)アルキル{当該基は、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、−NRvRw、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、CY1、CY2またはAR1から各々独立に選択される1以上の基により置換されていてもよい};
(TBb) −NRv1Rw1;
(TBc) エテニル、2−(1−4C)アルキルエテニル、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−(AR1)エテニル、2−(AR2)エテニル;
(TBd) R10CO−、R10S(O)q−(qは0、1または2である)またはR10CS−であり、ここで、R10は、以下の基から選択される:
(TBda) CY1またはCY2;
(TBdb) 水素、(1−4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−NRvRw、エテニル、2−(1−4C)アルキルエテニル、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−(AR1)エテニルまたは2−(AR2)エテニル;または
(TBdc) (1−4C)アルキル{当該基は、上記の(TBa)に定義されたように置換されていてもよく、または(1−4C)アルキルS(O)pNH−もしくは(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは1または2である)により置換されていてもよい};
ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルであり;Rv1は水素、(1−4C)アルキルまたは(3−8C)シクロアルキルであり;Rw1は、水素、(1−4C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(1−4C)アルキル−CO−または(1−4C)アルキルS(O)q−(qは1または2である)であり;または
(TC) Tは以下の基から選択され:
(TCa) O、NおよびS(酸化されていてもよい)から独立に選択される1または2のヘテロ原子を含み、環の窒素原子またはsp3炭素原子を介して連結した、置換されていてもよい完全に飽和の4員単環式環;
(TCb) O、NおよびS(酸化されていてもよい)から独立に選択される1つのヘテロ原子を含み、環の窒素原子またはsp3もしくはsp2炭素原子を介して連結した、置換されていてもよい5員単環式環であって、当該単環式環は、(適切な場合は)連結しているsp2炭素原子以外は、完全に飽和している;
(TCc) O、NおよびS(酸化されていてもよい)から独立に選択される1または2のヘテロ原子を含み、環の窒素原子またはsp3もしくはsp2炭素原子を介して連結した、置換されていてもよい6〜8員単環式環であって、当該単環式環は、(適切な場合は)連結しているsp2炭素原子以外は、完全に飽和している;または
(TD) Tは以下の基から選択され:
(TDa) 環ヘテロ原子として0、1または2の環窒素原子のみを含むビシクロ式スピロ環系であって、当該構造は、3、4または5員環のスピロ−炭素連結環により置換(ただし、連結位置には隣接していない)された、5または6員環系(環窒素原子または環sp3もしくはsp2炭素原子を介して連結する)であり;当該ビシクロ式環系は、
(i) (適切な場合は)連結しているsp2炭素原子以外は、完全に飽和しており;
(ii) 当該環系に1つの−N(Rc)−基(連結が窒素原子またはsp2炭素原子を介する場合、連結位置から少なくとも2炭素原子離れている)または任意選択の置換基(連結位置には隣接しない)に1つの−N(Rc)−基を含み;かつ
(iii) 利用可能な炭素原子においてさらに置換されていてもよく;または
(TDb) 0、1または2の環窒素原子を含む(そして、さらにOまたはS環ヘテロ環を含んでもよい)7、8または9員ビシクロ式環系(環窒素原子または環sp3もしくはsp2炭素原子を介して連結する)であり、当該構造は0、1または2の炭素原子の架橋を含み;当該ビシクロ式環系は
(i) (適切な場合は)連結しているsp2炭素原子以外は、完全に飽和しており;
(ii) 当該環に1つのOもしくはSヘテロ原子、または−N(Rc)−基(連結が窒素原子またはsp2炭素原子を介する場合、連結位置から少なくとも2炭素原子離れている)または任意選択の置換基(連結位置には隣接しない)に1つの−N(Rc)−基を含み;かつ
(iii) 利用可能な炭素原子においてさらに置換されていてもよく;または
(TE) Tは以下の基(TE1)〜(TE3)から選択され:
[式中、
X1mおよびX2mは一緒になって、R2s−(E)ms−N=であり;または
X1mはO=であり、X2mはR2s−(E)ms−N−であり、またはその逆であり;
ここで、Eは、−SO2−、−CO−、−O−CO−、−CO−O−、−CS−、−CON(Rs)−、−SO2N(Rs)−から選択される電子吸引基であり、またはEは、式R3s−C(=N−O−R3s)−C(=O)−の基を表してもよく、ここで、R3sはHまたは以下の(i)のR2sに定義される通りであり;
または、Eが−CON(Rs)−または−SO2N(Rs)−の場合、R2sおよびRsは一緒に連結して、EのN原子を介して連結する、飽和の、不飽和の、または部分的に不飽和の5または6員環を定義する炭素鎖を形成してもよく、当該環はオキソ置換基によりさらに置換されていてもよく、かつ当該環はフェニル基と縮合してベンゾ縮合環系を形成してもよく、ここで当該フェニル基は、ハロ、シアノ、(1−4C)アルキルおよび(1−4C)アルコキシから独立に選択される3以下の置換基により置換されていてもよく;
msは0または1であり;
R2sおよびRsは、独立に:
(i) 水素(Eが−SO2−または−O−CO−の場合を除く)、または
(1−6C)アルキル{1以上の(1−4C)アルカノイル基(ジェミナルのジ置換を含む)により置換されていてもよく、および/または、シアノ、シアノ−イミノ、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、フェニル(以下に定義されるAR1と同様に置換されていてもよい)、すべて以下に定義される(定義の通り置換されていてもよい)式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいヘテロアリール基、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)によりモノ置換されていてもよく;および/またはヒドロキシおよびフルオロから各々独立に選択される1以上の基(ジェミナルのジ置換を含む)により置換されていてもよく(ただし、R2sが−SO2または−O−CO−の場合、当該(1−6C)アルキル鎖の最初の炭素原子上ではない)、および/または、オキソ、−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)pNH−または(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは1または2である)の各々の1を越えないものによりさらに置換されていてもよい};または
(ii) すべて以下に定義される(定義の通り置換されていてもよい)式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール基;
または(ここで、msは0のみの場合);
(iii) シアノ、−CO−NRvRw、−CO−NRvRw’、−SO2−NRvRw、−SO2−NRvRw’[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルであり;Rw’はフェニル(以下に定義するAR1と同様に置換されていてもよい)、またはAR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aから選択されるヘテロアリール基(以下に定義されてように置換されていてもよい)である]、(1−4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、エテニル、2−(1−4C)アルキルエテニル、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−(AR1)エテニル、2−(AR2)エテニル、または2−(AR2a)エテニル;から選択され、および
ここで、()n1、()o1、()n1’、()o1’、()p1および()p1’は、各々、長さn1、o1、n1’、o1’、p1およびp1’の炭素原子鎖(以下に定義するAR1と同様に置換されていてもよい)を表し、独立に0−2であり(但し、(TE1)および(TE2)において、n1、o1、n1’、o1’、p1およびp1’の合計は8を超えず(最大の環のサイズは(TE1)においては14であり、(TE2)においては11である)、(TE3)において、n1、o1、n1’、o1’、p1およびp1’の合計は6を超えない(最大の環のサイズは12である));
ここで、Rcは(Rc1)〜(Rc5)の基から選択され:
(Rc1) (1−6C)アルキル{1以上の(1−4C)アルカノイル基(ジェミナルのジ置換を含む)により置換されていてもよく、および/または、シアノ、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、フェニル(以下に定義されるAR1と同様に置換されていてもよい)、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)によりモノ置換されていてもよく;または(1−6C)アルキル鎖の任意の第1の炭素原子において、ヒドロキシおよびフルオロから各々独立に選択される1以上の基(ジェミナルのジ置換を含む)により置換されていてもよく、および/または、オキソ、−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)pNH−または(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは1または2である)によりモノ置換されていてもよい};
(Rc2) R13CO−、R13SO2−またはR13CS−{ここで、R13は(Rc2a)〜(Rc2e)から選択される}:
(Rc2a) AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2;
(Rc2b) 水素、(1−4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、エテニル、2−(1−4C)アルキルエテニル、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−(AR1)エテニル、2−(AR2)エテニル、2−(AR2a)エテニル;
(Rc2c) (1−10C)アルキル{各々独立に、ヒドロキシ、(1−10C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイル、カルボキシ、ホスホリル[−O−P(O)(OH)2、ならびにそのモノ−およびジ−(1−4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[−O−P(OH)2ならびにそのモノ−およびジ−(1−4C)アルコキシ誘導体]、およびアミノから選択される1以上の基により置換されていてもよく(ジェミナルのジ置換を含む);および/またはホスホネート[ホスホノ、−P(O)(OH)2、ならびにそのモノ−およびジ−(1−4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィネート[−P(OH)2ならびにそのモノ−およびジ−(1−4C)アルコキシ誘導体]、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ((1−4C)アルキル)アミノ、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルアミノカルボニル、ジ((1−4C)アルキル)アミノカルボニル、(1−4C)アルキルS(O)pNH−、(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−、フルオロ(1−4C)アルキルS(O)pNH−、フルオロ(1−4C)アルキルS(O)p((1−4C)アルキル)N−、(1−4C)アルキルS(O)q−[(1−4C)アルキルS(O)q−の(1−4C)アルキル基は、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイル、ホスホリル[−O−P(O)(OH)2、ならびにそのモノ−およびジ−(1−4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[−O−P(OH)2ならびにそのモノ−およびジ−(1−4C)アルコキシ誘導体]、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ((1−4C)アルキル)アミノ、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルアミノカルボニル、ジ((1−4C)アルキル)アミノカルボニル、(1−4C)アルキルS(O)pNH−、(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−、(1−4C)アルキルS(O)q−、AR1−S(O)q−、AR2−S(O)q−、AR3−S(O)q−およびAR2およびAR3を含む基のAR2a、AR2b、AR3aおよびAR3bのバージョンから選択される1つの置換基により置換されていてもよい]、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1−O−、AR2−O−、AR3−O−、AR1−S(O)q−、AR2−S(O)q−、AR3−S(O)q−、AR1−NH−、AR2−NH−、AR3−NH−(pは1または2であり、qは0、1または2である)、およびAR2およびAR3を含む基のAR2a、AR2b、AR3aおよびAR3bのバージョンから選択される1つの置換基により置換されていてもよい};
(Rc2d) R14C(O)O(1−6C)アルキル[ここで、R14は、AR1、AR2、(1−4C)アルキルアミノ(当該(1−4C)アルキル基は、(1−4C)アルコキシカルボニルまたはカルボキシによって置換されていてもよい)、ベンジルオキシ−(1−4C)アルキルまたは(1−10C)アルキル{(Rc2c)に定義されたように置換されていてもよい}である];
(Rc2e) R15O−[ここで、R15は、ベンジル、(1−6C)アルキル{(Rc2c)に定義されたように置換されていてもよい}、CY1、CY2またはAR2b;
(Rc3) 水素、シアノ、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−(AR1)エテニル、2−(AR2)エテニル,または式(Rc3a):
X1mおよびX2mは一緒になって、R2s−(E)ms−N=であり;または
X1mはO=であり、X2mはR2s−(E)ms−N−であり、またはその逆であり;
ここで、Eは、−SO2−、−CO−、−O−CO−、−CO−O−、−CS−、−CON(Rs)−、−SO2N(Rs)−から選択される電子吸引基であり、またはEは、式R3s−C(=N−O−R3s)−C(=O)−の基を表してもよく、ここで、R3sはHまたは以下の(i)のR2sに定義される通りであり;
または、Eが−CON(Rs)−または−SO2N(Rs)−の場合、R2sおよびRsは一緒に連結して、EのN原子を介して連結する、飽和の、不飽和の、または部分的に不飽和の5または6員環を定義する炭素鎖を形成してもよく、当該環はオキソ置換基によりさらに置換されていてもよく、かつ当該環はフェニル基と縮合してベンゾ縮合環系を形成してもよく、ここで当該フェニル基は、ハロ、シアノ、(1−4C)アルキルおよび(1−4C)アルコキシから独立に選択される3以下の置換基により置換されていてもよく;
msは0または1であり;
R2sおよびRsは、独立に:
(i) 水素(Eが−SO2−または−O−CO−の場合を除く)、または
(1−6C)アルキル{1以上の(1−4C)アルカノイル基(ジェミナルのジ置換を含む)により置換されていてもよく、および/または、シアノ、シアノ−イミノ、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、フェニル(以下に定義されるAR1と同様に置換されていてもよい)、すべて以下に定義される(定義の通り置換されていてもよい)式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいヘテロアリール基、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)によりモノ置換されていてもよく;および/またはヒドロキシおよびフルオロから各々独立に選択される1以上の基(ジェミナルのジ置換を含む)により置換されていてもよく(ただし、R2sが−SO2または−O−CO−の場合、当該(1−6C)アルキル鎖の最初の炭素原子上ではない)、および/または、オキソ、−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)pNH−または(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは1または2である)の各々の1を越えないものによりさらに置換されていてもよい};または
(ii) すべて以下に定義される(定義の通り置換されていてもよい)式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール基;
または(ここで、msは0のみの場合);
(iii) シアノ、−CO−NRvRw、−CO−NRvRw’、−SO2−NRvRw、−SO2−NRvRw’[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルであり;Rw’はフェニル(以下に定義するAR1と同様に置換されていてもよい)、またはAR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aから選択されるヘテロアリール基(以下に定義されてように置換されていてもよい)である]、(1−4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、エテニル、2−(1−4C)アルキルエテニル、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−(AR1)エテニル、2−(AR2)エテニル、または2−(AR2a)エテニル;から選択され、および
ここで、()n1、()o1、()n1’、()o1’、()p1および()p1’は、各々、長さn1、o1、n1’、o1’、p1およびp1’の炭素原子鎖(以下に定義するAR1と同様に置換されていてもよい)を表し、独立に0−2であり(但し、(TE1)および(TE2)において、n1、o1、n1’、o1’、p1およびp1’の合計は8を超えず(最大の環のサイズは(TE1)においては14であり、(TE2)においては11である)、(TE3)において、n1、o1、n1’、o1’、p1およびp1’の合計は6を超えない(最大の環のサイズは12である));
ここで、Rcは(Rc1)〜(Rc5)の基から選択され:
(Rc1) (1−6C)アルキル{1以上の(1−4C)アルカノイル基(ジェミナルのジ置換を含む)により置換されていてもよく、および/または、シアノ、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、フェニル(以下に定義されるAR1と同様に置換されていてもよい)、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)によりモノ置換されていてもよく;または(1−6C)アルキル鎖の任意の第1の炭素原子において、ヒドロキシおよびフルオロから各々独立に選択される1以上の基(ジェミナルのジ置換を含む)により置換されていてもよく、および/または、オキソ、−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)pNH−または(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは1または2である)によりモノ置換されていてもよい};
(Rc2) R13CO−、R13SO2−またはR13CS−{ここで、R13は(Rc2a)〜(Rc2e)から選択される}:
(Rc2a) AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2;
(Rc2b) 水素、(1−4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、エテニル、2−(1−4C)アルキルエテニル、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−(AR1)エテニル、2−(AR2)エテニル、2−(AR2a)エテニル;
(Rc2c) (1−10C)アルキル{各々独立に、ヒドロキシ、(1−10C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイル、カルボキシ、ホスホリル[−O−P(O)(OH)2、ならびにそのモノ−およびジ−(1−4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[−O−P(OH)2ならびにそのモノ−およびジ−(1−4C)アルコキシ誘導体]、およびアミノから選択される1以上の基により置換されていてもよく(ジェミナルのジ置換を含む);および/またはホスホネート[ホスホノ、−P(O)(OH)2、ならびにそのモノ−およびジ−(1−4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィネート[−P(OH)2ならびにそのモノ−およびジ−(1−4C)アルコキシ誘導体]、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ((1−4C)アルキル)アミノ、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルアミノカルボニル、ジ((1−4C)アルキル)アミノカルボニル、(1−4C)アルキルS(O)pNH−、(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−、フルオロ(1−4C)アルキルS(O)pNH−、フルオロ(1−4C)アルキルS(O)p((1−4C)アルキル)N−、(1−4C)アルキルS(O)q−[(1−4C)アルキルS(O)q−の(1−4C)アルキル基は、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイル、ホスホリル[−O−P(O)(OH)2、ならびにそのモノ−およびジ−(1−4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[−O−P(OH)2ならびにそのモノ−およびジ−(1−4C)アルコキシ誘導体]、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ((1−4C)アルキル)アミノ、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルアミノカルボニル、ジ((1−4C)アルキル)アミノカルボニル、(1−4C)アルキルS(O)pNH−、(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−、(1−4C)アルキルS(O)q−、AR1−S(O)q−、AR2−S(O)q−、AR3−S(O)q−およびAR2およびAR3を含む基のAR2a、AR2b、AR3aおよびAR3bのバージョンから選択される1つの置換基により置換されていてもよい]、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1−O−、AR2−O−、AR3−O−、AR1−S(O)q−、AR2−S(O)q−、AR3−S(O)q−、AR1−NH−、AR2−NH−、AR3−NH−(pは1または2であり、qは0、1または2である)、およびAR2およびAR3を含む基のAR2a、AR2b、AR3aおよびAR3bのバージョンから選択される1つの置換基により置換されていてもよい};
(Rc2d) R14C(O)O(1−6C)アルキル[ここで、R14は、AR1、AR2、(1−4C)アルキルアミノ(当該(1−4C)アルキル基は、(1−4C)アルコキシカルボニルまたはカルボキシによって置換されていてもよい)、ベンジルオキシ−(1−4C)アルキルまたは(1−10C)アルキル{(Rc2c)に定義されたように置換されていてもよい}である];
(Rc2e) R15O−[ここで、R15は、ベンジル、(1−6C)アルキル{(Rc2c)に定義されたように置換されていてもよい}、CY1、CY2またはAR2b;
(Rc3) 水素、シアノ、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−(AR1)エテニル、2−(AR2)エテニル,または式(Rc3a):
[式中、X00は、−OR17、−SR17、−NHR17および−N(R17)2であり;ここで、R17は、水素(X00が−NHR17および−N(R17)2の場合)であり、およびR17は、(1−4C)アルキル、フェニルまたはAR2(X00が−OR17、−SR17および−NHR17の場合)であり;およびR16は、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルキルスルホニル、(4−7C)シクロアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、(1−4C)アルカノイルおよび(1−4C)アルコキシカルボニルである];
(Rc4) トリチル、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b;
(Rc5) RdOC(Re)=CH(C=O)−、RfC(=O)C(=O)−、RgN=C(Rh)C(=O)−またはRiNHC(Rj)=CHC(=O)−{ここで、Rdは(1−6C)アルキルであり;Reは水素または(1−6C)アルキルであり,またはRdおよびReは一緒になって、(3−4C)アルキレン鎖を形成し;Rfは、水素、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルキル、−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(2−6C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ(2−6C)アルコキシ、ジ−(1−4C)アルキルアミノ(2−6C)アルコキシであり;Rgは、(1−6C)アルキル、ヒドロキシまたは(1−6C)アルコキシであり;Rhは、水素または(1−6C)アルキルであり;Riは、水素、(1−6C)アルキル、AR1、AR2、AR2a、AR2bであり、およびRjは水素または(1−6C)アルキルである};
ここで、
Ar1は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいナフチルであり;
AR2は、O、NおよびSから独立に選択される(ただし、いかなるO−O、O−SまたはS−S結合をも含まない)4以下のヘテロ原子を含み、環炭素原子または当該環がそれにより4級化されない場合は環窒素原子を介して連結する、置換されていてもよい完全に不飽和の(すなわち、最大の不飽和度を有する)5または6員単環式ヘテロアリール環であり;
AR2aは、環炭素原子を介して連結するか、または当該環がそれにより4級化されない場合は環窒素原子を介して連結する、AR2が部分的に水素化されたバージョン(すなわち、AR2系がいくらかの不飽和度は保持しているものの、完全にではない)であり;
AR2bは、環炭素原子を介して連結するか、または環窒素原子を介して連結する、AR2が完全に水素化されたバージョン(すなわち、AR2系が何らの不飽和度も有さない)であり;
AR3は、O、NおよびSから独立に選択される(ただし、いかなるO−O、O−SまたはS−S結合をも含まない)4以下のヘテロ原子を含み、ビシクロ式系を含む環のいずれかにおいて環炭素原子を介して連結する、置換されていてもよい完全に不飽和の(すなわち、最大の不飽和度を有する)8、9または10員ビシクロ式ヘテロアリール環であり;
AR3aは、ビシクロ式系を含む環のいずれかにおいて、環炭素原子を介して連結するかまたは当該環がそれにより4級化されない場合は環窒素原子を介して連結する、AR3が部分的に水素化されたバージョン(すなわち、AR3系がいくらかの不飽和度は保持しているものの、完全にではない)であり;
AR3bは、ビシクロ式系を含む環のいずれかにおいて、環炭素原子を介して連結するか、または環窒素原子を介して連結する、AR3が完全に水素化されたバージョン(すなわち、AR3系が何らの不飽和度も有さない)であり;
AR4は、O、NおよびSから独立に選択される(ただし、いかなるO−O、O−SまたはS−S結合をも含まない)4以下のヘテロ原子を含み、三環式系を含む環のいずれかにおいて環炭素原子を介して連結する、置換されていてもよい、完全に不飽和の(すなわち、最大の不飽和度を有する)13または14員三環式ヘテロアリール環であり;
AR4aは、三環式系を含む環のいずれかにおいて、環炭素原子を介して連結するかまたは当該環がそれにより4級化されない場合は環窒素原子を介して連結する、AR4が部分的に水素化されたバージョン(すなわち、AR4系がいくらかの不飽和度は保持しているものの、完全にではない)であり;
CY1は、置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環であり;
CY2は、置換されていてもよいシクロペンテニルまたはシクロヘキセニル環である]。
(Rc4) トリチル、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b;
(Rc5) RdOC(Re)=CH(C=O)−、RfC(=O)C(=O)−、RgN=C(Rh)C(=O)−またはRiNHC(Rj)=CHC(=O)−{ここで、Rdは(1−6C)アルキルであり;Reは水素または(1−6C)アルキルであり,またはRdおよびReは一緒になって、(3−4C)アルキレン鎖を形成し;Rfは、水素、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルキル、−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(2−6C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ(2−6C)アルコキシ、ジ−(1−4C)アルキルアミノ(2−6C)アルコキシであり;Rgは、(1−6C)アルキル、ヒドロキシまたは(1−6C)アルコキシであり;Rhは、水素または(1−6C)アルキルであり;Riは、水素、(1−6C)アルキル、AR1、AR2、AR2a、AR2bであり、およびRjは水素または(1−6C)アルキルである};
ここで、
Ar1は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいナフチルであり;
AR2は、O、NおよびSから独立に選択される(ただし、いかなるO−O、O−SまたはS−S結合をも含まない)4以下のヘテロ原子を含み、環炭素原子または当該環がそれにより4級化されない場合は環窒素原子を介して連結する、置換されていてもよい完全に不飽和の(すなわち、最大の不飽和度を有する)5または6員単環式ヘテロアリール環であり;
AR2aは、環炭素原子を介して連結するか、または当該環がそれにより4級化されない場合は環窒素原子を介して連結する、AR2が部分的に水素化されたバージョン(すなわち、AR2系がいくらかの不飽和度は保持しているものの、完全にではない)であり;
AR2bは、環炭素原子を介して連結するか、または環窒素原子を介して連結する、AR2が完全に水素化されたバージョン(すなわち、AR2系が何らの不飽和度も有さない)であり;
AR3は、O、NおよびSから独立に選択される(ただし、いかなるO−O、O−SまたはS−S結合をも含まない)4以下のヘテロ原子を含み、ビシクロ式系を含む環のいずれかにおいて環炭素原子を介して連結する、置換されていてもよい完全に不飽和の(すなわち、最大の不飽和度を有する)8、9または10員ビシクロ式ヘテロアリール環であり;
AR3aは、ビシクロ式系を含む環のいずれかにおいて、環炭素原子を介して連結するかまたは当該環がそれにより4級化されない場合は環窒素原子を介して連結する、AR3が部分的に水素化されたバージョン(すなわち、AR3系がいくらかの不飽和度は保持しているものの、完全にではない)であり;
AR3bは、ビシクロ式系を含む環のいずれかにおいて、環炭素原子を介して連結するか、または環窒素原子を介して連結する、AR3が完全に水素化されたバージョン(すなわち、AR3系が何らの不飽和度も有さない)であり;
AR4は、O、NおよびSから独立に選択される(ただし、いかなるO−O、O−SまたはS−S結合をも含まない)4以下のヘテロ原子を含み、三環式系を含む環のいずれかにおいて環炭素原子を介して連結する、置換されていてもよい、完全に不飽和の(すなわち、最大の不飽和度を有する)13または14員三環式ヘテロアリール環であり;
AR4aは、三環式系を含む環のいずれかにおいて、環炭素原子を介して連結するかまたは当該環がそれにより4級化されない場合は環窒素原子を介して連結する、AR4が部分的に水素化されたバージョン(すなわち、AR4系がいくらかの不飽和度は保持しているものの、完全にではない)であり;
CY1は、置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環であり;
CY2は、置換されていてもよいシクロペンテニルまたはシクロヘキセニル環である]。
別の実施態様において、本発明は本明細書に既に記載した式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステルを提供する:
[式中、
HETは、(i)さらに1〜3の窒素のヘテロ原子、または(ii)さらに窒素のヘテロ原子を伴ってもよいOおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子、のどちらかを含む、完全にまたは部分的に不飽和のN−連結5員ヘテロ環式環であり;当該環は、連結しているN原子に隣接するC原子以外のC原子において、オキソまたはチオキソ基により置換されていてもよく;および/または当該環は、連結しているN原子に隣接するC原子以外の任意の利用可能なC原子において、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(3−6C)シクロアルキル、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)アルキルチオ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから選択される置換基により置換されていてもよく、および/または利用可能な窒素原子(但し、当該環はその結果4級化されない)において(1−4C)アルキルにより置換されていてもよく;または
HETは、合計3以下(連結しているヘテロ原子も含めて)の窒素のヘテロ原子を含むN−連結6員ジ−ヒドロ−ヘテロアリール環であり、当該環は、連結している窒素原子に隣接しているC原子以外の適したC原子においてオキソおよび/またはチオキソで置換されており、および/または当該環は、連結しているN原子に隣接しているC原子以外の利用可能なC原子において、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(3−6C)シクロアルキル、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)アルキルチオ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから選択される1または2の置換基で置換されていてもよく、および/または利用可能な窒素原子(但し、当該環はその結果4級化されない)において(1−4C)アルキルにより置換されていてもよく;そしてここで、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルのHETの置換基が出現する各々の場合において、各々は1以上のF、ClまたはCNよりさらに置換されていてもよい。
[式中、
HETは、(i)さらに1〜3の窒素のヘテロ原子、または(ii)さらに窒素のヘテロ原子を伴ってもよいOおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子、のどちらかを含む、完全にまたは部分的に不飽和のN−連結5員ヘテロ環式環であり;当該環は、連結しているN原子に隣接するC原子以外のC原子において、オキソまたはチオキソ基により置換されていてもよく;および/または当該環は、連結しているN原子に隣接するC原子以外の任意の利用可能なC原子において、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(3−6C)シクロアルキル、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)アルキルチオ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから選択される置換基により置換されていてもよく、および/または利用可能な窒素原子(但し、当該環はその結果4級化されない)において(1−4C)アルキルにより置換されていてもよく;または
HETは、合計3以下(連結しているヘテロ原子も含めて)の窒素のヘテロ原子を含むN−連結6員ジ−ヒドロ−ヘテロアリール環であり、当該環は、連結している窒素原子に隣接しているC原子以外の適したC原子においてオキソおよび/またはチオキソで置換されており、および/または当該環は、連結しているN原子に隣接しているC原子以外の利用可能なC原子において、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(3−6C)シクロアルキル、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)アルキルチオ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから選択される1または2の置換基で置換されていてもよく、および/または利用可能な窒素原子(但し、当該環はその結果4級化されない)において(1−4C)アルキルにより置換されていてもよく;そしてここで、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルのHETの置換基が出現する各々の場合において、各々は1以上のF、ClまたはCNよりさらに置換されていてもよい。
本明細書の(TE)ならびに(TC12)および(TC13)の定義における疑義を避けるために、R2sおよびRsが独立に(ii)例えばオキソおよび−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]の各々の1つのみにより置換されていてもよい(1−6C)アルキルから選択される場合、R2sおよびRsの定義の(iii)部分で与えられている置換基−CO−NRvRwとの重複を避けるために、(1−6C)アルキルがメチルの場合は、オキソおよび−NRvRwは双方が一緒に選択されるべきではないと解される。
本明細書において、N−連結5員環としてのHETは、完全にまたは部分的に不飽和のヘテロ環式環であってもよく、但し環にはある程度の不飽和度が存在する。
N、OおよびSから独立に選択される(O−O、O−SまたはS−S結合を含まない)2〜4のヘテロ原子を含むN−連結5員へテロアリール環の具体例は、好ましくは2〜4のN原子を含む環であり、特にピラゾール、イミダゾール、1,2,3−トリアゾール(好ましくは、1,2,3−トリアゾル−1−イル)、1,2,4−トリアゾール(好ましくは、1,2,4−トリアゾル−1−イル)およびテトラゾール(好ましくは、テトラゾル−2−イル)である。
N、OおよびSから独立に選択される(O−O、O−SまたはS−S結合を含まない)2〜4のヘテロ原子を含むN−連結5員へテロアリール環の具体例は、好ましくは2〜4のN原子を含む環であり、特にピラゾール、イミダゾール、1,2,3−トリアゾール(好ましくは、1,2,3−トリアゾル−1−イル)、1,2,4−トリアゾール(好ましくは、1,2,4−トリアゾル−1−イル)およびテトラゾール(好ましくは、テトラゾル−2−イル)である。
合計で3つの窒素のへテロ原子(連結しているヘテロ原子を含む)を含むN−連結6員ジ−ヒドロ−ヘテロアリール環は、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジンおよびピリジンのジ−ヒドロバージョンを含む。
本明細書において、環がsp2炭素原子を介して連結してもよく、当該環は、(適切な場合は)連結しているsp2炭素原子以外は、完全に飽和していると述べる場合は、当該環は、C=C2重結合の炭素原子の1つを介して連結すると解するべきである。
本明細書の(TAa)において、TがAR2(炭素で連結する)、すなわち、O、NおよびSから独立に選択される(但し、いかなるO−O、O−SまたはS−S結合をも含まない)4以下のヘテロ原子を含む、完全に不飽和の(すなわち、最大の不飽和度を有する)N−連結5または6員単環式へテロアリール環である場合、それは、好ましくは、O、NまたはSからの組み合わせの1、2または3のヘテロ原子を含む、置換されていてもよいC−連結(完全に不飽和の)5員ヘテロアリール環系(連結位置に隣接しない位置で置換されていてもよい)である。さらにより好ましくは、AR2の場合、(TAa)は以下の式(TAa1)〜(TAa6)の基(特に(TAa1)、および(TAa2)、ならびにとりわけ(TAa1))から選択される:
[式中、
R6hは、水素、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルカノイル、カルバモイルおよびシアノから選択され;
R4hおよびR5hは、独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、(1−4C)アルカノイル、(1−4C)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイルアミノ、−CONRcRvおよび−NRcRvから選択され、ここで、R4hおよびR5hについての先の意義に含まれるいかなる(1−4C)アルキル基も、ヒドロキシ(アルコキシ基のC1においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く)、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、(1−4C)アルキルSO2−NRv−、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv、および−NRcRv(アルコキシ基のC1においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く)から独立に選択される3以下の置換基により置換されていてもよく;ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり、Rcはこれまでに本明細書で定義された通りであり;
さらにR4hおよびR5hは、独立に、(1−4C)アルキル{独立に、ヒドロキシ(ジェミナルのジ置換を除く)、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、(1−4C)アルキルSO2−NRv−、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv、および−NRcRv(ジェミナルのジ置換を除く)から選択される、3以下の置換基により置換されていてもよく;ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルである}から選択されてもよく;Rcは、これまでに本明細書で定義された通りであり;そしてここで、直前の任意選択の置換基(R4hおよびR5hが、独立に、(1−4C)アルキルの場合)に含まれるいかなる(1−4C)アルキル基も、それ自身、独立に、ヒドロキシ(アルコキシ基のC1においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く)、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、(1−4C)アルキルSO2−NRv−、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv、および−NRcRv(アルコキシ基のC1においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く)から選択される3以下の置換基により置換されていてもよく;ここで、Rvは、水素または(1−4C)アルキルであり、Rcは、これまでに本明細書で定義された通りであり;
またはR4hは、以下の(TAaa)〜(TAac)の基の1つより選択され,または(適切な場合は)R4hおよびR5hの1つは、R4hおよびR5hの意義の上記記載から選択され、かつ他方は以下の(TAaa)〜(TAac)の基の1つより選択され:
(TAaa) 式(TAaa1)の基:
R6hは、水素、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルカノイル、カルバモイルおよびシアノから選択され;
R4hおよびR5hは、独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、(1−4C)アルカノイル、(1−4C)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイルアミノ、−CONRcRvおよび−NRcRvから選択され、ここで、R4hおよびR5hについての先の意義に含まれるいかなる(1−4C)アルキル基も、ヒドロキシ(アルコキシ基のC1においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く)、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、(1−4C)アルキルSO2−NRv−、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv、および−NRcRv(アルコキシ基のC1においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く)から独立に選択される3以下の置換基により置換されていてもよく;ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり、Rcはこれまでに本明細書で定義された通りであり;
さらにR4hおよびR5hは、独立に、(1−4C)アルキル{独立に、ヒドロキシ(ジェミナルのジ置換を除く)、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、(1−4C)アルキルSO2−NRv−、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv、および−NRcRv(ジェミナルのジ置換を除く)から選択される、3以下の置換基により置換されていてもよく;ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルである}から選択されてもよく;Rcは、これまでに本明細書で定義された通りであり;そしてここで、直前の任意選択の置換基(R4hおよびR5hが、独立に、(1−4C)アルキルの場合)に含まれるいかなる(1−4C)アルキル基も、それ自身、独立に、ヒドロキシ(アルコキシ基のC1においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く)、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、(1−4C)アルキルSO2−NRv−、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv、および−NRcRv(アルコキシ基のC1においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く)から選択される3以下の置換基により置換されていてもよく;ここで、Rvは、水素または(1−4C)アルキルであり、Rcは、これまでに本明細書で定義された通りであり;
またはR4hは、以下の(TAaa)〜(TAac)の基の1つより選択され,または(適切な場合は)R4hおよびR5hの1つは、R4hおよびR5hの意義の上記記載から選択され、かつ他方は以下の(TAaa)〜(TAac)の基の1つより選択され:
(TAaa) 式(TAaa1)の基:
[式中、Z0は水素または(1−4C)アルキルであり;
X0およびY0は、独立に、水素、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、RvRwNSO2−、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、(1−4C)アルカノイルおよび−CONRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]から選択され;または
X0およびY0の一方は、X0およびY0の意義の上記記載から選択され、他方は、フェニル、フェニルカルボニル、−S(O)q−フェニル(qは0、1または2である)、N−(フェニル)カルバモイル、フェニルアミノスルホニル、AR2、(AR2)−CO−、(AR2)−S(O)q−(qは0、1または2である)、N−(AR2)カルバモイルおよび(AR2)アミノスルホニルから選択され;ここで、(TAaa)のいかなるフェニル基も、独立に、(1−4C)アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロおよび(1−4C)アルキルスルホニルから選択される3以下の置換基により置換されていてもよい];
(TAab) 式−≡−Hまたは−≡−(1−4C)アルキルのアセチレン;
(TAac) −X1−Y1−AR2、−X1−Y1−AR2a、−X1−Y1−AR2b、−X1−Y1−AR3、−X1−Y1−AR3aまたは−X1−Y1−AR3b:
[式中、X1は、直接結合または−CH(OH)−であり、
Y1は、−(CH2)m−、−(CH2)n−NH−(CH2)m−、−CO−(CH2)m−、−CONH−(CH2)m−、−C(=S)NH−(CH2)m−または−C(=O)O−(CH2)m−であり;
または式中、X1は−(CH2)n−または−CH(Me)−(CH2)m−であり、
Y1は、−(CH2)m−NH−(CH2)m−、−CO−(CH2)m−、−CONH−(CH2)m−、−C(=S)NH−(CH2)m−、−C(=O)O−(CH2)m−または−S(O)q−(CH2)m−であり;
または式中、X1は、−CH2O−、−CH2NH−または−CH2N((1−4C)アルキル)−であり、
Y1は、−CO−(CH2)m−、−CONH−(CH2)m−または−C(=S)NH−(CH2)m−であり;さらに加えて、X1が−CH2NH−または−CH2N((1−4C)アルキル)−の場合、Y1は−SO2−であり、X1が−CH2O−または−CH2N((1−4C)アルキル)−の場合、Y1は−(CH2)m−であり;ここで、nは、1、2または3であり;mは、0、1、2または3であり、およびqは、0、1または2であり;およびY1が−(CH2)m−NH−(CH2)m−の場合、各mは、独立に、0、1、2または3から選択される]]。
X0およびY0は、独立に、水素、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、RvRwNSO2−、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、(1−4C)アルカノイルおよび−CONRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]から選択され;または
X0およびY0の一方は、X0およびY0の意義の上記記載から選択され、他方は、フェニル、フェニルカルボニル、−S(O)q−フェニル(qは0、1または2である)、N−(フェニル)カルバモイル、フェニルアミノスルホニル、AR2、(AR2)−CO−、(AR2)−S(O)q−(qは0、1または2である)、N−(AR2)カルバモイルおよび(AR2)アミノスルホニルから選択され;ここで、(TAaa)のいかなるフェニル基も、独立に、(1−4C)アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロおよび(1−4C)アルキルスルホニルから選択される3以下の置換基により置換されていてもよい];
(TAab) 式−≡−Hまたは−≡−(1−4C)アルキルのアセチレン;
(TAac) −X1−Y1−AR2、−X1−Y1−AR2a、−X1−Y1−AR2b、−X1−Y1−AR3、−X1−Y1−AR3aまたは−X1−Y1−AR3b:
[式中、X1は、直接結合または−CH(OH)−であり、
Y1は、−(CH2)m−、−(CH2)n−NH−(CH2)m−、−CO−(CH2)m−、−CONH−(CH2)m−、−C(=S)NH−(CH2)m−または−C(=O)O−(CH2)m−であり;
または式中、X1は−(CH2)n−または−CH(Me)−(CH2)m−であり、
Y1は、−(CH2)m−NH−(CH2)m−、−CO−(CH2)m−、−CONH−(CH2)m−、−C(=S)NH−(CH2)m−、−C(=O)O−(CH2)m−または−S(O)q−(CH2)m−であり;
または式中、X1は、−CH2O−、−CH2NH−または−CH2N((1−4C)アルキル)−であり、
Y1は、−CO−(CH2)m−、−CONH−(CH2)m−または−C(=S)NH−(CH2)m−であり;さらに加えて、X1が−CH2NH−または−CH2N((1−4C)アルキル)−の場合、Y1は−SO2−であり、X1が−CH2O−または−CH2N((1−4C)アルキル)−の場合、Y1は−(CH2)m−であり;ここで、nは、1、2または3であり;mは、0、1、2または3であり、およびqは、0、1または2であり;およびY1が−(CH2)m−NH−(CH2)m−の場合、各mは、独立に、0、1、2または3から選択される]]。
−X1−の意義が2原子の連結であり、例えば−CH2−NH−と記載される場合、左側部分(ここでは−CH2−)が式(TAa1)〜(TAa6)の基に結合し、右側部分(ここでは−NH−)が(TAac)の定義の−Y1−に結合すると解される。同様に、−Y1−が2原子の連結であり、例えば−CONH−と記載される場合、−Y1−の左側部分(ここでは−CO−)が−X1−の右側部分に結合し、−Y1−の右側部分(ここでは−NH−)が(TAac)の定義のAR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3aまたはAR3b部分に結合する。
好ましくはR6hは、水素または(1−4C)アルキルであり、R4hおよびR5hは、独立に、水素、シアノ、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRvRw、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、NRvRw(1−4C)アルキル、−NRcRv(1−4C)アルキルから独立に選択され;ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルであり;Rcは、本明細書で既に定義された通りである。
より好ましくは、R5hおよびR6hは、水素であり、R4hは、シアノ、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv(好ましくは、水素または(1−4C)アルキルであるRcを有する)、ヒドロキシ−(1−4C)アルキルおよび−NRcRv(1−4C)アルキルから選択され;ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり、Rcは、好ましくは本明細書で既に定義された(Rc2)(特に、R13が本明細書で既に定義された(Rc2c)である場合)である。
R4hおよびR5hが、独立に、(定義されたように)置換されていてもよい(1−4C)アルキルから選択される場合、好ましくは1または2の置換基、特にただ1つの置換基が存在し;および任意選択の置換基が−CONRcRvまたは−NRcRvの場合には、Rcは、好ましくは水素、(1−4C)アルキルまたは(1−4C)アルカノイルである。
上記の(TAa)の好ましい意義は、Q1またはQ2、特にQ1に存在する場合に特に好ましい。最も好ましいのは、本明細書で既に定義した好ましいR4h置換基を有する(TAa1)である。
本明細書の(TAf)において、Tが、1、2または3の窒素原子を含む、(完全に不飽和の)N−連結5員へテロアリール環系である場合、それは、好ましくは、以下の式(TAf1)〜(TAf6)の基(特に(TAf1)、(TAf2)、(TAf4)および(TAf5)、とりわけ(TAf1)および/または(TAf2))から選択される。上記の(TAf)の好ましい意義は、Q1またはQ2、特にQ1に存在する場合に特に好ましい。
[式中、
R6は、水素、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルカノイル、カルバモイルおよびシアノから(適切な場合は独立に)選択され;
R4およびR5は、独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、(1−4C)アルカノイル、(1−4C)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイルアミノ、−CONRcRvおよび−NRcRvから選択され、ここで、R4およびR5についての先の意義に含まれるいかなる(1−4C)アルキル基も、ヒドロキシ(アルコキシ基のC1においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く)、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、(1−4C)アルキルSO2−NRv−、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv、および−NRcRv(アルコキシ基のC1においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く)から独立に選択される3以下の置換基により置換されていてもよく;ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり、Rcはこれまでに本明細書で定義された通りであり;
さらにR4およびR5は、独立に、(1−4C)アルキル{独立に、ヒドロキシ(ジェミナルのジ置換を除く)、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、(1−4C)アルキルSO2−NRv−、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv、および−NRcRv(ジェミナルのジ置換を除く)から選択される、3以下の置換基により置換されていてもよく、;ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルである}から選択されてもよく;Rcは、これまでに本明細書で定義された通りであり;そしてここで、直前の任意選択の置換基(R4およびR5が、独立に、(1−4C)アルキルの場合)に含まれるいかなる(1−4C)アルキル基も、それ自身、独立に、ヒドロキシ(アルコキシ基のC1においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く)、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、(1−4C)アルキルSO2−NRv−、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv、および−NRcRv(アルコキシ基のC1においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く)から選択される3以下の置換基により置換されていてもよく;ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり、Rcはこれまでに本明細書で定義された通りであり;
またはR4は、以下の(TAfa)〜(TAfc)の基の1つより選択され,または(適切な場合は)R4およびR5の一方は、R4およびR5の意義の上記記載から選択され、かつ他方は以下の(TAfa)〜(TAfc)の基の1つより選択される:
(TAfa) 式(TAfa1)の基:
R6は、水素、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルカノイル、カルバモイルおよびシアノから(適切な場合は独立に)選択され;
R4およびR5は、独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、(1−4C)アルカノイル、(1−4C)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイルアミノ、−CONRcRvおよび−NRcRvから選択され、ここで、R4およびR5についての先の意義に含まれるいかなる(1−4C)アルキル基も、ヒドロキシ(アルコキシ基のC1においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く)、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、(1−4C)アルキルSO2−NRv−、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv、および−NRcRv(アルコキシ基のC1においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く)から独立に選択される3以下の置換基により置換されていてもよく;ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり、Rcはこれまでに本明細書で定義された通りであり;
さらにR4およびR5は、独立に、(1−4C)アルキル{独立に、ヒドロキシ(ジェミナルのジ置換を除く)、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、(1−4C)アルキルSO2−NRv−、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv、および−NRcRv(ジェミナルのジ置換を除く)から選択される、3以下の置換基により置換されていてもよく、;ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルである}から選択されてもよく;Rcは、これまでに本明細書で定義された通りであり;そしてここで、直前の任意選択の置換基(R4およびR5が、独立に、(1−4C)アルキルの場合)に含まれるいかなる(1−4C)アルキル基も、それ自身、独立に、ヒドロキシ(アルコキシ基のC1においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く)、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、(1−4C)アルキルSO2−NRv−、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv、および−NRcRv(アルコキシ基のC1においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く)から選択される3以下の置換基により置換されていてもよく;ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり、Rcはこれまでに本明細書で定義された通りであり;
またはR4は、以下の(TAfa)〜(TAfc)の基の1つより選択され,または(適切な場合は)R4およびR5の一方は、R4およびR5の意義の上記記載から選択され、かつ他方は以下の(TAfa)〜(TAfc)の基の1つより選択される:
(TAfa) 式(TAfa1)の基:
[式中、Z0は水素または(1−4C)アルキルであり;
X0およびY0は、独立に、水素、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、RvRwNSO2−、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、(1−4C)アルカノイルおよび−CONRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである];または
X0およびY0の一方は、X0およびY0の意義の上記記載から選択され、他方は、フェニル、フェニルカルボニル、−S(O)q−フェニル(qは0、1または2である)、N−(フェニル)カルバモイル、フェニルアミノスルホニル、AR2、(AR2)−CO−、(AR2)−S(O)q−(qは0、1または2である)、N−(AR2)カルバモイルおよび(AR2)アミノスルホニルから選択され;ここで、(TAfa)のいかなるフェニル基も、独立に、(1−4C)アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロおよび(1−4C)アルキルスルホニルから選択される3以下の置換基により置換されていてもよい];
(TAfb) 式−≡−Hまたは−≡−(1−4C)アルキルのアセチレン;
(TAfc) −X1−Y1−AR2、−X1−Y1−AR2a、−X1−Y1−AR2b、−X1−Y1−AR3、−X1−Y1−AR3aまたは−X1−Y1−AR3b:
[式中、X1は、直接結合または−CH(OH)−であり、
Y1は、−(CH2)m−、−(CH2)n−NH−(CH2)m−、−CO−(CH2)m−、−CONH−(CH2)m−、−C(=S)NH−(CH2)m−または−C(=O)O−(CH2)m−であり;
または式中、X1は−(CH2)n−または−CH(Me)−(CH2)m−であり、
Y1は、−(CH2)m−NH−(CH2)m−、−CO−(CH2)m−、−CONH−(CH2)m−、−C(=S)NH−(CH2)m−、−C(=O)O−(CH2)m−または−S(O)q−(CH2)m−であり;
または式中、X1は、−CH2O−、−CH2NH−または−CH2N((1−4C)アルキル)−であり、
Y1は、−CO−(CH2)m−、−CONH−(CH2)m−または−C(=S)NH−(CH2)m−であり;さらに加えて、X1が−CH2NH−または−CH2N((1−4C)アルキル)−の場合、Y1は−SO2−であり、そしてX1が、−CH2O−または−CH2N((1−4C)アルキル)−の場合、Y1は、−(CH2)m−であり;ここで、nは、1、2または3であり;mは、0、1、2または3であり、およびqは、0、1または2であり;およびY1が−(CH2)m−NH−(CH2)m−の場合、各mは、独立に、0、1、2または3から選択される]]。
X0およびY0は、独立に、水素、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、RvRwNSO2−、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、(1−4C)アルカノイルおよび−CONRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである];または
X0およびY0の一方は、X0およびY0の意義の上記記載から選択され、他方は、フェニル、フェニルカルボニル、−S(O)q−フェニル(qは0、1または2である)、N−(フェニル)カルバモイル、フェニルアミノスルホニル、AR2、(AR2)−CO−、(AR2)−S(O)q−(qは0、1または2である)、N−(AR2)カルバモイルおよび(AR2)アミノスルホニルから選択され;ここで、(TAfa)のいかなるフェニル基も、独立に、(1−4C)アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロおよび(1−4C)アルキルスルホニルから選択される3以下の置換基により置換されていてもよい];
(TAfb) 式−≡−Hまたは−≡−(1−4C)アルキルのアセチレン;
(TAfc) −X1−Y1−AR2、−X1−Y1−AR2a、−X1−Y1−AR2b、−X1−Y1−AR3、−X1−Y1−AR3aまたは−X1−Y1−AR3b:
[式中、X1は、直接結合または−CH(OH)−であり、
Y1は、−(CH2)m−、−(CH2)n−NH−(CH2)m−、−CO−(CH2)m−、−CONH−(CH2)m−、−C(=S)NH−(CH2)m−または−C(=O)O−(CH2)m−であり;
または式中、X1は−(CH2)n−または−CH(Me)−(CH2)m−であり、
Y1は、−(CH2)m−NH−(CH2)m−、−CO−(CH2)m−、−CONH−(CH2)m−、−C(=S)NH−(CH2)m−、−C(=O)O−(CH2)m−または−S(O)q−(CH2)m−であり;
または式中、X1は、−CH2O−、−CH2NH−または−CH2N((1−4C)アルキル)−であり、
Y1は、−CO−(CH2)m−、−CONH−(CH2)m−または−C(=S)NH−(CH2)m−であり;さらに加えて、X1が−CH2NH−または−CH2N((1−4C)アルキル)−の場合、Y1は−SO2−であり、そしてX1が、−CH2O−または−CH2N((1−4C)アルキル)−の場合、Y1は、−(CH2)m−であり;ここで、nは、1、2または3であり;mは、0、1、2または3であり、およびqは、0、1または2であり;およびY1が−(CH2)m−NH−(CH2)m−の場合、各mは、独立に、0、1、2または3から選択される]]。
−X1−の意義が2原子の連結であり、例えば−CH2NH−と記載される場合、左側部分(ここでは−CH2−)が式(TAf1)〜(TAf6)の基に結合し、右側部分(ここでは−NH−)が(TAfc)の定義の−Y1−に結合すると解される。同様に、−Y1−が2原子の連結であり、例えば−CONH−と記載される場合、−Y1−の左側部分(ここでは−CO−)が−X1−の右側部分に結合し、−Y1−の右側部分(ここでは−NH−)が(TAfc)の定義のAR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3aまたはAR3b部分に結合する。
好ましくは、R6は水素または(1−4C)アルキルであり、R4およびR5は、独立に、水素、(1−4C)アルキルから選択され、またはR4およびR5の一方は(TAfa)基から選択される。最も好ましいものは、当該好ましい置換基を有する(TAf2)である。
本明細書の(TAg)において、Tが、(TAg)の連結位置に隣接しない位置で置換されていてもよい、炭素で連結したトロポル−3−オンまたはトロポル−4−オンである場合、それは好ましくは、式(TAg1)、(TAg2)または(TAg3)の基から選択される。上記の(TAg)の好ましい意義は、Q1またはQ2に、特にQ1に存在する場合、特に好ましい。
[式中、R7は、
(TAga) 水素、(1−4C)アルキル{独立に、フルオロ、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシおよび−NRvRwから選択される、1または2の置換基(ジェミナルのジ置換を除く)により置換されていてもよい};または
(TAgb) R8−O−、R8−S−、R8−NH−またはR8R8−N−
[式中、R8は、(適切な場合は独立に)水素、(1−4C)アルキルまたは
(3−8C)シクロアルキル{双方とも、独立に、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニルおよび−NRvRwから選択される1または2の置換基(ジェミナルのジ置換を除く)により置換されていてもよい}、(2−4C)アルケニル{1または2の−NRvRw置換基により置換されていてもよい}、(1−4C)アルカノイル{独立に、−NRvRwおよびヒドロキシから選択される1または2の置換基により置換されていてもよい}、フェニル−(1−4C)アルキルまたはピリジル−(1−4C)アルキル{当該フェニルおよびピリジル(好ましくは、ピリジン−4−イル)環は、1または2の−NRvRw置換基により置換されていてもよい}である];または
(TAgc) モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ{独立に、3−および/または4位を(1−4C)アルキルにより置換されていてもよい}、4位をR9−、R9−O−、R9−S−、R9−NH−またはR9R9−N−により置換されたピペリジノ[ここで、R9は、(適切な場合は独立に)水素、(1−4C)アルキル{1または2(ジェミナルのジ置換を除く)の、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニルまたは−NRvRwにより置換されていてもよい}である]およびピペリジノ{4位を、(1−4C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(1−4C)アルカノイル、(1−4C)アルコキシカルボニルまたは(1−4C)アルキルスルホニルにより置換されていてもよく、3−および/または5位を(1−4C)アルキルにより独立に置換されていてもよい};ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素または(1−4C)アルキルである
から選択される]。
(TAga) 水素、(1−4C)アルキル{独立に、フルオロ、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシおよび−NRvRwから選択される、1または2の置換基(ジェミナルのジ置換を除く)により置換されていてもよい};または
(TAgb) R8−O−、R8−S−、R8−NH−またはR8R8−N−
[式中、R8は、(適切な場合は独立に)水素、(1−4C)アルキルまたは
(3−8C)シクロアルキル{双方とも、独立に、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニルおよび−NRvRwから選択される1または2の置換基(ジェミナルのジ置換を除く)により置換されていてもよい}、(2−4C)アルケニル{1または2の−NRvRw置換基により置換されていてもよい}、(1−4C)アルカノイル{独立に、−NRvRwおよびヒドロキシから選択される1または2の置換基により置換されていてもよい}、フェニル−(1−4C)アルキルまたはピリジル−(1−4C)アルキル{当該フェニルおよびピリジル(好ましくは、ピリジン−4−イル)環は、1または2の−NRvRw置換基により置換されていてもよい}である];または
(TAgc) モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ{独立に、3−および/または4位を(1−4C)アルキルにより置換されていてもよい}、4位をR9−、R9−O−、R9−S−、R9−NH−またはR9R9−N−により置換されたピペリジノ[ここで、R9は、(適切な場合は独立に)水素、(1−4C)アルキル{1または2(ジェミナルのジ置換を除く)の、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニルまたは−NRvRwにより置換されていてもよい}である]およびピペリジノ{4位を、(1−4C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(1−4C)アルカノイル、(1−4C)アルコキシカルボニルまたは(1−4C)アルキルスルホニルにより置換されていてもよく、3−および/または5位を(1−4C)アルキルにより独立に置換されていてもよい};ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素または(1−4C)アルキルである
から選択される]。
本明細書の(TC)において、任意選択の置換基および(TCa)〜(TCc)に定義される基の好ましい意義は、式(TC1)〜(TC4)により定義される:
[式中(TC1)において:
>A3−B3−は、>C(Rq)−CH(Rr)−または>N−CH2−であり、Gは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または>N(Rc)であり;
式中(TC2)において:m1は、0、1または2であり;>A3−B3−は、>C=C(Rr)−または>C(Rq)−CH(Rr)−または>N−CH2−であり、Gは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または>N(Rc)であり;
式中(TC3)において:m1は、0、1または2であり;>A3−B3−は、>C(Rq)−CH(Rr)−(RqおよびRrが両方とも水素の場合を除く)または>N−CH2−であり、Gは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または>N(Rc)であり;
式中(TC4)において:n1は1または2であり;o1は1または2であり、n1+o1=2または3であり;>A3−B3−は、>C=C(Rr)−または>C(Rq)−CH(Rr)−または>N−CH2−であり、Gは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または>N(Rc)であり;Rpは、水素、(1−4C)アルキル(当該置換が>A3−B3−により定義される場合を除く)、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシまたは(1−4C)アルカノイルオキシであり;
式中(TC1)、(TC2)および(TC4)において:m1、n1およびo1本明細書で既に定義されたとおりであり;
>A3−B3−は>N−CH2−であり、Gは、>C(R11)(R12)、>C=O、>C−OH、>C−(1−4C)アルコキシ、>C=N−OH、>C=N−(1−4C)アルコキシ、>C=N−NH−(1−4C)アルキル、>C=N−N((1−4C)アルキル)2(G上の最後の2つのアルキル基はヒドロキシにより置換されていてもよい)または>C=N−N−CO−(1−4C)アルコキシであり;ここで、>は2つの単結合を表し;
Rqは、水素、ヒドロキシ、ハロ、(1−4C)アルキルまたは(1−4C)アルカノイルオキシであり;
Rrは、(適切な場合は独立に)水素または(1−4C)アルキルであり;
R11は、水素、(1−4C)アルキル、フルオロ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキル−チオ−(1−4C)アルキルまたはヒドロキシ−(1−4C)アルキルであり、R12は−[C(Rr)(Rr)]m2−N(Rr)(Rc)であり、ここで、m2は、0、1または2であり;
そしてG、>A3−B3−およびRpで定義される環の置換以外に、各環系は、>A3−における連結に隣接しない炭素原子において、独立に、(1−4C)アルキル、フルオロ(1−4C)アルキル(トリフルオロメチルを含む)、(1−4C)アルキル−チオ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、アミノ、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルカノイルアミノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、ARc−オキシメチル、ARc−チオメチル、オキソ(=O)(Gが>N−RcでありかつRcが既に定義された基(Rc2)である場合以外)から選択される、およびヒドロキシまたはハロ(最後の2つの任意選択の置換基は、Gが−O−または−S−の場合のみ)から選択されるか、または独立にRcから選択される、2以下の置換基によりさらに置換されていてもよく;
ここで、ARcは、本明細書で定義されるAR1、AR2、AR2a、AR2b、CY1およびCY2から選択され;Rcは、既に定義された(Rc1)〜(Rc5)から選択される。
>A3−B3−は、>C(Rq)−CH(Rr)−または>N−CH2−であり、Gは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または>N(Rc)であり;
式中(TC2)において:m1は、0、1または2であり;>A3−B3−は、>C=C(Rr)−または>C(Rq)−CH(Rr)−または>N−CH2−であり、Gは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または>N(Rc)であり;
式中(TC3)において:m1は、0、1または2であり;>A3−B3−は、>C(Rq)−CH(Rr)−(RqおよびRrが両方とも水素の場合を除く)または>N−CH2−であり、Gは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または>N(Rc)であり;
式中(TC4)において:n1は1または2であり;o1は1または2であり、n1+o1=2または3であり;>A3−B3−は、>C=C(Rr)−または>C(Rq)−CH(Rr)−または>N−CH2−であり、Gは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または>N(Rc)であり;Rpは、水素、(1−4C)アルキル(当該置換が>A3−B3−により定義される場合を除く)、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシまたは(1−4C)アルカノイルオキシであり;
式中(TC1)、(TC2)および(TC4)において:m1、n1およびo1本明細書で既に定義されたとおりであり;
>A3−B3−は>N−CH2−であり、Gは、>C(R11)(R12)、>C=O、>C−OH、>C−(1−4C)アルコキシ、>C=N−OH、>C=N−(1−4C)アルコキシ、>C=N−NH−(1−4C)アルキル、>C=N−N((1−4C)アルキル)2(G上の最後の2つのアルキル基はヒドロキシにより置換されていてもよい)または>C=N−N−CO−(1−4C)アルコキシであり;ここで、>は2つの単結合を表し;
Rqは、水素、ヒドロキシ、ハロ、(1−4C)アルキルまたは(1−4C)アルカノイルオキシであり;
Rrは、(適切な場合は独立に)水素または(1−4C)アルキルであり;
R11は、水素、(1−4C)アルキル、フルオロ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキル−チオ−(1−4C)アルキルまたはヒドロキシ−(1−4C)アルキルであり、R12は−[C(Rr)(Rr)]m2−N(Rr)(Rc)であり、ここで、m2は、0、1または2であり;
そしてG、>A3−B3−およびRpで定義される環の置換以外に、各環系は、>A3−における連結に隣接しない炭素原子において、独立に、(1−4C)アルキル、フルオロ(1−4C)アルキル(トリフルオロメチルを含む)、(1−4C)アルキル−チオ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、アミノ、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルカノイルアミノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、ARc−オキシメチル、ARc−チオメチル、オキソ(=O)(Gが>N−RcでありかつRcが既に定義された基(Rc2)である場合以外)から選択される、およびヒドロキシまたはハロ(最後の2つの任意選択の置換基は、Gが−O−または−S−の場合のみ)から選択されるか、または独立にRcから選択される、2以下の置換基によりさらに置換されていてもよく;
ここで、ARcは、本明細書で定義されるAR1、AR2、AR2a、AR2b、CY1およびCY2から選択され;Rcは、既に定義された(Rc1)〜(Rc5)から選択される。
疑義を避けるために、( )m1、( )n1および( )o1は、(−CH2−)m1、(−CH2−)n1および(−CH2−)o1を各々示す(既述の通りに置換されていてもよい)。
上記の(TC1)〜(TC4)の定義における代替の実施態様において、>A3−B3−は、(TC1)〜(TC3)において>N−CH2−ではない。
上記の(TC1)〜(TC4)およびさらなる任意選択の置換基の定義において:
(i) ARcは好ましくはAR2であり、さらなる任意選択の置換基は好ましくはRcに記載された意義から選択されない。
上記の(TC1)〜(TC4)およびさらなる任意選択の置換基の定義において:
(i) ARcは好ましくはAR2であり、さらなる任意選択の置換基は好ましくはRcに記載された意義から選択されない。
(ii) Gについての好ましい意義は>N(Rc)または>C(R11)(R12)である。特にRpが水素の場合の(TC4)において、GがOまたはSであるのもまた好ましい。
(iii) 好ましくは、(TC4)は、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノまたはテトラヒドロピリジン−4−イルである。
(iv) (TC1)〜(TC3)において、>A3−B3−は、好ましくは>C(Rq)−CH(Rr)−である。
(iv) (TC1)〜(TC3)において、>A3−B3−は、好ましくは>C(Rq)−CH(Rr)−である。
(TCa)〜(TCc)および(TC1)〜(TC4)において定義される任意選択の置換基および基の特に好ましい意義は、以下の(TC5)〜(TC11)の定義に含まれる:
[式中、Rcは、これ以前またはこれ以後に記載された任意の意義を有する]。
特に好ましくは、(TC5)、(TC6)、(TC7)および(TC9)、最も好ましくは(TC5)であり、ここで、Rcは、これ以前またはこれ以後に記載された任意の意義(特に、これ以降に示される好ましいR13の意義を伴うR13CO−)を有する。(TC5)において、Rcは、好ましくは基(Rc2)、特にこれ以降に示される好ましいR13の意義を伴うR13CO−から選択される。(TC7)において、Rcは、好ましくは基(Rc3)または(Rc4)から選択される。
特に好ましくは、(TC5)、(TC6)、(TC7)および(TC9)、最も好ましくは(TC5)であり、ここで、Rcは、これ以前またはこれ以後に記載された任意の意義(特に、これ以降に示される好ましいR13の意義を伴うR13CO−)を有する。(TC5)において、Rcは、好ましくは基(Rc2)、特にこれ以降に示される好ましいR13の意義を伴うR13CO−から選択される。(TC7)において、Rcは、好ましくは基(Rc3)または(Rc4)から選択される。
本明細書の(TC)において、任意選択の置換基および(TC)に定義される基のさらに好ましい意義は、式(TC12)および(TC13)により定義される:
[式中、
(TC12)において、()o1は、0または1であり長さo1の炭素原子鎖を表し(AR1について定義されているように置換されていてもよい)、Mは、隣接する炭素原子に接続する結合であり、またはMは、1または2の炭素原子を表し、4〜7員単環式環を定義し、当該環は:
(i) 任意の2つの環炭素原子の間の2重結合;または
(ii) 任意の2つの隣接しない適切な環炭素原子を結ぶC1−C3架橋であって、当該架橋は酸素または>NRcから選択される1つのヘテロ原子を含んでいてもよい;または
(iii) スピロC2−C5環系を定義する環炭素原子を含むC2−C5環部分であって、当該環は酸素または>NRcから選択される1つのヘテロ原子を含んでいてもよい;または;
(iv) 隣接する炭素原子を結んで縮合環を定義するC1−C4架橋であって、ここでC2−C4架橋は酸素または>NRcから選択される1つのヘテロ原子を含んでいてもよい
の1つを有していてもよく;ここでRcは本明細書で既に定義したとおりであり;
ここで(TC13)において、()n1および()o1は、独立に、0、1または2であり各々長さn1またはo1の炭素原子鎖を表し(AR1について定義されているように置換されていてもよい)4〜8員単環式環を定義し、当該環は:
(i) 任意の2つの隣接しない適切な環炭素原子を結ぶC1−C3架橋であって、当該架橋は酸素または>NRcから選択される1つのヘテロ原子を含んでいてもよい;または
(ii) スピロC2−C5環系を定義する環炭素原子を含むC2−C5環部分であって、当該環は酸素または>NRcから選択される1つのヘテロ原子を含んでいてもよい;または
(iii) 隣接する炭素原子を結んで縮合環を定義するC1−C4架橋であって、ここでC2−C4架橋は酸素または>NRcから選択される1つのヘテロ原子を含んでいてもよい
の1つを有していてもよく;ここでRcは本明細書で既に定義したとおりであり;そして
ここで(TC12)および(TC13)において、X1mおよびX2mは一緒になってR2s−(E)ms−N=を表し;またはX1mはO=であり、かつX2mはR2s−(E)ms−N−であり、またはその逆であり;
ここで、Eは、−SO2−、−CO−、−O−CO−、−CO−O−、−CS−、−CON(Rs)−、−SO2N(Rs)−から選択される電子吸引基であり、またはEは、式R3s−C(=N−O−R3s)−C(=O)−の基を表してもよく、ここで、R3sは、Hまたは以下のR2sの(i)に定義されたとおりであり;
または、Eが−CON(Rs)−または−SO2N(Rs)−の場合、R2sおよびRsは一緒に連結して、EにおいてN原子を介して連結する飽和の、不飽和のまたは部分的に不飽和の5または6員環を定義する炭素鎖を形成してもよく、当該環はオキソ置換基によりさらに置換されていてもよく、当該環はフェニル基と縮合してベンゾ縮合系を形成していてもよく、ここで当該フェニル基は、独立に、ハロ、シアノ、(1−4C)アルキルおよび(1−4C)アルコキシから選択される3以下の置換基により置換されていてもよく;
msは0または1であり;
R2sおよびRsは、独立に:
(i) 水素(Eが−SO2−または−O−CO−の場合を除く)、または(1−6C)アルキル{1以上の(1−4C)アルカノイル基(ジェミナルのジ置換を含む)により置換されていてもよく、および/またはシアノ、シアノ−イミノ、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、フェニル(本明細書にAR1について定義されているように置換されていてもよい)、すべて本明細書に定義される(定義の通り置換されていてもよい)式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいヘテロアリール基、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)によりモノ置換されていてもよく;および/または、各々独立に、ヒドロキシおよびフルオロから選択される1以上の基により置換(ジェミナルのジ置換を含む)されていてもよく(ただし、R2sが−SO2または−O−CO−の場合、(1−6C)アルキル鎖の最初の炭素原子においてではない)、および/またはオキソ、−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)pNH−または(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは1または2である)の各々の1つによりさらに置換されていてもよい};または
(ii) すべて本明細書に定義された通りの(かつ定義されたとおりに置換されていてもよい)式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール基;
または(msが0のみの場合);
(iii) シアノ、−CO−NRvRw、−CO−NRvRw’、−SO2−NRvRw、−SO2−NRvRw’[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルであり;Rw’はフェニル(本明細書のAR1において定義されたように置換されていてもよい)、またはAR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a(本明細書で定義されたように置換されていてもよい)から選択されるヘテロアリール基である]、(1−4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、エテニル、2−(1−4C)アルキルエテニル、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−(AR1)エテニル、2−(AR2)エテニル,または2−(AR2a)エテニル
から選択される]。
(TC12)において、()o1は、0または1であり長さo1の炭素原子鎖を表し(AR1について定義されているように置換されていてもよい)、Mは、隣接する炭素原子に接続する結合であり、またはMは、1または2の炭素原子を表し、4〜7員単環式環を定義し、当該環は:
(i) 任意の2つの環炭素原子の間の2重結合;または
(ii) 任意の2つの隣接しない適切な環炭素原子を結ぶC1−C3架橋であって、当該架橋は酸素または>NRcから選択される1つのヘテロ原子を含んでいてもよい;または
(iii) スピロC2−C5環系を定義する環炭素原子を含むC2−C5環部分であって、当該環は酸素または>NRcから選択される1つのヘテロ原子を含んでいてもよい;または;
(iv) 隣接する炭素原子を結んで縮合環を定義するC1−C4架橋であって、ここでC2−C4架橋は酸素または>NRcから選択される1つのヘテロ原子を含んでいてもよい
の1つを有していてもよく;ここでRcは本明細書で既に定義したとおりであり;
ここで(TC13)において、()n1および()o1は、独立に、0、1または2であり各々長さn1またはo1の炭素原子鎖を表し(AR1について定義されているように置換されていてもよい)4〜8員単環式環を定義し、当該環は:
(i) 任意の2つの隣接しない適切な環炭素原子を結ぶC1−C3架橋であって、当該架橋は酸素または>NRcから選択される1つのヘテロ原子を含んでいてもよい;または
(ii) スピロC2−C5環系を定義する環炭素原子を含むC2−C5環部分であって、当該環は酸素または>NRcから選択される1つのヘテロ原子を含んでいてもよい;または
(iii) 隣接する炭素原子を結んで縮合環を定義するC1−C4架橋であって、ここでC2−C4架橋は酸素または>NRcから選択される1つのヘテロ原子を含んでいてもよい
の1つを有していてもよく;ここでRcは本明細書で既に定義したとおりであり;そして
ここで(TC12)および(TC13)において、X1mおよびX2mは一緒になってR2s−(E)ms−N=を表し;またはX1mはO=であり、かつX2mはR2s−(E)ms−N−であり、またはその逆であり;
ここで、Eは、−SO2−、−CO−、−O−CO−、−CO−O−、−CS−、−CON(Rs)−、−SO2N(Rs)−から選択される電子吸引基であり、またはEは、式R3s−C(=N−O−R3s)−C(=O)−の基を表してもよく、ここで、R3sは、Hまたは以下のR2sの(i)に定義されたとおりであり;
または、Eが−CON(Rs)−または−SO2N(Rs)−の場合、R2sおよびRsは一緒に連結して、EにおいてN原子を介して連結する飽和の、不飽和のまたは部分的に不飽和の5または6員環を定義する炭素鎖を形成してもよく、当該環はオキソ置換基によりさらに置換されていてもよく、当該環はフェニル基と縮合してベンゾ縮合系を形成していてもよく、ここで当該フェニル基は、独立に、ハロ、シアノ、(1−4C)アルキルおよび(1−4C)アルコキシから選択される3以下の置換基により置換されていてもよく;
msは0または1であり;
R2sおよびRsは、独立に:
(i) 水素(Eが−SO2−または−O−CO−の場合を除く)、または(1−6C)アルキル{1以上の(1−4C)アルカノイル基(ジェミナルのジ置換を含む)により置換されていてもよく、および/またはシアノ、シアノ−イミノ、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、フェニル(本明細書にAR1について定義されているように置換されていてもよい)、すべて本明細書に定義される(定義の通り置換されていてもよい)式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいヘテロアリール基、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)によりモノ置換されていてもよく;および/または、各々独立に、ヒドロキシおよびフルオロから選択される1以上の基により置換(ジェミナルのジ置換を含む)されていてもよく(ただし、R2sが−SO2または−O−CO−の場合、(1−6C)アルキル鎖の最初の炭素原子においてではない)、および/またはオキソ、−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)pNH−または(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは1または2である)の各々の1つによりさらに置換されていてもよい};または
(ii) すべて本明細書に定義された通りの(かつ定義されたとおりに置換されていてもよい)式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール基;
または(msが0のみの場合);
(iii) シアノ、−CO−NRvRw、−CO−NRvRw’、−SO2−NRvRw、−SO2−NRvRw’[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルであり;Rw’はフェニル(本明細書のAR1において定義されたように置換されていてもよい)、またはAR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a(本明細書で定義されたように置換されていてもよい)から選択されるヘテロアリール基である]、(1−4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、エテニル、2−(1−4C)アルキルエテニル、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−(AR1)エテニル、2−(AR2)エテニル,または2−(AR2a)エテニル
から選択される]。
(TC12)において、環が任意の2つの環炭素原子の間に任意選択の2重結合を有する場合、当該環は好ましくは2重結合のsp2炭素原子を介して連結する。
好ましくは(TC12)は(TC12a)および(TC12b)であり、好ましくは(TC13)は(TC13a)である:
好ましくは(TC12)は(TC12a)および(TC12b)であり、好ましくは(TC13)は(TC13a)である:
本明細書の(TE)について、(TE1)〜(TE3)で、好ましくはn1=o1であり、n1’=o1’であり(最も好ましくはすべて1である);p1=p1’であり(最も好ましくは両方とも0である);(TE)に定義される任意選択の置換基および基のさらに好ましい意義は、式(TE1a、b)、(TE2a)および(TE3a)により定義される:
[式中、X1mおよびX2mは、上記の式(TC12)および(TC13)について定義されたとおりである]。
本明細書において特に、(TC)において定義された任意選択の置換基および基についての[上記の式(TC12)および(TC13)により定義されたように]両方のさらに好ましい意義において、および(TE)において定義された任意選択の置換基および基について[上記の式(TE1a、b)、(TE2a)および(TE3a)により定義されたように]のさらに好ましい意義において:
好ましくはX1mはO=であり、X2mはR2s−(E)ms−N−であり、またはその逆である。
本明細書において特に、(TC)において定義された任意選択の置換基および基についての[上記の式(TC12)および(TC13)により定義されたように]両方のさらに好ましい意義において、および(TE)において定義された任意選択の置換基および基について[上記の式(TE1a、b)、(TE2a)および(TE3a)により定義されたように]のさらに好ましい意義において:
好ましくはX1mはO=であり、X2mはR2s−(E)ms−N−であり、またはその逆である。
msが0の場合、R2sは、好ましくは:
(i) 水素、(1−6C)アルキル基{(1−4C)アルカノイル基、シアノ、シアノ−イミノ、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、フェニル(本明細書で定義したAR1のように置換されていてもよい)、本明細書に定義されたとおりの(定義されたとおりに置換されていてよい)式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいヘテロアリール基、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)によりモノ置換されていてもよく;または1以上のフルオロ基(ジェミナルのジ置換を含む)により置換されていてもよく;または1以上のヒドロキシ基(ジェミナルのジ置換を除く)により置換されていてもよく、および/または、オキソ、−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)pNH−または(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは1または2である)の各々の1つによりさらに置換されていてもよい};または
(ii) 本明細書に定義されたとおりの(定義されたとおりに置換されていてよい)式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール基;または
(iii) シアノ、−CO−NRvRw、−CO−NRvRw’、−SO2−NRvRw、−SO2−NRvRw’[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルであり;Rw’はフェニル(本明細書に定義されたAR1と同様に置換されていてもよい)、またはAR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a(本明細書で定義されたとおりに置換されていてもよい)から選択されるヘテロアリール基である]、(1−4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル
から選択される。
(i) 水素、(1−6C)アルキル基{(1−4C)アルカノイル基、シアノ、シアノ−イミノ、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、フェニル(本明細書で定義したAR1のように置換されていてもよい)、本明細書に定義されたとおりの(定義されたとおりに置換されていてよい)式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいヘテロアリール基、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)によりモノ置換されていてもよく;または1以上のフルオロ基(ジェミナルのジ置換を含む)により置換されていてもよく;または1以上のヒドロキシ基(ジェミナルのジ置換を除く)により置換されていてもよく、および/または、オキソ、−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)pNH−または(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは1または2である)の各々の1つによりさらに置換されていてもよい};または
(ii) 本明細書に定義されたとおりの(定義されたとおりに置換されていてよい)式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール基;または
(iii) シアノ、−CO−NRvRw、−CO−NRvRw’、−SO2−NRvRw、−SO2−NRvRw’[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルであり;Rw’はフェニル(本明細書に定義されたAR1と同様に置換されていてもよい)、またはAR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a(本明細書で定義されたとおりに置換されていてもよい)から選択されるヘテロアリール基である]、(1−4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル
から選択される。
msが0の場合、R2sは最も好ましくは:
(i) 水素、(1−6C)アルキル{(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)によりモノ置換されていてもよく;または1以上のフルオロ基(ジェミナルのジ置換を含む)により置換されていてもよく;または1以上のヒドロキシ基(ジェミナルのジ置換を除く)により置換されていてもよい};または
(iii) −CO−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、−CO−NRvRw’[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rw’はフェニル(本明細書で定義されるAR1と同様に置換されていてもよい)である]、(1−4C)アルコキシカルボニル
から選択される。
(i) 水素、(1−6C)アルキル{(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)によりモノ置換されていてもよく;または1以上のフルオロ基(ジェミナルのジ置換を含む)により置換されていてもよく;または1以上のヒドロキシ基(ジェミナルのジ置換を除く)により置換されていてもよい};または
(iii) −CO−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、−CO−NRvRw’[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rw’はフェニル(本明細書で定義されるAR1と同様に置換されていてもよい)である]、(1−4C)アルコキシカルボニル
から選択される。
msが1の場合、Eは、好ましくは−CO−または−SO2−であり、R2sは、好ましくは:
(i) (1−6C)アルキル{シアノ、シアノ−イミノ、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、フェニル(本明細書に定義されたAR1と同様に置換されていてもよい)、本明細書に定義されたとおりの(定義されたとおりに置換されていてよい)式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいヘテロアリール基、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)によりモノ置換されていてもよく;および/または(R2sが−SO2−または−O−CO−の場合、(1−6C)アルキル鎖の最初の炭素原子においてではないという条件で)各々独立に、ヒドロキシおよびフルオロから選択される1以上の基により置換(ジェミナルのジ置換を含む)されていてもよく、および/または−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)pNH−または(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは1または2である)によりモノ置換されていてもよく};または
(ii) 本明細書に定義されたとおりの式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1(定義されたとおりに置換されていてよい)置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
から選択される。
(i) (1−6C)アルキル{シアノ、シアノ−イミノ、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、フェニル(本明細書に定義されたAR1と同様に置換されていてもよい)、本明細書に定義されたとおりの(定義されたとおりに置換されていてよい)式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいヘテロアリール基、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)によりモノ置換されていてもよく;および/または(R2sが−SO2−または−O−CO−の場合、(1−6C)アルキル鎖の最初の炭素原子においてではないという条件で)各々独立に、ヒドロキシおよびフルオロから選択される1以上の基により置換(ジェミナルのジ置換を含む)されていてもよく、および/または−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)pNH−または(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは1または2である)によりモノ置換されていてもよく};または
(ii) 本明細書に定義されたとおりの式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1(定義されたとおりに置換されていてよい)置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
から選択される。
msが1の場合、Eは、好ましくは−CO−または−SO2−であり、R2sは、最も好ましくは:
(i) (1−6C)アルキル{(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)によりモノ置換されていてもよく;または1以上のフルオロ基により置換(ジェミナルのジ置換を含む)されていてもよく;または1以上のヒドロキシ基により置換(ジェミナルのジ置換を除く)されていてもよい}、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ
から選択される。
(i) (1−6C)アルキル{(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)によりモノ置換されていてもよく;または1以上のフルオロ基により置換(ジェミナルのジ置換を含む)されていてもよく;または1以上のヒドロキシ基により置換(ジェミナルのジ置換を除く)されていてもよい}、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ
から選択される。
(TE)および(TC13)において、()n1、()o1、()n1’、()o1’、()p1および()p1’が、本明細書においてAR1について定義されたように置換されていてもよい炭素原子鎖を表す場合、好ましい任意選択の置換基は、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルカノイルアミノ、−CONRvRwまたは-NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである](好ましくは、これらの1つ)から選択される。最も好ましくは、()n1、()o1、()n1’、()o1’、()p1および()p1’は、無置換の炭素原子鎖を表す。
上記の(TCa)〜(TCc)および(TE)の好ましい意義は、Q1またはQ2に、特にQ1に存在する場合に特に好ましい。
本明細書の(TDa)において、Tが(TDa)に定義されたようなビシクロ式スピロ環系の場合、それは好ましくは、式(TDa1)〜(TDa9)の基から選択される。上記の(TDa)の好ましい意義は、Q1またはQ2に、特にQ1に存在する場合に特に好ましい。
本明細書の(TDa)において、Tが(TDa)に定義されたようなビシクロ式スピロ環系の場合、それは好ましくは、式(TDa1)〜(TDa9)の基から選択される。上記の(TDa)の好ましい意義は、Q1またはQ2に、特にQ1に存在する場合に特に好ましい。
[式中、
(i) A4連結基は、窒素原子またはsp3またはsp2炭素原子(適切な場合は、いずれかの方向を向く2重結合を有する)であり;および
(ii) *および**を付した位置の環炭素原子の1つは、以下の−NRc−、>CH−NHRc、>CH−NRc−(1−4C)アルキル、>CH−CH2−NHRc、>CH−CH2−NRc−(1−4C)アルキル[ここで、中央の−CH2−鎖連結は、(1−4C)アルキルによりモノ−またはジ−置換されていてもよい]の基の1つにより置き換えられていてもよく;但し、A4連結を含む環において、A4が窒素原子またはsp2炭素原子の場合、*を付した位置は−NH−によっては置き換えられず、(TDa1)、(TDa4)および(TDa5)における3員環において、*を付した位置は−NH−によっては置き換えられず;および
(iii) 環系は、(さらに)利用可能な炭素原子において、(1−4C)アルキル、フルオロ(1−4C)アルキル(トリフルオロメチルを含む)、(1−4C)アルキル−チオ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、アミノ、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルカノイルアミノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、AR2−オキシメチル、AR2−チオメチル、オキソ(=O)(当該環>N−Rcを含みRcが基(Rc2)の場合以外)から独立に選択される2以下の置換基およびヒドロキシまたはハロにより置換されていてもよく;
ここで、Rcは、これ以前またはこれ以後に記載されたいかなる意義を有してもよい]。
(i) A4連結基は、窒素原子またはsp3またはsp2炭素原子(適切な場合は、いずれかの方向を向く2重結合を有する)であり;および
(ii) *および**を付した位置の環炭素原子の1つは、以下の−NRc−、>CH−NHRc、>CH−NRc−(1−4C)アルキル、>CH−CH2−NHRc、>CH−CH2−NRc−(1−4C)アルキル[ここで、中央の−CH2−鎖連結は、(1−4C)アルキルによりモノ−またはジ−置換されていてもよい]の基の1つにより置き換えられていてもよく;但し、A4連結を含む環において、A4が窒素原子またはsp2炭素原子の場合、*を付した位置は−NH−によっては置き換えられず、(TDa1)、(TDa4)および(TDa5)における3員環において、*を付した位置は−NH−によっては置き換えられず;および
(iii) 環系は、(さらに)利用可能な炭素原子において、(1−4C)アルキル、フルオロ(1−4C)アルキル(トリフルオロメチルを含む)、(1−4C)アルキル−チオ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、アミノ、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルカノイルアミノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、AR2−オキシメチル、AR2−チオメチル、オキソ(=O)(当該環>N−Rcを含みRcが基(Rc2)の場合以外)から独立に選択される2以下の置換基およびヒドロキシまたはハロにより置換されていてもよく;
ここで、Rcは、これ以前またはこれ以後に記載されたいかなる意義を有してもよい]。
本明細書の(TDb)において、Tが(TDb)に定義される0、1または2の炭素原子の架橋を含む、7−、8−または9員ビシクロ式環系の場合、それは好ましくは式(TDb1)〜(TDb14)に示される環骨格により定義される基から選択される:
[式中、
(i) 当該環系は、0、1または2の環窒素原子を含み(およびさらにOまたはSの環へテロ原子を含んでもよく)、環窒素が存在する場合、OまたはSのヘテロ原子は、(TDb1)においての3員環の部分以外としてのいかなる位置にあってもよく;
(ii) 当該環系は、環窒素原子または環のsp3またはsp2炭素原子(適切な場合は、いずれかの方向を向く2重結合を有する)を介して、いずれかの環の任意の位置[橋頭位置または(TDb2)、(TDb6)および(TDb11)における4員環のsp2炭素原子以外]から連結し;
(iii) 連結位置に隣接しない位置の環炭素原子の1つは、以下の−NRc−[橋頭位置ではない]、>C(H)−NHRc、>C(H)−NRc−(1−4C)アルキル、>C(H)−CH2−NHRc、>C(H)−CH2−NRc−(1−4C)アルキル[ここで、当該置き換えが橋頭位置で行われる場合、括弧内に示される水素原子は存在せず、および中央の−CH2−鎖連結は、(1−4C)アルキルによりモノ−またはジ置換されていてもよい]の基の1つにより置き換えられ(環がOまたはSのヘテロ原子を含む場合以外);但し、環系が環の窒素原子またはsp2炭素原子を介して連結する場合、環炭素原子の−NRc−、OまたはSによる任意の置き換えは、少なくとも連結位置から2炭素原子離れており;および
(iv) 当該環系は、(さらに)(TDa)に記載されるビシクロ式スピロ環系に関する利用可能な環炭素原子において置換されていてもよく;ここで、Rcは、これ以前またはこれ以後に記載されたいかなる意義を有してもよい]。
(i) 当該環系は、0、1または2の環窒素原子を含み(およびさらにOまたはSの環へテロ原子を含んでもよく)、環窒素が存在する場合、OまたはSのヘテロ原子は、(TDb1)においての3員環の部分以外としてのいかなる位置にあってもよく;
(ii) 当該環系は、環窒素原子または環のsp3またはsp2炭素原子(適切な場合は、いずれかの方向を向く2重結合を有する)を介して、いずれかの環の任意の位置[橋頭位置または(TDb2)、(TDb6)および(TDb11)における4員環のsp2炭素原子以外]から連結し;
(iii) 連結位置に隣接しない位置の環炭素原子の1つは、以下の−NRc−[橋頭位置ではない]、>C(H)−NHRc、>C(H)−NRc−(1−4C)アルキル、>C(H)−CH2−NHRc、>C(H)−CH2−NRc−(1−4C)アルキル[ここで、当該置き換えが橋頭位置で行われる場合、括弧内に示される水素原子は存在せず、および中央の−CH2−鎖連結は、(1−4C)アルキルによりモノ−またはジ置換されていてもよい]の基の1つにより置き換えられ(環がOまたはSのヘテロ原子を含む場合以外);但し、環系が環の窒素原子またはsp2炭素原子を介して連結する場合、環炭素原子の−NRc−、OまたはSによる任意の置き換えは、少なくとも連結位置から2炭素原子離れており;および
(iv) 当該環系は、(さらに)(TDa)に記載されるビシクロ式スピロ環系に関する利用可能な環炭素原子において置換されていてもよく;ここで、Rcは、これ以前またはこれ以後に記載されたいかなる意義を有してもよい]。
この定義において、不安定なアンチ−ブレッド化合物(すなわち、sp2炭素原子が橋頭位置に向けて方向付けられる、構造(TDb3)、(TDb4)、(TDb7)、(TDb8)、(TDb9)、(TDb12)、(TDb13)および(TDb14)を有する化合物)は意図されないことは理解されるであろう。
特に、(TDb)の好ましい意義は、以下の式(TDb4)、(TDb8)および/または(TDb9)の構造であり;ここで、Rcは、これ以前またはこれ以後に記載されたいかなる意義を有してもよい。既に言及した(TDb)の好ましい意義は、Q1またはQ2、特にQ1に存在する場合に特に好ましい。
本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖のおよび分枝の構造が含まれる。例えば、(1−6C)アルキルには、プロピル、イソプロピルおよびtert−ブチルが含まれる。しかし、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は、直鎖のバージョンのみを特定し、「イソプロピル」などの個々の分枝鎖アルキルへの言及は分枝鎖バージョンのみを特定する。同様の慣習は他の基にも適用され、例えばハロ(1−4C)アルキルには1−ブロモエチルおよび2−ブロモエチルが含まれる。
以下に本明細書で言及した特定の置換基および基についての具体的かつ適切な意義を述べる。これらの意義は、適切な場合においてこれ以前またはこれ以後に開示したいかなる定義および実施態様においても使用されうる。
(1−4C)アルキルおよび(1−5C)アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびt−ブチルが含まれ;(1−6C)アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれ;(1−10C)アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチルおよびノニルが含まれ;(1−4C)アルカノイルアミノ−(1−4C)アルキルの例には、ホルムアミドメチル、アセトアミドメチルおよびアセトアミドエチルが含まれ;ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよびヒドロキシ(1−6C)アルキルの例には、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチルおよび3−ヒドロキシプロピルが含まれ;(1−4C)アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニルが含まれ;2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニルの例には、2−(メトキシカルボニル)エテニルおよび2−(エトキシカルボニル)エテニルが含まれ;2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニルの例には、2−シアノ−2−メチルエテニルおよび2−シアノ−2−エチルエテニルが含まれ;2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニルの例には、2−ニトロ−2−メチルエテニルおよび2−ニトロ−2−エチルエテニルが含まれ;2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニルの例には、2−(メチルアミノカルボニル)エテニルおよび2−(エチルアミノカルボニル)エテニルが含まれ;(2−4C)アルケニルの例には、アリルおよびビニルが含まれ;(2−4C)アルキニルの例には、エチニルおよび2−プロピニルが含まれ;(1−4C)アルカノイルの例には、ホルミル、アセチルおよびプロピオニルが含まれ;(1−4C)アルコキシの例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれ;(1−6C)アルコキシおよび(1−10C)アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびペントキシが含まれ;(1−4C)アルキルチオの例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれ;(1−4C)アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノおよびプロピルアミノが含まれ;ジ−((1−4C)アルキル)アミノの例には、ジメチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノおよびジプロピルアミノが含まれ;ハロ基の例には、フルオロ、クロロおよびブロモが含まれ;(1−4C)アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれ;(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシおよび(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルコキシの例には、メトキシメトキシ、2−メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシおよび3−メトキシプロポキシが含まれ;(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシの例には、2−(メトキシメトキシ)エトキシ、2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ;3−(2−メトキシエトキシ)プロポキシおよび2−(2−エトキシエトキシ)エトキシが含まれ;(1−4C)アルキルS(O)2アミノの例には、メチルスルホニルアミノおよびエチルスルホニルアミノが含まれ;(1−4C)アルカノイルアミノおよび(1−6C)アルカノイルアミノの例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれ;(1−4C)アルコキシカルボニルアミノの例には、メトキシカルボニルアミノおよびエトキシカルボニルアミノが含まれ;N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノの例には、N−メチルアセトアミド、N−エチルアセトアミドおよびN−メチルプロピオンアミドが含まれ;(1−4C)アルキルチオカルボニルアミノの例には、MeS−C(=O)−N−およびEtS−C(=O)−N−が含まれ;(1−4C)アルキルS(O)pNH−(ここで、pは1または2である)の例には、メチルスルフィニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エチルスルフィニルアミノおよびエチルスルホニルアミノが含まれ;(1−4C)アルキルS(O)p((1−4C)アルキル)N−(ここで、pは1または2である)の例には、メチルスルフィニルメチルアミノ、メチルスルホニルメチルアミノ、2−(エチルスルフィニル)エチルアミノおよび2−(エチルスルホニル)エチルアミノが含まれ;フルオロ(1−4C)アルキルS(O)pNH−(ここで、pは1または2である)の例には、トリフルオロメチルスルフィニルアミノおよびトリフルオロメチルスルホニルアミノが含まれ;フルオロ(1−4C)アルキルS(O)p((1−4C)アルキル)NH−(ここで、pは1または2である)の例には、トリフルオロメチルスルフィニルメチルアミノおよびトリフルオロメチルスルホニルメチルアミノが含まれ;(1−4C)アルコキシ(ヒドロキシ)ホスホリルの例には、メトキシ(ヒドロキシ)ホスホリルおよびエトキシ(ヒドロキシ)ホスホリルが含まれ;ジ−(1−4C)アルコキシホスホリルの例には、ジ−メトキシホスホリル、ジ−エトキシホスホリルおよびエトキシ(メトキシ)ホスホリルが含まれ;(1−4C)アルキルS(O)q−(ここでqは0、1または2である)の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれ;フェニルS(O)qおよびナフチルS(O)q−(ここでqは0、1または2である)の例は、各々、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニルおよびナフチルチオ、ナフチルスルフィニルおよびナフチルスルホニルであり;ベンジルオキシ−(1−4C)アルキルの例には、ベンジルオキシメチルおよびベンジルオキシエチルが含まれ;(3−4C)アルキレン鎖の例は、トリメチレンまたはテトラメチレンであり;(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチルおよび2−メトキシエチルが含まれ;ヒドロキシ−(2−6C)アルコキシの例には、2−ヒドロキシエトキシおよび3−ヒドロキシプロポキシが含まれ;(1−4C)アルキルアミノ−(2−6C)アルコキシの例には、2−メチルアミノエトキシおよび2−エチルアミノエトキシが含まれ;ジ−(1−4C)アルキルアミノ−(2−6C)アルコキシの例には、2−ジメチルアミノエトキシおよび2−ジエチルアミノエトキシが含まれ;フェニル(1−4C)アルキルの例には、ベンジルおよびフェネチルが含まれ;(1−4C)アルキルカルバモイルの例には、メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイルが含まれ;ジ((1−4C)アルキル)カルバモイルの例には、ジ(メチル)カルバモイルおよびジ(エチル)カルバモイルが含まれ;ヒドロキシイミノ(1−4C)アルキルの例には、ヒドロキシイミノメチル、2−(ヒドロキシイミノ)エチルおよび1−(ヒドロキシイミノ)エチルが含まれ;(1−4C)アルコキシイミノ−(1−4C)アルキルの例には、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、1−(メトキシイミノ)エチルおよび2−(メトキシイミノ)エチルが含まれ;ハロ(1−4C)アルキルの例には、ハロメチル、1−ハロエチル、2−ハロエチル、および3−ハロプロピルが含まれ;ニトロ(1−4C)アルキルの例には、ニトロメチル、1−ニトロエチル、2−ニトロエチルおよび3−ニトロプロピルが含まれ;アミノ(1−4C)アルキルの例には、アミノメチル、1−アミノエチル、2−アミノエチルおよび3−アミノプロピルが含まれ;シアノ(1−4C)アルキルの例には、シアノメチル、1−シアノエチル、2−シアノエチルおよび3−シアノプロピルが含まれ;(1−4C)アルカンスルホンアミドの例には、メタンスルホンアミドおよびエタンスルホンアミドが含まれ;(1−4C)アルキルアミノスルホニルの例には、メチルアミノスルホニルおよびエチルアミノスルホニルが含まれ;ならびに、ジ−(1−4C)アルキルアミノスルホニルの例には、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニルおよびN−メチル−N−エチルアミノスルホニルが含まれ;(1−4C)アルカンスルホニルオキシの例には、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシおよびプロピルスルホニルオキシが含まれ;(1−4C)アルカノイルオキシの例には、アセトキシが含まれ;(1−4C)アルキルアミノカルボニルの例には、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルが含まれ;ジ((1−4C)アルキル)アミノカルボニルの例には、ジメチルアミノカルボニルおよびジエチルアミノカルボニルが含まれ;(3−6C)シクロアルキルおよび(3−8C)シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれ;(4−7C)シクロアルキルの例には、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれ;(3−6C)シクロアルケニルの例には、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれ;ジ(N−(1−4C)アルキル)アミノメチルイミノの例には、ジメチルアミノメチルイミノおよびジエチルアミノメチルイミノが含まれる。
AR2についての具体的な意義には、例えば、1つのヘテロ原子を含むAR2については、フラン、ピロール、チオフェンが;1〜4のN原子を含むAR2については、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、1,2,3−および1,2,4−トリアゾールならびにテトラゾールが;1つのN原子および1つのO原子を含むAR2については、オキサゾール、イソオキサゾールおよびオキサジンが;1つのN原子および1つのS原子を含むAR2については、チアゾールおよびイソチアゾールが;2つのN原子および1つのS原子を含むAR2については、1,2,4−および1,3,4−チアジアゾールが含まれる。
具体的なAR2aの例には、例えば、ジヒドロピロール(特に、2,5−ジヒドロピロル−4−イル)およびテトラヒドロピリジン(特に、1,2,5,6−テトラヒドロピリド−4−イル)が含まれる。
具体的なAR2bの例には、例えば、テトラヒドロフラン、ピロリジン、モルホリン(好ましくは、モルホリノ)、チオモルホリン(好ましくは、チオモルホリノ)、ピペラジン(好ましくは、ピペラジノ)、イミダゾリンおよびピペリジン、1,3−ジオキソラン−4−イル、1,3−ジオキサン−4−イル、1,3−ジオキサン−5−イルおよび1,4−ジオキサン−2−イルが含まれる。
AR3についての具体的な意義には、例えば、1つの窒素原子、およびさらに酸素、硫黄および窒素から選択される1〜3のヘテロ原子を含んでいてもよい、5−または6員ヘテロアリール環を含むビシクロ式ベンゾ縮合系が含まれる。当該環系の具体的な例には、例えば、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリンが含まれる。
他の具体的なAR3の例には、双方の環にヘテロ原子を含む、5/5−、5/6および6/6ビシクロ式環系が含まれる。具体的な当該環系の例には、例えば、プリンおよびナフチリジンが含まれる。
さらにAR3の具体的な例には、少なくとも1つの橋頭窒素を有し、およびさらに酸素、硫黄および窒素から選択される1〜3のヘテロ原子を有してもよい、ビシクロ式ヘテロアリール環系が含まれる。当該環系の具体的な例には、例えば、3H−ピロロ[1,2−a]ピロール、ピロロ[2,1−b]チアゾール、1H−イミダゾ[1,2−a]ピロール、1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、1H,3H−ピロロ[1,2−c]オキサゾール、1H−イミダゾ[1,5−a]ピロール、ピロロ[1,2−b]イソオキサゾール、イミダゾ[5,1−b]チアゾール、イミダゾ[2,1−b]チアゾール、インドリジン、イミダゾ[1,2−a]ピリジン、イミダゾ[1,5−a]ピリジン、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、ピロロ[1,2−b]ピリダジン、ピロロ[1,2−c]ピリミジン、ピロロ[1,2−a]ピラジン、ピロロ[1,2−a]ピリミジン、ピリド[2,1−c]−s−トリアゾール、s−トリアゾール[1,5−a]ピリジン、イミダゾ[1,2−c]ピリミジン、イミダゾ[1,2−a]ピラジン、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、イミダゾ[1,5−a]ピラジン、イミダゾ[1,5−a]ピリミジン、イミダゾ[1,2−b]−ピリダジン、s−トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン、イミダゾ[5,1−b]オキサゾールおよびイミダゾ[2,1−b]オキサゾールが含まれる。他の当該環系の具体的な例には、例えば、[1H]−ピロロ[2,1−c]オキサジン、[3H]−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン、[6H]−ピロロ[2,1−c]オキサジンおよびピリド[2,1−c][1,4]オキサジンが含まれる。他の5/5−ビシクロ式環系の具体的な例は、イミダゾオキサゾールまたはイミダゾチアゾール、特に、イミダゾ[5,1−b]チアゾール、イミダゾ[2,1−b]チアゾール、イミダゾ[5,1−b]オキサゾールまたはイミダゾ[2,1−b]オキサゾールである。
AR3aおよびAR3bの具体的な例には、例えば、インドリン、1,3,4,6,9,9a−ヘキサヒドロピリド[2,1c][1,4]オキサジン−8−イル、1,2,3,5,8,8a−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5a]ピリジン−7−イル、1,5,8,8a−テトラヒドロオキサゾロ[3,4a]ピリジン−7−イル、1,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロオキサゾロ[3,4a]ピリジン−7−イル、(7aS)[3H,5H]−1,7a−ジヒドロピロロ[1,2c]オキサゾル−6−イル、(7aS)[5H]−1,2,3,7a−テトラヒドロピロロ[1,2c]イミダゾル−6−イル,(7aR)[3H,5H]−1,7a−ジヒドロピロロ[1,2c]オキサゾル−6−イル、[3H,5H]−ピロロ[1,2−c]オキサゾル−6−イル、[5H]−2,3−ジヒドロピロロ[1,2−c]イミダゾル−6−イル、[3H,5H]−ピロロ[1,2−c]チアゾル−6−イル、[3H,5H]−1,7a−ジヒドロピロロ[1,2−c]チアゾル−6−イル、[5H]−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−6−イル、[1H]−3,4,8,8a−テトラヒドロピロロ[2,1−c]オキサジン−7−イル、[3H]−1,5,8,8a−テトラヒドロオキサゾロ[3,4−a]ピリド−7−イル、[3H]−5,8−ジヒドロオキサゾロ[3,4−a]ピリド−7−イルおよび5,8−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリド−7−イルが含まれる。
AR4についての具体的な意義には、例えば、ピロロ[a]キノリン、2,3−ピロロイソキノリン、ピロロ[a]イソキノリン、1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール、9H−イミダゾ[1,2−a]インドール、5H−イミダゾ[2,1−a]イソインドール、1H−イミダゾ[3,4−a]インドール、イミダゾ[1,2−a]キノリン、イミダゾ[2,1−a]イソキノリン、イミダゾ[1,5−a]キノリンおよびイミダゾ[5,1−a]イソキノリンが含まれる。
用いられている命名法は、例えば、「Heterocyclic Compounds (Systems with bridgehead nitrogen)」、W.L.Mosby (Intercsience Publishers Inc.、New York)、1961年、Parts 1および2に記載されているものである。
任意選択の置換基が記載されている場合、当該置換は、他に言及がなければ、好ましくはジェミナルのジ置換ではない。別項において述べられていない場合は、具体的な置換基における好適な任意選択の置換基は、本明細書の類似の基について述べたものと同様である。
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1およびCY2における好適な置換基は、独立に、(1−4C)アルキル{独立に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)(この最後の置換基は好ましくはAR1においてのみである)、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルカノイルアミノ、−CONRvRwまたは−NRvRwから選択される(好ましくは、1つの)置換基により置換されていてもよい}、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイルオキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、ジ(N−(1−4C)アルキル)アミノメチルイミノ、カルボキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルカノイル、(1−4C)アルキルSO2アミノ、(2−4C)アルケニル{カルボキシまたは(1−4C)アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい}、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルカノイルアミノ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、(1−4C)アルカノイルアミノ{当該(1−4C)アルカノイル基は、ヒドロキシにより置換されていてもよい}、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である){当該(1−4C)アルキル基は、独立に、シアノ、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシから選択される1以上の基により置換されていてもよい}、−CONRvRwまたは−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]から選択される(利用可能な炭素原子における)3以下の置換基である。
さらに、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1およびCY2(利用可能な炭素原子における)における、およびまたアルキル基(特に示されていない場合)における好適な置換基は、独立に、トリフルオロメトキシ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル{独立に、ハロ、(1−4C)アルコキシまたはシアノから選択される3以下の置換基により置換されていてもよい}、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシイミノ(1−4C)アルキル、ハロ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカンスルホンアミド、−SO2NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]から選択される3以下の置換基である。
1,3−ジオキソラン−4−イル、1,3−ジオキサン−4−イル、1,3−ジオキサン−5−イルまたは1,4−ジオキサン−2−イルの場合のAr2bにおける好ましい任意選択の置換基は、独立に、(1−4C)アルキル(ジェミナルのジ置換を含む)、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルチオ、アセトアミド、(1−4C)アルカノイル、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される置換基によるモノ−またはジ置換である。
CY1およびCY2における好ましい任意選択の置換基は、独立に、(1−4C)アルキル(ジェミナルのジ置換を含む)、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルチオ、アセトアミド、(1−4C)アルカノイル、シアノ、およびトリフルオロメチルから選択される置換基によるモノ−またはジ置換である。
AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4およびAR4aにおける好適な置換基は、(当該置換が4級化を生じさせない場合は、利用可能な窒素原子において)(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイル{ここで、当該(1−4C)アルキルおよび(1−4C)アルカノイル基は、独立に、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルカノイルアミノ、−CONRvRwまたは−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]から選択される、(好ましくは、1つの)置換基により置換されていてもよい}、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシカルボニルまたはオキソ(N−オキシドを形成する)である。
好適な医薬的に許容な塩には、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩および(好ましさは劣るが)臭化水素酸塩などの酸付加塩が含まれる。また好ましいものは、リン酸および硫酸により形成される塩である。別の側面において、好適な塩は、例えばナトリウムなどのアルカリ金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、N−メチルピペリジン、N−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルエチルアミン、トリス−(2−ヒドロキシエチル)アミン、N−メチル d−グルカミンおよびリジンなどのアミノ酸などの塩基塩である。電荷を帯びた官能基の数およびカチオンまたはアニオンの価数に依存して、1以上のカチオンまたはアニオンが存在してもよい。好ましい医薬的に許容な塩はナトリウム塩である。
しかし、製造中の塩の単離を促進するために、選択した溶媒中での溶解度の低い塩は、医薬的に許容であるか否かに関わらず好ましいものであり得る。
式(I)の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解し式(I)の化合物となるプロドラッグの形態で投与されうる。プロドラッグは、親化合物の物理的および/または薬物動態学的プロフィールを改変または改善するために用いてもよく、プロドラッグを形成するための誘導化が可能な好適な基または置換基を親化合物が含む場合に形成されうる。プロドラッグの例には、式(I)の化合物またはその医薬的に許容な塩のインビボで加水分解可能なエステルが含まれる。
式(I)の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解し式(I)の化合物となるプロドラッグの形態で投与されうる。プロドラッグは、親化合物の物理的および/または薬物動態学的プロフィールを改変または改善するために用いてもよく、プロドラッグを形成するための誘導化が可能な好適な基または置換基を親化合物が含む場合に形成されうる。プロドラッグの例には、式(I)の化合物またはその医薬的に許容な塩のインビボで加水分解可能なエステルが含まれる。
プロドラッグの種々の形態が当該技術分野で知られており、例えば:
a) 「Design of Prodrugs」、H.Bundgaard編集、(Elsevier、1985年)、および「Methods in Enzymology」、第42巻、第309−396頁、K.Widderら編集、(Academic Press、1985年);
b) 「A Textbook of Drug Design and Development」、Krogsgaard−LarsenおよびH.Bundgaard編集、第5章”Design and Application of Prodrugs”、H.Bundgaard 第113−191頁(1991年);
c) H.Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、第8巻、第1−38頁(1992年);
d) H.Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences、第77巻、第285頁(1988年);および
e) N.Kakeya、Chem Pharm Bull、第32巻、第692頁(1984年)
を参照のこと。
a) 「Design of Prodrugs」、H.Bundgaard編集、(Elsevier、1985年)、および「Methods in Enzymology」、第42巻、第309−396頁、K.Widderら編集、(Academic Press、1985年);
b) 「A Textbook of Drug Design and Development」、Krogsgaard−LarsenおよびH.Bundgaard編集、第5章”Design and Application of Prodrugs”、H.Bundgaard 第113−191頁(1991年);
c) H.Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、第8巻、第1−38頁(1992年);
d) H.Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences、第77巻、第285頁(1988年);および
e) N.Kakeya、Chem Pharm Bull、第32巻、第692頁(1984年)
を参照のこと。
カルボキシまたはヒドロキシ基を含む、式(I)の化合物またはまたはその医薬的に許容な塩のインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解され、もとの酸またはアルコールを生じる医薬的に許容なエステルである。
カルボキシについての好適な医薬的に許容なエステルには、例えばメトキシメチルなどの(1−6C)アルコキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチルなどの(1−6C)アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、例えば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルなどの(3−8C)シクロアルコキシカルボニルオキシ(1−6C)アルキルエステル;例えば5−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イルメチルなどの1,3−ジオキソラン−2−オンイルメチルエステル;および例えば1−メトキシカルボニルオキシエチルなどの(1−6C)アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれ、本発明の化合物におけるいかなるカルボキシ基においても形成されうる。
ヒドロキシ基(単数または複数)を含む式(I)の化合物またはその医薬的に許容な塩の、インビボで加水分解可能なエステルには、リン酸エステル(アミドリン酸環状エステル(phosphoramidic cyclic ester)を含む)などの無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルおよびエステル分解のインビボ加水分解の結果、もとの水酸基を生じさせる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについてのインビボで加水分解可能なエステル形成基の選択には、(1−10C)アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、(1−10C)アルコキシカルボニル(アルキルカーボネートエステルを与える)、ジ−(1−4C)アルキルカルバモイルおよびN−(ジ−(1−4C)アルキルアミノエチル)−N−(1−4C)アルキルカルバモイル(カーバメートを与える)、ジ−(1−4C)アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイルおよびフェニルアセチルにおける置換基の例には、クロロメチルまたはアミノメチル、(1−4C)アルキルアミノメチルおよびジ−((1−4C)アルキル)アミノメチル、およびベンゾイル環の3または4位にメチレン連結基を介して環窒素原子から連結したモルホリノまたはピペラジノが含まれる。
さらに、スルホキシイミン残基は、可溶化プロドラッグとして使用するのに適した誘導体を得るために、生物学的に不安定な適切な基により誘導体化されうる。
式(I)の化合物のインビボで加水分解可能な特定の好適なエステルは、例えば(Rc2d)の定義に記載されたエステルおよび(Rc2c)に含まれるいくつかの基などのように、本明細書に記載された定義の中に記載されている。式(I)の化合物のインビボで加水分解可能な好適なエステルは、以下のように記載される。例えば、1,2−ジオールは、式(PD1)の環状エステルまたは式(PD2)のピロホスフェートを形成するように環状化されうる。
式(I)の化合物のインビボで加水分解可能な特定の好適なエステルは、例えば(Rc2d)の定義に記載されたエステルおよび(Rc2c)に含まれるいくつかの基などのように、本明細書に記載された定義の中に記載されている。式(I)の化合物のインビボで加水分解可能な好適なエステルは、以下のように記載される。例えば、1,2−ジオールは、式(PD1)の環状エステルまたは式(PD2)のピロホスフェートを形成するように環状化されうる。
特に興味があるのは、当該1,2−ジオールが、(TC4)の窒素原子により保持される式(Rc)の置換基のカルボニル基に連結する(1−4C)アルキル鎖にある場合の環状化されたプロドラッグである。(PD1)および(PD2)のHO−官能基(複数でもよい)が(1−4C)アルキル、フェニルまたはベンジルで保護されている場合の式(I)の化合物のエステルは、当該プロドラッグの調製のために有用な合成中間体である。
さらに、インビボで加水分解可能なエステルは、アミドリン酸エステルを含み、また任意の遊離のヒドロキシ基またはスルホキシム(sulfoxime)基が、独立に、式(PD3)または(PS1)のホスホリル(npdが1である)またはホスフィリル(npdが0である)エステルを形成する式(I)の化合物も含み、ここでnpdは各オキソ基について独立に0または1である:
疑義を避けるために、ホスホノ基は、−P(O)(OH)2であり;(1−4C)アルコキシ(ヒドロキシ)−ホスホリルは、−O−P(O)(OH)2のモノ−(1−4C)アルコキシ誘導体であり;およびジ−(1−4C)アルコキシホスホリルは、−O−P(O)(OH)2のジ−(1−4C)アルコキシ誘導体である。
当該エステルの調製のための有用な中間体には、式(PD3)の基(複数でもよい)を含む化合物が含まれ、ここで(PD3)の−OH基の一方または両方は、独立に、(1−4C)アルキル(当該化合物はそれら自体の権利において興味ある化合物である)、フェニルまたはフェニル−(1−4C)アルキル(当該フェニル基は、独立に、(1−4C)アルキル、ニトロ、ハロおよび(1−4C)アルコキシから選択される1または2の基により置換されていてもよい)により保護されている。
従って、(PD1)、(PD2)および(PD3)などの基を含むプロドラッグは、適したヒドロキシ基(複数でもよい)を含む式(I)の化合物の、適切に保護されたホスホリル化剤(例えば、クロロまたはジアルキルアミノ脱離基を含む)との反応、およびその後の(必要であれば)酸化および脱保護により調製されうる。(PS1)などの基を含むプロドラッグは、類似の化学により入手されうる。
式(I)の化合物が一定数の遊離のヒドロキシ基を含む場合、プロドラッグ官能価(prodrug functionality)に変換しないこれらの基は、(例えば、t−ブチル−ジメチルシリル基を用いて)保護され、その後脱保護されてもよい。また、酵素的方法もアルコール価(alcohol functionalities)の選択的ホスホリル化または脱ホスホリル化のために使用されうる。
その他の興味あるインビボで加水分解可能なエステルには、例えばRcが、例えばR14C(O)O(1−6C)アルキル−CO−(ここで、R14は、例えばベンジルオキシ−(1−4C)アルキル,またはフェニルである)により定義されるものが含まれる。当該エステルのフェニル基における好適な置換基には、例えば4−(1−4C)ピペラジノ−(1−4C)アルキル、ピペラジノ−(1−4C)アルキルおよびモルホリノ−(1−4C)アルキルが含まれる。
インビボで加水分解可能なエステルの医薬的に許容な塩が形成されうる場合、これは慣用の技術により達成される。従って、例えば、式(PD1)、(PD2)および/または(PD3)の基を含む化合物は、イオン化(部分的にまたは完全に)され、適切な数のカウンターイオンと塩を形成してもよい。従って、一例として、式(I)の化合物のインビボで加水分解可能なエステルのプロドラッグが2つの(PD3)基を含む場合、分子全体に4のHO−P−官能価が存在し、それらの各々は適した塩を形成しうる(すなわち、全体の分子は、例えばモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−ナトリウム塩を形成しうる)。
本発明の化合物は、イソキサゾリン環のC−5位に不斉中心を有する。医薬的に活性なエナンチオマーは、式(IA)のものである:
本発明は、純粋な上記のエナンチオマーまたは5Rおよび5Sエナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物を含む。エナンチオマーの混合物が使用される場合、医薬的に活性なエナンチオマーの同じ重量と同じ効果を達成するためには、より多い量(エナンチオマーの比率に依存して)が必要となるだろう。疑義を避けるために、上記のエナンチオマーは、5(R)異性体である。
さらに、式(I)のいくつかの化合物は、その他の不斉中心を有しうる。例えば、特定のスルホキシム化合物は硫黄原子においてキラルであり得る。本発明は、抗菌活性を有するそのようなすべての光学異性体およびジアステレオ異性体、およびラセミ混合物を包含するものと了解される。光学活性体をいかに調製するか(例えば、再結晶の技術によるラセミ体を分割することにより、不斉合成により、酵素的分割により、バイオトランスフォーメーションにより、またはクロマトグラフによる分離により)、および以下に記載する抗菌活性をいかに決定するかについては当該技術分野において周知である。
さらに、例えば特定のスルホキシム化合物などの、いくつかの式(I)の化合物はシス−およびトランス−異性体として存在しうる。本発明は、抗菌活性を有するそのようなすべての異性体、およびその混合物を包含するものと了解される。
本発明は、抗菌活性を有する式(I)の化合物のすべての互変異性体に関する。
式(I)の特定の化合物は非溶媒和型と同様に、例えば水和型などの溶媒和した状態で存在しうることも了解される。本発明は、抗菌活性を有するそのようなすべての溶媒和型を包含すると了解される。
式(I)の特定の化合物は非溶媒和型と同様に、例えば水和型などの溶媒和した状態で存在しうることも了解される。本発明は、抗菌活性を有するそのようなすべての溶媒和型を包含すると了解される。
式(I)の特定の化合物は多形(polymorphism)を示しうるものであり、本発明には、抗菌活性を有するすべてのそのような形態が含まれると了解される。
これまでに述べたように、我々は、最も広く使用されている抗生物質に抵抗性であることが知られている細菌を含む広い範囲のグラム陽性病原菌に対する良好な活性と同時に、インフルエンザ菌(H.influenzae)およびM.カタラーリスなどの選好性のグラム陰性病原菌に対する活性を有する一定範囲の化合物を発見した。それらは一般的に、良好な物理的および/または薬物動態学的特性を有し、望ましい毒性のプロフィールを有する。
これまでに述べたように、我々は、最も広く使用されている抗生物質に抵抗性であることが知られている細菌を含む広い範囲のグラム陽性病原菌に対する良好な活性と同時に、インフルエンザ菌(H.influenzae)およびM.カタラーリスなどの選好性のグラム陰性病原菌に対する活性を有する一定範囲の化合物を発見した。それらは一般的に、良好な物理的および/または薬物動態学的特性を有し、望ましい毒性のプロフィールを有する。
本発明の特に好ましい化合物は、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルを含み、ここで既に述べた置換基Q、HET、Tおよびその他の置換基は、既に開示した意義を有するか、または以下の意義(適切な場合は、これ以前またはこれ以後に開示される定義または実施態様のいずれかにおいて使用されうる)のいずれかを有する:
本発明の1つの実施態様において、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルが提供され、ここでQ、HET、Tおよびその他の上述の置換基は本明細書で開示した意義を有し、Rsは、基(Rsb)から選択される。
本発明の1つの実施態様において、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルが提供され、ここでQ、HET、Tおよびその他の上述の置換基は本明細書で開示した意義を有し、Rsは、基(Rsb)から選択される。
1つの実施態様において、QがQ1〜Q9から選択される、本明細書で定義された式(I)の化合物が提供される。別の実施態様において、QがQ10である本明細書で定義された式(I)の化合物が提供される。
好ましくは、Qは、Q1、Q2、Q4、Q6およびQ9から;特にQ1、Q2およびQ9から;より具体的にはQ1およびQ2から選択され;最も好ましくは、QはQ1である。
1つの実施態様において、Rsは(Rsa)〜(Rsc1−3)の意義を有する。
別の実施態様において、Rsは(Rsd)の意義を有する。
好ましいRs基は、(Rsa)および(Rsb)のものである。
別の実施態様において、Rsは(Rsd)の意義を有する。
好ましいRs基は、(Rsa)および(Rsb)のものである。
1つの側面において、(Rsa)の好適な意義は、ハロ、アミノおよび(2−4C)シクロアルケニルである。
別の側面において、(Rsd)の好適な意義はシアノである。
別の側面において、(Rsd)の好適な意義はシアノである。
(Rsb)において、置換された(1−4C)アルキル基は、好ましくは置換されたメチル基である。
1つの側面において、(Rsb)の(1−4C)アルキル基における置換基の好適な意義は、シアノ、アジド、ハロおよび(1−4C)アルキル−S(O)q−(ここで特に(1−4C)アルキル基がメチル基の場合、q=0である)である。
1つの側面において、(Rsb)の(1−4C)アルキル基における置換基の好適な意義は、シアノ、アジド、ハロおよび(1−4C)アルキル−S(O)q−(ここで特に(1−4C)アルキル基がメチル基の場合、q=0である)である。
(Rsb)において、(1−4C)アルキル基がN−結合5員ヘテロアリール環により置換されている場合、当該環は芳香族であり、当該環が利用可能な炭素原子においてオキソまたはチオキソにより置換されていてもよい場合で、HETが1〜3のさらなる窒素のヘテロ原子を含む場合、さらなる窒素のヘテロ原子の1つは、NHとしてまたはN−(1−4C)アルキルとして存在することは理解されるであろう。同様に、当該環が、利用可能な窒素原子において(1−4C)アルキルにより置換されていてもよい場合、当該環は、利用可能な炭素原子においてオキソまたはチオキソにより置換される。(Rsb)の置換基としてのN−結合5員ヘテロアリール環の好ましい意義は、以下の環(HET−P1〜HET−P5)である:
(Rsc1)〜(Rsc3)において、具体的な環は、モルホリノ、テトラヒドロピリジルおよびジヒドロピロリルである。
(Rsa)および(Rsb)において、任意選択のFおよび/またはClおよび/またはBrおよび/または1つのシアノの、さらなる置換基により規定される好ましい(Rs)基は、例えばトリフルオロメチル、−CHF2、−CH2F、−CH2Cl、−CH2Br、−CH2CN、−CF2NH(1−4C)アルキル、−CF2CH2OH、−CH2OCF3、−CH2OCHF2、−CH2OCH2F、−NHCF2CH3としてのRsである。
(Rsa)および(Rsb)において、任意選択のFおよび/またはClおよび/またはBrおよび/または1つのシアノの、さらなる置換基により規定される好ましい(Rs)基は、例えばトリフルオロメチル、−CHF2、−CH2F、−CH2Cl、−CH2Br、−CH2CN、−CF2NH(1−4C)アルキル、−CF2CH2OH、−CH2OCF3、−CH2OCHF2、−CH2OCH2F、−NHCF2CH3としてのRsである。
別の実施態様において、TはTAa1およびTAa2から選択される。さらなる実施態様において、TはTAa1である。
好ましくは、Q10のTは、R1(Rc)N−であり、ここで、R1は水素、(1−4C)アルキルまたはヒドロキシ−(1−4C)アルキルであり、Rcは既に本明細書で定義されたとおりである。Q10のTにおけるR1(Rc)N−として特に好ましいものは、水素またはメチルであるR1;および(Rc2)のRcであり、特にここで、R13は(Rc2c)である。
好ましくは、Q10のTは、R1(Rc)N−であり、ここで、R1は水素、(1−4C)アルキルまたはヒドロキシ−(1−4C)アルキルであり、Rcは既に本明細書で定義されたとおりである。Q10のTにおけるR1(Rc)N−として特に好ましいものは、水素またはメチルであるR1;および(Rc2)のRcであり、特にここで、R13は(Rc2c)である。
1つの実施態様において、Tは、(TAa)、(TAf)、(TDb)、(TC)または(TE)から;特に基(TAa1〜TAa6)、(TAf2)、(TCb)、(TCc)、(TDb)、および(TE)から;より具体的には(TC2)〜(TC13)から選択される。別の実施態様において、Tは、(TAa1〜TAa3)、(TC5)、(TC7)、(TC9)、(TC12)、(TC13)、(TE1)〜(TE3)から;特に基(TAa1および2)、(TC5)、(TC9)、(TC12aおよびb)、(TC13a)ならびに(TE1aおよびb)から選択される。さらなる実施態様において、Tは、TAa1、TAa2、TAf2およびTCc(例えばモルホリノ)から選択される。特に好ましいものは、Q1およびQ2に存在する場合、特にQ1に存在する場合のこれらの実施態様におけるTの各々の意義である。
他の置換基についての好ましい意義(これ以前またはこれ以後に開示される定義および実施態様のいずれにおいても、適切な場合には使用されうる)は:
(a) 1つの実施態様において、HETは、本明細書に定義した6員ヘテロアリールであり、別の実施態様において、HETは、本明細書に定義した5員ヘテロアリールである。
(a) 1つの実施態様において、HETは、本明細書に定義した6員ヘテロアリールであり、別の実施態様において、HETは、本明細書に定義した5員ヘテロアリールである。
(b) HETが本明細書に定義した5員ヘテロアリールの場合、好ましくはHETは1,2,3−トリアゾール(特に、1,2,3−トリアゾル−1−イル)、1,2,4−トリアゾール(特に、1,2,4−トリアゾル−1−イル)およびテトラゾール(好ましくは、テトラゾル−2−イル)である。
(c) HETが本明細書に定義した6員ヘテロアリールの場合、好ましくはHETは、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジンおよびピリジンのジ−ヒドロバージョンである。
(d) 1つの側面において、好ましくはHETは置換されていない。別の側面において、HETは、本明細書において記載された任意の実施態様または側面において記載されているように置換される。好適には、HETが本明細書において定義された5員ヘテロアリールの場合、それは、本明細書において記載された任意の実施態様または側面において記載されているように置換される。より好適には、HETが1,2,4−トリアゾル−1−イルの場合、それは、本明細書において記載された任意の実施態様または側面において記載されているように置換される。
(e) 1つの側面において、好ましくはR2およびR3の一方は水素であり、他方はフルオロである。別の側面において、R2およびR3の両方はフルオロである。
(f) (TC4)において、好ましくは>A3−B3−は、>C=CH−または>N−CH2−である。
(f) (TC4)において、好ましくは>A3−B3−は、>C=CH−または>N−CH2−である。
(g) 好ましくはRcはR13CO−であり、好ましくはR13は(1−4C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキル(1または2のヒドロキシ基により、または(1−4C)アルカノイル基により置換されていてもよい)、(1−4C)アルキルアミノ、ジメチルアミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシメチル、(1−4C)アルカノイルメチル、(1−4C)アルカノイルオキシ(1−4C)アルキル、(1−5C)アルコキシまたは2−シアノエチルである。
(h) より好ましくはR13は、1,2−ジヒドロキシエチル、1,3−ジヒドロキシプロプ−2−イル、1,2,3−トリヒドロキシプロプ−1−イル、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、アセトキシメチル、メトキシ、メチルチオ、ナフチル、tert−ブトキシまたは2−シアノエチルである。
(i) R13として特に好ましいものは、1,2−ジヒドロキシエチル、1,3−ジヒドロキシプロプ−2−イルまたは1,2,3−トリヒドロキシプロプ−1−イルである。
(j) 別の側面において、好ましくはR13は、水素、(1−10C)アルキル[1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい]またはR14C(O)O(1−6C)アルキルである。
式(I)の化合物について、Rcについての好ましい意義は、Rc−を含む本明細書の任意の定義に存在する場合、例えば(TC5)または(TC9)の環系が存在する化合物に存在する場合の、基(Rc2)におけるものである。
(Rc2c)の定義において、AR2およびAR3を含む基のAR2a、AR2b、AR3aおよびAR3bバージョンは、好ましくは除かれる。
本発明の特に好ましい化合物は、式(IB)のもの:
本発明の特に好ましい化合物は、式(IB)のもの:
[式中、HETは、1,2,3−トリアゾール(特に、1,2,3−トリアゾル−1−イル)、1,2,4−トリアゾール(特に、1,2,4−トリアゾル−1−イル)およびテトラゾール(好ましくは、テトラゾル−2−イル)であり、またはHETは、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジンおよびピリジンのジ−ヒドロバージョンであり;
R2およびR3は、独立に、水素またはフルオロであり;および
Tは、(TAa1〜TAa6)、(TAf1〜6)、(TC5)、(TC7)、(TC9)、(TC12)、(TC13)および(TE1)〜(TE3)から選択される];またはそのインビボで加水分解可能なエステルまたはその医薬的に許容な塩である。
R2およびR3は、独立に、水素またはフルオロであり;および
Tは、(TAa1〜TAa6)、(TAf1〜6)、(TC5)、(TC7)、(TC9)、(TC12)、(TC13)および(TE1)〜(TE3)から選択される];またはそのインビボで加水分解可能なエステルまたはその医薬的に許容な塩である。
さらに、本発明の特に好ましい化合物は、式(IB)のもの[ここで、HETは、1,2,3−トリアゾール(特に、1,2,3−トリアゾル−1−イル)、1,2,4−トリアゾール(特に、1,2,4−トリアゾル−1−イル)またはテトラゾール(好ましくは、テトラゾル−2−イル)であり;R2およびR3は、独立に、水素またはフルオロであり;Tは、(TAa1および2)、(TC5)、(TC9)、(TC12aおよびb)、(TC13a)および(TE1aおよびb)から選択される]またはそのインビボで加水分解可能なエステルまたはその医薬的に許容な塩である。
上記の側面および式(IB)の好ましい化合物について、(TAa1〜TAa6)において、好ましくはR5hおよびR6hは水素であり、R4hは、シアノ、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv(好ましくは、水素または(1−4C)アルキルのRcを有する)、ヒドロキシ−(1−4C)アルキルおよび−NRcRv(1−4C)アルキルから選択され;ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり、Rcは(Rc2)において定義されたとおりであり、および特にR13CO−であり、ここで、R13は、好ましくは(1−4C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキル(1または2のヒドロキシ基によりまたは(1−4C)アルカノイル基により置換されていてもよい)、(1−4C)アルキルアミノ、ジメチルアミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシメチル、(1−4C)アルカノイルメチル、(1−4C)アルカノイルオキシ(1−4C)アルキル、(1−5C)アルコキシまたは2−シアノエチルである。
上記の側面および式(IB)の好ましい化合物について、(TC5)、(TC7)、(TC9)において、好ましくはRcは、(Rc2)において定義されたとおりであり、および特に、R13CO−であり、ここで、R13は、好ましくは(1−4C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキル(1または2のヒドロキシ基によりまたは(1−4C)アルカノイル基により置換されていてもよい)、(1−4C)アルキルアミノ、ジメチルアミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシメチル、(1−4C)アルカノイルメチル、(1−4C)アルカノイルオキシ(1−4C)アルキル、(1−5C)アルコキシまたは2−シアノエチルである。
上記の側面および式(IB)の好ましい化合物について、(TC12)、(TC13)および(TE1)〜(TE3)において;および特に(TC12aおよびb)、(TC13a)および(TE1aおよびb)において;好ましくはX1mはO=であり、X2mはR2s−(E)ms−N−であり、またはその逆であり;およびmsが0の場合、R2sは好ましくは:
(i) 水素、(1−6C)アルキル基{(1−4C)アルカノイル基、シアノ、シアノ−イミノ、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、フェニル(AR1について定義したように置換されていてもよい)、本明細書に定義された(定義されたように置換されていてもよい)式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいヘテロアリール基、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)によりモノ置換されていてもよく;または1以上のフルオロ基(ジェミナルのジ置換を含む)により置換されていてもよく;または1以上のヒドロキシ基(ジェミナルのジ置換を除く)により置換されていてもよく、および/またはさらに、オキソ、−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)pNH−または(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは1または2である)の各々の1つのみにより置換されていてもよい};または
(ii) すべて本明細書に定義されたとおりの(定義されたとおりに置換されていてもよい)式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール基;
または(msが0のみの場合)、
(iii) シアノ、−CO−NRvRw、−CO−NRvRw’、−SO2−NRvRw、−SO2−NRvRw’[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルであり;Rw’は、フェニル(本明細書にAR1について定義されたとおりに置換されていてもよい)、またはAR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a(本明細書に定義されたとおりに置換されていてもよい)から選択されるヘテロアリール基である]、(1−4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル
から選択され;
およびmsが1の場合、Eは好ましくは−CO−または−SO2−であり、R2sは好ましくは:
(i) (1−6C)アルキル{シアノ、シアノ−イミノ、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、フェニル(本明細書においてAR1について定義されたように置換されていてもよい)、すべて本明細書に定義された通りの(定義されたように置換されていてもよい)式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1のヘテロアリール基、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)によりモノ置換されていてもよく;および/または各々独立に、ヒドロキシおよびフルオロから選択される1以上の基により置換(ジェミナルのジ置換を含む)されていてもよく(但し、R2sが−SO2−または−O−CO−の場合、(1−6C)アルキル鎖の最初の炭素原子ではない)、および/または、−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)pNH−または(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは1または2である)によりモノ置換されていてもよい};または
(ii) すべて本明細書に定義されたとおりの(定義されてように置換されていてもよい)式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
から選択される。
(i) 水素、(1−6C)アルキル基{(1−4C)アルカノイル基、シアノ、シアノ−イミノ、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、フェニル(AR1について定義したように置換されていてもよい)、本明細書に定義された(定義されたように置換されていてもよい)式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいヘテロアリール基、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)によりモノ置換されていてもよく;または1以上のフルオロ基(ジェミナルのジ置換を含む)により置換されていてもよく;または1以上のヒドロキシ基(ジェミナルのジ置換を除く)により置換されていてもよく、および/またはさらに、オキソ、−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)pNH−または(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは1または2である)の各々の1つのみにより置換されていてもよい};または
(ii) すべて本明細書に定義されたとおりの(定義されたとおりに置換されていてもよい)式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール基;
または(msが0のみの場合)、
(iii) シアノ、−CO−NRvRw、−CO−NRvRw’、−SO2−NRvRw、−SO2−NRvRw’[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルであり;Rw’は、フェニル(本明細書にAR1について定義されたとおりに置換されていてもよい)、またはAR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a(本明細書に定義されたとおりに置換されていてもよい)から選択されるヘテロアリール基である]、(1−4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル
から選択され;
およびmsが1の場合、Eは好ましくは−CO−または−SO2−であり、R2sは好ましくは:
(i) (1−6C)アルキル{シアノ、シアノ−イミノ、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、フェニル(本明細書においてAR1について定義されたように置換されていてもよい)、すべて本明細書に定義された通りの(定義されたように置換されていてもよい)式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1のヘテロアリール基、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)によりモノ置換されていてもよく;および/または各々独立に、ヒドロキシおよびフルオロから選択される1以上の基により置換(ジェミナルのジ置換を含む)されていてもよく(但し、R2sが−SO2−または−O−CO−の場合、(1−6C)アルキル鎖の最初の炭素原子ではない)、および/または、−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)pNH−または(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは1または2である)によりモノ置換されていてもよい};または
(ii) すべて本明細書に定義されたとおりの(定義されてように置換されていてもよい)式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
から選択される。
上記の側面および式(IB)の好ましい化合物について、HETにおける好ましい任意選択の置換基Rsは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、シアノメチル、シアノ、アミノ、アジド、メチルチオメチルなどのアルキルチオアルキル、または2−プロピニルである。
上記の側面および式(IB)の好ましい化合物のすべてについて、インビボで加水分解可能なエステルは、適切な場合には、ホスホリルエステル(npdが1である、式(PD3)により定義されるもの)が特に好ましい.
上記の定義のすべてにおいて、好ましい化合物は、式(IA)に示されるのもすなわち、医薬的に活性な(5(R))エナンチオマーである。
上記の定義のすべてにおいて、好ましい化合物は、式(IA)に示されるのもすなわち、医薬的に活性な(5(R))エナンチオマーである。
本発明の具体的な化合物には、以下の実施例、特に、実施例番号4および7、およびその各々の(5R)異性体が含まれる。
製造方法:
さらなる側面において、本発明は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルの製造方法を提供する。
さらなる側面において、本発明は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルの製造方法を提供する。
以下の特定の方法において、特定の置換基は望まない反応を防止するために保護が求められ得ることは了解されるであろう。熟練した化学者は、いつ当該保護が求められか、およびどのようにして当該保護基をその場所に付け、その後除去しうるかについて理解するであろう。保護基の例として、その主題についての多くの一般的なテキストの一つ、例えばTheodora Greenによる「Protective Group in Organic Synthesis」(出版社:John Wiley & Sons)を参照されたい。
保護基は、その保護基の除去のために適切であれば、文献に記載されるかまたは熟練の化学者に知られた、任意の慣用の方法により除去されてもよく、当該方法は、分子内のほかの基への最小限の障害を伴って保護基の除去を達成するように選択される。
従って、もし反応が、例えばアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書で言及するいくつかの反応においては当該基は保護されることが望ましいであろう。
アミノまたはアルキルアミノ基についての好適な保護基は、例えば、例えばアセチルなどのアルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはt−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニルなどのアリールメトキシカルボニル基、または例えばベンゾイルなどのアロイル基などのアシル基である。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの好適な塩基を用いる加水分解により除去されうる。あるいは、t−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸による処理により除去されうるものであり、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により、または例えば、ボロン トリス(トリフルオロアセテート)などのルイス酸による処理により除去されうる。1級アミノ基について代替の保護基として好適なものは、例えば、アルキルアミン(例えばジメチルアミノプロピルアミン)による、またはヒドラジンによる処理により除去しうるフタロイル基である。
ヒドロキシ基についての好適な保護基は、例えばアセチルなどのアルカノイル基、例えばベンゾイルなどのアロイル基などのアシル基、または例えばベンジルなどのアリールメチル基である。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化するであろう。従って、例えば、アルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのアルカリ金属水酸化物などの好適な塩基による加水分解により除去されうる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により除去されうる。
カルボキシ基についての好適な保護基は、例えばメチルまたはエチル基など(例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解により除去されうる)、または例えばt−ブチル基(例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸などの酸による処理により除去されうる)、またはベンジル基(例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により除去されうる)などのエステル化基である。
樹脂も保護基として使用されうる。
保護基は、合成における任意の都合のよい段階で、化学分野で周知の慣用の方法を使用して除去されうる。
保護基は、合成における任意の都合のよい段階で、化学分野で周知の慣用の方法を使用して除去されうる。
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルは、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られた任意の方法により調製されうる。式(I)の化合物,またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルを調製するために使用される場合、当該方法は本発明のさらなる特徴として提供され、以下の代表的な実施例により説明される。
必要な出発物質は、有機化学の標準的な方法により入手することができる(例えば、Advanced Organic Chemistry(Wiley−Interscience)、Jerry Marchを参照のこと)。当該出発物質の調製は、添付の非限定的実施例において記載されており、ここで例えば、3,5−ジフルオロフェニル、3−フルオロフェニルおよび(デス−フルオロ)フェニルを含む合成中間体はすべて、類似の手法によりまたは代替の手法により調製されうるものであり、例えば、(フルオロ)フェニルスタナンと例えばピランまたは(テトラヒドロ)ピリジン化合物との反応による(T基)−(フルオロ)フェニル中間体の調製は、好適なアニオン化学によっても調製されうる。当該化学は、例えばオキサゾリジノン化合物の調製についてWO97/30995において説明されているが、説明されているものに類似の手法は、イソオキサゾリン化合物、および本明細書に記載されている必要な出発物質の調製のために適用されうるものであり、当該化学は有機化学者の通常の技術の範囲内である。
必要な出発物質または(必要な出発物質の形成に適用されうる)関連化合物の調製についての情報は、例えば以下の特許および出願において見いだされうるものであり、関連する製造方法の記載の内容は参照することにより本明細書に援用される:WO98/07708、WO99/41244;WO99/43671;WO01/40222およびWO01/46185。
熟練した有機化学者は、必要な出発物質を得るために上記の参考文献に含まれおよび引用されている情報を使用し適応させることができるであろう。従って、本発明は、式(I)の化合物、およびその医薬的に許容な塩およびそのインビボで加水分解可能なエステルが以下の方法(a)〜(h)(ここで、可変事項は特に言及しない限りは既に定義されたとおりである)により調製されうることもまた提供し、以下のスキームおよび注記において説明される:
(a) 式(I)の他の化合物において置換基を修飾することまたは式(I)の他の化合物に置換基を導入することによる。当該変換は式(I)の化合物の多くの位置において有効になされうるものであり、例えば窒素を通して連結するヘテロシクリル基(連結している環窒素原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子において置換されていてもよい)は、新たな環置換基を導入することまたは存在する環置換基の再官能基化(refunctionalisation)、例えば4−置換1,2,3−トリアゾル−1−イル基の4−置換基を修飾することにより、窒素を通して連結する別のヘテロシクリル基(連結している環窒素原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子において置換されていてもよい)に変換しうるものであり;または例えば、当該変換は基Qにおいて有効になされうるものであり;例えば、アルキルチオ基は、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基に酸化されうるものであり、例えば、Gが例えばチオモルホリンの硫黄原子の場合の基TC4は、チオモルホリンS−オキシドまたはS,S−ジオキシドに、またはチオモルホリンスルフィミンにまたは段階的にスルホキシミンに酸化されうるものであり;および式(I)の化合物の調製における最終工程で1つのRc基を別のRc基に変換することも可能であり、例えば、Rcが水素の場合の式(TC5)の基のアシレーションも可能である;
(b) 式(II)の化合物:
(a) 式(I)の他の化合物において置換基を修飾することまたは式(I)の他の化合物に置換基を導入することによる。当該変換は式(I)の化合物の多くの位置において有効になされうるものであり、例えば窒素を通して連結するヘテロシクリル基(連結している環窒素原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子において置換されていてもよい)は、新たな環置換基を導入することまたは存在する環置換基の再官能基化(refunctionalisation)、例えば4−置換1,2,3−トリアゾル−1−イル基の4−置換基を修飾することにより、窒素を通して連結する別のヘテロシクリル基(連結している環窒素原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子において置換されていてもよい)に変換しうるものであり;または例えば、当該変換は基Qにおいて有効になされうるものであり;例えば、アルキルチオ基は、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基に酸化されうるものであり、例えば、Gが例えばチオモルホリンの硫黄原子の場合の基TC4は、チオモルホリンS−オキシドまたはS,S−ジオキシドに、またはチオモルホリンスルフィミンにまたは段階的にスルホキシミンに酸化されうるものであり;および式(I)の化合物の調製における最終工程で1つのRc基を別のRc基に変換することも可能であり、例えば、Rcが水素の場合の式(TC5)の基のアシレーションも可能である;
(b) 式(II)の化合物:
[式中、Yは置換可能な基(当該基は(i)例えば光延条件下において系中で発生させてもよく、または(ii)クロロまたはメシレートなどとして予め形成されていてもよい)である]
の、式(III)の化合物:
の、式(III)の化合物:
[ここで、HETはHET−Hの遊離塩基型、または当該遊離塩基型から形成したHET−アニオンである]
との反応による;または
(c) 式(IV)の化合物:
との反応による;または
(c) 式(IV)の化合物:
[式中、Y’はHETであり、Xは置換可能な置換基(フルオロなど)でありおよびQnは置換基Tの位置にXを有する以外は本明細書にQ1〜Q8について定義されたとおりである]
の、式(V)の化合物:
の、式(V)の化合物:
[ここで、Tは本明細書において既にTについて定義されたような、T−H遊離塩基型または当該遊離塩基型T−Hから形成されたT−アニオンである]
との反応による;または
(d) 式(VI)の化合物:
との反応による;または
(d) 式(VI)の化合物:
[式中、基
は、ニトリルオキシドである]
の、式(VII)のオレフィン:
の、式(VII)のオレフィン:
などのアリル基誘導体との反応による;または
(e) 式(IV)の化合物[式中、Y’はHETであり、Xは置換可能な置換基(トリメチルスタニルなど)であり、Qnは置換基Tの位置にXを有する以外はQ1〜Q8について本明細書で定義されたとおりである]
の、式(VIII)の化合物:
(e) 式(IV)の化合物[式中、Y’はHETであり、Xは置換可能な置換基(トリメチルスタニルなど)であり、Qnは置換基Tの位置にXを有する以外はQ1〜Q8について本明細書で定義されたとおりである]
の、式(VIII)の化合物:
[ここで、XおよびX’はカップリング反応に使用することができる相補的な置換基である]
との遷移金属媒介カップリングによる;または
(f) 置換されていてもよい1,2,3−トリアゾールであるHETについて、式(I)の化合物は、アジド(ここで、例えば(II)のYはアジドである)を経由するアセチレン類との、または、置換されていてもよいシクロヘキサ−1,4−ジエン類またはアリールスルホニル基などの脱離可能な置換基を有する置換されていてもよいエチレン類などのアセチレン等価体との付加環化により製造されうる;または
(g) 4−置換1,2,3−トリアゾールであるHETについて、式(I)の化合物は、アミノメチルイソオキサゾリン類を、1,1−ジハロケトン スルホニルヒドラゾン類と反応させることにより製造されうる;
(h) 4−置換1,2,3−トリアゾールであるHETについて、式(I)の化合物は、また、アジドメチルイソオキサゾリン類を末端アルキン類とCu(1)触媒を使用して反応させることによっても製造されうる;
およびその後必要であれば:(i)任意の保護基を除去すること;(ii)医薬的に許容な塩を形成すること;(iii)インビボで加水分解可能なエステルを形成すること。
との遷移金属媒介カップリングによる;または
(f) 置換されていてもよい1,2,3−トリアゾールであるHETについて、式(I)の化合物は、アジド(ここで、例えば(II)のYはアジドである)を経由するアセチレン類との、または、置換されていてもよいシクロヘキサ−1,4−ジエン類またはアリールスルホニル基などの脱離可能な置換基を有する置換されていてもよいエチレン類などのアセチレン等価体との付加環化により製造されうる;または
(g) 4−置換1,2,3−トリアゾールであるHETについて、式(I)の化合物は、アミノメチルイソオキサゾリン類を、1,1−ジハロケトン スルホニルヒドラゾン類と反応させることにより製造されうる;
(h) 4−置換1,2,3−トリアゾールであるHETについて、式(I)の化合物は、また、アジドメチルイソオキサゾリン類を末端アルキン類とCu(1)触媒を使用して反応させることによっても製造されうる;
およびその後必要であれば:(i)任意の保護基を除去すること;(ii)医薬的に許容な塩を形成すること;(iii)インビボで加水分解可能なエステルを形成すること。
脱保護、塩形成またはインビボで加水分解可能なエステル形成は、各々、具体的な最終製造工程としてなされうる。
もちろん、N−連結へテロ環(HET)は、全体の合成の初期に調製されうるものであり、その後他の官能基が変更されうる。
もちろん、N−連結へテロ環(HET)は、全体の合成の初期に調製されうるものであり、その後他の官能基が変更されうる。
反応条件および試薬についての一般的な手引きは、Advanced Organic Chemistry、第4版、Jerry March (出版社:J.Wiley & Sons)、1992年において入手することができる。必要な出発物質は、本明細書の製造方法の項、実施例の項などに記載された有機化学の標準的な手法により、または有機化学者の通常の技術の範囲内の類似の手法により入手されうる。特定の好適な出発物質の調製を記載した特定の参考文献が提示されており、その内容は参照することにより本明細書に援用される。当該参考文献に記載されたものと類似の製造方法もまた、必要な出発物質を得るために、通常の有機化学者により使用されうる。
(a) 標準的な化学(例えば、Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon)、Katritzky、Meth−CohnおよびReesを参照のこと)を使用することによる置換基を他の置換基に変換する方法は、当該技術分野において知られている。例えば:
ヒドロキシ基は、シリルオキシ基;アジドまたはアシルアミノまたはチオアシルアミノ基(アミドの窒素原子上において置換または保護されていてもよく、例えば、アセトアミド基);アシルオキシ基(例えば、アセトキシ基);ヘテロシクリルアミノ基(アミノの窒素原子において置換または保護されていてもよく、例えば、イソオキサゾル−3−イルアミノ基または1,2,5−チアジアゾル−3−イルアミノ基);窒素を通して連結したヘテロシクリル基(連結する環窒素原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子において置換されていてもよく、例えば、置換されていてもよい1,2,3−トリアゾル−1−イル基);またはアミジノ基(例えば、1−(N−シアノイミノ)エチルアミノ基に変換されてもよく;ヒドロキシ基は、メトキシ基にアルキル化されてもよく、ヒドロキシ基は、ハロ−メチル基、またはシアノメチル基;またはアルキルチオ基、アリールチオ基またはヘテロアリールチオ基に変換されてもよく(例えば、Tet.Lett.、第585頁、1972年を参照のこと);当該ヒドロキシ基の変換は直接的に行われるか(例えば、アシルかまたは光延反応による)または、1以上の誘導体(例えばメシレートまたはアジド)の仲介を通して行われ;さらに、ヒドロキシ基は、カルボン酸基を含むカルボニル基に酸化されてもよい。
ヒドロキシ基は、シリルオキシ基;アジドまたはアシルアミノまたはチオアシルアミノ基(アミドの窒素原子上において置換または保護されていてもよく、例えば、アセトアミド基);アシルオキシ基(例えば、アセトキシ基);ヘテロシクリルアミノ基(アミノの窒素原子において置換または保護されていてもよく、例えば、イソオキサゾル−3−イルアミノ基または1,2,5−チアジアゾル−3−イルアミノ基);窒素を通して連結したヘテロシクリル基(連結する環窒素原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子において置換されていてもよく、例えば、置換されていてもよい1,2,3−トリアゾル−1−イル基);またはアミジノ基(例えば、1−(N−シアノイミノ)エチルアミノ基に変換されてもよく;ヒドロキシ基は、メトキシ基にアルキル化されてもよく、ヒドロキシ基は、ハロ−メチル基、またはシアノメチル基;またはアルキルチオ基、アリールチオ基またはヘテロアリールチオ基に変換されてもよく(例えば、Tet.Lett.、第585頁、1972年を参照のこと);当該ヒドロキシ基の変換は直接的に行われるか(例えば、アシルかまたは光延反応による)または、1以上の誘導体(例えばメシレートまたはアジド)の仲介を通して行われ;さらに、ヒドロキシ基は、カルボン酸基を含むカルボニル基に酸化されてもよい。
アシルオキシ基は、ヒドロキシ基またはヒドロキシ基から得ることができる基(直接的にまたはヒドロキシ基の仲介を通して)に変換されうる。
シリルオキシ基は、ヒドロキシ基またはヒドロキシ基から得ることができる基(直接的にまたはヒドロキシ基の仲介を通して)に変換されうる。
シリルオキシ基は、ヒドロキシ基またはヒドロキシ基から得ることができる基(直接的にまたはヒドロキシ基の仲介を通して)に変換されうる。
アシルアミノ基またはチオアシルアミノ基は、別のアシルアミノ基またはチオアシルアミノ基;ヘテロシクリルアミノ基(アミノの窒素原子において置換または保護されていてもよい)に変換されうる。
カルボニル基はヒドロキシ基に還元することができ、カルボン酸基またはその誘導体はカルボニル基またはヒドロキシ基に還元することができる。
アルキルチオ基は、アルキルスルフィニル基またはアルキルスルホニル基に酸化することができる。
アルキルチオ基は、アルキルスルフィニル基またはアルキルスルホニル基に酸化することができる。
シアノ基はアミノ基に還元することができ、ニトロ基はアミノ基に還元することができ;カルボニル基はチオカルボニル基に変換することができ(例えばLawsson’s試薬を使用して)またはブロモ基はアルキルチオ基に変換することができる。この方法により式(I)の化合物を相互に変換することも可能である。
(b)(i) 反応(b)(i)は、例えば、トリ−n−ブチルホスフィンおよびジエチル アゾジカルボキシレート(DEAD)の存在下、THFなどの有機溶媒中において、0℃〜60℃の温度範囲、好ましくは周囲温度で、光延条件下で行われうる。光延反応の詳細は、Tet.Letts.、第31巻、第699頁(1990年);The Mitsunobu Reaction、D.L.Hughes、Organic Reactions、1992年、第42巻、第335−656頁およびProgress in the Mitsunobu Reaction、D.L.Hughes、Organic Preparations and Procedures International、1996年、第28巻、第127−164頁に含まれている。
(b)(ii) 反応(b)(ii)は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシドまたは水酸化物など(例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)、または例えば、ピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリンまたはジアザビシクロ−[5.4.0]ウンデス−7−エンなどの例えば有機アミン塩基などの好適な塩基の存在下、好適に行われ、好ましくは当該反応はまた、例えばメチレンクロリド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オンまたはジメチルスルホキシドなどの好適な不活性な溶媒または希釈剤中で、25〜60℃の範囲の温度で実施される。
Yが置換可能な基の場合、Yについての好適な意義は、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−4−スルホニルオキシ基である。Yがクロロの場合、式(II)の化合物は、Yがヒドロキシである式(II)の化合物(ヒドロキシ化合物)をクロロ化試薬と反応させることにより形成されうる。例えば、ヒドロキシ化合物をチオニルクロリドと、周囲温度から還流温度の範囲の温度で、場合によってはジクロロメタンなどのクロロ化された溶媒中で反応させることにより、または当該ヒドロキシ化合物をジクロロメタン中で四塩化炭素/トリフェニルホスフィンと、0℃から周囲温度の温度範囲で反応させることにより形成されうる。Yがクロロまたはヨードである場合の式(II)の化合物もまた、Yがメシレートまたはトシレートの式(II)の化合物から、当該化合物をリチウムクロリドまたはリチウムヨージドおよびクラウンエーテルと、THFなどの好適な有機溶媒中で、周囲温度から還流温度の温度範囲で、反応させることにより調製されうる。
Yが(1−4C)アルカンスルホニルオキシまたはトシレートの場合、化合物(II)は、ヒドロキシ化合物を(1−4C)アルカンスルホニルクロリドまたはトシルクロリドと、トリエチルアミンまたはピリジンなどのマイルドな塩基の存在下反応させることにより調製されうる。.
Yがホスホリルエステル(PhO2−P(O)−O−など)またはPh2−P(O)−O−の場合、化合物(II)は、ヒドロキシ化合物から標準的な条件下において調製されうる。
Yがホスホリルエステル(PhO2−P(O)−O−など)またはPh2−P(O)−O−の場合、化合物(II)は、ヒドロキシ化合物から標準的な条件下において調製されうる。
(c) 式(I)の化合物は、適切に置換された誘導体(IV)から脱離基Xの求核的置換により調製されうる。Xの好適な意義には、フルオロ、クロロ,またはメシルオキシが含まれる。好適な求核剤には、イオン化可能であるNH基を含む、飽和のまたは完全にもしくは部分的に不飽和の窒素ヘテロ環類が含まれる。
式(II)の出発物質は、YがヒドロキシまたはYがHET環に変換されうる基である化合物を経由して得られるYがHETである化合物から得ることができる。
購入により入手できない場合は、この方法(c)において使用される置換されていてもよい窒素ヘテロ環類は、標準的な化学の技術、既知で構造的に類似の化合物の合成に類似する技術、または実施例に記載された手法に類似する技術により調製されうる。例えば、標準的な化学の技術は、Houben Weyl、Methoden der Organische Chemieに記載されたものである。
購入により入手できない場合は、この方法(c)において使用される置換されていてもよい窒素ヘテロ環類は、標準的な化学の技術、既知で構造的に類似の化合物の合成に類似する技術、または実施例に記載された手法に類似する技術により調製されうる。例えば、標準的な化学の技術は、Houben Weyl、Methoden der Organische Chemieに記載されたものである。
この方法は、スキーム2および添付の非限定的実施例に説明されている。
製造方法(c)の化学はまた、YがヒドロキシまたはHET環に変換されうる基である式(II)の化合物を調製するために利用されうる。また、製造方法(b)またはその他の好適な化学は、式(I)の化合物を調製するために使用される。
製造方法(c)の化学はまた、YがヒドロキシまたはHET環に変換されうる基である式(II)の化合物を調製するために利用されうる。また、製造方法(b)またはその他の好適な化学は、式(I)の化合物を調製するために使用される。
(d) 式(I)の化合物は、本明細書に引用された参考文献に記載されたように、またはそこに記載された化学を適応することにより得ることができる。スキーム2は、ニトリルオキシド(関連するオキシムから調製される)を経由するイソオキサゾリン環の調製例も示す。
購入による入手ができない場合は、式(VII)化合物および式(VI)のニトリルオキシドの前駆体として使用される置換されたオキシムまたはニトロメタンは、標準的な化学の技術、既知で構造的に類似の化合物の合成に類似する技術、または実施例に記載された手法に類似する技術から選択される手法により調製されうる。例えば、標準的な化学の技術は、Houben Weyl、Methoden der Organische Chemieに記載された通りである。
製造方法(d)の化学はまた、Yがヒドロキシ(例えば、式(VII)の代わりにアリルアルコールを使用する)、またはHET環に変換されうる基である式(II)の化合物の調製にも利用されうる。また、製造方法(b)またはその他の好適な化学は、式(I)の化合物を調製するために使用されうる。
(e) 式(I)の化合物は、2つの置換基XおよびX’の場所に炭素−炭素結合を形成するために、2つの適切に置換されたフラグメントを一緒にカップリングすることにより得ることができる。選択された置換基XおよびX’が遷移金属媒介反応のために適した置換基の対であることが当該技術分野において知られている、相補的な置換基の対を形成することを条件として、XおよびX’は、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリアルキルスタニル、またはボロン酸残基などの置換基から選択されうる。スキーム3に示したように、例えば、XおよびX’の一方は、トリメチルスタニルであり、他方はトリフレートであってもよい。
購入により入手できない場合は、遷移金属媒介カップリング反応においてカップリングパートナーとして使用するXおよびX’で置換されたフラグメントは、標準的な化学の技術、既知で構造的に類似の化合物の合成に類似する技術、または実施例に記載された手法に類似する技術から選択される手法により調製されうる。例えば、標準的な化学の技術は、Houben Weyl、Methoden der Organische Chemieに記載された通りである。
製造方法(e)の化学はまた、Yがヒドロキシ、またはHET環に変換されうる基である式(II)の化合物の調製にも利用されうる。また、製造方法(b)またはその他の好適な化学は、式(I)の化合物を調製するために使用されうる。
(f) 1,2,3 トリアゾール類を対応するアジドから形成するための環化付加反応は、従来の条件下で行われる。当該反応は、アセチレン類、またはオレフィンとして反応し、その後元々のオレフィンの炭素原子環に二重結合を再発生させるために分子の要素を脱離させる等価のシントン(synthon)が使用されうる。好適なオレフィンまたはそれらの近縁の類縁体には、文献にアルキン類のシントンとして記載された、シクロペンタジエン、置換されていてもよいナフタレン類、二級アミン、またはスルフィン酸またはスルフェン酸を脱離させうるものが含まれる。
(g) 4−置換1,2,3−トリアゾール類は、スキームIcに説明した通り、一級アミン化合物からSakaiらの方法に従って、1,1−ジハロメチルケトン類のスルホニルヒドラゾンとそれを反応させることにより構築されうる(例えば、Sakaiら、Bull.Chem.Soc.Japan、1985年、第59巻、第179頁を参照のこと)。
(h) 4−置換1,2,3−トリアゾール類は、スキームIbに説明した通り、Sharplessの方法に従って、マイルドで位置選択的な反応において末端アルキン類から構築されうる(V.V.Rostov、L.G.Green、V.V.Folkin、およびK.B.Sharpless、Angew.Chem.Int.Ed.、2002年、第41巻、第2596頁を参照のこと)。アセチレンそれ自体またはトリメチルシリルアセチレンなどの購入により簡単に入手可能なアセチレン類からの、好適なアルキン類またはそれらの近縁の類縁体の調製は、化学の参考文献において周知である。
Yがアジドである式(II)の化合物は、例えばYがヒドロキシまたはメシレートの対応する化合物から、標準的な手法を用いて得ることができる。
上記の製造方法において利用される特定の新規な中間体は、本発明のさらなる特徴を提供する。
上記の製造方法において利用される特定の新規な中間体は、本発明のさらなる特徴を提供する。
以下のスキームは、式(I)の化合物の調製を可能にする製造方法の化学を説明する。当該スキームは、スキームに具体的に説明されていない本明細書内の化合物に対して(例えば、本明細書で定義した6員環でHETに対して)適用するために、当業者によって一般化されうる。
任意の保護基の除去、医薬的に許容な塩の形成および/またはインビボで加水分解可能なエステルの形成は、標準的な技術を使用した通常の有機化学者の技量の範囲内である。さらに、これらの工程の詳細、例えばインビボで加水分解可能なエステルの調製は、当該エステルについての上項において、および以下の非限定的な実施例の特定のものにおいて規定される。
式(I)の化合物の光学活性体が求められる場合、それは光学的に活性の出発物質(例えば、好適な反応工程の不斉誘導により形成される)を用いて上記手法の一つを行うことにより、または化合物または中間体のラセミ体の標準的な手法を用いての分割により、または(製造された場合は)ジアステレオマーのクロマトグラフィーによる分離により、得ることができる。酵素的技術もまた、光学的に活性な化合物および/または中間体の調製において有用であり得る。
同様に、式(I)の化合物の純粋な位置異性体が求められる場合、それは純粋な位置異性体を出発物質として用いて上記手法を行うことにより、または標準的な手法を用いて位置異性体の混合物または中間体を分割することにより、得ることができる。
本発明のさらなる特徴によれば、治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法においての使用のための、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩,またはそのインビボで加水分解可能なエステルが提供される。
本発明のさらなる特徴によれば、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、当該動物に有効量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステルを投与することを含む、抗菌効果を創出する方法が提供される。
本発明はまた、医薬としての使用のための、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステル;およびヒトなどの温血動物における抗菌効果の創出に使用するための医薬の製造においての、本発明の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩,またはそのインビボで加水分解可能なエステルの使用を提供する。
式(I)の化合物、そのインビボで加水分解可能なエステル、またはインビボで加水分解可能なエステルの医薬的に許容な塩を含むその医薬的に許容な塩(以下、医薬組成物に関するこの項において「本発明の化合物」とする)を使用するために、ヒトを含む哺乳類の治療的(予防的を含む)処置のために、特に感染症の処置において、それは医薬組成物としての標準的な薬学的慣行に従って、通常に製剤化される。
従って別の側面において、本発明は、式(I)の化合物、そのインビボで加水分解可能なエステルまたはインビボで加水分解可能なエステルの医薬的に許容な塩を含むその医薬的に許容な塩を含む、および医薬的に許容な希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、例えば経口、直腸または非経口投与により処置が必要とされる疾患状態のために標準的な方法で投与されうる。これらの目的のために本発明の化合物は、例えば錠剤、カプセル、水性または油性の溶液または懸濁液、(液体)乳液、分散粉末(dispersible powder)、坐剤、軟膏、クリーム、エアロゾル(またはスプレー)、滴剤または注射用の無菌の水性または油性の溶液または懸濁液の形態に、当該技術分野において知られた手段により製剤化されうる。
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物もまた、他の臨床的に有用な抗菌剤(例えば、β−ラクタム類またはアミノグリコシド類)および/または抗感染剤(例えば、抗菌性トリアゾールまたはアンフォテリシン)から選択される1以上の既知の薬剤を含んでいてもよく、または一緒に(同時に、連続的にまたは別々に)投与されてもよい。これらは、治療効果を広げるために、例えばメロペネムまたはイミペネムなどのカルバペネム類を含んでいてもよい。本発明の化合物はまた、グラム陰性菌および抗菌剤に耐性の菌に対しての活性を改善するために、殺菌性/透過性増強タンパク質(BPI)生産物または流出ポンプ阻害剤(efflux pump inhibitor)を含んでいてもよく、またはそれらと一緒に投与されてもよい。
本発明の好適な医薬組成物は、例えば1mgおよび1gの間の本発明の化合物を、好ましくは100mgおよび1gの間の化合物を含む、錠剤またはカプセルなどの単位剤形において経口投与に適したものである。特に好ましいものは、50mgおよび800mgの間の、特に100mg〜500mgの範囲で本発明の化合物を含む錠剤またはカプセルである。
別の側面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適するものであり、例えば0.1%w/vおよび50%w/vの間の(1mg/mLおよび500mg/mLの間の)本発明の化合物を含む注射である。
各患者は、例えば0.5mgkg−1〜20mgkg−1の本発明の化合物の1日の静脈内、皮下または筋肉内の投薬量を受けてもよく、当該化合物は1日に1〜4回投与される。別の実施態様において5mgkg−1〜20mgkg−1の投薬量の本発明の化合物が投与される。静脈内、皮下および筋肉内の投薬量は、ボーラス(bolus)注入法により投与されてもよい。あるいは静脈内の投薬量は、一定時間をかけての連続的注入により投与されてもよい。あるいは各患者は、1日の非経口の薬量とおよそ等価の1日の経口の薬量を受けてもよく、当該化合物は1日に1〜4回投与される。
静脈内に投与される医薬組成物は、好ましくは(例えば安定性を増強するために)好適な殺菌剤、抗酸化剤または還元剤、または好適な金属イオン封鎖剤(sequestering agent)を含んでいてもよい。
上記の他の医薬組成物、製造方法、方法、使用および医薬製造の特徴において、本明細書に記載される本発明の化合物の代替のまたは好ましい実施態様もまた適用される。
抗菌活性:
本発明の医薬的に許容な化合物は、インビトロで、病原菌に対する活性のスクリーニングに用いられる標準的なグラム陽性細菌に対して、良好な活性のスペクトラムを有する有用な抗菌剤である。とりわけ、本発明の医薬的に許容な化合物は、腸球菌、肺炎球菌および黄色ブドウ球菌のメチシリン耐性株およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌、さらにヘモフィラスおよびモラクセラ株に対して活性を示す。具体的な化合物の抗菌スペクトラムおよび活性の強さは標準的な試験系において決定されうる。
本発明の医薬的に許容な化合物は、インビトロで、病原菌に対する活性のスクリーニングに用いられる標準的なグラム陽性細菌に対して、良好な活性のスペクトラムを有する有用な抗菌剤である。とりわけ、本発明の医薬的に許容な化合物は、腸球菌、肺炎球菌および黄色ブドウ球菌のメチシリン耐性株およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌、さらにヘモフィラスおよびモラクセラ株に対して活性を示す。具体的な化合物の抗菌スペクトラムおよび活性の強さは標準的な試験系において決定されうる。
本発明の化合物の(抗菌)特性はまた、インビボにおいては、例えば標準的技法を用いての温血哺乳類において化合物の経口のおよび/または静脈内の投薬量による慣用の試験において、発揮され評価されうる。
以下の結果は標準的なインビトロ試験系において得られた。活性は、接種サイズが104CFU/spotである寒天希釈法による最小阻害濃度(MIC)によって表される。典型的には、化合物は0.01〜256μg/mLの範囲で活性である。
ブドウ球菌は、104CFU/spotの接種サイズ、37℃の培養温度で24時間のメチシリン耐性を発現させるための標準的試験条件により寒天上で試験された。
連鎖球菌および腸球菌は、5%のウマの脱線維素血液を添加した寒天上で、104CFU/spotの接種サイズ、37℃の培養温度、5%の二酸化炭素の雰囲気下で48時間試験された。血液は試験細菌のいくつかの成長に必要である。選好性グラム陽性菌は、ヘミンおよびNADを添加したミュラー−ヒントン ブロスにおいて、5x104CFU/wellの接種サイズで、好気性条件下37℃で24時間育成し試験した。
連鎖球菌および腸球菌は、5%のウマの脱線維素血液を添加した寒天上で、104CFU/spotの接種サイズ、37℃の培養温度、5%の二酸化炭素の雰囲気下で48時間試験された。血液は試験細菌のいくつかの成長に必要である。選好性グラム陽性菌は、ヘミンおよびNADを添加したミュラー−ヒントン ブロスにおいて、5x104CFU/wellの接種サイズで、好気性条件下37℃で24時間育成し試験した。
例えば、以下の結果が実施例7の化合物について得られた:
MSQS=メチシリン感受性およびキノロン感受性
MRQR=メチシリン耐性およびキノロン耐性
本発明の範囲内の本明細書に記載された特定の中間体および/または参考例は、有用な活性を有しうるものであり、本発明のさらなる特徴として提供される。
MRQR=メチシリン耐性およびキノロン耐性
本発明の範囲内の本明細書に記載された特定の中間体および/または参考例は、有用な活性を有しうるものであり、本発明のさらなる特徴として提供される。
ここで本発明は、限定はされないが、以下の実施例により説明され、特に言及がなければ:
(i)留去(エバポレーション)はロータリーエバポレーションUにより行われ、ワークアップの操作は濾過により残渣の固体を取り除いた後に行われ;
(ii)操作は、典型的には18−26℃の範囲の周囲温度で、特に言及がなければまたは当業者が不活性雰囲気下で行うであろう場合でなければ、空気を除去せずに行われ;
(iii)化合物の精製のためにカラムクロマトグラフィー(フラッシュの操作による)が使用され、特に言及がなければMerck Kieselgel silica(Art.9385)を用いて行われ;
(iv)収量は例示としてのみ示され、必ずしも最適化したものではなく;
(v)本発明の最終生成物の構造は、一般的には、核磁気共鳴(NMR:一般的にはプロトン)およびマススペクトルの技術により確認され[プロトン核磁気共鳴は特に言及がなければ一般にDMSO−d6中で、磁場強度300MHzで操作されるVarian Gemini 2000分光計、または磁場強度250MHzで操作されるBruker AM250分光計で測定され;化学シフトは内部標準としてのテトラメチルシランから低磁場へ百万分率(parts per million)(δスケール)で表示され、および、ピークの多重度は、以下のように示され:s,シングレット;d,ダブレット;ABまたはdd,ダブルダブレット;dt,ダブルトリプレット;dm,ダブルマルチプレット;t,トリプレット;m,マルチプレット;br,ブロード;高速原子衝撃(FAB)質量分析データは、一般にエレクトロスプレーを使用できるPlatform分光計(Micromassより供給)を使用して計測し、適切な場合にポジティブイオンデータまたはネガティブイオンデータを計測した];
(vi)各中間体は、次の工程に求められる基準まで精製し、想定される構造が正しいことを確認するために十分詳細に分析し;純度はHPLC、TLC、またはNMRにより測定し、必要に応じて、赤外分光計(IR)、質量分析計およびNMRにより構造の確認を行い;
(vii)ここで、以下の略語が使用されうる:
DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり;DMAはN,N−ジメチルアセトアミドであり;TLCは薄層クロマトグラフィーであり;HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり;MPLCは中速液体クロマトグラフィーであり;DMSOはジメチルスルホキシドであり;CDCl3は重クロロホルムであり;MSは質量分析であり;ESPはエレクトロスプレーであり;EIは電子衝撃であり;CIは化学イオン化であり;EtOAcは酢酸エチルであり;MeOHはメタノールである。
(i)留去(エバポレーション)はロータリーエバポレーションUにより行われ、ワークアップの操作は濾過により残渣の固体を取り除いた後に行われ;
(ii)操作は、典型的には18−26℃の範囲の周囲温度で、特に言及がなければまたは当業者が不活性雰囲気下で行うであろう場合でなければ、空気を除去せずに行われ;
(iii)化合物の精製のためにカラムクロマトグラフィー(フラッシュの操作による)が使用され、特に言及がなければMerck Kieselgel silica(Art.9385)を用いて行われ;
(iv)収量は例示としてのみ示され、必ずしも最適化したものではなく;
(v)本発明の最終生成物の構造は、一般的には、核磁気共鳴(NMR:一般的にはプロトン)およびマススペクトルの技術により確認され[プロトン核磁気共鳴は特に言及がなければ一般にDMSO−d6中で、磁場強度300MHzで操作されるVarian Gemini 2000分光計、または磁場強度250MHzで操作されるBruker AM250分光計で測定され;化学シフトは内部標準としてのテトラメチルシランから低磁場へ百万分率(parts per million)(δスケール)で表示され、および、ピークの多重度は、以下のように示され:s,シングレット;d,ダブレット;ABまたはdd,ダブルダブレット;dt,ダブルトリプレット;dm,ダブルマルチプレット;t,トリプレット;m,マルチプレット;br,ブロード;高速原子衝撃(FAB)質量分析データは、一般にエレクトロスプレーを使用できるPlatform分光計(Micromassより供給)を使用して計測し、適切な場合にポジティブイオンデータまたはネガティブイオンデータを計測した];
(vi)各中間体は、次の工程に求められる基準まで精製し、想定される構造が正しいことを確認するために十分詳細に分析し;純度はHPLC、TLC、またはNMRにより測定し、必要に応じて、赤外分光計(IR)、質量分析計およびNMRにより構造の確認を行い;
(vii)ここで、以下の略語が使用されうる:
DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり;DMAはN,N−ジメチルアセトアミドであり;TLCは薄層クロマトグラフィーであり;HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり;MPLCは中速液体クロマトグラフィーであり;DMSOはジメチルスルホキシドであり;CDCl3は重クロロホルムであり;MSは質量分析であり;ESPはエレクトロスプレーであり;EIは電子衝撃であり;CIは化学イオン化であり;EtOAcは酢酸エチルであり;MeOHはメタノールである。
以下の実施例の各々は、本発明の独立の側面を含む。
実施例1:(5RS)−3−(3−フルオロ−4−チオモルホリン−4−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
(5RS)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(528mg、2mM)、炭酸カリウム(414mg、3mM)、およびチオモルホリン(7.5ml)の混合物を、窒素雰囲気下130℃で40時間加熱した。冷却した後に、混合物を水(150mL)と酢酸エチル(150mL)の間で分配した。有機抽出液をリン酸ジ水素ナトリウム水溶液(75mL)、重炭酸ナトリウム水溶液(75mL)、および食塩水(75mL)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)および濃縮の後に、粗生成物をシリカが20gのMega Bond Elut(登録商標)カラムで、イソヘキサン中の50−100%の酢酸エチルのグラジエントで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、目的物(305mg)を得た。
実施例1:(5RS)−3−(3−フルオロ−4−チオモルホリン−4−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
(5RS)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(528mg、2mM)、炭酸カリウム(414mg、3mM)、およびチオモルホリン(7.5ml)の混合物を、窒素雰囲気下130℃で40時間加熱した。冷却した後に、混合物を水(150mL)と酢酸エチル(150mL)の間で分配した。有機抽出液をリン酸ジ水素ナトリウム水溶液(75mL)、重炭酸ナトリウム水溶液(75mL)、および食塩水(75mL)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)および濃縮の後に、粗生成物をシリカが20gのMega Bond Elut(登録商標)カラムで、イソヘキサン中の50−100%の酢酸エチルのグラジエントで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、目的物(305mg)を得た。
MS(ESP):348(MH+)(C16H18FN5OSに対して)
NMR(DMSO−d 6 )δ:2.72(t、4H);3.21(dd、1H);3.31(H2Oと重なったt、4H);3.53(dd、1H);4.61(m、2H);5.10(m、1H);7.08(t、1H);7.32(重なったm、2H);7.71(d、1H);8.11(d、1H)。
NMR(DMSO−d 6 )δ:2.72(t、4H);3.21(dd、1H);3.31(H2Oと重なったt、4H);3.53(dd、1H);4.61(m、2H);5.10(m、1H);7.08(t、1H);7.32(重なったm、2H);7.71(d、1H);8.11(d、1H)。
この化合物の中間体は、以下の通りに合成した:
(5RS)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
窒素雰囲気下、無水ジエチルエーテル(50mL)中の1−アリル−1,2,3−トリアゾール(456mg、4.18mM;Annalen、1965年、第688巻、第205頁を参照のこと)および3,4−ジフルオロベンゾヒドロキシイミノイルクロリド(800mg、4.18mM)の溶液を、20分かけて無水ジエチルエーテル(10mL)中の乾燥トリエチルアミン(549mg、5.43mM)の溶液を滴下して処理した。大量の白色の沈殿物が形成し、当該混合物を18時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(80mL)および食塩水(50mL)で処理し、有機層を分離し、食塩水(100mL)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)および濃縮の後に、粗生成物をシリカが50gのMega Bond Elut(登録商標)カラムで、ジクロロメタン中の0−5%のメタノールのグラジエントで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、目的物(837mg)を得た。
(5RS)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
窒素雰囲気下、無水ジエチルエーテル(50mL)中の1−アリル−1,2,3−トリアゾール(456mg、4.18mM;Annalen、1965年、第688巻、第205頁を参照のこと)および3,4−ジフルオロベンゾヒドロキシイミノイルクロリド(800mg、4.18mM)の溶液を、20分かけて無水ジエチルエーテル(10mL)中の乾燥トリエチルアミン(549mg、5.43mM)の溶液を滴下して処理した。大量の白色の沈殿物が形成し、当該混合物を18時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(80mL)および食塩水(50mL)で処理し、有機層を分離し、食塩水(100mL)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)および濃縮の後に、粗生成物をシリカが50gのMega Bond Elut(登録商標)カラムで、ジクロロメタン中の0−5%のメタノールのグラジエントで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、目的物(837mg)を得た。
MS(ESP):265(MH+)(C12H10F2N4Oに対して)
NMR(DMSO−d 6 )δ:3.27(dd、1H);3.58(dd、1H);4.63(d、2H);5.16(m、1H);7.47(dd、1H);7.52(t、1H);7.68(dd、1H);7.71(d、1H);8.11(d、1H)。
NMR(DMSO−d 6 )δ:3.27(dd、1H);3.58(dd、1H);4.63(d、2H);5.16(m、1H);7.47(dd、1H);7.52(t、1H);7.68(dd、1H);7.71(d、1H);8.11(d、1H)。
実施例2:(5RS)−3−(3−フルオロ−4−(1−オキソチオモルホリン−4−イル)フェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾールおよび(5RS)−3−(3−フルオロ−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)フェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
攪拌中の(5RS)−3−(3−フルオロ−4−チオモルホリン−4−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(200mg、0.58mM)のジクロロメタン(7.5ml)の溶液に、ジクロロメタン(7.5ml)中の3−クロロ過安息香酸(90%、151mg、0.79mM)の溶液を周囲温度で滴下して加え、1時間攪拌を継続した。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(5%、7.5ml)を加え、5分間攪拌した後に有機層を分離した。ジクロロメタン(2x15ml)によるさらなる抽出の後に、合わせた抽出液を重炭酸ナトリウム水溶液(2x15ml)で洗浄し、乾燥した(硫酸マグネシウム)。粗生成物をシリカが20gのMega Bond Elut(登録商標)カラムで、始めに1%のメタノールを含むジクロロメタンにより溶出するクロマトグラフィーにより精製し、スルホン(5RS)−3−(3−フルオロ−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)フェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(42mg)を得た。
攪拌中の(5RS)−3−(3−フルオロ−4−チオモルホリン−4−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(200mg、0.58mM)のジクロロメタン(7.5ml)の溶液に、ジクロロメタン(7.5ml)中の3−クロロ過安息香酸(90%、151mg、0.79mM)の溶液を周囲温度で滴下して加え、1時間攪拌を継続した。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(5%、7.5ml)を加え、5分間攪拌した後に有機層を分離した。ジクロロメタン(2x15ml)によるさらなる抽出の後に、合わせた抽出液を重炭酸ナトリウム水溶液(2x15ml)で洗浄し、乾燥した(硫酸マグネシウム)。粗生成物をシリカが20gのMega Bond Elut(登録商標)カラムで、始めに1%のメタノールを含むジクロロメタンにより溶出するクロマトグラフィーにより精製し、スルホン(5RS)−3−(3−フルオロ−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)フェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(42mg)を得た。
MS(ESP):380(MH+)(C16H18FN5O3Sに対して)
NMR(DMSO−d 6 )δ:3.22(dd+m+H2Oの重なり、〜5H);3.53(dd、1H);3.56(m、4H);4.61(m、2H);5.13(m、1H);7.18(t、1H);7.36(重なったm、2H);7.71(d、1H);8.11(d、1H)。
NMR(DMSO−d 6 )δ:3.22(dd+m+H2Oの重なり、〜5H);3.53(dd、1H);3.56(m、4H);4.61(m、2H);5.13(m、1H);7.18(t、1H);7.36(重なったm、2H);7.71(d、1H);8.11(d、1H)。
さらに5%メタノールを含むジクロロメタンによる溶出により、より極性のスルホキシド(5RS)−3−(3−フルオロ−4−(1−オキソチオモルホリン−4−イル)フェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(158mg)を得た。
MS(ESP):364(MH+)(C16H18FN5O2Sに対して)
NMR(DMSO−d 6 )δ:2.82(dm、2H);3.01(tm、2H);3.22(dd、1H);3.33(dm、2H);3.53(dd、1H);3.61(t、2H);4.60(m、2H);5.11(m、1H);7.18(t、1H);7.36(重なったm、2H);7.71(d、1H);8.11(d、1H)。
NMR(DMSO−d 6 )δ:2.82(dm、2H);3.01(tm、2H);3.22(dd、1H);3.33(dm、2H);3.53(dd、1H);3.61(t、2H);4.60(m、2H);5.11(m、1H);7.18(t、1H);7.36(重なったm、2H);7.71(d、1H);8.11(d、1H)。
実施例3:(5RS)−3−(3−フルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
実施例1とほぼ同様に、(5RS)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(264mg、1mM)をモルホリンで処理した。乾燥した有機溶液をワークアップすることにより、十分な純度で目的物(325mg)を得た。
実施例1とほぼ同様に、(5RS)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(264mg、1mM)をモルホリンで処理した。乾燥した有機溶液をワークアップすることにより、十分な純度で目的物(325mg)を得た。
MS(ESP):332(MH+)(C16H18FN5O2に対して)
NMR(DMSO−d 6 )δ:3.04(t、4H);3.22(dd、1H);3.53(dd、1H);3.72(t、4H);4.58(dd、1H);4.64(dd、1H);5.10(m、1H);7.03(t、1H);7.32(重なったm、2H);7.70(d、1H);8.11(d、1H)。
NMR(DMSO−d 6 )δ:3.04(t、4H);3.22(dd、1H);3.53(dd、1H);3.72(t、4H);4.58(dd、1H);4.64(dd、1H);5.10(m、1H);7.03(t、1H);7.32(重なったm、2H);7.70(d、1H);8.11(d、1H)。
実施例4:(5RS)−3−(3−フルオロ−4−イミダゾル−1−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
無水N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中の水素化ナトリウム(オイル中60%、44mg、1.1mM)のスラリーを窒素雰囲気下攪拌し、0℃で無水N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中のイミダゾール(76mg、1.1mM)の溶液を滴下して処理した。当該混合物を20分かけて周囲温度まで昇温し、その後無水N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の(5RS)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(264mg、1mM)の溶液を加え、当該混合物を70℃で16時間攪拌した。冷却後、当該混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)および酢酸エチル(40mL)の間で分配し、有機抽出液を水(40mL)および食塩水(40mL)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)および濃縮した後に、粗生成物をシリカが20gのMega Bond Elut(登録商標)カラムで、2.5%のメタノールを含むジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、目的物(90mg)を得た。
無水N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中の水素化ナトリウム(オイル中60%、44mg、1.1mM)のスラリーを窒素雰囲気下攪拌し、0℃で無水N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中のイミダゾール(76mg、1.1mM)の溶液を滴下して処理した。当該混合物を20分かけて周囲温度まで昇温し、その後無水N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の(5RS)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(264mg、1mM)の溶液を加え、当該混合物を70℃で16時間攪拌した。冷却後、当該混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)および酢酸エチル(40mL)の間で分配し、有機抽出液を水(40mL)および食塩水(40mL)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)および濃縮した後に、粗生成物をシリカが20gのMega Bond Elut(登録商標)カラムで、2.5%のメタノールを含むジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、目的物(90mg)を得た。
MS(ESP):313(MH+)(C15H13FN6Oに対して)
NMR(DMSO−d 6 )δ:3.31(H2Oに重なったdd、1H);3.63(dd、1H);4.66(d、2H);5.20(m、1H);7.13(d、1H);7.58(dd、1H);7.60(dd、1H);7.72(重なったm、3H);8.08(d、1H);8.13(d、1H)。
NMR(DMSO−d 6 )δ:3.31(H2Oに重なったdd、1H);3.63(dd、1H);4.66(d、2H);5.20(m、1H);7.13(d、1H);7.58(dd、1H);7.60(dd、1H);7.72(重なったm、3H);8.08(d、1H);8.13(d、1H)。
実施例5:(5RS)−3−(3−フルオロ−4−ピラゾル−1−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
無水N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中の水素化ナトリウム(オイル中60%、44mg、1.1mM)のスラリーを窒素雰囲気下攪拌し、0℃で無水N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中のピラゾール(76mg、1.1mM)の溶液を滴下して処理した。当該混合物を20分かけて周囲温度まで昇温し、その後、無水N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の(5RS)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(264mg、1mM)の溶液を加え、70℃で16時間攪拌した。冷却した後に、当該混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)および酢酸エチル(40mL)の間で分配し、有機抽出液を水(40mL)および食塩水(40mL)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)および濃縮した後に、粗生成物をシリカが20gのMega Bond Elut(登録商標)カラムで、酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、目的物(141mg)を得た。
無水N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中の水素化ナトリウム(オイル中60%、44mg、1.1mM)のスラリーを窒素雰囲気下攪拌し、0℃で無水N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中のピラゾール(76mg、1.1mM)の溶液を滴下して処理した。当該混合物を20分かけて周囲温度まで昇温し、その後、無水N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の(5RS)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(264mg、1mM)の溶液を加え、70℃で16時間攪拌した。冷却した後に、当該混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)および酢酸エチル(40mL)の間で分配し、有機抽出液を水(40mL)および食塩水(40mL)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)および濃縮した後に、粗生成物をシリカが20gのMega Bond Elut(登録商標)カラムで、酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、目的物(141mg)を得た。
MS(ESP):313(MH+)(C15H13FN6Oに対して)
NMR(DMSO−d 6 )δ:3.32(H2Oに重なったdd、1H);3.62(dd、1H);4.65(d、2H);5.19(m、1H);6.59(t、1H);7.60(dd、1H);7.68(dd、1H);7.72(d、1H);7.83(d、1H);7.90(t、1H);8.13(d、1H);8.25(t、1H)。
NMR(DMSO−d 6 )δ:3.32(H2Oに重なったdd、1H);3.62(dd、1H);4.65(d、2H);5.19(m、1H);6.59(t、1H);7.60(dd、1H);7.68(dd、1H);7.72(d、1H);7.83(d、1H);7.90(t、1H);8.13(d、1H);8.25(t、1H)。
実施例6:(5RS)−3−(3−フルオロ−4−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
無水N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中の水素化ナトリウム(オイル中60%、44mg、1.1mM)のスラリーを窒素雰囲気下攪拌し、0℃で無水N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中の1,2,3−トリアゾール(76mg、1.1mM)の溶液を滴下して処理した。当該混合物を20分かけて周囲温度まで昇温し、その後、無水N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の(5RS)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(264mg、1mM)の溶液を加え、70℃で16時間攪拌した。冷却した後に、当該混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)および酢酸エチル(40mL)の間で分配し、有機抽出液を水(40mL)および食塩水(40mL)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)および濃縮した後に、粗生成物をシリカが20gのMega Bond Elut(登録商標)カラムで、酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、目的物(12mg)を得た。
無水N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中の水素化ナトリウム(オイル中60%、44mg、1.1mM)のスラリーを窒素雰囲気下攪拌し、0℃で無水N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中の1,2,3−トリアゾール(76mg、1.1mM)の溶液を滴下して処理した。当該混合物を20分かけて周囲温度まで昇温し、その後、無水N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の(5RS)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(264mg、1mM)の溶液を加え、70℃で16時間攪拌した。冷却した後に、当該混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)および酢酸エチル(40mL)の間で分配し、有機抽出液を水(40mL)および食塩水(40mL)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)および濃縮した後に、粗生成物をシリカが20gのMega Bond Elut(登録商標)カラムで、酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、目的物(12mg)を得た。
MS(ESP):314(MH+)(C14H12FN7Oに対して)
NMR(DMSO−d 6 )δ:3.34(dd、1H);3.65(dd、1H);4.66(d、2H);5.22(m、1H);7.67(dd、1H);7.72(d、1H);7.77(dd、1H);7.93(t、1H);8.01(d、1H);8.13(d、1H);8.63(d、1H)。
NMR(DMSO−d 6 )δ:3.34(dd、1H);3.65(dd、1H);4.66(d、2H);5.22(m、1H);7.67(dd、1H);7.72(d、1H);7.77(dd、1H);7.93(t、1H);8.01(d、1H);8.13(d、1H);8.63(d、1H)。
実施例7:(5RS)−3−(3−フルオロ−4−ピペラジン−1−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
(5RS)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(528mg、2mM)、炭酸カリウム(414mg、3mM)、およびピペラジン(7.5g)の混合物を窒素雰囲気下130℃で4時間加熱した。冷却後、当該混合物を水(150mL)および酢酸エチル(150mL)の間に分配した。有機抽出液を重炭酸ナトリウム(75mL)および食塩水(75mL)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)および濃縮後、クロマトグラフィーなしで、目的物(614mg)を十分な純度で得た。
(5RS)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(528mg、2mM)、炭酸カリウム(414mg、3mM)、およびピペラジン(7.5g)の混合物を窒素雰囲気下130℃で4時間加熱した。冷却後、当該混合物を水(150mL)および酢酸エチル(150mL)の間に分配した。有機抽出液を重炭酸ナトリウム(75mL)および食塩水(75mL)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)および濃縮後、クロマトグラフィーなしで、目的物(614mg)を十分な純度で得た。
MS(ESP):331(MH+)(C16H19FN6Oについて)
NMR(DMSO−d 6 )δ:2.81(t、4H);2.97(t、4H);3.20(H2Oに重なったdd、1H);3.52(dd、1H);4.58(dd、1H);4.64(dd、1H);5.08(m、1H);7.02(t、1H);7.30(重なったm、2H);7.70(d、1H);8.11(d、1H);NHは交換により消失。
NMR(DMSO−d 6 )δ:2.81(t、4H);2.97(t、4H);3.20(H2Oに重なったdd、1H);3.52(dd、1H);4.58(dd、1H);4.64(dd、1H);5.08(m、1H);7.02(t、1H);7.30(重なったm、2H);7.70(d、1H);8.11(d、1H);NHは交換により消失。
実施例8:(5RS)−3−(3−フルオロ−4−(4−メタンスルホニル)ピペラジン−1−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
ジクロロメタン(2.5mL)中の(5RS)−3−(3−フルオロ−4−ピペラジン−1−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(100mg、0.303mM)を0℃で、重炭酸ナトリウム(5%、2.5mL)で処理し、当該混合物を激しく攪拌した。過剰量のメタンスルホニルクロリド(300mg、2.6mM)を加え、当該混合物を周囲温度まで昇温し、16時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(15mL)および水(15mL)で希釈し、有機層を分離し、水(15mL)および食塩水(15mL)で連続的に洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)および濃縮した後に、粗生成物をシリカが10gのMega Bond Elut(登録商標)カラムで、2.5%メタノールを含むジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、目的物(69mg)を得た。
ジクロロメタン(2.5mL)中の(5RS)−3−(3−フルオロ−4−ピペラジン−1−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(100mg、0.303mM)を0℃で、重炭酸ナトリウム(5%、2.5mL)で処理し、当該混合物を激しく攪拌した。過剰量のメタンスルホニルクロリド(300mg、2.6mM)を加え、当該混合物を周囲温度まで昇温し、16時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(15mL)および水(15mL)で希釈し、有機層を分離し、水(15mL)および食塩水(15mL)で連続的に洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)および濃縮した後に、粗生成物をシリカが10gのMega Bond Elut(登録商標)カラムで、2.5%メタノールを含むジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、目的物(69mg)を得た。
MS(ESP):409(MH+)(C17H21FN6O3Sについて)
NMR(DMSO−d6)δ:2.92(s、3H);3.16(t、4H);3.25(H2Oに重なったm、5H);3.54(dd、1H);4.58(dd、1H);4.64(dd、1H);5.11(m、1H);7.09(t、1H);7.35(dd、1H);7.39(dd、1H);7.70(d、1H);8.11(d、1H)。
NMR(DMSO−d6)δ:2.92(s、3H);3.16(t、4H);3.25(H2Oに重なったm、5H);3.54(dd、1H);4.58(dd、1H);4.64(dd、1H);5.11(m、1H);7.09(t、1H);7.35(dd、1H);7.39(dd、1H);7.70(d、1H);8.11(d、1H)。
実施例9:(5RS)−3−(3−フルオロ−4−(4−アセチル)ピペラジン−1−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
実施例8とほぼ同様に、(5RS)−3−(3−フルオロ−4−ピペラジン−1−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(100mg、0.303mM)を無水酢酸で処理し、クロマトグラフィーの後に目的物(93mg)を得た。
実施例8とほぼ同様に、(5RS)−3−(3−フルオロ−4−ピペラジン−1−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(100mg、0.303mM)を無水酢酸で処理し、クロマトグラフィーの後に目的物(93mg)を得た。
MS(ESP):373(MH+)(C18H21FN6O2に対して)
NMR(DMSO−d 6 )δ:2.02(s、3H);3.01(t、2H);3.07(t、2H);3.22(H2Oに重なったdd、1H);3.53(dd、1H);3.57(m、4H);4.58(dd、1H);4.64(dd、1H);5.10(m、1H);7.06(t、1H);7.34(dd、1H);7.37(dd、1H);7.70(d、1H);8.11(d、1H)。
NMR(DMSO−d 6 )δ:2.02(s、3H);3.01(t、2H);3.07(t、2H);3.22(H2Oに重なったdd、1H);3.53(dd、1H);3.57(m、4H);4.58(dd、1H);4.64(dd、1H);5.10(m、1H);7.06(t、1H);7.34(dd、1H);7.37(dd、1H);7.70(d、1H);8.11(d、1H)。
実施例10:(5RS)−3−(3−フルオロ−4−(4−メトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
実施例8とほぼ同様に、(5RS)−3−(3−フルオロ−4−ピペラジン−1−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(100mg、0.303mM)をメチル クロロホルメートで処理し、クロマトグラフィーの後に目的物(109mg)を得た。
実施例8とほぼ同様に、(5RS)−3−(3−フルオロ−4−ピペラジン−1−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(100mg、0.303mM)をメチル クロロホルメートで処理し、クロマトグラフィーの後に目的物(109mg)を得た。
MS(ESP):389(MH+)(C18H21FN6O3に対して)
NMR(DMSO−d 6 )δ:3.03(t、4H);3.22(H2Oと重なったdd、1H);3.51(重なったm、5H);3.61(s、3H);4.60(m、2H);5.11(m、1H);7.06(t、1H);7.33(dd、1H);7.37(dd、1H);7.70(d、1H);8.10(d、1H)。
NMR(DMSO−d 6 )δ:3.03(t、4H);3.22(H2Oと重なったdd、1H);3.51(重なったm、5H);3.61(s、3H);4.60(m、2H);5.11(m、1H);7.06(t、1H);7.33(dd、1H);7.37(dd、1H);7.70(d、1H);8.10(d、1H)。
Claims (14)
- 式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステル:
HETは、(i)さらに1〜3の窒素のヘテロ原子、または(ii)さらに窒素のヘテロ原子を伴ってもよいOおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子、のどちらかを含む、完全にまたは部分的に不飽和のN−連結5員ヘテロ環式環であり;当該環は、連結しているN原子に隣接するC原子以外のC原子において、オキソまたはチオキソ基により置換されていてもよく;および/または当該環は、連結しているN原子に隣接するC原子以外の任意の利用可能なC原子において、置換基Rsにより置換されていてもよく、ここで;
Rsは、以下の基から選択され:
(Rsa) ハロゲン、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニルオキシ、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルケニル、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−(1−4C)アルキルアミノ、(2−4C)アルケニルアミノ、(1−4C)アルキルカルボニルアミノ、(1−4C)アルキルチオカルボニルアミノ、(1−4C)アルキル−OCO−NH−、(1−4C)アルキル−NH−CO−NH−、(1−4C)アルキル−NH−CS−NH−、(1−4C)アルキル−SO2−NH−または(1−4C)アルキル−S(O)q−(ここでqは0、1または2である);
またはRsは、以下の基から選択され:
(Rsb) ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、シアノ、アジド、(2−4C)アルケニルオキシ、(1−4C)アルキルカルボニル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルキルアミノ、(2−4C)アルケニルアミノ、(1−4C)アルキル−SO2−NH−、(1−4C)アルキルカルボニルアミノ、(1−4C)アルキルチオカルボニルアミノ、(1−4C)アルキル−OCO−NH−、(1−4C)アルキル−NH−CO−NH−、(1−4C)アルキル−NH−CS−NH−、(1−4C)アルキル−SO2−NH−、(1−4C)アルキル−S(O)q−(ここでqは0、1または2である)、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルケニル、または(i)さらに1〜3の窒素のヘテロ原子、もしくは(ii)さらに窒素のヘテロ原子を伴ってもよいOおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子、のどちらかを含む、N−連結5員へテロアリール環(ここで、当該環は炭素においてオキソまたはチオキソ基で置換されていてもよく;および/または当該環は炭素原子において1または2の(1−4C)アルキル基で置換されていてもよく;および/または当該環は利用可能な窒素原子(但し、当該環はその結果4級化されない)において(1−4C)アルキル基で置換されていてもよい)から選択される1の置換基により置換されていてもよい(1−4C)アルキル基;
またはRsは、式(Rsc1)〜(Rsc3)の基から選択され:
(Rsc1) O、NおよびS(酸化されていてもよい)から独立に選択される1または2のヘテロ原子を含み、環の窒素原子または炭素原子を介して連結する、完全に飽和した4員単環式環;または
(Rsc2) O、NおよびS(酸化されていてもよい)から独立に選択される1のヘテロ原子を含み、環がそれにより4級化されない場合は環窒素原子、または環炭素原子を介して連結する、飽和または不飽和の5員単環式環;または
(Rsc3) O、NおよびS(酸化されていてもよい)から独立に選択される1または2のヘテロ原子を含み、環がそれにより4級化されない場合は環窒素原子、または環炭素原子を介して連結する、飽和または不飽和の6〜8員単環式環;
ここで、(Rsc1)〜(Rsc3)の前記環は、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、シアノ、アジド、(2−4C)アルケニルオキシ、(1−4C)アルキルカルボニル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルキルアミノ、(2−4C)アルケニルアミノ、(1−4C)アルキル−SO2−NH−、(1−4C)アルキルカルボニルアミノ、(1−4C)アルキルチオカルボニルアミノ、(1−4C)アルキル−OCO−NH−、(1−4C)アルキル−NH−CO−NH−、(1−4C)アルキル−NH−CS−NH−、(1−4C)アルキル−SO2−NH−、(1−4C)アルキル−S(O)q−(ここでqは0、1または2である)、(3−6C)シクロアルキルまたは(3−6C)シクロアルケニルから独立に選択される1または2の置換基により利用可能な炭素原子において置換されていてもよく;
またはRsは以下の基から選択され:
(Rsd) シアノ、ニトロ、アジド、ホルミル、(1−4C)アルキルカルボニルまたは(1−4C)アルコキシカルボニル;
ここで、(Rsa)、(Rsb)または(Rsc1)〜(Rsc3)においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル部分が含まれるRs置換基が出現する各々の場合において、当該部分の各々は利用可能な炭素原子においてF、Cl、およびBrから独立に選択される1以上の置換基および/または1つのシアノ基によりさらに置換されていてもよく;
および/または当該環は利用可能な窒素原子(但し、当該環はその結果4級化されない)において(1−4C)アルキルにより置換されていてもよく;
または、
HETは、合計3以下(連結しているヘテロ原子も含めて)の窒素のヘテロ原子を含むN−連結6員ジ−ヒドロ−ヘテロアリール環であり、当該環は、連結しているN原子に隣接しているC原子以外の適したC原子においてオキソおよび/またはチオキソで置換されており、および/または当該環は、連結しているN原子に隣接しているC原子以外の利用可能なC原子において1または2の置換基Rs(ここでRsは既に定義したとおりである)で置換されていてもよく、および/または利用可能な窒素原子(但し、当該環はその結果4級化されない)において(1−4C)アルキルにより置換されていてもよく;そしてここで、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルのHETの置換基が出現する各々の場合において、各々は利用可能な炭素原子においてF、Cl、およびBrから独立に選択される1以上の置換基および/または1つのシアノ基によりさらに置換されていてもよく;
Qは、Q1〜Q10から選択され:
ここで、A1は炭素または窒素であり;B1はOまたはSであり(Q9のみにおいては、またはNHであり);XqはO、SまたはN−R1(ここで、R1は水素、(1−4C)アルキルまたはヒドロキシ−(1−4C)アルキルである)であり;そしてここで
Q7において、各A1は、当該6員環に2つの窒素のヘテロ原子を最大として、炭素または窒素から選択され、Q7はA1原子(A1が炭素の場合)のいずれかを介してTに連結し、かつ当該5員環において特定された炭素原子を介してまたはA1(A1が炭素の場合)を介して連結し;Q8およびQ10は、当該5員環の特定された炭素原子のいずれかを介してTに連結し、かつ当該ベンゾ環において示されている連結結合のいずれかの側の特定された2つの炭素原子のいずれかを介して連結し;かつQ9は、示されている連結結合のいずれかの側の特定された2つの炭素原子のいずれかを介して連結し;
ここでTは、以下の(TA)〜(TE)の基(ここで、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1およびCY2は以下に定義される)から選択され;
(TA) Tは以下の基から選択され:
(TAa) AR1、AR1−(1−4C)アルキル−、AR2(炭素で連結している)、AR3;
(TAb) AR1−CH(OH)、AR2−CH(OH)−、AR3−CH(OH)−;
(TAc) AR1−CO−、AR2−CO−、AR3−CO−、AR4−CO−;
(TAd) AR1−O−、AR2−O−、AR3−O−;
(TAe) AR1−S(O)q−、AR2−S(O)q−、AR3−S(O)q−(qは0、1または2である);
(TAf) 1、2または3の窒素原子を含む、置換されていてもよい完全に不飽和のN−連結5員ヘテロアリール環系;
(TAg) 連結位置に隣接しない位置で置換されていてもよい、炭素で連結したトロポル−3−オンまたはトロポル−4−オン;または
(TB) Tは以下の基から選択され:
(TBa) ハロ、または(1−4C)アルキル{当該基は、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、−NRvRw、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)、CY1、CY2またはAR1から各々独立に選択される1以上の基により置換されていてもよい};
(TBb) −NRv1Rw1;
(TBc) エテニル、2−(1−4C)アルキルエテニル、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−(AR1)エテニル、2−(AR2)エテニル;
(TBd) R10CO−、R10S(O)q−(qは0、1または2である)またはR10CS−であり、ここで、R10は、以下の基から選択され:
(TBda) CY1またはCY2;
(TBdb) 水素、(1−4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−NRvRw、エテニル、2−(1−4C)アルキルエテニル、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−(AR1)エテニルまたは2−(AR2)エテニル;または
(TBdc) (1−4C)アルキル{当該基は、上記の(TBa)に定義されたように置換されていてもよく、または(1−4C)アルキルS(O)pNH−もしくは(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは1または2である)により置換されていてもよい};
ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルであり;Rv1は水素、(1−4C)アルキルまたは(3−8C)シクロアルキルであり;Rw1は水素、(1−4C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(1−4C)アルキル−CO−または(1−4C)アルキルS(O)q−(qは1または2である)であり;または
(TC) Tは以下の基から選択され:
(TCa) O、NおよびS(酸化されていてもよい)から独立に選択される1または2のヘテロ原子を含み、環の窒素原子またはsp3炭素原子を介して連結した、置換されていてもよい完全に飽和の4員単環式環;
(TCb) O、NおよびS(酸化されていてもよい)から独立に選択される1つのヘテロ原子を含み、環の窒素原子またはsp3もしくはsp2炭素原子を介して連結した、置換されていてもよい5員単環式環であって、当該単環式環は、(適切な場合は)連結しているsp2炭素原子以外は、完全に飽和している;
(TCc) O、NおよびS(酸化されていてもよい)から独立に選択される1または2のヘテロ原子を含み、環の窒素原子またはsp3もしくはsp2炭素原子を介して連結した、置換されていてもよい6〜8員単環式環であって、当該単環式環は、(適切な場合は)連結しているsp2炭素原子以外は、完全に飽和している;または
(TD) Tは以下の基から選択され:
(TDa) 環ヘテロ原子として0、1または2の環窒素原子のみを含むビシクロ式スピロ環系であって、当該構造は、3、4または5員のスピロ−炭素連結環により置換(ただし、連結位置には隣接していない)された、5または6員環系(環窒素原子または環sp3もしくはsp2炭素原子を介して連結する)であり;当該ビシクロ式環系は、
(i) (適切な場合は)連結しているsp2炭素原子以外は、完全に飽和しており;
(ii) 当該環系に1つの−N(Rc)−基(連結が窒素原子またはsp2炭素原子を介する場合、連結位置から少なくとも2炭素原子離れている)または任意選択の置換基(連結位置には隣接しない)に1つの−N(Rc)−基を含み;かつ
(iii) 利用可能な炭素原子においてさらに置換されていてもよく;または
(TDb) 0、1または2の環窒素原子を含む(そして、さらにOまたはS環ヘテロ環を含んでもよい)7、8または9員ビシクロ式環系(環窒素原子または環sp3もしくはsp2炭素原子を介して連結する)であり、当該構造は0、1または2の炭素原子の架橋を含み;当該ビシクロ式環系は
(i) (適切な場合は)連結しているsp2炭素原子以外は、完全に飽和しており;
(ii) 当該環に1つのOもしくはSヘテロ原子、または−N(Rc)−基(連結が窒素原子またはsp2炭素原子を介する場合、連結位置から少なくとも2炭素原子離れている)または任意選択の置換基(連結位置には隣接しない)に1つの−N(Rc)−基を含み;かつ
(iii) 利用可能な炭素原子においてさらに置換されていてもよく;または
(TE) Tは以下の基(TE1)〜(TE3)から選択され:
X1mおよびX2mは一緒になって、R2s−(E)ms−N=であり;または
X1mはO=であり、X2mはR2s−(E)ms−N−であり、またはその逆であり;
ここで、Eは、−SO2−、−CO−、−O−CO−、−CO−O−、−CS−、−CON(Rs)−、−SO2N(Rs)−から選択される電子吸引基であり、またはEは、式R3s−C(=N−O−R3s)−C(=O)−の基を表してもよく、ここで、R3sはHまたは以下の(i)のR2sに定義される通りであり;
または、Eが−CON(Rs)−または−SO2N(Rs)−の場合、R2sおよびRsは一緒に連結して、EのN原子を介して連結する、飽和の、不飽和の、または部分的に不飽和の5または6員環を定義する炭素鎖を形成してもよく、当該環はオキソ置換基によりさらに置換されていてもよく、かつ当該環はフェニル基と縮合してベンゾ縮合環系を形成してもよく、ここで当該フェニル基は、ハロ、シアノ、(1−4C)アルキルおよび(1−4C)アルコキシから独立に選択される3以下の置換基により置換されていてもよく;
msは0または1であり;
R2sおよびRsは、独立に:
(i) 水素(Eが−SO2−または−O−CO−の場合を除く)、または
(1−6C)アルキル{1以上の(1−4C)アルカノイル基(ジェミナルのジ置換を含む)により置換されていてもよく、および/または、シアノ、シアノ−イミノ、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、フェニル(以下のAR1について定義されたとおりに置換されていてもよい)、すべて以下に定義される(定義の通り置換されていてもよい)式AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいヘテロアリール基、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)によりモノ置換されていてもよく;および/またはヒドロキシおよびフルオロから各々独立に選択される1以上の基(ジェミナルのジ置換を含む)により置換されていてもよく(ただし、R2sが−SO2または−O−CO−の場合、当該(1−6C)アルキル鎖の最初の炭素原子においてではない)、および/または、オキソ、−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)pNH−または(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは1または2である)の各々の1を越えないものによりさらに置換されていてもよい};または
(ii) すべて以下に定義される(定義の通り置換されていてもよい)式AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aまたはCY1の置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール基;
または(msは0のみである場合);
(iii) シアノ、−CO−NRvRw、−CO−NRvRw’、−SO2−NRvRw、−SO2−NRvRw’[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルであり;Rw’はフェニル(以下のAR1について定義されるように置換されていてもよい)、またはAR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4aから選択されるヘテロアリール基(以下に定義されてように置換されていてもよい)である]、(1−4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、エテニル、2−(1−4C)アルキルエテニル、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−(AR1)エテニル、2−(AR2)エテニル、または2−(AR2a)エテニル;から選択され、および
ここで、()n1、()o1、()n1’、()o1’、()p1および()p1’は、各々、長さn1、o1、n1’、o1’、p1およびp1’の炭素原子鎖(以下のAR1について定義されるように置換されていてもよい)を表し、かつ独立に0−2であり(但し、(TE1)および(TE2)において、n1、o1、n1’、o1’、p1およびp1’の合計は8を超えず(最大の環のサイズは(TE1)においては14であり、(TE2)においては11である)、(TE3)において、n1、o1、n1’、o1’、p1およびp1’の合計は6を超えない(最大の環のサイズは12である));
ここで、Rcは(Rc1)〜(Rc5)の基から選択され:
(Rc1) (1−6C)アルキル{1以上の(1−4C)アルカノイル基(ジェミナルのジ置換を含む)により置換されていてもよく、および/または、シアノ、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、フェニル(以下のAR1について定義されるように置換されていてもよい)、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは0、1または2である)によりモノ置換されていてもよく;または(1−6C)アルキル鎖の任意の第1の炭素原子において、ヒドロキシおよびフルオロから各々独立に選択される1以上の基(ジェミナルのジ置換を含む)により置換されていてもよく、および/または、オキソ、−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)pNH−または(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは1または2である)によりモノ置換されていてもよい};
(Rc2) R13CO−、R13SO2−またはR13CS−{ここで、R13は(Rc2a)〜(Rc2e)から選択される}:
(Rc2a) AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2;
(Rc2b) 水素、(1−4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、エテニル、2−(1−4C)アルキルエテニル、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−(AR1)エテニル、2−(AR2)エテニル、2−(AR2a)エテニル;
(Rc2c) (1−10C)アルキル{各々独立に、ヒドロキシ、(1−10C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイル、カルボキシ、ホスホリル[−O−P(O)(OH)2、ならびにそのモノ−およびジ−(1−4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[−O−P(OH)2ならびにそのモノ−およびジ−(1−4C)アルコキシ誘導体]、およびアミノから選択される1以上の基により置換されていてもよく(ジェミナルのジ置換を含む);および/またはホスホネート[ホスホノ、−P(O)(OH)2、ならびにそのモノ−およびジ−(1−4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィネート[−P(OH)2ならびにそのモノ−およびジ−(1−4C)アルコキシ誘導体]、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ((1−4C)アルキル)アミノ、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルアミノカルボニル、ジ((1−4C)アルキル)アミノカルボニル、(1−4C)アルキルS(O)pNH−、(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−、フルオロ(1−4C)アルキルS(O)pNH−、フルオロ(1−4C)アルキルS(O)p((1−4C)アルキル)N−、(1−4C)アルキルS(O)q−[(1−4C)アルキルS(O)q−の(1−4C)アルキル基は、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイル、ホスホリル[−O−P(O)(OH)2、ならびにそのモノ−およびジ−(1−4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[−O−P(OH)2ならびにそのモノ−およびジ−(1−4C)アルコキシ誘導体]、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ((1−4C)アルキル)アミノ、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルアミノカルボニル、ジ((1−4C)アルキル)アミノカルボニル、(1−4C)アルキルS(O)pNH−、(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−、(1−4C)アルキルS(O)q−、AR1−S(O)q−、AR2−S(O)q−、AR3−S(O)q−およびAR2およびAR3を含む基のAR2a、AR2b、AR3aおよびAR3bのバージョンから選択される1つの置換基により置換されていてもよい]、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1−O−、AR2−O−、AR3−O−、AR1−S(O)q−、AR2−S(O)q−、AR3−S(O)q−、AR1−NH−、AR2−NH−、AR3−NH−(pは1または2であり、qは0、1または2である)、およびAR2およびAR3を含む基のAR2a、AR2b、AR3aおよびAR3bのバージョンから選択される1つの置換基により置換されていてもよい};
(Rc2d) R14C(O)O(1−6C)アルキル[ここで、R14は、AR1、AR2、(1−4C)アルキルアミノ(当該(1−4C)アルキル基は、(1−4C)アルコキシカルボニルまたはカルボキシによって置換されていてもよい)、ベンジルオキシ−(1−4C)アルキルまたは(1−10C)アルキル{(Rc2c)について定義されたように置換されていてもよい}である];
(Rc2e) R15O−[ここで、R15は、ベンジル、(1−6C)アルキル{(Rc2c)について定義されたように置換されていてもよい}、CY1、CY2またはAR2bである];
(Rc3) 水素、シアノ、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−(AR1)エテニル、2−(AR2)エテニル,または式(Rc3a):
(Rc4) トリチル、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b;
(Rc5) RdOC(Re)=CH(C=O)−、RfC(=O)C(=O)−、RgN=C(Rh)C(=O)−またはRiNHC(Rj)=CHC(=O)−{ここで、Rdは、(1−6C)アルキルであり;Reは、水素または(1−6C)アルキルであり,またはRdおよびReは一緒になって、(3−4C)アルキレン鎖を形成し;Rfは、水素、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルキル、−NRvRw[ここで、Rvは水素または(1−4C)アルキルであり;Rwは水素または(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(2−6C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ(2−6C)アルコキシ、ジ−(1−4C)アルキルアミノ(2−6C)アルコキシであり;Rgは、(1−6C)アルキル、ヒドロキシまたは(1−6C)アルコキシであり;Rhは、水素または(1−6C)アルキルであり;Riは、水素、(1−6C)アルキル、AR1、AR2、AR2a、AR2bであり、およびRjは水素または(1−6C)アルキルである};
ここで、
Ar1は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいナフチルであり;
AR2は、O、NおよびSから独立に選択される(ただし、いかなるO−O、O−SまたはS−S結合をも含まない)4以下のヘテロ原子を含み、環炭素原子または当該環がそれにより4級化されない場合は環窒素原子を介して連結する、置換されていてもよい、完全に不飽和の(すなわち、最大の不飽和度を有する)5または6員単環式ヘテロアリール環であり;
AR2aは、環炭素原子を介して連結するか、または当該環がそれにより4級化されない場合は環窒素原子を介して連結する、AR2が部分的に水素化されたバージョン(すなわち、AR2系がいくらかの不飽和度は保持しているものの、完全にではない)であり;
AR2bは、環炭素原子を介して連結するか、または環窒素原子を介して連結する、AR2が完全に水素化されたバージョン(すなわち、AR2系が何らの不飽和度も有さない)であり;
AR3は、O、NおよびSから独立に選択される(ただし、いかなるO−O、O−SまたはS−S結合をも含まない)4以下のヘテロ原子を含み、ビシクロ式系を含む環のいずれかにおいて環炭素原子を介して連結する、置換されていてもよい完全に不飽和の(すなわち、最大の不飽和度を有する)8、9または10員ビシクロ式ヘテロアリール環であり;
AR3aは、ビシクロ式系を含む環のいずれかにおいて環炭素原子を介して連結するかまたは当該環がそれにより4級化されない場合は環窒素原子を介して連結する、AR3が部分的に水素化されたバージョン(すなわち、AR3系がいくらかの不飽和度は保持しているものの、完全にではない)であり;
AR3bは、ビシクロ式系を含む環のいずれかにおいて環炭素原子を介して連結するかまたは環窒素原子を介して連結する、AR3が完全に水素化されたバージョン(すなわち、AR3系が何らの不飽和度も有さない)であり;
AR4は、O、NおよびSから独立に選択される(ただし、いかなるO−O、O−SまたはS−S結合をも含まない)4以下のヘテロ原子を含み、三環式系を含む環のいずれかにおいて環炭素原子を介して連結する、置換されていてもよい完全に不飽和の(すなわち、最大の不飽和度を有する)13または14員三環式ヘテロアリール環であり;
AR4aは、三環式系を含む環のいずれかにおいて、環炭素原子を介して連結するかまたは当該環がそれにより4級化されない場合は環窒素原子を介して連結する、AR4が部分的に水素化されたバージョン(すなわち、AR4系がいくらかの不飽和度は保持しているものの、完全にではない)であり;
CY1は、置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環であり;
CY2は、置換されていてもよいシクロペンテニルまたはシクロヘキセニル環である]。 - Qが、Q1、Q2、Q4、Q6およびQ9から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
- QがQ1またはQ2である、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
- HETがN−連結5員ヘテロ環式環である、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
- 式(IB)の化合物、またはそのインビボで加水分解可能なエステル、またはその医薬的に許容な塩:
HETは、1,2,3−トリアゾール(特に、1,2,3−トリアゾル−1−イル)、1,2,4−トリアゾール(特に、1,2,4−トリアゾル−1−イル)およびテトラゾール(好ましくは、テトラゾル−2−イル)であり、またはHETは、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジンおよびピリジンのジ−ヒドロバージョンであり;
R2およびR3は、独立に、水素またはフルオロであり;および
Tは、(TAa1〜TAa6)、(TAf1〜6)、(TC5)、(TC7)、(TC9)、(TC12)、(TC13)および(TE1)〜(TE3)から選択される]。 - 式(IB)の化合物、またはそのインビボで加水分解可能なエステル、またはその医薬的に許容な塩:
[式中、
HETは、1,2,3−トリアゾール(特に、1,2,3−トリアゾル−1−イル)、1,2,4−トリアゾール(特に、1,2,4−トリアゾル−1−イル)またはテトラゾール(好ましくは、テトラゾル−2−イル)であり;
R2およびR3は、独立に、水素またはフルオロであり;
Tは、(TAa1および2)、(TC5)、(TC9)、(TC12aおよびb)、(TC13a)および(TE1aおよびb)から選択される]。 - Rsが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、シアノメチル、シアノ、アミノ、アジド、メチルチオメチルなどのアルキルチオアルキル、または2−プロピニルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
- 医薬として使用される、請求項1に記載のもしくは本明細書内に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
- 温血動物において抗菌効果を創出するために使用される医薬の製造における、請求項1に記載のもしくは本明細書内に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステルの使用。
- 請求項1に記載のもしくは本明細書内に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステル、および医薬的に許容な希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法において使用される、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容な塩,またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
- 処置を必要とするヒトなどの温血動物において、当該動物に有効量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステルを投与することを含む、抗菌効果を創出するための方法。
- 以下の製造工程(a)〜(h):
(a) 式(I)の他の化合物において置換基を修飾すること、または式(I)の他の化合物に置換基を導入することによる;
(b) 式(II)の化合物:
の、式(III)の化合物:
との反応による;または
(c) 式(IV)の化合物:
の、式(V)の化合物:
との反応による;または
(d) 式(VI)の化合物:
の、式(VII)のオレフィン:
(e) 式(IV)の化合物[式中、Y’はHETであり、Xは置換可能な置換基(トリメチルスタニルなど)であり、Qnは置換基Tの位置にXを有する以外はQ1〜Q8について既に定義されたとおりである]
の、式(VIII)の化合物:
との遷移金属媒介カップリングによる;または
(f) 置換されていてもよい1,2,3−トリアゾールであるHETについて、アジド(ここで、例えば(II)のYはアジドである)を経由するアセチレン類との、または、置換されていてもよいシクロヘキサ−1,4−ジエン類またはアリールスルホニル基などの脱離可能な置換基を有する置換されていてもよいエチレン類などのアセチレン等価体との付加環化による;または
(g) 4−置換1,2,3−トリアゾールであるHETについて、式(I)の化合物は、アミノメチルイソオキサゾリン類を、1,1−ジハロケトン スルホニルヒドラゾン類と反応させることにより製造されうる;
(h) 4−置換1,2,3−トリアゾールであるHETについて、式(I)の化合物は、また、アジドメチルイソオキサゾリン類を末端アルキン類とCu(1)触媒を使用して反応させることによっても製造されうる;
の1以上、およびその後必要であれば:(i)任意の保護基を除去すること;(ii)医薬的に許容な塩を形成すること;(iii)インビボで加水分解可能なエステルを形成することを含む、式(I)の化合物の製造方法。 - (5RS)−3−(3−フルオロ−4−チオモルホリン−4−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール;
(5RS)−3−(3−フルオロ−4−(1−オキソチオモルホリン−4−イル)フェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾールおよび(5RS)−3−(3−フルオロ−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)フェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール;
(5RS)−3−(3−フルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール;
(5RS)−3−(3−フルオロ−4−イミダゾル−1−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール;
(5RS)−3−(3−フルオロ−4−ピラゾル−1−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール;
(5RS)−3−(3−フルオロ−4−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール;
(5RS)−3−(3−フルオロ−4−ピペラジン−1−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール;
(5RS)−3−(3−フルオロ−4−(4−メタンスルホニル)ピペラジン−1−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール;
(5RS)−3−(3−フルオロ−4−(4−アセチル)ピペラジン−1−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール;ならびに
(5RS)−3−(3−フルオロ−4−(4−メトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルフェニル)−5−(1,2,3−トリアゾル−1−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール;
から選択される化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1639136A (zh) | 2001-09-11 | 2005-07-13 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 作为抗菌剂的噁唑烷酮和/或异噁唑啉 |
US7022705B2 (en) | 2001-10-25 | 2006-04-04 | Astrazeneca Ab | Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials |
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US7012088B2 (en) | 2003-02-24 | 2006-03-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Indolone oxazolidinones and derivatives thereof |
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WO2007025089A2 (en) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Rib-X Pharmaceutical, Inc. | Triazole compounds and methods of making and using the same |
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Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3318878A (en) | 1966-04-14 | 1967-05-09 | Smith Kline French Lab | Nitrothiophene compounds |
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DE4013723A1 (de) * | 1990-04-28 | 1991-10-31 | Basf Ag | 5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-isoxazoline |
SK283420B6 (sk) | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
GB9521508D0 (en) | 1995-10-20 | 1995-12-20 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
EP0874629B1 (en) | 1995-12-21 | 2004-05-19 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | ISOXAZOLINE, ISOTHIAZOLINE AND PYRAZOLINE FACTOR Xa INHIBITORS |
GB9601666D0 (en) | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
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HUP9602763A3 (en) | 1996-10-09 | 1999-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 3-phenyl isoxazole derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same |
ES2239806T3 (es) | 1997-06-19 | 2005-10-01 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Inhibidores del factor xa con un grupo de especificidad neutro p1. |
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EP1007525A1 (en) | 1997-08-29 | 2000-06-14 | Zeneca Limited | Aminometyl oxooxazolidinyl benzene derivatives |
GB9725244D0 (en) | 1997-11-29 | 1998-01-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
NZ506292A (en) * | 1998-02-13 | 2003-05-30 | Upjohn Co | Substituted aminophenyl isoxazoline methylamide derivatives useful as antimicrobials |
JP2002504550A (ja) | 1998-02-25 | 2002-02-12 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 抗微生物剤として有用な置換アミノメチルイソオキサゾリン誘導体 |
GB9812019D0 (en) | 1998-06-05 | 1998-07-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
IL140084A0 (en) | 1998-06-05 | 2002-02-10 | Astra Ab | Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
TW572757B (en) | 1998-08-24 | 2004-01-21 | Bristol Myers Squibb Co | Novel isoxazolinone antibacterial agents |
GB9821938D0 (en) | 1998-10-09 | 1998-12-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
WO2000041473A2 (de) | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Jomaa Pharmaka Gmbh | Verwendung von 3-isoxazolidinonen und hydroxylaminsäuren zur behandlung von infektionen |
DE19909785A1 (de) * | 1999-03-05 | 2000-09-07 | Bayer Ag | Neue, substituierte Isoxazoline |
DE19935218A1 (de) | 1999-07-27 | 2001-02-01 | Aventis Cropscience Gmbh | Isoxazolyl-substituierte Benzoylcyclohexandione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
TWI283577B (en) | 1999-10-11 | 2007-07-11 | Sod Conseils Rech Applic | Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof |
DE60024861T2 (de) | 1999-10-28 | 2006-07-06 | Trine Pharmaceuticals, Inc., Waltham | Pumpeninhibitoren zur freisetzung von medikamenten |
GB9928499D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical processes and intermediates |
GB9928568D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
GB0009803D0 (en) | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
PE20030044A1 (es) | 2000-11-17 | 2003-02-09 | Upjohn Co | Isoxazolinonas biciclicas de formula i |
AU2002245127A1 (en) | 2000-12-15 | 2002-07-24 | Pharmacia And Upjohn Company | Oxazolidinone photoaffinity probes, uses and compounds |
US6861433B2 (en) | 2000-12-15 | 2005-03-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone photoaffinity probes |
GB0108794D0 (en) | 2001-04-07 | 2001-05-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
GB0108793D0 (en) | 2001-04-07 | 2001-05-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0108764D0 (en) | 2001-04-07 | 2001-05-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0113298D0 (en) | 2001-06-01 | 2001-07-25 | Astrazeneca Ab | Purification process and intermediates |
GB0113299D0 (en) | 2001-06-01 | 2001-07-25 | Astrazeneca Ab | Chemical process & intermediates |
GB0113300D0 (en) | 2001-06-01 | 2001-07-25 | Astrazeneca Ab | Purification process |
GB0113297D0 (en) | 2001-06-01 | 2001-07-25 | Astrazeneca Ab | Chemical Process |
ES2180456B1 (es) | 2001-07-20 | 2004-05-01 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | Isoxazoles sustituidos y su utilizacion como antibioticos. |
CN1639136A (zh) | 2001-09-11 | 2005-07-13 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 作为抗菌剂的噁唑烷酮和/或异噁唑啉 |
US7022705B2 (en) | 2001-10-25 | 2006-04-04 | Astrazeneca Ab | Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials |
GB2396350A (en) | 2001-10-25 | 2004-06-23 | Astrazeneca Ab | Aryl substituted oxazolidinones with antibacterial activity |
KR20040086465A (ko) | 2002-02-28 | 2004-10-08 | 아스트라제네카 아베 | 화합물 |
BR0308056A (pt) | 2002-02-28 | 2004-12-07 | Astrazeneca Ab | Composto, pró-droga, método para a produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, uso de um composto, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto |
TW200420573A (en) * | 2002-09-26 | 2004-10-16 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
-
2002
- 2002-10-23 US US10/493,707 patent/US7022705B2/en not_active Expired - Fee Related
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2005
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022530709A (ja) * | 2019-07-03 | 2022-06-30 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 抗菌薬としての化合物及びその使用 |
JP7183455B2 (ja) | 2019-07-03 | 2022-12-05 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | 抗菌薬としての化合物及びその使用 |
Also Published As
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