KR810001427B1 - 불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산의 불포화 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서

Z는 시아노 또는 카바모일이고

A는 트랜스-CH=CH-, 시스-CH=CH- 또는 -C≡C-이며

X는 에스테르화되거나 또는 유리된 카복시그룹이고

B는

또는 -S-Het로서 Het는 다음 중 한 가지의 그룹이다.

여기서

R은 수소 또는 메틸이며

R₁과 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸기를 나타낸다.

본 발명은 X가 -COOH인 일반식(Ⅰ) 화합물의 약학적 또는 수의학적으로 무독한 염 및 항균작용을 나타내는 이의 대사물과 일반식(Ⅰ)화합물의 대사전구체를 포함한다.

일반식(Ⅰ)화합물의 약학적 및 수의학적으로 무독한 염은 무기염기(예, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 수산화알루미늄 및 알칼리 및 알칼리토금속의 카보네이트 또는 비카보네이트) 또는 유기아민(예, 라이신, 트리에틸아민, 프로케인, 디벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민, N, N'-디벤질-에틸렌디아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 디에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리스-하이드록시메틸-아미노메탄 등) 같은 유기염기와 형성된 것이다.

X가 에스테르화된 카복시그룹일 때 일반식 -COOM의 그룹이 바람직하며 이때 M 그룹은 다음 구조식의 기이다.

상기 구조식에서

R₃는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고

Q는 -0- 또는 -NH-이며

R₄는 알킬그룹(예, C₁-C₆알킬) 또는 염기성그룹으로 특히, 비치환되거나 치환될 수 있는 하나의 아미노그룹으로 치환된 알킬(예, C₁-C₆알킬) 또는 아르알킬(예, 벤질) 그룹으로 예를 들면 알킬-NH-CH₃, 아르알킬-NH-CH₃,

-CH₂-NH₂이다.

R₅는 알킬그룹, 특히 예를 들어 메틸, 프로필, 이소프로필같은 C₁-C₆알킬그룹 ; 아릴그룹(특히 페닐) ; 사이클로 알킬그룹(특히, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로 헵틸) ; 단환성 복소환기(예, 피리딜) ; 이환성 복소환기(예, 인다닐) ; 아르알킬그룹(예, 벤질)이다.

B그룹이 다음 구조식을 나타내고 X가 유리되거나 또는 염화된 카복시그룹일 때가 바람직하다.

상기 구조식에서

R, R₁및 R₂는 전술한 바와 같다.

특히 바람직한 본 발명에 따른 화합물은 Z가 시아노, A가 시스-CH=CH- 또는 -C≡C-이고, B가

(여기에서 R, R₁및 R₂는 전술한 바와 같음)이며, X가 유리되거나 또는 염화된 카복시그룹을 갖는 구조식(Ⅰ)화합물이며, 특히 A가 시스-CH=CH-이고 B가

인 화합물이 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 예들은 다음과 같다 :

1) 7-〔β-시아노-에틸렌(트랜스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산 ;

2) -7-〔β-시아노-에틸렌(트랜스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1, 2, 3-티아디아졸-3-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산 ;

3) 7-〔β-시아노-에틸렌(시스-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산 ;

4) 7-〔β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산 ;

5) 7-〔β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도〕-세팔로스포란산 ;

6) 7-〔β-카복스아미도-에틸렌(트랜스-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오-메틸세펨〕-3세펨-4-카복실산 ;

7) 7-〔β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도〕-3-(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸)-3-세펨-4-카복실산 ;

8) 7-(카복스아미도-에티닐렌-티오-아세트아미도)-세팔로스포란산 ;

9) 7-카복스아미도-에티닐렌-티오-아세트아미도)-3-〔(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산 ;

10) 7(카복스아미도-에티닐렌-티오-아세트아미도)-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕3-세펨-4-카복실산 ;

11) 7-(시아노-에티닐렌-티오-아세트아미도)-세팔로스포란산 ;

12) 7-(시아노-에티닐렌-티오-아세트아미도)-3-〔(1, 3, 4-티아디아졸-2-3-일)티오메틸〕-4-세셈-4-카복실산 ;

13) 7-(시아노-에티닐렌-티오-아세트아미도)-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산 ;

14) 7-(시아노-에티닐렌-티오-아세트아미도)-3-〔(1-메틸-1, 3, 4-트리아졸-2-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산 ;

15) 7-(시아노-에티닐렌-티오-아세트아미도)-3-〔(5-메틸-1, 3, 4-트리아졸-2-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산 ;

16) 7-〔β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(5-메틸-1, 3, 4-트리아졸-2-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산 ;

17) 7-〔β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 3, 4-트리아졸-2-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산 ;

18) 7-〔β-시아노-에틸렌(트랜스-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 3, 4-트리아졸-2-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산, 및 이들의 약학적 및 수의학적으로 무독한 염 특히 알칼리염, 바람직하기로는 나트륨 및 칼륨염,

번호순서대로 기재된 상기 화합물들의 구조식은 다음 표에 나타나 있다.

[표 1]

상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 본 발명에 따른 제법으로 다음과 같이 제조한다.

다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체를 다음 일반식(Ⅲ)의 산 또는 이의 반응성 유도체와 반응시키거나, 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시키거나, 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물을 반응시키거나 다음 일반식(Ⅷ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅸ)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시켜 B가 -S-Het인 일반식(Ⅰ)화합물을 수득하고 이것을 필요한 경우 약학적 또는 수의학적으로 무독한 염으로 전환시키거나/또는 필요한 경우 염으로부터 유리 화합물을 얻거나/또는 필요한 경우 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물 또는 이의 염으로 전환시켜 제조한다.

상기 일반식에서

B, X, Z 및 A는 전술한 바와 같고

E는 아미노 또는 -N=C=Φ 그룹(여기에서 Φ는 산소 또는 황)이며

Y는 할로겐이고

Y'는 할로겐 또는 알콜의 활성에스테르의 잔기이며

H-B (Ⅸ)

상기 일반식에서

B는 -S-Het로서 Het는 전술한 바와 같다.

일반식(Ⅱ), (Ⅳ), (Ⅵ) 및 (Ⅷ)의 화합물에서 X가 유리카복시그룹인 경우 카복시그룹은 필요에 따라 반응을 수행하기 전에 통상의 방법으로 보호시킬 수 있다. 보호그룹은 펩타이드 합성에 통상으로 사용되는 그룹으로 예를 들면, 3급-부틸, 벤즈히드릴, P-메톡시벤질 및 p-니트로벤질이다. 반응이 완결되면 보호그룹은 기지의 방법 예를 들어 완화한 산가수분해반응으로 제거시킨다.

일반식(Ⅱ) 화합물의 반응성 유도체는 예를 들어 아민염, 실릴에스테르이고 X가 카복시일 때는 금속염이다.

일반식(Ⅲ) 화합물의 반응성 유도체는 예를 들어 아실라이드, 무수물 또는 혼합 무수물, 아미드 아지드, 활성 에스테르 또는 예를 들어 알칼리 또는 알칼리토금속, 암모니아 또는 유기염기와 함께 형성시킨 염 등이다.

일반식(Ⅴ), (Ⅵ) 및 (Ⅸ) 화합물의 반응성 유도체는 이들의 염 예를 들어 알칼리 또는 알칼리토금속 염들이 바람직하다.

Y 또는 Y'가 할로겐일 때, 염소 또는 브롬인 것이 바람직하고 Y'가 알콜의 활성에스테르 잔기일 때 -0-메틸 또는 -0-토실기가 바람직하다.

일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 일반식(Ⅲ) 또는 이의 반응성 유도체와의 반응은 실온에서 또는 냉각시키면서, 예를 들어 아세톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌클로라이드 디메틸 포름아미드 등의 적당한 용매 중에서 필요에 따라, 예를 들어 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 트리알킬아민 같은 염기존재하에 수행한다.

일반식(Ⅲ) 화합물을 E가 아미노인 일반식(Ⅱ) 화합물의 유리산형태 또는 염형태와 반응시킬 때, 이 반응은 예를 들어 N, N'-디사이클로헥실카보디이미드 같은 축합제 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.

일반식(Ⅳ) 화합물 또는 이의 염과 일반식(Ⅴ) 화합물 또는 이의 반응성 유도체(예, 염)와의 반응은 약 -30℃ 내지 60℃ 사이의 온도에서 바람직하게 수행되며, 예를 들어, 아세톤, 클로로포름메탄올, 에탄올, 메틸렌클로라이드 및 물 같은 적당한 용매중에서, 예를 들어 수산화나트륨 또는 칼륨, 탄산나트륨 및 트리에틸아민 같은 무기 또는 유기염기 존재하에 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.

일반식(Ⅴ) 화합물에서 -SH 그룹이 염화되지 않은 경우, 예를 들어 탄산알칼리, 수산화알칼리 또는 트리에틸아민 같은 염기 존재하에 이 반응을 수행하는 것이 바람직하다.

일반식(Ⅵ) 화합물 또는 이의 반응성 유도체(예, 알칼리염)와 일반식(Ⅵ) 화합물간의 반응은 무기염기 존재하의 수성매질중에서나 또는 유기용매중에서, 바람직하기로는 예를 들어 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디옥산 같은 무수유기 용매중에서 유기염기 존재하에, 약 -20℃ 내지 50℃ 사이의 반응온도에서 수행한다.

일반식(Ⅵ) 화합물 또는 이의 염과 일반식(Ⅶ) 화합물 또는 또는 이의 반응성 있는 유도체(예, 알칼리염)간의 반응은 예를 들어 에탄올, 디메틸포름아미드, 디옥산, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 같은 불활성유기용매 중에서 바람직하게 수행되며, 일반식(Ⅷ) 화합물의 염이 사용될 때, 즉 예를 들어 일반식(Ⅷ) 화합물에서 X가 염화된 그룹일 때, 물 또는 물과 혼합할 수 있는 용매 또는 아세톤, 에탄올 디옥산 및 테트라하이드로푸란 같은 유기용매와 물과의 혼합용매가 바람직하게 사용된다. 반응온도는 약 5℃ 내지 70℃ 사이이고 pH는 약 5내지 7.5이다. 필요에 따라 예를 들어 인산 또는 아세트산 나트륨 같은 완충액이 사용된다. 일반식(Ⅷ) 화합물에서 X가 염화된 카복시 그룹일 때, 염화시약은 알칼리 또는 알칼리토금속의 하이드록사이드가 바람직하다.

일반식(Ⅰ) 화합물의 임의의 염화 및 염을 임의로 유리화합물로 전환시키는 반응은 통상의 방법, 예를 들어 이미 유기화학분야에 알려진 방법으로 수행한다.

이러한 임의의 전환반응, 예를 들어 X가 카복시인 일반식(Ⅰ) 화합물의 에스테르화는 카복시그룹이 유리형태이거나 염화된 형태인 일반식(Ⅰ) 화합물을, 예를 들어 디옥산, 아세톤 같은 유기용매와 물의 혼합 용매중에서 또는 아세톤, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 에틸렌클로라이드, 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드 같은 유기용매중에서, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 트리에메암모늄 형태의 적당한 할로겐화물과 반응시켜 수행하며 반응온도는 약 -20℃ 내지 약 80℃ 범위이다.

또한 X가 에스테르화된 카복시그룹인 구조식(Ⅰ) 화합물은 예를 들어 염산같은 무기산 또는 수산화나트륨 또는 칼륨 같은 무기염기를사용하여 유기화학분야에 알려진 방법으로 검화시킬 수 있다.

E가 아미노인 일반식(Ⅱ) 화합물은 예를 들어 7-아미노-세팔로스포란산 또는 이의 염을 문헌에 기재된 반응조건하에 일반식(Ⅶ) 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

E가 -N=C=Φ인 일반식(Ⅱ) 화합물은 예를 들어 E가 아미노인 일반식(Ⅱ) 화합물을 염산 수용체 존재하에 기지의 방법으로 포스겐 또는 티오포스겐과 반응시켜 제조할 수 있다.

일반식(Ⅲ) 화합물은 다음 방법중의 한 가지 방법으로 제조할 수 있다.

1) 다음 일반식(Vlla)의 화합물을 일반식(Ⅹ)의 화합물과 반응시키거나 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(XI)의 화합물과 반응시켜 제조하거나

Z-A-Y＂ (Vlla) HS-CH₂-COOR (X) Y-CH₂-COOR (XI)

상기 일반식에서

Z, A와 Y는 전술한 바와 같고

Y＂는 할로겐(염소 또는 브롬이 바람직함) 또는 토실 또는 메실이고

R는 수소 또는 C₁-C₆알킬로서, 에틸 또는 3급-부틸이 바람직하며, R이 C₁-C₆알킬일 때 반응생성물은 기지의 방법으로 검화시킨다.

일반식(Ⅴ) 화합물과 일반식(XI) 화합물의 반응이나 일반식(Vlla) 화합물과 일반식(Ⅹ) 화합물의 반응은 물 또는 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르벤젠 같은 유기용매 또는 이들 유기용매중의 어느 하나와 물과의 혼합용매중에서, R이 수소일 경우에는 염기 약 2 내지 2.5당량 존재하에 R이 C₁-C₆알킬일 경우에는 염기 약 1 내지 1.5당량 존재하에, 약 -10℃ 내지 25℃ 사이의 온도에서 수행한다. 적당한 염기는 예를 들어 수산화나트륨, 중탄산나트륨 또는 트리에틸아민이다.

일반식(Vlla) 및 (Ⅴ) 화합물에서 A가 시스-CH=CH-일 경우에는, A가 시수-CH=CH-인 일반식(Ⅱ) 화합물이 얻어지며, 반대로 일반식(Vlla) 및 (Ⅴ) 화합물에서 A가 트랜스-CH=CH-일 경우에는 A가 트랜스 -CH=CH-인 일반식(Ⅲ) 화합물이 얻어진다.

2) 일반식(Ⅹ) 화합물과 일반식(XII)의 화합물을 반응시켜 A가 -CH=CH-(시스 또는 트랜스)인 일반식(Ⅲ) 화합물을 제조한다.

Z-C≡CH (XII)

일반식(Ⅹ) 화합물과 일반식(XII) 화합물을, 예를 들어 트리에틸아민 중탄산알칼리, 수산화알칼리 같은 염기를 당량비로 존재시킨 산성용매중에서, 바람직하기로는 예를 들어 물 또는 지방족 알콜(예, 에탄올) 같은 수성산성용매중에서, 저온 바람직하기로는 약 0℃로 하여 반응시키면 A가 시스-CH=CH-인 일반식(Ⅲ) 화합물이 얻어진다.

이와 동일한 반응을 동일한 염기존재하에 실온보다 높은 온도에서 산촉매(예, 염산) 또는 과량의 티올레이트 음이온을 사용하여 동일한 용매중에서 수행하는 경우, A가 시스-CH=CH-와 트랜스 -CH=CH-의 혼합물인 일반식(Ⅲ) 화합물이 얻어진다.

수득한 이성체는, 기하학적 이성체를 분리하기 위해 유기화학분야에서 사용되는 통상의 방법 예를 들어 물 또는 저급 지방족알콜(예, 에탄올) 같은 용매에서 분별결정시키거나 크로마토그라피를 사용하여 분리시킬 수 있다.

또한 Z가 시아노인 일반식(Ⅲ) 화합물은 Z가 카바모일인 일반식(Ⅲ) 화합물을 디메틸포름아미드와 에틸에테르의 혼합물, 사염화탄소, 트리에틸아민, N, N'-디사이클로헥실 카보디이미드 같은 유기용매중에서, 오염화인, 옥시염화인 또는 트리에킬포스핀 같은 탈수제로 처리하거나 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 디메틸설폭사이드로 구성된 그룹에서 선택한 편리한 유기용매중에서 약 30 내지 120℃로 가열시켜서 제조할 수 있다.

일반식(Ⅳ) 화합물은 일반식(Ⅱ) 화합물을 R이 수소인 일반식(XI) 화합물 또는 이의 할라이드나 반응성 있는 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.

일반식(Ⅱ) 화합물과 R이 수소인 일반식(XI) 화합물 또는 이의 할라이드나 반응성 있는 유도체간의 반응은 아세톤, 디옥산 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디메틸포름아미드와 같은 수성 또는 무수 유기용매중에서, 수산화나트륨 또는 트리에틸아민 같은 유기 또는 무기염기 존재하에서, 약 -10℃ 내지 25℃ 사이의 온도에서 바람직하게 수행된다. 예를 들어 산할로겐화물, 무수물 또는 혼합 무수물, 아지드, 아미드, 활성에스테르 및 염들이 R이 수소인 일반식(XI) 화합물의 반응 유도체로서 사용될 수 있다.

일반식(Ⅵ) 화합물은 예를 들어 일반식(Ⅱ) 화합물을 일반식(Ⅱ) 화합물과 일반식(Ⅲ) 화합물을 반응시킬 때 사용되는 조건과 유사한 반응조건으로 하여, R이 수소인 일반식(Ⅹ) 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.

일반식(Ⅷ) 화합물은 예를 들어 7-아미노-세팔로스포란산 또는 이의 염을 일반식(Ⅱ) 화합물과 일반식(Ⅲ) 화합물을 반응시킬 때 사용하는 조건과 유사한 반응조건으로 하여, 일반식(Ⅲ) 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

일반식(Ⅴ), (Ⅵ), (Vlla), (XI) 화합물뿐만 아니라 일반식(Ⅹ), (XI), (XII) 화합물은 기지의 화합물을 출발물질로 하여 기지의 방법으로 쉽게 제조할 수 있거나 또는 각각, 이들은 이미 문헌성에 기재된 기지의 화합물이다.

본 발명에 따른 화합물들은 인체내 또는 동물에서의 그람양성 및 그람음성균에 대해 아주 높은 항균력을 나타내므로, 이러한 균에 의해 야기된 감염증 즉, 호흡기관감염(예, 기관지염, 기관지폐염, 늑막염), 간담즙성 및 복부감염(예, 담낭염, 복막염), 혈액 및 맥관감염(예, 패혈증), 요도감염(예, 신우신장염, 방광염), 부인감염(예, 자궁경관염, 자궁내막염) 및 이비인후감염(예, 이염, 부비강염, 이하선염)에 대해 사용할 수 있다.

다음 표에는 본 발명에 따른 화합물 K11457, K13011, K13101 및 K13107과 기지의 화합물인 K9227 및 K10299(이들은 영국특허 제1,478,055호에 기재된 것중에 가장 활성이 큰 화합물임) 및 세파졸린, 세파만들의 그람음성균 및 그람양성균에 대한 최소억제농도(MIC ㎍/ml)를 비교하여 나타내었다.

[표(MIC ㎕/ml)

세파졸린=7-(1-(1H)-테트라졸릴아세트아미도)-3-〔2-(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸릴)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산

세파만톨=7-D-만델아미도-3-{{(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오]-메틸}-3-세펨-4-카복실산

K9227=7-〔시아노메틸-티오)-아세트아미도〕-3-〔2-(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸릴)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산

K10299=7-〔(시아노메틸-티오)-아세트아미도〕-3-〔5-(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산

K11457=7-〔β-카복스아미도-에틸렌(트랜스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산

K13031=7-〔β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-3-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산

K131이=7'-[β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미드]-3-[(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-3-세펨-4-카복실산

K13107=7-〔β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산

표에서 알 수 있듯이 본 발명에 따른 화합물은 그람 양성균에 대해 활성이 있을 뿐만 아니라 그람 음성균에 대해서도 매우 고도의 항균력을 나타내므로, 그람음성균에 의한 감염 예를 들어 요도감염 및 호흡기관감염을 치료하는 데에 본 발명의 화합물이 기지의 화합물보다 훨씬 유용하다.

특히, 화합물 K13101은 스타필로코키균에 대해 세파졸린의 2배, 스트렙토코키(디플로코키 포함)에 대하여는 세파졸린의 4.2배, 그람음성균에 대하여는 세파졸린의 9.6배의 활성을 나타낸다는 것을 표에서 알 수 있다.

또한 화합물 K13101을 세파졸린과 비교하기 위해 콜렙시엘라, 대장균, 프로테우스 미타빌리스 및 프로테우스 불가리스 등으로 구성된 60종류의 그람음성균주에 대해 시험한 결과, 화합물 K13101은 언제나 세파졸린보다 활성이 높은 것으로 나타났다. 해모필루스 인플루엔자(그람음성균, 7종에 시험)에 대해 화합물 K13101은 세파졸린보다 약 6배나 강한 활성을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물은 인체 또는 동물에게 여러 가지 제제형태로 투여할 수 있는데 예를 들어 정제, 캡슐제, 적하제 또는 시럽제, 형태로 경구투여하거나, 좌제형태로 직장투여하거나, 용액 또는 현탁액 형태로 정맥내 또는 근육내에 비경구 투여하거나(응급상황에는 정맥내 투여가 바람직함), 에어로졸형태 또는 분무제용 용액형태로 하여 흡입시키거나, 좌약형태로 질내 투여하거나 또는 로숀, 크림, 연고제형태로 국소적으로 사용한다. 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 약학적 또는 수의학적 조성물은 다른 세파로스포린 제제에 사용되는 통상의 담체 및/또는 희석제를 사용하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 통상의 담체 또는 희석제는 예를 들어 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물성유, 셀룰로드 등과 같은 것이 있다. 일일 투여량은 체중 1kg당 약 1내지 100mg이며, 동물종류에 따른 정확한 투여량은 치료대상의 연령, 체중, 상태 및 투여횟수, 투여경로에 따라 결정한다. 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 투여방법은 비경구 투여이며, 이런 경우에 성인에게 투여되는 화합물의 1회 투여량은 약 100내지 200mg 바람직하기로는 약 15mg으로, 예를 들어 근육내 주사용으로는 멸균수, 리도케인염산염 용액에, 정맥내 주사용으로는 멸균수, 생리적 식염수, 텍스트로즈용액 또는 통상의 정맥용 용액 또는 전해질 같은 적당한 용매에 녹여 1일 1내지 4회 투여한다.

또한 본 발명 화합물은 예방용 항균제제 예를 들어 세척용 조성물 또는 피부소독용 조성물로 하여 사용할 수 있는데 예를 들면 본 발명에 따른 화합물을 통상의 세척용 또는 분무용 불활성무수 또는 수성 담체에 0.2 내지 1%(중량)농도로 용해시키거나 현탁시켜 사용한다.

본 발명에 따른 화합물은 또 동물사료에 영양공급원으로서 유용하다.

화합물들이 용매와 결합되어 있기 때문에 융점을 측정하기가 어려운 몇몇의 경우에는 융점을 기재한 후 ＂분해＂라는 단어를 첨가하였다.

I.R. 스펙트럼은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 125 분광기를 사용하여 고체형태로 측정하였으며 U.V. 스펙트럼은 보쉬-롬(Bausoh-Lomb) 장치를 사용하여 pH 7.4의 인산염 완충용액중에서 측정하였다.

N.M.R 스펙트럼은 용매로서 디메틸설폭사이드(DMSO), 내부 기준물질로서 테트라메틸실란((CH₃)₄Si)을 사용하여 비라이언(Virian) HA-100분광기에서 측정하였다.

다음 실시예로서 본 발명을 상술하나 이 실시예들이 본 발명을 제한하지는 않는다.

[실시예 1]

120ml의 무수 아세톤에 2.88g의 β-시아노-에틸렌(트랜스)-티오-아세트산과 2.8g의 트리에틸아민을 녹인 용액에 N-메틸모르폴린 몇 방울을 가해준다. 이 혼합물을 -10℃로 냉각한 후, 30ml의 무수 아세톤에 2.44ml의 피발로일 클로라이드 녹인 것을 교반하여 첨가한 후 -10℃에서 30분간 교반하고 -20℃로 냉각된, 240ml의 50% 아세톤에 6.56g의 7-아미노-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산과 2.8ml의 트리에틸아민을 녹인 용액을 30분 후에 가한다. 이 혼합물을 -20℃에서 1시간동안 교반한 후 실온에서 2시간 동안 교반한다. 아세톤을 진공상태에서 증발시킨다. 잔류물을 물에 취하고 에틸아세테이트로 층분리시킨 후 혼액의 pH를 40% 인산을 사용하여 2.5로 맞춘다. 여관한 후 에틸아세테이트를 분리해내고 유기층을 물로 세척한 후 황산나트륨으로 탈수시키고 증발시켜 용적을 적게 한다. 에틸 에테르를 여과한 후 고체물질에 가하고 에틸 에테르와 함께 교반한다. 고체물질을 다시 여과하여 5.4g(수율 60%)의 7-〔β-시아노-에틸렌(트랜스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산을 얻는다. 융점 118 내지 120℃(분해)

원소분석 : C₁₅H₁₅N₇O₄S₃

계산치 : C39.80 H3.33 N21.60 S21.20

실측치 : 39.83 3.42 21.31 20.87

UV(pH7.4인 인산염 완충액)

λmax=267mμ;

=411

T.L.C. Rf=0.55(클로로포름/메탄올/포름산=160 : 40 : 20)

I.R.(KBr):ν(C≡N) 혼성결합 2200㎝^-1, ν(C=O) β-락탐 1775㎝^-1, ν(C=O) 2급 아미드 1670㎝^-1

N.M.R. : ppm(DMSO-d₆)

3.73(4H, 브로드 -S, -S-CH₂-CO 및 2-CH₂)

3.94(3H, s, CH₃-N)

4.33(2H, g, 3-CH₂)

5.11(1H, d, 6-H)

5.64(1H, d, NC-CH=)

5.7(1H, d-d, 7-H) J_6H-7H=4.5Hz

7.82(1H, d, =CH-S) J_CH=_CH(트랜스)=16Hz

9.28(1H, d, -CONH) J_7H-_NH=8Hz

출발물질로 사용한 β-시아노-에틸렌(트랜스)-티오-아세트산은 다음과 같은 방법에 의해 제조된다.

[방법 A]

50ml의 물에 2.1ml의 70% 티오글리콜산과 5.6ml의 트리에틸아민을 녹인 용액을 +5℃로 냉각시키고 7ml의 테트라하이드로푸란에 1.73g의 트랜스-β-아크릴로니트릴을 녹인 용액을 적가한다. 이 혼합물을 30분간 실온에서 교반하고 20% 황산으로 산성화한다. 얻어진 침전을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 포화염화나트륨 용액으로 세척한 후 황산나트륨으로 탈수하고 목탄으로 처리하고 얻어진 오일상 물질을 증발, 고화시켜 2.5g(수율 88%)의 β-시아노-에틸렌(트랜스)-티오-아세트산을 얻는다.

융점 : 81 내지 86℃

원소분석 : C₅H₅NO₂S

계산치 : C41.94 H3.52 N9.78 S22.39

실측치 : 41.81 3.57 9.71 22.31

IR(KBr):ν(C≡N) 혼성결합 2220㎝^-1,ν(C=O) 산 1720㎝^-1, ν(C=C) 혼성결합 1575㎝^-1, ν(C-H)-C=C 트랜스 930㎝^-1

N.M.R.(DMSO-d₆) : 5.56 δ(d, NC-CH=), 7.78δ(d, =CH-S), J_CH=_CH(트랜스)=16Hz

[방법 B]

50ml의 물에 0.5ml의 70% 티오글리콜산과 0.84ml의 중탄산나트륨을 녹인 용액에 1.09g의 β-토실-아크릴로니트릴을 교반하여 가해준다. 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고 여과한다. 용액을 20% 황산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 탈수하고 증발 건조시켜 0.65g(수율 91%)의 β-시아노-에틸렌(트랜스)-티오-아세트산을 얻는다. 디사이클로헥실 아민염을 생성시켜 정제하여 방법 A)에 따라 제조한 생성물과 같은 생성물을 얻는다. 출발물질로 사용된 β-토실-아크릴로니트릴은 기지의 방법에 따라 P-톨루엔설핀산의 나트륨염과 β-클로로-아크릴로니트릴을 디옥산, 물 및 붕산의 혼액중에서 반응시켜 제조한다.

[실시예 2]

β-시아노-에틸렌(트랜스)-티오-아세트산을 7-아미노-3-〔(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산과 실시예 1에 따라 반응시켜 7-〔β-시아노-에틸렌(트랜스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1, 6, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산을 얻는다.

수율 : 68%, 융점 : 100℃(분해)

원소분석 : C₁₅H₁₃N₅O₄S₄

계산치 : C39.54 H2.87 N15.73 S28.15

실측치 : 3.66 2.91 15.25 28.05

UV(pH 7.4인 인산염 완충액)

λmax=267mμ;

=569.8

T.L.C : Rf =0.54(클로로포름 : 메탄올 : 포름산=160 : 40: 20)

I.R.(KBr):ν(C≡N) 혼성결합 2215㎝^-1, ν(C=O) β-락탐 1775㎝^-1, ν(C=O) 2급 아미드 1675㎝^-1

[실시예 3]

80ml의 무수 아세톤에 1.44g의 β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트산과 1.4ml의 트리에틸아민을 녹인 용액에 n-메틸모로폴린 몇 방울을 가해준다. 용액을 0℃로 냉각한 후, 20ml의 무수 아세톤에 피발로일클로라이드를 녹인 용액을 교반하며 가해준다. 혼액을 30분간 0℃에서 교반한 후 160ml의 50% 아세톤에 3.28g의 7-아미노-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산과 1.4ml의 트리에틸아민을 첨가한다. 부가를 마친 후 용액을 0℃에서 1시간동안 교반한 후 실온에서 2시간동안 교반한다. 아세톤을 진공상태에서 증발시킨다. 잔사를 물에 취하고 에틸아세테이트로 세척한다. 층분리시킨 후 수층을 에틸아세테이트로 분리해내고 20% 황산으로 pH를 2로 맞춘다.

잔사를 여과해내고 유기층을 분리시키고 무수 황산나트륨으로 탈수하고 용적이 소량이 되도록 증발시킨다. 잔사를 에틸 에테르에 취하고 7-〔β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세셈-4-카복실산(2.7g, 수율 60%)을 얻는다.

융점 : 113 내지 115℃(분해)

원소분석 : C₁₅H₁₅N₇O₄S₃

실측치 : C39.78 H3.43 N21.40 S20.78

계산치 : 39.80 3.33 21.60 21.20

U.V.(pH 7.4인 인산염 완충액) : λmax=273mμ;

=463

T.L.C : Rf = 0.60(클로로포름 : 메탄올 : 포름산 = 160: 40: 20)

I.R.(KBr):ν(C≡N) 혼성결합 2210㎝^-1, ν(C=O) β-락탐 1775㎝^-1, ν(C=O) 아미드 1680㎝^-1, ν(C-N)+δ(N-H) 2급 아미드 1540㎝^-1

N.M.R : ppm(DMSO-d₆) 5.10(1H, d, 6-H)

3.68(2H, g, 2-CH₂) 5.63(1H, d-d, 7-H)

3.73(2H, S, -S-CH₂-CO) 5.72(1H, d, NC-CH=)

3.94(3H, S, CH₃-N) 7.63(1H, d, =CH-S) J_CH=_CH(시스)=11Hz

4.31(2H, g, 3-CH₂) 9.2(1H, d, -CONH)

출발물질로 사용하는 β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트산은 다음과 같이 제조한다.

디메틸포름아미드/에틸에테르(3 : 2 : 100ml)에 4g의 β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트산을 녹인 용액을 0℃로 냉각하고, 5.2g의 오염화인을, 교반하며 8 내지 10℃를 유지하며 첨가한 후 0 내지 10℃에서 2시간동안 교반한다.

용액을 얼음에 붓고 에테르층을 분리해내고 수층을 에틸아세테이트(4×50ml)로 4회 추출한다. 추출물을 합하고 황산나트륨으로 탈수한 후 40℃ 이하에서 증발 건조하여 황색 오일상 물질을 얻으며 이를 10ml의 메탄올에 용해시킨다. 생성된 용액에 화학적 당량의 디사이클로헥실아민을 가하여 β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트산의 디사이클로헥실아민염의 침전을 얻으며 이를 에틸에테르로 반복하여 세척한다(융점 180 내지 183℃), 이 염을 물/에틸아세테이트(5 : 7 : 120ml)에 5℃에서 용해시키고 이 용액을 10ml의 40% 인산을 적가하여 산성화시킨다. 생성된 용액을 에틸아세테이트로 3회 추출하고 합한 유기추출물을 포화염화나트륨수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 탈수하고 진공상태에서 증발 건조시켜 β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트산(2.76g; 수율 77%, 융점=90 내지 92℃)을 얻는다.

원소분석 : C₅H₅NO₂S

계산치 : C41.94 H3.52 N9.78 S22.39

실측치 : 41.70 3.63 9.64 22.25

I.R(KBr) : ν(C≡N) 혼성결합 2220㎝^-1, ν(C=O) 산 1720㎝^-1

N.M.R(DMSO-d₆) : 5.4 δ(d, NC-CH=), 7.4 δ(d, =CH-S) J_CH=_CH(시스)=10Hz

[실시예 4]

β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트산을 7-아미노-3-〔(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산과, 실시예 3에 따라 반응시켜 7-〔β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸〕-3-세셈-4-카복실산(63%)을 얻는다.

융점 93 내지 95℃(분해)

원소분석 : C₁₅H₁₃N₅O₄S₄

계산치 ; C39.54 H2.87 N15.37 S28.15

실측치 : 39.33 2.94 15.22 27.93

U.V.(pH 7.4인 인산염 완충액)

λmax=273mμ;

=504

T.L.C Rf=0.56(클로로포름 : 메탄올 : 포름산 = 160 : 40 : 20)

I.R.(KBr):ν(C≡N) 혼성결합 2220㎝^-1, ν(C=O) β-락탐 1775㎝^-1, ν(C=O) 2급 아미드 1715㎝^-1, ν(C-N)+δ(N-H) 2급아미드 1540㎝^-1

[실시예 5]

β-시아미-에틸렌(시스)-티오-아세트산을 7-아미노-세팔로스포란산과 실시예 3에 따라 반응시켜 7-〔β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도-세파로스포란산(수율 70%)을 얻는다. 융점 132 내지 134℃(분해)

원소분석 : C₁₅H₁₅N₃O₆S₂

계산치 : C45.32 H3.80 N10.57 S16.13

실측치 : 45.15 3.93 10.33 15.99

[실시예 6]

아세토니트릴/디메틸포름아미드(2 : 1 ; 60ml)에 0.81g의 β-카복스아미도-에틸렌(트랜스)-티오-아세트산을 녹인 용액에 0.7ml의 트리에틸아민과 2방울의 N-메틸포르폴린을 첨가한다. 이 혼합물을 -5℃로 냉각하고 10ml의 무수 아세토니트릴에 0.61ml의 피발로일클로라이드를 녹인 용액을 교반하며 적가한다. 30분간 -5℃에서 교반한 후 아세토니트릴/물(1 : 1; 70ml)에 1.64g의 7-아미노-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산과 0.7ml의 트리에틸아민을 녹인 용액을 0℃를 유지하며 적가한다.

이 혼합물을 0℃에서 1시간, 실온에서 2시간동안 교반하고 증발 건조시키고 잔사를 물로 취하여 에틸아세테이트층 분리한 후 40% 인산을 첨가하여 pH를 2.5로 조절한다. 잔사를 여과하고 에틸아세테이트를 분리한 후 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨으로 탈수하고 진공상태에서 증발 건조시킨다. 이렇게 얻어진 조생성물을 메탄올/아세톤(1 : 1; 15ml)에 녹이고 200ml의 에틸 에테르에 적가해준다. 2시간동안 교반하고 여과하여 7-〔β-카복스 아미도-에틸렌(트랜스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산을 얻는다.

수득량 : 1.18g(50%); 융점 : 146 내지 150℃(분해)

원소분석 : C₁₅H₁₇N₇O₅S₃

계산치 : C38.2 H3.63 N20.79 S20.4

실측치 : 38.44 3.71 20.68 20.03

U.V.(pH 7.4인 인산염 완충액) : λmax=270mμ;

=471

T.L.C ; (Rf=0.35(클로로포름 : 메탄올 : 포름산 = 160 : 20 : 20)

IR(KBr):ν(C=O) β-락탐 1780㎝^-1, ν(C=O) 산 1670㎝^-1, ν(C-N)+δ(N-H)2급아미드 1560㎝^-1

출발물질로 사용한 β-카복스아미도-에틸렌(트랜스)-티오-아세트산을 다음과 같이 제조한다.

20ml의 2N 수산화나트륨에 2.12ml의 70%의 티오글리콜산을 녹인 용액에 2.11g의 트랜스-β-클로로-아크릴아미드를 +5℃에서 소량씩 가해준다. 생성된 용액을 실온에서 3시간동안 교반하고 에틸 아세테이트로 세척한 후 에틸아세테이트를 분리해내고 수층을 20% 황산으로 산성화시켜 β-카복스아미도-에틸렌(트랜스)-티오-아세트산(1.16g; 융점 190℃)를 수득한다.

원소분석 : C₅H₇NO₃S

계산치 : C37.25 H4.37 N8.69 S19.89

실측치 : 37.19 4.35 8.60 19.78

IR(KBr):ν(N-H)NH₂그룹 3420, 3290㎝^-1, ν(C-O) 산 1690㎝^-1, ν(C-H) C-C(트랜스) 940㎝^-1

N.M.R(DMSO-d₆) : 5.9δ(d, -CO-CH=), 7.63(d, =CH-S), Jch=ch (트랜스)=15.5Hz

[실시예 7]

β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트산을 7-아미노-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실과 실시예 6에 따라 반응시켜 7-〔β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산(65%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₇N₇O₅S₃

계산치 : C38.20 H3.63 N20.79 S20.40

실측치 : 38.35 3.72 20.43 20.17

U.V(pH 7.4인 인산염 완충액) λmax=277mu;

=409

T.L.C. : Rf=0.30(클로로포름 : 메탄올 : 포름산 = 160 : 40 : 20)

IR(KBr):ν(C=O) β-락탐 1775㎝^-1, ν(C=O) 혼성된 아미드 1650㎝^-1, ν(C-N)+δ(N-H) 2급아미드 1540㎝^-1

출발물질로 사용한 β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트산은 다음과 같이 제조한다.

20ml의 물에 6.9g의 프로피올아미드를 녹인 용액에 18.9ml의 20% 수산화나트륨에 10ml의 70% 티오글리콜산을 녹인 용액을 0℃에서 교반하며 첨가한다. 용액을 0℃에서 다시 1시간동안 교반한 후 실온에서 1시간동안 교반한다. 교반종말시 용액을 화학적 당량의 70% 과염소산과 함께 교반하여 산성화시킨다. 5⁰내지 0℃로 냉각한 후 침전된 고체물질을 여과하고 45ml의 물에 취하여 10분간 교반하고 다시 여과한 후 건조시킨다. 12.6g의 β-카복스아미도-에틸렌(시스)-티오-아세트산과 β-카복스아미도-에틸렌(트랜스)-티오-아세트산(9:1)의 혼합물을 얻는다. 이 두 가지 산은 물에 대한 용해도가 같으므로 이 혼합물을 물과 혼합, 교반하여 모든 트랜스-이성체를 용해시키고 시스-이성체의 약 8/9이 용해되지 않은 채로 남아 있도록 할 수 있다(정제과정은 박층크로마토그라피(아세톤/물/아세트산 = 180/10/10)로 조절할 수 있음) : 예를 들어 3회 세척(50ml씩의 물로 2회, 그 후에 100ml의 물로 1회)하여 10.9g의 순수한 시스-이성체(수율 72%)를 얻는다. 융점 : 180 내지 181℃

원소분석 : C₅H₇NO₃S

계산치 : C37.25 H4.47 N8.69 S19.89

실측치 : 37.22 4.37 8.66 20.00

IR(KBr):ν(N-H)-NH₂그룹 3450, 3210㎝^-1, ν(C=0) 산 1685㎝^-1, ν(C-0) 아미드 1625㎝^-1

NMR(DMSO-d₆) : 3.43δ(S, -S-CH₂-), 5.94 δ(d, -CO-CH), 6.97 δ(d, -CH-S), 7.16 δ(d, -CONH₂), 12.00 δ(브로드-S, OH), J CH=CH(시스)=10

[실시예 8]

실시예 6과 같은 방법으로, 그러나 출발물질로 β-카복스아미도-에틸렌(트랜스)-티오-아세트산 대신에 카복스아미도-에틸렌-티오-아세트산을 사용하여 7-(카복스아미도-에틸렌-티오-아세트아미도)-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-태오메틸〕-3-세펨-4-카복실산(수율 47%)을 얻는다. 화합물의 구조는 IR과 N.M.R 데이터에 의해 확인한다.

다음 화합물도 유사한 방법으로 제조한다.

7-(카복스아미도-에티닐렌-티오-아세트아미도)-세팔로스포란산,

7-(카복스아미도-에티닐렌-티오-아세트아미도)-3-〔(1, 3, 4-티아디아졸-2-일-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산

[실시예 9]

-10℃로 냉각한 60ml의 무수 아세톤과 1.24ml의 트리에틸아민에 1.2g의 시아노-에티닐렌-메르캅토-아세트산을 녹인 용액에, 16ml의 무수 아세톤에 1.7ml의 이소부틸 클로로포르메이트를 녹인 용액을 교반하여 첨가한다.

교반을 -10℃에서 30분간 계속한 후 혼액을 -30℃로 냉각한다. 120ml의 50% 아세톤에 2.8ml의 7-아미노-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산과 4ml의 트리에탈아민을 녹인 용액을 그 후에 가하고 생성된 혼액을 -20℃ 내지 -30℃에서 1시간동안 교반하고 이어서 -5℃ 내지 0℃의 온도에서 1시간동안, 그 후에 실온에서 3시간동안 교반한다. 아세톤을 여과하고, 진공상태에서 증발시키고 잔사를 200ml의 물에 취하고 에틸 에테르(2×100ml)로 추출한다. 층분리한 후 수층을 10% 염산을 사용하여 pH2.5로 맞추고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨으로 탈수한 후 소용적이 되도록 농축하고 사이클로헥산에 부어 7-(시아노-에티닐렌-티오-아세트아미도-3〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸)〕-3-세펨-4-카복실산을 수득한다. 이 화합물의 구조식은 미량원소분석, IR 및 NMR 데이터에 의해 확인한다.

유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.

7-(시아노-에티닐렌-티오-아세트아미도)-세팔로스포란산,

7-(시아노-에티닐렌-티오-아세트아미도)-3-〔(1, 3, 4-티아디아졸일-2-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산,

7-(시아노-에티닐렌-티오-아세트아미도)-3-〔(1-메틸-1, 3, 4-트리아졸-2-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산,

7-(시아노-에티닐렌-티오-아세트아미도)-3-〔(5-메틸-1, 3, 4-트리아졸-2-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산.

[실시예 10]

80ml의 무수 아세톤에 1.44g의 β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트산과 1.4ml의 트리에틸아민을 녹인 용액에 N-메틸모르폴린 몇 방울을 가해준다. 0℃로 냉각한 후 20ml의 무수 아세톤에 1.22ml의 피발로일 클로라이드를 녹인 용액을 교반하여 가해준다. 혼액을 0℃에서 30분 교반한 후 160ml의 50% 아세톤에 3.26g의 7-아미노-3-〔(1-메틸-1, 3, 4-트리아졸-2-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산과 1.4ml의 트리에틸아민을 녹인 용액을 가한다. 첨가를 마친 후 용액을 0℃에서 1시간동안 교반한 후 실온에서 2시간동안 교반한다. 아세톤을 진공상태에서 증발시키고 잔사를 물에 취하여 에틸아세테이트로 세척한다. 층을 분리한 후 수층을 에틸아세테이트층과 분리해낸 후 20% 황산으로 pH를 2로 조절한다. 잔사를 여과해 내고 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수하고 소용적이 되도록 증발시키고 잔사를 에틸 에테르로 처리한다. 여과하여 7-〔β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 3, 4-트리아졸-2-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산(2.5g, 수율 55%)을 수득한다.

융점 : 125 내지 120℃(분해)

원소분석 : C₁₆H₁₆N₆O₄S₃

계산치 : C42.50 H3.56 N18.60 S21.20

실측치 : 42.77 3.96 18.27 26.87

UV(pH 7.4인 인산염 완충액) λmax=267mμ;

=458

TLC : Rf = 0.32(클로로포름/메탄올/포름산 = 160;40/20)

IR(KBr):ν(C-N) 혼성결합 2215㎝^-1, ν(C=O) β-락탐 1775㎝^-1, ν(C=O) 2급아미드 1675㎝^-1

유사한 방법으로 다음 화합물을 얻는다.

7-〔β시아노-에틸렌(트랜스)-티오아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 3, 4-트리아졸-2-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산,

융점 : 127 내지 131℃(분해)

원소분석 : C₁₆H₁₆N₆O₄S₃

계산치 : C42.60 H3.56 N18.60 S21.20

실측치 : 42.82 3.67 18.33 20.73

UV(pH 7.4인 인산염 완충액) : λmax=267mμ;

=444;

T.L.C : Rf=0.28(클로로포름 : 메탄올 : 포름산 = 160 : 40 : 20)

IR(KBr):ν(C-N) 혼성결합 2215㎝^-1, ν(C=O) β-락탐 1775㎝^-1, ν(C=O) 2급아미드 1675㎝^-1

7-〔β-시아노-에틸렌(트랜스)-티오아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 3, 4-트리아졸-2-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산,

원소분석 : C₁₆H₁₆N₆O₄S₃

계산치 : C42.50 H3.56 N18.60 S21.20

실측치 : 42.63 3.73 18.40 20.91

[실시예 11]

60ml의 50% 아세톤 수용액에 3.28g의 7-아미노-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산과 2g의 중탄산나트륨을 녹인 용액을 0℃로 냉각하고 30ml의 아세톤에 2.18g의 β-시아노-에틸렌(트랜스)-티오-아세트산 클로라이드(디메틸포름아미드에 옥살릴 클로라이드와 산을 0℃에서 반응시켜 얻음)을 녹인 용액을 교반하여 가해준다.

혼액응 20분간 0⁰내지 5℃에서 교반해준다. 아세톤을 증발시키고 에틸 아세테이트를 생성된 수용액에 가하고 그 후에 8% 염산으로 pH2로 산성화시킨다. 유기층을 물로 세척하고 탈수한 후 진공상태에서 증발시킨다. 잔사를 에틸 에테르로 처리하고 여과하여 2.3g의 7-〔β-시아노-에틸렌(트랜스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산을 얻는다.

융점 : 118 내지 120℃(분해)

이 화합물은 미량원소분석, UV, TLC, NMR 및 IR 데이터에 의하면 실시예 1의 화합물과 동일하다.

상기 실시예에서 언급한 화합물 외의 본 발명의 다른 화합물도 상기와 유사하게 제조한다.

[실시예 12]

50ml의 메틸렌클로라이드에 4.45g의 7-(브로모-아세트아미도)-3-〔(1-메틸-,1 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산을 녹인 용액에 2.8ml의 트리에틸아민을 가해준다. 실온에서 30분간 교반한다. 그후 0.85g의 트랜스-1-시아노-2-메르캅토-에틸렌을 가하고 혼액을 실온에서 6시간동안 교반한다. 수득된 침전을 여과하고 이 유기용액을 물로 세척하고 탈수한 후 진공상태에서 증발 건조시킨다.

잔사를 에틸 에테르로 처리하여 3.8g의 7-〔β-시아노-에틸렌(트랜스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-라트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산을 얻는다.

융점 : 118 내지 120℃(분해)

이 화합물은 미량원소분석, UV, TLC, IR 및 NMR 데이타에 의하면 실시예 1의 화합물과 동일하다.

상기 실시예에 언급한 화합물 외의 본 발명의 다른 화합물도 상기와 유사한 방법에 의해 수득된다.

출발물질로 사용되는 7-(브로모-아세트아미도)-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산은 브로모아세틸 브로마이드를 기지의 방법에 따라 7-아미노-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산과 반응시켜 제조한다.

[실시예 13]

70ml의 메틸렌 클로라이드에 4.22g의 7-(메르캅토-아세트아미도)-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산을 녹인 용액에 2.8ml의 트리에틸아민을 첨가한다. 혼액을 실온에서 30분간 교반한 후 15ml의 메틸렌 클로라이드에 0.87g의 트랜스-β-클로로아크릴로니트릴을 녹인 용액을 첨가한다. 4시간동안 실온에서 교반한 후 수득된 침전을 분리하고 유기층을 물로 세척하고 탈수한 후 진공상태에서 증발 건조시키고 잔사를 에틸에테르로 처리하여 3.6g의 7-〔β-시아노-에틸렌(트랜스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산을 수득한다. 융점 : 118 내지 120℃(분해)

이 화합물은 미량원소분석, UV, TLC, IR 및 NMR 데이타에 의하면 실시예 1의 화합물과 같다.

상기 실시에 언급한 화합물 외의 본 발명의 다른 화합물도 상기와 유사한 방법에 의해 수득된다.

[실시예 14]

40ml의 아세톤과 200ml의 pH 7의 인산염 완충액에 4.19g의 7-〔β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도〕-세팔로스포란산의 나트륨염을 녹인 용액에 1.3g의 5-메르캅토-1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸과 1.84g의 중탄산나트륨을 가하고 이 혼합물을 -60℃에서 6시간동안 교반한다. 냉각후 에틸아세테이트로 층분리시키고 10% 염산을 사용하여 pH2로 산성화한다. 이 두 층으로 된 용액을 여과하고 유기층을 분리한다.

수층을 10% 수산화암모늄으로 pH를 4.5로 맞추고 에틸아세테이트로 추출한 후 추출물을 물로 세척하고 발수시킨 다음 증발 건조시켜 7-〔β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산(수율 65%)을 수득한다.

[실시예 15]

50ml의 무수 테트라하이드로푸란에 1.44g의 β-시아노-에틸렌-(시스)-티오-아세트산을 녹인 용액에 2.1g의 디사이클로헥실카보디이미드를 가하고 실온에서 30분간 교반한다. 이 혼합물에, 테트라하이드로푸란/물(1 : 1 : 60ml)에 3.28g의 7-아미노-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산과 0.84g의 중탄산나트륨을 녹인 용액을 첨가한다. 3시간동안 실온에서 교반한 후 진공 상태에서 테트라하이드로푸란을 증발시키고 잔사를 물에 취하고 다시아클로헥실-우레아를 여과한다. 여액을 에틸아세테이트로 층분리시키고 20% 황산을 사용하여 pH 2.5로 산성화하고 유기층을 분리해내어 물로 세척한 후 소용적이 되도록 증발시킨 후 에틸 에테르를 가하여 고체물질을 얻고 이를 여과한 후 에틸 에테르와 함께 교반하여 7-〔β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산을 수득한다. 융점 : 113 내지 115℃(분해)

이 화합물은 미량 원소분석, UV, TLC, IR 및 NMR 데이타에 의하면 실시예 3 화합물과 같다.

상기 실시예에서 언급한 화합물 외의 본 발명의 다른 화합물도 상기와 유사한 방법으로 수득된다.

[실시예 16]

80ml의 물에 4.53g의 7-〔β-시아노-에틸렌(시스)-티오아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산을 현탁시킨 현탁액에 화학적 당량의 중탄산 나트륨을 가하여 이 화합물의 진 용액을 얻는다. 이 용액을 그후에 동결 건조시켜 7-〔β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도〕-3-〔1-(메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산의 나트륨염을 수득한다.

[실시예 17]

30ml의 에틸아세테이트에 1.13g의 7-〔β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산을 녹인 용액에 이소프로필 알코올내의 30% 나트륨 2-에틸-헥시노에이트용액 화학적 당량을 첨가한다. 실온에서 30분간 교반한 후 혼합물을 석유 에테르로 희석하고 수득된 침전을 여과하여 7-〔β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산의 나트륨 염을 수득한다.

[실시예 18]

40ml의 아세톤에 2.38g의 7-〔β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산의 나트륨염을 현탁시킨 현탁액에 0.4ml의 물내의 10% 요드화나트륨용액과 0.72ml의 클로로메틸 피발레이트를 가해준다.

이 현탁액을 3시간동안 가열, 환류시키고 5℃로 냉각한 후 고체물질을 여과하고 생성된 용액을 진공상태에서 증발시킨다. 오일상 잔사를 50ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 이 용액을 5% 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 물로 세척한 후 탈수하고 증발 건조시켜 7-〔β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실산의 피발로일옥시메틸 에스테르를 얻는다.

[실시예 19]

1 내지 2ml의 멸균 정제수 또는 멸균 생리식염수에 100 내지 500mg의 나트륨 7-〔β-시아노-에틸렌(시스)-티오-아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카복실레이트를 용해시켜 주사제용 약학적 조성물을 제조한다.

Claims (1)

1. 다음 일반식(Ⅱ) 화합물 또는 이의 반응성 유도체를 다음 일반식(Ⅲ)의 산 또는 이의 반응성 있는 유도체와 반응시키거나, 다음 일반식(Ⅳ) 화합물 또는 이의 염을 다음 일반식(Ⅴ) 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시키거나 다음 일반식(Ⅵ) 화합물 또는 이의 반응성 유도체를 다음 일반식(Ⅶ) 화합물과 반응시키거나, 다음 일반식(Ⅷ) 화합물 또는 이의 염을 다음 일반식(Ⅸ) 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시켜 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.

   

   상기 일반식에서

   Z는 시아노 또는 카바모일이고

   A는 트랜스 -CH=CH, 시스-CH=CH 또는 -C≡C- 이며

   B는

   

   또는 -S-Het로서 Het는 다음 그룹중의 하나이며

   

   여기서

   R은 수소 또는 메틸이고

   R₁과 R₂는 독립적으로 수소 또는 메틸그룹을 나타내며

   X는 유리상태의 또는 에스테르화된 카복시그룹이다.

   E는 아미노 또는 -N=C=Φ 그룹(여기에서 Φ는 산소 또는 황)이고

   Y는 할로겐이며

   Y'는 할로겐 또는 알콜의 활성 에스테르잔기이며

   H-B (Ⅸ)

   상기 일반식에서

   B는 -S-Het로서 Het는 전술한 바와 같다.