CS199713B2 - Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid - Google Patents

Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid Download PDF

Info

Publication number
CS199713B2
CS199713B2 CS78331A CS33178A CS199713B2 CS 199713 B2 CS199713 B2 CS 199713B2 CS 78331 A CS78331 A CS 78331A CS 33178 A CS33178 A CS 33178A CS 199713 B2 CS199713 B2 CS 199713B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
defined above
group
formula
coor
alkyl
Prior art date
Application number
CS78331A
Other languages
English (en)
Inventor
Giuliano Nannini
Ettore Perrone
Dino Severino
Giuseppe Meinardi
Gisella Monti
Alberta Bianchi
Angelo Forgione
Carlo Confalonieri
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of CS199713B2 publication Critical patent/CS199713B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/28—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an aliphatic carboxylic acid, which is substituted by hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby heteromonocyklických a heterobicyklických derivátů nenasycené kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylové
Tento· vynález se týká způsobu výroby heteromonocyklických a heterobicyklických derivátů nenasycené kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylové.
Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorce I
vé kterém
Z znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu nebo skupinu —COOR, kde R značí vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
A znamená přímý nebo rozvětvený nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován jedním nebo několika substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující
a) hydroxyskupinu,
b) halogen,
c) kyanoskupinu,
d) —COOR, kde R má shora uvedený význam,
e) —COR, kde R má shora uvedený význam,
f) R1—SO2—, kde Ri znamená alkyl s 1 až 6 att^imy uhllku,
g)
R2 /
-N , \
R3 kde každý ze zbytků R2 a R3·, které jisou stejné nebo rozdílné, značí vodík nebo· alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R2 a R3 tvoří spolu s atomem dusíku heteromonocykiiclký nasycený nebo nenasycený kruh o pěti nebo šesti atomech, který popřípadě obsahuje druhý heteroatom· vybraný ze skupiny zahrnující dusík, síru a ' kyslík,
h) —NH—C—NH—C—NHz ,
O NH
i) —NH—C-NHR ,
II o
kde R má shora uvedený význam,
4
X znamená volnou karboxylovou skupinu nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu obecného vzorce —COOM, v němž M je zbytek —CH—O—C—Rd ,
I. II
R3* O nebo —CH—Q—C—O—Rs ,
Rs‘ O v nichž Rs‘ značí atom vodíku nebo Ci_6alkyl, Q je atom kyslíku nebo skupina NH, R4 je Ci_6al'kyl, popřípadě substituovaný alespoň jednou aminoskupinou, která je popřípadě substituovaná, nebo aralkyl, například benzyl, substituovaný alespoň jednou aminoskupinou, která je popřípadě substituovaná, například Rd značí —Ci_ «alkyl—NH—СНз,
“СHnahoa Rs značí Cj_6alkyl, fenyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl, pyrldyl, indanyl nebo benzyl,
В znamená 1. tetrazolylový zbytek, který je substituován a‘j alkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, b*) alkenylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, c‘] —CHzCN,
ď)
Rz
Z
-(CH2]n-N \
R3 kde n představuje nulu nebo celé číslo od 1 do 3 a Rz a R3 mají shora uvedený význam, e‘j —(CHz)n—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, f‘) —CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam, g‘j — (CHzjn—CO—NH2, kde n má shora uvedený význam, h‘j —CHž—CH=NO—CHz—COOR, kde R má shora uvedený význam, i‘j —CH=CH—C0NH2, l‘j — (CH2)n—SO3H, kde n má shora uvedený význam, m‘j —CH=CH—SO3H,
2. thiadíazolylový zbytek, který je substituován a“) alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, b“) kyanoskupinou, c“) hydroxyskupinou, d“) alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, e“) —CH2CN, f“) karbamoylovou skupinou, g“) —SR, kde R má shora uvedený význam, h“) —SO2R, kde R má shora uvedený význam, i“) Ri—SO2—NH—, kde Ri má shora uvedený význam,
1“)
Rž Z -(CH2)n-N , \ Rs kde n, Rz a R3 mají shora uvedený význam, m“) — (CHzjn-COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, n“) —CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam, o“) — NH—CONHž— , p“) —CHz—CONHž, q“) —NH—CHz—COOR, kde R má shora uvedený význam, r“) —NH—CO—(CH2jn—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, s“) —NH—CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam, t“) —CH=CH—CONHž, u“) — (CH2)n—SO3H, kde n má shora uvedený význam, v“) —CH=CH—SO3H, z“) —NH—CO—CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam,
3; heteroblcyklický kruh obsahující alespoň dvě dvojné vazby, ve kterém každý z kondenzovaných heteromonocyiklickýclh kruhů, které jsou stejné nebo rozdílné, tvoří heteromonocyklický kruh o pěti neba šesti atomech, který obsahuje alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, přičemž heterobicyklický kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující a‘“j hydroxyskupinu, b“‘) kyanoskupinu, c“‘j —SH, d“‘j halogen, e‘“j alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, f“‘j —CH2CN, hi“‘]
Rz
Z —CO—N \
R3 kde Rž a R3 mají shora uvedený význam, g“‘j —COOR, kde R má shora uvedený význam, h‘“) aminoskupinu, popřípadě substituovanou alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou (CH2)n—COOR, kde n .a R mají shora uvedený význam, i“‘) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu a halogen,
1‘“)
Rž /
— (CH2)„—N , \
Rs kde n, Rž a R3 mají shora uvedený význam, m“‘j —SRí, kde Ri má shora uvedený význam, n“‘j —SO2R1, kde Ri má shora uvedený význam, o“‘) —S—CHž—CN, p“‘) —s—CHz—CO—NH2 a q“‘) — (S)k—CHž—COOR, kde ni znamená nulu nebo 1 a R má shora uvedený význam.
Tento vynález také ve svém rozsahu zahrnuje farmaceuticky a veterinárně přijatelné soli, stejně jako možné cis- a. trans-isomery a stereoisomery obecného vzorce I a jejich směsi, metabolity s antibakteriálním účinkem a metabolické prekursory sloučenin obecného vzorce I.
Alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkoxyskupiny a alifatické acylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Když X znamená esterifikovanou karboxylovou skupinu, s výhodou jde o· skupinu vzorce —COOM, kde M znamená zbytek vybraný ze skupiny zahrnující skupiny —CH—O—C—R4 ,
R3* O * —CH—Q—C—O—Rs ,
Rs’ O kde R3I značí vodík nebo· alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Q představuje skupinu —O— nebo —NH—, R4 značí alkylovou skupinu (například alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo bazickou skupinu, zvláště alkylovou skupinu (například alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo arallkylovou skupinu (například benzylovou skupinu) substituovanou alespoň jednou aminoskupinou, která naproti tomu je popřípadě substituována, například R4 znamená alkyl-NH—CH3, aralkyl-NH—CH3, *· atkyt
Rs znamená alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, například methylovou, propylovou nebo isopropylovou skupinu, arylovou skupinu, zvláště fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, zvláště cyklopentylovou, cyklohexylovou a cykloheptylovou skupinu, heteromonocyklický okruh, například pyridyl, heterocyklický kruh, například indanyl, nebo aralkylovou · skupinu, například benzyl.
Pokud B značí heterobicykllcký kruh, je s výhodou vybírán ze skupiny zahrnující tetražolopyridazinyl, tetražolopyrimidinyl, tetrazolopyrazinyl, furopyridazinyl, thiazolopyridazinyl, thiadiazolopyridažinyl, thienopyridazinyl, tetražolotriazinyl a tetrazolopyridyl, které jsou podle potřeby substituovány jako· je uvedeno shora.
Z s výhodou znamená kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu. X přednostně představuje volnou karboxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu ve formě soli.
Zvláště výhodné sloučeniny jsou cis-isomery sloučenin, kde A znamená alifatický uhlovodíkový zbytek obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu.
Nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek A s výhodou obsahuje 2 až · 4 atomy uhlíku a zvláště jde o skupinu —CH=CH— <н-@-снгЪГ
NHZ nebo — CsC— a s výhodou cis-CH=CH—.
Farmaceuticky a veterinárně přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou soli buď s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková · · a kyselina sírová, nebo s organickými kyselinami, jako je kyselina citrónová, vinná, jablečná, maleinová, mandlová, fumarová a methansulfonová, nebo· s anorganickými zásadami, jako je hydroxid sodný, draselný, vápenatý nebo hlinitý a uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo· kovu alkalické zeminy, · nebo s organickými bázemi, jako· · jsou organické aminy, například lysin, triethylamin, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-i/-fenethylamin, N,N‘-dibenžylethylendiamin, dehydroabletilamino, N-ethylpiperidin, diethanolamin, N-methylglukamrn, tris-hydroxymethylaminomethan a podobně.
Do rozsahu tohoto vynálezu jisou zahrnuty také vnitřní soli (tj. žwitteriony).
Výhodné · soli jsou soli sloučenin podle vynálezu, kde X znamená volnou karboxylovou skupinu, které tvoří s anorganickými zásadami nebo organickými bázemi, například zmíněnými shora.
Zvláště výhodné jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, kde Z znamená kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu, A představuje skupinu cis-CH=CH— nebo —C=C—, X značí volnou karboxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu ve formě soli, Z znamená
1. tetrazolylový zbytek substituovaný alkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, skupinou — (CHz)n—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, skupinou —'CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam, skupinou — (CHž)n—SOsH, kde n má shora uvedený význam, nebo· skupinou —CH=CH—SO3H,
2. thiadiazolylový zbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 .až 4 atomy uhlíku, skupinou
Rž
Z — (CHžJn—N , \
Rs kde .n, Rž a R3 mají význam uvedený shora, skupinou — (CHžjn—COOR, kde n a R mají význam uvedený shora, skupinou —CH=CH—COOR, kde R má význam uvedený shora, skupinou —NH—CONHž, —CHž—CONHž, —NH—CHž—COOR, kde R má význam uvedený shora, skupinou —NH—CO— (CHžjn—COOR, kde n a R toá význam uvedený shora, nebo skupinou — (CHž)n—SOsH, kde n má význam· uvedený shora, nebo
3. heterobicyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující tetrazolopyridazinyl, tetrazolopyrazinyl, thiadiazolopyridazinyl a tetrazolotriazinyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, skupinou —SH,
Rž
Z —CO—N , \ Rs kde Rž a Rs mají shora uvedený význam, sikupinou —COOR, kde R má význam uvedený shora, skupinou —SRi, kde Ri má význam uvedený shora, skupinou —S—CHž—CO—NHž, — (Sjnt—CHž— COOR, kde n znamená nulu nebo- 1 a R má význam uvedený shora, nebo aminoskupinou, popřípadě substituovanou alifatickou acylovou skupinou s 1 až 6 -atomy uhlíku nebo skupinou — (CHžjn—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, jakož i jejich farmaceuticky a veterinárně -přijatelné soli.
Charakteristickými příklady sloučenin -podle vynálezu jsou:
1.
kyselina 7- (cis-0-kyanoethylenthioacetamido )-3-(( l-ethyll52,3,4,-tetrazol5-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxy lová, 2.
kyselina 7- (cis-0-ky anoe thy le nthioacetamido )-3-(1-(2) propeny 1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl '] thiomethyl[-3-cefem-4-karboxylová,
3.
kyselina 7- (cis-0-kyanoethylenthioacetamido)-3-[(l-(l)propeiiyl-l,2,3,4-tetrazol-
- 5-y 1 ] thiomethyl)-3-cefeml4lkarboxylová,
4.
kyselina 7- (cis-0-kyanoethylenthioacetamido )-3-(( 1-karboxymethylll,2,3,4-tetrazol-5-yl Jthiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
5.
kyselina 7- [cis-0-kyanoethylenthioacetl amido)-3-[ (1-0karboxyethy 1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylová,
6.
kyselina 7- (ci1s-0-kyanoethylenthioacetl amido- )-3-( ( 1--rkarboxypropylll,2,3,4-tetrazol-5-yl jthiomethyl ]-3-cef em-4-karboxylová,
7.
kyselina 7l(cils-l^kyanoethylenthioacetl amido)^ (1-0karboxyethylen-l,2,3,4l -tetrazol-5-yl Jthiomethyl ] -3-cef em-4-karboxyl.ová,
8.
kyselina 7- (cis-0-kyanoethylenthioacetl amido )-3-(( 1-karboxymethyloxyimmol methyl1,2,3,4-tetrazol-5-yl jthiomethyl] -3-cefem-4-karboxylová,
9.
kyselina 7- (cis-0-kyanoethylenthioacttl amido )-3-(( 1--k^]rbox 1.-1,2,3,4-tetrazol^-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
10.
kyselina 7- (cisl0-kyanrethylenthioacetl amido)-3-[ - (1--S-k arboxamido elhy 11,2,3,4-tetrazol-5-yl ] thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
11.
kyselina 7- (cis-0-kyanoethylenthioacetl amido )-3-(( llsulfomethyl·l,2,3,4-·tetrazol-5-yl) ·thirmethyl]-3-cef em-4-karboxylová, 12.
kyselina 7- (cis-0-kyanoethylenthioacetl amido) -3-(( 1--0-sulf oethyl-l,2,3,4-tetrazol-
- 5-y 1) thiomethyl ] -3-cef em-4-kar boxy lová,
13.
kyselina 7- (ciSl0-kyanoe'thylenthioacetamido )-3-(( 1-/3-sulf oethylen-1,2,3,4-tetrazol5-yl jthiomethyl] -3-cef em-4-karboxylová,
14.
kyselina 7- (CíSl0-kyanoethylenthioacetl amido )-3-(( 1-/^dimethylaminoethyll tetrazřl-5-.yl jthiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
15.
kyselina 7- (cis-0-kyan(rethylenthioacetamido-3-[ (5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl]-3lcefeml4-karboxylová,
16.
kyselina 7- (cis-l0kyanoothylenthioacetamido )-3-(( 5-karboxymethyl^amin0l
1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová,
17.
kyselina 7- (^-(ЗкуупооеЬу^пЛюасеЬ amido)-3-[(5-karboxymethyl-l,3,4-thiadiá'zol-2-yl Jthiomethy- ] -3-cefem-4-karboxylová,
18.
kyselina 7- (cis-/^kуynоeehylenthioacelamido )-3-( (5-sukcinamido-l,3,4-'thiadiazol-2-yl Jthiomethyl ]-3-cefem-4-karboxylová,
19.
kyselina 7- (cis-/S-kyanoethylenlhioacetamido )-3- -'(5-maleinamido-l, 3,4-thidadi.azo--2-y- ythiomethyl ] -3-cef em-4-karboxyl-ová,
20.
kyselina 7- (cis-jř-kyanoethyienthioacetamido)-3-( (5-$-karboxyethylen-l,3,4-thiпdiazo--2-yl Jthiomelhyl ] -3-cef em-4-kairboxylová,
21.
kyselina 7- (cis-/-'kyanoethylenthioacelamido) -3- [ (5-/3-k пrboxyethy---.,3,4-lhlпdiazol-2-yl Jthiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
22.
kyselina 7-(cls-(3-куynoethylenthioacelami'd'0) -3- [ (5-ureidO-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
23.
kyselina 7-(kyпоoethiоylen.thloпcetпniido·) -3- [ (l-kпrboxymethy--l,2,3,4-tetrazo--5-yl Jthiomethyl ]-3-cefem-4-karboxylov'á,
24.
kyselina 7- (kyanoethinylenthioacetamido ] -3- [ (l-l3-kyrboxyethyl-l,2,3,4-tetrпzo--5-yl [thiomethyl ] -3-cefem-4-.karboxy lová,
25.
kyselina 7- (Уyпоoelhinyleоthloacetamido) -3- [ (1-sulf omethyl-l,l,3,4-tetrпzol-5-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
26.
kyselina 7-(cis-/3-kyanoethylenthioacetamido) -3- [ (tetrazolo [1,5-b ] pyridazin-6-yl [thiomethyl ]-3-cefem-4-karboxylová,
27.
kyselina 7- (cis-/^куynoethylenthioпcetamido) -3- [ (tetrazolo [1,5-b ] pyridaziо^-^ϊοό^-ιΙ [thiomethyl) ] -3-cef em-4-karboxylová,
28.
kyselina 7- (cis-/:^куaпoeehylenthioacetamido) -3- [ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-N (kar boxy methyl) -6-yl)thio methyl] -3-cef em-4-karboxylová,
29.
kyselina 7-(cls-/:^куynoethylenthiO'acelamido ] -3- [ (tetrazolo [1,5-b ] pyridazin-8-karboxy-6-yl Jthiomethyl ]-3-cef em-4-karboxylová,
30.
kyselina 7- (cis-/^-ку^yп^о^e^et^l^l-^l^thioacetamido) -3- [ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazm-8-hydroxy-6-yl ] thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
31.
kyselina 7-(cis-(^куynоethylenthioпcelamido) -3- [ (1,2,5-thiadiazolo [ 3,4-d ] pyr idazin-4-y 1) thiomethyl ] . -3-cefem-4-karboxylová,
32.
kyselina 7- (cis-/l-ky у noethylenthioacetamido) -3-[ (lelrazolof 4,5-a ] pyraziо-6-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxy lová,
33.
kyselina 7-(cis-/?-kyynoeehylenthioacelamido) -3-[ (tetrazolo [ 5,4-a ] pyrazin-8-amino-6-yl Jthiomethyl ] -3-cef em-4-karboxy lová,
34.
kyselina 7- (cis-/?-куaпоeehylenthioacelamido)-3-( (tetrazolo'[l,5-b]pyričlazm-8-karboxymethyl-6-yl Jthiomethyl] -3-cefem-4-karboxylová,
35.
kyselina 7- (cis-^-kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (tetrazolof 1,5-b]pyiridazin-7-ami.no-8-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
36.
kyselina 7- (cis-/3karboxainidoethylenthto-. acetamido)-3-- (1-karboxymelhyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cef emH-karboxylová,
37.
kyselina 7- (cis-^-karboxamidoetihylenthioacetamido) -3- [ ( -^-/^^1^^1’5(^^ι^^1^1^^1^-.,2,3,4-tetrazol-5-yl [thiomethyl ] -3-cefem -4-karboxylov.á,
38.
kyselina 7- (cfs-|3-karboxпmidoeťhyleоthloacetamido) -3- [ (l-,й-karboxyethy-en-1,2,3,4-tetrazol-5-yl Jthiomethyl ]-3-cefem-4-karboxylová,
39. .
kyselina 7- (cis-^-karboxamidoethylenthioacetamido )-3-[ (l-/3-sulf oelhylen-1,2,3,4-letrazol-5-yl Jthiomethyl ] -3-cef em-4-'karboxylová,
40.
kyselina 7- (cis-p-karboxamidoethylenthioacelamido )-3-((1- (1] -ipropenyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-ylXihiomethyl]-3-cef em-4-karboxylová,
41.
kyselina 7- (cisкS-Уarboxamidoelhyleоthioacetamido )-3-(( l-elhy--l,2,3,4-telrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
42.
kyselina 7- (cΓsкJ-karboxamidoeťhy-eоlhioacelamido )-3-(( tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin · -6-yl Jthiomethyl]- 3-cefem-4-karboxylová,
43.
kytse-iоa 7- (cis-(3-karboxamidoethylenthioacelamido· ) -3- [-(tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin -8-amino-6-yl Jthiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
44.
kyselina 7- (cis-7:3ку]:boxamidoethylenthioacetamido )-3-(( tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin
-7-amlno-8-yl) thiomethyl ]-3-cef em-4-karboxylová,
45.
kyselina 7- (cis-j-kyanoethylent-hioacetamrdo) -3- [ (tetrazele [ 1,5-b ] pyridazin-7,8--iia.mine-6-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karbO'Xylová,
46.
kyselina 7-(^-/3-3ΐ^οχαιηίάθθΐΛι^ο-Μοacetamido )-3-( (tetrazolo[ 1,5-b ]pyridazio-7,8-diam·ino-6-yl)thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylevá,
47.
kyselina 7-[c's-kyanoethinaleothioacetamido) -3-[ (tetrazolo [ 1,5-b . ] pyridazin-6-yl)thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
48.
kyselina 7-(kaaooethinalenth'oacetamido)-3-[ (tetrazoloj 1,5-b] pyiridazin-8-amine-6-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-ka.rboxylová,
49.
kyselina 7- ['karboxamidoethinylenthioacet amide)-3- [ (tetrazolo] 1,5-b]pyridazin-6-y 1) thiomethyl ] -3-cefem-4-karbexylová,
50.
kyselina 7- (Уarboxamidoethioylenthioacetamido )-3-(( tetrazele· [ 1,5-b ] pairidaziok -8-amino-6-a!) thiomethyl ] -3^βίβ^-4-karboxylevá,
51.
kyselina 7- (cis-|í5kyrboxyethyleothieacetamide )-3- [ (tetrazolo [1,5-b ] pyridazin-6-ι1) thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylová a
52.
kyselina 7- (ciskí5kyrboxyathylenthieacetamido )-3-(( tetrazolo· [ 1,5-b ]pyridazin-8-У1п110О-6-у1 ) thiomethyl]-3-cefem-4kkarboxalová.
Strukturní vzorce shora očíslovaných sloučenin, označených podle jejich postupných čísel, jsou uvedeny v následující tabulce.
TABULKA
Sloučenina Z A X B
1 NC— —CH=CH— —COOH -ХЛ
2 NC— —CH=CH— —COOH |
3 NC— —CH=CH— —COOH CHfCHzCl·^ V—
4 NC— —CH=CH— —COOH СН--СН-СНЬ -C^N
5 NC— —CH=CH— —COOH N — N l' »2, ~ON'N
6 NC— —CH=CH— —COOH 1 (CHJzCOOH N —N ll i’
7 NC— —CH=CH— —COOH (CHjcOOH ~cn'n
I
CChCC-COOl-i
Sloučenina Z A X в
8 NC— —CH-CH— —COOH ~C'YN
CH^NOCI-lzCOOH
9 NC— —CH=CH— —COOH N---ty í* CV i
1 CH^COWř^
10 NC— —CH-CH— —COOH 1 CH.CHdONK A Fv íd N—·Ν ll l! V
11 NC— —CH=CH— —COOH
C^SO3AY
12 NC— —CH=CH— —COOH N— N i’ ii
c^so^
13 NC— —CH=CH— —COOH N —N 11 ’λ -ČX Ή I
ChdCH so^
14 NC— —CH=CH— —COOH N~N r »
3
15 NC— —CH=CH— —COOH N—N + 1’
16 NC— —CH=CH— —COOH n~~n -C^C-HHC^COOH n—n -с'^с-снроон
17 NC— —CH=CH— —COOH
18 NC— —CH=CH— —COOH Ν'—/V -čks .'с-NHCO (CH^COOH
N— N
19 NC— —CH=CH— —COOH -C^^C-NHCO-CH-CH-COOH
20 NC— —CH=CH— —COOH N— N -'15Jc-ch-chcooh
21 NC- —CH=CH- —COOH N~~ty -C^-CH^COOH
Sloučenina Z A X
22 NC— —CH=CH— —COOH
23 NC— —c=c— —COOH
24 NC— —c=c— —COOH
25 NC— —c^c— —COOH
26 NC— —CH=CH— —COOH
27 NC— —CH=CH— —COOH
28 NC— —CH=CH— —COOH
29 NC— —CH=CH— —COOH
30 NC— —CH=CH— —COOH
31 NC— —CH=CH— —COOH
32 NC— —CH=CH— —COOH
33 NC— —CH=CH— —COOH
34 NC— —CH=CH— —COOH
/у—/у
-Cxsjc- NHCONH^
V~lf
I
CH^COOH
N—N ” I1
I
CH^CI-i^COOH
N — N « il . ~CYN
CH^H
ΝΗλ
OH
CHCDOH
Sloučenina Z
35 NC— —CH=CH—
36 H2NCO— —CH=CH—
37 H2NCO— —CH=CH—
38 H2NCO— —CH=CH—
39 H2NCO— —CH=CH—
40 H2NCO— —CH=CH—
41 H2NCO— —CH=CH—
—COOH N-N
—COOH nt n 4,-(/ -cyw
1 CtyCOOH N—N
—COOH
—COOH r—y h i1
—COOH C4=CU—COOl·/ - N—N '1 >1
—COOH ~Cx/M'A -w*
—COOH 1 CH-CH-CH, 1
C^Hg·
42 H2NCO— —£H=CH— —COOH
43 H2NCO— —CH = CH— —COOH
44 H2NCO— —CH=CH— —COOH
45 ' NC— —CH=CH— —COOH
Sloučenina Z
46 HaNCO— —CH=CH—
47 NC— —C=C—
48 NC— —C=C—
49 HaNCO— —c=c—
50 HaNCO— —c-c-
51 HOOC— —CH=CH—
52 HOOC— —CH=CH—
-COOH —COOH —COOH —COOH —COOH —COOH —COOH
Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí postupem, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina vzorce II
kde
B a X mají shora uvedený význam, a
E představuje aminoskupinu nebo skupinu vzorce —N=C=0, . kde 0 značí kyslík nebo síru, nebo její reaktivní derivát, s kyselinou obecného vzorce III
Z—A—S—CH2—COOH , (III) kde
Z a A mají shora uvedený význam, nebo s jejím reaktivním derivátem, a sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnou · sůl a/nebo· popřípadě volná sloučenina -'-se získá ze . soli a/nebo popřípadě sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl se převede na jinou sloučeninu obecného· vzorce I nebo' její sůl a/nebo se popřípadě směs isomerů rozštěpí na jednotlivé isomery.
Když ve · sloučeninách obecného vzorce II, IV, VI a VIII je X volná karboxylová skupina, tato· skupina 'se může podle potřeby obvyklým způsobem chránit předtím, než dojde k reakci.
Příklady chránících skupin jsou skupiny obvykle používané při syntéze peptidů, jako je například terc.butylová, benzhydrylová, p-methoxybenzylová a p-nitrobenzylová skupina. Na konci reakce se · chránící skupiny odstraňují známým způsobem, například kyselou hydrolýzou za mírných podmínek.
Sloučeniny obecného ' vzorce I· obsahující chránící skupiny také spadají do tohoto vynálezu.
Výchozí látky, ve kterých je přítomen alespoň jeden asymetrický atom uhlíku, mohou být buď opticky aktivní, nebo racemické sloučeniny.
Kromě toho výchozí látky, kde například je přítomna skupina —CH=CH—, mohou být ve formě cis-isomerů nebo trans-isomerů; kde jsou přítomny například dvě skupiny —CH=CH—, výchozí látky mohou být buď jako cls.cis-isomery, nebo trans.trans-lsomery, · nebo cis,trans-isomery nebo trans,cis-isomery.
Reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce II může například být sůl aminu, silylester nebo, pokud-X znamená karboxylovou 'skupinu, též sůl kovu.
Reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce III je například halogenid odvozený od acylové skupiny, anhydrid nebo smíšený anhydrid, amid, azid, reaktivní ester nebo sůl, jako ’ jsou například soli tvořené s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, s amoniakem nebo organickými bázemi.
Reaktivním derivátem sloučenin obecných vzorců V, VI a IX jsou s výhodou soli těchto sloučenin, například soli alkalické nebo soli kovů alkalických zemin.
Když Y nebo Y‘ znamená halogen, s výhodou jde - o chlor nebo brom. Jestliže Y‘ představuje zbytek aktivního esteru alkoholu, s výhodou se jedná o —0-mesyl nebo —O-tosyl.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce π nebo jejím reaktivním derivátem a sloučeninou obecného vzorce III nebo jejím reaktivním derivátem se může provádět buď při teplotě místnosti, nebo za chlazení ve vhodném rozpouštědle, jako je například aceton, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, chloroform, methylenchloríd, dimethylfoirmamid, 1,2-dichlorethan a pokud je zapotřebí, v přítomnosti báze, jako je například hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo trialkylamln, nebo v přítomnosti jiného akceptoru kyseliny, jako je alkylenoxid, například propylenoxid.
Když se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II, kde E značí aminoskupinu, jako s volnou kyselinonu nebo jako se solí, . je žádoucí, aby se reakce prováděla v přítomnosti kondenzačního prostředku, jako například N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu.
Reakce -sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli, se sloučeninou obecného1 vzorce V nebo jejím reaktivním derivátem, například solí, se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí asi —30 až asi +90 CC, účelně při teplotě místnosti, v přítomnosti anorganické zásady nebo organické báze, jako například hydroxidu sodného nebo draselného, uhličitanu sodného- a triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, kterým může například být -aceton, chloroform, methanol, ethanol, methylenchlorid nebo voda. Když ve sloučenině obecného vzorce V skupina -SH není ve formě soli, reakce se s výhodou provádí v přítomnosti báze, jako je například uhličitan alkalického kovu, hydroxid alkalického kovu nebo triethylamin. Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce VI nebo1 - jejím reaktivním derivátem, například -alkalickou solí, -a sloučeninou - obecného vzorce VII se může provádět buď ve vodném prostředí a v přítomnosti anorganické zásady nebo v organickém rozpouštědle, s výhodou v organickém rozpouštědle, které je bezvodé, jako například v methylenchloridu, chloroformu nebo- dioxanu, v přítomnosti organické báze; reakční teplota je v rozmezí asi —20 až asi +50 °C.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce
VIII nebo její solí a sloučeninou obecného vzorce IX nebo jejím reaktivním' derivátem, například alkalickou solí, se -s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako- je například ethanol, dimethylformamid, dioxan, aceton, methylenchloríd a chloroform. Když se použije sůl sloučeniny obecného vzorce VIII, například pokud ve sloučenině obecného vzorce VIII znamená X karboxylovou skupinu ve formě soli, potom se s výhodou pracuje - ve vodě nebo v rozpouštědle mísitelném s vodou nebo ve směsi vody a organického -rozpouštědla, jako je aceton, ethanol, dioxan nebo- tetrahydrofuran. Reakční teplota je v rozmezí asi 5 až asi 90 °C a pH činí přibližně 5 -až 7,5. Pokud je zapotřebí, používá se pufru, jako je například fosfát nebo acetát -sodný. Když ve sloučenině obecného- vzorce VIII znamená X karboxylovou skupinu ve formě soli, je solitvorným· prostředkem s výhodou hydroxid alkalického kovu nebo- alkalické zeminy.
Případné převedení sloučeniny -obecného vzorce I na -sůl, stejně, jako případná konverze -soli na volnou sloučeninu se může provádět podle obvyklých metod, tj. metod již známých v - organické chemii. Jak je uvedeno shora, sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl lze převést na jinou sloučeninu obecného- - vzorce I nebo její sůl. Také toto případné převedení lze provádět běžnými metodami.
Případnou konverzí může být například , esterifikace - sloučeniny obecného vzorce I, kde X značí karboxyskupinu, kterou lze provést - reakcí sloučeniny obecného1 vzorce I, kde- kar boxyskupina je ve volné- formě nebo ve .formě soli, například sodné, draselné, vápenaté nebo triethylamoniové, s vhodným halogenidem v organickém rozpouštědle, jako je aceton, -tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, - dimethylformamid, dimethylsulfo.xid, nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, jako například dioxanu nebo - acetonu. Reakční teplota je v rozmezí asi —20 až - asi +80 C'C. Kromě toho se sloučenina obecného vzorce I, kde X značí esterifikovanou karboxyskupinu, může zmýdelnit za použití například anorganické kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo trifluoroctové, jak je známo v organické chemii.
Také případné rozštěpení směsi isomerů na jednotlivé isomery se může provádět běžnými metodami. Tak racemické sloučeniny se mohou rozštěpit na optické -antipody, například pomocí trakční krystalizace směsi diastereoiso-merních solí a pokud je zapotřebí optické antipody se uvolní ze solí.
Sloučenina obecného vzorce II, kde E znamená aminoskupinu, se může vyrobit například reakcí kyseliny 7-aminocefalo.sporanové nebo- její soli, se sloučeninou obecného vzorce IX při použití reakčních podmínek dobře známých z literatury. Sloučeninu obecného vzorce II, kde E představuje skupinu —N = C = -0, a kde 0 má shora uvedený význam, lze vyrobit například reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde E znamená aminoskupinu, s fosgenem nebo1 thiofosgenem· v přítomnosti akceptoru kyseliny chlorovodíkové za použití známých metod.
Sloučenina obecného vzorce III se může vyrobit jednou z těchto metod:
1. Nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce Vila
Z—A—Y“ (Vila), kde
Z a A ipají shora uvedený význam a
Y“ představuje halogen, s výhodou chlor nebo brom, nebo O-tosyl nebo O-mesyl, se sloučeninou obecného vzorce X
HS—CH2—COOR (X] , kde
R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou ethylovou nebo terc.-butylovou skupinu nebo difenylmethyl, přičemž pokud R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, reakční produkt se známými metodami zmýdelní.
Reakce sloučeniny obecného vzorce Vila se sloučeninou obecného vzorce X se s výhodou provádí ve vodě nebo v organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, - diethylether a benzen, nebo ve směsi organického rozpouštědla, například některého- z těch, které jsou uvedeny výše, s vodou v přítomnosti -asi 2 až 2,5 ekvivalentů báze, pokud R znamená vodík a asi 1 až 1,5 ekvivalentu báze, pokud R znamená alkylovou skupinu s 1 -až 6 atomy uhlíku, při teplotě asi od —10 do asi +25 °C. Vhodnou bází je například hydroxid -sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo triethylamin.
Pokud ve sloučenině - obecného vzorce Vila A značí například cis-CH = CH—, získá se sloučenina obecného- vzorce III, kde A znamená cis-CH = CH— -a naopak, pokud ve sloučenině obecného vzorce Vila A značí například -trans-CH=CH—, získá se sloučenina obecného vzorce III, kde A znamená tranis-CH = CH—.
2. Reakcí sloučeniny obecného vzorce X se sloučeninou obecného -vzorce XI
Z—C = CH (XI) , kde
Z má shora uvedený význam, -se získá sloučenina obecného vzorce III, kde A znamená —CH = CH— v cis- nebo trans-poloze. Pokud -se -reakce mezi sloučeninou obecného vzorce X a sloučeninou obecného vzorce XI provádí v protickém rozpouštědle, s výhodou ve vodném -protickém rozpouštědle, na příklad ve vodě nebo nižších alifatických alkoholech, například v ethanolu, v přítomnosti ne více než jednoho ekvivalentu báze, například triethylaminu, hydrogenuhličitanu alkalického kovu - nebo hydroxidu alkalického kovu, a při nízké teplotě, s výhodou asi při 0 °C, získá se sloučenina obecného vzorce III, kde A znamená cis-CH = CH—.
Pokud se reakce provádí ve istejných - rozpouštědlech a v -přítomnosti -stejných bází, ale při vyšších teplotách než je teplota míst-1 noisti, (nebo- v přebytku anionu thiolátu nebo za -použití kyselého - katalyzátoru, například kyseliny chlorovodíkové, získá -se sloučenina obecného vzorce III, kde A znamená směs skupin cis-CH = CH— - a trans-CH = CH—.
Oddělení získaných isomerů se může provést -obvyklými metodami používanými v organické chemii -k dělení geometrických isomerů, jako' -například frakční krystalizaci rozpouštědel, jako například z vody nebonižších alifatických alkoholů, například - - z ethanolu, nebo- - chromatografickým dělením.
Sloučenina obecného vzorce III, kde ' - Z znamená kyanoskupinu se dále může získatze - sloučeniny obecného vzorce III, kde Z značí karbamoylovou skupinu, buď zpracováním s dehydratačním prostředkem, jako chloridem fosforečným, -oxychloridem fosforečným nebo- trifenylfosfinem v organickém rozpouštědle, jako ve -směsi dimethylformamidu a ethyletheru, chloridu uhličitého, triethylaminu a N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu, -při teplotě místnosti nebo -při zahřívání asi na 30 až 120 °C v organickém rozpouštědle is výhodou zvoleném ze -skupiny zahrnující hexamethylamid kyseliny fosforečné a dimethylsulfoxid.
Sloučenina obecného vzorce IV -se může vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce XII
Y—CHž—COOH (ΧΠ), kde
Y má shora vymezený význam, nebo s jejím halogenidem nebo· -reaktivním derivátem. Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce XII nebo jejím halogenidem nebo reaktivním derivátem, se s výhodou provádí- ve vodném nebo bezvodém organickém - rozpouštědle, jako je například aceton, - dioxan, tetrahydrofuran, - acetonitril, chloroform, meíthylenchlorid nebo· - dimethylformamid, v přítomnosti organické báze, jako triethylaminu, nebo anorganické zásady, jako- hydroxidu sodného, -při - teplotě v - rozmezí - asi -—10- až - asi +25°C. Jako reaktivní deriváty sloučeniny obecného - vzorce XII se mohou například - používat halogenidy, anhydridy- . nebo, -smíšené anhydridy, azidy, amidy, reaktivní - estery a soli - kyselin.
Sloučenina -obecného vzorce - VI se - může vyrobit například reakcí sloučeniny obecného -vzorce II se sloučeninou obecného- vzor199713 ce X, kde R značí vodík, za použití reakčních podmínek, které jsou analogické jako- podmínky používané pro reakci mezi sloučeninou obecného· vzorce II a sloučeninou obecného vzorce III.
Sloučenina obecného vzorce VIII se může vyrobit například reakcí kyseliny 7-aminocefaloisporanoivé nebo její soli, se sloučeninou obecného vzorce III za použití reakčních podmínek, které jsou analogické jako (podmínky používané pro reakci mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce III.
Sloučeniny -obecných vzorců V, VII, Vl-Ia,
IX, stejně jako sloučeniny obecných vzorců
X, XI a XII se mohou snadno vyrobit známými metodami, přičemž se vychází ze známých sloučenin, nebo popřípadě tyto sloučeniny jsou již známé z literatury.
Sloučeniny podle vynálezu · mají vysoký antibaikteiriiální účinek jak u zvířat, tak ·u lidí proti grampozitivním a gramnegaiivním bakteriím, a proto jsou vhodné pro· ošetřování infekcí, jejichž příčinou jsou tyto mikroorganismy, jako pro ošetřování infekcí respi20 račního traktu, například bronchitidy, ' · bronchopneumonie, zánětu pohrudnice, infekčních onemocnění jater, · žlučníku a břišní dutiny, například zánětu - žaludku, pobřišnice, infekčních onemocnění krve a kardiovaskulárního systému, například · při hnisání, infekčních onemocnění močového traktu, například pyelonefritie, zánětu močového měchýře a · porodnických a gynekologických infekcí, například zánětu hrdla děložního a sliznice děložní, infekčních onemocnění ucha, nosu a jícnu, například při · zánětu ucha, vedlejších dutin nosních nebo příušní žlázy.
Následující tabulka · ukazuje minimální inhibiční koncentrace· · ' (MIC) v ^g/ml u sloučenin podle vynálezu označených jako· K 13040, K 13102, K 13113, K 13126, K · 13141 a K 13156, proti grampozitivním a · gramnegativním bakteriím v porovnání se · známými sloučeninami K 9227 · a K10299 ·(které · jsou nejúčinnější ze sloučenin uvedených · v · britském patentovém spisu čís. 1478 055.)., Cefazolinem a Cefamandolem.
Tabulka (MIC ^g/m2)
Grampozitivní bakterie:
Staphylococcus· aureuis Smith
Diplococcuis aureus 39/2
Diplococcus pneumoniae ATCC 6301
Streptococcus · /-haemolyticus C 203
Cefazolin 0,05 0,6 0,05 0,05
Cefamandol 0,15 1,2 0,019 0,019
K 9227 0,05 0,2 0,4 0,025
K 10299 0,075 0,4 0,2 0,037
K 13040 0,018 0,1 á 0,006 S 0,006
K 13102 0,006 0,05 <0,006 <0,006
K 13113 0,012 0,1 á 0,006 á 0,006
K 13126 0,03 0,28 <0,006 <0,006
K 13141 0,025 0,14 0,012 0,012
K 13156 0,05 0,5 0,02 0,02
Gramnegativní bakterie: (I. část)
Eischerichia coli β Escheirichia coli 1507 Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 KlebsieUa aerogenes 1522E
Cefazolin 1,6 1,6 0,8 1,1
Cefamandol 2,35 0,8 0,15 0,4
K 9227 3,1 1,6 0,4 1,6
K 10299 0,8 0,8 0,2 0,8
K 13040 0,8 0,4 0,2 0,3
K 13102 0,4 0,2 0,05 0,2
K 13113 0,8 0,4 0,2 0,2
K 13126 0,8 0,8 0,2 0,6
K 13141 0,6 0,6 0,2 0,28
K 13156 0,8 0,8 0,2 0,1
Gramnegativní bakterie: (II. část)
Enttrobαcttг aerogenes ATCC 8308 Eo1terebαcter cloacae 1321E
Cefazolin 1,2 3,1
Cefamandol 1,6 1,6
K 9227 1,2 3,1
K 10299 0,6 1,6
K 13040 0,6 1,2
K 13102 0,4 1,6
K 13113 0,6 1,6
K 13126 0,8 0,56
K 13141 0,4 0,8
K 13156 0,2 0,1
22
Salmeotlla Shigella Próteus
typhi sonnei mirabilis
Watson ATCC 11060 ATCC 9921
1,6 1,6 6,2
0,6 2,35 1,6
0,8 1,6 12,5
0,2 1,6 6,2
0,4 1,6 0,8
0,2 1,6 0,4
0,2 0,8 0,8
0,07 0,8 0,8
0,2 1,6 1,6
0,1 1,6 0,05
Cefazolin = kyselina 7- [ 1- (IH) -tetrazolylacetamido ] -3- [ 2- (5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl) thiotnethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
Cefamandol = kyselina 7-D-mandelamido-3-{[ (1-methyl-lH-tetrazol-5-y 1) thio ] methy l|-3-cefem-4-karboxylová,
K 9227 = kyselina 7-[ (kyanomethylthto)acetamido· ] -3- [ 2- (5-methy 1-1,3,4-thiadiazolyl Jthiomethyl]-3-cef em-4-karboxylová,
K 10299 = kyselina 7-[ (kyanomethylthio) acetamido· ] -3-[5- (l-me.thyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
K 13040·= kyselina 7- (cis-3-karboxamidoethylenthioacetámido) -3-( (tetrazolo· [ 1,5-b ] pyridazin-S-amino-Q-yl) thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová,
K13102 = kyselina 7- (cis-/3kyanoethylenttioαcetαmido )-3-( ( tetrazolo· [ 1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl·) thiomethyll-3-cefem-4-aarboxyiová,
K13113 = kysehna 7- (^-/3-^3000,^у^о^юacetamido )-3-(( tetrazolo· [ 1,5-^lb) pyridazin-6-yl)thiomethyl}-3-cefem-4-karboxylová,
K 13126 = kyselina 7- (ci.s-/3karboxamidoethylenthioacetamido )-3-( ( 1-e.thy 1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
K 13141 = kyselina 7- (cis-zí-kyynoethylenthioacetamido )-3-(( 5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-y 1) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
K 13156 = kyselina 7- (cis-/3kaynoethyleothioacetamido )-3- ((l-13-karboxyethyl-l,2,3,4-tetra^z^c^l-5-y 1) thiomethyl ] -3-ce'fem-4-Уarboxylová.
Jak je z tabulky zřejmé, sloučeniny podle vynálezu vykazují nejen vysoký účinek proti grampozltivním bakteriím, ale také mají velmi vysoký účinek proti gramnegativním bakteriím. Jsou proto mnohem vhodnější než známé sloučeniny z tabulky, pro ošetřování infekci, jejichž příčinou jsou graminegativní bakterie, jako například pro ošetřování infekcí močového traktu a infekcí respiračního traktu.
Tabulka zvláště ukazuje, že sloučenina K 13102 je asi osmkrát účinnější než Cefazoíío proti stafylokokům a asi osmkrát účinnější než Cefazolin proti streptokokům (včetně diplokoků) a asi šestkrát účinnější než Cefazolin proti . gramnegativním bakteriím. Krolmě toho sloučenina K 13102 byla testována na řadě 60 kmenů gramnegativních mikroorganismů včetně Klebsiella, Escherichia coli a Próteus mirabilis v porovnání s Ceta-zohnem a bylo shledáno, že sloučenina · K 13102 ' je vždy účinnější než Cefazolin. Proti ' chřipkám způsobeným bakterií Haemophylus (gramnegativní, testováno 7 kmenů) sloučenina K 13102 je přibližně čtrnáctkrát účinnější než Cefazolin a dvakrát účinnější než Cefamandol.
Z tabulky je kromě toho zřejmé, že . sloučenina K 13040 je asi třikrát účinnější než Ce-fazolm 'proti stafylokokům a asi · pětkrát účinnější než Cefazelio proti streptokokům (včetně diplokoků) a asi dvakrát účinnější než Cefazolm proti gramnegativním bakteriím. Proti chřipkám způsobeným bakterií Haemophylus (testováno 7 kmenů) je sloučenina K 13040· asi osmkrát účinnější než Cefazolm. Sloučenina K 13156 · je v průměru asi osmkrát účinnější než Cefaze’lio proti grαmoegatl·voím' bakteriím.
Sloučeniny K 13040, K 13102, K 13113,
Κ 13126, Κ 13141 a Κ 13156 jsou dále účinnější než porovnávací sloučeniny uvedené v předchozí tabulce také při testech in vivo, například při pokusné infekci vyvolané na myších pomocí Staphylococcus aureus Smith, Escherichia coli G a Klebsiella pneumoniae ATCC 10031. Například sloučeniny K 13040 a K 13156 jsou asi čtyřikrát účinnější než Cefazolin in vivo při pokusné infekci vyvolané na myších pomocí Escherichia coli G.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat buď lidem nebo zvířatům v různých dávkových formách, například orálně ve formě tablet, kapslí, kapek nebo sirupů, rektálně ve formě čípků, parenterálně, například intravenózně nebo intramuskulárně (jako roztoky nebo suspenze), přičemž intravenóznímu podávání se dává' přednost v naléhavé situaci, dále inhalacemi ve formě aerosolů nebo roztoků pro rozstřikování, intravaginálně ve formě například válečků, nebo lokálně ve formě lotionů, krémů a mastí. Farmaceutické nebo veterinární směsi obsahující sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat běžným způsobem za použití obvyklých nosičů a/nebo ředidel používaných pro jiné cefalosporiny.
Obvyklé nosiče nebo· ředidla jsou například voda, želatina, laktóza, škroby, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, celulóza a podobně. Na kilogram tělesné hmotnosti u různých druhů zvířat se mohou používat denní dávky v rozmezí asi 1 až asi 100 mg, i když přesná dávka závisí na věku, hmotnosti a stavu jedince, který se ošetřuje, a na četnosti a cestě podávání. Výhodná cesta podávání sloučenin podle vynálezu je parenterální, v tomto případě se sloučeniny mohou podávat například dospělým lidem v množství v rozmezí asi 100 až asi 200 mg na dávku, s výhodou asi 150 mg na dávku, jednou až čtyřikrát denně, rozpuštěné ve vhodném rozpouštědle, jako je například sterilní voda nebo roztok lidokain-hydrochloridu pro intramuskulární injekce a sterilní voda, fyziologický salinický roztok, roztok dextrózy nebo běžné intravenózní tekutiny nebo elektrolyty pro· intravenózní injekce.
Kromě toho· sloučeniny podle vynálezu se mohou používat jako· antibakteriální prostředky profylaktickým způsobem, například při čištění nebo· jako směsi pro· desinfekci povrchu, například v koncentraci asi 0,2 až 1 % hmot, takové sloučeniny přimíšené, suspendované nebo· rozpuštěné v běžných inertních suchých nebo vodných nosičích pro použití na praní nebo postřik.
Tyto sloučeniny jsou také vhodné jako· výživné doplňky v krmivech pro zvířata.
Stanovení teploty tání je poněkud obtížnější v některých případech, jako když sloučeniny mají snahu zadržovat rozpouštědlo. V těchto případech je po· uvedení teploty tání přidán výraz „(rozklad)“.
Infračervená spektra (IR) jsou stanovena v pevné fázi spektrofotometrem· Perkin-Elmeir 125. Ultrafialová spektra (UV) se obvykle stanoví ve fosfátovém roztoku, jako pufru, při pH 7,4 v Bausch-Lombově zařízení. Spektra jaderné magnetické resonance (NMR) se určí v dimethylsulf oxidu (DMSO) na spektrometru Varian HA-100 s tetramethylsilanem (CHsjáSi jako vnitřním standardem.
Následující příklady ilustrují, avšak neomezují tento vynález.
Příklad 1
K roztoku 1,44 g kyseliny cis-j^-l^k^y^I^<^ethylenthiooctové a 1,4 ml tríethylaminu v 80 ml bezvodého acetonu se přidá několik kapek N-methylmorfolrnu. Roztok se ochladí na 0 CC a potom za míchání přidá 1,22 ml pivaloylchloridu rozpuštěného ve 20· ml bezvodého acetonu. Směs se míchá při 0 °C 30 minut a potom přidá roztok obsahující 3,42 g kyseliny 7-amino-3-[ (l-ethyl-l^^-te.trazol-5-yl) thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylové a
1,4 ml tríethylaminu ve 160 ml 50% acetonu. Po· tomto přidání se roztok míchá 1 hodinu při 0 cc, a pak 2 hodiny při teplotě místnosti. Aceton se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme vodou a promyje ethylacetátem. Po odpaření se vodná fáze převrství ethylacetátem a okyselí 20'% kyselinou sírovou až na pH 2. Zbytek se odfiltruje a organická fáze se oddělí, suší bezvodým síranem sodným a odpaří na malý objem. Zbytek se vyjme ethyletherem a získá se 2,8 g kyseliny 7- (cis-//-kkaaoetl^h^llr^ttiii^c^(^c^t(^j^i(^o) -3- [ (l-ethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl (thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylové (výtěžek 60%), teplota tání 80 až 83 °C (rozklad).
Analýza pro· C16H17N7O4S3:
nalezeno: .
41,32 % C, 3,83 % H, 20,40 % N, 20,28 % S, vypočteno:
41,10 % C, 3,66 0/0 H, 20,97 % N, 22,55 1θ/ο S.
UV (pH 7,4 fosfátový pufr):
Amax = 272 nm; Eicm 1% = 416;
TLC: Rf = 0,51 (CHCls : CHsOH : HCOOH ·= = 160 : 40 : 20· );
IR (KBr):
v (C s N) konjugováno 2210 cm-1;
v (C = O) /3-laktam 1775 cm1 v (C = O) amid 1680 cm-1;
v (C—N) + δ (N—H) sek. amid 1540 cm-1; NMR: ppm (DMSO-d6):
3,68 (2H, q, 2-CH2);
3,73 (2H, s, —S—,Hž—CO);
4,31 (2H, q, 3-CH2); ‘
5,10 (1H, d, 6-H);
5.63 (1H, d-d, 7-H);
5,72 (1H, d, NC—CH=);
7.63 (1H, d, =CH—S) Jch=ch(cís) = И Hz;
7,2 (1H, d, —CONH).
Obdobným postupem se získají tyto sloučeniny:
2S
7-( cis-,3-kyanoethylen,thioacetamido)-3-((1-(2) -propeny 1-1,2,3,4-tetrazol-5-y 1 ] thiomethyl(-3-cefem-4-karboxylová kyselina.
Analýza pro C17H17N7O4S3:
na leze no *
42,62 % C, 3,75 °/o H, 20,21 % N, 19,63 % S, vypočteno:
42,57 % C, 3,57 0/0 H, 20,45 % N, 20,00 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
©ал = 273 nm,
Elc,n1% = 399.
TLC: Rf = 0,59 (СНС1з: СНзОН : HCOOH = = 160 : 30 : 20).
IR (KBr:
v (Ch=N) konjugovaná 2220 cm-1, v (C=O) /3-laktam 1780 cm-1, v (C=O) kyselina 1670 cm-1, v (C—N) + δ (N—H) sek. amid 1530 cm“1, kyselina 7-(cis-3-kyanoethyIenthioacetamido) -3-((1- (1) -propeny 1-1,2,3,4-tetr azol-5-yl)thiomethyl ]-3-cefem-4-karboxylová:
Analýza pro C17H17N7O4S3:
nalezeno*
42,27 % C, 3,58 % H, 20,01 % N, 19,74 % S, vypočteno:
42,57 o/o C, 3,57 % H, 20,45 % N, 20,06 θ/ο S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
+iax = 273 nm, =TLC: Rf = 0,42, (CHC13 : СНзОН : HCOOH = 160:20:20),
IR (KBr):
v (C=N) konjugovaná 2200 cm1, v (C=O) /3-laktam 1780 cm'1, v (C=O) sek. amid 1710 cm1, v (C—N) + δ (N—H) sek.amid 1540 cm-1.
Kyselina cis-^-kyanoethylenthiooctová, která byla použita jako výchozí látka, se vyrábí takto:
К roztoku 4 g kyseliny cis-^-karboxamidoethyleinthiooctové -ve 100 ml směsi dimethylformamidu a ethyletheru v poměru 3:2, ochlazenému na 0 °C, se za míchání přidá
5,2 g chloridu fosforečného, přičemž se teplota udržuje na 8 až 10 C'C. Roztok se potom míchá 2 hodiny při 0 až 10 °C.
Roztok se vylije na led a etherická vrstva oddělí. Vodná vrstva se čtyřikrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se suší síranem sodným a odpaří do sucha při teplotě, která nepřevyšuje 40 °C. Získá se nažloutlý olej, který se rozpustí v 10 ml methanolu. К výslednému roztoku se přidá stechiometrické množství dicyklohexylaminu a dostane se sraženina dicyklohexylaminové soli kyseliny cis-/3-kyanoethylenthio octové, která po filtraci se opětovně promyje ethyletherem (teplota tání 180 až 183° Celsia). Sůl se rozpustí ve 120 ml směsi vody a ethylacetátu v poměru 5 : 7, při 5 °C a roztok se okyselí 10 ml 40% kyseliny fosforečné přidávané po kapkách. Výsledný roztok se třikrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyjí vodou, nasytí chloridem sodným, suší síranem sodným a odpaří do sucha ve vakuu. Získá se 2,76 g kyseliny cis-/3-kyainoethylenthiooctové výtěžek 77%), teplota tání 90 až 92 CC.
Analýza pro C5H5NO2S:
nalezeno:
41,70 θ/ο C, 3,63 % H, 9,64 '% N, 22,25 % S, vypočteno:
41,94 % C, 3,52 0/0 H, 9,78 % N, 22,39 θ/ο S.
IR (KBr):
v (C^N) konjugováno 2220 cm1, p (C=O) kyselina 1720 cm1.
NMR (DMSO-do):
5.4 δ (d, NC—CH=),
7.4 δ (d, =CH-S),
JcH = CH(cis) '= 10 Hz.
Příklad 2
К roztoku obsahujícímu 2,88 g kyseliny cis-/3-kyanoethylenthiooctové a 2,8 g triethylaminu ve 160 ml bezvodého acetonu se přidá několik kapek N-methylmorfolinu. Směs se ochladí na —10 °C, potom se za míchání přidá 2,44 ml pivaloylchloridu rozpuštěného ve 40 ml bezvodého acetonu a po 30minutovém míchání při —10 °C roztok obsahující 7,72 g kyseliny 7-amino-3-[ (1-/3-karboxyethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl), thiomethyl] -3-cefem-4-karboxylové a 5,6 ml triethylaminu ve 320 ml 50% acetonu, ochlazený na 0 °C, který se přidává 30 minut.
Směs se potom míchá při 0cC 1 hodinu a pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Aceton se odpaří ve vakuu, zbytek vyjme vodou, převrství ethylacetátem a směs se okyselí 40% kyselinou fosforečnou na pH 2,5. Po filtraci se ethylacetát oddělí, organická fáze promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří na malý objem. Přidáním ethyletheru se získá pevná látka, která se odfiltruje a míchá s ethyletherem. Pevná látka se opět odfiltruje a získá se 5,1 g kyseliny 7-(cis-/S-kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (1-/3-karboxyethy 1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylové výtěžek 50 procent), teplota tání 118 až 120 CC (rozklad).
Analýza pro C17H17N7O6S3:
nalezeno:
40,10 % C, 3,42 % H, 19,11 % N, 18,10 % S,
2β vypočteno:
39,91 0/0 с, 3,35 % Η, 19,17 θ/ο Ν, 18,80 θ/ο S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Лшах = 273 nm,
Elcmi* = 416.
TLC: R( = 0,49 (CHC13: СНзОН : HCOOH = = 160:40:20).
IR (KBr):
v (C^N) konjugováno 2200 cm“1, υ (C=O) /ϊ-laktam 1780 cm-1, v (C=O) kyselina 1720 cm-1, v (C—N) + <5 (N—H) sek. amid 1540 cm-1. NMR ppm (DMSO-de):
2,93 (2H, t, —CHž—COOH na tetrazolovém kruhu),
3,83 (4H, s [široký], —S—CHž—CO— a
2-CHž), \
4,4 (4H, m, N—CHž a 3-CHž—), /
5,08 (IH, d, 6-H),
5,69 (IH, d-d, 7-H),
5,72 (IH, d, NC—CH=)
7,66 (IH, d, =CH-S)
JcH-CH(cis) = 11 Hz,
9,2 (IH, d, —CONH).
Příklad 3
Při použití stejné metody, jako je uvedena v příkladě 2, se získá reakcí kyseliny cis-βkyanoethylenthiooctové s kyselinou 7-amino-3-[ (l-karboxymethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethy 1 ] -3-cef em-4-karboxylovou kyselina 7-(c’s-/3-kyanoethylenthioacetamido)-3-[(l-karboxymethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová (výtěžek 52 %).
Analýza pro CieHi5N70oS3:
nalezeno *
38,41 θ/ο Č, 3,11 θ/ο H, 19,50 % N, 19,10 'θ/o S, vypočteno:
38,62 % C, 3,04 θ/ο H, 19,71 o/0 N, 19,33 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
^max = 273 nm, Eicl„1% = 420.
TLC: Rf = 0,59 (СНС1з: СНзОН : HCOOH = = 160:40:20).
IR (KBr):
v (C=N) konjugováno 2200 cm-1, v (C=O) /3-laktam 1780 cm-1, v (C=O) kyselina 1720 cm1, v (C—N) + δ (N—H) sek. amid 1540 cm-1.
NMR ppm (DMSO-d6):
3,83 (4H, s [široký], -S-CH2-CO- a
2-CHž), \
4.1 (2H, s, N—CH2—COOH),__.
/ ' ’
4,4 (2H, q, З-СН2),
5,08 (IH, d, 6-H), • 5,68 (IH, d-d, 7-H),
5,72 (IH, d, NC—CH=),
7,65 (IH, d, =CH—S)
Jch=ch(cís) = 11 Hz,
9.2 (IH, d, CO—NH).
Analogicky se vyrábějí tyto sloučeniny: kyselina 7-(cis-(3-kyanoethylenthioacetamldo)-3-[ (l-y-karboxypropyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thlomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová:
Analýza pro C18H19N7O6S3:
nalezeno*
41,54 θ/ο C, 3,73 % H, 18,41 θ/ο N, 17,80' θ/ο S, vypočteno:
41,43 θ/ο C, 3,64 0/0 H, 18,66 θ/ο N, 18,30 % S. UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
/max = 273 nm,
El cm10/0 =412.
TLC: Rf = 0,39 (СНС1з: СНзОН : HCOOH = = 160 : 30 : 20).
IR (KBr):
v (C=N) konjugovaná 2220 cm1, v (C=O) |3-laktam 1780 cm1, v (C—N) + δ (N—H) sek.amid 1540 cm1, kyselina 7- (cis-/3'-kyanoethylenthioacetamido) -3- [ (l-karboxamidomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová:
Analýza pro C16H16N8O5S3:
nalezeno*
40,09 % C, 3,58 θ/ο H, 22,31 »/o N, 18,91 θ/ο S, vypočteno:
38,70 θ/o C, 3,25 θ/ο H, 22,57 % N, 19,37 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
^max = 274 nm,
Etcin 1% = 373.
TLC: Rf = 0,31 (СНС1з: СНзОН : HCOOH = = 160:45:20).
IR (KBr):
v (C=N) konjugovaná 2210 cm1,
V (C=O) /3-laktam 1775 cm1, v (C-N) + δ (N-H) sek.amid 1540 cm1, kyselina 7- (cis-/S-kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (l-/3-karboxamidoethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová:
Analýza pro C17H18N8O5S3:
nalezeno·
40,28 '% С, 3,75 % Η, 21,61 % Ν, 18,53 % S, vypočteno:
39,99 O/o C, 3,55 ο/ο Η, 21,95 % Ν, 18,84 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
^max = 274 ΠΙΏ,
Eicm 1% = 392.
TLC: Rf = 0,43 (СНС1з : СНзОН : НСООН = = 160: 50 : 30).
IR (KBr):
v (C=N) konjugovaná 2220 c.m_1, v (C=O) j3-laktam 1770 cm-1, v (C=O) kyselina 1660 cm'1, v (C—Ν) + δ (Ν—H) sek. amid 1545 cm'1, kyselina 7-(cis-/?-kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (5«karboxymethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová:
Analýza pro C17H15N5O6S4: nalezeno:
40,34 % C, 3,05 % H, 13,10 % N, 24,56 :% S, vypočteno:
39,80 % C, 2,85 % H, 13,65 0/0 N, 25,00 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
^max 273 ПШ,
Elcm 1% = 400.
IR (KBr):
i> (C=N) konjugovaná 2220 cm-1, v (C=O) 0-laktam 1770 cm'1, v (C=O) kyselina 1680 cm'1, v (C—Ν) + δ (N—H) sek. amid 1540 cm'1.
Příklad 4
К roztoku obsahujícím 2,88 g kyseliny cis-/S-kyanoe,thylenthiooctové a 2,8 ml triethylaminu ve 120 ml bezvodého acetonu se přidá několik kapek N-methylmorfolinu, roztok ochladí na —10 °C a za míchání potom přidá 2,44 ml pivaloylchloiridu rozpuštěného ve 30 ml bezvodého acetonu. Směs se míchá 30 minut při —10 °C a potom přidá roztok obsahující 6,80 g kyseliny 7-amino-3-[ (5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl]-3-cefem-4-kairboxylové a 2,8 ml triethylaminu ve 240 ml 50% acetonu, směs se ochladí na —20 °C na 30 minut a potom míchá při —20 °C 1 hodinu a při teplotě místnosti 2 hodiny. Aceton se odpaří ve vakuu, zbytek rozpustí ve vodě, převrství ethylacetátem a okyselí na pH 2,5 pomocí 40% kyseliny fosforečné. Zbytek se odfiltruje, ethylacetát oddělí a organická fáze promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří na malý objem. Přidáním ethylétheru se dostane pevná látka, která se odfiltruje, potom rozmíchá s ethyletherem a po opětovné filtraci se dostane 5,64 g kyseliny cis-7-(/3-kyanoethylenthioacetamido )-3-(( 5-amlno-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylo,vé (výtěžek 60 %), teplota tání 135 až 138 CC (rozklad).
Analýza pro C15H14N6O4S4:
nalezeno ·
38,37 % C, 3,25 0/0 H, 17,48 % N, 26,81 % S, vypočteno·:
38,28 % C, 3,00 % H, 17,86 % N, 27,26 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax = 273 nm,
E| cm10/0 = 434. .
TLC: Rf = 0,32 (СНС1з : СНзОН : НСООН = = 160 : 40 : 20).
IR (KBr):
v (C=N) konjugováno 2225 cm-1, v (C=O) β-laktam 1770 cm-1, v (C=O) kyselina 1670 cm-1, v (C—Ν) + δ (Ν—H) sek. amid 1550 cm'1.
P ř í к 1 a d 5
К roztoku obsahujícímu 0,72 g kyseliny cis-/3-kyanoethylenthiooctové a 0,70 ml triethylaminu ve 40 ml bezvodého acetonu se přidají dvě kapky N-methylmorfolinu. Roztok se ochladí na teplotu 0 až +5 °C a potom se za míchání přidá 0,61 ml pivaloylchloridu rozpuštěného v 10 ml bezvodého acetonu. Směs se míchá 30 minut při stejné teplotě a potom se přidá roztok 1,90 g kyseliny 7-amino-3-[ (:tetrazolo[l,5-b]pyridazin-8-amino-6-y 1) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylové a 0,7 ml triethylaminu v 80 ml 50% vodného acetonu, přičemž se udržuje teplota okolo 0 CC. Roztok se míchá při 0 až 5 °C 1 hodinu a potom při teplotě místnosti 2 hodiny. Aceton se odpaří ve vakuu, zbytek se zředí vodou, převrství ethylacetátem a okyselí 20% kyselinou sírovou asi na pH 2. Zbytek se odfiltruje, ethylacetát se oddělí, organická fáze promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se surový produkt, který po čištění rozetřením s malým množstvím ethylacetátu poskytne 1,25 g kyseliny 7- (cis-/i-kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (5-tetrazolo[l,5-b]pyrldazin-8-amino-6-yl ) thiomethyl ] -3-cef em-4-kairboxylové (výtěžek 50 %), teplota tání 170 až 175 CC (.rozklad).
Analýza pro C17H15N9O4S3:
Γ13,1θΖ6Γ10*
39,80 % C, 3,06 % H, 24,60 % N, 18,40· % S, vypočteno:
40,38 '% C, 2,92 % H, 25,00 % N, 19,00 0/0 S
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax = 272 nm, Etcln1% = 640.
TLC: Rf = 0,56 (СНС1з : СНзОН : НСООН = = 160 : 40 : 20).
IR (KBr):
v (C=N·] konjugováno· 2210 cm1, v (C=0:) /--aktam 1770 cm4, v (N—H) 3300, 3150 cm“1, v (n—H) —NH? .skupina 1630 cm-1.
NMR ppm (DMSO-de):
3,68 (2H, q, 2-CHž),
3,73 ( 2H, s, — S—CHz—CO),
4,31 (2H, q, 3-CH2),
5,10 (1H, d, 6-H),
5.63 (1H, d—d, 7-H),
5,72 (1H, d, NC—CH=),
6,39 (1H, s, 7-H na pyridazinovém kruhu),
7.67 (1H, d, =CH—S)
JcH-CH(cis) = 11 Hz,
7,98 (2Ή, s [široký], 8-NH2 na pyridazinovém kruhu),
9,2 (1H, d, —CONH).
Příklad 6
Při použití stejné metody, jako· je uvedena v příkladě 5, se vyrobí tyto sloučeniny:
kyselina 7- [ cis-/3kyynoethy.lenthioacétamido)-3- [ (tetrazolo [ 1,5-b]py.ridazin-6-yl) thiomethy 1 ]-3-cef em-4-karboxy lová,
Analýza pro C17H14N8O4S3:
nalezeno:
41,49 θ/o U, 2,11 % H, U2^,E^1 % N, U1^,2^22 °/o S, vypočteno:
41,62 0/0 °C 2,87 °/o H, °2,,4 °/o N, 29,61 UO S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax = 271 nm,
ElM11* = 468,
Amax =242,
E,cm1% = 450.
TLC: R( = 0,65 (CHC13 : CH3OH : HCOOH = = 160 : 40 : 20).
IR (KBr):
v (C=N) konjugováno 2220 cm1, v (c=o) jS-nktam 1770 cm“1, v (c—N) + <5 (N—H) sek. amid 1540 cm“1. NMR ppm (DMSP-de):
3.6 (1H, d, 2-CHž),
3.71 (2H, s, —S—CHz—CO),
3,85 (1H, d, 2-CH2),
4.19 (1H, d, 3-CH2),
4.6 (1H, d, 3-CH2),
5,1 (1H, d, 6-H),
5.67 (1H, d—d, 7-H) J6H-7H = 5 Hz,
5.71 (1H, d, NC—CH=),
7.63 (1H, d, =CH—S)
Jch-cii(cís) = 10,5 Hz,
7,75 (1H, d, 8-H na pyridazinovém kruhu),
8,57 (1H, d, 7-H na pyridazinovém kruhu) J7H-8H = θ Hz,
9.19 (1H, d, —CONH) J^-nh = 8 Hz; kyselina 7- (cis-q3kyanoethylenthioacetamiι do) -3-{ [ tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-Ni
- (kar boxymethy 1) -6-y 1 ] thiomethy l|-3icefemi4-kairboxylová:
Analýza pro C19H17N9O6S3:
nalezeno:
40.10 % C, 3,25 % H, 21,91 % N, 16,73 % S, vypočteno:
40,48 Ό/o °C 2,00 °/o H, 22,,3 °/o N, 21,06 % 2.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax 272 nm,
Eicm1% = 553.
TLC: Rf = 0,39 (CHCI3 : CH3OH : HCOOH = = 160 : 40 : 20).
IR (KBr):
v (C=N) konjugováno 2200 cm“1, v (C=O) (--aktam 1760 cm“1, v (C=O) kyselina 1650 cm“1, v (C—N) + δ (N—H) sek. amid 1580'cm1;
kyselina 7-(ciSι·/3kyynoethylenthioacetamido) -3- [ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin^i ikarboxyi6-yl) thiomethy 1 ] -3^θί em-4-karboxylová:
Analýza pro C18H14N8OSS3:
nalezeno:
40.11 °/o C, 2,91 o H, 20,61 «/o N, 17,36 o S, vypočteno:
40,44 o// C, 2,63 %. H, 20,96 % N,' 11,99 1 θ/o S
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax ~ 270 nm,
Et cm1 o = 490.
TLC: Rf = 0,38 (CHC13 : CH3OH : HCOOH = = 160 : 70 : 30).
IR (KBr):
v (Ct=N) konjugováno 2220 cm-1, v (C=O) (--aktam 1765 cm“!
v (C—N) + δ (NH) sek. amid 1530 cm4;
kyselina 7ι(cisι(-kya'noethylenthioacetι amido) -3-[ (tetrazolo[ 1,5-b ] ρyridaziri7-amino-8-yl) thiomethyl ] i3-cef em-4-karboxylová:
Analýza pro C17H15N9O4S3 nalezeno:
39,69 % C, 3,08 % H, % N, 17,90 % S, vypočteno:
40,38 % C, 2,£^2 % H, 22,00 °/o N, 21,00 % S. UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax ' ~ 270 nm,
E lem1 o = 464, inflexe při 350 nm,
E(a„1% = 100.
TLC: Rf = 0,36 (CHCI3 : CH3OH : HCOOH = = 160 : 40 : 20).
IR (KBr):
v (C=N) konjugováno 2200 cm~1, v (C=O) /-kaktam 1760 cm_1, v (C=O) kyselina 1560 cm“1, v (C—N) + 5 (N—H) sek. amid 1530 cm“1.
Příklad 7
K roztoku 0,81 g kyseliny cis-—-karboxamidoethylenthiooctové v 60 ml směsi acetonitrilu a dimethylformamidu v poměru 2 : 1, se přidá 0,7 ml triethylaminu a 2 kapky N-methylmorfolinu. Směs se Ochladí na —5 CC a za míchání .se přidá roztok 0,61 ml pivaloylchloridu a 10 ml bezvodého· acetonitrilu. Po. třicetiminutovém míchání při —5 °C se přidá 1,71 g kyseliny 7-amino-3-[ (1-ethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl )thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylové a 0,7 ml triethylaminu v 70 ml směsi acetonitrilu a vody v poměru 1 : 1, přičemž se udržuje teplota okolo 0 °C. Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C, potom 2 hodiny při teplotě místnosti. a odpaří do sucha. Zbytek se vyjme . vodou, .převrství ethylacetátem a potom okyselí 40% kyselinou fosforečnou na pH 2,5.
Po· odfiltrování zbytku se oddělí ethylacetát, organická fáze promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha. Takto získaný surový produkt se rozpustí v 15 ml .směsi methanolu a · acetonu v poměru 1:1 a po· kapkách vylije do· 200 ml ethyletheru. Po· dvouhodinovém .míchání a filtraci .se získá 1,21 g kyseliny 7-(cis-S’ -karboxamidoethylenthioacetamido J -3- [ (l-e'thyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylové (výtěžek 50 %), teplota tání 80 až 83 °C (rozklad].
Analýza pro C18H19N7O5S3:
nalezeno:
39,79 0/0 c, 4,26 0/0 H, 19,88 o/o N, 20,03 % Si , vypočteno:
39,57 0/0 C. 3,94· '% H. 20,19 % N. 19,82 % Si.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax =· 274 nm,
El cllli% = 415.
TLC: Rt = 0,41 (CHCls : CH3OH : HCOOH = = 160 : 20 : 20).
IR (KBr):
v (C=O) (-laktam 1780 cm4, v (C=O) kyselina 1660 cm“1, v (C—N) + á (N—H) sek. amid 1550 cm“1.
Výchozí kyselina cis-—-karboxamidoethylenthiooctová se vyrobí tímto způsobem:
K roztoku 6,9 g propargylaldehydu ve 20 ml vody se přidá roztok 10 ml 70% kyiseliny th^oglykolové v 18,9 ml 2O0/0 hydroxidu sodného, za míchání při teplotě okolo 0°C. Roztok se .míchá 1 hodinu při 0 °C a potom 1 hodinu při teplotě místnosti. Po skončení tohoto míchání se . roztok okyselý stechiometrickým množstvím 70% kyseliny chloristé. Po ochlazení na 5 až 0 °C se .pevná sraženina odfiltruje, vyjme 45 ml vody, míchá 10 minut, opět filtruje a suší. Získá .se tak 12,6 gramu směsi v poměru 9 : 1, kterou tvoří kyselina cis---karboxamidoethylenthiooctová a kyselina transl--karboxamidoethyienthio octová. Obě kyseliny nejsou stejně rozpustné ve vodě, a proto při rozmíchání směsi s vhodným množstvím vody je možné rozpustit veškerý trans-isomer, přičemž stále ještě zůstane nerozpuštěno asi 8/9 cis-isomeru [čištění se může řídit podle chromatografie na tenké vrstvě (směs acetonu, vody a kyseliny · octové v poměru 180 : 10 : 10]]. Například pomocí trojího' postupného promývání (dvakrát 50 .ml vody a potom 100 ml vody) se dostane 10,9 · g čistého cis-isomeru (výtěžek 72 %), teplota tání 180 až . 181^.
Analýza pro C5H7NO3S:
nalezencr
37,22 % C, 4,37 % H, 8,66 % N, 20,00 % S, vypočteno:
37,25 «/o C, 4,37 o/o H, 8,69 % N, 19,89 θ/ο S.
IR (KBr):
o (N—Η) —NH2 skupina 3450, 3210 cm-1, v (c=O) kyselina 1685 cm4, v (C=O) amid 1625 cm4.
NMR (DMSO-de):
3,43 δ (s, —S—CHz—),
5,94 δ(d, —CO—CH=),
6,97 0 (d, =CH—S),
7,16 í (d, — CONH2),
12,00 δ (s [široký] OH),
JcH-^cbKcis) = 10 Hz.
P ř í k 1 a d 8
Při použití .stejné metody, jako je uvedena v příkladě 7, se vyrobí tyto· sloučeniny: kyselina 7- (cisj-karboxamidoethylenthioacetamído)-3-( (1-karboxymethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl jthiomethyl ]-3-cefém-4-karboxylová:
Analýza pro C16H17N7O7S3:
nalezeno:
37,50 % C, 3,52 θ/ο H, 18,61 % N, 18,33 % · S, vypočteno:
37,30 % C, 3,32 θ/ο H, 19,00 % N, 18,65 % S. UV (pH 7,4, fosfátový pufr): .
Amax = 275 nm, Eu.m1% = 399.
TLC: Rf = 0,20 (CHC13 : CH3OH : HCOOH = = 160 : 70 : 30).
IR (KBr):
v (C=O) /Maktam 1770 cm4, v (c=o) sek. amid 1715 cm4, o (c=o) prim, amid—υ [c = 0) konjugovaná kyselina 1650 cm4, v (C—N) — <5 (N—H) sek. amid 1550 cm4;
kyselina 7- (cis-j-karboxamidoethylenthioacetamido) -3- [ (l.-í3-karboxyethy 1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karbo-xylová:
Analýza pro C17H19N7O7S3:
nalezeno*
38,70 % C, 3,85 % H, 18,22 % N, 17,83 % S, vypočteno:
38,56 % C, 3,61 0/0 H, 18,51 % N, 18,16 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
+iax 274 nm, Ei(:m 1% = 365.
TLC: R( = 0,31 (CHC13: СНзОН : HCOOH = = 160:70:30).
IR (KBr):
v [C=O] (S-laktam 1770 cm“1, v (C=O) sek. amid 1715 cm-1, v (C=O) prim, amid + v (C=O) konjugovaná kyselina 1650 cm'1, v (C—N) + <5 (N—H) sek. amid 1550 cm-1.
Příklad 9
К roztoku 1,4 g kyseliny cis-/3-kyanoethylenthiooctové v 60 ml bezvodého acetonu a 1,24 ml triethylaminu ochlazenému na —10c Celsia se za míhání přidá 1,7 ml isobutylchloroformiátu rozpuštěného v 16 ml bezvodého acetonu. V míchání se pokračuje 30 minut při —10 CC a potom ochladí na —30 °C. К roztoku se potom přidá roztok obsahující
3,66 g kyseliny 7-amino-3-[ (l-/J-karboxyethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl Jthiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylové a 4 ml triethylaminu ve 120 ml 50% acetonu a výsledná směis se míchá 1 hodinu při teplotě mezi —20 a —30 °C, potom 1 hodinu při teplotě —5 až 0°C a nakonec 3 hodiny při teplotě místnosti. Acetonový roztok se filtruje, odpaří ve vakuu a zbytek vyjme 200 ml vody a dvakrát extrahuje vždy 100 ml ethyletheru. Po oddělení se vodný roztok okyselí na pH 2,5 pomocí 101% kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, suší síranem sodným, zahustí na malý objem a vylije do cyklohexanu. Dostane se kyselina 7-(cis-/3-kyanoethylenthioacetamido) -3- [ 1- (/3-karboxyethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová, jejíž mlkroanalýza, UV, TLC, IR a NMR údaje jsou identické s parametry uvedenými již v příkladě 2.
P ř í к 1 a d 10
К roztoku 3,80 g kyseliny 7-amino-3- [ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylové a 2g hydrogenuhličitanu sodného v 60 ml 50% vodného acetonu, ochlazenému na 0°C, se za míchání přidá roztok 2,18 g chloridu kyseliny cis-/3-kyanoethylenthiooctové, který byl získán z kyseliny reakcí s oxalylchloridem v dimethylformamidu při 0 °C, ve 30 ml acetonu. Směs se nechá 20 minut při teplotě 0 až 5 °C, aceton se odpaří, к výslednému vodnému roztoku se přidá ethylacetát a roztok se potom okyselí 8% kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Organická fáze se promyje vodou, suší a odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje s ethyletherem a zfiltruje. Získá se tak 2,3 g kyseliny 7-(cis-$-kyanoethylenthioacetamido )-3-(( tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl jthiomethyl ]-3-cefem-4-karboxylové o teplotě tání 170 až 175 °C (rozklad), jejíž mikroanalýza, UV, TLC, IR a NMR údaje jsou identické s parametry uvedenými již v příkladě 5.
Analogickým výrobním postupem se vyrobí také další sloučeniny podle vynálezu zmíněné v předchozích příkladech.
Příklad 11
U roztoku obsahujícímu 0,81 g kyseliny cis-jS-karboxamidothiooctové v 50 ml směsi acetonitrilu a dimethylformamidu v poměru 4 : 1 se přidá 0,7 ml triethylaminu a 2 kapky N-methylmorfolinu. Roztok se ochladí na 0 až +5 °C a přikape se roztok 0,61 ml pivaloylchloridu v 10 ml acetonitrilu. Směs se míchá 30 minut při stejné teplotě a potom se přidá roztok 1,9 g kyseliny 7-amino-3-[ (tetrazolo [1,5-b ]pyrídazin-8-aminp-6-yl )thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylové, 0,5 ml triethylaminu a 0,420 g hydrogenuhličitanu sodného v 80 ml směsi acetonitrilu a vody v poměru 1:1, přičemž se udržuje teplota okolo 0 CC. Směs se za chlazení míchá 1 hodinu, potom pří teplotě místnosti 2 hodiny, odpaří skoro do sucha a opět vyjme vodou, převrství ethylacetátem a okyselí 40% kyselinou fosforečnou na pH 2,5. Zbytek se odfiltruje, ethylacetát oddělí a organická fáze promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří do sucha. Takto získaný surový produkt se čistí opětovným srážením tak, že se vylije na ethylether a potom míchá se směsí acetonu a methanolu. Dostane se 1,6 g kyseliny 7-cis-|S-karboxamidoethylenthioacetamido)-3- [ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-y 1) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylové (výtěžek 60,5 %), teplota varu 165 až 170°C (rozklad).
Analýza pro C17H17N9O5S3: nalezeno*
38,61 0/0 C„ 3,42 % H, 23,73 % N, 18,10 % S, vypočteno:
39,00 % C, 3,28 % H, 24,10 % N, 18,40 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax = 271 nm, Eicm 1% = 580.
TLC: Rf = 0,29 [СНС1з: СНзОН : HCOOH = = 160 : 40 : 20).
IR (KBr):
v (N—H) —NH2 skupina 3380, 3280,
3160 cm’1, v (C=O) /3-laktam 1765 cm“1, v (C=O) konjugovaný amid 1660 cm1, v (—NH2) na heterocyklu 1570 cmri, v (C—Ν) + δ (Ν—H) sek. amid 1570 až 1530 cmi.
NMR ppm (DMSO-de):
3,68 (2H, q, 2-CHž— ),
3,73 (2H, s, —S—CHž—CO—),
4,31 (2H, q, 3-CHž),
5,10 (1H, d, 6-H),
5,63 (1H, d—d, 7-H),
5,94 (1H, d,.— CO—CH=),
6,39 (1H, s, 7-H na pyridazinovém kruhu),
6.97 (1H, d, =CH—S)
Jch = CH(eis) — 10 Hz,
7,16 (2H, d, —CONHž),
7.98 (2H, s [široký], 8-NH7 na pyridazinovém kruhu),
9,2 (1H, d, —CONH).
Příklad 12
Za použití stejné metody, jako je uvedena v příkladě 13, se vyrobí tyto sloučeniny:
kyselina 7- ( cis-/S-kar boxamidoethylenthioacetamido)-3-[ (tetrazolo[ 1,5-b jpyridazin-6-yl )thiomethyl] -3-cefem-4-karboxylová:
Analýza pro C17H16N8O5S3:
nalezeno :
39,81 % C, 3,21 % H, 22,81. % N,; 11,44 0/0 S, vypočteno:
40,10 % C, 3,17 ·/ H, 22,10 <% N, 18,90 <% S. UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
+max = 271 nm,
Eicm1/ =461, inflexe při 242 nm,
Ей·,?'/ . = 450,
TLC: Rf = 0,26 (CHC13 : CH3OH : HCOOH = 160 : 40 : 20). IR (KBr):
v (C=O) (Haktam 1780 cm'1, v (C=O) prim.-amid 1660 cm-1, v (C—Ν) + δ [Ν—H) sek.-amidy
1550 cm1;
kyselina 7- (cis-(3karboxyethylenthioacetamido )-3-( (tetrazolo [1,5-b ]pyridazin-6-yl)thiomethylj-3-cefeml-4-karb·oxylová;
UV (pH 7,4, fosfátový pufr) Amax = 270 nm;
Elcm1/ = 590.
TLC : Rf = 0,30 (CHCI3 : CH3OH : HCOOH = = 160 : 40 : 20);
kyselina 7-(cis-iS-karboxyethylenthioacetrmido)-3-{(tetrazo·lo[l,5-b]pyridazin-8-rmino-6-yl)thiomlethy])-3-cefem-4-karboxylová;
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
^max = 271 nm,
E(cm1/ = 570.
TLC : Rf = 0,20 (CHCI3 : CH3OH : HCOOH = = 160 : 40: 20).
Příklad 13
K roztoku 1,44 g kyseliny cis-jS-kyanoethylenthiooctové v 50 ml bezvodého· tetrahydrofuranu se přidá 2,1 g · dicyklηhexylkarbodiimídu a směs se · míchá 30 minut při teplotě místnosti. K této směsi se přidá roztok
3,8 g kyseliny 7-.3№1η-)---2(ίβίΓ3ζο1ο21,5-12]2 pyrl·dazm-8-rmino-6-yl)thiomlethy]|-3-cefem-4-karboxylové a 0,84 g hydrogenuhličitanu sodného v 60 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 1:1. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se tetrahydrofuran odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme vodou a dicyklohexylmočovina odfiltruje.
Filtrát se převrství ethylacetátem, okyselí 20% kyselinou sírovou na pH 2,5 a organická vrstva se oddělí, promyje vodou, odpaří na malý objem a potom přidá ethylether, aby se dostala pevná látka, která se odfiltruje a potom míchá s ethyletherem. Získá se tak kyselina 7-(cis-/--кyanoethylenthiηrcetrmido) -3-- (tetrazolo ( l,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl) thiomethy(|-3-cetem-4-karboxylová · o teplotě tání 170 až 175 °C (rozklad), jejíž mikroanalýza, UV, · TLC, IR a NMR údaje jsou identické s parametry uvedenými již v příkladě 5.
Analogickým výrobním postupem se vyrobí také další sloučeniny podle vynálezu zmíněné v předchozích příkladech.
Příklad 14
K vodné suspenzi 5,23 g kyseliny 7- (cis-J-karboxami^i^i^ 1^<^ <^i^<ami^ o) -3-{tetrazolo ( 1,5-b ] pyridazin-8-aminη-6-yl) thiomlethyjj-3-cefem-4-krrboxylηvé v 80 ml vody se přidá stechiometrické množství hydrogennhličitanu sodného, takže se získá roztok sloučeniny. Tento roztok se potom lyofilizuje a dostane se sodná sůl kyseliny 7- (cis-/:3karboxxmldoηthy1anthiorcetamido) -3-( (tetrazolof 1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl)thiomiethyl}-3-cefem-4-karboxylové.
Analogicky se mohou vyrobit soli sloučenin popsaných v předchozích příkladech.
Příklad 15
K roztoku 1,3 g kyseliny 7-(cis-J-karboxamidoethy ltnthiηrcetrmido) -3--(1-tetrazolo [1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl) thiomethyl|-3-cefem-4-karboxylové ve 30 ml ethylacetátu se přidá stechiometrické množství 30% roztoku sodné soli kyseliny 2-ethylhexanové v isopropylalkoholu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě místnosti se směs zředí petroletherem a získaná sraženina se filtruje. Dostane se sodná sůl kyseliny 7- (cis-(Skarboηamidoηthy1enthiorcetamido) -3-- (tetrazolo [ 1,5-b ] pyrida^zi^r^-^8-aminη-6-yl)thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylηvé.
Obdobně se mohou vyrobit soli sloučenin popsaných v předchozích příkladech.
Příklad 16
К roztoku obsahujícímu 2,88 g kyseliny trans-/3-kyanoethylenthiooctové a 2,8 g triethylaminu ve 160 ml bezvodého acetonu se přidá několik kapek N-methylmorfolinu. Směs se ochladí na —10 °C a potom přidá za míchání 2,44 ml pivaloylchloridu rozpuštěného ve 40 ml bezvodého acetonu. Po třicetiminutovém míchání při —10 °C se přidává roztok obsahující 7,72 g kyseliny 7-amino-3-[(l-/íf-karboxyethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl jthiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylové a
5,6 ml triethylaminu ve 320 ml 50% acetonu ochlazený na 0°C, po dobu 30 minut.
Směs se potom míchá při 0 CC 1 hodinu a pak při teplotě místnosti 3 hodiny. Aceton se odpaří ve vakuu, zbytek vyjme vodou, převrství ethylacetátem a směs se okyselí 40% kyselinou fosforečnou na pH 2,5.
Po filtraci se odstraní ethylacetát a organická vrstva se promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří na malý objem. Přidáním ethyletheru se dostane peivná látka, která se odfiltruje a rozmíchá s ethyletherem. Pevná látka se opět odfiltruje a dostane se 5,1 g kyseliny 7-(trans-/3-kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (l-/3-karboxyethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylové (výtěžek 50 %), teplota tání 108 až 110°C (rozklad).
Analýza pro C17H17N7O6S3:
nalezeno *
40,20 % C, 3,42 % H, 19,21 % N, 18,10 0/0 S, vypočteno:
39,91 % C, 3,35 % H, 19,17 % N, 18,80 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax = 267 nm,
E1CI„1% =385
TLC -ε- Rf = 0,50 (СНС1з: СНзОН : HCOOH = 160 : 40 : 20)
IR (KBr):
v (C=N) konjugováno 2205 cm*1 v (C=O) β-laktam 1770 cm*1 v (C=O) kyselina 1720 cm*1 v (C—N) + $ (N—H) sek.amid 1530 cm*1
NMR ppm (DMSO-de):
2,93 (2H, t, —CH2—COOH na tetrazolovém kruhu)
3,83 [4H, s (široký), — S-CH2CO— a 2-CH2] \
4,4 (4H, m, N—CH2— а З-СН2) /
5,08 (IH, d, 6-H)
5,69 (IH, d-d, 7-H)
5,72 (IH, d, NC—CH=)
7,66 (IH, d, =CH—S—)
JcH*»CH( trans) = lb Hz
9,2 (IH, d, — CO—NH).
Příklad 17
Při použití stejné metody, jako je popsána v příkladě 19 se reakcí kyseliny trans-β-kyanethylenthiooctové získají trans-isomeiry sloučenin uvedených v příkladech 1, 3, 4, 5 a 6.
Kyselina trans-/3-kyanoethylenthiooctová, použitá jako výchozí látka se vyrobí podle těchto metod:
Metoda A
К roztoku 2,1 ml 7O0/0 kyseliny thioglykolové a 5,6 ml triethylaminu v 50 ml vody, ochlazenému <na +5°C, se překa,pe roztok
1,73 g trans-^-chlorakrylonitrilu v 7 ml tetrahydrofuiranu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a okyselí 20% kyselinou sírovou. Získaná sraženina se extrahuje ethylacetátem a extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem sodným, zpracují s aktivním uhlím a odpaří, čímž se získá olej, který tuhne. Dostane se tak 2,5 g kyseliny trans-^-kyanoéthylenthiooctové (výtěžek 88 %), teplota tání 81 až 86 CC.
Analýza pro C5H5NO2S: nalezeno*
41,81 % C, 3,57 % H, 9,71 % N, 22,31 % S, vypočteno:
41,94 % C, 3,52 o/o H, 9,78 % N, 22,39 % S.
IR (KBr):
v (C=N) konjugováno 2220 cm“1;
v (C=O) kyselina 1720 cm-1;
v (C=C) konjugováno 1575 cm'1;
v (С—H) : С = C trans 930 cm“1;
NMR (DMSO-de):
5,56 δ (d, NC—CH=), 7,78 δ (d, =CH—S); JcH = CH(trans) = 16 HZ.
Metoda В
К roztoku 0,5 ml 70% kyseliny thioglykolové a 0,84 mg hydrogenuhličitanu sodného v 50 ml vody se za míchání přidá 1,03 g β-tosylakrylonitrilu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a filtruje. Roztok se okyselí 20% kyselinou sírovou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se 0,65 g kyseliny trans-^-kyanoethylenthiooctové (výtěžek 91 %). Při přečištění přes sůl s dicyklohexylaminem se získá produkt identický s látkou vyrobenou podle metody A.
Výchozí /З-tosylakrylonitril se může vyrobit známou metodou spočívající v reakci sodné soli kyseliny p-toluensulfinové a β-chlorakrylonitrilu ve směsi dioxanu, vody a kyseliny borité.
Příklad 18
К suspenzi 2,74 g sodné soli kyseliny 7199713
-(cis-^-karboxamidoethylenthioacetamido) -3-{ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylové ve 40 ml acetonu se přidá 10% roztok jodidu sodného v 0,4 ml vody a 0,72 ml chlormethylpivalátu. Suspenze se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem a potom ochladí na 5 CC. Pevná látka se odfiltruje a výsledný roztok se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a výsledný roztok promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a potom vodou, suší a odpaří do sucha. Získá se tak pivaloyloxymethylester kyseliny 7- (cis-/3-karboxamidoethylenthioacetamido) -3-{ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl) thiomethy lj-3-cefem-4-karboxyloivé.
Analogicky se vyrobí pivaloyloxymethyl· estery sloučenin popsaných v předchozích příkladech.
Příklad 19
Farmaceutická směs pro injekce se připraví rozpuštěním 100 až 500 mg sodné soli kyseliny 7- (cis-/3-karboxamidoethylenthioacetamido) -3-{ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl) thiomethy l)-3-cefem-4-karboxylové v 1 až 2 ml sterilní vody nebo sterilního normálního salinického roztoku.
Obdobně se vyrobí farmaceutické směsi pro injekce, které obsahují sloučeniny popsané dříve v předchozích příkladech.
Příklad 20
2,11 ml triethylaminu a 2 kapky N-methylmorfolinu se přidají к roztoku 3,27 g kyseliny cis-/?-terc.butoxykarbonylethylenmerkaptooctové ve 100 ml bezvodého acetonu při —5 °C. Potom se za míchání přikape roztok 1,83 ml pivaloylchloridu ve 20 ml bezvodého acetonu. Po třicetiminutovém míchání při 3-5 cC se přidá roztok 4,07 g kyseliny 7-ambno-3-((tetrazolo[l,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylové ve 150 ml 50% acetonu ve vodě, který obsahuje 0,9 g hydrogenuhličitanu sodného a 2,3 ml triethylaminu. Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, aceton se odpaří ve vakuu a suspendovaná pevná látka se odfiltruje, aby se dostal vodný roztok. Ten se třikrát promyje vždy 100 ml ethylacetátu a okyselí 2O0/0 kyselinou sírovou. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a potom promyje vodou a pak etherem. Surový produkt se za míchání třikrát promyje směsí 75 ml methanolu a 25 ml acetonu. Pevný podíl se potom odfiltruje a spojené filtráty odpařením poskytnou pevný produkt. Ten se poté zpracuje s ethylacetátem, filtruje a promyje malým množstvím acetonu. Dostane se 4,35 g (70 %) kyseliny 7-(cis-/3-terc.butoxykarbonylethyleinthioacetamido) -3-{ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl) -thiomethyl}-3-cef em-4-karboxylové, teplota tání 160 °C (rozklad).
Analýza pro C21H24N8O6S3:
nalezeno:
43,64 % C, 4,32 % H, 18,98 % N, 16,34 % S, vypočteno:
43,44 % C, 4,17 % H, 19,29 0/0 N, 16,56 % S.
IR v (C=O) β-laktam 1760 cm'1 v (C=O) kyselina 1650 cm-1 (C—N) + 5 (N—H) sek.amid 1575 cm-1 у (С—C] terc.butyl 1370 cnr1 v (С—O—C) 1160—1150 cm“1
2,85 g kyseliny 7-(cis-/3-terc.butoxykarbony lethylenthioacetamido )-3-(( tetrazolo[ 1,5-b ]pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethylj-3-cefem-4-karboxylové se přidá к roztoku 20 ml kyseliny trifluoroctové a 5 ml anisolu při — 5°C. Po třicetiminutovém míchání při —5 °C se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme benzenem a opět odpaří ve vakuu. Takto získaný zbytek se vyjme ethyletherem a odfiltruje. Pevný produkt se míchá 1 hodinu s 27 ml ethylacetátu a potom filtruje. Produkt se rozpustí v 75 ml 5% hydrogenuhličitanu sodného, převrství ethylacetátem a okyselí na pH 5 kyselinou sírovou. Ethylacetát se potom oddělí a odloží (frakce А). К vodnému extraktu se opět přidá 100 ml ethylacetátu, pH upraví na 4 a ethylacetát oddělí (frakce В). К vodné frakci se znovu přidá 100 ml ethylacetátu a pH upraví na 3. Pevný podíl se oddělí filtrací a odloží. Ethylacetát se potom odstraní (frakce C) a spojené frakce В a C se odpaří na malý objem. Zbytek se potom zpracuje s malým množstvím ethyletheru, potom s malým množstvím ethylacetátu a poté zpět s etherem. Dostane se 1,53 g (60 %) kyseliny 7- (cis-^-karboxyethylenthioacetamido) -3-( (tetrazolo [ 1,5-b ]pyridazin-8-amino-6-yl) thiomethy l|-3-cefem-4-ka.rboxylové, teplota tání 193 CC (rozklad).
Analýza pro C17H16N8OGS3: nalezeno:
38,81 % C, 3,25 % H, 21,10 % N, 17,99 0/0 S, vypočteno:
38,92 % C, 3,07 % H, 21,36 % N, 18,33 % S.
IR (KBr):
v (C=O) β-laktam 1760 cm-1 у (C=O) kyselina 1650 cm1 у [C—N] + (5 (N—H) sek.amid 1575 cnr1
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Arnax = 271 nm,
E,clíl 10/ = 570.
TLC:
R( = 0,54 (CHC13 : СНзОН : HCOOH = = 160 : 50 : 20)
Rf = 0,20 (CHC13: СНзОН : HCOOH = = 160:40:20)
- NMR: ppm (DMSO-de)
3,51 (2H, s, —S-CH2—CO-]
3,58 (1H, d, 2-CH2—)
3,88 (1H, d, 2-CH2—)
4.13 (1H, d, 3-CH2—)
4,56 (1H, d, 3-CH2—)
5.13 (1H, d, 6-H)
5,71 (1H, d-d, 7-H)
5,85 (1H, d, — CO—CH=)
6,36 (1H, s, 7-H v pyridazovém kruhu)
7,42 [1H, d, =CH—S, JciI-CHCís) = 10 Hz],
7,95 (2H, šir. s, 8-NH2 v pyridazovém kruhu)
9.14 (1H, d,-CONH). '
Kyselina cis-/Sterc.butoxykarbonylethylenmerkaptooctová, používaná jako výchozí látka, se vyrobí takto:
Roztok 7 ml 95o/o kyseliny thioglykolové ve 47,5 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného a 52,5 ml vody se přidá po kapkách a za míchání k roztoku terc.butylpropiolátu ve 126 ml acetonu a 63 ml vody, Během přidávání se udržuje teplota 0 °C a během· dalších 30 minut opět 0 °C a směs se pak míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Aceton se potom odpaří, přidá voda a .-plH upraví do alkalické oblasti několika kapkami zředěného hydroxidu sodného. Vodný roztok se promyje ethylacetátem, okyselí a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou, potom vodným roztokem chloridu sodného a suší síranem sodným. Filtrací a odstraněním rozpouštědla se dostane olejovitý zbytek, který se krystaluje ze 150 ml chloridu uhličitého. Dostane se 17 g (78 %) bílého krystalického produktu, teplota tání 102 až 105 CC.
Analýza pro C9H14O4S:
nalezeno:
49,31 % C, 6,44 % H, 13,96 % S, vypočteno:
49,52 % C, 6,46 % H, 14,68 % S.
IR (KBr):
v (C=O) ester 1710 cm1 u (C=O) kyselina 1690 cm1 v (C=C) 1575 от© v (C—C) ·terc.butyl 1370 cm-1 v (C—O—C] 1160—1150 cr’
NMR (CDC13) ppm:
I, 48 (9H, s, —CO—O—t-Bu)
3,42 (3H, s, — SCH2—COOH)
5,84 (1H, d, O—CO—CH=)
7,08 [1H, d, =CH—S—, JcH-CH(cis) = 10 Hz]
II, 00 (1H, s, —COOH).
Příklad 21 thiomethylj-3-cefemi4-karboxylová se vyrobí jako je popsáno v příkladě 23.
Analýza pro C17H15N7O6S3:
nalezeno:
40,25 «/o C, 3,05 % H, 11,10 % N, 18,50 '% 3, vypočteno:
40,15 % C, 3,,7 3/o Η, 11,26 1/o N, 11,,0 1/o 3.
IR (KBr):
v (C=O) 0-laktam 1780 cm-1 v (C=O) kyselina 1650 cm'1 v (C—N] + δ (N—H) sek. amid 1575 cm~1
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
imax = 270 nm,
El cm1 % = 590.
TLC:
Rf =. 0,51 (CHC13 : CH3OH : HCOOH = = 160 : 50' : 20]
Rf = 0,30 (CHCI3: CH3OH : HCOOH = = 160 : 40 : 20)
NMR ppm (DMSO-de):
3,51 (2H, s, —S—CH2—CO)
3,58 (1H, d, 2-CH2—]
3,88 (1H, d, 2-CH2—)
4.13 (1H, d, 3-CH2-)
4,56 (1H, d, 3-CH2—)
5.13 (1H, d, 6-H)
5,71 (1H, d-d, 7-H)
7,42 (1H, d, =CH—S,
Jch=ch(cís) = 10 Hz]
7,94 (1H, d, H v pycidazinovém kruhu)
8,70 ' (1H, d, H v pyridazinovém kruhu)
9.14 (1H, d, —CONH).
Příklad 22
K supenzi 5,23 g kyseliny 7-(cis-3-.karboxyethylenthioacetamido) -3-( (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazi.n-8-amino-6-yl]thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové v 80 ml vody se přidá stechiometrické množství hydrogenuhlíčitanu sodného, pro úplné rozpuštění sloučeniny. Tento. roztok se potom lyofilizuje a získá se dvojsodná sůl kyseliny 7-(cis--3-karboxyethylenthioacetamido )-3-(( tetrazolo [ 1,5-b ] pyr idazin-8-ami.no-6-yl) ·thiomethyl)-3-céfem-4-karboxylové.
Stejným způsobem se také vyrobí sůl sloučeniny popsané v příkladě 24.
Příklad 23
K roztoku . 1,3 g kyseliny 7-(cis-3-ka>rboxyethylenthioacetamido+--( (l-tetrazoloj 1,5-b ]pyridazin-8-amino-6-yl) thiomethyll-3-cefem-4-karboxylové ve 30 ml ' ethylacetátu se přidá stechiometrické ' množství 30% roztoku sodné soli kyseliny 2-ethylhexanové v isopropylalkoholu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě místnosti se směs zředí prtcolrthrcrm a získaná sraženina se odfiltruje. Získá se dvojsodná sůl kyseliny 7Kyselina 7- -ci·s--5kkt.boxyerhylenthioacrtamido )-3-(( tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-O-yl) 199713
- (cis-/^-k^arl^t^j^y^ytI^j^ll^i^tl^i(^{^(^(^t^iamido) -3-((l-tetrazolo[l,5-b] pyridazin-8-amino-6-yl)thi-omethyll-3-cefem-4-karboxylové.
Příklad 24
Farmaceutický roztok pro injekce se vyrobí rozpuštěním 100 až 500 mg sodné soli kyseliny 7- (cis-/3k kaboxy eeiiy !en'thio'acetamido) -3-( [ tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-am-ino-6-yl)thiomethyl}-3-cefem-4-karboxylové v 1 až 2 ml sterilní vody nebo ste rilního normálního sajinického roztoku.
Analogicky se vyrobí farmaceutický roz · tok pro injekce ze sloučeniny .popsané v pří · kládě 24.

Claims (4)

  1. předmět vynalezu
    1. Způsob výroby heteromonocyklických a heterobicyklických derivátů nenasycené kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylové obecného vzorce I
    CHjS-B (I) ve kterém
    Z znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu nebo skupinu —COOR, kde R značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    A znamená přímý nebo rozvětvený nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek se 2 až β atomy uhlíku, který je popřípadě substituován jedním nebo· několika substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující
    a) hydroxyskupinu, bj halogen,
    c) kyanoskupinu,
    d) —COOR, kde R má shora uvedený význam,
    e) —COR, kde R má shora uvedený význam, f j R1—SO2—, kde Ri znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
    g)
    R2
    X znamená volnou karboxylovou skupinu nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu obecného vzorce —COOM, v němž M je zbytek —CH—O—C—Ri ,
    I.II
    Rs*O nebo —CH—Q—C—O—Rs ,
    Rs‘O v nichž R3* značí atom vodíku nebo Ci_6alkyl, Q je atom kyslíku nebo· skupina NH, Rá je Cj_6ařkyl, popřípadě substituovaný alespoň jednou aminoskupinou, která je popřípadě substituovaná, nebo aralkyl, například benzyl, substituovaný alespoň jednou aminoskupinou, která je popřípadě substituovaná, například R4 značí —Ci_4alkyl—NH—CH3, /
    nabo - CHjjNH kde každý ze zbytků R2 a R3, které jsou stejné nebo· rozdílné, značí atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R2 a R3 tvoří · spolu s · atomem dusíku heteromonocykllcký nasycený nebo nenasycený kruh o· pěti nebo· šesti atomech, který popřípadě obsahuje druhý heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík,
    h) —NH—C—NH—CnNH2 ,
    II II
    O NH
    i) —NH—C—NHR ,
    II
    O kde R má shora uvedený význam, a Rs značí Ci_6alkyl, fenyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo ' cykloheptyl, pyridyl, indanyl nebo benzyl,
    B znamená 1. tetrazolylový zbytek, který je substituován a‘j alkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, b‘j alkenylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, c‘) —CH2CN, d‘j
    47 48 kde >n představuje nulu nebo celé číislo· od 1 do 3 a Ra a R3 mají shora uvedený význam, e‘j — (CHa)n—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, f‘j — CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam, g‘j —(CHajn—CO—NHž, kde n má shora uvedený význam, h‘j —CH2—CH=NO—CH2—COOR, kde R má shora uvedený význam, i‘) —CH=CH—CONH2,
    Γ) —(CH2)n—SO3H, kde n má shora uvedený význam, m‘j —CH=CH—SO3H,
  2. 2. thiadiazolylový zbytek, který jej substii tuován a“) alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, b“) kyanoskupinou, c“) hydroxyskupinou, d“) alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, e“) —CH2CN, f“) karbamoylovou skupinou, g“) —SR, kde R má shora uvedený význam, h“) —SO2R,
    1“) Ri—SO2—NH—, kde Ri má shora uvedený význam,
    1“)
    R2
    Z — (CH2)n—N , \ R3 kde n, R2 . a R3 mají shora uvedený význam, m“) — (CHzJn—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, n“) —CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam, o“) —NH—CONH2—, p“) —CH2-CONH2, q“) — NH—CHž—COOR, kde R má shora uvedený význam, r“) —NI-I—CO—íCHžL—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, s“) —NH—CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam, t“) —CH=CH—CONH2, u“) — (CH2)n—SO3HI, kde n má shora uvedený význam, v“) —CH=CH—SO3H, z“) — NH—CO—CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam.
  3. 3. heterobicyklický kruh obsahující alespoň dvě dvojné vazby, ve kterém každý z kondenzovaných heteromonocyklických kruhů, které jsou stejné nebo rozdílné, tvoří heterotoonocyklický kruh o pěti nebo- šesti atomech, který obsahuje alespoň jeden heteroatom vybraný ze -skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, přičemž heterobicyklický kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující a<uj hydroxyskupinu, b“‘) kyanoskupinu, c“‘) —SH, d‘“j halogen, e“‘j alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, f‘“j —CH2CN, hi“‘]
    R2 z —CO—N , \
    Rs kde R2 a R3 mají shora uvedený význam, g‘“j —COOR, -kde R má shora uvedený význam, h‘“j aminoskupinu, popřípadě substituovanou alifatickou acylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou (CHž)n—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, i“‘) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo více - substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu a halogen, i“‘)
    R2
    Z — (CHž]n—N , \
    Rs kde n, R2 a R3 mají shora uvedený význam, m‘“j —SRí, kde Ri má shora uvedený význam, n‘“j —SO2R1, kde Ri má shora uvedený význam, o‘“j —S—CHž—CN, p“‘) —S—CHž—CO—NH2 a q“‘) — (Sjni—CHž—COOR, kde m znamená nulu nebo 1 a R má shora uvedený význam, jakož i jejich farmaceuticky a veterinárně přijatelných solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce ii kde
    B -a X mají -shora uvedený význam a
    E představuje aminoskupinu nebo skupinu vzorce —N = C—0, kde 0 značí kyslík nebo síru, nebo- její reaktivní derivát s kyselinou -obecného vzorce iii
    Z—A—S—CH2—COOH [III], kde
    Z a A mají -shora uvedený význam, nebo s jejím reaktivním derivátem, a sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnou sůl a/nebo popřípadě volná sloučenina se získá ze soli a/nebo popřípadě sloučenina obecného vzorce I nebo její .sůl se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl a/nebo se popřípadě -směs isomerů rozštěpí na jednotlivé i-somery.
    2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu heteromonocyklických a heterobicyklických derivátů nenasycené kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylové obecného vzorce I ve kterém
    Z znamená kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu,
    A znamená přímý nebo rozvětvený nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován jedním nebo několika substituenty. zvolenými ze -skupiny zahrnující
    a] hydroxyskupinu,
    b] halogen,
    c] kyanoskupinu,
    d] —COR, kde R má shora uvedený význam,
    e] Ri—SOz—, kde Ri znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
    f]
    R2 / —N , \
    R3 kde každý ze zbytků R2 a R3, které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R2 a R3 tvoří spolu s atomem dusíku heteromonocyklický nasycený nebo nenasycený kruh o pěti nebo šesti atomech, který popřípadě -obsahuje druhý heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík,
  4. 8) —NH—C—NH—C—NH2 , II II o NH
    h] —NH—C—NHR ,
    O kde R má shora uvedený význam,
    X znamená volnou karboxylovou skupinu nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu, obecného vzorce —COOM, v němž M je zbytek — CH—O—C—R4 ,
    R3‘ O nebo —CH—Q—C—O—Rs ,
    Rs‘ O v nichž R3I značí atom vodíku nebo Ci_6alkyl, Q je atom kyslíku nebo skupina NH, R-i je Ci_6alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jednou aminoskupinou, která je popřípadě substituovaná, nebo aralkyl, například benzyl, substituovaný alespoň jednou aminoskupinou, která je popřípadě substituovaná, například R4 značí —Ci_4alkyl—NH—CH3, nabo - CH,NH,·
    Rs značí Ci_6alkyl, fenyl, cyklopentyl, cy- klohexyl nebo cykloheptyl, pyridyl, indanyl nebo benzyl,
    B znamená 1. tetrazolylový zbytek, který je substituován a‘] alkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, b‘j — CH2CN, c‘]
    R2
    Z — (CHžJn—N \
    R3 kde n představuje nulu nebo celé číslo od 1 do 3 a Rs a R3 mají shora uvedený význam, ď —(CHžj,,—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, e‘] —- (CHžjn—SO3H, kde n má shora uvedený význam, f‘ —CH = CH—SO3H.
    2. thiadiazolylový zbytek, který je substii tuován a“) alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, b“) kyanoskupinou, c“ ) hydroxyskupinou, d“) allkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, e“) —CH2CN, f“) karbamoylovou skupinou, g“) -SOzR, h“) R1—SO2—NH—, · kde Ri má shora uvedený význam, i“) —(CH2)n—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam,
    1“) —(CH2)„—SO3H, kde n má shora uvedený význam, m“) —CH = CH—SO3H.
    3. Heterobicyklický kruh obsahující alespoň dvě dvojné vazby, ve kterém každý z kondenzovaných heteromonocyklických kruhů, které jsou stejné nebo rozdílné, tvoří heteiOmonocyklický kruh o· pěti nebo šesti atomech, který obsahuje alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, přičemž heterobicyklický kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující a“‘) hydroxyskupinu, b“‘) kyanoskupinu, c“‘) —SH, d“‘) halogen, e‘“j alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, f“‘) — CH2CN, g“‘)
    R2 /
    kde R2 a R3 mají shora uvedený význam, h“‘) —COOR, . kde R má shora uvedený význam, i“‘) aminoskupinu, popřípadě substituovanou alifatickou acylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
    1‘“) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu a halogen, m‘“j —SRí, kde Ri má shora uvedený ' význam, n“‘) —SO2R1, kde Ri má shora uvedený význam, o“‘) —S—CH2—CN, p“‘) —S—CH2—CO—NH2 a q“‘) — (S]n1—CH2I— COOR, kde ni znamená nulu nebo 1 a R má shora uvedený vý znam, jakož i jejich farmaceuticky a veterinárně přijatelných solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kde
    B a X mají shora uvedený význam a
    E představuje aminoskupinu nebo skupi nu vzorce —N = C—0, kde 0 značí kyslík nebo síru, nebo její reaktivní derivát s kyselinou obecného vzorce III
    Z-—A—S—CH2—COOH , (III) kde
    Z a A mají shora uvedený význam, nebo s jejím reaktivním· derivátem, a sloučenina 0becného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnou sůl, a/nebo popřípadě volná sloučenina se získá ze soli, a/nebo popřípadě sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl, a/nebo se popřípadě směs isomerů rozštěpí na jednotlivé isomery.
CS78331A 1977-02-11 1978-01-17 Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid CS199713B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20173/77A IT1075277B (it) 1977-02-11 1977-02-11 Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS199713B2 true CS199713B2 (en) 1980-07-31

Family

ID=11164407

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS775327A CS196381B2 (en) 1977-02-11 1977-08-11 Method of producing unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid
CS788042A CS199714B2 (en) 1977-02-11 1978-01-17 Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acids
CS78331A CS199713B2 (en) 1977-02-11 1978-01-17 Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS775327A CS196381B2 (en) 1977-02-11 1977-08-11 Method of producing unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid
CS788042A CS199714B2 (en) 1977-02-11 1978-01-17 Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acids

Country Status (29)

Country Link
US (3) US4154830A (cs)
JP (2) JPS5398991A (cs)
AT (2) AT355206B (cs)
AU (2) AU512934B2 (cs)
BE (2) BE858433A (cs)
CA (2) CA1103237A (cs)
CH (3) CH632513A5 (cs)
CS (3) CS196381B2 (cs)
CY (1) CY1234A (cs)
DE (2) DE2736471A1 (cs)
DK (2) DK155944C (cs)
FI (2) FI65259C (cs)
FR (3) FR2380285A1 (cs)
GB (4) GB1582295A (cs)
GR (2) GR71901B (cs)
HK (1) HK55284A (cs)
HU (2) HU177596B (cs)
IL (3) IL52708A0 (cs)
IT (1) IT1075277B (cs)
MY (1) MY8500446A (cs)
NL (2) NL7708943A (cs)
NO (4) NO152654C (cs)
NZ (2) NZ184889A (cs)
PH (1) PH16946A (cs)
SE (4) SE7709002L (cs)
SG (1) SG9484G (cs)
SU (4) SU845788A3 (cs)
YU (1) YU40307B (cs)
ZA (2) ZA774835B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1075277B (it) * 1977-02-11 1985-04-22 Erba Carlo Spa Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione
JPS5593413A (en) * 1979-01-11 1980-07-15 Osaka Gas Co Ltd Lining method for inner surface of pipe
US4331666A (en) * 1979-05-11 1982-05-25 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid
US4420477A (en) * 1979-11-30 1983-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4405617A (en) * 1980-02-11 1983-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(Propynyltetrazol)thiomethyl-3-cephems
GB2076803B (en) * 1980-05-16 1984-02-08 Erba Farmitalia Substituted 7-(a-oxy-imino-acetamido)-cephalosporins and process for their preparation
GB2186875A (en) * 1983-10-31 1987-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
ATE103923T1 (de) * 1985-12-13 1994-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
JPH0544294Y2 (cs) * 1986-06-10 1993-11-10
US5126349A (en) * 1990-01-12 1992-06-30 The Dow Chemical Company Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as an industrial antimicrobial
BR9105938A (pt) * 1990-01-12 1992-11-10 Dow Chemical Co Composto anti-microbiano,composicao anti-microbiana,processo para preparacao de um composto anti-microbiano e processo de uso de um composto antimicrobiano
US5198445A (en) * 1990-01-12 1993-03-30 The Dow Chemical Company Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as industrial antimicrobials
US5155119A (en) * 1992-03-05 1992-10-13 The Dow Chemical Company 3-(2-pyridinylthio)-N-oxide, 2-halo-2-propenenitrile compounds useful as antimicrobials
US5157051A (en) * 1992-03-05 1992-10-20 The Dow Chemical Company Composition and use of 3-thiocyano-2-halo-2-propenenitriles as antimicrobial agents
US5206227A (en) * 1992-06-02 1993-04-27 The Dow Chemical Company Composition and use of phosphonic acid, (2-halo-2-cyanoethenyl)-dialkyl esters as antimicrobials
JP3115455B2 (ja) * 1992-12-18 2000-12-04 明治製菓株式会社 新規セファロスポリン誘導体
SE9802974D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab New crystalline forms

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1075277B (it) * 1977-02-11 1985-04-22 Erba Carlo Spa Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione
GB1478055A (en) * 1973-07-27 1977-06-29 Erba Carlo Spa Cephalosporin compounds
US3883520A (en) * 1973-08-17 1975-05-13 Smithkline Corp Substituted mercaptoacetamidocephalosporins
FI761035A (cs) * 1975-04-21 1976-10-22 Erba Carlo Spa
ZA767084B (en) * 1975-12-16 1977-10-26 Erba Carlo Spa Thiadiazolyl derivatives of 7-acylamido 3-cephem-4-carboxylic acid and process for their preparation
US4057631A (en) * 1976-09-02 1977-11-08 Smithkline Corporation 7-(α-Substituted phenylacetamido)-3-(1-carboxymethylthioethyltetrazolyl-5-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4079134A (en) * 1976-09-24 1978-03-14 Smithkline Corporation 7-Acylamino-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
CS199714B2 (en) 1980-07-31
AT356270B (de) 1980-04-25
FI65259B (fi) 1983-12-30
GR71901B (cs) 1983-08-11
CH636359A5 (de) 1983-05-31
DK11578A (da) 1978-08-12
SE7800292L (sv) 1978-08-12
SU845788A3 (ru) 1981-07-07
JPS6153359B2 (cs) 1986-11-17
HK55284A (en) 1984-07-27
NO152654C (no) 1985-10-30
NZ186236A (en) 1980-05-08
BE858433A (fr) 1978-01-02
CH634330A5 (de) 1983-01-31
MY8500446A (en) 1985-12-31
NO772779L (no) 1978-08-14
AU512934B2 (en) 1980-11-06
JPS5398991A (en) 1978-08-29
FR2384783B1 (cs) 1982-12-03
NO780074L (no) 1978-08-14
PH16946A (en) 1984-04-24
FR2380285A1 (fr) 1978-09-08
ATA585677A (de) 1979-07-15
JPS53121788A (en) 1978-10-24
AT355206B (de) 1980-02-25
HU178918B (en) 1982-07-28
CH632513A5 (de) 1982-10-15
NO794101L (no) 1978-08-14
SE446536B (sv) 1986-09-22
GR72589B (cs) 1983-11-18
NO800239L (no) 1978-08-14
IL53830A0 (en) 1978-04-30
BE863625A (fr) 1978-08-03
SE7709002L (sv) 1978-08-12
DK155944C (da) 1989-12-04
FI780437A (fi) 1978-08-12
GB1582295A (en) 1981-01-07
YU210977A (en) 1982-10-31
HU177596B (en) 1981-11-28
IL53830A (en) 1982-07-30
AU2786577A (en) 1979-02-15
US4388314A (en) 1983-06-14
CA1108603A (en) 1981-09-08
DE2801644A1 (de) 1978-08-17
FR2445834B1 (cs) 1983-10-21
IT1075277B (it) 1985-04-22
NL7708943A (nl) 1978-08-15
CY1234A (en) 1984-06-29
US4154830A (en) 1979-05-15
ZA78181B (en) 1979-08-29
AU3247678A (en) 1979-07-26
SE8002904L (sv) 1980-04-18
GB1590610A (en) 1981-06-03
SE8000110L (sv) 1980-01-08
YU40307B (en) 1985-12-31
SU856388A3 (ru) 1981-08-15
DE2736471A1 (de) 1978-08-17
FR2384783A1 (fr) 1978-10-20
FI65259C (fi) 1984-04-10
SG9484G (en) 1984-08-03
ATA32778A (de) 1979-09-15
GB1597262A (en) 1981-09-03
IL52708A0 (en) 1977-10-31
DK155944B (da) 1989-06-05
CA1103237A (en) 1981-06-16
CS196381B2 (en) 1980-03-31
DK353577A (da) 1978-08-12
DE2736471C2 (cs) 1988-09-22
NO152654B (no) 1985-07-22
AU513444B2 (en) 1980-12-04
GB1597261A (en) 1981-09-03
NL7800443A (nl) 1978-08-15
FI772411A (fi) 1978-08-12
IL59527A0 (en) 1980-06-30
FR2380285B1 (cs) 1981-10-23
ZA774835B (en) 1978-07-26
SU904524A3 (ru) 1982-02-07
NZ184889A (en) 1979-07-11
FR2445834A1 (fr) 1980-08-01
US4172892A (en) 1979-10-30
SU753361A3 (ru) 1980-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4421912A (en) Cephalosporin derivatives
CS199713B2 (en) Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid
FR2509310A1 (fr) Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP1221446B1 (en) Antibacterial cephalosporins
CS219277B2 (en) Method of making the 3/tetrazolo/1,5-b/pyridazinyl-thiome thyl/-derivative oxy-imino-substituted cefalosporine
GB2071654A (en) Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins
HU176615B (en) Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4081545A (en) Penicillins
EP0584797A2 (en) Novel cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof
US4103085A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4358448A (en) N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents
CS205005B2 (cs) Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu
KR870000611B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
GB1589881A (en) Cephalosporin compounds
GB2045233A (en) Unsaturated 3-heterocyclyl- thiomethyl-7???-methoxy-7???- acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid derivatives
US4238608A (en) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-substituted thio-acetamido] cephalosporins
KR810001962B1 (ko) 불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산의 헤테로모노사이클 및 헤테로바이사이클 유도체의 제조방법
IE43376B1 (en) 7-/ -amino-w-(3,4-methylenedioxyphenyl) acylamido/cephalosporanic acid derivatives
US4092480A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
GB2068958A (en) 7-(2-amino-4-thiazolyl) or Acetamido Cephalosporins
US4436904A (en) Cephalosporins
US4761409A (en) Cephem derivatives
GB2061276A (en) Imidazole and tetrazole derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)- oximino] cephalosporins
KR790001400B1 (ko) 페니실린의제법