CS199713B2 - Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid - Google Patents
Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS199713B2 CS199713B2 CS78331A CS33178A CS199713B2 CS 199713 B2 CS199713 B2 CS 199713B2 CS 78331 A CS78331 A CS 78331A CS 33178 A CS33178 A CS 33178A CS 199713 B2 CS199713 B2 CS 199713B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- defined above
- group
- formula
- coor
- alkyl
- Prior art date
Links
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 title claims abstract description 13
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 124
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 48
- -1 cyano, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 33
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 31
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 30
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 28
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 23
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 11
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 11
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 11
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 10
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 10
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 6
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 6
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 6
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- JRVKWZTUEHWGRW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCC(CC)C(O)=O JRVKWZTUEHWGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRHWGPSYZLZEMB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-thiazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=NS1 QRHWGPSYZLZEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 2
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- FHUFXVVBSYBRJD-OMNKOJBGSA-N (6r)-7-amino-3-[[1-(2-carboxyethyl)tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C(O)=O)=O)N)CC=1CSC1=NN=NN1CCC(O)=O FHUFXVVBSYBRJD-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- KWWQYVGEBIIDFO-IOJJLOCKSA-N (6r)-7-amino-3-[[1-(carboxymethyl)tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C(O)=O)=O)N)CC=1CSC1=NN=NN1CC(O)=O KWWQYVGEBIIDFO-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- OQVOIJIQWMJKJY-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCCl.CN(C)C=O OQVOIJIQWMJKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzene-1,4-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C=O)=C1 DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOEWDSDBFRHVAP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-propenenitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C=CC#N)C=C1 DOEWDSDBFRHVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKFAYHWIVQDPCC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC=CC#N DKFAYHWIVQDPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIXGZTCKAZKTPB-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-enyl-2h-tetrazole Chemical compound CC=CC1=NN=NN1 LIXGZTCKAZKTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001467018 Typhis Species 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229940087373 calcium oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- JKRHDMPWBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N n'-hexylmethanediimine Chemical compound CCCCCCN=C=N JKRHDMPWBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003681 parotid gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000014594 pastries Nutrition 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynal Chemical compound O=CC#C IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- XGTPDIIFEPTULX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-ynoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C#C XGTPDIIFEPTULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBBCVDONXVNOCL-UHFFFAOYSA-N tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amine Chemical compound NC1=CC=NN2N=NN=C12 NBBCVDONXVNOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFUGGGWLUMXQZ-UHFFFAOYSA-N tetrazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound C1=CC=NN2N=NN=C21 LWFUGGGWLUMXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/28—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an aliphatic carboxylic acid, which is substituted by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby heteromonocyklických a heterobicyklických derivátů nenasycené kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylové
Tento· vynález se týká způsobu výroby heteromonocyklických a heterobicyklických derivátů nenasycené kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylové.
Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorce I
vé kterém
Z znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu nebo skupinu —COOR, kde R značí vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
A znamená přímý nebo rozvětvený nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován jedním nebo několika substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující
a) hydroxyskupinu,
b) halogen,
c) kyanoskupinu,
d) —COOR, kde R má shora uvedený význam,
e) —COR, kde R má shora uvedený význam,
f) R1—SO2—, kde Ri znamená alkyl s 1 až 6 att^imy uhllku,
g)
R2 /
-N , \
R3 kde každý ze zbytků R2 a R3·, které jisou stejné nebo rozdílné, značí vodík nebo· alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R2 a R3 tvoří spolu s atomem dusíku heteromonocykiiclký nasycený nebo nenasycený kruh o pěti nebo šesti atomech, který popřípadě obsahuje druhý heteroatom· vybraný ze skupiny zahrnující dusík, síru a ' kyslík,
h) —NH—C—NH—C—NHz ,
O NH
i) —NH—C-NHR ,
II o
kde R má shora uvedený význam,
4
X znamená volnou karboxylovou skupinu nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu obecného vzorce —COOM, v němž M je zbytek —CH—O—C—Rd ,
I. II
R3* O nebo —CH—Q—C—O—Rs ,
Rs‘ O v nichž Rs‘ značí atom vodíku nebo Ci_6alkyl, Q je atom kyslíku nebo skupina NH, R4 je Ci_6al'kyl, popřípadě substituovaný alespoň jednou aminoskupinou, která je popřípadě substituovaná, nebo aralkyl, například benzyl, substituovaný alespoň jednou aminoskupinou, která je popřípadě substituovaná, například Rd značí —Ci_ «alkyl—NH—СНз,
“СHnahoa Rs značí Cj_6alkyl, fenyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl, pyrldyl, indanyl nebo benzyl,
В znamená 1. tetrazolylový zbytek, který je substituován a‘j alkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, b*) alkenylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, c‘] —CHzCN,
ď)
Rz
Z
-(CH2]n-N \
R3 kde n představuje nulu nebo celé číslo od 1 do 3 a Rz a R3 mají shora uvedený význam, e‘j —(CHz)n—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, f‘) —CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam, g‘j — (CHzjn—CO—NH2, kde n má shora uvedený význam, h‘j —CHž—CH=NO—CHz—COOR, kde R má shora uvedený význam, i‘j —CH=CH—C0NH2, l‘j — (CH2)n—SO3H, kde n má shora uvedený význam, m‘j —CH=CH—SO3H,
2. thiadíazolylový zbytek, který je substituován a“) alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, b“) kyanoskupinou, c“) hydroxyskupinou, d“) alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, e“) —CH2CN, f“) karbamoylovou skupinou, g“) —SR, kde R má shora uvedený význam, h“) —SO2R, kde R má shora uvedený význam, i“) Ri—SO2—NH—, kde Ri má shora uvedený význam,
1“)
Rž Z -(CH2)n-N , \ Rs kde n, Rz a R3 mají shora uvedený význam, m“) — (CHzjn-COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, n“) —CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam, o“) — NH—CONHž— , p“) —CHz—CONHž, q“) —NH—CHz—COOR, kde R má shora uvedený význam, r“) —NH—CO—(CH2jn—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, s“) —NH—CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam, t“) —CH=CH—CONHž, u“) — (CH2)n—SO3H, kde n má shora uvedený význam, v“) —CH=CH—SO3H, z“) —NH—CO—CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam,
3; heteroblcyklický kruh obsahující alespoň dvě dvojné vazby, ve kterém každý z kondenzovaných heteromonocyiklickýclh kruhů, které jsou stejné nebo rozdílné, tvoří heteromonocyklický kruh o pěti neba šesti atomech, který obsahuje alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, přičemž heterobicyklický kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující a‘“j hydroxyskupinu, b“‘) kyanoskupinu, c“‘j —SH, d“‘j halogen, e‘“j alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, f“‘j —CH2CN, hi“‘]
Rz
Z —CO—N \
R3 kde Rž a R3 mají shora uvedený význam, g“‘j —COOR, kde R má shora uvedený význam, h‘“) aminoskupinu, popřípadě substituovanou alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou (CH2)n—COOR, kde n .a R mají shora uvedený význam, i“‘) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu a halogen,
1‘“)
Rž /
— (CH2)„—N , \
Rs kde n, Rž a R3 mají shora uvedený význam, m“‘j —SRí, kde Ri má shora uvedený význam, n“‘j —SO2R1, kde Ri má shora uvedený význam, o“‘) —S—CHž—CN, p“‘) —s—CHz—CO—NH2 a q“‘) — (S)k—CHž—COOR, kde ni znamená nulu nebo 1 a R má shora uvedený význam.
Tento vynález také ve svém rozsahu zahrnuje farmaceuticky a veterinárně přijatelné soli, stejně jako možné cis- a. trans-isomery a stereoisomery obecného vzorce I a jejich směsi, metabolity s antibakteriálním účinkem a metabolické prekursory sloučenin obecného vzorce I.
Alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkoxyskupiny a alifatické acylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Když X znamená esterifikovanou karboxylovou skupinu, s výhodou jde o· skupinu vzorce —COOM, kde M znamená zbytek vybraný ze skupiny zahrnující skupiny —CH—O—C—R4 ,
R3* O * —CH—Q—C—O—Rs ,
Rs’ O kde R3I značí vodík nebo· alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Q představuje skupinu —O— nebo —NH—, R4 značí alkylovou skupinu (například alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo bazickou skupinu, zvláště alkylovou skupinu (například alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo arallkylovou skupinu (například benzylovou skupinu) substituovanou alespoň jednou aminoskupinou, která naproti tomu je popřípadě substituována, například R4 znamená alkyl-NH—CH3, aralkyl-NH—CH3, *· atkyt
Rs znamená alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, například methylovou, propylovou nebo isopropylovou skupinu, arylovou skupinu, zvláště fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, zvláště cyklopentylovou, cyklohexylovou a cykloheptylovou skupinu, heteromonocyklický okruh, například pyridyl, heterocyklický kruh, například indanyl, nebo aralkylovou · skupinu, například benzyl.
Pokud B značí heterobicykllcký kruh, je s výhodou vybírán ze skupiny zahrnující tetražolopyridazinyl, tetražolopyrimidinyl, tetrazolopyrazinyl, furopyridazinyl, thiazolopyridazinyl, thiadiazolopyridažinyl, thienopyridazinyl, tetražolotriazinyl a tetrazolopyridyl, které jsou podle potřeby substituovány jako· je uvedeno shora.
Z s výhodou znamená kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu. X přednostně představuje volnou karboxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu ve formě soli.
Zvláště výhodné sloučeniny jsou cis-isomery sloučenin, kde A znamená alifatický uhlovodíkový zbytek obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu.
Nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek A s výhodou obsahuje 2 až · 4 atomy uhlíku a zvláště jde o skupinu —CH=CH— <н-@-снгЪГ
NHZ nebo — CsC— a s výhodou cis-CH=CH—.
Farmaceuticky a veterinárně přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou soli buď s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková · · a kyselina sírová, nebo s organickými kyselinami, jako je kyselina citrónová, vinná, jablečná, maleinová, mandlová, fumarová a methansulfonová, nebo· s anorganickými zásadami, jako je hydroxid sodný, draselný, vápenatý nebo hlinitý a uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo· kovu alkalické zeminy, · nebo s organickými bázemi, jako· · jsou organické aminy, například lysin, triethylamin, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-i/-fenethylamin, N,N‘-dibenžylethylendiamin, dehydroabletilamino, N-ethylpiperidin, diethanolamin, N-methylglukamrn, tris-hydroxymethylaminomethan a podobně.
Do rozsahu tohoto vynálezu jisou zahrnuty také vnitřní soli (tj. žwitteriony).
Výhodné · soli jsou soli sloučenin podle vynálezu, kde X znamená volnou karboxylovou skupinu, které tvoří s anorganickými zásadami nebo organickými bázemi, například zmíněnými shora.
Zvláště výhodné jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, kde Z znamená kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu, A představuje skupinu cis-CH=CH— nebo —C=C—, X značí volnou karboxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu ve formě soli, Z znamená
1. tetrazolylový zbytek substituovaný alkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, skupinou — (CHz)n—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, skupinou —'CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam, skupinou — (CHž)n—SOsH, kde n má shora uvedený význam, nebo· skupinou —CH=CH—SO3H,
2. thiadiazolylový zbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 .až 4 atomy uhlíku, skupinou
Rž
Z — (CHžJn—N , \
Rs kde .n, Rž a R3 mají význam uvedený shora, skupinou — (CHžjn—COOR, kde n a R mají význam uvedený shora, skupinou —CH=CH—COOR, kde R má význam uvedený shora, skupinou —NH—CONHž, —CHž—CONHž, —NH—CHž—COOR, kde R má význam uvedený shora, skupinou —NH—CO— (CHžjn—COOR, kde n a R toá význam uvedený shora, nebo skupinou — (CHž)n—SOsH, kde n má význam· uvedený shora, nebo
3. heterobicyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující tetrazolopyridazinyl, tetrazolopyrazinyl, thiadiazolopyridazinyl a tetrazolotriazinyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, skupinou —SH,
Rž
Z —CO—N , \ Rs kde Rž a Rs mají shora uvedený význam, sikupinou —COOR, kde R má význam uvedený shora, skupinou —SRi, kde Ri má význam uvedený shora, skupinou —S—CHž—CO—NHž, — (Sjnt—CHž— COOR, kde n znamená nulu nebo- 1 a R má význam uvedený shora, nebo aminoskupinou, popřípadě substituovanou alifatickou acylovou skupinou s 1 až 6 -atomy uhlíku nebo skupinou — (CHžjn—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, jakož i jejich farmaceuticky a veterinárně -přijatelné soli.
Charakteristickými příklady sloučenin -podle vynálezu jsou:
1.
kyselina 7- (cis-0-kyanoethylenthioacetamido )-3-(( l-ethyll52,3,4,-tetrazol5-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxy lová, 2.
kyselina 7- (cis-0-ky anoe thy le nthioacetamido )-3-(1-(2) propeny 1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl '] thiomethyl[-3-cefem-4-karboxylová,
3.
kyselina 7- (cis-0-kyanoethylenthioacetamido)-3-[(l-(l)propeiiyl-l,2,3,4-tetrazol-
- 5-y 1 ] thiomethyl)-3-cefeml4lkarboxylová,
4.
kyselina 7- (cis-0-kyanoethylenthioacetamido )-3-(( 1-karboxymethylll,2,3,4-tetrazol-5-yl Jthiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
5.
kyselina 7- [cis-0-kyanoethylenthioacetl amido)-3-[ (1-0karboxyethy 1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylová,
6.
kyselina 7- (ci1s-0-kyanoethylenthioacetl amido- )-3-( ( 1--rkarboxypropylll,2,3,4-tetrazol-5-yl jthiomethyl ]-3-cef em-4-karboxylová,
7.
kyselina 7l(cils-l^kyanoethylenthioacetl amido)^ (1-0karboxyethylen-l,2,3,4l -tetrazol-5-yl Jthiomethyl ] -3-cef em-4-karboxyl.ová,
8.
kyselina 7- (cis-0-kyanoethylenthioacetl amido )-3-(( 1-karboxymethyloxyimmol methyl1,2,3,4-tetrazol-5-yl jthiomethyl] -3-cefem-4-karboxylová,
9.
kyselina 7- (cis-0-kyanoethylenthioacttl amido )-3-(( 1--k^]rbox 1.-1,2,3,4-tetrazol^-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
10.
kyselina 7- (cisl0-kyanrethylenthioacetl amido)-3-[ - (1--S-k arboxamido elhy 11,2,3,4-tetrazol-5-yl ] thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
11.
kyselina 7- (cis-0-kyanoethylenthioacetl amido )-3-(( llsulfomethyl·l,2,3,4-·tetrazol-5-yl) ·thirmethyl]-3-cef em-4-karboxylová, 12.
kyselina 7- (cis-0-kyanoethylenthioacetl amido) -3-(( 1--0-sulf oethyl-l,2,3,4-tetrazol-
- 5-y 1) thiomethyl ] -3-cef em-4-kar boxy lová,
13.
kyselina 7- (ciSl0-kyanoe'thylenthioacetamido )-3-(( 1-/3-sulf oethylen-1,2,3,4-tetrazol5-yl jthiomethyl] -3-cef em-4-karboxylová,
14.
kyselina 7- (CíSl0-kyanoethylenthioacetl amido )-3-(( 1-/^dimethylaminoethyll tetrazřl-5-.yl jthiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
15.
kyselina 7- (cis-0-kyan(rethylenthioacetamido-3-[ (5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl]-3lcefeml4-karboxylová,
16.
kyselina 7- (cis-l0kyanoothylenthioacetamido )-3-(( 5-karboxymethyl^amin0l
1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová,
17.
kyselina 7- (^-(ЗкуупооеЬу^пЛюасеЬ amido)-3-[(5-karboxymethyl-l,3,4-thiadiá'zol-2-yl Jthiomethy- ] -3-cefem-4-karboxylová,
18.
kyselina 7- (cis-/^kуynоeehylenthioacelamido )-3-( (5-sukcinamido-l,3,4-'thiadiazol-2-yl Jthiomethyl ]-3-cefem-4-karboxylová,
19.
kyselina 7- (cis-/S-kyanoethylenlhioacetamido )-3- -'(5-maleinamido-l, 3,4-thidadi.azo--2-y- ythiomethyl ] -3-cef em-4-karboxyl-ová,
20.
kyselina 7- (cis-jř-kyanoethyienthioacetamido)-3-( (5-$-karboxyethylen-l,3,4-thiпdiazo--2-yl Jthiomelhyl ] -3-cef em-4-kairboxylová,
21.
kyselina 7- (cis-/-'kyanoethylenthioacelamido) -3- [ (5-/3-k пrboxyethy---.,3,4-lhlпdiazol-2-yl Jthiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
22.
kyselina 7-(cls-(3-куynoethylenthioacelami'd'0) -3- [ (5-ureidO-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
23.
kyselina 7-(kyпоoethiоylen.thloпcetпniido·) -3- [ (l-kпrboxymethy--l,2,3,4-tetrazo--5-yl Jthiomethyl ]-3-cefem-4-karboxylov'á,
24.
kyselina 7- (kyanoethinylenthioacetamido ] -3- [ (l-l3-kyrboxyethyl-l,2,3,4-tetrпzo--5-yl [thiomethyl ] -3-cefem-4-.karboxy lová,
25.
kyselina 7- (Уyпоoelhinyleоthloacetamido) -3- [ (1-sulf omethyl-l,l,3,4-tetrпzol-5-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
26.
kyselina 7-(cis-/3-kyanoethylenthioacetamido) -3- [ (tetrazolo [1,5-b ] pyridazin-6-yl [thiomethyl ]-3-cefem-4-karboxylová,
27.
kyselina 7- (cis-/^куynoethylenthioпcetamido) -3- [ (tetrazolo [1,5-b ] pyridaziо^-^ϊοό^-ιΙ [thiomethyl) ] -3-cef em-4-karboxylová,
28.
kyselina 7- (cis-/:^куaпoeehylenthioacetamido) -3- [ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-N (kar boxy methyl) -6-yl)thio methyl] -3-cef em-4-karboxylová,
29.
kyselina 7-(cls-/:^куynoethylenthiO'acelamido ] -3- [ (tetrazolo [1,5-b ] pyridazin-8-karboxy-6-yl Jthiomethyl ]-3-cef em-4-karboxylová,
30.
kyselina 7- (cis-/^-ку^yп^о^e^et^l^l-^l^thioacetamido) -3- [ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazm-8-hydroxy-6-yl ] thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
31.
kyselina 7-(cis-(^куynоethylenthioпcelamido) -3- [ (1,2,5-thiadiazolo [ 3,4-d ] pyr idazin-4-y 1) thiomethyl ] . -3-cefem-4-karboxylová,
32.
kyselina 7- (cis-/l-ky у noethylenthioacetamido) -3-[ (lelrazolof 4,5-a ] pyraziо-6-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxy lová,
33.
kyselina 7-(cis-/?-kyynoeehylenthioacelamido) -3-[ (tetrazolo [ 5,4-a ] pyrazin-8-amino-6-yl Jthiomethyl ] -3-cef em-4-karboxy lová,
34.
kyselina 7- (cis-/?-куaпоeehylenthioacelamido)-3-( (tetrazolo'[l,5-b]pyričlazm-8-karboxymethyl-6-yl Jthiomethyl] -3-cefem-4-karboxylová,
35.
kyselina 7- (cis-^-kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (tetrazolof 1,5-b]pyiridazin-7-ami.no-8-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
36.
kyselina 7- (cis-/3karboxainidoethylenthto-. acetamido)-3-- (1-karboxymelhyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cef emH-karboxylová,
37.
kyselina 7- (cis-^-karboxamidoetihylenthioacetamido) -3- [ ( -^-/^^1^^1’5(^^ι^^1^1^^1^-.,2,3,4-tetrazol-5-yl [thiomethyl ] -3-cefem -4-karboxylov.á,
38.
kyselina 7- (cfs-|3-karboxпmidoeťhyleоthloacetamido) -3- [ (l-,й-karboxyethy-en-1,2,3,4-tetrazol-5-yl Jthiomethyl ]-3-cefem-4-karboxylová,
39. .
kyselina 7- (cis-^-karboxamidoethylenthioacetamido )-3-[ (l-/3-sulf oelhylen-1,2,3,4-letrazol-5-yl Jthiomethyl ] -3-cef em-4-'karboxylová,
40.
kyselina 7- (cis-p-karboxamidoethylenthioacelamido )-3-((1- (1] -ipropenyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-ylXihiomethyl]-3-cef em-4-karboxylová,
41.
kyselina 7- (cisкS-Уarboxamidoelhyleоthioacetamido )-3-(( l-elhy--l,2,3,4-telrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
42.
kyselina 7- (cΓsкJ-karboxamidoeťhy-eоlhioacelamido )-3-(( tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin · -6-yl Jthiomethyl]- 3-cefem-4-karboxylová,
43.
kytse-iоa 7- (cis-(3-karboxamidoethylenthioacelamido· ) -3- [-(tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin -8-amino-6-yl Jthiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
44.
kyselina 7- (cis-7:3ку]:boxamidoethylenthioacetamido )-3-(( tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin
-7-amlno-8-yl) thiomethyl ]-3-cef em-4-karboxylová,
45.
kyselina 7- (cis-j-kyanoethylent-hioacetamrdo) -3- [ (tetrazele [ 1,5-b ] pyridazin-7,8--iia.mine-6-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karbO'Xylová,
46.
kyselina 7-(^-/3-3ΐ^οχαιηίάθθΐΛι^ο-Μοacetamido )-3-( (tetrazolo[ 1,5-b ]pyridazio-7,8-diam·ino-6-yl)thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylevá,
47.
kyselina 7-[c's-kyanoethinaleothioacetamido) -3-[ (tetrazolo [ 1,5-b . ] pyridazin-6-yl)thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
48.
kyselina 7-(kaaooethinalenth'oacetamido)-3-[ (tetrazoloj 1,5-b] pyiridazin-8-amine-6-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-ka.rboxylová,
49.
kyselina 7- ['karboxamidoethinylenthioacet amide)-3- [ (tetrazolo] 1,5-b]pyridazin-6-y 1) thiomethyl ] -3-cefem-4-karbexylová,
50.
kyselina 7- (Уarboxamidoethioylenthioacetamido )-3-(( tetrazele· [ 1,5-b ] pairidaziok -8-amino-6-a!) thiomethyl ] -3^βίβ^-4-karboxylevá,
51.
kyselina 7- (cis-|í5kyrboxyethyleothieacetamide )-3- [ (tetrazolo [1,5-b ] pyridazin-6-ι1) thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylová a
52.
kyselina 7- (ciskí5kyrboxyathylenthieacetamido )-3-(( tetrazolo· [ 1,5-b ]pyridazin-8-У1п110О-6-у1 ) thiomethyl]-3-cefem-4kkarboxalová.
Strukturní vzorce shora očíslovaných sloučenin, označených podle jejich postupných čísel, jsou uvedeny v následující tabulce.
TABULKA
| Sloučenina | Z | A | X | B |
| 1 | NC— | —CH=CH— | —COOH | -ХЛ |
| 2 | NC— | —CH=CH— | —COOH | | |
| 3 | NC— | —CH=CH— | —COOH | CHfCHzCl·^ V— |
| 4 | NC— | —CH=CH— | —COOH | СН--СН-СНЬ -C^N |
| 5 | NC— | —CH=CH— | —COOH | N — N l' »2, ~ON'N |
| 6 | NC— | —CH=CH— | —COOH | 1 (CHJzCOOH N —N ll i’ |
| 7 | NC— | —CH=CH— | —COOH | (CHjcOOH ~cn'n |
I
CChCC-COOl-i
| Sloučenina | Z | A | X | в |
| 8 | NC— | —CH-CH— | —COOH | ~C'YN |
| CH^NOCI-lzCOOH | ||||
| 9 | NC— | —CH=CH— | —COOH | N---ty í* CV i |
| 1 CH^COWř^ | ||||
| 10 | NC— | —CH-CH— | —COOH | 1 CH.CHdONK A Fv íd N—·Ν ll l! V |
| 11 | NC— | —CH=CH— | —COOH | |
| C^SO3AY | ||||
| 12 | NC— | —CH=CH— | —COOH | N— N i’ ii |
| c^so^ | ||||
| 13 | NC— | —CH=CH— | —COOH | N —N 11 ’λ -ČX Ή I |
| ChdCH so^ | ||||
| 14 | NC— | —CH=CH— | —COOH | N~N r » |
| 3 | ||||
| 15 | NC— | —CH=CH— | —COOH | N—N + 1’ |
| 16 | NC— | —CH=CH— | —COOH | n~~n -C^C-HHC^COOH n—n -с'^с-снроон |
| 17 | NC— | —CH=CH— | —COOH | |
| 18 | NC— | —CH=CH— | —COOH | Ν'—/V -čks .'с-NHCO (CH^COOH |
| N— N | ||||
| 19 | NC— | —CH=CH— | —COOH | -C^^C-NHCO-CH-CH-COOH |
| 20 | NC— | —CH=CH— | —COOH | N— N -'15Jc-ch-chcooh |
| 21 | NC- | —CH=CH- | —COOH | N~~ty -C^-CH^COOH |
| Sloučenina | Z | A | X |
| 22 | NC— | —CH=CH— | —COOH |
| 23 | NC— | —c=c— | —COOH |
| 24 | NC— | —c=c— | —COOH |
| 25 | NC— | —c^c— | —COOH |
| 26 | NC— | —CH=CH— | —COOH |
| 27 | NC— | —CH=CH— | —COOH |
| 28 | NC— | —CH=CH— | —COOH |
| 29 | NC— | —CH=CH— | —COOH |
| 30 | NC— | —CH=CH— | —COOH |
| 31 | NC— | —CH=CH— | —COOH |
| 32 | NC— | —CH=CH— | —COOH |
| 33 | NC— | —CH=CH— | —COOH |
| 34 | NC— | —CH=CH— | —COOH |
/у—/у
-Cxsjc- NHCONH^
V~lf
I
CH^COOH
N—N ” I1
I
CH^CI-i^COOH
N — N « il . ~CYN
CH^H
ΝΗλ
OH
CHCDOH
Sloučenina Z
| 35 | NC— | —CH=CH— |
| 36 | H2NCO— | —CH=CH— |
| 37 | H2NCO— | —CH=CH— |
| 38 | H2NCO— | —CH=CH— |
| 39 | H2NCO— | —CH=CH— |
| 40 | H2NCO— | —CH=CH— |
| 41 | H2NCO— | —CH=CH— |
| —COOH | N-N |
| —COOH | nt n 4,-(/ -cyw |
| 1 CtyCOOH N—N | |
| —COOH | |
| —COOH | r—y h i1 |
| —COOH | C4=CU—COOl·/ - N—N '1 >1 |
| —COOH | ~Cx/M'A -w* |
| —COOH | 1 CH-CH-CH, 1 |
| C^Hg· |
| 42 | H2NCO— | —£H=CH— | —COOH |
| 43 | H2NCO— | —CH = CH— | —COOH |
| 44 | H2NCO— | —CH=CH— | —COOH |
| 45 ' | NC— | —CH=CH— | —COOH |
Sloučenina Z
| 46 | HaNCO— | —CH=CH— |
| 47 | NC— | —C=C— |
| 48 | NC— | —C=C— |
| 49 | HaNCO— | —c=c— |
| 50 | HaNCO— | —c-c- |
| 51 | HOOC— | —CH=CH— |
| 52 | HOOC— | —CH=CH— |
-COOH —COOH —COOH —COOH —COOH —COOH —COOH
Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí postupem, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina vzorce II
kde
B a X mají shora uvedený význam, a
E představuje aminoskupinu nebo skupinu vzorce —N=C=0, . kde 0 značí kyslík nebo síru, nebo její reaktivní derivát, s kyselinou obecného vzorce III
Z—A—S—CH2—COOH , (III) kde
Z a A mají shora uvedený význam, nebo s jejím reaktivním derivátem, a sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnou · sůl a/nebo· popřípadě volná sloučenina -'-se získá ze . soli a/nebo popřípadě sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl se převede na jinou sloučeninu obecného· vzorce I nebo' její sůl a/nebo se popřípadě směs isomerů rozštěpí na jednotlivé isomery.
Když ve · sloučeninách obecného vzorce II, IV, VI a VIII je X volná karboxylová skupina, tato· skupina 'se může podle potřeby obvyklým způsobem chránit předtím, než dojde k reakci.
Příklady chránících skupin jsou skupiny obvykle používané při syntéze peptidů, jako je například terc.butylová, benzhydrylová, p-methoxybenzylová a p-nitrobenzylová skupina. Na konci reakce se · chránící skupiny odstraňují známým způsobem, například kyselou hydrolýzou za mírných podmínek.
Sloučeniny obecného ' vzorce I· obsahující chránící skupiny také spadají do tohoto vynálezu.
Výchozí látky, ve kterých je přítomen alespoň jeden asymetrický atom uhlíku, mohou být buď opticky aktivní, nebo racemické sloučeniny.
Kromě toho výchozí látky, kde například je přítomna skupina —CH=CH—, mohou být ve formě cis-isomerů nebo trans-isomerů; kde jsou přítomny například dvě skupiny —CH=CH—, výchozí látky mohou být buď jako cls.cis-isomery, nebo trans.trans-lsomery, · nebo cis,trans-isomery nebo trans,cis-isomery.
Reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce II může například být sůl aminu, silylester nebo, pokud-X znamená karboxylovou 'skupinu, též sůl kovu.
Reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce III je například halogenid odvozený od acylové skupiny, anhydrid nebo smíšený anhydrid, amid, azid, reaktivní ester nebo sůl, jako ’ jsou například soli tvořené s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, s amoniakem nebo organickými bázemi.
Reaktivním derivátem sloučenin obecných vzorců V, VI a IX jsou s výhodou soli těchto sloučenin, například soli alkalické nebo soli kovů alkalických zemin.
Když Y nebo Y‘ znamená halogen, s výhodou jde - o chlor nebo brom. Jestliže Y‘ představuje zbytek aktivního esteru alkoholu, s výhodou se jedná o —0-mesyl nebo —O-tosyl.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce π nebo jejím reaktivním derivátem a sloučeninou obecného vzorce III nebo jejím reaktivním derivátem se může provádět buď při teplotě místnosti, nebo za chlazení ve vhodném rozpouštědle, jako je například aceton, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, chloroform, methylenchloríd, dimethylfoirmamid, 1,2-dichlorethan a pokud je zapotřebí, v přítomnosti báze, jako je například hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo trialkylamln, nebo v přítomnosti jiného akceptoru kyseliny, jako je alkylenoxid, například propylenoxid.
Když se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II, kde E značí aminoskupinu, jako s volnou kyselinonu nebo jako se solí, . je žádoucí, aby se reakce prováděla v přítomnosti kondenzačního prostředku, jako například N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu.
Reakce -sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli, se sloučeninou obecného1 vzorce V nebo jejím reaktivním derivátem, například solí, se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí asi —30 až asi +90 CC, účelně při teplotě místnosti, v přítomnosti anorganické zásady nebo organické báze, jako například hydroxidu sodného nebo draselného, uhličitanu sodného- a triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, kterým může například být -aceton, chloroform, methanol, ethanol, methylenchlorid nebo voda. Když ve sloučenině obecného vzorce V skupina -SH není ve formě soli, reakce se s výhodou provádí v přítomnosti báze, jako je například uhličitan alkalického kovu, hydroxid alkalického kovu nebo triethylamin. Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce VI nebo1 - jejím reaktivním derivátem, například -alkalickou solí, -a sloučeninou - obecného vzorce VII se může provádět buď ve vodném prostředí a v přítomnosti anorganické zásady nebo v organickém rozpouštědle, s výhodou v organickém rozpouštědle, které je bezvodé, jako například v methylenchloridu, chloroformu nebo- dioxanu, v přítomnosti organické báze; reakční teplota je v rozmezí asi —20 až asi +50 °C.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce
VIII nebo její solí a sloučeninou obecného vzorce IX nebo jejím reaktivním' derivátem, například alkalickou solí, se -s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako- je například ethanol, dimethylformamid, dioxan, aceton, methylenchloríd a chloroform. Když se použije sůl sloučeniny obecného vzorce VIII, například pokud ve sloučenině obecného vzorce VIII znamená X karboxylovou skupinu ve formě soli, potom se s výhodou pracuje - ve vodě nebo v rozpouštědle mísitelném s vodou nebo ve směsi vody a organického -rozpouštědla, jako je aceton, ethanol, dioxan nebo- tetrahydrofuran. Reakční teplota je v rozmezí asi 5 až asi 90 °C a pH činí přibližně 5 -až 7,5. Pokud je zapotřebí, používá se pufru, jako je například fosfát nebo acetát -sodný. Když ve sloučenině obecného- vzorce VIII znamená X karboxylovou skupinu ve formě soli, je solitvorným· prostředkem s výhodou hydroxid alkalického kovu nebo- alkalické zeminy.
Případné převedení sloučeniny -obecného vzorce I na -sůl, stejně, jako případná konverze -soli na volnou sloučeninu se může provádět podle obvyklých metod, tj. metod již známých v - organické chemii. Jak je uvedeno shora, sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl lze převést na jinou sloučeninu obecného- - vzorce I nebo její sůl. Také toto případné převedení lze provádět běžnými metodami.
Případnou konverzí může být například , esterifikace - sloučeniny obecného vzorce I, kde X značí karboxyskupinu, kterou lze provést - reakcí sloučeniny obecného1 vzorce I, kde- kar boxyskupina je ve volné- formě nebo ve .formě soli, například sodné, draselné, vápenaté nebo triethylamoniové, s vhodným halogenidem v organickém rozpouštědle, jako je aceton, -tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, - dimethylformamid, dimethylsulfo.xid, nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, jako například dioxanu nebo - acetonu. Reakční teplota je v rozmezí asi —20 až - asi +80 C'C. Kromě toho se sloučenina obecného vzorce I, kde X značí esterifikovanou karboxyskupinu, může zmýdelnit za použití například anorganické kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo trifluoroctové, jak je známo v organické chemii.
Také případné rozštěpení směsi isomerů na jednotlivé isomery se může provádět běžnými metodami. Tak racemické sloučeniny se mohou rozštěpit na optické -antipody, například pomocí trakční krystalizace směsi diastereoiso-merních solí a pokud je zapotřebí optické antipody se uvolní ze solí.
Sloučenina obecného vzorce II, kde E znamená aminoskupinu, se může vyrobit například reakcí kyseliny 7-aminocefalo.sporanové nebo- její soli, se sloučeninou obecného vzorce IX při použití reakčních podmínek dobře známých z literatury. Sloučeninu obecného vzorce II, kde E představuje skupinu —N = C = -0, a kde 0 má shora uvedený význam, lze vyrobit například reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde E znamená aminoskupinu, s fosgenem nebo1 thiofosgenem· v přítomnosti akceptoru kyseliny chlorovodíkové za použití známých metod.
Sloučenina obecného vzorce III se může vyrobit jednou z těchto metod:
1. Nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce Vila
Z—A—Y“ (Vila), kde
Z a A ipají shora uvedený význam a
Y“ představuje halogen, s výhodou chlor nebo brom, nebo O-tosyl nebo O-mesyl, se sloučeninou obecného vzorce X
HS—CH2—COOR (X] , kde
R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou ethylovou nebo terc.-butylovou skupinu nebo difenylmethyl, přičemž pokud R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, reakční produkt se známými metodami zmýdelní.
Reakce sloučeniny obecného vzorce Vila se sloučeninou obecného vzorce X se s výhodou provádí ve vodě nebo v organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, - diethylether a benzen, nebo ve směsi organického rozpouštědla, například některého- z těch, které jsou uvedeny výše, s vodou v přítomnosti -asi 2 až 2,5 ekvivalentů báze, pokud R znamená vodík a asi 1 až 1,5 ekvivalentu báze, pokud R znamená alkylovou skupinu s 1 -až 6 atomy uhlíku, při teplotě asi od —10 do asi +25 °C. Vhodnou bází je například hydroxid -sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo triethylamin.
Pokud ve sloučenině - obecného vzorce Vila A značí například cis-CH = CH—, získá se sloučenina obecného- vzorce III, kde A znamená cis-CH = CH— -a naopak, pokud ve sloučenině obecného vzorce Vila A značí například -trans-CH=CH—, získá se sloučenina obecného vzorce III, kde A znamená tranis-CH = CH—.
2. Reakcí sloučeniny obecného vzorce X se sloučeninou obecného -vzorce XI
Z—C = CH (XI) , kde
Z má shora uvedený význam, -se získá sloučenina obecného vzorce III, kde A znamená —CH = CH— v cis- nebo trans-poloze. Pokud -se -reakce mezi sloučeninou obecného vzorce X a sloučeninou obecného vzorce XI provádí v protickém rozpouštědle, s výhodou ve vodném -protickém rozpouštědle, na příklad ve vodě nebo nižších alifatických alkoholech, například v ethanolu, v přítomnosti ne více než jednoho ekvivalentu báze, například triethylaminu, hydrogenuhličitanu alkalického kovu - nebo hydroxidu alkalického kovu, a při nízké teplotě, s výhodou asi při 0 °C, získá se sloučenina obecného vzorce III, kde A znamená cis-CH = CH—.
Pokud se reakce provádí ve istejných - rozpouštědlech a v -přítomnosti -stejných bází, ale při vyšších teplotách než je teplota míst-1 noisti, (nebo- v přebytku anionu thiolátu nebo za -použití kyselého - katalyzátoru, například kyseliny chlorovodíkové, získá -se sloučenina obecného vzorce III, kde A znamená směs skupin cis-CH = CH— - a trans-CH = CH—.
Oddělení získaných isomerů se může provést -obvyklými metodami používanými v organické chemii -k dělení geometrických isomerů, jako' -například frakční krystalizaci rozpouštědel, jako například z vody nebonižších alifatických alkoholů, například - - z ethanolu, nebo- - chromatografickým dělením.
Sloučenina obecného vzorce III, kde ' - Z znamená kyanoskupinu se dále může získatze - sloučeniny obecného vzorce III, kde Z značí karbamoylovou skupinu, buď zpracováním s dehydratačním prostředkem, jako chloridem fosforečným, -oxychloridem fosforečným nebo- trifenylfosfinem v organickém rozpouštědle, jako ve -směsi dimethylformamidu a ethyletheru, chloridu uhličitého, triethylaminu a N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu, -při teplotě místnosti nebo -při zahřívání asi na 30 až 120 °C v organickém rozpouštědle is výhodou zvoleném ze -skupiny zahrnující hexamethylamid kyseliny fosforečné a dimethylsulfoxid.
Sloučenina obecného vzorce IV -se může vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce XII
Y—CHž—COOH (ΧΠ), kde
Y má shora vymezený význam, nebo s jejím halogenidem nebo· -reaktivním derivátem. Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce XII nebo jejím halogenidem nebo reaktivním derivátem, se s výhodou provádí- ve vodném nebo bezvodém organickém - rozpouštědle, jako je například aceton, - dioxan, tetrahydrofuran, - acetonitril, chloroform, meíthylenchlorid nebo· - dimethylformamid, v přítomnosti organické báze, jako triethylaminu, nebo anorganické zásady, jako- hydroxidu sodného, -při - teplotě v - rozmezí - asi -—10- až - asi +25°C. Jako reaktivní deriváty sloučeniny obecného - vzorce XII se mohou například - používat halogenidy, anhydridy- . nebo, -smíšené anhydridy, azidy, amidy, reaktivní - estery a soli - kyselin.
Sloučenina -obecného vzorce - VI se - může vyrobit například reakcí sloučeniny obecného -vzorce II se sloučeninou obecného- vzor199713 ce X, kde R značí vodík, za použití reakčních podmínek, které jsou analogické jako- podmínky používané pro reakci mezi sloučeninou obecného· vzorce II a sloučeninou obecného vzorce III.
Sloučenina obecného vzorce VIII se může vyrobit například reakcí kyseliny 7-aminocefaloisporanoivé nebo její soli, se sloučeninou obecného vzorce III za použití reakčních podmínek, které jsou analogické jako (podmínky používané pro reakci mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce III.
Sloučeniny -obecných vzorců V, VII, Vl-Ia,
IX, stejně jako sloučeniny obecných vzorců
X, XI a XII se mohou snadno vyrobit známými metodami, přičemž se vychází ze známých sloučenin, nebo popřípadě tyto sloučeniny jsou již známé z literatury.
Sloučeniny podle vynálezu · mají vysoký antibaikteiriiální účinek jak u zvířat, tak ·u lidí proti grampozitivním a gramnegaiivním bakteriím, a proto jsou vhodné pro· ošetřování infekcí, jejichž příčinou jsou tyto mikroorganismy, jako pro ošetřování infekcí respi20 račního traktu, například bronchitidy, ' · bronchopneumonie, zánětu pohrudnice, infekčních onemocnění jater, · žlučníku a břišní dutiny, například zánětu - žaludku, pobřišnice, infekčních onemocnění krve a kardiovaskulárního systému, například · při hnisání, infekčních onemocnění močového traktu, například pyelonefritie, zánětu močového měchýře a · porodnických a gynekologických infekcí, například zánětu hrdla děložního a sliznice děložní, infekčních onemocnění ucha, nosu a jícnu, například při · zánětu ucha, vedlejších dutin nosních nebo příušní žlázy.
Následující tabulka · ukazuje minimální inhibiční koncentrace· · ' (MIC) v ^g/ml u sloučenin podle vynálezu označených jako· K 13040, K 13102, K 13113, K 13126, K · 13141 a K 13156, proti grampozitivním a · gramnegativním bakteriím v porovnání se · známými sloučeninami K 9227 · a K10299 ·(které · jsou nejúčinnější ze sloučenin uvedených · v · britském patentovém spisu čís. 1478 055.)., Cefazolinem a Cefamandolem.
Tabulka (MIC ^g/m2)
Grampozitivní bakterie:
Staphylococcus· aureuis Smith
Diplococcuis aureus 39/2
Diplococcus pneumoniae ATCC 6301
Streptococcus · /-haemolyticus C 203
| Cefazolin | 0,05 | 0,6 | 0,05 | 0,05 |
| Cefamandol | 0,15 | 1,2 | 0,019 | 0,019 |
| K 9227 | 0,05 | 0,2 | 0,4 | 0,025 |
| K 10299 | 0,075 | 0,4 | 0,2 | 0,037 |
| K 13040 | 0,018 | 0,1 | á 0,006 | S 0,006 |
| K 13102 | 0,006 | 0,05 | <0,006 | <0,006 |
| K 13113 | 0,012 | 0,1 | á 0,006 | á 0,006 |
| K 13126 | 0,03 | 0,28 | <0,006 | <0,006 |
| K 13141 | 0,025 | 0,14 | 0,012 | 0,012 |
| K 13156 | 0,05 | 0,5 | 0,02 | 0,02 |
Gramnegativní bakterie: (I. část)
| Eischerichia coli β | Escheirichia coli 1507 | Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 | KlebsieUa aerogenes 1522E | |
| Cefazolin | 1,6 | 1,6 | 0,8 | 1,1 |
| Cefamandol | 2,35 | 0,8 | 0,15 | 0,4 |
| K 9227 | 3,1 | 1,6 | 0,4 | 1,6 |
| K 10299 | 0,8 | 0,8 | 0,2 | 0,8 |
| K 13040 | 0,8 | 0,4 | 0,2 | 0,3 |
| K 13102 | 0,4 | 0,2 | 0,05 | 0,2 |
| K 13113 | 0,8 | 0,4 | 0,2 | 0,2 |
| K 13126 | 0,8 | 0,8 | 0,2 | 0,6 |
| K 13141 | 0,6 | 0,6 | 0,2 | 0,28 |
| K 13156 | 0,8 | 0,8 | 0,2 | 0,1 |
Gramnegativní bakterie: (II. část)
| Enttrobαcttг aerogenes ATCC 8308 | Eo1terebαcter cloacae 1321E | |
| Cefazolin | 1,2 | 3,1 |
| Cefamandol | 1,6 | 1,6 |
| K 9227 | 1,2 | 3,1 |
| K 10299 | 0,6 | 1,6 |
| K 13040 | 0,6 | 1,2 |
| K 13102 | 0,4 | 1,6 |
| K 13113 | 0,6 | 1,6 |
| K 13126 | 0,8 | 0,56 |
| K 13141 | 0,4 | 0,8 |
| K 13156 | 0,2 | 0,1 |
| 22 | ||
| Salmeotlla | Shigella | Próteus |
| typhi | sonnei | mirabilis |
| Watson | ATCC 11060 | ATCC 9921 |
| 1,6 | 1,6 | 6,2 |
| 0,6 | 2,35 | 1,6 |
| 0,8 | 1,6 | 12,5 |
| 0,2 | 1,6 | 6,2 |
| 0,4 | 1,6 | 0,8 |
| 0,2 | 1,6 | 0,4 |
| 0,2 | 0,8 | 0,8 |
| 0,07 | 0,8 | 0,8 |
| 0,2 | 1,6 | 1,6 |
| 0,1 | 1,6 | 0,05 |
Cefazolin = kyselina 7- [ 1- (IH) -tetrazolylacetamido ] -3- [ 2- (5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl) thiotnethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
Cefamandol = kyselina 7-D-mandelamido-3-{[ (1-methyl-lH-tetrazol-5-y 1) thio ] methy l|-3-cefem-4-karboxylová,
K 9227 = kyselina 7-[ (kyanomethylthto)acetamido· ] -3- [ 2- (5-methy 1-1,3,4-thiadiazolyl Jthiomethyl]-3-cef em-4-karboxylová,
K 10299 = kyselina 7-[ (kyanomethylthio) acetamido· ] -3-[5- (l-me.thyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
K 13040·= kyselina 7- (cis-3-karboxamidoethylenthioacetámido) -3-( (tetrazolo· [ 1,5-b ] pyridazin-S-amino-Q-yl) thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová,
K13102 = kyselina 7- (cis-/3kyanoethylenttioαcetαmido )-3-( ( tetrazolo· [ 1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl·) thiomethyll-3-cefem-4-aarboxyiová,
K13113 = kysehna 7- (^-/3-^3000,^у^о^юacetamido )-3-(( tetrazolo· [ 1,5-^lb) pyridazin-6-yl)thiomethyl}-3-cefem-4-karboxylová,
K 13126 = kyselina 7- (ci.s-/3karboxamidoethylenthioacetamido )-3-( ( 1-e.thy 1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
K 13141 = kyselina 7- (cis-zí-kyynoethylenthioacetamido )-3-(( 5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-y 1) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
K 13156 = kyselina 7- (cis-/3kaynoethyleothioacetamido )-3- ((l-13-karboxyethyl-l,2,3,4-tetra^z^c^l-5-y 1) thiomethyl ] -3-ce'fem-4-Уarboxylová.
Jak je z tabulky zřejmé, sloučeniny podle vynálezu vykazují nejen vysoký účinek proti grampozltivním bakteriím, ale také mají velmi vysoký účinek proti gramnegativním bakteriím. Jsou proto mnohem vhodnější než známé sloučeniny z tabulky, pro ošetřování infekci, jejichž příčinou jsou graminegativní bakterie, jako například pro ošetřování infekcí močového traktu a infekcí respiračního traktu.
Tabulka zvláště ukazuje, že sloučenina K 13102 je asi osmkrát účinnější než Cefazoíío proti stafylokokům a asi osmkrát účinnější než Cefazolin proti streptokokům (včetně diplokoků) a asi šestkrát účinnější než Cefazolin proti . gramnegativním bakteriím. Krolmě toho sloučenina K 13102 byla testována na řadě 60 kmenů gramnegativních mikroorganismů včetně Klebsiella, Escherichia coli a Próteus mirabilis v porovnání s Ceta-zohnem a bylo shledáno, že sloučenina · K 13102 ' je vždy účinnější než Cefazolin. Proti ' chřipkám způsobeným bakterií Haemophylus (gramnegativní, testováno 7 kmenů) sloučenina K 13102 je přibližně čtrnáctkrát účinnější než Cefazolin a dvakrát účinnější než Cefamandol.
Z tabulky je kromě toho zřejmé, že . sloučenina K 13040 je asi třikrát účinnější než Ce-fazolm 'proti stafylokokům a asi · pětkrát účinnější než Cefazelio proti streptokokům (včetně diplokoků) a asi dvakrát účinnější než Cefazolm proti gramnegativním bakteriím. Proti chřipkám způsobeným bakterií Haemophylus (testováno 7 kmenů) je sloučenina K 13040· asi osmkrát účinnější než Cefazolm. Sloučenina K 13156 · je v průměru asi osmkrát účinnější než Cefaze’lio proti grαmoegatl·voím' bakteriím.
Sloučeniny K 13040, K 13102, K 13113,
Κ 13126, Κ 13141 a Κ 13156 jsou dále účinnější než porovnávací sloučeniny uvedené v předchozí tabulce také při testech in vivo, například při pokusné infekci vyvolané na myších pomocí Staphylococcus aureus Smith, Escherichia coli G a Klebsiella pneumoniae ATCC 10031. Například sloučeniny K 13040 a K 13156 jsou asi čtyřikrát účinnější než Cefazolin in vivo při pokusné infekci vyvolané na myších pomocí Escherichia coli G.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat buď lidem nebo zvířatům v různých dávkových formách, například orálně ve formě tablet, kapslí, kapek nebo sirupů, rektálně ve formě čípků, parenterálně, například intravenózně nebo intramuskulárně (jako roztoky nebo suspenze), přičemž intravenóznímu podávání se dává' přednost v naléhavé situaci, dále inhalacemi ve formě aerosolů nebo roztoků pro rozstřikování, intravaginálně ve formě například válečků, nebo lokálně ve formě lotionů, krémů a mastí. Farmaceutické nebo veterinární směsi obsahující sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat běžným způsobem za použití obvyklých nosičů a/nebo ředidel používaných pro jiné cefalosporiny.
Obvyklé nosiče nebo· ředidla jsou například voda, želatina, laktóza, škroby, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, celulóza a podobně. Na kilogram tělesné hmotnosti u různých druhů zvířat se mohou používat denní dávky v rozmezí asi 1 až asi 100 mg, i když přesná dávka závisí na věku, hmotnosti a stavu jedince, který se ošetřuje, a na četnosti a cestě podávání. Výhodná cesta podávání sloučenin podle vynálezu je parenterální, v tomto případě se sloučeniny mohou podávat například dospělým lidem v množství v rozmezí asi 100 až asi 200 mg na dávku, s výhodou asi 150 mg na dávku, jednou až čtyřikrát denně, rozpuštěné ve vhodném rozpouštědle, jako je například sterilní voda nebo roztok lidokain-hydrochloridu pro intramuskulární injekce a sterilní voda, fyziologický salinický roztok, roztok dextrózy nebo běžné intravenózní tekutiny nebo elektrolyty pro· intravenózní injekce.
Kromě toho· sloučeniny podle vynálezu se mohou používat jako· antibakteriální prostředky profylaktickým způsobem, například při čištění nebo· jako směsi pro· desinfekci povrchu, například v koncentraci asi 0,2 až 1 % hmot, takové sloučeniny přimíšené, suspendované nebo· rozpuštěné v běžných inertních suchých nebo vodných nosičích pro použití na praní nebo postřik.
Tyto sloučeniny jsou také vhodné jako· výživné doplňky v krmivech pro zvířata.
Stanovení teploty tání je poněkud obtížnější v některých případech, jako když sloučeniny mají snahu zadržovat rozpouštědlo. V těchto případech je po· uvedení teploty tání přidán výraz „(rozklad)“.
Infračervená spektra (IR) jsou stanovena v pevné fázi spektrofotometrem· Perkin-Elmeir 125. Ultrafialová spektra (UV) se obvykle stanoví ve fosfátovém roztoku, jako pufru, při pH 7,4 v Bausch-Lombově zařízení. Spektra jaderné magnetické resonance (NMR) se určí v dimethylsulf oxidu (DMSO) na spektrometru Varian HA-100 s tetramethylsilanem (CHsjáSi jako vnitřním standardem.
Následující příklady ilustrují, avšak neomezují tento vynález.
Příklad 1
K roztoku 1,44 g kyseliny cis-j^-l^k^y^I^<^ethylenthiooctové a 1,4 ml tríethylaminu v 80 ml bezvodého acetonu se přidá několik kapek N-methylmorfolrnu. Roztok se ochladí na 0 CC a potom za míchání přidá 1,22 ml pivaloylchloridu rozpuštěného ve 20· ml bezvodého acetonu. Směs se míchá při 0 °C 30 minut a potom přidá roztok obsahující 3,42 g kyseliny 7-amino-3-[ (l-ethyl-l^^-te.trazol-5-yl) thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylové a
1,4 ml tríethylaminu ve 160 ml 50% acetonu. Po· tomto přidání se roztok míchá 1 hodinu při 0 cc, a pak 2 hodiny při teplotě místnosti. Aceton se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme vodou a promyje ethylacetátem. Po odpaření se vodná fáze převrství ethylacetátem a okyselí 20'% kyselinou sírovou až na pH 2. Zbytek se odfiltruje a organická fáze se oddělí, suší bezvodým síranem sodným a odpaří na malý objem. Zbytek se vyjme ethyletherem a získá se 2,8 g kyseliny 7- (cis-//-kkaaoetl^h^llr^ttiii^c^(^c^t(^j^i(^o) -3- [ (l-ethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl (thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylové (výtěžek 60%), teplota tání 80 až 83 °C (rozklad).
Analýza pro· C16H17N7O4S3:
nalezeno: .
41,32 % C, 3,83 % H, 20,40 % N, 20,28 % S, vypočteno:
41,10 % C, 3,66 0/0 H, 20,97 % N, 22,55 1θ/ο S.
UV (pH 7,4 fosfátový pufr):
Amax = 272 nm; Eicm 1% = 416;
TLC: Rf = 0,51 (CHCls : CHsOH : HCOOH ·= = 160 : 40 : 20· );
IR (KBr):
v (C s N) konjugováno 2210 cm-1;
v (C = O) /3-laktam 1775 cm1 v (C = O) amid 1680 cm-1;
v (C—N) + δ (N—H) sek. amid 1540 cm-1; NMR: ppm (DMSO-d6):
3,68 (2H, q, 2-CH2);
3,73 (2H, s, —S—,Hž—CO);
4,31 (2H, q, 3-CH2); ‘
5,10 (1H, d, 6-H);
5.63 (1H, d-d, 7-H);
5,72 (1H, d, NC—CH=);
7.63 (1H, d, =CH—S) Jch=ch(cís) = И Hz;
7,2 (1H, d, —CONH).
Obdobným postupem se získají tyto sloučeniny:
2S
7-( cis-,3-kyanoethylen,thioacetamido)-3-((1-(2) -propeny 1-1,2,3,4-tetrazol-5-y 1 ] thiomethyl(-3-cefem-4-karboxylová kyselina.
Analýza pro C17H17N7O4S3:
na leze no *
42,62 % C, 3,75 °/o H, 20,21 % N, 19,63 % S, vypočteno:
42,57 % C, 3,57 0/0 H, 20,45 % N, 20,00 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
©ал = 273 nm,
Elc,n1% = 399.
TLC: Rf = 0,59 (СНС1з: СНзОН : HCOOH = = 160 : 30 : 20).
IR (KBr:
v (Ch=N) konjugovaná 2220 cm-1, v (C=O) /3-laktam 1780 cm-1, v (C=O) kyselina 1670 cm-1, v (C—N) + δ (N—H) sek. amid 1530 cm“1, kyselina 7-(cis-3-kyanoethyIenthioacetamido) -3-((1- (1) -propeny 1-1,2,3,4-tetr azol-5-yl)thiomethyl ]-3-cefem-4-karboxylová:
Analýza pro C17H17N7O4S3:
nalezeno*
42,27 % C, 3,58 % H, 20,01 % N, 19,74 % S, vypočteno:
42,57 o/o C, 3,57 % H, 20,45 % N, 20,06 θ/ο S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
+iax = 273 nm, =TLC: Rf = 0,42, (CHC13 : СНзОН : HCOOH = 160:20:20),
IR (KBr):
v (C=N) konjugovaná 2200 cm1, v (C=O) /3-laktam 1780 cm'1, v (C=O) sek. amid 1710 cm1, v (C—N) + δ (N—H) sek.amid 1540 cm-1.
Kyselina cis-^-kyanoethylenthiooctová, která byla použita jako výchozí látka, se vyrábí takto:
К roztoku 4 g kyseliny cis-^-karboxamidoethyleinthiooctové -ve 100 ml směsi dimethylformamidu a ethyletheru v poměru 3:2, ochlazenému na 0 °C, se za míchání přidá
5,2 g chloridu fosforečného, přičemž se teplota udržuje na 8 až 10 C'C. Roztok se potom míchá 2 hodiny při 0 až 10 °C.
Roztok se vylije na led a etherická vrstva oddělí. Vodná vrstva se čtyřikrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se suší síranem sodným a odpaří do sucha při teplotě, která nepřevyšuje 40 °C. Získá se nažloutlý olej, který se rozpustí v 10 ml methanolu. К výslednému roztoku se přidá stechiometrické množství dicyklohexylaminu a dostane se sraženina dicyklohexylaminové soli kyseliny cis-/3-kyanoethylenthio octové, která po filtraci se opětovně promyje ethyletherem (teplota tání 180 až 183° Celsia). Sůl se rozpustí ve 120 ml směsi vody a ethylacetátu v poměru 5 : 7, při 5 °C a roztok se okyselí 10 ml 40% kyseliny fosforečné přidávané po kapkách. Výsledný roztok se třikrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyjí vodou, nasytí chloridem sodným, suší síranem sodným a odpaří do sucha ve vakuu. Získá se 2,76 g kyseliny cis-/3-kyainoethylenthiooctové výtěžek 77%), teplota tání 90 až 92 CC.
Analýza pro C5H5NO2S:
nalezeno:
41,70 θ/ο C, 3,63 % H, 9,64 '% N, 22,25 % S, vypočteno:
41,94 % C, 3,52 0/0 H, 9,78 % N, 22,39 θ/ο S.
IR (KBr):
v (C^N) konjugováno 2220 cm1, p (C=O) kyselina 1720 cm1.
NMR (DMSO-do):
5.4 δ (d, NC—CH=),
7.4 δ (d, =CH-S),
JcH = CH(cis) '= 10 Hz.
Příklad 2
К roztoku obsahujícímu 2,88 g kyseliny cis-/3-kyanoethylenthiooctové a 2,8 g triethylaminu ve 160 ml bezvodého acetonu se přidá několik kapek N-methylmorfolinu. Směs se ochladí na —10 °C, potom se za míchání přidá 2,44 ml pivaloylchloridu rozpuštěného ve 40 ml bezvodého acetonu a po 30minutovém míchání při —10 °C roztok obsahující 7,72 g kyseliny 7-amino-3-[ (1-/3-karboxyethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl), thiomethyl] -3-cefem-4-karboxylové a 5,6 ml triethylaminu ve 320 ml 50% acetonu, ochlazený na 0 °C, který se přidává 30 minut.
Směs se potom míchá při 0cC 1 hodinu a pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Aceton se odpaří ve vakuu, zbytek vyjme vodou, převrství ethylacetátem a směs se okyselí 40% kyselinou fosforečnou na pH 2,5. Po filtraci se ethylacetát oddělí, organická fáze promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří na malý objem. Přidáním ethyletheru se získá pevná látka, která se odfiltruje a míchá s ethyletherem. Pevná látka se opět odfiltruje a získá se 5,1 g kyseliny 7-(cis-/S-kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (1-/3-karboxyethy 1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylové výtěžek 50 procent), teplota tání 118 až 120 CC (rozklad).
Analýza pro C17H17N7O6S3:
nalezeno:
40,10 % C, 3,42 % H, 19,11 % N, 18,10 % S,
2β vypočteno:
39,91 0/0 с, 3,35 % Η, 19,17 θ/ο Ν, 18,80 θ/ο S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Лшах = 273 nm,
Elcmi* = 416.
TLC: R( = 0,49 (CHC13: СНзОН : HCOOH = = 160:40:20).
IR (KBr):
v (C^N) konjugováno 2200 cm“1, υ (C=O) /ϊ-laktam 1780 cm-1, v (C=O) kyselina 1720 cm-1, v (C—N) + <5 (N—H) sek. amid 1540 cm-1. NMR ppm (DMSO-de):
2,93 (2H, t, —CHž—COOH na tetrazolovém kruhu),
3,83 (4H, s [široký], —S—CHž—CO— a
2-CHž), \
4,4 (4H, m, N—CHž a 3-CHž—), /
5,08 (IH, d, 6-H),
5,69 (IH, d-d, 7-H),
5,72 (IH, d, NC—CH=)
7,66 (IH, d, =CH-S)
JcH-CH(cis) = 11 Hz,
9,2 (IH, d, —CONH).
Příklad 3
Při použití stejné metody, jako je uvedena v příkladě 2, se získá reakcí kyseliny cis-βkyanoethylenthiooctové s kyselinou 7-amino-3-[ (l-karboxymethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethy 1 ] -3-cef em-4-karboxylovou kyselina 7-(c’s-/3-kyanoethylenthioacetamido)-3-[(l-karboxymethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová (výtěžek 52 %).
Analýza pro CieHi5N70oS3:
nalezeno *
38,41 θ/ο Č, 3,11 θ/ο H, 19,50 % N, 19,10 'θ/o S, vypočteno:
38,62 % C, 3,04 θ/ο H, 19,71 o/0 N, 19,33 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
^max = 273 nm, Eicl„1% = 420.
TLC: Rf = 0,59 (СНС1з: СНзОН : HCOOH = = 160:40:20).
IR (KBr):
v (C=N) konjugováno 2200 cm-1, v (C=O) /3-laktam 1780 cm-1, v (C=O) kyselina 1720 cm1, v (C—N) + δ (N—H) sek. amid 1540 cm-1.
NMR ppm (DMSO-d6):
3,83 (4H, s [široký], -S-CH2-CO- a
2-CHž), \
4.1 (2H, s, N—CH2—COOH),__.
/ ' ’
4,4 (2H, q, З-СН2),
5,08 (IH, d, 6-H), • 5,68 (IH, d-d, 7-H),
5,72 (IH, d, NC—CH=),
7,65 (IH, d, =CH—S)
Jch=ch(cís) = 11 Hz,
9.2 (IH, d, CO—NH).
Analogicky se vyrábějí tyto sloučeniny: kyselina 7-(cis-(3-kyanoethylenthioacetamldo)-3-[ (l-y-karboxypropyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thlomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová:
Analýza pro C18H19N7O6S3:
nalezeno*
41,54 θ/ο C, 3,73 % H, 18,41 θ/ο N, 17,80' θ/ο S, vypočteno:
41,43 θ/ο C, 3,64 0/0 H, 18,66 θ/ο N, 18,30 % S. UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
/max = 273 nm,
El cm10/0 =412.
TLC: Rf = 0,39 (СНС1з: СНзОН : HCOOH = = 160 : 30 : 20).
IR (KBr):
v (C=N) konjugovaná 2220 cm1, v (C=O) |3-laktam 1780 cm1, v (C—N) + δ (N—H) sek.amid 1540 cm1, kyselina 7- (cis-/3'-kyanoethylenthioacetamido) -3- [ (l-karboxamidomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová:
Analýza pro C16H16N8O5S3:
nalezeno*
40,09 % C, 3,58 θ/ο H, 22,31 »/o N, 18,91 θ/ο S, vypočteno:
38,70 θ/o C, 3,25 θ/ο H, 22,57 % N, 19,37 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
^max = 274 nm,
Etcin 1% = 373.
TLC: Rf = 0,31 (СНС1з: СНзОН : HCOOH = = 160:45:20).
IR (KBr):
v (C=N) konjugovaná 2210 cm1,
V (C=O) /3-laktam 1775 cm1, v (C-N) + δ (N-H) sek.amid 1540 cm1, kyselina 7- (cis-/S-kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (l-/3-karboxamidoethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová:
Analýza pro C17H18N8O5S3:
nalezeno·
40,28 '% С, 3,75 % Η, 21,61 % Ν, 18,53 % S, vypočteno:
39,99 O/o C, 3,55 ο/ο Η, 21,95 % Ν, 18,84 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
^max = 274 ΠΙΏ,
Eicm 1% = 392.
TLC: Rf = 0,43 (СНС1з : СНзОН : НСООН = = 160: 50 : 30).
IR (KBr):
v (C=N) konjugovaná 2220 c.m_1, v (C=O) j3-laktam 1770 cm-1, v (C=O) kyselina 1660 cm'1, v (C—Ν) + δ (Ν—H) sek. amid 1545 cm'1, kyselina 7-(cis-/?-kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (5«karboxymethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová:
Analýza pro C17H15N5O6S4: nalezeno:
40,34 % C, 3,05 % H, 13,10 % N, 24,56 :% S, vypočteno:
39,80 % C, 2,85 % H, 13,65 0/0 N, 25,00 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
^max 273 ПШ,
Elcm 1% = 400.
IR (KBr):
i> (C=N) konjugovaná 2220 cm-1, v (C=O) 0-laktam 1770 cm'1, v (C=O) kyselina 1680 cm'1, v (C—Ν) + δ (N—H) sek. amid 1540 cm'1.
Příklad 4
К roztoku obsahujícím 2,88 g kyseliny cis-/S-kyanoe,thylenthiooctové a 2,8 ml triethylaminu ve 120 ml bezvodého acetonu se přidá několik kapek N-methylmorfolinu, roztok ochladí na —10 °C a za míchání potom přidá 2,44 ml pivaloylchloiridu rozpuštěného ve 30 ml bezvodého acetonu. Směs se míchá 30 minut při —10 °C a potom přidá roztok obsahující 6,80 g kyseliny 7-amino-3-[ (5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl]-3-cefem-4-kairboxylové a 2,8 ml triethylaminu ve 240 ml 50% acetonu, směs se ochladí na —20 °C na 30 minut a potom míchá při —20 °C 1 hodinu a při teplotě místnosti 2 hodiny. Aceton se odpaří ve vakuu, zbytek rozpustí ve vodě, převrství ethylacetátem a okyselí na pH 2,5 pomocí 40% kyseliny fosforečné. Zbytek se odfiltruje, ethylacetát oddělí a organická fáze promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří na malý objem. Přidáním ethylétheru se dostane pevná látka, která se odfiltruje, potom rozmíchá s ethyletherem a po opětovné filtraci se dostane 5,64 g kyseliny cis-7-(/3-kyanoethylenthioacetamido )-3-(( 5-amlno-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylo,vé (výtěžek 60 %), teplota tání 135 až 138 CC (rozklad).
Analýza pro C15H14N6O4S4:
nalezeno ·
38,37 % C, 3,25 0/0 H, 17,48 % N, 26,81 % S, vypočteno·:
38,28 % C, 3,00 % H, 17,86 % N, 27,26 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax = 273 nm,
E| cm10/0 = 434. .
TLC: Rf = 0,32 (СНС1з : СНзОН : НСООН = = 160 : 40 : 20).
IR (KBr):
v (C=N) konjugováno 2225 cm-1, v (C=O) β-laktam 1770 cm-1, v (C=O) kyselina 1670 cm-1, v (C—Ν) + δ (Ν—H) sek. amid 1550 cm'1.
P ř í к 1 a d 5
К roztoku obsahujícímu 0,72 g kyseliny cis-/3-kyanoethylenthiooctové a 0,70 ml triethylaminu ve 40 ml bezvodého acetonu se přidají dvě kapky N-methylmorfolinu. Roztok se ochladí na teplotu 0 až +5 °C a potom se za míchání přidá 0,61 ml pivaloylchloridu rozpuštěného v 10 ml bezvodého acetonu. Směs se míchá 30 minut při stejné teplotě a potom se přidá roztok 1,90 g kyseliny 7-amino-3-[ (:tetrazolo[l,5-b]pyridazin-8-amino-6-y 1) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylové a 0,7 ml triethylaminu v 80 ml 50% vodného acetonu, přičemž se udržuje teplota okolo 0 CC. Roztok se míchá při 0 až 5 °C 1 hodinu a potom při teplotě místnosti 2 hodiny. Aceton se odpaří ve vakuu, zbytek se zředí vodou, převrství ethylacetátem a okyselí 20% kyselinou sírovou asi na pH 2. Zbytek se odfiltruje, ethylacetát se oddělí, organická fáze promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se surový produkt, který po čištění rozetřením s malým množstvím ethylacetátu poskytne 1,25 g kyseliny 7- (cis-/i-kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (5-tetrazolo[l,5-b]pyrldazin-8-amino-6-yl ) thiomethyl ] -3-cef em-4-kairboxylové (výtěžek 50 %), teplota tání 170 až 175 CC (.rozklad).
Analýza pro C17H15N9O4S3:
Γ13,1θΖ6Γ10*
39,80 % C, 3,06 % H, 24,60 % N, 18,40· % S, vypočteno:
40,38 '% C, 2,92 % H, 25,00 % N, 19,00 0/0 S
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax = 272 nm, Etcln1% = 640.
TLC: Rf = 0,56 (СНС1з : СНзОН : НСООН = = 160 : 40 : 20).
IR (KBr):
v (C=N·] konjugováno· 2210 cm1, v (C=0:) /--aktam 1770 cm4, v (N—H) 3300, 3150 cm“1, v (n—H) —NH? .skupina 1630 cm-1.
NMR ppm (DMSO-de):
3,68 (2H, q, 2-CHž),
3,73 ( 2H, s, — S—CHz—CO),
4,31 (2H, q, 3-CH2),
5,10 (1H, d, 6-H),
5.63 (1H, d—d, 7-H),
5,72 (1H, d, NC—CH=),
6,39 (1H, s, 7-H na pyridazinovém kruhu),
7.67 (1H, d, =CH—S)
JcH-CH(cis) = 11 Hz,
7,98 (2Ή, s [široký], 8-NH2 na pyridazinovém kruhu),
9,2 (1H, d, —CONH).
Příklad 6
Při použití stejné metody, jako· je uvedena v příkladě 5, se vyrobí tyto sloučeniny:
kyselina 7- [ cis-/3kyynoethy.lenthioacétamido)-3- [ (tetrazolo [ 1,5-b]py.ridazin-6-yl) thiomethy 1 ]-3-cef em-4-karboxy lová,
Analýza pro C17H14N8O4S3:
nalezeno:
41,49 θ/o U, 2,11 % H, U2^,E^1 % N, U1^,2^22 °/o S, vypočteno:
41,62 0/0 °C 2,87 °/o H, °2,,4 °/o N, 29,61 UO S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax = 271 nm,
ElM11* = 468,
Amax =242,
E,cm1% = 450.
TLC: R( = 0,65 (CHC13 : CH3OH : HCOOH = = 160 : 40 : 20).
IR (KBr):
v (C=N) konjugováno 2220 cm1, v (c=o) jS-nktam 1770 cm“1, v (c—N) + <5 (N—H) sek. amid 1540 cm“1. NMR ppm (DMSP-de):
3.6 (1H, d, 2-CHž),
3.71 (2H, s, —S—CHz—CO),
3,85 (1H, d, 2-CH2),
4.19 (1H, d, 3-CH2),
4.6 (1H, d, 3-CH2),
5,1 (1H, d, 6-H),
5.67 (1H, d—d, 7-H) J6H-7H = 5 Hz,
5.71 (1H, d, NC—CH=),
7.63 (1H, d, =CH—S)
Jch-cii(cís) = 10,5 Hz,
7,75 (1H, d, 8-H na pyridazinovém kruhu),
8,57 (1H, d, 7-H na pyridazinovém kruhu) J7H-8H = θ Hz,
9.19 (1H, d, —CONH) J^-nh = 8 Hz; kyselina 7- (cis-q3kyanoethylenthioacetamiι do) -3-{ [ tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-Ni
- (kar boxymethy 1) -6-y 1 ] thiomethy l|-3icefemi4-kairboxylová:
Analýza pro C19H17N9O6S3:
nalezeno:
40.10 % C, 3,25 % H, 21,91 % N, 16,73 % S, vypočteno:
40,48 Ό/o °C 2,00 °/o H, 22,,3 °/o N, 21,06 % 2.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax 272 nm,
Eicm1% = 553.
TLC: Rf = 0,39 (CHCI3 : CH3OH : HCOOH = = 160 : 40 : 20).
IR (KBr):
v (C=N) konjugováno 2200 cm“1, v (C=O) (--aktam 1760 cm“1, v (C=O) kyselina 1650 cm“1, v (C—N) + δ (N—H) sek. amid 1580'cm1;
kyselina 7-(ciSι·/3kyynoethylenthioacetamido) -3- [ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin^i ikarboxyi6-yl) thiomethy 1 ] -3^θί em-4-karboxylová:
Analýza pro C18H14N8OSS3:
nalezeno:
40.11 °/o C, 2,91 o H, 20,61 «/o N, 17,36 o S, vypočteno:
40,44 o// C, 2,63 %. H, 20,96 % N,' 11,99 1 θ/o S
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax ~ 270 nm,
Et cm1 o = 490.
TLC: Rf = 0,38 (CHC13 : CH3OH : HCOOH = = 160 : 70 : 30).
IR (KBr):
v (Ct=N) konjugováno 2220 cm-1, v (C=O) (--aktam 1765 cm“!
v (C—N) + δ (NH) sek. amid 1530 cm4;
kyselina 7ι(cisι(-kya'noethylenthioacetι amido) -3-[ (tetrazolo[ 1,5-b ] ρyridaziri7-amino-8-yl) thiomethyl ] i3-cef em-4-karboxylová:
Analýza pro C17H15N9O4S3 nalezeno:
39,69 % C, 3,08 % H, % N, 17,90 % S, vypočteno:
40,38 % C, 2,£^2 % H, 22,00 °/o N, 21,00 % S. UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax ' ~ 270 nm,
E lem1 o = 464, inflexe při 350 nm,
E(a„1% = 100.
TLC: Rf = 0,36 (CHCI3 : CH3OH : HCOOH = = 160 : 40 : 20).
IR (KBr):
v (C=N) konjugováno 2200 cm~1, v (C=O) /-kaktam 1760 cm_1, v (C=O) kyselina 1560 cm“1, v (C—N) + 5 (N—H) sek. amid 1530 cm“1.
Příklad 7
K roztoku 0,81 g kyseliny cis-—-karboxamidoethylenthiooctové v 60 ml směsi acetonitrilu a dimethylformamidu v poměru 2 : 1, se přidá 0,7 ml triethylaminu a 2 kapky N-methylmorfolinu. Směs se Ochladí na —5 CC a za míchání .se přidá roztok 0,61 ml pivaloylchloridu a 10 ml bezvodého· acetonitrilu. Po. třicetiminutovém míchání při —5 °C se přidá 1,71 g kyseliny 7-amino-3-[ (1-ethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl )thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylové a 0,7 ml triethylaminu v 70 ml směsi acetonitrilu a vody v poměru 1 : 1, přičemž se udržuje teplota okolo 0 °C. Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C, potom 2 hodiny při teplotě místnosti. a odpaří do sucha. Zbytek se vyjme . vodou, .převrství ethylacetátem a potom okyselí 40% kyselinou fosforečnou na pH 2,5.
Po· odfiltrování zbytku se oddělí ethylacetát, organická fáze promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha. Takto získaný surový produkt se rozpustí v 15 ml .směsi methanolu a · acetonu v poměru 1:1 a po· kapkách vylije do· 200 ml ethyletheru. Po· dvouhodinovém .míchání a filtraci .se získá 1,21 g kyseliny 7-(cis-S’ -karboxamidoethylenthioacetamido J -3- [ (l-e'thyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylové (výtěžek 50 %), teplota tání 80 až 83 °C (rozklad].
Analýza pro C18H19N7O5S3:
nalezeno:
39,79 0/0 c, 4,26 0/0 H, 19,88 o/o N, 20,03 % Si , vypočteno:
39,57 0/0 C. 3,94· '% H. 20,19 % N. 19,82 % Si.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax =· 274 nm,
El cllli% = 415.
TLC: Rt = 0,41 (CHCls : CH3OH : HCOOH = = 160 : 20 : 20).
IR (KBr):
v (C=O) (-laktam 1780 cm4, v (C=O) kyselina 1660 cm“1, v (C—N) + á (N—H) sek. amid 1550 cm“1.
Výchozí kyselina cis-—-karboxamidoethylenthiooctová se vyrobí tímto způsobem:
K roztoku 6,9 g propargylaldehydu ve 20 ml vody se přidá roztok 10 ml 70% kyiseliny th^oglykolové v 18,9 ml 2O0/0 hydroxidu sodného, za míchání při teplotě okolo 0°C. Roztok se .míchá 1 hodinu při 0 °C a potom 1 hodinu při teplotě místnosti. Po skončení tohoto míchání se . roztok okyselý stechiometrickým množstvím 70% kyseliny chloristé. Po ochlazení na 5 až 0 °C se .pevná sraženina odfiltruje, vyjme 45 ml vody, míchá 10 minut, opět filtruje a suší. Získá .se tak 12,6 gramu směsi v poměru 9 : 1, kterou tvoří kyselina cis---karboxamidoethylenthiooctová a kyselina transl--karboxamidoethyienthio octová. Obě kyseliny nejsou stejně rozpustné ve vodě, a proto při rozmíchání směsi s vhodným množstvím vody je možné rozpustit veškerý trans-isomer, přičemž stále ještě zůstane nerozpuštěno asi 8/9 cis-isomeru [čištění se může řídit podle chromatografie na tenké vrstvě (směs acetonu, vody a kyseliny · octové v poměru 180 : 10 : 10]]. Například pomocí trojího' postupného promývání (dvakrát 50 .ml vody a potom 100 ml vody) se dostane 10,9 · g čistého cis-isomeru (výtěžek 72 %), teplota tání 180 až . 181^.
Analýza pro C5H7NO3S:
nalezencr
37,22 % C, 4,37 % H, 8,66 % N, 20,00 % S, vypočteno:
37,25 «/o C, 4,37 o/o H, 8,69 % N, 19,89 θ/ο S.
IR (KBr):
o (N—Η) —NH2 skupina 3450, 3210 cm-1, v (c=O) kyselina 1685 cm4, v (C=O) amid 1625 cm4.
NMR (DMSO-de):
3,43 δ (s, —S—CHz—),
5,94 δ(d, —CO—CH=),
6,97 0 (d, =CH—S),
7,16 í (d, — CONH2),
12,00 δ (s [široký] OH),
JcH-^cbKcis) = 10 Hz.
P ř í k 1 a d 8
Při použití .stejné metody, jako je uvedena v příkladě 7, se vyrobí tyto· sloučeniny: kyselina 7- (cisj-karboxamidoethylenthioacetamído)-3-( (1-karboxymethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl jthiomethyl ]-3-cefém-4-karboxylová:
Analýza pro C16H17N7O7S3:
nalezeno:
37,50 % C, 3,52 θ/ο H, 18,61 % N, 18,33 % · S, vypočteno:
37,30 % C, 3,32 θ/ο H, 19,00 % N, 18,65 % S. UV (pH 7,4, fosfátový pufr): .
Amax = 275 nm, Eu.m1% = 399.
TLC: Rf = 0,20 (CHC13 : CH3OH : HCOOH = = 160 : 70 : 30).
IR (KBr):
v (C=O) /Maktam 1770 cm4, v (c=o) sek. amid 1715 cm4, o (c=o) prim, amid—υ [c = 0) konjugovaná kyselina 1650 cm4, v (C—N) — <5 (N—H) sek. amid 1550 cm4;
kyselina 7- (cis-j-karboxamidoethylenthioacetamido) -3- [ (l.-í3-karboxyethy 1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karbo-xylová:
Analýza pro C17H19N7O7S3:
nalezeno*
38,70 % C, 3,85 % H, 18,22 % N, 17,83 % S, vypočteno:
38,56 % C, 3,61 0/0 H, 18,51 % N, 18,16 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
+iax 274 nm, Ei(:m 1% = 365.
TLC: R( = 0,31 (CHC13: СНзОН : HCOOH = = 160:70:30).
IR (KBr):
v [C=O] (S-laktam 1770 cm“1, v (C=O) sek. amid 1715 cm-1, v (C=O) prim, amid + v (C=O) konjugovaná kyselina 1650 cm'1, v (C—N) + <5 (N—H) sek. amid 1550 cm-1.
Příklad 9
К roztoku 1,4 g kyseliny cis-/3-kyanoethylenthiooctové v 60 ml bezvodého acetonu a 1,24 ml triethylaminu ochlazenému na —10c Celsia se za míhání přidá 1,7 ml isobutylchloroformiátu rozpuštěného v 16 ml bezvodého acetonu. V míchání se pokračuje 30 minut při —10 CC a potom ochladí na —30 °C. К roztoku se potom přidá roztok obsahující
3,66 g kyseliny 7-amino-3-[ (l-/J-karboxyethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl Jthiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylové a 4 ml triethylaminu ve 120 ml 50% acetonu a výsledná směis se míchá 1 hodinu při teplotě mezi —20 a —30 °C, potom 1 hodinu při teplotě —5 až 0°C a nakonec 3 hodiny při teplotě místnosti. Acetonový roztok se filtruje, odpaří ve vakuu a zbytek vyjme 200 ml vody a dvakrát extrahuje vždy 100 ml ethyletheru. Po oddělení se vodný roztok okyselí na pH 2,5 pomocí 101% kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, suší síranem sodným, zahustí na malý objem a vylije do cyklohexanu. Dostane se kyselina 7-(cis-/3-kyanoethylenthioacetamido) -3- [ 1- (/3-karboxyethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová, jejíž mlkroanalýza, UV, TLC, IR a NMR údaje jsou identické s parametry uvedenými již v příkladě 2.
P ř í к 1 a d 10
К roztoku 3,80 g kyseliny 7-amino-3- [ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylové a 2g hydrogenuhličitanu sodného v 60 ml 50% vodného acetonu, ochlazenému na 0°C, se za míchání přidá roztok 2,18 g chloridu kyseliny cis-/3-kyanoethylenthiooctové, který byl získán z kyseliny reakcí s oxalylchloridem v dimethylformamidu při 0 °C, ve 30 ml acetonu. Směs se nechá 20 minut při teplotě 0 až 5 °C, aceton se odpaří, к výslednému vodnému roztoku se přidá ethylacetát a roztok se potom okyselí 8% kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Organická fáze se promyje vodou, suší a odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje s ethyletherem a zfiltruje. Získá se tak 2,3 g kyseliny 7-(cis-$-kyanoethylenthioacetamido )-3-(( tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl jthiomethyl ]-3-cefem-4-karboxylové o teplotě tání 170 až 175 °C (rozklad), jejíž mikroanalýza, UV, TLC, IR a NMR údaje jsou identické s parametry uvedenými již v příkladě 5.
Analogickým výrobním postupem se vyrobí také další sloučeniny podle vynálezu zmíněné v předchozích příkladech.
Příklad 11
U roztoku obsahujícímu 0,81 g kyseliny cis-jS-karboxamidothiooctové v 50 ml směsi acetonitrilu a dimethylformamidu v poměru 4 : 1 se přidá 0,7 ml triethylaminu a 2 kapky N-methylmorfolinu. Roztok se ochladí na 0 až +5 °C a přikape se roztok 0,61 ml pivaloylchloridu v 10 ml acetonitrilu. Směs se míchá 30 minut při stejné teplotě a potom se přidá roztok 1,9 g kyseliny 7-amino-3-[ (tetrazolo [1,5-b ]pyrídazin-8-aminp-6-yl )thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylové, 0,5 ml triethylaminu a 0,420 g hydrogenuhličitanu sodného v 80 ml směsi acetonitrilu a vody v poměru 1:1, přičemž se udržuje teplota okolo 0 CC. Směs se za chlazení míchá 1 hodinu, potom pří teplotě místnosti 2 hodiny, odpaří skoro do sucha a opět vyjme vodou, převrství ethylacetátem a okyselí 40% kyselinou fosforečnou na pH 2,5. Zbytek se odfiltruje, ethylacetát oddělí a organická fáze promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří do sucha. Takto získaný surový produkt se čistí opětovným srážením tak, že se vylije na ethylether a potom míchá se směsí acetonu a methanolu. Dostane se 1,6 g kyseliny 7-cis-|S-karboxamidoethylenthioacetamido)-3- [ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-y 1) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylové (výtěžek 60,5 %), teplota varu 165 až 170°C (rozklad).
Analýza pro C17H17N9O5S3: nalezeno*
38,61 0/0 C„ 3,42 % H, 23,73 % N, 18,10 % S, vypočteno:
39,00 % C, 3,28 % H, 24,10 % N, 18,40 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax = 271 nm, Eicm 1% = 580.
TLC: Rf = 0,29 [СНС1з: СНзОН : HCOOH = = 160 : 40 : 20).
IR (KBr):
v (N—H) —NH2 skupina 3380, 3280,
3160 cm’1, v (C=O) /3-laktam 1765 cm“1, v (C=O) konjugovaný amid 1660 cm1, v (—NH2) na heterocyklu 1570 cmri, v (C—Ν) + δ (Ν—H) sek. amid 1570 až 1530 cmi.
NMR ppm (DMSO-de):
3,68 (2H, q, 2-CHž— ),
3,73 (2H, s, —S—CHž—CO—),
4,31 (2H, q, 3-CHž),
5,10 (1H, d, 6-H),
5,63 (1H, d—d, 7-H),
5,94 (1H, d,.— CO—CH=),
6,39 (1H, s, 7-H na pyridazinovém kruhu),
6.97 (1H, d, =CH—S)
Jch = CH(eis) — 10 Hz,
7,16 (2H, d, —CONHž),
7.98 (2H, s [široký], 8-NH7 na pyridazinovém kruhu),
9,2 (1H, d, —CONH).
Příklad 12
Za použití stejné metody, jako je uvedena v příkladě 13, se vyrobí tyto sloučeniny:
kyselina 7- ( cis-/S-kar boxamidoethylenthioacetamido)-3-[ (tetrazolo[ 1,5-b jpyridazin-6-yl )thiomethyl] -3-cefem-4-karboxylová:
Analýza pro C17H16N8O5S3:
nalezeno :
39,81 % C, 3,21 % H, 22,81. % N,; 11,44 0/0 S, vypočteno:
40,10 % C, 3,17 ·/ H, 22,10 <% N, 18,90 <% S. UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
+max = 271 nm,
Eicm1/ =461, inflexe při 242 nm,
Ей·,?'/ . = 450,
TLC: Rf = 0,26 (CHC13 : CH3OH : HCOOH = 160 : 40 : 20). IR (KBr):
v (C=O) (Haktam 1780 cm'1, v (C=O) prim.-amid 1660 cm-1, v (C—Ν) + δ [Ν—H) sek.-amidy
1550 cm1;
kyselina 7- (cis-(3karboxyethylenthioacetamido )-3-( (tetrazolo [1,5-b ]pyridazin-6-yl)thiomethylj-3-cefeml-4-karb·oxylová;
UV (pH 7,4, fosfátový pufr) Amax = 270 nm;
Elcm1/ = 590.
TLC : Rf = 0,30 (CHCI3 : CH3OH : HCOOH = = 160 : 40 : 20);
kyselina 7-(cis-iS-karboxyethylenthioacetrmido)-3-{(tetrazo·lo[l,5-b]pyridazin-8-rmino-6-yl)thiomlethy])-3-cefem-4-karboxylová;
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
^max = 271 nm,
E(cm1/ = 570.
TLC : Rf = 0,20 (CHCI3 : CH3OH : HCOOH = = 160 : 40: 20).
Příklad 13
K roztoku 1,44 g kyseliny cis-jS-kyanoethylenthiooctové v 50 ml bezvodého· tetrahydrofuranu se přidá 2,1 g · dicyklηhexylkarbodiimídu a směs se · míchá 30 minut při teplotě místnosti. K této směsi se přidá roztok
3,8 g kyseliny 7-.3№1η-)---2(ίβίΓ3ζο1ο21,5-12]2 pyrl·dazm-8-rmino-6-yl)thiomlethy]|-3-cefem-4-karboxylové a 0,84 g hydrogenuhličitanu sodného v 60 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 1:1. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se tetrahydrofuran odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme vodou a dicyklohexylmočovina odfiltruje.
Filtrát se převrství ethylacetátem, okyselí 20% kyselinou sírovou na pH 2,5 a organická vrstva se oddělí, promyje vodou, odpaří na malý objem a potom přidá ethylether, aby se dostala pevná látka, která se odfiltruje a potom míchá s ethyletherem. Získá se tak kyselina 7-(cis-/--кyanoethylenthiηrcetrmido) -3-- (tetrazolo ( l,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl) thiomethy(|-3-cetem-4-karboxylová · o teplotě tání 170 až 175 °C (rozklad), jejíž mikroanalýza, UV, · TLC, IR a NMR údaje jsou identické s parametry uvedenými již v příkladě 5.
Analogickým výrobním postupem se vyrobí také další sloučeniny podle vynálezu zmíněné v předchozích příkladech.
Příklad 14
K vodné suspenzi 5,23 g kyseliny 7- (cis-J-karboxami^i^i^ 1^<^ <^i^<ami^ o) -3-{tetrazolo ( 1,5-b ] pyridazin-8-aminη-6-yl) thiomlethyjj-3-cefem-4-krrboxylηvé v 80 ml vody se přidá stechiometrické množství hydrogennhličitanu sodného, takže se získá roztok sloučeniny. Tento roztok se potom lyofilizuje a dostane se sodná sůl kyseliny 7- (cis-/:3karboxxmldoηthy1anthiorcetamido) -3-( (tetrazolof 1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl)thiomiethyl}-3-cefem-4-karboxylové.
Analogicky se mohou vyrobit soli sloučenin popsaných v předchozích příkladech.
Příklad 15
K roztoku 1,3 g kyseliny 7-(cis-J-karboxamidoethy ltnthiηrcetrmido) -3--(1-tetrazolo [1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl) thiomethyl|-3-cefem-4-karboxylové ve 30 ml ethylacetátu se přidá stechiometrické množství 30% roztoku sodné soli kyseliny 2-ethylhexanové v isopropylalkoholu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě místnosti se směs zředí petroletherem a získaná sraženina se filtruje. Dostane se sodná sůl kyseliny 7- (cis-(Skarboηamidoηthy1enthiorcetamido) -3-- (tetrazolo [ 1,5-b ] pyrida^zi^r^-^8-aminη-6-yl)thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylηvé.
Obdobně se mohou vyrobit soli sloučenin popsaných v předchozích příkladech.
Příklad 16
К roztoku obsahujícímu 2,88 g kyseliny trans-/3-kyanoethylenthiooctové a 2,8 g triethylaminu ve 160 ml bezvodého acetonu se přidá několik kapek N-methylmorfolinu. Směs se ochladí na —10 °C a potom přidá za míchání 2,44 ml pivaloylchloridu rozpuštěného ve 40 ml bezvodého acetonu. Po třicetiminutovém míchání při —10 °C se přidává roztok obsahující 7,72 g kyseliny 7-amino-3-[(l-/íf-karboxyethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl jthiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylové a
5,6 ml triethylaminu ve 320 ml 50% acetonu ochlazený na 0°C, po dobu 30 minut.
Směs se potom míchá při 0 CC 1 hodinu a pak při teplotě místnosti 3 hodiny. Aceton se odpaří ve vakuu, zbytek vyjme vodou, převrství ethylacetátem a směs se okyselí 40% kyselinou fosforečnou na pH 2,5.
Po filtraci se odstraní ethylacetát a organická vrstva se promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří na malý objem. Přidáním ethyletheru se dostane peivná látka, která se odfiltruje a rozmíchá s ethyletherem. Pevná látka se opět odfiltruje a dostane se 5,1 g kyseliny 7-(trans-/3-kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (l-/3-karboxyethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylové (výtěžek 50 %), teplota tání 108 až 110°C (rozklad).
Analýza pro C17H17N7O6S3:
nalezeno *
40,20 % C, 3,42 % H, 19,21 % N, 18,10 0/0 S, vypočteno:
39,91 % C, 3,35 % H, 19,17 % N, 18,80 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax = 267 nm,
E1CI„1% =385
TLC -ε- Rf = 0,50 (СНС1з: СНзОН : HCOOH = 160 : 40 : 20)
IR (KBr):
v (C=N) konjugováno 2205 cm*1 v (C=O) β-laktam 1770 cm*1 v (C=O) kyselina 1720 cm*1 v (C—N) + $ (N—H) sek.amid 1530 cm*1
NMR ppm (DMSO-de):
2,93 (2H, t, —CH2—COOH na tetrazolovém kruhu)
3,83 [4H, s (široký), — S-CH2CO— a 2-CH2] \
4,4 (4H, m, N—CH2— а З-СН2) /
5,08 (IH, d, 6-H)
5,69 (IH, d-d, 7-H)
5,72 (IH, d, NC—CH=)
7,66 (IH, d, =CH—S—)
JcH*»CH( trans) = lb Hz
9,2 (IH, d, — CO—NH).
Příklad 17
Při použití stejné metody, jako je popsána v příkladě 19 se reakcí kyseliny trans-β-kyanethylenthiooctové získají trans-isomeiry sloučenin uvedených v příkladech 1, 3, 4, 5 a 6.
Kyselina trans-/3-kyanoethylenthiooctová, použitá jako výchozí látka se vyrobí podle těchto metod:
Metoda A
К roztoku 2,1 ml 7O0/0 kyseliny thioglykolové a 5,6 ml triethylaminu v 50 ml vody, ochlazenému <na +5°C, se překa,pe roztok
1,73 g trans-^-chlorakrylonitrilu v 7 ml tetrahydrofuiranu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a okyselí 20% kyselinou sírovou. Získaná sraženina se extrahuje ethylacetátem a extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem sodným, zpracují s aktivním uhlím a odpaří, čímž se získá olej, který tuhne. Dostane se tak 2,5 g kyseliny trans-^-kyanoéthylenthiooctové (výtěžek 88 %), teplota tání 81 až 86 CC.
Analýza pro C5H5NO2S: nalezeno*
41,81 % C, 3,57 % H, 9,71 % N, 22,31 % S, vypočteno:
41,94 % C, 3,52 o/o H, 9,78 % N, 22,39 % S.
IR (KBr):
v (C=N) konjugováno 2220 cm“1;
v (C=O) kyselina 1720 cm-1;
v (C=C) konjugováno 1575 cm'1;
v (С—H) : С = C trans 930 cm“1;
NMR (DMSO-de):
5,56 δ (d, NC—CH=), 7,78 δ (d, =CH—S); JcH = CH(trans) = 16 HZ.
Metoda В
К roztoku 0,5 ml 70% kyseliny thioglykolové a 0,84 mg hydrogenuhličitanu sodného v 50 ml vody se za míchání přidá 1,03 g β-tosylakrylonitrilu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a filtruje. Roztok se okyselí 20% kyselinou sírovou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se 0,65 g kyseliny trans-^-kyanoethylenthiooctové (výtěžek 91 %). Při přečištění přes sůl s dicyklohexylaminem se získá produkt identický s látkou vyrobenou podle metody A.
Výchozí /З-tosylakrylonitril se může vyrobit známou metodou spočívající v reakci sodné soli kyseliny p-toluensulfinové a β-chlorakrylonitrilu ve směsi dioxanu, vody a kyseliny borité.
Příklad 18
К suspenzi 2,74 g sodné soli kyseliny 7199713
-(cis-^-karboxamidoethylenthioacetamido) -3-{ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylové ve 40 ml acetonu se přidá 10% roztok jodidu sodného v 0,4 ml vody a 0,72 ml chlormethylpivalátu. Suspenze se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem a potom ochladí na 5 CC. Pevná látka se odfiltruje a výsledný roztok se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a výsledný roztok promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a potom vodou, suší a odpaří do sucha. Získá se tak pivaloyloxymethylester kyseliny 7- (cis-/3-karboxamidoethylenthioacetamido) -3-{ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl) thiomethy lj-3-cefem-4-karboxyloivé.
Analogicky se vyrobí pivaloyloxymethyl· estery sloučenin popsaných v předchozích příkladech.
Příklad 19
Farmaceutická směs pro injekce se připraví rozpuštěním 100 až 500 mg sodné soli kyseliny 7- (cis-/3-karboxamidoethylenthioacetamido) -3-{ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl) thiomethy l)-3-cefem-4-karboxylové v 1 až 2 ml sterilní vody nebo sterilního normálního salinického roztoku.
Obdobně se vyrobí farmaceutické směsi pro injekce, které obsahují sloučeniny popsané dříve v předchozích příkladech.
Příklad 20
2,11 ml triethylaminu a 2 kapky N-methylmorfolinu se přidají к roztoku 3,27 g kyseliny cis-/?-terc.butoxykarbonylethylenmerkaptooctové ve 100 ml bezvodého acetonu při —5 °C. Potom se za míchání přikape roztok 1,83 ml pivaloylchloridu ve 20 ml bezvodého acetonu. Po třicetiminutovém míchání při 3-5 cC se přidá roztok 4,07 g kyseliny 7-ambno-3-((tetrazolo[l,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylové ve 150 ml 50% acetonu ve vodě, který obsahuje 0,9 g hydrogenuhličitanu sodného a 2,3 ml triethylaminu. Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, aceton se odpaří ve vakuu a suspendovaná pevná látka se odfiltruje, aby se dostal vodný roztok. Ten se třikrát promyje vždy 100 ml ethylacetátu a okyselí 2O0/0 kyselinou sírovou. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a potom promyje vodou a pak etherem. Surový produkt se za míchání třikrát promyje směsí 75 ml methanolu a 25 ml acetonu. Pevný podíl se potom odfiltruje a spojené filtráty odpařením poskytnou pevný produkt. Ten se poté zpracuje s ethylacetátem, filtruje a promyje malým množstvím acetonu. Dostane se 4,35 g (70 %) kyseliny 7-(cis-/3-terc.butoxykarbonylethyleinthioacetamido) -3-{ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl) -thiomethyl}-3-cef em-4-karboxylové, teplota tání 160 °C (rozklad).
Analýza pro C21H24N8O6S3:
nalezeno:
43,64 % C, 4,32 % H, 18,98 % N, 16,34 % S, vypočteno:
43,44 % C, 4,17 % H, 19,29 0/0 N, 16,56 % S.
IR v (C=O) β-laktam 1760 cm'1 v (C=O) kyselina 1650 cm-1 (C—N) + 5 (N—H) sek.amid 1575 cm-1 у (С—C] terc.butyl 1370 cnr1 v (С—O—C) 1160—1150 cm“1
2,85 g kyseliny 7-(cis-/3-terc.butoxykarbony lethylenthioacetamido )-3-(( tetrazolo[ 1,5-b ]pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethylj-3-cefem-4-karboxylové se přidá к roztoku 20 ml kyseliny trifluoroctové a 5 ml anisolu při — 5°C. Po třicetiminutovém míchání při —5 °C se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme benzenem a opět odpaří ve vakuu. Takto získaný zbytek se vyjme ethyletherem a odfiltruje. Pevný produkt se míchá 1 hodinu s 27 ml ethylacetátu a potom filtruje. Produkt se rozpustí v 75 ml 5% hydrogenuhličitanu sodného, převrství ethylacetátem a okyselí na pH 5 kyselinou sírovou. Ethylacetát se potom oddělí a odloží (frakce А). К vodnému extraktu se opět přidá 100 ml ethylacetátu, pH upraví na 4 a ethylacetát oddělí (frakce В). К vodné frakci se znovu přidá 100 ml ethylacetátu a pH upraví na 3. Pevný podíl se oddělí filtrací a odloží. Ethylacetát se potom odstraní (frakce C) a spojené frakce В a C se odpaří na malý objem. Zbytek se potom zpracuje s malým množstvím ethyletheru, potom s malým množstvím ethylacetátu a poté zpět s etherem. Dostane se 1,53 g (60 %) kyseliny 7- (cis-^-karboxyethylenthioacetamido) -3-( (tetrazolo [ 1,5-b ]pyridazin-8-amino-6-yl) thiomethy l|-3-cefem-4-ka.rboxylové, teplota tání 193 CC (rozklad).
Analýza pro C17H16N8OGS3: nalezeno:
38,81 % C, 3,25 % H, 21,10 % N, 17,99 0/0 S, vypočteno:
38,92 % C, 3,07 % H, 21,36 % N, 18,33 % S.
IR (KBr):
v (C=O) β-laktam 1760 cm-1 у (C=O) kyselina 1650 cm1 у [C—N] + (5 (N—H) sek.amid 1575 cnr1
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Arnax = 271 nm,
E,clíl 10/ = 570.
TLC:
R( = 0,54 (CHC13 : СНзОН : HCOOH = = 160 : 50 : 20)
Rf = 0,20 (CHC13: СНзОН : HCOOH = = 160:40:20)
- NMR: ppm (DMSO-de)
3,51 (2H, s, —S-CH2—CO-]
3,58 (1H, d, 2-CH2—)
3,88 (1H, d, 2-CH2—)
4.13 (1H, d, 3-CH2—)
4,56 (1H, d, 3-CH2—)
5.13 (1H, d, 6-H)
5,71 (1H, d-d, 7-H)
5,85 (1H, d, — CO—CH=)
6,36 (1H, s, 7-H v pyridazovém kruhu)
7,42 [1H, d, =CH—S, JciI-CHCís) = 10 Hz],
7,95 (2H, šir. s, 8-NH2 v pyridazovém kruhu)
9.14 (1H, d,-CONH). '
Kyselina cis-/Sterc.butoxykarbonylethylenmerkaptooctová, používaná jako výchozí látka, se vyrobí takto:
Roztok 7 ml 95o/o kyseliny thioglykolové ve 47,5 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného a 52,5 ml vody se přidá po kapkách a za míchání k roztoku terc.butylpropiolátu ve 126 ml acetonu a 63 ml vody, Během přidávání se udržuje teplota 0 °C a během· dalších 30 minut opět 0 °C a směs se pak míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Aceton se potom odpaří, přidá voda a .-plH upraví do alkalické oblasti několika kapkami zředěného hydroxidu sodného. Vodný roztok se promyje ethylacetátem, okyselí a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou, potom vodným roztokem chloridu sodného a suší síranem sodným. Filtrací a odstraněním rozpouštědla se dostane olejovitý zbytek, který se krystaluje ze 150 ml chloridu uhličitého. Dostane se 17 g (78 %) bílého krystalického produktu, teplota tání 102 až 105 CC.
Analýza pro C9H14O4S:
nalezeno:
49,31 % C, 6,44 % H, 13,96 % S, vypočteno:
49,52 % C, 6,46 % H, 14,68 % S.
IR (KBr):
v (C=O) ester 1710 cm1 u (C=O) kyselina 1690 cm1 v (C=C) 1575 от© v (C—C) ·terc.butyl 1370 cm-1 v (C—O—C] 1160—1150 cr’
NMR (CDC13) ppm:
I, 48 (9H, s, —CO—O—t-Bu)
3,42 (3H, s, — SCH2—COOH)
5,84 (1H, d, O—CO—CH=)
7,08 [1H, d, =CH—S—, JcH-CH(cis) = 10 Hz]
II, 00 (1H, s, —COOH).
Příklad 21 thiomethylj-3-cefemi4-karboxylová se vyrobí jako je popsáno v příkladě 23.
Analýza pro C17H15N7O6S3:
nalezeno:
40,25 «/o C, 3,05 % H, 11,10 % N, 18,50 '% 3, vypočteno:
40,15 % C, 3,,7 3/o Η, 11,26 1/o N, 11,,0 1/o 3.
IR (KBr):
v (C=O) 0-laktam 1780 cm-1 v (C=O) kyselina 1650 cm'1 v (C—N] + δ (N—H) sek. amid 1575 cm~1
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
imax = 270 nm,
El cm1 % = 590.
TLC:
Rf =. 0,51 (CHC13 : CH3OH : HCOOH = = 160 : 50' : 20]
Rf = 0,30 (CHCI3: CH3OH : HCOOH = = 160 : 40 : 20)
NMR ppm (DMSO-de):
3,51 (2H, s, —S—CH2—CO)
3,58 (1H, d, 2-CH2—]
3,88 (1H, d, 2-CH2—)
4.13 (1H, d, 3-CH2-)
4,56 (1H, d, 3-CH2—)
5.13 (1H, d, 6-H)
5,71 (1H, d-d, 7-H)
7,42 (1H, d, =CH—S,
Jch=ch(cís) = 10 Hz]
7,94 (1H, d, H v pycidazinovém kruhu)
8,70 ' (1H, d, H v pyridazinovém kruhu)
9.14 (1H, d, —CONH).
Příklad 22
K supenzi 5,23 g kyseliny 7-(cis-3-.karboxyethylenthioacetamido) -3-( (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazi.n-8-amino-6-yl]thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové v 80 ml vody se přidá stechiometrické množství hydrogenuhlíčitanu sodného, pro úplné rozpuštění sloučeniny. Tento. roztok se potom lyofilizuje a získá se dvojsodná sůl kyseliny 7-(cis--3-karboxyethylenthioacetamido )-3-(( tetrazolo [ 1,5-b ] pyr idazin-8-ami.no-6-yl) ·thiomethyl)-3-céfem-4-karboxylové.
Stejným způsobem se také vyrobí sůl sloučeniny popsané v příkladě 24.
Příklad 23
K roztoku . 1,3 g kyseliny 7-(cis-3-ka>rboxyethylenthioacetamido+--( (l-tetrazoloj 1,5-b ]pyridazin-8-amino-6-yl) thiomethyll-3-cefem-4-karboxylové ve 30 ml ' ethylacetátu se přidá stechiometrické ' množství 30% roztoku sodné soli kyseliny 2-ethylhexanové v isopropylalkoholu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě místnosti se směs zředí prtcolrthrcrm a získaná sraženina se odfiltruje. Získá se dvojsodná sůl kyseliny 7Kyselina 7- -ci·s--5kkt.boxyerhylenthioacrtamido )-3-(( tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-O-yl) 199713
- (cis-/^-k^arl^t^j^y^ytI^j^ll^i^tl^i(^{^(^(^t^iamido) -3-((l-tetrazolo[l,5-b] pyridazin-8-amino-6-yl)thi-omethyll-3-cefem-4-karboxylové.
Příklad 24
Farmaceutický roztok pro injekce se vyrobí rozpuštěním 100 až 500 mg sodné soli kyseliny 7- (cis-/3k kaboxy eeiiy !en'thio'acetamido) -3-( [ tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-am-ino-6-yl)thiomethyl}-3-cefem-4-karboxylové v 1 až 2 ml sterilní vody nebo ste rilního normálního sajinického roztoku.
Analogicky se vyrobí farmaceutický roz · tok pro injekce ze sloučeniny .popsané v pří · kládě 24.
Claims (4)
- předmět vynalezu1. Způsob výroby heteromonocyklických a heterobicyklických derivátů nenasycené kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylové obecného vzorce ICHjS-B (I) ve kterémZ znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu nebo skupinu —COOR, kde R značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,A znamená přímý nebo rozvětvený nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek se 2 až β atomy uhlíku, který je popřípadě substituován jedním nebo· několika substituenty zvolenými ze skupiny zahrnujícía) hydroxyskupinu, bj halogen,c) kyanoskupinu,d) —COOR, kde R má shora uvedený význam,e) —COR, kde R má shora uvedený význam, f j R1—SO2—, kde Ri znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,g)R2X znamená volnou karboxylovou skupinu nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu obecného vzorce —COOM, v němž M je zbytek —CH—O—C—Ri ,I.IIRs*O nebo —CH—Q—C—O—Rs ,Rs‘O v nichž R3* značí atom vodíku nebo Ci_6alkyl, Q je atom kyslíku nebo· skupina NH, Rá je Cj_6ařkyl, popřípadě substituovaný alespoň jednou aminoskupinou, která je popřípadě substituovaná, nebo aralkyl, například benzyl, substituovaný alespoň jednou aminoskupinou, která je popřípadě substituovaná, například R4 značí —Ci_4alkyl—NH—CH3, /nabo - CHjjNH kde každý ze zbytků R2 a R3, které jsou stejné nebo· rozdílné, značí atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R2 a R3 tvoří · spolu s · atomem dusíku heteromonocykllcký nasycený nebo nenasycený kruh o· pěti nebo· šesti atomech, který popřípadě obsahuje druhý heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík,h) —NH—C—NH—CnNH2 ,II IIO NHi) —NH—C—NHR ,IIO kde R má shora uvedený význam, a Rs značí Ci_6alkyl, fenyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo ' cykloheptyl, pyridyl, indanyl nebo benzyl,B znamená 1. tetrazolylový zbytek, který je substituován a‘j alkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, b‘j alkenylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, c‘) —CH2CN, d‘j47 48 kde >n představuje nulu nebo celé číislo· od 1 do 3 a Ra a R3 mají shora uvedený význam, e‘j — (CHa)n—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, f‘j — CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam, g‘j —(CHajn—CO—NHž, kde n má shora uvedený význam, h‘j —CH2—CH=NO—CH2—COOR, kde R má shora uvedený význam, i‘) —CH=CH—CONH2,Γ) —(CH2)n—SO3H, kde n má shora uvedený význam, m‘j —CH=CH—SO3H,
- 2. thiadiazolylový zbytek, který jej substii tuován a“) alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, b“) kyanoskupinou, c“) hydroxyskupinou, d“) alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, e“) —CH2CN, f“) karbamoylovou skupinou, g“) —SR, kde R má shora uvedený význam, h“) —SO2R,1“) Ri—SO2—NH—, kde Ri má shora uvedený význam,1“)R2Z — (CH2)n—N , \ R3 kde n, R2 . a R3 mají shora uvedený význam, m“) — (CHzJn—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, n“) —CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam, o“) —NH—CONH2—, p“) —CH2-CONH2, q“) — NH—CHž—COOR, kde R má shora uvedený význam, r“) —NI-I—CO—íCHžL—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, s“) —NH—CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam, t“) —CH=CH—CONH2, u“) — (CH2)n—SO3HI, kde n má shora uvedený význam, v“) —CH=CH—SO3H, z“) — NH—CO—CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam.
- 3. heterobicyklický kruh obsahující alespoň dvě dvojné vazby, ve kterém každý z kondenzovaných heteromonocyklických kruhů, které jsou stejné nebo rozdílné, tvoří heterotoonocyklický kruh o pěti nebo- šesti atomech, který obsahuje alespoň jeden heteroatom vybraný ze -skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, přičemž heterobicyklický kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující a<uj hydroxyskupinu, b“‘) kyanoskupinu, c“‘) —SH, d‘“j halogen, e“‘j alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, f‘“j —CH2CN, hi“‘]R2 z —CO—N , \Rs kde R2 a R3 mají shora uvedený význam, g‘“j —COOR, -kde R má shora uvedený význam, h‘“j aminoskupinu, popřípadě substituovanou alifatickou acylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou (CHž)n—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, i“‘) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo více - substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu a halogen, i“‘)R2Z — (CHž]n—N , \Rs kde n, R2 a R3 mají shora uvedený význam, m‘“j —SRí, kde Ri má shora uvedený význam, n‘“j —SO2R1, kde Ri má shora uvedený význam, o‘“j —S—CHž—CN, p“‘) —S—CHž—CO—NH2 a q“‘) — (Sjni—CHž—COOR, kde m znamená nulu nebo 1 a R má shora uvedený význam, jakož i jejich farmaceuticky a veterinárně přijatelných solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce ii kdeB -a X mají -shora uvedený význam aE představuje aminoskupinu nebo skupinu vzorce —N = C—0, kde 0 značí kyslík nebo síru, nebo- její reaktivní derivát s kyselinou -obecného vzorce iiiZ—A—S—CH2—COOH [III], kdeZ a A mají -shora uvedený význam, nebo s jejím reaktivním derivátem, a sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnou sůl a/nebo popřípadě volná sloučenina se získá ze soli a/nebo popřípadě sloučenina obecného vzorce I nebo její .sůl se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl a/nebo se popřípadě -směs isomerů rozštěpí na jednotlivé i-somery.2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu heteromonocyklických a heterobicyklických derivátů nenasycené kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylové obecného vzorce I ve kterémZ znamená kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu,A znamená přímý nebo rozvětvený nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován jedním nebo několika substituenty. zvolenými ze -skupiny zahrnujícía] hydroxyskupinu,b] halogen,c] kyanoskupinu,d] —COR, kde R má shora uvedený význam,e] Ri—SOz—, kde Ri znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,f]R2 / —N , \R3 kde každý ze zbytků R2 a R3, které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R2 a R3 tvoří spolu s atomem dusíku heteromonocyklický nasycený nebo nenasycený kruh o pěti nebo šesti atomech, který popřípadě -obsahuje druhý heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík,
- 8) —NH—C—NH—C—NH2 , II II o NHh] —NH—C—NHR ,O kde R má shora uvedený význam,X znamená volnou karboxylovou skupinu nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu, obecného vzorce —COOM, v němž M je zbytek — CH—O—C—R4 ,R3‘ O nebo —CH—Q—C—O—Rs ,Rs‘ O v nichž R3I značí atom vodíku nebo Ci_6alkyl, Q je atom kyslíku nebo skupina NH, R-i je Ci_6alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jednou aminoskupinou, která je popřípadě substituovaná, nebo aralkyl, například benzyl, substituovaný alespoň jednou aminoskupinou, která je popřípadě substituovaná, například R4 značí —Ci_4alkyl—NH—CH3, nabo - CH,NH,·Rs značí Ci_6alkyl, fenyl, cyklopentyl, cy- klohexyl nebo cykloheptyl, pyridyl, indanyl nebo benzyl,B znamená 1. tetrazolylový zbytek, který je substituován a‘] alkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, b‘j — CH2CN, c‘]R2Z — (CHžJn—N \R3 kde n představuje nulu nebo celé číslo od 1 do 3 a Rs a R3 mají shora uvedený význam, ď —(CHžj,,—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, e‘] —- (CHžjn—SO3H, kde n má shora uvedený význam, f‘ —CH = CH—SO3H.2. thiadiazolylový zbytek, který je substii tuován a“) alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, b“) kyanoskupinou, c“ ) hydroxyskupinou, d“) allkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, e“) —CH2CN, f“) karbamoylovou skupinou, g“) -SOzR, h“) R1—SO2—NH—, · kde Ri má shora uvedený význam, i“) —(CH2)n—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam,1“) —(CH2)„—SO3H, kde n má shora uvedený význam, m“) —CH = CH—SO3H.3. Heterobicyklický kruh obsahující alespoň dvě dvojné vazby, ve kterém každý z kondenzovaných heteromonocyklických kruhů, které jsou stejné nebo rozdílné, tvoří heteiOmonocyklický kruh o· pěti nebo šesti atomech, který obsahuje alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, přičemž heterobicyklický kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující a“‘) hydroxyskupinu, b“‘) kyanoskupinu, c“‘) —SH, d“‘) halogen, e‘“j alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, f“‘) — CH2CN, g“‘)R2 /kde R2 a R3 mají shora uvedený význam, h“‘) —COOR, . kde R má shora uvedený význam, i“‘) aminoskupinu, popřípadě substituovanou alifatickou acylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,1‘“) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu a halogen, m‘“j —SRí, kde Ri má shora uvedený ' význam, n“‘) —SO2R1, kde Ri má shora uvedený význam, o“‘) —S—CH2—CN, p“‘) —S—CH2—CO—NH2 a q“‘) — (S]n1—CH2I— COOR, kde ni znamená nulu nebo 1 a R má shora uvedený vý znam, jakož i jejich farmaceuticky a veterinárně přijatelných solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kdeB a X mají shora uvedený význam aE představuje aminoskupinu nebo skupi nu vzorce —N = C—0, kde 0 značí kyslík nebo síru, nebo její reaktivní derivát s kyselinou obecného vzorce IIIZ-—A—S—CH2—COOH , (III) kdeZ a A mají shora uvedený význam, nebo s jejím reaktivním· derivátem, a sloučenina 0becného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnou sůl, a/nebo popřípadě volná sloučenina se získá ze soli, a/nebo popřípadě sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl, a/nebo se popřípadě směs isomerů rozštěpí na jednotlivé isomery.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20173/77A IT1075277B (it) | 1977-02-11 | 1977-02-11 | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199713B2 true CS199713B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=11164407
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS775327A CS196381B2 (en) | 1977-02-11 | 1977-08-11 | Method of producing unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid |
| CS788042A CS199714B2 (en) | 1977-02-11 | 1978-01-17 | Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acids |
| CS78331A CS199713B2 (en) | 1977-02-11 | 1978-01-17 | Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS775327A CS196381B2 (en) | 1977-02-11 | 1977-08-11 | Method of producing unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid |
| CS788042A CS199714B2 (en) | 1977-02-11 | 1978-01-17 | Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acids |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4154830A (cs) |
| JP (2) | JPS5398991A (cs) |
| AT (2) | AT355206B (cs) |
| AU (2) | AU512934B2 (cs) |
| BE (2) | BE858433A (cs) |
| CA (2) | CA1103237A (cs) |
| CH (3) | CH632513A5 (cs) |
| CS (3) | CS196381B2 (cs) |
| CY (1) | CY1234A (cs) |
| DE (2) | DE2736471A1 (cs) |
| DK (2) | DK155944C (cs) |
| FI (3) | FI65259C (cs) |
| FR (3) | FR2380285A1 (cs) |
| GB (4) | GB1582295A (cs) |
| GR (2) | GR71901B (cs) |
| HK (1) | HK55284A (cs) |
| HU (2) | HU177596B (cs) |
| IL (3) | IL52708A0 (cs) |
| IT (1) | IT1075277B (cs) |
| MY (1) | MY8500446A (cs) |
| NL (2) | NL7708943A (cs) |
| NO (4) | NO152654C (cs) |
| NZ (2) | NZ184889A (cs) |
| PH (1) | PH16946A (cs) |
| SE (4) | SE7709002L (cs) |
| SG (1) | SG9484G (cs) |
| SU (4) | SU845788A3 (cs) |
| YU (1) | YU40307B (cs) |
| ZA (2) | ZA774835B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1075277B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Erba Carlo Spa | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
| JPS5593413A (en) * | 1979-01-11 | 1980-07-15 | Osaka Gas Co Ltd | Lining method for inner surface of pipe |
| US4331666A (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-25 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4420477A (en) * | 1979-11-30 | 1983-12-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4405617A (en) * | 1980-02-11 | 1983-09-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(Propynyltetrazol)thiomethyl-3-cephems |
| GB2076803B (en) * | 1980-05-16 | 1984-02-08 | Erba Farmitalia | Substituted 7-(a-oxy-imino-acetamido)-cephalosporins and process for their preparation |
| GB2186875A (en) * | 1983-10-31 | 1987-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| EP0225634B1 (en) * | 1985-12-13 | 1994-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibacterial compounds, their production and use |
| US5126349A (en) * | 1990-01-12 | 1992-06-30 | The Dow Chemical Company | Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as an industrial antimicrobial |
| US5198445A (en) * | 1990-01-12 | 1993-03-30 | The Dow Chemical Company | Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as industrial antimicrobials |
| WO1991011503A1 (en) * | 1990-01-12 | 1991-08-08 | The Dow Chemical Company | Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as an industrial antimicrobial |
| US5157051A (en) * | 1992-03-05 | 1992-10-20 | The Dow Chemical Company | Composition and use of 3-thiocyano-2-halo-2-propenenitriles as antimicrobial agents |
| US5155119A (en) * | 1992-03-05 | 1992-10-13 | The Dow Chemical Company | 3-(2-pyridinylthio)-N-oxide, 2-halo-2-propenenitrile compounds useful as antimicrobials |
| US5206227A (en) * | 1992-06-02 | 1993-04-27 | The Dow Chemical Company | Composition and use of phosphonic acid, (2-halo-2-cyanoethenyl)-dialkyl esters as antimicrobials |
| JP3115455B2 (ja) * | 1992-12-18 | 2000-12-04 | 明治製菓株式会社 | 新規セファロスポリン誘導体 |
| SE9802974D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | New crystalline forms |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1075277B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Erba Carlo Spa | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
| GB1478055A (en) * | 1973-07-27 | 1977-06-29 | Erba Carlo Spa | Cephalosporin compounds |
| US3883520A (en) * | 1973-08-17 | 1975-05-13 | Smithkline Corp | Substituted mercaptoacetamidocephalosporins |
| FI761035A7 (cs) * | 1975-04-21 | 1976-10-22 | Erba Carlo Spa | |
| ZA767084B (en) * | 1975-12-16 | 1977-10-26 | Erba Carlo Spa | Thiadiazolyl derivatives of 7-acylamido 3-cephem-4-carboxylic acid and process for their preparation |
| US4057631A (en) * | 1976-09-02 | 1977-11-08 | Smithkline Corporation | 7-(α-Substituted phenylacetamido)-3-(1-carboxymethylthioethyltetrazolyl-5-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
| US4079134A (en) * | 1976-09-24 | 1978-03-14 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
-
1977
- 1977-02-11 IT IT20173/77A patent/IT1075277B/it active
- 1977-08-08 DK DK353577A patent/DK155944C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-08-08 NO NO772779A patent/NO152654C/no unknown
- 1977-08-08 US US05/822,638 patent/US4154830A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-09 SE SE7709002A patent/SE7709002L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-09 CY CY1234A patent/CY1234A/xx unknown
- 1977-08-09 GB GB33418/77A patent/GB1582295A/en not_active Expired
- 1977-08-09 GB GB43324/79A patent/GB1590610A/en not_active Expired
- 1977-08-10 ZA ZA00774835A patent/ZA774835B/xx unknown
- 1977-08-10 FI FI772411A patent/FI65259C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-10 HU HU77EA176A patent/HU177596B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-08-10 NZ NZ184889A patent/NZ184889A/xx unknown
- 1977-08-10 CA CA284,460A patent/CA1103237A/en not_active Expired
- 1977-08-11 CS CS775327A patent/CS196381B2/cs unknown
- 1977-08-11 CH CH984577A patent/CH632513A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-11 GR GR54135A patent/GR71901B/el unknown
- 1977-08-11 AT AT585677A patent/AT355206B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-12 NL NL7708943A patent/NL7708943A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-12 DE DE19772736471 patent/DE2736471A1/de active Granted
- 1977-08-12 AU AU27865/77A patent/AU512934B2/en not_active Expired
- 1977-08-12 IL IL52708A patent/IL52708A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-12 FR FR7724952A patent/FR2380285A1/fr active Granted
- 1977-08-13 JP JP9742077A patent/JPS5398991A/ja active Granted
- 1977-08-22 SU SU772516753A patent/SU845788A3/ru active
- 1977-09-06 YU YU2109/77A patent/YU40307B/xx unknown
- 1977-09-06 BE BE180695A patent/BE858433A/xx not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-01-09 NO NO780074A patent/NO780074L/no unknown
- 1978-01-10 DK DK11578A patent/DK11578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-01-11 GB GB4691/80A patent/GB1597262A/en not_active Expired
- 1978-01-11 ZA ZA00780181A patent/ZA78181B/xx unknown
- 1978-01-11 SE SE7800292A patent/SE7800292L/xx unknown
- 1978-01-11 GB GB1121/78A patent/GB1597261A/en not_active Expired
- 1978-01-11 US US05/868,665 patent/US4172892A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-12 HU HU78EA182A patent/HU178918B/hu unknown
- 1978-01-13 NL NL7800443A patent/NL7800443A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-16 AU AU32476/78A patent/AU513444B2/en not_active Expired
- 1978-01-16 DE DE19782801644 patent/DE2801644A1/de not_active Withdrawn
- 1978-01-17 CS CS788042A patent/CS199714B2/cs unknown
- 1978-01-17 NZ NZ186236A patent/NZ186236A/xx unknown
- 1978-01-17 CS CS78331A patent/CS199713B2/cs unknown
- 1978-01-17 AT AT32778A patent/AT356270B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-17 IL IL53830A patent/IL53830A/xx unknown
- 1978-01-19 GR GR55208A patent/GR72589B/el unknown
- 1978-01-20 PH PH20693A patent/PH16946A/en unknown
- 1978-01-24 FR FR7801928A patent/FR2384783A1/fr active Granted
- 1978-01-26 JP JP676978A patent/JPS53121788A/ja active Pending
- 1978-02-03 BE BE184877A patent/BE863625A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 SU SU782578100A patent/SU856388A3/ru active
- 1978-02-10 FI FI780437A patent/FI780437A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-02-10 CH CH153278A patent/CH636359A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 FI FI800994A patent/FI800994A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-02-10 CA CA296,689A patent/CA1108603A/en not_active Expired
- 1978-07-28 SU SU782640405A patent/SU753361A3/ru active
-
1979
- 1979-04-26 SU SU792759905A patent/SU904524A3/ru active
- 1979-12-14 NO NO794101A patent/NO794101L/no unknown
-
1980
- 1980-01-08 SE SE8000110A patent/SE446536B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-24 CH CH58280A patent/CH634330A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 NO NO800239A patent/NO800239L/no unknown
- 1980-03-05 IL IL59527A patent/IL59527A0/xx unknown
- 1980-03-07 FR FR8005220A patent/FR2445834A1/fr active Granted
- 1980-04-18 SE SE8002904A patent/SE8002904L/sv not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-08-21 US US06/295,074 patent/US4388314A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-02-06 SG SG94/84A patent/SG9484G/en unknown
- 1984-07-19 HK HK552/84A patent/HK55284A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY446/85A patent/MY8500446A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4421912A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CS199713B2 (en) | Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| FR2509310A1 (fr) | Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP1221446B1 (en) | Antibacterial cephalosporins | |
| CS219277B2 (en) | Method of making the 3/tetrazolo/1,5-b/pyridazinyl-thiome thyl/-derivative oxy-imino-substituted cefalosporine | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| EP0267733A2 (en) | Cephalosporin compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU176615B (en) | Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| US5073550A (en) | Cephalosphorins with sulfur-containing oxyimino side chain | |
| US5580865A (en) | 2,2-disubstituted cephem sulphones | |
| EP0584797A2 (en) | Novel cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof | |
| US4358448A (en) | N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents | |
| CS205005B2 (cs) | Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu | |
| KR870000611B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| GB1589881A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4238608A (en) | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-substituted thio-acetamido] cephalosporins | |
| IE43376B1 (en) | 7-/ -amino-w-(3,4-methylenedioxyphenyl) acylamido/cephalosporanic acid derivatives | |
| US4092480A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| KR810001962B1 (ko) | 불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산의 헤테로모노사이클 및 헤테로바이사이클 유도체의 제조방법 | |
| GB2068958A (en) | 7-(2-amino-4-thiazolyl) or Acetamido Cephalosporins | |
| US4436904A (en) | Cephalosporins | |
| US4761409A (en) | Cephem derivatives | |
| GB2061276A (en) | Imidazole and tetrazole derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)- oximino] cephalosporins | |
| KR790001400B1 (ko) | 페니실린의제법 | |
| US4837215A (en) | Penem derivatives |