NO800239L - Fremgangsmaate ved fremstilling av derivater av 7-acylamino-3-cepham-4-karboksylsyre - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av derivater av 7-acylamino-3-cepham-4-karboksylsyreInfo
- Publication number
- NO800239L NO800239L NO800239A NO800239A NO800239L NO 800239 L NO800239 L NO 800239L NO 800239 A NO800239 A NO 800239A NO 800239 A NO800239 A NO 800239A NO 800239 L NO800239 L NO 800239L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cis
- thiomethyl
- thio
- cephem
- ethylene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 189
- -1 cyano- Chemical class 0.000 claims description 63
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical group C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 18
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 13
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 13
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- COOVRJPNLIIQBN-IOJJLOCKSA-N (6r)-7-amino-3-[(1-ethyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 COOVRJPNLIIQBN-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 3
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- DBOMCHHTBBUQLX-QHDYGNBISA-N (6r)-7-[(2-bromoacetyl)amino]-3-[(1-ethyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CBr)[C@H]2SC1 DBOMCHHTBBUQLX-QHDYGNBISA-N 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DKFAYHWIVQDPCC-OWOJBTEDSA-N (e)-3-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound Cl\C=C\C#N DKFAYHWIVQDPCC-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DOEWDSDBFRHVAP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-propenenitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C=CC#N)C=C1 DOEWDSDBFRHVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSLCXQNIQGLJCW-UHFFFAOYSA-N 8-amino-5h-tetrazolo[1,5-b]pyridazine-6-thione Chemical compound NC1=CC(S)=NN2N=NN=C12 VSLCXQNIQGLJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 2
- LWFUGGGWLUMXQZ-UHFFFAOYSA-N tetrazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound C1=CC=NN2N=NN=C21 LWFUGGGWLUMXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- LMGCXPQNTBVWKL-QHDYGNBISA-N (6r)-3-[(1-ethyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-7-[(2-sulfanylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CS)[C@H]2SC1 LMGCXPQNTBVWKL-QHDYGNBISA-N 0.000 description 1
- NHGDIVKLXRLQQK-HWZXHQHMSA-N (6r)-7-amino-3-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C(O)=O)=O)N)CC=1CSC1=NN=C(N)S1 NHGDIVKLXRLQQK-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- KWWQYVGEBIIDFO-IOJJLOCKSA-N (6r)-7-amino-3-[[1-(carboxymethyl)tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C(O)=O)=O)N)CC=1CSC1=NN=NN1CC(O)=O KWWQYVGEBIIDFO-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQWXKASOCUAEOW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(carboxymethoxy)ethoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCOCC(O)=O CQWXKASOCUAEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzene-1,4-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C=O)=C1 DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLKPGDCANMIOGI-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylacetyl chloride Chemical compound SCC(Cl)=O FLKPGDCANMIOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056519 Abdominal infection Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010056523 Hepatobiliary infection Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 244000292604 Salvia columbariae Species 0.000 description 1
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- MHMUCYJKZUZMNJ-UPHRSURJSA-N cis-3-chloroacrylic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/Cl MHMUCYJKZUZMNJ-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 210000000540 fraction c Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N propynamide Chemical compound NC(=O)C#C HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- XGTPDIIFEPTULX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-ynoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C#C XGTPDIIFEPTULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/28—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an aliphatic carboxylic acid, which is substituted by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstil-ling av heteromonocykliske og heterobicykliske derivater .av umettede 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har den følgende formel (I)
hvori
Z er cyano, karbamoyl eller -COOR, hvori R er hydrogen eller C-^-Cg alkyl, A eir en C2~Cg forgrenet eller rettlinjet umettet alifatisk hydrokarbonrest som er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av (a) hydroksy, (b) halogen, (c) cyano, (d) -COOR, hvori R er som ovenfor.angitt, (e) -COR, hvori R er som ovegfor angitt, (f) R^-S02-, hvori R, er C^-Cg alkyl, (g) -n-^Tr2 ' hvori hver av R2og R^, som kan samme eller forskjellige, er hydrogen eller C-^-Cg alkyl, eller R., og R^ tilsammen med nitrogenatomet danner en 5-atomisk eller 6-atomisk, mettet eller umettet, heteromonocyklisk ring som eventuelt inneholder et annet heteroatom valgt fra gruppen bestående av N, S og 0, (h) -NH-^-NH-C, -Nl^, og (i)
0 NH -NH-iJJ-NHR, hvori R er som ovenfor angitt, X er en fri eller forestret karboksylgruppe, B er (1) en tetrazolyl-rest, substituert ved (a') C2-C4alkyl, ( b) C2-C4alkenyl, (c') -GH2CN, (d') -(CHo) -N , hvor n er null eller et heltall fra 1 til 3, og R2og R3er som foran angitt, (e') - (CH2)n^C00R, hvor n og R er
I
som ovenfor angitt, (f) -CH=CH-CO0R, hvor R er som ovenfor angitt, (g') -(CH2)n"CO-NH2, hvor n er som ovenfor angitt, (h1)
-CH2-CH=NO-CH2COOR, hvor R er som foran angitt, (i<1>) -CH=CH-CONH2, (l<1>) -(CH2)n-S03H, hvori n er som ovenfor angitt, (rn1) -CH=CH-S03H, (2) en tiadiazolyl-rest, substituert ved (a") C^-C4 alkyl, (b"). cyano, (c") hydroksy, (d") C^-C^ alkoksy, (e") -CH2CN, (f") . karbamoyl, (g") -SR, hvor R er som ovenfor angitt, (h") -S02R, hvor R er som ovenfor angitt, (i") R,-SOn-NH-, hvor Rr er som ovenfor
angitt,
X
hvor n, R2og R3er som ovenfor angitt,
(m") - (CH2)n-CæR,hvori n og R er som ovenfor angitt, (n") -CH=CH-COOR, hvori R er som ovenfor angitt, (o") -NH-CONH2; (p") -CH2-C0-NH2, (q") -NH-GH2-COOR, hvor R er som ovenfor angitt, (r") -NH-CO(CH2) - COOR, hvor n og R er som ovenfor angitt, (s") -NH-CH=CH-C00R, hvor R er som ovenfor angitt, (t") -CH=CH-C0NH2, (u") - (CH2)n~S03H, hvor n er som ovenfor angitt, (v") -CH=CH-S03H, (Z") -NH-C0-CH=CH-C00R, hvor R er som ovenfor angitt, (3) en heterocyklisk ring som. inneholder minst to dobbeltbindinger, hvor hver av de kondenserte heteromonocykliske ringer som er like eller forskjellige er en 5-atomisk eller 6-atomisk heterompnocyklisk ring som inneholder minst et heteroatom valgt fra gruppen bestående av N, S og 0, idet den heterobicykliskering er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av (a"') hydroksy, (b"') . cyano, (c" ' ) -SH, (d"') halogen, (e"'' ) .
alifatisk C-^-C^ acyl,
hvor R2 og R3 er som ovenfor angitt, (g ) -COOR, hvori R. er som ovenfor angitt, (h"') amino, usubstituert eller substituert méd en alifatisk C-^-Cg acylgruppe eller med en -(CH2)n~C00R gruppe, hvor n og R ér som ovenfor angitt, (i"<1>) C^-Cg alkyl usubstituert eller substituert méd én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy og halogen,
hvor nrR2og
R3. er som foran angitt,(m ) -bR^, nvor R-^ er som o<y>enror angitt?
(n"') -S02R-L, hvori RLer som ovenfor angitt, (o"<1>) -S-CH2-CN, (p"') -S-CH2-C0-NH2, og (q"1) "(S)n -CH2-C00R, hvori n-^ er null eller 1 og R er som ovenfor angitt."''
Foreliggende oppfinnelse' innbefatter også farmasøytisk o.g veteri-nærmedisin fordragelige salter såvel som alle mulige cis-..og trans-isomerer og stereoisomerene av formel (I).og deres blan dinger, metabolitter som har antibakteriell virkning og de meta-boliske prekursorer-av forbindelsene av formel (I). j
I
Alkyl-, alkenyl-, alkoksy- og alifatiske acylgrupper kan være forgrenete eller rettlin j ete.""
Når. X ér en forestret karboksylgruppe er den fortrinnsvis én
gruppe med formelen -COOM, hvor M er en av restene
hvor R'3er hydrogen eller C-^-Cg alkyl, Q er -Gj-eller -NH-, R4er en alkylgruppe (f.eks. C-^-Cg alkyl) eller en basisk gruppe, særlig en alkylgruppe (f.eks. C-^-Cg alkyl) eller aralkyl (f.eks. benzyl) gruppe substituert med minst en.amino-gruppe som igjen kan være usubstituert eller substituert, f.eks. er R4alkyl-NH-CH3, aralkyl-NH-CH3,
Ri- er en alkylgruppe, særlig en c^~Cg alkylgruppe, f.eks. metyl, propyl, isopropyl, en arylgruppe, særlig fenyl,.en cykloalkylgrup-pe, særlig cyklopentenyl, cykloheksenyl og cykloheptenyl ,en heteromo-^nocyklisk ring, f.eks. pyridyl, en heterobicyklisk ring, f.eks. indanyl, en aralkylgruppe, f.eks. benzyl. Når B er en hetérocy-klisk ring er den fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av tetrazolopyridazinyl, tetrazolopyrimidiny1 i tetrazolopyrazinyl, furopyridaziriy^ tiazolopyridazinyl, tiadiazolopyridazinyl, tieno-pyridazinyl, tetrazolotriazinyl og tetrazolopyridyl, eventuelt substituert som ovenfor angitt.
Z er fortrinnsvis cyano eller karbamoyl, og X er fortrinnsvis en fri eller saltdannet karboksylgruppe.
Særlig foretrukne forbindelser er cis-isomérene av forbindelsene hvori A er en alifatisk hydrokarbonrest som inneholder minst én dobbeltbinding-
Den umettede alifatiske hydrokarbonresten A inneholder fortrinnsvis 2 til 4 karbonatomer, særlig kan den være -CH=CH- eller -C=C-, fortrinnsvis cis-CH=CH-. De farmasøytiske.og veterinærmedisinsk fordragelige salter av forbindelsene av formelen (I) ér enten de med uorganiske syrer, slik som saltsyre og svovelsyre, ellér| med organiske syrer, som sitron-, vin-, malon-, malein, mandel-, fumar- og metansulfonsyre>eller med uorganiske baser, som natrium-, kalium-, kalsium- eller aluminiumhydroksyder.og alkali-eller jordalkalikarbonater eller -bikarbonater, eller med .organiske baser, slik som organiske aminer, f.eks. lysin, trietylamin, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-Ø-fenetylamin, N,N'-dibenzy1-etylendiamin, déhydroabietilamin, N-etyipiperidin, dietanolamin, N-metylglukamin, tris-hydroksymetyl-aminometan og lignende.
Også de indre salter (dvs. zwitter-ioner) er omfattet av rammen for oppfinnelsen.
Foretrukne salter er sådanne av forbindelsene av oppfinnelsen, hvor. X er en fri karboksylgruppe, med uorganiske eller organiske baser^f.eks. slike som er nevnt ovenfor.
Særlig foretrukne forbindelser er slike med formel (I), hvor Z
er cyano eller karbamoyl, A er cis-CH=CH- eller C=C-, X er fri eller saltdannet karboksylgruppe, B er (1) en tetrazoly.lrest substituert med C2~C4alkyl, C2~ C4 alkenyl, -(CH2)n~C00R, hvor n og R er som ovenfor angitt, -CH=CH-C00R, hvor R er ovenfor angitt,.
R er som ovenfor angitt, -CH=CH-C00R, hvor R er som ovenfor angitt, -NH-CONH2, -CII2-C0NH2, -NH-CH2-COOR, hvor R er som ovenfor angitt, -NH-CO-<CH9) -COOR, hvor n og R er som ovenfor angitt, eller - (CH2) n~S03H, hvor n er. som ovenfor angitt, eller. (3) en heterobicyklisk ring, valgt fra gruppen bestående av tetrazolopyridazinyl, tetrazolopyrazinyl, tiadiazolopyridazinyl og tetrazolotriazinyl, eventuelt substituert med hydroksy, -SH,
-S-CH2-CO-<NH>2,"(<S>)n-CH2-COOR, hvor n-^ er null eller 1 og R
er som ovenfor angitt, eller amino, usubstituert eller substituert med en C-^-Cg alifatisk acylgruppe eller med en -(CH2)n~C00R gruppe, hvor n og R er som ovenfor angitt, og de farmasøytisk og veterinærmedisinsk fordragelige salter derav.
I
Spesifikke eksempler på forbindelsene ifølge oppfinnelsen er de følgende: 1) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(l-ety1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 2) 7-(3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-(2)-propenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 3) 7-(3-cyano-etylen (cis)-tio-acetamido]-3-[(1-(1)-propeny1-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]- 3-cephem-4-karboksylsyre; 4) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-((1-karboksyrnety1-1,2,3, 4-tetrazol-5-y 1) - tiometyl ] -3-cephem-4-kar bok syl sy re ; 5) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[ (1-3-karboksyety1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 6) 7-(3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(l-y-karboksypro-pyl-l/2,3,4-tetrazol-5-yl) - tiometyl ] -3-cephem-4-karboksy 1-syre; 7) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-{1-3-karboksyetylen-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]- 3-cephem-4-karboksyls yre; 8) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-karboksymetyl-oksy-iminometyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-ka rboksylsyre; 9) 7- [3-cyano-etylen (cis)-tio-acetamido]-3-[(1-karboksamido-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5 -yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 10) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-3-karboksamido-ety1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksy1-syre; 11) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-sulfornetyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]- 3-cephem-4-karboksyl syre; 12) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-3-sulfoetyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksyl syre; 13) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-3-sulfoetylen-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 14) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-((1-3-dimetylamino-etyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksyl syre; .15) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[ (5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; .16) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(5-karboksymetyl-amino-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]- 3-cephem-4-karboksy1-syre;
I
17) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(5-karboksymetyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 18) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(5-succinamido-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 19) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(5-maleamido-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 20) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-{(5-3-karboksyety-len- 1, 3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksy1-syre; 21) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(5-3-karboksyetyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 22) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(5-ureido-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 23) 7- (cyano-etynylen-tio-acetamido)-3-[(1-karboksymetyl-1,2,3,4-tetrazol-5-y1)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 24) 7-(cyano-etynylen-tio-acetamido)-3-[(1-3-karboksyetyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 25) 7-(cyano-etynylen-tio-acetamido)-3-[(1-sul fonrety1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 26) 7-(3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 27) 7-(3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[l,5-b] pyridaz in-8-amino-6-yl)-tiometyl]- 3-cephem-4-karboksylsyre; 28) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-/ [tetrazolo[1,5-b] pyridazin-8-N(karboksymetyl)-6-yl]-tiometyl/-3-cephem~4-karboksylsyre; 29) 7- [3-cyano-etylen (cis)-tio-acetamido]-3-((tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-8-karboksy-6-yl)-tiometyl]- 3-cephem-4-karboksy1-syre; 30) 7-(3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b] - pyridazin-8-hydroksy-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksy1-syre; 31) 7-(3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1,2,5-tiadiazolo-[3,4-d]pyridazin-4-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 32) 7-(3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo(4,5-a]-pyrazin-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 33) 7-(3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-((tetrazolo(4,5-a]-pyrazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]- 3-cephem-4-karboksylsyre; 34) 7- [Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-8-karboksymetyl-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 35) 7- [Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-7-amino-8-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 36) 7- [Ø-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-karboksy-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksy1-syre; 37) 7-[Ø-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-0-karboksy-ety1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;; 38) 7-[Ø-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-0-karb-oksyetylen-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksy lsyre ; 39) 7-[Ø-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-0-sulfo-etylen-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]- 3-cephem-4-karboksy1-syre; 40) 7-[Ø-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-(1)-pro-penyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksy1-syre; 41) 7-[Ø-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(l-etyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]- 3-ccphem-4-karboksylsyre; 42) 7-[Ø-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrnzolo-[l,5-b]pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 4 3) 7-[Ø-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo-[l,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]- 3-cephem-4-karboksylsyre; 44) 7-[Ø-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]pyridazin-7-amino-8-y1)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 4 5) 7-[Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1> 5-b]-pyr idazin-7,8-diamino-6-yl)-t iomety1]- 3-cephem-4-karboksy1-syre; 46) 7-[Ø-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo-[l,5-b]pyridazin-7,8-diamino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4 - karboksylsyre; 47) 7-(cyano-etynylen-tio-acetamido)-3-[(tetrazolo[l,5-b]pyrida-zin-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 4 8) 7- (cyano-etynylen-tio-acetamido)-3-[(tetrazolo(l,5-b]pyrida-zin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre> 49) 7-(karboksamido-etynylen-tio-acetamido)-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 50) 7-(karboksamido-etynylen-tio-acetamido)-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 51) 7-[Ø-karboksyetylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1 ;5-b]-pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 52) 7-[3-karboksy-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo fl,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
De strukturelle formlene av de ovenfor oppførte forbindelser angitt ifølge deres løpenumre er oppført i den følgende tabell.
I
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved en fremgangsmåte som erkarakterisert vedat: i (a) en forbindelse med formel (II) i
hvor B og X er som ovenfor angitt og E er amino eller en gruppe -N=C=$, hvor $ er oksygen eller svovel, eller et reaktivt derivat derav-; omsettes med en syre med formelen (III)
hvor Z og A er som foran angitt, eller med et reaktivt derivat derav, eller
(b) en forbindelse med formelen (IV)
hvor B og X er som foran angitt og Y er halogen,eller et salt derav, omsettes med en forbindelse av formel (V)
Z-A-SH (V)
hvor Z og A ér som foran definert, eller med et reaktivt derivat derav, eller
(c) en forbindelse med formelen (VI)
1 hvor B og X er som ovenfor angitt, eller et reaktivt.derivat derav, omsettes med en forbindelse med formelen (VII)
hvor Z og A er som ovenfor angitt og Y<1>er halogen eller resten av en aktiv ester av en alkohol, eller
(d) en forbindelse med formelen (VIII)
hvor Z, A og X er som ovenfor angitt/eller et salt derav, omsettes med en forbindelse av formelen (IX)
hvor B er som ovenfor angitt, eller et reaktivt dérivat derav,
pg, hvis ønsket, overføre en forbindelse med formel (I) i et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk fordragelig salt og/eller om ønsket erholder en fri forbindelse fra et salt og/eller om ønsket overfører en forbindelse med formel (I) eller et salt derav i en annen forbindelse med formel (I) eller et salt derav og/
eller om ønsket, oppløser én blanding av isomerer i de enkelte isomerer.
Når i forbindelsene med formlene (II), (IV), (VI) og (VIII) X er en fri karboksylgruppe kan karboksylgruppen være beskyttet.om
nødvendig på konvensjonell måte før reaksjonen finner sted;
Eksempler på beskyttelsesgrupper er slike som vanligvis anvendes
i syntesen av peptider, f.eks. tert-butyl, benzhydryl,'p-metoksy-benzyl og p-nitprbenzyl. Beskyttelsesgruppene fjernes .så ved
slutten av reaksjonen på kjent måte, f.eks. ved mild. sur hydro-lyse.
Forbindelsene med formel (I) som inneholder beskyttelsesgruppene
er også innbefattet i formålet med foreliggende oppfinnelse. i
Utgangsmaterialene som brukes i hver av de ovennevnte fremgangs-måter (a) til (d) kan, når ett eller flere asymmetriske karbonatomer er tilstede, være enten optisk aktiva eller rasemiske forbindelser.
Videre kan utgangsmaterialene, når en gruppe -CH=CH- foreligger enten være cis-isomerer eller trans-isomerer, når de f.eks; er to -CH=CH-grupper kan utgangsmaterialen enten være cis,cis-isomerer eller trans,trans-isomerer eller cis,trans-isomerer eller trans,cis-isomerer.
Et reaktivt derivat av forbindelsen med formel (II) kan f.eks.
være et aminsalt, en silylester eller et metallsalt når X er karboksyl.
Et reaktivt derivat av forbindelsen med.formel (III) er f.eks.
et acylhalogenid,. et anhydrid eller et blandet anhydrid, et amid,
et azid, en reaktiv ester eller et salt, slik som f.eks. saltene som dannes med alkaliske eller jordalkaliske metaller, ammoniakk eller en organisk base.
Et reaktivt derivat av forbindelsene med formlene (V), (VI) og (IX) er fortrinnsvis et salt derav, f.eks. et alkali- eller jordalkali-metallsalt.
Når Y eller Y' er halogen, er halogenet fortrinnsvis klor eller brom.
Når Y' er resten av en aktiv ester av en alkohol, er den fortrinnsvis -O-mesyl eller -O-tosyl.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) eller et reaktivt derivat derav og forbindelsene av formel (III) eller et reaktivt derivat derav kan utføres enten ved romtemperatur eller under kjøling, i et egnet løsningsmiddel, som f.eks. aceton, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, kloroform, metylenklorid, dimetyl formamid, 1,2-dikloretan og hvis ønsket i nærvær av en base som f.eks. natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat eller et trialkylamin, eller i nærvær av en annen syreakseptor som et alkylenoksyd, f.eks.
.propylenoksyd.
Når forbindelsen med formel (III) omsettes med forbindelsen med formel (II), hvor E er amino, som en fri syre eller som et'salt, er det ønskelig at reaksjonen utføres i nærvær av et kondensasjons-middel, som f.eks. N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid.
Reaksjonen av forbindelsene med formel (IV) eller ét salt derav med forbindelsen med formel (V) eller et reaktivt derivat derav, f.eks. et salt, utføres fortrinnsvis ved temperaturer som ligger fra ca. -30°C til +90°C, fortrinnsvis ved romtemperatur i nærvær av en uorganisk eller organisk base, som f..eks.. natrium- eiler kaliumhydroksyder, natriumkarbonat og trietylamin, i et egnet løsningsmiddel som f.eks. kan være aceton, kloroform, metanol, etanol, metylenklorid og vann. Når i forbindelsen med formel (V) -SH gruppen ikke er saltdannet, er det å foretrekke å utføre reaksjonen i nærvær av en base som f.eks. et alkalikarbonat,
et alkalihydroksyd eller trietylamin. Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (VI), eller et reaktivt derivat derav, f.eks. et alkalisalt, og forbindelsen av formel (VII) kan utføres enten i et vandig medium og i nærvær av en uorganisk base eller i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i et vannfritt organisk løsningsmiddel som f.eks. metylenklorid, kloroform, dioksah, i nærvær av en organisk base, og reaksjonstemperaturen ligger fra ca. -20°C til +50°C.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (VIII)-, eller et salt derav, og forbindelsen med formel (IX), eller et reaktivt derivat derav, f.eks. et alkalisalt, utføres fortrinnsvis i et inert organisk løsningsmiddel, som f.eks. etanol, dimetylformamid, dioksan, aceton, metylenklorid og kloroform, når et salt av forbindelsen med formel (VIII) anvendes, f.eks. når X i forbindelsen.med formel (VIII) er en saltdannet karboksylgruppe, anvendes vann eller et løsningsmiddel blandbart med vann eller en blanding av vann og organiske løsningsmidler, som aceton, etanol, dioksan og tetrahydrofuran fortrinnsvis. Reaksjonstemperaturen ligger fra. ca. 5°C til ca. 90°C og pH fra ca. 5 til ca. 7,5. Hvis nød-' vendig anvendes en buffer som f.eks. natriumfosfat eller -acetat. Når X i forbindelsen med formel (VIII) er en saltdannet karboksylgruppe er saltdanningsmidlet fortrinnsvis et alkali- eller jordalkalihydroksyd.
Den eventuelle saltdannelsen av forbindelsen med formel (I) såvel som den eventuelle overføring av et salt til en fri forbindelse, kan utføres ifølge konvensjonelle metoder, dvs., metoder som allerede er kjent i organisk kjemi. Som ovenfor fastslått kan en forbindelse med formel. (I) eller et salt derav overføres i en annen forbindelse med formel (I) eller et salt av denne, og disse eventuelle overføringer kan også utføres ved konvensjonelle metoder..
Disse eventuelle overføringer kan f.eks. være forestringen av en forbindelse med formel (I), hvor X er karboksyl, som kan utføres ved å omsette forbindelsen med formel (I), hvor karboksylgruppen er fri eller saltdannet, f.eks. i form av et natrium-, kalium-, kali um- eller trietylammoniumsalt, med det riktige halogenidet i et organisk løsningsmiddel som aceton, tetrahydrofuran, kloroform, metylenklorid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller i en blanding av vann og et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. dioksan og aceton. Reaksjonstemperaturene ligger fra ca. -20°C til +80°C.
Videre kan en forbindelse .med formel (I), hvor X er en forestret karboksylgruppe, forsåpes ved f.eks. å bruke en uorganisk syre, som saltsyre eller trifluoreddiksyre, som kjent i organisk kjemi.
Også den eventuelle oppløsning av en blanding av isomerer i de enkelte isomerer kan utføres ved konvensjonelle metoder. Således kan rasemiske forbindelser oppløses i de optiske antipoder, f. eks. ved oppløsning, f.eks. ved hjelp av fraksjonert krystalli-sering av blandinger av diastereoisomere salter, og om ønsket frigjøre de optiske antipoder fra saltene.
Forbindelsen med formel (II), hvor E er.amino, kan f.eks. fremstilles ved å omsette 7-amino-cep halosporansyre eller et salt derav, med forbindelsen med formel (EX) ved bruk av reaksjonsbetingel-
ser som er velkjent i litteraturen. Forbindelsen med formel (II)
hvor E er -N=C=£. kan fremstilles f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel (II), hvor E er amino, med fosgen eller tiofosgen, i nærvær av en saltsyreakseptor ved bruk av kjente metoder.
Forbindelsen med formel (III) kan fremstilles ifølge en av de følgende metoder:
1) ved omsetning av en forbindelse med formel (Vila)
hvor Z og A er som ovenfor angitt og Y" er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, eller O-tosyl eller O-mesyl, med en forbindelse med formel (X)
hvor R er hydrogen eller C-^-Cg alkyl, fortrinnsvis etyl eller tert-butyl eller difenylmetyl, når R er C1_g alkyl forsåpes reaksjonsproduktet ved kjente metoder.
Omsetningen av forbindelsene med formel (Vila) med forbindelsen med formel (X) utføres fortrinnsvis i vann eller i et organisk løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dietyleter, benzen, eller i en blanding av et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. et av de ovenfor nevnte med vann i nærvær av ca. 2 - 2,5 ekvivalenter base, hvor R er hydrogen og ca. 1 - 1,5 ekvivalenter base når R er C^-Cg alkyl, og ved temperaturer fra ca. -10°C til ca. -t-25°C. En egnet base er f.eks. natriumhydroksyd, natriumbikarbonat eller trietylamin.
Når A i forbindelsene med formel (Vila) er f.eks. cis-CH=CH-, opp-nåes en forbindelsene med formel (III), hvor A er cis-CH=CH- og vice a versa, når.A i forbindelsene med formel (Vila) f.eks. er trans-CH=CH-, erholdes.en forbindelse med formel (III), hvor A er trans-CM=CH-.
2) ved omsetning av en forbindelse med formel (X) med en for-
bindelse med formel (XI)
hvorved en forbindelse erholdes med formel (III) , hvor A er -CH=CH-■(cis eller trans). Når reaksjonen mellom forbindelsen med formel (X) og forbindelsene med formel (VI) utføres i et protisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i et vandig protisk løsningsmiddel, f.eks. vann eller lavere alifatiske alkoholer, f.eks. etanol, i nærvær av ikke mere enn en ekvivalent base, f.eks. trietylamin, et alkalisk bikarbonat, et alkalisk hydroksyd, og ved lave temperaturer fortrinnsvis rundt 0°C erholdes en forbindelse med formel (III) hvor A er cis-CH=CH-.
Når den samme reaksjon utføres i de samme løsningsmidler og i nærvær av de samme baser, men ved temperaturer som er høyere enn romtemperatur, eller i et overskudd av tiolatanionet eller ved bruk av en sur katalysator, f.eks. HC1, erholdes en forbindelse med
formel (III) ,hvor A er en blanding av cis-CH=CH- og trans-CH=CH-.
Separeringen av de erholdte isomerer kan utføres ved vanlige metoder som anvendes i organisk kjemi for separering av geometriske isomerer slik som f.eks. fraksjonert krystallisasjon fra løsnings-midler som f.eks. vann eller lavere alifatiske alkoholer, f.eks. etanol eller ved kromatografisk separering.
Videre kan en forbindelse med formel (III), hvor Z er cyano, erholdes fra forbindelsen med formel (III), hvor Z er karbamoyl enten ved behandling med ét dehydratiserende middel, slik som fosforpentaklorid, fosforoksyklorid eller trifenylfosfin i et organisk løsningsmiddel som en blanding av dimetylformamid og etyleter, karbontetraklorid, trietylamin og N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid ved romtemperatur eller ved oppvarmning til ca. 30-120°C i et organisk oppløsningsmiddel fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående heksametylfosfortriamid og dimetylsulfoksyd. Forbindelsen med formel (IV) kan fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel (II) med en forbindelse med formel (XII)
hvor Y er som ovenfor angitt, eller med et halogenid eller en reaktiv forbindelse derav. Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (XII), eller et halogenid eller et reaktivt derivat derav utføres fortrinnsvis i et vandig eller vannfritt organisk løsningsmiddel, slik som f.eks. aceton, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, kloroform, metyienklorid, dimetylformamid, i nærvær av en organisk elLer uorganisk base, slik som natriumhydroksyd eller trietylamin, ved temperaturer fra ca. -10°C til ca. +25°C. F.eks. kan syrehalogenider, anhydrider eller blandete anhydrider, azider, amider,•reaktive estere og salter anvendes som reaktive derivater av forbindelsen med formel (XII). Forbindelsen med formel (VI) kan f.eks. fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel (II) med en forbindelse med formel (X), hvor R er hydrogen,og benytte analoge reaksjonsbetingelser med dem som anvendes.for reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III). Forbindelsen med formel (VIII) kan f.eks. fremstilles ved å omsette 7-amino-cephaiosporan-syre eller et salt derav med en forbindelse med formel (III),. ved å bruke analoge reaksjonsbetingelser med dem som anvendes for reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formelen (III) .
Forbindelsene med formlene (V), (VII), (Vila), (IX) såvel som forbindelsene med formlene (X), (XI) og (XII) kan lett fremstilles ved kjente metoder ut fra kjente forbindelser eller de er henholdsvis allerede forbindelser som er kjent i litteraturen.
Forbindelsene som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse har en høy antibakteriell aktivitet enten hos dyr eller mennesker mot både gram-positive og gram.-negative bakterier og kan derfor anvendes ved behandling av infeksjoner som forårsakes av disse mikroorganismene, som luftveisinfeksjoner-, f.eks. bronkitt, bronchopneumonia, pleurisi,■ hepatobiliari og abdominale infek-sj.er, f.eks. kolecystitis, peritonitis, blod- og karinf eks joner, f.eks. septicemi, urinveisinfeksjoner, f.eks. pyelophritis., cy-stitis,dbstetrikale og gynekologiske infeksjoner, f;eks. cervi-citis, endometritis, øre-, nese- og halsinfeksjoner, f.eks. oti:-tis, sinusitis, parotitis.
Den følgende tabell viser de minimale inhiberende konsentrasjo-
ner (MIC) i pq/ ml for forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er angitt med kodene K 13040, K 13102, K 13113, K 13126, K 13141 og K 13156 mot både gram-positive og gram-negative baterier sam-menlignet med de kjente forbindelser K 9227 og K 10299 (som er
de mest aktive forbindelser fra det britiske patent nr.
1.478.055,), Cefazolin og Cefamandole
Cefazolin = 7-(1-(1H)-tetrazolylacetamido)-3-[2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl) ^-tiometyl ]-3-cephem-4-karboksylsyre ;
Cefamandole = 7-D-mandelamido-3-/T(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tio]-metyl7_3-cephem-4-karboksylsyre; j
K 9227 = 7-[ (cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[2-(5-metyl.-l , 3 , 4-tiadiazolyl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksy'lsyre;
K 10299 = 7- [ (cyanometyl-tio)-acetamido]-3- [-5- (1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
K 13040 = 7-[3-karboksamido-etylen (cis)-tio-acetamido]-3-[ (tetra--zolo [1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-ce-phem-4-karboksylsyre;
K 13102 = 7-[Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[ ( tetrazolo-[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyré;
K 13113 = 7-[3-cyanoetylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1, 5-b]pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
K 13126 = 7-[3-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-etyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboJcsylsyre;
K 13141 = 7^[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
K 13156 = 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-3-karboksy-etyi-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
Som det fremgår fra tabellen viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke bare en høy aktivitet mot gram-positive bakterier,
men de har også en meget sterk aktivitet mot gram-negative bakterier. De er derfor langt mere anvendelige enn de kjente forbindelsene i tabellen for behandlingen av infeksjoner som forårsakes av gram-negative bakterier som f.eks. urinveisinfeksjo-
ner og luftveisinfeksjoner.
Særlig viser tabellen at forbindelsen K 13102 er ca, 8 ganger
mere aktiv enn Cefazolin mot staphylococci, ca. 8 ganger mere aktiv.enn Cefazolin mot streptococci (inklusive diplococci) og ca. 6 ganger mere aktiv enn Cefazolin mot gram-negative bakterier. Videre ble forbindelsen K 13102 prøvet mot.en serie på 60 stammer
av gram-negative mikroorganismer omfattende Klebsiella, Escheri-
chia coli og Proteus mirabilis i sammenligning med Cefazolin og forbindelsen K 13102 ble alltid funnet å være mere aktiv enn Cefazolin.
Mot Haemophylus influensa (gram-negativ bakterie: 7 stammer ble undersøkt), var forbindelsen K 13102 ca. 14 ganger mere aktiv enn Cefazolin og 2 ganger, mere aktiv enn Cefamandole.
Dertil viser tabellen at forbindelsen K 13040 er ca. 3 ganger, mer aktiv enn Cefazolin mot staphylokokker, ca. 5 ganger mere aktiv enn Cafazolin mot streptokokker (inklusive diplokokker) og ca. 2 ganger mere aktiv enn Cefazolin mot gram-negative bakterier. Mot Haemophylus influensa (7 stammer ble undersøkt) var forbindelsen K 13040 ca. 8 ganger mere aktiv enn Cefazolin.. Videre er i, gjennomsnitt forbindelsen K 13156 ca. 8.ganger mere aktiv enn Cefazolin mot gram-negative bakterier.
Videre er forbindelsene k 13040, K 13102, K 13113, K 13126, K 13141 og K-13156 mere aktiv enn referanseforbindelsene angitt i den foregående tabell også i in vivo forsøk, f.eks. i eksperimentell infeksjon indusert på mus av Staphylococcus aureus Smith, Escherichia coli G og Klebsiella pneumoniae ATCC 10031, F.eks.
er forbindelsene K 13040 og K 13156 ca. 4 ganger mere aktive enn Cefazolin in vivo i eksperimentell infeksjon indusert på mus av Escherischia coli G.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan gis enten til mennesker eller til dyr i mange doseringsformer, f.eks. oralt i form av tabletter, kapsler, drops eller sirup, rektalt i form av suppositorier, pa-renteralt, f.eks. intravenøst eller intromuskulært, (som løsnin-ger eller suspensjoner) , med intravenøs administrering foretrukket i nødssituasjoner, ved inhalasjon i form av aerosoler eller
løsninger for forstøvere, intravaginalt i form f.eks. av bougier, eller topisk i form av salver, kremer eller badevann. De farma-søytiske eller veterinærmedisinske komposisjoner inneholdende forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle bæremidler og/eller fortynningsmidler som brukes for andre cephalosporiner.
I
Konvensjonelle bæremidler eller fortynningsmidler er f.eks.
vann, gelatin, laktose, stivelser,. magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, cellulose og lignende. Daglige doser.i om- -. ,j rådet fra ca. 1 til ca. 100 mg pr. kg kroppsvekt kan anvendes på forskjellige dyrearter, og den eksakte dosering avhenger av
alder, vekt og tilstanden til individet som skal behandles og av hyppighet og administreringsvei. En foretrukket administrerings-måte for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er den parenterale. I dette tilfelle kan forbindelsene f.eks. administreres til voksne mennesker i en mengde fra ca. 100 mg til ca. 200 mg pr. dose, fortrinnsvis ca. 150 mg pr. dose, 1-4 ganger daglig, oppløst i et egnet løsningsmiddel, som f.eks. sterilt vann eller lidokain-hydrokloridløsning for intramuskulære injeksjoner, og sterilt vann, fysiologiske saltvannsløsninger, dekstroseløsning eller konvensjonelle intravenøse væsker eller elektrolytter for intrave-
nøse injeksjoner.
Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen brukes som antibak-terielle midler på profylaktisk måte, dvs. ved rensning eller
som overflate-desinfiserende komposisjoner, f.eks. ved en kon-sentrasjon på ca. 0,2 til 1 vekt% av slike forbindelser blandet med, suspendert eller.oppløst i konvensjonelle inerte, tørre eller vandige bæremidler for anvendelse ved vask eller spray.
De kan også brukes som fortilskudd ved dyrefor.
Fastsettelse av smeltepunkter var noe vanskelig i visse tilfeller
da forbindelsene har en tendens til å holde på løsningsmidlet.
I disse tilfellene ble uttrykket " dec" (dekomposisjon) tilføyet etter angivelsen av smeltepunktet. I.R. spektrene ble bestemt i en fast. fase på et Perkin-Élmer 125 spektrofotometer, mens U.V. spektrene normalt ble opptatt i en buffer-fosfatløsning ved pH 7,4 på et Bausch-Lomb apparat; N.M.R. spektrene ble tatt i DMSO (dimetylsulfoksyd) med et Varian HA-100 spektrometer med (0112)461 som intern standard.
De følgende eksempler illustrer, men begrenser ikke foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1 '
En løsning av 3-cyano-etylen(cis)-tio-eddiksyre (1,44 g) og trietylamin (1,4 ml) i vannfri aceton (80 ml) ble tilsatt noen dråper N-metylmorfolin. Løsningen ble kjølt til 0°C og deretter ble pivaloylklorid (1,22 ml) oppløst i vannfritt aceton (20 ml) tilsatt under røring. Blandingen ble rørt ved. 0°C i 30 minutter, deretter ble en løsning inneholdende 7-amino-3-[(1-etyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (3,42 g) og trietylamin (1,4 ml) i 50% aceton (160 ml) tilsatt. Etter tilsetningen, ble løsningen rørt 1 time ved 0°C og deretter 2 timer ved romtemperatur, Acetonen ble fordampet under vakuum. Resten ble tatt opp med vann og vasket med etylacetat. Etter separering ble den vandige fasen behandlet med etylacetat og bragt til pH = 2 med 20%1ig I^SO^. Resten ble frafiltrert og den organiske fase ble separert, tørket over vannfritt Na-^SO^og inndampet til et lite volum. Resten ble tatt opp med etyleter og ga 7-[3-cyano-etylen (cis)-tio-acetamido]-3-[(1-etyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl] -3-cephem-4-karboksylsyre (2,8 g; utbytte 60%), smp. 80-83°C (spaltning).
Analyse:
Funnet: C 41,32; H 3,83; N 20,40; S 20,28. C16H17N704S3 beregnet: C 41.10; H 3,67; N 20,97;. S 20,57; . U.V. CpH 7,4 bufferfosfat) : Amaks - 272 mp:; E^<*>m= 416; T.L.C.: Rf = 0,51 (CHCl-j : CH-jOH : HCOOH = 160 : 40 : 20); I.R. (KBr): V (C=N) konjugert 2210 cm"<1>;
V(C=0) 3-laktam 1775 cm"<1>
V (<C>=0) amid 1680 cm"<1>;.
\)(C=N) + c5(N-H) sek.amid 1540 cm"<1>;
N-, M. R ppm. (DMS0-d6) ;
3,68 (2H, q, 2-CH2) ;
3,73 (2H, s, -S^CH2-C0);
4,31 (2H, q, 3-CH2);
5,10 (1H, d, 6-H);
5,63 (1H, d-d, 7-H);
5,72 (1H, d, NC-CI-I=) ;
7,63 (1H, d, -CH-<S>)<J>CH=CH(cis)= 11 Hz;
9,2. (1H, d, -CONH).
På analog måte ble de følgende forbindelser fremstilt: 7- [3-cyano-etylen (cis) -tio-acetamido] -3- [ (1- ( 2) -propenyl-1,2,3,4-' "J tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-kårboksylsyre;
7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-(1)-propenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
3-cyano-etylen (cis)-tio-eddiksyre som brukes som utgarigsmate-
riale ble fremstilt som følger:
Til en løsning av 3-karboksamido-etylen(cis)-tio-eddiksyre (4 g)
i dimetylformamid/etyleter (3:2; 100 ml), kjølt til 0°C ble tilsatt fosforpentaklorid (5,2 g) under røring, mens temperaturen ble holdt mellom 8 og 10°C. Løsningen ble deretter rørt i 2 ti-
.mer mellom 0° og 10°C.
Løsningen ble helt i is og etersjiktet ble adskilt. Det vandige sjiktet ble ekstrahert fire ganger med etylacetat (4 x 50 ml). De samlete ekstrakter ble tørket over Na2S04 og deretter inndampet til tørrhet ved en temperatur ikke høyere enn 40°C og ga en gul olje som ble oppløst i metanol (10 ml). Til den resulterende løs-ning ble den støkiometriske mengde dicykloheksylamin tilsatt, hvilket ga fellingen av dicykloheksylaminsaltet av 3-cyano-etylen (cis) -tio-eddiksyre som etter filtrering ble vasket gjentatte ganger med etyleter (smp. 180-183°C). Saltet ble oppløst i vann/ etylacetat (5:7; 120 ml) ved 5°C, løsningen ble surgjort ved dråpevis tilsetning av 40% H3P04(10 ml). Den resulterende løs-ning ble ekstrahert tre ganger med etylacetat og de samlete organiske ekstrakter ble vasket med vann, mettet med NaCl, tør-
ket over Na2S04og inndampet til tørrhet under vakuum og ga 3-cyano-etylen (cis)-tio-eddiksyre (2,76 gj ytbytte 77%; smp. 90-92°C).
Analyse: Funnet: G 41,70; H 3,63; N 9,64; S 22,25.
C5H5N02S beregnet: C 41,94; H 3,52; N 9,78; S 22,39
I.R. (KBr): V (C=N) konjugert 2220 cra-1y V(c=0) syre 1720 cm"<1>, N.M.R. (DMSO-dg): 5,4. cf(d, NC-CH-) , 7,4tf(d, =CH-S) JCB=CH{ cis)
= 10 HZ.;
EKSEMPEL 2
Til en oppløsning som inneholder Ø-cyano-etylen (cis)-tio-eddik-syre (2,88 g) og trietylamin (2,8 g) i vannfritt aceton (160 ml) ble noen dråper N-metylmorfolin tilsatt. Blandingen ble kjølt ved -10°C og deretter ble pivaloylklorid (2,44 ml) oppløst i vannfritt aceton (40 ml) tilsatt under røring og derpå ble etter røring i 30 minutter ved -10°C en løsning som inneholder 7-amino-3- [(1-0-karboksyetyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (7,72 g) og trietylamin.(5,6 ml) i 50 % aceton (320 ml), kjølt til 0°C, tilsatt etter 30 minutter.
Blandingen ble derpå rørt ved 0°C i 1 time og derpå ved romtemperatur i 3 timer. Acetonet ble fordampet under vakuum. Resten ble tatt opp med vann, behandlet med etylacetat og pH for blandingen ble bragt til<i>2,5 med 40%'ig H3P04. Etter filtrering ble etylacetat skilt fra og den organiske fase ble vasket med vann, tør-ket over.Na2S04og inndampet til et lite volum. Etyleter ble tilsatt for å gi et fast stoff, som ble filtrert og rørt med etyleter. Det faste stoff ble igjen filtrert og man erholdt således 5,1 g (utbytte 50%) 7-[Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(l-Ø-karboksyety1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4- karboksylsyre, smp. 118-120°C (spaltning).. Analyse: Funnet: C 40,10; H 3,42; N 19,11; . S 18,10
<C>17<H>17^7°6S3l3ere5net: C 39,91; H 3,35; N 19,17; S 18,80 U.V. (pH 7,4 buf ferfosfat).: A maks=273 mP
E1%
lem
T.L.C.:.Rf= 0,49 (CHCLj : CH-jOH: HCOOH 160:40:20)
I.R. (KBr): ^(CsN) konjugert 2200 cm"1
Q (C=0) Ø-laktam 17 80 cm"<1>
(C=0) syre 1720 cm"<1>
^(C-N) + J(N-H) sek.amid 1540 cm"<1>
N.. M. R. ppm. DMSO-dg)
2,93 (2H, t, -CH2-C00H på tetrazolring)
3,83 (4H, br-s, -S-CH2-C0- og 2-CH2)
4,4 (4H, m, )n-CH2- og 3-CH2-)
5,08 (1H, d, 6-H)
5,69 (lH,d-d, 7-H)
5,72 (1H, d, NC-CH=)
7,66 (1H, d, =CH-S)<J>CH=CH(cis)<=><11>Hz 9,2 (1H, d, -CONH).
EKSEMPEL 3
Ved å anvende den samme metode som i eksempel 2 og omsette 0-cyano-etylen (cis)-tioeddiksyre med 7-amino-3-[ (1-karboks.ymetyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre, ble 7-[Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-karboksymetyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (utbytte 52%) erholdt.
Analyse:
Funnet: C 38,41?H 3,11; N 19,50; S 19,10;
<C>16<H>15N7°6<S>3 bere<3net: c 38,62; H 3,04; N 19,71; S 19,33;
U.V. (pH 7,4) bufferfosfat): ^ aks 27 3 mp
E1%■ " ' .
lem
T.L.C.: Rf = 0,59 (CHC13:CH30H:HCOOH = 160:40:20)
I.R. (KBr) v^(C=N) konjugert 2200 cm"<1>
^(0=0) Ø-laktåm 1780 cm"1
^(0=0) syre 1720 cm"<1>
^(C-N) + J(N-H) sek.amid 1540 cm"<1>
N.M.R.: ppm (DMSO-dg)
3,83 (4H, br-s, -S-CH2-C0- og 2-CH2)
4.1 (2H, s, )N-CH2-C00H)
4,4 (2H, q, 3-CH2)
5,08 (1H, d, 6-H)
5,68 (1H, d-d, 7-H)
5,7 2 (1H, d, NC-CH=)
. 7,66 (1H, d, =CH-S) JCH=CH(c;Ls)= 11 Hz
9.2 (1H, d, CO-NH).
.De følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte.
7-[Ø-cyano-etylen (cis)-tio-acetamido]-3- [ (1-Y-karboksypropy1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
7-[Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-0-karboksyetylen-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
7- [Ø-cyano-etylen (cis) ^-tio-acetamido] -3- [ (1-karboksymetyl-oksy-iminometyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
7-[Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-karboksamidometyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
7-[Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-0-karboksamidoetyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
7- [Ø-cyano-etylen (cis) -tio-acetamido] -3- [ (1-sulfometyl-1 ,'2 ,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
7- [Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-0-sulfoety1-1,2,3,4-tetfazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
7- [Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-0-sulfoetylen-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
7-[Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-0-dimetylaminoetyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
7- [Ø-cyano-etylen (cis)-tio-acetamido]-3-[(5-karboksymety1-amino-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
7-[Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(5-karboksymety1-1,3,4-tiadiazo1-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
7- [Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(5-succinamido-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
7- [Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(5-maleamido-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
1- [Ø-cyano-etylen (cis)-tio-acetamido]-3-[(5-0-karboksy-etylen-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
7- [Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(5-0-karboksyetyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
7- [Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(5-ureido-1,3,4-tia-diazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
EKSEMPEL 4
Til en løsning som inneholder Ø-cyano-etylen(cis)-tio-eddiksyre (2,88 g) og trietylamin (2,8 ml) i vannfritt aceton (120 ml) ble noen dråper N-metylmorfolin tilsatt. Løsningen ble kjølt til
-/0°C og deretter ble pivaloylklorid (2,44 ml) oppløst i vannfritt aceton (30 ml) tilsatt under røring. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved -lo°C, derpå ble en løsning som inneholder 7-amino-3-[(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (6,80 g) og trietylamin (2,8 ml) i 50%'ig aceton (240
ml) tilsatt, og blandingen ble kjølt til -20°C i 30 minutter og derpå rørt ved -20°C i 1 time og ved romtemperatur i 2 timer. Acetonet ble inndampet under vakuum og resten ble fortynnet med
vann, behandlet med etylacetat og bragt til pH 2,5 med 40^/ig H3PO4. Resten ble filtrert fra og etylacetatet separert. Den orr ganiske fase ble vasket med vann, tørket over Na2S04og inndampet til et lite volum. Ved tilsetning av etyleter ble et fast stoff erholdt som ble filtrert og deretter rørt med etyleter og ga etter filtrering 7- [(3-cyano-etylen (cis) -tio-acetamido] -3- [ (5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre, 5,64
g - 60%), smp. 135-138°C (spaltning). Analyse: Funnet: C 38,37; H. 3,25; N 17,48; S.26,81
C15H14N6°4S4 beregnet: C 38,28; H 3,00; N 17,86; S 27,26 U.V. (pH 7,4 bufferfosfat): A ., = 273 mu
E = 434
lem
T.L.C.: Rf =0,32 (CHC13:CHjOH:HCOOH.= 160:40:20);
I.R. (KBr): vMcsN) konjugert 2225 cm"<1>
V<>>(C=0) 0-laktam 1770 cm"<1>
^(0=0) syre 1670 era"1
ij(C-N) + J(N-H) sek. amid 1550 cm"<1>
EKSEMPEL 5
Til en oppløsning som inneholder 3-cyano-etylen(cis)-tio-eddik-syre (0,72 g) og trietylamin (0,70 ml) i vannfritt aceton (40 ml) ble to dråper N-metyl-morfblin tilsatt. Løsningen ble kjølt mellom 0°C og +5°C. og deretter ble pivaloylklorid (0,61 ml) oppløst i vannfritt aceton (10 ml) tilsatt under røring. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved den samme temperatur, deretter ble en løsning av 7-amino-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-y1)-tiometyl]-3-cephem-4-karb6ksylsyre (1,90 g) og trietylamin (0,7 ml) i 50%'ig vanndig aceton (80 ml) tilsatt, idet temperaturen holdes ved ca. 0°C. Løsningen ble rørt ved 0°-5°C i 1 time og deretter ved romtemperatur i 2 timer. Acetonet ble inndampet under- vakuum, resten ble fortynnet med vann, behandlet med etylacetat og bragt til en pH på ca. 2 med 20%'ig H2SO4. Resten ble filtrert fra, etylacetat ble skilt fra, den organiske fase ble vasket med vann tørket oveir Na2S04og inndampet til tørrhet og ga et rått produkt som etter rensning ved maling med litt etylacetat ga 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(5-tetrazolo-[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (1,25 g; 50%), smp. 170-175°C (spaltning).
Analyse:
Funnet: C 39,80; H 3,06; N 24,60; S 18,40
C17<H>15<N>9°4S3beregnet: C 40,38; H 2,92; ' N 25,00; S 19,00
.U.V. (pH 7,4 bufferfosfatj:■A = 272 mp
U1% = 640
lem
T.L.C.: Rf = 0,56 (CHC13:CH30H:HC00H 160:40:20)
I.R. (KBr): \ J ( C=N) konjugert 2210 cm"<1>
V?(C=0) 3-laktam 1770 cm"<1>
<^(N-H) 3300/3150 cm"<1>
^(N-H) -NH2gruppe 1630 cm"<1>
N.M.R. ppm. '(DMSO-dg)
3,68 (2H, q, 2-CH2);
3,73 (2H, s, -S-CH2-C0); 4 , 31 (2H, q, 3-CH2) ;
5,10 (1H, d, 6-H);
5,63 (1H, d-d, 7-H);
5,7 2 (1H, d, NC-CH=);
6,39 (1H, s, 7-H på pyridazinringen)
7,67 (1H, d, =CH-S) JCH=CH(cis). =<11>HZ
7,98 (2H, br-s, 8-NH2på. pyridazinringen)
9,2 (1H, d, -CONH).
EKSEMPEL 6
Ved å anvende den samme metode som i eksempel 5 ble de føl-gende forbindelser fremstilt: 7-[Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyri-dazin-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
Analyse: Funnet: C 41,49; H 3,11; N 22,51; S 19,22
<C>17<H>14N8°4S3: beregnet C 41,62; H 2,87; N 22,84; S 19,61
•U.V. (pH 7,4 bufferfosfat): A . =271 mu
h v maKs • -i 9.
E7* = 468 ; A . = 242' E^ ° 450.
1 cm maks. lem
T.L.C. Rf = 0,65 (CHC13:CH30H:HC00H = 160:40:20)
I.R. (KBr) \) ( C=N) konjugert 2220 cm"<1>
•'!-)(C=0) 3-laktam 1770 cm"<1>
+ J^N-H) sek.amid 1540 cm"<1>
N.M.R. ppm (DMSO-dg):
3,6 (1H, d, 2-CH2);
3,71 (2H, s, -S-CH2-CO);
3,85 (1H, d, 2-CH2);
4,19 (1H, d, 3-CH2)
4,6 (1H, d, 3-CH2);
5,1 (1H, d, 6-H);
J
5,67 (1H, d-d, 7-H) 6H-7H = 5 Hz
5,71 (1H, d, NC-CH=);
7,63 (1H, d, =CH-S) . JCH=CH(cis) = 10,5 Hz 7,75 (1H, d, 8-H i pyridazinringen)
8,57 (1H, d, 7-H i pyridazinringen)<J>7H-8H = 9 Hz 9,19 (1H, d, -CONH)<J>7H-NH = 8 Hz
7-[Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-/Ttetrazolo[/,5-b]pyrida-zin-8-M (karboksymetyl)-6-yl]-tiometyl/-3-cephem-4-karboksylsyre; Analyse: Funnet: C 40,10; H 3,25; N 21,91; S 16,73
C19<H>17<N>9°6<S>3 beregnet: C 40,48; H 3,04; N 22 ,36 ; S 17,06
U.V. (pH 7,4 bufferfosfat): A maks = 272 mp
E1% =553
1 cm
T.L.C. = Rf = 0,39 (CHC13:CH30H:HC00H = 160:40:20)
I.R. (KBr): ^(C=N) konjugert 2200 cm"1
]} (C=0) 3^1 ak tam 1760cm"<1>
0(C=O) syre 1650 cm"<1>
\)(C-N) + J(N-H) sek. amid 1580 cm"<1>
7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyrida-zin-8-karboksy-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre:
Analysé:
Funnet: C 40,11; H 2,91; N 20,61; S 17,36;
<C>18<H>14<N>8°6S3bere9net: c 40,44; H 2,63; N 20,96; S 17,99 U.V. (pH 7,4 bufferfosfat): ^maks = 270 mp
e}% = 490
lem
T.L.C. : Rf = 0,38 (CHCl3 :CH'3.0H: HCOOH = 160:70:30)
I.R. (KBr): ^ (C=N) konjugert 2220 cm"<1>
(i(C=0) 3-laktam 1765 cm"<1>
^ (C-N) + cT(NH) sek.amid 1530. cm"1
7-'[ (3-cyano-etylen (cis) - tio-acetamido ] -3 - [ (tetrazolo [1,5-b] pyri-dazin-7-amino-8-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
Analyse:
Funnet: C 39,69; H 3,08; N 24,41; S 17,90
<C>L7<H>15<N>9°4<S>3<b>ere9net: c 40,38; H 2,92; N 25,00; S 19,00;
U.V. (pH 7,4 bufferfosfat): A k = 270 mp;
E1% = 464;
skulder ved 350 mu Elcm= 100
T.L.C.: Rf = 0,36 (CHCI3:CH^OH:HCOOH = 160:40:20)
I.R. (KBr): V(C=N) konjugert 2200 cm"<1>
Cl( C- O) 3-laktam 1760 cm"<1>
0( C=O) syre 1560 cm"<1>
<ÅC-N) +iT(N-H) sek.amid 1530 cm"<1>
7-[3-cyano-etylen (cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyrida-zin-8-hydroksy-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1,2,5-tiadiazolo[3,4-d]pyridazin-4-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[4,5-a]pyrazin-6- yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; .7- [3-cyano-etylen (cis) -tio-acetamido] -3- [ ( tetrazolo [4 , 5-a] pyra-zin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
7- [3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyri-dazin-8-karboksymetyl-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
EKSEMPEL 7
Til en løsning av 3-karboksamido-etylen(cis)-tio-eddiksyre (0,81.
g) i acetonitril/dimetylformamid (2:1; 60 ml),ble trietylamin (0,7 ml) og 2 dråper N-metylmorfolin tilsatt. Blandingen ble kjølt
til -5°C og en løsning av pivaloylklorid (0,61 ml) i vannfritt acetonitril (10 ml) ble tilsatt dråpevis under røring. Etter røring i 30 minutter ved -5°C ble en løsning av 7-amino-3-[(1-etyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (1,71 g) og trietylamin (0,7 ml) i acetonitril/vann (1:1; 70 ml) tilsatt idet temperaturen ble holdt ved ca. 0°C. Blandingen ble rørt il time ved 0°C, derpå i 2 timer ved romtemperatur og inndampet til tørrhet. Resten ble tatt opp med vann og behandlet med etylacetat og pH ble bragt til 2,5 med 40%'ig H^PO^.
Etter filtrering av resten og separering av etylacetat ble den organiske fase vasket med vann, tørket over Na^SO^og inndampet til tørrhet under vakuum. Det slik erholdte rå produkt ble opp-løst i metanol/aceton (1:1, 15 ml) og dråpevis helt i etyleter'
I
(200 ml). Etter røring i 2 timer og filtrering ble 7-[Ø-karbqks-amido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-etyl-l,2,3,4-tetrazol-5-.yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre erholdt (1,21 g; utbytte 50%), smp. 80-83°C (spaltning).
Analyse:
Funnet: C 39,79; H 4,26; N 19,88; S 20,03
C18H19N7°5S3 bere9net: c 39;57; H 3,94; N 20,19;. S 19,82;
U.V,. (pH 7,4 bufferfosfat) : ^ = 274 mp; E** 415
T.L.C.: Rf= 0,41 (CHCl3:CH30H:HC00H = 160:20:20); I.R. (KBr): V1 (00) Ø-laktam 1780 cm"<1>;
v<l>(C=0) syre 1660 cm"<1>
c)(C-N) + cf(N-H) sek.amid 1550 cm"<1>
Ø-kårboksainido-etylen (cis)-tio-eddiksyre anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: Til en oppløsning åv pro-piolamid (6,9 g) i vann (20 ml) ble en løsning av 70%'ig tioglykolsyre (10 ml) i 20%'ig NaOH (18,9 ml) tilsatt under røring ved
ca. 0°C. Løsningen ble rørt igjen i 1 time ved 0°C og deretter
1 time ved romtemperatur. Ved slutten av røringen ble løsningen
surgjort under røring med den støkiometiriske mengde av 70%'ig perklorsyre. Etter kjøling ved ca. 5°-0°C felte et fast stoff ut som ble filtrert, tattopp med vann (45 ml), rørt i 10 minutter, filtrert igjen og tørket. 12,6 g av en blanding (9:1) av 0-karboksamido-etylen(cis)-tioeddiksyre og Ø-karboksamido-etylen (trans)-tio-eddiksyre ble oppnådd på denne måte. De to syrer har den samme oppløselighet i vann og ved røring av blandingen med den egnete mengde vann er det derfor mulig å oppløse hele trans-isomeren, idet ca. 8/9 av cis-isomeren stadig forblir uoppløst [rénsningsprosessen .kan kontrolleres ved tynnlagskromatografi (aceton/vann/eddiksyre 180:10:10)]: f.eks. ved hjelp av 3 på hver-andre følgende vaskninger (to ganger med 50 ml vann og derpå med 100 ml vann) ble 10,9 g av den rene cis-isomer (utbytte 72%) smp. 180-181 °C erholdt;
Analyse:
Funnet: C 37,22; H 4,37; N 8,66; S 20,00; C5H?N03S beregnet: C 37,25; ' H 4,37; N 8,69; S 19,89; I.R. (KBr): \) (N-H) -NH2gruppe 3450, 3210 cm"1;
l) (C=0) syre 1685 cm"<1>;
<^J(C=0) amid 16 25 cm"<1>;
l
N.M.R. (DMSO-dg) : 3,43 cf(s, -S-CH2-); 5,94 J( d, -CO-CH=);
6,97 cf(d, =CH-S); 7,16 cf(d, -CONH2); 12,00 cT(br-s OH) ;
<J>CH=CH(cis)<=><10>Hz-
EKSEMPEL 8
Ved å anvende den samme meto'de som i eksempel 7 ble de følgende forbindelser fremstilt: 7-[3-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-karboksymetyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; Analyse: Funnet: C 37,50; H 3,52; N 18,61; S 18,33
C16^17N7°7S3 bere<3net: c 37,30; H 3,32; N 19,00; S 18,65;
U.V. (pH 7,4 bufferfosfat): 'Vmaks ' = 275 mp;
e}% =399
lem
T.L.C.: Rf = 0,20 (CHC13:CH30H:HC00H = 160:70:30)
I.R. (KBr): V(C=0) 3~laktam 1770 cm"<1>
<j(C=0). sek.amid 1715 cm<-1>
<s/(C=0) prim. amid + (/(C=0) konjugert syre 1650 cm 1
O(C-N) + cf(N-H) sek.amid 1550 cm"<1>; 7-[3-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-3-karboksy-etyl-I,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; Analyse: Funnet: C 38,70; H 3,85; N 18,22; S 17,83;
<C>17<H>19<N>7°7<S>3<b>ere9net: c 38,56; H 3,61; N 18,51; S 18,16
U.V. (pH 7,4 bufferfosfat): A kg = 274 mp
e]% =365
lem
T.L.C. : Rf = 0,31 (CHC1'3 : CH30H : HCOOH =. 160:70:30)
I.R. (KBr): S^(C=0) 3-iaktam (1770 cm"<1>
<J ( C=0) sek.amid 1715 cm"<1>
(^(0-0) prim. amid + V(C=0) konjugert syre 1650 cm 1
(y(C-N) + cf(N-H) sek.amid 1550 cm"<1>;
7- [3-karboksamido-etylen (cis-tio-acetamido] -3- [ (1-3-karboksyety-len-12,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 7-[3-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-3-sulfoéty-len-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 7-[3-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1- (1)-propenyl-1,2,3,4-tetrazo1-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
EKSEMPEL 9
Til en løsning av (3-eyano-etylen (cis)-tio-eddiksyre (1,4 g) i 2'vannfritt aceton (60 ml) og trietylamin (1,24 ml) kjølt til -10°C ble isobutylkloroformat (1,7. ml) oppløst i vannfritt aceton (16
ml) tilsatt under røring. Røringen ble fortsatt i 30 minutter
ved -10°C, derpå ble blandingen kjølt til -30°C. Én løsning som inneholder 7-amino-3-[(l-Ø-karboksyetyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (3,6 6 g) og trietylamin (4 ml)
i 50%'ig aceton (120 ml) ble deretter tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt i 1 time ved en temperatur mellom -20°C
og -30°C, derpå i 1 time ved en temperatur mellom -5°C og .0°C og etterpå i timer ved romtemperatur. Acetonet ble filtrert og inndampet under vakuum. Resten ble tatt opp med vann (200 ml)'og ekstrahert med etyleter (2 x 100 ml). Etter separering ble den vandige løsning bragt til pH 2,5 med 10%'ig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over. Na2S04, konsentrert til et lite volum og helt i cykloheksan og man får således 7-[Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acet-åmido] -3- [l-(0-karboksy-etyl-l ,2,3 , 4-tetrazol-5-yl) -tiometyl] - 3-cephem-4-karboksylsyre;
Mikroanalyse/U.V., T.L.C, I.R. og N.M.R. data for denne forbindelse var identiske med dan allerede, angitt i eksempel 2.
Ved å gå frem på analog måte ble de følgende forbindelser erholdt:7-(cyano-etynylen-tio-acetamido)-3-[(1-karboksymetyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
7-(cyano-etynylen-tio-acetamido)-3-[(1-0-karboksyetyl-l,2,3,4-tetråzol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
1- r- (cyano-etynylen-tio-acetamido) -3- [ (1-sulfometyl-l ,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
EKSEMPEL 10
Til en løsning av 7-amino-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-.6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4.-karboksylsyre (3,80 g) og NaHCO^(2 g)
i 50%'ig vandig aceton (60 ml) kjølt til 0°C ble en løsning av 2,18 g Ø-cyano-etylen(cis)-tio-eddiksyreklorid (erholdt fra sy-
ren ved reaksjon med oksalylklorid i dimetylformamid ved 0°C)
i aceton (30 ml) tilsatt under røring. Blandingen ble rørt i 20 minutter ved en temperatur mellom 0°C og 5°C. Acetonet ble inn-
dampet, etylacetat ble tilsatt til den resulterende vandige løs-ning som derpå ble surgjort med 8%'ig saltsyre til pH 2. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet under vakuum. Resten ble behandlet med etyleter og filtrert og ga
7-t3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyri-dazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (2,3 g),
smp. 170-175°C (spaltning); mikroanalyse, U.V. , T.L.C, I.R. og' N.M.R. data. for denne forbindelse var identiske med. dm allerede angitt i eksempel 5.
Ved å gå frem på analog måte ble også de andre forbindelser iføl-ge oppfinnelsen som er nevnt i de forutgående eksempler fremstilt.
EKSEMPEL 11
Til en løsning som inneholder 7-(brom-acetamido)-3-[(1-etyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (4,65 g) i CH2C12 (50 ml), ble trietylamin (2,8 ml) tilsatt. Etter rø-ring i 30 minutter ved romtemperatur ble cis-l-cyano-2-merkapto-etylen (0,85 g) tilsatt, og blandingen ble rørt i 6 timer ved romtemperatur. Den således erholdte felling ble filtrert fra. Den organiske løsning ble vasket med vann, tørket og fordampet
til tørrhet under vakuum. Resten ble tatt opp med etyleter og
■man erholder således 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acétamido]-3-[ (1-etyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksy1-syre (3,8 g) , smp. 80-83°C (spaltning); mikroanalyse, U.V., T.L.C, I.R. og N.M.R. data for denne forbindelse var identiske med dem allerede gitt i eksempel 1.
Ved å gå frem på analog måte ble også de andre forbindelser iføl-ge oppfinnelsen som er nevnt i de forutgående eksempler erholdt.1
7-(brom-acetamido)-3-[( 1-etyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt ved å omsette, under anvendelse av en kjent metode, brom^ acetylbromid med 7-amino-3-[(1-etyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl ] -3-cephem-4-ka rboksy lsyre .
EKSEMPEL 12 .
Til en løsning som inneholder 7-(merkapto-acetamido)-3- [ (1-etyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (4,42
g) i CH2C12(70 ml), ble trietylamin (2,8 ml.) tilsatt. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur og deretter ble cis-Ø-klorakrylonitril (0,87 g) oppløst i CH2C12(15 ml) tilsatt. Et-
ter røring i 4 timer ved romtemperatur ble den erholdte felling filtrert fra og den organiske løsning ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble tatt opp med etyleter, og ga 7-[Ø-cyano-ethylene(cis)-tio-acetamido]-3-[ (1-ety1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (3,6 g) , smp. 80-83°C. (spaltning); mikroanalyse, U.V., T.L.C, I.R. og N.M.R. data for denne forbindelse var identiske med dem allerede angitt i eksempel 1.
Ved å gå frem på analog måte ble også de andre forbindelser iføl-
ge oppfinnelsen nevnt i de forutgående eksempler erholdt.
EKSEMPEL 13
Til en løsning som inneholder 3-karboksamido-tio-eddiksyre(cis)
(0,81.g) i acetonitril/dimetylformamid 4:1 (50 ml), ble trietylamin (0,7 ml) og to dråper N-metylmorfolin tilsatt. Løsningen ble kjølt til 0° - + 5°C og en løsning av pivaloylklorid (0,61
ml) i acetonitril (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved den samme temperatur, deretter ble,en løsning av 7-amino-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-céphem-4-karboksylsyre (1,9 g), trietylamin (0,5 ml)
og NaHC03(0,420 g) i acetonitril/vann 1:1(80 ml) tilsatt, idet . temperaturen ble holdt ved ca. 0°C Denne blanding ble rørt un-
der kjøling i 1 time, derpå ved romtemperatur i 2 timer, inndampet nesten til tørrhet og tatt opp igjen med vann, behandlet med etylacetat og pH ble bragt til pH 2,5 med 40%'ig H^PO^. Resten ble filtrert fra og etylacetatet ble separert. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over Na2S04og inndampet til tørrhet. Det slik erholdte rå produkt ble renset ved gjen-utfel-ling , idet det ble helt i etyleter og derpå ved omrøring med aceton-metanol og ga således 7- [(3-karboksamido-etylen (cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl].-3-cephem-4-karboksylsyre (1,6 g; utbytte 60,5 %) , smp. 165-170°'C (spaltning) .
I
I
Analyse: i Funnet: C 38,61; H 3,42; N 23,73; S 18,10;
C17<H>17N9°5<S>3 beregnet: c 39.00; H 3,28; N 24,1; S 18,40; U.V. (pH 7,4 bufferfosfat): Amakg = 271 mp
1 cm
T.L.C.: Rf = 0,29 (CHC13:CH30H:HC00H = 160:40:20)
I.R. (KBr): ^ (N-H) -NH2 gruppe 3380, 3280, 3160 cm"<1>
^(c=0) 3-laktam 17 65 cm"<1>
0( C=0) konjugert amid 1660 cm<-1>
v,(-NH2) på heterocyklus 1570 cm<1>
v<>>(C-N) + /(N-H) sek.amid 1570-1530 cm"<1>
N.M.R. ppm (DMSO-dg)
3,68 (2H, q, 2-CH2-)
3,73 (2H,3-, -S-CH2-C0-)
4,31 (2H, q, 3-CH2)
5,10 (1H, d, 6-H)
5,63 (1H, d-d, 7-H)
5,94 (1H, d, -C0-CH=)
6,39 (1H, s, 7-H på pyridazinringen)
6.97 (1H, d, -CH-S) JCH=CH(cis) = 10 Hz 7,16 (2H, d, -C0NH2)
7.98 (2H, br-s, 8-NH2på pyridazinringen)
9,2 (1H, d, -CONH)..
EKSEMPEL 14
Ved å anvende den samme metode som i eksempel 13 ble.de følgen-de forbindelser fremstilt: 7-[Ø-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; Analyse: Funnet: C 39,81; H 3,21; N 21,81; S 18,44;
<C>17<H>16Ng05S3beregnet: C 40,10; H 3,17; N 22,10; S 18,90; U.V. (pH 7,4 bufferfosfat): A maks =271 mp
E1* = 461,
lem
skulder ved 242 mu, E-, cm<=><4>50
/ 1 cm
T.L.C: Rf = 0,26 (CHC13 : CH30H : HCOOH - 160:40:20)
I.R. (KBr) V<>>(c=0) 3-laktam 1780 cm"<1>
V(C=0) prim.amid 1660 cm 1
V(C-N) +<f(N-H) sek.amid 1550 cm"<1>;
I
7-[3-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-7-amino-8-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyrida-zin-7,8-diamino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 7-[3-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b] p.yridazin-7 , 8-diamino-6-yl) -tiometyl] -3-cephem-4-karboksylsyre;
7- (cyano-etynylen-tio-acetamido)-3-[ (tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6- yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 7- (cyano-etynylen-tio-acetamido)-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8- amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
7-(karboksamido-etynylen-tio-acetamido)-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyri-.dazin-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
7- (karboksamido-etynylen-tio-acetamido)-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 7-[3-karboksy-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cephém-4-karboksylsyre;
U.V. (pH 7,4 bufferfosfat) A = 270 mu; E<1%>cm= 590 T.L.C.:
cmaks. / 1 cm
Rf = 0,30 (CHCl3:CH3OH:HCOOH = 160:40:20); 7-[3-karboksy-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b] pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
v 1%
U.V. (pH 7,4 bufferfosfat)<A>maks= 271 my; & icm = 570
T.L.C.: Rf = 0,20 (CHCl3:CH30H:HCOOH = 160:40:20).
EKSEJ4PEL 15
Til en løsning som inneholder natriumsaltet av 7-[3-cyano-etylen-(cis)-tio-acetamido]-cephalosporansyre (4,19 g) i aceton (40 ml) . og bufferfosfat (pH 7) (200 ml), ble tilsatt 6-merkapto-8-amino-tetrazolo [1,5-b] pyridazin (1,9 g) og NaHC03(1,84 g), og blandingen ble rørt i 6 timer ved 60 C. Deretter avkjøles den, behandles med etylacetat og surgjøres med 10%<1>ig HCl inntil pH .var bragt til 2. To-fase-systemet ble filtrert, den organiske fase ble skilt fra. Den vandige fase. ble bragt til pH 4,5 med 10%'ig NH3og ekstrahert med etylacetat.
Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over Na2S04og inndampet til tørrhet og ga 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3- [(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4- karboksylsyre (utbytte 65^); mikroanalyse, U.V., T.L.C. , I.!'R.
I
og N.M.R. data for denne forbindelse var identiske med dem allerede angitt i eksempel 5.
Ved å gå frem på analog måte ble også de andre forbindelser iføl-ge oppfinnelsen nevnt i de forutgående eksempler fremstilt.
EKSEMPEL 16
Til en løsning av 3-cyano-etylen(cis)-tio-eddiksyre (1,44 g)
i vannfritt tetrahydrofuran (50 ml), ble dicykloheksylkarbodiimid (2,1 g) tilsatt, og blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Til denne blanding ble tilsatt en løsning av 7-amino-3-t(tetrazolo [1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (3,8 g) og NaHCO^(0,84 g) i tetrahydrofuran/vann
(1:1; 60 ml). Etter røring i 3 timer ved romtemperatur ble te-trahydrof uran inndampet under vakuum. Resten ble tatt opp med vann og dicykloheksyl-ureaen ble filtrert fra.
Filtratet ble behandlet med etylacetat, surgjort med 20%'ig ^SO^ til pH 2,5. Det organiske lag ble separert, vasket med vann, inndampet til et lite volum og deretter ble etyleter tilsatt og ga et fast stoff som ble filtrert og deretter rørt med etyleter og ga 7- [3-cyano-etylen (cis) - tio-acetamido] -3-.[ (tetrazolo [ 1, 5-b] -pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre, smp. 170-175°C (spaltning); mikroanalyse, U.V., T.L.C, I.R. dg N.M.R.data var identiske med dem allerede angitt i eksempel 5.
Ved å gå frem på analog måte ble også de andre forbindelser iføl-ge oppfinnelsen som er nevnt i de forutgående eksempler erholdt.
EKSEMPEL 17
Til en vandig suspensjon av 7-[3-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido] -3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (5,23 g) i vann (80 ral) ble den støkio-metriske mengde NaHCO^tilsatt og ga den fullstendige oppløsning av forbindelsen. Denne løsning ble deretter lyofilisert og ga natr.iumsaltet av 7- {j3-karboksamido-etylen (cis)-tio-acetamido] - 3- [(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4- karboksylsyre.
På analog måte ble saltene av forbindelsene beskrevet i de forutgående eksempler fremstilt.
EKSEMPEL 18
Til en løsning av 7-[(3-karbdksamido-etylen (cis)-tio-acetamido]-3- [ (1-tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4- karboksylsyre (1,3 g) i etylacetat ble tilsatt den støkiome-triske mengde av en 30%'ig løsning av natrium 2-ety^heksanoat i isopropylalkohol. Etter røring i 30 minutter ved romtemperatur, ble blandingen fortynnet med petroleter og den erholdte felling ble filtrert og gå natriumsalt av 7-[(3-karboksamido-etylen (cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
På analog måte ble saltene av forbindelsene beskrevet i de forutgående eksempler fremstilt.
- EKSEMPEL 19
Til en løsning som inneholder 3-cyano-etylen(trans)-tio-eddik-syre (2,88 g) og.trietylamin (2,8 g) i vannfritt aceton (i60 ml) ble satt noen dråper N-metylmorfolin. Blandingen ble kjølt til -10° C og deretter ble pivaloylklorid (2,4 ml) oppløst i vannfritt aceton (40 ml) tilsatt under røring og deretter, etter rø-ring i 30 minutter ved -10°C £>le eir.løsning som inneholder 7-amino-3- [(1-3-karboksyetyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4- karboksylsyre (7,72 g) og trietylamin (5,6 ml) i 50%<1>ig aceton (320 ml), kjølt.til 0°C tilsatt etter 30 minutter.
Blandingen ble deretter rørt ved 0°C i 1 time og etterpå ved romtemperatur i 3 timer. Acetonet ble fordampet under vakuum. Resten ble tatt opp med vann, behandlet med etylacetat og pH for blandingen ble bragt til 2,5 med 40%'s H^PO^.
Etter filtrering ble etylacetatet skilt fra og den organiske fase ble vasket med vann, tørket over Na2S04og inndampet til et lite volum. Etyleter ble tilsatt og ga et fast stoff, som ble filtrert og rørt med etyleter. Det faste stoff ble filtrert igjen for å gi 5,1 g (utbytte 50%) 7-[3-cyano-etylen(trans)-tio-acetamido] -3- [(1-3-karboksyetyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]- 3-cephem-4-karboksylsyre, smp. 108-110°C (spaltning);
Analyse:
Funnet.: C 40,20; H 3,42; N 19,21; S 18,10; C17<H>17N7°6<S>3<b>ere9net: 0 39,91; H 3,35; N 19,17; S 18,80
U.V. (pH 7,4 bufferfosfat): "A k = 267 mp; E1* = 385 T.L.C: Rf = 0,50 (CHC13 :CH30H :HC00H = 160:40:20)
I.R. (KBr): ^(C5N) konjugert 2205 cm"<1>
V<>>(C=0) 3-laktam 1770 cm"<1>
\)( C=0) syre 17 20 cm"<1>
<<>/(C-N) + cT(N-H) sek.amid 1530cm"<1>
N.M.R. ppm (DMSO-dg)
2,93 (2H, t, -CH2-C00H på tetrazolring)
3,83 (4H, br-s, -S-CH2C0- og 2-CH2)
4,4 (4H, m, )n-CH2- og 3-CH2)
5,08 (1H, d, 6-H)
5,69 (1H, d-d, 7-H)
5,72 (1H, d, NC-CH=)
7,66 (<1>H, d,<=>CH<->S<->)<J>CH=CH(trans) = 16 Hz 9,2 (1H, d, -C0-NH).
EKSEMPEL 26
Ved å anvende den samme metode som i eksempel 19 og omsette 3-cyano-etylen(trans)-tio-eddiksyre ble (trans)-isomereneav forbindelsene angitt i eksemplene 1, 3, 4, 5 og 6 erholdt. 3-cyano-etylen (trans)-tioeddiksyre anvendt som utgangsmaterialé ble fremstilt ifølge de følgende metoder: Metode A) - Til en løsning av 70% tioglykolsyre (2,1 ml) og trietylamin (5,6 ml) i vann (50 ml), kjølt til +5°C ble en løsning av trans-3-klor-akrylonitril (1,73 g) i tetrahydrofuran (7 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur, surgjort med 20%'ig H2S04. Den erholdte felling ble
ekstrahert med etylacetat, ekstraktene ble vasket med en mettet løsning av NaCl, tørket over Na2S04, behandlet med trekull og
inndampet for å gi en olje som størkner og ga 3_cyano-etylen-(trans)-tio-eddiksyre (2,5 g; utbytte 88%), smp. = 81-86°C
r
Analyse:
Funnet: C 41,81; H 3,57; N 9,71; S 22,31<C>5<H>5N02S beregnet C 41,94; H 3,52; N 9,78; S 22,39 I..R. (KBr): V<*>(C=N) konjugert 2220 cm<-1>;
0( C=O) syre 1720"cm<-1>;
^(C=C) konjugert 1575 cm<-1>;
^(C-rHJtC^ trans 930 cm"<1>;
N.M.R. (DMSO - dg) : 5,56 cf(d, NC-CH=) , 7,78 </(d, =CH-S) ;
JCH=CH (trans.)<=><16>Hz;
Metode B)- Til en løsning av 70%'ig triglykolsyre (0,5 ml) og NaHC03(0,84 mg) i vann (50ml), ble 3-tosyl-akrylonitril (1,03
g) tilsatt under røring. Blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur og filtrert. Løsningen ble surgjort med 20%<1>ig
H^SO^ og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tør-ket over Na2S04 og inndampet til tørrhet og ga således 3-cyano-etylen (trans) -tio-eddiksyre (0,65 g; utbytte 91%). Ved rens-, ning ved dannelsen av dicykloheksylaminsalt ble et produkt identisk med det som fremstilles ifølge metode A erholdt.
3-tosyl-akrylonitril anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt ved å omsette natriumsalt av p-toluensulfinsyre og 3"klor-akrylonitril i en blanding av dioksan, vann og borsyre ifølge en kjent metode.
EKSEMPEL 21
Til en suspensjon av natrium av 7-[3-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido] -3-T [ (tetrazolo [1, 5-b] pyridazin-8-amino-6-yl) - tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (2,74 g) i aceton (40 ml),ble en 10%<1>ig oppløsning av natriumjodid i vann (0,4 ml) og klor-metylpivalat (0,72 ml), tilsatt. Suspensjonen ble oppvarmet i 3 timer under tilbakeløpskjøling og etter kjøling ved 5°C ble det faste stoff filtrert fra og den resulterende løsning fordampet under vakuum. Den oljeaktige rest ble oppløst i etylacetat (50 ml),' den resulterende løsning vasket med en 5%'ig løsning åv NaHC03 i vann og deretter med vann, tørket og inndampet til tørr-het og man fikk således pivaloyloksymetylesteren av 7-[3.-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-bj pyrida-zin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre. |
Analogt ble pivaloyloksymetylestrene av forbindelsene beskrevet
i de forutgående eksempler erholdt.
EKSEMPEL 2 2
En injiserbar farmasøytisk komposisjon ble fremstilt ved å opp-løse 100-500 mg natrium 7-[Ø-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido] -3- [ (tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino)-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylat i sterilt vann eller steril normal salt-, vannsløsning (1-2 ml).
Analogt ble injiserbare farmasøytiske komposisjoner som inneholder forbindelsene tidligere beskrevet i de forutgående eksempler fremstilt.
EKSEMPEL 23 '
2,11 ml trietylamin og 2 dråper N-metylmorfolin tilsettes til en løsning av 3,27 g Ø-tert-butoksykarbonyl-etylen(cis)-merkapto-eddiksyre i 100 ml vannfritt aceton ved -5°C. Deretter under rø-ring tilsettes en løsning av 1,83 ml pivaloylklorid i 20 ml vannfritt aceton dråpevis. Etter 30 minutters røring ved +5°C, tilsettes en løsning av 4,07 g 7-amino-3^[(tetrazolo[1,5-b]pyrida-zin-8-amino-6-yl)-tiometyl ]-3-c.ephem-4-karboksylsyre i 150 ml 50%<1>ig aceton/vann som inneholder 0,9 g NaHC03og 2,3 ml trietylamin. Den resulterende blanding røres i 2 timer ved romtemperatur, acetonet fordampes under vakuum, og det suspenderte faste stoff fjernes ved filtrering og gir en vandig løsning. Denne vaskes med etylacetat (3 x 100 ml), og surgjøres deretter med 20%' ig P^SO^. Det faste stoff som danner seg isoleres ved filtrering og vaskes deretter med vann fulgt av eter. Det rå produkt vaskes under rø-ring i en metanol (75 ml)/aceton (25 ml) blanding 3 ganger. Det faste stoff fjernes deretter ved filtrering og det forenete fil-trat fordampes og gir et fast produkt. Dette behandles deretter med etylacetat, filtreres og vaskes med litt aceton og giir 4,35
g (7o%) 7- [Ø-tert-butoksykarbonyl-etylen(cis)tioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]- 3-cephem-4-karboksylsyre, smp.. 160°C (spaltning).
Analyse:
Funnet: C 43,64; H 4,32; N 18,98; S 16,34;
beregnet for C2iH24N8°6S3: H 4'17?N 19'29's 16,56»C 43,44..
IR v)(C=0) 3-laktam 1760 cm<-1>
<)( C=0) syre 1650cm"<1>
^(C-N + J(N-H) sek.amid 1575 cm"<1>
C'(C-C) tert-butyl 1370 cm"<1>
^(C-0-C) 1160-1150 .cm"1'*
2,85 g 7-[3-tert-butoksykarbonyl-etylen(cis-tioacetamido]-3-[ (tetrazolo [ 1, 5-b] pyr.idazin-8-amino-6-yl)-tiometyl-3-cephem-4-karboksylsyre tilsettes til en løsning av 20 ml trifluoreddiksyre og 5 ml anisol ved -5°C. Etter 30 minutters røring ved -5°C fordampes løsningsmidlet under vakuum.Resten tas opp med benzen som igjen fjernes under vakuum.Denne rest tas opp med etyleter og.isoleres ved filtrering. Det faste produkt røres med etylacetat (27 ml) i 1 time, og filtreres derpå. Produktet oppløses i 75 ml. 5% NaHCO-j, behandles med etylacetat, og surgjøres til pH 5
med H^SO^j. Etylacetatet: separeres deretter og føres bort (fraksjon A).. Etylacetat (100 ml) tilsettes igjen til det vandige ekstrakt, pH bringes til 4 og etylacetatet skilles fra (fraksjon B). Igjen tilsettes 100 ml etylacetat til den vandige fraksjon og pH bringes til 3; det faste stoff som separeres,filtreres og føres bort. Etylacetatet separeres deretter (fraksjon C); forenete fraksjoner B og C reduseres til et lite volum. Resten behandles derpå med litt etyleter, deretter med litt etylacetat, så med eter igjen og gir 1,53 g (60%) 7-[3-karboksy-etylen(cis)-tio-acetamido ] -3- [(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl]-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre, smp. 193°C [spaltning).
Analyse:
Funnet: C 38,81; H 3,25; N 21,10; S 17,99;
beregnet for ci7H16N8°6S3: C 38'92'H 3'07'N 21,36; S 18,33.
IR (KBr) ^(C=0) 3-laktam 1760 cm"<1>
V^(C=0) syre 1650 cm"<1>
(Ac-N) + (^(N-H) sek. amid 1575cm"<1>
UV (pH 7,4 fosfatbuffer): A ks = 271 mp; Ex cm = 570.
TLC: Rf = 0,54 (CHCI3:CH30H:HCOOH = 160:50:20)
Rf = 0,20 (CHC13:CH30H:HC00H = 160:40:20)
NMR: ppm. (DMS0-dg)
3,51 (2H, s, -S-CH2-C0-) 3,58 (lH,d,2-CH2-) 3,88 (1H, d, 2-CH2-) ]
4,13 (lH, d, 3-CH2-)
4,56 (1H, d, 3-CH2-)
5,13 (1H, d, 6-H)
5,71 (1H, d-d, 7-H)
5,85 (1H, d, -CO-CH=)"
6,36 (1H, s, 7-H i,pyridazinringen)
7,42 (1H, d, =CH-S, JCH=CH(cis)<=><1>0Hz)
7,95 (2H, br.s, 8-NH2i pyridazinringen)
c 9,14 (1H, d, -CONH).
Utgangsmaterialet, Ø-tert-butoksykarbonyl-etylen(cis)merkapto-eddiksyre ble fremstilt som følger: En løsning av 95 %<1>ig tioglykolsyre (7 ml), i 47,5 ml 2N NaOH og 52,5 ml H20 tilsettes dråpevis under røring til en løsning av tert-butylpropiolat i aceton (126 ml) og vann (63 ml). Temperaturen holdes på 0°C un-. der tilsetningen. Etter ytterligere 30 minutter ved 0°C røres blandingen ved romtemperatur i 1. time. Acetonet fordampes deretter.. Vann . tilsettes, og pH justeres til alkalisk med noen dråper fortynnet NaOH. Den vandige løsning vaskes med etylacetat, surgjø-res og ekstraheres med etylacetat. Det organiske ekstrakt vaskes med vann og deretter vandig NaCl, og tørkes over Na-jSO^. Filtrering og fjerning av løsningsmidlet gir en oljeaktig rest som krystalliseres fra CC14(150 ml) og gir 17 g (78%) av et hvitt krystallinsk produkt, smp. 102-105°C.
Analyse:
Funnet: C 49,31; H 6,44; S 13,96;
beregnet for CgH14<0>4<S:>C 49,52; H 6,46; S 14,68.
IR (KBr) \) (C=0) ester 1710 cm"<1>
^(0=0) syre 1690 cm"<1>
^(0=0 1575 cm"<1>
^(C-C) tert-butyl 1370 cm"<1>
^(C-O-C) 1160-1150 cm"<1>
NMR (CDC13) ppm
1,48 (9H, s, -CO-0-t-Bu)
3,4 2 (3H, s, -SCH2-C00H)
5,84 (1H, d, 0-C0-CH=)
7,08. (1H, d, =CI1-S-, JCH,CH(cis)<=><10>.Hz)
11,00 (1H,S, -C00H).
EKSEMPEL 24
7- [3-karboksy-etylen(cis)-tioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyri-dazin-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre ble fremstilt som beskrevet i eksempel 23.
Analyse:
Funnet: C 40,25; H 3,05; N 19,10; S 18,50;
Beregnet for C17H15N706S3: C 40,15;H 2,97; N 19,26; S 18,80.
IR (KBr):lAc=0) 3-laktam 1780 cm"<1>
V^(C=0) syre 1650 cm"<1>
lAc-N) + J(N-H) sek.amid 1575 cm"<1>
UV (pH 7,4 fosfatbuf fer) : "maks= 270mjx;E^*m = 590.
TLC: Rf = 0,51 (CHC13: CH30H: HCOOH = 160:50:20)
Rf = 0,30 (CHC13:CH30H:HCOOH = 160:40:20) NMR ppm. (DMSO-dg):
3,51 (2H, s, -S-CH2-C0)
3,58 (1H, d, 2-CH2-)
3,88 (1H, d, 2-CH2-)
4,13 (1H, d, 3-CH2-)
4,56 (1H, d, 3-CH2-)
5.13 (1H, d, 6-H)
5,71 (1H, d-d, 7-H)
7,42 (1H, d, =CH-S, JCH=CH(cis)<=10>Hz)
7,94 (1H, d, H i pyridazinringen)
8,70 ( l ti, d, H i pyridazinringen )
9.14 (1H, d, -CONH)
EKSEMPEL 25
1,1 g cis-l-karboksy-2-merkaptoetylen i 210 ml ,0,1 N NaOH til-sette til 5,4 g 73- (bromacetomido)-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyrida-zin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre i 100 ml 0,1 N NaOH. Blandingen røres deretter i 2 timer ved romtemperatur, ekstraheres med etylacetat (200 ml) og surgjøres til pH 2 med 6N HCl ved 0-5°C under røring. Dét organiske lag skilles fra. Det vandige lag mettes med.NaCl og ekstraheres tre ganger. Det forenete organiske ekstrakt tørkes over Na2S04, reduseres til et lite volum og behandles deretter med etyleter og gir tilnærmet 4 g 7-[3-karboksy-etylen(cis)tioacetamido]-3-[(tetrazolo [1, 5-b]pyridazin-8-amino-6-yl) -tiometyl] -3-cephem-4-karbokr-sylsyre, identisk med den beskrevet i eksempel 2 3 med hensyn til dens IR, UV, TLC, NMR.
i
Ved å følge den samme fremgangsmåte ble forbindelsen angitt i eksempel 24 også fremstilt.
EKSEMPEL 2 6
En løsning av 1,06 g cis-3-klorakrylsyre i 200 ml 0,1N NaOH tilsettes under røring til en løsning av 4,72 g 7-(merkaptoacet-amido) - 3- [ (tetrazolo [1,5-b] pyr'idazin-8-amino-6-yl) - tiometyl] -3-cephem-4-6arboksylsyre i 100 ml 0,1N NaOH. Røring fortsettes ved romtemperatur, i fire timer. Blandingen behandles derpå med 200
ml etylacetat og surgjøres til pH 2 med 6N HC1 ved 0-5°C under rø-ring. Det organiske lag skilles fra og det vandige lag mettes med NaCl og ekstraheres igjen med etylacetat (3x), Det forenete organiske ekstrakt tørkes over Na2S04, reduseres til et lite volum og tilsettes under røring til etyleter. På denne måte oppnår man 7-[3-karboksy-etylen(cis-tioacetamido]-3-[(tetrazolo[1 ; 5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre, identisk på alle måter med den fremstilt som beskrevet i eksempel 23
(IR, UV, TLC, NMR).
Ved å følge den samme fremgangsmåte ble forbindelsen angitt i eksempel 24 også fremstilt.
EKSEMPEL 27
1,9 g 6-merkapto-8-amino-tetrazolo[1,5-b]pyridazin og 1,84 g NaHC03tilsettes til en løsning av 4,89 g av dinatriumsaltet av 7-[3-karboksy-etylen'(cis)-tioacetamido]-cephalosporansyre i 40
ml aceton og 200 ml fosfatbuffer pH 7. Den resulterende blanding røres ved 60°C i 6 timer. Etter kjøling tilsettes etylacetat og blandingen surgjøres til pH 2 med 10%'ig HCl. Etter filtrering separeres den organiske fase. Den vandige fase bringes til pH 3 med 10%'ig NH^ og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes og gir en rest som tas opp med etyleter og gir et 65%'s utbytte av 7-[3-karboksy-etylen(cis)-tioacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; analytiske og spektrale data er identiske med dem angitt i eksempel 23.
Utgangsmaterialet, 7-[3-karboksy-etylen(cis)-tioacetamido]-cephalosporansyre , ble fremstilt som følger: Til en løsning av 2,41 g difenylmetylesteren av 7-amino-cephalosporansyre i 50 ml vannfritt sym-dikloretan, kjølt til 0°(jij tilsettes under røring 0,88 ml N,N-dietylanilin og deretter en løs-ning av 1,3 g Ø-tert-butoksykarbonyletylen(cis)-merkapto-acetyl-klorid i 10 ml vannfritt sym-dikloretan. Røring fortsettes i 20 minutter ved 0°C og derpå en time ved romtemperatur. Løsningsmid-let fjernes under vakuum og resten tas opp med etylacetat. Denne vaskes med KHSO4, NaCl og NaHCO^ løsninger. Løsningen tørkes derpå over N^SO^, fordampes under vakuum og renses ved kolonhe-kromatografi på silikagel (etyleter som elueringsmiddel). Reduk-sjon i volum og filtrering gir 2,3 g av difenylmetylesteren av 7- [3-tert-butoksykarbonyl-etylen(cis)-tioacetamido]-cephalosporansyre, smp. = 135-137°C.
DifenyJmetylesteren foran tilsettes under røring til en blanding av 20 ml trifluoreddiksyre og 5 ml anisol, ved 0°C. Blandingen røres i 30 minutter ved 0°C og fordampes derpå under vakuum uten oppvarmning. Den halvfaste rest tas opp med 50 ml etyleter, rø-res i 10 minutter, filtreres og vaskes igjen med etyleter og gir 1,1 g (96,6%) av det hvite produkt 7 [(3-karboksy-etylen (cis)-tioacetamido]-cephalosporansyre, smp. 169°C (spaltning).
Analyse:
Funnet: C 4 3,15; H 3,6 2/ N 6,51; S 15,20;
beregnet for<C>15H16N2°6S2: C 43'26'H 3,87; N 6,72; S 15,4.
Utgangsmaterialet 3-tert-butoksykarbonyl-etylen(cis)merkapto-acetylklorid ble fremstilt som følger: 2,08 g PC15tilsettes til en kjølt (-5°C) løsning av 2,2 g 3~tert-butoksykarbonyl-etylen(cis)-merkapto-eddiksyre i 100 ml
vannfri etyleter. Røring fortsettes.i 5 minutter ved -5°C og deretter i 2 1/2 time ved0°0. Løsningsmiddel fjernes under vakuum.
Resten tas opp med benzen og fordampes igjen til tørrhet under vakuum. Den oljeaktige rest størkner og gir et produkt som anvendes i den suksessive reaksjon uten ytterligere rensning.
7-[3-karboksy-etylen(cis)-tioacetamido]-cephalosporansyre kan også fremstilles ved omsetningen av 3-tert-butoksy-karboriyl-etylen(cis)-merkapto-eddiksyre med 7-amino-cephalosporansyre, j
fulgt av fjerning av karboksyl-beskyttelsesgruppen som angitt
eksempel 23...
EKSEMPEL 28
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 27 ble produktet beskrevet
i eksempel 24 også fremstilt.
EKSEMPEL 29
En støkiometrisk mengde NaHCO^tilsettes til en suspensjon på
5,23 g 7-[3-karboksy-etylen(cis)-tioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksy1-
syre i 80 ml vann for fullstendig å oppløse forbindelsen. Denne løsning frysetørkes derpå og gir dinatriumsaltet av 7-[3-karboksy-etylen (cis)-tioacetamido]- 3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl) -tiometyl] r-3-cephem-4-karboksylsyre .
Ved å følge den samme fremgangsmåte ble også saltet av forbindelsen beskrevet i eksempel 24 fremstilt.
EKSEMPEL 30
Til en løsning av 7-[3-karboksy-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[ (tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (1,3 g) i etylacetat (30 ml) tilsettes den støkio-metriske mengde av en 30%'ig løsning av natrium-2-etyl-heksanoat i isopropylalkohol.
Etter røring i 30 minutter ved romtemperatur fortynnes blandin-
gen med petroleter og den erholdte felling filtreres og gir di-natriumsalt av 7-[3-karboksy-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(tetrazolo [1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyré.
i
Claims (50)
1. Forbindelser med den generelle formel (I)
karakterisert ved atZ betegner en cyano-, karbamoyl- eller -COOR gruppe, R er et hydrogenatom eller en <C> 1~ <C>6 alkylgruppe, A betegner en C2 _C6 rettkjedet eller for
grenet umettet alifatisk hydrokarbongruppe, som er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt fra (a) hydroksy; (b) halogen; (c) cyano; (d) -COOR, og R er som foran definert; (e) -COR, og R er som foran definert; (f) R1~ S02~' hvor Ri er en C1 _C6 alkvl9 ruPP e? (9 ) -N-~--R2 ' nvor hver av R2 og R3 , som kan være samme eller forskjellig, er et hydrogenatom eller en C-^ -Cg alkylgruppe, eller R2 og R3 , tatt sammen méd nitrogenatomet til hvilket de er bunnet, danner en 5- eller 6-leddet, mettet eller umettet, heteromonocyklisk ring,, i hvilken N-atomet er det eneste hetero-atom i ringen, eller hvor ringen inneholder et annet heteroatom valgt fra N,
S og 0 i tillegg til det viste N-atom; (h) -NH-C-NH-C-HH-;
NH og (i) -NH-jj-NHR, hvor R er som definert foran; X betegner en karboksy- eller forestret karboksygruppe; og B representérer (1) en tetrazolylgruppe, substituert med (a') C2~ C4 alkyl; (b <1> ) <C> 2 <-C>4 alkenyl; (c') -CH2 CN; (d') " <CH25 n~N^R2 hvor n er 0, 1, 2 eller 3 og R2 og R-j er som foran definert; (e')
-(CH9 ) -COOR, hvor n og R er som foran definert; (f) -CH=CH-C00R, hvor R er som foran definert; (g <1> ) -(CH2 )n -C0-NH2 , hvor n er som foran definert; (h') -CH2 -CH=N0-CH0 C00R, hvor R er som. foran definert; (i') -CH=CH-C0NH2 ; (j') <-> (CH2 )n ~S03<H,> hvor n er soml foran definert; eller (k <1> ) -CH=CH-S03 H; eller (2) en' tiadiazo-lylrest, substituert med (a") C^ -C^ alkyl; (b") cyano; (c") hydroksy; (d")'c1-C4 alkoksy; (e<M> ) -CH2 CN; (f") karbamoyl; (g")
-SR, hvor R er som foran definert;(h") -SC^R; hvor R er som foran definert; (i") R-^-SC^-NH-, hvor R-^ er som foran definert;
(j") -(Cl^) , hvor n, R2 og R3 er som foran definert;
(k") -(CH2 )n -COOR^ hvor n og R er som foran definert (1")
-CH=CH-COOR, hvor Rer som foran definert; (m") .-NH-CONH2; (n") r-CH2-CO-NH2; (o") -NH-CH^-COOR, hvor R er som foran definert;
(p") -NH-C0-(CH9) -COOR, hvor n og R er som foran definert; (q")
-NH-CH=CH-COOR, hvor R er som foran definert; (r") -CH=CH-CONH2 ;
(s") -(CH2) -S03H, hvor n er som foran definert; (t") -CH=CH-S03 H;
eller (u") -NH-C0-CH=CH-C00R, hvor R er som foran definert, og farmasøytisk og veterinær fordragelige salter derav.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at Z betegner en cyanogruppe.
3. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at Z betegner enk arbano <y>l<g> rup <pe> .
4 . Forbindelser ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at A betegner en -CH=CH- gruppe;
5. Forbindelser ifølge krav 4, karakterisert v e d at A betegner en cis-CH=CH- gruppe.
6. Forbindelser ifølge kravene 1, 2 eller 3,- karakterisert ved at A betegner en -C=C- gruppe.
7. Forbindelser ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at X betegner en karboksygruppe.
8. Forbindelser ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at B betegner en substituert tetrazolylgruppé.
I
9. Forbindelser ifølge ethvert av kravene 1 - 7, karakterisert ved at B betegner en substituert tiadiazolylgruppe slik som definert i krav 1..
1 0. Forbindelser som definert i formel (I) i krav 1, karakterisert ved at Z betegner en cyano-
eller karbamoylgruppe, A betegner en cis-CH=CH- eller en -C=C-guppe, X betegner en karboksygruppe og B betegner (1) en tetrazolylgruppe, substituert med ^ 2~ C/[ alkyl, C2 _C4 alkenyl,
-(CH2 )n -C00R, hvor n og R er som definert i krav 1, -CH=CH-C00R, hvor R er som definert i krav 1, - (CH2) n'-S03H, hvor n er som definert i krav 1 eller -CH=CH-S03 H, eller (2) en tiadiazolyl-rest, substituert med C^ -C4 alkyl, -(CH2)n-Nl _R2 , hvor ri* R2 og <R>3 er som angitt i krav 1, -(CH2 )n -C00R, hvor n og R er som angitt i krav 1, -CH=CH-C00R, hvor R er som definert i krav 1,
-NH-C0NH2 , -CH2 -CONH2 , -NH-CH2 -C00R, hvor R er som definert i krav 1, -NH-CO-(CH2)n~C00R,. hvor n og R er som definert i krav 1, eller - (CH2) n~S0-jH, hvor n er som definert i krav 1.
11. Forbindelser med den generelle formel
Z-A-S-CHt-C-NH 1 ■ r"^^ -
* n f CH2 -S-B 0
X karakterisert ved atZ betegner en cyano- eller karbamoylgruppe, A betegner en C2~Cg rettkjedet eller forgrenet, umettet alifatisk hydrokarbongruppe som er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra (a) hydroksy; (b) halogen; (c) cyano; (d) -COOR, hvor R er et' hydrogenatom eller C^ _6 alkylgruppe; (e) -COR hvor R er et hydrogenatom eller en C^_fi alkylgruppe, (f) R^ -S02 -, hvor. Rj_ ér
en Cl_ 6 alkylgruppe, (g)" N- Cr] kan være samme eller forskjellig, er et hydrogenatom eller en G1~ C6 alkylgruPP e' eller R2 og R^ , tatt sammen med nitrogenato-rnet til hvilket de er bunnet, danner en 5- eller 6-leddet met-^ tet eller umettet, heteromonocyklis,k ring, i hvilken N-atomet er det eneste heteroatom i ringen, eller i hvilken ringen inne- .
holder ét annet heteroatom valgt fra N, S og 0 i tillegg til det viste N-atom; eller (h) -NH-C-NH-C -NH~ , hvor X betegner en I' // ^
0 NH
karboksygruppe eller en gruppe med formelen -C-O-CH-O-C-R.
o r'3 eller -g-O-CTI -Q-C-OR5 , hvor R'3 er et hydrogenatom eller C ^_^ alkylgruppe, -og Q°er -0- eller -NH-, og R^ er en basisk gruppe og R^ er en C-^_g alkyl-, cykloalkyl-, aryl- eller aralkylgiruppe; og B betegner (1) en tetrazolylgruppe substituert med C2 _4 alkyl;
-CH2 CN; -(CH2 )n -C00R, hvor R er et hydrogenatom eller en C^_ e alkylgruppe, n er 0, 1, 2 eller 3 eller -CH=CH-COOH; eller (2) en tiadiazolylgruppe substituert med C2 _4 alkyl; cyano; hydroksy; C1-4 alkoksy; -CH2 CN; karbamoyl; -SC^ R-^ hvor R-^ er en C^ .g alkylgruppe; R-^ -SO- j-NH, hvor R^ er som foran definert;
-(CH2 )n -C00R, hvor R er som foran definert; eller -CH=CH-C00R1 , hvor R-^ er som foran definert,
•og farmasøytisk og veterinært fordragelige salter derav.
12. Forbindelse ifølge ett av kravene 1 - 11, karakterisert ved at den er 7-[3_cyano-etylen.(cis)-tio-acetamido] -3- [ (1-etyl-l,2, 3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-ce-phem-4 -karboksylsyre.
13. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, karakterisert ved at den er 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido] -3- [(1-(2)-propenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
14. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, karakterisert ved at den er 7-[3-cyano-etylen (cis)-tio-
. acetamido]-3-[(1-(1)-propenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
15. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, karakterisert ved at den er 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido] -3-[(1-karboksymetyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
16. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, karakterisert ved at den er 7-[B-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido ]-3- [ (1-0-karboksy-etyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl] -3-cephem-4-karboksylsyre.
17. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, karakterisert ved at den er 7-[Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido] -3- [ (1-Y-karboksy-propyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl ]-3-cephem-4-karboksylsyre.
18. Forbindelse, ifølge ett av kravene 1-11, karakterisert ved at den er 7-[Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-0-karboksy-etyleh-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
19. Forbindelse ifølge ett av kravene 1 - 11, karakterisert ved at den er 7-[Ø-cyano-etylen(cisj-tio-acetamido] -3-[(1-karboksy-metyl-oksy-iminometyl-l,2,3,4-tetra-
zol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
20. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, karakterisert ved at den er 7-[Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-karboksamido-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-y"l) -tiometyl ] -3-cephem-4-karboksy lsyre.
21. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, karakterisert ved at den er 7-[Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(l-ø-karboksamido-etyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
22. Forbindelse ifølge ett av kravene 1 - .11, karakterisert ved at den er 7-[Ø-cyano-etylen(cis)-tio-
■ acetamido]-3-[(1-sulfometyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
23. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, karakterisert ved at den er 7-[Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido] -3- [(1-0-sulfoety1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
24. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, kara k— terisert ved at den er 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido] -3-[(1-3-sulfo-etylen-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
25. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, karakterisert ved at den er 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido] -3-[(l-3_dimetylaminoetyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
26. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, karak- terisert ved at den er 7-(cyano-etynylen-tio-acetamido) -3- [ (1-karboksymetyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-céphem-4-karboksylsyre.
27. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, karakterisert ved at den er 7-(cyano-etynylen-tio-åcet-amido)-3-[(l-p-karboksyetyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-tiometyl]-. 3-cephem-4-karboksylsyre.
2 8. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, karakterisert ved at den er 7-(cyano-etynylen-tio-acet
amido) -3-[(1-sulfometyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
29. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, karakterisert ved at den er 7-[3-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-karboksymetyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl ]-3-cephem-4-karboksylsyre.
30. Forbindelse ifølge ett av kravene 1 - 11, karakterisert ved at den er 7-[3-karboksamido-etylen-
(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-3-karboksyetyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
31. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, karakterisert ved at den. er 7-[3-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido] - 3- [ (1-3-karboksyetylen-l, 2 , 3, 4-tetrazo'l-5-yl) -
.tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre. !
32. Forbindelse ifølge ett av kravene 1 - 11, karakterisert ved at den er 7-[3-karboksamido-etylen-(cis) - tio-acetamido] -3- [ (1-3-sulfoetylen-rl, 2 , 3 , 4-tetrazol-5-yl)-
tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
33. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11,. karakterisert ved at den er 7-[3-karboksamido-etylen-(cis) -tio-acetamido] -3- [ (1- (1) -propenyl-1,2,3, 4-tetrazol-5-yl) - tiometyl]-3-ce <p> hem-4-karboksylsyre.
34. Forbindelse ifølge ett av kravene 1 - 11, karakterisert ved at den er 7- <[> 3-karboksamido-etylen-
. (cis)-tio-acetamido]-3-[(1-etyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsre.
35. De farmasøytisk og veterinært fordragelige salter av en forbindelse som angitt i ethvert av kravene 12-34.
36. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, karakterisert ved at den er 7-[3_cyano-etylen,(cis)-tio-acetamido] -3-[(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
37. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, karakterisert ved at den er 7-[-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido] -3-[(5-karboksymetyl-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl] -3-cephem-4 -kar boksy l.sy re.
38. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, karakterisert ved at den er 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido] -3-[(5-karboksymety1-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
39. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, karakterisert v é d at den er 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido] -3-[(5-succinamido-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
40. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, k a r a k- terisert ved at den er 7-[Ø-cyano-etylen (cis)-tio-
acetamido] -3-[ (5-maleamido-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karbo.ksylsyre.
41. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, karakterisert ved at den er 7-[Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido] -3- [ (5-0-karboksy-etylen-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl ]-3-cephem-4-karboksylsy re.
42. Forbindelse ifølge ett av kravene 1 - 11, karakterisert ved at den er 7-[Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido] -3- [ (5-0-karboksyetyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
43. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-11, karakterisert ved at den er 7- [Ø-cyano-etylen(cis)-tio-acetåm o]-3-[(5-ureido-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
44. Farmasøytisk og veterinært fordragelige salter av en forbindelse som angitt i ethvert av kravene 36 - 43.
45. Metabolitter med antibakteriell aktivitet og metaboli-ske prekursorer av en forbindelser som angitt i ethvert foregående krav.
46. Foremgangsmåte ved fremstillingen av en. forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved åa) omsette en forbindelse med formel (II)
hvor B og X er som angitt i krav 1, og E er amino eller en gruppe-N=C=0 eller -N=C=S, eller et reaktivt derivat derav, med en syre méd formelen (III)
hvor Z og A er som angitt i krav 1, eller med et reaktivt derivat derav, eller
b) omsette en forbindelse med formel (IV)
hvor B og X er som definert i krav 1, og Y er halogen, eller et salt derav, med en forbindelse med formel (V)
hvor Z og A er som angitt i krav 1, eller med et reaktivt derivat derav,
c) omsette en forbindelse med formel (VI)
hvor B og X er som angitt i krav 1, eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse av formel (VII)
hvor Z og A er som angitt i krav 1, og Y.' er halogen eller resten av en aktiv ester av en alkohol, eller
■ d) omsette en forbindelse med formel (VIII) hvor Z, A og X er som angitt i krav 1, eller et salt derav, med en forbindelse med formel (IX)
hvor B er som angitt i krav 1, eller et reaktivt derivat derav, og, hvis ønsket, omdanne, en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk eller veterinært fordragelig salt og/eller, hvis ønsket, erholde en fri forbindelse fra et salt og/eller, hvis
ønsket, omdanne en forbindelse med formel (I) eller et salt der
av til en annen forbindelse med formel (I) eller et salt derav, og/eller, hvis ønsket, gjenopplø se en blanding av isomerer til de enkelte isomerer.
4 7. Fremgangsmåte ifølge krav 46, karakterisert ved at den er i det vesentlige som beskrevet i et av eksemplene 1-11.
48. Forbindelser ifølge krav 1, når fremstilt ifølge en fremgangsmåte angitt i krav 4 7 eller 48.
49. Farmasøytisk eller veterinær sammensetning, karakterisert ved at den består av en forbindelse som angitt i ethvert av kravene 1-44 eller i krav 48, og en farma-søytisk eller veterinært fordragelig bærer og/eller fortyn-ningsmiddel.
50. Metode for behandling av varmblodige dyr, karakterisert ved at den omfatter administrering til disse av en forbindelse som angitt i ethvert av kravene 1-44 eller i krav 48.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20173/77A IT1075277B (it) | 1977-02-11 | 1977-02-11 | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO800239L true NO800239L (no) | 1978-08-14 |
Family
ID=11164407
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO772779A NO152654C (no) | 1977-02-11 | 1977-08-08 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre |
| NO780074A NO780074L (no) | 1977-02-11 | 1978-01-09 | Fremgangsmaate ved fremstilling av derivater av 7-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyre |
| NO794101A NO794101L (no) | 1977-02-11 | 1979-12-14 | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye derivater av 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre |
| NO800239A NO800239L (no) | 1977-02-11 | 1980-01-31 | Fremgangsmaate ved fremstilling av derivater av 7-acylamino-3-cepham-4-karboksylsyre |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO772779A NO152654C (no) | 1977-02-11 | 1977-08-08 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre |
| NO780074A NO780074L (no) | 1977-02-11 | 1978-01-09 | Fremgangsmaate ved fremstilling av derivater av 7-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyre |
| NO794101A NO794101L (no) | 1977-02-11 | 1979-12-14 | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye derivater av 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4154830A (no) |
| JP (2) | JPS5398991A (no) |
| AT (2) | AT355206B (no) |
| AU (2) | AU512934B2 (no) |
| BE (2) | BE858433A (no) |
| CA (2) | CA1103237A (no) |
| CH (3) | CH632513A5 (no) |
| CS (3) | CS196381B2 (no) |
| CY (1) | CY1234A (no) |
| DE (2) | DE2736471A1 (no) |
| DK (2) | DK155944C (no) |
| FI (2) | FI65259C (no) |
| FR (3) | FR2380285A1 (no) |
| GB (4) | GB1590610A (no) |
| GR (2) | GR71901B (no) |
| HK (1) | HK55284A (no) |
| HU (2) | HU177596B (no) |
| IL (3) | IL52708A0 (no) |
| IT (1) | IT1075277B (no) |
| MY (1) | MY8500446A (no) |
| NL (2) | NL7708943A (no) |
| NO (4) | NO152654C (no) |
| NZ (2) | NZ184889A (no) |
| PH (1) | PH16946A (no) |
| SE (4) | SE7709002L (no) |
| SG (1) | SG9484G (no) |
| SU (4) | SU845788A3 (no) |
| YU (1) | YU40307B (no) |
| ZA (2) | ZA774835B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1075277B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Erba Carlo Spa | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
| JPS5593413A (en) * | 1979-01-11 | 1980-07-15 | Osaka Gas Co Ltd | Lining method for inner surface of pipe |
| US4331666A (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-25 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4420477A (en) * | 1979-11-30 | 1983-12-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4405617A (en) * | 1980-02-11 | 1983-09-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(Propynyltetrazol)thiomethyl-3-cephems |
| GB2076803B (en) * | 1980-05-16 | 1984-02-08 | Erba Farmitalia | Substituted 7-(a-oxy-imino-acetamido)-cephalosporins and process for their preparation |
| GB2186875A (en) * | 1983-10-31 | 1987-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| EP0225634B1 (en) * | 1985-12-13 | 1994-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibacterial compounds, their production and use |
| JPH0544294Y2 (no) * | 1986-06-10 | 1993-11-10 | ||
| US5198445A (en) * | 1990-01-12 | 1993-03-30 | The Dow Chemical Company | Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as industrial antimicrobials |
| US5126349A (en) * | 1990-01-12 | 1992-06-30 | The Dow Chemical Company | Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as an industrial antimicrobial |
| CA2073458A1 (en) * | 1990-01-12 | 1991-07-13 | Connie I. Deford | Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as an industrial antimicrobial |
| US5155119A (en) * | 1992-03-05 | 1992-10-13 | The Dow Chemical Company | 3-(2-pyridinylthio)-N-oxide, 2-halo-2-propenenitrile compounds useful as antimicrobials |
| US5157051A (en) * | 1992-03-05 | 1992-10-20 | The Dow Chemical Company | Composition and use of 3-thiocyano-2-halo-2-propenenitriles as antimicrobial agents |
| US5206227A (en) * | 1992-06-02 | 1993-04-27 | The Dow Chemical Company | Composition and use of phosphonic acid, (2-halo-2-cyanoethenyl)-dialkyl esters as antimicrobials |
| JP3115455B2 (ja) * | 1992-12-18 | 2000-12-04 | 明治製菓株式会社 | 新規セファロスポリン誘導体 |
| SE9802974D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | New crystalline forms |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1075277B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Erba Carlo Spa | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
| GB1478055A (en) * | 1973-07-27 | 1977-06-29 | Erba Carlo Spa | Cephalosporin compounds |
| US3883520A (en) * | 1973-08-17 | 1975-05-13 | Smithkline Corp | Substituted mercaptoacetamidocephalosporins |
| FI761035A (no) * | 1975-04-21 | 1976-10-22 | Erba Carlo Spa | |
| ZA767084B (en) * | 1975-12-16 | 1977-10-26 | Erba Carlo Spa | Thiadiazolyl derivatives of 7-acylamido 3-cephem-4-carboxylic acid and process for their preparation |
| US4057631A (en) * | 1976-09-02 | 1977-11-08 | Smithkline Corporation | 7-(α-Substituted phenylacetamido)-3-(1-carboxymethylthioethyltetrazolyl-5-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
| US4079134A (en) * | 1976-09-24 | 1978-03-14 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
-
1977
- 1977-02-11 IT IT20173/77A patent/IT1075277B/it active
- 1977-08-08 US US05/822,638 patent/US4154830A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-08 NO NO772779A patent/NO152654C/no unknown
- 1977-08-08 DK DK353577A patent/DK155944C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-08-09 SE SE7709002A patent/SE7709002L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-09 CY CY1234A patent/CY1234A/xx unknown
- 1977-08-09 GB GB43324/79A patent/GB1590610A/en not_active Expired
- 1977-08-09 GB GB33418/77A patent/GB1582295A/en not_active Expired
- 1977-08-10 FI FI772411A patent/FI65259C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-10 NZ NZ184889A patent/NZ184889A/xx unknown
- 1977-08-10 CA CA284,460A patent/CA1103237A/en not_active Expired
- 1977-08-10 ZA ZA00774835A patent/ZA774835B/xx unknown
- 1977-08-10 HU HU77EA176A patent/HU177596B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-08-11 GR GR54135A patent/GR71901B/el unknown
- 1977-08-11 AT AT585677A patent/AT355206B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-11 CH CH984577A patent/CH632513A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-11 CS CS775327A patent/CS196381B2/cs unknown
- 1977-08-12 NL NL7708943A patent/NL7708943A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-12 AU AU27865/77A patent/AU512934B2/en not_active Expired
- 1977-08-12 FR FR7724952A patent/FR2380285A1/fr active Granted
- 1977-08-12 DE DE19772736471 patent/DE2736471A1/de active Granted
- 1977-08-12 IL IL52708A patent/IL52708A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-13 JP JP9742077A patent/JPS5398991A/ja active Granted
- 1977-08-22 SU SU772516753A patent/SU845788A3/ru active
- 1977-09-06 BE BE180695A patent/BE858433A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-06 YU YU2109/77A patent/YU40307B/xx unknown
-
1978
- 1978-01-09 NO NO780074A patent/NO780074L/no unknown
- 1978-01-10 DK DK11578A patent/DK11578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-01-11 US US05/868,665 patent/US4172892A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-11 SE SE7800292A patent/SE7800292L/xx unknown
- 1978-01-11 ZA ZA00780181A patent/ZA78181B/xx unknown
- 1978-01-11 GB GB1121/78A patent/GB1597261A/en not_active Expired
- 1978-01-11 GB GB4691/80A patent/GB1597262A/en not_active Expired
- 1978-01-12 HU HU78EA182A patent/HU178918B/hu unknown
- 1978-01-13 NL NL7800443A patent/NL7800443A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-16 AU AU32476/78A patent/AU513444B2/en not_active Expired
- 1978-01-16 DE DE19782801644 patent/DE2801644A1/de not_active Withdrawn
- 1978-01-17 CS CS78331A patent/CS199713B2/cs unknown
- 1978-01-17 CS CS788042A patent/CS199714B2/cs unknown
- 1978-01-17 NZ NZ186236A patent/NZ186236A/xx unknown
- 1978-01-17 IL IL53830A patent/IL53830A/xx unknown
- 1978-01-17 AT AT32778A patent/AT356270B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-19 GR GR55208A patent/GR72589B/el unknown
- 1978-01-20 PH PH20693A patent/PH16946A/en unknown
- 1978-01-24 FR FR7801928A patent/FR2384783A1/fr active Granted
- 1978-01-26 JP JP676978A patent/JPS53121788A/ja active Pending
- 1978-02-03 BE BE184877A patent/BE863625A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 CA CA296,689A patent/CA1108603A/en not_active Expired
- 1978-02-10 SU SU782578100A patent/SU856388A3/ru active
- 1978-02-10 CH CH153278A patent/CH636359A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 FI FI780437A patent/FI780437A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-07-28 SU SU782640405A patent/SU753361A3/ru active
-
1979
- 1979-04-26 SU SU792759905A patent/SU904524A3/ru active
- 1979-12-14 NO NO794101A patent/NO794101L/no unknown
-
1980
- 1980-01-08 SE SE8000110A patent/SE446536B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-24 CH CH58280A patent/CH634330A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 NO NO800239A patent/NO800239L/no unknown
- 1980-03-05 IL IL59527A patent/IL59527A0/xx unknown
- 1980-03-07 FR FR8005220A patent/FR2445834A1/fr active Granted
- 1980-04-18 SE SE8002904A patent/SE8002904L/sv not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-08-21 US US06/295,074 patent/US4388314A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-02-06 SG SG94/84A patent/SG9484G/en unknown
- 1984-07-19 HK HK552/84A patent/HK55284A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY446/85A patent/MY8500446A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO800239L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av derivater av 7-acylamino-3-cepham-4-karboksylsyre | |
| MXPA96004353A (en) | Sistensis de cefalospori | |
| HU187812B (en) | Process for the preparation of new pyridinium-thio-methyl-cephem-carboxilic acid derivatives | |
| AU614984B2 (en) | 7-acylaminocephalosporin derivatives | |
| US4254119A (en) | 3-Unsubstituted-3-cephem compounds | |
| EP0264091B1 (en) | 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use | |
| NO801400L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av heterocyklylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner | |
| JPH0723379B2 (ja) | セフエム化合物の製造方法 | |
| FI66619C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 7beta-(d-2-amino-2-(laogalkylsulfonylaminofenyl)-asetylamino)-3-r-3-cefem-4-karboxylsyror | |
| EP0564835A2 (en) | 2,2-Disubstituted cephem sulphones | |
| IT9048080A1 (it) | Penam-derivati e loro sali, procedimento per la loro produzione ed agente antibatterico che li contiene. | |
| JPH0733776A (ja) | セファロスポリン系抗生物質の新規製造法 | |
| GB2045233A (en) | Unsaturated 3-heterocyclyl- thiomethyl-7???-methoxy-7???- acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid derivatives | |
| KR870000611B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| JPS63211286A (ja) | β−ラクタム誘導体 | |
| NZ196551A (en) | Cephalosporin derivatives and pahrmaceutical compositions; intermediate cephalosporin derivatives | |
| KR810001427B1 (ko) | 불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| KR810001962B1 (ko) | 불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산의 헤테로모노사이클 및 헤테로바이사이클 유도체의 제조방법 | |
| JPS60142971A (ja) | ７―置換―３―セフェム―４―カルボン酸化合物 | |
| KR790001400B1 (ko) | 페니실린의제법 | |
| JPH0641146A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| JPS5924158B2 (ja) | 抗菌剤の製法 | |
| EP0199490B1 (en) | Penem derivatives | |
| JPH051271B2 (no) | ||
| EP0171812A2 (en) | Cephem derivatives |