FI65259B - Foerfarande foer framstaellning av omaettade derivat av 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylsyra - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av omaettade derivat av 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylsyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI65259B FI65259B FI772411A FI772411A FI65259B FI 65259 B FI65259 B FI 65259B FI 772411 A FI772411 A FI 772411A FI 772411 A FI772411 A FI 772411A FI 65259 B FI65259 B FI 65259B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- het
- acid
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 114
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- -1 alkaline earth metal carbonates Chemical class 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 10
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 6
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 6
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- DOEWDSDBFRHVAP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-propenenitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C=CC#N)C=C1 DOEWDSDBFRHVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 2
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- DKFAYHWIVQDPCC-OWOJBTEDSA-N (e)-3-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound Cl\C=C\C#N DKFAYHWIVQDPCC-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGWPLIZUEKSHJU-HNQUOIGGSA-N (e)-3-sulfanylprop-2-enenitrile Chemical group S\C=C\C#N DGWPLIZUEKSHJU-HNQUOIGGSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzene-1,4-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C=O)=C1 DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKFAYHWIVQDPCC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC=CC#N DKFAYHWIVQDPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical group C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000004672 Cardiovascular Infections Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010053636 Obstetric infection Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O azanium;hydron;hydroxide Chemical compound [NH4+].O VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- MXZBXCKWSHEHAP-UHFFFAOYSA-N ethanethioyl chloride Chemical compound CC(Cl)=S MXZBXCKWSHEHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011356 non-aqueous organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- MHMUCYJKZUZMNJ-OWOJBTEDSA-N trans-3-chloroacrylic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\Cl MHMUCYJKZUZMNJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/28—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an aliphatic carboxylic acid, which is substituted by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
·*«*»·{ Γηΐ rt1v KUULUTUSJULKAISU £ r O C Q
jjgSA Π (11) utlAgg N I NGSSKRI FT 652 5 9 ffej® C (45) Γγ.α.-nl:.'-y 1: :4 1934
Patent moflelat ^ v ^ (51) Kv.lkP/Int.CL3 C 07 D 501/24 SUOMI —FINLAND (21) PK«ittlh«kMriu.-P«t*nttn»6kiiln| 7721+11 (22) H»k«mt*ptM — Anteknlnpdtg 10. Οδ. 77 (23) AlkupiM —Glltlfhet*d*j 10.08.77 (41) Tullut Julkiseksi— Bllvlt offentllg ^2 08 J8
Patentti- ja rekisterihallitus ....
_ . . (44) Nlhtivikstpsnon |» kuuLJulksbun pvm.— on no q-,
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansftkan utli|d och utl.skrHtsn publlc«r*d JU.X^.öj (32)(33)(31) Pyy4*«y etuoikeus—Begird prlorttet 11.02.77
Italia-Italien(lT) 20173 A/77 (71) Farcnitalia Carlo Erba S.p.A., via Carlo Imbonati 2b, 20159 Milano, Italia-Italien(lT) (72) Giuliano Nännini, Bresso (Milano), Ettore Perrone, Bresso (Milano),
Dino Severino, Vedasco di Stresa (Novara), Giuseppe Meinardi, Milano,
Gisella Monti, Milano, Alberta Bianchi, Milano, Angelo Forgione,
Milano, Carlo Confalonieri, Cusano Milanino (Milano), Italia-Italien(lT) (7^) Munsterhielm Ky Kb (5^) Menetelmä 7~&8yyliamido-3_kefem-1+-karboksyylihapon tyydyttämättömien johdannaisten valmistamiseksi - FÖrfarande för framställning av omät-tade derivat av 7-a.cylamido-3-cefem-l+-karboxylsyra Tämä keksintö koskee menetelmää 7-asyyliamido-3-kefem-4-kar-boksyylihapon tyydyttämättömien johdannaisten valmistamiseksi. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on seuraava kaava (I) z-a-s-ch2-c-nh—j-S S ^ 0 -n^^J-ch2-b (I) jossa Z on syano tai karbamoyyli; A on trans-CH=CH-, cis-CH=CH- tai -C=C- ; B on -0-C0-CH3 tai -S-Het, jossa Het on jokin seuraavista ryhmistä:
N-N N-N
tl H . H II
-C N tai -C C-R^ , jossa toinen ryhmistä ja R2 on vety \-ch3 Xn^r2 ja toinen on metyyli; X on vapaa karboksiryhmä.
65259 Tämä keksintö koskee myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa X on -COOH, farmaseuttisesti tai eläinlääketieteellisesti hyväksyttäviä suoloja.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti ja eläinlääketieteellisesti hyväksyttäviä suoloja saadaan joko epäorgaanisten emästen, kuten esim. natrium-, kalsium-, kalium-, aluminiumhydroksidien ja alkali- ja maa-alkalimetallikarbonaattien tai -bikarbonaattien, tai orgaanisten emästen, kuten esim. orgaanisten amiinien, esim. lysiinin, trietyyliamiinin, prokaiinin, dibentsyyliamiinin, N-bentsyyli-^/3 -fene-tyyliamiinin, N’,N'-dibentsyyli-etyleenidiamiinin, dehydroabietyyli-amiinin, N-etyylipiperidiinin, dietanoliamiinin, N-metyyliglukamiinin, tris-hydroksimetyyli-aminometäänin ja vastaavien kanssa.
N N N-N
Il II II li B on mieluimmin -S-C N tai -S-C .C-R, , jossa R, ja R„ \ / \ / 1 1 2 N-CH3 N-R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on vapaa tai suolan muodossa oleva karboksi.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Z on syano, A on cis-CH=CH- tai -C=C-, N—N N-N
Il H II II
B on -S-C N tai -S-C .C-R, , jossa R, ia R„ tarkoittavat samaa \ / \/l 1 2 n-ch3 n-r2 kuin edellä ja X on vapaa tai suolan muodossa oleva karboksi, ja viimemainituissa yhdisteissä A on mieluimmin cis-CH=CH- ja 3 on mieluimmin
N— N
H li -S-C N
\ / N-CH3
Erikoisesimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat seu- raavat: 1) 7-j/3 -syano-etyleeni( trans)-tio-asetamido^-3- ^l-metyyli-1,2,3,4--tetratsol-5-yyli)-tiometyyli| -3-kefem-4-karboksyylihappo; 2) 7-^/3 -syano-etyleeniCcisJ-tio-asetamidql-S- |(l-metyyli-1,2,3,4--tetratsoi-5-yyli)-tiometyyli^-3-kefem-4-karboksyylihappo; 3) 7-^\-karboksamido-etyleeni(trans)-tio-asetamido]-3- |( 1-metyyli--1,2,3,4—tetratso1-5-yyli)-tiometyyli|-3-kefem-4-karboksyylihappoi 4) 7-\/3-karboksamido-etyleeni(cis)-tio-asetamidol -3-](1-metyyli--1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli\-3-kefem-4-karboksyylihappo; 3 65259 5) 7-(karboksamido-etynyleenl-tio-asetamido)-3- ^(I-metyyli-l,2,3, -tetratsol-5-yyli)-tlometyylij -3-kefem-^-karboksyylihappo; 6) 7-(syano-etynyleeni-t'io-asetamido)-3- ^l-metyyll-l,2,3,>+-tetrat-sol-5-yyli)-tiometyyli] ^-kefem-^-karboksyylihappo; r 7) 7-(syano-etynyleeni-tio-asetamido)-3- [jl-metyyli-1,3, ^-triatsol--2-yyliJ-tiometyyli^-3-kefem-^-karboksyylihappoj 8) 7-\/3 -syano-etyleeni (cis)-tio-asetamldo3-3-iH-metyyli-l,3,J+-tri-atsol-2-yyli J-tiometyyliQ -3-kefem-lf-karboksyylihappo; 9) 7-\β -syano-etyleeni(trans)-tlo-asetaraido'[-3-|jl-metyyll-l,3,li--trlatsol-2-yyli)-tiometyyli[-3-kefem-^-karboksyyllhappo; 10) 7-X/3 -syano-etyleeni(cis)-tio-asetamidoJ -kefalosporaanihappo$ 11) 7-(karboksamido-etynyleeni-tio-asetamido)-kefalosporaanihappo; 12) 7-(syano-etynyleeni-tio-asetamido)-kefalosporaanihappo; 13) 7-j/3 -sy ano-ety leeni (cis ) - tio-aset eunido] - 3- 5-metyy li-1,3,4--triatsol-2-yyli)-tiometyyli]-3-kefem-4-karboksyylihappo, sekä niiden farmaseuttisesti ja eläinlääketieteellisestä hyväksyttävät suolat, erityisesti niiden alkali-, mieluimmin natrium- ja kaliumsuolat.
Edellä numeroitujen yhdisteiden rakennekaavat on esitetty mainitussa järjestyksessä seuraavassa taulukossa.
if 65259
TAULUKKO
Yhdiste Z A X B
N--N
, v 11 11
1 NC- -CH=CH- (trans) -COOH -S-C N
_____iw3
N-N
, Il II
2 NC- -CH=CH- (cis) -COOH -S-C N
CH3 N—N
3 HoN-C0- -CH=CH- (trans) -COOH -S-C N
2 _____6h3
N-N
if H^N-CO- -CH= CH- (cis) -COOH -S-C N
ch3
N-N
il II
5 HoN-C0- -C=C- -COOH -S-C N
2 -N/
CH3 N-N
il n
6 NC- -C=C- -COOH -S-C N
Ύ CH3
N—N
Il li
7 NC- -C=C- -COOH -S-C C-H
CH3 N-N
il 1'
8 NC- -CH=CH- (cis) -COOH -S-C C-H
'Ύ _____ch3
N — N
9 NC- -CH=CH- (trans) -COOH -3-C C-H
_^H3 5 65259
Yhdiste Z A X B
10 NC- -CH=CH- (cis) -C00H -OCOCH^ 11 h2n-co- -c=c- -cooh -ococh3 12 NC- -CsC- -COOH -OCOCH3
N-N
13 NC- -CH=CH- (cis) -COOH -S-ί C-CH,
\ / 3 nN
H
• ; · ; l i 65259
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan menetelmällä, Jonka mukaan (a) yhdiste, Jonka kaava (II) on NH2T-f
Qi--N^^J-0H2-B '(II)
X
jossa B Ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka kaava (III) on Z-A-S-CH2~ CO OH (III) jossa Z ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, tai (b) yhdiste, jonka kaava (IV) on /Sv Y-CH0-C-NH—-f > 2 1' 0 -nNs^l-ch2-b (IV)
Jossa B Ja X tarkoittavat samaa kuin edellä Ja Y on halogeeni, tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava (V) on Z-A-SH (V) jossa Z Ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, tai (c) yhdiste, Jonka kaava (VI) on /3^ HS- CH2- C-NH —I-f 0 0J-N J-0H2-B (VI)
X
Jossa B Ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, Jonka kaava (VII)· on Z-A-Y» (VII) 65259 jossa Z Ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y* on halogeeni,tai (d) yhdiste, Jonka kaava (Vili) on
Z-A-S-CH0-C-NH —-f I
ά Λ I
0 Λ->>UCHo-0-C-CH. (VIII) o pr 2 n 5 ie jossa Z, A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava (IX) on H-B (IX) jossa B on -S-Het, jossa Het tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktiivisen Johdannaisen kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa B on -S-Het, jossa Het tarkoittaa samaa kuin edellä, Ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti tai eläinlääketieteellisesti hyväksyttäväksi suolaksi, ja/tai haluttaessa vapautetaan vapaa yhdiste suolasta.
Kun kaavojen (II), (IV), (VI) ja (VIII) mukaisissa yhdisteissä X on vapaa karboksiryhmä, karboksiryhmä voidaan tarvittaessa suojata tavalliseen tapaan ennen reaktiota.
Esimerkkejä suojaryhmistä ovat ne joita yleensä käytetään peptidien synteeseissä, esim. tert.-butyyli, bentshydryyli, p-metoksibent-syyli Ja p-nltrobentsyyli. Reaktion päätyttyä suojaryhmät sitten poistetaan tunnettuun tapaan esim. lievällä happamelle hydrolyysillä.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen vei olla esimerkiksi amiinisuola, silyyliesteri tai metallisuola kun X on karboksi.
Kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen on esimerkiksi asyylihalogenidi, anhydridi, seka-anhydridi, amidi, atsidi.' reaktiivinen esteri tai suola, kuten esimerkiksi suolat alkali- tai maa-alkalimetallien, ammoniakin tai orgaanisten emästen kanssa.
Kaavojen (V), (VI) Ja (IX) mukaisten yhdisteiden reaktiivisia johdannaisia ovat esimerkiksi suolat, esimerkiksi alkali- tai maa--alkalimetallisuolat.
65259
Kun Y tai Y' on halogeeni, halogeeni on mieluimmin kloori tai bromi.
Reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdannaisen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdannaisen välillä voidaan suorittaa joko huoneen lämpötilassa tai samalla jäähdyttäen, sopivassa liuottimessa, kuten esim. asetonissa, di-oksaanissa, tetrahydrofuraanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, me-tyleenikloridissa, dimetyyliformamidissa ja haluttaessa emäksen, kuten esimerkiksi natriumbikarbonaatin, kaliumbikarbonaatin tai trialkyyli-amiinin läsnäollessa.
Kun kaavan (III) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa, vapaana happona tai suolana, reaktio suoritetaan edullisesti kondensoimisaineen, kuten esimerkiksi N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai sen suolan reaktio kaavan (V) mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdannaisen, esimerkiksi suolan kanssa, suoritetaan mieluimmin noin -30° - noin +60° C:ssa, mieluimmin huoneen lämpötilassa käyttämällä mukana epäorgaanista tai orgaanista emästä, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksidia, natriumkarbonaattia tai trietyyliamiinia, sopivassa liuottimessa, joka voi olla esimerkiksi asetoni, kloroformi, metanoli, etanoli, metyleeni-kloridi ja vesi. Kun kaavan (V) mukaisessa yhdisteessä -SH-ryhmä ei ole suolan muodossa, reaktio suoritetaan mieluimmin emäksen, kuten esimerkiksi alkalikarbonaatin, alkalihydroksidin tai trietyyliamiinin läsnäollessa.
Reaktio kaavan (VI) mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdannaisen esim. alkalisuolan, ja kaavan (VII) mukaisen yhdisteen välillä voidaan suorittaa joko vesipitoisessa väliaineessa ja epäorgaanisen emäksen läsnäollessa, tai orgaanisessa liuottimessa, mieluimmin vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi metylee-nikloridissa, kloroformissa, dioksaanissa, orgaanisen emäksen läsnäollessa; reaktiolämpötila on noin -20° - noin +50°C.
Reaktio kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen tai sen suolan ja kaavan (IX) mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdannaisen, esim. alkalisuolan välillä suoritetaan mieluimmin inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi etanolissa, dimetyyliformamidissa, dioksaanissa, asetonissa, metyleenikloridissa ja kloroformissa; käytet- 6 5 2 5 9 9 taessa kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen suolaa, esim. kun X kaavan (VIEL) mukaisessa yhdisteessä on suolan muodossa oleva karboksiryhmä, käytetään mieluimmin vettä tai veden kanssa sekoittuvaa liuotinta tai veden ja orgaanisen liuottimen, kuten asetonin, etanolin, dioksaanin ja tet-rahydrofuraanin seosta. Reaktiolämpötila on noin 5° - noin 70°C ja pH noin 5 - noin 7,5. Tarvittaessa käytetään puskuria, kuten esimerkiksi natriumfosfaattia tai -asetaattia. Kun kaavan (VIII) mukaisessa yhdisteessä X on suolan muodossa oleva karboksiryhmä, suolan muodostava aine on mieluimmin alkali- tai maa-alkalihydroksidi.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen mahdollinen suolan muodostus sekä suolan mahdollinen muuttaminen vapaaksi yhdisteeksi, voidaan suorittaa tunnettujen menetelmien mukaan, ts. orgaanisessa kemiassa jo ennestään tunnettujen menetelmien mukaan.
Kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla 7-amino-kefalosporaanihappo tai sen suola reagoimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa käyttämällä kirjallisuudesta hyvin tunnettuja reaktio-olosuhteita.
Kaavan (III) mukainen yhdiste voidaan valmistaa jommankumman seuraavan menetelmän mukaan: 1) saattamalla yhdiste, jonka kaava (Vila) on Z-A-Y" (Vila) jossa Z ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y” on halogeeni, mieluimmin kloori tai bromi, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava (X) on HS-CH2-C00R (X) tai saattamalla kaavan (V) mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava (XI) on Y-CH2-C00R (XI) jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, R on vety tai C^-C^-alkyyli, mieluimmin etyyli tai tert.bu tyyli $ kun R on C-^-C^-alkyyli reaktio-tuote saippuoidaan tunnettujen menetelmien mukaan. Sekä kaavan (Vila) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (X) mukaisen yhdisteen kanssa että kaavan (V) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (XI) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan mieluimmin vedessä tai orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä, bentseenissä tai orgaanisen liuottimen, esim. jonkin edellä mainitun liuottimen seoksessa veden kanssa, käyttämällä mukana noin 2-2,5 emäsekvivalenttia kun R on vety ja noin 1 - 1,5 emäsekvivalenttia kun R on C^-C^-alkyyli, ja lämpötilassa noin -10° - noin +25°C. Sopiva emäs on esimerkiksi 10 65259 natriumhydroksidi, natriumbikarbonaatti tai trietyyliamiini.
Kun kaavojen (Vila) ja (V) mukaisissa yhdisteissä A on cis--CH=CH- , saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa A on cis-CH=CH-, ja päinvastoin, kun kaavojen (Vila) ja (V) mukaisissa yhdisteissä A on trans-CH=CH- , saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa A on trans-CH=CH- ; 2) Saattamalla kaavan (X) mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava (XII) on Z-C=CH (XII) jolloin saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa A on -CH=CH-(cis tai trans). Kun kaavan (X) ja kaavan (XII) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan proottisessa liuottimessa, mieluimmin vesipitoisessa proottisessa liuottimessa esim. vedessä tai alemmassa alifaattisessa alkoholissa, esim. etanolissa, käyttämällä mukana enintään yhtä ekvivalenttia emästä, esim. trietyyliamiinia, alkalibikar-bonaattia, alkalihydroksidia, ja alhaisessa lämpötilassa, mieluimmin noin 0°C:ssa, saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa A on cis-CH=CH-,
Kun sama reaktio suoritetaan samoissa liuottimissa ja samojen emästen läsnäollessa, huoneen lämpötilaa korkeammassa lämpötilassa, tai tiolaattianionin ylimäärässä, tai käyttämällä mukana happokataly-saattoria, esim. HClrää, saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa A on cis-CH=CH- ja trans-CH=CH- seos.
Saatujen isomeerien erottaminen voidaan suorittaa käyttämällä orgaanisessa kemiassa geometristen isomeerien erottamiseksi yleensä käytettäviä menetelmiä, kuten esimerkiksi kiteyttämällä fraktioivasti liuottimista, kuten esimerkiksi vedestä tai alemmista alifaattisista alkoholeista, esim. etanolista, tai kromatografisesti erottamalla.
Kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa Z on syano, voidaan lisäksi saada kaavan (III) mukaisesta yhdisteestä, jossa Z on karbamoyyli, joko käsittelemällä dehydrausaineella, kuten fosforipentakloridilla, fosforioksikloridilla tai trifenyylifosfiinilla orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidin ja etyylieetterin seoksessa, hiili-tetrakloridissa, Metyyliamiinissa ja Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi- -imidissä, huoneen lämpötilassa, tai kuumentamalla noin 30-120°C:seen orgaanisessa liuottimessa, joka mieluimmin on heksametyylifosforitri-araidi tai dimetyylisulfoksidi.
Kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaa- 11 65259 van (II) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (XI) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on vety, tai sen halogenidin tai reaktiivisen johdannaisen kanssa. Reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja kaavan (XI) mukaisen yhdisteen, jossa R on vety, tai sen halogenidin tai reaktiivisen johdannaisen välillä, suoritetaan mieluimmin vesipitoisessa tai vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. asetonissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, metyleenikloridissa, dimetyyliformamidissa, orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen, kuten natriumhydroksidin tai trietyyliamiinin läsnäollessa, noin -10° - noin +25°C:sen lämpötilassa. Kaavan (XI) mukaisen yhdisteen, jossa R on vety, rektiivisina johdannaisina voidaan käyttää esimerkiksi happohalogenideja, anhydridejä tai seka-anhydridejä, atsideja, amideja, reaktiivisia estereitä tai suoloja.
Kaavan (VI) mukainen yhdiste voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (X) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on vety ja käyttämällä kaavan (II) ja kaavan (III) mukaisten yhdisteiden välisessä reaktiossa käytettyjä olosuhteita.
Kaavan (VIII) mukainen yhdiste voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla 7-amino-kefalosporaanihappo tai sen suola reagoimaan kaavan (III) raukaisen yhdisteen kanssa käyttämällä olosuhteita, jotka vastaavat kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden välisessä reaktiossa käytettyjä olosuhteita.
Kaavojen (V), (VII), (Vila), (IX) sekä kaavojen (X), (XI) ja (XII) raukaiset yhdisteet voidaan valmistaa yksinkertaisesti tunnetuilla menetelmillä lähtemällä tunnetuista yhdisteistä, tai ne ovat kirjallisuudesta jo ennestään tunnettuja yhdisteitä.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on korkea antibakteeri-nen aktiviteetti sekä eläimissä että ihmisessä sekä Gram-positiivisia että Gram-negatiivisia bakteereita vastaan, ja ne ovat näin ollen käyttökelpoisia mainittujen mikro-organismien aiheuttamia tulehduksia vastaan, kuten hengitystiehyeiden tulehduksia, esimerkiksi bronkitis'ta, bronkopneumonia'a, pleurisia'a vastaan; maksa- ja vatsatulehduksia, esimerkiksi kolekystitis'tä, peritonitis'ta, veri- ja kardiovaskulaa-risia tulehduksia, esimerkiksi septisemia'a; virtsatiehyeiden tulehduksia, esimerkiksi pyelonefritis'ta, kystitis'ta; synnytys- ja gynekologisia tulehduksia, esimerkiksi kervikitis'ta, endometritis'ta; korva-, nenä- ja kurkkutulehduksia, esimerkiksi otitis'ta, sinusitis'ta, parotitis'ta vastaan.
I 12 I 65259 ! Seuraavassa taulukossa on esitetty koodeilla K llk-57, K 13031 j ja K 13IOI identifioitujen keksinnön mukaisten yhdisteiden pienimmät I estävät annokset (MIC) pg/ral:na gram-positiivisia ja gram-negatiivi- ! siä bakteereita vastaan verrattuna tunnettuihin yhdisteisiin K 9 227 ja K 10299 (jotka ovat aktiivisimmat GB-patenttijulkaisusta 1 *+78 055 tunnetuista yhdisteitä) sekä kefatsoliiniin ja kefamandoliin.
I— ---—-(- “ ” 13 6 5259 2 & + ™ ^ Λ νΟ C'' rr) Ο (Η Ο Ο HHHHWlnOOO j- . „ „ „ Λ»,».».·»·»·'»»** οοοο οοοοοοοοο ______
~ OJ
pr) CNJ ι—I
% Η OVJ ο °« 00 J- CVJ^ W ro ro ro 00^ ^ 0 0 0-5/ οοοοοοοοο
UN UN UN
C\J CM IA
"S rHj-OO i J- H N i «. <V « H
_l . . r r.
O O O O OOOOOr-lOr-ira M _ .
✓—N I I I" «II·. " ^ & \TN t>- 'bo O O -t ™ o 00 00 (M CO Ό Ό ^ 'D ^ ^ ^ o~ o~ o' o*' o a a o oho h *· o w ______________________ >: “ u^
^ OJ θ' OJ p- O rl vO Ό w h CO VO^ UN
o ^ O O O O οΌ ι I O · I rH ra o h w * _^ « —_— ------- W rtj 2? ΙΓνΙΓΝ un p, rt £ H w O o Ui® Hi« « λ
«S o r? O Ό OvT o" O O H ; O n H
λ: e_______ p--—-- E-l o' VD θ' θ' vO^ VO^ CO^ r-H^ Oi^ r^ 0^
<2 in cToOO rHrHOr-IrHrar-IrHvO
0)
Ari_____________ ra ,—ι (Rj ra ra o o o o ra ora ·« VD CO ·· rH 00 .H 5 ö O -H O ta O M r-|
(L,.H 0H -rl U O OJ FH r—I O OJ
5e <ri -p <υ h oj < oj vo o (UCOOl >> ω ^ J in ί'η 2 ?)
+j V. n) r-1 -P r—1 (Λ ι—I O ι—I
^JtnOSrtO At! ^ 2 m S m 2 Ö FH
rt ra ·Η S «0 Otfwcjrt-POEH
.2 3 c ® & n ^ i S 2, 2 ^ S < fntnort Or-HCJCWJO^fH^ ijrtrtBp 4-> o CU O CO ·χ m (D CO CU p I CU T-H -t-H B CvO f-* *nj rt rtrHrH^OCUiHp-Hr-l h tn 3 c ^ .ΗΟΟΦΡίουρ,ω-Η >^rtaw >oaS£tJcJPCrt •hCJ rt ι-l p, rt F-ι Fh -P g ro •HOincno h ai rt ® ^ . 2 ^ p O O d U -Ρ·γΗ·Η£0{0Ρ4-5<01Λ·Η •H CJ O O O COPPr-HiH1 5» 2« !Zl rt ' ^
cooooo bcCJOi—ι»—i rt rt i—i,fO
S°000 rt^^CUrtPPOj'rHOO
Q O CJ -P CPF-fTHiHOOCr—
TrtOOft TcDrtrtrt^pO cuaJ
cQ.rHr-Hrt gpppprtrtE'iO-P
rtrtdiPfP (0οο<β<ι)·ρ·Ργ-ι·γηο
? 2 ,? 5 i pincnrHr-HCCrtXIP
ömöSo oww^wwwcocop 14 6 5 2 5 9 kefatsoliini e 7-(1-(lH)-tetratsolyyliasetamido)-3-J2-(5-metyyli- -1,3, ^-ti adi a t solyyli) - ti ome tyyl£| -3 -ke fem -!f-ka r bok-syylihappo; kefamandoli = 7-D-manteliamido-3- -metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)- - ti o] -rae tyylij- -3-ke f em-if-karbok syylihap po; K 9227 = 7-[(syanometyyli-tio)-asetamidö]-3-jj2-(5*-nietyyli- -l,3A-tiadiatsolyyli)-tiometyyli] -3-kefem-if-karbok-syylihappo; Γ -l Γ K 10299 = 7- |^syanometyyli-tio)-asetamidoj -3- 5- (1-metyyli- -1,2,3,if-tetratsolyyli)-tiometyyli^-3-kefem-if-karbok- syylihappo; K llif57 = 7-^/3 -karboksamido-etyleeni (trans)-tio-asetamido] -3- - jCl-metyyli-l,2,3,if-tetratsol-5-yyli)-tiometyyirj--3-kefem-if-karboksyylihappo; K 13031 = 7-j/3 -karboksamido-etyleeni (cis)-tio-asetaraido]-3- - ]CL-metyyli-l,2,3,if-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli]--3-kefem-1+-karboksyylihappoj K I31OI * 7-j/3-syano-etyleeni (cis)-tio-asetamidc>]-3-[(1-metyyli- -1,2,3,1+-tetratsol-5-yyll)-tiometyylI^-3-kefem-if--karboksyylihappo;
Kuten taulukosta ilmenee on keksinnön mukaisilla yhdisteillä korkea aktiviteetti ei ainoastaan gram-positiivisia bakteereita vastaan vaan myös yllättävästi erittäin korkea aktiviteetti gram-negatiivisia bakteereita vastaan; ne ovat näin ollen paljon käyttökelpoisempia kuin taulukossa mainitut tunnetut yhdisteet gram-negatiivisten bakteerei-den aiheuttamia tulehduksia, kuten esimerkiksi virtsatiehyeiden ja hengitystiehyeiden tulehduksia vastaan.
Taulukosta nähdään erityisesti että yhdiste K 13101 on noin 2 kertaa tehokkaampi kuin kefatsoliini stafylokokkeja vastaan, noin ^,2 kertaa tehokkaampi kuin kefatsoliini streptokokkeja (myös diplo-kokkeja) vastaan Ja noin 9,6 kertaa tehokkaampi kuin kefatsoliini gram-negatiivisia bakteereita vastaan. Yhdistettä K 13101 kokeiltiin myös noin 60 gram-negatiivisten mikro-organismien kantaa vastaan, 15 65259 mukaanluettuna Klebsiella, Escherichia coll, Proteus mirabilis ja Proteus vulgaris, verrattuna kefatsolilniln ja todettiin yhdisteen K I3IOI aina olevan kefatsollinia tehokkaampi. Haemophylus-influenssaa (gram-negatiivinen bakteeri: 7 kantaa kokeiltu) yhdiste K 13101 oli kefatsoliinia noin 6 kertaa tehokkaampi.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sekä ihmisille et-' tä eläimille erilaisina annostusmuotoina, esim. oraalisesti tablettien, kapseleiden, tippojen tai siirappien muodossa; rektaalisesti supposi-torien muodossa; parenteraalisesti esim. suoneen tai lihakseen (liuoksina tai suspensioina), jolloin suoneen antamista pidetään hätätilanteissa edullisempana, inhaloimalla aerosolien tai nebulisaattoriliuos-ten muodossa; intravaginaalisesti esim. puikkojen muodossa;' tai topi-kaalisesti lotionien, voiteiden tai salvojen muodossa. Keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset tai eläinlääketieteelliset koostumukset voidaan valmistaa tavalliseen tapaan käyttämällä tavallisia muita kefalosporiineja varten käytettyjä kantaja-aineita ja/ tai laimennusaineita. Tavallisia kantaja- tai laimennusaineita ovat esimerkiksi vesi, liivate, laktoosi, tärkkelykset, magnesiumstearaatti, talkki, kasvisöljyt, selluloosa ja vastaavat. Voidaan käyttää noin 1 - noin 100 mg/kg kehonpainoa suuruisia päivittäisiä annoksia erilaisia eläinlajeja varten jolloin tarkka annos riippuu iästä, painosta ja käsiteltävän yksilön tilasta ja annostusfrtekvenssistä ja -tavasta. Eräs edullinen tapa annostaa keksinnön mukaisia yhdisteitä on parenteraalinen annostus; tässä tapauksessa yhdisteitä voidaan antaa esimerkiksi täyskasvuisille ihmisille noin 100 mg - noin 200 mg annosta kohti, mieluimmin noin 150 mg annosta kohti l-b kertaa päivässä, liuotettuina sopivaan liuottimeen, kuten esimerkiksi steriiliin veteen tai lidokaiini-kloorivetyliuokseen lihakseen ruiskuttamista varten, Ja steriiliin veteen, fysiologiseen suolaliuokseen, dekstroosi-liuokseen tai tavallisiin suoneen annettaviin nesteisiin tai elektro-lyytteihin suoneen ruiskuttamista varten.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös antibak-teerisina aineina profylaktisesti esim, puhdistamiseen tai pinta-desinfioimisaineina, esim. noin 0,2-1 paino-# tällaisia yhdisteitä sekoitettuina tai liuotettuina tavallisiin inertteihin kuiviin tai vesipitoisiin kantaja-aineisiin, joita käytetään pesemiseen tai suih-kuttamiseen.
Ne ovat myös käyttökelpoisia eläinruokien lisäaineina.
Joissakin tapauksissa osoittautui sulamispisteiden määritys 16 65259 vaikeaksi, koska yhdisteillä oli taipumus pidättää liuotinta. Näissä tapauksissa lisättiin sulamispistearvon jälkeen sanonta "haj" (hajoten).
IR-spektrit määritettiin kiinteässä faasissa Perkin-Elmer 125--spektrofotometrillä, kun taas UV-spektrit yleensä määritettiin fos-faattipuskuriliuoksessa pH 7,1*· Bausch-Lomb-laitteella. NMR-spektrit määritettiin DMSO:ssa (dimetyylisulfoksidissa) Varian HA-100-spektro-metrillä käyttämällä (CH^)^Si sisäisenä standardina.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat esillä olevaa keksintöä.
Esimerkki 1
Liuokseen, jossa oli/3-syano-etyleeni-(trans)-tio-etikkahappoa (2,88 g) ja trietyyliamiinia (2,8 g) vedettömässä asetonissa (120 ml), lisättiin muutamia tippoja N-metyylimorfoliinia. Seos jäähdytettiin -10°C:seen ja sen jälkeen lisättiin samalla hämmentäen pivaloyyliklo-rLdia (2,M+ ml) liuotettuna vedettömään asetoniin (30 ml), hämmennettiin 30 minuuttia -10° C:ssa, minkä jälkeen lisättiin liuos, Jossa oli 7-amino-3- ^(l-metyyli-l, 2,3Λ-tθtratsol-5-yyli)-tiometyylΓ|-3-kefem--l+-kaΓboksyylihappoa (6,56 g) ja trietyyliamiinia (2,8 ml) 50 #:sessa asetonissa (2k0 ml), joka oli jäähdytetty -20°C:seen.
Seosta hämmennettiin sitten -20° C:ssa yhden tunnin ajan ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Asetoni haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin veteen, päälle kaadettiin etyyliasetaattia ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,5 **0 #:sella H^PO^illä.
Suodattamisen jälkeen etyyliasetaatti erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla Ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen.
Lisättiin etyylieetteriä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka suodatettiin ja hämmennettiin etyylieetterin kanssa. Kiinteä aine suodatettiin uudestaan jolloin saatiin 5 Λ g (saanto 60#) 7-|/3-syano--etyleeni- (trans )-tio-asetamid<rj-3- ^(l-metyyli-l,2,3A"tetratsol-5--yyli )-tiometyyli|-3-kefem-lf-karboksyylihappoa, sul.p. ll8-120°C (haj. X Analyysi:
Saatu: C 39,83; H 3,^2; N 21,31; S 20,87 C15Hl5N70lfS3 edellyttää C 39,80; H 3,33; N 21,60; S 21,20 UV (pH 7 Λ fosfaattipuskuri): ^ maks = 267 mpj E ^cm = *fll$ T.L.C.: Rf = 0,55 (CHCl3:CH3OH:HCOOH = I60:lf0:20); l! 1 7 65259 I.R. (KBr): Y(C=N) konjugoitu 2200 cm’1; ^)(0=0) /3-laktaami 17?5 cm ^ ^(0=0) sek.amidi 1670 cm 'N.M.R.: ppm (DMSO' -d6); 3,73 Om, br-s, -S-CHg-CO ja 2-CH2); 3,9^ (3H, s, CH3-N); *+,33 (2H, q, 3-CH2); 5,11 (1H, d, 6-H); 5,61+ (1H, d, NC-CH=); 5,7 (1H, d-d, 7-H) J6h.7h = ^,5 Hz ; 7,82 (1H, d, =CH-S) JcH^^ans) = 16 Hz , 9,28 (1H, d, -CONH) J7H.NH = 8 Hz.
Lähtöaineena käytetty /3-syano-etyleeni(trans)-tio-etikkahappo valmistettiin seuraavien menetelmien mukaan:
Menetelmä A:
Liuokseen, jossa oli 70 % tioglykolihappoa (2,1 ml) ja tri-etyyliaraiinia (5,6 ml) vedessä (50 ml) ja joka oli jäähdytetty +5° Gsseen,' lisättiin tipoittain liuos, jossa oli trans-/3-klooriakrylo-nitriiliä (1,73 g) tetrahydrofuraanissa (7 ml). Seosta hämmennettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, ja hapotettiin 20 itsellä rikkihapolla. Saatu sakka uutettiin etyyliasetaatilla; uutteet pestiin nat-riumkloridin kyllästetyllä liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, käsiteltiin hiilellä ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatin Öljy, joka jähmettyi ^3-syano-etyleeni(trans)-tio-etikkahapoksi (2,5 g; saanto 88$), sul.p. 8l-86°C.
Analyysi:
Saatu: C ^l,8l; H 3,57; N 9,71; S 22,31 C^H^N02S edellyttää: C ifl,9*f; H 3,52; N 9,78; S 22,39; I.R. (KBr): Y (CsN) konjugoitu 2220 cm”1; V(C=0) happo 1720 cm”1; Y(C=C) konjugoitu 1575 cm”1; Ί (C-H):C=C trans 930 cm"1; N.M.R. (DMSO - d6) : 5,56 £ (d,NC-CH=), 7,78 & (d, =CH-S); JCH=CH(trans) = 16 Hz*
Menetelmä B:
Liuokseen, Jossa oli 70 % tioglykolihappoa (0,5 nil) Ja nat- 6 5 2 5 9 18 riumbikarbonaattia (0,8*+ mg) vedessä (50 ml) lisättiin /3-tosyyli--akrylonitriiliä (1,03 g) samalla hämmentäen. Seosta hämmennettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja suodatettiin. Liuos hapotettiin 20 %isella rikkihapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatiliä ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin /3-syano-etyleeni(trans)-tio-etikkahappoa (0,65 g, saanto 91 %).
Puhdistamalla muodostettu disykloheksyyliamiinisuola saatiin menetelmän A mukaan valmistetun tuotteen kanssa identtistä tuotetta.
Lähtöaineena käytetty /3-tosyyli-akrylonitriili valmistettiin saattamalla p-tolueenisulfiinihapon natriumsuola reagoimaan /3 --klooriakrylonitriilin kanssa dioksaanin, veden ja boorihapon seoksessa tunnetulla tavalla.
Esimerkki 2
Liuokseen, jossa oli /3-syano-etyleeni(cis)-tio-etikkahap-poa (1,M+ g) ja trietyyliamiinia (l,1* ml) vedettömässä asetonissa (80 ml) lisättiin muutamia tippoja N-metyylimorfoliinia.
Liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja sen jälkeen lisättiin, samalla hämmentäen, pivaloyylikloridia (1,22 ml) liuotettuna vedettömään asetoniin (20 ml). Seosta hämmennettiin 0° C:ssa 30 minuuttia ja sen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 7-amino-3- \(l-me tyyli --1,2,3,1+-tetratsol-5-yyli )-tioraetyyli] ^-kefem-^-karboksyyli-happoa (3,28 g) ja trietyyliamiinia (1,*+ ml) 50 %:sessa asetonissa (160 ml).
Lisäämisen jälkeen liuosta hämmennettiin 1 tunti 0° Crssa ja 19 6 5259 sen jälkeen 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Asetoni haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin veteen ja pestiin etyyliasetaatilla. Erottamisen Jälkeen vesipitoisen faasin päälle kaadettiin etyyliasetaattia ja pH saatettiin arvoon 2 20%:sella rikkihapolla.
Jäännös suodatettiin pois ja orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen; jäännös liuotettiin etyylieetteriin, jolloin saatiin 7-- j/3-syano-etyleeni (cis)-tio-asetamido]-3- jjl-metyyli-1,2,3A"'tetra‘t" sol-^-yylD-tiometyyir^-kefem-^-karboksyylihappoa (2,7 g; saanto 60%), sul.p. 113-115°C (haj.).
Analyysi.*
Saatu: C 39,78; H 3Λ3; N 21,*f0; S 20,78; C15Hl5N70lfS3 edellyttää c 39,80; H 3,33; N 21,60; S 21,20; U.V. (pH 7,^ fosfaattipuskuri): k s 273 ; E^cm = ^63,* T.L.C.: Rf = 0,60 (CHC13: CH^ 0H:HC00H = 160:1+0:20); I.R. (KBr): ^?(C=N) konjugoitu 2210 cm"1; ^(0=0) β -laktaami 1775 cm"1; ^(0=0) amidi 1680 cm”1; "V(C-N)+ S (N-H) sek.amidi IJhO cm’1; N.M.R. ppm (DMSO-d^); 3,68 (2H, q, 2-CH2)} 3,73 (2H, s,-S-£H2“C0); 3,9^ (3H, s,CH3-N); ^f,31 (2H, q, 3-CH2); 5,10 (1H, d, 6-H); 5.63 (1H, d-d, 7-H); 5,72 (1H, d, NC-CH=); 7.63 (1H, d, =CH-S) J^QKeig) = U Hz; 9,2 (1H, d, -CONH).
Lähtöaineena käytetty /3-syano-etyleeni(cis)-tio-etikkahappo valmistettiin seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa oli /3-karboksamido-etyleeni(cls)-tio-etikka-happoa (*f g) dimetyyliformamidi/etyylieetterissä (3:2 ; 100 ml) joka oli jäähdytetty 0°C:seen, lisättiin fosforipentakloridia (5,2 g) samalla hämmentäen Ja samalla kun lämpötila pidettiin välillä 8 - 10°C. Liuosta hämmennettiin sitten 2 tuntia 0 - 10°C:ssa.
Liuos kaadettiin Jäihin ja eetterikerros erotettiin; vesifaasi 20 6525 9 uutettiin b kertaa etyyliasetaatilla (*+χ50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten kuiviin enintään MD° C:n lämpötilassa, jolloin saatiin kellertävä öljy, joka liuotettiin metanoliin (10 ml). Saatuun liuokseen lisättiin stökiömetrinen määrä di-sykloheksyyliamiinia, jolloin /S -syano-etyleeni(cis)-tio-etikkahapon di-sykloheksyyliamiinisuola saostui, joka suodattamisen jälkeen pestiin toistuvasti etyylieetterillä (sul.p. I8O-I830).
Suola liuotettiin vesi/etyyliasetaattiin (5:7, 120 ml) 5°:ssa; liuos hapotettiin lisäämällä tipoittain ^0 $:sta fosforihappoa (10 ml). Saatu liuos uutettiin kolmesti etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kyllästettiin natriumkloridilla, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin/3--syano-etyleeni(cis)-tio-etikkahappoa (2,76 g, saanto 77%\ sul.p.90-92 C). Analyysi; Saatu; C ^1,70; H 3,63; N 9,6^; S 22,25; C5H5N02S edellyttää: c H 3,52; N 9,78; S 22,39; I.R. (KBr); 9(CsN) konjugoitu 2220 cm~d; V(C=0 happo 1720 em-^; N.M.R. (DMS0-d6;5A S(d, NC-CH=), 7Λ <S(d, =CH-S) JcH=CH(cis) = 10 Hz. Esimerkki 3
Liuokseen, jossa oli /3-karboksamido-etyleeni(trans)-tio-etikka-happoa (0,8lg) asetonitriili/dimetyyliformamidissa (2:1, 60 ml), lisättiin trietyyliamiinia (0,7 ml) ja 2 tippaa N-metyylimorfoliinia. Seos jäähdytettiin -5°C;seen ja siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli pivaloyylikloridia (0,61 ml) vedettömässä asetonitriilissä (10 ml) samalla hämmentäen. Hämmentämisen jälkeen 30 minuuttia -5°C;ssa lisättiin liuos, jossa oli 7-amino-3- ^(1-metyyli-l, 2, 3,^-tetratsol-5-yyli )-tio-metyylij-3-kefem-l+-karboksyylihappoa (1,6^ g) ja trietyyliamiinia (0,7®1) asetonitriili/vedessä (1:1, 7Omi) samalla kun lämpötila pidettiin n.0°C: ssa.
Seosta hämmennettiin 1 tunti 0° C:ssa sen jälkeen 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutettiin kuiviin; jäännös liuotettiin veteen ja päälle kaadettiin etyyliasetaattia ja pH saatettiin arvoon 2,5 VO^:sella fosforihapolla. Jäännöksen suodattamisen ja etyyliasetaatin erottamisen jälkeen orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Näin saatu raakatuote liuotettiin metanoli/asetoniin (1:1, 15 ml) ja kaadettiin tipoittain ei^LLeetteriin(200ml).
Hämmennettiin 2 tuntia ja suodatettiin, jolloin saatiin - -karboksamido-etyleeni (trans )-tio-asetamido"^-3- \(1-metyyli -1,2, 3, *+-tet-ratsol-5-yyli )-tiometyyli^-3-kefem-1+-karboksyylihappoa (1,18’ g; saanto 50%) sul.p. ll+6-l50°C (haj.)
Analyysi: Saatu: C 38, Mf; H 3,71; N 20,68; S 20,03 C15H17N7C5S3edellyttää: G 38’2* H 3’63» N 20,79, 3 20,»+; H.V. (pH 7tb fosfaattipuskuri): X maks = 270 mp; ^°cm ~ ^71; T.L.C.: Rf = 0,35 (CHCl^:GH^OH:HCOOH = 160:20:20); 21 65259 I.R. (KBr): ^ (C=0) ft -laktaami 1780 cm"1; •*9(C=0) happo I67O cm"1; ^(0-Ν)+ fS(N-H) sek.amidi 1560 cm"1.
Lähtöaineena käytetty ^-karboksamido-etyleeni(trans)-tio-etik-kahappo valmistettiin seuraavalla tavalla: liuokseen, jossa oli 70$:sta tioglykolihappoa (2,12 ml) 2N natriumhydroksidissa (20 ml), lisättiin trans-/b-kloori-akryyliamidia (2,11 g) annoksittain +5° C:ssa. Saatua liuosta hämmennettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa, pestiin etyyliasetaatilla; etyyliasetaatti erotettiin, vesifaasi hapotettiin 20$: sella rikkihapolla, jolloin saatiin /3 -karboksamido-etyleeni(trans)--tio-etikkahapon sakka (1,16 g; sul.p. 190°C).
Analyysi:
Saatu: C 37,19; H ^,35; N 8,60; S 19,78; <yir,N03S edellyttää C 37,25; H *+,37? N 8,69; S 19,89,· I.R. (KBr): V (N-H) NH2ryhmä 3^20,3290 cm"1; 9(C=0) happo I69O cm"1; ^(C-H) C=C(trans) 9^0 cm"1; N.M.R. ( DMS0 - d6 ) s 5,9 S Cd, -C0-CH=); 7,63 ^ (d, =CH-S); JCH=CH(trans) = l5»5 Ez'
Esimerkki h
Menettelemällä esimerkkiä 3 vastaavasti Ja saattamalla fi--karboksamido-etyleeni(cis)-tio-etikkahappo reagoimaan 7-amino-3-j (1--metyyli-l,2,3,lf-tetratsol-5-yyli )-tiometyyli ^-3-kefem-lf-karboksyyli-hapon kanssa saatiin 7-jV3-karboksamido-etyleeni(cis)-tio-asetamido]--3- |OL-rnetyyli-l, 2,3,i+-tetratsol-5-yyli )-tiometyyliQ-3-kefem-l+-kar-boksyylihappoa (saanto 65$, sul.p. 150°C (haj.).
Analyysi:
Saatu: C 38,35? H 3,72; N 20,1+3; S 20,17;
Cj^H-j^NyO^S^ edellyttää C 38,20; H 3,63? N 20,79? S 20,M); U.V. (pH 7Λ fosfaattipuskuri): A maks s 277 mja; E^cm = W? T.L.C.: Rf = 0,30 (CHC13:CH30H:HC00H = 160.-1+0:20),- I.R. (KBr): (C=0) β-laktaami 1775 cm"1; (C=0) konjugoitu amidi 1650 cm"1; >j)(C-N)+ ^ (N-H) sek.amidi 19*0 cm"1.
Lähtöaineena käytetty /3 -karboksamido-etyleeni(cis)-tio-etik-kahappo valmistettiin seuraavalla tavalla: liuokseen, jossa oli propio- 22 65259 liamidia (6,9 g) vedessä (20 ml), lisättiin liuos, jossa oli 70 #:sta tioglykolihappoa (10 ml) 20 $:sessa natriumhydroksidissa (18,9 ml) samalla hämmentäen noin 0°C:ssa. Liuosta hämmennettiin vielä tunti 0°C:ssa ja sen jälkeen yksi tunti huoneen lämpötilassa. Hämmentämisen loppupuolella liuos hapotettiin samalla hämmentäen stökiömetrisen määrän kanssa 70 $:sta perkloorihappoa. Jäähdyttämisen jälkeen noin 5-10°C:seen, kiinteä sakka suodatettiin, liuotettiin veteen (*f5 ml), hämmennettiin 10 minuuttia, suodatettiin ja kuivattiin.
Näin saatiin 12,6 g /3-karboksamido-etyleeni(cis)-tio-etikkaha-pon ja -karboksamido-etyleeni(trans)-tio-etikkahapon seosta (9:1).
Molempien happojen liukoisuus veteen on sama, ja hämmentämällä seos sopivan määrän kanssa vettä on mahdollista liuottaa trans-isomeeri kokonaan samalla kun noin 8/9-osa cis-isomeerista jää liukenematta ^puhdistusprosessia voidaan kontrolloida ohutkerroskromatografiällä (asetoni/ vesi/etikkahapolla 180:10:10)3 esimerkiksi pesemällä peräkkäin kolme kertaa (kahdesti 50 ml:11a vettä ja sen jälkeen 100 mltlla vettä) ja saatiin 10,9 g puhdasta cis-isomeeria (saanto 72 JO, sul.p. l80-l8l°C. Analyysi: Saatu: C 37,22; H !+,37; N 8,66; S 20,00; C^H7N03S edellyttää C 37,25; H »f,37; N 8,69; S 19,89; I.R. (KBr): V(N-H) -NH2ryhmä 3^50 3210 cm"1; 9(C=0) happo 1685 cm” ; 9(C=0) amidi 1625 cm"1; N.M.R. ( DMS0 - d6) : 3,^3 έ> (s, -S-CHg-); 5,9*+ S(d, -C0-CH=); 6,97 i(d, =CH-S); 7,16 i(d, -C0NH2); 12,00 3(br-s OH); JCH=CH(cis) = 10 Hz*
Esimerkki 5 Käyttämällä esimerkin 3 menetelmää mutta lähtemällä karboks-amido-etynyleeni-tio-etikkahaposta /3-karboksamido-etyleeni(trans)-tio--etikkahapon asemasta saatiin 7-(karboksamido-etynyleeni-tio-asetamido)--3~lil-nietyyli-l, 2, 3, l+-tetratsol-5-yyli)-tiometyylj3 -3-kefem-Li—karbok-syylihappoa (saanto b7 %).
Analyysi: Saatu: C 38,25; H 3,31» N 20,70; S 19,81; C15H15N7°5S3 edellyttää C 38,UO; H 3,27; N 20,90; S 20,05? I.R. (KBr): >^(0=0) /3-laktaami 1780 cm"1; (C-N + ^(N-H) sek.amidi 15^0 cm"1; U.V. (pH 7,^ fosfaattipuskuri) = λ = 270 mp ; T.L.C.: Rf = 0,30 (CHCly.CH^H: HG00H = 160:20:20).
65259 23
Esimerkki 6
Liuokseen, jossa oli syano-etynyleenl-merkapto-etikkahappoa (1,2 g) vedettömässä asetonissa (60 ml) ja trietyyliamiinissa (1,2^ ml) ja joka oli jäähdytetty -10°C:seen, lisättiin isobutyylikloroformaat-tia (1,7 ml) liuotettuna vedettömään asetoniin (16 ml) samalla hämmentäen. Hämmentämistä jatkettiin 30 minuuttia -10° C:ssa ja sen jälkeen seos jäähdytettiin -30°C:seen.
Sen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 7-amino-3- i"(l-metyyli--1,2,3,*+-tetratsol-5-yyli)-tiometyyliJ -3-kefem-i+-karboksyylihappoa (2,8 g) ja trietyyliamiinia (^ ml) 50 $:sessa asetonissa (120 ml) ja saatua seosta hämmennettiin yksi tunti -20° - -30° C:n lämpötilassa ja sen jälkeen yksi tunti -5° - 0° C:n lämpötilassa ja sitten 3 tuntia huoneen lämpötilassa.
Asetoni suodatettiin pois ja haihdutettiin tyhjössä; jäännös liuotettiin veteen (200 ml) ja uutettiin etyylieetterillä (2 x 100 ml). Erottamisen jälkeen vesiliuos saatettiin pH-arvoon 2,5 10 %x sella kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, väkevöitiin pieneen tilavuuteen ja kaadettiin sykloheksaanlin, jolloin saatiin 7-(syano- etynyleeni-tio-asetamido)-3- jjl-metyyli-1,2,3,l+-tetratsol-5‘*yyli)- -tioraetyyli^-3-kefem-l+-karboksyylihappoa;
Analyysi:
Saatu: C 39,60; H 3,01; N 21,50; S 21,01;
Cl5Hl6N70lfS3 edellyttää c 39,90; H 2,91; N 21,70; S 21,30; U.V. (pH 7,^ fosfaattipuskuri) * λ makg = 273 T.L.C.: Rf = 0,58 (CHCl^CH^OHsHCOOH = l60:>+0*20)j I.R. (KBr): V (CsN) konjugoitunut 2210 cnf1 V(C=0) /3-laktaami 1775 cm-1 V(C=0) sek.amidi 1680 cm-^ r · 65259 24
Menettelemällä vastaavalla tavalla valmistettiin 7-(syano--etynyleeni-tio-asetamido)-kefalosporaanihappo;
Analyysi:
Saatu: C i+5,Vl; H 3,^2; N 10,1+0; 3 l6,01 ^15^13^3^6^2 C i+5,60; H 3,31; N 10,6^; S 16,2 UV (fosfaattipuskuri pH 7,^): )s ma^s = 270 mu ; TLC.: Rf = 0,60 (CHClyCH^OHsHCOOH = 160·Λ0:20) ; IR (KBr): ^ (C=0) -laktaami 1780 cm"1; V (C=N) konjugoitunut 2220 cm"1; V(C=0) sek.amidi 1715 cm"1.
Esimerkki 7
Liuokseen, Jossa oli /3-syano-etyleeni(cis)-tio-etikka-happoa (1,M+ g) Ja trietyyliamiinia (l,1* ml) vedettömässä asetonissa (80 ml), lisättiin muutamia tippoja N-metvylimorfoliinia. Jäähdyttämisen Jälkeen 0°C:seen lisättiin liuos, Jossa oli piva-loyylikloridia (1,22 ml) vedettömässä asetonissa (20 ml) samalla hämmentäen. Seosta hämmennettiin 30 minuuttia 0° C:ssa Ja sen Jälkeen lisättiin liuos, Jossa oli 7-amino-3-]j(l-metyyii--1,3,1+-triatsol-2-yyli)-tiometyyliT[-3-kefem-1+- ! · 25 6 5259 -karboksyylihappoa (3,26 g) ja trietyyliamiinia (l,1* ml) 50 $:sessa ase tonissa (160 ml). Lisäämisen jälkeen hämmennettiin yksi tunti 0°C:ssa ja sen jälkeen 2 tuntia huoneen lämpötilassa.
Asetoni haihdutettiin tyhjössä, jäännös liuotettiin veteen ja pestiin etyyliasetaatilla. Faasien erottamisen jälkeen vesifaasin päälle kaadettiin etyyliasetaattia ja pH säädettiin arvoon 2 20 $:sella rikkihapolla. Jäännös suodatettiin pois ja orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen; jäännös liuote.ttiin etyylieetteriin. Suodattamalla saatiin 7~ j/3-syano--etyleeni (cis)-tio-asetamido]-3- |^(l-metyyli-l,3,lt-triatsol-2-yyli )--tiometyyli]-3-kefem-1+-karboksyylihappoa (2,5 g; saanto 55%) sul.p. 125-130°C (haj.).
Analyysi:
Saatu: C ^2,77; H 3,96; N 18,27; S 20,87;
Cl6Hi6N6\S3 edellyttää C ^2,50; H 3,56; N 18,60; S 21,20; U.V. (pH 7fb fosfaattipuskuri): Amaks = 267 mji; E^cm s ^58; T. L.C. : Rf = 0,32 (CHCly C^OH.-HCOOH = I60:lf0:20); I.R. (KBr): (C=N) konjugoitu 2215 cm”"1·; ^(C=0) ^-laktaami 1775 cm”1; ^(0=0) sek.amidi 1675 cm”1.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä: ' « 7- ^/3-syano-etyleeni (trans)-tio-asetamidcT|-3-yO--nietyyli-l,3,l+-triat- sol - 2-yyli) - ti ome tyyli] -3-kef em-U-karboksyylihappo, suli p. 1 Z]-> 131°C (haj .) ;
Analyysi:
Saatu: C *f2,82; H 3,67; N 18,33; S 20,73;
Cl6Hl6N6°lfS3 edellyttää C ^2,50; H 3,56; N 18,60; S 21,20; U. V. (pH 7,1* fosfaattipuskuri): ^maks = 267 mji; T.L. C.: Rf = 0,28 (CHCl^: CH30H:HC00H = I60:if0:20); I.R. (KBr): V (C=N) konjugoitu 2215 cm”1: V(C=0) ./3-laktsami 1775 cm”1; ^(0=0) sek.amidi 1675 cm”1.
7-|/3-syano-etyleeni(cis)-tio-asetamido}-3- 5-metyyli-l,3,4-triatsol--2-yyli)-tiometyyli]-3-kefem-4-karboksyylihappo;
Analyysi: Saatu: C *+2,63; H 3,73; N 18,40; S 20,91; C16H16N6°4S3 edellyttää c **2,50; H 3,56; N 18,60; S 21,20.
65259 26
Esimerkki 8
Liuokseen, Jossa oli 7-amino-3-^(1-metyyli-1,2,3,lf-tetratsol--5-yyli)-tiometyyli^-3-kefera-lf-karboksyylihappoa (3,28 g) Ja natriumbikarbonaattia (2 g) 50 #:sessa vesipitoisessa asetonissa (60 ml), Joka oli Jäähdytetty 0°C:seen, lisättiin liuos, Jossa oli 2,18 g /3--syano-etyleeni(trans)-tio-etikkahappokloridia (saatu haposta reaktiolla oksalyylikloridin kanssa dimetyyliformamidissa 0° C:ssa) asetonissa (30 ml) samalla hämmentäen. Seosta hämmennettiin 20 minuuttia 0--5° C:n lämpötilassa. Asetoni haihdutettiin pois, etyyliasetaattia lisättiin saatuun vesiliuokseen, Joka sitten hapotettiin 8 #:sella kloorivetyhapolla pH-arvoon 2. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös käsiteltiin etyylieetteril-lä ja suodatettiin, jolloin saatiin 7-j/3-syano-etyleeni(trans)-tio--asetamido]-3- ](l-metyyli-1,2,3, tetrat soi-5-; yyli )-tiometyyli] -3--kefem-1*— karboksyylihappoa (2,3 g) sul.p. 118-120°C (haj.). Tämän . yhdisteen mikroanalyysi-, UV-, TLC-, IR- ja NMR-arvot olivat identtiset esimerkissä 1 esitettyjen arvojen kanssa. Menettelemällä vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös muut edellisissä esimerkeissä mainitut yhdisteet.
Esimerkki 9
Liuokseen, jossa oli 7- (bromi-asetamido)-3-^0,-metyyli-1,2,3,*f--tetratsol-5-yyli)-tiometyyli| -3-kefem-l+-karboksyylihappoa (^,^5 g) metyleenikloridissa (50 ml) lisättiin trietyyliamiinia (2,8 ml). Hämmennettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin trans-l-syano-2-merkapto-etyleenia (0,85 g) ja seosta hämmennettiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Muodostunut sakka suodatettiin pois; orgaaninen liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etyylieetteriin, jolloin saatiin -syano-etyleeni (trans)-tio-asetamido]-3-|j(l-metyyli-l, 2,3,l*-tetratsol--5“yyli)-tiometyyli|-3-kefem-1+-karboksyylihappoa (3,8 g), sulp. II8--120°C (haj.), tämän yhdisteen mikroanalyysi-, UV-, TLC-, IR-, ja NMR-arvot olivat samat kuin esimerkissä 1 esitetyt.
Menettelemällä vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös muut edellisissä esimerkeissä esitetyt keksinnön mukaiset yhdisteet.
Lähtöaineena käytetty 7-(bromi-asetamido)-3-^(l-metyyli--1,2,3,lf-tetratsol-5-yyli )-tiometyyli] -3-kefem-lf-karboksyylihappo valmistettiin saattamalla bromiasetyylibromidi tunnettuun tapaan reagoimaan 7-amino-3- [CL-metyyli-l, 2,3,lf-tetratsol-5-yyli )-tiometyylij --3“kefem-lf-karboksyylihapon kanssa.
65259 27
Esimerkki 10
Liuokseen, jossa oli 7-(merkapto-asetamido)-3“ joL-metyyli--1,2, 3,*+-tetratsol-5-yyli )-tiome tyyli] ^-kefem-^-karboksyylihappoa 8+, 22 g) metyleenikloridissa (70 ml) lisättiin trietyyliamiinia (2,8 ml). Seosta hämmennettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä Jälkeen lisättiin trans-/3-kloori-akrylonitriiliä (0,87 g) liuotettuna metyleenikloridiin (15 ml).
Hämmennettiin b tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen muodostunut sakka suodatettiin pois ja orgaaninen liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä,· jäännös liuotettiin etyy-lieetteriin, jolloin saatiin 7- \/3-syano-etyleeni (trans)-tio-asetamidö]--3- ]ll-metyyli-l, 2,3,l+-tetratsol-5-yyi'i)-tiometyyliJ -3-kefem-l+-karbok-syylihappoa (3,6 g), sul.p. 118-120°C (haj.), tämän yhdisteen mikro-analyysi-, UV-, TLC-, IR- ja NMR-arvot olivat samat kuin esimerkissä 1 esitetyt.
Menettelemällä vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös muut edellisissä esimerkeissä mainitut keksinnön mukaiset yhdisteet. Esimerkki 11
Liuokseen, jossa oli 7-]/3-syano-etyleeni(cis)-tio-asetaraido]--kefalosporaanihapon natriumsuolaa 8+,19 g) asetonissa 8+0 ml)pH 7 fosfaattipuskurissa (200 ml) lisättiin 5-roerkapto-l-metyyli-l,2,3,*+--tetratsolia (1,3 g) ja natriumbikarbonaattia (1,8*+ g) ja seosta hämmennettiin 6 tuntia 60° C:ssa. Jäähdytettiin, päälle kaadettiin etyyliasetaattia ja hapotettiin sitten 10 %:sella kloorivetyhapolla pH--arvoon 2. Kakslfaasisysteemi suodatettiin ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaasi säädettiin pH-arvoon ^,5 10#:sella ammoniumhydraatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla; uutteet pestiin vedellä, kuivattiin Ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 7-j/3-syano-etyleeni(cis)--tio-asetamido]-3~ |(l-metyyli-l,2,3,M-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli]--3-kefem-1+-karboksyylihappoa (saanto 65 %) sul.p. 113-H5°C (haj.); tämän yhdisteen mikroanalyysi-, UV-, TLC-, IR- ja NMR-arvot ovat samat kuin esimerkissä 2 mainitut.
Menettelemällä vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös muut -edellisissä esimerkeissä mainitut keksinnön mukaiset yhdisteet.
Esimerkki 12
Liuokseen, jossa oli/3-syano-etyleeni(cis)-tio-etikkahappoa (1,M+ g) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (50 ml), lisättiin disyklo-heksyylikarbodi-imidia (2,1 g) ja seosta hämmennettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tähän seokseen lisättiin liuos, jossa oli 7-amino-3- j(l-metyyli-1,2,3,l+-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli] -3- 65259 28 -kefem-^-karboksyylihappoa (3,28 g) ja natriumbikarbonaattia (0,8*+ g) tetrahydrofuraani/vedessä (1:1$ 60 ml). Hämmennettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen tetrahydrofuraani haihdutettiin tyhjössä; jäännös liuotettiin veteen ja disykloheksyyli-virtsa-aine suodatettiin pois. Suodoksen päälle kaadettiin etyyliasetaattia, hapotettiin 20 %: sella rikkihapolla pH-arvoon 2,5» orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, haihdutettiin pieneen tilavuuteen ja sen jälkeen lisättiin etyylieetteriä jolloin saatiin kiinteä aine, joka suodatettiin ja hämmennettiin etyylieetterin kanssa jolloin saatiin 7-j/3-syano--etyleeni(cis)-tio-asetamido] -3- ^j(l-metyyli-l, 2,3,l+-tetratsol-5-yyli)--tiometyyli]-3-kefem-lf-karboksyylihappoa, sul.p. 113-H5°C (haj.); tämän yhdisteen mikroanalyysi-, UV-, TLC-, IR- ja NMR-arvot ovat samat kuin esimerkissä 2 esitetyt.
Menettelemällä vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös muut edellisissä esimerkeissä esitetyt keksinnön mukaiset yhdisteet. Esimerkki 13 7-[/3-syano-etyleeni (cis)-tio-asetamido\-3- \(1 -me tyyli --1,2,3,l+-tetratsol-5-yyli)-tiometyyir\-3-kefem-l+-karboksyylihapon (^+, 53 g) vesipitoiseen suspensioon (80 ml) lisättiin stökiömetrinen määrä natriumbikarbonaattia jolloin yhdiste liukeni täydellisesti. Tämä liuos lyofilisoitiin sitten, jolloin saatiin 7-j/3-syano-etyleeni-(cis )-tio-asetamido^-3- ^(1-metyyli-l, 2, 3,*+-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli] -3-kefera-1+-karboksyylihapon natriumsuolaa;
Analyysi:
Saatu: C 37,71; H 2,*+3; N 20,55; S 20,15; Na *+,75;
Cl5Hl*+N7°l+S3Na edellyttää C 37,88; H 2,39} N 20,62-; S 20,23; Na k,83; I.R. (KBr) ^ (C=C) konjugöitunut 2210 cm"1 V (0=0) /3-laktaami 1775 cm"1 V(C=0) sek.amidi I67O cm”1 V(C-N) + <£(N-H) sek.amidi 15^0 cm"1.
Esimerkki 1^-
Liuokseen, jossa oli 7-^/3-syano-etyleeni(cis)-tio-asetamido|--3“ 1-metyyli-1,2, 3, *+-tetratsol-5-yyli )-tiometyyl:Q-3-kefem-1+-karbok- syylihappoa (1,13 g) etyyliasetaatissa (30 ml) lisättiin stökiömetrinen määrä natrium-2-etyyli-heksanoaatin 30 #:sta isopropyylialkoholi-liuosta. Hämmennettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seos laimennettiin petrolieetterillä ja saatu sakka suodatettiin jolloin saatiin 7-^/3-syano-etyleenl(cis)-tio-asetamido|-3- \^1-me tyyli- 65259 29 -l,2,3,^-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli3-3-kefem-^-karboksyylihapon nat-riurasuolaa;
Analyysi:
Saatu: C 37,71,* H 2,1+3; N 20,55; S 20,15,* Na 75; °ΐ5Η1^Ν7°^δ3Νδ1 edell7ttää G 37,88; H 2,39; N 20,62; S 20,2-3; Na 83; I.R. (KBr) V* (CsC) konjugoitunut 2210 cm"1 V(C=0) /3-iaktaami 1775 cm"1 'ί (C=0) sek.amidi I67O cm"1 9(C-N) + <5(N-H) sek.amidi 15I+O cm"1.
Esimerkki 15
Menettelemällä esimerkin 2 mukaisesti ja saattamalla /3-syano--etyleeni(cis)-tio-etikkahappo reagoimaan 7-arnino-kefalosporaanihapon kanssa saatiin 7-j/3-syano-etyleeni(cis)-tio-asetamido]-kefalosporaani-happoa (saanto 70 #), sul.p. 132-13^0 (haj.).
Analyysi:
Saatu: C 1+5,15; H 3,93; N 10,33; S 15,99; C15Hi5N3°6s2 edellyttää c ^5,32; H 3,80; N 10,57; S 16,13.
Claims (2)
- 65259 30 PATENTTIVAATIMUS Menetelmä terapeuttisesti tehokkaan 7-asyyliamido-3-kefem-4--karboksyylihappojohdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava (I) on Z-A-S-CH,-C-NH---,/3''''! ä I 0*-N-\^LcH2-B (I> X jossa Z on syano tai karbamoyyli; A on trans-CH=CH-, cis-CH=CH- tai -C = C- ; B on -0-C0-CH3 tai -S-Het, jossa Het on jokin seuraavista ryhmistä N-N N-N Il II . Il II -C N tai -C^ , jossa toinen ryhmistä ja R^ on vety ja n-ch3 n-r2 toinen on metyyli; X on vapaa karboksiryhmä, sekä kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti tai eläinlääke-tieteellisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että a) yhdiste, jonka kaava (II) on / S v. NH2-j-f -N CH2-B (II) X jossa B ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdannainen, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka kaava (III) on z-a-s-ch2-cooh (III) jossa Z ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava (IV) on Y-CH0-C-NH—---f2 J! 1 (iv) &-N “V8 i 31 65259 jossa B ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, tai sen suola, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava (V) on Z-A-SH (V) jossa Z ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, tai c) yhdiste, jonka kaava (VI) on S HS-CH -C-NH—;------/ ^2 JI I (VI) oi---N^^-CH2B X jossa B ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdannainen, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava (VII) on Z-A-Y' (VII) jossa Z ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Y' on halogeeni, tai d) yhdiste, jonka kaava (VIII) on Z-A-S-CH--C-NH-f Il I (VIII) 0 ^/x-CHo-0-C-CHo o Ύ 2 II 3 X 0 jossa Z, A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava (IX) on H-B (IX) jossa B on -S-Het, jossa Het tarkoittaa saunaa kuin edellä, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa B on -S-Het, jossa Het tarkoittaa samaa kuin edellä, ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti tai eläinlääketieteellisestä hyväksyttäväksi suolaksi ja/tai haluttaessa vapautetaan vapaa yhdiste suolasta. i 32 65259 Förfarande för framstälining av ett terapeutiskt aktivt derivat av 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylsyra med formeln (I) Z-A-S-CH0-C-NH—-Ί 2 n -I 0 y/--N _ CH2-B : (I) o X" ' i vilken Z är cyano eller karbamoyl; A är trans-CH=CH-, cis-CH=CH- eller -C=C- \ B är -O-CO-CHg eller -S-Het, i vilken Het är en av följande grupper N N N-N 11 |t II n -C N eller -C d-R. » i vilken den ena av R, och R0 är väte \ / \ / 1 12 N-CHg N-R2 och den andra är metyli X är en fri karboxigrupp, och farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt acceptabla salter av föreningen med formeln (I)» kännetecknat därav, att a) en förening med formeln (II) NH_
- 2 I | a*—n^^J-ch2-b (id X i vilken B och X betecknar detsamma som ovan, eller ett reaktivt derivat därav, omsättes med en syra med formeln (III) z-a-s-ch2-cooh (III) i vilken Z och A betecknar detsamma som ovan, eller med ett reaktivt derivat därav, eller b) en förening med formeln (IV) / S \ Y-CH0-C-NH--f 2 (I I (IV)0 -N\^-ch2’B X ti
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2017377 | 1977-02-11 | ||
| IT20173/77A IT1075277B (it) | 1977-02-11 | 1977-02-11 | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772411A FI772411A (fi) | 1978-08-12 |
| FI65259B true FI65259B (fi) | 1983-12-30 |
| FI65259C FI65259C (fi) | 1984-04-10 |
Family
ID=11164407
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772411A FI65259C (fi) | 1977-02-11 | 1977-08-10 | Foerfarande foer framstaellning av omaettade derivat av 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylsyra |
| FI780437A FI780437A (fi) | 1977-02-11 | 1978-02-10 | Foerfarande foer framstaellning av heteromonocykliska och heterobicykliska derivat av omaettad 7-acylamido-3-kefem-karboxyl-syra |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780437A FI780437A (fi) | 1977-02-11 | 1978-02-10 | Foerfarande foer framstaellning av heteromonocykliska och heterobicykliska derivat av omaettad 7-acylamido-3-kefem-karboxyl-syra |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4154830A (fi) |
| JP (2) | JPS5398991A (fi) |
| AT (2) | AT355206B (fi) |
| AU (2) | AU512934B2 (fi) |
| BE (2) | BE858433A (fi) |
| CA (2) | CA1103237A (fi) |
| CH (3) | CH632513A5 (fi) |
| CS (3) | CS196381B2 (fi) |
| CY (1) | CY1234A (fi) |
| DE (2) | DE2736471A1 (fi) |
| DK (2) | DK155944C (fi) |
| FI (2) | FI65259C (fi) |
| FR (3) | FR2380285A1 (fi) |
| GB (4) | GB1590610A (fi) |
| GR (2) | GR71901B (fi) |
| HK (1) | HK55284A (fi) |
| HU (2) | HU177596B (fi) |
| IL (3) | IL52708A0 (fi) |
| IT (1) | IT1075277B (fi) |
| MY (1) | MY8500446A (fi) |
| NL (2) | NL7708943A (fi) |
| NO (4) | NO152654C (fi) |
| NZ (2) | NZ184889A (fi) |
| PH (1) | PH16946A (fi) |
| SE (4) | SE7709002L (fi) |
| SG (1) | SG9484G (fi) |
| SU (4) | SU845788A3 (fi) |
| YU (1) | YU40307B (fi) |
| ZA (2) | ZA774835B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1075277B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Erba Carlo Spa | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
| JPS5593413A (en) * | 1979-01-11 | 1980-07-15 | Osaka Gas Co Ltd | Lining method for inner surface of pipe |
| US4331666A (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-25 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4420477A (en) * | 1979-11-30 | 1983-12-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4405617A (en) * | 1980-02-11 | 1983-09-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(Propynyltetrazol)thiomethyl-3-cephems |
| GB2076803B (en) * | 1980-05-16 | 1984-02-08 | Erba Farmitalia | Substituted 7-(a-oxy-imino-acetamido)-cephalosporins and process for their preparation |
| GB2186875A (en) * | 1983-10-31 | 1987-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| EP0225634B1 (en) * | 1985-12-13 | 1994-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibacterial compounds, their production and use |
| JPH0544294Y2 (fi) * | 1986-06-10 | 1993-11-10 | ||
| US5198445A (en) * | 1990-01-12 | 1993-03-30 | The Dow Chemical Company | Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as industrial antimicrobials |
| US5126349A (en) * | 1990-01-12 | 1992-06-30 | The Dow Chemical Company | Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as an industrial antimicrobial |
| CA2073458A1 (en) * | 1990-01-12 | 1991-07-13 | Connie I. Deford | Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as an industrial antimicrobial |
| US5155119A (en) * | 1992-03-05 | 1992-10-13 | The Dow Chemical Company | 3-(2-pyridinylthio)-N-oxide, 2-halo-2-propenenitrile compounds useful as antimicrobials |
| US5157051A (en) * | 1992-03-05 | 1992-10-20 | The Dow Chemical Company | Composition and use of 3-thiocyano-2-halo-2-propenenitriles as antimicrobial agents |
| US5206227A (en) * | 1992-06-02 | 1993-04-27 | The Dow Chemical Company | Composition and use of phosphonic acid, (2-halo-2-cyanoethenyl)-dialkyl esters as antimicrobials |
| JP3115455B2 (ja) * | 1992-12-18 | 2000-12-04 | 明治製菓株式会社 | 新規セファロスポリン誘導体 |
| SE9802974D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | New crystalline forms |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1075277B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Erba Carlo Spa | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
| GB1478055A (en) * | 1973-07-27 | 1977-06-29 | Erba Carlo Spa | Cephalosporin compounds |
| US3883520A (en) * | 1973-08-17 | 1975-05-13 | Smithkline Corp | Substituted mercaptoacetamidocephalosporins |
| FI761035A (fi) * | 1975-04-21 | 1976-10-22 | Erba Carlo Spa | |
| ZA767084B (en) * | 1975-12-16 | 1977-10-26 | Erba Carlo Spa | Thiadiazolyl derivatives of 7-acylamido 3-cephem-4-carboxylic acid and process for their preparation |
| US4057631A (en) * | 1976-09-02 | 1977-11-08 | Smithkline Corporation | 7-(α-Substituted phenylacetamido)-3-(1-carboxymethylthioethyltetrazolyl-5-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
| US4079134A (en) * | 1976-09-24 | 1978-03-14 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
-
1977
- 1977-02-11 IT IT20173/77A patent/IT1075277B/it active
- 1977-08-08 US US05/822,638 patent/US4154830A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-08 NO NO772779A patent/NO152654C/no unknown
- 1977-08-08 DK DK353577A patent/DK155944C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-08-09 SE SE7709002A patent/SE7709002L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-09 CY CY1234A patent/CY1234A/xx unknown
- 1977-08-09 GB GB43324/79A patent/GB1590610A/en not_active Expired
- 1977-08-09 GB GB33418/77A patent/GB1582295A/en not_active Expired
- 1977-08-10 FI FI772411A patent/FI65259C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-10 NZ NZ184889A patent/NZ184889A/xx unknown
- 1977-08-10 CA CA284,460A patent/CA1103237A/en not_active Expired
- 1977-08-10 ZA ZA00774835A patent/ZA774835B/xx unknown
- 1977-08-10 HU HU77EA176A patent/HU177596B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-08-11 GR GR54135A patent/GR71901B/el unknown
- 1977-08-11 AT AT585677A patent/AT355206B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-11 CH CH984577A patent/CH632513A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-11 CS CS775327A patent/CS196381B2/cs unknown
- 1977-08-12 NL NL7708943A patent/NL7708943A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-12 AU AU27865/77A patent/AU512934B2/en not_active Expired
- 1977-08-12 FR FR7724952A patent/FR2380285A1/fr active Granted
- 1977-08-12 DE DE19772736471 patent/DE2736471A1/de active Granted
- 1977-08-12 IL IL52708A patent/IL52708A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-13 JP JP9742077A patent/JPS5398991A/ja active Granted
- 1977-08-22 SU SU772516753A patent/SU845788A3/ru active
- 1977-09-06 BE BE180695A patent/BE858433A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-06 YU YU2109/77A patent/YU40307B/xx unknown
-
1978
- 1978-01-09 NO NO780074A patent/NO780074L/no unknown
- 1978-01-10 DK DK11578A patent/DK11578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-01-11 US US05/868,665 patent/US4172892A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-11 SE SE7800292A patent/SE7800292L/xx unknown
- 1978-01-11 ZA ZA00780181A patent/ZA78181B/xx unknown
- 1978-01-11 GB GB1121/78A patent/GB1597261A/en not_active Expired
- 1978-01-11 GB GB4691/80A patent/GB1597262A/en not_active Expired
- 1978-01-12 HU HU78EA182A patent/HU178918B/hu unknown
- 1978-01-13 NL NL7800443A patent/NL7800443A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-16 AU AU32476/78A patent/AU513444B2/en not_active Expired
- 1978-01-16 DE DE19782801644 patent/DE2801644A1/de not_active Withdrawn
- 1978-01-17 CS CS78331A patent/CS199713B2/cs unknown
- 1978-01-17 CS CS788042A patent/CS199714B2/cs unknown
- 1978-01-17 NZ NZ186236A patent/NZ186236A/xx unknown
- 1978-01-17 IL IL53830A patent/IL53830A/xx unknown
- 1978-01-17 AT AT32778A patent/AT356270B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-19 GR GR55208A patent/GR72589B/el unknown
- 1978-01-20 PH PH20693A patent/PH16946A/en unknown
- 1978-01-24 FR FR7801928A patent/FR2384783A1/fr active Granted
- 1978-01-26 JP JP676978A patent/JPS53121788A/ja active Pending
- 1978-02-03 BE BE184877A patent/BE863625A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 CA CA296,689A patent/CA1108603A/en not_active Expired
- 1978-02-10 SU SU782578100A patent/SU856388A3/ru active
- 1978-02-10 CH CH153278A patent/CH636359A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 FI FI780437A patent/FI780437A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-07-28 SU SU782640405A patent/SU753361A3/ru active
-
1979
- 1979-04-26 SU SU792759905A patent/SU904524A3/ru active
- 1979-12-14 NO NO794101A patent/NO794101L/no unknown
-
1980
- 1980-01-08 SE SE8000110A patent/SE446536B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-24 CH CH58280A patent/CH634330A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 NO NO800239A patent/NO800239L/no unknown
- 1980-03-05 IL IL59527A patent/IL59527A0/xx unknown
- 1980-03-07 FR FR8005220A patent/FR2445834A1/fr active Granted
- 1980-04-18 SE SE8002904A patent/SE8002904L/sv not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-08-21 US US06/295,074 patent/US4388314A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-02-06 SG SG94/84A patent/SG9484G/en unknown
- 1984-07-19 HK HK552/84A patent/HK55284A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY446/85A patent/MY8500446A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65259B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av omaettade derivat av 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylsyra | |
| EP0189287B1 (en) | Novel b-lactam antibiotics | |
| US4966900A (en) | Cephalosporin β-lactam compound and medicinal composition | |
| FI63586C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
| HU186289B (en) | Process for preparing 7-/cyylisted!-guanidino-cef-3-em compounds | |
| GB2076801A (en) | alpha , beta -Disubstituted Acrylamido Cephalosporins | |
| US4331666A (en) | 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| IE881280L (en) | Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents | |
| US4358448A (en) | N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents | |
| US3850916A (en) | 7-amino-3-(s-(1,2,3-triazole-5-yl)-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and salts thereof | |
| GB2076803A (en) | Substituted 7-(???-oxy-imino- acetamido)-cephalosporins and process for their preparation | |
| KR870000611B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| GB2045233A (en) | Unsaturated 3-heterocyclyl- thiomethyl-7???-methoxy-7???- acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid derivatives | |
| CA1067893A (en) | Penicillin derivative, its preparation and use | |
| KR810001427B1 (ko) | 불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| Nannini et al. | CEPHALOSPORINS. II SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF NEW 7-VINYLENETHIOACETAMIDO AND THIOACRYLAMIDO CEPHALOSPORINS | |
| GB2065098A (en) | N-substituted Thiazolyl Derivatives of 7-amino- cephalosporanic Acid | |
| KR810001962B1 (ko) | 불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산의 헤테로모노사이클 및 헤테로바이사이클 유도체의 제조방법 | |
| EP0091130A2 (en) | Cephalosporin derivatives, process for preparing and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| CS196382B2 (cs) | Způsob výroby nenasycených derivátů kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylove | |
| CS199669B2 (en) | Method of producing derivatives of 7 beta-aryl-malonamido-3-substituted thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| JPS6043075B2 (ja) | 新規なセフアロスポリン類及びその製法 | |
| JPS6043074B2 (ja) | 新規セフアロスポリン類およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L |