DE2801644A1 - Heteromonocyclische und heterobicyclische derivate der ungesaettigten 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaer- zubereitung - Google Patents

Heteromonocyclische und heterobicyclische derivate der ungesaettigten 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaer- zubereitung

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DE2801644A1
DE2801644A1 DE19782801644 DE2801644A DE2801644A1 DE 2801644 A1 DE2801644 A1 DE 2801644A1 DE 19782801644 DE19782801644 DE 19782801644 DE 2801644 A DE2801644 A DE 2801644A DE 2801644 A1 DE2801644 A1 DE 2801644A1
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cephem
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Withdrawn
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DE19782801644
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Alberta Bianchi
Carlo Confaloniari
Angelo Forgione
Giuseppe Meinardi
Gisella Monti
Giuliano Nannini
Ettore Perrone
Dino Severino
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Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Carlo Erba SpA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/28—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an aliphatic carboxylic acid, which is substituted by hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

Description

Die Erfindung betrifft neue heteromonocyclische und heterobicyclische Derivate der ungesättigten 7-Acylamido-3-cephem-4-carbonsäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische und Veterinär-Zubereitungen.
Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden Verbindungen haben die allgemeine Formel worin bedeuten:
Z Cyano, Carbamoyl oder -COOR, worin R Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl darstellt;
A einen verzweigten oder unverzweigten ungesättigten aliphatischen C[tief]2-C[tief]6-Kohlenwasserstoffrest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt werden aus der Gruppe (a) Hydroxy, (b) Halogen, (c) Cyano, (d) -COOR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, (e) -COR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, (f) R[tief]1-SO[tief]2-, worin R[tief]1 C[tief]1-C[tief]6-Alkyl darstellt, (g) worin jeder der Reste R[tief]2 und R[tief]3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl bedeutet, oder R[tief]2 und R[tief]3 gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heteromonocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, S und O enthält, (h) und (i) worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat;
X eine freie oder veresterte Carboxygruppe;
B (1) einen Tetrazolylrest, der substituiert ist durch (a´) C[tief]2-C[tief]4-Alkyl, (b´) C[tief]2-C[tief]4-Alkenyl, (c´) -CH[tief]2CN, (d´) worin n die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt und R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, (e´) -(CH[tief]2)[tief]n-COOR, worin n und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, (f´) -CH=CH-COOR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, (g´) -(CH[tief]2)[tief]n-CO-NH[tief]2, worin n die oben angegebenen
Bedeutungen hat, (h´) -CH[tief]2-CH=NO-CH[tief]2COOR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, (i´) -CH=CH-CONH[tief]2, (l´) -(CH[tief]2)[tief]n-SO[tief]3H, worin n die oben angegebenen Bedeutungen hat, (m´) -CH=CH-SO[tief]3H;
(2) einen Thiadiazolylrest, der substituiert ist durch (a´´) C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, (b´´) Cyano, (c´´) Hydroxy, (d´´) C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy, (e´´) -CH[tief]2CN, (f´´) Carbamoyl, (g´´) -SR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, (h´´) -SO[tief]2R, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, (i´´) R[tief]1-SO[tief]2-NH-, worin R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, (l´´) worin n, R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, (m´´) -(CH[tief]2)[tief]n-COOR, worin n und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, (n´´) -CH=CH-COOR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, (o´´) -NH-CONH[tief]2, (p´´) -CH[tief]2-CO-NH[tief]2, (q´´) -NH-CH[tief]2-COOR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, (r´´) -NH-CO-(CH[tief]2)[tief]n-COOR, worin n und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, (s´´) -NH-CH=CH-COOR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, (t´´) -CH=CH-CONH[tief]2, (u´´)-(CH[tief]2)[tief]n-SO[tief]3H, worin n die oben angegebenen Bedeutungen hat, (v´´) -CH=CH-SO[tief]3H, (z´´) -NH-CO-CH=CH-COOR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat;
(3) einen heterobicyclischen Ring, der mindestens zwei Doppelbindungen enthält, wobei jeder der kondensierten heteromonocyclischen Ringe, die gleich oder voneinander verschieden sind, einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring darstellt, der mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O, enthält und wobei der herobicyclische Ring unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt werden aus der Gruppe
(a´´ ´) Hydroxy, (b´´ ´) Cyano, (c´´ ´) -SH, (d´´ ´) Halogen, (e´´ ´) aliphatisches C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, (f´´ ´) -CH[tief]2CN, (h´´ ´) worin R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, (g´´ ´) -COOR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, (h´´ ´) Amino, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine aliphatische C[tief]1-C[tief]6-Acylgruppe oder durch eine -(CH[tief]2)[tief]n-COOR-Gruppe, worin n und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, (i´´ ´) C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen, (l´´ ´) worin n, R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, (m´´ ´) -SR[tief]1, worin R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, (n´´ ´) -SO[tief]2R[tief]1, worin R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, (o´´ ´) -S-CH[tief]2-CN, (p´´ ´) -S-CH[tief]2-CO-NH[tief]2 und (q´´ ´) worin n[tief]1 die Zahl 0 oder 1 darstellt und R die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Salze, insbesondere die pharmazeutisch und veterinär verträglichen Salze, sowie alle möglichen cis- und trans-Isomeren und die Stereoisomeren der Verbindungen der oben angegebenen Formel (I) und ihre Mischungen, die Metabolite, die eine antibakterielle Aktivität aufweisen, und die metabolischen Vorläufer der Verbindungen der oben angegebenen Formel (I).
Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und aliphatischen Acylgruppen können verzweigtkettig oder geradkettig (unverzweigt) sein.
Wenn X eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um eine Gruppe der Formel -COOM, worin M einer der Reste ist, worin R´[tief]3 Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, Q -O- oder -NH-, R[tief]4 eine Alkylgruppe (z.B. C[tief]1-C[tief]6-Alkyl) oder eine basische Gruppe, insbesondere eine Alkylgruppe (z.B. C[tief]1-C[tief]6-Alkyl) oder eine Aralkylgruppe (z.B. Benzyl), die substituiert ist durch mindestens eine Aminogruppe, die ihrerseits unsubstituiert oder substituiert sein kann (z.B. bedeutet R[tief]4 Alkyl-NH-CH[tief]3, Aralkyl-NH-CH[tief]3, Alkyl-NH-
R[tief]5 eine Alkylgruppe, insbesondere eine C[tief]1-C[tief]6-Alkylgruppe, wie Methyl, Propyl, Isopropyl, eine Arylgruppe, insbesondere Phenyl, eine Cycloalkylgruppe, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, einen heteromonocyclischen Ring, z.B. Pyridyl, einen heterobicyclischen Ring, z.B. Indanyl, eine Aralkylgruppe, z.B. Benzyl, darstellen.
Wenn B einen heterobicyclischen Ring bedeutet, wird dieser vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Tetrazolopyridazinyl, Tetrazolopyrimidinyl, Tetrazolopyrazinyl, Furopyridazinyl, Thiazolopyridazinyl, Thiadiazolopyridazinyl, Thienopyridazinyl, Tetrazolotriazinyl und Tetrazolopyridyl, das gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert ist.
Z bedeutet vorzugsweise Cyano oder Carbamoyl. X bedeutet vorzugsweise eine freie oder in ein Salz überführte Carboxygruppe.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind die cis-Isomeren der Verbindungen, worin A einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der mindestens eine Doppelbindung enthält. Der ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffrest A enthält vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere kann es sich dabei handeln um -CH=CH- oder vorzugsweise um cis-CH=CH-.
Bei den Salzen, insbesondere den pharmazeutisch und veterinär verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel (I) handelt es sich entweder um solche mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, oder um solche mit organischen Säuren, wie Zitronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure und Methansulfonsäure, oder um solche mit anorganischen Basen, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumhydroxiden, und Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder -bicarbonaten, oder um solche mit organischen Basen, wie organischen Aminen, z.B. Lysin, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-kleines Beta-phenäthylamin, N,H´-Dibenzyl-äthylendiamin, Dehydroabietylamin, N-Äthylpiperidin, Diäthanolamin, N-Nethylglukamin, tris-Hydroxymethyl-aminomethan und dgl. Auch die inneren Salze (z.B. die Zwitterionen) fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Bevorzugte Salze sind solche der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen X eine freie Carboxygruppe bedeutet, mit anorganischen oder organischen Basen, wie z.B. solchen, wie sie oben erwähnt sind.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel (I), worin
Z Cyano oder Carbamoyl, A cis-CH=CH- oder
X eine freie oder in ein Salz überführte Carboxygruppe, B (1) einen Tetrazolylrest, der substituiert ist durch C[tief]2-C[tief]4-Alkyl, C[tief]2-C[tief]4-Alkenyl,-(CH[tief]2)[tief]n-COOR, worin n und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, -CH=CH-COOR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, -(CH[tief]2)[tief]n-SO[tief]3H, worin n die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder -CH=CH-SO[tief]3H, (2) einen Thiadiazolylrest, der substituiert ist durch C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, worin n, R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, -(CH[tief]2)[tief]n-COOR, worin n und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, -CH=CH-COOR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, -NH-CONH[tief]2, -CH[tief]2-CONH[(tief]2, -NH-CH[tief]2-COOR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, -NH-CO-(CH[tief]2)[tief]n-COOR, worin n und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder -(CH[tief]2)[tief]n-SO[tief]3H, worin n die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder (3) einen heterobicyclischen Ring, der ausgewählt wird aus der Gruppe Tetrazolopyridazinyl, Tetrazolopyrazinyl, Thiadiazolopyridazinyl und Tetrazolotriazinyl, der gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, -SH, worin R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, -COOR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, -SR[tief]1, worin R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, -S-CH[tief]2-CO-NH[tief]2, worin n[tief]1 die Zahl 0 oder 1 darstellt und R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder Amino, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine aliphatische C[tief]1-C[tief]6-Acylgruppe oder durch eine -(CH[tief]2)[tief]n-COOR-Gruppe, worin n und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch und veterinär verträglichen Salze davon.
Spezifische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:
1) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
2) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-(2)-propenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
3) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-(1)-propenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
4) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-carboxy-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
5) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-kleines Beta-carboxy-thyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
6) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-kleines Gamma-carboxy-propyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-kleines Beta-carboxy-thylen-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
8) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-carboxy-methyl-oxy-iminomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
9) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-carboxamido-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
10) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-kleines Beta-carboxamidoäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
11) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
12) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-kleines Beta-sulfoäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
13) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-kleines Beta-sulfoäthylen-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
14) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-kleines Beta-dimethylaminoäthyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
15) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
16) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(5-carboxy-methyl-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
17) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(5-carboxy-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
18) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(5-succinamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
19) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(5-maleamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
20) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(5-kleines Beta-carboxy-äthylen-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
21) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(5-kleines Beta-carboxy-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
22) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(5-ureido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
23) 7-(Cyano-äthinylen -thio-acetamido)-3-[(1-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
24) 7-(Cyano-äthinylen -thio-acetamido)-3-[(1-kleines Beta-carboxyäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
25) 7-(Cyano-äthinylen -thio-acetamido)-3-[(1-sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
26) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
27) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
28) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-{[tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-N(carboxymethyl)-6-yl]-thiomethyl}-3-cephem-4-carbonsäure;
29) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-carboxy-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
30) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-hydroxy-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
31) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1,2,5-thiadiazolo[3,4-d]pyridazin-4-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
32) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(tetrazolo[4,5-a]pyrazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
33) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(tetrazolo[4,5-a]pyrazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
34) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-carboxymethyl-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
35) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-7-amino-8-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
36) 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
37) 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-kleines Beta- -carboxyäthyl-1,2,3,4-tetrazol -5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
38) 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-kleines Beta- -carboxyäthylen-1,2,3,4-tetrazol -5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
39) 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-kleines Beta- -sulfoäthylen-1,2,3,4-tetrazol -5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
40) 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-(1)-propenyl-1,2,3,4-tetrazol -5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
41) 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-äthyl-1,2,3,4-tetrazol -5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
42) 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(tetrazolo [1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
43) 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(tetrazolo [1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
44) 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(tetrazolo [1,5-b]pyridazin-7-amino-8-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
45) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(tetrazolo [1,5-b]pyridazin-7,8-diamino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
46) 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(tetrazolo [1,5-b]pyridazin-7,8-diamino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
47) 7-(Cyano-äthinylen -thio-acetamido)-3-[(tetrazolo [1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
48) 7-(Cyano-äthinylen -thio-acetamido)-3-[(tetrazolo [1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
49) 7-(Carboxamido-äthinylen -thio-acetamid)-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
50) 7-(Carboxamido-äthinylen -thio-acetamido)-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
51) 7-[kleines Beta-Carboxy-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
52) 7-[kleines Beta-Carboxy-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Die Strukturformeln der oben angegebenen Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle entsprechend ihrer aufsteigenden Nummer angegeben.
<Tabelle>
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) können nach einem einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt warden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin B und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und E Amino oder Gruppe -N=C=Durchmesser bedeutet, worin Durchmesser Sauerstoff oder Schwefel darstellt, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Säure der allgemeinen Formel
Z-A-S-CH[tief]2-COOH (III)
worin Z und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, ober mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt; oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin B und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y Halogen bedeutet, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin Z und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt; oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin B und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z-A-Y´ (VII)
worin Z und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y´ Halogen oder den Rest eines aktiven Esters eines Alkohols bedeutet, umsetzt; oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin Z, A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-S-B (IX) worin B die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt,
und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein Salz, insbesondere in ein pharmazeutisch oder veterinär verträgliches Salz davon überführt und/oder gewünschtenfalls aus einem Salz die freie Verbindung herstellt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel (I) oder in ein Salz davon überführt und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Wenn in den Verbindungen der Formel (II), (IV), (VI) und (VIII) X eine freie Carboxygruppe bedeutet, so kann die Carboxygruppe erforderlichenfalls auf konventionelle Weise vor Durchführung der Reaktion geschützt werden. Beispiele für Schutzgruppen sind solche, wie sie in der Regel für die Synthese von Peptiden verwendet werden, wie z.B. tert.-Butyl, Benzhydryl, p-Methoxybenzyl und p-Nitrobenzyl. Die Schutzgruppen werden dann nach Beendigung der Reaktion auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch milde Säurehydrolyse, wieder entfernt. Die Verbindungen der Formel (I), die Schutzgruppen enthalten, fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die in jedem der vorstehend beschriebenen Verfahren (a) bis (d) verwendeten Ausgangsmaterialien können, wenn sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, entweder optisch aktive oder racemische Verbindungen sein.
Darüber hinaus können die Ausgangsmaterialien, wenn beispielsweise eine -CH=CH-Gruppe vorhanden ist, entweder die cis-Isomeren oder die trans-Isomeren sein; wenn beispielsweise zwei -CH=CH-Gruppen vorhanden sind, kann es sich bei den Ausgangsmaterialien entweder um die cis,cis-Isomeren oder die trans,trans-Isomeren oder um die cis,trans-Isomeren oder die trans,cis-Isomeren handeln.
Ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der Formel (II) kann beispielsweise ein Aminsalz, ein Silylester oder ein Metallsalz sein, wenn X Carboxy bedeutet. Ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der Formel (III) ist beispielsweise ein Acylhalogenid, ein Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid, ein Amid, ein Azid, ein reaktionsfähiger Ester oder ein Salz, wie z.B. die mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, Ammoniak oder einer organischen Base gebildeten Salze.
Ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindungen der Formeln (V), (VI) und (IX) ist vorzugsweise ein Salz derselben, z.B. ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz.
Wenn Y oder Y´ Halogen bedeutet, handelt es sich bei dem Halogen vorzugsweise um Chlor oder Brom. Wenn Y´ den Rest eines aktiven Esters eines Alkohols bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um -O-Mesyl oder -O-Tosyl.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon und der Verbindung der Formel (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon kann entweder bei Raumtemperatur oder unter Kühlen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, 1,2-Dichloräthan, durchgeführt werden und sie kann gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat oder eines Trialkylamins, oder in Gegenwart eines anderen Säureakzeptors, wie z.B. eines Alkylenoxids, wie Propylenoxid, durchgeführt werden.
Wenn die Verbindung der Formel (III) mit der Verbindung der Formel (II), worin E Amino bedeutet, in Form einer freien Säure oder in Form eines Salzes umgesetzt wird, ist es zweckmäßig, die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. N,N´-Dicyclohexylcarbodiimid, durchzuführen.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes davon mit der Verbindung der Formel (V) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, beispielsweise einem Salz davon, wird vorzugsweise bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -30 bis etwa +90°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Triäthylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, bei dem es sich beispielsweise um Aceton, Chloroform, Methanol, Äthanol, Methylenchlorid und Wasser handeln kann, durchgeführt. Wenn in der Verbindung der Formel (V) die -SH-Gruppe nicht in ein Salz überführt ist, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalicarbonats, eines Alkalihydroxids oder Triäthylamin, durchgeführt.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (VI) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, z.B. einem Alkalisalz davon, und der Verbindung der Formel (VII) kann entweder in einem wässrigen Medium und in Gegenwart einer anorganischen Base oder in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, in Gegenwart einer organischen Base durchgeführt werden, wobei die Reaktionstemperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -20 bis etwa +50°C liegen.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (VIII) oder einem Salz davon und der Verbindung der Formel (IX) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, beispielsweise einem Alkalisalz davon, wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Äthanol, Dimethylformamid, Dioxan, Aceton, Methylenchlorid und Chloroform, durchgeführt; wenn ein Salz der Verbindung der Formel (VIII) verwendet wird, z.B. dann, wenn in der Verbindung der Formel (VIII) X eine in ein Salz überführte Carboxygruppe bedeutet, dann wird vorzugsweise Wasser oder ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel oder ein Gemisch aus Wasser und organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Äthanol, Dioxan und Tetrahydrofuran, verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt innerhalb des Bereiches von etwa 5 bis etwa 90°C und der pH-Wert liegt innerhalb des Bereiches von etwa 5 bis etwa 7,5. Erforderlichenfalls wird ein Puffer verwendet, wie z.B. Natriumphosphat oder Natriumacetat. Wenn in der Verbindung der Formel (VIII) X eine in ein Salz überführte Carboxygruppe bedeutet, handelt es sich bei dem Salzbildner vorzugsweise um ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid.
Die gegebenenfalls durchführte Überführung der Verbindung der
Formel (I) in ein Salz sowie die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung eines Salzes in eine freie Verbindung können unter Anwendung konventioneller Verfahren durchgeführt werden, d.h. unter Anwendung von Verfahren, wie sie in der organischen Chemie bekannt sind. Wie oben angegeben, kann eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel (I) oder in ein Salz davon umgewandelt werden; auch diese gegebenenfalls durchgeführten Umwandlungen können unter Anwendung konventioneller Verfahren durchgeführt werden. Diese gegebenenfalls durchgeführten Umwandlungen können beispielsweise sein die Veresterung einer Verbindung der Formel (I), worin X Carboxy bedeutet, die durchgeführt werden kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel (I), worin die Carboxygruppe eine freie oder eine in ein Salz überführte Carboxygruppe ist, z.B. in Form eines Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Triäthylammoniumsalzes, mit dem geeigneten Halogenid in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan und Aceton, wobei die Reaktionstemperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -20 bis etwa +80°C liegen. Außerdem kann eine Verbindung der Formel (I), worin X eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, verseift werden, beispielsweise unter Verwendung einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure, wie in der organischen Chemie bekannt.
Auch die gegebenenfalls durchgeführte Aufspaltung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren kann unter Anwendung konventioneller Verfahren durchgeführt werden. Racemische Verbindungen können bei- spielsweise durch Aufspaltung, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von Gemischen von diastereoisomeren Salzen und gewünschtenfalls durch Freisetzung der optischen Antipoden aus den Salzen, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die Verbindung der Formel (II), worin E Amino bedeutet, kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung von 7-Amino-cephalosporansäure oder eines Salzes davon mit der Verbindung der Formel (IX) unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, wie sie in der Literatur an sich bekannt sind. Die Verbindung der Formel (II), worin E -N=C=Durchmesser bedeutet, kann beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), worin E Amino bedeutet, mit Phosgen oder Thiophosgen in Gegenwart eines Chlorwasserstoffsäureakzeptors unter Anwendung bekannter Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (III) kann nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:
1.) Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
Z-A-Y´´ (VIIa)
worin Z und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y´´ Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder O-Tosyl oder O-Mesyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
HS-CH[tief]2-COOR (X)
worin R Halogen oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, vorzugsweise Äthyl oder tert.-Butyl, oder Diphenylmethyl bedeutet; wenn R C[tief]1-C[tief]6-Alkyl bedeutet, wird das Reaktionsprodukt nach bekannten Verfahren verseift.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (VIIa) mit der Verbindung der Formel (X) wird vorzugsweise in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Benzol oder in einer Mischung aus einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem der vorstehend erwähnten, und Wasser in Gegenwart von etwa 2 bis etwas 2,5 Äquivalenten einer Base, wenn R Wasserstoff bedeutet, und in Gegenwart von etwa 1 bis etwa 1,5 Äquivalenten einer Base, wenn R C[tief]1-C[tief]6-Alkyl bedeutet, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -10 bis etwa +25°C durchgeführt. Eine geeignete Base ist z.B. Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat oder Triäthylamin. Wenn in der Verbindung der Formel (VIIa) A beispielsweise cis-CH=CH- bedeutet, erhält man eine Verbindung der Formel (III), worin A cis-CH=CH- bedeutet, und umgekehrt erhält man dann, wenn in der Verbindung der Formel (VIIa) A beispielsweise trans-CH=CH- bedeutet, eine Verbindung der Formel (III), worin A trans-CH=CH- bedeutet;
2.) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung der Formel unter Bildung einer Verbindung der Formel (III), worin A -CH=-CH- (cis oder trans) bedeutet. Wenn die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (X) und der Verbindung der Formel (XI) in einem protischen Lösusngsmittel, vorzugsweise in einem wässrigen protischen Lösungsmittel, z.B. in Wasser oder in niederen aliphatischen Alkoholen, wie Äthanol, in Gegenwart von nicht mehr als einem Äquivalent einer Base, wie Triäthylamin, eines Alkalibicarbonats, eines Alkalihydroxids, und bei niederen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa 0°C, durchgeführt wird, erhält man eine Verbindung der
Formel (III), worin A cis-CH=CH- bedeutet. Wenn die gleiche Reaktion in den gleichen Lösungsmitteln und in Gegenwart der gleichen Basen, jedoch bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur durchgeführt wird oder wenn sie in einem Überschuß des Thiolatanions oder unter Verwendung eines Säurekatalysators, wie HCl, durchgeführt wird, erhält man eine Verbindung der Formel (III), worin A eine Mischung aus cis-CH=CH- und trans-CH=CH- bedeutet. Die Trennung der dabei erhaltenen Isomeren kann unter Anwendung üblicher Verfahren, wie sie in der organischen Chemie für die Trennung von geometrischen Isomeren angewendet werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation aus Lösungsmitteln, wie z.B. Wasser oder niederen aliphatischen Alkoholen, wie Äthanol, oder durch chromatographische Trennung, durchgeführt werden.
Außerdem kann eine Verbindung der Formel (III), worin Z Cyano bedeutet, aus einer Verbindung der Formel (III), worin Z Carbamoyl bedeutet, entweder durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Triphenylphosphin, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. einer Mischung aus Dimethylformamid und Äthyläther, Tetrachlorkohlenstoff, Triäthylamin und N,N´-Dicyclohexylcarbodiimid, bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen auf etwa 30 bis etwa 120°C in einem organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise aus der Gruppe Hexamethylphosphorsäuretriamid und Dimethylsulfoxid ausgewählt wird, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (IV) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel
Y-CH[tief]2-COOH (XII) worin Y die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder mit einem Halogenid oder einem reaktionsfähigen Derivat davon. Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (XII) oder einem Halogenid oder einem reaktionsfähigen Derivat davon wird vorzugsweise in einem wässrigen oder wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie Natriumhydroxid oder Triäthylamin, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -10 bis etwa +25°C durchgeführt. So können beispielsweise Säurehalogenide, Anhydride oder gemischte Anhydride, Azide, Amide, reaktionsfähige Ester und Salze als reaktionsfähige Derivate der Verbindung der Formel (XII) verwendet werden.
Die Verbindung der Formel (VI) kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (X),worin R Wasserstoff bedeutet, und unter Anwendung von Reaktionsbedingungen analog zu denjenigen, wie sie für die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) angewendet werden.
Die Verbindung der Formel (VIII) kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung von 7-Amino-cephalosphoransäure oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (III) unter Anwendung von Reaktionsbedingungen analog zu denjenigen, wie sie für die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) angewendet werden.
Die Verbindungen der Formeln (V), (VII), (VIIa), (IX) sowie die Verbindungen der Formeln (X), (XI) und (XII) können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei man von bekannten Verbindungen ausgeht, oder sie stellen Verbindungen dar, die bereits aus der Literatur bekannt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe antibakterielle Aktivität sowohl bei Tieren als auch bei Menschen gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien auf und sie eignen sich deshalb für die Behandlung von Infektionen, die durch diese Mikroorganismen hervorgerufen werden, wie z.B. für die Behandlung von Infektionen der Atemwege, wie Bronchitis, Bronchopneumonie, Pleuritis; Leber- und Abdominalinfektionen, wie z.B. Cholecystitis, Peritonitis; Blut- und Cardiovasculärinfektionen, wie z.B. Blutvergiftung; Infektionen der Harnwege, wie Pyelonephritis, Cystitis; obstetrische und gynäkologische Infektionen, wie Cervicitis, Endometritis; Ohren-, Nasen- und Racheninfektionen, wie z.B. Otitis, Sinusitis und Parotitis.
In der folgenden Tabelle sind die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) der erfindungsgemäßen Verbindungen, identifiziert durch die Codenamen K 13040, K 13 102, K 13 113, K 13 126, K 13 141 und K 13 156, in kleines My g/ml gegenüber grampositiven Bakterien und gegenüber gramnegativen Bakterien im Vergleich zu den bekannten Verbindungen K 9 227 und K 10 299 (bei denen es sich um die aktivsten Verbindungen unter denjenigen der britischen Patentschrift 1 478 055 handelt), nämlich Cefazolin und Cefamandole, angegeben.
Cefazolin = 7-(1-(1H)-Tetrazolylacetamido)-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
Cefamandole = 7-D-Mandelamido-3-{[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl}-3-cephem-4-carbonsäure;
K 9227 = 7-[(Cyanomethyl-thio)-acetamido]-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
K 10299 = 7-[(Cyanomethyl-thio)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
K 13040 = 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
K 13102 = 7[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
K 13113 = 7-[kleines Beta-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
K 13126 = 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
K 13141 = 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
K 13156 = 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen (cis)-thio-acetamido]-3-[(1-kleines Beta-carboxyäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Wie aus der vorstehenden Tabelle hervorgeht, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur eine hohe Aktivität gegenüber grampositiven Bakterien, sondern auch eine sehr hohe Aktivität gegenüber gramnegativen Bakterien auf, sie sind daher viel wertvoller als die vorstehend angegebenen bekannten Verbindungen für die Behandlung von Infektionen, die durch gramnegative Bakterien hervorgerufen werden, wie z.B. Infektionen der Harnwege und Infektionen der Atemwege. Die vorstehende Tabelle zeigt insbesondere, dass die erfindungsgemäße Verbindung K13102 gegenüber Staphylococcen etwa 8 mal aktiver ist als Cefazolin, dass sie gegenüber Streptococcen (einschließlich der Diplococcen) etwa 8 mal aktiver ist als Cefazolin, und dass sie gegenüber gramnegativen Bakterien etwa 6 mal aktiver ist als Cefazolin. Außerdem wurde die erfindungsgemäße Verbindung K 13102 gegenüber einer Reihe von 60 Stämmen von gramnegativen Mikroorganismen einschließlich Klebsiella, Escherichia coli und Proteus mirabilis im Vergleich zu Cefazolin getestet und dabei wurde stets gefunden, dass die erfindungsgemäße Verbindung K 13102 aktiver war als Cefazolin. Gegenüber Haemophylus influenzae (ein gramnegatives Bakterium, es wurden 7 Stämme getestet) war die erfindungsgemäße Verbindung K 13102 etwa 14 mal aktiver als Cefazolin und etwa zweimal aktiver als Cefamandole.
Außerdem zeigt die obige Tabelle, dass die erfindungsgemäße Verbindung K 13040 gegenüber Staphylococcen etwa 3 mal aktiver war als Cefazolin, dass sie gegenüber Streptococcen (einschließlich Diplococcen) etwa 5 mal aktiver war als Cefazolin und dass sie gegenüber gramnegativen Bakterien etwa 2 mal aktiver war als Cefazolin. Gegenüber Haemophylus influenzae (es wurden 7 Stämme getestet) war die Verbindung K 13040 etwa 8 mal aktiver als Cefazolin. Außerdem war die erfindungsgemäße Verbindung K 13156 gegenüber gramnegativen Bakterien etwa 8 mal aktiver als Cefazolin. Ferner waren die erfindungsgemäßen Verbindungen K 13040, K 13102, K 13 113, K 13 126, K 13 141 und K 13 156 auch in vivo-Tests, z.B. bei der bei Mäusen künstlich hervorgerufenen Infektion durch Staphylococcus aureus Smith, Escherichia coli G und Klebsiella pneumoniae ATCC 10031, aktiver als die in der obigen Tabelle angegebenen Vergleichsverbindungen. So waren beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen K 13 040 und K 13 156 in vivo bei der bei einer Maus durch Escherichia coli G künstlich hervorgerufenen Infektion etwa 4 mal aktiver als Cefazolin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den verschiedensten Dosierungsformen, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Sirupen, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, beispielsweise intravenös oder intramuskulär (in Form von Lösungen oder Suspensionen), an Mensch oder Tiere verabreicht werden, wobei die intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt ist, oder sie können durch Inhalierung in Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäuber, intravaginal in Form beispielsweise von Bougies, oder topisch in Form von Lotionen, Cremes und Salben verabreicht werden.
Die einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden pharmazeutischen oder Veterinär-Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff, enthalten, können auf konventionelle Weise unter Verwendung von konventionellen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln, wie sie auch für die anderen Cephalosporine verwendet werden, hergestellt werden.
Beispiele für konventionelle Träger oder Verdünnungsmittel sind Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Cellulose und dgl.
Es können tägliche Dosen innerhalb des Bereiches von etwa 1 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht verwendet werden, wobei bei verschiedenen Tierarten die genaue Dosis von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten und von der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Eine bevorzugte Art der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die parenterale Verabreichung; in diesem Falle können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise an erwachsene Menschen in einer Menge innerhalb des Bereiches von etwa 100 bis etwa 200 mg pro Dosis, vorzugsweise von etwa 150 mg pro Dosis, 1- bis 4-mal am Tage, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. sterilem Wasser oder ein einer Lidocainhydrochloridlösung für intramuskuläre Injektionen und in sterilem Wasser, in einer physiologischen Kochsalzlösung, in einer Dextroselösung oder in den konventionellen intravenösen Flüssigkeiten oder Elektrolyten für intravenöse Injektionen, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner als antibakterielle Mittel propylaktisch verwendet werden, z.B. in Reinigungs- oder Oberflächendesinfektionszubereitungen, beispielsweise in einer Konzentration von etwa 0,2 bis etwa 1 Gew.-% dieser Verbindungen, gemischt mit, suspendiert oder gelöst in konventionellen inerten trockenen oder wässrigen Trägern für das Aufbringen durch Waschen oder Aufsprühen. Sie eignen sich auch als Beifuttermittel als Tierfutter.
Die Bestimmung der Schmelzpunkte war in einigen Fällen etwas schwierig, weil die Verbindungen die Neigung haben, das Lösungsmittel festzuhalten. In diesen Fällen wurde nach dem Schmelzpunkt das Wort
"Zersetzung" hinzugefügt. Die IR-Spektren wurden in fester Phase unter Verwendung eines Perkin-Elmer 125-Spektrophotometers ermittelt, während die UV-Spektren in der Regel in einer Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 7,4 in einer Bausch-Lomb-Apparatur angefertigt wurden. Die NHR-Spektren wurden in DMSO (Dimethylsulfoxid) unter Verwendung eines Varian HA-100-Spektrometers mit (CH[tief]3)[tief]4Si als internem Standard bestimmt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1,44 g kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioessigsäure und 1,4 ml Triäthylamin in 80 ml wasserfreiem Aceton wurden einige Tropen N-Methylmorpholin zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und dann wurden 1,22 ml Pivaloylchlorid, gelöst in 20 ml wasserfreiem Aceton, unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt, dann wurde eine 3,42 g 7-Amido-3-[(1-äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 1,4 ml Triäthylamin in 50%igem Aceton enthaltende Lösung (160 ml) zugegeben. Nach der Zugabe der Lösung wurde 1 Stunde lang bei 0°C und danach 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Äthylacetat gewaschen. Nach der Abtrennung wurde die wässrige Phase mit Äthylacetat überschichtet und mit 20%iger H[tief]2SO[tief]4 auf pH 2 gebracht. Der Rückstand wurde abfiltriert und die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und auf ein geringes Volumen eingedampft, der Rückstand wurde mit Äthyläther aufgenommen, wobei man 2,8 g 7-[kleines Beta-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ausbeute 60 %) erhielt, F. 80 bis 83°C (Zers.).
Analyse für C[tief]16H[tief]17N[tief]7O[tief]4S[tief]3:
ber.: C 41,10 H 3,67 N 20,97 S 20,57
gef.: 41,32 3,83 20,40 20,28
UV (pH 7,4 Phosphatpuffer): kleines Lambda[tief]max = 272 m[kleines]My;
TLC: R[tief]f = 0,51 (CHCl[tief]3:CH[tief]3OH:HCOOH = 160:40:20)
IR (KBr): kleines Lambda(CidentischN) konjugiert 2210 cm[hoch]-1,
kleines Lambda (C=O) kleines Beta-Lactam 1775 cm[hoch]-1,
kleines Lambda (C=O) Amid 1680 cm[hoch]-1,
kleines Lambda (C-N) + kleines Delta (N-H) sec. Amid 1540 cm[hoch]-1
NMR ppm (DMSO-d[tief]6): 3,68 (2H, q, 2-CH[tief]2),
3,73 (2H, s, -
4,31 (2H, q, 3-CH[tief]2),
5,10 (1H, d, 6-H),
5,63 (1H, d-d, 7-H),
5,72 (1H, d,
7,63 (1H, d, =CH-S) J[tief]CH=CH(cis) =11 Hz,
9,2 (1H, d, -CONH).
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-(2)-propenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-(kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-(1)-propenyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Die als Ausgangsmaterial verwendete kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioessigsäure wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 4 g kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioessigsäure in 100 ml Dimethylformamid/Äthyläther (3/2), die auf 0°C abgekühlt worden war, wurden 5,2 g Phosphorpentachlorid unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 8 und 10°C gehalten wurde. Die Lösung wurde dann 2 Stunden lang zwischen 0 und 10°C gerührt. Die Lösung wurde in Eis gegossen und die ätherische Schicht wurde abgetrennt, die wässrige Schicht wurde 4mal mit Äthylacetat (4 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und dann bei einer Temperatur von nicht mehr als 40°C zur Trockne eingedampft, wobei man ein gelbliches Öl erhielt, das in Methanol gelöst wurde (10 ml). Zu der dabei erhaltenen Lösung wurde die stöckiometrische Menge Dicyclohexylamin zugegeben, wobei man einen Niederschlag aus dem Dicyclohexylaminsalz der kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioessigsäure erhielt, das nach dem Abfiltrieren wiederholt mit Äthyläther gewaschen wurde (F. 180 bis 183°C). Das Salz wurde in 120 ml Wasser/-Äthylacetat (5/7) bei 5°C gelöst, die Lösung wurde durch Zutropfen von 10 ml 40%iger H[tief]3PO[tief]4 angesäuert. Die erhaltene Lösung wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 2,76 g kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioessigsäure (Ausbeute 77 %) erhielt, F. 90 bis 92°C.
Analyse für C[tief]5H[tief]5NO[tief]2S:
ber.: C 41,94 H 3,52 N 9,78 S 22,39
gef.: 41,70 3,63 9,64 22,25
IR (KBr): kleines Gamma (CidentischN) konjugiert 2220 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) Säure 1720 cm[hoch]-1
NMR (DMSO-d[tief]6): 5,4 kleines Delta (d, NC-CH=),
7,4 kleines Delta (d, =CH-S) J[tief]CH=CH(cis) =10 Hz
Beispiel 2
Zu einer 2,88 g kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioessigsäure und 2,8 g Triäthylamin in wasserfreiem Aceton enthaltenden Lösung (160 ml) wurden einige Tropfen N-Methylmorpholin zugegeben. Die Mischung wurde auf -10°C abgekühlt und dann wurden 2,44 ml Pivaloylchlorid, gelöst in 40 ml wasserfreiem Aceton, unter Rühren zugegeben und nach 30minütigem Rühren bei -10°C wurde eine 7,72 g 7-Amino-3-[(1-kleines Beta-carboxyäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 5,6 ml Triäthylamin in 50%igem Aceton enthaltende Lösung (320 ml), die auf 0°C abgekühlt war, nach 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde dann 1 Stunde lang bei 0°C und danach 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, mit Äthylacetat überschichtet und mit 40%iger H[tief]3PO[tief]4 wurde der pH-Wert der Mischung auf 2,5 gebracht. Nach dem Filtrieren wurde das Äthylacetat abgetrennt und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und auf ein geringes Volumen eingeengt. Es wurde Äthyläther zugegeben, wobei ein Feststoff entstand, der abfiltriert und mit Äthyläther verrührt wurde. Der Feststoff wurde erneut abfiltriert, wobei man 5,1 g 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thio-acetamido]-3-[(1-kleines Beta-carboxyäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ausbeute 50 %) erhielt, F. 118 bis 120°C (Zers.).
Analyse für C[tief]17H[tief]17N[tief]7O[tief]6S[tief]3:
ber.: C 39,91 H 3,35 N 19,17 S 18,80
gef.: 40,10 3,42 19,11 18,10
UV (pH 7,4 Phosphat-Puffer): kleines Lambda[tief]max = 273 mkleinesMy;
TLC: R[tief]f = 0,49 (CHCl[tief]3:CH[tief]3OH:HCOOH = 160:40:20)
IR (KBr): kleines Gamma (CidentischN) konjugiert 2200 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1780 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) Säure 1720 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sec. Amid 1540 cm[hoch]-1
NMR ppm (DMSO-d[tief]6): 2,93 (2H, t, am Tetrazol-Ring)
3,83 (4H, br-s, und 2-CH[tief]2)
4,4 (4H, m, und 3-CH[tief]2-)
5,08 (1H, d, 6-H)
5,69 (1H, d-d, 7-H)
5,72 (1H, d,
7,66 (1H, d, =CH-S) J[tief]CH=CH(cis) = 11 Hz
9,2 (1H, d, -CONH)
Beispiel 3
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 2 und durch Umsetzung von kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioessigsäure mit 7-Amino-3-[(1-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt man 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ausbeute 52 %).
Analyse für C[tief]16H[tief]15N[tief]7O[tief]6S[tief]3:
ber.: C 38,62 H 3,04 N 19,71 S 19,33
gef.: 38,41 3,11 19,50 19,10
UV (pH 7,4 Phosphat-Puffer): kleines Lambda [tief]max = 273 mkleinesMy;
TLC: R[tief]f = 0,59 (CHCl[tief]3:CH[tief]3OH:HCOOH = 160:40:20)
IR (KBr): kleines Gamma (CidentischN) konjugiert 2200 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1780 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) Säure 1720 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sec. Amid 1540 cm[hoch]-1
NMR ppm (DMSO-d[tief]6): 3,83 (4H, br-s, und 2-CH[tief]2)
4,1 (2H, s,
4,4 (2H, q, 3-CH[tief]2)
5,08 (1H, d, 6-H)
5,68 (1H, d-d, 7-H)
5,72 (1H, d,
7,66 (1H, d,
9,2 (1H, d, CO-NH)
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-kleines Gamma-carboxy-propyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-kleines Beta-carboxy-äthylen-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-carboxymethyl-oxyiminomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-carboxamido-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-kleines Beta-carboxamido-äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-kleines Beta-sulfoäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-kleines Beta-sulfoäthylen-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-kleines Beta-dimethylaminoäthyltetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(5-carboxymethylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(5-carboxymethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(5-succinamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(5-maleamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(5-kleines Beta-carboxy-äthylen-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(5-kleines Beta-carboxy-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(5-ureido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Beispiel 4
Zu einer 2,88 g kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioessigsäure und 2,8 ml Triäthylamin in 120 ml wasserfreiem Aceton enthaltenden Lösung wurden einige Tropfen N-Methylmorpholin zugegeben. Die Lösung wurde auf -10°C abgekühlt und dann wurden 2,44 ml Pivaloylchlorid, gelöst in 30 ml wasserfreiem Aceton, unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei -10°C gerührt, dann wurde eine 6,80 g 7-Amino-3-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 2,8 ml Triäthylamin in 50%igem Aceton enthaltende Lösung (240 ml) zugegeben, die Mischung wurde 30 Minuten lang auf -20°C abgekühlt, dann 1 Stunde lang bei -20°C und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde unter Vakuum abgedampft, der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Äthylacetat überschichtet und mit 40%iger H[tief]3PO[tief]4 auf pH 2,5 gebracht. Der Rückstand wurde abfiltriert und das Äthylacetat wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und auf ein geringes Volumen eingedampft. Bei Zugabe von Äthyläther erhielt man einen Feststoff, der abfiltriert und dann mit Äthyläther gerührt wurde, wobei man nach dem Abfiltrieren 5,64 g 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ausbeute 60 %) erhielt, F. 135 bis 138°C (Zers.).
Analyse für C[tief]15H[tief]14N[tief]6O[tief]4S[tief]4:
ber.: C 38,28 H 3,00 N 17,86 S 27,26
gef.: 38,37 3,25 17,48 26,81
UV (pH 7,4 Phospat-Puffer): kleines Lambda[tief]max = 273 mkleines My;
TLC: R[tief]f = 0,32 (CHCl[tief]3:CH[tief]3OH:HCOOH = 160:40:20)
IR (KBr): kleines Gamma (CidentischN) konjugiert 2225 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1770 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) Säure 1670 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sec. Amid 1550 cm[hoch]-1
Beispiel 5
Zu einer 0,72 g kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioessigsäure und 0,70 ml Triäthylamin in 40 ml wasserfreiem Aceton enthaltenden Lösung wurden 2 Tropfen N-Methylmorpholin zugegeben. Die Lösung wurde auf einen Wert zwischen 0 und +5°C abgekühlt und dann wurden 0,61 ml Pivaloylchlorid, gelöst in 10 ml wasserfreiem Aceton, unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt, dann wurde eine Lösung von 1,90 g 7-Amino-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 0,7 ml Triäthylamin in 50%igem wässrigem Aceton (80 ml) zugegeben, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wurde. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 0 bis 5°C und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Äthylacetat überschichtet und mit 20%iger H[tief]2SO[tief]4 auf etwa pH 2 gebracht. Der Rückstand wurde abfiltriert, das Äthylacetat wurde abgetrennt, die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampt, wobei man ein Rohprodukt erhielt, das nach der Reinigung durch Zerreiben mit etwas Äthylacetat 1,25 g 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(5-tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ausbeute 50 %) ergab, F. 170 bis 175°C (Zers.)
Analyse für C[tief]17H[tief]15N[tief]9O[tief]4S[tief]3:
ber.: C 40,38 H 2,92 N 25,00 S 19,00
gef.: 39,80 3,06 24,60 18,40
UV (pH 7,4 Phosphat-Puffer): kleines Lambda[tief]max = 272 mkleines My;
TLC: R[tief]f = 0,56 (CHCl[tief]3:CH[tief]3OH:HCOOH = 160:40:20)
IR (KBr): kleines Gamma (CidentischN) konjugiert 2210 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1770 cm[tief]-1
kleines Gamma (N-H) 3300, 3150 cm[hoch]-1
kleines Gamma (N-H) -NH[tief]2-Gruppe 1630 cm[hoch]-1
NMR ppm (DMSO-d[tief]6): 3,68 (2H, q, 2-CH[tief]2)
3,73 (2H, s, -S-CH[tief]2-CO)
4,31 (2H, q, 3-CH[tief]2)
5,10 (1H, d, 6-H)
5,63 (1H, d-d, 7-H)
5,72 (1H, d,
6,39 (1H, s, 7-H am Pyridazin-Ring)
7,67 (1H, d, =CH-S) J[tief]CH=CH(cis) = 11 Hz
7,98 (2H, br-s, 8-NH[tief]2 an dem Pyridazin-Ring)
9,2 (1H, d, -CONH)
Beispiel 6
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 5 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-(kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Analyse für C[tief]17H[tief]14N[tief]8O[tief]4S[tief]3:
ber.: C 41,62 H 2,87 N 22,84 S 19,61
gef.: 41,49 3,11 22,51 19,22
UV (pH 7,4 Phosphat-Puffer): kleines Lambda[tief]max = 271 mkleines My; kleines Lambda[tief]max = 242
TLC = R[tief]f = 0,65 (CHCl[tief]3:CH[tief]3OH: HCOOH = 160:40:20)
IR (KBr): kleines Gamma (CidentischN) konjugiert 2220 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1770 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sec. Amid 1540 cm[tief]-1
NMR ppm (DMSO-d[tief]6): 3,6 (1H, d, 2-CH[tief]2)
3,71 (2H, s, -S-CH[tief]2-CO)
3,85 (1H, d, 2-CH[tief]2)
4,19 (1H, d, 3-CH[tief]2)
4,6 (1H, d, 3-CH[tief]2)
5,1 (1H, d, 6-H)
5,67 (1H, d-d, 7-H) J 6H-7H = 5Hz
5,71 (1H, d,
7,63 (1H, d, =CH-S) J CH=CH(cis) = 10,5 Hz
7,75 (1H, d, 8-H in den Pyridazin-Ring)
8,57 (1H, d, 7-H in dem Pyridazin-Ring)
J 7H-8H = 9 Hz
9,19 (1H, d, -CONH) J 7H-NH = 8Hz
7-[kleines Beta-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-{[tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-8-N(carboxymethyl)-6-yl]-thiomethyl}-3-cephem-4-carbonsäure
Analyse für C[tief[19H[tief]17N[tief]9O[tief]6S[tief]3:
ber.: C 40,48 H 3,04 N 22,36 S 17,06
gef.: 40,10 3,25 21,91 16,73
UV (pH 7,4 Phosphat-Puffer): kleines Lambda[tief]max = 272 mkleinesMy;
TLC: R[tief]f = 0,39 (CHCl[tief]3:CH[tief]3OH:HCOOH = 160:40:20)
IR (KBr): kleines Gamma (CidentischN) konjugiert 2200 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1760 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) Säure 1650 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sec. Amid 1580 cm[hoch]-1
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-8-carboxy-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Analyse für C[tief]18H[tief]14N[tief]8O[tief]6S[tief]3:
ber.: C 40,44 H 2,63 N 20,96 S 17,99
gef.: 40,12 2,91 2,61 17,36
UV (pH 7,4 Phosphat-Puffer): kleines Lambda[tief]max = 270 mkleines My;
TLC: R[tief]f = 0,38 (CHCl[tief]3:CH[tief]3OH:HCOOH = 160:70:30)
IR (KBr): kleines Gamma (CidentischN) konjugiet 2220 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1765 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (NH) sec. Amid 1530 cm[hoch]-1
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-7-amino-8-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Analyse für C[tief]17H[tief]15N[tief]9O[tief]4S[tief]3: ber.: C 40,38 H 2,92 N 25,00 S 19,00
gef.: 39,69 3,08 24,41 17,90
UV (pH 7,4 Phosphat-Puffer): kleines Lambda[tief]max = 270 mkleines My;
Schulter bei 350 mkleines My
TLC: R[tief]f = 0,36 (CHCl[tief]3:CH[tief]3OH:HCOOH = 160:40:20)
IR (KBr): kleines Gamma (C=N) konjugiert 2200 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1760 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) Säure 1560 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sec. Amid 1530 cm[hoch]-1
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-8-hydroxy-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1,2,5-thiadiazolo-[3,4-d]pyridazin-4-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[4,5-a]-Pyrazin-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[4,5-a]-pyrazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-8-carboxymethyl-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 0,81 g kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioessigsäure in 60 ml Acetonitril/Dimethylformamid (2/1) wurden 0,7 ml Triäthylamin und 2 Tropfen N-Methylmorpholin zugegeben. Die Mischung wurde auf -5°C abgekühlt und unter Rühren wurde eine Lösung von 0,61 ml Pivaloylchlorid in 10 ml wasserfreiem Acetonitril zugetropft. Nach 30-minütigem Rühren bei -5°C wurde eine Lösung von 1,71 g 7-Amino-3-[(1-äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 0,7 ml Triäthylamin in 70 ml Acetonitril/Wasser (1/1) zugegeben, wobei die Temperatur bei etwa 0°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C, dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und mit Äthylacetat überschichtet und der pH-Wert wurde mit 40%iger H[tief]3PO[tief]4 auf 2,5 gebracht. Nach dem Abfiltrieren des Rückstandes und der Abtrennung von Äthylacetat wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene Rohprodukt wurde in 15 ml Methanol/Aceton (1/1) gelöst und in 200 ml Äthyläther eingetropft. Nach 2-stündigem Rühren und nach dem Filtrieren erhielt man 1,21 g 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ausbeute 50 %), F. 80 bis 83°C (Zers.).
Analyse für C[tief]18H[tief]19N[tief]7O[tief]5S[tief]3:
ber.: C 39,57 H 3,94 N 20,19 S 19,82
gef.: 39,79 4,26 19,88 20,03
UV (pH 7,4 Phosphat-Puffer): kleines Lambda[tief]max = 274 mkleines My;
TLC: R[tief]f = 0,41 (CHCl[tief]3:CH[tief]3OH:HCOOH = 160:20:20)
IR (KBr): kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1780 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) Säure 1660 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sec. Amid 1550 cm[hoch]-1
Die als Ausgangsmaterial verwendete kleines Beta-Carboxamido-äthylen-(cis)-thioessigsäure wurde wie folgt hergestellt: Zu einer
Lösung von 6,9 g Propiolamid in 20 ml Wasser wurde unter Rühren bei etwa 0°C eine Lösung von 10 ml 70%iger Thioglykolsäure in 18,9 ml 20%igem NaOH zugegeben. Die Lösung wurde erneut 1 Stunde lang bei 0°C und dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ende des Rührens wurde die Lösung unter Rühren mit der stöchiometrischen Menge 70%iger Perchlorsäure angesäuert. Nach dem Abkühlen auf etwa 5 bis 0°C fiel ein fester Niederschlag aus, der mit 45 ml Wasser aufgenommen, 10 Minuten lang gerührt, erneut abfiltriert und getrocknet wurde. Dabei erhielt man 12,6 g einer Mischung aus kleines Beta-Carboxamido -äthylen(cis)-thioessigsäure und kleines Beta-Carboxamido-äthylen(trans)-thioessigsäure (Verhältnis 9:1). Die beiden Säuren hatten die gleiche Löslichkeit in Wasser und deshalb war es durch Rühren der Mischung mit der geeigneten Menge Wasser möglich, das gesamte trans-Isomere zu lösen, wobei noch etwa 8/9 des cis-Isomeren ungelöst zurückblieben (das Reinigungsverfahren kann durch Dünnschichtchromatographie (Aceton/Wasser/Essigsäure = 180/10/10), kontrolliert werden): beispielsweise durch dreimaliges aufeinanderfolgendes Waschen (2 x mit 50 ml Wasser und dann mit 100 ml Wasser). Dabei erhielt man 10,9 g des reinen cis-Isomeren (Ausbeute 72 %) F. 180 bis 181°C.
Analyse für C[tief]5H[tief]7NO[tief]3S:
ber.: C 37,25 H 4,37 N 8,69 S 19,89
gef.: 37,22 4,37 8,66 20,00
IR (KBr): kleines Gamma (N-H) -NH-Gruppe 3450, 3210 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) Säure 1685 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) Amid 1625 cm[hoch]-1
NMR (DMSO-d[tief]6): 3,43 kleines Delta (s, -S-CH[tief]2-)
5,94 kleines Delta (d, -CO-CH=)
6,97 kleines Delta (d, =CH-S)
7,16 kleines Delta (d, -CONH[tief]2)
12,00 kleines Delta (br-s OH) J[tief]CH=CH(cis) = 10 Hz
Beispiel 8
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 7 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Analyse für C[tief]16H[tief]17N[tief]7O[tief]7S[tief]3:
ber.: C 37,30 H 3,32 N 19,00 S 18,65
gef.: 37,50 3,52 18,61 18,33
UV (pH 7,4 Phosphat-Puffer): kleines Lambda[tief]max = 275 mkleines My;
TLC: R[tief]f = 0,20 (CHCl[tief]3:CH[tief]3OH:HCOOH = 160:70:30)
IR (KBr): kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1770 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) sec. Amid 1715 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) prim. Amid + kleines Delta (C=O) konjugierte
Säure 1650 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sec. Amid 1550 cm[hoch]-1
7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-kleines Beta-carboxyäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Analyse für C[tief]17H[tief]19N[tief]7O[tief]7S[tief]3:
ber.: C 38,56 H 3,61 N 18,51 S 18,16
gef.: 38,70 3,85 18,22 17,83
UV (pH 7,4 Phosphat-Puffer): kleines Lambda[tief]max = 274 mkleines My;
TLC: R[tief]f = 0,31 (CHCL[tief]3:CH[tief]3OH:HCOOH = 160:70:30)
IR (KBr): kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1770 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) sec. Amid 1715 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) prim. Amid + kleines Gamma (C=O) konjugierte
Säure 1650 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sec. Amid 1550 cm[hoch]-1
7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-kleines Beta-carboxyäthylen-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-kleines Beta-sulfoäthylen-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-(1)-propenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 1,4 g kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioessigsäure in 60 ml wasserfreiem Aceton und 1,24 ml Triäthylamin, die auf -10°C abgekühlt worden war, wurden 1,7 ml Isobutylchlorformiat, gelöst in 16 ml wasserfreiem Aceton, unter Rühren zugegeben. Das Rühren wurde 30 Minuten lang bei -10°C fortgesetzt, dann wurde die Mischung auf -30°C abgekühlt. Danach wurde eine 3,66 g 7-Amino-3-[(1-kleines Beta-carboxyäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 4 ml Triäthylamin in 50%igem Aceton enthaltende Lösung (120 ml) zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei einer Temperatur zwischen -20 und -30°C und danach 1 Stunde lang bei einer Temperatur zwischen -5 und 0°C und schließlich 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde abfiltriert und unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde mit 200 ml Wasser aufgenommen und mit 2 x 100 ml Äthyläther extrahiert. Nach der Trennung wurde die wässrige Lösung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet, auf ein geringes Volumen eingeengt und in Cyclohexan gegossen, wobei man 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[1-(kleines Beta-carboxyäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt, wobei die Mikroanalyse, die UV-, die TLC-, die IR- und NMR-Daten dieser Verbindung identisch waren mit denjenigen, wie sie bereits in dem Beispiel 2 angegeben worden sind.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-(Cyano-äthinylen-thioacetamido)-3-[(1-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(Cyano-äthinylen-thioacetamido)-3-[(1-kleines Beta-carboxyäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(Cyano-äthinylen-thioacetamido)-3-[(1-sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 3,80 g 7-Amino-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und
2 g NaHCO[tief]3 in 50%igem wässrigem Aceton (60 ml), die auf 0°C abgekühlt worden war, wurde eine Lösung von 2,18 g kleines Beta-Cyanoäthylen(cis)-thioessigsäurechlorid (hergestellt aus der Säure durch die Umsetzung mit Oxalylchlorid in Dimethylformamid bei 0°C) in 30 ml Aceton unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei einer Temperatur zwischen 0 und 5°C gerührt. Das Aceton wurde eingedampft, zu der erhaltenen wässrigen Lösung wurde Äthylacetat zugegeben, dann wurde mit 8%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthyläther behandelt und abfiltriert, wobei man 2,3 g 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen-(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1-5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt, F. 170 bis 175°C (Zers.). Die Mikroanalyse, die UV-, TLC-, IR- und NMR-Daten dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen, wie sie bereits in Beispiel 5 angegeben worden sind. Auf analoge Weise wurden auch die anderen Verbindungen, die in den vorangegangenen Beispielen erwähnt sind, hergestellt.
Beispiel 11
Zu einer 4,65 g 7-(Bromacetamido)-3-[(1-äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml CH[tief]2Cl[tief]2 enthaltenden Lösung wurden 2,8 ml Triäthylamin zugegeben. Nach 30-minütigen Rühren bei Raumtemperatur wurden 0,85 g cis-1-Cyano-2-mercaptoäthylen zugegeben und die Mischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthyläther aufgenommen, wobei man 3,8 g 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt, F. 80 bis 83°C (Zers.). Die Mikroanalyse, die UV-, TLC-, IR- und NMR-Daten dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen, wie sie bereits in Beispiel 1 angegeben wurden. Auf analoge Weise wurden auch die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen, die in den vorausgegangenen Beispielen erwähnt sind, hergestellt.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 7-(Bromacetamido)-3-[(1-äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure wurde hergestellt durch Umsetzung von Bromacetylbromid mit 7-Amino-3-[(1-äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure unter Anwendung eines bekannten Verfahrens.
Beispiel 12
Zu einer 4,42 g 7-(Mercaptoacetamido)-3-[(1-äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in 70 ml CH[tief]2Cl[tief]2 enthaltenden Lösung wurden 2,8 ml Triäthylamin zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 0,87 g cis-kleines Beta-Chloracrylnitril, gelöst in 15 ml CH[tief]2Cl[tief]2, zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert und die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthyläther aufgenommen, wobei man 3,6 g 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt, F. 80 bis 83°C (Zers.). Die Mikroanalyse, die UV-, TLC-, IR- und NMR-Daten dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen, wie sie bereits in Beispiel 1 angegeben worden sind. Auf analoge Weise wurden auch die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen, die in den vorausgegangenen Beispielen erwähnt sind, hergestellt.
Beispiel 13
Zu einer 0,81 g cis-kleines Beta-Carboxamidothioessigsäure in 50 ml Acetonitril/Dimethylformamid (4/1) enthaltenden Lösung wurden 0,7 ml Triäthylamin und 2 Tropfen N-Methylmorpholin zugegeben. Die Lösung wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt und es wurde eine Lösung von 0,61 ml Pivaloylchlorid in 10 ml Acetonitril zugetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt, dann wurde eine Lösung von 1,9 g 7-Amino-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, 0,5 ml Triäthylamin und 0,420 g NaHCO[tief]3 in 80 ml Acetonitril/Wasser (1/1) zugegeben, wobei die Temperatur bei etwa 0°C gehalten wurde. Diese Mischung wurde 1 Stunde lang unter Kühlen, dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, fast bis zur Trockne eingedampft und erneut mit Wasser aufgenommen, mit Äthylacetat überschichtet und der pH-Wert wurde mit 40%iger H[tief]3PO[tief]4 auf 2,5 gebracht. Der Rückstand wurde abfiltriert und das Äthylacetat wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene Rohprodukt wurde durch Umfällung gereinigt, wobei man es in Äthyläther goß und dann mit Aceton/-Methanol rührte, wobei man 1,6 g 7-[(kleines Beta-Carboxamido-äthylen-(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ausbeute 60,5 %) er- hielt, F. 165 bis 170°C (Zers.).
Analyse für C[tief]17H[tief]17N[tief]9O[tief]5S[tief]3:
ber.: C 39,00 H 3,28 N 24,1 S 18,40
gef.: 38,61 3,42 23,73 18,10
UV (pH 7,4 Phosphat-Puffer): kleines Lambda[tief]max = 271 mkleinesMy;
TLC: R[tief]f = 0,29 (CHCl[tief]3:CH[tief]3OH:HCOOH = 160:40:20)
IR (KBr): kleines Gamma (N-H) -NH[tief]2-Gruppe 3380, 3280, 3160 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1765 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) konjugiertes Amid 1660 cm[hoch]-1
kleines Gamma (-NH[tief]2) am Heterocyclus 1570 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sec. Amid 1570 - 1530
cm[hoch]-1
NMR ppm (DMSO-d[tief]6): 3,68 (2H, q, 2-CH[tief]2-)
3,73 (2H, s,
4,31 (2H, q, 3-CH[tief]2)
5,10 (1H, d, 6-H)
5,63 (1H, d-d-, 7-H)
5,94 (1H, d, -CO-CH=)
6,39 (1H, s, 7-H an dem Pyridazin-Ring)
6,97 (1H, d, =CH-S) J[tief]CH=CH(cis) = 10 Hz
7,16 (2H, d, -CONH[tief]2)
7,98 (2H, br-s, 8-NH[tief]2 an dem Pyridazin-Ring)
9,2 (1H, d, -CONH)
Beispiel 14
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 13 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]pyridazin-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Analyse für C[tief]17H[tief]16N[tief]8O[tief]5S[tief]3:
ber.: C 40,10 H 3,17 N 22,10 S 18,90
gef.: 39,81 3,21 21,81 18,44
UV (pH 7,4 Phosphat-Puffer): kleines Lambda[tief]max = 271 mkleines My
Schulter bei 242 mkleines My,
TLC: R[tief]f = 0,26 (CHCl[tief]3:CH[tief]3OH:HCOOH = 160:40:20)
IR (KBr): kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1780 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) prim. Amid 1660 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sec. Amid 1550 cm[hoch]-1
7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-7-amino-8-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-7,8-diamino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-7,8-diamino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-(Cyano-äthinylen-thioacetamido)-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(Cyano-äthinylen-thioacetamido)-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-(Carboxamido-äthinylen-thioacetamido)-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-(Carboxamido-äthinylen-thioacetamido)-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7-[kleines Beta-Carboxy-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
UV (pH 7,4 Phosphat-Puffer): kleines Lambda[tief]max = 270 mkleines My;
TLC: R[tief]f = 0,30(CHCl[tief]3:CH[tief]3OH:HCOOH = 160:40:20)
7-[kleines Beta-Carboxy-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
UV (pH 7,4 Phosphat-Puffer): kleines Lambda[tief]max = 271 mkleines My;
TLC: R[tief]f = 0,20 (CHCl[tief]3:CH[tief]3OH:HCOOH = 160:40:20)
Beispiel 15
Zu einer 4,19 g des Natriumsalzes der 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen-(cis)-thioacetamido]-cephalosporansäure in 40 ml Aceton enthaltenden Lösung wurden 200 ml Phosphat-Puffer (pH 7), 1,9 g 6-Mercapto-8-aminotetrazolo [1,5-b]pyridazin und 1,84 g NaHCO[tief]3 zugegeben und die Mischung wurde 6 Stunden lang bei 60°C gerührt, dann wurde sie abgekühlt, mit Äthylacetat überschichtet und mit 10%iger HCl angesäuert, bis der pH-Wert 2 betrug. Die beiden Phasensysteme wurden filtriert, die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase wurde mit 10%igem NH[tief]3 auf pH 4,5 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur
Trockne eingedampft, wobei man 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 65 % erhielt. Die Mikroanalyse, die UV-, TLC-, IR- und NMR-Daten dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen, wie sie bereits in Beispiel 5 angegeben worden sind. Auf analoge Weise wurden auch die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen, die in den vorausgegangenen Beispielen erwähnt sind, hergestellt.
Beispiel 16
Zu einer Lösung von 1,44 g kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioessigsäure in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 2,1 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 3,8 g 7-Amino-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 0,84 g NaHCO[tief]3 in 60 ml Tetrahydrofuran/Wasser (1/1) zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Tetrahydrofuran unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und der Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat überschichtet, mit 20%iger H[tief]2SO[tief]4 auf pH 2,5 angesäuert, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, auf ein geringes Volumen eingeengt und dann wurde Äthyläther zugegeben, wobei man einen Feststoff erhielt, der abfiltriert und dann mit Äthyläther gerührt wurde, wobei man 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen-(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt, F. 170 bis 175°C (Zers.). Die Mikroanalyse, die UV-, TLC-, IR- und NMR-Daten waren identisch mit denjenigen, die bereits in
Beispiel 5 angegeben worden sind. Auf analoge Weise wurden auch die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen, die in den vorausgegangenen Beispielen erwähnt sind, hergestellt.
Beispiel 17
Zu einer wässrigen Suspension von 5,23 g 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in 80 ml Wasser wurde die stöchiometrische Menge NaHCO[tief]3 zugegeben, so dass man eine vollständige Auflösung der Verbindung erhielt. Diese Lösung wurde dann lyophilisiert, wobei man das Natriumsalz der 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt. Auf analoge Weise wurden die Salze der in den vorausgegangenen Beispielen beschriebenen Verbindungen hergestellt.
Beispiel 18
Zu einer Lösung von 1,3 g 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in 30 ml Äthylacetat wurde die stöchiometrische Menge einer 30%igen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropylalkohol zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Petroläther verdünnt und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, wobei man das Natriumsalz der 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt. Auf analoge Weise wurden die Salze der in den vorausgegangenen Beispielen beschriebenen Verbindungen hergestellt.
Beispiel 19
Zu einer 2,88 g kleines Beta-Cyano-äthylen(trans)-thioessigsäure und 2,8 g Triäthylamin in 160 ml wasserfreiem Aceton enthaltenden Lösung wurden einige Tropfen N-Methylmorpholin zugegeben. Die Mischung wurde auf -10°C abgekühlt und dann wurden 2,44 g Pivaloylchlorid, gelöst in 40 ml wasserfreiem Aceton, unter Rühren zugegeben und dann wurde nach 30-minütigem Rühren bei -10°C eine 7,72 g 7-Amino-3-[(1-kleines Beta-carboxyäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 5,6 ml Triäthylamin in 50%igem Aceton enthaltende Lösung (320 ml), die auf 0°C abgekühlt worden war, nach 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde dann 1 Stunde lang bei 0°C und danach 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, mit Äthylacetat überschichtet und der pH-Wert der Mischung wurde mit 40%iger H[tief]3PO[tief]4 auf 2,5 gebracht. Nach dem Filtrieren wurde das Äthylacetat abgetrennt und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und auf ein geringes Volumen eingedampft. Es wurde Äthyläther zugegeben, wobei ein Feststoff gebildet wurde, der abfiltriert und mit Äthyläther gerührt wurde. Der Feststoff wurde erneut abfiltriert, wobei man 5,1 g 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen-(trans)-thioacetamido]-3-[(1-kleines Beta-carboxyäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ausbeute 50 %) erhielt, F. 108 bis 110°C (Zers.).
Analyse für C[tief]17H[tief]17N[tief]7O[tief]6S[tief]3: ber.: C 39,91 H 3,35 N 19,17 S 18,80
gef.: 40,20 3,42 19,21 18,10
UV (pH 7,4 Phosphat-Puffer): kleines Lambda[tief]max = 267 mkleines My;
TLC: R[tief]f = 0,50 (CHCl[tief]3:CH[tief]3OH:HCOOH = 160:40:20)
IR (KBr): kleines Gamma (CidentischN) konjugiert 2205 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1770 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) Säure 1720 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C-N) = kleines Delta (N-H) sec. Amid 1530 cm[hoch]-1
NMR ppm (DMSO-d[tief]6): 2,93 (2H, t, am Tetrazol-Ring)
3,83 (4H, br-s, und 2-CH[tief]2)
4,4 (4H, m, und 3-CH[tief]2)
5,08 (1H, d, 6-H)
5,69 (1H, d-d, 7-H)
5,72 (1H, d,
7,66 (1H, d,
J[tief]CH=CH(trans) = 16 Hz
9,2 (1H, d, -CO-NH)
Beispiel 20
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 19 und durch Umsetzung von kleines Beta-Cyano-äthylen(trans)-thioessigsäure wurden die trans-Isomeren der in den Beispielen 1, 3, 4, 5 und 6 angegebenen Verbindungen erhalten.
Die als Ausgangsmaterial verwendete kleines Beta-Cyano-äthylen(trans)-thioessigsäure wurde nach den folgenden Verfahren hergestellt:
Verfahren A: Zu einer Lösung von 2,1 ml 70%iger Thioglykolsäure und 5,6 ml Triäthylamin in 50 ml Wasser, die auf +5°C abgekühlt worden war, wurde eine Lösung von 1,73 g trans-kleines Beta-Chloracrylnitril in 7 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 20%iger H[tief]2SO[tief]4 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das sich verfestigte unter Bildung von 2,5 g kleines Beta-Cyano-äthylen(trans)-thioessigsäure (Ausbeute 88 %), F. 81 bis 86°C.
Analyse für C[tief]5H[tief]5NO[tief]2S:
ber.: C 41,94 H 3,52 N 9,78 S 22,39
gef.: 41,81 3,57 9,71 22,31
IR (KBr): kleines Gamma (CidentischN) konjugiert 2220 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) Säure 1720 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=C) konjugiert 1575 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C-H): C=C trans 930 cm[hoch]-1
NMR (DMSO-d[tief]6): 5,56 kleines Delta (d, NC-CH=)
7,78 kleines Delta (d, =CH-S)
J[tief]CH=CH(trans) = 16 Hz
Verfahren B: Zu einer Lösung von 0,5 ml 70%iger Thioglykolsäure und 0,84 mg NaHCO[tief]3 in 50 ml Wasser wurden 1,03 g kleines Beta-Tosylacrylnitril unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Die Lösung wurde mit 20%iger H[tief]2SO[tief]4 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über
Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,65 g kleines Beta-Cyano-äthylen(trans)-thioessigsäure (Ausbeute 91%) erhielt. Durch Reinigung über die Bildung des Dicyclohexylaminsalzes wurde ein Produkt erhalten, das mit dem nach dem Verfahren A hergestellten Produkt identisch war.
Das als Ausgangsmaterial verwendete kleines Beta-Tosylacrylnitril wurde durch Umsetzung des Natriumsalzes der p-Toluolsul-finsäure und von kleines Beta-Chloracrylnitril in einer Mischung aus Dioxan, Wasser und Borsäure nach einem bekannten Verfahren hergestellt.
Beispiel 21
Zu einer Suspension von 2,74 g des Natriumsalzes der 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in 40 ml Aceton wurde eine 10%ige Lösung von Natriumjodid in Wasser (0,4 ml) und Chlormethylpivalat (0,72 ml) zugegeben. Die Suspension wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen auf 5°C wurde der Feststoff abfiltriert und die dabei erhaltene Lösung wurde unter Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat gelöst, die erhaltene Lösung wurde mit einer 5%igen NaHCO[tief]3-Lösung in Wasser und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man denn Pivaloyloxymethylester der 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt. Auf analoge Weise wurden die Pivaloyloxymethylester der in den vorausgegangenen Beispielen angegebenen Verbindungen hergestellt.
Beispiel 22
Eine injizierbare pharmazeutische Zubereitung wurde herstellt durch Auflösen von 100 bis 500 mg Natrium-7-[kleines Beta-carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-8-amino)-6-yl)thiometyhl]-3-cephem-4-carboxylat in sterilem Wasser oder einer normalen sterilen Kochsalzlösung (1 bis 2 ml). Auf analoge Weise wurden injizierbare pharmazeutische Zubereitungen hergestellt, welche die in den vorausgegangenen Beispielen beschriebenen Verbindungen enthielten.

Claims (18)

1. Derivat der ungesättigten 7-Acylamido-3-cephem-4-carbonsäure, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel worin bedeuten:
Z Cyano, Carbamoyl oder -COOR, worin R Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl darstellt
A einen verzweigten oder unverzweigten ungesättigten aliphatischen C[tief]2-C[tief]6-Kohlenwasserstoffrest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe (a) Hydroxy, (b) Halogen, (c) Cyano, (d) -COOR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, (e) -COR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, (f) R[tief]1-SO[tief]2-, worin R[tief]1 C[tief]1-C[tief]6-Alkyl darstellt, (g) worin jeder der Reste R[tief]2 und R[tief]3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl darstellt, oder R[tief]2 und R[tief]3 gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heteromonocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, S und O enthält, (h) und (i) worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat
X eine freie oder veresterte Carboxygruppe
B (1) einen Tetrazolylrest, der substituiert ist durch (a´) C[tief]2-C[tief]4-Alkyl, (b´) C[tief]2-C[tief]4-Alkenyl, (c´) -CH[tief]2CN, (d´) worin n die Zahl O oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt und R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, (e´) -(CH[tief]2)[tief]n-COOR, worin n und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, (f´) -CH=CH-COOR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, (g´) -(CH[tief]2)n-CO-NH[tief]2, worin n die oben angegebenen Bedeutungen hat, (h´) -CH[tief]2-CH=NO-CH[tief]2COOR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, (i´) -CH=CH-CONH[tief]2, (l´) -(CH[tief]2)n-SO[tief]3H, worin n die oben angegebenen Bedeutungen hat, (m´) -CH=CH-SO[tief]3H,
(2) einen Thiadiazolylrest, der substituiert ist durch (a´´) C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, (b´´) Cyano, (c´´) Hydroxy, (d´´) C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy, (e´´) -CH[tief]2CN, (f´´) Carbamoyl, (g´´) -SR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, (h´´) -SO[tief]2R, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, (i´´) R[tief]1-SO[tief]2-NH-, worin R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat,
(l´´) worin n, R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, (m´´) -(CH[tief]2)n-COOR, worin n und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, (n´´) -CH=CH-COOR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, (o´´) -NH-CONH[tief]2, (p´´) -CH[tief]2-CO-NH[tief]2, (q´´) -NH-CH[tief]2-COOR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, (r´´) -NH-CO-(CH[tief]2)[tief]n-COOR, worin n und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, (s´´) -NH-CH=CH-COOR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, (t´´) -CH=CH-CONH[tief]2, (u´´) -(CH[tief]2)[tief]n-SO[tief]3H, worin n die oben angegebenen Bedeutungen hat, (v´´) -CH=CH-SO[tief]3H, (z´´) -NH-CO-CH=CH-COOR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat;
(3) einen heterobicyclischen Ring, der mindestens zwei Doppelbindungen enthält, worin jeder der kondensierten heteromonocyclischen Ringe, die gleich oder voneinander verschieden sind, ein 5-gliedriger oder 6-gliedriger heteromonocyclischer Ring ist, der mindestens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt wird aus der Gruppe N, S und O, und wobei der heterobicyclische Ring unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt werden aus der Gruppe (a´´ ´) Hydroxy, (b´´ ´) Cyano, (c´´ ´) -SH, (d´´ ´) Halogen, (e´´ ´) aliphatisches C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, (f´´ ´) -CH[tief]2CN, (h´´ ´) worin R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, (g´´ ´) -COOR, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, (h´´ ´) Amino, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine aliphatische C[tief]1-C[tief]6-Acylgruppe oder durch eine -(CH[tief]2)[tief]n-COOR-Gruppe, worin n und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, (i´´ ´) C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen,
(l´´ ´) worin n, R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, (m´´ ´) -SR[tief]1, worin R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, (n´´ ´) -SO[tief]2R[tief]1, worin R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, (o´´ ´) -S-CH-[tief]2-CN, (p´´ ´) -S-CH[tief]2-CO-NH[tief]2 und (q´´ ´) -(S)[tief]n[tief]1-CH[tief]2-COOR, worin n[tief]1 die Zahl 0 oder 1 darstellt und R die oben angegebenen Bedeutungen hat,
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch und veterinär verträglichen Salze, davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z Cyano bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z Carbamoyl bedeutet.
4. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, das A -CH=CH- bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass A cis-CH=CH- bedeutet.
6. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass A -CidentischC- bedeutet.
7. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass X eine freie oder in ein Salz überführte Carboxygruppe bedeutet.
8. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass B einen Tetrazolylrest bedeutet, der substituiert ist durch (a´) C(tief]2-C[tief]4-Alkyl, (b´) C[tief]2-C[tief]4-Alkenyl, (c´) -CH[tief]2CN, (d´) worin n, R[tief]2 und R[tief]3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, (e´) -(CH[tief]2)[tief]n-COOR, worin n und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, (f´) -CH=CH-COOR, worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, (g´) -(CH[tief]2)[tief]n-CO-NH[tief]2, worin n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, (h´) -CH[tief]2-CH=NO-CH[tief]2COOR, worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, (i´) -CH=CH-CONH[tief]2, (l´) -(CH[tief]2)[tief]n-SO[tief]3H, worin n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, (m´) -CH=CH-SO[tief]3H.
9. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass B einen Thiadiazolylrest bedeutet, der substituiert ist durch (a´´) C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, (b´´) Cyano, (c´´) Hydroxy, (d´´) C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy, (e´´) -CH[tief]2CN, (f´´) Carbamoyl, (g´´) -SR, worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, (h´´) -SO[tief]2R, worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, (i´´) R[tief]1-SO[tief]2-NH-, worin R[tief]1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, (l´´) worin n, R[tief]2 und R[tief]3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, (m´´) -(CH[tief]2)[tief]n-COOR, worin n und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, (n´´) -CH=CH-COOR, worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, (o´´) -NH-CONH[tief]2, (p´´) -CH[tief]2-CO-NH[tief]2, (q´´) -NH-CH[tief]2-COOR, worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, (r´´) -NH-CO-(CH[tief]2)[tief]n-COOR, worin n und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, (s´´) -NH-CH=CH-COOR, worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, (t´´) -CH=CH-CONH[tief]2, (u´´) -(CH[tief]2)[tief]n-SO[tief]3H, worin n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, (v´´) -CH=CH-SO[tief]3H, (z´´) -NH-CO-CH=CH-COOR, worin R die in
Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat.
10. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass B einen heterobicyclischen Ring bedeutet, der mindestens zwei Doppelbindungen enthält, worin jeder der kondensierten heteromonocyclischen Ringe, die gleich oder voneinander verschieden sind, einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring darstellt, der mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O, enthält, wobei der heterobicyclische Ring unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt werden aus der Gruppe (a´´ ´) Hydroxy, (b´´ ´) Cyano, (c´´ ´) -SH, (d´´ ´) Halogen, (e´´ ´) aliphatisches C[tief]1-C[tief]6-Acyl, (f´´ ´) -CH[tief]2CN, (h´´ ´) worin R[tief]2 und R[tief]3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, (g´´ ´) -COOR, worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, (h´´ ´) Amino, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine aliphatische C[tief]1-C[tief]6-Acylgruppe oder durch eine -(CH[tief]2)[tief]n-COOR-Gruppe, worin n und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, (i´´ ´) C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen, (l´´ ´) worin n, R[tief]2 und R[tief]3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, (m´´ ´) -SR[tief]1, worin R[tief]1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, (n´´ ´) -SO[tief]2R[tief]1, worin R[tief]1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, (o´´ ´) -S-CH[tief]2-CN, (p´´ ´) -S-CH[tief]2-CO-NH[tief]2 und (q´´ ´) worin n[tief]1 die Zahl 0 oder 1 darstellt und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat.
11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der heterobicyclische Ring ausgewählt wird aus der Gruppe Tetrazolopyridazinyl, Tetrazolopyrimidinyl, Tetrazolopyrazinyl, Furopyridazinyl, Thiazolopyridazinyl, Thiadiazolopyridazinyl, Thienopyridazinyl, Tetrazolotriazinyl und Tetrazolopyridyl.
12. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der heterobicyclische Ring ausgewählt wird aus der Gruppe Tetrazolopyridazinyl, Tetrazolopyrazinyl, Thiadiazolopyridazinyl und Tetrazolotriazinyl.
13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) bedeuten:
Z Cyano oder Carbamoyl, A cis-CH=CH- oder -CidentischC-, X eine freie oder in ein Salz überführte Carboxygruppe, B (1) einen Tetrazolylrest, der substituiert ist durch C[tief]2-C[tief]4-Alkyl, C[tief]2-C[tief]4-Alkenyl, -(CH[tief]2)[tief]n-COOR, worin n und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, -CH=CH-COOR, worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, -(CH[tief]2)[tief]n-SO[tief]3H, worin n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, oder -CH=CH-SO[tief]3H, (2) einen Thiadiazolylrest, der substituiert ist durch C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, worin n, R[tief]2 und R[tief]3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, -(CH[tief]2)[tief]n-COOR, worin n und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, -CH=CH-COOR, worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, -NH-CONH[tief]2, -CH[tief]2-CONH[tief]2, -NH-CH[tief]2-COOR, worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, -NH-CO-(CH[tief]2)[tief]n-COOR, worin n und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder -(CH[tief]2)[tief]n-SO[tief]3H, worin n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, oder (3) einen heterobicyclischen Ring, der ausgewählt wird aus der Gruppe Tetrazolopyridazinyl,
Tetrazolopyrazinyl, Thiadiazolopyridazinyl und Tetrazolotriazinyl, der gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, -SH, worin R[tief]2 und R[tief]3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, -COOR, worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, -SR[tief]1, worin R[tief]1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, -S-CH[tief]2-CO-NH[tief]2, worin n[tief]1 die Zahl 0 oder 1 ist und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, oder Amino, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine aliphatische C[tief]1-C[tief]6-Acylgruppe oder durch eine -(CH[tief]2)[tief]n-COOR-Gruppe, worin n und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch und veterinär verträglichen Salze, davon.
14. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 13, gekennzeichnet durch die folgende Formel:
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-(2)-propenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-(1)-propenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-carboxy-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-kleines Beta-carboxy- äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-kleines Gamma-carboxypropyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-kleines Beta-carboxy-äthylen-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-carboxy-methyloxyiminomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-carbox-amidomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-kleines Beta-carbox-amidoäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-sulfo-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-kleines Beta-sulfo-äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-kleines Beta-sulfo-äthylen-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-kleines Beta-di-methylaminoäthyltetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(Cyano-äthinylen-thioacetamido)-3-[(1-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(Cyano-äthinylen-thioacetamido)-3-[(1-kleines Beta-carboxyäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(Cyano-äthinylen-thioacetamido)-3-[(1-sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-kleines Beta-carboxyäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-kleines Beta-carboxyäthylen-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-kleines Beta-sulfoäthylen-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-(1)-propenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1-äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch und veterinär verträglichen Salze, davon.
15. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 13, gekennzeichnet durch die Formel
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(5-carboxy-methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(5-carboxy-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(5-succinamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(5-maleamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(5-kleines Beta-carboxyäthylen-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(5-carboxy-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(5-ureido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch und veterinär verträglichen Salze, davon.
16. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 13, gekennzeichnet durch die folgende Formel:
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]pyridazin-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-{[(tetrazolo-[1,5-b]pyridazin-8-N(carboxymethyl)-6-yl]-thiomethyl]}-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]pyridazin-8-carboxy-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]pyridazin-8-hydroxy-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(1,2,5-thiadiazolo[3,4-d]pyridazin-4-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[4,5-a]pyrazin-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[4,5-a]pyrazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]pyridazin-8-carboxymethyl-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-
[1,5-b]pyridazin-7-amino-8-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-7-amino-8-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]pyridazin-7,8-diamino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-7,8-diamino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[Cyano-äthinylen-thioacetamido)-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[Cyano-äthinylen-thioacetamido)-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[Carboxamido-äthinylen-thioacetamido)-3-[(tetrazolo-[1,5-b]pyridazin-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[Carboxamido-äthinylen-thioacetamido)-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Carboxy-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-
[1,5-b]pyridazin-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[kleines Beta-Carboxy-äthylen(cis)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch und veterinär verträglichen Salze, davon.
17. Verfahren zur Herstellung des Derivats der ungesättigten 7-Acylamido-3-cephem-4-carbonsäure nach den Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin B und X die in den Ansprüchen 1 bis 13 angegebenen Bedeutungen haben und E Amino oder eine Gruppe -N=C=Durchmesser bedeutet, worin Durchmesser Sauerstoff oder Schwefel darstellt, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Säure der allgemeinen Formel
Z-A-S-CH[tief]2-COOH (III)
worin Z und A die in den Ansprüchen 1 bis 13 angegebenen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt; oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin B und X die in den Ansprüchen 1 bis 13 angegebenen Bedeutungen haben und Y Halogen bedeutet, oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z-A-SH (V)
worin Z und A die in den Ansprüchen 1 bis 13 angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, umsetzt; oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin B und X die in den Ansprüchen 1 bis 13 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt worin Z und A die in den Ansprüchen 1 bis 13 angegebenen Bedeutungen haben und Y´ Halogen oder den Rest eines aktiven Esters eines Alkohols bedeutet oder
(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin Z, A und X die in den Ansprüchen 1 bis 13 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-S-B (IX)
worin B die in den Ansprüchen 1 bis 13 angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt,
und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein Salz, insbesondere in ein pharmazeutisch oder veterinär verträgliches Salz, davon umwandelt und/oder gewünschtenfalls aus einem Salz die freie Verbindung herstellt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon überführt und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen
Isomeren auftrennt.
18. Pharmazeutische oder Veterinär-Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 16, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel, enthält.
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