CS199714B2 - Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acids - Google Patents

Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
CS199714B2
CS199714B2 CS788042A CS804278A CS199714B2 CS 199714 B2 CS199714 B2 CS 199714B2 CS 788042 A CS788042 A CS 788042A CS 804278 A CS804278 A CS 804278A CS 199714 B2 CS199714 B2 CS 199714B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
defined above
group
coor
alkyl
formula
Prior art date
Application number
CS788042A
Other languages
English (en)
Inventor
Giuliano Nannini
Ettore Perrone
Dino Severino
Giuseppe Meinardi
Gisella Monti
Alberta Bianchi
Angelo Forgione
Carlo Confalonieri
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of CS199714B2 publication Critical patent/CS199714B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/28—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an aliphatic carboxylic acid, which is substituted by hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby heteromonocyklických a heterocyklických derivátů nenasycené kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylové.
Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec I
ve kterém
Z znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu nebo —COOR, kde R značí vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
A znamená přímý nebo rozvětvený nenasycený alifatický . uhlovodíkový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován jedním nebo několika substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující
a) hydroxyskupinu,
b) halogen,
c) kyanoskupinu,
d) —COOR, kde R má shora uvedený význam,
e) —COR, kde R má . shora uvedený význam,
f) R1—SO2—, kde Ri znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
g) ·' '
R2 /
kde každý ze zbytků R2 a R3, které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R2 a R3 tvoří spolu s atomem dusíku heteromonocyklický nasycený nebo nenasycený kruh o pěti nebo šesti atomech, který popřípadě obsahuje dusík, síru a kyslík,
h) —NH—C—NH—C—NH2 .
II II ' o NH
i) —NH—C—NHR ,
O kde R má Shora uvedený význam,
X znamená volnou karboxylovou skupinu nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu obecného vzorce —COOM, v němž M je . zbytek nebo
v nichž R31 značí atom vodíku nebo C!_6alkyl, Q je atom kyslíku nebo skupina —NH, R4 je Ci-6alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jednou aminoskupinou, která je popřípadě substituována, nebo aralkyl, například benzyl, substituovaný alespoň jednou aminoskupinou, která je popřípadě substituovaná, například R4 značí —Obálky!—NH—СНз,
Rs značí C^alkyl, fenyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl, pyridyl, indanyl nebo benzyl,
В znamená 1. tetrazolylový zbytek, který je substituován a‘) alkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, b‘j alkenylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, skupinou c‘] —CH2CN, d‘)
Rz Z
kde n .představuje nulu nebo celé číslo od 1 do 3 a Rz a R3 mají shora uvedený význam, e‘) — (СНг)п—COOR, ikde n a R mají shora uvedený význam, f‘j —CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam, g‘) —(CH2jn—CO—NH2, kde n má shora uvedený význam, h‘) — CH2— CH=NO—CHz— COOR, kde R má shora uvedený význam, i‘) —CH=CH—CONH2,
Г j —(CH2]n—SO3H, kde n má shora uvedený význam, m‘) —CH=CH—SO3H,
2. thiadíazolylový zbytek, který je substituován a“) alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, b“) kyanoskupinou, c“) hydroxyskupinou, d“ ] alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, e“) -CH2CN, f“) karbamoylovou skupinou, g“) —SR, kde R má shora uvedený význam, h“) —SOzR, kde R má shora uvedený význam, i“) Ri—SO2—NH—, kde Ri má shora uvedený význam,
1“) . R2 /
-(CHz)„-N \
R3 kde n, Rz a R3 mají shora uvedený význam, m“] —(CHz)n—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, c“) —NH—CONH2, p“) —CH2—CONH2, q“) —NH—CH2—COOR, kde R má shora uvedený význam, r“) — NH—CO— (CH2]n—COOR, kde n a R mají uvedený význam, s“j —NH—CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam, t“) —CH=CH—CONH2, u“) — (CH2)n—SO3H, kde n má shora uvedený význam, v“) —CH=CH—SO3H, z“) —NH—CO—CH-CH—COOR, kde R má shora uvedený význam,
3. heterobicykllcký kruh obsahující alespoň dvě dvojné vazby, ve kterém každý z kondenzovaných heteromonocyklických kruhů, které jsou stejné nebo rozdílné, tvoří heteromonocyklický kruh o pěti nebo šesti atomech, který obsahuje alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, isíru a kyslík, přičemž heterobicykllcký kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující a‘“j hydroxyskupinu, b‘“j kyanoskupinu, c‘“j —SH, d‘“j halogen, e“‘) alifatickou acylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, f“‘j —CH2CN, . hi‘“j
Rž / -CO-N \ R3 g‘“j —COOR, kde R má shora uvedený význam, h“‘) aminoskupinu, popřípadě substituovanou alifatickou acylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou
S ~~ [CHžJjj—COOR, kcle n a R mají shora uvedený význam, i“‘) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu a halogen,
1‘“)
R2 / _(CH2)n-N \ R3 kde n, R2 a Rs mají shora uvedený význam, m“‘) —SR1, kde Ri má shora uvedený význam, n‘“) —SO2R1, kde Ri má shora uvedený význam, o‘“) —s—CH2—CN, p“‘) — S—CHz— CO—NHz a q“‘) — (SJnj—CH2—COOR, kde ni znamená nulu nebo 1 a R má shora uvedený význam.
Jsou popsány také farmaceuticky a veterinárně přijatelné soli, stejně jako možné cisa trans-isomery a stereoisomery obecného vzorce I a jejich směsí, metabolity s anti bakteriálním účinkem a metabolické prekursory sloučenin obecného vzorce I.
Alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkoxyskupiny a alifatické acylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Když X znamená esterifikovanou karboxylovou skupinu, s výhodou jde o skupinu vzorce —COOM, kde M znamená zbytek vybraný ze skupiny zahrnující skupiny —CH—O—C—R4 ,
R3‘ O —CH—Q—C—O—R5, kde R3* značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Q představuje skupinu —O— nebo —NH—, Rd značí alkylovou skupinu (například alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo bazickou skupinu, zvláště alkylovou skupinu (například alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo aralkylovou skupinu (například benzylovou skupinu) substituovanou alespoň jednou aminoskupinou, která naproti tomu je popřípadě substituována — například R4 znamená
-alkyl-NH—СНз, -aralkyl-NH—СНз,
-<3.1 kyt -Л/Н
Rs znamená alkylovou skupinu, která zvláště obisahuje 1 až 6 atomů uhlíku, například methylovou, propylovou nebo isopropylovou skupinu, arylovou skupinu, zvláště fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, zvláště cyklopentylovou, cyklohexylovou skupinu a cykloheptylovou skupinu, heteromonocyklický kruh, například pyridyl, heiterocyklícký kruh, například índanyl, nebo aralkylovou skupinu, například benzyl.
Pokud В značí heterobicyklický kruh, je s výhodou vybrán ze skupiny zahrnující tetrazolopyridazinyl, tetrazolopyrimidinyl, tetrazoloipyirazinyl, furopyridazinyl, tihiazolopyridazlnyl, thiadiazolopyridazinyl, thienopyridazinyl, tetrazolotriazinyl a tetrazolopyridyl, které jsou podle potřeby substituovány jako je uvedeno shora.
Z s výhodou znamená kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu. X přednostně představuje volnou karboxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu ve formě soli.
Zvláště výhodné sloučeniny jsou cis-isomery sloučenin, kde A znamená alifatický uhlovodíkový zbytek obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu.
Nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek A s výhodou obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku a zvláště jde o skupinu —CH=CH— nebo —C^C— a s výhodou cís-CH=CH—.
Farmaceuticky a veterinárně přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou soli buď s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková a kyselina sírová, nebo s organickými kyselinami, jako je kyselina citrónová, vinná, jablečná, maleinová, mandlová, fumarová a methansulfonová, nebo s anorganickými zásadami, jako je hydroxid sodný, draselný, vápenatý nebo hlinitý, a uhličitan nebo- hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, nebo s organickými bázemi, jako jsou organické aminy, například lysin, triethylamin, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-/3-fenethylamin, N,N‘-dibenzylethylendiamin, dehydroabietilamino-N-ethylpiperidin, diethanolamin, N-methylglukamin, tris-hydroxymethylaminomethan a podobně.
Do rozsahu tohoto vynálezu jsou zahrnuty také vnitřní soli (tj. zwitteriony).
Výhodné soli jsou soli sloučenin podle vynálezu, kde X znamená volnou karboxylovou skupinu, které tvoří s anorganickými nebo organickými bázemi, například zmíněnými shora.
Zvláště výhodné jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, kde Z znamená kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu, A představuje skupinu cis-CH=CH— nebo —C=C—, X značí volnou karboxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu ve formě soli, В znamená
1. tetrazolylový zbytek substituovaný alkylovou skupmou se 2 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlí199714 ku, skupinou —(CHzJn—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, skupinou —CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam, skupinou — (CH2)n—SO3H, kde n má shora uvedený význam, nebo skupinou —CH=CH—SO3H,
2. thiadiazolylový zbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou
R2 Z -(CH2L-N , \
R3 kde n, Rz a R3 mají význam uvedený shora, skupinou — (CHzJn—COOR, kde n a R mají význam uvedený shora, skupinou —CH=CH—COOR, kde R má význam uvedený shora, skupinou —NH—CONH2, —CHz—CONHz, —NH—CHž—COOR, kde R má význam· uvedený shora, skupinou —NH—CO—(CHzjn—COOR, kde n a R má význam uvedený shora, nebo skupinou — (CHz)n—SOsH, kde n má význam uvedený shora, nebo
3. heterobicykllcký kruh vybraný ze skupiny zahrnující tetrazolopyridazinyl, tetrazolopyrazinyl, thiadiazolopyridazinyl a tetrazolotriazinyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, skupinou —SH,
R2 / —CO—N , \
R3 kde R2 a R5 mají shora uvedený význam, skupinou —COOR, kde R má význam uvedený shora, skupinou —SRi, kde Ri má význam uvedený shora, skupinou —S—CHz—CO—NHz, — (Sjnj—CH1—COOR, kde n znamená nulu nebo 1 a R má význam uvedený shora, nebo aminoskupinou, popřípadě substituovanou alifatickou acylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou — (CHzjn—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, jakož i jejich farmaceuticky a veterinárně přijatelné soli.
Charakteristickými příklady sloučenin podle vynálezu jsou:
1.
kyselina 7- (cis-^-kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (l-ethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl ]thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
2.
kyselina 7-(cis-/3kyynoothylenthioacetamido )-3-[[ 1- (2) -propenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl] thiomethy l]-3-cefem-4-karboxy lová,
3.
kyselina 7- (cis-|č3kyann>othylenf:hioacetamido)-3-)[l-[l--propeny--l,2,3,4-tét.razol-5-y i] -thiomethyl|-3-cetem-4-karboxylová,
4. .
kyselina 7- (cis-/:3kyanoethylennhioacetamido ] -3- [ (l-karboxymethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) th'.omethyl]-3-cefem-4-karboxylová,
5.
kyselina 7- [cis-fSkkУnnethylenthioacetamido· )-3-[ (l-/3-karboxyethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-y 1 ] thiomethyl ] -3-cef em-4-kar boxylová,
6.
kyselina 7- (cis-/3-kyanoethylenthioacetamido]-3-[ (l^-^y-kai^boxypropyl-12l,3,4-teti^a^2^^]^-5-y 1 ] thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
7.
kyselina 7- (cis-j-kyanoethylenthioacetamido) -3- [ (l-:e-karboxyethyle.n-l,2,3,4-<tetrazol-5-yl] thiomethyl]-3-ctf em-4-karboxylová,
8.
kyselina 7- (cis-ff-kyanoethylenthioacetamido- ] -3- [ [ l-karboxymethyloxyiminoeťhyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl ] thiomethyl] -3-cefem-4-karboxylová,
9.
kyselina 7- (cis-/3kkУnoethylenthioacetamidoj -3- [ (1-karboxamidoethy 1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
10.
kyselina 7- (cis--SkkУnn>othylenthioacetamido )-3-[ (l-/S-karboxamidoethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl] thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová,
11.
kyselina 7- [ cis-/í^-kУnn)ethylenthioacetamido)-3-[( l-'sulfomethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl] thiomethyl]- 3-cef em-4-karboxylová,
12.
kyselina 7- (cis-/3-yynoothylenthioacetalnido ]-3-[ (l-/3-sulfoethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl ] thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
13.
kyselina 7-(cis-(3kkУnn)ethylenthioacetamido)-3-[ (.l-;3-sulfoethylen-l,2,3,4-tetrazol-5-yl ] thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
14.
kyselina 7- (cis-/3ky'ynn)ethylennhioacetamido ] -3- [ (1-f-dlmethylaminoethyl1etгazo1- 5-y 1 ] thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
15.
kyselina 7- (cis-Ž-kyanoethy1enthioacttamidO) -3- [ (5-a.miino-l,3,4-thiadiazol-2-yl ] thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxy lová,
16.
kyselina 7- (ciS-/3-kynoethylennhioacetamido- ] -3- [ (5-karboxymethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl ] thiomethyl] -3-cefem-4-karboxylová,
17.
kyselina 7- (cis--S-kУnoothylenthioacetamido ] -3- [ (5-karboxymethy 1-1,3,4-thiadiazol] · -2-y 1 ] thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
18.
kyselina 7- [ cis-|S-ky'ynoethylenthioacetamido ] -3- [ (5-sukcinamido-l,3,4-thiadiazol-2-yl ] thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
19.
kyselina 7-(cis-/3kkУnoothylenthioacetami199714 do)-3-[ (5-maleinamido-l,3,4-thiadiaizol-2-yl) thiomethy 1 ]-3-cefem-4-kar boxylová.
20.
kyselina 7-(cis-|a-kyanoethylenthioacetamido )-3- [ (5-/3-karboxyethylen-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethy1 ] -3-cef em-4-karboxylová,
21.
kyselina 7- (cis-+kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (5-+karboxyethyl-l,3,4-t'hiadiazol-2-yl jthiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
22.
kyselina 7-(cis-0-kyanoethylenthioacetamido) -3- [ (5-ureido-l,3,4-thiadiazol-2-,yl)thiomethy 1 ] -3-cef em-4-kar boxylová,
23.
kyselina 7- (kyanoethinylenthioacetamido) -3- [ [ l-ikarboxymethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl Jthiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová,
24.
kyselina 7-(kyanoethinylenthioacetamido) · -3- [ (l-j3-karboxyethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiamethyl]-3-cefem-4-karboxylová,
25.
kyselina 7-(kyanoethinylenthioacetamido) · -3-[ (l-sulfomethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cefem-4-kar boxylová,
26.
kyselina 7- (cis-jS-kyanoethylenthioacetami do) -3- [ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-6-y 1) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
27.
kyselina 7- (cis-/j-kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (tetrazolo[l,5-b]pyri.dazin-8-amino-6-,yl Jithiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
28.
kyselina 7- (cis-/3-kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (tetrazolo[ 1,5-b]pyridazin-8-N' (karboxymethyl) - 6 - у 1) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
29.
kyselina 7- (cis-/S-kyanoethylenthioacetamido) -3- [ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyrldazin-8-karboxy-6-yl Jthlomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
30.
kyselina 7-(cis-|3-kyanoethylenthioacetami do) -3- [ (tetrazolof 1,5-b ] pyridazin-8-hydroxy-6-ylJthiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
31.
kyselina 7- (cis-/l-ikyanoethylenthioacetamido )-3-(( 1,2,5-thiadiazolo [ 3,4-d]pyridazin-4-yl) thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylová,
32.
kyselina 7-(cis-/3-kyanoethylenthioacetamido) -3- [ (tetrazolo [ 4,5-a ] pyr azin-6-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
33.
kyselina 7- (cis-jíJ-kyanoethylenthioacetamido) -3- [ (tetrazolo! 4,5-a ] pyrazin-8-amino-6-,yl) thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová,
34.
kyselina 7- (cis-/3-kyanoethylenthioacetamido) -3- [ (tetrazolo! -»5-b ] pyridazin-
-8-karb.oxymethyl-6-yl) thiomethy I)-3-cefem-4-karboxylová,
35.
kyselina 7-[cis-/3-kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (tetrazolo[1,5-b]pyridazin-7-amino-8-yl ] thiomethyl ]-3-cef eim -4-ka<rboxylová,
36.
kyselina 7-[cis-/3-karboxamidoethylenthioacetamido )-3-(( l-karboxymet,hyl-l,2,3,4 -tetrazol-5-yl) thiomethyl ]-3-cef em-4-karboxylová,
37.
kyselina 7- (cis-jS-karboxamidoethylenthioacetamido)-3-( (l-/3-karboxyethyl-l,2,3,4 -tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
38.
kyselina 7- (cis-|3-karboxamidoet'hylenthioacetamido )-3-( (l-/S-karboxyethylen-1,2,3,4-tetrazol-5-yl Jthiomethyl] -3-cefem-4-kar boxylová,
39.
kyselina 7- (cis-/S-karboxamidoetihylenthioacetamido )-3-(( l-/3-sulfoethylen-l,2,3,4-tetrazol-5-y 1) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
40.
kyselina 7- (cis-|3-.karboxamidoetihylenthioacetamido) -3-{ [ 1- (1) -propenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]thíomethyl|-3-cefem-4-karboxylová,
41.
kyselina 7- (cis-já-karboxamidoethylenthioacetamido )-3-( (l-ethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl Jthiomethyl]-3-cef em-4-karboxylová,
42.
kyselina 7-(cis-|3-karboxamidoethylenthioacetamido )-3-(( tetrazolof 1,5-b ]pyridazin-6-yl Jthiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
43.
kyselina 7-(cis-|S-karboxamidoethylenthioacetamido )-3-( (tetrazolo [1,5-b Jpyridazin-8-amino-6-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-kar boxylová,
44.
kyselina 7- (cis-/l-karboxamidoethylenthioacetamido )-3-(( tetrazolof 1,5-b ] pyridazin-7-amino-8-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
45.
kyselina 7- (cis-^-kyanoethylenthioacetamido )-3-(( tetrazolo [1,5-b ]ipyridaziin-7,8-diaimino-6-yl Jthiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová,
46.
kyselina y-ícis-^-karboxamidoethylenthioacetamido )-3-(( tetrazolo [1,5-b ] pyriidazin· 7,8-diamino-6-yl Jthiomethyl ]-3-cefem · -4-kanboxylová,
47.
kyselina 7- (cis-kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (tetrazolo[ 1,5-b ]pyridazin-6-yljthiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
48.
kyselina 7- (kyanoethinylenthioacetamido)
-3-[ (tetrazolo [1,5-b] pyridazin-8-amino -6-yl jthiomethyl ]-3-cef em-4-karboxylová,
49.
kyselina 7- (Ikarboxamidoethiinylenthioacetamido )-3-( (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-6-ylJthiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
50.
kyselina 7- (ikarboxamidoethinylenthioacetamldo)-3-[ (tetrazolof l,5-b]pyridaztn-8-amino-6-yl Jthiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová,
51.
kyselina 7- (cis-fS-karboxamidoethylenthioacetamido )-3-( (tetrazolo[ l,5-b]pyridazin-6-yl Jthiomethyl]-3-cef em-4-karboxylová a
52.
kyselina 7- (cis-^karboxamidoetihylenthioacetamido )-3-(( tetrazolo [ 1,5-b Ipyridazin-8-amino-6-yl) thiomethy 1 ] -3-cef em-4-karboxylO'vá.
Strukturní vzorce shora očíslovaných sloučenin, označených podle jejich postupných čísel, jsou uvedeny v následující tabulce.
TABULKA
Sloučenina Z A X в
Y,—
1 NC— —CH=CH— —COOH -v
N--N
2 NC— —CH=CH - —COOH π il
y
1 сн^снсн^
N--N 1 1
3 NC— —CH=CH - —COOH 1 1 1 -v 1 CH=CH-CH3 N—N ~Сч
4 NC— —CH=CH - —COOH
V сн^соон
vry
5 NC— —CH=CH - —COOH ~c'n'n
1
6 NC— —CH=CH - —COOH 7
(ČH^COOH
Af —/V
7 NC— —CH=CH- —COOH II -cy
ch=ch-cooh
N—N Ί У
-Сч.х/V
8 NC— —CH=CH— —COOH Y
CH=NOCHlCOO4
Sloučenina Z A X B
9 NC— —CH—CH - —COOH -A* 1 CH.CONH.
10 NC— —CH—CH - —COOH
| CWjC^COA/^
11 NC— —o^=ch-- —COOH N— N li 11 ... .
1 CH^SO^H
12 ' NC— —CH=CH~ —COOH N — N II ·' _r< N
CMjCf^ýSOjW
13 NC— —CH=CH - —COOH N —N 11 M, (
CH-CH SOj
14 NC— —CH=CH - —COOH N—N 11 “C>- 7 /CH3 CCHCKN * cha
15 NC— —CH=CH - —COOH -C . .'Ó-Ngt
16 NC— —CH=CH— —COOH N—N -^'с-мси^сосм
17 NC— —CH=CH—' —COOH -A^C-CCCOOH
18 NC— —CH=CH - —COOH N—N
19 NC— -CH=CH- —COOH N--N - d3 eC-NUCO-CH-CH-COOH
20 NC— —CH—CH - —COOH N — N -c./C-c^.cooh
21 NC— —CH=ČH— —COOH ^—iy -c^-cccccccooc
Z А X
В
Sloučenina
NC— —CH=CH- —COOH
NC— -c=c- —COOH
NC— —c=c— —COOH
NC— — c=c — —COOH
NC— —CH=CH- —COOH
NC— —CH=CH — —COOH
NC— —CH=CH - —COOH
NC— —CH=CH— —COOH
NC— —CH=CH- —COOH
NC— —CH=CH- —COOH
NC— —CH=CH— —COOH
NC— —CH=CH- - —COOH
NC— —CH—CH— —COOH
'ι Η
-^sS-NHCONl·^
4-/11
I
СН^ООН
У—У ΐι ιι
I сн^снроон
N—у
Ь 'J ~C'tfN
COOH
снсоон
Sloučenina
Z
А
X
В
H2NCO— —CH=CH - —COOH
H2NCO— —CH=CH - —COOH
H2NCO— —CH=CH- —COOH
H2NCO— —CH—CH— —COOH
H2NCO— —CH=CH— —COOH
H2NCO— —CH=CH— —COOH
H2NCO— —Cil—-CH— —COOH
H2NCO— —CH=CH - —COOH
H2NCO— —CH=CH— —COOH
NC— _CH=CH- —COOH
H2NCO— —CH=CH— —COOH
NC— —c^c— —COOH
N~N li O
-CYW
CHgOOH
N—N ii ii -c^
I
CH^CH^COOH t-v -CYN сн=сн-соон
N — N
11
49 H2NCO— —CsC — —COOH
50 H2NCO— —c^c— —COOH
51 HOOC— —CH=CH— —COOH
52 HOOC— —CH=CH— — COOH
Podstata výroby heteromonocyklických a heteroblcylklických derivátů nenasycené kyseliny 7^acylami'do-3-cefem-4-karboxylove spočívá v tom, že se nechá reagovat slouče nlna obecného vzorce VIII
Z-A-S-CHrC-NH *· n
O
(Vlil) kde
Z, А а X mají shora vymezený význam, nebo její sůl, se sloučeninou obecného vzorce IX
H—S—В , (IX) kde
В má shora vymezený význam, nebo s jejím reaktivním derivátem, a sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnou sůl a/nebo se popřípadě volná sloučenina získá ze soli a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl a/nebo se popřípadě směs isomerů rozštěpí na jednotlivé isomery.
Když ve sloučeninách obecného vzorce VIII je X volná karboxylová skupina, tato skupina se může podle potřeby obvyklým způsobem chránit předtím, než dojde к reakci.
Příklady chránících skupin jsou skupiny obvykle používané při syntéze peptldů, jako je například terc.butylová, benzhydrylová, pmethoxybenzylová a p-nitrobenzylová skupina. Na konci reakce se chránící skupiny odstraňují známým způsobem, například kyselou hydrolýzou za mírných podmínek.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující chránící skupiny také spadají do tohoto vynálezu.
Výchozí látky používané při shora uvedeném postupu, ve kterých je přítomen alespoň jeden asymetrický atom uhlíku, mohou být buď opticky aktivní, nebo racemické sloučeniny.
Kromě toho výchozí látky, kde například je přítomna skupina —CH = CH—, mohou být ve formě cis-isomerů nebo transisomerů; kde jsou přítomny například dvě skupiny —CH = CH—, výchozí látky mohou být buď jako cis.cis-lsomery, nebo trans,trans-Isomery nebo cis.trans-lsomery nebo trans-cis-lsomery.
Reaktivním derivátem sloučenin obecného vzorce IX jsou s výhodou soli těchto sloučenin, například soli alkalické nebo soli kovů alkalických zemin.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce VIII nebo její solí a sloučeninou obecného vzorce IX nebo jejím reaktivním derivátem, například alkalickou solí, se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je například ethanol, dimethylformamid, dloxan, aceton, methylenchlorid a chloroform. Když se použije sůl sloučeniny obecného vzorce VIII, například pokud ve sloučenině obecného vzorce VIII znamená X kar199714 boxylovou skupinu ve formě soli, potom se s · výhodou pracuje ve vodě nebo v rozpouštědle mísitelném s vodou nebo ve směsi v 3dy a organického rozpouštědla, jako je aceton, ethanol, dioxan nebo tetrahydrofuran. Reakční teplota je v rozmezí asi 5 až asi 90 °C a pH činí přibližně 5 až 7,5. Pokud je zapotřebí, používá se pufru, jako je například fosfát nebo acetát sodný. Když ve sloučenině obecného vzorce VIII znamená X karboxylovou skupinu ve formě soli, je sclitvorným prostředkem s výhodou hydroxid alkalického kovu nebo alkalické zeminy.
Případné převedení sloučeniny obecného vzorce I na sůl, stejně jako případná konverze soli na volnou sloučeninu se může provádět podle obvyklých metod, tj. metod, již známých v organické chemii. Jak je uvedeno shora, sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl lze převést na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl. Také toto případné převedení lze provádět běžnými metodami.
Případnou konverzí · může být například esterifikace sloučeniny obecného vzorce I, kde X značí karboxyskupinu, kterou lze provést reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde karboxyskupina je ve volné formě nebo ve formě soli, například sodné, draselné, vápenaté nebo triethylamoniové, s vhodným halogenidem, v organickém rozpouštědle, jako je aceton, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, dimethylformamid, dimethyrsulfoxid, nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, jako například dioxanu nebo acetonu. Reakční teplota je v rozmezí asi —20 až asi +80 °C. Kromě toho se sloučenina obecného vzorce I, kde X značí esterifikovanou · karboxyskupinu, může zmýdeinit za použití například anorganické kyseli ny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo trifluoroctové, jak je známo v organické chemii.
Také případné rozštěpení směsi isomerů na jednotlivé isomery se může provádět běžnými metodami. Tak racemické sloučeniny se mohou rozštěpit na optické antipody například pomocí frakční krystalizace směsi diastereoisomerních solí, a pokud je zapotřebí, optické antipody se uvolní ze solí.
Sloučeniny podle vynálezu mají vysoký antibakteriální účinek jak u zvířat, tak u lidí proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím, a proto jsou vhodné pro ošetřování infekcí, jejichž příčinou jsou tyto mikroorganismy, jako pro ošetřování infekcí respiračního traktu, například brbnchitidy, bronchopneumonie, zánětu pohrudnice, infekčních onemocnění jater, žlučníku a břišní dutiny, například zánětu žaludku, pobřišnice, infekčních onemocnění krve a kardiovaskulárního systému, například při hnisání, infekčních onemocnění močového traktu, například pyelonefritie, zánětu močového měchýře a porodnických a gynekologických infekcí, například zánětu hrdla děložního a sliznice děložní, infekčních onemocnění ucha, · nosu a jícnu, například při zánětu ucha, vedlejších dutin nosních nebo příušní žlázy.
Následující tabulka ukazuje minimální inhibiční koncentrace (MIK) v /íg/ml u sloučenin podle vynálezu označených jako K 13040, K 13102, K 13113, K 13126, K 13141 a K 13156, proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím v porovnání se známými sloučeninami K 9227 a K 10299 (které jsou nejúčinnější ze sloučenin uvedených v britském patentovém spisu čís. 1 478 055), Cefazolinem a Cefanmandolem.
TABULKA (MIK ^g/ml)
Grampozitivní bakterie:
Staphylococcus Diplococcus aureus Smith aureus 39/2
Diplococcus pneumoniae ATU C6 301
Streptococcus /-haemolyticus C203
Cefazolin 0,05 0,6 0,05 0,05
Cefamandol 0,15 1,2 0,019 0,019
K 9227 0,05 0,2 0,4 0,025
K 10299 0,075 0,4 0,2 0,037
K 13040 0,018 0,1 0,006 0,006
K 13102 0,006 0,05 0,006 0,006
K · 13113 0,012 0,1 0,006 0,006
K 13126 0,03 0,28 0,006 0,006
K 13141 0,025 0,14 0,012 0,012
K 13156 0,05 0,5 0,02 0,02
Klebsiella aerogenes 1522E
Gramnegativní bakterie (I. část)
Escherichia coli G
Escherichia coli 1507
Klebsiella pneumoniae ATCC 10031
Cefazolin 1,6 1,6 0,8 1,1
Cefamandol 2,35 0,8 0,15 0,4
К 9227 3,1 1,6 0,4 1,6
К 10299 0,8 0,8 0,2 .0,8
К 13040 0,8 0,4 0,2 0,3
К 13102 0,4 0,2 0,05 0,2
К 13113 0,8 0,4 0,2 0,2
К 13126 0,8 0,8 0,2 0,6
К 13141 0,6 0,6 0,2 0,28
К 13156 0,8 0,8 0,2 0,1
Gramnegativní bakterie
(II. část)
Enterobacter Enterobacter Salmonella Shigella sonriei Próteus
aerogenes cloacae 1321E typhi Watson ATCC 11060 mirabilis
ATCC 8308 ATCC 9921
Cefazolin 1,2 3,1 1,6 1,6 6,2
Cefamandol 1,6 1,6 0,6 2,35 1,6
К 9227 1,2 3,1 0,8 1,6 12,5
К 10299 0,6 1,6 0,2 1,6 6,2
К 13040 0,6 1,2 0,4 1,6 0,8
К 13102 0,4 1,6 0,2 1,6 0,4
К 13113 0,6 1,6 0,2 0,8 0,8
К 13126 0,8 0,56 0,07 0,8 0,8
К 13141 0,4 0,8 0,2 1,6 1,6
К 13156 0,2 0,1 0,1 1,6 0,05
Cefazolin = kyselina 7-[l-(lH)-tetrazolyl- К 13141 = kyselina 7-(cis-/3-kyanoethylen-
acetamido ]-S-[ 2- (5-methyl-l,3,4-thia- thioacetamido )-3-(( 5-amino-l,3,4-thia-
diazolyl Jthiomethyl]-3-cefem-4-karboxy- diazol-2-y 1) thiomethyl ] -3-cefem-
lová, -4-karboxylová,
Cefamandol = kyselina 7-D-mandelamido-3-{ [ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) -thio ] methylj-3-cefem-4-karboxylová,
К 9227 = kyselina 7-[ (kyanomethylthio)acetamido ] -3- [ 2- (5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl]-3-cef em-4-karbO'xylová,
10299 = kyselina 7-[ (kyanomethylthio)acetamido ] -3- [ 5- (1-methyl-l,2,3,4-tetr azolyl ] thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
13040 = kyselina 7-(cis-/3-karboxamidoethylenthioacetamido)-3-[ (tetrazolo[ 1,5-b ] py<ridazin-8-amino-6-yl ]thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
13102 = kyselina 7-(cis-0-kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (tetrazolo[l,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
К 13113 = kyselina 7-(cis+-kyanoethylen~ thioaceta-mido) -3- [ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyr idazin-6-yl ] thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová,
К 13126 = kyselina 7-(cis+-karboxamidoethy lenthioacetamido )-3-(( 1-ethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl ] thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
К 13156 = kyselina 7-(cis-/3-kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (Ι-β-karboxyethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová.
Jak je z tabulky zřejmé, sloučeniny podle vynálezu vykazují nejen vysoký účinek proti grampozitivním bakteriím, ale také mají velmi vysoký účinek proti gramnegativním bakteriím. Jsou proto mnohem vhodnější než známé sloučeniny z tabulky, pro ošetřování infekcí, jejichž příčinou jsou gramnegativní bakterie, jako například pro ošetřování infekcí močového traktu a infekcí respiračního traktu.
Tabulka zvláště ukazuje, že sloučenina К 13102 je asi osmkrát účinnější než Cefazolin proti stafylokokům a asi osmkrát účinnější než Cefazolin proti streptokokům (včetně diploikolků) a asi šestkrát účinnější než Cefazolin proti gramnegativním bakteriím. Kromě toho sloučenina К 13102 byla testována na řadě 60 kmenů gramnegativních mikroorganismů včetně Klebsiella, Escherichia coli a Próteus mirabilis v porovnání s Cefazolinem a bylo shledáno, že sloučenina К 13102 je vždy účinnější než
Cefazolin. Proti chřipkám způsobeným bakterií Haemophylus (gramnegativní testováno 7 kmenů) sloučenina К 13102 je přibližně čtrnáctkrát účinnější než Cefazolin a dvakrát účinnější než Cefamondol.
Z tabulky je kromě toho zřejmé, že sloučenina К 13040 je asi třikrát účinnější než Cefazolin proti stafylokokům a asi pětkrát účinnější než Cefazolin proti streptokokům (včetně diplokokům) a asi dvakrát účinnější než Cefazolin proti gramnegativním bakteriům. Proti chřipkám způsobeným bakterií Haemophylus (testováno 7 kmenů) je sloučenina К 13040 asi osmkrát účinnější než Cefazolin. Sloučenina К 13156 je v průměru asi osmkrát účinnější než Cefazolin proti gramnegativním bakteriím.
Sloučeniny К 13040, К 13102, К 13113, К 13126, К 13141 а К 13156 jsou dále účinnější než porovnávací sloučeniny uvedené v předchozí tabulce také při testech in vivo, například při pokusné infekci vyvolané na myších pomocí Staphylococcus aureus Smith, Escherichia coli G a Klebsiella pneumoniae ATCC 10031. Například sloučeniny К 13040 а К 13156 jsou asi čtyřikrát účinnější než Cefazolin in vivo při pokusné infekci vyvolané na myších pomocí Escherichia coli G.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat buď lidem, nebo zvířatům v různých dávkových formách, například orálně ve formě tablet, kapslí, kapek nebo sirupů, rektálně ve formě čípků, parenterálně, například intravenózně nebo intramuskulárně (jako roztoky nebo suspenze), přičemž intravenózinímu podávání se dává přednost v naléhavé situaci, dále inhalacemi ve formě aerosolů nebo roztoků pro rozstřikování, intravaglnálně ve formě například válečků, nebo lokálně ve formě lotionů, krémů a mastí. Farmaceutické nebo veterinární směsi obsahující sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat běžným způsobem za použití obvyklých nosičů a/nebo ředidel používaných pro jiné cefalosporiny.
Obvyklé nosiče nebo ředidla jsou například voda, želatina, laktóza, škroby, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, celulóza a podobně. Na kilogram tělesné hmotnosti u různých druhů zvířat se mohou používat denní dávky v rozmezí asi 1 až asi 100 mg, i když přesná dávika závisí na věku, hmotnosti a stavu jedince, který se ošetřuje, a na četnosti a cestě podávání.
Výhodná cesta podávání sloučenin podle vynálezu je parenterální, v tomto případě se sloučeniny mohou podávat například dospělým lidem v množství v rozmezí asi 100 až asi 200 mg na dávku, s výhodou asi 150 mg na dávku, jednou až čtyřikrát denně, rozpuštěné ve vhodném rozpouštědle, jako je například sterilní voda nebo roztok Lidokain-hydrochloridu přo intramuskulární injekce a sterilní voda, fyziologický salinický roztok, roztok dextrózy nebo běžné intravenózní tekutiny nebo elektrolyty pro intravenózní injekce.
Kromě toho sloučeniny podle vynálezu se mohou používat jako aňtibakteriální prostředky profylaktickým způsobem, například při čištění nebo jako směsi pro dezinfekci povrchu, například v koncentraci asi 0,2 až 1 % hmot, takové sloučeniny přimíšené, suspendované nebo rozpuštěné v běžných inertních suchých nebo vodných nosičích pro použití na praní nebo postřik.
Tyto sloučeniny jsou také vhodné jako výživné doplňky v krmivech pro zvířata.
Stanovení teploty tání je poněkud obtížnější v některých případech, jako v těch, kdy sloučeniny mají snahu zadržovat rozpouštědlo. V těchto případech je po uvedení teploty tání přidán výraz „rozklad“.
Infračervená spektra (IČ) jsou stanovena v pevné fázi spektrofotometrem Perkin-Elmer 125. Ultrafialová spektra (UC) se obvykle stanoví ve fosfátovém roztoku, jako pufru, při pH 7,4 v Bausch-Lombově zařízení. Spektra jaderné magnetické rezonance (NMR) se určí v dimethylsulfoxidu (DMSO) na spektrometru Varian HA-100 s tetramemethylsiliclem (CHs)4Si jako vnitřním standardem.
Následující příklady illustrují, avšak neomezují tento vynález.
Příklad 1
К roztoku obsahujícímu 4,19 g sodné soli kyseliny 7- (cis-^-kyanoethylenthioacetami-; do)cefalosporanové ve 40 ml acetonu a 200 ml fosfátového pufru (pH 7) se přidá 1,9 g 6-merkapto-8-aminotetrazolo [ 1,5-b ] pyridazinu a 1,84 g hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá 6 hodin při 60 °C a potom ochladí, převrství ethylacetátem a okyseluje 10% kyselinou chlorovodíkovou, dokud pH nedosáhne 2. Dvoufázový systém se filtruje, organická fáze oddělí a vodná fáze se upraví na pH 4,5 pomocí 10% amoniaku a extrahuje ethylacetátem.
Organická fáze se promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří do sucha. Tak se získá v 65% výtěžku kyselina 7-(cis-/3-ikyanoeithylenthioacetamido)-3-[ (tetrazolo[ 1,5-b ] py ridazin-8-amino-6-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová.
Analogickým výrobním postupem se vyrobí:
Kyselina 7-(ciis-^-kyanoethylenthioacetamido )-3-(( l-ethyl-l,2,3,4-tetr azol-5-y 1) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxy lová (výtěžek 60 %), teplota tání 80 až 83 QC (rozklad):
Analýza pro C16H17N7O4S3:
nalezeno*
41,32 % Č, 3,83 % H, 20,40 % N, 20,28 % S,
199 vypočteno:
41,10 θ/ο С, 3,67 o/o Н, 20,S^/7 ο/ο Ν( 20,57 % S.
UV o (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax 2 070 nm, E!cm1% = 416.
TLC: Rf = 0,51 (CHC1: CH3OH : HCOOH = 160 : 40 : 00).
IR (KBr):
v (C=N) konjugováno 0010 cm!
v (C=O) /3-laktam 1775 cm_1, v (C=0)amid 1680 cm4, v (C—N) + S (N—H) sek. amid 1540 cm4.
NMR ppm (DMSO-d6):
3,68 , (0H, .q, 0-CH0),
3,73 (0H, s, —S—CHz—CO),
4,31 (0H, q, 3-CHz),
5,10 (1H, d, 6-H), 5,63· (1H, d—d, 7-H),
5,70 .(1H, d, NC—CH—),
7,63 (1H, d, =CH—S) Jc^H-^c^Hicie) = 11 Hz, 9,0 (1H, d, —CONH),
Kyselina 7- (cisi/3kyynoothylenthioacetamii do) - 3-{ (1- (1) lpropenylll,2,3,4-tetrazoll -5-yl ] thiomethylHicefem-á-karboxylová:
Analýza pro C17H17N7O4S3:
na1ezeno:
40,60 % C, 3,75 o/o Η, 2(^,ί^1 o/o N, 39,63 o/o S, vypočteno:
40,57 % C, 3,57 % H, 20,45 % N, 20,00 3/ S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr): Amax — 073 nm, Etcm1% = 399,
TLC: Rf = 0,59 (CHCls: CHsOH : HCOOH = 160 : 30 : 00).
IR (KBr):
v (CsN) konjugovaná 0000 cm-1, v (C=O) /3-aktam 1780 cm4 v (C=0) kyselina 1670 cm4, y (C—N) + δ (N—H) sek. amid
1530 cm-i
Kyselina 7-(ο!δι(!31ψ ynoettiy lenthioacetamido)-3-(( ll(ll-propθnylll,2,3,4ltetrnzoll - 5-y 1 ] thiomethyl)l3-cefeml4lУnrboxylová:
Analýza pro C17H17N7O4S3:
nate Ζ6ηο :
40,07 % C, 3,58 o/o H, 30,01 o/0 N, 31,74 % S, vypočteno:
40,57 % C, 3,57 % H, 20,45 % N, 20,06 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax — 073 nm.
TLC: Rf = 0,40 (CHC13 : CH5OH : HCOOH = 160 : 00 : 00).
IR (KBr):
v (C-N) konjugovaná 0000 cm4, v (C=O) (3laktam 1780 cm4, v (c=o) kyselina 1670 cm-1, v (C—N) + δ (N—H) sek. amid 1530 cm4
Kyselina 7- (ciSl/:3kyanoethylenthioacetnmil do) -3-{ [ 1- (1) -propeny 1-l,2,3,3-tetrαzoll5-yl]thlometIιyj|-3lCefeml4lknrboxylová:
Analýza pro C17H17N7O4S3:
nalezeno *
40,07 θ/ο C, o.Se % H, oO.Ol % N, o9,74 '% S, vypočteno:
40,57 % C, o/ h, 20,45 % N, oo.oe % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax = 073 nm.
TLC: o Rf = 0,40 (CHC13 : CHsOH : HCOOH = 160 : 00 : 30).
IR (KBr):
v (C=N) konjugovaná ·0300 ' cm-1, v (C=O) /ž-aktam 1780 cm4 v (c=o) sek. amid 1710 cm-1, v (C—N) + o δ (N—H) sek. amid 1540 cm-1.
Kyselina 7- (ciιSljSkyanoethylenthioacetnmil do· )-3-(( ll+keabboxyethyl-l,2,3,4-tetrazoll -5-yl)thiomet^lyll-3-cetem-4-kabbαxylová (výtěžek 50 /), teplota tání 118 až 130cC (rozklad):
Analýza pro C17H17N7O6S3:
nalezeno :
40,10 o, o,43 % o, 29,l1 o// o, 29,19 o/, o, vypočteno:
39,91 / C, 3,35 / H, 19,17 °/o N, 18,80 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax = 073 nm, E1Cm1% = 416.
TLC: Rf = 0,49 (CHCls : CHsOH : HCOOH = 160 : 40 : 00).
KR (KBr):
IR (KBr):
v (C=N) konjugováno 3300 cm-1, v (c=O) /Maktam 1780 cm-1.
v (C=O) kyselina 1700 cm4, y (C—N) + δ (N—H) sek. amid 1540 cm-1.
NMR ppm (DMSO-de):
0,93 (0H, t, —CHz—COOH na tetrazolovém kruhu),
3,83 (4H, s (široký), —S—CHz—CO— a 0-,11,).
\
4,4 (4H, m, N—CHz— a 3-CH2—),
Z
5,08 (1H, d, 6-H),
5,69 (1H, d—d, 7-H),
5,72 (1Н, d, NC—_CH=)>
7,66 (1H, d, =CH—S) JcH-CH(cis) = 11 Hz,
9,2 (1H, d, —CONH.
Kyselina 7- (cis-/3-kyanoethylenthioacetamido) -3- [(l-ikarboxymethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl (thiomethyl )-3-cefem-4-karboxylová ‘ (výtěžek 52 %):
Analýza pro C16H15N7O6S3:
nalezeno *
38,41 0/0 C, 3,11 θ/ο H, 19,50 % N, 19,10 % S, vypočteno:
38,62 % C, 3,04 % H, 19,71 % N, 19,33 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
+iax — 273 nm, E)c,n1% = 420.
TLC: Rf = 0,59 (CHCE : СНзОН : HCOOH = 160 : 40 : 20).
IR (KBr):
v (O=N) konjugováno 2200 cm _1, v (C=O) /3-laktam 1780 cm-1, v (C=O) kyselina 1720 cm1, v (C—N) + δ (N—H) sek. amid 1540 cm-1.
NMR ppm (DMSO-de):
3,83 [4H, s (široký),—S—CH2—CO— a
2-CHž], \
4.1 (2H, s, N—CHa—COOH),
Z
4,4 (2H, q, З-СН2),
5,08 (1H, d, 6-H),
5,68 (1H, d—d, 7-H),
5,72 (1H, d, NC—CH=),
7,65 (1H, d, =CH—S)
Jch-CH(cís) = 11 Hz,
9.2 (1H, d, CO—NH).
Kyselina 7- (cis-|3-kyanoethylenthioacetamido )-3-( (l-y-karboxypro.pyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl (thiomethyl ]-3-cef em-4-karboxylová:
Analýza pro C18H19N7O6S3:
nalezeno*
41,54 C, 3,73 % H, 18,41 % N, 17,80 θ/0 s, vypočteno:
41,43 % C, 3,64 % H, 18,66 % N, 18,30 θ/ο S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr): Amax = 273 nm, Eicn,1% = 412.
TLC: Rf = 0,39 (CHCI3 : СНзОН : HCOOH = 160 : 30 : 20).
IR (KBr):
v (CsN) konjugovaná 2220 cm“1, v (C=O) /J-laktam 1780 cm1, v (C—N) + <5 (N—H) sek. amid
1540 cm1.
Kyselina 7- (cis-/S-kyanoethylenthioacetamido)-3-( (l-karboxamidomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl (thiomethyl ]-3-cef em-4-karboxylo.vá:
Analýza pro C16H16N8O5S3:
nalezeno:
40,09 0/0 C, 3,58 θ/ο H, 22,31 % N, 18,91 θ/ο S, vypočteno:
38,70 % C, 3,25 θ/ο H, 22,57 θ/ο N, 19,37 θ/ο S. UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax = 274 nm,
El cm1 % = 373.
TLC: Rf = 0,31 (CHC13 : СНзОН : HCOOH = 160 : 45 : 20).
IR (KBr):
v (C^N) konjugovaná 2210 cm-1, v (C=O) /3-laktam 1775 cm1, v (C—N) + δ (N—H) sek. amid
Kyselina 7-(cis-|S-kyanoethylenthioacetamido )-3-(( l-/3-karboxamidoethyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová:
Analýza pro C17H18N8O5S3:
nalezeno *
40,28 θ/ο C, 3,75 % H, 21,61 % N, 18,53 o/o S, vypočteno:
39,99 θ/ο C, 3,55 % H, 21,95 % N, 18,84 θ/ο S. UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax = 274 nm, Eicm 1% = 392.
TLC: Rf = 0,43 (СНС1з : СНзОН : HCOOH = 160 : 50 : 30).
IR (KBr):
v (C=N) konjugovaná 2220 cm1, v (C=O) /3-laktam 1770 cm1, v (C=O) kyselina 1660 cm1, v (C—N) + δ (N—H) sek. amid 1545 cm1.
Kyselina 7-(cis-/3-kyanoethylenthioacetamido) -3- [ (5-karboxymethyl-l,3,4-thiadiazol-2-y 1 (thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová:
Analýza pro C17H15N5O6S4:
nalezeno
40,34 θ/ο Č, 3,05 % H, 13,10 % N, 24,56 θ/ο S, vypočteno:
39,80 % C, 2,85 θ/ο H, 13,65 θ/ο N, 25,00 % S.
□V (pH 7,4, fosfátový pufr): Amax = 273 nm, Elcm 1% = 400.
IR (KBr):
v (CsN) konjugovaná 2220 cm-1, » (C=O) /J-laktam 1770 cm1, v (C=O) kyselina 1680 cm1, v (C—N) + δ (N—H) sek. amid 1540 cm1.
Kyselina cis-7-(/3-kyanoethylenthioacetami’ do )-3-( (5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiome(thyl]-3-cefem-4-karboxylová (výtěžek 60 °/o), teplota tání 135 až 138° Celsia (rozklad):
Analýza pro C15H14N6O4S4:
nalezeno ‘
38.37 O/o C, 3,25 θ/ο H, 17,48 % N, 26,81 0/0 S, vypočteno:
38,28 % C, 3,00 % H, 17,86 O/o N, 27,26 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr): +nax “ 273 nm,
Eic,„1% = 434.
TLC: R( = 0,32 (CHC13 : СНзОН : HCOOH = 160 : 40 : 20).
IR (KBr):
v (C=N) konjugováno 2225 cm1, v (C=O) /3-laktam 1770 cm-1, v (C=O) kyselina 1670 cm'1, v (C—N] + í (N—H) sek. amid 1550 cm1.
Kyselina 7-(cis-/3-kyanoethylenthioacetamido )-3-( (5-tetrazolo[ 1,5-b ]pyridazin-8-amino-6-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová (výtěžek 50 %), teplota tání 170 až 175 °C (rozklad):
Analýza pro C17H15N9O4S3:
nalezeno *
39,80 O/o C, 3,06 θ/ο H, 24,60 θ/ο N, 18,40 θ/ο S.
vypočteno:
40.38 % C, 2,92 % H, 25,00 % N, 19,00 θ/ο S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr): Imax = 272 nm,
Eicm 1% = 640.
TLC: Rf = 0,56 (CHC13 : СНзОН ; HCOOH = 160 : 40 : 20).
IR (KBr):
v (C=N) konjugováno 2210 cm'1, lf (C=O) /3-laktam 1770 cm'1, v (N—H) 3300, 3150 cm“1, 1» (N—H) —NH2 skupina 1630 cm-1.
NMR ppm (DMSO-d6):
3,68 (2H, q, 2-CH2),
3,73 (2H, s, —S—CH2—CO),
4,31 (2H, q, З-СН2),
5,10 (1H, d, 6-H),
5,63 (1H, d—d, 7-H),
5,72 (1H, d, NC—CH=),
6,39 (1H, s, 7-H na pyridazinovém kruhu),
7,67 (1H, d, =CH—S) Jch=CH(cís) ~ 11 Hz,
7,98 [2H, s (široký), 8-NH2 na pyridazinovém kruhu],
9,2 (1H, d, —CONH).
Kyselina 7- (cis-/3-kyanoethylenthioacetamido) -3- [ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-6-yl) thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylová:
Analýza pro C17H14N8O4S3:
nalezeno:
41,49 % C, 3,11 θ/ο H, 22,51 θ/ο N, 19,22 0/0 S, vypočteno:
41,62 % C, 2,87 0/0 h, 22,84 θ/ο N, 19,61 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr): linax = 271 nm, = 468,
Amax = 242 nm, E1Cm1% = 450.
TLC: Rf = 0,65 (CHC13 : СНзОН : HCOOH = 160 : 40 : 20).
IR (KBr):
v (C=N) konjugováno 2220 cm-1, v (C=O) /3-laktam 1770 cm'1, v (C—N) + δ (N—H) sek. amid 1540 cm'1.
NMR ppm (DMSO-de):
3.6 (1H, d, 2-CH2),
3.71 (2H, s, —S—CH2—CO),
3,85 (1H, d, 2-GH2),
4.19 (1H, d, 3-CH2),
4.6 (1H, d, З-СН2),
5,1 (1H, d, 6-H),
5,67 (1H, d-d, 7-H) J6H_7H = 5 Hz,
5.71 (1H, d, NC—CH),
7,63 (1H, d, =CH—S) Jch=ch(cís) — 19>5 Hz,
7,75 (1H, d, 8-H na pyridazinovém kruhu j,
8,57 (1H, d, 7-H na pyridazinovém kruhu) J7H-8H = θ Hz,
9.19 (1H, d, -CONH) J7H-nh = 8Hz.
Kyselina 7- (cis-/3-kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (tetrazolo[l,5-b]pyridazin-8-N-/karboxymetihyl/-6-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová:
Analýza pro C19H17N9O6S3:
nalezeno:
40,10 0/0 C, 3,25 % H, 21,91 θ/ο N, 16,73 % S, vypočteno:
40,48 % C, 3,04 % H, 22,36 θ/ο N, 17,06 % S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr): Amax = 272 nm, Eicm 1% = 553.
TLC: Rf = 0,39 (CHC13 : СНзОН : HCOOH = 160 : 40 : 20).
IR (KBr):
v (C=N) konjugováno 2200 cm-1 v (C=O) /3-laktam 1760 cm-1, v (0=0) kyselina 1650 cm1, v (C—N) + δ (N—H) sek. amid 1580 cm'1.
Kyselina 7- (ciis-/3-kyanoethylenthioacetamido)-3-[ (tetrazolo[ 1,5-b]pyridazin-8-karboxy-6-yl Jthlomethyl ]-3-cefem-4-karboxylová:
Analýza pro CleHidNeOeSs: .
nalezeno:
40,11 θ/ο C, 2,,1 °/οΉ, 20,,1 % N, 17,36 % S, vypočteno:
40,44 %,C, 2,63 1/0 H, 20,96 1/0 N, 27,99 1/0 S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax = 270 nm, Elcn,7% = 490.
TLC: Rf = 0,38 (CHC13 : CH3OH : HCOOH = 160 : 70 : 30).
IR (KBr):
v (C=N) konjugováno 2220 cm4, v (c=O) /3-laktam 1765 cm4, v (C—N) + δ (N—H) sek. amid 1530 cm-1.
Kyselina 7- (cls-jJ-kkanoeehylenthioacetamido) -3- [ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-7-amino-8-y 1) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová:
Analýza pro C17H15N9O4S-:
nalezeno *
39,69 θ/ο C, 3,08 % H, 24,41 % N, 17,90 1/ S, vypočteno:
40,38 C, 2,99 % H, 22,00 2/ N, 21,00 1/ 2.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr): Amax = 370 nm, Ε. <.,„1% = 464, inflexe při 350 nm, E, ,.,,,1 / = 100.
TLC: Rf = 0,36 (CHCls : CHsOH : HCOOH = 160 : 40 : 20).
IR (KBr):
v (CteN] konjugováno 2200 cm-1, v (c=O) /Maktam 1760 cm4, v (o=o) kyselina 1560 cm-1, v (C—N) + δ (N—H) sek. amid· 1530 cm-1.
Kyselina 7- (cie-f-kkrtboamidooehylenthioac6tamido· )-3-(( l-ethyl-l,2,3,4-t6trazol· -5-yl) thiomethyl ] -3-c6f6m-4-ka.rboxylová (výtěžek 50 %), teplota tání 80 ' až 83 °C (rozklad):
Analýza ' pro C18H191N7O5S3:
nalezeno:
39,79 θ/ο C, 4,26 O/o2 H, 19,88 / N, 20,03 0/0 S, vypočteno:
39,37 θ/ο' C, 3,94 / H, 20,19 % N, 119,82 'θ/ο S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax ~ 274 nm,
EunX = 415.
TLC: Rf = 0,41 (CHCll: CHsOH : HCOOH = 160 : 20 : 20).
IR (KBr):
v (C=O) β-laktam 1780 cm-1, v (G=O) kyselina 1660 cm-1, v (c—N) + δ (N—H) sek. amid 1550 cm-1.
Kyselina 7- (cis-/J-karboxamid(ojthylenthioacetamido )-3-(( 7-karboaymethyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl )thiomethyl ] -S-cefem-4-^.arboxylová:
Analýza pro C7.6H77N7O7Sз:
nalezeno:
37,50 θ/ο C, 3,52 2/ H, 18,61 % N, 18,33 % S, vypočteno:
37,30 o/o C, 3,32 ' / H, 19,00 ' / N, 18,65 / S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax = 275 nm, Еи^/ = 399.
TLC: Rf = 0,20 (CHCls : CHsOH : HCOOH = 160 : 70 : 30).
IR (KBr):
v (C=O) '/Maktam 1770 cm-1, v (0=0) sek. amid 1715 cm-1, v (C=O) prim, amid + v (C=O) konjugovaná kyselina 1650 cm-1, v (C—N) + δ (N—H) sek. amid 1550 cm-1.
Kyselina 7- (cis-fákarboxamidoethylenthio·acetamido' )-3-(( 1-i^-^l^<^irbox;^^1^1hyl-l, 2,3,4-t6trazol-5-yl] thiomethyl ] -3-c6f6m-4-karboxylová:
Analýza pro C17H79N7O7S-:
nalezeno:
38,70 % C, 3,85 % H, 18,22 O/o- N,' ' 17,83 % · S, vypočteno: <
38,56 θ/ο C, 3,61 / H, 18,51 / N, 18,16 / 2.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax = 274 nm, E,cm1% ' = 365.
TLC: Rf = 0,31 (CHCls : CHsOH : HCOOH = ' 160 : 70 : 30).
IR (KBr):
v (C=O) /3-aktam 1770' cm4 v (C=O ) sek. amid 1715 cm4, v (C=O) prim, amid + v (C=O) konjugovaná kyselina 1650 cm4, v (C—N) + ''δ (N—H) sek. amid 1550 cm-1.
Kyselina 7- (cis-l3-ааrboааmidoethylenthioacetamido )-3-(( tetrazolo (1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl jthiomethyl ] ^-cefem^-'karboxylové . (výtěžek 60,5 '°/o), teplota varu 165 až 170°C (rozklad):
Analýza pro' C77H77N9O5Sз:
nalezeno:
38,61 %' C, 3,42 °/o H, 23,73 °/o N, 18,10 / S, vypočteno:
39,00 '% С, 3,28 o/o Η, 24,1 % N, 18,40 % S.
UV (.pH 7,4, fosfátový pufr): Ащах = 271 ΠΓΠ, Elc,„1% = 580.
TLC: Rf = 0,29 (CHC13 : СНзОН : HCOOH = 160 : 40 : 20). IR (KBr):
v (N—H) —NHž skupina 3380, 3280, 3160 cm-1, v (C=O) /3-laktam 1765 cm1, υ (C=O) konjugovaný amid 1660 cm-1, υ (—NHž) na heterocyklu 1570 cm-1, v (C—N) + δ (N—H) sek. amid 1570 až 1530 cm-1.
NMR ppm (DMSO-de):
3,68 (2H, q, 2-CH2—),
3,73 (2H, s, —S—CH2—CO—),
4,31 (2H, q, З-СН2),
5,10 (1H, d, 6-H),
5,63 (1H, d—d, 7-H),
5,94 (1H, d, —CO—CH=),
6,39 (1H, s, 7-H na pyridazinovém kruhu),
6.97 (1H, d, =CH—S) JcH = CH(cis) = 10 Hz,
7,16 (2H, d, —CONH2),
7.98 [2H, s (široký), 8-NH2 na pyridazinovém kruhu],
9,2 (1H, d, —CONH).
Kyselina 7-(cis-|3-karboxamidoethylenthioacetamido )-3-( (tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)thiomethyl ]-3-cefem- -4-karboxylová:
Analýza pro C17H16N8O5S3:
nalezeno*
39,81 %C, 3,21 % H, 21,81 % N, 18,4 0/0 S, vypočteno:
40,10 % C, 3,17 O/o H, 22,10 θ/ο N, 18,90 '% S.
UV (pH 7,4, fosfátový pufr): Amax = 271 nm, Eicmí% = 461, inflexe při 242 nm, Elem1% = 450.
TLC: Rf = 0,26 (CHC13 : СНзОН : HCOOH = 160:40:20).
IR (KBr):
v (C=O) /3-laktam 1780 cm-1, v (C=O) prim, amid 1660 cm-1, v (C—N) + δ (N—H) sek. amid 1550 cm1.
Kyselina 7- (cis-/3-karboxamidoethylenthioacetamido)r3-[ (tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl) thiomethyl ]-3-cefem-4-karboxylová:
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax = 270 nm,
Eicm 1% = 590.
TLC: Rf = 0,30 (CHC13 : СНзОН : HCOOH = 160 : 40 : 20).
Kyselina 7- (cis-/3-karboxyethylenthioacetamido )-3-(( tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-amíno-6-yl Jthiomethyl] -3-cefem-4-karboxylová:
UV (pH 7,4, fosfátový pufr):
Amax = 271 nm,
Eicm 1% = 570.
TLC: Rf = 0,20 (CHCls: СНзОН : HCOOH = 160 : 40 : 20).
Příklad 2
К vodné suspenzi 5,23 g kyseliny 7-(cis-/3-karboxamidoethylenthioacetamido) -3-[ (tetrazolo [ 1,5-b ] pyrldazin-8-amino-6-ylJthiomethyl]-3-cefem-4-karboxylové v 80 ml vody se přidá stechiometrické množství hydrogenuhličitanu sodného, takže se získá kompletní roztok sloučeniny. Tento roztok se potom lyofillzuje a dostane se sodná sůl kyseliny 7-(cis-/3-karboxyimidoet'hylenthioacetamido )-3-(( tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylové.
Analogicky se mohou vyrobit soli sloučenin popsaných v předchozích příkladech.
Příklad 3
К roztoku 1,3 g kyseliny 7-(cis-/3-karboxamidoethylenthioacetamido)-3-[ (1-tetrazolo[ 1,5-b] pyridazin-8-amino-6-yl Jthiomethyl ]-3-cef em-4-karboxylové ve 30 ml ethylacetátu se přidá stechiometrické množství 30% roztoku sodné soli kyseliny 2-eťhylhexanové v isopropylalkoholu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě místnosti se směs, zředí petroletherem a získaná sraženina se odfiltruje. Získá se sodná sůl kyseliny 7- (cis-/3-karboxamidoethylenthioacetamidoJ -3-[ (tetrazolo[ 1,5-b ]pyridazin-8-amino-6-yl Jthiomethyl ]-3-cefem-4-karboxyloyé. :
Obdobně se mohou vyrobit soli sloučenin popsaných v předchozích příkladech.
Příklad 4
К suspenzi 2,74 g sodné soli kyseliny 7-(cis-/3-karboxamidoethylenthioacetamido)-3- [ (tetrazolo[ 1,5-b] pyridazin-8-amino-6-yl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylové ve 40 ml acetonu se přidá 10% roztok jodidu sodného v 0,4 ml vody a 0,72 ml chíormethylpivalátu. Suspenze se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem a potom ochladí na 5 °C. Pevná látka se odfiltruje a výsledný roztok se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a výsledný roztok se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a potom vodou, suší a odpaří do sucha. Získá se tak pivaloyloxymethylester kyseliny 7-(cis-/3-karboxamidoethylenthioacetamidoJ-3-( (tetrazolo(l,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl Jthiomethyl]-3-cef em-4-karboxylové.
Analogicky se vyrobí pívaloyloxyme.thylestery sloučenin popsaných v předchozích příkladech.
P ř í k 1 a d 5
Farmaceutická směs pro injekce se připraví rozpuštěním 100 až 500 mg sodné soli kyseliny 7-(cis-/3karboxamidoethylenthioacetamido) -3- [ (tetrazolo [1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl) thiomethyl ]-3-cefem-4-karboxylové v 1 až 2 ml sterilní vody nebo sterilního normálního salinického· roztoku.
Obdobně se vyrobí farmaceutické · směsi pro injekce, které obsahují sloučeniny popsané dříve · v předchozích příkladech.
Příklad 6
1,9 g 6-merkapto-8-aminotetrazolo[ 1,5-b jpyridazinu a 1,84 g hydrogenuhličitanu sodného se přidá k roztoku 4,89 g dvojsodné soli kyseliny 7-(cis-13-karboxy- ethylenthioacetamido· jcefalosporanové ve 40 ml acetonu a 200 ml fosfátového pufru o pH 7. Vzniklá směs se míchá při 60 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení se přidá ethylacetát a směs se okyselí na pH 2 10% ' kyselinou chlorovodíkovou. Po· filtraci se oddělí organická fáze a vodná fáze se zalkalizuje 10% amoniakem na pH 3 a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, suší a odpaří. Dostane se zbytek, který se vyjme ethyletherem a v 65% výtěžku poskytne kyselinu 7-(cis-^-karboxyethylenthioacetamido) -3- [ (tetrazolo[ 1,5-b ] pyridazin-8-amino-6-yl) thiomethyl ]-3-cefem-4-karboxylovou. Analytické a spektrální údaje jsou identické s údaji uvedenými v příkladu 23.
Výchozí kyselina 7-(cis.-fj-karboxyethylenthioacetamidojcefalosporanová se · vyrobí takto:
K · roztoku 2,41 g difenylmethylesteru kyseliny 7-aminocefalošporanové v 50 ml bezvodého sym. dichlorethanu, ochlazenému na 0°C, se za míchání přidá 0,88 ml N,N-diethylanilinu a potom roztok , 1,3 g cis-/3-terc.butoxykarbonylethylenmerkaptoacetylchlorid v 10 ml bezvodého sym. dichlorethanu. V míchání se pokračuje 20 minut při 0 c'C a potom 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek vyjme ethylacetátem a ten se promyje' roztokem hydrogensíranu draselného, chloridu sodného a hydrogenuhlíčitanu sodného. Roztok se potom suší síranem sodným. Odpaří ve vakuu a čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s ethyletherem jako eluentem. Zmenšením objemu a filtrací se dostane 2,3 g difenylmethylesteru kyseliny 7-(cis-S-erc.butoxykarbonylethylenthioacetamido) cef alospor anové, teplota tání 135 až 137 °C.
Difenylmethylester uvedený shora se přidá za míchání ke směsi 20 ml kyseliny trifluoroctové a 5 ml anísolu při 0 °C. Směs se míchá 30 minut při 0 °C a potom odpaří ve vakuu, aniž by se provádělo zahřívání. Polopevný zbytek se vyjme 50 ml ethyletheru, míchá 10 minut, filtruje, opět promyje ethyletherem a získá se 1,1 g (96,6 procenta) bílého prášku kyseliny 7-cis-^-karboxyethylenthioacetamido) cef alosporanové, teplota tání 169 °C (rozklad).
Analýza pro C15H16N2O6S2:
nalezeno:
43,15 % C, 3,62 % H, 6,51 o/0 N 15,20 % S, vypočteno:
43,26 % C, 3,87 % H, 6,72 ·% Ní, 15,4 % S.
Výchozí cis-^~-eгc.bιltoxykaгbonylethyt lenmerkaptoacetylchlorid se vyrobí takto:
2,08 g chloridu fosforečného se přidá za chlazení na —5 °C k roztoku 2,2 g kyseliny cis-j-terc.bbtoxxkaabonylethylenmerkaptooctové ve 100 ml bezvodého ethyletheru. V míchání se pokračuje 5 minut při —5 °C a potom 2,5 hodiny při 0 CC. Rozpouštědlo , se odstraní ve vakuu, zbytek vyjme benzenem a opět odpaří ve vakuu do sucha. ' Olejovitý zbytek ztuhne a získá se produkt, který se použije v následující reakci bez dalšího čištění.
Kyselina 7- (cist/3kaaboxylr:hylenthioacett amidojcefalosporanová · se může také ' vyrobit reakcí kyseliny cis-/3teac.butoxykarbot nklrthklrnmrraaptooctové s kyselinou 7-aminocefalosporanovou a potom · odstraněním karboxylové chránící skupiny, jako je uvedeno v příkladu 23.
Příklad 7
Podle postupu z příkladu 27 se také vyrobí produkt popsaný v příkladu 24.
Příklad 8
K suspenzi 5,23 g kyseliny 7-^-/-^^xyethy lenthioaceta.mido) -3- [ (tetrazolo[ 1,5-b ]pyridazmtS-ammo-6tyl) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylové v 80 ml vo.dy se přidá stechiometrické množství hydrogenuhličitanu sodného, pro úplné rozpuštění sloučeniny. Tento roztok se potom lyofilizuje a získá · se dvojsodná · sůl kyseliny 7-(с!б---aarboxkethklrnthioacetamido)-3-[ (tetrazolo [1,5-b) pyridazin-8-ammo-6-yl) thí o methyl^-cet: rm-4tkarboxylové.
Stejným způsobem se také vyrobí sůl sloučeniny popsané v příkladu 24.
Příklad 9
K roztoku 1,3 g kyseliny 7-(cis-—karboxyethylenthioacetamido )-3- [ (1-tetrazolo[ 1,5-b ] pyridazin-8-amido-6-кl ] thiomethyl ] t3-cefeIIl-4-karboxylové ve 30 ml ethylac^ tátu se přidá stechiometrické množství 30'% roztoku sodné soli kyseliny 2-ethyl·hrxanové v isopropylalkoholu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě místnosti se směs zředí petroletherem a získaná sraženina se odfiltruje. Získá se dvojsodná sůl kyseliny 7- (cis-/3-karboxyethylenthioacetamido) -3-[ (1-te.trazolo[ 1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl] thiomethy l]-3-cefem-4-karboxylové.
Příklad 10
Farmaceutický roztok pro injekce se vy robí rozpuštěním 100 až 500 mg sodné soli kyseliny 7- (cis-/?-karboxyethylenthioacetamido)-3-[ (tetrazolo[ 1,5-b jpyridazin-8-amino-6-y 1 ] thiomethy 1 ] -3-cefem-4-karboxylové v 1 až 2 ml sterilní vody nebo sterilního normálního salinického roztoku.
Analogicky se vyrobí farmaceutický roztok pro injekce ze sloučeniny popsané v příkladu 24.

Claims (3)

1‘“)
Rz
Z — (CHzjn—N \
R3 kde n, Rz a R3 mají shora uvedený význam, m*“j —SRí, kde Ri má shora uvedený význam, n“‘) —SOzRi, kde Ri má shora uvedený význam, o“*] —s—CHz—CN, p“‘) —S—CHz—CO—NHz a q“*j — (S)n1—CHz—COOR, kde ni znamená nulu nebo 1 a R má shora uvedený význam, jakož 1 jejich farmaceuticky a veterinárně přijatelných solí, vyznačující se tím, že se necihá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII
Z-A-S-CHrC-NH * II o kde
Z, А а X mají shora vymezený význam, nebo její sůl, se sloučeninou obecného vzorce IX
H—S—В , (IX) kde
В má shora vymezený význam, nebo s jejím reaktivním derivátem, a sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnou sůl a/nebo popřípadě volná sloučenina se získá ze soli a/nebo popřípadě sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl a/nebo se popřípadě směs isomerů rozštěpí na jednotlivé isomery.
1“)
Rz
Z
-(CHzJn-N \
R3 kde n, Rz a R3 mají shora uvedený význam, m“) —(CHz),,—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, n“) —CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam, o“) —NH—CONHž, p“) —CHz—CONHž, q“) —NH—CHz—COOR, kde R má shora uvedený význam, r“) —NH—CO—(CHzjn—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, s“) —NH—CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam, t“) -CH=CH—CONHž, u“) — (CHzjn—SO3H, kde n má shora uvedený význam, v“) —CH=CH—SO3H, z“) — NH—CO—CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam,
3. heterobicyklický kruh obsahující alespoň dvě dvojné vazby, ve kterém každý z kondenzovaných heteromonocyklických kruhů, které jsou stejné nebo rozdílné, tvoří heteromonocyklický kruh o pěti nebo šesti atomech, který obsahuje alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, přičemž heterobicyklický kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující a‘“j hydroxyskupinu, b‘“j kyanoskupinu, c‘“j —SH, d‘“j halogen, e“‘) alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, f‘“j —CHzCN, hi“‘)
Rz Z —CO—N \
R3 kde Rz a R3 mají shora uvedený význam, g“‘) —COOR, kde R má shora uvedený význam, ih“‘) aminoskupinu, popřípadě substituovanou alifatickou acylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou — (CHz)n—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, i“*) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskuipinu a halogen,
1. II •R3 O nebo —CH—Q—C—O—R5 ,
I
R3‘ v nichž R3* značí atom vodíku nebo Ci_6alkyl, Q je atom kyslíku nebo skupina —NH, R4 je Ci_6alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jednou aminoskupinou, která je popřípadě substituována, nebo aralkyl, například benzyl, substituovaný alespoň jednou aminoskupinou, 'která je popřípadě substituovaná, například R4 značí —Ci_4alkyl—NH—СНз, nabo Rs značí Ci_6alkyl, fenyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl, pyridyl, indanyl nebo benzyl,
В znamená 1. tetrazolylový zbytek, který je substituován
O
3β a‘j alkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, b‘j alkenylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, c‘j — CHzCN,
ď)
Rz /
R3 kde n představuje nulu nebo celé číslo od 1 do 3 a Rz a R3 mají shora uvedený význam, e‘) —(CHzjn—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, f‘) —CH=CH—COOR, kde R má shora uvedený význam, g‘) — (CHzjn—CO—NHz, kde n má shora uvedený význam, h‘) — CH2—CH=NO—CHz—COOR, kde R má shora uvedený význam, i‘j —CH=CH—CONHž,
Г) —(CHzjn—SO3H, kde n má shora uvedený význam, m‘j -CH=CH-SO3H,
1. Způsob výroby heteromonocyklických a heterobicyklických derivátů nenasyce né kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylové obecného vzorce I ve kterém
Z znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu nebo skupinu —COOR, kde R značí vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
A znamená přímý nebo rozvětvený nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován jedním nebo několika substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující
a) hydroxyskupinu,
b) halogen,
c) kyanoskupinu,
d) —COOR, kde R má shora uvedený význam,
e) —COR, kde R má shora uvedený význam,
f) Ri—SO2—, kde Ri znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
g)
R2 / —N \
R3 kde každý ze zbytků R2 a R3, které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R2 a R3 tvoří spolu s atomem dusíku heteromonocyklický nasycený nebo nenasycený kruh o pěti nebo šesti atomech, který popřípadě obsahuje druhý heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík,
h) —NH—C—NH—C—NH3 ,
O NH
i) —NH—C—NHR , kde R má shora uvedený význam,
X znamená volnou karboxylovou skupinu nebo eisterifikovanou karboxylovou skupinu obecného vzorce —COOM, v němž M je zbytek
-CH-O-C-R4 ,
2. thiadiazolylový zbytek, který je substituován a“) alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, b“) kyanoskupinou, c“) hydroxyskupinou, d“) alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, e“) —CH2CN, , f“) karbamoylovou skupinou, h“) —SOžR, i“) R1—SO2—NH—, kde Ri má shora uvedený význam, m“) — (CHzJn—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam, u“) — (CHzJn—S03H, kde n má shora uvedený význam, v“) —CH=CH—SO3H,
2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu heteromonocykllckých a heterobicyklicikých derivátů nenasycené kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylové obecného vzorce I nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu obecného vzorce —COOM, v němž M je zbytek —CH—O—C—R4 ,
III
-R3*O nebo —CH—Q—C—O—Rs ,
III
R3*O v nichž Rs‘ značí atom vodíku nebo Ci_6alkyl, Q je atom kyslíku nebo skupina NH, R4 je Ci_6, popřípadě substituovaný alespoň jednou aminoskuplnou, která je popřípadě substituovaná, nebo aralkyl, například benzyl, substituovaný alespoň jednou aminoskupinou, která je popřípadě substituována, například R4 značí —C^alkyl-NH—СНз, ve kterém
Z znamená kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu,
A znamená přímý nebo rozvětvený nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován jedním nebo několika substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující
a) hydroxyskupinu,
b) halogen,
c) kyanoskupinu,
e) —COR, kde R má shora uvedený význam,
f) Ri—SOa—, kde Ri znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
g)
Rz / -N , \ Rs kde každý ze zbytků Rz a R3, které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Rz a R3 tvoří spolu s atomem dusíku heteromonocykliciký nasycený nebo nenasycený kruh o pěti nebo šesti atomech, který popřípadě obsahuje druhý het&roatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík,
h) —NH—C—NH—C—NH3 ,
II II o NH
X znamená volnou karboxylovou skupinu
Rs značí Ci_6alkyl, fenyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl, pyrídyl, indanyl nebo benzyl,
В znamená 1. tetrazolový zbytek, který je substituován a‘) alkylovou skupinou še 2 až 4 atomy uhlíku, c*) —CH2CN,
ď)
R2 Z -(CH2)n-N , \
R3 kde n představuje nulu nebo celé číslo od 1 do 3 a Rz a Rs mají shora uvedený význam, e‘) — (CHz)n—COOR, kde n a R mají shora uvedený význam,
Г) — (CH2)n—SO3H, kde n má shora uvedený význam, m‘) —СН=СН-БОзН,
2. thiadlazolylový zbytek, který je substituován a“) alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, b“) kyanoskupinou, c“) hydroxyskupinou, d“) alkoxyskuplnou s 1 až 4 atoiny uhlíku, e“j—CHzCN, f“) karbamoylovou skupinou, g“) —SR, kde R má shora uvedený význam, h“) -SO2R, i“) Ri—SO2—NH—, kde Ri má shora uvedený význam,
3. heterobicyklický kruh obsahující alespoň dvě dvojné vazby, ve kterém každý z kondenzovaných heteromonocyklických kruhů, které jsou stejné nebo rozdílné, tvoří heteromonocyklický kruh o pěti nebo šesti atomech, který obsahuje alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, přičemž heterobicyklický kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující a‘“j hydroxyskupinu, b“‘) kyanoskupinu, c“‘) —SH, d‘“j halogen, e‘“j alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, f“‘) —CHzCN, hi“‘)
R2 Z —-CO—N , \
R3 g“‘j —COOR, kde R má shora uvedený význam, h“‘) aminoskupinu, popřípadě substituovanou alifatickou acylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, kde n a R mají shora uvedený význam, i“‘) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu a halogen, m‘“j — SRí, kde Ri má shora uvedený význam, n“‘) — SO2R1, kde Ri má shora uvedený význam, o“‘) —S—CHz—CN, p“‘) —S—CHz—CO—NH2 a q“‘) — (S)nj—CH2—COOR, kde m znamená nulu nebo 1 a R má shora uvedený význam, jakož i jejich farmaceuticky a veterinárně ' přijatelných solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII
Z-A-S-CHfC-NH -η-kde
Z, A a X mají shora vymezený význam, nebo její sůl, se sloučeninou obecného vzorce IX
H—S—Β , (IX) kde
B má shora vymezený význam, nebo s jejím reaktivním derivátem, a slouX O (VIJI) cenina obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnou sůl a/nebo· popřípadě volná sloučenina se získá ze soli a/nebo popřípadě sloučenina obecného vzorce I nebo· její sůl se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo· její sůl a/nebo se popřípadě směs isomerů rozštěpí na jednotlivé isomery.
CS788042A 1977-02-11 1978-01-17 Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acids CS199714B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20173/77A IT1075277B (it) 1977-02-11 1977-02-11 Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS199714B2 true CS199714B2 (en) 1980-07-31

Family

ID=11164407

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS775327A CS196381B2 (en) 1977-02-11 1977-08-11 Method of producing unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid
CS788042A CS199714B2 (en) 1977-02-11 1978-01-17 Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acids
CS78331A CS199713B2 (en) 1977-02-11 1978-01-17 Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS775327A CS196381B2 (en) 1977-02-11 1977-08-11 Method of producing unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS78331A CS199713B2 (en) 1977-02-11 1978-01-17 Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid

Country Status (29)

Country Link
US (3) US4154830A (cs)
JP (2) JPS5398991A (cs)
AT (2) AT355206B (cs)
AU (2) AU512934B2 (cs)
BE (2) BE858433A (cs)
CA (2) CA1103237A (cs)
CH (3) CH632513A5 (cs)
CS (3) CS196381B2 (cs)
CY (1) CY1234A (cs)
DE (2) DE2736471A1 (cs)
DK (2) DK155944C (cs)
FI (3) FI65259C (cs)
FR (3) FR2380285A1 (cs)
GB (4) GB1582295A (cs)
GR (2) GR71901B (cs)
HK (1) HK55284A (cs)
HU (2) HU177596B (cs)
IL (3) IL52708A0 (cs)
IT (1) IT1075277B (cs)
MY (1) MY8500446A (cs)
NL (2) NL7708943A (cs)
NO (4) NO152654C (cs)
NZ (2) NZ184889A (cs)
PH (1) PH16946A (cs)
SE (4) SE7709002L (cs)
SG (1) SG9484G (cs)
SU (4) SU845788A3 (cs)
YU (1) YU40307B (cs)
ZA (2) ZA774835B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1075277B (it) * 1977-02-11 1985-04-22 Erba Carlo Spa Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione
JPS5593413A (en) * 1979-01-11 1980-07-15 Osaka Gas Co Ltd Lining method for inner surface of pipe
US4331666A (en) * 1979-05-11 1982-05-25 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid
US4420477A (en) * 1979-11-30 1983-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4405617A (en) * 1980-02-11 1983-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(Propynyltetrazol)thiomethyl-3-cephems
GB2076803B (en) * 1980-05-16 1984-02-08 Erba Farmitalia Substituted 7-(a-oxy-imino-acetamido)-cephalosporins and process for their preparation
GB2186875A (en) * 1983-10-31 1987-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
EP0225634B1 (en) * 1985-12-13 1994-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibacterial compounds, their production and use
US5126349A (en) * 1990-01-12 1992-06-30 The Dow Chemical Company Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as an industrial antimicrobial
US5198445A (en) * 1990-01-12 1993-03-30 The Dow Chemical Company Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as industrial antimicrobials
AU7226591A (en) * 1990-01-12 1991-08-21 Dow Chemical Company, The Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as an industrial antimicrobial
US5155119A (en) * 1992-03-05 1992-10-13 The Dow Chemical Company 3-(2-pyridinylthio)-N-oxide, 2-halo-2-propenenitrile compounds useful as antimicrobials
US5157051A (en) * 1992-03-05 1992-10-20 The Dow Chemical Company Composition and use of 3-thiocyano-2-halo-2-propenenitriles as antimicrobial agents
US5206227A (en) * 1992-06-02 1993-04-27 The Dow Chemical Company Composition and use of phosphonic acid, (2-halo-2-cyanoethenyl)-dialkyl esters as antimicrobials
JP3115455B2 (ja) * 1992-12-18 2000-12-04 明治製菓株式会社 新規セファロスポリン誘導体
SE9802974D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab New crystalline forms

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1075277B (it) * 1977-02-11 1985-04-22 Erba Carlo Spa Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione
GB1478055A (en) * 1973-07-27 1977-06-29 Erba Carlo Spa Cephalosporin compounds
US3883520A (en) * 1973-08-17 1975-05-13 Smithkline Corp Substituted mercaptoacetamidocephalosporins
AU1303576A (en) * 1975-04-21 1977-10-20 Erba Carlo Spa Cephalosporins
ZA767084B (en) * 1975-12-16 1977-10-26 Erba Carlo Spa Thiadiazolyl derivatives of 7-acylamido 3-cephem-4-carboxylic acid and process for their preparation
US4057631A (en) * 1976-09-02 1977-11-08 Smithkline Corporation 7-(α-Substituted phenylacetamido)-3-(1-carboxymethylthioethyltetrazolyl-5-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4079134A (en) * 1976-09-24 1978-03-14 Smithkline Corporation 7-Acylamino-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
AU512934B2 (en) 1980-11-06
US4388314A (en) 1983-06-14
NO152654B (no) 1985-07-22
FR2384783B1 (cs) 1982-12-03
SG9484G (en) 1984-08-03
US4154830A (en) 1979-05-15
FI65259B (fi) 1983-12-30
NZ186236A (en) 1980-05-08
SU904524A3 (ru) 1982-02-07
CS196381B2 (en) 1980-03-31
DE2736471A1 (de) 1978-08-17
DK155944C (da) 1989-12-04
SE446536B (sv) 1986-09-22
NL7800443A (nl) 1978-08-15
SE7800292L (sv) 1978-08-12
AU3247678A (en) 1979-07-26
GB1590610A (en) 1981-06-03
FR2380285B1 (cs) 1981-10-23
SU856388A3 (ru) 1981-08-15
NO794101L (no) 1978-08-14
FR2445834A1 (fr) 1980-08-01
SE7709002L (sv) 1978-08-12
BE863625A (fr) 1978-08-03
DE2736471C2 (cs) 1988-09-22
FI800994A7 (fi) 1981-01-01
NZ184889A (en) 1979-07-11
ZA78181B (en) 1979-08-29
DK155944B (da) 1989-06-05
YU40307B (en) 1985-12-31
AT355206B (de) 1980-02-25
DK353577A (da) 1978-08-12
CH634330A5 (de) 1983-01-31
FI772411A7 (fi) 1978-08-12
GB1597262A (en) 1981-09-03
HU177596B (en) 1981-11-28
CS199713B2 (en) 1980-07-31
SU753361A3 (ru) 1980-07-30
AU2786577A (en) 1979-02-15
HU178918B (en) 1982-07-28
ATA32778A (de) 1979-09-15
JPS53121788A (en) 1978-10-24
JPS6153359B2 (cs) 1986-11-17
FI780437A7 (fi) 1978-08-12
AT356270B (de) 1980-04-25
CY1234A (en) 1984-06-29
NO152654C (no) 1985-10-30
BE858433A (fr) 1978-01-02
GB1582295A (en) 1981-01-07
GR72589B (cs) 1983-11-18
IT1075277B (it) 1985-04-22
JPS5398991A (en) 1978-08-29
CA1108603A (en) 1981-09-08
SE8002904L (sv) 1980-04-18
GB1597261A (en) 1981-09-03
DE2801644A1 (de) 1978-08-17
CH632513A5 (de) 1982-10-15
GR71901B (cs) 1983-08-11
US4172892A (en) 1979-10-30
PH16946A (en) 1984-04-24
MY8500446A (en) 1985-12-31
IL52708A0 (en) 1977-10-31
IL59527A0 (en) 1980-06-30
NO800239L (no) 1978-08-14
SE8000110L (sv) 1980-01-08
CA1103237A (en) 1981-06-16
ATA585677A (de) 1979-07-15
AU513444B2 (en) 1980-12-04
NL7708943A (nl) 1978-08-15
SU845788A3 (ru) 1981-07-07
CH636359A5 (de) 1983-05-31
DK11578A (da) 1978-08-12
IL53830A (en) 1982-07-30
NO772779L (no) 1978-08-14
ZA774835B (en) 1978-07-26
FI65259C (fi) 1984-04-10
NO780074L (no) 1978-08-14
FR2445834B1 (cs) 1983-10-21
HK55284A (en) 1984-07-27
FR2384783A1 (fr) 1978-10-20
FR2380285A1 (fr) 1978-09-08
YU210977A (en) 1982-10-31
IL53830A0 (en) 1978-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI63585B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-(2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetamido)cefalosporinderivat anvaendbara saosom antimikrobiella medel
US4264595A (en) 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-hydroxy-iminoacetamido]-cephalosporins
CS199714B2 (en) Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acids
KR910000035B1 (ko) 세팔로스포린 화합물, 이의 제법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
CS219277B2 (en) Method of making the 3/tetrazolo/1,5-b/pyridazinyl-thiome thyl/-derivative oxy-imino-substituted cefalosporine
GB2071654A (en) Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins
HU176615B (en) Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives
IE41590B1 (en) Novel cephalosporin compounds
DE3686749T2 (de) Cephalosporinverbindungen und sie enthaltende bakterizide.
JP2529093B2 (ja) セファロスポリン中間体の製造方法
US4358448A (en) N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents
IE881280L (en) Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents
CS232743B2 (en) Method of cephalosporine preparation
US4239758A (en) Cephalosporins
US3953439A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
DE2620094A1 (de) Cephalosporinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US3813391A (en) 7-(beta-(o-aminomethylphenyl)propion-amido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
IE45392B1 (en) Cephalosporin compounds
US4107440A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
US4238608A (en) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-substituted thio-acetamido] cephalosporins
IE43376B1 (en) 7-/ -amino-w-(3,4-methylenedioxyphenyl) acylamido/cephalosporanic acid derivatives
US4379924A (en) Cephalosporin derivatives
US4044047A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
US4022895A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
US4963542A (en) Cephalosporin derivatives