DE60024861T2 - Pumpeninhibitoren zur freisetzung von medikamenten - Google Patents

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Description

  • Technischer Bereich
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes, das nützlich ist zur präventiven und therapeutischen Behandlung mikrobieller infektiöser Krankheiten.
  • Stand der Technik
  • Zur präventiven oder therapeutischen Behandlung infektiöser Krankheiten, die durch Mikroorganismen hervorgerufen werden, wurden bisher verschiedene antibakterielle Wirkstoffe entwickelt und in der Praxis wurden Arzneimittel wie β-Lactam-Antibiotika (Penicilline, Cepheme, Monobactame, Carbapeneme und Peneme), Aminoglycoside, Chinolone, Makrolide, Tetracycline, Rifamycine, Chloramphenicole und Phosphomycine verwendet. Mit zunehmenden Mengen klinisch verwendeter antibakterieller Wirkstoffe tauchte jedoch eine beachtliche Zahl an gegenüber diesen antibakteriellen Wirkstoffen resistenten Bakterienstämmen auf, die bei der Behandlung infektiöser Krankheiten ein schwerwiegendes Problem darstellen.
  • Beispiele problematischer Bakterien, die unter den durch resistente Bakterien hervorgerufenen infektiösen Krankheiten besonders hartnäckige oder schwerwiegende hervorrufen, schließen Pseudomonas aeruginosa und der Methicillinresistenter Staphylococcus aureus (MRSA) ein. Bisher waren antibakterielle Wirkstoffe, die gegenüber diesen Bakterien wirksam sind, beschränkt und es ist nicht sicher, ob in Zukunft eine therapeutische Wirksamkeit der gegenwärtig verfügba ren Arzneimittel erwartet werden kann oder nicht. Insbesondere ist zu Zeit kein Arzneimittel verfügbar, mit dem eine besonders hohe Wirksamkeit gegen resistente Pseudomonas aeruginosa erzielt werden kann. Mit einer zunehmend älteren Bevölkerung und der Verbreitung hochentwickelter medizinischer Technologien einschließlich der menschlichen Organtransplantation und Krebsbehandlungen, sind Infektionen, die häufig insbesondere bei Patienten mit einer verringerten Immunität auftreten, d.h. sogenannte opportunistische Infektionen, zu einem äußerst schwerwiegenden Problem im klinischen Bereich geworden und unter diesen Umständen sind frühe Entwicklungen von Maßnahmen gegen resistente Bakterien gewünscht.
  • In jüngster Zeit wurde auf Grund von Untersuchungen zu den Mechanismen, durch die resistente Bakterien ihre Resistenz erlangen, erkannt, dass die Gegenwart von Effluxpumpen für Arzneimittel einen Mechanismus zur Ausscheidung von Arzneimitteln aus Bakterien darstellt. In früheren Untersuchungen wurde 1980 durch die Gruppe von Levy eine Pumpe identifiziert, die speziell einen antibakteriellen Tetracyclinwirkstoff aus Bakterienzellen ausscheidet und die Entdeckung wurde als Hauptfaktor der Resistenz gegenüber Tetracyclinen angesehen (L. McMurry, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 77, 3974, 1980).
  • Darüber hinaus wurde auf der Grundlage neuerer Untersuchungen darüber berichtete, dass bei Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis, Staphylococcus bacteria, Diplococcus pneumoniae und Neisseria gonorrhoeae Arzneimittel-Effluxpumpen zur Ausscheidung mehrerer Arzneimittel vorliegen. Bisher wurde über vier Effluxpumpen für Arzneimittelkombinationen als homologe Arzneimittel-Effluxpumpen berichtet, die von Pseudomonas aeruginosa stammen und sie wurden als eine Ursache für eine geringe Arzneimittelempfindlichkeit angesehen, die Pseudomonas aeruginosa innewohnt (K. Poole et al., J. Bacteriol., 175, 7363, 1993; K. Poole et al., M. Microbiol., 21, 713, 1996; T. Kohler et al., M. Microbiol., 23, 345, 1997; T. Mine et al., Antimicrob. Agents Chemother., 43, 415, 1999).
  • Die Arzneimittel-Effluxpumpen von Pseudomonas aeruginosa, denen die Arzneimittelresistenz von Pseudomonas aeruginosa zugeschrieben wird, scheiden verschiedene Arzneimittel aus, einschließlich β-Lactamen, Tetracyclinen, Chloramphenicolen und Chinolonen.
  • Zur Überwindung des Problems ist es sinnvoll, einen antibakteriellen Wirkstoff mit einer neuen Struktur zu entwickeln, durch den der Erwerb der Resistenz auf der Grundlage einer Arzneimittel-Effluxpumpe, die einen der Faktoren beim Erwerb einer Resistenz darstellt, vermieden werden kann, oder einen Wirkstoff zur kombinierten Verwendung mit gegenwärtig erhältlichen antibakteriellen Wirkstoffen zu entwickeln, der ihre Wirksamkeit wiederherstellen kann, indem er die Funktionen der Arzneimittel-Effluxpumpen inhibiert.
  • In den letzten Jahren wurde das rationale Arzneimitteldesign als ein wichtiger Ansatz beim Arzneimitteldesign anerkannt. Das Verfahren kann im wesentlichen in zwei Kategorien eingeteilt werden. Eines stellt ein Verfahren dar, das angewandt wird, wenn eine dreidimensionale Information eines Zielproteins oder ähnlichem aufgedeckt wurde, durch die neue Verbindungen auf der Grundlage der Daten konstruiert werden. Das Design wird erleichtert, wenn eine Kristallstruktur in einem Zustand mit Ligand-Bindung aufgedeckt wird. Das andere Verfahren wird angewandt, wenn die Koordinaten eines Ziels noch nicht aufgeklärt wurden. In diesem Fall wird ein Verfahren angewandt, bei dem das Modelling auf der Grundlage einer Korrelation von Struktur und Aktivität zwischen einer Verbindung, die eine Aktivität aufweist, und Derivaten derselben sowie ihren dreidimensionalen Strukturen durchgeführt wird, und die Ergebnisse werden für ein neues Design verwendet.
  • Beispiele typischer Techniken des letzteren Verfahrens schließen zum Beispiel Verfahren ein, die die folgenden Proge und ähnliche verwenden: CATALYSTTM (Green et al., J. Chem. Inf. Comp. Sci., 1994, 34, 1297–1308), DISCO (Martin Y. C., et al., J. Comp. Aided Mol. Design, 1993, 7, 83–102), COMFA (Cramer R. D., J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5959–5967). Durch Verwendung dieser Proge und durch Zuordnung und Analyse der Informationen zur Korrelation zwischen der Struktur und den Aktivitäten sowie der Informationen über die Strukturen können dreidimensionale Koordinaten (Pharmakophor) erhalten werden, die auf die Bedingungen, die für die Expression der Aktivität erforderlich sind, hinweisen. Die Verwendung eines genauen Pharmakophors verbessert auch die Genauigkeit des Designs und trägt in großem Maße zu einer effizienten Erzeugung wirksamer Medikamente bei. Darüber hinaus kann bei Verwendung des sich ergebenden Pharmakophors von der Aktivität einer Verbindung ausgegangen werden. In jüngster Zeit wurden derartige Ansätze intensiv verfolgt. So offenbart zum Beispiel die Internationale Veröffentlichung WO98/04913 die Hintergründe und ähnliches, sowie Beispiele zur praktischen Umsetzung sowie Beispiele für praktische Anwendungen.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, ein neues Medikament zur Behandlung infektiöser Krankheiten bereitzustellen, das die therapeutische Wirksamkeit eines Wirkstoffs gegen pathogene Mikroorganismen verbessert und insbesondere ein Medikament, das bei eine, Mikroorganismus mit erworbener Resistenz gegenüber einem antimikrobiellen Wirkstoff wirkt und die Resistenz von Bakterien durch Inhibierung der Arzneimittel-Effluxpumpe beseitigt, um so die präventive und/oder therapeutische Wirkung des antimikrobiellen Wirkstoffs zu verbessern.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben verschieden Untersuchungen durchgeführt, um die vorgenannte Aufgabe zu lösen. Genauer gesagt haben sie aus neuen und bekannten Klassen von Verbindungen Verbindungen ausgewählt, die eine eine Resistenz beseitigende Wirkung aufweisen, indem sie die Kriterien, die sich auf die Verbesserung der die Resistenz beseitigenden Wirkung beziehen, unter Verwendung von Pseudomonas aeruginosa mit erworbener Resistenz auf antimikrobielle Wirkstoffe angewandt haben und stellten Derivate derselben her und untersuchten ihre Aktivitäten. Darüber hinaus waren sie unter Verwendung von Techniken, die die Konformationsanalyse der Derivate und die Analyse der Korrelation zwischen den Konformationen und den Aktivitäten einschließen, erfolgreich bei der Konstruktion eines Pharmakophors, der durch spezielle Koordinaten angegeben wurde. Als ein Ergebnis fanden sie heraus, dass die Verbindungen, die auf das Pharmakophor passten, eine inhibitorische Aktivität auf die Arzneimittel-Effluxpumpen von Pseudomonas aeruginosa ausübten. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Erkenntnisse erzielt.
  • Offenbart ist ein Medikament zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung mikrobieller Infektionen, das als aktiven Bestandteil eine Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt wird, ein physiologisch akzeptables Salz derselben oder Hydrate derselben enthält, worin:
    Figure 00050001
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Aminogruppe, die substituiert sein kann, eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Arylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, repräsentieren, oder R1 und R2 aneinander binden können, um einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring darzustellen, der zusammen mit zwei benachbarten Ringatomen von J1, an die R1 und R2 binden, gebildet wird;
    R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe darstellt;
    J1 einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring repräsentiert;
    W1 eine Gruppe, die aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -C≡C-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -OCH2O-, -CH2O-, -CH2-, -CO-, -CH2CH2CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2S-, -CONH-, -CH2SCH2-, -CH=CH-CONH- und -CH2OCH2- (jede Gruppe bindet an ihrem linken Ende an ein Ringatom von J1) ausgewählt ist, oder eine Einfachbindung darstellt;
    A1 eine Phenylengruppe, die substituiert sein kann, eine Pyridindiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Furandiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Thiophendiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Benzofurandiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Benzo[b]thiophendiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Benzoxazoldiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Benzothiazoldiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Pyrido[1,2-a]pyrimidindiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Chinazolindiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Benzotriazindiylgruppe, die substituiert sein kann, eine 2H-Chromendiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Chinolin-4-on-diylgruppe, die substituiert sein kann, eine Azachinolin-4-on-diylgruppe, die substituiert sein kann, eine Chinolindiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Thiadiazolo[3,2-a]pyrimidindiylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Thiazolo[3,2-a]pyrimidindiylgruppe, die substituiert sein kann, repräsentiert;
    G1 ein Sauerstoffatom, eine Carbonylgruppe, eine Ethinylgruppe, -CH=N-, -N(R4)-CO-, -(CH2)-N(R5)-CO-, -N(R6)-, -N(R7)-SO2-, -SO2-N(R8)-, -CON(R9)-, -C(=CHR10)-, -C(R11)=C(R12)-, -NHCO-C(R13)(R14)-, -CONH-C(R15)(R16)- oder -CH2O(CH2)q- darstellt, worin R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgrupppe, die substituiert sein kann, repräsentieren; R10 eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe, die substituiert sein kann, darstellt; R11 und R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Arylgruppe, die substituiert sein kann, darstellen, oder R11 und R12 einen Ring repräsentieren, der durch Bindung aneinander gebildet wird; R13 und R14 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe repräsentieren, oder R13 und R14 eine Alkylengruppe darstellen, die durch Bindung aneinander gebildet wird; R15 und R16 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe repräsentieren, oder R15 und R16 eine Al kylengruppe darstellen, die durch Bindung aneinander gebildet wird; und q eine ganze Zahl von 0 bis 5 repräsentiert;
    p eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt;
    G2 eine Phenylengruppe, die substituiert sein kann, eine Furandiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Tetrahydrofurandiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Pyridindiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Thiazolindiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Isoxazolidindiylgruppe, die substituiert sein kann, eine 1,3-Dioxolandiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Thiophendiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Pyrimidindiylgruppe, die substituiert sein kann, -C(R17)=C(R18)-[C(R19)=C(R20)]y- worin R17, R18, R19 und R20 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Arylgruppe, die substituiert sein kann, repräsentieren, oder einen Ring repräsentieren, der dadurch gebildet wird, dass R17 und R18 aneinander binden und/oder einen Ring repräsentieren, der dadurch gebildet wird, dass R19 und R20 aneinander binden und y eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt, oder -C(R21)(R22)-C(R23)(R24)- darstellt, worin R21, R22, R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen repräsentieren, oder einen Ring darstellen, der dadurch gebildet wird, dass R21 und R22 aneinander binden und/oder einen Ring darstellen, der dadurch gebildet wird, dass R23 und R24 aneinander binden, oder alternativ, einen Ring darstellen, der dadurch gebildet wird, dass R21 und R23 aneinander binden;
    G3 -CH2- oder eine Einfachbindung darstellt;
    m und n unabhängig voneinander eine ganze Zahl aus 0 und 1 repräsentieren; und
    Q1 eine saure Gruppe darstellt.
  • Als weiterer Aspekt wird ein Medikament zur Beseitigung der Resistenz eines Mikroorganismus mit einer erworbenen Arzneimittelresistenz offenbart, das eine Verbindung, die durch die zuvor genannte allgemeine Formel (I) repräsentiert wird, ein physiologisch akzeptables Salz derselben oder ein Hydrat derselben als aktiven Bestandteil enthält; sowie ein Medikament zur Verstärkung der Wirkung eines antimikrobiellen Wirkstoffs, das eine Verbindung, die durch die zuvor genannte allgemeine Formel (I) repräsentiert wird, ein physiologisch akzeptables Salz derselben oder Hydrate derselben als einen aktiven Bestandteil enthält. Die zuvor genannten Medikamente, bei denen Pseudomonas aeruginosa den Mikroorganismus darstellt, stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar. Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung mikrobieller Infektionen bereit, die zusammen mit einem antimikrobiellen Wirkstoff eine Verbindung, die durch die zuvor genannte allgemeine Formel (I) repräsentiert wird, ein physiologisch akzeptables Salz derselben oder ein Hydrat derselben enthält.
  • Als weitere Aspekte ist ein Verfahren zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung mikrobieller Infektionen offenbart, das den Schritt der Verabreichung einer präventiv und/oder therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, die durch die zuvor genannte allgemeine Formel (I) repräsentiert wird, eines physiologisch akzeptablen Salzes derselben oder eines Hydrates derselben, an ein Säugetier einschließlich eines Menschen, umfasst; sowie ein Verfahren zur Beseitigung der Resistenz eines Mikroorganismus mit einer erworbenen Resistenz gegenüber einem antimikrobiellen Wirkstoff, das den Schritt des in Kontakt Bringens einer wirksamen Menge einer Verbindung, die durch die zuvor genannte allgemeine Formel (I) repräsentiert wird, eines physiologisch akzeptablen Salzes derselben oder eines Hydrates derselben, mit dem Mikroorganismus umfasst; sowie ein Verfahren zur Inhibierung des Erwerbs einer Resistenz gegenüber einem antimikrobiellen Wirkstoff durch einen Mikroorganismus, das den Schritt des in Kontakt Bringens einer wirksamen Menge einer Verbindung, die durch die zuvor genannte allgemeine Formel (I) repräsentiert wird, eines physiologisch akzeptablen Salzes derselben oder eines Hydrates derselben, mit dem Mikroorganismus umfasst; so wie ein Verfahren zur Steigerung der Empfindlichkeit eines Mikroorganismus gegenüber einem antimikrobiellen Wirkstoff, das den Schritt des in Kontakt Bringens einer wirksamen Menge einer Verbindung, die durch die zuvor genannte allgemeine Formel (I) repräsentiert wird, eines physiologisch akzeptablen Salzes derselben oder eines Hydrates derselben, mit dem Mikroorganismus umfasst; sowie ein Verfahren zur Verbesserung der Wirkung eines antimikrobiellen Wirkstoffs, das den Schritt der Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung, die durch die zuvor genannte allgemeine Formel (I) repräsentiert wird, eines physiologisch akzeptablen Salzes derselben oder eines Hydrates derselben, einem Säugetier einschließlich einem Menschen, umfasst. Die durch die zuvor genannte allgemeine Formel (I) repräsentierten Verbindungen, die physiologisch akzeptablen Salze derselben oder die Hydrate derselben werden üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren antimikrobiellen Wirkstoffen oder getrennt davon verabreicht oder die Verbindungen und die Wirkstoffe werden nacheinander verabreicht. Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung der Verbindungen, die durch die zuvor genannten allgemeine Formel (I) repräsentiert werden, der physiologisch akzeptablen Salze derselben oder der Hydrate derselben zur Herstellung der zuvor genannten Medikamente bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung bereit, die durch die folgende allgemeine Formel (II) repräsentiert wird, oder ein Salz derselben, sowie ein Medikament, das eine Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel (II) repräsentiert wird, oder ein physiologisch akzeptables Salz derselben oder Hydrate derselben als Wirkstoff enthalt:
    Figure 00090001
    worin R31 und R32 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Aminogruppe, die substituiert sein kann, eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Arylgrup pe, die substituiert sein kann, oder eine heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, repräsentieren, oder R31 und R32 einen 6-gliedrigen Ring darstellen, der dadurch gebildet wird, dass R31 und R32 zusammen mit zwei benachbarten Ringatomen von J11 aneinander binden;
    J11 einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring darstellt;
    W11 eine Gruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -OCH2O-, -CH2O-, -CH2-, -CO-, -CH2CH2CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2S-, -CONH-, -CH2SCH2-, -CH=CH-CONH- und -CH2OCH2- (jede Gruppe bindet an ihrem linken Ende an ein Ringatom von J11) oder eine Einfachbindung verkörpert;
    A11 eine Pyridindiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Pyrido[1,2-a]pyrimidindiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Chinolin-4-on-diylgruppe, die substituiert sein kann, eine Azachinolin-4-on-diylgruppe, die substituiert sein kann, eine Chinolindiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Thiadiazolo[3,2-a]pyrimidindiylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Thiazolo[3,2-a]pyrimidindiylgruppe, die substituiert sein kann, repräsentiert;
    G11 ein Sauerstoffatom, eine Carbonylgruppe, eine Ethinylgruppe, -CH=N-, -N(R33)CO-, -N(R34)-SO-, -SO2-N(R35)-, -CO-N(R36)-, -C(=CHR37)- oder -C(R38)=C(R39)- darstellt, worin R33, R34, R35, R36, R37, R38 und R39 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann, darstellen;
    m eine ganze Zahl aus 0 und 1 repräsentiert; und
    Q11 eine saure Gruppe verkörpert.
  • Darüber hinaus wird eine Verbindung offenbart, die eine Teilstruktur aufweist, die die folgenden vier Stellen bei folgender Toleranz einnimmt und die eine Wirkung auf die Inhibierung der Arzneimittel-Effluxpumpen von Pseudomonas aeruginosa besitzt; sowie ein Salz derselben; oder ein Hydrat derselben.
  • Figure 00110001
  • Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform weisen die zuvor genannte Verbindung, das Salz derselben oder die Hydrate derselben eine inhibitorische Aktivität auf die Arzneimittel-Effluxpumpe von Pseudomonas aeruginosa (MPC4: die inhibitorische Aktivität auf die Arzneimittel-Effluxpumpe von Pseudomonas aeruginosa bedeutet die minimale Konzentration eines Medikamentes, die erforderlich ist, um die minimale inhibitorische Konzentration eines antibakteriellen Wirkstoffs gegen das Bakterium auf ein Viertel zu verringern) von etwa 40 g/ml oder weniger, vorzugsweise 10 g/ml oder weniger, weiter bevorzugt 1 g/ml oder weniger auf.
  • Als weiterer Aspekt ist ein Inhibitor der Arzneimittel-Effluxpumpe offenbart, der die zuvor genannte Verbindung, ein physiologisch akzeptables Salz derselben oder ein Hydrat derselben enthält. Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zum Screenen einer Verbindung mit einer inhibitorischen Wirkung auf die Arzneimittel-Effluxpumpe von Pseudomonas aeruginosa, das den Schritt der Bestimmung, ob eine Teilstruktur einer Testverbindung die zuvor genannten vier Stellen im Rahmen der zuvor genannten Toleranz aufweist oder nicht, mittels eines Computerprogs und/oder einer experimentellen dreidimensionalen Strukturanalyse umfasst.
  • Zudem ist ein Inhibitor der Arzneimittel-Effluxpumpe von Pseudomonas aeruginosa offenbart, der eine Verbindung enthält, die durch das zuvor genannte Screenen erhalten wird. Im Hinblick auf die Verbindung, die wie oben erwähnt gescreent wird, ist es bevorzugt, zu überprüfen, dass die inhibitorische Aktivität derselben auf die Arzneimittel-Effluxpumpen von Pseudomonas aeruginosa (MPC4) 40 g/ml oder weniger, vorzugsweise 10 g/ml oder weniger, weiter bevorzugt 1 g/ml oder weniger beträgt.
  • Beispiele der Verbindung, die eine Teilstruktur aufweist, die die zuvor genannten vier Stellen im Rahmen der zuvor genannten Toleranz einnimmt und die eine inhibitorische Aktivität auf die Arzneimittel-Effluxpumpen von Pseudomonas aeruginosa ausübt, oder von einem Salz derselben schließen die Verbindung der zuvor genannten allgemeinen Formel (I) oder (II) oder Salze derselben ein.
  • Kurze Erläuterung der Zeichnungen
  • 1 zeigt das Pharmakophor, das unter Ergebnissen, die durch Berechnung des Pharmakophors der in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen mittels CATALYST/HipHop, einer der Funktionen zur Erzeugung eines Pharmakophors (Hypothese) bei CATALYSTTM, erhalten wurde, sich am ehesten eignet.
  • 2 zeigt das Ergebnis, das durch Überlagern aller in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen mit dem in 1 gezeigten Pharmakophor erhalten wurde.
  • 3 zeigt das Ergebnis, das durch Überlagern der Verbindung aus Beispiel 1 mit dem in 1 gezeigten Pharmakophor erhalten wurde.
  • 4 zeigt das Ergebnis, das durch Überlagern der Verbindung aus Beispiel 10 mit dem in 1 gezeigten Pharmakophor erhalten wurde.
  • 5 zeigt das Ergebnis, das durch Überlagern der Verbindung aus Beispiel 15 mit dem in 1 gezeigten Pharmakophor erhalten wurde.
  • 6 zeigt das Ergebnis, das durch Überlagern der Verbindung aus Beispiel 27 mit dem in 1 gezeigten Pharmakophor erhalten wurde.
  • 7 zeigt das Ergebnis, das durch Überlagern der Verbindung aus Beispiel 37 mit dem in 1 gezeigten Pharmakophor erhalten wurde.
  • 8 zeigt das Ergebnis, das durch Überlagern der Verbindung aus Beispiel 49 mit dem in 1 gezeigten Pharmakophor erhalten wurde.
  • 9 zeigt das Ergebnis, das durch Überlagern der Verbindung aus Beispiel 70 mit dem in 1 gezeigten Pharmakophor erhalten wurde.
  • Beste Weise zur Durchführung der Erfindung
  • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Ausdrücke besitzen die folgenden Bedeutungen. Eine Alkylgruppe oder ein Alkylteil eines Substituenten, der den Alkylteil enthält (z. B. eine Alkoxygruppe), können linear, verzweigt, cyclisch oder eine Kombination daraus sein, wenn nicht gesondert anders angegeben. Die Alkylgruppen weisen 1 bis 8 Kohlenstoffatome auf, vorzugsweise etwa 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wenn nicht anders speziell angegeben und dies kann durch den Ausdruck „nieder" dargestellt werden. Genauer gesagt schließen Beispiele der Alkylgruppen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Cyclopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sek-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine n-Pentylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine 1,1-Dimethylpropylgruppe, eine n-Hexylgruppe, eine Isohexylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine n-Heptylgruppe, eine n-Octylgruppe und ähnliche ein. Bei Bezugnahme auf den Ausdruck „Halo genatom" kann jeder von einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Broatom und einem Iodatom verwendet werden.
  • Beispiele der Arylgruppen schließen solche ein, die 5 bis 14 Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise solche mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. ein Benzolring, ein Naphthalinring). Bei dem Arylring kann es sich entweder um einen monocyclischen Ring oder um einen kondensierten Ring handeln.
  • Als heterocyclische Gruppe kann ein Rest eines Heterorings verwendet werden, der 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom aufweist und insgesamt 3 bis 10 Ringatome besitzt. Beispiele des Heterorings, der die heterocyclische Gruppe ausbildet, schließen zum Beispiel einen Furanring, einen Dihydrofuranring, einen Tetrahydrofuranring, einen Pyranring, einen Dihydropyranring, einen Tetrahydropyranring, einen Benzofuranring, einen Isobenzofuranring, einen Chromenring, einen Chromanring, einen Isochromanring, einen Thiophenring, einen Benzothiophenring, einen Pyrrolring, einen Pyrrolinring, einen Pyrrolidinring, einen Imidazolring, einen Imidazolinring, einen Imidazolidinring, einen Pyrazolring, einen Pyrazolinring, einen Pyrazolidinring, einen Triazolring, einen Tetrazolring, einen Pyridinring, einen Pyridinoxidring, einen Piperidinring, einen Pyrazinring, einen Piperazinring, einen Pyrimidinring, einen Pyridazinring, einen Indolizinring, einen Indolring, einen Indolinring, einen Isoindolring, einen Isoindolinring, einen Indazolring, einen Benzimidazolring, einen Purinring, einen Chinolidinring, einen Chinolinring, einen Phthalazinring, einen Naphthylidinring, einen Chinoxalinring, einen Chinazolinring, einen Cinnolinring, einen Pteridinring, einen Oxazolring, einen Oxazolidinring, einen Isoxazolring, einen Isoxazolidinring, einen Thiazolring, einen Benzothiazolring, einen Thiazylidinring, einen Isothiazolring, einen Isothiazolidinring, einen Dioxanring, einen Dithianring, einen Morpholinring, einen Thiomorpholinring, einen Phthalimidring und ähnliche ein.
  • Wenn in der Beschreibung eine funktionelle Gruppe als „die substituiert sein kann" definiert ist, bedeutet die Definition, dass die funktionelle Gruppe einen oder meh rere Substituenten aufweisen kann. Die Zahl der Substituenten sowie die Art der Substituenten und deren Substitutionspositionen sind nicht speziell eingeschränkt und wenn zwei oder mehr Substituenten vorliegen, können sie gleich oder voneinander verschieden sein. Beispiele des Substituenten schließen zum Beispiel eine Alkylgruppe; eine Alkenylgruppe (vorzugsweise solche mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine 2-Butenylgruppe, eine 3-Pentenylgruppe und ähnliche), eine Alkinylgruppe (vorzugsweise solche mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, and am meisten bevorzugt mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Propargylgruppe, eine 3-Pentinylgruppe und ähnliche), eine Arylgruppe (vorzugsweise solche mit 6 to 14 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, and am meisten bevorzugt mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe und ähnliche), eine Aralkylgruppe (vorzugsweise solche mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, noch weiter bevorzugt mit 7 bis 11 und am meisten bevorzugt mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Benzylgruppe, eine -Methylbenzylgruppe, eine 2-Phenylethylgruppe, eine Naphthylmethylgruppe und ähnliche), eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe (vorzugsweise solche mit 0 bis 16 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 0 bis 12 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt mit 0 bis 8 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Methylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe, eine Diethylaminogruppe, eine Dibenzylaminogruppe und ähnliche), eine Alkoxylgruppe (vorzugsweise solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Butoxygruppe und ähnliche), eine Aryloxygruppe (vorzugsweise solche mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Phenyloxygruppe, eine 2-Naphthyloxygruppe und ähnliche), eine Acylgruppe (vorzugsweise solche mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Acetylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Formylgruppe, eine Pivaloylgruppe und ähnliche), eine Alkoxycarbonylgruppe (vorzugsweise solche mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe und ähnliche), eine Aryloxycarbonylgruppe (vorzugsweise solche mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Phenyloxycarbonylgruppe und ähnliche), eine Acyloxygruppe (vorzugsweise solche mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 2 bis 13 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Acetoxygruppe, eine Benzoyloxygruppe und ähnliche), eine Acylaminogruppe (vorzugsweise solche mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 2 bis 13 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Acetylaminogruppe, eine Benzoylaminogruppe und ähnliche), eine Alkoxycarbonylaminogruppe (vorzugsweise solche mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Methoxycarbonylaminogruppe und ähnliche), eine Aryloxycarbonylaminogruppe (vorzugsweise solche mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Phenyloxycarbonylaminogruppe und ähnliche), eine Sulfonylaminogruppe (vorzugsweise solche mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Methansulfonylaminogruppe, eine Benzolsulfonylaminogruppe und ähnliche), eine Sulfamoylgruppe (vorzugsweise solche mit 0 bis 14 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 0 bis 12 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt mit 0 bis 10 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Sulfamoylgruppe, eine Methylsulfamoylgruppe, eine Dimethylsulfamoylgruppe, eine Phenylsulfamoylgruppe und ähnliche), eine Carbamoylgruppe (vorzugsweise solche mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, and am meisten bevorzugt mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Carbamoylgruppe, eine Methylcarbamoylgruppe, eine Diethylcarbamoylgruppe, eine Phenylcarbamoylgruppe und ähnliche), eine Alkylthiogruppe (vorzugsweise solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und am meisten bevor zugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe und ähnliche), eine Arylthiogruppe (vorzugsweise solche mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Phenylthiogruppe und ähnliche), eine Sulfonylgruppe (vorzugsweise solche mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Mesylgruppe, eine Tosylgruppe und ähnliche), eine Sulfinylgruppe (vorzugsweise solche mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Methansulfinylgruppe, eine Benzolsulfinylgruppe und ähnliche), eine Ureidogruppe (eine, die vorzugsweise 1 bis 14 Kohlenstoffatome, weiter bevorzugt 1 bis 12 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, zum Beispiel eine Ureidogruppe, eine Methylureidogruppe, eine Phenylureidogruppe und ähnliche), eine Phosphorsäureamidgruppe (vorzugsweise solche mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel ein Diethylphosphorsäureamid, ein Phenylphosphorsäureamid und ähnliche), eine Hydroxylgruppe, eine Mercaptogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Sulfogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Oxogruppe, eine Hydroxamsäuregruppe, eine Sulfinogruppe, eine Hydrazinogruppe, eine heterocyclische Gruppe und ähnliche ein. Die Substituenten können darüber hinaus einen oder mehrere der oben als Beispiel angeführten Substituenten aufweisen.
  • Beispiele der durch R1 und R2 repräsentierten Alkylgruppe schließen zum Beispiel eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sek-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe und ähnliche) und eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclo butylgruppe, eine Cyclopentylgruppe und ähnliche) ein. Die cyclische Alkylgruppe kann an ihrem Ring einen Substituenten wie eine Alkylgruppe und ein Halogenatom aufweisen.
  • Beispiele der durch R1 und R2 dargestellten Arylgruppe schließen zum Beispiel eine Arylgruppe mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Arylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel solche mit einem Benzolring, einem Naphthalinring und ähnliche) ein. Die Arylgruppe kann einen Substituenten wie eine Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe und ein Halogenatom an ihrem Ring aufweisen.
  • Beispiele der durch R1 und R2 verkörperten heterocyclischen Gruppe schließen zum Beispiel eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 8 Ringatomen, vorzugsweise mit 3 bis 6 Ringatomen ein, die gesättigt oder teilweise gesättigt sein können, oder die einen aromatischen Ring darstellen können. Beispiele der Substituenten an der heterocyclischen Gruppe schließen zum Beispiel eine tert-Butoxycarbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe und ähnliche ein.
  • Bei dem Ring, der dadurch gebildet wird, dass R1 und R2 aneinander binden, kann es sich um einen gesättigten Ring, einen teilweise gesättigten Ring oder einen annelierten aromatischen Ring handeln. Bei dem Ring kann es sich vorzugsweise um einen 6-gliedrigen Ring handeln und ein oder mehrere Substituenten können am Ring vorliegen. R1 und R2 können beispielsweise so aneinander binden, dass sie einen kondensierten Benzolring, einen kondensierten Pyridinring oder einen kondensierten Tetrahydropyridinring ausbilden, oder sie können vorzugsweise so aneinander binden, dass sie eine Tetramethylengruppe, eine Butamonoenylengruppe, eine Butadienylengruppe, eine Azabutadienylengruppe oder ähnliche ausbilden. Am Ring können ein oder mehrere Substituenten wie ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe und eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein.
  • Bei R3 kann es sich vorzugsweise um ein Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe handeln.
  • Die durch J1 repräsentierten 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe sind nicht besonders eingeschränkt insoweit es sich bei den Ringen um heteroaromatische Ringe handelt, die mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Schwefelatom, einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom enthalten. Bei dem Ring kann es sich zum Beispiel um einen heteroaromatischen Ring handeln, der durch die folgende Formel (III) repräsentiert wird:
    Figure 00190001
    worin X, Y und Z unabhängig voneinander ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Kohlenstoffatom darstellen, vorausgesetzt, dass mindestens einer von X, Y und Z ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Schwefelatom, einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom, darstellen; und k 0 oder 1 verkörpert. Weiter bevorzugt können die unten aufgeführten heteroaromatischen Ringe verwendet werden.
  • Figure 00200001
  • Bei W1 kann es sich vorzugsweise um -CH2O-, -CH=CH- oder eine Ethinylgruppe handeln.
  • A1 kann vorzugsweise eine Phenylengruppe, die substituiert sein kann, eine Pyridindiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Benzofurandiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Benzo[b]thiophendiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Benzoxazoldiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Benzothiazoldiylgruppe, die substituiert sein kann, eine 4-Oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidindiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Chinolin-4-on-diylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Azachinolin-4-on-diylgruppe, die substituiert sein kann, darstellen. Die Positionen der Bindung an diesen cyclischen zweiwertigen Gruppen ist nicht besonders eingeschränkt. Von den Ringkohlenstoffatomen können irgendwelche zwei die Bindungen ausbilden. Bei der Phenylengruppe kann es sich zum Beispiel um jeden aus einer p-Phenylengruppe, einer m-Phenylengruppe und einer o-Phenylengruppe handeln.
  • Die Art und die Zahl ebenso wie die Positionen der Substituenten, die an der durch A1 repräsentierten zweiwertigen cyclischen Gruppe vorliegen können, sind nicht besonders eingeschränkt. Beispiele der Substituenten schließen zum Beispiel eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann (zum Beispiel Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise solche mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie oben erläutert und Beispiele der Substituenten an der Alkylgruppe schließen zum Beispiel ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkyloxygruppe und ähnliche ein), eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, eine Alkylenphenylgruppe, die substituiert sein kann, eine Alkylenpyridylgruppe, die substituiert sein kann, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe und ähnliche ein. Weiter bevorzugt können ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe und ähnliche verwendet werden.
  • Bei G1 kann es sich bevorzugt um -N(R4)-CO-, -CO-N(R9)- oder -C(R11)=C(R12)- handeln. Diese Gruppen sind besonders bevorzugt, wenn A1 eine substituierte Phenylengruppe oder eine substituierte Pyridindiylgruppe darstellt. Darüber hinaus kann G1 vorzugsweise -C(R11)=C(R12)- oder m kann 0 sein, wenn A1 eine Benzofurandiylgruppe ist, die substituiert sein kann, eine Benzo[b]thiophendiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Benzoxazoldiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Benzothiazoldiylgruppe, die substituiert sein kann, eine 4-Oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidindiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Chinolin-4-on-diylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Azachinolin-4-on-diylgruppe, die substituiert sein kann.
  • Das Sympol „p" repräsentiert eine ganze Zahl von 0 bis 3. Wenn es sich bei A1 um eine substituierte Phenylengruppe oder eine substituierte Pyridindiylgruppe handelt, kann p vorzugsweise 0 oder 1 darstellen. Wenn es sich bei A1 um eine Benzofurandiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Benzo[b]thiophendiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Benzoxazoldiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Benzothiazoldiylgruppe, die substituiert sein kann, eine 4-Oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidindiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Chinolin-4-on-diylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Azachinolin-4-on-diylgruppe, die substituiert sein kann, handelt, kann p vorzugsweise 0 sein.
  • Wenn es sich bei A1 um eine Benzofurandiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Benzo[b]thiophendiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Benzoxazoldiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Benzothiazolinediylgruppe, die substituiert sein kann, eine 4-Oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidindiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Chinolin-4-on-diylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Azachinolin-4-on-diylgruppe, die substituiert sein kann, handelt, können p und n beide vorzugsweise 0 sein.
  • Wenn G2 eine Phenylengruppe repräsentiert, die substituiert sein kann, stellen Beispiele bevorzugter Substituenten am Benzolring zum Beispiel -CH2OH, -CORc [worin Rc -NH(Rd) oder -N(Re)(Rf) darstellen (Rd repräsentiert ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und Re und Rf stellen unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe dar, oder Re und Rf binden so aneinander, dass sie eine Alkylengruppe repräsentieren), -CH2CORg [Rg repräsentiert eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxylgruppe, -NH(Rd) oder -N(Re)(Rf) (wori Rd, Re und Rf dieselben Bedeutungen besitzen wie oben definiert)], eine Aminoethoxygruppe, eine Hydroxyethoxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Cyanogruppe und ähnliche dar.
  • Wenn G2 -C(R21)(R22)-C(R23)(R24)- repräsentiert, kann der Ring, der von R21 und R22 gebildet wird, die aneinander binden, der Ring, der von R23 und R24 gebildet wird, die aneinander binden, oder der Ring, der von R21 und R23 gebildet wird, die aneinander binden, entweder gesättigt oder ungesättigt sein und der Ring kann ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Schwefelatom, einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom enthalten. Am Ring können ein oder mehrere Substituenten (zum Beispiel eine Alkylgruppe) vorliegen.
  • Die Arten der durch Q1 repräsentierten sauren Gruppen sind nicht besonders eingeschränkt und bei den sauren Gruppen kann es sich um einen cyclischen oder nicht cyclischen Substituenten oder eine Kombination daraus handeln. Beispiele schließen eine niedere Alkoxylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine N-Cyanocarboxamidgruppe, eine Methansulfonylamidgruppe mit 1 bis 3 Fluoratomen, eine Alkoxycarbonylgruppe, die substituiert sein kann, eine -CONH-(5-Tetrazolyl)gruppe, eine 5-Tetrazolylgruppe, die substituiert sein kann, eine 1,2,3-Triazolylgruppe, die substituiert sein kann, eine 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenylgruppe, die substituiert sein kann, eine 4-Oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidenylgruppe, die substituiert sein kann, eine 5-Oxo-4-tetrazolylgruppe, die substituiert sein kann, eine 3-(5-Oxo)-[1.2.4]oxadiazolidinylgruppe, die substituiert sein kann, eine 2-(3,5-Dioxo)-[1.2.4]oxadiazolidinylgruppe, die substituiert sein kann, eine 5-(3-Oxo)-[1.2.4]oxadiazolidinylgruppe, die substituiert sein kann, eine 3-(5-Oxo)-[1.2.4]isoxazolydinylgruppe und ähnliche ein. Weiter bevorzugte Beispiele schließen eine Carboxylgruppe, eine N-Cyanocarboxamidgruppe, eine Methansulfonylamidgruppe, die 1 bis 3 Fluoratome aufweist, eine Alkoxycarbonylgruppe, die substituiert sein kann, eine -CONH-(5-Tetrazolyl)gruppe, eine 5-Tetrazolylgruppe, die substituiert sein kann und ähnliche ein.
  • In den durch die allgemeine Formel (II) repräsentierten Verbindungen können als R31, R32, J11, m und Q11 vorzugsweise diejenigen, die oben für R1, R2, J1, m bzw. Q1 aufgeführt wurden, verwendet werden.
  • Als W11 können vorzugsweise -CH2O-, -CH=CH- oder -CH2CH2- verwendet werden. Als A11 kann vorzugsweise eine Pyridindiylgruppe, die substituiert sein kann, eine 4-Oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidindiylgruppe, die substituiert sein kann, eine Chinolin-4-on-diylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Azachinolin-4-on-diylgruppe verwendet werden und bevorzugte Substituenten am Ring schließen ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Aminogruppe oder ähnliche ein. Bei G11 kann es sich vorzugsweise um -N(R33)-CO-, -CO-N(R36)- oder -C(R38)=C(R39)- handeln (worin R33, R36, R38 und R39 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Al kylgruppe, die substituiert sein kann, repräsentieren). Es sind ebenfalls solche bevorzugt, bei denen m 0 ist.
  • Die durch die zuvor genannten allgemeinen Formeln (I) und (II) verkörperten Verbindungen können ein Salz ausbilden. Wenn eine saure Gruppe vorliegt, schließen Beispiele des Salzes Salze mit Alkalimetallen und Erdalkalimetallen wie Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium; Salze mit Ammoniak, Monomethylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Dicyclohexylamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N,N-Bis(hydroxyethyl)piperazin, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Ethanolamin, N-Methylglucamin, L-Glucamin und ähnliche; und Salze mit basischen Aminosäuren wie Lysin, -Hydroxylysin, Arginin und ähnliche ein. Wenn eine basische Gruppe vorliegt, schließen Beispiele des Salzes zum Beispiel Salze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure; Salze mit organischen Säuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Milchsäure, Glycolsäure, Glucuronsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure und Salicylsäure ein; sowie Salze mit sauren Aminosäuren wie Asparaginsäure und Glutaminsäure.
  • Die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) repräsentiert werden, oder Salze derselben, ebenso wie Solvate derselben oder Hydrate derselben können als Wirkstoffe eines Medikamentes verwendet werden. Die Verbindungen, die durch die zuvor genannte allgemeine Formel (I) repräsentiert werden, können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Im Hinblick auf die Stereochemie der asymmetrischen Kohlenstoffatome, kann jedes asymmetrische Kohlenstoffatom unabhängig voneinander entweder in (R)-Konfiguration oder in (S)-Konfiguration vorliegen und die Verbindungen können als Stereoisomere, wie als optische Isomere und als Diastereoisomere vorliegen. Als Wirkstoff eines Medikamentes kann jedes mögliche Stereoisomer in reiner Form, in sämtlichen Mischungen derselben, als Racemate derselben und ähnliche verwendet werden. Wenn die Verbindungen, die durch die zuvor genannte allgemeine Formel (I) re präsentiert werden, eine Doppelbindung aufweisen, können die Verbindungen entweder in (E)-Konfiguration oder in (Z)-Konfiguration vorliegen und jedes geometrische Isomer in reiner Form oder in irgendeiner Mischung daraus kann als Wirkstoff des Medikamentes der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Verbindungen, die durch die zuvor genannte allgemeine Formel (I) repräsentiert werden, können abhängig von der Art des Substituenten als Tautomere vorliegen und jedes Tautomer kann als ein Wirkstoff des Medikamentes der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Im Hinblick auf die neuen Verbindungen, die durch die zuvor genannte allgemeine Formel (II) repräsentiert werden, umfasst der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung Verbindungen in freier Form und Salze derselben, ebenso wie Solvate derselben und Hydrate derselben. Die Verbindungen, die durch die zuvor genannte allgemeine Formel (II) repräsentiert werden, können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Im Hinblick auf die Stereochemie der asymmetrischen Kohlenstoffatome, kann jedes asymmetrische Kohlenstoffatom unabhängig voneinander entweder in (R)-Konfiguration oder in (S)-Konfiguration vorliegen und die Verbindungen können als Stereoisomere, wie als optische Isomere und als Diastereoisomere vorliegen. Alle Stereoisomere derselben in reiner Form, sämtliche Mischungen derselben, Racemate derselben und ähnliche fallen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung. Wenn die Verbindungen, die durch die zuvor genannte allgemeine Formel (II) repräsentiert werden, eine Doppelbindung aufweisen, können die Verbindungen entweder in (E)-Konfiguration oder in (Z)-Konfiguration vorliegen und die geometrischen Isomere in reiner Form und alle Mischungen daraus fallen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen, die durch die zuvor genannte allgemeine Formel (II) repräsentiert werden, können abhängig von der Art des Substituenten als Tautomere vorliegen und jedes Tautomer fällt in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen, die durch die zuvor genannte allgemeine Formel (I) repräsentiert werden, können mittels bekannter Verfahren hergestellt werden. So können zum Beispiel diejenigen, bei denen J1 ein Thiazolderivat darstellt, gemäß den in den nicht geprüften Japanischen Patentschriften Nr. 62-142168/1987, 6-80654/1994. 10-195063/1998, den Internationalen Veröffentlichungen Nr. WO96/33181, WO98/57935 und ähnlichen beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen, in denen J1 ein Chinolinderivat darstellt, können zum Beispiel gemäß dem in der nicht geprüften Japanischen Patentschrift Nr. 7-179426/1995 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Andere Derivate können ebenfalls auf ähnliche Weise hergestellt werden.
  • Eine Verbindung, in der es sich bei dem G1-Anteil um -NHCO- handelt, kann entsprechend dem in dem nachfolgenden Schema 1 gezeigten Verfahren hergestellt werden.
  • <Schema 1>
    Figure 00260001
  • Ein Nitrosylderivat, das eine Carboxylgruppe aufweist, wird mit einem Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid zur Reaktion gebracht und anschließend wird das Produkt mit wässrigem Ammoniak behandelt, um eine Carboxamid-Verbindung zu erhalten. Die Carboxamid-Verbindung kann unter Verwendung des Lawesson Reagenzes in einem inerten Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Toluol und Benzol in eine Thioamid-Verbindung überführt werden und die Thioamid-Verbindung wird anschließend mit einem Haloketon, das an sich handelsüblich erhältlich oder bekannt ist, oder das mittels eines bekannte Verfahrens hergestellt werden kann, kondensiert, um Verbindung 5 zu erhalten. Eine Aminverbindung wird hergestellt, indem die Nitrogruppe mit einem bekannten Reduktionsmittel wie Zinnchlorid in einem inerten alkoholischen Lösungsmittel wie Ethanol, oder unter reduzierenden Bedingungen wie einer katalytischen Hydrierung, behandelt wird. Danach lässt man das resultierende Aminderivat mit einem entsprechenden Carbonsäurederivat, einem entsprechenden Carbonsäureanhydridderivat oder ähnlichem reagieren, um ein Kondensat zu erhalten. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Reagenzes zur Kondensation von Carbonsäure und Amin, wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, N,N-Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid, Dimethylaminopyridin und ähnlichen, oder in Abwesenheit dieses Reagenzes durchgeführt werden. Eine Verbindung, bei der Anteil von Q1, der die saure Gruppe darstellt, geschützt ist, wird einer Maßnahme zur Entfernung des Schutzes unter Verwendung eines geeigneten Reagenzes unterzogen, um die durch Formel 1A repräsentierte Verbindung zu erhalten. Die Maßnahme zum Entfernen des Schutzes kann zum Beispiel durch Anwendung einer Alkali- oder Säurehydrolyse oder einer katalytischen Hydrierung auf einen Carbonsäureester, oder durch Behandlung einer durch p-Methoxybenzyl geschützten Tetrazolgruppe mit einer starken Säure wie Trifluoressigsäure in der Gegenwart von Anisol und ähnlichen oder in Abwesenheit dieser Substanzen durchgeführt werden.
  • Ebenfalls kann eine Verbindung, in der der W1-Anteil eine Ethinylgruppe darstellt, durch das im nachfolgenden Schema 2 gezeigte Verfahren hergestellt werden.
  • <Schema 2>
    Figure 00280001
  • 2-Ethinylthiazol, das mittels eines bekannten Verfahrens hergestellt warden kann und Verbindung 10, in der L eine Abgangsgruppe wie ein Halogenatom und Trifluormethansulfonat repräsentiert, können gekuppelt werden, um, wenn erforderlich, ein Kondensat in der Gegenwart eines inerten Lösungsmittels (zum Beispiel Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylformamid und ähnlichen) in einem organischen Aminlösungsmittel wie Triethylamin oder Diisopropylamin bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels entsprechend eines an sich bekannten Verfahrens zu erhalten. Die Reaktion kann in der Gegenwart von Triphenylphosphin und Kupfer(I)-iodid, oder durch Zugabe einer katalytischen Menge an Palladium[2]-acetat, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium [0] oder Bis(triphenylphosphin)palladium[2]-dichlorid oder in Abwesenheit der Substanzen durchgeführt werden. Nach der Kupplung kann, wenn erforderlich, eine Schutzgruppe für den Anteil von Q, der die Säuregruppe darstellt, entfernt werden, um die durch Formel 1B repräsentierte Verbindung zu erhalten.
  • Eine Verbindung, in der der W1-Anteil über eine Etherbindung gebunden ist, kann ebenfalls durch das im folgenden Schema 3 gezeigte Verfahren hergestellt werden.
  • <Schema 3>
    Figure 00290001
  • Ein alkoholisches Derivat und ein Phenolderivat können der Mitsunobu-Reaktion unterworfen werden, um ein Kondensat zu erhalten, d.h. Behandeln der Derivate in der Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. Das resultierende Kondensat kann auf dieselbe Weise wie in Schema 1 gezeigt in eine Verbindung umgewandelt werden, die durch die Formel 1C repräsentiert wird.
  • Eine Verbindung, in der der W1-Anteil an die Ethinylbindung gebunden ist, kann zudem durch das im nachfolgenden Schema 4 gezeigte Verfahren hergestellt werden.
  • <Schema 4>
    Figure 00300001
  • Eine Verbindung, die durch Formel 1 D repräsentiert wird, kann erhalten werden, indem Verbindung 13 und Verbindung 14 oder alternativ Verbindung 15 und Verbindung 16 einer Horner-Emmons-Reaktion unterworfen werden, wobei anschließend die Nitrogruppe der resultierenden Verbindung 17 mit Zinn(II)-chlorid reduziert wird, gefolgt von dem Kondensieren des Produktes mit einer entsprechenden Carbonsäure oder einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die allgemeine Formel (II) repräsentiert werden, können entsprechend der folgenden Verfahren hergestellt werden. Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jedoch nicht auf die nachfolgend erläuterten Verfahren eingeschränkt. Herstellungen typischer Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in den Beispielen der Beschreibung näher erläutert und entsprechend kann jede Verbindung, die unter die allgemeine Formel (II) fällt, durch geeignete Wahl der Aus gangsmaterialien, Reagenzien, Reaktionsbedingungen und ähnlichem unter Bezugnahme auf die folgenden allgemeinen Erläuterungen der Syntheseverfahren und der speziellen Erläuterungen in den Beispielen, sowie durch Hinzufügen von Modifikationen oder Änderungen zu den offenbarten Verfahren, wenn erforderlich, hergestellt werden.
  • Eine Verbindung, deren J11 einen heteroaromatischen Ring darstellt, der durch die zuvor genannte Formel (III) repräsentiert wird, kann entsprechend des im nachfolgenden Schema 5 gezeigten Verfahrens hergestellt werden.
  • <Schema 5>
    Figure 00310001
  • Verbindung 21 kann erhalten werden durch Erhitzen von Verbindung 19, die an sich bekannt ist oder leicht durch eine bekannte Verbindung erhalten werden kann, mit Diethylethoxymethylenmalonat in einem Lösungsmittel wie Dowtherm A, einer Propionsäure, PPA und PPE. Die resultierende Verbindung 21 kann unter den Bedingungen einer herkömmlichen Hydrolyse behandelt werden, um eine Carbonsäure (Verbindung der Formel 18A) zu erhalten. Entsprechend kann Verbindung 23 auf ähnliche Weise durch Kondensation von Verbindung 19 mit Dimethylacetylendicarboxylat erhalten werden. Die resultierenden Verbindung 23 kann unter den Bedingungen einer herkömmlichen Hydrolyse behandelt werden, um eine Carbonsäure (Verbindung der Formel 18B) zu erhalten.
  • <Schema 6>
    Figure 00320001
  • Wo die Stickstoffatome der Verbindung 21 und der Verbindung 23 ein Wasserstoffatom aufweisen, können Verbindungen mit einem an den Stickstoffatomen eingeführten Substituenten (Verbindungen der Formeln 18C und 18D) erhalten werden, indem die Ausgangsverbindungen mit einer Base wie Natriumhydrid und Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) und THF behandelt und anschließend mit einem elektrophilen Mittel wie einem Alkylhalid zur Reaktion gebracht werden, gefolgt von Hydrolyse der Produkte.
  • <Schema 7>
    Figure 00330001
  • Eine Verbindung, die Tetrazol anstelle der Carbonsäure aufweist (Verbindung 18E, F) kann hergestllte werden, indem die Kondensation unter Verwendung der bekannten Verbindung 24 (Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 1099) anstelle von Diethylethoxymethylenmalonat verwendet und das Produkt mit einer starken Säure wie Trifluoressigsäure behandelt wird.
  • Eine Verbindung der Formel 19A kann mittels des im folgenden Schema 8 gezeigten Verfahrens hergestellt werden.
  • <Schema 8>
    Figure 00340001
  • Mittels Durchführung der Mitsunobu-Reaktion unter Verwendung eines 3-Hydroxynitrobenzol-Derivates (Verbindung 26) und von Verbindung 10 kann ein Kondensat (Verbindung 27) erhalten werden. Eine Verbindung der Formel 19A ist erhältlich durch Behandeln der Nitrogruppe von Verbindung 27 mit Zinn(II)-chlorid in einem Alkohol oder indem die Nitrogruppe einer katalytischen Reduktion unterworfen wird.
  • Entsprechend des im nachfolgenden Schema 9 gezeigten Verfahrens kann eine Verbindung der Formel 19B hergestellt werden.
  • <Schema 9>
    Figure 00340002
  • Eine Verbindung der Formel 19B kann erhalten werden, indem ein 3-Nitrobenzaldehyd-Derivat (Verbindung 28) und Verbindung 15 mit einer Base wie Natriummethoxid in Methanol behandelt werden und anschließend die Nitrogruppe durch eine Behandlung mit Zinn(II)-chlorid in einem Alkohol reduziert wird.
  • Einer Verbindung der Formel 19C kann durch das in dem nachfolgenden Schema 10 gezeigte Verfahren hergestellt werden.
  • <Schema 10>
    Figure 00350001
  • Eine Verbindung der Formel 19C kann durch Erhitzen von N-Acetyl- oder N-Pivaloyl-2-pyridin-4-aldehyd (Verbindung 31, Internationale Veröffentlichung Nr. WO93/07141) und von Verbindung 30 in Essigsäureanhydrid und anschließendes Hydrolysieren des Produktes in Salzsäure erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formeln 19D und 19E können durch das im nachfolgenden Schema 11 gezeigte Verfahren hergestellt werden.
  • <Schema 11 >
    Figure 00360001
  • Eine Verbindung der Formel 19D kann durch Behandlung von tert-Butyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)carbamat (Verbindung 33: J. Org. Chem., 1996, 61, 4810) mit n-Butyllithium in THF und anschließendem zur Reaktion Bringen mit einem entsprechenden Alkylhalid (Verbindung 32), gefolgt von Behandlung des Produktes mit einer starken Säure wie Trifluoressigsäure, erhalten werden. Verbindung 35 ist erhältlich durch Behandeln von Ethyl-4-hydroxypyridin-2-carboxylat (Verbindung 34, EP-A-0330353) mit einer Base wie Kaliumcarbonat in DMF, indem man das Produkt mit einem entsprechenden Alkylhalid (Verbindung 32) reagieren lässt. Eine Verbindung der Formel 19E kann durch Hydrolysieren des Ester-Anteils der Verbindung 35 erhalten werden, indem das Hydrolysat einer Curtius-Umlagerung unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid und t-Butanol unterworfen und anschließend das resultierende t-Butylcarbonat mit einer starken Säure wie Trifluoressigsäure behandelt wird.
  • Eine Verbindung der Formel 18G kann durch das im nachfolgenden Schema 12 gezeigte Verfahren hergestellt werden.
  • <Schema 12>
    Figure 00370001
  • Verbindung 10 kann durch eine Behandlung mit einer starken Base wie Natriumhydrid in DMF oder THF in ein Alkoxid überführt und anschließend einer Reaktion mit der bekannten Verbindung 36 (zum Beispiel nicht geprüfte Japanische Patentschriften Nr. 61-246188/1986, 62-12760/1987 und 60-197686/1985) unterworfen werden. Das resultierende Produkt kann anschließend mittels Hydrolyse in eine Carbonsäure (Verbindung der Formel 18G) umgewandelt werden.
  • Die synthetischen Intermediate und die Zielverbindungen bei den zuvor genannten Herstellungen können isoliert und mittels Verfahren zur Isolierung und Aufreinigung, die üblicherweise im Bereich der organischen Synthesechemie verwendet werden, zum Beispiel Neutralisation, Filtration, Extraktion, Trocknen, Konzentration, Umkristallisieren, verschiedene chromatographische Techniken und ähnliches aufgereinigt werden. Die synthetischen Intermediate können in nachfolgenden Reaktionen ohne Aufreinigung verwendet werden. Wenn ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (II) gewünscht wird, kann ein Produkt, das in Form eines Salzes erhalten wird, ohne irgendeine Behandlung aufgereinigt werden. Wenn ein Produkt in freier Form erhalten wird, kann durch Lösen oder Sus pendieren des Produktes in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und anschließend einem Zufügen einer Säure oder einer Base ein Salz gebildet werden. Es ist ebenfalls möglich, eine Verbindung, die durch die allgemeinen Formeln (I) oder (II) repräsentiert wird und die in Form eines Salzes erhalten wurde, in eine Verbindung in freier Form zu überführen und anschließend das Ergebnis in ein geeignetes Salz umzuwandeln.
  • Obwohl es nicht beabsichtigt ist, an irgendeine spezielle Theorie gebunden zu sein, besitzen die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) repräsentiert werden, eine Aktivität zur Inhibierung der Arzneimittel-Effluxpumpen von Mikroorganismen. Spezieller können die durch die allgemeine Formel (I) repräsentierten Verbindungen auf einen Mikroorganismus mit einer erworbenen Resistenz gegenüber einem antimikrobiellen Wirkstoff einwirken, um seine Arzneimittel-Effluxpumpe zu inhibieren, und die Resistenz des Mikroorganismus beseitigen. Darüber hinaus können die durch die allgemeine Formel (I) repräsentierten Verbindungen auf einen Mikroorganismus einwirken, um eine Arzneimittel-Effluxpumpe zu inhibieren, wodurch der Erwerb einer Resistenz gegenüber einem antimikrobiellen Wirkstoff durch einen Mikroorganismus unterdrückt wird. Daher ist das Medikament, das eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I) repräsentierten wird, als Wirkstoff enthält, nützlich zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von mikrobiellen Infektionen, im Allgemeinen durch eine kombinierte Verabreichung zusammen mit einem antimikrobiellen Wirkstoff. Das Medikament ist äußerst nützlich als Medikament zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung insbesondere von infektiösen Krankheiten, die durch eine Mikroorganismus mit erworbener Resistenz gegenüber einem oder mehreren antimikrobiellen Wirkstoffen hervorgerufen wurden.
  • Verfahren zur Verwendung des Medikamentes der vorliegenden Erfindung sind nicht besonders eingeschränkt. Beispiele schließen ein Verfahren zur Verabreichung von einem oder mehreren antimikrobiellen Wirkstoffen und ebenfalls gleichzeitig, getrennt davon oder nacheinander die Verabreichung des Medikamentes der vorliegenden Erfindung zur Steigerung der Aktivität des oder der antimikro biellen Wirkstoffs bzw. Wirkstoffe; und ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine oder mehrere antimikrobielle Wirkstoffe und das Medikament der vorliegenden Erfindung enthalten (sogenanntes Kombinationsarzneimittel) sowie die Verabreichung der Zusammensetzung ein.
  • Die Arten mikrobieller Infektionen, bei denen das Medikament der vorliegenden Erfindung anwendbar ist, sind nicht besonders eingeschränkt. Bakterien stellen geeignete Zielmikroorganismen dar. Das Medikament der vorliegenden Erfindung kann bei verschiedenen Infektionen durch Mikroorganismen verwendet werden, einschließlich Gram-positive oder Gram-negative Bakterien, aerobe oder anaerobe Bakterien und ähnliche. Das Medikament der vorliegenden Erfindung kann ganz besonders passend bei Infektionen durch Pseudomonas aeruginosa mit erworbener Resistenz gegenüber einem oder mehreren antinmikrobiellen Wirkstoffen, oder bei Infektionen durch Pseudomonas aeruginosa mit einer geringen Empfindlichkeit gegenüber antimikrobiellen Wirkstoffen verwendet werden. Das Medikament der vorliegenden Erfindung kann bei mikrobiellen Infektionen von Säugetieren einschließlich des Menschen verwendet werden.
  • Es sind Arzneimittel mit einer Vielzahl von Strukturen als antimikrobielle Wirkstoffe bekannt und verschiedene Arzneimittel werden klinisch verwendet. Die Arten antimikrobieller Wirkstoffe, die in Kombination mit dem Medikament der vorliegenden Erfindung verabreicht werden können, sind nicht besonders eingeschränkt und Beispiele schließen zum Beispiel Penicillin(Penam)antibiotika, Cephalosporin(Cephem)antibiotika, Oxacephemantibiotika, Penemantibiotika, Carbapenemantibiotika, Monobactamantibiotika, Aminoglycosidantibiotika, Makrolidantibiotika, Chloramphenicolantibiotika, Tetracyclinantibiotika, Glycopeptidantibiotika, Phosphomycinantibiotika, Lincomycinantibiotika, Sulfonamidzubereitungen, p-Aminosalicylsäurezubereitungen, Isonicotinsäurehydrazidzubereitungetn, syntheische antimikrobielle Chinolonwirkstoffe und ähnliche ein. Die antimikrobiellen Wirkstoffe sind jedoch nicht auf diese Beispiele eingeschränkt. Wenn eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein oder mehrere antimikrobielle Wirkstoffe zusammen mit dem Medikament der vorliegenden Erfindung enthält, produziert wird, können ebenfalls die oben als Beispiel angeführten antimikrobiellen Wirkstoffe verwendet werden.
  • Als Wirkstoff des Medikamentes der vorliegenden Erfindung kann eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den durch die Formel (I) repräsentierten Verbindungen und pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben und Hydraten derselben und Solvaten derselben verwendet werden. Zwei oder mehr der Substanzen können in Kombination verwendet werden. Die zuvor genannte Substanz kann für sich als das Medikament der vorliegenden Erfindung verabreicht werden. Im Allgemeinen ist es jedoch wünschenswert, dass die Substanz in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht wird, die eine oder mehrere der zuvor genannten Substanzen als Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Additiven enthält. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann optional mit einem oder mehreren anderen pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoffen wie den zuvor genannten antimikrobiellen Wirkstoffen und β-Lactam-Inhibitoren versetzt werden.
  • Eine pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung der Verabreichung in vivo kann ohne weiteres durch Mischen einer oder mehrerer der zuvor genannten Substanzen als Wirkstoff und einer oder mehrerer pharmazeutisch akzeptabler Additive für pharmazeutische Zubereitungen entsprechend den zur Formulierung im Bereich der pharmazeutischen Herstellung üblicherweise verwendeten Verfahren hergestellt werden. Der Verabreichungsweg des Medikamentes der vorliegenden Erfindung ist nicht besonders eingeschränkt; es ist jedoch wünschenswert, den effizientesten Verabreichungsweg zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung der infektiösen Zielkrankheit geeignet auszuwählen. Beispiele pharmazeutischer Zusammensetzungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, schließen zum Beispiel Kapseln, Pulver, Tabletten, Granulate, subtilisierte Granulate, Emulsionen, Sirupe, Lösungen, Suspensionen und ähnliche ein. Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, schließen zum Beispiel Inhalationsmittel, Sprays, intrarektale Zubereitungen, Injektionen, Tropfinfusionen, Salben, Cremes, transdermale Zube reitungen, transmucosale Zubereitungen, Augentropfen, Nasentropfen, Ohrentropfen, Pflasterzubereitungen, Patche und ähnliche ein. Die Formen des Medikamentes der vorliegenden Erfindung sind jedoch nicht auf diese Beispiel eingeschränkt.
  • Unter den pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können flüssige Zubereitungen wie Emulsionen und Sirupe unter Verwendung pharmazeutischer Additive einschließlich Wasser, Sacchariden wie Sucrose, Sorbitol, Fructose; Glykolen wie Polyethylenglykol und Propylenglykol, Ölen wie Sesamöl, Olivenöl und Sojabohnenöl, Antiseptika wie p-Hydroxybenzoesäureester, Geschmacksstoffen wie Erdbeergeschmack und Pfefferminz und ähnlichem hergestellt werden. Feste Zubereitungen wie Kapseln, Tabletten, Pulver und Granulate können unter Verwendung von Arzneimittelträgern wie Lactose, Glucose, Sucrose und Mannitol; Aufschlussmitteln wie Stärke und Natriumalginat; Gleitmitteln wie Magnesiumstearat und Talkum; Bindemitteln wie Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose und Gelatine; Tensiden wie Fettsäureester; Weichmachern wie Glycerin und ähnlichen hergestellt werden.
  • Unter den pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, können flüssige Zubereitungen wie Injektionen, Tropfinfusionen und Augentropfen vorzugsweise als sterilisierte isotonische Flüssigzubereitungen hergestellt werden. Injektionen können zum Beispiel unter Verwendung eines wässrigen Mediums wie einer Natriumchlorid-Lösung, einer Glucose-Lösung, oder einer Lösung einer Mischung aus Kochsalz und Glucose hergestellt werden. Die intrarektalen Zubereitungen können im Allgemeinen in Form von Zäpfchen unter Verwendung von Trägerstoffen wie Kakaobutter, hydriertem Fett und hydrierter Carbonsäure hergestellt werden. Zur Herstellung von Sprays kann ein nicht reizender Trägerstoff verwendet werden, der eine feine Dispersion ermöglicht und die Absorption der zuvor genannten Substanzen als Wirkstoff steigert. Beispiele derartiger Trägerstoffe schließen Lactose, Glycerin und ähnliche ein. Aerosole, trockene Pulver oder ähnliche können ebenfalls als Zubereitungsform ausgewählt werden. Die pharmazeutischen Additive, die zur Herstellung des Medikamentes der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind jedoch nicht auf die oben genannten beschränkt und alle dem Fachmann auf dem Gebiet verfügbaren Additive können verwendet werden.
  • Die Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung des Medikamentes der vorliegenden Erfindung sind nicht besonders eingeschränkt und eine geeignete Dosierung kann in Abhängigkeit der Art und Schwere der mikrobiellen Infektion, der Gegenwart einer zu Grunde liegenden Krankheit oder das Fehlen einer solchen, des Alters und Körpergewichts eines Patienten und ähnlichen gewählt werden.
  • Die bereitgestellte Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass ihre Teilstruktur die folgenden vier Stellen bei folgender Toleranz einnimmt. Die bereitgestellten Verbindungen weisen eine Pharmakophor auf, das die folgenden vier Stellen als gemeinsames Pharmakophor enthält, um eine inhibitorische Wirkung auf die Arzneimittel-Effluxpumpen von Pseudomonas aeruginosa auszuüben. Jede der Stellen 1 bis 3 zeigt eine hydrophobe Eigenschaft und Stelle 4 zeigt eine negativ ionisierbare Eigenschaft (saure Gruppe). Definitionen dieser Eigenschaften sind in der folgenden Literaturstelle oder in den darin zitierten Quellen beschrieben (J. Chem. Inf. and Comp. Sci., 34, 1297–1308).
  • Figure 00420001
  • Genauer gesagt stellt bei dem zuvor genannten Pharmakophor, die hydrophobe Eigenschaft eine Position dar, die von einem hydrophoben Substituenten in der Teilstruktur der Verbindung eingenommen wird. Beispiele des hydrophoben Sub stituenten schließen funktionelle Gruppen wie zum Beispiel eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine heterocyclische Gruppe oder ein Halogenatom dar. Die Substituenten sind jedoch nicht auf diese Beispiele eingeschränkt. Die Stelle einer sauren Gruppe repräsentiert eine Position, die von einer sauren Gruppe in der Teilstruktur der Verbindung eingenommen wird.
  • Beispiele des Substituenten, der Stelle 1 einnimmt, schließen zum Beispiel eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, ein Halogenatom und ähnliche ein und eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe sind bevorzugt. Diese Gruppen können darüber hinaus einen oder mehrere Substituenten aufweisen.
  • Beispiele des Substituenten, der Stelle 2 einnimmt, schließen eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, ein Halogenatom und ähnliche ein und eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe sind bevorzugt. Diese Gruppen können darüber hinaus einen oder mehrere Substituenten aufweisen.
  • Beispiele des Substituenten, der Stelle 3 einnimmt, schließen eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, ein Halogenatom und ähnliche ein und eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe sind bevorzugt. Diese Gruppen können darüber hinaus einen oder mehrere Substituenten aufweisen.
  • Die Art der sauren Gruppe, die Stelle 4 einnimmt, ist nicht besonders eingeschränkt und die saure Gruppe kann cyclisch, acyclisch oder eine Kombination daraus sein. Die saure Gruppe kann darüber hinaus einen oder mehrere Substituenten aufweisen.
  • Ein struktureller Anteil, der jede der Stellen miteinander verbindet, wird als Linker bezeichnet. Der Linker umfasst zum Beispiel ein Kohlenstoffatom, eine Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom, ein Schwefelatom oder ähnliche als Konstitutionselement und weist eine Länge auf, die benötigt wird, damit jede der Teilstrukturen der Verbindung in jede der Stellen passt. Die Art des Linkers ist jedoch nicht spe ziell eingeschränkt. Genauer gesagt schließen Beispiele des Linkers solche ein, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -C≡C-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -OCH2O-, -CHO-, -CH2-, -CO-, -CH2CH2CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2S-, -CONH-, -CH2SCH2-, -CH=CH-CONH- und -CH2OCH2- und solchen, die eine Kombination dieser Linker enthalten. Einige der zuvor genannten Linker weisen eine geometrische Isomerie auf und jedes dieser Isomere kann verwendet werden.
  • Beispiele der Verbindung mit dem zuvor genannten Pharmakophor schließen solche ein, die durch die zuvor genannte allgemeine Formel (I) oder (II) repräsentiert werden. Die Verbindungen sind jedoch nicht auf diese Verbindungen beschränkt.
  • R1, R2, R31 und R32 stellen Teilstrukturen dar, die Stelle 1 einnehmen, J1 und J11 stellen solche dar, die Stelle 2 einnehmen, A1 und A11 stellen solche dar, die Stelle 3 einnehmen und Q1 und Q11 entsprechen solchen, die Stelle 4 einnehmen. Der Ausdruck „einnehmen" bedeutet, dass jede Struktur selber oder Atome, die jede Struktur bilden (Substituent), einen beliebigen geometrischen Ort im Innenraum einer Kugel einnehmen, die als Stelle definiert ist.
  • Durch Verwendung des zuvor genannten Pharmakophors kann bestimmt werden, ob eine Verbindung eine inhibitorische Aktivität gegenüber der Arzneimittel-Effluxpumpe von Pseudomonas aeruginosa aufweist oder nicht. Darüber hinaus kann eine Verbindung, die eine inhibitorische Aktivität gegenüber der Arzneimittel-Effluxpumpme von Pseudomonas aeruginosa aufweist, ausgewählt werden, indem ein Screening durchgeführt wird, bei dem das zuvor genannte Pharmakophor-Modell angewandt und ein Archiv von Verbindungen mit generierten Konformationen verwendet wird. Darüber hinaus kann eine virtuelle Verbindung erzeugt werden, indem Konformationen auf dieselbe Weise auf der Grundlage einer Klasse virtueller Verbindungen berechnet und anschließend eine Kopplungsstudie mit dem zuvor genannten Pharmakophor durchgeführt wird. Ein nützliches Medikament kann erschaffen werden, indem man praktisch die virtuell erzeugte Verbindung synthetisiert und die inhibitorische Aktivität gegenüber der Arzneimittel- Effluxpumpme von Pseudomonas aeruginosa untersucht. Eine geeignete Kombination von zwei oder mehren dieser Techniken kann angewandt werden, um eine Verbindung zu finden, die eine leistungsfähigere inhibitorische Aktivität gegenüber der Arzneimittel-Effluxpumpme von Pseudomonas aeruginosa besitzt.
  • Die Verbindungen können effizient überlagert werden unter Verwendung einer Software, die eine Kopplungsfunktion besitzt, wie CATALYST (Greene et al., J. Chem. Inf. Comp. Sci., 1994, 34, 1297–1308; Die Software ist über Molecular Simulation Inc. handelsüblich erhältlich) und alternativ kann die Überlagerung manuell vorgenommen werden. Im Hinblick auf die Erschaffung eines Pharmakophors unter Verwendung von CATALYST werden zum Beispiel in der Internationalen Veröffentlichung WO/04913 und ähnlichen spezielle Techniken im Detail offenbart. Im Allgemeinen stellen Verbindungen, die auf ein Pharmakophor passen, solche dar, in denen sich für jede der Stellen in einer Teilstruktur, die mit der Eigenschaft an der Stelle übereinstimmt, konstitutionelle Atome im Bereich von 0,5 bis 3 Å von der Stelle befinden, wenn sie optimal mit dem Pharmakophor überlagern. Eine Verbindung, deren Teilstruktur im Rahmen der zuvor genannten Toleranz alle vier Stellen des zuvor genannten Pharmakophors einnimmt (innerhalb von 2 Å für Stelle 1 und Stelle 4 und innerhalb von 1,7 Å für Stelle 2 und Stelle 3), besitzt eine inhibitorische Wirkung auf die Arzneimittel-Effluxpumpe von Pseudomonas aeruginosa und von ihr kann angenommen werden, dass sie zusammen mit einem antibakteriellen Wirkstoff einen Kombinationseffekt bei der präventiven und/oder therapeutischen Behandlung infektiöser Krankheiten besitzt. Die durch die allgemeinen Formeln (I) und (II) repräsentierten Verbindungen können als Verbindungen, die eine inhibitorische Wirkung auf die Arzneimittel-Effluxpumpe von Pseudomonas aeruginosa besitzen, können als Wirkstoffe eines Medikamentes zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung infektiöser Krankheiten sowie als Inhibitoren der Arzneimittel-Effluxpumpe von Pseudomonas aeruginosa verwendet werden.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele näher erläutert. Der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt. In diesen Beispielen bedeutet (*), dass die Verbindung aus der beanspruchten Verwendung herausfällt.
  • Beispiel 1: 2-(2-Oxo-2-3-[(E)-2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilinoethyl)benzoesäure (*)
  • 3-[(E)-2-(4-Phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilin (nicht geprüfte japanische Patentschrift Nr. 62-142168/1987, 500 Mg, 1,8 mmol) und Homophthalsäureanhydrid (440 mg, 2,7 mmol) wurden in Toluol (10 ml) gelöst und anschließend wurde die Lösung für 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurden die abgeschiedenen Kristalle mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (720 mg, 91 %) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 4.11 (2H, s), 7.30–7.54 (12H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.96 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 7.2Hz), 8.09 (1H, s), 10.18 (1H, s)
    FAB-MS; m/z: 441 (MH+)
  • Beispiel 2: 2-{2-Oxo-2-[3-(2-chinolylmethoxy)anilino]ethyl}benzoesäure
  • (A) 2-[(3-Nitrophenyloxy)methyl]chinolin (*)
  • m-Nitrophenol (500 mg, 3,59 mmol) und 2-Chlormethylchinolin (846 mg, 3,95 mmol) wurden in DMF (10 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Kaliumcarbonat (745 mg) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert, mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat, 8:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung (245 mg, 24%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 5.45 (2H, s), 7.35 (1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.84–7.86 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.3Hz)
  • (B) 3-(2-Chinolylmethoxy)anilin
  • Das in (A) erhaltene 2-[(3-Nitrophenyloxy)methyl]chinolin (245 mg, 0,874 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Zinn(II)-chlorid (580 mg) versetzt und für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem man die Reaktionsmischung zum Abkühlen stehen gelassen hat, wurde die Mischung mit 5 M wässrigem Natriumhydroxid (20 ml) versetzt und anschließend für 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um die Titelverbindung (247 mg, quantitativ) zu erhalten.
  • (C) 2-{2-Oxo-2-[3-(2-chinolylmethoxy)anilino]ethyl}benzoesäure
  • Das in (B) erhaltene 3-(2-Chinolylmethoxy)anilin (219 mg, 0,875 mmol) und Homophthalsäureanhydrid (213 mg, 0,131 mmol) wurden in Toluol (10 ml) gelöst und die Lösung wurde für 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Der abgeschiedene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (223 mg, 62%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 4.06 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.71 (1H, m), 7.14 (1H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.33–7.42 (3H, m), 7.50 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.63 (2H, m), 7.78 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 6.8Hz), 8.00 (2H, t, J = 8.8Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.3Hz), 10.1 (1H, br)
    FAB-MS; m/z: 413 (MH+)
  • Beispiel 3: 2-(2-3-[(E)-2-(4-Isopropyl-5-chlor-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilino-2-oxoethyl)benzoesäure (*)
  • (A) 4-Isopropyl-5-chlor-2-[(E)-2-(3-nitrophenyl)-1-ethenyl]-1,3-thiazolhydrochlorid
  • 4-Isopropyl-2-[(E)-2-(3-nitrophenyl)-1-ethenyl]-1,3-thiazol (nicht geprüfte japanische Patentschrift Nr. 62-142168/1987, 270 mg, 0,98 mmol) wurde in Tetrachlorkohlenstoff (5 ml) gelöst und die Lösung wurde mit N-Chlorsuccinimid (160 mg, 1,2 mmol) versetzt und 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Methylenchlorid und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Salzsäure in Dioxan versetzt und das Lösungsmittel wurde erneut verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 4:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (236 mg, 69%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.31 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.24 (1H, m), 7.30 (2H, s), 7.56 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.16 (1H, dd, J = 7.8, 2.0Hz), 8.37 (1H, t, J = 2.0Hz)
  • (B) 2-(2-3-[(E)-2-(4-Isopropyl-5-chlor-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilino-2-oxoethyl)benzoesäure
  • Das in (A) erhaltene 4-Isopropyl-5-chlor-2-[(E)-2-(3-nitrophenyl)-1-ethenyl]-1,3-thiazolhydrochlorid (225 mg, 0,652 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Zinn(II)-chlorid (590 mg, 3,11 mmol) versetzt und für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 4N wässrigem Natriumhydroxid versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der organischen Schicht mit gesättigter Kochsalzlösung und nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Toluol (10 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Homophthalsäureanhydrid (126 mg, 0,78 mmol) versetzt und für 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (88 mg, 30%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.23 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.15 (1H, m), 3.98 (2H, s), 7.25–7.50 (8H, m), 7.80–7.90 (2H, m)
    FAB-MS; m/z: 441 (MH+)
  • Beispiel 4: 2-[2-Oxo-2-{3-[(E)-(5-phenyl-2-furyl)-1-ethenyl]anilino}ethyl]benzoesäure
  • (A) N-Methyl-N-methoxy-5-brom-2-furanamid (*)
  • 5-Brom-2-furancarbonsäure (3,00 g, 15,7 mmol) wurde in Methylenchlorid (60 ml) gelöst und die Lösung wurde mit N-Methyl-N-methoxyaminhydrochlorid (94 Mg), Triethylamin (2,19 ml, 15,7 mmol) und HOBt (1,06 g, 7,85 mmol) versetzt. Anschließend wurde zu der Mischung unter Eiskühlung WSCD·HCl (3,31 g, 17,3 mmol) zugegeben und danach wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit 10% wässriger Zitronensäure, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat, 4:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als farblose amorphe Substanz (3,18 g, 86%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3); 3.33 (3H, s), 3.77 (3H, d, J = 2.0Hz), 6.45 (1H, dd, J = 3.9, 2.0Hz), 7.10 (1H, d, J = 3.9Hz)
  • (B) N-Methyl-N-methoxy-5-phenyl-2-furanamid
  • Das in (A) erhaltene N-Methyl-N-methoxy-5-brom-2-furanamid (3,18 g, 13,6 mmol) wurde in Toluol/Wasser (60 ml, 2:1, v/v) gelöst und die Mischung wurde mit Phenylborsäure (1,74 g, 14,3 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (785 Mg) und Natriumcarbonat (4,32 g, 40,8 mmol) versetzt und anschließend über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zum Abkühlen stehen gelassen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat, 4:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als weiße Kristalle (2,27 g, 72%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3); 3.39 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 3.9Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.9Hz), 7.34 (1H, m), 7.43 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.80 (2H, d, J = 7.3Hz)
  • (C) 5-Phenyl-2-furaldehyd
  • Aluminiumlithiumhydrid (410 mg, 10,8 mmol) wurde in THF (15 ml) suspendiert und die Mischung wurde mit dem in (B) erhaltenen N-Methyl-N-methoxy-5-phenyl-2-furanamid (500 mg, 2,16 mmol) unter Eiskühlung versetzt und für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und die Mischung wurde mit Kaliumhydrogensulfat versetzt und für eine Weile gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Trockenmittels mittels Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat, 20:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung (289 mg, 78%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3); 6.83 (1H, d, J = 3.9Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.9Hz), 7.38–7.44 (3H, m), 7.82 (2H, m), 9.64 (1H, s)
  • (D) Diethyl-(3-nitrobenzyl)phosphonat
  • 3-Nitrobenzylbromid (1,00 g, 4,63 mmol) wurde in Triethylphosphit (15 ml) gelöst und die Mischung wurde für 3 Stunden bei 100 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zum Abkühlen stehen gelassen und anschließend mit Ether versetzt. Die abgeschiedenen unlöslichen Substanzen wurden mittels Filtration entfernt und die Stammlösung wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat, 4:1 → 1:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung (1,14 g, 90%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.27 (6H, t, J = 7.3Hz), 3.21 (1H, s), 3.27 (1H, s), 4.07 (4H, q, J = 7.3Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 7.8Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.0Hz)
  • (E) 2-[(E)-2-(3-Nitrophenyl)-1-ethenyl]-5-phenylfuran
  • Das in (C) erhaltene 5-Phenyl-2-furaldehyd (188 mg, 1,09 mmol) und das in (D) erhaltene Diethyl-(3-nitrobenzyl)phosphonat (597 mg, 2,18 mmol) wurde in DMF (3 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Natriummethoxid (118 mg) versetzt und für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde weiter mit 5-Phenyl-2-furaldehyd (191 mg) und Natriummethoxid (118 mg) versetzt und anschließend wurde 60% Natriumhydrid (88,0 mg) zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methanol versetzt und unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat, 20:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als gelbe Kristalle (288 mg, 45%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3); 6.54 (1H, d, J = 3.4Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.4Hz), 7.04 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.76 (3H, m), 8.07 (1H, m), 8.35 (1H, s)
  • (F) 3-[(E)-(5-Phenyl-2-furyl)-1-ethenyl]anilin
  • Das in (E) erhaltene 2-[(E)-2-(3-Nitrophenyl)-1-ethenyl]-5-phenylfuran (288 mg, 0,989 mmol) wurde in Ethanol (15 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Zinn(II)-chlorid (656 mg) versetzt und für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zum Abkühlen stehen gelassen und anschließend mit 5 M wässrigem Natriumhydroxid (20 ml) versetzt und für 15 Minuten gerührt. Die Mischung wurde anschließend mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um die Titelverbindung (259 mg, quantitativ) zu erhalten.
  • (G) 2-[2-Oxo-2-{3-[(E)-(5-phenyl-2-furyl)-1-ethenyl]anilino}ethyl]benzoesäure
  • Das in (F) erhaltene 3-[(E)-(5-Phenyl-2-furyl)-1-ethenyl]anilin (259 mg, 0,987 mmol) und Homophthalsäureanhydrid (240 mg, 0,184 mmol) wurden in Toluol (7 ml) gelöst und die Lösung wurde für 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die abgeschiedenen Feststoff für wurden mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (302 mg, 72%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 4.11 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 3.42), 7.02 (1H, d, J = 16.2Hz), 7.03 (1H, d, J = 3.4Hz), 7.09 (1H, d, J = 16.2Hz), 7.27–7.46 (8H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.79 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.3Hz), 7.92 (1H, s), 10.1 (1H, s)
    FAB-MS; m/z: 423 (M+)
  • Beispiel 5: 2-{2-[3-((E)-2-{5-Amino-4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl}-1-ethenyl)amino]-2-oxoethyl}benzoesäure (*)
  • (A) Ethyl-4-isopropyl-2-[(E)-2-(3-nitrophenyl)-1-ethenyl]-1,3-thiazol-5-carboxylat
  • (E)-3-(3-Nitrophenyl)-2-propenthioamid (2,07 g, 9,99 mmol) und Ethyl-2-chlor-4-methyl-3-oxopentanoat (1,92 g, 9,99 mmol) wurden in Ethanol (100 ml) gelöst und die Lösung wurde für 26 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zum Abkühlen stehen gelassen und anschließend aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat, 20:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung (812 mg, 24%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.34 (6H, d, J = 9.8Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.99 (1H, m), 4.36 (2H, q, J = 7.3Hz), 7.36 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz), 8.41 (1H, brs)
  • (B) 4-Isopropyl-2-[(E)-2-(3-nitrophenyl)-1-ethenyl]-1,3-thiazol-5-carbonsäure
  • Das in (A) erhaltene Ethyl-4-isopropyl-2-[(E)-2-(3-nitrophenyl)-1-ethenyl]-1,3-thiazol-5-carboxylat (250 mg, 0,722 mmol) wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus THF, Methanol und Wasser (6 ml, 3:2:1, v/v) gelöst und die Lösung wurde mit Lithiumhydroxidmonohydrat (60,6 mg) versetzt und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 M Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft um die Titelverbindung (247 mg, quantitativ) zu erhalten.
  • (C) tert-Butyl-N-{4-isopropyl-2-[(E)-2-(3-nitrophenyl)-1-ethenyl]-1,3-thiazol-5-yl}carbamat
  • Die in (B) erhaltene 4-Isopropyl-2-[(E)-2-(3-nitrophenyl)-1-ethenyl]-1,3-thiazol-5-carbonsäure (230 mg 0,722 mmol) wurde in tert-Butanol (8 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Triethylamin (0,121 ml) und Diphenylphosphorsäureazid (0,187 ml) versetzt und anschließend für 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zum Abkühlen stehen gelassen und anschließend mit Ethylacetat verdünnt und mit 10% wässriger Zitronensäure, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Reaktionsmischung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat, 8:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung (272 mg, 97%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3); 1.32 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.54 (9H, s), 2.93 (1H, m), 6.66 (1H, br), 7.23 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.33 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.3, 7.8Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 8.33 (s, 1H)
  • (D) tert-Butyl-N-{4-isopropyl-2-[(E)-2-(3-aminophenyl)-1-ethenyl]-1,3-thiazol-5-yl}carbamat
  • Das in (C) erhaltene tert-Butyl-N-{4-isopropyl-2-[(E)-2-(3-nitrophenyl)-1-ethenyl]-1,3-thiazol-5-yl}carbamat (272 mg, 0,698 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Zinn(II)-chlorid (463 mg) versetzt und für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zum Abkühlen stehen gelassen und anschließend wurde 5 M wässriges Natriumhydroxid (20 ml) zugegeben und für 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um die Titelverbindung (241 mg, 96%) zu erhalten.
  • (E) 2-{2-[3-((E)-2-{5-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl}-1-ethenyl)amino]-2-oxoethyl}benzoesäure
  • Das in (D) erhaltene tert-Butyl-N-{4-isopropyl-2-[(E)-2-(3-aminophenyl)-1-ethenyl]-1,3-thiazol-5-yl}carbamat (241 mg, 0,670 mmol) und Homophthalsäureanhydrid (163 mg, 1,01 mmol) wurden in Toluol (8 ml) gelöst und die Lösung wurde für eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Der abgeschiedene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (244 mg, 70%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.15 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.46 (9H, s), 2.49 (1H, m), 4.09 (2H, s), 7.28–7.44 (6H, m), 7.82–7.88 (2H, m), 9.65 (1H, br), 10.3 (1H, br)
    FAB-MS; m/z: 522 (MH+)
  • (F) 2-{2-[3-((E)-2-{5-Amino-4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl}-1-ethenyl)amino]-2-oxoethyl}benzoesäure
  • Die in (E) erhaltene 2-{2-[3-((E)-2-{5-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl}-1-ethenyl)amino]-2-oxoethyl}benzoesäure (150 mg, 0,288 mmol) wurde in 4 N Salzsäure in Dioxan (3 ml) gelöst und die Lösung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck, wurde Diethylether zu dem Rückstand zugegeben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und getrocknet, um das Dihydrochlorid der Titelverbindung als weißes Pulver (148 mg, quantitativ) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.20 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.39 (1H, m), 4.11 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.24–7.42 (7H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.96 (1H, s), 10.1 (1H, s)
    FAB-MS; m/z: 422 (MH+)
  • Beispiel 6: 2-(2-Oxo-2-{3-[(E)-2-(pyrido[3,2-d][1,3]thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilino}ethyl)benzoesäure (*)
  • (A) N1-(2-Chlor-3-pyridyl)-(E)-3-(3-nitrophenyl)-2-propenamid
  • (E)-3-(3-Nitrophenyl)-2-propensäure (6,02 g, 31,2 mmol) wurde in Toluol (250 ml) suspendiert und zu der Suspension wurde tropfenweise Thionylchlorid (2,7 ml, 37,4 mmol) zugegeben und anschließend für 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurden das Lösungsmittel und überschüssige Reagenzien verdampft. Der Rückstand wurde einer azeotropen Destillation unter Verwendung von Toluol unterworfen, um (E)-3-(3-Nitrophenyl)-2-propensäurechlorid als einen weißen Feststoff zu erhalten.
  • Dieser Feststoff wurde in THF (100 ml) suspendiert und die Suspension wurde unter Eiskühlung mit 3-Amino-2-chlorpyridin (4,01 g, 31,2 mmol) versetzt und anschließend bei derselben Temperatur für 5 Minuten und weiter bei Raumtemperatur für 19 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat versetzt und die unlöslichen Feststoffe wurden mittels Filtration gesammelt. Die Feststoffe wurden erneut in Chloroform:Methanol (10:1, v/v) suspendiert, mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (1,00 g, 10,6%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 6.97 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.36 (1H, t, J = 4.9Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.83 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.16 (1H, d, J = 4.9Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.0Hz), 8.49 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 6.8Hz)
  • (B) 2-[(E)-2-(3-Nitrophenyl)-1-ethenyl]pyrido[3,2-d][1,3]thiazol
  • Das in (A) erhaltene N1-(2-Chlor-3-pyridyl)-(E)-3-(3-nitrophenyl)-2-propenamid (0,69 g, 2,27 mmol) wurde in Pyridin (20 ml) suspendiert und die Suspension wurde mit Phosphorpentasulfid (0,51 g, 2,27 mmol) versetzt und anschließend unter Rühren bei etwa 100 °C 5 Stunden und weiter unter Rückfluss für 30 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurde gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat zu der Mischung zugegeben und mit Chloroform:Methanol (10:1, v/v) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform und Hexan:Ethylacetat = 1:1 → 1:4, v/v → Chloroform) aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen blass orangefarbenen Feststoff (0,17 g, 26,4%) zu erhalten
    1H-NMR (CDCl3): 7.46 (1H, dd, J = 7.8, 4.4Hz), 7.50 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.65 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.21–8.40 (1H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 8.45–8.48 (1H, m), 8.59 (1H, dd, J = 4.4, 1.5Hz)
  • (C) 3-[(E)-2-(Pyrido[3,2-d][1,3]thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilin
  • Das in (B) erhaltene 2-[(E)-2-(3-Nitrophenyl)-1-ethenyl]pyrido[3,2-d][1,3]thiazol (0,10 g, 0,35 mmol) wurde in Ethanol (15 ml) suspendiert und die Suspension wurde mit Zinn(II)-chloridmonohydrat (278 mg, 1,24 mmol) versetzt und für 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Eiskühlung mit 1,5 N wässrigem Natriumhydroxid versetzt und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (92 mg, quantitativ) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 3.80 (2H, br), 6.72 (1H, dd, J = 7.8, 2.4Hz), 6.91 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.32 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.3, 4.4Hz), 7.49 (1H, d, J = 16.1Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 8.54 (1H, dd, J = 4.4, 1.5Hz)
  • (D) 2-(2-Oxo-2-{3-[(E)-2-(pyrido[3,2-d][1,3]thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilino}ethyl)benzoesäure
  • Das in (C) erhaltene 3-[(E)-2-(Pyrido[3,2-d][1,3]thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilin (90 mg, 0,36 mmol) wurde in Toluol (2 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Homophthalsäureanhydrid (etwa 75%, 86 mg, 0,53 mmol) versetzt und für 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurden die abgeschiedenen Feststoffe mittels Filtration gesammelt und mit Ether gewa schen, um die Titelverbindung als ein blass orangefarbenes Pulver (121 mg, 82,0%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 4.12 (2H, s), 7.36–7.42 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.46–7.61 (4H, m), 7.69 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.99 (1H, br), 8.35 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.60 (1H, dd, J = 4.4, 1.0Hz), 10.25 (1H, br), 12.80 (1H, br)
    EI/MS; m/z: 415 (M+)
    FAB/MS; m/z: 416 (MH+)
  • Beispiel 7: 2-(2-3-[(E)-2-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-1-ethenyl]anilino-2-oxoethyl)benzoesäure (*)
  • 2-[(Diethoxyphosphinyl)methyl]benzoxazol (J. Org. Chem., 1993, 58, 7009) und 3-Nitrobenzaldehyd wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 (F) behandelt und anschließend aufeinanderfolgend auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 (B), um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 4.12 (2H, s), 7.18 (1H, d), 7.38 (7H, m), 7.51 (1H, m), 7.61 (1H, d), 7.72 (3H, m), 7.91 (2H, m)
    MS (ES–); m/z: 397 (M+–1)
  • Beispiel 8: 2-[2-Oxo-2-(3-(E)-2-[4-(4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1-ethylanilino)ethyl]benzoesäure (*)
  • (A) 4-Bromacetylpyridin
  • 4-Acetylpyridin (1 g) wurde in Essigsäure (5 ml) gelöst, mit Pyridiniumhydrobromidperbromid (2,64 g) versetzt und für 3 Stunden bei 50 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis abgekühlt und die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Toluol gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung als weißes Pulver (0,934 g) zu erhalten.
    1H-NMR (CD3OD): 3.70 (1H, d, J = 11.1Hz), 3.80 (1H, d, J = 10.8Hz), 8.25 (2H, d, J = 6.0Hz), 8.90 (2H, d, J = 6.0Hz)
  • (B) 2-[(E)-2-(3-Nitrophenyl)-1-ethenyl]-4-(4-pyridyl)-1,3-thiazol
  • Das in (A) erhaltene 4-Bromacetylpyridin wurde entsprechend dem in der nicht geprüften japanischen Patentschrift Nr. 6-80654/1994 beschriebenen Verfahren behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CD3OD): 7.68 (1H, d, J = 15.9Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.81 (1H, d, J = 16.2Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.53 (1H, t, J = 1.8Hz), 6.66 (2H, d, J = 6.9Hz), 8.76 (1H, s), 8.87 (2H, d, J = 6.9Hz)
  • (C) 2-[2-Oxo-2-(3-(E)-2-[4-(4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1-ethylanilino)ethyl]benzoesäure
  • Das in (B) erhaltene 2-[(E)-2-(3-Nitrophenyl)-1-ethenyl]-4-(4-pyridyl)-1,3-thiazol wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 (B) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 4.12 (2H, s), 7.35–7.56 (5H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.96 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.65 (2H, m), 10.18 (1H, s)
    MS (ES–); m/z: 440 (M+–1)
  • Beispiel 9: 2-(2-3-[(6-Isopropyl-2-pyridyl)methoxy]anilino-2-oxoethyl)benzoesäure
  • (A) 2-Isopropylpyridin-N-oxid (*)
  • 2-Isopropylpyridin (5 g) wurde in Essigsäure (27 ml) gelöst und die Lösung wurde tropfenweise mit Peressigsäure (9,2 ml, 37 %ige Lösung) versetzt und für 16 Stunden bei 70 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde sorgfältig unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit Toluol versetzt und die verbleibende Essigsäure wurde mittels azeotroper Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Destillation aufgereinigt, um die Titelverbindung (4,9 g) aus der Fraktion bei 127 °C/1 mmHg zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.40 (6H, d, J = 6.9Hz), 3.91 (1H, Heptuplett, J = 6.9Hz), 7.28 (1H, m), 7.38–7.47 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 6.3Hz)
  • (B) 6-Isopropyl-2-cyanopyridin
  • Das In (A) erhaltene 2-Isopropylpyridin-N-oxid (4,9 g) wurde in Dimethylformamid (25 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Natriumcyanid (5,26 g) und Triethylamin (20 ml) versetzt. Die Lösung wurde tropfenweise mit Chlortrimethylsilan (13,6 ml) versetzt und anschließend für 16 Stunden bei 120 °C gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und 7% wässrigem Lithiumchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 85:15, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als Öl (978 mg) zu erhalten
    1H-NMR (CDCl3): 1.42 (6H, d, J = 7.2Hz), 3.22 (1H, Heptuplett, J = 7.2Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.6, 1.0Hz), 7.83 (1H, t, J = 8.1Hz)
  • (C) 6-Isopropylpicolinsäure
  • Das in (B) erhaltene 6-Isopropyl-2-cyanopyridin (978 mg) wurde mit 5 N Salzsäure (13,5 ml) versetzt und die Mischung wurde für 16 Stunden bei 110 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und anschließend mit 1 N Natriumhydroxid auf pH 5,5 eingestellt. Die abgeschiedenen Feststoffe wurden mittels Filtration gesammelt und getrocknet, um die Titelverbindung (534 mg) zu erhalten. Die Stammlösung wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 5,5 eingestellt und anschließend fünfmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, um weiter 324 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.41 (6H, d, J = 6.9Hz), 3.23 (1H, Heptuplett, J = 6.9Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.96 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.5Hz)
  • (D) 6-Isopropyl-2-hydroxymethylpyridin
  • Die in (C) erhaltene 6-Isopropylpicolinsäure (200 mg) wurde in Tetrahydrofuran (6 ml) gelöst und die Lösung wurde bei 0 °C unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit einem Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1 M, 6 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei derselben Temperatur für 3,5 Stunden gerührt und mit Methanol versetzt und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Zu dem Rückstand wurde 1 N Salzsäure zugegeben und es wurde für 20 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5 N Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt und viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Methylenchlorid:Methanol, 99:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl (145 mg) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.41 (d, J = 6.9, 6H), 3.18 (Heptuplett, J = 6.9, 1H), 4.84 (s, 2H), 7.12 (d, J = 7.8, 1H), 7.18 (d, J = 7.5, 1H), 7.71 (d, J = 7.8, 1H)
  • (E) 3-Nitro-1-[(6-isopropyl-2-pyridyl)methoxy]benzol
  • Das in (D) erhaltene 6-Isopropyl-2-hydroxymethylpyridin (118 mg), Triphenylphosphin (248 mg) und 3-Nitrophenol (132 mg) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (7 ml) gelöst und die Lösung wurde bei 0 °C unter StickstoffaAtmosphäre mit Diethylazodicarboxylat (150 l) versetzt und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 N Natriumhydroxid verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 1:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als gelbes Öl (202 mg) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.43 (6H, d, J = 6.9Hz), 3.19 (1H, Heptuplett, J = 6.9Hz), 5.37 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.44 (1H, ddd, J = 8.4, 2.7, 1.2Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.4), 7.76 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.94 (1H, ddd, J = 8.1, 2.4, 1.2Hz), 8.00 (1H, t, J = 2.4Hz)
  • (F) 2-[2-Oxo-2-(3-(E)-2-[4-(4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1-ethylanilino)ethyl]benzoesäure
  • Das in (E) erhaltene 3-Nitro-1-[(6-isopropyl-2-pyridyl)methoxy]benzol wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 (B) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.43 (6H, d, J = 6.9Hz), 3.32 (1H, Heptuplett, J = 6.9Hz), 4.08 (1H, s), 5.32 (1H, s), 6.34 (1H, breit s), 7.15 (2H, m), 7.29 (2H, m), 7.40–7.63 (3H, m), 7.57 (2H, m), 7.82 (1H, td, J = 7.5, 2.4Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.1Hz)
    MS (ES–); m/z: 403 (M+–1)
  • Beispiel 10: 2-(2-Oxo-2-{3-[2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]anilino}ethyl)benzoesäure (*)
  • (A) Methyl-(E)-3-(3-nitrophenyl)-2-propenat
  • 3-Nitrozimtsäure (10,00 g, 51,8 mmol) wurde in Methanol (300 ml) suspendiert und zu der Suspension wurde tropfenweise konzentrierte Schwefelsäure (10 ml) zugegeben und es wurde für 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt während die Dehydratisierung mittels eines mit Molekularsieb gefüllten Tropftrichters durchgeführt wurde. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lö sungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (10,72 g, quantitativ) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 3.84 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.73 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.24 (1H, td, J = 7.3, 1.5Hz), 8.38 (1H, t, J = 1.5Hz)
  • (B) Methyl-3-(3-aminophenyl)propanat
  • Das in (A) erhaltene Methyl-(E)-3-(3-nitrophenyl)-2-propenat (2,01 g, 9,70 mmol) wurde in Methanol:Ethylacetat (1:1, v/v, 500 ml) gelöst und die Lösung wurde mit 10% Palladium/Kohlenstoff (0,2 g) versetzt und bei Raumtemperatur für 24 Stunden unter Wasserstofffluss (1 Atmosphäre) gerührt. Der Katalysator wurde mittels Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung als blass orangefarbenes Öl (1,73 g, quantitative Ausbeute) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 2.59 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.66 (3H, s), 3.66 (2H, br), 6.47–6.53 (2H, m), 6.58 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.06 (1H, td, J = 7.8, 2.9Hz)
  • (C) Methyl-3-{3-[(N-tert-butoxycarbonyl)amino]phenyl}propanat
  • Das in (B) erhaltene Methyl-3-(3-aminophenyl)propanat (1,73 g, 9,65 mmol) wurde in Chloroform (80 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Di-tert-butyldicarbonat (3,16 g, 14,5 mmol) versetzt und tropfenweise mit Triethylamin (336 l, 2,41 mmol) versetzt und anschließend für 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Da mittels DSC verbleibendes Ausgangsmaterial beobachtet wurde, wurde zu der Reaktionsmischung weiteres Di-tert-butyldicarbonat (3,16 g, 14,5 mmol) und Triethylamin (336 l, 2,41 mmol) zugegeben und für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde weiterhin verbleibendes Ausgangsmaterial mittels DSC beobachtet wurde und zu der Reaktionsmischung wurde weiteres Di-tert-butyldicarbonat (3,16 g, 14,5 mmol) zugegeben und 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 2:1, v/v → Chloroform) aufgereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl (2,34 g, 86,8%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.52 (9H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.67 (3H, s), 6.46 (1H, br), 6.87 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.13–7.25 (2H, m), 7.26 (1H, br)
  • (D) tert-Butyl N-[3-(3-amino-3-oxopropyl)phenyl]carbamat
  • Das in (C) erhaltene Methyl-3-{3-[(N-tert-butoxycarbonyl)amino]phenyl}propanat (1,84 g, 6,59 mmol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und die Lösung wurde tropfenweise mit einer Ammoniaklösung in Methanol (30 ml) versetzt und für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Da noch eine große Menge an verbleibendem Ausgangsmaterial mittels DSC beobachtet wurde, wurde zu der Reaktionsmischung weitere Ammoniaklösung in Methanol (100 ml) zugegeben und für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Da immer noch verbleibendes Ausgangsmaterial mittels DSC beobachtet wurde, wurde zu der Reaktionsmischung weiterer konzentrierter wässriger Ammoniak (28%, 50 ml) zugegeben und weiter für 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Methanols wurde der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung als farbloses Öl (1,60 g, 91,9%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.51 (9H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.8Hz), 5.44 (2H, br), 6.54 (1H, br), 6.89 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.10–7.22 (2H, m), 7.31 (1H, br)
  • (E) tert-Butyl N-[3-(3-amino-3-thioxopropyl)phenyl]carbamat
  • Das in (D) erhaltene tert-Butyl-N-[3-(3-amino-3-oxopropyl)phenyl]carbamat (1,58 g, 5,98 mmol) wurde in THF (30 ml) gelöst und in ein Reaktionssystem mit Stickstoff gegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit dem Lawesson-Reagenz (1,21 g, 2,99 mmol) versetzt, bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt und anschließend für 2,5 Stunden bei etwa 60 °C erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform → Chloroform:Methanol = 30:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als hell gelbes Öl (1,08 g, 64,7%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.52 (9H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.8Hz), 6.51 (1H, br), 6.81 (1H, br), 6.92 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.35 (2H, br)
  • (F) 3-[2-(4-Phenyl-1,3-thiazol-2-yl)ethylJanilin
  • Das in (E) erhaltene tert-Butyl-N-[3-(3-amino-3-thioxopropyl)phenyl]carbamat (200 mg, 0,72 mmol) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Phenacylbromid (142 mg, 0,72 mmol) versetzt und für eine Stunde und 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat versetzt und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und die Lösung wurde unter Eiskühlung tropfenweise mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt und für 30 Minuten bei derselben Temperaturen gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat versetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform) aufgereinigt, um die Titelverbindung als gelbes Öl (194 mg, 96,9%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 3.06 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.33 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.61 (2H, br), 6.52–6.58 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.28–7.35 (2H, m), 7.41 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.8Hz)
  • (G) 2-(2-Oxo-2-{3-[2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]anilino}ethyl)benzoesäure
  • Das in (F) erhaltene 3-[2-(4-Phenyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]anilin (194 mg, 0,69 mmol) wurde in Toluol (5 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Homophthalsäureanhydrid (etwa 75%, 168 mg, 1,04 mmol) versetzt und für 30 Minuten unter Rück fluss erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurden die unlöslichen Feststoffe mittels Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen, um die Titelverbindung als weißes Pulver (187 mg, 61,0%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 3.05 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.33 (2H, t, J = 7.8Hz), 4.08 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.30–7.45 (7H, m), 7.51 (1H, td, J = 7.3, 1.5Hz), 7.55 (1H, br), 7.88 (1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 7.92–7.96 (2H, m), 10.04 (1H, br), 12.82 (1H, br)
    FAB/MS; m/z: 443 (MH+)
  • Beispiel 11: 2-(2-Oxo-2-{3-[2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)cyclopropyl]anilino}ethyl)benzoesäure (*)
  • (A) Methyl-2-(3-nitrophenyl)-1-cyclopropancarboxylat
  • Ether (30 ml) und 40% wässriges Kaliumhydroxid (10 ml) wurden kräftig unter Eiskühlung gerührt und die Mischung wurde portionsweise mit N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin (3,55 g, 24,1 mmol) versetzt und für 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde stehen gelassen, um eine Diazomethan/Ether-Lösung als obere Schicht herzustellen.
  • Getrennt davon wurde das in Beispiel 10 (A) synthetisierte Methyl-(E)-3-(3-nitrophenyl)-2-propenat (500 mg, 2,41 mmol) in Ether (300 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Palladiumacetat (5 mg, 0,024 mmol) versetzt und die Atmosphäre im Reaktionssystem wurde durch Stickstoffgas ausgetauscht. Die Reaktionsmischung wurde langsam unter Eiskühlung mit der oben hergestellten Diazomethan/Ether-Lösung versetzt und die Mischung wurde bei derselben Temperaturen für eine Stunde und weiter bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Essigsäure zugegeben und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde einer azeotropen Destillation unter Verwendung von Toluol unterzogen und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 4:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als hell gelbes Öl (504 mg, 94,4%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.34–1.42 (1H, m), 1.64–1.73 (1H, m), 1.93–2.01 (1H, m), 1.58–1.66 (1H, m), 3.74 (3H, s), 7.46 (2H, d, J = 5.4Hz), 7.94 (1H, s), 8.03–8.10 (1H, m)
  • (B) 2-(3-Nitrophenyl)-1-cyclopropancarbonsäure
  • Das in (A) erhaltene Methyl-2-(3-nitrophenyl)-1-cyclopropancarboxylat (497 mg, 2,25 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst und die Lösung wurde tropfenweise mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid (5 ml, 5,0 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Zugabe von 1 N wässriger Salzsäure auf ungefähr pH 1 eingestellt und anschließend wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (471 mg, quantitativ) zu erhalten.
    1H-NMR (CD3OD): 1.30–1.39 (0.5H, m), 1.40–1.49 (0.5H, m), 1.54–1.64 (1H, m), 1.92–2.05 (1H, m), 2.50–2.56 (0.5H, m), 2.58–2.64 (0.5H, m), 7.48–7.58 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.02–8.10 (1H, m)
  • (C) 2-(3-Nitrophenyl)-1-cyclopropancarboxamid
  • Die in (B) erhaltene 2-(3-Nitrophenyl)-1-cyclopropancarbonsäure (460 mg, 2,22 mmol) wurde mit Thionylchlorid (10 ml) versetzt und die Mischung wurde für 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurden überschüssige Reagenzien verdampft und der Rückstand wurde einer azeotropen Destillation unter Verwendung von Toluol unterzogen. Zu dem Rückstand wurde unter Eiskühlung konzentriertes wässriges Ammoniak (28%, 20 ml) zugegeben und es wurde bei derselben Temperaturen für 2 Stunden und weiter bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Die abgeschiedenen Feststoffe wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung als hell gelbes Pulver (398 mg, 87,1 %) zu erhalten.
    1H-NMR (CD3OD): 1.32–1.39 (0.5H, m), 1.52–1.62 (1H, m), 1.66–1.73 (0.5H, m), 1.95–2.01 (1H, m), 1.48–1.55 (0.5H, m), 2.78–2.87 (0.5H, m), 2.49–2.64 (2H, m), 7.97–8.14 (2H, m)
  • (D) 2-(3-Nitrophenyl)-1-cyclopropancarbothioamid
  • Die in (C) erhaltene 2-(3-Nitrophenyl)-1-cyclopropancarbonsäure (183 mg, 0,89 mmol) wurde in THF (5 ml) suspendiert und die Atmosphäre im Reaktionssystem wurde durch Stickstoffgas ausgetauscht. Zu der Reaktionsmischung wurde Lawesson-Reagenz (179 mg, 0,44 mmol) zugegeben und die Mischung wurde bei etwa 70 °C für 1,5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform → Chloroform:Methanol = 30:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als hell gelbes Öl (122 mg, 62,0%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.50–1.62 (1H, m), 1.97–2.08 (1H, m), 2.15–2.24 (1H, m), 2.81–2.91 (1H, m), 7.21 (1H, br), 7.46 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.60 (1H, br), 7.92 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 7.8Hz)
  • (E) 2-[2-(3-Nitrophenyl)cyclopropyl]-4-phenyl-1,3-thiazol
  • Das in (D) erhaltene 2-(3-Nitrophenyl)-1-cyclopropancarbothioamid (122 mg, 0,55 mmol) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und das Lösungsmittel wurde mit 2-Bromacetophenon (109 mg, 0,55 mmol) versetzt und für eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol und Ether als Pulver zermahlen und anschließend mittels Filtration gesammelt und die Pulver wurden mit Ether gewaschen, um die Titelverbindung als blass orangefarbenes Pulver (158 mg, 89,0%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.70–1.80 (1H, m), 1.91–2.00 (1H, m), 2.09–2.19 (1H, m), 2.85–2.96 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.48–7.60 (4H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.05–8.20 (4H, m)
  • (F) 3-[2-(4-Phenyl-1,3-thiazol-2-yl)cyclopropyl]anilin
  • Das in (E) erhaltene 2-[2-(3-Nitrophenyl)cyclopropyl]-4-phenyl-1,3-thiazol (151 mg, 0,47 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Zinn(II)-chloridmonohydrat (372 mg, 1,65 mmol) versetzt und für 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1,5 N wässrigem Natriumhydroxid unter Eiskühlung versetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung als blass orangefarbenes Öl (114 mg, 83,1 %) zu erhalten.
  • (G) 2-(2-Oxo-2-{3-[2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)cyclopropyl]anilino}ethyl)benzoesäure
  • Das in (F) erhaltene 3-[2-(4-Phenyl-1,3-thiazol-2-yl)cyclopropyl]anilin (114 mg, 0,39 mmol) wurde in Toluol (3 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Homophthalsäureanhydrid (etwa 75%, 95 mg, 0,59 mmol) versetzt und für 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurden die unlöslichen Feststoffe mittels Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen, um die Titelverbindung als weißes Pulver (139 mg, 78,4%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.53–1.63 (1H, m), 1.70–1.80 (1H, m), 2.47–2.57 (1H, m), 2.61–2.71 (1H, m), 4.07 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.29–7.52 (8H, m), 7.84–7.89 (2H, m), 7.89–8.50 (2H, m), 10.05 (1H, s), 12.75 (1H, br)
    EI/MS; m/z: 454 (M+)
    FAB/MS; m/z: 455 (MH+)
  • Beispiel 12: 2-(2-Oxo-2-(3-((4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)amino)carbonylanilino)ethyl)benzoesäure (*)
  • (A) 4-Phenyl-1,3-thiazol-2-amin
  • 2-Bromacetophenon (13,1 g, 65,7 mmol) und Thioharnstoff (5,00 g, 65,7 mmol) wurden in Ethanol (100 ml) gelöst und die Lösung wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde aus 2-Propanol umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (16,5 g, 91 %) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 7.10 (1H, s), 7.48–7.54 (3H, m), 7.67 (2H, dd, J = 1.5, 7.8Hz)
  • (B) N1-(4-Phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid
  • Das in (A) erhaltene 4-Phenyl-1,3-thiazol-2-amin (250 mg, 0,972 mmol) und 3-Nitrobenzoesäure (163 Mg, 0,972 mmol) wurden in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und die Lösung wurde bei 0 °C mit die Diisopropylamin (0,508 ml, 2,92 mmol) und N,N'-Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorodiamizinchlorid (297 Mg, 1,17 mmol) und darüber hinaus mit DMF (5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und 1 N wässriger Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 5:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (59,9 mg, 19%) zu erhalten. Die Fraktion der Mischung wurde aus Hexan umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (44,7 mg, 14%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 7.14–7.23 (4H, m), 7.45–7.49 (1H, m), 7.46 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.10 (1H, dd, J = 1.0, 7.8Hz), 8.22 (1H, dt, J = 8.3, 1.0Hz), 8.51 (1H, t, J = 2.0Hz), 12.09 (1H, br)
  • (C) N1-(4-Phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-aminobenzamid
  • Das in (B) erhaltene N1-(4-Phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid (105 mg, 0,322 mmol) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Zinn(II)- chloriddihydrat (363 mg, 1,61 mmol) versetzt und für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zu der Reaktionsmischung wurde 1 N wässriges Natriumhydroxid zugegeben und die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend mit Hexan versetzt. Die abgeschiedenen Feststoffe wurde mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (75,8 mg, 80%) zu erhalten.
    1H-NMR (CD3OD): 7.04–7.07 (1H, m), 7.28–7.44 (7H, m), 7.93–7.95 (2H, m)
  • (D) 2-(2-Oxo-2-(3-((4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)amino)carbonylanilino)ethyl)benzoesäure
  • Das in (C) erhaltene N1-(4-Phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-aminobenzamid (75,8 mmol, 0,257 mmol) wurde in Toluol (5 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Homophthalsäureanhydrid (62,4 mg, 0,385 mmol) versetzt und für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und anschließend wurde Toluol zugegeben. Danach wurden die abgeschiedenen Feststoffe mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung als eine weiße amorphe Substanz (105 mg, 89%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 4.14 (2H, s), 7.32–7.48 (7H m), 7.52–7.56 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.90 (1H, dd, J = 1.5, 6.8Hz), 7.85 (2H, d, J = 7.3Hz), 8.28 (1H, br), 10.31 (1H, br), 12.75 (1H, br)
    FAB-MS; m/z: 458 (MH+)
  • Beispiel 13: 2-(2-2,4-Difluor-5-[(3-isopropyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)methoxy]anilino-2-oxoethyl)benzoesäure (*)
  • (A) Ethyl-3-isopropyl-1,2,4-thiadiazol-5-carboxylat
  • Isobuttersäureamid (9,1 g, 0,104 mol) wurde in Toluol (300 ml) suspendiert und die Suspension wurde mit Chlorcarbonylsulfenylchlorid (15 g, 0,115 mol) versetzt und für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit Ethylcyanoformiat (50 ml) und Xylol (40 ml) versetzt und anschließend für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 4:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als hell gelbes Öl (14 g, 67%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.52 (6H, d, J = 7.2Hz), 1.54 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.56 (1H, m), 4.60 (2H, q, J = 7.2Hz)
  • (B) (3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)methanol
  • Das in (A) erhaltene Ethyl-3-isopropyl-1,2,4-thiadiazol-5-carboxylat (13,8 G, 68,9 mmol) wurde in Methanol (500 ml) gelöst und die Lösung wurde unter Eiskühlung mit Natriumborhydrid (4,4 g) versetzt und für 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser verteilt. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht wurde die wässrige Schicht leicht angesäuert und anschließend wieder mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um die Titelverbindung als weißes Pulver (10,7 g, 98%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.52 (6H, d, J = 7.2Hz), 3.41 (1H, m), 5.09 (2H, s)
  • (C) 2,4-Difluor-5-nitrophenyl[(3-isopropyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)methyl]ether
  • Das in (B) erhaltene (3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)methanol (4,5 g, 28,4 mmol), 2,4-Difluor-5-Nitrophenol (5,0 g, 28,6 mmol) und Triphenylphosphin (10 G) wurden in THF (200 ml) gelöst und die Lösung wurde unter Eiskühlung tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (6 ml) versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung für 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Hexan:Methylenchlorid, 1:2, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als hell gelbes Öl (6,0 g, 67%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.41 (6H, d, J = 7.2Hz), 3.35 (1H, m), 5.57 (2H, s), 7.15 (1H, t, J = 10.0Hz), 7.89 (1H, t, J = 6.8Hz)
  • (D) 2-(2-2,4-Difluor-5-[(3-isopropyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)methoxy]anilino-2-oxo-ethyl)benzoesäure
  • Der in (C) erhaltene 2,4-Difluor-5-nitrophenyl-[(3-isopropyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)methyl]ether (2,1 g, 6,66 mmol) wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst und die Lösung wurde mit 10% Palladium/Kohlenstoff (Wassergehalt 50%, 200 mg) versetzt und anschließend wurde die Mischung für 4 Stunden einer katalytischen Reduktion bei 50 °C unterworfen. Nach dem Entfernen des Katalysators mittels Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 1:2, v/v) aufgereinigt, um ein hellbraunes Öl (510 mg, 27%) zu erhalten. Eine Portion aus 100 mg des Öls wurde in Toluol (3 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Homophthalsäureanhydrid (60 mg) versetzt und für 1 Stunde bei 80 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform:Methanol, 20:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als weißes Pulver (136 mg, 86%) zu erhalten.
    1H-NMR (CD3OD): 1.36 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.28 (1H, m), 4.03 (2H, s), 5.52 (2H, s), 7.08 (1H, m), 7.30–7.45 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.96 (1H, t, J = 8.8Hz)
    FAB-MS; m/z: 448 (MH+)
  • Beispiel 14: 2-(3-Amino-5-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)anilino-2-oxoethyl)benzoesäure (*)
  • (A) 2-(Chlormethyl)-4-isopropyl-1,3-thiazol
  • (4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methanol (1,04 g, 6,59 mmol) wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und die Lösung wurde bei 0 °C mit Thionylchlorid (721 l, 9,88 mmol) versetzt und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde einer azeotropen Destillation unter Verwendung von Toluol unterworfen. Der Rückstand wurde mit Diethylether verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als braunes Öl (982 mg, 85%) zu erhalten
    1H-NMR (CDCl3): 1.31 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.09 (1H, Septett, J = 6.8Hz), 4.83 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 1.0Hz)
  • (B) 2-((3,5-Dinitrophenoxy)methyl)-4-isopropyl-1,3-thiazol
  • Eine Lösung von 3,5-Dinitrophenol (686 mg, 3,37 mmol) in DMF (5 ml) wurde bei 0 °C mit Natriumhydrid (60% in Öl, 224 mg, 5,59 mmol) versetzt und die Mischung wurde bei 0 °C für 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0 °C tropfenweise mit einer Lösung des in (A) erhaltenen 2-(Chlormethyl)-4-isopropyl-1,3-thiazols (982 mg, 5,59 mmol) in DMF (5 ml) versetzt und anschließend für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0 °C mit 1 N wässriger Salzsäure verdünnt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 10:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als braune Kristalle (435 mg, 36%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.33 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.12 (1H, Septett, J = 6.8Hz), 5.52 (2H, s), 6.98 (1H, s), 8.26 (2H, d, J = 2.0Hz), 8.68 (1H, t, J = 2.0Hz)
  • (C) 5-((4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)-1,3-benzoldiamin
  • Eine Lösung des in (B) erhaltenen 2-((3,5-Dinitrophenoxy)methyl)-4-isopropyl-1,3-thiazols (435 mg, 1,34 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit Zinn(II)-chloriddihydrat (3,04 G, 13,5 mmol) versetzt und die Mischung wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zu der Reaktionsmischung wurde bei 0 °C 4 N wässriges Natriumhydroxid zugegeben und anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als braunes Öl (351 mg, 71%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.31 (6H, d, J = 7.3H), 1.61 (2H, br), 3.10 (1H, Septett, J = 7.3Hz), 3.59 (2H, br), 5.25 (2H, s), 5.70 (1H, t, J = 2.0Hz), 5.80 (2H, d, J = 2.0Hz), 6.87 (1H, s)
  • (D) tert-Butyl-N-3-amino-5-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)phenylcarbamat
  • Eine Lösung des in (C) erhaltenen 5-((4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)-1,3-benzoldiamins (351 mg, 1,33 mmol) in THF (10 ml) wurde bei 0 °C mit Di-tert-butyldicarbonat (291 mg, 1,33 mmol) versetzt und die Mischung wurde für 15 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform → Chloroform:Methanol, 98:2, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als braunes Öl (238 mg, 49%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.32 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.50 (9H, s), 1.58 (2H, br), 3.10 (1H, Septett, J = 6.8Hz), 5.26 (2H, s), 6.03 (1H, t, J = 2.0Hz), 6.36 (1H, t, J = 2.0Hz), 6.55 (1H, s), 6.88 (1H, s)
  • (E) 2-(3-(tert-Butoxycarbonyl)amino)-5-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)anilino-2-oxoethyl)benzoesäure
  • Das in (D) erhaltene tert-Butyl-N-3-amino-5-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)phenylcarbamat wurde in Toluol (5 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Homophthalsäureanhydrid (159 mg, 0,983 mmol) versetzt und für 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform → Chloroform:Methanol, 98:2 → 96:4, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als weiße Kristalle (292 mg, 85%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.30 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.47 (9H, s), 3.12 (1H, Septett, J = 6.8Hz), 3.99 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.12–7.58 (4H, m), 8.05 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.95 (1H, s)
  • (F) 2-(3-Amino-5-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)anilino-2-oxoethyl)benzoesäure
  • Die in (E) erhaltene 2-(3-(tert-Butoxycarbonyl)amino)-5-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)anilino-2-oxoethyl)benzoesäure (100 mg, 0,190 mmol) wurde bei 0 °C tropfenweise mit 4 N Salzsäure in Dioxan (2 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter verringertem Druck mittels azeotroper Destillation unter Verwendung von Toluol und Ether aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether versetzt und mittels Filtration gesammelt, um das Dihydrochlorid der Titelverbindung als weiße Kristalle (78,8 mg, 83%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6-CDCl3): 1.35 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.18 (1H, Septett, J = 6.8Hz), 3.92 (2H, br), 4.06 (2H, s), 5.41 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.30–7.52 (6H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.8Hz), 10.18 (1H, s)
    FAB-MS; m/z: 426 (MH+)
  • Beispiel 15: (4S,5S)-5-[(5-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-pyridyl-amino)carbonyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonsäure
  • (A) 5-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]nicotininsäure
  • 5-Pyridindicarbonsäure (5,00 mg, 29,9 mmol) wurde in t-Butanol (35 ml) suspendiert und die Lösung wurde tropfenweise mit Triethylamin (8,34 ml, 59,8 mmol) und Diphenylphosphorsäureazid (7,10 ml, 32,9 mmol) versetzt und für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von 1 N wässrigem Natriumhydroxid unter Eiskühlung auf einen pH von weniger als 10 eingestellt und anschließend mit Ether gewaschen. Die Reaktion Mischung wurde erneut mit Eis gekühlt und mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid auf ungefähr pH 4 eingestellt. Die abgeschiedenen Feststoffe wurden mittels Filtration gesammelt und mit Wasser und Ether gewaschen, um die Titelverbindung als weißes Pulver (3,27 g, 45,9%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.49 (9H, s), 8.45 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.75 (1H, s), 9.83 (1H, br)
  • (B) tert-Butyl-N-(5-[methoxy(methyl)amino]carbonyl-3-pyridyl)carbamat
  • Die in (A) erhaltene 5-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]nicotininsäure (3,25 g, 13,6 mmol) wurde in Methylenchlorid (100 ml) suspendiert und die Suspension wurde mit N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (2,00 g, 20,5 mmol) und anschließend unter Eiskühlung mit N,N-Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinatchlorid (6,95 g, 27,3 mmol) versetzt. Des weiteren wurde der Mischung tropfenweise Diisopropylethylamin (9,51 ml, 54,6 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei derselben Temperatur für 10 Minuten und weiter bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 5% wässriger Zitronensäure, Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung als eine Mischung eines hell gelben Schaums und eines Öls (1,80 g, 46,9%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.53 (9H, s), 3.38 (3H, s), 3.59 (3H, s), 7.27 (1H, br), 8.24 (1H, br), 8.59 (1H, d, J = 1.9Hz), 8.64 (1H, d, J = 1.9Hz)
  • (C) tert-Butyl-N-(5-formyl-3-pyridyl)carbamat
  • Das in (B) erhaltene tert-Butyl-N-(5-[methoxy(methyl)amino]carbonyl-3-pyridyl)carbamat (1,80 g, 6,40 mmol) wurde in THF (20 ml) gelöst und die Atmosphäre im Reaktionssystem wurde durch Stickstoffgas ausgetauscht. Die Reaktionsmischung wurde auf –78 °C abgekühlt und anschließend über 30 Minuten portionsweise mit einer Suspension aus Aluminiumlithiumhydrid (291 mg, 7,68 mmol) in THF (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 2,5 Stunden und unter Eiskühlung für 20 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde erneut auf –78 °C abgekühlt und mit 5% wässrigem Kaliumhydrogensulfat (20 ml) versetzt und danach wurde die Temperatur auf Raumtemperatur angehoben. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittel wurde der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert, mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungs mittel wurde verdampft, um die Titelverbindung als eine Mischung eines gelben Schaums und eines Öls (1,42 g, quantitativ) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.55 (9H, s), 6.78 (1H, br), 8.44 (1H, br), 8.69 (1H, d, J = 1.9Hz), 8.75 (1H, d, J = 1.9Hz), 10.10 (1H, s)
  • (D) 2-(Brommethyl)-4-isopropyl-1,3-thiazol
  • (4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methanol (1,55 g, 9,86 mmol) wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Triphenylphosphin (3,10 g, 11,8 mmol) versetzt, des weiteren tropfenweise mit einer Lösung aus Tetrabromkohlenstoff (3,92 g, 11,8 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) versetzt und anschließend für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittel wurde der Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Hexan → Hexan:Ethylacetat = 10:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als gelbes Öl (1,39 g, 64,1%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.30 (6H, d, J = 7.3Hz), 3.01–3.15 (1H, m), 4.72 (2H, s), 6.92 (1H, s)
  • (E) Diethyl-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]phosphonat
  • Das in (D) erhaltene 2-(Brommethyl)-4-isopropyl-1,3-thiazol (1,39 g, 6,31 mmol) wurde in Toluol (30 ml) gelöst und die Lösung wurde tropfenweise mit Triethylphosphit (1,08 ml, 6,31 mmol) versetzt und für 21 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand erneut in Toluol (30 ml) gelöst und anschließend wurde die Lösung tropfenweise mit Triethylphosphit (1,08 ml, 6,31 mmol) versetzt und für 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Reaktionsmischung wurde weiter Triethylphosphit (1,08 ml, 6,31 mmol) zugefügt und sie wurde für weitere 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform → Chloroform:Ethylacetat = 1:1 → 1:2, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als hell gelbes Öl (1,92 g, quantitativ) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.29 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.30 (6H, t, J = 6.8Hz), 3.01–15 (1H, m), 3.61 (2H, d, J = 21.5Hz), 4.11 (2H, q, J = 6.8Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.8Hz), 6.81 (1H, s)
  • (F) tert-Butyl-N-5-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-pyridylcarbamat
  • Das in (E) erhaltene Diethyl-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]phosphonat (0,87 g, 3,14 mmol) wurde in Methanol (30 ml) gelöst und die Lösung wurde tropfenweise mit einer Lösung des in (C) erhaltenen tert-Butyl-N-(5-formyl-3-pyridyl)carbamats (0,70 g, 3,14 mmol) in Methanol (10 ml), des weiteren unter Eiskühlung mit Natriummethoxid (203 mg, 3,76 mmol) versetzt und anschließend für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde weiter Natriummethoxid (203 mg, 3,76 mmol) zugegeben und sie wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ethylacetat versetzt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Schicht wurde anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform → Chloroform:Ethylacetat = 3:1 → 2:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,82 g, 75,7%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.33 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.54 (9H, s), 3.07–3.20 (1H, m), 6.70 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.39 (1H, d, J = 16.1 Hz), 8.29 (2H, br), 8.41 (1H, s)
  • (G) 5-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-pyridinamin
  • Das in (F) erhaltene tert-Butyl-N-5-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-pyridylcarbamat (153 mg, 0,45 mmol) wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und die Lösung wurde unter Eiskühlung tropfenweise mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt und bei derselben Temperatur für eine Stunde und weiter bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Ether gewaschen. Die Mischung wur de mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat auf ungefähr pH 8 eingestellt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung als einen hell gelben Feststoff (72 mg, 66,7%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.33 (6H, d, J = 7.3Hz), 3.06–3.18 (1H, m), 3.74 (2H, br), 6.84 (1H, s), 7.09–7.12 (1H, m), 7.24–7.29 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.9Hz), 8.16 (1H, d, J = 1.5Hz).
  • (H) Methyl-(4S,5S)-5-[(5-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-pyridyl-amino)carbonyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carboxylat
  • Das in (G) erhaltene 5-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-pyridinamin (72 mg, 0,30 mmol) wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und die Lösung wurde mit der in Beispiel 28 (A) synthetisierten (4S,5S)-5-(Methoxycarbonyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonsäure (90 mg, 0,44 mmol) und anschließend unter Eiskühlung tropfenweise mit Diisopropylethylamin (123 l, 0,71 mmol) versetzt. Zu der Mischung wurde zudem N,N-Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphinsäurechlorid (90 mg, 0,35 mmol) zugegeben und bei derselben Temperatur für 10 Minuten und weiter bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser versetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform → Chloroform:Methanol = 20:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als hell gelbes Öl (78 mg, 61,2%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.34 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.55 (3H, s), 1.59 (3H, s), 3.05–3.20 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.87 (1H, d, J = 5.4Hz), 4.94 (1H, d, J = 5.4Hz), 6.88 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.35–7.45 (2H, m), 8.42–8.65 (3H, m)
  • (I) (4S,5S)-5-[(5-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-pyridylamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonsäure
  • Das in (H) erhaltene Methyl-(4S,5S)-5-[(5-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-pyridylamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carboxylat (78 mg, 0,18 mmol) wurde in THF:Methanol (3:1, v/v, 4 ml) gelöst und die Lösung wurde unter Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung aus Lithiumhydroxidmonohydrat (8 mg, 0,20 mmol) in Wasser (1 ml) versetzt und die Mischung wurde für 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde zu dem Rückstand eine kleine Menge Wasser geben und die Mischung wurde mit Ether gewaschen, mit 1 N wässriger Salzsäure auf ungefähr pH 7 eingestellt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit Hexan versetzt und mittels Filtration als Pulver gesammelt. Das Pulver wurde mit Hexan gewaschen, um die Titelverbindung als hell gelbes Pulver (75 mg, quantitativ) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.27 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.45 (6H, s), 2.99–3.10 (1H, m), 4.73–4.83 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.52 (1H, d, J = 16.1Hz), 8.39 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.64 (1H, br)
    EI/MS; m/z: 417 (M+)
    FAB/MS; m/z: 418 (MH+)
  • Beispiel 16: 2-(3-((4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)-5-(methoxycarbonyl)anilino)-2-oxoethylbenzoesäure (*)
  • (A) Dimethyl-5-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)isophthalat
  • Eine Lösung aus Dimethyl-5-hydroxyphthalat (1,34 g, 6,36 mmol), (4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methanol (1,00 g, 6,36 mmol) und Triphenylphosphin (1,67 g, 6,36 mmol) in THF (20 ml) wurde bei –15 °C mit Diethylazodicarboxylat (1,00 ml, 6,36 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck durch azeotrope Destillation unter Verwendung von Methylenchlorid aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid versetzt und die unlöslichen Feststoffe wurden mittels Filtration entfernt und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Wasch flüssigkeiten wurden vereinigt und unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 5:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als eine Mischung aus einem farblosen Öl und Kristallen (2,20 g, 99%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.33 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.12 (1H, Septett, J = 6.8Hz), 3.94 (6H, s), 5.42 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.87 (2H, s), 8.33 (1H, d, J = 1.2Hz)
  • (B) 3-((4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)-5-(methoxycarbonyl)benzoesäure
  • Eine Lösung des in (A) erhaltenen Dimethyl-5-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)isophthalats (1,99 g, 5,69 mmol) in Methanol (40 ml) wurde bei 0 °C mit einer Lösung aus Bariumhydroxidoctahydrat (897 mg, 2,84 mmol) in Methanol (20 ml) versetzt und die Mischung wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde mit 1 N wässriger Salzsäure verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert und anschließend mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Scicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform → Chloroform:Methanol, 10:1 → 5:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung (496 mg) zu erhalten. Das Ausgangsmaterial (1,31 g) wurde ebenfalls zurückgewonnen. Bei jeder der Verbindungen handelte es sich um eine Mischung, die Ethylester enthielt, und deren Auftrennung nicht möglich war.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.25 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.04 (1H, Septett, J = 6.8Hz), 3.87 (3H, s), 5.52 (2H, s), 7.31 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.81 (1H, s), 8.13 (1H, s)
  • (C) Methyl-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)benzoat
  • Eine Lösung der in (B) erhaltenen 3-((4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)-5-(methoxycarbonyl)benzoesäure (102 mg) in tert-Butanol (5 ml) wurde mit Triethylamin (51,0 l, 0,365 mmol) und Diphenylphosphorsäureazid (72,2 l, 0,335 mmol) versetzt und die Mischung wurde für 13,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform → Chloroform:Methanol, 99:1, v/v → Methanol) aufgereinigt, um die Titelverbindung (72,2 mg) als eine Mischung, die ihren Ethylester enthält und die schwierig aufzutrennen ist, zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.32 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.52 (9H, s), 3.11 (1H, Septett, J = 6.8Hz), 3.89 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.61 (1H, br), 6.89 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.53–7.54 (2H, m)
  • (D) 3-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-5-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)benzoesäure
  • Eine Lösung des in (C) erhaltenen 3-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-5-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)benzoesäure (72,2 mg) in Dioxan (2 ml) wurde mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid (1 ml) versetzt. Da keine einheitliche Mischung gebildet wurde, wurde zu der Reaktionsmischung Methanol (1 ml) zugegeben und anschließend wurde sie bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde mit 1 N wässriger Salzsäure verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (60,3 mg) zu erhalten.
    1H-NMR (CD3OD): 1.31 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.52 (9H, s), 3.09 (1H, Septett, J = 6.8Hz), 5.36 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 0.7Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.2, 2.4Hz), 7.45 (1H, br), 7.64–7.65 (1H, m)
  • (E) Methyl-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)benzoat
  • Eine Lösung der in (D) erhaltenen 3-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-5-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)benzoesäure (60,3 mg) in THF (3 ml) und Methanol (1 ml) wurde bei 0 °C mit Trimethylsilyldiazomethan (2,0 M in Hexan, 85,5 l, 0,169 mmol) versetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 5:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl (57,2 mg, 92%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.32 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.52 (9H, s), 3.11 (1H, Septett, J = 6.8Hz), 3.89 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.61 (1H, br), 6.89 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.53–7.54 (2H, m)
  • (F) Methyl-3-amino-5-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)benzoat
  • Das in (E) erhaltene Methyl-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)benzoat (57,2 mg, 0,140 mmol) wurde bei 0 °C mit 4 N Salzsäure in Dioxan (2 ml) versetzt und die Mischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck durch azeotrope Destillation unter Verwendung von Chloroform aufkonzentriert und der Rückstand wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als hell gelbes Öl (44,4 mg, quantitativ) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.32 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.11 (1H, Septettt, J = 6.8Hz), 3.88 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.53 (1H, t, J = 1.8Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.03 (1H, t, J = 1.0Hz), 7.08 (1H, d, J = 1.7Hz)
  • (G) 2-(3-((4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)-5-(methoxycarbonyl)anilino)-2-oxoethylbenzoesäure
  • Eine Lösung der in (F) erhaltenen Methyl-3-amino-5-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)benzoesäure (44,4 mg, 0,145 mmol) in Toluol (2 ml) wurde mit Homophthalsäureanhydrid (23,5 mg, 0,145 mmol) versetzt und die Mischung wurde für eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0 °C abgekühlt und die resultierenden Feststoffe wurden mittels Filtration gesammelt und mit Toluol gewaschen, um die Titelverbindung als weiße Kristalle (48,3 mg, 71 %) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.24 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.03 (1H, Septett, J = 6.8Hz), 3.83 (3H, s), 4.09 (2H, s), 5.42 (2H, s), 7.27 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.35–7.40 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.2Hz), 7.60 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 7.6Hz), 10.4 (1H, s), 12.82 (1H, s)
    EI-MS; m/z: 468 (M+)
  • Beispiel 17: 2-[2-(5-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-pyridylamino)-2-oxoethyl]benzoesäure (*)
  • Das in Beispiel 15 (G) erhaltene 5-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-pyridinamin wurde unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 gezeigt behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.36 (6H, d, J = 6.7Hz), 3.14 (1H, Heptuplett), 4.24 (2H, s), 7.38 (1H, s), 7.50 (1H, t, J = 6.0Hz), 7.53 (2H, s), 7.63 (1H, t, J = 6.0Hz), 7.99 (1H, d, J < 1Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.5Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.1Hz), 10.48 (1H, s), 12.94 (1H, s)
    MS (ES–); m/z: 406 (M+–1)
  • Beispiel 18: 2-[2-(6-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-2-pyridylamino)-2-oxoethyl]benzoesäure (*)
  • (A) 6-[tert.-Butoxycarbonyl)amino]picolinsäure
  • 2,6-Pyridindicarbonsäure wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 (A) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.56 (9H, s), 7.76 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.99 (1H, t, J = 7.5Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.5Hz), 10.09 (1H, s), 13.18 (1H, s)
  • (B) tert-Butyl-N-(6-[methoxy(methyl)amino]carbonyl-2-pyridyl)carbamat
  • 6-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]picolinsäure wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 (B) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.64 (9H, s), 3.48 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.39 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.86 (1H, t, J = 8.0Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.0Hz)
  • (C) tert-Butyl-N-(6-formyl-2-pyridyl)carbamat
  • Das in (B) erhaltene tert-Butyl-N-(6-[methoxy(methyl)amino]carbonyl-2-pyridyl)carbamat wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 (C) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.64 (9H, s), 7.64 (1H, breit s), 7.73 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.95 (1H, t, J = 8.1Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.1Hz), 10.03 (1H, s)
  • (D) tert-Butyl-N-6-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-2-pyridylcarbamat
  • Das in (C) erhaltene tert-Butyl-N-(6-formyl-2-pyridyl)carbamat und das in Beispiel 15 (E) erhaltene tert-Butyl-N-(6-formyl-2-pyridyl)carbamat wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 (F) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.45 (6H, d, J = 7.0Hz), 1.65 (9H, s), 3.25 (1H, Heptuplett, J = 7.0Hz), 6.98 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.23–7.42 (2H, m), 7.78 (2H, m), 7.98 (1H, m)
    MS (ES+); m/z: 346 (MH+)
  • (E) 2-[2-(6-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-2-pyridylamino)-2-oxo-ethyl]benzoesäure
  • Das in (D) erhaltene tert-Butyl-N-6-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-2-pyridylcarbamat wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 (G) und anschließend auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.37 (6H, d, J = 6.9Hz), 3.18 (1H, Heptuplett, J = 6.9Hz), 4.26 (2H, s), 7.50 (5H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.86 (2H, m), 8.01 (2H, m), 10.67 (1H, s), 12.97 (1H, breit s)
    MS (ES–); m/z: 406 (M+–1)
  • Beispiel 19: 2-[2-(5-[(E)-2-(3-Isopropyl-2,4-thiadiazol-5-yl)-1-ethenyl]-3-pyridylamino)-2-oxoethyl]benzoesäure (*)
  • (A) 5-Chlormethyl-3-isopropyl-1,2,4-thiadiazol
  • Das in Beispiel 13 (B) erhaltene (3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)methanol (0,57 g) wurde in Methylenchlorid (4 ml) gelöst und die Lösung wurde unter Eiskühlung mit Pyridin (0,87 ml) und Methansulfonylchlorid (0,84 ml) versetzt und anschließend wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat und Wasser verteilt, mit 1 N Salzsäure, gesättigtem wässrigem Kupfersulfat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Hexan:Methylenchlorid, 1:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als Öl (378 mg) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.53 (6H, d, J = 7.2Hz), 3.40 (1H, m), 5.01 (2H, s)
  • (B) Diethyl-(3-isopropyl-(1,2,4)-thiadiazol-5-yl)methylphosphonat
  • Das in (A) erhaltene 5-Chlormethyl-3-isopropyl-1,2,4-thiadiazol (378 mg) wurde in Aceton (15 ml) gelöst und die Lösung wurde mit einer Lösung aus Natriumiodid (640 mg) in Aceton (2 ml) versetzt und an einem dunklen Platz für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat und Wasser verteilt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Triethylphosphit (6 ml) versetzt und für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert, um die Titelverbindung zu erhalten. Diese Verbindung wurde für die nächste Reaktion ohne Aufreinigung verwendet.
    1H-NMR (CDCl3): 1.42–1.51 (12H, m), 3.42 (1H, m), 3.60 (2H, d, J = 21.4Hz), 4.15–4.28 (4H, m)
  • (C) tert-Butyl-N-5-[(E)-2-(3-isopropyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-1-ethenyl]-3-pyridylcarbamat
  • Das in (B) erhaltene Diethyl-(3-isopropyl-(1,2,4)-thiadiazol-5-yl)methylphosphonat wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 (F) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.54 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.66 (9H, s), 3.46 (1H, Heptuplett, J = 6.9Hz), 7.05 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 16.5Hz), 7.70 (1H, d, J = 16.2Hz), 8.54 (2H, m), 8.58 (1H,m)
  • (D) 2-[2-(5-[(E)-2-(3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-1-ethenyl]-3-pyridylamino)-2-oxoethyl]benzoesäure
  • Das in (C) erhaltene tert-Butyl-N-5-[(E)-2-(3-isopropyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-1-ethenyl]-3-pyridylcarbamat wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 (G) und danach auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.44 (6H, d, J = 6.9Hz), 3.39 (1H, Heptuplett, J = 6.9Hz), 4.25 (2H, s), 7.50 (1H, t, J = 8.1Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.82 (2H, s), 8.00 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.82 (1H, m), 8.70 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.1Hz)
    MS (ES–); m/z: 407 (M+–1)
  • Beispiel 20: 4-[(5-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-pyridylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furancarbonsäure
  • (A) 4-(Ethoxycarbonyl)tetrahydro-3-furancarbonsäure
  • 3,4,4-Tetraethoxycarbonyldihydrofuran (J. Org. Chem., 1963, 28, 802, 2,12 g) wurde in Dimethylsulfoxid (5 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Lithiumchlorid (749 mg) und Wasser (200 l) versetzt und anschließend für 3 Stunden bei 160 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in Wasser gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde unter verringertem Druck destilliert, um 3,4-Diethoxycarbonyltetrahydrofuran als Öl (642 mg) zu erhalten. Eine Portion von 442 mg des Produktes wurde in Ethanol (3 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Kaliumhydroxid (135 mg) versetzt und für 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und zweimal mit Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde auf pH 2 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.49 (3H, t, J = 7.8Hz), 3.58–3.72 (3H, m), 4.07 (1H, dd, J = 8.4, 5.7Hz), 4.16 (1H, dd, J = 8.6, 5.0), 4.23 (1H, dd, J = 8.0, 4.9Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.8)
    MS (ES–); m/z: 187 (M+–1)
  • (B) 4-[(5-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-pyridylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furancarbonsäure
  • Die in (A) erhaltene 4-(Ethoxycarbonyl)tetrahydro-3-furancarbonsäure wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 (H) und (I) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CD3OD): 1.49 (6H, d, J = 6.9Hz), 3.25 (1H, Heptuplett, J = 6.9Hz), 3.38 (1H, dd, J = 7.9, 7.9Hz), 3.58 (1H, dd, J = 7.5, 7.5Hz), 4.07–4.24 (3H, m), 7.29 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 16.3), 7.55 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 16.3), 7.74 (1H, m), 8.04 (1H, m)
    MS (ES–); m/z: 385 (M+–1)
  • Beispiel 21: 2-[2-(4-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-2-pyridylamino)-2-oxoethyl]benzoesäure (*)
  • (A) 4-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-2-aminopyridin
  • N-(4-Formyl-2-pyridyl)-2,2-dimethylpropanamid (1,7 g, 8,2 mmol) und 4-Isopropyl-2-methyl-1,3-thiazol (1,2 g, 8,5 mmol) wurden in Essigsäureanhydrid (10 ml) gelöst und die Lösung wurde bei 100 °C für 15 Stunden und weiter bei 170 °C für 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit 3 N Salzsäure (50 ml) versetzt und bei 100 °C für eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 3 N wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert und anschließend wurde der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform:Methanol, 20:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als hell gelbes Pulver (480 mg, 24%) zu erhalten.
    1H-NMR (CD3OD): 1.33 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.10 (1H, m), 6.70 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.15 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 16.5Hz), 7.43 (1H, d, J = 16.5Hz), 7.88 (1H, d, J = 5.4Hz)
  • (B) 2-[2-(4-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl}-1-ethenyl]-2-pyridylamino)-2-oxo-ethyl]benzoesäure
  • Das in (A) erhaltene 4-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-2-aminopyridin wurde unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 gezeigt behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.26 (6H, d, J = 6.8Hz), 2.99–3.09 (1H, m), 4.17 (2H, s), 7.32 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 16.3Hz), 7.35–7.42 (3H, m), 7.49–7.55 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 16.3Hz), 7.89 (1H, dd, J = 5.4, 1.2Hz), 8.19 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 5.4Hz), 10.61 (1H, s)
    FAB-MS; m/z: 408 (MH+)
  • Beispiel 22: 2-[2-(4-[(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-2-pyridinoamino)-2-oxo-ethyl]benzoesäure (*)
  • (A) Ethyl-4-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-2-pyridincarboxylat
  • Ethyl-4-hydroxy-2-pyridincarboxylat (US Patent Nr. 5,260,286) wurde unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 34 gezeigt behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.32 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.07–3.17 (1H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.44 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.09 (1H, dd, J = 5.6, 2.7Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.58 (1H, d, J = 5.6Hz)
  • (B) N-tert-Butyl-N-4-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-2-pyridincarbamat
  • Das in (A) erhaltene Ethyl-4-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-2-pyridincarboxylat (198 mg, 0,65 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und die Lösung wurde tropfenweise mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid (0,71 ml, 0,71 mmol) versetzt und 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand so mit 1 N wässriger Salzsäure versetzt, dass er auf einen pH von ungefähr 2 eingestellt wurde, und anschließend mit Ethylacetat gewaschen. Die Mischung wurde so mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid versetzt, dass ein pH von ungefähr 7 eingestellt wurde, und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in tert-Butanol (10 ml) suspendiert und die Suspension wurde tropfenweise mit dem Diphenylphosphorsäureazid (122 l, 0,56 mmol) und Triethylamin (85 l, 0,61 mmol) versetzt und Für 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zu der Reaktionsmischung wurde weiteres tert-Butanol (10 ml), Diphenylphosphorsäureazid (122 ml, 0,56 mmol) und Triethylamin (85 ml, 0,61 mmol) zugegeben und es wurde für 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmitels wurde der Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform → Chloroform:Methanol = 10:1, v/v) und mittels präparativer Silicageldünnschichtchromatographie (Chloro form → Chloroform:Methanol = 20:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als hell gelbes Öl (91 mg, 56,0%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.32 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.54 (9H, s), 3.08–3.17 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 2.2Hz), 6.91 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.9Hz), 9.36 (1H, br)
  • (C) 4-[(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-2-pyridinamin
  • Das in (B) erhaltene N-tert-Butyl-N-4-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-2-pyridincarbamat (90 mg, 0,26 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und die Lösung wurde unter Eiskühlung tropfenweise mit Trifluoressigsäure (2 ml) versetzt und für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und desr überschüssigen Reagenzien wurde die Reaktionsmischung so mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat versetzt, dass der pH ungefähr auf 8 eingestellt war. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung als blass orangefarbenes Öl (79 mg, quantitativ) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.32 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.05–3.17 (1H, m), 4.65 (2H, br), 5.33 (2H, s), 6.10 (1H, d, J = 1.7Hz), 6.36 (1H, dd, J = 5.9, 1.7Hz), 6.92 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 5.9Hz)
  • (D) 2-[2-(4-[(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-2-pyridinoamino)-2-oxoethyl]benzoesäure
  • Das in (C) erhaltene 4-[(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-2-pyridinamin wurde unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 gezeigt behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.23 (6H, d, J = 6.7Hz), 2.95–3.09 (1H, m), 4.13 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J = 5.6, 2.2Hz), 7.29 (1H, s), 7.32–7.40 (2H, m), 7.48– 7.64 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.87–7.92 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.6Hz), 10.53 (1H, s)
    FAB-MS; m/z: 412 (MH+)
  • Beispiel 23: N-Cyano-2-(2-((5-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)-3-pyridyl)amino)-2-oxoethyl)benzamid (*)
  • 2-[2-(5-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-pyridylamino)-2-oxoethyl]benzoesäure (49 mg) wurde in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Pentafluorphenol (22 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (25 mg) versetzt und für 14 Stunden gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand mit Ethylacetat versetzt. Die unlöslichen Feststoffe wurden mittels Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid (3 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Cyanamid (24 mg) und Natriumhexamethyldisilazid (0,58 mmol) versetzt und anschließend für 72 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat und 1 N Salzsäure verteilt und die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Methylenchlorid:Methanol, 9:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als weißes Pulver (11 mg) zu erhalten.
    1H-NMR (CD3OD): 1.30 (6H, d), 3.09 (1H, Heptuplett), 3.94 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.28 (1H, m), 7.39 (5H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.5), 8.29 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.68 (1H, s)
    MS (ES–); m/z: 430 (MH+)
  • Beispiel 24: 3-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethoxy)-5-((3-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)benzoesäure (*)
  • (A) 5-Hydroxyisophthalsäuredimethylester
  • 5-Hydroxyisophthalsäure (10,0 g, 54,9 mmol) wurde in Toluol und Methanol (300 ml, 100 ml) gelöst und die Lösung wurde mit (Trimethylsilyl)diazomethan (50 ml, 2,0 M Lösung in Hexan, 100 mmol) versetzt und für eine Stunde gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand in Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft, um die Titelverbindung als farblose Kristalle (6,2 g, 59%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 3.95 (6H, s × 2), 5.96 (1H, br), 7.74 (2H, d, J = 1.0Hz), 8.25 (1H, d, J = 1.0Hz)
  • (B) 5-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethoxy)isophthalsäuredimethylester
  • Der in (A) erhaltene 5-Hydroxyisophthalsäuredimethylester (2,54 g, 12,1 mmol) und 2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethanol (1,95 g, 12,1 mmol) wurden in THF (110 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Diethylazodicarboxylat (2,11 g, 12,1 mmol) und Triphenylphosphin (3,17 g, 12,1 mmol) versetzt und für 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand einer Silicagelchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 2:1, v/v) unterzogen, um einen weißen Feststoff (3,428 g) zu erhalten. Da es sich bei dem resultierenden Feststoff um eine Mischung der Titelverbindung und des Ausgangsmaterials, d. h. 5-Hydroxyisophthalsäuredimthylester, handelte, wurde die folgende Reaktion durchgeführt.
  • Eine Portion von 2,43 G des resultierenden weißen Feststoffs wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Trifluoressigsäure (30 ml) versetzt und für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde in Ether und 1 N wässriger Salzsäure verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und Chloroform wurde unter verringertem Druck verdampft, um einen weißen Feststoff (330 mg) zu erhalten Der resultierende Feststoff wurde in THF (40 ml) und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (40 ml) gelöst und die Mischung wurde mit Di-tert-butyldicarbonat (320 mg) versetzt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat und 1 N wässriger Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um die Titelverbindung als farbloses Öl (550 mg) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.45 (9H, s), 3.57 (2H, brdd), 3.94 (6H, s × 2), 4.11 (2H, t, J = 5.37Hz), 4.98 (1H, br), 7.74 (2H, d, J = 1.46Hz), 8.29 (1H, t, J = 1.46Hz)
    EI-MS; m/z: 353 (M+), 322 (M+–OMe), 88 (BP)
  • (C) 5-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethoxy)isophthalsäuremonomethylester
  • Der in (B) erhaltene 5-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethoxy)isophthalsäuredimethylester (540 mg, 1,53 mmol) wurde in THF (20 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Lithiumhydroxidmonohydrat (75 mg, 1,79 mmol) und Wasser (20 ml) versetzt und anschließend für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ansäuern der Reaktionsmischung durch Zugabe von 1 N wässriger Salzsäure wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde einer Silicagelchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 1:1, v/v) unterzogen, um die Titelverbindung (180 mg) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.46–1.52 (9H, brs × 2), 3.60 (2H, brdd), 3.94 (3H, s), 4.13 (2H, t, J = 5.0Hz), 5.06 (1H, br), 7.79 (2H, brs), 8.35 (1H, brs)
  • (D) 3-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethoxy)-5-((3-((E)-2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)benzoesäuremethylester
  • Der in (C) erhaltene 5-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethoxy)isophthalsäuremonomethylester (122 mg, 0,360 mmol) und 3-((E)-2-(4-Phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilin (100 mg, 0,360 mmol) wurden in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und die Lösung wurde mit N,N-Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid (92 mg, 0,360 mmol) und Diisopropylethylamin (0,13 ml, 0,360 mmol) versetzt und anschließend unter Stickstoffatmosphäre für 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um die Titelverbindung als gelbes Pulver (199 mg, 92%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.39 (9H, s), 3.34 (2H), 3.92 (3H, s), 4.14 (2H, m), 7:07 (1H, m), 7.38–7.65 (8H, m), 7.73–7.82 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.12 (2H, s × 2), 8.17 (1H, s), 10.49 (1H, s)
    IR (KBr); cm–1: 3282, 2981, 2615, 2440, 1745, 1608, 1421, 1252, 1207, 1136, 1063, 1011, 839, 688
  • (E) 3-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethoxy)-5-((3-((E)-2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)benzoesäure
  • Der in (D) erhaltene 3-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethoxy)-5-((3-((E)-2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)benzoesäuremethylester (190 mg, 0,317 mmol) wurde in THF (20 ml) gelöst und die Lösung wurde mit wässrigem Lithiumhydroxid (20 ml, 0,238 M) versetzt und für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und anschließend wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen, um die Titelverbindung als hell gelbes Pulver (110 mg, 59%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.39 (9H, s), 3.35 (2H), 4.13 (2H, t, J = 5.5Hz), 7.07 (1H, m), 7.36–7.63 (8H, m), 7.74–7.78 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.12 (2H, s × 2), 8.17 (1H, s), 10.48 (1H, s)
    FAB-MS; m/z: 530 (MH+–tBu)
    IR (KBr); cm–1: 3298, 2976, 1689, 1252, 1065, 688
  • Beispiel 25: 3-(2-Aminoethoxy)-5-((3-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)benzoesäure (*)
  • 3-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethoxy)-5-((3-((E)-2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)benzoesäure (76 mg, 0,13 mmol) wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Trifluoressigsäure (10 ml) versetzt und für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit Ether gewaschen, um die Titelverbindung als gelbe platte Kristalle (58 mg, 75%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 3.36 (2H), 4.33 (2H, t, J = 4.9Hz), 7.36–7.59 (7H, m), 7.72–7.80 (3H, m), 8.01 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.12 (2H, s × 2), 8.25 (1H, s), 10.54 (1H, s)
    EI-MS; m/z: 485 (M+)
  • Beispiel 26: 3-(2-Hydroxyethoxy)-5-((3-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)benzoesäure (*)
  • (A) 2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethanol
  • Ethylenglykol (4,87 g, 78,5 mmol) und Imidazol (5,34 g, 78,5 mmol) wurden in DMF (60 ml) gelöst und die Lösung wurde mit tert-Butyldiphenylsilylchlorid (21 ml) bei Raumtemperatur versetzt und bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre für 14,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat und 1 N wässriger Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 3:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl (9,298 g, 39%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.07 (9H, s), 2.1.3 (1H, br), 3.69 (2H, br), 3.77 (2H, t, J = 4.5Hz), 7.37–7.46 (6H, m), 7.66–7.68 (4H, m)
  • (B) 5-Hydroxyisophthalsäuredimethylester
  • 5-Hydroxydiisophthalsäure (10,0 g, 54,9 mmol) wurde in Toluol und Methanol (300 ml, 100 ml) gelöst und die Lösung wurde mit (Trimethylsilyl)diazomethan (50 ml, 2,0 M Lösung in Hexan, 100 mmol) versetzt und für eine Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um die Titelverbindung als farblose Kristalle (6,241 G, 59%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 3.95 (6H, s × 2), 5.96 (1H, br), 7.74 (2H, d, J = 1.0Hz), 8.25 (1H, d, J = 1.0Hz)
  • (C) 5-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethoxy)isophthalsäuredimethylester
  • Das in (A) erhaltene 2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethanol (6,90 g, 23,0 mmol) und der in (B) erhaltene 5-Hydroxydiisophthalsäuredimethylester (4,83 g, 23,0 mmol) wurden in THF (110 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Diethylazodicarboxylat (4,00 g, 23,0 mmol) und Triphenylphosphin (6,03 g, 23,0 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur für 13 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 4:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl (9,752 g, 86%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.05 (9H, s), 3.94 (6H, s × 2), 4.02 (2H, t, J = 4.88Hz), 4.17 (2H, t, J = 4.88Hz), 7.36–7.45 (6H, m), 7.69–7.74 (6H, m), 8.27 (1H, d, J = 1.47Hz)
    EI-MS; m/z: 461 (M+–OMe), 435 (M+–tBu, BP)
  • (D) 5-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethoxy)isophthalsäuremonomethylester
  • Der in (C) erhaltene 5-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethoxy)isophthalsäuredimethylester (1,00 g, 2,03 mmol) wurde in THF (20 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Lithiumhydroxidmonohydrat (85 mg, 2,03 mmol) und Wasser (20 ml) versetzt und für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N wässriger Salzsäure stark angesäuert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Ethylacetat wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 2:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl (241 mg, 25%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.08 (9H, s), 3.97 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 4.89Hz), 4.20 (2H, t, J = 4.89Hz), 7.38–7.45 (6H, m), 7.70–7.73 (4H, m), 7.80 (2H, d, J = 1.46Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.46Hz)
  • (E) 3-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethoxy)-5-((3-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)benzoesäuremethylester
  • Der in (D) erhaltene 5-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethoxy)isophthalsäuremonomethylester (590 mg, 1,24 mmol) und 3-((E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)annilin (310 mg, 1,27 mmol) wurden in Methylenchlorid (30 ml) gelöst und die Mischung wurde mit N,N-Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid (320 mg) und Diisopropylethylamin (0,3 ml) versetzt und unter Stickstoffatmosphäre für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde nacheinander mit 1 N wässriger Salzsäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um die Titelverbindung als hell gelbe amorphe Substanz (815 mg, 94%) zu erhalten.
  • (F) 3-(2-Hydroxyethoxy)-5-((3-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)benzoesäuremethylester
  • Der in (E) erhaltene 3-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethoxy)-5-((3-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)benzoesäuremethylester (785 mg, 1,12 mmol) wurde in THF (20 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (3,0 ml, 1,0 M Lösung in THF, 3,0 mmol) versetzt und unter Stickstoffatmosphäre für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ether und 1 N wässriger Salzsäure verteilt und die Ether-Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 1:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als farblose amorphe Substanz (287 mg, 55%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.33 (6H, d, J = 6.84Hz), 3.12 (1H, Quintett, J = 6.84Hz), 3.92 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 4.0Hz), 4.14 (2H, t, J = 4.0Hz), 6.82 (1H, s), 7.29–7.37 (4H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.82Hz), 7.62–7.65 (2H, m), 7.88 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.35 (1H, s)
    EI-MS; m/z: 466 (M+, BP), 436 (M+–tBu + 1), 435 (M+–tBu)
  • (G) 3-(2-Hydroxyethoxy)-5-((3-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)benzoesäure
  • Der in (F) erhaltene 3-(2-Hydroxyethoxy)-5-((3-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)benzoesäuremethylester (253 mg, 0,543 mmol) wurde in THF (30 ml) gelöst und die Lösung wurde mit wässrigem Lithiumhydroxid (30 ml, 0,238 M) versetzt und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen, um die Titelverbindung als hell gelbes Pulver (110 mg, 45%) zu erhalten.
    Elementaranalyse (als C24H24N2O5S·0.5H2O):
    Berechnet: C, 62.46; H, 5.46; N, 6.07; S, 6.95
    Gefunden: C, 62.59; H, 5.48; H, 5.78; S, 6.59
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.27 (6H, d, J = 6.83Hz), 3.05 (1H, Quintett, J = 6.83Hz), 3.77 (2H, t, J = 4.88Hz), 4.15 (2H, t, J = 4.88Hz), 4.94 (1H, t, J = 5.37Hz), 7.25 (1H, s), 7.41 (3H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.81 Hz), 7.65 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.81 Hz), 7.78 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.15 (1H, s), 10.45 (1H, s), 13.25 (1H, br)
    EI-MS; m/z: 452 (M+, BP)
    IR (KBr); cm–1: 3311, 2962, 1701, 1589, 1545, 1439, 1302, 1215, 1057, 687
  • Beispiel 27: (4R,5R)-5-(3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilinocarbonyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonsäure (*)
  • (A) (4R,5R)-5-(Methoxycarbonyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonsäure
  • Dimethyl-(4R,5R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4,5-dicarboxylat (1,10 g, 5,04 mmol) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst und die Lösung wurde tropfenweise mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid (5,0 ml, 5,0 mmol) versetzt und für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend für 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Wasser versetzt und mit Ether gewaschen und anschließend wurde der pH mit 1 N wässriger Salzsäure auf etwa 1 eingestellt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die Ether-Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung (0,74 g) als farbloses Öl, das die Dicarbonsäure enthält, zu erhalten. Die anhand des NMR berechnete Ausbeute betrug 0,50 g, 48,6% für die Zielverbindung und 0,24 g für die Dicarbonsäure.
    1H-NMR (CDCl3): 1.53 (3H, s), 1.54 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.77–4.91 (2H, m), 5.99 (1H, br)
  • (B) Methyl-(4R,5R)-5-(3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilinocarbonyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carboxylat
  • 3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilin (202 mg, 0,83 mmol) wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und die Lösung wurde mit der in (A) erhaltenen (4R,5R)-5-(Methoxycarbonyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonsäure (enthaltend 1/3 an Dicarbonsäure, 338 mg, 1,66 mmol) und unter Eiskühlung tropfenweise mit Diisopropylethylamin (433 l, 2,49 mmol) versetzt. Die Mischung wurde zudem mit N,N-Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid (316 mg, 1,24 mmol) versetzt und bei derselben Temperatur für 10 Minuten und weiter bei Raumtemperatur für 13,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 1 N wässriger Salzsäure, Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform → Chloroform:Methanol = 50:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als hell gelbes Öl (90 mg, 25,2%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.34 (6H, d, J = 7.3Hz), 1.52 (3H, s), 1.55 (3H, s), 3.06–3.17 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.73–4.81 (1H, m), 4.84–4.92 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.23–7.41 (4H, m), 7.45–7.51 (1H, m), 7.80 (1H, s), 8.32 (1H, s)
  • (C) (4R,5R)-5-(3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilinocarbonyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonsäure
  • Das in (B) erhaltene Methyl-(4R,5R)-5-(3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilinocarbonyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carboxylat (90 mg, 0,21 mmol) wurde in THF und Methanol (3:1, v/v, 4 ml) gelöst und die Lösung wurde unter Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung aus Lithiumoxidmonohydrat (9 mg, 0,23 mmol) in Wasser (1 ml) versetzt und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit einer kleinen Menge Wasser versetzt, mit Ether gewaschen und anschließend mit 1 N wässriger Salzsäure auf einen pH von ungefähr 1 eingestellt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Hexan versetzt und mittels Filtration als Pulver gesammelt und das resultierende Pulver wurde mit Hexan gewaschen, um die Titelverbindung als hell gelbes Pulver (58 mg, 67,4%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.34 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.59 (3H, s), 1.61 (3H, s), 3.08–3.20 (1H, m), 4.59 (1H, s), 4.75 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.17 (1H, br), 7.32–7.45 (3H, m), 7.48–7.58 (1H, m), 7.80 (1H, s), 8.45 (1H, s)
    EI/MS; m/z: 416 (M+)
    FAB/MS; m/z: 417 (MH+)
  • Beispiel 28: (4S,5S)-5-(3-[(4-Isopropyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]anilinocarbonyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonsäure (*)
  • (A) Ethyl-4-isopropyl-2-[(3-nitrophenoxyl)methyl]-1,3-thiazol-5-carboxylat
  • 2-(3-Nitrophenoxy)ethanthioamid (775 mg, 3,66 mmol) und Ethyl-2-chlor-4-methyl-3-oxopentanoat (624 mg, 3,24 mmol) wurden in Ethanol (10 ml) gelöst und für zwei Tage unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zum Abkühlen stehen gelassen und anschließend aufkonzentriert. Die abgeschiedenen Kristalle wurde mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (519 mg, 41 %) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.31 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.98 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.3Hz), 5.41 (2H, s), 7.34 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.90 (2H, m)
  • (B) {4-Isopropyl-2-[(3-nitrophenoxy)methyl]-1,3-thiazol-5-yl}methanol
  • Das in (A) erhaltene Ethyl-4-isopropyl-2-[(3-nitrophenoxyl)methyl]-1,3-thiazol-5-carboxylat (519 mg, 1,48 mmol) wurde in THF (10 ml) gelöst und die Lösung wurde unter Eiskühlung mit einer 1,02 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (2,96 ml) versetzt unter Eiskühlung für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zudem mit einer 1,02 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (5,92 ml) versetzt und für eine Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässrigem Kaliumhydrogensulfat versetzt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, um die Titelverbindung als weiße Kristalle (454 mg, 99%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.30 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.12 (1H, m), 4.83 (2H, d, J = 4.9Hz), 5.38 (2H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.3, 2.5Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.86–7.90 (2H, m)
  • (C) [5-(Chlormethyl)-4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl]methyl(3-nitrophenyl)ether
  • Das in (B) erhaltene {4-Isopropyl-2-[(3-nitrophenoxy)methyl]-1,3-thiazol-5-yl}methanol (454 mg, 1,47 mmol) wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Thionylchlorid (0,215 ml) versetzt und bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert, mit Chloroform verdünnt und anschließend mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Reaktionsmischung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um die Titelverbindung (473 mg, 98%) zu erhalten.
  • (D) [4-Isopropyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl]methyl-(3-nitrophenyl)ether
  • Der in (C) erhaltene [4-Isopropyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl]methyl-(3-nitrophenyl)ether (60,7 mg, 0,186 mmol) wurde in DMSO (1,5 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur mit Natriumborhydrid (17,5 mg) versetzt und anschließend über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (20 ml) versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer DSC (n-Hexan:Ethylacetat, 4:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung (44,0 mg, 81%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.27 (6H, d, J = 6.8Hz), 2.37 (3H, s), 3.05 (1H, m), 5.35 (2H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.84 (1H, m), 7.90 (1H, m)
  • (E) 3-[(4-Isopropyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]anilin
  • Der in (D) erhaltene [4-Isopropyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl]methyl-(3-nitrophenyl)ether (258 mg, 0,882 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Zinn(II)-chlorid (585 mg) versetzt und für 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zum Abkühlen stehen gelassen und anschließend mit 5 M wässrigem Natriumhydroxid (20 ml) versetzt und 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um die Titelverbindung (311 mg, quantitative Ausbeute) zu erhalten.
  • (F) (4S,5S)-5-(Methoxycarbonyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonsäure
  • Dimethyl-(4S,5S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4,5-dicarboxylat (3,00 g, 13,7 mmol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst und die Lösung wurde tropfenweise mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid (13,7 ml, 13,7 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und zu dem Rückstand wurde eine kleine Menge Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Ether gewaschen und mit 1 N wässriger Salzsäure auf einen pH von ungefähr 1 eingestellt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung die Dicarbonsäure enthält, als farbloses Öl (2,63 g, 93,7%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.52 (6H, d, J = 8.3Hz), 3.85 (3H, s), 4.83 (1H, d, J = 5.4Hz), 4.89 (1H, d, J = 5.4Hz), 7.27 (1H, br)
  • (G) Methyl-(4S,5S)-5-(3-[(4-isopropyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]anilinocarbonyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carboxylat
  • Das in (E) erhaltene 3-[(4-Isopropyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]anilin (159 mg, 0,61 mmol) wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und die Lösung wurde mit der in (F) erhaltenen (4S,5S)-5-(Methoxycarbonyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonsäure (186 mg, 0,91 mmol) und anschließend unter Eiskühlung tropfenweise mit Diisopropylethylamin (254 l, 1,46 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde zudem mit N,N-Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid (186 mg, 0,73 mmol) versetzt und bei derselben Temperatur für 10 Minuten und anschließend bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N wässriger Salzsäure, Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 10:1 → 5:1 → 2:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als blass orangefarbenes Öl (139 mg, 51,2%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.26 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.54 (3H, s), 1.56 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.99–3.10 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.85 (1H, d, J = 5.4Hz), 4.88 (1H, d, J = 5.4Hz), 5.27 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J = 7.8, 2.4Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.36 (1H, t, J = 2.4Hz), 8.24 (1H, s)
  • (H) (4S,5S)-5-(3-[(4-Isopropyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]anilinocarbonyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonsäure
  • Das in (G) erhaltene Methyl-(4S,5S)-5-(3-[(4-isopropyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]anilinocarbonyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carboxylat (139 mg, 0,31 mmol) wurde in THF:Methanol (3:1, v/v, 4 ml) gelöst und die Lösung wurde unter Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (14 mg, 0,34 mmol) in Wasser (1 ml) versetzt und anschließend für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit einer kleine Menge Wasser versetzt und die Mischung wurde mit Ether gewaschen und mit 1 N wässriger Salzsäure auf einen pH von ungefähr 1 eingestellt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit Hexan versetzt und mittels Filtration als Pulver gesammelt. Das Pulver wurde mit Hexan gewaschen, um die Titelverbindung als helles orangefarbenes Pulver (98 mg, 73,0%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.18 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.42 (6H, s), 2.34 (3H, s), 2.99–3.10 (1H, m), 4.72 (1H, d, J = 5.4Hz), 4.77 (1H, d, J = 5.4Hz), 5.28 (2H, s), 6.75–6.82 (1H, m), 7.20–7.30 (2H, m), 7.45 (1H, s), 10.21 (1H, s), 13.20 (1H, br)
    EI/MS; m/z: 434 (M+)
    FAB/MS; m/z: 435 (MH+)
  • Beispiel 29: (1R*,2R*)-2-(3-((E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilinocarbonyl)cyclohexan-1-carbonsäure (*)
  • (A) Trans-cyclohexan-1,2-dicarbonsäureanhydrid
  • Trans-cyclohexan-1,2-dicarbonsäureanhydrid (5,00 g, 29,0 mmol) wurde in Essigsäureanhydrid (10 ml) gelöst und die Lösung wurde für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde durch eine azeotrope Destillation unter verringertem Druck unter Verwendung von Toluol und Ether aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether versetzt und mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung als farblose Kristalle (3,82 g, 85%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.22–1.34 (2H, m), 1.47–1.61 (2H, m), 1.90–2.00 (2H, m), 2.28–2.32 (2H, m), 2.54–2.63 (2H, m)
  • (B) (1R*,2R*)-2-(3-((E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilinocarbonyl)cyclohexan-1-carbonsäure
  • Eine Lösung von 3-((E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilin (100 mg, 0,49 mmol) in Toluol (5 ml) wurde mit dem in (A) erhaltenen Trans-cyclohexan-1,2-dicarbonsäureanhydrid (63,1 mg, 0,409 mmol) versetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch eine azeotrope Destillation unter verringertem Druck unter Verwendung von Ether aufkonzentriert und anschließend wurde der Rückstand mit Ether versetzt und mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung als hell gelbe Kristalle (127 mg, 78%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.20–1.39 (2H, m), 1.27 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.76 (2H, br), 1.90–2.05 (2H, m), 2.46–2.61 (2H, m), 3.04 (1H, Septett, J = 6.SHz), 7.24 (1H, s), 7.28–7.42 (4H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.93 (1H, s), 10.00 (1H, s), 12.06 (1H, s)
    EI-MS; m/z: 398 (M+)
  • Beispiel 30: (1S*,2R*)-2-(3-((E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilinocarbonyl)cyclohexan-1-carbonsäure (*)
  • Eine Lösung von 3-((E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilin (100 mg, 0,409 mmol) in Toluol (5 ml) wurde mit cis-Cyclohexan-1,2-dicarbonsäureanhydrid (63,1 mg, 0,409 mmol) versetzt und die Mischung wurde für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch eine azeotrope Destillation unter verringertem Druck unter Verwendung von Ether verdampft und anschließend wurde der Rückstand mit Ether versetzt und mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung als hell gelbe Kristalle (120 mg, 73%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.21–1.47 (3H, m), 1.27 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.60–1.80 (3H, m), 1.97–2.18 (2H, m), 2.57–2.65 (1H, m), 2.93–3.00 (1H, m), 3.04 (1H, Septett, J = 6.8Hz), 7.24 (1H, s), 7.28–7.40 (4H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.93 (1H, s), 9.78 (1H, s), 11.97 (1H, s)
    FAB-MS; m/z: 399 (MH+)
  • Beispiel 31: (1S*,2R*)-2-(3-((E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilinocarbonyl)cyclopropan-1-carbonsäure (*)
  • (A) Methyl-(1S*,2R*)-2-chlorcarbonylcyclopropan-1-carboxylat
  • Eine Lösung von (1R*,2S*)-2-(Methoxycarbonyl)cyclopropan-1-carbonsäure (215 mg, 1,49 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde bei 0 °C mit DMF (ein Tropfen) und Oxalylchlorid (143 ml, 1,64 mmol) versetzt und die Mischung wurde für 2 Stunden bei 0 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch eine azeotrope Destillation unter verringertem Druck unter Verwendung von Chloroform aufgereinigt, um die Titelverbindung, die nicht aufgereinigt ist, als farbloses Öl (241 mg) zu erhalten.
  • (B) Methyl-(1S*,2R*)-2-(3-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilinocarbonyl)cyclopropan-1-carboxylat
  • Eine Lösung von 3-((E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilin (182 mg, 744 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde bei 0 °C mit Triethylamin (208 ml, 49 mmol) und einer Lösung des in (A) erhaltenen Methyl-(1S*,2R*)-2-chlorcarbonylcyclopropan-1-carboxylats (128 mg) in Methylenchlorid (2 ml) versetzt. Die Mischung wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 1 N wässriger Salzsäure versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 1:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als hell gelbes Öl (180 mg, 65%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.33 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.42–1.50 (1H, m), 1.73 (1H, dd, J = 6.8, 12.2Hz), 2.10–2.22 (2H, m), 3.11 (1H, Septett, J = 6.8Hz), 3.76 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.25–7.31 (4H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.70 (1H, s), 8.36 (1H, br)
  • (C) (1S*,2R*)-2-(3-((E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilinocarbonyl)cyclopropan-1-carbonsäure
  • Eine Lösung des in (B) erhaltenen Methyl-(1S*,2R*)-2-(3-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilinocarbonyl)cyclopropan-1-carboxylats (180 mg, 485 mmol) in THF (3 ml) und Methanol (1 ml) wurde bei 0 °C mit Lithiumhydroxidmonohydrat (20,3 mg, 0,485 mmol) versetzt und die Mischung wurde für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde bei 0 °C erneut mit Lithiumhydroxidmonohydrat (10,2 mg, 0,242 mmol) versetzt und anschließend für 30 Minu ten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether gewaschen. Die wässriger Schicht wurde mit 5% wässriger Zitronensäure angesäuert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N wässriger Salzsäure und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck aufkonzentriert und anschließend wurde der Rückstand mit Ether versetzt und mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (51,0 mg, 30%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.20 (1H, br), 1.26 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.41 (1H, br), 1.86 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.30 (1H, Septett, J = 6.8Hz), 7.23 (1H, s), 7.27–7.34 (4H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.82 (1H, br), 11.68 (1H, br)
    EI-MS; m/z: 356 (M+)
  • Beispiel 32: 2-(2-{2,4-Difluor-5-[(4-iscpropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]anilino}-2-oxoethyl)benzoesäure (*)
  • (A) 2-[(2,4-Difluor-5-nitrophenoxy)methyl]-4-isopropyl-1,3-thiazol
  • 2,4-Difluor-5-nitrophenol (Akama et al., Synthesis, 1447, (1997), 200 mg, 1,14 mmol) und 2-Hydroxymethyl-4-isopropyl-1,3-thiazol (198 mg, 1,25 mmol) wurden in THF (6 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Triphenylphosphin (389 mg) und darüber hinaus unter Argonatmosphäre mit Diethylazodicarboxylat (0,234 ml) versetzt und anschließend für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand mittels Silicagelchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat, 10:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als weiße Kristalle (313 mg, 87%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.31 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.11 (1H, m), 5.44 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 10.3Hz), 7.98 (1H, t, J = 8.3Hz)
  • (B) 2,4-Difluor-5-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxyJanilin
  • Das in (A) erhaltene 2-[(2,4-Difluor-5-nitrophenoxy)methyl]-4-isopropyl-1,3-thiazol (500 mg, 1,59 mmol) wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst und die Lösung wurde mit 10% Palladium/Kohlenstoff (100 mg) versetzt und über Nacht unter Wasserstoffatmosphäre bei 40 °C gerührt. Der Katalysator wurde mittels Filtration entfernt und die Stammlösung wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat, 4:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung (396 mg, 87%) zu erhalten.
  • (C) 2-(2-{2,4-Difluor-5-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]anilino}-2-oxoethyl)benzoesäure
  • Das in (B) erhaltene 2,4-Difluor-5-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxyJanilin (396 mg, 1,39 mmol) und wasserfreie Homophthalsäure (225 mg) wurden in Toluol (10 ml) gelöst und die Mischung wurde für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde mit weiterer wasserfreier Homophthalsäure (90 mg) versetzt und für 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der abgeschiedene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (383 mg, 62%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.21 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.00 (1H, m), 4.12 (2H, s), 5.34 (2H, s), 7.30 (1H, s), 7.35–7.44 (3H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.88 (2H, m), 9.89 (1H, s)
    EI-MS; m/z: 446 (M+)
  • Beispiel 34: 2-(2-{2-Chlor-5-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]anilino}-2-oxo-ethyl)nicotinsäure (*)
  • (A) tert-Butyl-2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)nicotinat
  • 2-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)nicotinsäure (800 mg, 3,82 mmol, Ames et al., J. Chem. Soc. Perkins 1, 705, (1972)) wurde in Toluol (15 ml) gelöst und die Lösung wurde bei 80 °C langsam tropfenweise unter Rühren mit N,N-Dimethylformamid-di-tert-butylacetal (3,66 ml) versetzt. Nach dem Rühren der Mischung für 1,5 Stunden bei 80 °C wurde die Mischung mit weiterem N,N-Dimethylformamid-di-tert-butylacetal (0,915 ml) versetzt und für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zum Abkühlen stehen gelassen und anschließend mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Mischung über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform:Methanol, 100:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung (736 mg, 73%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.25 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.58 (9H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.27 (2H, s), 7.30 (1H, dd, J = 7.8, 4.6Hz), 8.22 (1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 8.64 (1H, dd, J = 4.6, 1.5Hz)
  • (B) 2-[3-(tert-Butoxycarbonyl)-2-pyridyl]essigsäure
  • Das in (A) erhaltene tert-Butyl-2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)nicotinat (736 mg, 2,77 mmol) wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus THF, Methanol und Wasser (17 ml, 10:5:2, v/v) gelöst und die Lösung wurde mit Lithiumhydroxidmonohydrat (128 mg) versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10% wässriger Zitronensäure neutralisiert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet war und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, um die Titelverbindung als weiße Kristalle (516 mg, 78%) zu erhalten.
  • (C) 2-[(4-Chlor-3-nitrophenoxy)methyl]-4-isopropyl-1,3-thiazol
  • 4-Chlor-3-nitrophenol (500 mg, 2,88 mmol) wurde in DMF gelöst und die Lösung wurde mit Kaliumcarbonat (796 mg) und 2-Chlormethyl-4-isopropyl-1,3-thiazol (557 mg) versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der resultierende Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Mischung über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat, 12:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung (767 mg, 85%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.32 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.10 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.9Hz)
  • (D) 2-Chlor-5-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]anilin
  • Das in (C) erhaltene 2-[(4-Chlor-3-nitrophenoxy)methyl]-4-isopropyl-1,3-thiazol (767 mg, 2,45 mmol) wurde in Ethanol (15 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Zinn(II)-chlorid (1628 mg) versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zum Abkühlen stehen gelassen und anschließend mit 5 M wässrigem Natriumhydroxid (20 ml) versetzt und für 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um die Titelverbindung (647 mg, 93%) zu erhalten.
  • (E) tert-Butyl-2-(2-{2-chlor-5-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]anilino}-2-oxo-ethyl)nicotinat
  • Das in (D) erhaltene 2-Chlor-5-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]anilin (110 mg, 388 mmol) und die in (B) erhaltene 2-[3-(tert-Butoxycarbonyl)-2-pyridyl]essigsäure (101 mg, 0,426 mmol) wurden in Methylenchlorid (3 ml) gelöst und die Mischung wurde mit Diisopropylethylamin (0,101 ml) und N,N-Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid (128 mg) versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit weiterem Diisopropylethylamin (0,253 ml) und N,N-Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid (320 mg) versetzt und anschließend über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Reaktionsmischung über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat, 5:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung (71,5 mg, 37%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.30 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.62 (9H, s), 3.10 (1H, m), 4.36 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz), 6.88 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.8, 4.9Hz), 8.20 (1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.9Hz), 8.73 (1H, dd, J = 4.9, 1.5Hz), 9.51 (s, 1H)
  • (F) 2-(2-{2-Chlor-5-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]anilino}-2-oxoethyl)nicotinsäure
  • Das in (E) erhaltene tert-Butyl-2-(2-{2-chlor-5-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]anilino}-2-oxoethyl)nicotinat (71,5 mg, 0,142 mmol) wurde in Chloroform (1 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt und für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurde mittels Filtration gesammelt und getrocknet, um das Ditrifluoracetat der Titelverbindung als weißes Pulver (46,3 mg, 48%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.23 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.02 (1H, m), 4.36 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 7.29 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.8, 4.9Hz), 7.62 (1H, br), 8.25 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.68 (1H, d, J = 4.9Hz), 9.74 (1H, s)
  • Beispiel 35: N1-3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenyl-2-(2-[(trifluormethyl)sulfonyl]aminophenyl)acetamid (*)
  • (A) Methyl-2-(2-nitrophenyl)acetat
  • 2-(2-Nitrophenyl)essigsäure (5,06 g, 27,9 mmol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst und die Lösung wurde tropfenweise mit konzentrierter Schwefelsäure (5 ml) versetzt und für 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser versetzt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung als blass orangefarbenes Öl (5,37 g, 99,0%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 3.72 (3H, s), 4.03 (2H, s), 7.36 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.44–7.51 (1H, m), 7.57–7.63 (1H, m), 8.12 (1H, d, J = 7.8Hz)
  • (B) Methyl-2-(2-aminophenyl)acetat
  • Das in (A) erhaltene Methyl-2-(2-nitrophenyl)acetat (1,69 g, 8,66 mmol) wurde in Methanol (20 ml) gelöst. 10% Palladium/Kohlenstoff (0,17 g) wurde in der Lösung suspendiert und die Suspension wurde unter Wasserstoffatmosphäre (1 Atm) bei Raumtemperatur für 19 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde mittels Filtration entfernt und mit Methanol gewaschen und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft, um die Titelverbindung als blass orangefarbenes Öl (1,33 g, 93,0%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 3.57 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.06 (2H, br), 6.67–6.79 (2H, m), 7.04–7.12 (2H, m)
  • (C) Methyl-2-(2-[(trifluormethyl)sulfonyl]aminophenyl)acetat
  • Das in (B) erhaltene Methyl-2-(2-nitrophenyl)acetat (1,32 g, 7,99 mmol) wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst und die Lösung wurde unter Eiskühlung tropfenweise mit Triethylamin (1,23 ml, 8,79 mmol) und langsam tropfenweise mit Trifluoressigsäureanhydrid (1,34 ml, 7,99 mmol) versetzt. Nachdem die Reaktionsmischung für 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt worden ist, wurde die organische Schicht abgetrennt und die Schicht wurde mit 10% wässriger Zitronensäure, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung als blass orangefarbenes Öl (1,41 g, 59,4%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 3.75 (2H, s), 3.77 (3H, s), 7.17–7.45 (3H, m), 7.48–7.65 (1H, m)
  • (D) 2-(2-[(Trifluormethyl)sulfonyl]aminophenyl)essigsäure
  • Das in (C) erhaltene Methyl-2-(2-[(trifluormethyl)sulfonyl]aminophenyl)acetat (1,41 g, 4,74 mmol) wurde in THF:Methanol (3:1, v/v, 80 ml) gelöst und die Lösung wurde unter Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung aus Lithiumhydroxidmonohydrat (218 mg, 5,22 mmol) in Wasser (20 ml) versetzt und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Eiskühlung mit einer weiteren Lösung aus Lithiumhydroxidmonohydrat (218 mg, 5,22 mmol) in Wasser (20 ml) versetzt und für 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit einer kleinen Menge Wasser versetzt und mit Ether gewaschen und anschließend wurde die Mischung mit 1 N wässriger Salzsäure auf einen pH von ungefähr 1 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung als blass orangefarbenes Öl (1,35 g, quantitativ) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 3.79 (2H, s), 5.61 (1H, br), 7.23–7.46 (3H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.50 (1H, br)
  • (E) N1-3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenyl-2-(2-[(trifluormethyl)sulfonyl]aminophenyl)acetamid
  • Die in (D) erhaltene 2-(2-[(Trifluormethyl)sulfonyl]aminophenyl)essigsäure (515 mg, 1,82 mmol) wurde tropfenweise unter Eiskühlung mit Thionylchlorid (663 ml, 9,09 mmol) versetzt und die Mischung wurde für 10 Minuten bei derselben Temperatur und weiter für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde unter Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung aus 3-((E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilin (222 mg, 0,91 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) und mit Triethylamin (1,27 ml, 9,09 mmol) versetzt und darüber hinaus mit Dimethylaminopyridin (222 mg, 1,82 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei derselben Temperatur für 30 Minuten und bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 1 N wässriger Salzsäure, Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform → Chloroform: Methanol = 50:1, v/v) aufgereinigt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Hexan versetzt und mittels Filtration als Pulver gesammelt. Das Pulver wurde mit Hexan gewaschen, um die Titelverbindung als blass orangefarbenes Pulver (98 mg, 21,2%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.26 (6H, d, J = 6.8Hz), 2.97–3.09 (1H, m), 3.85 (2H, s), 7.23–7.44 (10H, m), 7.50 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.92 (1H, br), 10.41 (1H, br)
    EI/MS; m/z: 509 (M+)
    FAB/MS; m/z: 510 (MH+)
  • Beispiel 36: 1-Benzyl-4-((3-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)-1H-3-pyrrolcarbonsäure (*)
  • (A) Dimethyl-1-benzyl-2,5-dihydro-1H-3,4-pyrroldicarboxylat
  • Eine Lösung aus N-Benzyl-N-butoxymethyl-N-[(1,1,1-trimethylsilyl)methyl]amin (803,7 mg) und Dimethylacetylendicarboxylat (0,353 ml) in Methylenchlorid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (22 l) versetzt und die Mischung wurde bei derselben Temperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform versetzt, mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform:Methanol = 99,5:0,5, v/v) aufgereinigt, um Dime thyl-1-benzyl-2,5-dihydro-1H-3,4-pyrroldicarboxylat als gelbes Öl (536,9 mg, 68%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 3.77 (6H, s), 3.80 (2H, s), 3.83 (4H, s), 7.32–7.34 (5H, m)
  • (B) 1-Benzyl-4-(methoxycarbonyl)-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolcarbonsäure
  • Eine Lösung von 1-Benzyl-2,5-dihydro-1H-3,4-pyrroldicarboxylat (418 mg) (3 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 1 N wässrigen Natriumhydroxid (0,539 ml) versetzt und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 2,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mit 1 N Salzsäure (0,539 ml) und danach mit Toluol versetzt und unter verringertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Chloroform und wasserfreiem Natriumsulfat versetzt und ein unlöslicher Stoff wurde mittels Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um 1-Benzyl-4-(methoxycarbonyl)-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolcarbonsäure als blass gelben Feststoff (119,5 mg, 85%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 3.79 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.85–3.92 (2H, m), 3.95–4.00 (2H, m), 7.20–7.40 (5H, m)
  • (C) Methyl-1-benzyl-4-(3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilinocarbonyl)-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolcarboxylat
  • Eine Lösung von 1-Benzyl-4-(methoxycarbonyl)-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolcarbonsäure (117,4 mg) und 3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilin (120,8 mg) in Methylenchlorid (5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Dicyclohexylcarbodiimid (102,0 mg) und N,N-Dimethylaminopyridin (60,4 mg) versetzt und die Mischung wurde bei derselben Temperatur über Nacht gerührt. Nach dem Entfernen der unlöslichen Feststoffe mittels Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft. Der resultierende Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und die unlöslichen Feststoffe wurden mittels Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1, v/v) aufgereinigt, um Methyl-1-benzyl-4-(3-[(E)-2-(4- isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilinocarbonyl)-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolcarboxylat als gelbes Öl (107,1 mg, 49%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.33 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.05–3.20 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 4.9Hz), 4.06 (2H, t, J = 4.9Hz), 7.20–7.40 (9H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.85 (1H, s), 11.65 (1H, s)
  • (D) 1-Benzyl-4-((3-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)-1H-3-pyrrolcarbonsäure
  • Eine Lösung von Methyl-1-benzyl-4-(3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilinocarbonyl)-2,5-dihydro-1H-3-pyrrolcarboxylat (106,7 mg) in einer Mischung aus Methanol (2 ml) und THF (1 ml) wurde bei Raumtemperatur mit einer wässrigen Lösung (0,3 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (9,6 mg) versetzt und anschließend wurde die Mischung für 7 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer weiteren wässrigen Lösung (0,5 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (9,2 mg) versetzt und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde eine wässrigen Lösung (0,3 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (4,6 mg) zugegeben und sie wurde über Nacht bei derselben Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mit 1 N Salzsäure (0,558 ml) versetzt. Der abgeschiedenen Feststoff wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform:Methanol = 96:4 → 92:8, v/v ) aufgereinigt, um 1-Benzyl-4-((3-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)-1H-3-pyrrolcarbonsäure als einen farblosen Feststoff (32,3 mg, 31 %) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.27 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.04 (1H, Quint., J = 6.8Hz), 5.23 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.30–7.45 (9H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.65–7.75 (2H, m), 7.92 (1H, s)
    FAB-MS; m/z: 472 (MH+)
    Elementaranalyse (als C27H25N3O3S·0.4H2O):
    Berechnet: C, 67.73; H, 5.43; N, 8.78
    Gefunden: C, 67.91; H, 5.49; N, 8.47
  • Beispiel 37: 4-((3-((E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)-3-brenzschleimsäure (*)
  • (A) 4-(Methoxycarbonyl)-3-brenzschleimsäure
  • Eine Lösung von handelsüblich erhältlichem Dimethyl-3,4-frandicarboxylat (504,1 mg) in Methanol (3 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid (3,01 ml) versetzt und die Mischung wurde für 3 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde unter Verwendung von 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um 4-(Methoxycarbonyl)-3-brenzschleimsäure als einen farblosen Feststoff (379,8 mg, 82%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 4.01 (3H, s), 8.13 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.0Hz)
  • (B) Methyl-4-(3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilinocarbonyl)-3-furoat
  • Eine Lösung von 4-(Methoxycarbonyl)-3-brenzschleimsäure (101,1 mg) und 3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilin (132,0 mg) in Methylenchlorid (5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Dicyclohexylcarbodiimid (122,6 mg) und N,N-Dimethylaminopyridin (72,6 mg) versetzt und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 18 Stunden gerührt. Die unlöslichen Feststoffe wurden mittels Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der resultierende Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und die unlöslichen Feststoffe wurden mittels Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform → Chloroform:Methanol = 99:1, v/v) aufgereinigt, um Methyl-4-(3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilinocarbonyl)-3-furoat als einen hell gelben Feststoff (165,3 mg, 77%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.34 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.12 (1H, Quint., J = 6.8Hz), 3.99 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.20–7.30 (1H, m), 7.30–7.40 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.91 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.0Hz)
  • (C) 4-((3-((E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)-3-brenzschleimsäure
  • Eine Lösung von Methyl-4-(3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilinocarbonyl)-3-furoat (162,1 mg) in einer Mischung aus Methanol (2 ml) und THF (1,5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit einer wässrigen Lösung (0,6 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (19,3 mg) versetzt und die Mischung wurde für 2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mit 1 N Salzsäure (0,46 ml) versetzt, mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid neutralisiert und anschließend mit Chloroform und Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mittels Filtration unter Verwendung von Diethylether gesammelt, um 4-((3-((E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)-3-brenzschleimsäure als farblosen Feststoff (116,1 mg, 74%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.27 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.05 (1H, Quint., J = 6.8Hz), 7.25 (1H, s), 7.35–7.45 (4H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.94 (1H, s), 8.20–8.35 (2H, m)
    FAB-MS; m/z: 383 (MH+)
    Elementaranalyse (als C20H18N2O4S·H2O):
    Berechnet: C, 59.99; H, 5.03; N, 7.00
    Gefunden: C, 60.26; H, 4.68; N, 6.88
  • Beispiel 38: 3-((3-((E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure (*)
  • (A) 4-(tert-Butyl)-3-ethyl 5-methyl-3,4-isoxazoldicarboxylat
  • Eine Lösung von tert-Butylacetoacetat (500,0 mg) und Ethylcyanoformiat (0,375 ml) in Methylenchlorid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstrom mit Zinkacetylacetonat (16,7 mg) versetzt und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für drei Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mit Ethylacetat versetzt. Die unlöslichen Feststoffe wurden mittels Filtration durch Celite entfernt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform) aufgereinigt. Die resultierende Lösung des Enamins in Chloroform (6 ml) wurde mit Hydroxylaminhydrochlorid (113,8 mg) und Triethylamin (0,228 ml) versetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstrom für 15 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5% wässriger Zitronensäure versetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft, um 4-(tert-Butyl)-3-ethyl-5-methyl-3,4-isoxazoldicarboxylat als hell gelbes Öl (242,0 mg, 30%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.41 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.54 (9H, s), 2.67 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.3Hz)
  • (B) 4-(tert-Butoxycarbonyl)-5-methyl-3-isoxazolcarbonsäure
  • Eine Lösung von 4-(tert-Butyl)-3-ethyl-5-methyl-3,4-isoxazoldicarboxylat (125,4 mg) in THF (3 ml) wurde bei Raumtemperatur mit einer wässrigen Lösung (0,3 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (9,6 mg) versetzt und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 7 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer weiteren wässrigen Lösung (0,5 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (22,7 mg) versetzt und bei derselben Temperatur für 1,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mit 5% wässriger Zitronensäure versetzt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um 4-(tert-Butoxycarbonyl)-5-methyl-3-isoxazolcarbonsäure als gelbes Öl (86,7 mg, 78%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.55 (9H, s), 2.31 (3H, s)
  • (C) tert-Butyl-3-(3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilinocarbonyl)-5-methyl-4-isoxazolcarboxylat
  • Eine Lösung von 4-(tert-Butoxycarbonyl)-5-methyl-3-isoxazolcarbonsäure (86,7 mg) und 3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilin (93,2 mg) in einer Mischung aus Methylenchlorid (5 ml) und DMF (0,3 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Dicyclohexylcarbodiimid (86,6 mg) und N,N-Dimethylaminopyridin (51,3 mg) versetzt und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für zwei Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Reaktionsmischung über wasserfreiem Natriumsulfat, wurde das Lösungsmittel verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 85:15 , v/v) aufgereinigt, um tert-Butyl-3-(3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilinocarbonyl)-5-methyl-4-isoxazolcarboxylat als hell gelbes Öl (16,3 mg, 9%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.34 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.69 (9H, s), 2.52 (3H, s), 3.13 (1H, dq, J = 6.8, 0.5Hz), 6.82 (1H, s), 7.30–7.45 (4H, m), 7.77 (1H, br d, J = 7.6Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.5Hz), 12.05, (1H, s)
  • (D) 3-((3-((E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure
  • Eine Lösung von tert-Butyl-3-(3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilinocarbonyl)-5-methyl-4-isoxazolcarboxylat (16,3 mg) in Dioxan (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 4 N Salzsäure in Dioxan (1 ml) versetzt und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 4,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mit Dioxan versetzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mittels Filtration unter Verwendung von Diethylether gesammelt, um 3-((3-((E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure als einen braunen Feststoff (7,6 mg, 49%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.27 (6H, d, J = 6.8Hz), 2.46 (3H, s), 3.05 (1H, Quint., J = 6.8Hz), 7.27 (1H, s), 7.35–7.50 (3H, m), 7.50–7.60 (2H, m), 7.95 (1H, s), 11.44 (1H, s)
    FAB-MS; m/z: 398 (MH+)
  • Beispiel 39: 4-((3-((E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)-5-methyl-3-isoxazolcarbonsäure (*)
  • (A) 3-(Ethoxycarbonyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure
  • Eine Lösung des in Beispiel 38 (A) synthetisierten 4-(tert-Butyl)-3-ethyl 5-methyl-3,4-isoxazoldicarboxylats (121,5 mg) in Methylenchlorid (1,5 ml) wurde unter Eiskühlung mit Trifluoressigsäure (1,5 ml) versetzt und die Mischung wurde für 2 Stunden bei derselben gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mit Wasser versetzt und die Mischung wurde mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid neutralisiert. Die Mischung wurde mit 5% wässriger Zitronensäure versetzt und mit Ethylacetat unter aussalzender Bedingung extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um 3-(Ethoxycarbonyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure als gelbe amorphe Substanz (74,0 mg, 78%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3-CD3OD): 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.74 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz)
  • (B) Ethyl-4-((3-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)-5-methyl-3-isoxazolcarboxylat
  • Eine Lösung von 3-(Ethoxycarbonyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure (74,0 mg) und 3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilin (90,8 mg) in einer Mischung aus Methylenchlorid (5 ml) und DMF (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Dicyclohexylcarbodiimid (84,3 mg) und N,N-Dimethylaminopyridin (49,9 mg) versetzt und die Mischung wurde für zwei Tage bei derselben Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Reaktionsmischung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 85:15, v/v) aufgereinigt, um 4-((3-((E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)-5-methyl-3-isoxazolcarboxylat als einen farblosen Feststoff (76,0 mg, 48%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.34 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.52 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.89 (3H, s), 3.12 (1H, Quint., J = 6.8Hz), 4.61 (2H, d, J = 7.1Hz), 6.81 (1H, s), 7.25–7.40 (3H, m), 7.67 (1H, br d, J = 7.8Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.7Hz), 11.15 (1H, s)
  • (C) 4-((3-((E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)-5-methyl-3-isoxazolcarbonsäure
  • Eine Lösung von Ethyl-4-((3-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)-5-methyl-3-isoxazolcarboxylat (76,0 mg) in einer Mischung aus Methanol (1 ml) und THF (1,5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit einer wässrigen Lösung (0,5 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (8,3 mg) versetzt und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure (0,1 ml) versetzt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Chloroform und wasserfreiem Natriumsulfat versetzt und die unlöslichen Feststoffe wurden mittels Filtration gesammelt. Die resultierenden unlöslichen Feststoffe wurden mit Wasser und 1 N Salzsäure versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mittels Filtration unter Verwendung von Diethylether gesammelt, um 4-((3-((E)-2-(4-Esopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)anilino)carbonyl)-5-methyl-3-isoxazolcarbonsäure als einen gelben Feststoff (42,9 mg, 60%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.27 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.70 (3H, s), 3.05 (1H, Quint., J = 6.9Hz), 7.25 (1H, m), 7.30–7.50 (4H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.95 (1H, s)
    FAB-MS; m/z: 398 (MH+)
    Elementaranalyse (als C20H19N3O4S·0.5H2O·1HCl):
    Berechnet: C, 54.23; H, 4.78; N, 9.49
    Gefunden: C, 53.97; H, 4.71; N, 9.14
  • Beispiel 40: 2-(2-(3-((4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)benzylamino)-2-oxo-ethyl)benzoesäure (*)
  • (A) Methyl-2-(3-hydroxyphenyl)acetat
  • Eine Lösung von 2-(3-Hydroxyphenyl)essigsäure (2,50 g, 16,4 mmol) in Toluol (30 ml) und Methanol (10 ml) wurde bei 0 °C mit Trimethylsilyldiazomethan (2,0 M in Hexan, 8,22 ml, 16,4 mmol) versetzt und die Mischung wurde für 30 Minuten Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit weiterem Trimethylsilyldiazomethan (2,0 M in Hexan, 4,11 ml, 8,22 mmol) Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform → Chloroform:Methanol, 10:1, v/v und Hexan → Hexan:Ethylacetat, 10:1 → 5:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl (2,70 g, 99%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 3.58 (2H, s), 3.70 (3H, s), 5.93 (1H, br), 6.74 (1H, dd, J = 2.7, 8.1 Hz), 6.77 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 7.57Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.8Hz)
  • (B) Methyl-3-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)phenylacetat
  • Eine Lösung des in (A) erhaltenen Methyl-2-(3-hydroxyphenyl)acetats (2,70 g, 16,3 mmol), (4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methanol (2,56 g, 16,3 mmol) und Triphenylphosphin (4,27 g, 16,3 mmol) in THF (50 ml) wurden bei –15 °C mit Diethylazodicarboxylat (2,56 ml, 16,3 mmol) versetzt. Nach dem die Reaktionsmischung für 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel mittels azeotroper Destillation unter Verwendung von Toluol unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Toluol versetzt und die unlöslichen Feststoffe wurden mittels Filtration abgetrennt und mit Toluol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromato graphie (Hexan → Hexan:Ethylacetat, 10:1 → 4:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl (3,78 g, 76%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.32 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.11 (1H, Septett, J = 6.8Hz), 3.60 (2H, s), 3.69 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.90–6.94 (4H, m), 7.25 (1H, t, J = 7.8Hz)
  • (C) 3-((4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)phenylessigsäure
  • Eine Lösung des in (B) erhaltenen Methyl-3-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)phenylacetats (3,78 g, 12,4 mmol) in THF (30 ml) und (10 ml) wurde bei 0 °C mit einer Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (520 mg, 12,4 mmol) in Wasser (20 ml) versetzt und die Mischung wurde für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit weiterem Lithiumhydroxidmonohydrat (260 mg, 6,19 mmol) bei 0 °C versetzt und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid verdünnt und mit Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter verringertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (2,34 g, 65%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.25 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.03 (1H, Septett, J = 6.8Hz), 3.54 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.93–6.96 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.29 (1H, s), 12.32 (1H, br)
  • (D) tert-Butyl N-3-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)benzylcarbamat
  • Eine Lösung der in (C) erhaltenen 3-((4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)phenylessigsäure (1,00 g, 3,43 mmol) in tert-Butanol (20 ml) wurde mit Triethylamin (574 ml, 4,12 mmol) und Diphenylphosphorsäureazid (8,14 ml, 3,78 mmol) versetzt und die Mischung wurde für 15,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform → Chloroform:Methanol, 99:1, v/v und Hexan:Ethylacetat, 6:1 → 5:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl (203 mg, 16%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.32 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.46 (9H, s), 3.11 (1H, Septett, J = 6.8Hz), 4.30 (2H, d, J = 5.4Hz), 4.85 (1H, br), 5.33 (2H, s), 6.88–6.94 (4H, m), 7.25 (1H, t, J = 7.8Hz)
  • (E) 3-((4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)benzylamin
  • Das in (D) erhaltene tert-Butyl N-3-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)benzylcarbamat (203 mg, 0,561 mmol) wurde bei 0 °C mit 4 N Salzsäure in Dioxan (5 ml) versetzt. Da keine einheitliche Mischung erhalten wurde, wurde die Mischung mit Methanol (1 ml) versetzt und anschließend für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde mittels azeotroper Destillation unter Verwendung von Chloroform unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als hell gelbes Öl (152 mg, quantitativ) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.32 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.66 (2H, br), 3.11 (1H, Septett, J = 6.8Hz), 3.84 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.86–6.89 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.99 (1H, br), 7.26 (1H, t, J = 7.8Hz)
  • (F) 2-(2-(3-((4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)benzylamino)-2-oxoethyl)benzoesäure
  • Eine Lösung von (E)-3-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)benzylamin (52,1 mg, 0,199 mmol) in Toluol (2 ml) wurde mit Homophthalsäureanhydrid (32,2 mg, 0,199 mmol) versetzt und die Mischung wurde für 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der abgeschiedene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und mit Toluol gewaschen, um die Titelverbindung als weiße Kristalle (63,3 mg, 75%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.25 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.04 (1H, Septett, J = 6.8Hz), 3.93 (2H, s), 4.25 (2H, d, J = 5.9Hz), 5.35 (2H, s), 6.88–6.94 (3H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.30–7.38 (3H, m), 7.47–7.50 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.6Hz), 8.37–8.40 (1H, m), 12.89 (1H, br)
    EI-MS; m/z: 424 (M+)
  • Beispiel 41: 3-(3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-ethyl]phenoxymethyl)benzoesäure (*)
  • (A) 3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenol
  • Das in Beispiel 15 (E) erhaltene Diethyl-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]phosphonat und 3-Hydroxybenzaldehyd wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 (F) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.34 (6H, d, J = 6.6Hz), 3.13 (1H, Heptuplett, J = 6.6Hz), 6.79–6.82 (2H, m), 6.99 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.29 (1H, s)
  • (B) 3-(3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenoxymethyl)benzonitril
  • Das in (A) erhaltene 3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenol (221 mg, 0,9 mmol) wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Cäsiumcarbonat (588 mg) versetzt und für 20 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2-Brommethylbenzonitril (195 mg) versetzt und für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um die Titelverbindung als ein Öl (320 mg) zu erhalten. Die Verbindung wurde für die nächste Reaktion ohne Aufreinigung verwendet.
    1H-NMR (CDCl3): 1.34 (6H, d, J = 6.9Hz), 3.12 (1H, Heptuplett, J = 6.9Hz), 5.12 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.31 (3H, m), 7.51 (1H, t, J = 8.1Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.1), 7.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, s)
    MS (ES+); m/z: 361 (MH+)
  • (C) 3-(3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-ethyl]phenoxymethyl)benzoesäure
  • Das in (B) erhaltene 3-(3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenoxymethyl)benzonitril (50 mg) wurde in Ethanol (1 ml) und 2 N wässrigem Natriumhydroxid (1 ml) gelöst und die Mischung wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurde die Mischung mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Methylenchlorid:Methanol, 99:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als weißes Pulver (14 mg) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.34 (6H, d, J = 6.9Hz), 3.13 (1H, Heptuplett, J = 6.9Hz), 5.14 (2H, s), 6.18 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.15 (2H, m), 7.26–7.34 (3H, m), 7.51 (1H, t, J = 8.4Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.0Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.5Hz), 8.20 (1H, s)
    MS (ES–); m/z: 378 (M+–1)
  • Beispiel 42: 3-[(E)-2-(4-Cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenyl-[3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)propyl]ether (*)
  • (A) 3-[(E)-2-(4-Cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenol
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 41 (A) synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3): 1.83–2.16 (2H, m), 2.21–2.40 (4H, m), 3.69 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.84 (1H, s), 7.00 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.21–7.30 (3H, m)
  • (B) 3-3-[(E)-2-(4-Cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenoxypropylcyanid
  • Das in (A) erhaltene 3-[(E)-2-(4-Cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenol (141 mg) wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Cäsiumcarbonat (358 mg) versetzt und für 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 4-Brombutyronitril (60 l) und Natriumiodid (177 mg) versetzt und anschließend wurde die Mischung für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat und Wasser verteilt und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetat-Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um die Titelverbindung als ein Öl (119 mg) zu erhalten. Diese Verbindung wurde für die nächste Reaktion ohne Aufreinigung verwendet.
    1H-NMR (CDCl3): 2.01–2.62 (8H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.80 (1H, m), 4.22 (2H, t, J = 5.7Hz), 6.95 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.17 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.37–7.42 (3H, m)
    MS (ES+); m/z: 325 (MH+)
  • (C) 3-[(E)-2-(4-Cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenyl-[3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)propyl]ether
  • Natriumazid (337 mg) wurde in Dimethylformamid (1,5 ml) suspendiert und die Suspension wurde unter Eiskühlung mit Aluminiumchlorid (243 mg) versetzt und für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das in (B) erhaltene 3-3-[(E)-2-(4-Cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenoxypropylcyanid (118 mg) wurde in Dimethylformamid (1,5 ml) gelöst und die Lösung wurde mit der zuvor genannten Reaktionsmischung versetzt und anschließend wurde die Mischung bei 90 °C für 16 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung, wurde die Mischung mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Methylenchlorid:Methanol, 9:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als gelbes Pulver (40 mg) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.96–2.18 (4H, m), 2.25–2.50 (4H, m), 3.22 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.77 (1H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.92 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.36–7.38 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 15.9Hz)
    MS (ES–); m/z: 366 (M+–1)
  • Beispiel 43: 4-(3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]benzoylamino)benzoesäure (*)
  • (A) 3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]benzonitril
  • Diethyl-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]phosphonat und 3-Cyanobenzaldehyd wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 (F) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.42 (6H, d), 3.23 (1H, Heptuplett), 6.99 (1H, s), 7.42 (2H, s), 7.58 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.86 (2H, m)
  • (B) 3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]benzoesäure
  • Das in (A) erhaltene 3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]benzonitril (470 mg) wurde mit konzentrierter Salzsäure (20 ml) versetzt und die Mischung wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um die Titelverbindung (288 mg) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.35 (6H, d), 3.18 (1H, m), 7.38 (1H, s), 7.62 (3H, m), 7.99 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.29 (1H, s)
  • (C) Methyl-4-(3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]benzoylamino)benzoat
  • Die in (B) erhaltene 3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]benzoesäure (100 mg) wurde in Methylenchlorid (2,5 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Thionylchlorid (2,5 ml) versetzt und für 0,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid versetzt. Das Lösungsmittel wurde erneut verdampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (2 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei 0 °C mit einer Lösung von Methyl-4-aminobenzoat (190 mg) in Pyridin (2 ml) versetzt und anschließend wurde die Mischung für 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser, 1 N Salzsäure und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um die Titelverbindung (90 mg) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.49 (6H, d), 3.37 (1H, Heptuplett), 3.96 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.61 (1H, t), 7.70 (1H, m), 7.81 (1H, m), 7.95 (4H, m), 8.18 (2H, m), 8.28 (1H, m)
    MS (ES+); m/z: 407 (MH+)
  • (D) 4-(3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]benzoylaminobenzoesäure
  • Das in (C) erhaltene Methyl-4-(3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]benzoylamino)benzoat wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 (I) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.27 (6H, d), 3.05 (1H, Heptuplett), 7.28 (1H, s), 7.57 (4H, m), 7.94 (5H, m), 10.55 (1H)
    MS (ES–); m/z: 391 (M+–1)
  • Beispiel 44: N-[4-(1H-1,2,3,4-Tetrazol-5-yl)phenyl]-5-[(E)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-2-furanamid (*)
  • (A) N-(4-Cyanophenyl)-5-formyl-2-furanamid
  • 5-Formylfuran-2-carbonsäure (100 mg) wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und die Lösung wurde bei 0 °C mit Oxalylchlorid (0,2 ml) und Dimethylformamid (mehrere Tropfen) versetzt. Nachdem die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 1 Stunden gerührt worden ist, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, um ein Säurechlorid zu erhalten. Dieses Produkt wurde mit auf dieselbe Weise wie in Beispiel 43 (C) 4-Aminobenzonitril behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 6.92 (1H, d, J = 3.9Hz), 7.48 (1H, d, J = 3.9), 7.67 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 9), 7.92 (2H, d, J = 9), 10.67 (1H, s)
  • (B) N-(4-Cyanophenyl)-5-[(E)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-2-furanamid
  • Das in (A) erhaltene N-(4-Cyanophenyl)-5-formyl-2-furanamid wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 (F) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.91 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.31 (3H, m), 6.64 (1H, d, J = 3.6Hz), 6.93 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 16Hz), 7.33 (1H, d, J = 3.3Hz), 7.42 (1H, d, J = 16Hz), 7.68 (2H, d, J = 9Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.29 (1H, s)
  • (C) N-[4-(1H-1,2,3,4-Tetrazol-5-yl)phenyl]-5-[(E)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-2-furanamid
  • Das in (B) erhaltene N-(4-Cyanophenyl)-5-[(E)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-2-furanamid wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 42 (C) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.92 (2H, m), 2.25 (4H, m), 6.96 (1H, s), 7.37 (3H, m), 7.68 (1H, m), 8.04 (4H, m), 10.48 (1H, s)
    MS (ES–); m/z: 417 (M+–1)
  • Beispiel 45: N-3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenyl-3-trifluormethansulfonylaminobenzamid (*)
  • (A) N-3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenyl-3-nitrobenzamid
  • 3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilin (59 mg) wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde bei 0 °C mit 3-Nitrobenzylchlorid (82 mg) und Triethylamin (67 l) versetzt und für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat und 1 N Salzsäure verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Methylenchlorid:Methanol, 90:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als weißes Pulver (86 mg) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.43 (6Hd, J = 6.9Hz), 3.22 (1H, Heptuplett, J = 6.9Hz), 6.96 (1H, s), 7.48 (3H, m), 7.66 (1H, s, J = 8.3), 7.82 (t, 1H, J = 8.0), 8.00 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 7.5), 8.53 (1H, d, J = 7.5), 8.82 (1H, s)
  • (B) 3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilin
  • Das in (A) erhaltene N-3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenyl-3-nitrobenzamid wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 5 (D) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.42 (6H, d, J = 6.9Hz), 3.21 (1H, Heptuplett, J = 6.9Hz), 6.93 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.24–7.49 (6H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.95 (1H, s), 8.06 (1H, s)
  • (C) N-3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenyl-3-trifluormethansulfonylaminobenzamid
  • Das in (B) erhaltene 3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilin wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 35 (C) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    MS (ES–); m/z: 949 (M+–1)
  • Beispiel 46: N-3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenyl-3-fluormethansulfonylaminobenzamid (*)
  • Das in Beispiel 45 (B) erhaltene 3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilin (98 mg) wurde in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Triethylamin (50 l), des weiteren bei –78 °C mit Fluormethylsulfonylchlorid (Chem. Ber. 1991, 124, 1879, 50 l) versetzt und anschließend schrittweise auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Methylenchlorid:Methanol, 90:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.38 (6H, d, J = 6.9Hz), 3.16 (1H, Heptuplett, J = 6.9Hz), 4.53 (1H, s), 5.10 (1H, d, J = 47.1Hz), 6.78 (1H, s), 7.22–7.40 (3H, m), 7.37 (1H, m), 7.48 (2H, m), 7.64 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.77 (2H, m), 8.30 (1H, s)
    MS (ES–); m/z: 468 (M+–1)
  • Beispiel 47: 4-Isopropyl-2-(E)-2-[7-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-3-chinolyl]-1-ethenyl-1,3-thiazol
  • (A) 3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-7-chinolincarbonitril
  • 3-Formyl-7-chinolincarbonitril wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 (F) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.36 (6H, d, J = 6.9Hz), 3.14 (1H, Heptuplett, J = 6.9Hz), 6.93 (1H, s), 7.55 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.92 (1Hd, J = 8.4Hz), 8.23 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.23 (1H, s)
  • (B) 4-Isopropyl-2-(E)-2-[7-(1H-1,2,3,4-tetrazcl-5-yl)-3-chinolyl]-1-ethenyl-1,3-thiazol
  • Das in (A) erhaltene 3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-7-chinolincarbonitril wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 42 (C) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.29 (6H, d, J = 6.9Hz), 3.13 (1H, Heptuplett, J = 6.9Hz), 7.33 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 15.5Hz), 7.85 (1H, d, J = 16Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.69 (2H, m), 9.40 (1H, s)
    MS (ES–); m/z: 347 (M+–1)
  • Beispiel 48: 1-Ethyl-7-(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure
  • (A) Ethyl-7-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxylat
  • 3-[(E)-2-(4-Phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilin (nicht geprüfte japanische Patentschrift Nr. 62-142168/1987, 650 mg, 2,7 mmol) und Diethyldiethoxymethylenmalonat (610 mg) wurden in Toluol (3 ml) gelöst und die Lösung wurde für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit Dowtherm A (2 ml) versetzt und anschließend unter Rühren für 1 Stunde auf 220 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit 2-Propanol versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und mit 2-Propanol gewaschen, um die Titelverbindung als hellbraunes Pulver (480 mg, 49%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3-CD3OD): 1.36 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.15 (1H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.3Hz), 7.01 (1H, s), 7.65 (2H, m), 8.39 (1H, d, J = 9.3Hz), 8.61 (1H, s)
  • (B) 1-Ethyl-7-(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure
  • Das in (A) erhaltene Ethyl-7-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxylat (40 mg, 0,11 mmol) wurde in THF (1 ml) und DMF (1 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Natriumhydroxid (60% in Öl, 5 mg) und Ethyliodid (500 l) versetzt und unter Rühren bei 80 °C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat und 1 N Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um ein hellbraunes Pulver zu erhalten. Das Pulver wurde in THF (2 ml) und Methanol (1 ml) gelöst und die Lösung wurde mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid (400 l) versetzt und für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat und 1 N Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform:Methanol, 10:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als weißes Pulver (15 mg, 38%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.36 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.64 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.16 (1H, m), 4.42 (2H, q, J = 7.3Hz), 6.95 (1H, s), 7.52 (2H, s), 7.67 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.79 (1H, s)
    FAB-MS; m/z: 369 (MH+)
  • Beispiel 49: 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure
  • (A) Ethyl-1-cyclopropyl-6-fluor-7-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxylat
  • (4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methanol (nicht geprüfte japanische Patentschrift Nr. 6-80654/1994, 95 mg, 0,60 mmol) wurde in DMF (1,5 ml) gelöst, mit 18-Krone-6 (174 mg) und Natriumhydrid (95%, 17 mg) versetzt und für 10 Minuten unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxylat (150 mg) versetzt und bei 80 °C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und 1 N Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck ver dampft. Der Rückstand wurde mit Ether versetzt und das hergestellte Pulver wurde mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung als weißes Pulver (174 mg, 80%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.08 (4H, m), 1.31 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.11 (1H, m), 3.36 (1H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.3Hz), 5.57 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.58 (1H, t, J = 6.8Hz), 8.16 (1H, d, J = 10.2Hz), 8.53 (1H, s)
  • (B) 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure
  • Das in (A) erhaltene Ethyl-1-cyclopropyl-6-fluor-7-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxylat (40 mg, 0,09 mmol) wurde in Essigsäure (1 ml) und Schwefelsäure (1 ml) gelöst und die Mischung wurde bei 130 °C für 11 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat und Eiswasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform:Methanol, 10:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als weißes Pulver (37 mg, 99%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3-CD3OD): 1.19 (2H, m), 1.34 (6H, d, J = 7.3Hz), 1.47 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.69 (1H, m), 5.63 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.86 (1H, t, J = 6.8Hz), 8.10 (1H, d, J = 10.8Hz), 8.84 (1H, s)
    FAB-MS; m/z: 403 (MH+)
  • Beispiel 50: 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(2-chinolylmethoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure
  • Chinolin-2-methanol wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 49 behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 0.95 (2H, m), 1.29 (2H, m), 3.40 (1H, m), 5.70 (2H, s), 7.63 (1H, dd, J = 7.8, 7.1Hz), 7.73 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.3, 7.1Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.15 (1H, d, J = 10.8Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.73 (1H, s)
    EI-MS; m/z: 404 (M+)
  • Beispiel 51: 7-((E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarbonsäure
  • (A) Methyl-7-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarboxylat
  • Eine Lösung von 3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilin (245,0 mg) in Methanol (4 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Dimethylacetylendicarboxylat (0,129 ml) versetzt und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 6 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit weiterem Dimethylacetylendicarboxylat (0,025 ml) versetzt und anschließend über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 4:1, v/v) aufgereinigt, um eine Diester-Verbindung als ein gelbes Öl (362,8 mg, 93,6%) zu erhalten. Der resultierende Diester (360,0 mg) wurde mit Dowtherm A (5 ml) versetzt und für 3 Stunden unter Rühren bei 210 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Diethylether und Hexan versetzt und der abgeschiedene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, um Methyl-7-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarboxylat als einen braunen Feststoff (98,2 mg, 29,7%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.35 (6H, d, J = 7.1Hz), 3.14 (1H, Quint., J = 7.1Hz), 4.04 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.43 (2H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.74 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.6Hz)
  • (B) 7-((E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarbonsäure
  • Eine Lösung von Methyl-7-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarboxylat (36,4 mg) in einer Mischung aus Methanol (1 ml), THF (2 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid (0,123 ml) versetzt und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit weiterem wässrigem 1 N Natriumhydroxid (0,205 ml) versetzt und bei derselben Temperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit Wasser und 1 N Salzsäure (0,328 ml) versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, um 7-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarbonsäure als einen schwarzbraunen Feststoff (29,1 mg, 83,2%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.29 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.07 (1H, Quint., J = 6.8Hz), 6.63 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 16.2Hz), 7.57 (1H, d, J = 16.2Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.7HZ), 8.00–8.10 (2H, m)
    FAB-MS; m/z: 341 (MH+)
    Elementaranalyse (als C18H16N2O3S·0.75H2O):
    Berechnet: C, 61.09; H, 4.98; N, 7.92
    Gefunden: C, 61.17; H, 4.91; N, 7.94
  • Beispiel 52: (3S)-9-Fluor-10-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-6-carbonsäure
  • Ethyl-(3R)-9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxylat wurde wie in Beispiel 49 behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.17 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.8Hz), 2.98 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 10.5Hz), 4.63 (1H, d, J = 10.5Hz), 4.94 (1H, m), 5.55 (2H, s), 7.33 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 10.5Hz), 8.89 (1H, s)
    EI-MS; m/z: 418 (M+)
  • Beispiel 53: 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthylidin-3-carbonsäure
  • Ethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthylidin-3-carboxylat wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 49 behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.02–1.11 (2H, m), 1.20–1.28 (2H, m), 1.32 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.05–3.18 (1H, m), 3.62–3.72 (1H, m), 5.91 (2H, s), 6.95 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.85 (1H, s), 14.53 (1H, br)
    EI/MS; m/z: 403 (M+)
    FAB/MS; m/z: 404 (MH+)
  • Beispiele 54 und 55: 1-Ethyl-7-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarbonsäure und 1-Ethyl-5-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarbonsäure
  • (A) tert-Butyl-N-3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenylcarbamat
  • Eine Lösung von 3-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilin (98,3 mg) in THF (3 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Di-tert-Butyldicarbonat (100 mg) und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (1 ml) versetzt und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Während die Reaktionsmischung über Nacht gerührt wurde, wurde die Mischung mit Di-tert-Butyldicarbonat (300 mg) und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (3 ml) versetzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mit Ethylacetat versetzt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 9:1, v/v) aufgereinigt, um tert-Butyl-N-3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenylcarbamat als einen farblosen Feststoff (129,5 mg, 93,5%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.33 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.53 (9H, s), 3.13 (1H, Quint., J = 6.8Hz), 6.50 (1H, br s), 6.80 (1H, s), 7.15–7.35 (5H, m), 7.65 (1H, br s)
  • (B) tert-Butyl-N-ethyl-3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenylcarbamat
  • Eine Lösung von tert-Butyl-N-3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenylcarbamat (126,1 mg) in DMF (2 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Natriumhydrid (22,0 mg) versetzt und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde und mit Ethyliodid (58,6 1) versetzt und für 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um tert-Butyl-N-ethyl-3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenylcarbamat als hell gelbes Öl (143,0 mg, quantitativ) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.17 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.33 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.45 (9H, s), 3.11 (1H, quint., J = 6.8Hz), 3.68 (3H, q, J = 7.1Hz), 6.81 (1H, s), 7.14 (1H, br d, J = 7.3Hz), 7.25–7.40 (5H, m)
  • (C) N-Ethyl-3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilin
  • Eine Lösung von tert-butyl N-Ethyl-3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]phenylcarbamat (143,0 mg) in Methanol (1 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 4 N Salzsäure in Dioxan (1 ml) versetzt und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 40 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um N-Ethyl-3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilin als gelbes Öl (101,4 mg, quantitativ) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.33 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.11 (1H, quint., J = 6.8Hz), 3.19 (3H, q, J = 7.1Hz), 6.57 (1H, dd, J = 8.0, 2.2Hz), 6.76 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.26 (1H, s), 7.29 (1H, s)
  • (D) Methyl-1-ethyl-7-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarboxylat und Methyl-1-ethyl-5-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarboxylat
  • Eine Lösung von N-Ethyl-3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilin (186,0 mg) in Methanol (4 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Dimethylacetylendicarboxylat (92,3 l) versetzt und die Mischung wurde für 2,5 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um eine Diester-Verbindung zu erhalten. Der resultierende Diester (92,5 mg) wurde mit Pyrophosphorsäure (1 ml) versetzt und für 1 Stunde unter Rühren bei 110 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Wasser versetzt und anschließend wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform → Chloroform:Methanol = 99:1, v/v) aufgereinigt, um Methyl-1-ethyl-5-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarboxylat als gelbes Öl (31,1 mg, 36,4%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.33 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.54 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.11 (1H, Quint., J = 6.8Hz), 3.99 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.55 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 16.1, 0.7Hz), 7.50–7.55 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 8.8, 7.3Hz), 8.84 (1H, d, J = 16.1Hz)
  • Methyl-1-ethyl-7-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarboxylat wurde als gelbes Öl (18,7 mg, 21,9%) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.36 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.58 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.15 (1H, Quint., J = 6.8Hz), 4.00 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.59 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.50 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.59 (1H, br d, J = 8.3Hz), 7.61 (1H, br s), 8.42 (1H, d, J = 8.3Hz)
  • (E) 1-Ethyl-7-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarbonsäure
  • Eine Lösung von Methyl-1-ethyl-7-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarboxylat (37,0 mg) in einer Mischung aus Methanol (1 ml), THF (2 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid (0,145 ml) versetzt und die Mischung wurde für 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit 1 N Salzsäure (0,145 ml) versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck getrocknet, um 1-Ethyl-7-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarbonsäure als einen schwarzbraunen Feststoff (24,9 mg, 69,9%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.29 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.08 (1H, Quint., J = 6.8Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.27 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.77 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.12 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.3Hz)
    FAB-MS; m/z: 369 (MH+)
    Elementaranalyse (als C20H20N2O3S·1.33H2O):
    Berechnet: C, 61.21; H, 5.82; N, 7.14
    Gefunden: C, 61.43; H, 5.86; N, 6.84
  • (F) 1-Ethyl-5-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarbonsäure
  • Eine Lösung von Methyl-1-ethyl-5-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarboxylat (64,4 mg) in einer Mischung aus Methanol (2 ml), THF (1 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid (0,253 ml) versetzt und die Mischung wurde für 1,5 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit 1 N Salzsäure (0,253 ml) versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck getrocknet, um 1-Ethyl-5-((E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarbonsäure als einen dunkelbraunen Feststoff (29,9 mg, 48,2%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.27 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.05 (1H, Quint., J = 6.8Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.27 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.22 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.8, 7.6Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.84 (1H, d, J = 16.1Hz)
    FAB-MS; m/z: 369 (MH+)
    Elementaranalyse (als C20H20N2O3S·0.75H2O):
    Berechnet: C, 62.89; H, 5.67; N, 7.33
    Gefunden: C, 63.07; H, 5.68; N, 7.12
  • Beispiel 56: 1-Ethyl-6-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarbonsäure
  • (A) (4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl-(4-nitrophenyl)ether
  • Eine Lösung von (4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methanol (473,3 mg), 4-Nitrophenol (460,6 mg) und Triphenylphosphin (945,7 mg) in THF (25 ml) wurde bei –10 °C in einem Stickstoffstrom mit Diethylazodicarboxylat (0,569 ml) versetzt und die Mischung wurde für 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer Lösung aus Triphenylphosphin (236,9 mg) und Diethylazodicarboxylat (0,142 ml) in THF (5 ml), die zuvor hergestellt worden war, versetzt und anschließend wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 9:1, v/v) aufgereinigt, um (4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl(4-nitrophenyl)ether als gelbes Öl (785,8 mg, 93,8%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.32 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.12 (1H, Quint., J = 6.8Hz), 5.43 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.09 (1H, d, J = 9.0Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.0Hz)
  • (B) 4-[(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]anilin
  • Eine Lösung von (4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl-(4-nitrophenyl)ether (775,7 mg) in Ethanol (25 ml) wurde mit Zinn(II)-chloriddihydrat (1,907 g) versetzt und die Mischung wurde für 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde zum Einstellen des pH auf 9–10 mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid versetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform:Methanol = 99:1, v/v) aufgereinigt, um 4-[(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]anilin als dunkelbraunes Öl (386,2 mg, 55,8%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.31 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.10 (1H, Quint., J = 6.8Hz), 5.26 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.83 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.87 (1H, d, J = 0.7Hz)
  • (C) tert-Butyl-N-3-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]phenylcarbamat
  • Eine Lösung des in (B) synthetisierten 4-[(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]anilins (149,0 mg) in einer Mischung aus Dioxan (4 ml) und THF (3 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Di-tert-Butyldicarbonat (261,9 mg) und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (4 ml) versetzt und die Mischung wurde für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Di-tert-Butyldicarbonat (65,5 mg) versetzt und für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mit Ethylacetat versetzt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 85:15, v/v) aufgereinigt, um tert-Butyl-N-3-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]phenylcarbamat als farbloses Öl (126,5 mg, 60,5%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.31 (6H, d, J = 6.8H), 1.50 (9H, s), 3.10 (1H, d Quint., J = 6.8, 0.7Hz), 5.29 (2H, s), 6.40–6.50 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 0.7Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.27 (2H, br d, J = 9.0Hz)
  • (B) tert-Butyl-N-ethyl-4-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]phenylcarbamat
  • Eine Lösung von tert-Butyl-N-3-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]phenylcarbamat (124,3 mg) in DMF (2 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Natriumhydrid (21,4 mg) versetzt und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit Ethyliodid (57,1 l) versetzt und für 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um tert-Butyl-N-ethyl-4-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]phenylcarbamat als farbloses Öl (141,2 mg, quantitativ) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.12 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.32 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.42 (9H, br s), 3.11 (1H, Quint., J = 6.8Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.32 (2H, s), 6.90 (1H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.05–7.15 (2H, m)
  • (C) N-Ethyl-4-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]anilin
  • Eine Lösung von tert-Butyl-N-Ethyl-4-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]phenylcarbamat (139,2 mg) in Methanol (1 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 4 N Salzsäure in Dioxan (1 ml) versetzt und für 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um N-Ethyl-4-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]anilin als farbloses Öl (85,8 mg, 87,0%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.24 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.29 (6H, d, J = 6.8H), 3.05–3.15 (1H, m), 3.10 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.25 (2H, s), 6.56 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.87 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.8Hz)
  • (D) Methyl-1-ethyl-6-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarboxylat
  • Eine Lösung von N-Ethyl-4-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]anilin (84,3 mg) in Methanol (2 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Dimethylacetylendicarboxylat (41,2 l) versetzt und die Mischung wurde für 2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um einen Diester zu erhalten, der anschließend mit Pyrophosphorsäure (2 ml) versetzt und unter Rühren für 1 Stunde bei 110 °C erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform → Chloroform: Methanol = 98:2, v/v) aufgereinigt, um Methyl-1-ethyl-6-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarboxylat als einen hellgelben Feststoff (95,0 mg, 80,6%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.33 (6H, d, J = 6.8H), 1.54 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.11 (1H, d Quint., J = 6.8, 1.0Hz), 3.99 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.44 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.45 (1H, dd, J = 9.3, 3.2Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.97 (1H, d, J = 3.2Hz)
  • (E) 1-Ethyl-6-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-2-cholincarbonsäure
  • Eine Lösung von Methyl-1-ehyl-6-((4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-2-chinolincarboxylat (93,1 mg) in einer Mischung aus Methanol (1 ml), THF (1 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid (0,361 ml) versetzt und die Mischung wurde für 1,5 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit 1 N Salzsäure (0,361 ml) versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck getrocknet, um 1-Ethyl-6-((4-isopropyi-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-2-cholincarbonsäure als einen hellgelben Feststoff (64,2 mg, 71,6%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.26 (6H, d, J = 6.8H), 1.38 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.05 (1H, Quint., J = 6.8Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.51 (2H, s), 6.25 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.3, 3.2Hz), 7.73 (1H, d, J = 3.2Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.3Hz)
    FAB-MS; m/z: 373 (MH+)
    Elementaranalyse (als C19H20N2O4S·0.75H2O):
    Berechnet: C, 59.13; H, 5.61; N, 7.26
    Gefunden: C, 58.86; H, 5.76; N, 6.99
  • Beispiel 57: 8-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
  • (A) Ethyl-8-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat
  • Das im Beispiel 21 (A) erhaltene 4-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-2-aminopyridin (100 mg, 0,41 mmol) und Diethylethoxymethylenmalonat (300 l) wurden für 2 Stunden unter Rückfluss in Toluol (3 ml) erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit Propionsäure (5 ml) versetzt und für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform:Aceton, 10:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als hell gelbes Pulver (101 mg, 67%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.36 (6H, d, J = 7.0Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.17 (1H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.3Hz), 7.02 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 15.1Hz), 7.46 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 15.1Hz), 7.73 (1H, s), 9.04 (1H, s), 9.20 (1H, d, J = 7.3Hz)
  • (B) 8-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
  • Das in (A) erhaltene Ethyl-8-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat (55 mg, 0,15 mmol) wurde mit konzentrier ter Salzsäure (3 ml) und Essigsäure (5 ml) versetzt und die Mischung wurde unter Rühren für 1,5 Stunden bei 100 °C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform:Methanol, 10:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als hell gelbes Pulver (22 mg, 43%) zu erhalten.
    1H-NMR (CD3OD): 1.37 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.18 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.57 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.84 (1H, d, J = 6.6Hz), 7.92 (1H, s), 9.14 (1H, s), 9.23 (1H, d, J = 6.8Hz)
    FAB-MS; m/z: 342 (MH+)
  • Beispiel 58: 9-[(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäure
  • (A) Ethyl-9-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat
  • 2-(Chlormethyl)-4-isopropyl-1,3-thiazol (323 mg, 1,84 mmol) wurde in DMF (10 ml) gelöst, mit Ethyl-9-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat (Hermecz et al., Synthesis, 1984, 152, 391 mg, 1,67 mmol) versetzt und die Lösung wurde des weiteren mit Kaliumcarbonat (346 mg, 2,51 mmol) und Kaliumiodid (277 mg, 1,57 mmol) versetzt und anschließend unter Rühren für 6 Stunden bei etwa 110 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und die abgeschiedenen Feststoffe wurde mittels Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die Feststoffe wurden in Chloroform gelöst und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform → Chloroform: Methanol = 50:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff (43 mg, 7%) zu erhalten. Das Lösungsmittel des Filtrates wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Chloroform versetzt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform → Chloroform:Methanol = 50:1, v/v) und präparativer Silicageldünnschichtchromatographie (Chloroform:Methanol = 20:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff (324 mg, 52%) zu erhalten. Die Gesamtausbeute der Titelverbindung betrug 367 mg (59%).
    1H-NMR (CDCl3): 1.31 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.09–3.18 (1H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.66 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.19 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.8, 1.2Hz), 8.91 (1H, dd, J = 7.1, 1.2Hz), 9.08 (1H, s)
  • (B) 9-[(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
  • Das in (A) erhaltene Ethyl-9-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy)-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat (63 mg, 0,17 mmol) wurde in THF (3 ml) gelöst und die Lösung wurde tropfenweise mit 1% wässrigem Natriumhydroxid (2,7 ml, 0,68 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N wässriger Salzsäure (0,7 ml, 0,70 mmol) und Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit Hexan und Ether versetzt und mittels Filtration als Pulver gesammelt und anschließend wurde das Pulver mit Hexan gewaschen, um die Titelverbindung als blass orangefarbenes Pulver (39 mg, 67%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.31 (6H, d, J = 6.9Hz), 3.07–3.18 (1H, m), 5.70 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.37 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.87 (1H, d, J = 7.1Hz), 9.32 (1H, s)
    EI/MS; m/z: 345 (M+)
    FAB/MS; m/z: 346 (MH+)
  • Beispiel 59: 8-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • (A) 8-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-(2-(4-methoxybenzyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • (4-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-2-aminopyridin (150 mg, 0,61 mmol) und Ethyl-3-dimethylamino-2-(2-(4-methoxybenzyl)tetrazol-5-yl)acrylat (Sugano et al., Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 1099, 305 mg) wurden für 4 Stunden unter Rückfluss in Proprionsäure (2 ml) erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform:Aceton, 10:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung als hellgelbes Pulver (256 mg, 86%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.36 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.17 (1H, m), 3.79 (3H, s), 5.81 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.00 (1H, s), 7.43 (4H, m), 7.58 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.74 (1H, s), 9.21 (2H, m)
  • (B) 8-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • Das in (A) erhaltene 8-[(E)-2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-(2-(4-methoxybenzyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (240 mg, 0,49 mmol) wurde mit Trifluoressigsäure (3 ml) versetzt und die Mischung wurde für zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und anschließend wurde der Rückstand mit Toluol versetzt und das Lösungsmittel erneut verdampft. Zu dem Rückstand wurden Chloroform, Methanol und Ether zugegeben und die abgeschiedenen Kristalle wurde mittels Filtration gesammelt und getrocknet, um die Titelverbindung als hellgelbes Pulver (130 mg, 73%) zu erhalten.
    1H-NMR (CD3OD): 1.37 (6H, d, J = 7.1Hz), 3.18 (1H, m), 7.16 (1H, s), 7.58 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.77 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 1.7Hz), 9.26 (1H, d, J = 7.6Hz), 9.34 (1H, s)
    FAB-MS; m/z: 366 (MH+)
  • Beispiel 60: 8-[(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • (A) 8-[(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-3-[2-(4-methoxybenzyl)-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-4N-pyrido(1,2-a]pyrimidin-4-on
  • Das in Beispiel 22 (C) erhaltene 4-[(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-2-pyridylamin wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 59 (A) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.33 (6H, d, J = 6.9Hz), 3.10–3.18 (1H, m), 3.79 (3H, s), 5.50 (2H, s), 5.79 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.97 (1H, d, J = 0.7Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.8, 2.7Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.7Hz), 9.11 (1H, s), 9.17 (1H, d, J = 7.8Hz)
  • (B) 8-[(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • Das in (A) erhaltene 8-[(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-3-[2-(4-methoxybenzyl)-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-4N-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 59 (B) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.27 (6H, d, J = 7.1 Hz), 3.02–3.12 (1H, m), 5.74 (2H, s), 7.37 (1H, dd, J = 7.8, 2.7Hz), 7.41 (1H, d, J = 0.7Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.7Hz), 9.07 (1H, s), 9.12 (1H, d, J = 7.8Hz)
    EI-MS; m/z: 369 (M+)
    FAB-MS; m/z: 370 (MH+)
  • Beispiel 61: 8-[2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • (A) tert-Butyl-N-4-[2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-2-pyridylcarbamat
  • tert-Butyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)carbamat (J. Org. Chem., 1996, 61, 4810.) (0,69 g, 1,99 mmol) wurde in THF (30 ml) gelöst und bei –78 °C über 5 Minuten tropfenweise mit einer 1,63 N Lösung von n-Butyllithium in Hexan (5,89 ml, 9,60 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, für 30 Minuten gerührt, anschließend erneut auf –78 °C abgekühlt, tropfenweise über 10 Minuten mit einer Lösung von 2-(Brommethyl)-4-isopropyl-1,3-thiazol (1,27 g, 5,76 mmol) in THF (10 ml) versetzt und bei derselben Temperatur für 30 Minuten gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt, anschließend mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform) aufgereinigt, um die Titelverbindung (0,69 g, 51,7%) als blass gelben Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.29 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.53 (9H, s), 3.02–3.20 (1H, m), 3.05–3.13 (2H, m), 3.27–3.34 (2H, m), 6.70 (1H, s), 6.78–6.82 (1H, m), 7.87 (1H, brs), 7.93 (1H, brs), 8.13 (1H, d, J = 5.1Hz)
  • (B) 4-[2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-2-pyridinamin
  • Das in (A) erhaltene tert-Butyl-N-4-[2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-2-pyridylcarbamat wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 22 (C) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.29 (6H, d, J = 6.8Hz), 2.98–3.01 (2H, m), 3.01–3.07 (1H, m), 3.11–3.15 (2H, m), 4.40 (2H, brs), 6.36 (1H, s), 6.50–6.52 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 5.1Hz)
  • (B) 8-[2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3-[2-(4-methoxybenzyl)-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • Das in (B) erhaltene 4-[2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-2-pyridinamin wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 59 (A) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.28 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.00–3.10 (1H, m), 3.26–3.35 (2H, m), 3.35–3.43 (2H, m), 3.79 (3H, s), 5.80 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 1.0Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.14 (1H, dd, J = 7.3, 1.8Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.57 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 5.1Hz), 9.18 (1H, s)
  • (C) 8-[2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a)pyrimidin-4-on
  • Das in (C) erhaltene 8-[2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3-[2-(4-methoxybenzyl)-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-4N-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 59 (B) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.20 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.92–3.02 (1H, m), 3.30 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.43 (2H, t, J = 7.1Hz), 7.08 (1H, d, J = 0.7Hz), 7.57 (1H, dd, J = 6.9, 0.7Hz), 7.77 (1H, s), 9.05–9.20 (2H, m)
    EI-MS; m/z: 367 (M+)
    FAB-MS; m/z: 368 (MH+)
  • Beispiel 62: 8-[3-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propyl]-3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • (A) Methyl-4-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4-pyridylbutanoat
  • tert-Butyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)carbamat (2,04 g, 9,80 mmol) wurde in THF (50 ml) gelöst und bei –78 °C über 5 Minuten im Stickstoffstrom tropfenweise mit einer 1,5 N Lösung von n-Butyllithium in Hexan (16,3 ml, 24,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, für 30 Minuten gerührt, anschließend erneut auf –78 °C abgekühlt, tropfenweise mit Methyl-3-brompropionat (3,21 ml, 29,4 mmol) versetzt und bei derselben Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt, anschließend mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform → Chloroform:Ethylacetat) aufgereinigt, um die Titelverbindung (1,10 g, 38,2%) als eine Mischung eines farblosen Öls und eines Feststoffs zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.53 (9H, s), 1.93–2.05 (2H, m), 2.34 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.67 (3H, s), 6.79 (1H, dd, J = 5.1, 1.2Hz), 7.81 (1H, brs), 8.11 (1H, brs), 8.15 (1H, d, J = 5.1Hz)
  • (B) 4-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-4-pyridylbutansäure
  • Das in (A) erhaltene Methyl-4-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4-pyridylbutanoat wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 11 (B) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.54 (9H, s), 1.97–2.06 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.1Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.6Hz), 6.82 (1H, dd, J = 5.4, 1.5Hz), 7.87 (1H, brs), 8.00 (1H, d, J = 5.4Hz), 8.32 (1H, brs)
  • (C) tert-Butyl-N-[4-(4-amino-4-oxobutyl)-2-pyridyl]carbamat
  • Die in (B) erhaltene 4-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-4-pyridylbutansäure (0,38 g, 1,36 mmol) wurde in THF (20 ml) gelöst, tropfenweise mit Triethylamin (189,1 l, 1,36 mmol) und unter Eiskühlung mit Ethylchlorformiat (129,6 l, 1,36 mmol) versetzt und für 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Eine Lösung von konzentriertem wässrigem Ammoniak (28%, 10 ml) in THF (10 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Mischung wurde für 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des THF wurde der Rückstand mit einer kleinen Menge Wasser versetzt, mit Chloroform extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung (0,46 g, quantitative Ausbeute) als einen farblosen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.53 (9H, s), 1.97–2.07 (2H, m), 2.23 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.5Hz), 5.31–5.47 (1H, brs), 5.47–5.60 (1H, brs), 6.81 (1H, d, J = 5.1Hz), 7.78 (1H, brs), 7.80 (1H, brs), 8.14 (1H, d, J = 5.1Hz)
  • (D) tert-Butyl-N-[4-(4-amino-4-thioxobutyl)-2-pyridyl]carbamat
  • Das in (C) erhaltene tert-Butyl-N-[4-(4-amino-4-oxobutyl)-2-pyridyl]carbamat wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 11 (D) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.52 (9H, s), 2.13–2.22 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.69 (2H, t, J = 7.3Hz), 6.82 (1H, d, J = 5.1Hz), 6.25–7.47 (3H, m), 7.72 (1H, brs), 8.13 (1H, d, J = 5.1Hz)
  • (E) tert-Butyl-N-4-[3-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propyl]-2-pyridylcarbamat
  • Das in (D) erhaltene tert-Butyl-N-[4-(4-amino-4-thioxobutyl)-2-pyridyl]carbamat (0,36 g, 1,22 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) suspendiert und mit 1-Brom-3-methyl-2-butanon (0,20 g, 1,22 mmol) versetzt und die Mischung wurde für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat versetzt, mit Chloroform extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung (0,40 g, 90,8%) als ein blass gelbes Öl zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.29 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.54 (9H, s), 2.08–2.20 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.02–3.12 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 1.0Hz), 6.80 (1H, dd, J = 5.1, 1.2Hz), 7.85 (1H, brs), 8.19 (1H, d, J = 5.1Hz), 8.89 (1H, brs)
  • (F) 4-[3-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propyl]-2-pyridinamin
  • Das in (E) erhaltene tert-Butyl-N-4-[3-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propyl]-2-pyridylcarbamat wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 22 (C) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.30 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.03–2.18 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.00–3.12 (1H, m), 4.41 (2H, brs), 6.35 (1H, s), 6.51 (1H, d, J = 5.1Hz), 6.72 (1H, brs), 7.95 (1H, d, J = 5.1 Hz)
  • (G) 8-[3-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propyl]-3-[2-(4-methoxybenzyl)-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • Das in (F) erhaltene 4-[3-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propyl]-2-pyridinamin wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 59 (A) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.30 (6H, d, J = 7.1Hz), 2.20–2.30 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.7Hz), 2.98–3.08 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.79 (3H, s), 5.81 (2H, s), 6.74 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.1, 1.8Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.59 (1H, brs), 9.20 (1H, d, J = 7.1Hz), 9.20 (1H, s)
  • (H) 8-[3-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propyl]-3-(2N-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • Das in (G) erhaltene 8-[3-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propyl]-3-[2-(4-methoxybenzyl)-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 59 (B) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.22 (6H, d, J = 7.1Hz), 2.10–2.20 (2H, m), 2.90–3.08 (5H, m), 7.08 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 7.1Hz), 7.73 (1H, brs), 9.08 (1H, s), 9.08–9.17 (1H, m)
    EI-MS; m/z: 381 (M+)
    FAB-MS; m/z: 382 (MH+)
  • Beispiel 63: 8-[(4-lsopropyl-1,3-thiazol-2-yl)carbonyl]-3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • (A) Ethyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)amino)-4-pyridylacetat tert-Butyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)carbamat (3,08 g, 14,8 mmol) wurde in THF (80 ml) gelöst und bei –78 °C unter Argonatmosphäre tropfenweise mit n-Butyllithium (1,5 M Lösung in Hexan, 20 ml) versetzt und anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde erneut auf –78 °C abgekühlt, tropfenweise mit einer Lösung von Ethylchloroformiat (1,42 ml) in THF (10 ml) versetzt und für 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid wurde die Reaktionsmischung in Ethylacetat und gesättigter Kochsalzlösung verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft und anschließend wurde der Rückstand mittels Silicagelchromatographie (Chloroform) aufgereinigt, um die Titelverbindung (2,6 g, 63%) als weißes Pulver zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.27 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.54 (9H, s), 3.61 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.91 (1H, dd, J = 5.1, 1.5Hz), 7.91 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 5.1Hz), 8.49 (1H, brs)
  • (B) tert-Butyl-N-(4-(2-amino-2-oxoethyl)-2-pyridyl)carbamat
  • Das in (A) erhaltene Ethyl-2-(2-(tert-butoxycarbonyl)amino)-4-pyridylacetat (550 mg, 1,96 mmol) wurde in THF (5 ml) gelöst, mit 28% wässrigem Ammoniak (10 ml) versetzt und für 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der abgeschiedene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und getrocknet, um die Titelverbindung (130 mg) zu erhalten. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft, um 250 mg der Titelverbindung (Gesamtausbeute 350 mg, 71%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.53 (9H, s), 3.57 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J = 5.1, 1.5Hz), 7.61 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 5.1Hz)
  • (C) tert-Butyl-N-[4-(2-amino-2-thioxoethyl)-2-pyridyl]carbamat
  • Das in (B) erhaltene tert-Butyl-N-(4-(2-amino-2-oxoethyl)-2-pyridyl)carbamat wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 11 (D) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.54 (9H, s), 3.38–3.11 (2H, m), 3.99 (2H, s), 7.10 (1H, dd, J = 5.1, 0.7Hz), 7.32 (1H, brs), 7.83 (1H, brs), 8.15 (1H, d, J = 5.1Hz)
  • (D) (2-Amino-4-pyridyl)(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methanon
  • Das in (C) erhaltene tert-Butyl-N-[4-(2-amino-2-thioxoethyl)-2-pyridyl]carbamat (0,37 g, 1,38 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) suspendiert, mit 1-Brom-3-methyl-2-butanon (0,23 g, 1,38 mmol) versetzt und für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Da entsprechend DSC weiters Material verblieb wurde weiteres 1-Brom-3-methyl-2-butanon (0,23 g, 1,38 mmol) zugegeben und die Mischung wurde für 1 weitere Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat versetzt und mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer DSC (Chloroform:Methanol = 30:1, v/v) aufgereinigt, um tert-Butyl-N-4-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)carbonyl]-2-pyridylcarbamat (94,8 mg) als blass orangefarbenes Öl und die Titelverbindung (71,9 mg, 21,0%) als ein blass orangefarbenes Öl zu erhalten. Das tert-Butyl-N-4-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)carbonyl]-2-pyridylcarbamat (94,8 mg) wurde in Methylenchlorid (2 ml) gelöst und unter Eiskühlung tropfenweise mit Trifluoressigsäure (2 ml) versetzt und die Mischung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat versetzt und mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung (68,8 mg) zu erhalten. (Gesamtausbeute 140,7 mg, 41,1 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1.37 (6H, d, J = 6.9Hz), 3.17–3.28 (1H, m), 4.74 (2H, brs), 7.33 (1H, d, J = 0.7Hz), 7.51 (1H, brs), 7.60 (1H, dd, J = 5.3, 1.3Hz), 8.25 (1H, dd, J = 5.3, 0.6Hz)
  • (E) 8-[(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)carbonyl]-3-[2-(4-methoxybenzyl)-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • Das in (D) erhaltene (2-Amino-4-pyridyl)(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methanon wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 59 (A) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.41 (6H, d, J = 7.1Hz), 3.24–3.32 (1H, m), 3.80 (3H, s), 5.84 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.46 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J = 7.6, 1.7Hz), 9.17 (1H, d, J = 1.7Hz), 9.34 (1H, d, J = 7.6Hz), 9.34 (1H, s)
  • (F) 8-[(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)carbonyl]-3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • Das in (E) erhaltene 8-[(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)carbonyl]-3-[2-(4-methoxybenzyl)-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 59 (B) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.36 (6H, d, J = 6.9Hz), 3.20–3.30 (1H, m), 7.89–7.96 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.98–9.02 (1H, m), 9.02–9.11 (1H, m), 9.17–9.23 (1H, m)
    EI-MS; m/z: 367 (M+)
  • Beispiel 64: 8-2-[4-(tert-Butyl)-1,3-thiazol-2-yl]ethyl-3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • (A) tert-Butyl-N-(4-2-[4-(tert-butyl)-1,3-thiazol-2-yl]ethyl-2-pyridyl)carbamat
  • tert-Butyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)carbamat (1,74 g, 8,35 mmol) wurde in THF (50 ml) gelöst und bei –78 °C über 10 Minuten tropfenweise mit einer 1,63 N Lösung von n-Butyllithium in Hexan (12,8 ml, 20,9 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, für 30 Minuten gerührt, erneut auf –78 °C abgekühlt, über 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2-(Brommethyl)-4-(tert-butyl)-1,3-thiazol (2,94 g, 12,6 mmol) in THF (10 ml) versetzt und bei derselben Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform) aufgereinigt, um die Titelverbindung (1,90 g, 62,9%) als einen blass gelben Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.33 (9H, s), 1.53 (9H, s), 3.10 (2H, t, J = 7.9Hz), 3.30 (2H, t, J = 7.9Hz), 6.71 (1H, d, J = 0.5Hz), 6.80 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.87 (1H, brs), 8.12 (1H, brs), 8.14 (1H, d, J = 5.1 Hz)
  • (B) 4-2-[4-(tert-Butyl)-1,3-thiazol-2-yl]ethyl-2-pyridinamin
  • Das in (A) erhaltene tert-Butyl-N-(4-2-[4-(tert-butyl)-1,3-thiazol-2-yl]ethyl-2-pyridyl)carbamat wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 22 (C) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.33 (9H, s), 2.98 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.26 (2H, t, J = 7.8Hz), 4.47 (2H, brs), 6.36 (1H, s), 6.51 (1H, dd, J = 5.1, 0.5Hz), 6.72 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 5.4Hz)
  • (C) 8-2-[4-(tert-Butyl)-1,3-thiazol-2-yl]ethyl-3-[2-(4-methoxybenzyl)-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • Das in (B) erhaltene 4-2-[4-(tert-Butyl)-1,3-thiazol-2-yljethyl-2-pyridinamin wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 59 (A) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.30 (9H, s), 3.32 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.41 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.78 (3H, s), 5.80 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.3, 1.7Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.58 (1HJ, brs), 9.16 (1H, d, J = 7.3Hz), 9.18 (1H, s)
  • (D) 8-2-[4-(tert-Butyl)-1,3-thiazol-2-yl]ethyl-3-(2N-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • Das in (C) erhaltene 8-2-[4-(tert-Butyl)-1,3-thiazol-2-yl]ethyl-3-[2-(4-methoxybenzyl)-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 59 (B) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.23 (9H, s), 3.30 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.43 (2H, t, J = 7.1Hz), 7.07 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 6.9Hz), 7.73 (1H, brs), 9.04 (1H, s), 9.09 (1H, brd, J = 5.4Hz)
    EI-MS; m/z: 381 (M+)
    FAB-MS; m/z: 382 (MH+)
  • Beispiel 65: (E)-3-(2-Hydroxy-8-[2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-3-yl)-2-propensäure
  • (A) 2-Hydroxy-8-[2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • 4-[2-(4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-2-aminopyridin (1,15 g, 4,65 mmol) und Di(2,4,6-trichlorphenyl)malonat (2,2 g, 4,75 mmol) wurden für 1 Stunde in Xylol (6 ml) unter Rückfluss erhitzt und anschließend mittels Silicagelchromatographie (Chloroform:Methanol, 20:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung (900 mg, 61 %) als ein weißes Pulver zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.29 (6H, d, J = 6.9Hz), 3.06 (1H, m), 3.34 (2H, m), 3.39 (2H, m), 5.33 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 7.1, 1.7Hz), 7.38 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 7.1Hz)
  • (B) tert-Butyl-(E)-3-(2-hydroxy-8-[2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-3-yl)-2-propenoat
  • Oxalylchlorid (100 l) wurde in Methylenchlorid (500 ml) gelöst, unter Eiskühlung mit DMF (155 l) versetzt und für 15 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit dem in (A) erhaltenen 2-Hydroxy-8-[2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (95 mg, 0,30 mmol) als Pulver so wie es vorlag versetzt und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Chloroform:Methanol, 93:7, v/v) aufgereinigt, um 2-Hydroxy-8-[2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-3-carbaldehyd (76 mg) zu erhalten. Diese Verbindung wurde mit (tert-Butoxycarbonylmethylen)triphenylphosphoran (255 mg) und THF (5 ml) versetzt und die Mischung wurde für 10 Stunden unter Erhitzen auf 60 °C gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Chloroform:Methanol, 9:1, v/v) aufgereinigt, um ein gelbes Öl (64 mg, 50%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3-CD3OD): 1.28 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.51 (9H, s), 3.05 (1H, m), 3.22 (2H, m), 3.42 (2H, m), 6.81 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 15.9Hz), 7.23 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 7.1, 1.7Hz), 7.95 (1H, d, J = 15.9Hz), 9.01 (1H, d, J = 7.1Hz)
  • (C) (E)-3(-2-Hydroxy-8-[2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-3-yl)-2-propensäure
  • Das in (B) erhaltene tert-Butyl-(E)-3-(2-hydroxy-8-[2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-3-yl)-2-propenoat (30 mg, 0,068 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (1 ml) gelöst und für 20 Minuten gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck, wurde der Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Chloroform:Methanol, 9:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung (10 mg, 38%) als gelbes Pulver zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3-CD3OD): 1.28 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.06 (1H, m), 3.33 (2H, m), 3.41 (2H, m), 6.82 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 15.9Hz), 7.23 (2H, m) 8.06 (1H, d, J = 15.9Hz), 9.01 (1H, d, J = 7.1Hz)
  • Beispiel 66: 2-Hydroxy-8-[2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-[(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-ylimino)methyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • Das in Beispiel 65 (B) erhaltene 2-Hydroxy-8-[2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-3-carbaldehyd (50 mg) und 5-Aminotetrazol (50 mg) wurden in Methanol (10 ml) suspendiert und für 9 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Chloroform:Methanol, 9:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung (40 mg, 67%, E,Z-Mischung) als gelbes Pulver zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3-CD3OD): 1.29 (6H, m), 3.08 (1H, m), 3.13 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.85 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.92 (1H, m), 8.1–8.4 (insgesamt 2H, m), 8.96, 9.18 (insgesamt 1H, jedes s)
  • Beispiel 67: 2-Hydroxy-8-[2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-[(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-ylimino)methyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • (A) (E)-3-(2-Hydroxy-8-[2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-3-yl)-2-propennitril
  • Das in Beispiel 65 (B) erhaltene 2-Hydroxy-8-[2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-3-carbaldehyd (500 mg, 1,46 mmol) und Cyanomethyltriphenylphosphoran (660 mg) wurden in THF (15 ml) gelöst und für 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Ether versetzt und der abgeschie dene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und getrocknet, um die Titelverbindung (255 mg, 48%) als einen gelben Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3-CD3OD): 1.28 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.06 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.41 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 16.4Hz), 6.82 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.22 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 16.4Hz), 9.001H, d, J = 7.6Hz)
  • (B) 2-Hydroxy-8-[2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-[(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-ylimino)methyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • Aluminiumchlorid (112 mg, 0,842 mmol) wurde in DMF (3 ml) suspendiert, mit Natriumazid (180 mg, 2,7 mmol) versetzt und für 10 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit dem in (A) erhaltenen (E)-3-(2-Hydroxy-8-[2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-3-yl)-2-propennitril (100 mg, 0,273 mmol) versetzt und für 2 Tage bei 100 °C gerührt. Nach der Zugabe von Eis und 1 M Salzsäure wurde die resultierende homogene Lösung mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat auf pH 4–5 eingestellt und der abgeschiedene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Chloroform:Methanol:Wasser, 8:3:1, v/v, die Lösung der unteren Schicht) aufgereinigt, um die Titelverbindung (18 mg, 16%) als gelbes Pulver zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.20 (6H, d, J = 7.6Hz), 3.0–3.3 (5H, m), 7.09 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.74 (2H, s), 8.88 (1H, d, J = 5.9Hz)
  • Beispiel 68: N-(1H-1,2,3,4-Tetrazol-5-yl)-1-ethyl-7-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid
  • (A) Diethyl-2-{ethyl-3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilinomethylen}malonat
  • Eine Lösung von N-Ethyl-3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilin (297,4 mg, 1,09 mmol) und Diethylethoxymethylenmalonat (0,230 ml, 1,14 mmol) in Toluol (5 ml) wurde für 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 85:15 → 1:1) aufgereinigt, um die Titelverbindung (448,3 mg, 92,8%) als gelbes Öl zu erhalten.
  • (B) Ethyl-1-ethyl-5-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxylat (Isomer A) und Ethyl-1-ethyl-7-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxylat (Isomer B)
  • Pyrophosphorsäure (3 ml) wurde zu Diethyl-2-{ethyl-3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilinomethylen}malonat (448,3 mg, 1,01 mmol) zugegeben und die Mischung wurde für 45 Minuten unter Erwärmen bei 110 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels PDSC (Chloroform:Methanol = 97:3) aufgereinigt, um Isomer A (148,0 mg, 36,8%) als einen farblosen Feststoff und anschließend Isomer B (189,4 mg, 47,2%) als einen farblosen Feststoff zu erhalten.
  • Isomer A
    • 1H-NMR (CDCl3): 1.33 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.53 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.11 (1H, dq, J = 6.8Hz), 4.24 (2H, q, 7.2Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.80 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.5Hz), 8.42 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 16.1Hz)
  • Isomer B
    • 1H-NMR (CDCl3): 1.35 (6H, d, J = 7.1Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.58 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.15 (1H, dq, J = 6.8Hz), 4.28 (2H, q, 7.2Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.90 (1H, s), 7.45 (2H, br s), 7.51 (1H, br s), 7.03 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 1.5Hz), 8.49 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 8.5Hz)
  • (C) 1-Ethyl-7-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure
  • 1 N wässriges Natriumhydroxid (0,707 ml, 0,71 mmol) wurde zu einer Lösung von Ethyl-1-ethyl-7-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxylat (186,8 mg, 0,47 mmol) in einer Mischung aus Methanol (1,5 ml) – Tetrahydrofuran (1,5 ml) – Wasser (1,5 ml) zugegeben und die resultierende Mischung wurde für 6,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurden Wasser und 1 N Salzsäure (0,707 ml) zugegeben und die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (137,8 mg, 79,4%) als einen farblosen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.29 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.62 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.09 (1H, dq, J = 6.8Hz), 4.66 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.36 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.88 (1H, d, J = 16.1Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.30 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.06 (1H, s)
  • (D) N-(1H-1,2,3,4-Tetrazol-5-yl)-1-ethyl-7-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid
  • Eine Lösung von 1-Ethyl-7-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure (39,6 mg, 0,11 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) wurde unter Eiskühlung mit Ethylchloroformiat (15,3 l, 0,16 mmol) und Triethylamin (22,5 l, 0,16 mmol) versetzt und die Mischung wurde für 3 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Anschließend wurden 5-Aminotetrazol (13,7 mg, 0,16 mmol) und Triethylamin (44,9 l, 0,32 mmol) zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde Wasser zugegeben und der abgeschiedene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, gründlich mit Chloroform gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (14,6 mg, 31 %) als einen blass gelben Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.29 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.09 (1H, dq, J = 6.8Hz), 4.65–4.75 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.86 (1H, d, J = 16.4Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.27 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.08 (1H, s).
    FAB-MS; m/z: 436 (MH+)
  • Beispiel 69: 1-Ethyl-7-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-1,4-dihydro-4-chinolinon
  • (A) 1-Ethyl-5-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid (Isomer A) und 1-Ethyl-7-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid (Isomer B)
  • Eine Lösung (5 ml) von N-Ethyl-3-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]anilin (203,2 mg, 0,75 mmol) und Ethyl-2-cyano-3-ethoxy-2-propenoat (insgesamt 252,4 mg, 1,49 mmol) in Toluol wurden für einen langen Zeitraum unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mit Pyrophosphorsäure (3 ml) versetzt und für 1 Stunde bei 110 °C unter Rühren erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform → Chloroform:Methanol = 99:1) aufgereinigt, um Isomer A (41,1 mg, 15,1%) als einen farblosen Feststoff und anschließend eine Mischung der Isomere A und B (22,1 mg, 8,1 %) und Isomer B (65,3 mg, 23,8%) als einen farblosen Feststoff zu erhalten.
  • Isomer A
    • 1H-NMR (CDCl3): 1.33 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.56 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.13 (1H, dq, J = 6.8Hz), 4.32 (2H, q, 7.3Hz), 5.77 (1H, br s), 6.83 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 15.9Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.70 (1H, m), 8.76 (1H, d, J = 15.9Hz), 8.78 (1H, s), 9.76 (1H, br s)
    • FAB-MS; m/z: 368 (MH+)
  • Isomer B
    • 1H-NMR (CDCl3): 1.36 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.60 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.15 (1H, dq, J = 6.8Hz), 4.35 (2H, q, 7.3Hz), 5.75 (1H, br s), 6.92 (1H, s), 7.49 (2H, s), 7.59 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 8.5, 1.1Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.80 (1H, s), 9.74 (1H, br s)
    • FAB-MS; m/z: 368 (MH+)
  • (B) 1-Ethyl-7-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril
  • Eine Lösung (1 ml) von Dimethylformamid (24,3 l, 0,32 mmol) in Acetonitril wurde unter Eiskühlung mit Oxalylchlorid (25,6 l ,0,30 mmol) versetzt, für 10 Minuten bei derselben Temperatur gerührt, anschließend mit einer Lösung (1 ml) von 1-Ethyl-7-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid (72,0 mg, 0,20 mmol) in Acetonitril versetzt und für 10 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurde Pyridin (47,5 l, 0,60 mmol) zugegeben und sie wurde bei derselben Temperatur für 15 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit weiterem Pyridin (23,7 l, 0,30 mmol) versetzt und für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem eine Lösung (1 ml) aus Dimethylformamid (18,2 l, 0,24 mmol) und Oxalylchlorid (18,8 l, 0,22 mmol) in Acetonitril, die zuvor bei 0 °C hergestellt worden war, zugegeben worden ist, wurde die Mischung mit Pyridin (34,9 l, 0,44 mmol) versetzt und für 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mit Ethylacetat versetzt, der Reihe nach mit 5% wässriger Zitronensäure, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform → Chloroform:Methanol = 99,5:0,5) aufgereinigt, um die Titelverbindung (61,5 mg, 89,8%) als einen blass gelben Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.36 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.55–65 (3H, m), 3.15 (1H, dq, J = 6.8Hz), 4.25–4.35 (2H, m), 6.93 (1H, s), 7.47 (2H, s), 7.55 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 8.5, 1.2Hz), 8.05 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 8.5Hz)
    FAB-MS; m/z: 350 (MH+)
  • (C) 1-Ethyl-7-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-1,4-dihydro-4-chinolinon
  • Eine Lösung (1 ml) von Aluminiumchlorid (33,7 mg, 0,24 mmol) in Dimethylformamid wurde unter Eiskühlung mit Natriumazid (54,7 mg; 0,84 mmol) versetzt und für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Mischung mit einer Lösung (1 ml) von 1-Ethyl-7-[(E)-2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril (29,4 mg, 0,08 mmol) in Dimethylformamid versetzt und für 2 Tage bei 85–90 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser-1 N Salzsäure (0,5 ml) gegossen und die Mischung wurde schrittweise mit 1 N Salzsäure (0,5 ml) versetzt und für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der abgeschiedene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser und einer kleinen Menge Ethanol gewaschen und anschließend getrocknet, um die Titelverbindung (14,4 mg, 43,6%) als einen farblosen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.29 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.08 (1H, m), 4.55–4.65 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.83 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.21 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 8.5Hz), 9.11 (1H, s)
    FAB-MS; m/z: 393 (MH+)
  • Beispiel 70: 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-1,4-dihydro-4-chinolinon
  • (A) 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid
  • Eine Suspension (2 ml) von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure (100,3 mg, 0,38 mmol) in Dimethylformamid wurde bei 0 °C im Stickstoffstrom mit Ethylchlorformiat (54,0 l, 0,57 mmol) und Triethylamin (79,1 l, 0,57 mmol) versetzt und für 1 Stunde bei derselben Temperatur, für 30 Minuten bei Raumtemperatur und für 30 Minuten bei 0 °C, gerührt, anschließend mit wässrigem Ammoniak (70 l) versetzt und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat versetzt, der Reihe nach mit 5% wässriger Zitronensäure, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft, um die Titelverbindung (99,2 mg, 99,3%) als einen farblosen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.15–1.25 (2H, m), 1.35–1.45 (2H, m), 3.45–3.55 (1H, m), 5.72 (1H, br s), 7.81 (1H, dd, J = 11.2, 6.3Hz), 8.28 (1H, dd, J = 10.3, 8.8Hz), 8.89 (1H, s), 9.52 (1H, br s)
  • (B) 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril
  • Eine Lösung (1 ml) von Dimethylformamid (61,9 l, 0,79 mmol) in Acetonitril wurde unter Eiskühlung mit Oxalylchlorid (63,4 l, 0,72 mmol) versetzt und für 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt, anschließend mit einer Suspension (2 ml) von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid (96,0 mg, 0,36 mmol) in Acetonitril versetzt und 5 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Pyridin (0,118 ml, 1,44 mmol) versetzt und bei derselben Temperatur für 10 Minuten und bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mit Ethylacetat versetzt, der Reihe nach mit 5% wässriger Zitronensäure, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft, um die Titelverbindung (71,0 mg, 79,4%) als einen farblosen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.10–1.20 (2H, m), 1.35–1.45 (2H, m), 3.45–3.55 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J = 11.2, 6.3Hz), 8.16 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J = 10.0, 8.8Hz)
  • (C) 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril
  • Eine Lösung (3 ml) von Natriumhydrid (13,4 mg, 0,34 mmol) in Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur im Stickstoffstrom mit 18-Krone-6 (81,2 mg, 0,31 mmol) und 4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-ylmethanol (43,9 mg, 0,28 mmol) versetzt und für 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer Lösung (3 ml) von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril (68,8 mg, 0,28 mmol) in Dimethylformamid versetzt und für 1,5 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat, 1 N Salzsäure (0,335 ml) und Wasser versetzt und verteilt. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform → Chloroform:Methanol = 99:1) aufgereinigt, um die Titelverbindung (77,6 mg, 72,4%) als einen blass gelben Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.05–1.10 (2H, m), 1.31 (6H, d, J = 7.1Hz), 1.35–1.45 (2H, m), 3.05–3.15 (1H, m), 3.35–3.45 (1H, m), 5.59 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 6.6Hz), 8.07 (1H, d, J = 10.5Hz), 8.08 (1H, s)
  • (D) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-1,4-dihydro-4-chinolinon
  • Eine Lösung (2 ml) von Aluminiumchlorid (41,0 mg, 0,30 mmol) in Dimethylformamid wurde unter Eiskühlung mit Natriurnazid (66,6 mg, 1,02 mmol) versetzt und für 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Mischung mit einer Lösung (2 ml) von 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril (39,3 mg, 0,10 mmol) in Dimethylformamid versetzt und für 1 Tag bei 85–90 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser-1 N Salzsäure (1,1 ml) gegossen und die Mischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der abgeschiedene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser und einer kleinen Menge Ethanol gewaschen und anschließend getrocknet, um die Titelverbindung (13,2 mg) als einen farblosen Feststoff zu erhalten. Die Mutterlösung wurde mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid auf pH 4 eingestellt und der abgeschiedene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser und einer kleinen Menge Ethanol gewaschen und anschließend getrocknet, um die Titelverbindung (15,9 mg, insgesamt 66,6%) als einen farblosen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1.10–1.20 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.30–1.40 (2H, m), 3.00–3.15 (1H, m), 3.65–3.75 (1H, m), 5.77 (2H, s), 7.39 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.03 (1H, d, J = 11.2Hz), 8.79 (1H, s)
    FAB-MS; m/z: 427 (MH+)
  • Beispiel 71: 1-Ethyl-6-fluor-7-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarbonsäure
  • (A) Dimethyl-2-[(3,4-difluorphenyl)hydrazono]malonat
  • 3,4-Difluorannilin (5,00 g, 38,7 mmol) wurde in 10% Salzsäure (15 ml) gelöst, bei 0 °C langsam tropfenweise mit einer wässrigen Lösung (10 ml) von Natriumnitrit (2,81 g, 40,7 mmol) versetzt und anschließend für 30 Minuten gerührt. Der unlösliche Bestandteil wurde mittels Filtration entfernt und die resultierende Lösung wurde langsam tropfenweise zu einem Reaktionsgefäß gegeben, das mit Dimethylmalonat (8,84 g, 77,5 mmol), Natriumacetat (11,4 g, 139 mmol), Ethanol (100 ml) und Wasser (20 ml), die zuvor gekühlt worden waren, gefüllt worden war, und die Mischung wurde bei 0 °C über Nacht gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Chloroform-Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung (9,18 g, 87%) als einen gelben Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 3.88 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.98 (1H, m), 7.16 (1H, m), 7.29 (1H, m), 12.8 (1H, brs)
  • (B) Dimethyl-2-[(3,4-difluorphenyl)-2-ethylhydrazono]malonat
  • Das in (A) erhaltene Dimethyl-2-[(3,4-difluorphenyl)hydrazono]malonat (7,18 g, 26,4 mmol) wurde in DMF (140 ml) gelöst und unter Eiskühlung in Argonatmosphäre mit 95% Natriumhydrid (800 mg, 31,7 mmol) versetzt und für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde erneut mit Eis gekühlt, mit Ethyliodid (4,24 ml, 52,8 mmol) versetzt, für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend bei 75 °C über Nacht gerührt. Die Mischung wurde zum Abkühlen stehen gelassen und anschließend mit Essigsäure (10 ml) versetzt und aufkonzentriert und der resultierende Rückstand wurde mit Chloroform verdünnt und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und aufkonzentriert und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäu lenchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 20:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung (4,86 g, 61 %) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.26 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.64 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.85 (m, 2H), 6.99 (1H, m), 7.15–7.19 (2H, m)
  • (C) Methyl-1-ethyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxylat
  • Das in (B) erhaltene Dimethyl-2-[(3,4-difluorphenyl)-2-ethylhydrazono]malonat (4,86 g, 16,2 mmol) wurde mit Polyphosphorsäure (100 ml) versetzt und für 20 Stunden bei 110 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zum Abkühlen stehen gelassen, anschließend mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und anschließend aufkonzentriert und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Ethylacetat, 4:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung (959 mg, 21 %) als gelbe Kristalle zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.57 (3H, t, J = 7.3Hz) 3.99 (3H, s), 4.48 (q, 2H, J = 7.3Hz), 7.35 (1H, dd, J = 10.7, 6.1 Hz), 8.21 (2H, 1H, dd, J = 9.3, 8.8Hz)
  • (D) Methyl-1-ethyl-6-fluor-7-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxylat
  • (4-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methanol (182 mg, 0,60 mmol) wurde in DMF (3 ml) gelöst, mit 18-Krone-6 (337 mg, 1,28 mmol) und Natriumhydrid (95%, 32,2 mg, 1,28 mmol) versetzt und für 15 Minuten unter Argonatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde mit dem in (C) erhaltenen Methyl-1-ethyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxylat (311 mg, 1,16 mmol) versetzt und für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässrigem Ammoniumchlorid versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mittels präparativer DSC (Chloroform:Ethylacetat, 4:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung (380 mg, 81%) als gelbe Kristalle zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.32 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.51 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.11 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.59 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 6.4Hz), 8.07 (1H, d, J = 10.5Hz)
  • (E) 1-Ethyl-6-fluor-7-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarbonsäure
  • Das in (D) erhaltene Methyl-1-ethyl-6-fluor-7-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxylat (380 mg, 0,937 mmol) wurde in Essigsäure (5 ml)-Salzsäure (5 ml) gelöst und für 2 Stunden bei 110 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat-Eiswasser verteilt, die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat trocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft, um die Titelverbindung (322 mg, 88%) als braunes Pulver zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.32 (6H, d, J = 7.1Hz), 1.57 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.12 (1H, m), 4.73 (2H, q, J = 7.3Hz), 5.72 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 6.6Hz), 8.10 (1H, d, J = 10.0Hz)
  • Beispiel 72: 1-Ethyl-6-fluor-7-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-1,4-dihydro-4-cinnolinon
  • (A) N3-(2-Cyanoethyl)-1-ethyl-6-fluor-7-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid
  • Die in Beispiel 71 (E) erhaltene 1-Ethyl-6-fluor-7-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarbonsäure (322 mg, 0,823 mmol) wurde in DMF (6 ml) gelöst, unter Eiskühlung mit Ethylchlorformiat (0,117 ml, 1,23 mmol) und Triethylamin (0,172 ml, 1,23 mmol) versetzt und für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und weiter für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde erneut mit Eis gekühlt, für 1 Stunde gerührt, anschließend mit Cyanoethylamin (0,273 ml, 3,70 mmol) versetzt und für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit wässriger Zitronensäure, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol, 200:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung (276 mg, 76%) als gelbe Kristalle zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.32 (6H, d, J = 7.1Hz), 1.55 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.78 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.11 (1H, m), 3.76 (2H, m), 4.64 (2H, q, J = 7.3Hz), 5.62 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 6.6Hz), 8.08 (1H, d, J = 10.3Hz), 10.4 (1H, m)
  • (B) 2-(5-{1-Ethyl-6-fluor-7-[(4--isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinyl}-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)ethylcyanid
  • Das in (A) erhaltene N3-(2-Cyanoethyl)-1-ethyl-6-fluor-7-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl}methyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid (276 mg, 0,622 mmol) wurde in Acetonitril (6 ml) gelöst, mit Natriumazid (48,5 mg, 0,747 mmol) und unter Eiskühlung unter Argonatmosphäre mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,126 ml, 0,747 mmol) versetzt und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit weiterem Natriumazid (97 mg) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,252 ml) versetzt und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit weiterem Natriumazid (97 mg) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,252 ml) versetzt und für 7 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat versetzt und mit Ethylacetat extrahiert und anschließend wurde der Extrakt getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Toluol:Aceton, 8:1, v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung (134 mg, 46%) als gelbe Kristalle zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1.34 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.58 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.12 (1H, m), 3.19 (2H, t, J = 7.1Hz), 4.58 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.78 (2H, t, J = 7.1Hz), 5.64 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 6.6Hz), 8.07 (1H, d, J = 10.3Hz)
  • (C) 1-Ethyl-6-fluor-7-[(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-1,4-dihydro-4-cinnolinon
  • Das in (B) erhaltene 2-(5-{1-Ethyl-6-fluor-7-[(4--isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinyl}-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)ethylcyanid (134 mg, 0,286 mmol) wurde in Methylenchlorid gelöst, mit DBU (0,107 ml, 0,714 mmol) versetzt und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit weiterem DBU (0,107 ml, 0,714 mmol) versetzt, für 2 Stunden gerührt, mit weiterem DBU (0,107 ml, 0,714 mmol) versetzt und für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform verdünnt, mit 1 N Salzsäure und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels präparativer DSC (Chloroform:Methanol:Wasser, 8:3:0,5, v/v/v) aufgereinigt, um die Titelverbindung (101 mg, 85%) als gelbe Kristalle zu erhalten.
    1H-NMR (CD3OD): 1.35 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.57 (3H, t, J = 6.8Hz), 3.14 (1H, m), 4.72 (2H, m), 5.67 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.49 (1H, m), 7.59 (1H, m)
    MS; m/z: 416 (MH+)
  • Testbeispiel 1: Wirkung einer kombinierten Verwendung mit einem antimikrobiellen Wirkstoff bei einem gegenüber einem Kombinationspräparat resistenten Pseudomonas aeruginosa
  • Als gegenüber einem Kombinationspräparat resistenter Pseudomonas aeruginosa wurde ein Pseudomonas aeruginosa PAM 1723-Stamm, der in hohem Maße die Arzneimittel-Effluxpumpe exprimiert, verwendet. Als Wirkstoffe für die kombinierten Verwendungen wurden Levofloxacin (LVFX) als ein antibakterielles Chinolon-Mittel und Azthreonam (AZT) als Monobactamantibiotikum verwendet.
  • Jede der in Tabelle 1 mit der Beispielnummer aufgeführte Verbindung, die unter die Verbindungen der vorliegenden Erfindung fällt, wurde einer Messung unterzogen, bei der ihre minimale Konzentration (g/ml) bestimmt wurde, die erforderlich war, um die antibakterielle Aktivität des antibakteriellen Wirkstoffs zu steigern, wenn die Testverbindung in Kombination mit dem antibakteriellen Arzneimittel verwendet wurde, das bei einer Konzentration von 1/4, 1/8 oder weniger der minimalen inhibitorischen Konzentration gegenüber dem PAM 1723-Stamm ange wandt wurde. Jeder Wert in Tabelle 1 zeigt eine minimale Konzentration ( g/ml) von jeder Verbindung, die erforderlich war, um die antibakterielle Aktivität zu steigern, wenn die Testverbindung in Kombination mit dem antibakteriellen Arzneimittel verwendet wurde, das bei einer Konzentration von 1/8 oder weniger der minimalen inhibitorischen Konzentration angewandt wurde. Im Hinblick auf Levofloxacin wurden die Wirkungen als kombinierte Verwendungen für 7,5 Stunden angegeben und im Hinblick auf Azthreonam wurden die Wirkungen als kombinierte Verwendungen für 18 Stunden angegeben. Als Medium wurde die Müller-Hinton-Brühe (MHB, Difco) verwendet und die geimpfte Menge an Bakterien betrug 1 × 106 CFU/ml. Die Wirkungen wurden bestimmt durch ein optisches Messen der Durchlässigkeit der Bakterienkultur in Abhängigkeit der Zeit sowie durch ein visuelles Beobachten der Trübung des Mediums. Wie in Tabelle 1 deutlich zu sehen ist, zeigten die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei den kombinierten Verwendungen im wesentlichen eine Wirkung auf die Arzneimittelresistenz der Pseudomonas aeruginosa durch das Inhibieren des Erwerbs einer Resistenz auf Grund der Arzneimittel-Effluxpumpe und entsprechend kann daraus geschlossen werden, dass anzunehmen ist, dass die Klasse von Verbindungen klinisch nützlich ist.
  • Tabelle 1
    Figure 01800001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 01810001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 01820001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 01830001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 01840001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 01850001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 01860001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 01870001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 01880001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 01890001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 01900001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 01910001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 01920001
  • Beispiel 73
  • (I) Berechnung des Pharmakophors
  • Die Berechnung wurde durchgeführt an den Verbindungen der Beispiele 1, 10, 15, 27, 37, 49 und 70, die in Tabelle 1 gezeigt sind, unter Verwendung der Konformations-Suchfunktion von CATALYSTTM mit der besten Qualität der Energietoleranz der erzeugten Konformation von 20 kcal/mol und der maximalen Zahl an Konformationen von 250. Anschließend wurden alle erzeugten Konformationen in die Verbindungsinformation eingespeist. Pharmakophore wurden berechnet unter Verwendung aller obiger Verbindungen mittels CATALYST/HipHop, einer der Funktionen zur Erzeugung von Pharmakophoren (Hypothese) von CATALYSTTM. Unter den erhaltenen Ergebnissen wurde ein Pharmakophor mit der höchsten Übereinstimmung ausgewählt.
  • Das resultierende Pharmakophor ist in 1 gezeigt. Jede Stelle der Figur ist dargestellt als eine Kugel mit einem Radius von 1,7 Å von ihrem Zentrum aus. Jede Toleranz der Stelle 1 und der Stelle 4 ist angezeigt als Kugel mit dem Radius (der Toleranz) von 2 Å von jedem Zentrum. Das Ergebnis, das erhalten wird durch Überlagern aller Verbindungen auf dem resultierenden Pharmakophor ist in 2 gezeigt. Zum Überlagern der Verbindungen wurde die Compare/Fit-Funktion von CATALYSTTM verwendet. In 2 sind die Wasserstoffatome nicht gezeigt. In der Figur wird jede Stelle angezeigt als Raum des Kugelbereichs und Stelle 1 und Stelle 4 sind als Kugeln mit dem Radius von 1,7 Å gezeigt (bei der aktuellen Toleranz handelt es sich um eine Kugel mit einem Radius von 2 Å). 3 bis 9 zeigen die Überlagerungsweise jeder Verbindung auf dem Pharmakophor. 3 zeigt das Ergebnis, das erhalten wird, durch die Verbindung aus Beispiel 1, 4 das für die Verbindung aus Beispiel 10, 5 das für die Verbindung aus Beispiel 15, 6 das für die Verbindung aus Beispiel 27, 7 das für die Verbindung aus Beispiel 37, 8 das für die Verbindung aus Beispiel 49 und 9 das für die Verbindung aus Beispiel 70.
  • (2) Prüfung, ob eine Verbindung zu dem Pharmakophor passt oder nicht
  • Eine Prüfung, ob eine Verbindung zu dem Pharmakophor passt oder nicht, kann folgendermaßen durchgeführt werden. Die Konformation der Verbindung wird berechnet unter Verwendung eines Progs auf der Grundlage der molekularen Kraftfeld-Methode, wie zum Beispiel CATALYSTTM, CHARMm und MMFF oder eines Progs auf der Grundlage der Molekülorbital-Methode wie MOPAC (diese Proge werden als Beispiele angegeben und die Proge sind nicht auf diese beschränkt). Jede Konformation wird individuell unter Verwendung eines Progs wie CATALYSTTM oder manuell mit dem Pharmakophor überlagert. Eine Verbindung, deren Teilstrukturen die vier zuvor genannten Stellen einnehmen, oder eine Verbindung, deren Teilstrukturen mit den vier Stellen in Kontakt treten, können als zu dem Pharmakophor passend angesehen werden und es kann festgestellt werden, dass sie eine inhibitorische Aktivität gegenüber der Arzneimittel-Effluxpumpe von Pseudomonas aeruginosa aufweisen. Genauer gesagt ist festgestellt, dass eine Verbindung zu einem Pharmakophor passt, wenn die Verbindung mit dem Pharmakophor überlagert wird, wenn für jede der Stellen die konstitutionellen Atome in der Teilstruktur, die mit der Eigenschaft der Stelle übereinstimmt, sich im Bereich von 0,5 bis 3 Å von der Stelle entfernt befinden, weiter bevorzugt, wenn die Atome innerhalb der Toleranz von 2 Å für Stelle 1 und Stelle 4 und innerhalb der Toleranz von 1,7 Å für Stelle 2 und Stelle 4 liegen.
  • Wie zum Beispiel in den 3 bis 7 und 9 gezeigt ist, nimmt die Teilstruktur jeder Verbindung das Innere der Kugel ein, die durch das Zentrum jeder Stelle mit einem Radius von 1,7 Å gebildet wird, und erfüllt die zuvor genannte Toleranz. Die in 8 gezeigt Verbindung besitzt Teilstrukturen für Stelle 2 und Stelle 3, die innerhalb der Kugeln liegen, die durch das Zentrum jeder Stelle mit einem Radius von 1,7 Å gebildet werden. Im Hinblick auf Stelle 1 und Stelle 4 sind die Teilstrukturen in Kontakt mit den Kugeln, die in ähnlicher Weise vom Zentrum jeder Stelle mit einem Radius von 1,7 Å erzeugt werden, und liegen innerhalb des Radius von 2 Å. Somit ist festgestellt, dass die Verbindung die zuvor genannte Toleranz erfüllt.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Das Medikament der vorliegenden Erfindung besitzt eine inhibitorische Wirkung gegenüber Arzneimittel-Effluxpumpen von Mikroorganismen und das Medikament weist eine präventive Wirkung auf den Erwerb einer Resistenz gegenüber einem antimikrobiellen Arzneimittel durch einen Mikroorganismus auf sowie eine eine Resistenz beseitigende Wirkung auf einen Mikroorganismus mit einer erworbenen Resistenz auf. Daher kann das Medikament der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Wirkung bei der präventiven und/oder therapeutischen Behandlung einer mikrobiellen Infektion erzielen, wenn es zum Beispiel in Kombination mit der Verabreichung eines antimikrobiellen Arzneimittels verwendet wird.

Claims (3)

  1. Verwendung der durch die allgemeine Formel (II) dargestellten Verbindung
    Figure 01960001
    worin R31 und R32 unabhängig voneinander ein Wasserstoff-Atom bedeuten, ein Halogen-Atom, eine Carboxyl-Gruppe, eine Alkoxycarbonyl-Gruppe, eine Amino-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Aryl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, oder R31 und R32 für einen 6-gliedrigen Ring stehen, der gebildet wird durch R31 und R32, die zusammen mit zwei benachbarten Ringatomen von J" aneinander gebunden sind; J11 einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring bedeutet; W11 eine Gruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -OCH2O-, -CH2O-, -CH2-, -CO-, -CH2CH2CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2S-, -CONH-, -CH2SCH2-, -CH=CH-CONH- und -CH2OCH2- (jede Gruppe bindet an ihrem linken Ende an ein Ringatom von J11) oder einer Einfachbindung; A11 eine Pyridindiyl-Gruppe bedeutet, die substituiert sein kann, eine Pyrido[1,2-a]pyrimidindiyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Chinolin-4-ondiyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Azachinolin-4-ondiyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Chinolindiyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Thiadiazolo[3,2-a]pyrimidindiyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine Thiazolo[3,2-a]pyrimidindiyl-Gruppe, die substituiert sein kann; G11 ein Sauerstoff Atom bedeutet, eine Carbonyl-Gruppe, Ethinyl-Gruppe, -CH=N-, -N(R33)-CO-, -N(R34)-SO2-, -SO2-N(R35)-, -CO-N-(R36)-, -C(=CHR37)- oder -C(R38)=C(R39)-, worin R33, R34, R35, R36, R37, R38 und R39 unabhängig voneinander ein Wasserstoff-Atom oder eine Alkyl-Gruppe bedeuten, die substituiert sein kann; m eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet; und Q11 eine saure Gruppe bedeutet; ein physiologisch annehmbares Salz oder ein Hydrat derselben als wirksamer Bestandteil für die Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der Wirksamkeit eines antimikrobiellen Mittels bei der vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung mikrobieller Infektionskrankheiten.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die mikrobielle Infektionskrankheit durch Bakterien verursacht wird, die gegen antimikrobielle Mittel resistent sind.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das resistente Bakterium Pseudomonas aeruginosa ist.
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