DE2309135A1 - Antibakterielle mittel und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Antibakterielle mittel und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. KARL GEORG LÖSCH
o-aooo mOncmsm ι». aAUKnrotAMK aa, Postfach 7βο · fernrup
<οβιι> 37 ββ aa · telex s2ib2os isar ο
München, den 23. Februar 1973 M/12 399
BRISTOL-MYERS COMPANY 345, Park Avenue, New York, N-.Y., U.S.A.
ANTIBAKTERIELLE MITTEL UND VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue synthetische Cepha-Iosporinverbindungen,
die als antibakterielle Mittel, als Beifuttermittel in Tierfutter, als Mittel zur Behandlung von
Mastitis beim Rindvieh und als therapeutische Mittel zur Behandlung von Infektionskrankheiten bei Geflügel und anderen
Tieren, sowie beim Menschen, welche durch viele grampositive und gramnegative Bakterien verursacht werden, insbesondere
durch orale Verabreichung, wertvoll sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere gewisse 7-[D-a-Anjino-a-phenyl, 2-thienylr und 3-thienyl-acetamido]-3-subst.3-cephem-4-carbonsäuren,
die entsprechenden Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Acetonyl- und
■Phenacylester dieser Säuren, nicht-toxische, pharmazeutisch
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verträgliche Salze dieser Säuren und Ester und das Verfahren
zu deren Herstellung.
Cephalothin und Cephaloridin sind bekannte antibakterielle Mittel, vergl. USA-Patentschriften 3 218 318, 3 449 338 und
3 498 979.Die Literatur enthält auch viele Angaben über die
Aktivität von Cephaloglycin und Cephalexin, USA-Patentschriften 3 303 193, 3 507 861 und 3 560 489 und britische Patentschriften
985 747 und 1 054 806. Zu den neueren Cephalosporinen gehören Cefazolin und Cephapirin, USA-Patentschrift 3 516 997 [auch
niederländische Patentschrift 68/05179 (Farmdoc 34 328) und südafrikanische Patentschrift 68/4513] und USA-Patentschrift
3 422 100.
Die Literatur über Cephalosporine wurde von E.P. Abraham,
Quart. Rev. (London) 21, 231 (1967), von E, Van Heyningen, Advan. Drug Res., 4, 1-70 (1967) urr? kurz in Annual Reports
in Medicinal Chemistry, Academic Press, Inc., Ill Fifth Avenue,
New York, New York, 10003, von L.C. Cheney auf Seiten 96 und
97 (1967) und von K. Gerzon und R.B. Morin auf Seiten 90 bis 93 (1968) und von Gerzon auf Seiten 79-80 (1969) und von L.H.
Conover auf Seiten 101-102 (1970) zusammengefaßt. Bei der jährlichen Interscience Conference on Antimicrobial Agents J
and Chemotherapy wird häufig über neue Cephalosporine berichtet, wie von Sassiver et al., Antimicrobial Agents and Chemo- j
therapy I968, American Society for Microbiology, Bethesda, Maryland, Seiten 101 bis 114 (I969) und von Nishida et al.,
ibid. 236 bis 243 (1970). Zwei ausgezeichnete Zusammenfassungen
sind The Cephalosporins, Microbiological, Chemical and j Pharmacological Properties and Use in Chemotherapy of Infection^
L. Weinstein und K. Kaplan, Annals of Internal Medicine, 72, j 729-739 (1970) und Structure Activity Relationships Among
Semisynthetic Cephalosporins, M.L. Sassiver and A. Lewis, Advances in Applied Microbiology, herausgegeben von D. Perlman,
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13, 163-236 (1970), Academic Press, New York. Zwei neuere Zusammenfassungen sind: ß-Lactam Antibiotics, Their Physicochemical
Properties and Biological Activities in Relation to Structure, J.P. Hou and J.W. Poole, J. Pharmaceutical
Sciences, 60(4), 503-532 (April, 1971) und Chemistry of Cephalosporin Antibiotics, R.B. Morin und B.G. Jackson,
Fortschr. Chem. Org. Naturst., 28, 343-403 (1970), welche
auch einen Abschnitt über nukleophile Verschiebung der Acetatgruppe auf Seiten 370 bis 373 umfaßt.
Die Herstellung verschiedener 7-[a-Amino-arylacetamido]-cephalosporansäuren
und der entsprechenden Desacetoxyverbindungen, worin Aryl unsubstituiertes oder substituiertes
Phenyl oder 2- oder 3-Thienyl bedeutet, ist beispielsweise in den britischen Patentschriften 985 747, 1 017 624,
1 054 806 und 1 123 333, in der belgischen'Patentschrift
696 026 (Farmdoc 29 494), in den USA-Patentschriften 3 311 621, 3 352 858, 3 489 750, 3 489 751, 3 489 752, 3 518 260 und
3 575 969,in der japanischen Patentschrift 16871/66 (Farmdoc 23 231), von Spencer et al., J. Med. Chem,, 9 (5), 746-750
(1966), von Ryan et al., J. Med. Chem., 12, 310-313'(1969) und von Kurita et al., J. Antibiotics (Tokyo) (A) 19,
243-249 (1966) und auch in der USA-Patentschrift 3 485 819 beschrieben. Die britische Patentschrift 1 073 530 beschreibt
die Herstellung solcher Verbindungen durch Acylieren von sililierter 7-Aminocephalosporansäure.
Die niederländischen Patentschriften 68/II676 (Farmdoc 36 349)
und 68/12382 (Farmdoc 36 496) und die USA-Patentschriften 3 489 750 und 3 489 751 beschreiben ring-substituierte
Cephaloglycin.
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Verschiedene Cephalosporine, gelegentlich auch Cephalosporin C,
aber nicht Cephaloglycin, wurden mit nukleophilen aromatischen Merkaptanen umgesetzt zur Herstellung von Verbindungen der
Formel
Acyl - NH - CK CH CH0
' I I 2 O=C N .C r,CH2 -S-Ar
I
COOH .
COOH .
In der USA-Patentschrift 3 278 531 bedeutet Ar Phenyl oder gewisse substituierte Phenyle oder gewisse aromatische
heterocyclische Ringe, die beispielsweise in Spalte 5 aufgeführt sind. Ähnliche Nukleophile, beispielsweise 2-Mercaptopyrimidine,
sind in der USA-Patentschrift 3 261 832 und der britischen Patentschrift 1 101 422 und in den USA-Pätent- .
Schriften 3 479 350 und 3 502 665 beschrieben. Eine parallele Beschreibung findet sich in der britischen Patentschrift
1 109 525, beispielsweise in der Definition "h" für R^.
Weitere Nukleophile dieses Typs sind von Fujisawa in der belgischen Patentschrift 714 518 (Farmdoc 35 307, niederländisch
68/06129 und südafrikanisch 2695/68), in der kanadischen Patentschrift 818 501 (Farmdoc 38 845), in der britischen
Patentschrift 1 187 323 (Fanmdoc 31 936, Niederlande 67, 14888), in der USA-Patentschrift 3 530 123 und in der USA-Patentschrift
3 516 997 (Farmdoc 34 328, Niederlande 68/05179), welche eine Cefazolin genannte Verbindung umfaßt, die eine Tetrazolylacetyl-Seitenkette
an der 7-Aminogruppe und eine 5-Methylthiadiazolylthiomethylgruppe
in 3-Stellung aufweist,
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und ausführlich in der wissenschaftlichen Literatur, beispielsweise
in Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1969, American Society for Microbiology, Bethesda, Maryland, auf
Seiten 236-243 und in J. Antibiotics (Japan) 23 (3), 131 bis 148 (1970) beschrieben ist, beschrieben.
Ersetzen der 3-Acetoxygruppe eines Cephalosporins durch verschiedene
heterocyclische Thiole ist in der USA-Patentschrift 3 563 983 und in der niederländischen Patentschrift 70/05519
(Farmdoc 80 188R) beschrieben, wo die Seitenketten beispielsweise 7-a-Aminophenylacetamido, und typische heterocyclische
Thiole 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol und 1-Methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-thiol
sind.
Verschiedene Cephalosporine der Formel
Acyl - NH - CH CH
O=C-Kx ί;:Λ -.s.
COOH
worin Acyl verschiedene Seitenketten einschließlich a-Aminophenylacetyl
bedeutet, sind in einigen der oben genannten und in den belgischen Patentschriften 734 532 (Farmdoc 41 619),
j 734 533 (Farmdoc 41 620) und 743 754 (Farmdoc 41 150R) be-
j schrieben.
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Cephalosporine der Formel
Acyl - NH - CH CH
I I
C - CH2 - X
'C
COOH
S N-
Il It
worin X die Bedeutungen - S - C - und - S - C - umfaßt
sind in vielen Patentschriften, auch in einigen der oben aufgeführten und in den USA-Patentschriften 3-239 516, 3 239 515,
3 243 435, 3 258 461, 3 431 259, 3 ',45 803, 3 278 531, 3 261 832 und 3 573 298 beschrieben.
Zu entsprechenden Veröffentlichungen in der wissenschaftlichen Literatur gehören J. Med. Chem. 8, 174-181 (1965) und J. Chem.
Soc. (London) 1595-1605 (1965), 5015-5031 (1965) und 1959-1963
(1967).
Die folgenden Veröffentlichungen und Patente beschreiben
gewisse weitere 7-Aminocephalosporansäurederivate, die einen
3-Acylthiomethylrest (worin Phenyl mit Ph abgekürzt ist)
enthalten:
(1) G. F. H. Green, J. E. Page, and S.E. Staniforth,
J. Chem. Soc, 1595-605 (1965). Darin ist ein protonenmagnetisches
Resonanzspektrum des 3-Benzoylthiomethylderivats von Cephalotin.
Cocker et al. J. Chem. Soc. 1142-1151 (1966) gibt Thiopicolinyl
zu und bezieht sich auf die belgische Patentschrift 650 444.
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(2) J. D. Cocker, et al. J. Chem Soc. 5015-31 (1965) beschreiben
Verbindungen der Formel
ÄCONH-O
CH2 - S
.11
COOH
worin R folgende Bedeutungen besitzt: PhCH2-* \ /~ CVlo~>
| CH3- | -S-CH2-, Ph-CO-S-CH2 | CO^w) . -S-CO-f N—' x |
-, HOOC-CH(CH5),- . |
| NH2 | |||
| (3) Die der |
USA-Patentschrift 3 Formel |
261 832 beschreibt Verbindungen | |
| \ Q s^ CH0CONH | |||
| '' ^^^ CH2-Y | |||
| COOH | |||
| worin Y beispielsweise | folgende Bedeutungen besitzt: | ||
| -S- | ^JJ » -s-coi/ > | ||
| - 7 - |
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worin R die Bedeutlangen CH,O-, -NO2, -CN,
, -S-CO-I
I I
-S-CO
, -S-CO-CH2-J
, -S-CO-
besitzt.
Äquivalent sind die niederländische Patentschrift 64/08066
(Farmdoc 15534) und die britische Patentschrift 1 101 424.
(4) Die niederländische Patentschrift 65/06818 (Farmdoc 19 306) beschreibt folgende Umsetzung
CH 2-S-C0-Ph
CH2COCl
COOH
"CH2CONH'
-N
CH2-S-CO-Ph
COOH
Äquivalent ist die USA-Patentschrift 3 502 665.
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(5) Die niederländische Patentschrift 64/11521 [Chem. Abstr., 63, 13281d (1965) beschreibt folgende Umsetzung
!Qiio säure
Ceph C . HOOC-Ch(CH2)JCONH
COOH
-S-CO-// \
worin Υ die Bedeutungen -S-CO-Ph oder -S-CO besitzt.
Äquivalent sind die britische Patentschrift 1 101 422 und die kanadische Patentschrift 796 747 (Farmdoc 17362)
(6) USA-Patentschrift 3 555 017 beschreibt Verbindungen der
Formel
SC -R
COOH 2
worin R^ und R2 Halogen bedeuten.
Wie bei den Patentschriften der Firma CIBA üblich, die
sich hauptsächlich auf neue Seitenketten in 7-Stellung
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richten, ist die obige R-Gruppe breit als Rest einer Carbonsäure beschrieben und kann Phenyl als Rest der
Thiobenzoesäure bedeuten.
Äquivalent sind die belgische Patentschrift 708 241 (Farmdoc 33 276), die britische Patentschrift 1 211
und die französische Patentschrift 1 575 554.
(7) Die britische Patentschrift 1 211 718 beschreibt Verbindungen der Formel
,CO-NH-
COOH
•C H
C-R
worin R die unter (6) angegebenen Bedeutungen besitzt. Äquivalent sind die belgische Patentschrift 708*311 (Farmdoc
33 277) und die USA-Patentschrift 3 557 104.
(8) Die belgische Patentschrift 751 526 (Farmdoc 90178R) beschreibt Verbindungen der Formel
COOH
worin R die unter (6) angegebenen Bedeutungen besitzt. Äquivalent ist die niederländische Patentschrift 70/08237
- 10 -
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(9) Die südafrikanische Patentschrift 69/8436 beschreibt Verbindungen der Formel
CO-NH
•N
worin R die unter (6) angegebenen Bedeutungen besitzt. Äquivalent sind die belgische Patentschrift 743 014
(Farmdoc 43 126R) und die niederländische Patentschrift 69/18611.
(10) Die südafrikanische Patentschrift 69/8399 beschreibt Verbindungen der Formel
N.
worin R die unter (6) angegebenen Bedeutungen besitzt. Äquivalent sind die belgische Patentschrift 742 933
(Farmdoc 41 568R) und die niederländische Patentschrift 69/18531.
- 11 -"
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(11) Die südafrikanische Patentschrift 68/8185 beschreibt Verbindungen der Formel
?2
CO-KH-
0OH
worin R die unter (6) angegebenen Bedeutungen besitzt. Äquivalent ist die niederländische Patentschrift
68/18868 (Farmdoc 38 504).
• r
(12) Die niederländische Patentschrift 68/18868 (Farmdoc 38 505)
beschreibt Verbindungen der Formel !
N.
CO-NH
worin R die unter (6) angegebenen Bedeutungen besitzt
Äquivalent sind die südafrikanische Patentschrift 8120/68, die deutsche Patentschrift 1 817 121 und die
belgische Patentschrift 726 316.
- 12 -
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(13) Die britische Patentschrift 1 187 323 beschreibt beispielsweise auf Seite 5, Zeilen 67 bis' 71 Verbindungen
der Formel
C R
O It
Z-C-
COOH
worin R die Bedeutungen Methyl, Thienyl, Pyridyl, etc.
besitzt und worin andere heterocyclische Gruppen auf Seiten 1 und 2 allgemein beschrieben werden.
Äquivalent sind die niederländische Patentschrift
67/14888 (Farmdoc 31 936) und die USA-Patentschrift 3 530 123.
(14) Die belgische Patentschrift 714 518 (Farmdoc 35307) beschreibt
Gunter vielen anderen) Verbindungen der Formel
Ϊ2
Z -
Il
C-NH-
-N
Il
SC-R
COOH *
»2
worin R die unter (13) angegebenen Bedeutungen besitzt.
Äquivalent sind die niederländische Patentschrift 68/06129 und die südafrikanische Patentschrift 2695/68.
- 13 -
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(15) Die USA-Patentschrift 3 243 435 und die belgische Patentschrift
650 444 (Farmdoc 15 535) beschreiben allgemein eine große Vielzahl von Verbindungen der Formel
Acy1-NH-CO-NH
ρ I
worin zu der Definition von R , beispielsweise in Spalten | 1 und 4, verschiedene heterocyclische Gruppen gehören.
■ r
(16) Die südafrikanische Patentschrift 65/6950 (Farmdoc 22 192) beschreibt Verbindungen der Formel
NC - CR1R2-CO-NH
COOH
worin R in Beispiel 20 Phenyl bedeutet.
Äquivalent sind die britische Patentschrift 1 109 525 und die kanadische Patentschrift 807 651.
(17) Die USA-Patentschrift 3 479 350 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 3-Pyridlniummethyl-cephalosporinen,
wobei als Zwischenprodukte Verbindungen wie oben unter (2) und (3) beschrieben verwendet werden.
- 14 -
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Μ/3,2.399.
Die vorliegende Erfindung schafft Cephalosporinverbindungen
mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung der
allgemeinen Formel I
Ar -
GH
I
I
O
Il
C
Il
C
NH - CH
O=C
CH
CH2
0 Ii
- CH2 - S - C - Z
C
ι
COOR
ι
COOR
worin Ar Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl,'R Wasserstoff,
Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl
oder Phenacyl und Z Gruppen der Formeln
Η«!
_N - CH3 ,
•N >
.N
NN "
S * 3-1sothiazolyl, 4-Isothiazolyl oder
j 5-Isothiazolyl bedeuten, und nicht-toxische, pharmazeutisch
verträgliche Salze davon.
- 15 -
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Zu diesen Salzen gehören die nicht-toxischen Carbonsäuresalze
davon, wenn R Wasserstoff bedeutet, einschließlich der nicht-toxischen Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Kalzium-
und Aluminiumsalze, das Ammoniumsalz und substituierte Ammoniumsalze, beispielsweise Salze nicht-toxischer Amine,
wie Trialky!aminen, einschließlich Triethylamin, Procain,
Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N, N1-Dibenzyläthylendiamin,
Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-bis-Dehydroabietyläthylendiamin,
N-Niedrigalkylpiperidin, beispielsweise
N-Äthylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind, und in allen
Fällen die nicht-toxischen Säureadditionssalze davon (nämlich
die Aminsalze) einschließlich der anorganischen Säureadditionssalze, wie dem Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat,
SuIfamat und Phosphat und den organischen Säureadditionssalzen,
wie dem Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat, Mandelat, Ascorbat und dergleichen.
Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Cephalpsporinverbindung mit D-Konfiguration in
der Seitenkette_ in 7-Stellung der allgemeinen Formel I
NH2 III [ι
. 0
O=C N^ C- CH2 - S - C - Z
I COOR
- 16 -
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worin Ar Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl, R Wasserstoff,
Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl
oder Phenacyl und Z Gruppen der Formeln
N= N ^ S
CH3
JI- CHo ·> XN N , ^O N
NN-
\ / '
N S 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl
N S 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl
oder 5- Isothiazolyl bedeuten, oder eines nicht-toxischen I pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, gemäß dem man
: eine Verbindung der Formel II
. 0 Il N C-CH2-S1-C-Z
COOR II
' worin Z und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
! oder ein Salz oder einen leicht hydrolysierbaren Ester davon,
j einschließlich denen der USA-Patentschrift 3 284 451 und
j der britischen Patentschrift 1 229 453, und jedem der Silyl-
I ester die in der USA-Patentschrift 3 249 622 zur Verwendung
I - 17 -
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mit 7-Aminopenicillansäure beschrieben und in der britischen
Patentschrift 1 073 530 verwendet werden, mit einer Säure
der Formel III ra:.r.r--r-n··- ,::,:.-.- _ —
Ar CH COOH
NHB III
worin Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und B eine ]
Blockierungsgruppe 'des Typs bedeute 1; wie sie entweder in der Peptid-
synthese oder in irgendeiner der zahlreichen Synthesen von
a-Aminobenzylpenicillin aus 2-Phenylglycin verwendet werden,
oder mit einem funktioneilen Äquivalent dieser Säure als Acylierungsmittel für eine primäre Aminogruppe umsetzt und
diese Blockierungsgruppe B entfernt, wobei man eine Verbindung der Formel I oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches
Salz davon erhält, und gegebenenfalls entweder vor oder nach Entfernen der Blockierungsgruppe (a) das Produkt
der Acylierungsreaktion, worin R Wasserstoff oder ein salzbildendes
Ion bedeutet auf an sich bekannte Weise in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R Pivaloyloxymethyl,
Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl oder Phenacyl bedeutet,
oder in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches
Säureadditionssalz davon umwandelt, oder (b) das Produkt aus der Acylierungsreaktion, worin R Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl,
Methoxymethyl, Acetonyl oder Phenacyl bedeutet, ι auf an sich bekannte Weise in die entsprechende Verbindung
der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, oder in ein nicht- :
toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz davon umwandelt. Besonders wertvolle Blockierungsgruppen in dem oben beschriebenen
,Verfahren sind ein Proton, wie in der Verbindung der Formel |
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NH2 * HCl
oder ein ß-Diketon wie in der britischen Patentschrift
1 123 333, beispielsweise Methylacetoacetat, in welchem Fall
die Säure, die die blockierte Aminogruppe enthält, bevorzugt in ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise mit Äthylchlorformiat,
umgewandelt wird, bevor man mit der Verbindung der Formel II oder einem Salz davon umsetzt, um nach Säurespaltung
das gewünschte Produkt der Formel I zu erhalten.
Die Blockierungsgruppen, die wie oben beschrieben, für die
freie Aminogruppe der Seitenkettensäure während der Kupplung mit Verbindung II verwendet werden, werden dann entfernt,
wobei sich die erfindungsgemäßen Produkte ergeben, beispielswei se werden die tert.-Butoxycarbony!gruppe durch Behandeln
mit Ameisensäure,, die Carbobenzyloxygruppe durch katalyt.1 sehe
Hydrierung, die 2-Hydroxy-l-naphthcarbonylgruppe durch saure
Hydrolyse und die Trichloräthoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit Zinkstaub in Eisessig entfernt. Selbstverständlich können
auch andere funktionell äquivalente Blockierungsgruppen für eine Aminogruppe verwendet werden und fallen in den Rahmen
der vorliegenden Erfindung.
Bezüglich der Säure, die zum Kuppeln mit Verbindung II verwendet wird gehören zu funktionellen Äquivalenten die entsprechenden
Säureanhydride, einschließlich gemischer Anhydride und insbesondere die gemischten Anhydride, die aus stärkeren
Säuren, wie den niedrigaliphatisehen Monoestern der Kohlensäure,
oder Alkyl- und Arylsulfonsäuren und von sterisch
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gehinderteren Säuren, wie Diphenylessigsäure, hergestellt werden. Darüber hinaus kann ein Säureazid oder ein aktiver
Ester oder Thioester ("beispielsweise mit p-Nitrophenol,
2,4-Dinitrophenol, Thiophenol, Thioessigsäure) verwendet werden, oder die freie Säure selbst kann mit Verbindung II
gekuppelt werden, nachdem man diese freie Säure zuerst mit Ν,Ν'-Dimethylchlorformiminiumchlorid umgesetzt hat [britische
Patentschrift 1 008 170 und Novak und Weichet, Experientia XXI, 6 360, (1965)] oder durch d ie Verwendung von Enzymen oder
eines Ν,Ν'-Carbonyldiimidazols oder eines Ν,Ν'-Carbonylditriazols
[südafrikanische Patentschrift 63/2684] oder eines Carbodiimidreagens [insbesondere !!,N'-Dicyclohexylcarbodiimid,
NjN'-Diisopropylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid,
Sheehan und Hess, J. Amer. Chem. Soc. 77, 1067 (1955)], oder eines Alkylylaminreagens [R. Buijle
und H.G. Viehe, Angew. Chem. International. Edition 3, 582 (1964)] oder eines Keteniminreagens [CL. Stevens und M.E.
Mond, J. Amer. Chem. Soc. 80 (4065)] oder eines Isoxazoliumsalzreagens [R.B. Woodwar, R.A. Olofson und H. Mayer, J. Amer.
Chem. Soc. 83, 1010 (I96I)]. Ein weiteres Äquivalent des
Säurechlorids ist ein entsprechendes Azolid, nämlich ein Amid der entsprechenden Säure, deren Amidstickstoff ein Glied
eines quasiaromatischen fünfgliedrigen Ringes ist, der mindestens zwei Stickstoffatome enthält, nämlich Imidazol, Pyrazol,
die Triazole, Benzimidazol, Benzotriazol und die substituierten Derivate davon. Beispielhaft für die allgemeine Methode zur
Herstellung eines Azolidswird N,N'-Carbonyldiimidazol mit
einer Carbonsäure in äquimolaren Mengen bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder einem
ähnlichen inerten Lösungsmittel umgesetzt, wobei sich das Carbonsäureimidazolid in praktisch quantitativer Ausbeute
unter Freisetzung von Kohlendioxyd und 1 Mol Imidazol ergibt. Dicarbonsäuren ergeben Diimidazolid. Das Nebenprodukt, Imidazol,
fällt aus und kann abgetrennt und das Imidazolid kann isoliert werden, aber dies ist nicht wesentlich. Die Verfahren zur
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Durchführung dieser Reaktionen zur Herstellung eines Cephalosporins
und die Verfahren, die zur Isolierung des so hergestellten Cephalosporins angewandt werden, sind dem Fachmann
bekannt.
Die bevorzugten Ester der erfindungsgemäßen Cephalosporine sind die Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-,
Acetonyl- und Phenacylester. Alle sind brauchbare Zwischenprodukte bei der Herstellung des Cephalosporins mit einer
freien Carboxylgruppe und die ersten drei sind auch insoweit von Interesse, als sie bei oraler Verabrei outing verschiedene
Absorptionsgeschwindigkeiten und -mengen geben und unterschiedliche Konzentrationen des aktiven&ntibakteriellen Mittels
in Blut und Gewebe ergeben. ' · <·
Wie oben angegeben werden diese fünf Ester von 7-Aminocephalosporansäure
auf bekannte Weise hergestellt. Ein ausgezeichnetes Verfahren ist das gemäß der USA-Patentschrift 3 284 451,
gemäß dem Natriumcephalotin durch Umsetzung mit der entsprechenden
aktiven Chlor- oder Bromverbindung (beispielsweise Phenacylbromid,
Chloraceton, Chlormethyläther, Pivaloyloxymethylchlorid [auch Chlormethylpivalat genannt], Acetoxymethylchlorid
verestert wird und anschließend die Thienylessigsäure-Seitenkette wie in dem genannten USA-Patent enzymatisch oder gemäß
der USA-Patentschrift 3 575 970 und Journal Antibiotics, XXIV (11), 767-773 (1971) chemisch entfernt wird. Bei einem anderen
guten Verfahren wird das Triäthylaminsalz von 7-Aminocephalosporansäure
direkt mit der aktiven Halogenverbindung umgesetzt, wie gemäß der britischen Patentschrift 1 229 453.
Diese 7-Aminocephalosporansäureester werden dann auf gleiche
Weise mit dem Nukleophilen umgesetzt wie die 7^Aminocephalosporansäure
selbst. Der 3-thiolierte Ester der 7-Aminocephalos-
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poransäure wird dann wie vorstehend mit dem 2-Arylglycin,
beispielsweise D-(-)-2-Phenylglycin gekuppelt. Vor oder nach Entfernen jeglicher Blockierungsgruppe an der a-Aminogruppe
der 2-Arylglycinseitenkette, wird der Ester des so erhaltenen
Cephalosporins, wenn er nicht so verwendet wird, durch Entfernen der veresternden Gruppe, wie durch wässrige oder enzymatische
Hydrolyse (beispielsweise mit menschlichem oder tierischem Serum) oder durch saure oder alkalische Hydrolyse
oder durch Behandeln mit Natriumthiophenoxyd gemäß der USA-
Patentschrift 3 284 451 und wie in der Penicillin Reihe von Sheehan et al. J. Org. Chem. 29(7), 2006-2008 (1964) beschrieben
in die freie Säure, einschließlich des Zwitterions (und ge gebenenfalls ein Salz davon umgewandelt.
Bei einer weiteren Alternativsynthese wird die 7-Aminocephalosporansäure mit der Thiolgruppe in 3-Stellung wie hierin beschrieben
hergestellt, dann an der 7-Aminogruppe acyliert und schließlich verestert, beispielsweise durch Umsetzen des geeigneten
Alkohols mit dem Säurechlorid, hergestellt beispielsweise durch Umsetzen den Endcephalosporins mit Thionylchlorid oder
durch andere im wesentlichen saure Veresterungsverfahren.
Die bevorzugten und aktivsten erfindungsgemäßen Verbindungen
sind die mit D-Konfiguration am α-Kohlenstoffatom in der
Seitenkette in 7-Stellung, nämlich die, die hergestellt sind aus
D-(r-)-2-Phenylglycin, auch D-(-)-a-Aminophenylessigsäure genannt, und D-(—)-2-Thienylglycin
und D-(-)-3-Thienylglycin. Darüber hinaus ist die Konfiguration an den zwei optisch
aktiven, asymmetrischen Zentren im ß-Lactamring die, die man bei durch Fermentation hergestelltem Cephalosporin C und der
davon abgeleiteten 7-Aminocephalosporansäure findet.
Bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen beim Menschen
werden die erfindungs gemäß en Verbindungen oral oder parenteral
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gemäß den herkömmlichen Verfahren zur Verabreichung von Antibiotika
in einer Menge von etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag und vorzugsweise etwa 5 bis 20 mg/kg/Tag in aufgeteilten Dosen,
beispielsweise 3 bis 4-mal täglich verabreicht. Sie werden in Dosierungseinheiten, die beispielsweise 125, 250 oder 500 mg
aktiven Bestandteil mit geeigneten physiologisch verträglichen Trägern oder Bindemitteln enthalten .Verabreicht. Die Dosierungseinheiten liegen in Form von flüssigen Präparaten, wie Lösungen
oder Suspensionen, oder als Feststoffe als Tabletten oder Kapseln vor.
Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen. '
Die nachstehenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung veranschaulichen, jedoch nicht einschränken. Alle Temperaturen
sind in Grad Celsius gemessen. 7-Aminocephalosporansäure wird mit 7-ACA und Methylisobutylketon mit MIBK abgekürzt.
"Skellysolve B" ist eine Petrolätherfraktion mit Kp 60 bis 68°C die im wesentlichen aus n-Hexan besteht.
I. Verbindungen, bei denen 2 die Bedeutung 3-Methylisoxazol-5-yl
besitzt.
Herstellung der Ausgangsmaterialien
3-Methvlisoxazol-5-thiocarbonsäure
Eine Mischung von 7,57 g (O,o595 Mol) S-Methylisoxazol-S-carbonsäure,
50 ml Thionylchlorid und 1 ml N,N-Dimethylformamid erhitzt man 18 Stunden zum Rückfluß. Das überschüssige
Reagens wird bei verringertem Druck eingedampft, den Rückstand löst man in Benzol und dampft erneut unter verringertem
Druck zxir Trockne ein. Das zurückbleibende Säurechlorid
löst man in 20 ml Benzol und gibt es tropfenweise zu einer
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gerührten und gekühlten Lösung von 13,1 g (0,119 Mol) Natriumsulfhydrattrihydrat
in 135 ml Äthanol und 15 ml Wasser, so
daß die Temperatur der Reaktionsmischung bei 10 bis 12°C
gehalten wird. Nach beendeter Zugabe rührt man die Mischung ! 40 Minuten bei 10 bis 15°C. Dann dampft man die Mischung bei | verringertem Druck zu einem kleinen Volumen ein und löst den ■ Rückstand in 100 ml Wasser. Der pH der Lösung wird durch Zugeben von 6 η Chlorwasserstoffsäure auf 2,8 gesenkt und aufrecht '■ gehalten während man die Mischung mit 6 mal 150 ml Anteilen j Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit \ Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei ver ringertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei, sich 6,3 g (74 %) 3-Methylisoxazol-5-thiocarbonsäure als gelber kristalliner | Feststoff ergibt. F 60 bis 660C. Durch Vakuumsublimation | stellt man eine Analysenprobe her, wobei man gelbe Kristalle ; erhält, F 66 bis 68°C.
daß die Temperatur der Reaktionsmischung bei 10 bis 12°C
gehalten wird. Nach beendeter Zugabe rührt man die Mischung ! 40 Minuten bei 10 bis 15°C. Dann dampft man die Mischung bei | verringertem Druck zu einem kleinen Volumen ein und löst den ■ Rückstand in 100 ml Wasser. Der pH der Lösung wird durch Zugeben von 6 η Chlorwasserstoffsäure auf 2,8 gesenkt und aufrecht '■ gehalten während man die Mischung mit 6 mal 150 ml Anteilen j Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit \ Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei ver ringertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei, sich 6,3 g (74 %) 3-Methylisoxazol-5-thiocarbonsäure als gelber kristalliner | Feststoff ergibt. F 60 bis 660C. Durch Vakuumsublimation | stellt man eine Analysenprobe her, wobei man gelbe Kristalle ; erhält, F 66 bis 68°C.
Analyse CcH
berechnet: gefunden:
7-Amino-3-(3-methylisoxazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Zu einer gerührten Lösung von 12,0 g (0,044 Mol) 7-Aminocephalosporansäure
und 7,4 g (0,088 Mol) Natriumbicarbonat
in 200 ml wässrigem Phosphat gepuffert bei pH 6,4 gibt man
6,3 g (0,044 Mol) 3-Methylisoxazol-5-thiocarbonsäure. Man
rührt die Mischung 5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei
50°C und läßt dann auf 300C abkühlen. Das Produkt wird durch
Filtrieren gesammelt, mit Wasser und mit Aceton gewaschen
und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei sich
in 200 ml wässrigem Phosphat gepuffert bei pH 6,4 gibt man
6,3 g (0,044 Mol) 3-Methylisoxazol-5-thiocarbonsäure. Man
rührt die Mischung 5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei
50°C und läßt dann auf 300C abkühlen. Das Produkt wird durch
Filtrieren gesammelt, mit Wasser und mit Aceton gewaschen
und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei sich
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| C | 96 | H | ,52 | N | 79 | S | 36 % |
| 41, | 90 | 3 | ,39 | 9, | ,08 | 22, | 27 % |
| 41, | 3 | 10 | • 22, | ||||
| C | ,81 | H | 05 | N | 25 % |
| 41 | ,80 | 4, | 74 | 11, | 10 % |
| 41 | 3, | 11, | |||
5,63 g (34 96) 7-Amino-3-(3-methylisoxazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
als gelbbrauner kristalliner Feststoff ergibt. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang
mit der Struktur.
Analyse C-, -τΗΊ χΝ^0κS0 · H0O
berechnet
gefunden
gefunden
Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-(3-methylisoxazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
Verfahren A. Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man die vorstehend erwähnte 7rAmiriocephalosporansäure durch
eine äquimolare Gewichtsmenge Pivaloyloxymethyl-7-aminocephalo- ;
sporanathydrochlorid ersetzt, das gemäß Beispiel 2 der britischen Patentschrift 1 229 453 aus 7-Aminocephalosporansäure
hergestellt ist. Die deutsche Patentschrift 1 904 585 (Farmdoc 39 445) ist der britischen Patentschrift 1 229 453
äquivalent.
Verfahren B. Man stellt die gewünschte Verbindung her, indem man die 0,025 Mol (6,8 g) der gemäß dem Verfahren von Beispiel
2 der britischen Patentschrift 1 229 453 verwendeten 7-Aminocephalosporansäure durch eine äquimolare Gewichtsmenge
7-Amino-3-(3-methylisoxäzol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
ersetzt.
Die entsprechenden Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl und
Phenacylester von 7-Amino-3-(3-methylisoxazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
werden hergestellt, indem man in dem obigen Verfahren B das darin verwendete Chlormethylpivalat
durch eine äquimolare Gewichtsmenge Chlormethylacetat, .Chlormethylmethyläther, Chloraceton und Phenacylbromid ersetzt.
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Acetoxymethyl-y-amino-^- (3-methyli soxazol-5-yl) - carbonylthio- !
me~üiyl-3-cephem-4-carboxylat
Man stellt die gewünschte Verbindung her, indem man die oben (bei der Umsetzung mit 3-Methylisoxazol-5-thiocarbonsäure)
verwendete 7-Aminocephalosporansäure durch eine äqimolare Gewichtsmenge Acetoxymethyl^-aminocephalosporanathydrochlorid
ersetzt, das wie von Binderup et al., Journal of Antibiotics, XXrV (11) 767-773 (November 1971) beschrieben, hergestellt ist.
j Auf ähnliche Weise werden die entsprechenden Pivaloyloxymethyl-,
j Methoxymethyl", Acetonyl- und Phenacylester von 7-Aminocephalosporansäure
(als Hydrochloride) hergestellt, indem man das""T5ei
den Verfahren von Binderup et al., ib'id, verwendete Chlormethylacetat durch äquimolare Gewichtsmengen Chlorinethylpivalat,
Chlormethylmethyläther, Chloraceton und Phenacylbromid ersetzt. Jeder dieser Hydrochloridester von 7-Aminocephalosporansäiare
wird dann wie das Acetoxymethylesterhydrochlorid umgesetzt, wobei sich der entsprechende Ester von
7-Amino-3-(3-methylisoxazol-5-3)rl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
ergibt.
7- [D-a-Aminophenylacetamido]-3-(3-methyli soxazol-5-yl)-carbonyl thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 5,33 g (0,015 Mol) 7-Amino-3-(3-methylisoxazol-5-yl)-carbonylthiomethyl~3-cephem-4-carbon-j
säure in 150 ml trockenem" Methylenchlorid gibt man nacheinander j
2,73 g (0,027 Mol) Triäthylamin, 3,99 g (0,033 Mol) N,N-Di- |
methylanilin und 4,91 g (0,045 Mol) Trimethylchlorsilan.
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Nachdem man 1/2 Stunde zum Rückfluß erhitzt hat bildet sich eine klare Lösung. Man kühlt diese auf 40C und gibt 3,40 g
(0^0165 Mol) D-(-)-2-Phenylglycylchloridhydrochlorid zu.
Man rührt die Aufschlämmung 1 Stunde bei 4 bis 6° und 1 Stunde ohne Kühlung von außen. Gibt man 80 ml Wasser zu, so bildet
sich eine Aufschlämmung. Filtriert man diese, so erhält man
5,2 g eines gelbbraunen Feststoffs der in 120 ml 50 96-igem
wässrigem Methanol suspendiert und mit 6 η Chlorwasserstoffsäure
auf pH 1,3 angesäuert wird. Man rührt die Aufschlämmung 15 Minuten und filtriert. Man behandelt das Filtrat mit 2 η
Natriumhydroxyd, wodurch sich pH 4,0 ergibt und kühlt auf 5°- Der ausfallende Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt,
mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei sich 1,35 g 7-[D-a-Aminophenylacetamido]-3-(3-methylisoxazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
als weißes amorphes Pulver ergibt, F .180 bis 182° (Zers.). Das IR-Spektrum (KBr Scheibe) zeigt Absorptionsmaxima cm"
bei 1775 (ß-Lactamcarbonyl, 1690 (Amidcarbonyl), 1660 (Thiolestercarbonyl),
1600 und 1400 (Carboxylat), 705 (Phenyl). Das NMR-Spektrum einer Lösung der Verbindung in dg-Dimethylsulfoxyd:
Deuteriumoxyd (1:2) und Deuteriumchlorid (Spur) zeigen Absorptionen [ppm ( <f ) aus Tetramethylsilan], die wie folgt zugeordnet
werden: Singlet (5H) bei 7,52 aufgrund der Benzolringprotonen, Singlet (IH) bei 7,05 für das Isoxazolringproton, Doublets,
zentriert bei 5,75 (IH) und 5,09 (IH) für die ß-Lactamprotonen,
Singlet (IH) bei 5,27 für das Benzylproton, AB Quartett (2H) zentriert bei 4,20 aufgrund der exocyclischen Methylenprotonen,
AB Quartett (2H) zentriert bei 3,54 aufgrund der Protonen am C2 des Dihydrothiazinrings, Singlet (3H) bei 2,37 aufgrund
der Protonen der Methylgruppe.
Analyse C21H20N4°6S2*H
berechnet: gefunden:
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| 2y | ,79 | H | 38 | N | 06 | H2 | 0 |
| C | ,02 | 4, | 29 | 11, | 25 | 3, | 56 |
| 49 | 4, | 11, | 3, | 11 | |||
| 49 | |||||||
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Diese Probe von 7-[D-a-Aminophenylacetamido]-3-(3-methylisoxazol-5-yl)carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(neue Verbindung genannt) zeigt nach Lösen in Dimethylsulfoxyd bei
14 γ/ml und anschließender Verdünnung mit Nährbrühe folgende
minimalen Hemmkonzentrationen (M.I.C.) in γ/ml gegenüber den
angegebenen Mikroorganismen, bestimmt durch Inkubation über Nacht bei 37°C durch Reihenverdünnung. Zwei bekannt^ oral
absorbierte Cephalosporine werden zum Vergleich verwendet.
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M/12 399
Organismus
D. pneur.oniae
+ 5* Serum*
+ 5* Serum*
Str. Pyogenes
f 5£ Serum»
f 5£ Serum»
S. aureus Smitht
S. aureu3 S-r.itht
^ Serum
^ Serum
M.I.C. In "γ /ml.
S. aureu| BXlo33-2
bei ΙΟ"-? Verd.
bei ΙΟ"-? Verd.
S. aureus 3X1Ö33-2
bei KT^ Verd.
bei KT^ Verd.
S. aureus meth.-,
reslst;bei 10"^
reslst;bei 10"^
Verd.
S. aureus
bei ΙΟ"? Verd.
bei ΙΟ"? Verd.
S. aureus
bei 10-2 Verd.
bei 10-2 Verd.
Sal. enterltidisl
E. coll Juhlt
E. coll Juhlt
E. coll+
K. pneumoniaet
K. pneuxoniaef
Pr. cirabillst
Pr. norganii+
Pr. aeruglnosa4
Ser. zr-arcescenst
♦ 50^ Nährbrühe .
% bei 10*^ Verdünnung
A9585 A9604
A9537 A9537
A9606 A 9606 AI5097
A97*8 Neue
Verbindung
Verbindung
2.5
0.6 63
1.3 4 8
8 16
A9531 <p.25 A15119 2
A9675 8
A9977 2
A15130. 8 A990O 2
AI5153 63
A2OO19>125 Cephalexin
Ο.16 Ο.16
0.6 2.5
32
' 32
125
16
16 4
>125 >125 >125
Antibioticum Testbrühe 'J
Cephaloglycin
.03
.03
0.6 2.5 0.6 0.6 4
4 16
.0.3
4 0,6
0.6 63
>125 >125
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M/12 399
Blutspiegel wurden bei der Maus nach oraler Verabreichung mit folgenden Ergebnissen bestimmt:
' ι
CH-COlK-]—f ~*~Ί
MH2
MH2
R1=
CHJR-
COOH
Blutspiegel in γ/ml
Dosis mg/Kg
0.5
3-5
Stunden nach Verabreichung
100
'——'S
57.9
44.9
10.8 <2.8
( cepha lextn) -monohydra t
100
47.8
25.4
4.9 <0.9
B ei spiel 2
Natrium-7-[D- (a-amino-a-phenylacetamido} ] -3- (3-methylisoxazol- j
5-vl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat _
Zu 0,8 mMol einer gerührten wässrigen Suspension der Zwitterionenform
von 7-[D-a-Amino-a-phenylacetamido)]-3-(3-methylisoxazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
gibt man bei Raumtemperatur 1 η wässriges Natriumhydroxyd bis man eine klare Lösung (pH 10,8) erhält. Diese Lösung wird
sofort gefriergetrocknet, wobei man unreines, festes Natrium-7_[d_
(a-amino-a-phenylacetamido)]-3-(3-methylisoxazol-5-yl) -
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carbonyl thiomethyl^-cephem^-carboxylat erhält.
7-[D-a-Amino-a-(3-thienyl)-acetamido]-3-(3-methylisoxazol-5-yl)
carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man bei dem Verfahren gemäß Beispiel 1 das darin verwendete D-(-)-oc-Amino-a-phenylacetylchloridhydrochlorid
durch eine äquimolare Gewichtsmenge D-(-)-a-Amino-a-(3-thienyl)-acetylchloridhydrochlorid ersetzt.
B ei spie 1
7- [ D-a-Amino-a- (2- thienyl) -acetamido ] -3- ( 3-methylisoxazol-5-yl) carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Wenn man genau wie in Beispiel 1 verfährt, jedoch eine äquimolare Gewichtsmenge D-(-)-a-Amino-a-(2-thienyl)-acetylchlorid-!
hydrochlorid anstelle des dabei verwendeten D-^-)-2-Phenylglycyl chloridhydrochlorids verwendet, so erhält man diese Verbindung.!
Acetoxymethyl^-LD-a-aminophenylacetamidol^'-O-inethylisoxazol-5-yl)-carbonvlthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
Zu einer Lösung von Acetoxymethyl-7-amino-3-(3-methylisoxazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
(regeneriert aus 0,009 Mol des Hydrochlorids davon) in 30 ml Äthylacetat
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gibt man 0,020 Mol Pyridin. Man kühlt diese Mischling in Eis und rührt während man 10 Minuten lang 0,010 Mol D-(-)-2-Phenylglycinchloridhydrochlorid
in 30 ml Äthylacetat zugibt. " Nach weiteren 20 Minuten in der Kälte rührt man 1 Stunde bei Raumtemperatur
weiter. Die Mischung wäscht man nacheinander mit wässrigem Natriumbicarbonat, 0,1 η Chlorwasserstoffsäure und
Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein, wobei man das gewünschte Acetoxymethyl-7-[D-a-aminophenylacetamido]-3-(3-methylisoxazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxyla;t
als ein öl erhält, das nach Verreiben in Cyclohexan kirstalli- ι
siert. J
Die entsprechenden Pivaloyloxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl, j
und Phenacylester zu dem obigen Acetöxymethylester werden hergestellt, indem man das in dem obigen Verfahren verwendete
Acetoxymethyl-7-amino-3-(3-methyl-isoxazol.-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid
durch 0,009 Mol des Hydrochlorids der Pivaloyloxymethyl-, Methoxymethyl-, Acetonyl-bzw. Phenacylester von 7-Amino-3-(3-methylisoxazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
ersetzt.
II. Verbindungen, worin Z die Bedeutung l-4-yl
besitzt.
Herstellung der Ausgangsmaterialien
Kalium-l-methvl-1,2,3-triazol-4-thiocarboxylat
(A) l-Methvl-4-carboxvl-l,2,3,-triazol
Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren von Christian Pedersen,'
Acta Chimica Scand. 13_, 888 (1959) hergestellt. ,
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Eine Mischung von 78 g (1,2 Mol) NaN,, 100 g (0,8 Mol)
■z D -χ
Dimethylsulfat und 10 cnr 50 %-iger NaOH in 200 cnr Wasser
erhitzt man vorsichtig auf einem Dampfbad während ca. 45 Minuten (anfänglich tritt eine heftige Gasentwicklung ein)
in einer Destillationsvorrichtung, die so ausgelegt ist, daß das Destillat (CH3N3 + Wasser) in 100 cm3 eisgekühltem Toluol
j gesammelt wird. Man trocknet die CH,N,-Lösung über CaCl9,
gibt 200 cm trockenes Benzol zu und gibt die sich ergebende j Lösung zu einer gekühlten Lösung von 32 g (0,45 Mol) Propiolsäure
in 500 cnr Toluol. Diese Lösung läßt man bei 220C
48 Stunden stehen. Das kristalline Produkt, l-Methyl-4-carboxyl-l,2,3-triazol
wird durch Filtrieren gesammelt, mit Benzol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt
49,5 g (87 %), F 205° (Zers.) (Theorie 2240C).
Anmerkung: (1) Das Produkt könnte aus Wasser bis zu
F 218 - 219° umkristallisiert werden.
' (2) Das Produkt kann bis zu 10 % eines anderen
! Isomeren enthalten (NMR)
(3) Die Verwendung konzentrierterer Lösungen kann
zu einer exothermen Reaktion und dem Verlust j von etwas CH3N3 führen. ' J
(B) 1-Methvl-l,2,3-triazol-4-carbonylchlorid
20,32 g (0,16 Mol) der obigen Säure mit 5 Tropfen Dimethyl- j
-ζ j
formamid erhitzt man in 200 cm Benzol zum Rückfluß. Man gibt
tropfenweise unter Rühren 40,8 g (0,32 Mol) (27,2 cnr) Oxalylchlorid
in 50 cnr Benzol zu. Nach der Zugabe hält man die Lösung 2 Stunden am Rückfluß, kühlt und dampft im Vakuum ein.
Der Rückstand wird durch Lösen in 95 cnr5 Benzol und Verdünnen
mit 145 cm' Cyclohexan kristallisiert. Die Ausbeute an
- 33 -
309836/1191
l-Methyl-l,2,3-triazol-4-carbonylchlorid beträgt 20,83 g,
(89 %), F 106 bis 1080C.
(C) l-Methyl-l,2,3-triazol-4-thiocarbonsäure (Kaliumsalz)
Man gibt 20,83 g (0,143 Mol) des obigen Säurechlorids portionsveise
unter Rühren und Kühlen bei 50C unter N2 zu einer H2S
(Phenolphthaleinendpunkt)-gesättigten Lösung von 4,2 g (0,286 Mol) Kaliummetall in 250 cnr absolutem Äthanol.
Man rührt die Mischung 3 Stunden bei 50C, dampft bei 250C
im Vakuum (12 mm) ein, wobei man 37,31 g Produkt erhält, das ca. 60 % Gew.-/Gew. (95 %) l-Methyl-l,2,3-triazol-4-thiocarbonsäure
(als Kaliumsalz) enthält. Die Hauptverunreinigung ist KCl.
7-Amino-3- (1-methyl-l,2,3-triazol-4-yl)-carbonylthiomethyl- j
3- cephem-4- carbonsäure . j
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 27,2 g (0,1 Mol) j 7-Aminocephalosporansäure und 8,4 g (0,1 Mol) Natriumbicarbonat|
in 600 ml wässrigem Phosphat, gepuffert bei pH 6,4,· gibt man j 30,2 g Kalium-l-methyl-l,2,3-triazol-4~thiocarboxylat (ge- ;
schätzte Reinheit 60 Gew.-%). Man erhitzt die Mischung unter >
Stickstoff atmosphäre 5 Stunden auf 50° und rührt dam 12 Stunden!
ohne Wärme von außen. Das Produkt sammelt man durch Filtrieren, wäscht mit Wasser und Aceton und trocknet im Vakuum über
Phosphorpentoxyd wobei sich 12,2 g (34 %) 7-Amino-3-(l-methyll,2,3-triazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
als kristalliner Feststoff ergeben, F 233-235° (Zers.). IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.
Analyse C12H13N5O4S2
| C | 57 | - | 34 | H | ,69 | N | ,71 % | |
| berechnet: | 40, | 65 | 3 | ,83 | 19 | ,46 %. | ||
| gefunden: | 40, | 3 | 19 | |||||
| - | ||||||||
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Das Filtrat wird mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 6,4 eingestellt,
wobei sich eine zweite Fraktion von 5,9 g ergibt.
Pivaloyloxymethyl-y-amino^-(1-methyl-l,2,3-triazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
Verfahren (A). Diese Verbindung wird hergestellt, indem man die vorstehend verwendete 7-Aminocephalosporansäure durch
eine äquimolare Gewichtsmenge Pivaloyloxymethyl-7-aminocephalosporanathydrochlorid,
hergestellt gemäß Beispiel 2 der britischen Patentschrift 1 229 453 aus 7-Aminocephalosporansäure ersetzt.
Die deutsche Patentschrift 1 904 585 (Farmdoc 39 445) ist der britischen Patentschrift 1 229 453 äquivalent.
Verfahren (B). Diese Verbindung wird hergestellt, indem man die 6,8 g (0,025 Mol) 7-Aminocephalosporansäure, die bei dem
Verfahren gemäß Beispiel 2 der britischen Patentschrift 1 229 453 verwendet werden durch eine äquimolare Gewichtsmenge 7-Amino-3-(1-methyl-l,2,3-triazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
ersetzt.
Die entsprechenden Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Acetonyl-
und Phenacylester von 7-Amino-3-(1-methyl-l,2,3-triazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
werden hergestellt, indem man in Verfahren (B) das dabei verwendete Chlormethylpivalat
durch eine äquimolare Gewichtsmenge Chlormethylacetat, Chlormethylmethyläther, Chloraceton bzw. Phenacylbromid er-
! setzt.
! Acetoxymethyl^-amino^-(1-methyl-l,2,3-triazol-4-yl)-
; carbonylthiomethvl-3-cephem-4-carboxylat
! Diese Verbindung wird hergestellt, indem man die oben (bei der j Umsetzung mit Kalium-1-methyl-l,2,3-triazol-4-thiocarboxylat)
verwendete 7-Aminocephalosporansäure durch eine äquimolare
309836/1191
Gewichtsmenge Acetoxymethyl^-aminocephalosporanathydrochlorid,
hergestellt gemäß Binderup et al., Journal of Antibiotics, XXIV (11), 767-773 (November 1971) ersetzt.
Auf ähnliche Weise werden die entsprechenden Pivaloyloxymethyl-J
Methoxymethyl-, Acetonyl- und Phenacylester von 7-Aminocephalosporansäure (als Hydrochloride) hergestellt, indem man
bei dem Verfahren gemäß Binderup et al., ibid. das Chlormethylacetat durch äquimolare Gewichtsmengen Chlorinethylpivalat, i
Chlormethylmethyläther, Chloraceton bzw. Phenacylbromid ersetzti
Jedes dieser dreiEsterhydröchloride von 7-Aminocephalosporan- j
säure wird dann umgesetzt wie das Acetoxymethylesterhydrochlorid, wobei sich der entsprechende Ester von 7-Amino-3-(l-methyll,2,3-triazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
ergibt.
B e i s ρ i e 1
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 7,11 g (0,02 Mol)
7-Amino-3-(l-methyl-l,2,3-triazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 200 ml trockenem Methylenchlorid gibt man nacheinander 3,64 g (0,036 Mol) Triäthylamin, 5,32 g
(0,044 Mol) JJ,N-Dimethylanilin und 6,54 g (0,06 Mol) Trimethylchlorsilan.
Man erhitzt die Mischung 30 Minuten zum Rückfluß und kühlt dann auf 4°. Man gibt 4,12 g (0,02 Mol) D-(^)-2-Phenylglycylchloridhydrochlorid
zu und rührt die Aufschlämmung j 1 Stunde bei 4 bis 6° und dann 1 Stunde ohne Kühlen von außen, j
Man gibt die Mischung unter Rühren zu 100 ml Wasser und das j
! Material, das ausfällt, wird durch Filtrieren gesammelt. ;
Die wässrige Phase des Filtrats wird mit Äthylacetat beschichtet und der pH wird durch Zugeben von 2 η Natriumhydroxyd auf
4,5 eingestellt. Der ausfallende Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Aceton gewaschen und im Vakuum über
Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei sich 3,24 g 7-[D-a-Amino- |
- 36 -
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phenylacetamido]-3-(1-methy1-1,2,3-triazol-4-yl)-carbonyl- !
thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure als weißer amorpher Fest- j stoff ergibt, F 168 bis 170°, Zers. Das IR-Spektrum (KBr Scheibe)
zeigt Absorptionsmaxima (pm" ) bei 1780 (ß-Lactamcarbonyl), \
1700 (Amidcarbonyl), 1660 (Thiolestercarbonyl), 1610 und 1400 j
(Carboxylat, 705 (Phenyl). Das NMR-Spektrum einer Lösung j dieses Produkts in dg-Dimethylsulfoxyd: Deuteriumoxyd (1:2)
und Deuteriumchlorid (Spur) zeigt Absorptionen [ppm (S) aus Tetramethylsilan], die wie folgt zugeordnet werden: Singlet (IH)!
bei 8,55 aufgrund des Triazolringprotons, Singlet (5H) bei 7,53 | aufgrund des Benzolringprotons, Dublets zentriert bei 5,75 (IH)
und 5,11 (IH) für die ß-Lactamprotonen, Multiplet (5H) von
4,49 bis 3,85 für die exocyclischen Methylen- und N-Methylprotonen,
AB Muster (2H), zentriert bei 3,50 für die Protonen am C2 des Dihydrothiazinrings.
Analyse
berechnet: gefunden:
Diese Probe von 7-[D-a-Aminophenylacetamido]-3-(1-methy1-l,2,3-triazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(neue Verbindung genannt) zeigt nach Lösen in Dimethylsulfoxyd bei 14 γ/ml und anschließender Verdünnung mit Nährbrühe die
folgenden minimalen Hemmkonzentrationen (M.I.C.) in γ/ml
gegenüber den angegebenen Mikroorganismen, bestimmt durch
Inkubation über Nacht bei 37°C durch Reihanverdünnung.
Die Ergebnisse mit einem bekannten, oral absorbierten Cephalosporin sind ebenfalls angegeben.
- 37 -
| C | 28 | H | 83 | N | ,49 | H | 2° | % |
| 44, | 55 | 4, | 63 | 15 | ,03 | 9 | ,95 | % |
| 43, | 4, | 15 | 7 | ,19 | % | |||
| • 7 | ,23 | |||||||
M/12 399
D. pneurconiae
♦ 5# Serum*
♦ 5# Serum*
Str. Pycgenes
+ 5% Serun*
+ 5% Serun*
S. aureus Smith$ A 9537
S. aureus Sisltht A 9537
♦ 5Ο^δ Serum
S. aureus BXI633-2 A9606 bei 10-3 Verd.
S. aureus BXI633-2 A9606
beilC-2 Verd.
M.I.C. In", γ /ml.
Neue Verbindung A9585
A 9604 CeOhalexin
<.OO5; .016; .OI6 Ο.ΐβ; Ο.ΐβ; 0.ΐβ
<.005; .016; .Οίο O.I6; O.I6; 0.
S. aureus meth.-resist.;
bei 10" Verd.
S. aureus
bei 10-3 Verd..
bei 10-3 Verd..
A15097
A9748 A9748
0.3; 0.6; 4; 4;
1.3; 1.3; l; 2.5;
4; 4; 8 '"
4; 4; 8; 8; 16 ■
S. aureus
bei 10-2 Verd."
bei 10-2 Verd."
SaI. enteritldis} A9531 <0.25; .04;
E. coil Juhlt A15119
<0.25; 0.3;
A9675 4; 16;
A9977 <0.25; 0.3;
E. colit
K. pneumoniae+
0.6; 1.3;
2.5; 2.5; 2; 4; 2 4; 4; 4 32; 32;
32; 32; 125; 63/
8; 8; 8 16; 32;
K. pneumoniae+
Pr. mirabllis*
Pr. morganiii
Pr.
Pr. mirabllis*
Pr. morganiii
Pr.
4; 4; 4
AI513O 2; 4; 8 l6; Id; 16.
A99OO - <0.25; 0.6; 0.6 4; 8; 4
AI5153 32; 63; 32
>125; >125; >125
A9843A 125; > 125 ;> 125 >125;>125;>125
Ser. taarcescensl A20019 125; 125; 63
>125; >125; >125
.Nährbrühe _"' bei 10"4 Verdünnung
Antibioltikumtestbrühe'
- 38 -
309836/1
M/12399
Blutspiegel bei der Maus nach oraler Verabreichung wurden mit folgenden Ergebnissen bestimmt:
COOH
H1=
Dosis mg/kg
0.5 1 2 3.5 Stunden nach Verabreichung
- CK.
100 100
7.9
8.6
13.2
11.8
11.8
6.8 6.2
1.3 1.3
(Cephalexin) -monohydrat·.
100 100
30.5
16.6
22.4
22.4
5.0
4.8
1.1 0.7
Beispiel 7
Natrium-7-[D- (a-amino- o-phenylacetamido)-3-[S-(l-methyl-1,2,3-triazol-4-vl)-carbonyl1-thiomethyl-3-cephem-4-carboxvlat
Zu einer gerührten wässrigen Suspension der Zwitteriönenfornf"voii
7- [ D- (a-Amino-cc-phenylace tamido) -3- [ S- (1-methyl-l, 2,3-triazol-4-yl)-carbonyl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(0,8 Mol) gibt man bei Raumtemperatur 1 η wässriges Natriumhydroxyd bis man eine klare Lösung erhält (pH 10,8). Diese Lösung wird
sofort gefriergetrocknet, wobei sich unreines festes Natrium-7_
[ D_(a-amino-a-phenylacetamido)-3-[S-(1-methyl-l,2,3-triazol-4_yl)_carbonyl]-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
ergibt.
- 39 -
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MO
7-[D-a-Amino-α-(3-thienyl)-acetamido]-3-(1-methyl-l,2,3-triazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-car'bonsäure
Diese Verbindung stellt man her, indem man in dem Verfahren gemäß. Beispiel 6 das darin verwendete D-(-)-a-Amino-cc-phenylacetylchloridhydrochlorid
durch eine äquimolare Gewichtsmenge D-(-)-a-Amino-a-(3-thienyl)-acetyl-chloridhydrochlorid
ersetzt.
7-[D-α-Amino-oc-(2-thienyl)-acetamido]-3-(1-methyl-l,2,3-triazol-4-yl)-carbonyl thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure
_____
Wenn man genau wie in Beispiel 6 arbeitet, jedoch eine äquimolare Gewichtsmenge D-(-)-a-Amino-a-(2-thienyl)-acetylchl oridhydrochlorid
anstelle des darin verwendeten D-(-)-2-Phenylglycylchioridhydrochlorids
verwendet, so erhält man· diese Verbindung.
Beispiel 10 i
Acetoxymethyl-7- [ D-a-aminophenylacetamido ] -3- (1-methyl-l, 2,3- '■
triazol-4-vl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat ι
;
Zu einer Lösung von Acetoxymethyl-7-amino-3-(1-methyl-l,2,3- j
Ί triazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (re- |
j generiert aus 0,009 Mol des Hydrochlorids) in 30 ml Äthylacetat ! gibt man 0,020 Mol Pyridin. Man kühlt die Mischung in Eis und j
! rührt, während man über 10 Minuten 0,010 Mol D-(-)-2-Phenylglycin-
j chloridhydrochlorid in 30 ml Äthylacetat zugibt. Nach weiteren i
ί ■ !
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zwanzig Minuten in der Kälte rührt man 1 Stunde bei Raumtemperatur
weiter. Dann wird die Mischung nacheinander mit wässrigem Natriumbicarbonat, 0,1 η Chlorwasserstoffsäure und
Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das gewünschte Acetoxymethyl-7-[D-a-aminophenylacetamido]-3-(l-methyl-l,2,3-triazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
als ein Öl zurückbleibt, das bei Verreiben in Cyclohexan kirstallisiert.
Die entsprechenden Pivaloyloxymethyl·; Methoxymethyl-, Acetonyl-
und Phenacylester, die dem obigen Acetoxymethylester entsprechen werden hergestellt, indem man das in dem obigen Verfahren
verwendete Acetoxymethyl^-amino^-(1-methyl-l,2,3-triazol-4-yl)-oarbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid
durch 0,009 Mol des Hydrochlorids der Pivaloyloxymethyl-, Methoxymethyl-, Acetonyl- und Phenacylester von 7-Amino-3-(1-methyl-l,2,3-triazol-4-yl)-carbonylthiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure
ersetzt.
III. Verbindungen, worin Z die Bedeutungen l,2,3-Thiadiazol-4
j oder 5-yl besitzt
Herstellung der Ausgangsmaterialien
l 1|2,3-Thiad^azol->5-thiocarbonsäuret Kaliumsalz r III 1f2,3-Thiadiazol~5-carbonsäure, I
l 1|2,3-Thiad^azol->5-thiocarbonsäuret Kaliumsalz r III 1f2,3-Thiadiazol~5-carbonsäure, I
Diese Säure ist von D. L, Pain und R. Slack, J, Chem. Soc,
516£ (1965) und von R. Raap und Micetich, Can. J. Chem., 46,
1057 (196ρ) beschrieben.
- 41 -
309836/ 1191
1,2.^-Thiadiazole-carbonylchlorid, II.
Verbindung II stellt man her, indem man in 50 ml trockenem,..... siedendem Benzol, das etwa 5 Tropfen Dimethylformamid enthält,
15,4 g (118 mMol) der Säure I suspendiert und tropfenweise
(unter N2-Atmosphäre) 18,9 g (147 mMol) Oxalylchlorid zugibt.
Nachdem man 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt hat, kühlt man die Mischung, konzentriert und destilliert, wobei sich das
Säurechlorid II ergibt.
lt2,3-Thiadiazol-5-thiocarbonsäuren Kaliumsalz, III
15,6 g (105 mMol) des obigen Säurechlorids II, gelöst in 40 ml trockenem Benzol gibt man tropfenweise unter N2-Atmosphäre
zu einer Lösung frisch hergestelltem KSH aus 210 mMol Kalium in 200 ml trockenem Äthanol, gesättigt mit. H2S, "das
gerührt und bei 50C gehalten wird. Nachdem man 2 Stunden bei
50C gerührt hat, wird die Mischung im Vakuum bei 30 bis 350C
konzentriert, wobei ein gelber Feststoff zurückbleibt, der ca. 67 % Verbindung III, nämlich 27,2 g, enthält.
1T2T 3-Thiadiazol-4-thiocarbonsäure, Kaliumsalz
1,2.3.Thiadiazol-4-carbonylchlorid IV
Dieses Säurechlorid ist von D.L. Pain und R. Slack, J. Chem.
Soc, 5166 (1965) beschrieben.
lT2r3-ThiadiazQl-4-thiocarbonsäure. Kaliumsalz, V
Diese Verbindung wird wie oben für Verbindung III beschrieben hergestellt aus 24,6 g (165 mMol) des Säurechlorids IV und
KSH (aus 330 mMol Kalium, 300 ml Äthanol und H2S): Man erhält
41,2 g eines gelben Feststoffs, NMR-AiÄyse ergibt 67 %
Verbindung V.
- 42 309836/1 191
7-Amino-3-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Zu einer Aufschlämmung von 27,2 g (0,1 Mol) 7-Aminocephalosporansäure
und 8,4 g (0,1 Mol) Natriumbicarbonat in 600 ml 0,1 molarem wässrigem Phosphat (gepuffert bei pH 6,4) gibt
man unter Rühren 27,4 g (0,1 Mol) Kalium-l,2,3-thiadiazol-4-thiocarboxylat
(geschätzte Reinheit 67 Gew.-%, Verunreinigung Kaliumchlorid). Man erhitzt die Mischung unter Stickstoffatmosphäre
5 Stunden auf 50°und läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen. Das Produkt das ausfällt wird durch Filtrieren gesammelt,
mit Wasser und Aceton gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei sich 22,8 g ergeben. Die
Ausbeute beträgt 64 %. Die IR und NMR-Spektren dieses Produkts
stehen in Einklang mit der Struktur.
Analyse
| C | H | N | ,63 | |
| berechnet: | 36,86 | 2,81 | 15 | ,00 |
| gefunden: | 36,95 | 3,06 | 15 | |
Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-(l,Z,3-thiadiazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
Verfahren A: Die obige Verbindung wird hergestellt, indem man die vorstehend verwendete 7-Aminocephalosporansäure durch eine
äquimolare Gewichtsmenge Pivaloyloxymethyl-7-aminocephalosporanathydrochlorid,
hergestellt gemäß Beispiel 2 der britischen Patentschrift 1 229 453 aus 7-Aminocephalosporansäure, ersetzt.
Die deutsche Patentschrift 1 904 585 (Farmdoc 39 445)
ist der britischen Patentschrift 1 229 453 äquivalent.
- 43 -
309836/119 1
Verfahren B: Die obige Verbindlang wird hergestellt, indem man die 6,8 g (0,025 Mol) 7-Aminocephalosporansäure, die gemäß dem
Verfahren von Beispiel 2 der britischen Patentschrift 1 229 verwendet werden, durch eine äquimolare Gewichtsmenge
7-Amino-3-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
ersetzt.
Die entsprechenden Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Acetonyl-
und Phenacylester von 7-Amino-3-(l»2,3-thiadiazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
werden hergestellt, indem ; man bei Verfahren B das dabei verwendete Chlormethylpivalat
durch eine äquimolare Gewichtsmenge Chlormethylacetat, Chlormethylmethyläther, Chloraceton bzw. Phenacylbromid
ersetzt.
Acetoxymethyl-7-amino-3-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man die oben (bei der Umsetzung mit l,2,3-Thiadiazol-4-thiocarbonsäure)
verwendete 7-Aminocephalosporansäure durch eine äquimolare Gewichtsmenge Acetoxymethyl-7-aminocephalosporanathydrochlorid
ersetzt, das gemäß Binderup et. al., Journal of Antibiotics, XXIV (11), 767-773 (November 1971) hergestellt
wird. j
Auf ähnliche Weise werden" die entsprechenden Pivaloyloxymethyl-1,
Methoxymethyl-, Acetonyl- und Phenacylester von 7-Aminocephalosporansäure (als Hydrochloride) hergestellt, indem man
bei dem Verfahren gemäß Binderup et al., ibid., das Chlormethylacetat durch äquimolare Gewichtsmengen Chlormethylpivalat,
Chlormethylmethyläther, Chloraceton bzw.Phenacylbromid ersetzt. Jedes dieser Esterhydrochloridevon 7-Aminocephalosporansäure
wird dann wie das Acetoxymethylesterhydrochlroid umgesetzt, wobei sich die entsprechenden Ester
- 44 -
3 0 9 8 3 6/1191
von 7-Amino-3-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
ergeben.
7-Amino-3-(l,2,3-thiadiazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem- j 4-carbonsäure
Zu einer Suspension von 27,2 g (0,1 Mol) 7-Aminocephalosporansäure
in 400 ml 0,1 molarem wässrigem Phosphat (gepuffert bei pH 6,4) gibt man 10 ml Methylisobutylketon und dann 8,4 g
(0,1 Mol) Natriumbicarbonat. Man gibt 27,1 g (0,0985 Mol) Kalium-l,2,3-thiadiazol-5-thiocarboxylat (geschätzte Reinheit
67 Gew.-%, Verunreinigung Kaliumchlorid) zu und rührt die Mischung unter Stickstoffatmosphäre 3,5 Stunden bei 56°.
Dann kühlt man die Mischung und filtriert ab, wobei man einen Feststoff erhält, der mit Wasser und Aceton gewaschen und im
Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 4,1 g, F 200°, Zers. Die IR- und NMR-Spektren stehen in
Einklang mit der Struktur.
Analyse
| 0,5 : | H2O | H | 02 | N | 25 | • H | 2° |
| C | 3, | 13 | 15, | 77 | 2 | ,45 | |
| 35 | ,96 | 3, | 14, | , 2 | ,58 | ||
| 37 | ,03 | ||||||
berechnet:
gefunden:
gefunden:
Man erhält eine zweite Fraktion von 5,0 g, wenn man den pH des Filirats mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf 5,5 einstellt
und den Feststoff wie oben sammelt.
Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4~carboxylat
Verfahren A: Man stellt diese Verbindung her, indem man die oben erwähnte 7-Aminocephalosporansäure durch eine äquimolare
Gewichtsmenge Pivaloyloxymethyl-7-aminocephalosporanathydrochlorid,
hergestellt gemäß Beispiel 2 der britischen
309836/1191
Patentschrift 1 229 453 aus 7-Aminocephalosporansäure, ersetzt. Die deutsche Patentschrift 1 904 585 (Farmdoc 39 445) ist der
britischen Patentschrift 1 229 453 äquivalent.
Verfahren B: Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man die. 6,8 g (0,025 Mol) 7-Aminocephalosporansäure,
die bei dem Verfahren gemäß Beispiel 2 der britischen Patentschrift
1 229 453 verwendet werden, durch eine äquimolare Gewichtsmenge 7-Amino-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
ersetzt.
Die entsprechenden Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Acetonyl-
und Phenacylester von 7-Amino-3-(l,2,3-thiadiazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
stellt man her, indem man bei dem oben beschriebenen Verfahren B das dabei
verwendete Chlormethylpivalat durch eine äquimolare Gewichtsmenge Chlormethylacetat, Chlormethylmethyläther, Chloraceton
bzw. Phenacylbromid ersetzt.
Acetoxymethyl-7-amino-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-ceT3hem-4-carboxylat
,
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man die oben (bei der
Umsetzung mit l,2,3-Thiadiazol-5-thiocarbonsäure) verwendete 7-Aminocephalosporansäure durch eine äquimolare Gewichtsmenge Acetoxymethyl-7-aminocephalosporanathydrochlorid, hergestellt
gemäß Binderup et al., Journal of Antibiotics, XXIV (IiL), 767-773 (November 1971), ersetzt.
Auf ähnliche Weise werden die entsprechenden Pivaloyloxymethyl-1,
Methoxymethyl-, Acetonyl- und Phenacylester von 7-Aminocephalosporansäure (als Hydrochloride) hergestellt, indem man
das Chlormethylacetat gemäß dem Verfahren von Binderup et al., ibid, durch äquimolare Gewichtsmengen Chlormethylpivalat,
- 46 -
309836/1 191
Chlormethylmethyläther, Chloraceton bzw. Phenacylbromid ersetzt. Jedes dieser Esterhydrochloridevon 7-Aminocephalosporansäure
wird dann umgesetzt wie das Acetoxymethylesterhydrochlorid, wobei sich der entsprechende Ester von 7-Amino-
3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbon-j
säure ergibt.
7-[D-(-)-a-Aminophenylacetamido]-3-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 17,9 g (0,05 Mol) 7-Amino-3-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)-carbonylthiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure
in 400 ml trockenem Methylenchlorid gibt man nacheinander 9,1 g (0,09 Mol) Triäthylamin, 13,3 g (0,11 Mol)
Ν,Ν-Dimethylanilin und 16,3 g (0,15 Mol) Trimethylchlorsilan.
Man erhitzt die Mischung 30 Minuten zum Rückfluß und kühlt dann auf 5°. Dann gibt man 11,3 g (0,55 Mol) D-(-)-Phenylglycylchloridhydrochlorid
zu und rührt die Mischung 40 Minuten bei 5 bis 7° und dann 1 Stunde ohne Kühlung von außen. Man
gibt die Mischung unter Rühren zu 200 ml Wasser und entfernt das unlösliche Material durch Abfiltrieren. Die wässrige
Phase des Filtrats wird mit 50 ml Methanol verdünnt und der pH wird mit 2 η Natriumhydroxydlösung auf 4,0 eingestellt.
Der weiße Feststoff, der ausfällt, wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum
! getrocknet. Man schlämmt das Produkt 20 Minuten in 150 ml j trockenem Äther auf, sammelt es und trocknet es im Vakuum,
; wobei sich 5,8 g, 24 % eines weißen amorphen Feststoffs er-
; geben, F 180 bis 182°, Zers. Das IR-Spektrum (KBr Scheibe)
j zeigt Absorptionsmaxima (cm ) bei 1780 (ß-Lactamcarbonyl),
! 1390 (Carboxylat), 705 (Phenyl). Das NMR-Spektrum einer
1690 (Amidcarbonyl), 1665 (Thiolestercarbonyl), 1610 und
enyl).
- 47 -309836/1 191
Lösung des Produkts in dg-Dimethylsulfoxyd: Deuteriumoxyd (1:2)
und Deuteriumchlorid (Spur) zeigt Absorptionen [ppm (<Γ ) aus
Tetramethylsilan], die wie folgt zugeordnet werden: Singlet (IH) bei 9,69 aufgrund des Thiadiazolringprotons,
Singlet (5H) bei 7,52 für die Benzolringprotonen, Düblets zentriert bei 5,74 (IH) und 5,11 (IH) aufgrund des ß-Lactamprotons,
Singlet (IH) bei 5,28 für das Benzylproton, AB-Guartett (2H) zentriert bei 4,22 aufgrund des exocyclischen
Methylenprotons, AB Quartett (2H) zentriert bei 3,57 aufgrund der Protonen am C2 des Dihydrothiazinrings.
Analyse C-^
| C | ,78 | H | 76 | N | ,74 | H2O | |
| berechnet: | 44 | ,84 | 3, | 96 | 13 | ,12 | 3,53 % |
| gefunden: | 45 | 3, | 13 | 3,43 % | |||
Diese Probe von 7~[D-a-Aminophenylacetamido]-3-(l,2,3-thiadiazol
4-.yl)_carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (neue Verbindung
genannt) zeigt nach Lösen in Nährbrühe die folgenden minimalen Hemmkonzentrationen (M.I.C.) in γ/ml gegenüber
den aufgeführten Mikroorganismen bei Inkubation über Nacht bei 37°C durch Reiheinverdünnung.
Ein bekanntes, oral absorbiertes Cephalosporin dient als Vergleich.
- 48 -
309836/1191
| M/12 399 | M.I.C. | in > | 2309135 | 32 | .08 | I .16 ! ! |
| mt W ^^ ^^b %^ ^^ ^^^ j ~ ^ ^ | . 0. | .08 | • 3 | |||
| Organismus | ■.,'..■ CeDha- |
1 | 3 | .6· ! | ||
| A 9585 | ' VmI. | Verbinduner lex in | 2 | 2.5 ; | ||
| D. pneumoniae + 5£ Serum* |
A9ÖO4 | feue | 3 | 2 I | ||
| Str. Pyogenes + 5£ Serum* |
A9537 | 2 | 2 | |||
| S. aureus Smith+ | A 9537 | I | 4 * |
32 | ||
| S. aureus Smith+ τ 5OJj Serum |
A96o6 | 1 | ||||
| S. aureus BXIO33-2 beilO"3 verd. . |
A 9606 | 2 | 32 | |||
| S. aureus BXI633-2 bei 10" ^ Verd. |
A15097 | 0. | 08 | 63 2 |
||
| S. aureus meth.- resist; beilO"-5 |
8 | |||||
| Verd. | A9748 | 1 | 16 | |||
| S. aureus bei10"^ Verd.- · |
Α97^8 A9531 ' |
16 | 5 | 8 | ||
| S. aureus bei 10-2 verd.. SaI. enteritidis+* |
A15119 | AL25 | 16 | |||
| E. coli Juhlt | A 9675 | 125 | 8 | |||
| E. coil+ | A9977 | >125 | ||||
| K. pneumonia eγ | A15130 | >125 | ||||
| K. pneumoniae+ | A99OO ' | >125 | ||||
| Pr. mirafcilist | A15153 | totibiotikumtestbrühe _ | ||||
| Pr. tr.organii+ | A9843A, | |||||
| ?r. aeruginosal | A20019 | |||||
| Ser. marcescens+ | - ^ j | |||||
| * 5Ο5* Nährbrühe | ||||||
| +"bei 10 Verdünnung | ||||||
309836/1 191
| 2309135 | R1= | Blutspiegel in γ/ml | j | 100 | 0.5 1 2 3.5 | 11.8 | 3.3 | 0.8 | |
| Blutspiegel bei der Maus wurden nach oraler Verabreichung | O |p ' | Dosis | Stunden nach Verabreichung | ||||||
| mit folgenden Ergebnissen bestimmt: | mg/kg | 3-9.0 | 7.9 | 2.9 | |||||
| M/12 399 , | / X-CH-CONH-t—f ^ NH // Nv-^~ CH2r1 |
N=N | 17.7 | ||||||
| 50 | 0 COOH | -K (Cephalexin)-monohydrat |
100 | ||||||
| 54.6 | |||||||||
Natrium-7- [D- (a-amino-a-phenylacetamido) ] -3- (1,2,3- thiadiazol-4-yl)-carbonvlthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
Zu einer gerührten wässrigen Suspension der Zwitterionenform von 7-[D-(a-Amino-a-phenylacetamido)]-3-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)
carbonylthlomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (0,8 mMol) gibt man
bei Raumtemperatur 1 η wässriges Natriumhydroxyd bis man eine
klare Lösung (pH 10,8) erhält. Diese Lösung wird sofort gefriergetrocknet, wobei man unreines, festes Natrium-7-[D-(α-ainino-a-phenylacetamido)
]-3-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)-
- 50 -
309836/1191
carbonylthiomethyl^-cephem^-carboxylat erhält.
7-[l>-a-Ainino-a-(3-thienyl)-acetamido]-3-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)-carbonvlthiomethvl-3-ceT3hem-4-carbonsäiire
Man stellt diese Verbindlang her, indem man bei dein Verfahren
gemäß Beispiel 11 eine äquimolare Gewichtsmenge D-(-)-a-Aminoa-(3-thienyl)-acetylchloridhydrochlorid
anstelle des dabei verwendeten D-(-J-a-Amino-a-phenylacetylchloridhydrochlorids
verwendet.
Beispiel 14 . 7- [D-oc-Amino-a- (2-thienyl)-acetamido]-3- (1,2,3-thiadiazol-4-yl)f
carbonyl thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Wenn man genau gemäß dem Verfahren von Beispiell 11. arbeitet und anstelle des darin verwendeten D-(-)-2-Phenylglycylchlorid γ
hydro Chlorids eine äquimolare Gewichtsmenge D-(-)-oc-Amino-a-(2-thienyl)-acetylchloridhydrochlorid
verwendet, so erhält man diese Verbindung.
Ace toxymethyl-7- [ D-a-aminophenylace tamido ]-3- (1,2,3-thiadiazol-4-vl)
- carbonyl thi ome thvl- 3- cephem-4- carboxylat
Zu einer Lösung von Acetoxymethyl^-amino^-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
(regeneriert aus 0,009 Mol des Hydro Chlorids) in 30 ml Äthylacetat gibt
- 51 -
309836/1191
man 0,020 Mol Pyridin. Man kühlt die Mischung in Eis und rührt
während man 0,010 Mol D-(-)-2-Phenylglycinchloridhydrochlorid in 30 ml Äthylacetat während 10 Minuten zugibt. Nach weiteren
20 Minuten in der Kälte rührt man 1 Stunde bei Raumtemperatur. Dann wäscht man die Mischung nacheinander mit wässrigem
Natriumbicarbonat, 0,1 η Chlorwasserstoffsäure und Wasser,
trocknet und dampft im Vakuum ein, wobei das gewünschte Acetoxymethyl-7-(D-a-aminophenylacetamido]-3-(l,2,3-thiadiazol-4
yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat als ein Öl zurück-i
bleibt, das bei Verreiben in Cyclohexan kristallisiert. \
Die Pivaloyloxymethyl-, Methoxymethyl-, Acetonyl- bzw. Phenacyljester
die dem obigen Acetoxymethylester entsprechen werden j
hergestellt, indem man das Acetoxymethyl-7-amino-3-(l,2,3- j thiadiazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid,
das in dem obigen Verfahren verwendet wird, durch 0,009 Mol des Hydrochlorids der Pivaloyloxymethyl-,
Methoxymethyl-, Acetonyl- bzw. Phenacylester von 7-Amino-3-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4—carbonsäure
ersetzt.
7-[D-(-)-a-Aminophenylacetamido]-3-(l,2,3-thiadiazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Zu einer gerührten Suspension von7,16 g (0,02 Mol) 7-Amino-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-carbonylthiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure
in 100 ml trockenem Methylenchlorid gibt man 5,2 ml (0,037 Mol) Triethylamin und 4,0 ml Ν,Ν-Dimethylanilin. Man
kühlt die Aufschlämmung auf 5° und gibt 5,08 ml (0,04 Mol) Trimethylchlorsilan zu. Man erhitzt die Mischung 20 Minuten
zum Rückfluß, kühlt dann auf 10° und behandelt nacheinander
- 52 -
309836/1 191
Si
mit 3 ml einer 33 %-igen Lösung von Ν,Ν-Dimethylanilinhydrochlorid
in Methylenchlorid und 5,0 g (0,024 Mol) D-(-)-Phenylglycylchloridhydrochlorid.
Man rührt die Reaktionsmischung 2,5 Stunden bei 10 bis 12°. Man gibt 60 ml Wasser und dann
20 96-ige Natriumhydröxydlösung bis zu pH 2,0 zu. Der ausgefallene
Feststoff wird gesammelt und in 200 ml 50 #-igem wässrigem Methanol bei pH 1,5 (Zugabe von 6 η Chlorwasserstoffsäure)
gelöst und 10 Minuten mit 3 g ("Darko KB") Aktivkohle
gerührt. Die Aufschlämmung wird filtriert und das Filtrat wird mit. 20%-iger Natriumhydröxydlösung behandelt bis sich pH 4,0
ergibt. Das ausgefällte Produkt wird durch Filtrieren gesammelt mit Wasser und Aceton gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd
getrocknet, wobei sich 2,65 g eines amorphen Feststoffs ergeben, F 195°, Zers. Das IR-Spektrum (KBr Scheibe)
zeigt Absorptionsmaxima (cm ) bei 1775 (ß-Lactamcarbonyl), 1690 (Amidcarbonyl), 1640 (Thiolestercarbonyl), 1610 und
1390 (Carboxylat), 700 (Phenyl). NMR-Spektrum einer Lösung
des Produkts in dg-Dimethylsulfoxyd: Deuteriumoxyd (1:2)
enthaltend Deuteriumchlorid (Spur) zeigt Absorptionen [ppm (S) aus Tetramethylsilan], die wie folgt zugeordnet werden:
Singlet (IH) bei 9,30 aufgrund des Thiadiazolringprotons,
Singlet (5H) bei 7,51 für das Benzolringproton, Dublets zentriert bei 5,72 (IH) und 5,12 (IH) für die ß-Lactamprotonen,
Singlet (IH) bei 5,28 für die Benzylprotonen, AB Quartett (2H)
zentriert bei 4,25 für die exocyclischen Methylenprotonen, AB Quartett (2H) zentriert bei 3,58 für die Protonen am C2
des Dihydrothiazinrings.
| Analyse CiqH17N | 50cS,-0,5H2 | O | H | 62 | N | ,96 | H2 | 0 |
| C | 3, | 85 | 13 | ,11 | 1, | 80 | ||
| berechnet: | 45, | 50 | 3, | 13 | 2, | 88 | ||
| gefunden: | 46, | 97 | ||||||
- 53 -
309836/1191
Diese Probe von 7-[D-a-Aminophenylacetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(neue Verbindung genannt) zeigt nach Lösen in Nährbrühe die folgenden minimalen Henunkonzentrationen (M.I.C.) in γ/ml gegenüber den auf ge
,führten Mikroorganismen, bestimmt durch Inkubation über Nacht
bei 370C durch Reihenverdünnung. Ein bekanntes oral absorbiertes
Cephalosporin ist zum Vergleich angeführt.
309836/1191
M/12 399
Organismus
D. pneumoniae
S Serum*
S Serum*
S. aureus meth.-resist;
bei 10~
Verd.
Verd.
S. aureus
bei ICT-* Verd.
bei ICT-* Verd.
E. coil Juhlt
E. coil+
K. pneumoniae+
4.
K. pneumoniae+
K. pneumoniae+
M.I.C. In γ "Ail
A 9585
Str. Pyogenes A96o4
r 5£ serum*
S. aureus Smith+ A9537
S. aureus Smitht . A9537 + 50J>
Serum
S. aureus BXI633-2 A9606 bei 10"-? Verd.
S. aureus BXI633-2 A9606 bei 10~^ Verd.
AI5097
A9748
S. aureus
bei"10-2 Verd,
bei"10-2 Verd,
Sal. enteritidis! A953I
A15119
A9977 A15130
Neue Verbindung
.3
.6 16.
1.3 k
8 16 .3
32 4
32 Cephalexin
.16 .3
.6 2.5
32
32 63
2 8
16 8
16
| Pr. mirabilisi | A99OO . | k | 8 |
| Pr. morganiit | A15153 | 32 | >125 |
| 1 4. Pr. aeruginosa+ |
A9843A | >125 | >125 |
| Ser. marcescensT | A20019 | 63 | >125 |
| * 5O5« Nährbrühe | - »5* | Antibiotikumtestbrühe *" | |
| t -4 " τ bei 10 Verdünnung |
• | ||
| - 55 - | |||
309836/11
M/12 399
Blutspiegel bei Mäusen nach oraler Verabreichung werden mit folgendem Ergebnis bestimmt:
n-r^
COOH
Blutspiegel in γ/ml
Dosis mg/kg
0.5 1 2 3.5
Stunden nach Verabreichung
100
.100
22.2 31.1
18.0 16.9
4.8 5.2
(Cephalexin)-monohydra t
100
100
35.1 43.8
25.3 25.0
7.0 ! 6.3 !
2.7 1.3
Beispiel 17
Natrium^-tD-ia-amino-a-phenylacetamido^^-il^^-thiadiazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxvlat
Zu einer gerührten wässrigen Suspension der Zwitterionenform von 7-[D-(a-Amino-a-phenylacetamido)]-3-(l,2,3-thiadiazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(0,8 mMol) gibt man bei Raumtemperatur 1 η wässriges Natriumhydroxyd
bis man eine klare Lösung (pH 10,8) erhält. Diese Lösung wird sofort gefriergetrocknet, wobei sich unreines, festes
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309836/1191
Natrium-7-[D-(a-amino-a-phenylacetamido)]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxyiat
ergibt.
7-[D-a-Amino-a-(3-thienyl)-acetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)
carbonylthiomethyl-3-cephem-4--carbonsäure
Man stellt diese Verbindung her indem man bei dem Verfahren gemäß Beispiel 11 das dabei verwendete D-(-)-a-Amino-a-phenylacetylchloridhydrochlorid
durch eine äquimolare Gewichtsmenge D-(-)-a-Amino-a-(3-thienyl)-acetylchlorid-hydrochlorid ersetzt.
Beispiel 19 ·
7-[D-a-Amino-a-(2-thienyl)-acetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)
carbonyl thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Wenn man wie in Beispiel 16 arbeitet, mit der Ausnahme, daß
man eine äquimolare Gewichtsmenge D-(-)-a-Amino-a-(2-thienyl)-acetylchloridhydrochlorid
anstelle des dabei verwendeten D-(-)-2-Phenylglycylchloridhydrochlorids verwendet, so erhält
man diese Verbindung.
Acetoxymethyl^-CD-a-aininophenylacetamidol^-il^^-thiadiazol-5-vl)-carbonylthiomethvl-3-cephem-4-carboxylat
Zu einer Lösung von Acetoxymethyl-7-amino-3-(l,2,3-thiadiazol-5
yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (regeneriert aus 0,009 Mol des Hydrochlorids davon) in 30 ml Äthylacetat gibt
- 57 -
308836/1191
man 0,020 Mol Pyridin. Man kühlt die Mischung in Eis und rührt während man 0,010 Mol D-(-)-2-Phenylglycinchloridhydrochlorid.
in 30 ml Äthylacetat während 10 Minuten zugibt. Nach weiteren 20 Minuten in der Kälte rührt man bei Raumtemperatur 1 Stunde
weiter. Dann wird die Mischung nacheinander mit wässrigem Natriumbicarbonat, 0,1 η Chlorwasserstoffsäure und Wasser
gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei sich das gewünschte Acetoxymethyl-7-[D-a-aminophenylacetamido]-3-(l,2,3-thiadiazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
als ein Öl ergibt, das bei Verreiben in Cyclohexan kristallisiert.
Die Pivaloyloxymethyl-, Methoxymethyl-, Acetonyl- bzw.
Phenacylester, die dem obigen Acetoxymethylester entsprechen, werden hergestellt, indem man das bei dem obigen Verfahren
verwendete Acetoxymethyl-7-amino-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid
durch 0,009 Mol des Hydrochlorids der Pivaloyloxymethyl-, Methoxymethyl-,
Acetonyl-bzw. Phenacylester von 7-Amino-3-(l,2,3-■thiadiazol-5-yl)-carb3iylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
ersetzt.
IV. Verbindungen, worin Z die Bedeutungen 3-Isothiazolyl,
4-Isothiazolyl oder !^-Isothiazolyl besitzt
Herstellung der Ausgangsmaterialien
Isothiazol -^5-thiocarbonsäure
Eine Mischung von 15 g Isothiazol-5-carbonsäure und 75 ml
Thionylchlorid erhitzt man 12 Stunden zum Rückfluß. Das überschüssige
Reagens wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird bei 41 bis 43°/l,5 mm destilliert, wobei
sich 14,5 g (0,0985 Mol) des Säurechlorids ergeben.
- 58 309836/1191
Dies gibt man tropfenweise zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 22,0 g (0,2 Mol) hydriertem Natriumsulfhydrat in
225 ml Äthanol und 25 ml Wasser derart, daß die Temperatur der Mischung bei 10 bis 15° gehalten wird. Nach beendeter
Zugabe rührt man die Reaktionsmischung 40 Minuten bei 5 bis 10°,
Man entfernt den Großteil des Äthanol unter verringertem Druck und löst den Rückstand in 130 ml Wasser. Durch Zugabe
von 6 η Chlorwasserstoffsäure senkt man den pH der Lösung
auf 2,8 und hält ihn dabei während man die Mischung mit 5 mal 100 ml Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte
werden vereinigt, mit Eiswasser gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei sich 11,7 g
(82 %) Isothiazol-5-thiocarbonsäure als gelber Feststoff ergeben,
F 90 bis 91°, Zers. Man stellt* eine Analysenprobe her durch Sublimation bei 65°/O,O5 mm, was gelbe Kristalle ergibt,
F 93 bis 94°, Zers.
Analyse C^H2
C HN S
berechnet: ·. 33,12 2,08 9,66 44,12 % gefunden: 32,83 2,01 9,78 · 44,39. %
7-Amino-3-(isothiazol-5-yl-carbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
_
(a) Zu einer gerührten Lösung von 9,8 g (0,036 Mol) 7-Aminocephalosporansäure
und 6,05 g (0,072 Mol) Natriumbicarbonat in 170 ml wässrigem Phosphat (gepuffert bei pH 6,4) gibt man
5,2 g (0,036 Mol) Isothiazol-5-thiocarbonsäure. Die Mischung
wird unter Stickstoffatmosphäre gerührt und 15 Minuten lang auf 100° erhitzt, dann läßt man während 40 Minuten auf 35°
abkühlen. Der Feststoff, der ausfällt, wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Aceton gewaschen und im Vakuum
über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das Produkt, 7-Amino-3-
- 59 -
309836/1191
(isothiazol-5-ylcarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
(3,75 g) hat IR-Absorptionsmaxima (KBr Scheibe) bei 1805 und
1645 cm (ß-Lactamcarbonyl und Thiolestercarbonyl).
(b) Zu einer gerührten Lösung von 18,0 g (0,066 Mol) 7-·Aminocephalosporansäure
und 11,1 g (0,132 Mol) Natriumbicarbonat in 320 ml wässrigem Phosphat (gepuffert bei pH 6,4) gibt man
9,6 g (0,066 Mol) Isothiazol-5-thiocarbonsäure. Man rührt die
Mischung in Stickstoffatmosphäre bei 50° 5 Stunden lang und kühlt dann auf 20°. Der ausgefallene Feststoff wird durch
Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Aceton gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei sich 8,5 g
7-Amino-3-(isothiazol-5-ylcarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
als kristalliner Feststoff ergeben, F 208 bis 210°, Zers.
| Analyse ci2HnN3°4s3 * | 0,5H2 | 0 | H | ,30 | N | 47 | H | 2° |
| C | 3 | ,08 | 11, | 69 | 2 | ,46 | ||
| berechnet: | 39, | 33 | 3 | 11, | 1 | ,61 | ||
| gefunden: | 39, | 49 | ||||||
Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.
Man erhält eine zweite Fraktion von 2,8 g indem man den pH des Filtrats mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf 6,2 senkt
und den Feststoff wie oben beschrieben sammelt, die Gesamtausbeute beträgt 11,3 g, 47 9έ.
- 60 -
309836/1191
Pivaloyloxymethyl^-amino-O-iisothiazol-^-yl^carbonylthiomethvl-3-cephem-4-»carboxylat
Verfahren A: Diese Verbindung stellt man her, indem man die oben verwendete 7-Aminocephalosporansäure durch eine äquimolare
Gewichtsmenge Pivaloyloxymethyl-7-aminocephalosporanathydrochlorid,
hergestellt gemäß Beispiel 2 der britischen Patentschrift 1 229 453 aus 7-Aminocephalosporansäure, ersetzt.
Die deutsche Patentschrift 1 904 585 (Farmdoc 39 445) ist der britischen Patentschrift 1 229 453 äquivalent.
Verfahren B: Diese Verbindung stellt man her, indem man die
6,8 g (0,025 Mol) 7-Aminocephalosporansäure, die bei dem
Verfahren gemäß Beispiel 2 der britischen Patentschrift 1 229 453 verwendet werden, durch eine äquimolare Gewichtsmenge 7-Amino-3-(isothiazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
ersetzt.
Die entsprechenden Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Acetonyl bzw. Phenacylester von 7'-Amino-3-(isothiazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
werden hergestellt, indem man bei dem obigen Verfahren B das dabei verwendete Chlormethyl
pivalat durch eine äquimolare Gewichtsmenge Chlormethylacetat, Chlormethylmethyläther, Chloraceton bzw.~Phenacylbromid
ersetzt.
Acetoxymethyl-7-amino-3-(isothiazol-5-yl)-carbonylthio-methy1-3-cephem-4-carboxvlat
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man die oben (bei der Umsetzung mit Isothiazol-5-thiocarbonsäure) verwendete
7-Aminocephalosporansäure durch eine äquimolare Gewichtsmenge Acetoxymethyl-7-aminocephalosporanathydrochlorid,
hergestellt gemäß Binderup et al., Journal of Antibiotics, XXIV (11), 767-773 (November 1971) ersetzt.
- 61 -
309836/1 191
Auf ähnliche Weise werden die entsprechenden Pivaloyloxymethyl-Methoxymethyl-,
Acetonyl- und Phenacylester von 7-Aminocephalosporansäure
(als Hydrochloride) hergestellt, indem man das in dem Verfahren gemäß Binderup et al., ibid. verwendete Chlormethylacetat
durch äquimolare Gewichtsmengen an Chlormethylpiva^Lat,
Chlormethylmethyläther, Chloraceton und Phenacylbromid ersetzt.
Jedes dieser Esterhydrochloride von.7-Aminocephalosporansäure
wird dann umgesetzt wie das„Acetoxymethylesterhydrochlorid,
wobei sich der entsprechende Ester von 7-Amino-3-(isothiazol-5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
ergibt.
Kaliumisothiazol-3-thiocarboxylat
I-sothiazol-3-thiocarbonsäure—
Diese- Thiocarbonsäure-ist -in Chem. Abst. 1907 bis 1971 nicht
beschriebehT
15,0 g (116 mMol) Isothiazol-3-carbonsäure. suspendiert in
150 ml trockenem siedendem Benzol das ca. 6 Tropfen Dimethylformamid enthält, werden tropfenweise unter Rühren unter
N2-Atmosphäre mit 22,4 g (117 mMoH) Oxalylchlorid in 30 ml
Benzol behandelt. Nachdem man 2 Stunden am Rückfluß gehalten hat kühlt man die Mischung, konzentriert und destilliert,
wobei sich das Säurechlorid ergibt. Kp 58 bis 60°/0,1 mm, 14,11 g, 83 %.
14,11 g (96 mMol) des obigen Säurechlorids, gelöst in 15 ml Benzol, werden tropfenweise unter N2-Atmosphäre zu einer
Lösung von 15,5 g (192 mMol) KSH in 150 ml trockenem Äthanol gegeben, gerührt und bei 50C gehalten. Nachdem man 2 Stunden
bei 50C gerührt hat wird die Mischung im Vakuum (12 mm)_ ..
bei 30 bis 35° konzentriert, wobei 24,8 g (95 %) eines gelblichen
Feststoffs zurückbleiben. Durch Spektralanalyse wird festgestellt, daß dieser Feststoff aus 23 % bis 33 % Gew./Gew.
KCl und 6796 bis 77 % des Kaliumsalzes von Isothiazol-3-thiocarbonsäure
besteht. (Diese Mischung wird als solche zur Kupplungsreaktion mit 7-Aminocephalosporansäure verwendet.)
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7-Awuo-3-(isothiazol-3-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4- ■
carbonsäure
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 24,7 g (0,09 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 7,56 g (0,09 Mol) Natriumbicarbonat
in 500 ml 0,1 molarem wässrigem Phosphat (gepuffert bei pH 6,4) gibt man 24,7 g (0,09 Mol) Kaliumisothiazol-3-thiocarboxylat
(geschätzte Reinheit 67 Gew.-%, Verunreinigung Kaliumchlorid). Man rührt die Mischung 5 Stunden unter
Stickstoffatmosphäre bei 51 bis 52° und dann 12 Stunden ohne Erwärmen von außen. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt
mit Wasser und Aceton gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet,' wobei sich 23,5 g (73 %) gelbbraune,
feste 7-Amino-3-(isothiazol-3-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
ergibt, F 213 bis 215°, Zers. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.
Analyse
| C | H | N | |
| berechnet: | 40,32 | 3,.1O | 11,76 |
| gefunden: | 40,62 | 3,26 | 11,59 |
Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-(isothiazol-3-yl)-carbonylthiomethy!
3-cephem-4-carboxylat
Verfahren A: Diese Verbindung wird hergestellt, indem man die
oben verwendete 7-Aminocephalosporansäure durch eine äquimolare Gewichtsmenge Pivaloyloxymethyl-7-aminocephalosporanathydrochlorid,
hergestellt gemäß Beispiel 2 der britischen Patentschrift 1 229 453 aus 7-Aminocephalosporansäure, ersetzt.
Die deutsche Patentschrift 1 904 585 (Farmdoc 39 445) ist der
britischen Patentschrift 1 229 453 äquivalent.
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Verfahren B: Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man die 6,8 g (0,025 Mol) 7-Aminocephalosporansäure,
die gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 der britischen Patentschrift 1 229 453 verwendet werden, durch eine äquimolare
Gewichtsmenge 7-Amino-3-(isothiazol-3-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
ersetzt.
Die entsprechenden Acetoxymethyl; Methoxymethyl-, Acetonyl-
und Phenacylester von 7-Amino-3-(isothiazol-3-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-A-carbonsäure
werden hergestellt, indem man in dem obigen Verfahren B das dabei verwendete Chlormethylpivalat
durch eine äquimolare Gewichtsmenge Chlormethylacetat, Chlormethylmethyläther, Chloraceton bzw. Phenacylbromid ersetzt.
Acetoxymethyl^-amino^-Cisothiazol^-ylJ-carbonylthio-methyl-•3-cephem-4-carboxvlat
Man stellt diese Verbindung her, indem man die oben (bei der Umsetzung mit Isothiazol-3-thiocarbonsäure) verwendete 7-Aminocephalosporansäure
durch eine äquimolare Gewichtsmenge Acetoxymethyl-7-aminocephalosporanathydrochlorid,
hergestellt gemäß Binderup et al. Journal of Antibiotics, XXIV (11), 767-773 (November 1971) ersetzt.
Auf ähnliche Weise werden die entsprechenden Pivaloyloxymethyl-,
Methoxymethyl-, Acetonyl- und Phenacylester von 7-Aminocephalosporansäure (als Hydrochloride) hergestellt, indem man das gemäß
dem Verfahren von Binderup et al., ibid. verwendete Chlorine thyl-jacetat
durch äquimolare Gewichtsmengen Chlorinethylpivalat, Chlor
methylmethylather, Chloraceton bzw. Phenacylbromid ersetzt.
Jeder dieser Hydrochloridester von 7-Aminocephalosporansäure wird <&nn umgesetzt wie das Acetoxymethylesterhydrochlorid,
wobei sich der entsprechende Ester von 7-Amino-3-(isothiazol-3-yl)-carbonylthiomethyi-3-cephem-4-carbonsäure
ergibt.
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Kalium-isothiazol-A-carboxylat
Isothiazol-A-thiocarbonsäure
Diese Thiocarbonsäure in ist Chem. Abst. 1907 bis 1971 nicht
beschrieben.
Das Verfahren zu ihrer Herstellung ist mit dem für das 3-Isomere beschriebenen identisch.
Säurechlorid: Die Ausbeute beträgt 88 %, Kp 60 bis 62°/0,2 mm
Kaliumsalz von Isothiazol-A-thiocarbonsäure: Die Ausbeute beträgt 95 %, enthält 23 % bis 33 % Gew./Gew. KCl.
[Die Synthese und die Eigenschaften von Isothiazol-3-f A-
und 5-carbonsäure sind, unter anderem, in der USA-Patentschrift 3 271 AO7 und in anderen darin erwähnten Veröffentlichungen
beschrieben.]
7-Amino-3-(isothiazol-A-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-A-carbonsäure
Zu einer gerührten Aufschlämmung von A2,5 g (0,156 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 13,1 g (0,156 Mol) Natriumbicarbonat
in 800 ml 0,1 molarem wässrigem Phosphat (gepuffert bei pH 6,A) gibt man A2,6 g (0,156 Mol) Kaliumisothiazol-A-thiocarboxylat
(geschätzte Reinheit 67 Gew.-%, Verunreinigung Kaliumchlorid).Man rührt die M^chung 4 Stunden
bei 55° unter Stickstoffatmosphäre und stellt dann den pH
durch Zugeben von 3 η Chlorwasserstoffsäure auf 6,0 ein. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser,
Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum Über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei sich 3A,5 g (62 %) amorphe, feste
7-Amino-3-(isothiazol-A-yl)-carbonylthiomethy1-3-cephem-A-
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carbonsäure ergibt. F 210°, Zers. Die IR- und NMR-Spektren
stehen in Einklang mit der Struktur.
| Analyse ci2HnN3°4S3 | C | 32 | H | 10 | N | 76 |
| 40, | 38 | 3, | 28 | 11, | 72 | |
| berechnet: | 40, | 3, | 11, | |||
| gefunden: | ||||||
Pivaloyloxymethyl^-amino^-Cisothiazol^-ylJ-carbonylthiomethvl-3-cephem-4-carboxvlat
Verfahren A: Diese Verbindung wird hergestellt, indem man die oben verwendete 7-Aminocephalosporansäure durch eine
äquimolare Gewichtsmenge Pivaloyloxymethyl-7-aminocephalosporanathydrochlorid,
hergestellt gemäß Beispiel 2 der britischen Patentschrift 1 229 453 aus 7-Aminocephalos.poransäure, ersetzt.
Die deutsche Patentschrift 1 904 585 (Farmdoc 39 445) ist der britischen Patentschrift 1 229 453 äquivalent.
Verfahren B: Diese Verbindung wird hergestellt, indem man die 6,8 g (0,025 Mol) 7-Aminocephalosporansäure, die in dem
Verfahren gemäß Beispiel 2 der britischen Patentschrift 1 229 453 verwendet werden, durch eine äquimolare Gewichtsmenge 7-Amino-3-(isothiazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
ersetzt.
Die entsprechenden Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Acetonyl-
und Phenacylester von 7-Amino-3-(isothiazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
werden hergestellt, indem man bei dem obigen Verfahren B das dabei verwendete Chlormethyl
pivalat durch äquimolare Gewichtsmengen Chlormethylacetat, Chlormethylmethyläther, Chloraceton bzw. Phenacylbromid
ersetzt.
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Acetoxymethyl-y-amino-O-(isothiazol-4-yl)-carbonylthiomethvl-5-cephem-4-carboxvlat
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man die oben (bei
der Umsetzung mit Isothiazol-4-thiocarbonsäure) verwendete
7-Aminocephalosporansäure durch eine äquimolare Gewichtsmenge Acetoxymethyl^-aminocephalosporanathydrochlorid, hergestellt
gemäß Binderup et al. Journal of Antibiotics, XXIV (11), 767-773 (November 1971) ersetzt.
Auf ähnliche Weise werden die entsprechenden Pivaloyloxymethyl-Methoxymethyl-,
Acetonyl- und Phenacylester von 7-Aminocephalosporansäure
(als Hydrochloride) hergestellt, indem man das Chlormethylacetat in dem Verfahren gemäß Binderup et al., ibid,
durch äquimolare Oewichtsmengen Chlormethylpivalat, Chlormethyl
methyläther, Chloraceton bzw. Phenacylbromid ersetzt. Jedes dieser Eeterhydrochloride von 7-Aminocephalosporansäure wird
dann auf gleiche Weise umgesetzt wie das Acetoxymethylesterhydrochlorid»
wobei sich der entsprechende Ester von 7-Amino-3-(lsothia2ol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
ergibt. , .
7- [ D-a-Amlnophenylacetamido]-3-(i sothiazol-5-ylcarbonylthiomethvl)-3-cephem-4-carbonsäure
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 3,66 g (0,01 Mol)
7-Amino-3-(isothiazol-5-ylcarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurehemihydrat
in 100 ml trockenem Methylenchlorid gibt man nacheinander 2,02 g^ (0,02 Mol) Triäthylamin, 1,21 g
(0,01 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin und 3,27 g (0,03 Mol) Trimethyl-·
chlorsilan. Man erhitzt die Mischung Ö 5 Stunden zum Rückfluß, gibt 2 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zu und erhitzt 0,25
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Stunden weiter. Man kühlt die Lösung auf 3° und gibt unter
kräftigem Rühren 2,27 g (0,11 Mol) D-(-)-2-Phenylglycylchloridhydrochlorid zu. Die sich ergebende Aufschlämmung \ rührt man 1 Stunde bei 3 bis 5° und 1 Stunde ohne Kühlen , von außen. Man gibt 50 ml Eiswasser zu der gerührten Reaktionsmischung, sammelt das ausgefällte Produkt durch Filtrieren, ; wäscht mit Wasser und Aceton und trocknet im Vakuum über | Phosphorpentoxyd, wobei sich 3,55 g eines gelbbraunen Fest- ■ Stoffs ergeben. Eine reinere Probe des Produkts erhält man ; aus dem wässrigen Teil des FiItrats. Dieses wird mit Äther ι beschichtet und mit 2 η Natriumhydroxyd behandelt, um den , pH auf 5,0 einzustellen. Der Feststoff, der ausfällt, wird j durch Filtrieren gesammelt, mit Äther, Wasser und Aceton
nacheinander gewaschen und dann im Vakuum über Phosphorpent- j oxyd getrocknet. Der weiße Feststoff wird 0,25 Stunden mit ; 100 ml trockenem Äther aufgeschlämmt (um Dimethylanilin zu j entfernen), durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum ge- Γ trocknet, wobei sich 367 mg 7-[D-α-Aminophenylacetamido]-3-(isothiazol-5-ylcarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
kräftigem Rühren 2,27 g (0,11 Mol) D-(-)-2-Phenylglycylchloridhydrochlorid zu. Die sich ergebende Aufschlämmung \ rührt man 1 Stunde bei 3 bis 5° und 1 Stunde ohne Kühlen , von außen. Man gibt 50 ml Eiswasser zu der gerührten Reaktionsmischung, sammelt das ausgefällte Produkt durch Filtrieren, ; wäscht mit Wasser und Aceton und trocknet im Vakuum über | Phosphorpentoxyd, wobei sich 3,55 g eines gelbbraunen Fest- ■ Stoffs ergeben. Eine reinere Probe des Produkts erhält man ; aus dem wässrigen Teil des FiItrats. Dieses wird mit Äther ι beschichtet und mit 2 η Natriumhydroxyd behandelt, um den , pH auf 5,0 einzustellen. Der Feststoff, der ausfällt, wird j durch Filtrieren gesammelt, mit Äther, Wasser und Aceton
nacheinander gewaschen und dann im Vakuum über Phosphorpent- j oxyd getrocknet. Der weiße Feststoff wird 0,25 Stunden mit ; 100 ml trockenem Äther aufgeschlämmt (um Dimethylanilin zu j entfernen), durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum ge- Γ trocknet, wobei sich 367 mg 7-[D-α-Aminophenylacetamido]-3-(isothiazol-5-ylcarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
ergibt. IR-Absorptionsmaxima (KBr Scheibe) treten auf bei
1780 cm"1 (ß-Lactamcarbonyl), 1700 cm"1 (Amidcarbonyl),
1650 cm"1 (Thiolestercarbonyl), 1610 und 1400 cm" (Carb- "
oxylat).
1780 cm"1 (ß-Lactamcarbonyl), 1700 cm"1 (Amidcarbonyl),
1650 cm"1 (Thiolestercarbonyl), 1610 und 1400 cm" (Carb- "
oxylat).
Beispiel 22 |
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 5»49 g (0,015 Mol) j
7-Amino-3-(isothiazol-5-ylcarbonylthiomethyl)-3-cephem-4- j
carbonsäurehemihydrat in 150 ml trockenem Methylenchlorid :
gibt man nacheinander 2,73 g (0,027 Mol) Triäthylamin, 3,99 g.j
(0,033 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin und 4,91 g (0,045 Mol) Tri- I
methylchlorsilan. Man erhitzt die lösung 0,5 Stunden zum ι
Rückfluß, kühlt dann auf 4° und behandelt mit 3,40 g ι
(0,0165 Mol) D-(-)-2-Phenylglycylchloridhydrochlorid. !
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Man rührt die Aufschlämmung 1 Stunde bei 4 bis 6 und 0,75
Stunden ohne Kühlung von außen. Unter Rühren gibt man 80 ml kaltes Wasser zu und gibt die gebildete Emulsion zu einem
Überschuß Äthylacetat. Ein Peststoff wird durch Filtrieren ' entfernt und die wässrige Phase wird von dem Piltrat abgetrennt
und mit frischem Äthylacetat beschichtet. Der pH wird mit 2 η Natriumhydroxyd auf 4,0 eingestellt und das ausge-'
fallene Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser
und Äthylacetat gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei sich 3,8 g (52 %) 7-[D-a-Aminophenylacetamido;
3-(isothiazol-5-ylcarbonylthiomethyl)-3-cepehm-4-carbonsäure
ergibt, F 168 bis 170°, Zers. Das IR-Spektrum zeigt Absorptionsmaxima
(cm"1) bei 1780 (ß-Lactamcarbonyl), 1690 (Amidcarbonyl),
1645 (Thiolestercarbonyl), 1605 und 1395 (Carboxylat) und
710 (Phenyl). Das NMR-Spektrum einer Lösung des Cephalosporinderivats
in dg-Dimethylsulfoxyd, Deuteriumoxyd (1:2) und
Deuteriumchlorid (Spur) zeigt Absorptionen [ppm (£) aus
Tetramethylsilan], die wie folgt zugeordnet werden: Dublets bei 8,61 (IH), und 7,82 (IH) für die Isothiazolringprotonen,
Singlet (5H) bei 7,50 aufgrund der Benzolringprotonen, Doublets bei 5,76 (IH) und 5,08 (IH) aufgrund der ß-Lactamringprotonen,
Singlet (IH) bei 5,30 für das Benzylproton, AB-Muster (2H) zentriert bei 4,18 aufgrund des exocyclischen Methylenprotons,
AB Muster (2H) zentriert bei 3,50 aufgrund der Protonen am C2
des Dihydrothiazinrings.
Analyse C20Hi8N405S3'H20
berechnet:
gefunden: . .
Diese Probe von 7-[D-a-Aminophenylacetamido]-3-(isothiazol-5-yl-carbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
(neue Verbindung genannt) zeigt nach Lösen in Dimethylsulfoxyd bei 14 Y/ml und
anschließender Verdünnung mit Nährbrühe die folgenden minimalen
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| C | 23 | H | 96 | N | ,02 |
| 47, | 43 | 3, | 21 | 11 | ,33 |
| 47, | 4, | 11 | |||
Hemmkonzentrationen (MIC) in γ/ml gegenüber den aufgeführten
Mikroorganismen, bestimmt durch Inkuba_tion über Nacht bei 370C durch ReihenVerdünnung. Zwei bekannte, oral absorbierte^
Cephalosporine dienen als Vergleich.
- 70 -
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| M/12 399 | "54 | AI5O97 | τ -4 +bei 10 Verdünnung |
r/ml. | 2309135 | < | 4 | .16 | - P | <25 | 3 | 2 | .16 | 71 - | ■ | * | 1 | • | 2 | • | 125 | ν ein | I |
| I f M.I.C. in "\ |
. Neue | Cenha- | 4 | .16 | 2 | .16 | j | 1 | 2 | 63 | 06 | ||||||||||||
| Organismus | A9748 | Verbindung lex in | 4 4 |
.16 | 8 | 4 | .16 | Cenhr-lo- | 4 | >125 | 03 | ||||||||||||
| .16 | 8 | 4 | .16 | El | 4 | >125 | 05 | ||||||||||||||||
| D. pneumoniae | A9585 | A9748 | 4 | .3 | 16 | Ii | .6 | * | >125 >125 |
C3 | |||||||||||||
| -*· 5/S Serum* | 4 | .3 | 16 | 16 32 |
6 | m | 6 | ||||||||||||||||
| Str. Pyogenes | A 9604 | A9531 | 16 | 4 4 |
6 | 6 | |||||||||||||||||
| 4 5/£ Serum* | 32 | 16 | 32 | .5 | 3 | ||||||||||||||||||
| S. aureus Smith} | A 9537 | AI5119 | .6 | 16 | 32 | ||||||||||||||||||
| 32 | .6 | . 8 4 |
32 | • | 3 | ||||||||||||||||||
| S. aureus Srr.ith} | A9537 | A9675 | 63 | 16 | 63 | 1. | O | ||||||||||||||||
| + 5O^ serum | 32 | 2 | 1. | ■χ. | |||||||||||||||||||
| S..aureus 3X1633-2 | A 9606 | A9977 | >125 | 4 | 1. | 3 | |||||||||||||||||
| bei ΙΟ"-5 Verd. | A15130 | >125 | 4 | . | |||||||||||||||||||
| S. aureus 3X1633-2 A9606 |
mm
0101 rH rH ΛΛ |
8 | 1. | ||||||||||||||||||||
| bei 10-2 verd. | A 9900 | 16 | 1. | ||||||||||||||||||||
| S. aureus meth.- resist; bei 10~3 |
AI5153 | 32 | 4 4 |
||||||||||||||||||||
| Verd. | 4 8 |
||||||||||||||||||||||
| S. aureus | A9843 | \j 8 |
L· | ||||||||||||||||||||
| bei lcr;iVerd. | 16 | 4 | 3 | ||||||||||||||||||||
| S. aureus | A20019 | 8 | S | 3 | |||||||||||||||||||
| bei 10~2 Verd. | - 45% | >125 | Io | ||||||||||||||||||||
| SaI. enteritidisj | >125 | ||||||||||||||||||||||
| I | >125 | ||||||||||||||||||||||
| E. coli JuhlT | >125 | ||||||||||||||||||||||
| >125 | 6 6 |
||||||||||||||||||||||
| Ξ. coli} | |||||||||||||||||||||||
| K. pneur.cniaeT | 6 6 |
||||||||||||||||||||||
| X. pr.eurr.onia e-f | |||||||||||||||||||||||
| Pr. r.irabilisi | |||||||||||||||||||||||
| i Pr. r.organll+ |
|||||||||||||||||||||||
| Antibiotikumtestbrühe' | |||||||||||||||||||||||
| Pß. aeruginosa+ | |||||||||||||||||||||||
| - | |||||||||||||||||||||||
| Ser. marcescenst | |||||||||||||||||||||||
| ♦ 50£ Nährbrühe | |||||||||||||||||||||||
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| X^u | 2309 | 135 | t | -H (Cepholexin)-nonohydrat |
Blutsjpiegei | in γ/ml | 17.0 | j <5.6 |
< 5.6 | i | 1.5 1.5 |
|
| M/12 399 | Blutspiegel bei der Maus nach oraler Verabreichung wurden | Dosis mg/kg |
■ 9.9 | 3.4. | <2.4 | |||||||
| mit folgenden Ergebnissen bestimmt: | 14.8 | ■5.9 | ||||||||||
| (\ /V Cn-CONH-T—C ^i Wn2 // N V^" 01V1 0 COOH |
100 | 23.2 | 8.9 | |||||||||
| 100 | 13.5 13.5 |
5.1 5.1 |
||||||||||
| R1= | 100 | |||||||||||
| 100 | ||||||||||||
| 100 100 I |
||||||||||||
| 0.5 1 2 3.5 Stunden nach Verabreichung |
||||||||||||
| ^S^ | 25.3 | |||||||||||
| 19.6 | ||||||||||||
| 23.1 | ||||||||||||
| 28.9 | ||||||||||||
| 27.6 27.6 |
||||||||||||
B e i s p~ i e 1
23
Natrium-7-[D-(a-aänino-ar-phenylacetamido )]-3-[S-(isothiazol-5-yl)-carbonyl1-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
Zu einer gerührten wässrigen Suspension der Zwitterionenform '
von 7-[D-(a-Amino-a-phenylacetamido)]-3-[S-(isothiazol-5-yl)-carbonyl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(0,8 mMol) gibt man bei Raumtemperatur 1 η wässriges Natriumhydroxyd bis man
eine klare Lösung (pH 10,8) erhält. Diese Lösung wird sofort : gefriergetrocknet, wobei sich unreines, festes Natrium-7- }
[D-(a-Amino-a-phenylacetamido)]-3-[S-(isothiazol-5-yl)-carbonyl]
thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat ergibt.
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M/12399 ^ Z309135
7-[D-a-Amino-α-(3-thienyl)-acetamido]-3-[S-(isothiazol-5-yl)-carbonyl 1-thiomethyl-3-ceph.em--4-carbonsäure
Man stellt diese Verbindung her, indem man bei dem Verfahren
gemäß Beispiel 22 anstelle des dabei verwendeten D-(-)-a-Amino
a-phenylacetylchloridhydrochlorid eine äquimolare Gewichtsmenge
D-(-)-a-Amino-a-(3-thienyl)-acetylchloridhydrochlorid
verwendet.
7_[D-ct-Amino-a-(2-thienyl)-acetamido]-3-[S-(isothiazol-5-yl)-carbonyl1-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Wenn man genau wie in Beispiel 22 arbeitet, jedoch eine äquimolare
Gewichtsmenge D-(-)-a-Amino-a-(2-thienyl)-acetylchloridhydrochlorid
anstelle des dabei verwendeten D-(-)-2-Phenylglycy chloridhydrochlorids verwendet, so erhält man diese· Verbindung.
Acetoxymethyl^-fl^a-aminophenylacetamido]^-[S-(isothiazol-5-yl )-carbonyl]-thioroethyl-3-cephem-4-carbo:xylat
Zu einer Lösung von Acetoxymethyl^-amino^-[S-(isothiazol-5-yli)
carbonyl]-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (regeneriert aus 0,009 Mol des Hydrochloride davon) in 3o ml Äthylacetat
gibt man 0,020 Mol Pyridin. Man kühlt die Mischung in Eis und rührt, während man während 10 Minuten 0,010 Mol
D-(-)-2-Phenylglycinchloridhydrochlorid in 30 ml Äthylacetat
zugibt. Fach weiteren 20 Minuten in der Kälte rührt man
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M/12 399
1 Stunde "bei Raumtemperatur weiter. Dann wäscht man die
Mischung nacheinander mit wässrigem Natriumbicarbonat, 0,1 η
Chlorwasserstoffsäure und Wasser, trocknet und dampft im
Vakuum ein, wobei sich das gewünschte Acetoxymethyl-7-[D-aaminophenylacetamido
]-3- [ S- (isothiazol-5-yl)-carbonyl]-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
als ein Öl ergibt, das bei Verreiben in Cyclohexan kristallisiert,,
Die entsprechenden Pivaloyloxymethyl-, lvIethoxymethyl-5
Acetonyl- und Phenacylester, die dem obigen Acetoxymethylester entsprechen, werden hergestellt, indem man das in dem
obigen Verfahren verwendete Acetoxymethyl-7-amino-3-[S-(iso- j thiazo3r5-yl)-carbonyl]-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylathydro- '.
Chlorid durch 0,009 Mol des HydroChlorids der Pivaloyloxymethyl-I,
Methoxymethyl-, Acetonyl- bzw. Ph.enac;flester von 7-Amino-3- ί
(S- (isothiazol-5-yl) -carbonyl ]-thiols ethyl-3-cephem-4- carbonsäure
ersetzt. . !
Beispiel 27
7-[D-(-)-a-Aminophenylacetamido]-3-(isothiazol-3-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbon säure
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 17,9 g (0,05 Mol) 7-Amino~3-(isothiazol-3-yl)-carbonyithiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in j-00 ml trockenem Methylenchlorid gibt man
nacheinander 9,1 g (0,09 Mol) Triäthylamin, 13,3 g (0,11 Mol)
Ν,Ν-Dimethylanilin und 16,35 g (0,15 Mol) Trimethylchlorsilan.
Man erhitzt die"Mischung 30 Minuten zinn Rückfluß und kühlt die
sich bildende klare Lösung auf 5°. Man gibt 11,3 g (0,055 Mol) D-(-)-2-Phenylglycylchloridhydrochlorid zu und rührt die Aufschlämmung
45 Minuten bei 5 bis 7° und 45 Minuten ohne Kühlung von außen. Man gibt die Lösung unter Rühren zu 200 ml Wasser
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und entfernt den ausfallende? Peststoff durch. Abfiltrieren.
Die wässrige Phase des Filtrats wird mit 50 ml Methanol verdünnt
und der pH wird durch Zugeben von 2 η Natriumhydroxyd auf 4,0 eingestellt. Man kühlt die Aufschlämmung auf 5°,
sammelt das Produkt durch Filtrieren, wäscht mit Wasser, Aceton j und Äther und trocknet dann im Vakuum über Phosphorpentoxyd
wobei sich 2,26 g (9 $) amorphe, feste 7-[D-(-)-a-Aminophenylacetamido]-3-(
isothiazol-3-yl )-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure ergeben, P 172 bis 174 , Zers. Das IR-Spektrum i
(KBr Scheibe) zeigt Absorptionsmaxima (cm~ ) bei 1775 (ß-Lactam-+
carbonyl), 1675 (Amidcarbonyl), 1650 (Thioestercarbonyl), ; 1605, 1390 (Carboxylat), 700 (Phenyl). Die .NMR-Spektren einer j
Lösung des Produkts in dg-Dimethylsulfoxyd-Deuteriumoxyd (1:2)
mit einer Spur Deuteriumchlorid zeigen Absorptionen [ppm { S ) aus Tetramethylsilan], die wie folgt zugeordnet werden:
Düblet (IH) bei 9,05 und Düblet (IH) bei 7|75 für· die Isothiazolringprotonen,
Singlet (5H) bei 7,51 aufgrund der Benzolringprotonen, Düblet (IH) bei 5,74 und Düblet (IH) bei
5,07 für· die ß-Lactamringprotonen, Singlet (IH) bei 5,21
aufgrund des Benzylprotons, AB Quartett (2H) zentriert bei 4,11 aufgrund der exocyclischen Methylenprotonen," AB_Quartett
(2H), zentriert bei 3,48 aufgrund der Protonen am C des Dihydro
thiazinrings.
Analyse
berechnet gefunden:
| C | ,23 | H | 96 | N | 02 | H | 2° |
| 47 | ,27 | 3, | 89 | 11, | 73 | 3 | ,54 |
| 47 | 3, | 10, | 3 | ,40 | |||
-75-
309836/1191
7- [D-cc-Amino-oc- (3-thie.nyl )-ac etamido ] -3- [ S- (isothiazol-3-yl)-carbonyl i-thiomethyl-^-cephem^-carbonsäure
Man stellt diese Verbindung her, indem man bei dem Verfahren
gemäß Beispiel 27 das darin verwendete D-(-)-a-Amino-a-phenyl—
acetylchloridhydrochlorid durch eine äquimolare Gewichtsmenge D-(-)-a-Amino-a-(3-thienyl)-acetylcnloridhydrochlorid ersetzt.
Beispiel 29
7-[D-a-Amino-a-(2-thienyl)-acetamido]-3-[S-(isothiazol-3-yl)-carbonyl1-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Man arbeitet genau wie in Beispiel 27 beschrieben, mit der Ausnahme daß man anstelle des dort verwendeten D-(-)-2-Phenylglycylchloridshydrochlorids
eine äquimolare Gewichtsmenge D-(i-a-Amino-a-(2-thienyl)-acetylchloridhydrochlorid verwendet,
so erhält man diese Verbindung.
Beispiel 30
Acetoxymethyl-7-[D-a-aminophenylacetamido]-3-[S-(isothiazol-3-yl)-carbonyl1-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
Zu einer Lösung von Acetoxymethyl-7-amino-3-[S-(isothiazol-3-yl)
carbonyl]-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (regeneriert aus j
0,009 Mol des Hydrochloride davon) in 30 ml Äthylacetat gibt man 0,020 Mol Pyridin. Man kühlt die Mischung in Eis und rührt
während man während 10 Minuten 0,010 Mol· D-(-)-2-Phenylglycin- chloridhydroChlorid in 30v.ml Äthylacetat zugibt. Nach weiteren
- ?6 -309836/1 191
20 Minuten in der Kälte rührt man 1 Stunde bei Raumtemperatur.
Dann wird die Mischung nacheinander mit wässrigem Natriumbicarbonat,
0,1 η Chlorwasserstoffsäure und Vasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das gewünschte
Acetoxymethyl-7-[D-a-aminophenylacetamido]-3-[S-(isothiaz!Ol-3-yi)-carbonyl]-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
als ein Öl zurückbleibt, das bei Verreiben in Cyclohexan kristallisiert.
Die entsprechenden Pivaloyloxymethyl-, Methoxymethyl-, Acetonyl·-
und Phenacylester, die dem obigen Acetoxymethylester entsprechen, werden hergestellt, indem man das in dem obigen Verfahren verwendete
Ace.toxymethyl-Y-amino^- [S- (isothiazol-3-yl )-carbonyl ]-thiomethyl^-cephem-^carboxylathydrochlorid
durch 0,009 Mol des Hydrochloride der Pivaloyloxymethyl-, Methoxymethyl-,
Acetonyl- bzw. Phenacylester von 7-Amino-3-[S-(isothiazol-3-yl)-carbonyl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
ersetzt.
7-rD-(-)-a-Aminophenylacetamido]-3-(isothiazol-4-yl')-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 17,8 g (0,05 Mol) 7-Amino-3—(isothiazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 150 ml trockenem Methylenchlorid gibt man 14,0 ml (0,1 Mol) Triäthylamin und 7,5 ml (0,059 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin.
Man kühlt die Mischung auf 5° und gibt tropfenweise während 10 Minuten 12,7 ml (0,1 Mol) Trimethylchlorsilan zu. Man erhitzt
die Mischung 30 Minuten zum Rückfluß und kühlt dann auf 5° | und behandelt nacheinander mit 10 ml einer 30 #-igen Lösung von!
N,IT-Dirnethylanilinhydrοchlorid in Methylenchlorid und mit 10,9 g
(0,053 Mol) D-(-)-2-Phenylglycylchloridhydrochlorid. Man rührt ! die Aufschlämmung 2,5 Stunden bei 10°, gibt 150 ml Wasser zu \
- 11 -
309836/ 1191
und nachdem man 10 Minuten gerührt hat stellt man den pH
mit 20 %-igem wässrigem Natriumhydroxyd auf 2,0 ein. Das feste Material wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser
gewaschen und an der Luft getrocknet. Man suspendiert es in 400 ml 50 96-igem wässrigem Methanol und stellt den pH mit
3 η Chlorwasser stoff säure auf pH 1,5 ein. Man rührt die Mischung 10 Minuten in Gegenwart von 5 g "Darco KB" Aktivkohle und
filtriert dann durch Diatomeenerde ab. Zu dem Filtrat gibt man unter Rühren 20 %-iges wässriges Natriumhydroxyd bis der pH
4,0 ist. Das ausgefallene Produkt wird durch Filtrieren gesammelt
,. mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei sich 15 g (61 %) amorphe, feste 7-[D-(-)-<*-
Aminophenyl-acetamido]-3-(isothiazol-4-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
ergibt, F I69a, Zers. IR-Spektrum j
(KBr Scheibe) zeigt Absorptionsmaxima (cm ) bei 1770 (ß-Lactam-}-carbonyl),
1690 (Amidcarbonyl), 1645 (Thiolester-carbonyl), 1610 (Carboxylat). Das NMR-Spektrum einer Lösung des Produkts
in dg-Dimethylsulfoxyd-Deuteriumoxyd (1:2) und einer Spur
Deuteriumchlorid zeigt Absorptionen [ppm (S) aus Tetramethylsilan]
, die wie folgt zugeordnet werden: Singlet (IH) bei 9,55 und Singlet (IH) bei 8,81 aufgrund der Isothiazolringprotonen,
Singlet (5H) bei 7,50 für die Benzolringprotonen, Düblet (IH) bei 5,73 und Düblet (IH) bei 5,10 aufgrund der j
ß-Lactamprotonen, Singlet (IH) bei 5,31 für das Benzylproton, j
AB Quartett (2H), zentriert bei 4,13 aufgrund der exocyclischenj Methylenprotonen,AB-Quartett (2H), zentriert bei 3,49 aufgrund j
der Protonen am C2 des Dihydrothiazinrings. j
Analyse
| C | 41 | H | ,09 | N | ,82 | H | 2° | |
| berechnet: | 46, | 10 | 4 | ,99 | 10 | ,69 | 5 | ,22 |
| gefunden: | 46, | 3 | 10 | 5 | ,37 | |||
- 78 -
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Μ/12 399
Beispiel 32
7-ED-a-Amino-a-(3-thienyl)-acetamido]-3-[S-(isothiazol-4-yl)-carbonyl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Man stellt diese Verbindung her, indem man bei dem Verfahren gemäß Beispiel 31 das dabei verwendete D-(-)-a-Amino-ocj
phenylacetylchloridhydrochlorid durch eine äquimolare Gewichtsmenge
D-(-)-a-Amino-a-(3-thienyl)-acetylchloridhydrochlorid
ersetzt.
7-[D-a-Amino-a-(2-thienyl)-acetamido]-3-[S-(isothiazol-4-yl)-carbonyl]-thiomethyl~3-cephem-4-carbonsäure
Man arbeitet genauso wie in Beispiel 31 mit der Ausnahme, j daß man eine äquimolare Gewichtsmenge D-(-)-a-Amino-a-(2-thienyJL)·
acetylchloridhydrochlorid anstelle des darin- verwendeten j j D-(-)-2-Phenylglycylchloridhydrochlorid verwendet und erhält j
die gewünschte Verbindung. j
Acetoxymethyl-7-[D-a-aminophenylacetamido]-3-[S-(isothiazol-4-vl)-carbonvl]-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
Zu einer Lösung von Acetoxymethyl-7-amino-3-[S-(isothiazol-4-yl)-carbonyl]-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
(regeneriert aus 0,009 Mol des Hydrochlorids davon) in 30 ml Äthylacetat gibt
man 0,020 Mol Pyridin. Man kühlt die Mischung in Eis und rührt während man 0,010 Mol D-(-)-2-Phenylglycinchloridhydrochlorid
- 79 -
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in 30 ml Äthylacetat während 10 Minuten zugibt. Nach weiteren | 20 Minuten in der Kälte rührt man 1 Stunde bei Raumtemperatur <
weiter. Dann wäscht man die Mischung nacheinander mit wässrigem! Natriumbicarbonat, 0,1 η Chlorwasserstoffsäure und Wasser, j
trocknet und dampft im Vakuum ein, wobei das gewünschte Acetoxy-|
methyl-7-[D-a-aminophenylacetamido]-3-[S-(i sothiazol-4-yl)-carbonyl]-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
als ein Öl zurückbleibt, das nach Verreiben in Cyclohexan kristallisiert.
Die Pivaloyloxymethyl-i Methoxymethyl-, Acetonyl- bzw. Phenacylester,
die dem obigen Acetoxymethylester entsprechen, werden j hergestellt, indem man das bei dem obigen Verfahren verwendete j
Acetoxymethyl-7-amino-3-[S-(isothiazol-4-yl)-carbonyl]-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid
durch 0,009 Mol
des Hydrochlorids der Pivaloyloxymethyl-, Methoxymethyl-, j Acetonyl- und Phenacylester von 7-Amino-3-[S-(isothiazol-4-yl)-j carbonyl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure ersetzt. j
des Hydrochlorids der Pivaloyloxymethyl-, Methoxymethyl-, j Acetonyl- und Phenacylester von 7-Amino-3-[S-(isothiazol-4-yl)-j carbonyl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure ersetzt. j
Die vorstehend hergestellten Proben der Produkte der Beispiele
27 und 31 (Neue Verbindung- Beisp. 27 und Neue Verbindung Beisp. 31 genannt), zeigen nach Lösen in Dimethylsulfoxyd bei
14 γ/ml und anschließender Verdünnung mit Nährbrühe die in
der nachfolgenden Tabelle II aufgeführten minimalen Hemmkonzentrationen (M.I.C.) in γ/ml gegenüber den aufgeführten
Mikroorganismen, bestimmt durch Inkubation über Nacht bei 37°C
durch Reihenverdünnung. Zwei bekannte oral absorbierte
Cephalosporine werden gleichzeitig getestet.
27 und 31 (Neue Verbindung- Beisp. 27 und Neue Verbindung Beisp. 31 genannt), zeigen nach Lösen in Dimethylsulfoxyd bei
14 γ/ml und anschließender Verdünnung mit Nährbrühe die in
der nachfolgenden Tabelle II aufgeführten minimalen Hemmkonzentrationen (M.I.C.) in γ/ml gegenüber den aufgeführten
Mikroorganismen, bestimmt durch Inkubation über Nacht bei 37°C
durch Reihenverdünnung. Zwei bekannte oral absorbierte
Cephalosporine werden gleichzeitig getestet.
! - 80 -
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M/12 399
D. pneumoniae
+ 5£ Serum*
+ 5£ Serum*
Str. Pyogenes
+ 5£ Serum*
+ 5£ Serum*
S. aureus Smitht
S. aureus Smith?
·»· 5O^ Serum
·»· 5O^ Serum
S. aureus BXI633-2
bei 10'-5· Verd.
bei 10'-5· Verd.
S. aureus 3X1633-2
bei 10-2 Verd.
bei 10-2 Verd.
S. aureus meth.-re si st; bei 10"*3
Verd.. .
Verd.. .
S. aureus
bei 10"3 Verd.
bei 10"3 Verd.
S. aureus
' bei 10-2 Verd..
SaI. enteritidisi
E. coil Juhlt
Ξ. colil
Ξ. colil
K. pr.eumoniaet
IC. pneumoniae+
Pr. mirabillsi
Pr. morganiii
Ps. aeruglnosa+
Ser. ir.arcescens4
IC. pneumoniae+
Pr. mirabillsi
Pr. morganiii
Ps. aeruglnosa+
Ser. ir.arcescens4
M.I.C. In ν /ml.
A9585 A9604
A9537 A9537
A 9606 A 9βθβ
AI5O97'
A 97^8
A9551 Neue Verb.Neue Varh.Cepha-Beisp.
27 Beisp. 31 lex in
0.3 52
0.3
k 8
AI5119 2
A9675 k
A9977 2
A15130 16
A9900 2
A15153- 63
A9843A
>125
A20019 125
.02
.04
.08
2
0.3
8.
.08
16
16
63
>125
>125
>125
O.I6
O.I6
O.I6
0.6
2.5
1.3
32
32
63
16
16
>125
>125
>125
>125
>125
Ceohaloglvcir.
.02 .02
0.3 1.3
0.6
0.6 4
4
4
4
0.3
0.5
0.3
1"
0.3 63
>125
>125
* 50£ Nährbrühe
+ bei 10 Verdünnung
Antibiotikumtestbrühe
- 81 -
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M/12
Blutspiegel bei der Maus wurden nach oraler Verabreichung mit folgenden Ergenissen bestimmt:
Versuch
CH-CONH-NH2
R1
CH2R
COOK Blutspiegel in γ/ml... .
Dosis 0.5 1 2 3.5 mg/kg , . r stunden nach Verabreichung
-S-C
100 17.6 21.3· 8.8 <lö
Beisp. ■ r
Il
-S-C
S Beisp.
100 9.0 16.0 10.6 <2.0
(C ephalexin)-monohydrate
36.1 27.1 6.2
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M/12 399
Versuch 2
| /- | I | =\ | R1 - | S | Blutspiegel in γ/ml | 0.5 Stunden |
■· | 20.8 | ι | .2 | <2 | 0 |
|
I
i |
Jj | ^! Beisp27 | ||||||||||
| ==-N k Beisp. 31 |
Dosis mg/kg |
• 6.1 | 1 2 3.5 nach Verabreichung |
.0 | 2 | .3 | ||||||
|
! -s-
I |
||||||||||||
|
I
! —C — |
I , * | |||||||||||
| \\ | 100 | 18.5 7 | ||||||||||
| O _ Si |
||||||||||||
| 100 | IO.5' 6 | |||||||||||
| HCK-coNH-j—r η | ||||||||||||
|
«Ho JL-N^J-CH2R1
^ ο -τ- |
||||||||||||
| COOH |
j (Cephalexin)-nonohydrate
100
.2 24.6 0.7 0.6
- 83 -
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M/12
Versuch,5
CH-CONH
COOH
RJ Blutspiegel in γ/ml"
Dosis 0.5 1 2
mg/kg- stunden nach Verabreichung
0 N-
-s-cl
Beisp.
-H
(Cephalexin)-monohydrate
100· ■
16.8 14.0 4.8 <0.9
47.5 19.3
5.4
- 84 -
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V. Verbindungen, worin Z die Bedeutung l,2,5-Thiadiazol-3-yl besitzt
Herstellung von Ausgangsmaterialien
1,2,5-Thiadiazol-5-thiocarbonsäure
Eine Lösung von 25 g (^0,25 Mol) NaSH-XH2O (bestimmt nach
Karl Fischer) in 300 ml 90 %-igem Äthanol-Wasser wird filtriert und auf 80C gekühlt und unter kräftigem Rühren wird
eine Lösung von 12 g l,2,5-Thiadiazol-3-carbonylchlorid (hergestellt gemäß der USA-Patentschrift 3 322 749) in 50 ml
trockenem Äther tropfenweise zugegeben. Nachdem man 30 Minuten ^gerührt hat entfernt man das Äthanol bei verringertem Druck
bei 200C und gibt 50 ml kaltes Wasser zu. Zu dieser" Lösung ·
gibt man 100 ml Methylenchlorid und unter Kühlen und Rühren säuert man die Mischung mit 6 η HCl auf pH 2 an. Das CH2Cl2-Extrakt
wird kurz (10 Minuten lang) über NaSO^ getrocknet, abfiltriert und bei verringertem Druck zur Trockne eingedampft,
wobei eine Mischung von Öl und Kristallen zurückbleibt. Die rohe l,2,5-Thiadiazol-3-thiocarbonsäure wird so wie sie ist
in der nächsten Stufe verwendet, die Ausbeute beträgt 14 g. I
'·. 7-Amino-3-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)-carbonylthiomethyl-3-
j cephem-4-carbonsäure , __
j Zu einer gerührten Suspension von 13,6 g (0,05 Mol) 7-Amino-
cephalosporansäure in 200 ml 0,1 molarem Phosphatpuffer mit I
pH 6,4 gibt man 8,4 g (0,1 Mol) NaHCO,, dann 14 g 1,2,5-Thia- j
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diazol-3-thiocarbonsäure und erhitzt die Mischung 3 1/2 Stunden
auf 52°. Die Feststoffe werden dann durch Filtrieren gesammelt, gut mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen und an der Luft
getrocknet. Die Ausbeute beträgt nach 18 Stunden Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur über PpOc 9,2 g 7-Amino-3-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbpnsäure,
Zers. Punkt 1960C. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang
mit der gewünschten Struktur.
Analyse C11
| C | H | N | 64 | |
| berechnet: | 36,81 | 2,82 | 15, | 52 |
| gefunden: | 35,55 | 2,9.3 | 14, | |
Pivaloyloxymethyl-T-amino-^- (1,2,5- thiadiazol-3-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
Verfahren A: Man stellt die gewünschte Verbindung her, indem man die oben verwendete 7-Aminocephalosporansäure durch eine
äquimolare Gewichtsmenge Pivaloyloxymetnyl-7-aminocephalosporanathydrochlorid,
hergestellt gemäß Beispiel 2 der britischen Patentschrift 1 229 453 aus 7-Aminocephalosporansäure, ersetzt.
Die deutsche Patentschrift 1 904 585 (Farmdoc 39 445) ist der
britischen Patentschrift 1 229 453 äquivalent.
Verfahren B: Man stellt die gewünschte Verbindung her, indem man die bei dem Verfahren gemäß Beispiel 2 der britischen
Patentschrift 1 229 453 verwendeten 6,8 g (0,025 Mol) 7-Aminocephalosporansäure durch eine äquimolare Gewichtsmenge
7-Amino-3-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
ersetzt.
- 86 -
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M/12 399
Die entsprechenden Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Acetonyl- und Phenacylester von 7-Amino-3-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
werden hergestellt, indem man bei dem obigen Verfahren B das dabei verwendete Chlormethylpivalat durch eine äquimolare Gewichtsmenge
Chlormethylacetat, Chlormethylmethyläther, Chloraceton bzw. Phenacylbromid ersetzt.
Acetoxymethyl-7-amino-3-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
.
Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man die oben (bei der Umsetzung mit l,2,5-Thiadiazol-3-thiocarbonsäure)
verwendete 7-Aminocephalosporansäure -durch eine äquimolare
Gewichtsmenge Acetoxymethyl-7-aminocephalosporana-üiydrochlorid,
hergestellt gemäß Binderup et al., Journal of Antibiotics, XXIV (11), 767-773 (November 1971) ersetzt.
Ähnlich werden die entsprechenden Pivaloyloxymethyl-, Methoxymethyl-,
Acetonyl- und Phenacylester von 7-Aminocephalosporansäure (als Hydrochloride) hergestellt, indem man bei dem
Verfahren von Binderup et al. ibid. das Chlormethylacetat durch äquimolare Gewichtsmengen Chlormethylpivalat, Chlormethyl
methylather, Chloraceton bzw. Phenacylbromid ersetzt. Jedes
dieser Es terhydro chloride von 7-Aminocephalosporansäure wird dann umgesetzt wie das Acetoxymethylesterhydrochlorid, wobei
sich der entsprechende Ester von 7-Amino-3-(1,2,5-thiadiazol-3-.yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
ergibt.
! ■■
! - 87 -
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Be,i spiel 35
7-[D-a-Amino-a-phenylacetamido]--3-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)-carbonylthiomethyl-3-c"ephem-4-carbonsäure
Zu einer gerührten Suspension von 7,16 g (0,02 Mol) 7-Amino-3-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 100 ml CH2Cl2 wird zu 5,2 ml (0,037 Mol) Triäthylamin
und 3 ml (^ 0,03 Mol) N,N-Dimethy!anilin gegeben und
man kühlt die Mischung auf 5°C und gibt tropfenweise während 10 Minuten 5,08 ml (0,04 Mol) Chlortrimethylsilan zu. Dann
erhitzt man die Mischung 30 Minuten zum Rückfluß, kühlt und gibt 4,36 g (0,02 Mol) D-(-)-a-Phenylglycinsäurechloridhydrochlorid
zu. Man rührt die Mischung 2 1/2 Stunden bei 100C
und gibt dann unter heftigem Rühren 100 ml Wasser zu. Der pH wird dann mit 20 #-iger NaOH auf 2 eingestellt, die Feststoffe
werden durch Filtrieren gesammelt, mit ein wenig Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Diese Feststoffe suspendiert
man dann in 200 ml 1:1 Methanol-Wasser und stellt den pH mit 6 η HCl auf 1,5 ein. Man gibt dann 5 g Entfärbungskohle (Darko-KB)
zu, filtriert die Mischung nach 10 Minuten und stellt den pH des Filtrats mit 20 %-iger NaOH auf 4 ein. Man entfernt dann
das Methanol im Vakuum bei 2O0C, sammelt den weißen Niederschlag
durch Filtrieren, wäscht mit Wasser und dann mit Aceton und trocknet an der Luft. Nach Trocknen bei Raumtemperatur im
Vakuum über P2Oc erhält man 1,6 g 7-[D-a-Amino-a-phenylacetamido]-3-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
Zers. Punkt 1740C. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der gewünschten Struktur.
Analyse C19H17N5O5S3-1/2
19H17N5O5
berechnet: gefunden:
| C | 60 | H | 83 | N | ,99 |
| 45, | 28 | 3, | 76 | 13 | ,65 |
| 45, | 3, | 13 | |||
- 88 -
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M/12 399
Organismus
D. pneumoniae # Serum*
.I.C. in γ ./ml^
Str. Pyogenes 4- 5# Serum*
S. aureus Smith+
S. aureus Smitht + 50^ Serum
S4 aureus BXI633-2
bei 1Ö"*3 Verd.
S. aureus BXl6^3-2 bei 10"*2 Verd·..
S. aureus meth,-resist.
bei 10"·^
Verd... " * ■ j
S. aureus bei 10"*2 Verd.
S. aureus bei 10-2 Verd.
SaI. enteritidisi E. coil Juhlt
E. cölit
K. pneumoniaet
K. pneuir.oniaet Pr. mirabilist
Pr. morganiif Pr. aeruginosat Ser. marcescens+
♦ 5Cfi Nährbrühe tbei 10 Verdünnung
A9585 A 9604
A9537 A9537
A 9606 A 9606 A15097
Neue
Verbindimg
Verbindimg
.16
.3
.3
32
.6
A9748
16
A9531
A15119
A9675
A9977 k
A15130 A99OO ·
A15153
A20019
| Cepha- | • | • Ii | .16 | Cephalo | .06 |
| lexin | 63 | .16 | glycin | .06 | |
| 2 | .6 | .6 | |||
| * | - 8 | .3 | .3 . | ||
| 16 | .3 | ||||
| 1. | 4 | ■ 1 | .5 | ||
| 4 | 16 | 1 | |||
| 8 | 4 | 2 | |||
| 16 | >125 | 0 | 4 | ||
| >125 | |||||
| •>125 | 8 | .3 | |||
| 8 | |||||
| 1 | .6 | ||||
| 4 | |||||
| .6 | |||||
| 2 | - | ||||
| 63 | |||||
| >125 | |||||
| >125 |
Antibiotikum-Testbrühe
- 89 -
309836/1
M/12 399
9o
Blutspiegel bei der Maus nach oraler Verabreichung werden mit . folgenden Ergebnissen bestimmt:
CH-CONH
COOH
Blutspiegel in v/ml
Dosis mg/kg
0.5 .1 2 3.5 j
Stunden nach Verabreichung
100
Ii
17.0
5.5
2.4
(Cephalexin)-monohydrat
100
36 Λ
18.5
2.5
0.4
Beispiel 36
Natrium-7- [D- (a-amino-cx-phenylacetamido) ] -3- (1,2,5- thiadiazol-3-Yl)-carbonylthiomethyl--3-cephem-4-carboxvlat
Zu einer gerührten wässrigen Suspension der Zwitterionenform von 7-[D-(a-Amino-a-phenylacetamido)]-3-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(0,8 mMol) gibt man bei Raumtemperatur 1 η wässriges Natriumhydroxyd bis man. eine
klare Lösung (pH 10,8) erhält. Diese Lösung wird sofort gefriergetrocknet,
wobei Sich unreines, festes Natrium-7-[D-(a-aminoa-phenylacetamido)]-3-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)-carbonyl
thiomethyl 3-cephem~4-carboxylat ergibt.
- 90 -
309836/1191
7-[D-a-Amino-a-(3-thienyl)-acetamido]-3-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)
carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Man stellt diese Verbindung her, indem man bei dem Verfahren gemäß Beispiel 35 das dabei verwendete D-(-)-oc-Amino-a-phenylacetylchloridhydrochlorid
durch eine äquimolare Gewichtsmenge D-(-)-a-Amino-a-(3-thienyl)-acetylchloridhydrochlorid ersetzt.
7-[D-a-Amino-a-(2-thienyl)-acetamido]-3-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)
carbonyl thiome thyl-3-cephem-4-ca r b onsäure
Man arbeitet genau wie in Beispiel 3i>
beschrieben, mit der Ausnahme, daß man anstelle des dabei verwendeten D-(-)-2-Phenyly
glycylchloridhydrochlorid eine äquimolare Gewichtsmenge D-(-)-a-Amino-a-(2-thienyl)-acetylchloridhydrochlorid verwendet
und erhält die gewünschte Verbindung.
Acetoxymethyl-7-[D-a-aminophenylacetamido]-3-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
Zu einer Lösung Acetoxymethyl-7-amino-3-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
(regeneriert aus 0,009 Mol des Hydrochlorids davon) in 30 ml Äthylacetat gibt
man 0,020 Mol Pyridin. Man kühlt die Mischung in Eis und rührt während man während 10 Minuten 0,010 Mol D-(-)-2-Phenylglycin—
chloridhydrochlorid in 30 ml Äthylacetat zugibt. Nach weiteren
309836/1 191
20 Minuten in der Kälte rührt man 1 Stunde bei Raumtemperatur
weiter. Dann wäscht man die Mischung nacheinander mit wässrigem Natriumbicarbonat, 0,1 η Chlorwasserstoffsäure und Wasser,
weiter. Dann wäscht man die Mischung nacheinander mit wässrigem Natriumbicarbonat, 0,1 η Chlorwasserstoffsäure und Wasser,
trocknet und dampft im Vakuum ein, wobei sich das gewünschte j Acetoxymethyl-7-[D-a-aminophenylacetamido]-3-(l,2,5-thiadiazol- ι
3-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat als ein Öl ergibt, das bei Verreiben in Cyclohexan kristallisiert.
Die entsprechenden Pivaloyloxymethyl-, Methoxymethyl-, Acetonyl-
bzw. Phenacylester, die dem obigen Acetoxymethylester ent- :
sprechen, stellt man her, indem man das in dem obigen Verfahren! verwendete Acetoxymethyl-7-amino-3-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)-carbonylthiomethyl^-cephem-^carboxylathydrochlorid
durch 0,009 Mol der Hydrochloride der Pivaloyloxymethyl-, Methoxymethyl-, j
Acetonyl- bzw. Phenacylester von 7-Amino-3-(l,2,5-thiadiazol-3-;
yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure ersetzt. '
- 92 -
309836/1191
Claims (1)
- M/12 399Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung ;vpn_.C^phalqsporinyerbindxangen mit D-Konfiguration in der Seitenkette in .^-Stellung der allgemeinen Formel IAr -GH NH2O H C- NH- CH —: CHO « Cι ι ιCH2- GH2 - S - C - Z ;C COOKworin Ar Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl, R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl oder Phenacyl und Z Gruppen der Formeln- CH3- 93 -309836/11913-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl oder 5-Isothiazolyl bedeuten,oder von nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen ]davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der iFormel II iHpN-CH CH CH2O =5 C N C-CH2-S-C-ZC
1COORIIworin Z und R die oben angegebenen Bedeutungen besitz3n, oder
ein Salz oder einen leicht hydrolysier ten Ester davon, mit
einer Säure der Formel IIIAr CH COOHNHBworin Ar die oben angegegebenen Bedeutungen besitzt und B eine j Blockierungsgruppe ist, oder mit einem funktioneilen Äquivalent jdieser Säure als Acylierdungsmittel für eine primäre 'Aminogruppe umsetzt und diese Blockierungsgruppe B entfernt, j wobei man eine Verbindung der Formel I oder ein nicht-toxischesi pharmazeutisch verträgliches Salz davon erhält und, gegebenen- j falls, entweder vor oder nach Entfernen der Blοckierungsgruppe ; (a) das Produkt aus der Acylierungsreaktion, worin R Wasser- i stoff oder ein salzbildendes Ion bedeutet, durch an sich bekannte- 94 309836/1191Verfahren in die entsprechende Verbindlang der Formel I,
worin R Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl,
Acetonyl oder Phenacyl bedeutet, oder ein nicht-toxisches,■
pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon umwandelt, oder * j(b) das Produkt aus der Acylierungsreaktion, worin R Pivaloyl- | oxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl oder Phenacyl! bedeutet, auf an sich bekannte Weise in die entsprechende Ver- j bindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, oder in j ein nicht-toxisches .pharmazeutisch verträgliches Salz davon
umwandelt.j 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
; das Acylierungsmittel eine Verbindung mit D-Konfiguration
der FormelIfAr-CH-C-Cl
t2 · HCl
worin Ar Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl bedeutet, ist3. Verbindungen mit D-Konfiguration
7-Stellung und der ..Formel INH - CH
I
O=C-S 1CH
I
Nin der Seitenkette 95 - in Sw Ar - GH - C -
!
NH2CH2
I
/C - CH2 - S - C -Z
•I cx
I
COOR309836/1191M/12 399worin Ar Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl, R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl oder Phenacyl und Z Gruppen der Formeln- CH3 ,1It3-Isothiazolyl* 4-Isothiazolyl oder 5-Isothiazolyl bedeuten, und nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.4. Verbindungen mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der allgemeinen Formel -^Ar -O KCH - C-NH- CH-ΚΚ-CH Ci ■ I I-NycCOOR-S-worin Ar Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl, R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl• - 96 -309836/1191oder Phenacyl bedeuten, oder nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.5· Säuren mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7rStellung und der FormelI N NCOOH ^ S Sworin Ar Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl bedeutet, oder nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.6. Verbindungen gemäß Anspruch 4 mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der FormelCH-C-NH-CHworin R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxy-;ι methyl, Acetonyl oder Phenacyl bedeutet oder nicht-toxische jpharmazeutisch verträgliche Salze davon. !! - 97 - I309836/ 119 1M/12 3999t7. Säure gemäß Anspruch 5 mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der Formel- O - NH - CH - / Il I -CH CH - C I I COOKO IlS-- cTioder nicht-toxisehe, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.8. Verbindungen mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der Formel- Cd -O
Ii C-NH- CH--CH-a-C - CH,-S-CAJ■C&-.Ό—ΝCOORworin Ar Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Th.ienyl, R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, AcetonyI oder Phenacyl bedeutet, oder nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.- 98 -303636/ 1 1S1M/12 3999 · Säuren mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der FormelIlCH-C
iNH-CH-I
.C -CHCH-S-COOHworin Ar Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl bedeutet, oder nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.10. . Verbindungen gemäß Anspruch 8 mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der FormelilCH-C
INH-CHI
,C -CH CH,COOR-S-\— N-CH,ί worin R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl oder Phenacyl bedeutet, oder nicht-toxische ί pharmazeutisch verträgliche Salze davon.- 99 -309836/119111. Säure gemäß Anspruch 9 mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der FormelΛ A-CH-C-HH-CH CHKH2 C-K C -CH2 -S-- CCOOHoder nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.12. Verbindungen mit D-Konfiguration in· der Seitenkette in 7-Stellung und der Formel0 /S\Ar-CH-C-NH-CH CH CH3 Sn=NCOOR .ι worin Ar Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl, R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl oder Phenacyl bedeuten, oder nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.- 100 -309836/119113. Säuren mit D-Konfiguration in der· Seitenkette in 7-Stellung und der Formel0 y\Il /\Ar-CH-C-NH- CH CH CH0 O N=NI Il I 2 IlCNCOOHworin Af Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl bedeutet, oder nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.14. Verbindungen gemäß Anspruch 12 mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der FormelC-NH-CH CH CHp O „__ MC · N. ,C- CUn -S-COORworin R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl oder Phenacyl bedeutet, oder nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.- 101 -309836/1191M/12 399AOt15. Säure . gemäß Anspruch 13 mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der Formel-C-NH-CH CHCH,O N = Il - S - C-COOH „'CH.oder nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.16. Verbindungen mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der FormelAr -O
IiCH-CNH,NH - CH-.CCH
I
N-S-N= NCOORworin Ar Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl, R Wasserstoff, Pivaloyloxymethy1, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl oder Phenacyl bedeuten, oder nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.- 102309836/119117. Säuren mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der Formel- ii / \Ar - CH - C - NH - CH CH V 0 ς·KH0 C ' N C - PM - σ2 ^ \ Λ CH2 S 'COOHj worin Ar Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl bedeutet, oder nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.18. Verbindungen gemäß Anspruch 16 mit'D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der FormelCH - C - NH - CH CH CH* CH2 - SCOORworin R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl oder Phenacyl bedeutet, oder nichttoxLsche, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.-10 3-309836/1191Μ/12 39919. Säure * gemäß Anspruch 17 mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der FormelCH -IlNH-CH ICHI NCOOHIlS-- cN-Noder nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.20- Verbindungen mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der FormelAr -IlCK - C-NH-CH-I• /ΝCH ICOOR-S--N— Nworin Ar Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl, R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl oder Phenacyl "bedeutet, oder nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.- 104 -309836/1 19121. Säuren mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der FormelO SIl /\Ar - CH - C - NH - CH CH CH0 " O NI IiI2NH2 ,.Ο N. „C - CH^ '- S-ί/ μS-N I COOHworin Ar Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl bedeutet, oder nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.22. Verbindungen gemäß Anspruch 20 mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung der FormelCH-C-NH-CHN COORworin R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl oder Phenacyl bedeutet, oder nicht-toxische j pharmazeutisch verträgliche Salze davon.- 105 -0 j C . 'Ί / ! 1 0 ι23· Säure:,; gemäß Anspruch 21 mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Steilung und der FormelCH-C-NH-CH CH CH0 · O , NI III2 I!^2 yC Nv y° " CH2 " S- - CCOOHoder nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.24. Verbindungen mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der Formel0 <3V• H / \Ar - CH - C - NH - CH CH CH0 01 (II2 ,jC N C-O CI
COORworin Tz 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyi oder 5-Isothiazolyl, Ar Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl und R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonylj oder Phenacyl bedeuten, oder nicht-toxische, pharmazeutisch j verträgliche Salze davon.- 106 -3 0 9 8 :ΐ 6 / 1 1 9 125· Säuren mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der FormelAr-CH-C-NH-CH CH CH2 O^2 * /.C Nv /C-CH0-S-U-TTzI
COOHworin Tz 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl oder 5-1sothiazolyl und Ar Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thiehyl bedeuten, oder nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.26. Verbindungen gemäß Anspruch 24 mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der FormelCH-C-NH-CHworin R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxy-j methyl, Acetonyl oder Phenacyl bedeutet, oder nicht-toxische, j pharmazeutisch verträgliche Salze davon. · j- 107 -309836/1 19127. Säure mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der Formelο s ··Il /VCH-C- KH - CH CH CH0 ■I Ii ι 2 - Ii //I COOHoder nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.28. Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der Formel-CH - C - NH - CH CHC - CHo - S - CCOORworin R Wasserstoff Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl oder Phenacyl bedeutet, oder nicht-toxische, ! pharmazeutisch verträgliche Salze davon.- 108 -309836/1 19129. Säure mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der FormelO .S 'Il / \CH- - C - NH - CH CH CHI ■ I I 2^2^C COOHoder nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.30. Verbindungen gemäß Anspruch 24 mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der Formel0 /SCH - C- NH - CH CH CH0 ONC I COORworin R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl oder Phenacyl bedeutet, oder nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.- 109 -309836/ 119 1M/12 399A4031. Säure mit D-Konfiguration in der Seitenkette in 7-Stellung und der FormelCH
Iil-NH- CH CHCH-CH-S-COOHoder nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.- 110 -309836/1 131
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