JPH10310578A - ３−フェニルピラゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 キサンチンオキシダーゼ阻害作用を有し、高
尿酸血症および痛風などの疾患の治療薬として有用な化
合物を提供することを目的とする。 【解決手段】 ３−（４−イソブトキシ−３−ニトロフ
ェニル）ピラゾール−５−カルボン酸などの３−フェニ
ルピラゾール化合物、その光学異性体もしくはその医薬
上許容しうる塩、またはカルボキシ基が生体内で加水分
解されうるアルコール残基とエステル結合した化合物が
上記目的に合致する化合物として見出された。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はキサンチンオキシダ
ーゼ阻害作用を有し、高尿酸血症および痛風の治療薬、
および活性酸素の発生に起因する障害に伴う種々の疾患
の治療薬または防御薬として使用しうる新規な３−フェ
ニルピラゾール化合物、その光学異性体もしくはその医
薬上許容しうる塩、またはカルボキシ基が生体内で加水
分解されうるアルコール残基とエステル結合した化合物
に関する。

【０００２】

【従来の技術】キサンチンオキシダーゼ阻害剤につい
て、たとえば以下のような特許出願が公開されている。
特開昭５７−８５３７９号にはキサンチンオキシダーゼ
阻害作用を有する３−フェニルイソチアゾール誘導体が
開示され、国際特許出願公開ＷＯ９２／０９２７９号に
はキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する２−フェニ
ルチアゾール誘導体が開示され、特開平６−２１１８１
５号にはキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する３−
フェニルイソチアゾール誘導体および３−フェニルイソ
キサゾール誘導体が開示されているが、それらの母核部
位における複素環が相違している。特開昭５９−９５２
７２号にはキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する１
−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピ
ラゾール−５−カルボン酸などの３−フェニルピラゾー
ル誘導体が開示されているが、その活性は強いものでは
なく、本発明の化合物とは３位フェニル基においてその
構造が相違しており、我々の見出した２つの置換基をフ
ェニル基上に有する３−フェニルピラゾール誘導体に関
する記述は見られない。また３−フェニルピラゾールカ
ルボン酸誘導体は特開昭５２−８７１６８号、および国
際特許出願公開ＷＯ９６／０１２５４号に記載されてい
るが、キサンチンオキシダーゼ阻害作用、高尿酸血症及
び痛風治療薬としての記載はない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】高尿酸血症およびこの
結果起こる痛風（急性関節炎）は中年男性に好発する疾
患であるが、近年食生活の変化に伴い老年者、若年者に
も同様の増加傾向があるといわれている。高尿酸血症の
治療薬には、尿酸排泄剤と尿酸合成阻害剤の２種類があ
り、高尿酸血症の病態により適宜選択される。尿酸排泄
剤としては、ベンズブロマロン、プロベネシッド、スル
フィンピラゾンが使用されており、尿酸合成阻害剤とし
て治療に用いられているのはアロプリノールのみであ
る。このアロプリノールはヒポキサンチンのアナログで
キサンチンオキシダーゼを阻害することにより尿酸の産
生を抑制し、血中の尿酸値を低下させる。しかしなが
ら、アロプリノールは皮疹、じん麻疹などの過敏症状、
腎および肝障害などの副作用を起こすことが知られてい
る。特に過敏症状においては、アロプリノールの代謝物
であるオキシプリノールなどが原因であるとの報告もあ
り〔ザ・アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン、
第７６巻、４７頁（１９８４）〕、ヒポキサンチン類似
の構造を有さない化合物であれば副作用を回避できる可
能性があると考えられる。これらのことから、ヒポキサ
ンチン類似ではない新規な構造を有し、キサンチンオキ
シダーゼ阻害作用を示す化合物は、副作用の少ない高尿
酸血症および痛風の治療薬として期待できる。本発明
は、強いキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有し、従来
の化合物と比べて副作用の少ない高尿酸血症および痛風
の治療薬を提供することを目的とする。ところで、活性
酸素の発生は多くの病態、すなわち各種の虚血灌流障
害、炎症性疾患、糖尿病、ガン、動脈硬化、神経疾患な
どとの関わりが指摘されている。したがって、活性酸素
の発生を抑制する物質はこれら病態の治療または予防に
有用であると考えられる。一方、キサンチンオキシダー
ゼは活性酸素の発生に関与する酵素として注目されてい
ることから、キサンチンオキシダーゼの阻害剤は活性酸
素の発生を抑制する物質として期待される。そこで、特
に虚血灌流による活性酸素の発生に起因する臓器障害に
対する抑制効果について、キサンチンオキシダーゼ阻害
剤であって高尿酸血症、痛風の治療薬として用いられて
いるアロプリノールや、特開平３−１５７３８５号公報
記載のキサンチンオキシダーゼ阻害剤の効果が検討され
ている。しかしながら、虚血灌流障害の動物モデルを用
いた結果では有効であるというものと、必ずしも有効で
はないというものがあって未だ一定の結論が得られてい
ない。また、現在のところ活性酸素の発生を抑制する物
質の実用化には至っていない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は高尿酸血症
および痛風の治療薬、あるいは活性酸素の発生に起因す
る各種臓器障害の治療薬または防御薬を開発することを
目的として鋭意検討を行った結果、フェニル基上の３位
にシアノ基またはニトロ基等を、４位にエーテル結合等
を有する置換基を導入した３，４位における２置換フェ
ニル誘導体とすることで、キサンチンオキシダーゼ阻害
活性が大幅に増強することを見出した。その結果、下記
の一般式（１）により表される３−フェニルピラゾール
化合物、その光学異性体もしくはその医薬上許容しうる
塩、またはカルボキシ基が生体内で加水分解されうるア
ルコール残基とエステル結合した化合物が強いキサンチ
ンオキシダーゼに対し、選択的に強い阻害作用を有し、
しかもｉｎ ｖｉｖｏ試験において強力かつ持続的な血
中尿酸値低下作用を有することから、高尿酸血症および
この結果起こる痛風に対して効果を示す有用な薬物であ
ること、また、ヒポキサンチン類似である従来の高尿酸
血症および痛風治療薬を投与した場合に見られる、皮
疹、じん麻疹などの過敏症状、腎および肝障害といった
副作用が軽減された安全性の高い高尿酸血症および痛風
治療薬になり得ること、および活性酸素の発生に起因す
る各種臓器障害の治療薬または防御薬になり得ることを
見出して本発明の完成に至った。

【０００５】本発明は、一般式（１）

【化２】 〔式中、Ｒ¹ は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、
ニトロソ、アルキル、アルコキシまたはアルキルアミノ
を示す。Ｒ² はカルボキシ、アルコキシカルボニル、ホ
ルミル、ヒドロキシメチル、テトラゾリルまたはオキサ
ジアゾリルを示す。Ｒ³ は水素、アルキルまたはハロア
ルキルを示す。Ｒ⁴ はニトリル、ニトロ、アシル、カル
バモイル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示
す。Ａは酸素原子、硫黄原子、ＳＯまたはＳＯ₂ を示
す。Ｒ⁵ は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアル
キル、アルケニル、アルキニルまたは式 −Ｄ−Ｒ⁶ （式中、Ｄはアルキレンを示す。Ｒ⁶ はシクロアルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、
ハロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、
アルコキシカルボニル、置換基を有してもよいアリー
ル、置換基を有してもよいヘテロアリール、式 −ＣＯＮ（Ｒ⁷) (Ｒ⁸) （式中、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ はそれぞれ同一または異なって水
素、アルキルを示すか、またはＲ⁷ 、Ｒ⁸ は結合して隣
接する窒素原子とともに環状アミンを形成し、環中に酸
素原子が含まれてもよい。）により表される基、または
式 −Ｎ（Ｒ^a )(Ｒ^b ) （式中、Ｒ^a 、Ｒ^b はそれぞれ同一または異なって水素
またはアルキルを示すか、またはＲ^a 、Ｒ^b は結合して
隣接する窒素原子とともに環状アミンを形成し、環中に
酸素原子が含まれてもよい。）により表される基を示
す。）により表される基を示す。〕により表される３−
フェニルピラゾール化合物、その光学異性体もしくはそ
の医薬上許容しうる塩、またはカルボキシ基が生体内で
加水分解されうるアルコール残基とエステル結合した化
合物に関する。

【０００６】また、本発明は一般式（１）の３−フェニ
ルピラゾール化合物、その光学異性体もしくはその医薬
上許容しうる塩、またはカルボキシ基が生体内で加水分
解されうるアルコール残基とエステル結合した化合物と
製薬上許容しうる担体からなる医薬組成物、ならびに一
般式（１）の３−フェニルピラゾール化合物、その光学
異性体もしくはその医薬上許容しうる塩、またはカルボ
キシ基が生体内で加水分解されうるアルコール残基とエ
ステル結合した化合物からなる医薬およびキサンチンオ
キシダーゼ阻害剤も提供する。

【０００７】なお、一般式（１）においてＲ³ が水素で
あるとき、一般式（２）と一般式（３）の互変異性体が
存在しうるが、一般式（３）の互変異性体も本発明の範
囲に含まれていることは明らかである。

【化３】

【０００８】

【発明の実施の形態】上記一般式（１）に関し、Ｒ¹ に
おけるハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示
す。アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチ
ル、ペンチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、１−
エチルペンチル、ヘキシル、２−エチルブチル、ヘプチ
ル、オクチル、デシル、ヘキサデシル、オクタデシルな
どの炭素数１〜１８のアルキルを示し、炭素数１〜２の
アルキルが好ましい。アルコキシとはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキ
シ、３−メチルブトキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシなどの炭素
数１〜１８のアルコキシを示し、炭素数１〜２のアルコ
キシが好ましい。アルキルアミノとは炭素数１〜４のア
ルキルでモノまたはジ置換されたアルキルアミノを示
し、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジ
エチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミノなど
が挙げられる。Ｒ² におけるアルコキシカルボニルとは
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカル
ボニルなどのアルコキシ部が炭素数１〜４であるアルコ
キシカルボニルを示す。テトラゾリルとは５−テトラゾ
リルを示す。またオキサゾリルとは４Ｈ−〔１，２，
４〕オキサジアゾール−３−イル、５−オキソ−４Ｈ−
〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イルなどを示
す。

【０００９】Ｒ³ におけるアルキルとはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、３−メチルブチ
ル、ネオペンチル、１−エチルペンチル、ヘキシル、２
−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、デシル、ヘキサ
デシル、オクタデシルなどなどの炭素数１〜１８のアル
キルを示し、炭素数１〜２個のアルキルが好ましい。ハ
ロアルキルとはトリフルオロメチル、２，２，２−トリ
フルオロエチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプ
ロピル、１，３−ジフルオロ−２−プロピル、４−フル
オロブチルなどの炭素数１〜４のハロアルキルを示す。
Ｒ⁴ におけるアシルとはアセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ヘキサ
ノイル、オクタノイルなどの炭素数２〜８のアルカノイ
ル、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボ
ニル、シクロヘキシルカルボニルなどのシクロアルキル
カルボニル、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど
のアロイル、およびニコチノイル、テノイル、フロイル
などのヘテロアリールカルボニルなどを示す。アルコキ
シカルボニルとしてはメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ル、第３級ブトキシカルボニルなどのアルコキシ部が炭
素数１〜４であるアルコキシカルボニルを示す。

【００１０】Ｒ⁵ におけるアルキルとはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、３−メチルブチ
ル、ネオペンチル、１−エチルペンチル、ヘキシル、２
−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、デシル、ヘキサ
デシル、オクタデシルなどの炭素数１〜１８のアルキル
を示し、炭素数１〜８個のアルキルが好ましい。ハロア
ルキルとはトリフルオロメチル、２，２，２−トリフル
オロエチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピ
ル、１，３−ジフルオロ−２−プロピル、４−フルオロ
ブチルなどの炭素数１〜４のハロアルキルを示す。シク
ロアルキルとはシクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルなどの炭素数３〜７のシクロアルキルを示
す。アルケニルとはビニル、アリル、２−ブテニル、３
−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メ
チル−２−ブテニル、５−ヘキセニル、４−メチル−３
−ペンテニルなどの炭素数２〜８のアルケニルを示す。
アルキニルとはプロパギル、２−ブチニル、５−ペンチ
ニルなどの炭素数２〜５のアルキニルを示す。Ｄにおけ
るアルキレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン、オクタメチレンなどの炭素数１〜８のアルキレン、
および炭素数１〜４のアルキルがモノまたはジ置換した
炭素数１〜４のアルキレン、たとえばメチルメチレン、
ジメチルメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエ
チレン、１，１−ジメチルエチレン、２，２−ジメチル
エチレン、エチルメチレン、ジエチルメチレン、１−エ
チルエチレン、２−エチルエチレン、１−メチルトリメ
チレン、１，１−ジメチルトリメチレン、２−メチルト
リメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、３−メチ
ルトリメチレン、３，３−ジメチルトリメチレン、１−
エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、３−エ
チルトリメチレンなどを示す。

【００１１】Ｒ⁶ におけるシクロアルキルとはシクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの炭素数
３〜７のものを示す。アルコキシとはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキ
シ、３−メチルブトキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシなどの炭素
数１〜１８のアルコキシを示し、炭素数１〜２個のアル
コキシが好ましい。アルコキシカルボニルとはメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニルな
どのアルコキシ部が炭素数１〜４であるアルコキシカル
ボニルを示す。アシルとはアセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ヘキ
サノイル、オクタノイルなどの炭素数２〜８のアルカノ
イル、シクロヘキシルカルボニルなどのシクロアルキル
カルボニル、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど
のアロイル、およびニコチノイル、テノイル、フロイル
などのヘテロアリールカルボニルなどを示す。ハロアル
コキシとは２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−フ
ルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、１，３−ジ
フルオロ−２−プロピル、４−フルオロブトキシなどを
示す。アシルオキシとはアセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオ
キシ、イソバレリルオキシ、ヘキサノイルオキシ、オク
タノイルオキシなどを示す。アルコキシアルコキシとは
２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−プ
ロポキシエトキシ、２−イソプロポキシエトキシ、２−
ブトキシエトキシ、２−イソブトキシエトキシ、２−第
２級ブトキシエトキシ、第３級ブトキシエトキシ、２−
ペンチルオキシエトキシ、２−イソペンチルオキシエト
キシ、２−ネオペンチルオキシエトキシなどを示す。ア
リールとはフェニル、ナフチルなどを示す。ヘテロアリ
ールとはピリジル、フリル、チエニル、ピリミジニルな
どを示す。アリール、ヘテロアリールの置換基とは、フ
ッ素、塩素、臭素などのハロゲン、トリフルオロメチル
などのハロアルキル、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどの炭
素数１〜４のアルキル、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチル
オキシ、オクチルオキシなどの炭素数１〜８のアルコキ
シ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジ
エチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミノなど
の炭素数１〜４のアルキルでモノまたはジ置換されたア
ルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノなどを示
す。

【００１２】Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ およびＲ^a 、Ｒ^b におけるアル
キルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペン
チル、３−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルペ
ンチル、ヘキシル、２−エチルブチル、ヘプチル、オク
チル、デシル、ヘキサデシル、オクタデシルなどの炭素
数１〜１８のアルキルを示し、炭素数１〜２個のアルキ
ルが好ましい。Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ あるいはＲ^a 、Ｒ^b が結合し
て隣接する窒素原子とともに形成する環状アミンとは、
環中にさらに窒素原子あるいは酸素原子が含まれていて
もよく、たとえばアジリジル、ピロリジニル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、１−ピペラジニル、４−メチル−１−
ピペラジニル、４−エチル−１−ピペラジニル、１−ホ
モピペラジニル、５−メチル−１−ホモピペラジニル、
５−エチル−１−ホモピペラジニルなどを示す。

【００１３】Ｒ¹ としては水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノが好ましく、特にアミノがよい。Ｒ² として
はカルボキシ、アルコキシカルボニルが好ましく、特に
カルボキシがよい。Ｒ³ としては水素が好ましい。Ｒ⁴
としてはニトリル、ニトロまたはアシルが好ましく、特
にニトリルまたはニトロがよい。Ａとしては酸素原子、
硫黄原子が好ましく、特に酸素原子がよい。Ｒ⁵ として
は炭素数１〜８のアルキルまたは式 −Ｄ−Ｒ⁶ （式中、Ｄは炭素数１〜４のアルキレンを示し、Ｒ⁶ は
シクロアルキル、アルコキシまたは式 −ＣＯ（Ｒ⁷ ）（Ｒ⁸ ） （式中、Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ はそれぞれアルキルを示す。）によ
り表される基を示す。）により表される基が好ましい。

【００１４】一般式（１）の好ましい化合物としては、
３−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）ピラゾ
ール−５−カルボン酸、３−（４−イソブトキシ−３−
ニトロフェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボ
ン酸メチル、３−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェ
ニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸、４−
クロロ−３−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニ
ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸、３−
（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸、３−（３−シアノ−４
−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−メチルピ
ラゾール−５−カルボン酸、３−（３−シアノ−４−シ
クロプロピルメトキシフェニル）−１−メチルピラゾー
ル−５−カルボン酸、３−（４−ブトキシ−３−シアノ
フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸、
３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１
−メチルピラゾール−５−カルボン酸、３−（３−シア
ノ−４−シクロヘキシルメトキシフェニル）−１−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸、３−（３−シアノ−４
−プロポキシフェニル）−１−メチルピラゾール−５−
カルボン酸、３−（３−シアノ−４−（３−メチルブト
キシ）フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボ
ン酸、３−（４−ブトキシ−３−ニトロフェニル）−１
−メチルピラゾール−５−カルボン酸、３−（４−イソ
プロポキシ−３−ニトロフェニル）−１−メチルピラゾ
ール−５−カルボン酸、３−（４−（３−メチルブトキ
シ）−３−ニトロフェニル）−１−メチルピラゾール−
５−カルボン酸、３−（３−シアノ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイルメトキシ）フェニル）−１−メチル
ピラゾール−５−カルボン酸、３−（３−シアノ−４−
ネオペンチルオキシフェニル）−１−メチルピラゾール
−５−カルボン酸、４−クロロ−３−（３−シアノ−４
−イソブトキシフェニル）−１−メチルピラゾール−５
−カルボン酸、４−クロロ−３−（３−シアノ−４−ネ
オペンチルオキシフェニル）−１−メチルピラゾール−
５−カルボン酸、４−アミノ−３−（３−シアノ−４−
イソブトキシフェニル）−１−メチルピラゾール−５−
カルボン酸、および４−アミノ−３−（３−シアノ−４
−ネオペンチルオキシフェニル）−１−メチルピラゾー
ル−５−カルボン酸から選ばれる化合物またはその医薬
上許容しうる塩が挙げられる。

【００１５】一般式（１）の化合物の医薬上許容しうる
塩としては無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、
硝酸など）または有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファース
ルホン酸、アスコルビン酸など）との酸付加塩が挙げら
れ、またＲ² がカルボキシである場合、カルボキシ基に
おける金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチ
ウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛など）、有機
塩基（ジエタノールアミン、エチレンジアミンなど）と
の塩も含まれる。カルボキシ基が、生体内で加水分解さ
れうるアルコール残基とエステル結合した化合物とは、
後述の一般式（４９）により表される化合物を示し、た
とえばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１
−アセトキシエチル、１−ピバロイルオキシエチルなど
のアルカノイルオキシアルキルエステル、エトキシカル
ボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオキシエ
チル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチ
ルエステルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル
エステル、フタリジル、ジメトキシフタリジルなどのエ
ステル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、Ｎ
−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチルな
どのカルバモイルアルキルエステル、メトキシメチル、
メトキシエチルなどのアルコキシアルキルエステルまた
は５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−
イルメチルエステルなどを挙げることができる。一般式
（１）の化合物およびその医薬上許容しうる塩は水和物
あるいは溶媒和物の形で存在することもあるので、これ
らの水和物（１／２水和物、１水和物、２水和物な
ど）、溶媒和物もまた本発明に包含される。また一般式
（１）の化合物が不斉原子を有する場合には少なくとも
２種類の光学異性体が存在する。これらの光学異性体お
よびそのラセミ体は本発明に包含される。

【００１６】一般式（１）の化合物および一般式（１）
に含まれる本発明化合物は以下に示す方法によって合成
することができる。なお、下記反応式における各記号は
特に示さないかぎり前記と同義である。

【００１７】方法（１）

【化４】 一般式（４）（式中、Ｒ⁹ はアルキルを示す。）の化合
物を不活性溶媒（エタノール、テトラヒドロフラン、
水、アセトン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの任
意の混合溶媒など）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸カリウムなど）
または酸（塩酸、硫酸、酢酸など）と室温から溶媒の還
流温度で１〜２４時間反応させることにより、一般式
（５）の化合物が得られる。

【００１８】方法（２）

【化５】 一般式（６）（式中、Ｒ¹⁰は水素を除くＲ⁵ と同様なも
のを示し、Ｒ¹¹は水素またはアルキルを示す。）の化合
物を不活性溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンまたはこれらの任意の混合溶媒な
ど）中、必要に応じて脱水剤（ポリリン酸、濃硫酸、ハ
ロゲン化水素酸など）の存在下に、室温から溶媒の還流
温度で１〜２４時間、ヒドラジンと反応させることによ
り一般式（７）と（８）の互変異性体の平衡混合物が得
られる。また、一般式（６）の化合物を一般式（９）の
化合物と反応させることにより一般式（１０）と（１
１）の化合物が得られる。一般式（１０）および（１
１）は異性体の混合物を表し、このうち一般式（１０）
で示される１成分のみがキサンチンオキシダーゼ阻害活
性を示す。異性体混合物はカラムクロマト、分別結晶法
またはその他の既知の異性体分離法によって容易に単一
成分に分離される。

【００１９】方法（３）

【化６】 一般式（７）の化合物を反応を阻害しない適当な溶媒
（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの任意の
混合溶媒など）中、塩基（水素化ナトリウム、ナトリウ
ムアミド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなど）の存
在下、一般式（１２）（式中、Ｒ¹²はアルキルまたはハ
ロアルキルを示し、Ｌは塩素、臭素、ヨウ素、メタンス
ルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシなどを示す。）の化合
物と、−２０℃から１１０℃で１〜２４時間反応させる
ことにより、一般式（１３）と一般式（１４）の異性体
混合物が得られる。これら異性体混合物はカラムクロマ
ト、分別結晶法またはその他の既知の異性体分離法によ
って容易に単一成分に分離される。

【００２０】方法（４）

【化７】 一般式（１５）（式中、Ｒ¹³はメチル基あるいはベンジ
ル基などの反応に影響しない保護基を示す。）の化合物
を常法に従い、接触水素添加あるいはルイス酸（塩化ア
ルミニウムなど）を作用させて脱保護を行うことによ
り、一般式（１６）の化合物が得られる。この化合物を
反応を阻害しない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジ
クロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの任
意の混合溶媒など）中、一般式（１７）の化合物と、塩
基（炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミ
ン、ピリジンあるいはジメチルアミノピリジンなど）の
存在下、室温から溶媒の還流温度で１〜２４時間反応さ
せることにより、一般式（１３）の化合物が得られる。

【００２１】方法（５）

【化８】 一般式（１８）の化合物を硫酸の存在下、硝酸と−２０
℃から室温で１〜２４時間反応させることにより、一般
式（１９）の化合物が得られる。この化合物を反応を阻
害しない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメ
タン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの任意の混合
溶媒など）中、一般式（１７）の化合物と、塩基（炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリ
ジンあるいはジメチルアミノピリジンなど）の存在下、
室温から溶媒の還流温度で１〜２４時間反応させること
により、一般式（２０）の化合物が得られる。この化合
物の水溶液を酸（塩酸、硫酸、臭化水素酸など）の存在
下、亜硝酸塩と反応させることにより、対応するジアゾ
ニウム塩溶液が得られる。この溶液をシアン化カリウム
とシアン化第一銅の混合溶液と室温から８０℃で１〜２
４時間反応させることにより、一般式（２１）の化合物
が得られる。

【００２２】方法（６）

【化９】 一般式（２２）の化合物を適当な溶媒（ベンゼン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、酢酸またはこれらの任意の混合
溶媒など）中、ハロゲン化剤（塩化スルフリル、５塩化
リン、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）と室温から溶
媒の還流温度で１〜２４時間反応させることにより、一
般式（２３）（式中、Ｒ¹⁴はフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素を示す。）の化合物が得られる。

【００２３】方法（７）

【化１０】 一般式（２４）の化合物をニトロソ化して得られる一般
式（２５）の化合物を方法（２）に従ってヒドラジンま
たはアルキルヒドラジンと反応させと一般式（２６）の
化合物が得られる。この化合物をハイドロサルファイト
ナトリウムまたは同種の還元剤により還元すると、一般
式（２７）の化合物が得られる。

【００２４】方法（８）

【化１１】 一般式（２８）の化合物に一般式（２９）（式中、Ｒ¹⁵
はアルキルまたはヒドロキシを示す。）を反応させる
と、一般式（３０）の化合物が得られる。この化合物を
適当な溶媒（メタノール、エタノールなど）中、アルコ
キシド（ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサ
イドなど）で閉環させると、一般式（３１）の化合物が
得られる。

【００２５】方法（９）

【化１２】 一般式（４）の化合物に適当な溶媒（ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼンなど）
中、還元剤（水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイ
ソプロピルアルミニウム、ジボランなど）と−２０℃か
ら１００℃で１〜２４時間反応させることにより一般式
（３２）の化合物が得られる。

【００２６】方法（１０）

【化１３】 一般式（３３）の化合物を反応を阻害しない適当な溶媒
（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホル
ムアミドまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、塩基
（炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミ
ン、ピリジンあるいはジメチルアミノピリジンなど）の
存在下、一般式（１７）の化合物と室温から溶媒の還流
温度で１〜２４時間反応させることにより、一般式（３
４）の化合物が得られる。この化合物を適当な溶媒（テ
トラヒドロフラン、エタノール、メタノール、ジオキサ
ンまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、塩基（ナト
リウムエトキサイド、ナトリウムメトキサイド、水素化
ナトリウム、ナトリウムアミドなど）の存在下、一般式
（３５）の化合物と、−２０℃から１１０℃で１〜２４
時間反応させることにより、一般式（３６）の化合物が
得られる。

【００２７】方法（１１）

【化１４】 一般式（３６）の化合物を適当な溶媒（テトラヒドロフ
ラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドまたはこれらの任意の混合溶媒など）
中、塩基（水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウムなど）の存在下、一般式
（３７）の化合物と、−２０℃から１１０℃で１〜２４
時間反応させることにより、一般式（３８）の化合物が
得られる。

【００２８】方法（１２）

【化１５】 一般式（３９）の化合物を適当な溶媒（酢酸、ジクロロ
エタン、クロロホルムまたはこれらの任意の混合溶媒な
ど）中、臭素と−２０℃から溶媒の還流温度で１〜２４
時間反応させることにより、一般式（４０）の化合物が
得られる。この化合物を適当な溶媒（メタノール、エタ
ノールまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、二酸化
セレンの存在下、室温から溶媒の還流温度で１〜２４時
間反応させることにより、一般式（２８）の化合物が得
られる。

【００２９】方法（１３）

【化１６】 一般式（３２）の化合物を適当な溶媒（ジメチルホルム
アミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはこれら
の任意の混合溶媒など）中、酸化剤（塩化第二銅、臭化
第二銅、酢酸第二銅など）と２，２，６，６−テトラメ
チル−１−ピペリジニルオキシの存在下、酸素を通じる
ことにより、一般式（４１）の化合物が得られる。

【００３０】方法（１４）

【化１７】 一般式（４２）の化合物を適当な溶媒（ジメチルホルム
アミド、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメチルスル
ホキシドなど）中、縮合剤（カルボニルジイミダゾー
ル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ベ
ンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウム・ヘキサフルオロホスフェートなど）の存在
下、アンモニア水と−２０℃から８０℃で１〜２４時間
反応させることにより、一般式（４３）の化合物が得ら
れる。この化合物を適当な溶媒（ジメチルホルムアミ
ド、ベンゼン、ピリジン、テトラヒドロフランまたはこ
れらの任意の混合溶媒など）中、塩化ホスホニル、塩化
チオニル、三塩化リンなどと室温から溶媒の還流温度で
１〜２４時間反応させることにより、一般式（４４）の
化合物が得られる。この化合物を適当な溶媒（ジメチル
ホルムアミド、２−メトキシエタノール、キシレン、Ｎ
−メチル−２−ピロリジノンまたはこれらの任意の混合
溶媒など）中、塩化リチウム、塩化トリブチルすずまた
は塩化アンモニウムなどの存在下、アジ化ナトリウムと
室温から溶媒の還流温度で１〜２４時間反応させること
により、一般式（４５）の化合物が得られる。

【００３１】方法（１５）

【化１８】 一般式（４３）の化合物を適当な溶媒（メタノール、エ
タノール、水またはこれらの任意の混合溶媒など）中、
塩基（水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウムなど）の存在下、塩酸ヒドロキシルアミンと室温
から溶媒の還流温度で１〜２４時間反応させることによ
り、一般式（４６）の化合物が得られる。この化合物を
適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
塩化メチレンまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、
ジケテンと−２０℃から室温で１〜２４時間反応させる
ことにより得られる化合物を適当な溶媒（トルエン、エ
タノール、ピリジン、テトラヒドロフランまたはこれら
の任意の混合溶媒など）中、塩基（水素化ナトリウム、
水素化リチウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキ
シド、ナトリウムメトキシドなど）と室温から溶媒の還
流温度で１〜２４時間反応させることにより、一般式
（４７）の化合物が得られる。

【００３２】方法（１６） 一般式（５）の化合物を反応を阻害しない適当な溶媒
（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホル
ムアミドまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、一般
式（４８） Ｒ¹⁶−ＯＨ （４８） （式中、Ｒ¹⁶はアルカノイルオキシアルキル、アルコキ
シカルボニルオキシアルキル、フタリジル、ジメトキシ
フタリジル、カルバモイルアルキル、アルコキシアルキ
ル、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４
−イルメチルなどを示す。）により表される化合物とト
リエチルアミンなどの第３級アミンの存在下、１，３−
ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シア
ノホスホン酸ジエステルなどの縮合剤と氷冷下または室
温で１〜２４時間反応させることにより、一般式（４
９）

【化１９】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物が得られる。なお、一般式（５）の化合物の反応
性誘導体（酸クロリド、アシルイミダゾールなど）を用
いた場合、反応は、反応を阻害しない適当な溶媒（テト
ラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベン
ゼン、またはこれら任意の混合溶媒など）中、トリエチ
ルアミンなどの第３級アミンあるはピリジンなどの存在
下、氷冷下または室温で１〜２４時間反応させることに
より、反応が進行する。

【００３３】方法（１７） 一般式（５）の化合物を反応を阻害しない適当な溶媒
（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ベンゼン、ジ
メチルホルムアミド、またはこれらの任意の混合溶媒な
ど）中、一般式（５０） Ｒ¹⁶−Ｌ （５０） （式中、Ｒ¹⁶とＬは前記と同義である。）により表され
る化合物とトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム
などの塩基の存在下、氷冷下または加熱下で１〜２４時
間反応させることにより、一般式（４９）の化合物が得
られる。

【００３４】一般式（１）の化合物の医薬上許容しうる
塩としては無機酸または有機酸との酸付加塩、金属水酸
化物、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩との塩基付加
塩が挙げられ、一般式（１）の化合物を常法により無機
酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）、有
機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、
乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマ
ル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、アスコルビ
ン酸など）、金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化
マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化亜鉛な
ど）、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩（炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、
有機塩基（ジエタノールアミン、エチレンジアミンな
ど）と処理することにより塩とすることができる。この
ようにして得られる本発明化合物は再結晶法、カラムク
ロマト法などの常法により単離精製することができる。
得られる生成物がラセミ体であるときは、たとえば光学
活性な酸、塩基との塩の分別再結晶により、もしくは光
学活性な担体を充填したカラムを通すことにより、所望
の光学活性体に分割することができる。個々のジアステ
レオマーは分別結晶化、クロマトグラフィーなどの手段
によって分離することができる。これらは光学活性な原
料化合物などを用いることによっても得られる。また、
立体異性体は再結晶法、カラムクロマト法などにより単
離することができる。

【００３５】本発明の３−フェニルピラゾール化合物、
その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩はキサン
チンオキシダーゼに対して選択的に強い阻害作用を有す
るキサンチンオキシダーゼ阻害薬であり、しかも、ｉｎ
ｖｉｖｏ試験において強力かつ持続的な血中尿酸値低
下作用を有することから高尿酸血症およびこの結果起こ
る痛風に対して効果を示す有用な薬物である。また、ヒ
ポキサンチン類似である従来の高尿酸血症および痛風治
療薬を投与した場合に見られる、皮疹、じん麻疹などの
過敏症状、腎及び肝障害といった副作用が軽減された高
尿酸血症および痛風治療薬として期待される。従って、
本発明化合物は高尿酸血症および痛風などの疾患に対
し、１日１回投与が可能な持続性を有する治療薬として
用いることが期待される。また、本発明の化合物はカル
ボキシル基が生体内で加水分解されうるアルコール残基
とエステル結合した化合物、いわゆるプロドラッグの形
態で使用することもできる。また、本発明化合物は臓器
または組織における活性酸素の発生に起因する各種障害
に伴う疾患の治療または防御に適用される。たとえば、
活性酸素の発生に起因する各種臓器の虚血再灌流障害に
伴う疾患にも適用される。具体的には心筋梗塞、脳梗
塞、肺血栓症、その他腎、肝等の虚血性臓器疾患、また
は一時的に虚血状態に陥る可能性の高い経皮経管的冠動
脈形成術、血管バイパス術、あるいは臓器移植等の手
術、処置に伴う予後の悪化が例示される。

【００３６】本発明化合物を医薬として用いる場合、本
発明化合物を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、
崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤など）、希釈剤、溶解
補助剤などと配合して得られる医薬組成物を通常の方法
に従って製剤化して得られる錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴
剤あるいは坐剤などの形態で経口的または非経口的に投
与することができる。経口投与のために錠剤を用いる場
合、通常用いられる担体にはショ糖、乳糖、マニトー
ル、マルチトール、デキストラン、コーンスターチがあ
り、また通常ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤
やパラベン類、ソルビン類などの保存剤、アスコルビン
酸、α−トコフェロール、システインなどの抗酸化剤、
崩壊剤、結合剤などが加えられる。錠剤はさらにエンテ
リックコーティングされて製造されることもできる。カ
プセルとして経口投与する場合、有効な希釈剤は乳糖や
乾燥コーンスターチである。経口使用のための液剤は、
シロップ剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、それらは
当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、たとえば水を
含んでいてもよい。またこれらは甘味付与剤、およびま
たは風味剤を加えてもよい。

【００３７】皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔
内注射あるいは点滴法などの非経口投与の場合は、通
常、活性成分の滅菌液を調製し、液のｐＨを適当に調節
し、緩衝させる。使用することのできるベヒクルあるい
は溶剤として許されるものとしては、水、リンゲル液、
等張食塩液などがあげられる。静注使用には溶質の合計
濃度を調節し、その溶液が等張的であるようにする。坐
剤は、薬物と適当な非刺激性の補形剤、たとえば、ココ
アバターやポリエチレングリコール類といった常温では
固体であるが、腸管の温度では液体で、直腸内で融解
し、薬物を放出するものなどと混合して製造することが
できる。投与量は、年齢、体重、投与時間、投与方法、
薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行っている病
状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮し
て決められる。本発明化合物、その光学異性体またはそ
の医薬上許容しうる塩は、低毒性で安全に使用すること
ができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合
物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば経
口的には約０．０１〜１５０ｍｇ／人／日、好ましくは
０．１〜１００ｍｇ／人／日投与され、また非経口的に
は皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に約０．０１〜５
０ｍｇ／人／日、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／人／
日投与されることが望ましい。

【００３８】

【実施例】以下、本発明を原料合成例、実施例、製剤処
方例および実験例により詳細に説明するが、本発明はこ
れらにより何ら限定されるものではない。

【００３９】原料合成例１

【化２０】 ４−ヒドロキシ−３−ニトロアセトフェノン５４．４ｇ
をジメチルホルムアミド２７０ｍｌに溶解し、これに炭
酸カリウム６２．１ｇ、臭化イソブチル３９ｍｌを加
え、８０℃で終夜加熱した。反応液に水を加え、トルエ
ンで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、４−イソブトキシ−３−ニトロアセトフェノ
ン４２ｇ（融点６８℃）を得た。この化合物２０ｇをテ
トラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、これにナトリウ
ムメトキシド５．０ｇ、シュウ酸ジメチル１１ｇを加
え、氷冷下、３時間攪拌した。反応液に塩酸を加え酸性
とした後、クロロホルムで抽出、水洗後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をエタノ
ールにより再結晶し、４−イソブトキシ−３−ニトロベ
ンゾイルピルビン酸メチル１５ｇを得た。融点１１５〜
１１７℃

【００４０】原料合成例２

【化２１】 ４−クロロ−３−ニトロアセトフェノン６４ｇをエタノ
ール６００ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム６４ｇ、１−
ブタンチオール３３ｇを加え、３．５時間還流した。反
応液を氷水に注ぎ、析出した結晶を濾取し、４−イソブ
チルチオ−３−ニトロアセトフェノン３３ｇ（融点５８
〜５９℃）を得た。この化合物２０ｇをテトラヒドロフ
ラン１００ｍｌに溶解し、これにナトリウムメトキシド
４．７ｇ、シュウ酸ジメチル１０ｇを加え、氷冷下、３
時間攪拌した。反応液に塩酸を加え酸性とした後、クロ
ロホルムで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、得られた残渣をエタノールにより再
結晶し、４−イソブチルチオ−３−ニトロベンゾイルピ
ルビン酸メチル１５．２ｇを得た。融点９１〜９２℃

【００４１】原料合成例３

【化２２】 ４−メトキシ−３−シアノアセトフェノン３４．４ｇを
テトラヒドロフラン１７２ｍｌに溶解し、これにナトリ
ウムメトキシド１１．７ｇ、シュウ酸ジメチル２５．５
ｇを加え、氷冷下、３時間攪拌した。反応液に塩酸を加
え酸性とした後、クロロホルムで抽出、水洗後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を
エタノールにより再結晶し、４−メトキシ−３−シアノ
ベンゾイルピルビン酸メチル４８．９ｇを得た。融点１
７９〜１８２℃

【００４２】原料合成例４

【化２３】 ４−メトキシ−３−シアノアセトフェノン７３．４ｇを
テトラヒドロフラン３７０ｍｌに溶解し、これにナトリ
ウムエトキシド３１．４ｇ、シュウ酸ジエチル６２．４
ｍｌを加え、氷冷下、３時間攪拌した。反応液に塩酸を
加え酸性とした後、クロロホルムで抽出、水洗後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣
をエタノールにより再結晶し、４−メトキシ−３−シア
ノベンゾイルピルビン酸エチル６４ｇを得た。融点１１
９〜１２２℃

【００４３】原料合成例５

【化２４】 ４−メトキシ−３−ニトロアセトフェノン１９．３ｇを
テトラヒドロフラン９６．５ｍｌに溶解し、これにナト
リウムメトキシド５．９ｇ、シュウ酸ジエチル１４．９
ｍｌを加え、氷冷下、３時間攪拌した。反応液に塩酸を
加え酸性とした後、クロロホルムで抽出、水洗後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣
をエタノールにより再結晶し、４−メトキシ−３−ニト
ロベンゾイルピルビン酸エチル２４．５ｇを得た。融点
１１５〜１１７℃

【００４４】実施例１

【化２５】 ４−イソブトキシ−３−ニトロベンゾイルピルビン酸メ
チル２０ｇ、ヒドラジン１水和物２．７ｍｌをエタノー
ル２００ｍｌに溶解し、３０分間還流した。溶媒を留去
し、クロロホルムで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を酢酸エチルと
ヘキサンの混合溶媒により再結晶し、３−（４−イソブ
トキシ−３−ニトロフェニル）ピラゾール−５−カルボ
ン酸メチル７．４ｇを得た。融点１２２〜１２４℃

【００４５】実施例２

【化２６】 ３−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）ピラゾ
ール−５−カルボン酸メチル１．８ｇをエタノール１１
ｍｌに溶解し、これに水酸化ナトリウム０．２５ｇを水
５４ｍｌに溶解した溶液を加え、１時間還流した。反応
液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、析出した結晶を
濾取し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒により再結晶
し、３−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）ピ
ラゾール−５−カルボン酸０．６３ｇを得た。融点１５
８〜１５９℃

【００４６】実施例３

【化２７】 ４−イソブトキシ−３−ニトロベンゾイルピルビン酸メ
チル４７．６ｇ、メチルヒドラジン７．１ｍｌをエタノ
ール４７０ｍｌに溶解し、１時間還流した。溶媒を留去
し、クロロホルムで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を塩化メチレン
を溶出液とするシリカゲルクロマトで精製した。最初の
溶出液を集め留去し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒
により再結晶し、３−（４−イソブトキシ−３−ニトロ
フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸メ
チル１５．８ｇを得た。融点９９〜１０１℃

【００４７】実施例４

【化２８】 ３−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）−１−
メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル１．３ｇをエ
タノール２０ｍｌに溶解し、これに水酸化ナトリウム
０．１８ｇを水４０ｍｌに溶解した溶液を加え、１時間
還流した。反応液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、
析出してくる結晶を濾取し、酢酸エチルとヘキサンの混
合溶媒により再結晶し、３−（４−イソブトキシ−３−
ニトロフェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボ
ン酸０．４６ｇを得た。融点１９５〜１９６℃

【００４８】実施例５

【化２９】 ４−イソブチルチオ−３−ニトロベンゾイルピルビン酸
メチル１２．０ｇ、メチルヒドラジン１．９ｍｌをエタ
ノール１２０ｍｌに溶解し、３時間還流した。溶媒を留
去し、クロロホルムで抽出、水洗後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を塩化メチレ
ンを溶出液とするシリカゲルクロマトより精製した。最
初の溶出液を集め留去し、酢酸エチルとヘキサンの混合
溶媒により再結晶し、３−（４−イソブチルチオ−３−
ニトロフェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボ
ン酸メチル５．０ｇを得た。融点１１９〜１２０℃

【００４９】実施例６

【化３０】 ３−（４−イソブチルチオ−３−ニトロフェニル）−１
−メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル１．５ｇを
エタノール１５ｍｌに溶解し、これに水酸化ナトリウム
０．２６ｇを水３０ｍｌに溶解した溶液を加え、１時間
還流した。反応液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、
酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、得られた残渣を酢酸エチルとヘキサ
ンの混合溶媒により再結晶し、３−（４−イソブチルチ
オ−３−ニトロフェニル）−１−メチルピラゾール−５
−カルボン酸０．７７ｇを得た。融点２０４〜２０５℃

【００５０】実施例７

【化３１】 ３−（４−イソブチルチオ−３−ニトロフェニル）−１
−メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル２．０ｇを
酢酸２０ｍｌに溶解し、３０％過酸化水素水０．７１ｍ
ｌを加え室温で６時間攪拌した。反応液に水を加え、析
出した結晶を濾取し、３−（４−イソブチルスルフィニ
ル−３−ニトロフェニル）−１−メチルピラゾール−５
−カルボン酸メチル２．０ｇを得た。融点１７６〜１７
７℃

【００５１】実施例８

【化３２】 ３−（４−イソブチルスルフィニル−３−ニトロフェニ
ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル
２．０ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、これに２規定
水酸化ナトリウム水溶液４．１ｍｌを加え、１時間還流
した。反応液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、析出
した結晶を濾取し、イソプロピルアルコールにより再結
晶し、３−（４−イソブチルスルフィニル−３−ニトロ
フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸
０．４２ｇを得た。融点２２７℃（分解）

【００５２】実施例９

【化３３】 ３−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）ピラゾ
ール−５−カルボン酸メチル４．０ｇをジメチルホルム
アミド４０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム
０．５５ｇを加えた。３０分間攪拌後、ヨウ化エチル
１．１ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を塩化メチレ
ンを溶出液とするシリカゲルクロマトで精製し、酢酸エ
チルとヘキサンの混合溶媒により再結晶し、１−エチル
−３−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）ピラ
ゾール−５−カルボン酸メチル２．５ｇを得た。融点８
５〜８７℃

【００５３】実施例１０

【化３４】 １−エチル−３−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェ
ニル）ピラゾール−５−カルボン酸メチル２．５ｇをエ
タノール２５ｍｌに溶解し、これに２規定水酸化ナトリ
ウム水溶液５．４ｍｌを加え、１時間還流した。反応液
を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、析出した結晶を濾
取し、１−エチル−３−（４−イソブトキシ−３−ニト
ロフェニル）ピラゾール−５−カルボン酸２．０ｇを得
た。融点１９８〜２００℃

【００５４】実施例１１

【化３５】 ３−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）−１−
メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル２．０ｇをベ
ンゼン２０ｍｌに溶解し、塩化スルフリル０．７ｍｌを
加え終夜還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
後、得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒に
より再結晶し、４−クロロ−３−（４−イソブトキシ−
３−ニトロフェニル）−１−メチルピラゾール−５−カ
ルボン酸メチル０．６２ｇを得た。融点１１０〜１１１
℃

【００５５】実施例１２

【化３６】 ４−クロロ−３−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェ
ニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル
０．６２ｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、これに２規
定水酸化ナトリウム水溶液１．３ｍｌを加え、１時間還
流した。反応液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、析
出した結晶を濾取し、４−クロロ−３−（４−イソブト
キシ−３−ニトロフェニル）−１−メチルピラゾール−
５−カルボン酸０．４２ｇを得た。融点２１８〜２２０
℃

【００５６】実施例１３

【化３７】 ３−シアノ−４−メトキシベンゾイルピルビン酸メチル
４８．９ｇ、メチルヒドラジン１０ｍｌをエタノール５
００ｍｌに溶解し、１時間還流した。溶媒を留去し、ク
ロロホルムで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、得られた残渣を塩化メチレンを溶出
液とするシリカゲルクロマトで精製した。最初の溶出液
を集め留去し、３−（３−シアノ−４−メトキシフェニ
ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル２
５．９ｇを得た。融点１７１〜１７２℃

【００５７】実施例１４

【化３８】 ３−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸メチル１．０ｇをエタノ
ール１０ｍｌへ溶解し、これに２規定水酸化ナトリウム
水溶液２．８ｍｌを加え、１時間還流した。反応液を水
中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、析出した結晶を濾取
し、３−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１−
メチルピラゾール−５−カルボン酸０．３ｇを得た。融
点２５０〜２５２℃

【００５８】実施例１５

【化３９】 ３−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸メチル２２．９ｇをジク
ロロエタン２３０ｍｌに溶解し、これに塩化アルミニウ
ム３９．４ｇを加え、７５℃で１時間加熱した。反応液
を水中に注ぎ、結晶を濾取し、クロロホルムとメタノー
ルを溶出液とするシリカゲルクロマトで精製し、３−
（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル
ピラゾール−５−カルボン酸メチル１１．１ｇを得た。
融点２１２〜２１５℃

【００５９】実施例１６

【化４０】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸メチル１．０ｇをエタ
ノール１０ｍｌに溶解し、これに２規定水酸化ナトリウ
ム水溶液２．９ｍｌを加え、１時間還流した。反応液を
水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、析出した結晶を濾取
し、３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１
−メチルピラゾール−５−カルボン酸０．８ｇを得た。
融点２５５〜２５８℃（分解）

【００６０】実施例１７

【化４１】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸メチル１．５ｇをジメ
チルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウ
ム１．２ｇ、臭化イソブチル０．７６ｍｌを加え、８０
℃で２時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去後、得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒
により再結晶し、３−（３−シアノ−４−イソブトキシ
フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸メ
チル１．３ｇを得た。融点９８〜１００℃

【００６１】実施例１８

【化４２】 ３−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１−
メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル１．０ｇをエ
タノール１０ｍｌに溶解し、これに２規定水酸化ナトリ
ウム水溶液２．４ｍｌを加え、３０分間還流した。反応
液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽
出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
後、得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒に
より再結晶し、３−（３−シアノ−４−イソブトキシフ
ェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸０．
４０ｇを得た。融点２０９〜２１１℃

【００６２】実施例１９

【化４３】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸メチル１．５ｇをジメ
チルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウ
ム２．０ｇ、臭化オクチル２．０ｍｌを加え、８０℃で
１時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
後、得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒に
より再結晶し、３−（３−シアノ−４−オクチルオキシ
フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸メ
チル０．８ｇを得た。融点１０７〜１０９℃

【００６３】実施例２０

【化４４】 ３−（３−シアノ−４−オクチルオキシフェニル）−１
−メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル１．２ｇを
エタノール１２ｍｌに溶解し、これに２規定水酸化ナト
リウム水溶液１．７ｍｌを加え、６０℃で２０分間加熱
した。反応液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、酢酸
エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去後、得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンの
混合溶媒により再結晶し、３−（３−シアノ−４−オク
チルオキシフェニル）−１−メチルピラゾール−５−カ
ルボン酸０．３１ｇを得た。融点１５３℃

【００６４】実施例２１

【化４５】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸メチル１．５ｇをジメ
チルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウ
ム２．０ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸（２−フルオロエ
チル）エステル２．６ｇを加え、８０℃で１時間加熱し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水洗後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残
渣をクロロホルムを溶出液とするシリカゲルクロマトで
精製し、３−（３−シアノ−４−（２−フルオロエトキ
シ）フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン
酸メチル１．３ｇを得た。融点１３８〜１４１℃

【００６５】実施例２２

【化４６】 ３−（３−シアノ−４−（２−フルオロエトキシ）フェ
ニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル
１．３ｇをエタノール１３ｍｌに溶解し、これに２規定
水酸化ナトリウム水溶液２．４ｍｌを加え、１時間還流
した。反応液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、析出
した結晶を濾取し、３−（３−シアノ−４−（２−フル
オロエトキシ）フェニル）−１−メチルピラゾール−５
−カルボン酸１．０ｇを得た。融点２４３〜２４５℃

【００６６】実施例２３

【化４７】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸メチル１．５ｇをジメ
チルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウ
ム２．０ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸（１，３−ジフル
オロ−２−プロピル）エステル３．０ｇを加え、８０℃
で２時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
後、得られた残渣をクロロホルムを溶出液とするシリカ
ゲルクロマトで精製し、３−（３−シアノ−４−（１，
３−ジフルオロ−２−プロポキシ）フェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸メチル１．０ｇを得
た。融点９４〜９５℃

【００６７】実施例２４

【化４８】 ３−（３−シアノ−４−（１，３−ジフルオロ−２−プ
ロポキシ）フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カ
ルボン酸メチル１．０ｇをエタノール１０ｍｌに溶解
し、これに２規定水酸化ナトリウム水溶液１．６ｍｌを
加え、１時間還流した。反応液を水中に注ぎ、塩酸で酸
性とした後、析出した結晶を濾取し、３−（３−シアノ
−４−（１，３−ジフルオロ−２−プロポキシ）フェニ
ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸０．７２
ｇを得た。融点１９０〜１９２℃

【００６８】実施例２５

【化４９】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸メチル１．５ｇをジメ
チルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウ
ム２．０ｇ、２−メトキシエチルクロライド１．１ｍｌ
を加え、８０℃で２時間加熱した。反応液に水を加え、
酢酸エチルで抽出、水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得ら
れた残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒により再結
晶し、３−（３−シアノ−４−（２−メトキシエトキ
シ）フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン
酸メチル０．５８ｇを得た。融点１５５〜１５７℃

【００６９】実施例２６

【化５０】 ３−（３−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル
０．５８ｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、これに２規
定水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌを加え、１時間還
流した。反応液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、酢
酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、得られた残渣を酢酸エチルとヘキサ
ンの混合溶媒により再結晶し、３−（３−シアノ−４−
（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−メチルピラ
ゾール−５−カルボン酸０．３３ｇを得た。融点１６０
〜１６１℃

【００７０】実施例２７

【化５１】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸メチル１．１ｇをジメ
チルホルムアミド１１ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウ
ム１．５ｇ、シクロプロピルメチルブロマイド１．２ｇ
を加え、８０℃で１時間加熱した。反応液に水を加え、
酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、得られた残渣を酢酸エチルとヘキサ
ンの混合溶媒により再結晶し、３−（３−シアノ−４−
シクロプロピルメトキシフェニル）−１−メチルピラゾ
ール−５−カルボン酸メチル０．６５ｇを得た。融点１
３０〜１３１℃

【００７１】実施例２８

【化５２】 ３−（３−シアノ−４−シクロプロピルメトキシフェニ
ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル
０．６５ｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、これに２規
定水酸化ナトリウム水溶液１．２ｍｌを加え、１時間還
流した。反応液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、酢
酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、得られた残渣を酢酸エチルとヘキサ
ンの混合溶媒により再結晶し、３−（３−シアノ−４−
シクロプロピルメトキシフェニル）−１−メチルピラゾ
ール−５−カルボン酸０．２６ｇを得た。融点２０２〜
２０３℃

【００７２】実施例２９

【化５３】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸メチル１．０ｇをジメ
チルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウ
ム０．８ｇ、３−フェニルプロピルブロマイド１．１ｇ
を加え、８０℃で３０分間加熱した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を酢酸エチルとヘ
キサンの混合溶媒により再結晶し、３−（３−シアノ−
４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル）−１−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸メチル０．９３ｇを得
た。融点１０５〜１０６℃

【００７３】実施例３０

【化５４】 ３−（３−シアノ−４−（３−フェニルプロポキシ）フ
ェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸メチ
ル０．９２ｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、これに２
規定水酸化ナトリウム水溶液１．４ｍｌを加え、１時間
還流した。反応液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、
析出した結晶を濾取し、３−（３−シアノ−４−（３−
フェニルプロポキシ）フェニル）−１−メチルピラゾー
ル−５−カルボン酸０．７１ｇを得た。融点１８４〜１
８７℃

【００７４】実施例３１

【化５５】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸１．０ｇをジメチルホ
ルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム１．
４ｇ、臭化ブチル１．２ｇを加え、８０℃で１時間加熱
した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、３−（４
−ブトキシ−３−シアノフェニル）−１−メチルピラゾ
ール−５−カルボン酸ブチルエステル１．２ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ／ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．０
０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．４４〜１．６１
（ｍ、４Ｈ）、１．７０〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、４．
１１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、３
Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９
８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１
Ｈ）、７．２６〜７．９７（ｍ、２Ｈ）

【００７５】実施例３２

【化５６】 ３−（４−ブトキシ−３−シアノフェニル）−１−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸ブチルエステル１．２ｇ
をエタノール１２ｍｌに溶解し、これに２規定水酸化ナ
トリウム水溶液１．９ｍｌを加え、１時間還流した。反
応液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、析出した結晶
を濾取し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒により再結
晶し、３−（４−ブトキシ−３−シアノフェニル）−１
−メチルピラゾール−５−カルボン酸０．２５ｇを得
た。融点１９７〜１９９℃

【００７６】実施例３３

【化５７】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸１．０ｇをジメチルホ
ルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム１．
４ｇ、臭化イソプロピル１．１ｇを加え、８０℃で１時
間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水
洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、３
−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１−
メチルピラゾール−５−カルボン酸イソプロピルエステ
ル１．１ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ／ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．３
８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝
６．６Ｈｚ、６Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）、４．６１
〜４．７５（ｍ、１Ｈ）、５．１７〜５．３１（ｍ、１
２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．
０３（ｓ、１Ｈ）、７．９１〜７．９６（ｍ、２Ｈ）

【００７７】実施例３４

【化５８】 ３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１
−メチルピラゾール−５−カルボン酸イソプロピルエス
テル１．１ｇをエタノール１１ｍｌに溶解し、これに２
規定水酸化ナトリウム水溶液１．８ｍｌを加え、１時間
還流した。反応液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、
析出した結晶を濾取し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶
媒により再結晶し、３−（３−シアノ−４−イソプロポ
キシフェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン
酸０．３２ｇを得た。融点１８３〜１８６℃

【００７８】実施例３５

【化５９】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸１．０ｇをジメチルホ
ルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム１．
４ｇ、臭化ヘキシル１．４ｇを加え、８０℃で１時間加
熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、３−
（３−シアノ−４−ヘキシルオキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸ヘキシルエステル１．
４ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ／ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８
９〜０．９４（ｍ、６Ｈ）、１．３５〜１．５４（ｍ、
１２Ｈ）、１．７１〜１．９１（ｍ、４Ｈ）、４．１０
（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、１
Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９
８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１
Ｈ）、７．９１〜７．９７（ｍ、２Ｈ）

【００７９】実施例３６

【化６０】 ３−（３−シアノ−４−ヘキシルオキシフェニル）−１
−メチルピラゾール−５−カルボン酸ヘキシルエステル
１．４ｇをエタノール１４ｍｌに溶解し、これに２規定
水酸化ナトリウム水溶液１．９ｍｌを加え、１時間還流
した。反応液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、析出
した結晶を濾取し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒に
より再結晶し、３−（３−シアノ−４−ヘキシルオキシ
フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸
０．２９ｇを得た。融点１４８〜１５１℃

【００８０】実施例３７

【化６１】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸１．０ｇをジメチルホ
ルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム１．
４ｇ、シクロヘキシルメチルブロマイド１．２ｍｌを加
え、８０℃で１時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒により
再結晶し、３−（３−シアノ−４−シクロヘキシルメト
キシフェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン
酸シクロヘキシルメチルエステル１．０ｇを得た。融点
１２０℃

【００８１】実施例３８

【化６２】 ３−（３−シアノ−４−シクロヘキシルメトキシフェニ
ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸シクロヘ
キシルメチルエステル１．０ｇをエタノール１０ｍｌに
溶解し、これに２規定水酸化ナトリウム水溶液１．３ｍ
ｌを加え、１時間還流した。反応液を水中に注ぎ、塩酸
で酸性とした後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルと
ヘキサンの混合溶媒により再結晶し、３−（３−シアノ
−４−シクロヘキシルメトキシフェニル）−１−メチル
ピラゾール−５−カルボン酸０．３７ｇを得た。融点２
２２〜２２４℃

【００８２】実施例３９

【化６３】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸１．０ｇをジメチルホ
ルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム１．
４ｇ、臭化プロピル０．８ｍｌを加え、８０℃で１時間
加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、酢酸
エチルとヘキサンの混合溶媒により再結晶し、３−（３
−シアノ−４−プロポキシフェニル）−１−メチルピラ
ゾール−５−カルボン酸プロピルエステル０．９７ｇを
得た。融点１０２〜１０３℃

【００８３】実施例４０

【化６４】 ３−（３−シアノ−４−プロポキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸プロピルエステル０．
９７ｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、これに２規定水
酸化ナトリウム水溶液１．６ｍｌを加え、１時間還流し
た。反応液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、析出し
た結晶を濾取し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒によ
り再結晶し、３−（３−シアノ−４−プロポキシフェニ
ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸０．７０
ｇを得た。融点１８７〜１８９℃

【００８４】実施例４１

【化６５】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸１．０ｇをジメチルホ
ルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム１．
４ｇ、１−ブロモ−３−メチルブタン１．３ｍｌを加
え、８０℃で１時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、３−（３−シアノ−４−（３−メチルブ
トキシ）フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カル
ボン酸（３−メチルブチル）エステル１．４ｇを得た。
融点１５１〜１５４℃

【００８５】実施例４２

【化６６】 ３−（３−シアノ−４−（３−メチルブトキシ）フェニ
ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸（３−メ
チルブチル）エステル１．４ｇをエタノール１０ｍｌに
溶解し、これに２規定水酸化ナトリウム水溶液２．２ｍ
ｌを加え、２時間還流した。反応液を水中に注ぎ、塩酸
で酸性とした後、析出した結晶を濾取し、３−（３−シ
アノ−４−（３−メチルブトキシ）フェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸０．７８ｇを得た。融
点１９９〜２０１℃

【００８６】実施例４３

【化６７】 ４−メトキシ−３−ニトロベンゾイルピルビン酸エチル
２４．５ｇ、メチルヒドラジン４．４ｍｌをエタノール
２４５ｍｌに溶解し、１時間還流した。溶媒を留去し、
クロロホルムで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去後、得られた残渣を塩化メチレンを溶
出液とするシリカゲルクロマトで精製した。最初の溶出
液を集め留去し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒によ
り再結晶し、３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニ
ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチル
８．５ｇを得た。融点１１１〜１１３℃

【００８７】実施例４４

【化６８】 ３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸エチル０．８ｇをエタノ
ール８ｍｌに溶解し、これに２規定水酸化ナトリウム水
溶液２．０ｍｌを加え、１時間還流した。反応液を水中
に注ぎ、塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出、水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得ら
れた残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒により再結
晶し、３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１
−メチルピラゾール−５−カルボン酸０．１４ｇを得
た。融点２３４〜２３７℃

【００８８】実施例４５

【化６９】 ３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸エチル７．６ｇをジクロ
ロエタン７６ｍｌへ溶解し、これに塩化アルミニウム１
１．６ｇを加え、７５℃で１時間加熱した。反応液を水
中に注ぎ、結晶を濾取し、炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、３−（４−ヒドロキシ−３−
ニトロフェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボ
ン酸エチル２．０ｇを得た。融点１３０〜１３５℃

【００８９】実施例４６

【化７０】 ３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチル２．０ｇをエタ
ノール２０ｍｌに溶解し、これに２規定水酸化ナトリウ
ム水溶液３．８ｍｌを加え、１時間還流した。反応液を
水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、析出した結晶を濾取
し、３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−１
−メチルピラゾール−５−カルボン酸１．８３ｇを得
た。融点２５２〜２５５℃（分解）

【００９０】実施例４７

【化７１】 ３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸１．０ｇをジメチルホ
ルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム１．
３ｇ、臭化ブチル１．１ｇを加え、８０℃で１時間加熱
した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、３−（４
−ブトキシ−３−ニトロフェニル）−１−メチルピラゾ
ール−５−カルボン酸ブチルエステル１．４ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ／ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９
６〜１．０２（ｍ、６Ｈ）、１．４１〜１．６０（ｍ、
４Ｈ）、１．７０〜１．８８（ｍ、４Ｈ）、４．１３
（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、３
Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０
７（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１
Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．６Ｈｚ、
１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）

【００９１】実施例４８

【化７２】 ３−（４−ブトキシ−３−ニトロフェニル）−１−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸ブチルエステル１．４ｇ
をエタノール１４ｍｌに溶解し、これに２規定水酸化ナ
トリウム水溶液２．７ｍｌを加え、２時間還流した。反
応液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで
抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去後、得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒
により再結晶し、３−（４−ブトキシ−３−ニトロフェ
ニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸０．６
１ｇを得た。融点１８２℃

【００９２】実施例４９

【化７３】 ３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸１．０ｇをジメチルホ
ルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム１．
３ｇ、臭化イソプロピル０．７６ｍｌを加え、８０℃で
１時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、３−（４−イソプロポキシ−３−ニトロフェニル）
−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸イソプロピル
エステル０．７６ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ／ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．４
０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１２Ｈ）、４．２１（ｓ、３
Ｈ）、４．６４〜４．７７（ｍ、１Ｈ）、５．１７〜
５．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．１
０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ
＝２．０Ｈｚ、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ
＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）

【００９３】実施例５０

【化７４】 ３−（４−イソプロポキシ−３−ニトロフェニル）−１
−メチルピラゾール−５−カルボン酸イソプロピルエス
テル０．７６ｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、これに
２規定水酸化ナトリウム水溶液１．６ｍｌを加え、２時
間還流した。反応液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした
後、酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を酢酸エチルとヘ
キサンの混合溶媒により再結晶し、３−（４−イソプロ
ポキシ−３−ニトロフェニル）−１−メチルピラゾール
−５−カルボン酸０．２３ｇを得た。融点１８２〜１８
５℃

【００９４】実施例５１

【化７５】 ３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸１．０ｇをジメチルホ
ルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム１．
３ｇ、１−ブロモ−３−メチルブタン０．９５ｍｌを加
え、８０℃で１時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、３−（４−（３−メチルブトキシ）−３
−ニトロフェニル）−１−メチルピラゾール−５−カル
ボン酸（３−メチルブチル）エステル０．８３ｇを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ／ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９
６〜１．００（ｍ、１２Ｈ）、１．６３〜１．９６
（ｍ、６Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２
Ｈ）、４．２２（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．
９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１０
（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝
２．０Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝
２．０Ｈｚ、１Ｈ）

【００９５】実施例５２

【化７６】 ３−（４−（３−メチルブトキシ）−３−ニトロフェニ
ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸（３−メ
チルブチル）エステル０．８３ｇをエタノール１０ｍｌ
に溶解し、これに２規定水酸化ナトリウム水溶液１．５
ｍｌを加え、２時間還流した。反応液を水中に注ぎ、塩
酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を
酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒により再結晶し、３−
（４−（３−メチルブトキシ）−３−ニトロフェニル）
−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸０．１０ｇを
得た。融点１６９〜１７０℃

【００９６】実施例５３

【化７７】 ３−シアノ−４−メトキシベンゾイルピルビン酸エチル
９０ｇ、メチルヒドラジン１７．４ｍｌをエタノール９
００ｍｌに溶解し、１時間還流した。溶媒を留去し、得
られた残渣を塩化メチレンを溶出液とするシリカゲルク
ロマトで精製した。最初の溶出液を集め留去し、酢酸エ
チルとヘキサンの混合溶媒により再結晶し、３−（３−
シアノ−４−メトキシフェニル）−１−メチルピラゾー
ル−５−カルボン酸エチル４０．７ｇを得た。融点１１
５〜１１７℃

【００９７】実施例５４

【化７８】 ３−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸エチル２０ｇをジクロロ
エタン２００ｍｌへ溶解し、これに塩化アルミニウム３
２．７ｇを加え、７５℃で１時間加熱した。反応液を水
中に注ぎ、結晶を濾取し、炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、酢酸エチルにより再結晶し、
３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチル３．０ｇを得
た。融点２１０〜２１３℃

【００９８】実施例５５

【化７９】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチル１．０ｇをジメ
チルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウ
ム０．７６ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸（２，２，２−
トリフルオロエチル）エステル１．０ｇを加え、８０℃
で４時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出、水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を酢酸
エチルとヘキサンの混合溶媒により再結晶し、３−（３
−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エ
チル０．２６ｇを得た。融点１５１〜１５４℃

【００９９】実施例５６

【化８０】 ３−（３−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カル
ボン酸エチル０．２６ｇをエタノール１０ｍｌに溶解
し、これに２規定水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍｌを
加え、２時間還流した。反応液を水中に注ぎ、塩酸で酸
性とした後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルとヘキ
サンの混合溶媒により再結晶し、３−（３−シアノ−４
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−
１−メチルピラゾール−５−カルボン酸０．１０ｇを得
た。融点２４８〜２５０℃

【０１００】実施例５７

【化８１】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチル０．５ｇをジメ
チルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウ
ム０．３８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルク
ロライド０．２５ｇを加え、８０℃で２時間加熱した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を
酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒により再結晶し、３−
（３−シアノ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメ
トキシ）フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カル
ボン酸エチル０．５５ｇを得た。融点１３５〜１３６℃

【０１０１】実施例５８

【化８２】 ３−（３−シアノ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルメトキシ）フェニル）−１−メチルピラゾール−５−
カルボン酸エチル０．５４ｇをエタノール１０ｍｌに溶
解し、これに２規定水酸化ナトリウム水溶液０．８３ｍ
ｌを加え、２時間還流した。反応液を水中に注ぎ、塩酸
で酸性とした後、酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を酢
酸エチルとヘキサンの混合溶媒により再結晶し、３−
（３−シアノ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメ
トキシ）フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カル
ボン酸０．２８ｇを得た。融点２３０〜２３５℃

【０１０２】実施例５９

【化８３】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸１．０ｇをジメチルホ
ルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム１．
４ｇ、１−クロロ−３−メチル−２−ブテン０．９ｇを
加え、８０℃で１時間加熱した。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、３−（３−シアノ−４−（３−メチ
ル−２−ブテニルオキシ）フェニル）−１−メチルピラ
ゾール−５−カルボン酸（３−メチル−２−ブテニル）
エステル１．２ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ／ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．７
７〜１．８０（ｍ、１２Ｈ）、４．２１、（ｓ、３
Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８
１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２〜５．５２
（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１
Ｈ）、７．０５（ｓ１、Ｈ）、７．９０から７．９６
（ｍ、１Ｈ）

【０１０３】実施例６０

【化８４】 ３−（３−シアノ−４−（３−メチル−２−ブテニルオ
キシ）フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボ
ン酸（３−メチル−２−ブテニル）エステル１．２ｇを
エタノール１０ｍｌに溶解し、これに２規定水酸化ナト
リウム水溶液１．２ｍｌを加え、２時間還流した。反応
液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、析出した結晶を
濾取し、３−（３−シアノ−４−（３−メチル−２−ブ
テニルオキシ）フェニル）−１−メチルピラゾール−５
−カルボン酸０．４６ｇを得た。融点１７５〜１７７℃

【０１０４】実施例６１

【化８５】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチル０．５ｇをジメ
チルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウ
ム０．３８ｇ、クロロアセトン０．１６ｍｌｇを加え、
８０℃で１時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、３−（３−シアノ−４−（２−オキソプロポ
キシ）フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボ
ン酸エチル０．３３ｇを得た。融点１８６〜１８８℃

【０１０５】実施例６２

【化８６】 ３−（３−シアノ−４−（２−オキソプロポキシ）フェ
ニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチル
０．３３ｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、これに２規
定水酸化ナトリウム水溶液０．５５ｍｌを加え、２時間
還流した。反応液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、
析出した結晶を濾取し、３−（３−シアノ−４−（２−
オキソプロポキシ）フェニル）−１−メチルピラゾール
−５−カルボン酸０．１３ｇを得た。融点２８０〜２８
３℃（分解）

【０１０６】実施例６３

【化８７】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸メチル０．８ｇをジメ
チルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウ
ム０．６ｇ、１−ジメチルアミノ−２−クロロエタン
０．３５ｇを加え、８０℃で１時間加熱した。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、３−（３−シアノ−４−
（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル）−１−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸メチル０．３５ｇを得
た。融点９９〜１００℃

【０１０７】実施例６４

【化８８】 ３−（３−シアノ−４−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン
酸メチル０．３５ｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、こ
れに２規定水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、
２時間還流した。反応液を水中に注ぎ、酢酸で酸性とし
た後、析出した結晶を濾取し、３−（３−シアノ−４−
（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル）−１−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸０．２７ｇを得た。融点
２４９〜２５２℃（分解）

【０１０８】実施例６５

【化８９】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチル０．５ｇをジメ
チルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウ
ム０．３８ｇ、ブロモ酢酸エチル０．２２ｍｌを加え、
８０℃で１時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、３−（３−シアノ−４−エトキシカルボニル
メトキシフェニル）−１−メチルピラゾール−５−カル
ボン酸エチル０．３８ｇを得た。融点１１４〜１１５℃

【０１０９】実施例６６

【化９０】 ３−（３−シアノ−４−エトキシカルボニルメトキシフ
ェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチ
ルを用いて、実施例２と同様な操作により、３−（４−
カルボキシメトキシ−３−シアノフェニル）−１−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸を得る。

【０１１０】実施例６７

【化９１】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチル１．５ｇをジメ
チルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウ
ム２．０ｇ、１−ジメチルアミノ−３−クロロプロパン
１．２ｇを加え、８０℃で１時間加熱した。反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、３−（３−シアノ−４−
（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチル０．７７ｇを得
た。融点１１４〜１１５℃

【０１１１】実施例６８

【化９２】 ３−（３−シアノ−４−（３−ジメチルアミノプロポキ
シ）フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン
酸エチルを用いて、実施例２と同様な操作により、３−
（３−シアノ−４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸を
得る。

【０１１２】実施例６９

【化９３】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチルと１−クロロ−
２−エチルブタンを用いて、実施例１４と同様な操作に
より、３−（３−シアノ−４−（２−エチルブトキシ）
フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エ
チルを得る。

【０１１３】実施例７０

【化９４】 ３−（３−シアノ−４−（２−エチルブトキシ）フェニ
ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチルを
用いて、実施例２と同様な操作により、３−（３−シア
ノ−４−（２−エチルブトキシ）フェニル）−１−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸を得る。

【０１１４】実施例７１

【化９５】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチルとシクロヘキシ
ルブロマイドを用いて、実施例１４と同様な操作によ
り、３−（３−シアノ−４−シクロヘキシルオキシフェ
ニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチル
を得る。

【０１１５】実施例７２

【化９６】 ３−（３−シアノ−４−シクロヘキシルオキシフェニ
ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチルを
用いて、実施例２と同様な操作により、３−（３−シア
ノ−４−シクロヘキシルオキシフェニル）−１−メチル
ピラゾール−５−カルボン酸を得る。

【０１１６】実施例７３

【化９７】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチルと３−ブロモペ
ンタンを用いて、実施例１４と同様な操作により、３−
（３−シアノ−４−（１−エチルプロポキシ）フェニ
ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチルを
得る。

【０１１７】実施例７４

【化９８】 ３−（３−シアノ−４−（１−エチルプロポキシ）フェ
ニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチル
を用いて、実施例２と同様な操作により、３−（３−シ
アノ−４−（１−エチルプロポキシ）フェニル）−１−
メチルピラゾール−５−カルボン酸を得る。

【０１１８】実施例７５

【化９９】 ３−シアノ−４−ネオペンチルオキシベンゾイルピルビ
ン酸メチル５．０ｇ、メチルヒドラジン０．９２ｍｌを
エタノール５０ｍｌに溶解し、１時間還流した。溶媒を
留去し、クロロホルムで抽出、水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を塩化メチ
レンを溶出液とするシリカゲルクロマトで精製した。最
初の溶出液を集め留去し、酢酸エチルとヘキサンの混合
溶媒により再結晶し、３−（３−シアノ−４−ネオペン
チルオキシフェニル）−１−メチルピラゾール−５−カ
ルボン酸メチル１．７４ｇを得た。融点１４６〜１４７
℃

【０１１９】実施例７６

【化１００】 ３−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）
−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル０．７
４ｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、これに２規定水酸
化ナトリウム水溶液１．２４ｍｌを加え、７５℃で３０
分加熱した。反応液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした
後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルとヘキサンの混
合溶媒により再結晶し、３−（３−シアノ−４−ネオペ
ンチルオキシフェニル）−１−メチルピラゾール−５−
カルボン酸０．３６ｇを得た。融点２０４〜２０６℃

【０１２０】実施例７７

【化１０１】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチルと臭化ペンチル
を用いて、実施例１４と同様な操作により、３−（３−
シアノ−４−ペンチルオキシフェニル）−１−メチルピ
ラゾール−５−カルボン酸エチルを得る。

【０１２１】実施例７８

【化１０２】 ３−（３−シアノ−４−ペンチルオキシフェニル）−１
−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチルを用いて、
実施例２と同様な操作により、３−（３−シアノ−４−
ペンチルオキシフェニル）−１−メチルピラゾール−５
−カルボン酸を得る。

【０１２２】実施例７９

【化１０３】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチルと１−ブロモ−
２−ブチンを用いて、実施例１４と同様な操作により、
３−（３−シアノ−４−（２−ブチニルオキシ）フェニ
ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチルを
得る。

【０１２３】実施例８０

【化１０４】 ３−（３−シアノ−４−（２−ブチニルオキシ）フェニ
ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチルを
用いて、実施例２と同様な操作により、３−（３−シア
ノ−４−（２−ブチニルオキシ）フェニル）−１−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸を得る。

【０１２４】実施例８１

【化１０５】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチルと１−ブロモ−
１−メチルプロパンを用いて、実施例１４と同様な操作
により、３−（３−シアノ−４−第２級ブトキシフェニ
ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチルを
得る。

【０１２５】実施例８２

【化１０６】 ３−（３−シアノ−４−第２級ブトキシフェニル）−１
−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチルを用いて、
実施例２と同様な操作により、３−（３−シアノ−４−
第２級ブトキシフェニル）−１−メチルピラゾール−５
−カルボン酸を得る。

【０１２６】実施例８３

【化１０７】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチルとシクロペンチ
ルブロマイドを用いて、実施例１４と同様な操作によ
り、３−（３−シアノ−４−シクロペンチルオキシフェ
ニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチル
を得る。

【０１２７】実施例８４

【化１０８】 ３−（３−シアノ−４−シクロペンチルオキシフェニ
ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチルを
用いて、実施例２と同様な操作により、３−（３−シア
ノ−４−シクロペンチルオキシフェニル）−１−メチル
ピラゾール−５−カルボン酸を得る。

【０１２８】実施例８５

【化１０９】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチルと１−ブロモ−
２−メチルブタンを用いて、実施例１４と同様な操作に
より、３−（３−シアノ−４−（２−メチルブトキシ）
フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エ
チルを得る。

【０１２９】実施例８６

【化１１０】 ３−（３−シアノ−４−（２−メチルブトキシ）フェニ
ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチルを
用いて、実施例２と同様な操作により、３−（３−シア
ノ−４−（２−メチルブトキシ）フェニル）−１−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸を得る。

【０１３０】実施例８７

【化１１１】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチルと２−ブロモペ
ンタンを用いて、実施例１４と同様な操作により、３−
（３−シアノ−４−（１−メチルブトキシ）フェニル）
−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチルを得
る。

【０１３１】実施例８８

【化１１２】 ３−（３−シアノ−４−（１−メチルブトキシ）フェニ
ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチルを
用いて、実施例２と同様な操作により、３−（３−シア
ノ−４−（１−メチルブトキシ）フェニル）−１−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸を得る。

【０１３２】実施例８９

【化１１３】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチルと２−ブロモヘ
プタンを用いて、実施例１４と同様な操作により、３−
（３−シアノ−４−（１−メチルヘキシルオキシ）フェ
ニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチル
を得る。

【０１３３】実施例９０

【化１１４】 ３−（３−シアノ−４−（１−メチルヘキシルオキシ）
フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エ
チルを用いて、実施例２と同様な操作により、３−（３
−シアノ−４−（１−メチルヘキシルオキシ）フェニ
ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸を得る。

【０１３４】実施例９１

【化１１５】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸メチル０．５ｇをジメ
チルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウ
ム０．３８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイルメ
チルクロライド０．３７ｇを加え、８０℃で２時間加熱
した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、３−（３
−シアノ−４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル
メトキシ）フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カ
ルボン酸メチル０．６６ｇを得た。融点１５２〜１５３
℃

【０１３５】実施例９２

【化１１６】 ３−（３−シアノ−４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカル
バモイルメトキシ）フェニル）−１−メチルピラゾール
−５−カルボン酸メチル０．６６ｇをエタノール１０ｍ
ｌに溶解し、これに２規定水酸化ナトリウム水溶液０．
９４ｍｌを加え、２時間還流した。反応液を水中に注
ぎ、塩酸で酸性とした後、析出した結晶を濾取し、３−
（３−シアノ−４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモ
イルメトキシ）フェニル）−１−メチルピラゾール−５
−カルボン酸０．５２ｇを得た。融点２０８〜２１１℃

【０１３６】実施例９３

【化１１７】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチルとベンジルブロ
マイドを用いて、実施例１４と同様な操作により、３−
（４−ベンジルオキシ−３−シアノフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチルを得る。

【０１３７】実施例９４

【化１１８】 ３−（４−ベンジルオキシ−３−シアノフェニル）−１
−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチルを用いて、
実施例２と同様な操作により、３−（４−ベンジルオキ
シ−３−シアノフェニル）−１−メチルピラゾール−５
−カルボン酸を得る。

【０１３８】実施例９５

【化１１９】 ３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチルと１−ヨード−
２−フェニルエタンを用いて、実施例１４と同様な操作
により、３−（３−シアノ−４−（２−フェニルエトキ
シフェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸
エチルを得る。

【０１３９】実施例９６

【化１２０】 ３−（３−シアノ−４−（２−フェニルエトキシフェニ
ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチルを
用いて、実施例２と同様な操作により、３−（３−シア
ノ−４−（２−フェニルエトキシフェニル）−１−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸を得る。

【０１４０】実施例９７

【化１２１】 ３−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１−
メチルピラゾール−５−カルボン酸メチルをテトラヒド
ロフラン中、水素化リチウムアルミニウムで還元するこ
とにより、３−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニ
ル）−５−ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾールを
得る。

【０１４１】実施例９８

【化１２２】 ３−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−５−
ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾールをジメチルホ
ルムアミド中、塩化第二銅、２，２，６，６−テトラメ
チル−１−ピペリジニルオキシの存在下、酸素を通じる
ことにより、３−（３−シアノ−４−イソブトキシフェ
ニル）−１−メチルピラゾール−５−カルバルデヒドを
得る。

【０１４２】実施例９９

【化１２３】 ３−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）−１−
メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル１０ｇをジメ
チルホルミアミド１００ｍｌに溶解し、カルボニルジイ
ミダゾール５．６ｇを加え、２時間攪拌した。これに２
８％アンモニア水１２．５ｍｌを加え、３時間攪拌し
た。反応液を氷水に注ぎ、析出した結晶を濾取し、酢酸
エチルとヘキサンの混合溶媒により再結晶し、３−（４
−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）−１−メチルピ
ラゾール−５−カルボキサミド６．６ｇ（融点２０７
℃）を得た。この化合物をジメチルホルミアミドに溶解
し、塩化チオニルの存在下、反応させることにより、５
−シアノ−３−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニ
ル）−１−メチルピラゾールを得る。この化合物をジメ
チルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウム、塩化ア
ンモニウムを加え反応させることにより、５−（３−
（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）−１−メチ
ル−５−ピラゾリル）テトラゾールを得る。

【０１４３】実施例１００

【化１２４】 ５−シアノ−３−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェ
ニル）−１−メチルピラゾールをエタノールに溶解し、
塩酸ヒドロキシルアミン、炭酸水素ナトリウムを加え反
応させることにより、アミノ−（３−（４−イソブトキ
シ−３−ニトロフェニル）−１−メチルピラゾール−５
−イル）メタノンオキシムを得る。この化合物をテトラ
ヒドロフランに溶解し、ジケテンを加え反応させる。得
られる化合物をピリジンに溶解し、ナトリウムメトキシ
ドを加え反応させることにより、３−（３−（４−イソ
ブトキシ−３−ニトロフェニル）−１−メチルピラゾー
ル−５−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾー
ル−５−オンを得る。

【０１４４】実施例１０１

【化１２５】 ３−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１−
メチルピラゾール−５−カルボン酸をジメチルホルムア
ミドに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロアセタミドを加
え、反応させることにより、３−（３−シアノ−４−イ
ソブトキシフェニル）−１−メチルピラゾール−５−カ
ルボン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルを得る。

【０１４５】実施例１０２

【化１２６】 ３−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１−
メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル５．５ｇをベ
ンゼン５５ｍｌに溶解し、塩化スルフリル１．６ｍｌを
加え５時間還流した。反応液に水を加え、トルエンで抽
出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
後、得られた残渣を酢酸エチルにより再結晶し、４−ク
ロロ−３−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）
−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル４．９
ｇを得た。融点１３６〜１３７℃

【０１４６】実施例１０３

【化１２７】 ４−クロロ−３−（３−シアノ−４−イソブトキシフェ
ニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル
２．０ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、これに２規定
水酸化ナトリウム水溶液３．２ｍｌを加え、７５℃で１
時間加熱した。反応液を水中に注ぎ、酢酸で酸性とした
後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルとヘキサンの混
合溶媒により再結晶し、４−クロロ−３−（３−シアノ
−４−イソブトキシフェニル）−１−メチルピラゾール
−５−カルボン酸０．８０ｇを得た。融点２１０〜２１
２℃

【０１４７】実施例１０４

【化１２８】 ３−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）
−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル１．０
ｇをベンゼン１０ｍｌに溶解し、塩化スルフリル０．２
７ｍｌを加え６時間還流した。反応液に水を加え、トル
エンで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去後、得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンの混
合溶媒により再結晶し、４−クロロ−３−（３−シアノ
−４−ネオペンチルオキシフェニル）−１−メチルピラ
ゾール−５−カルボン酸メチル０．５ｇを得た。融点１
４４〜１４６℃

【０１４８】実施例１０５

【化１２９】 ４−クロロ−３−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸
メチル０．５ｇをエタノール５ｍｌに溶解し、これに２
規定水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍｌを加え、７５
℃で１時間加熱した。反応液を水中に注ぎ、酢酸で酸性
とした後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルにより再
結晶し、４−クロロ−３−（３−シアノ−４−ネオペン
チルオキシフェニル）−１−メチルピラゾール−５−カ
ルボン酸０．１８ｇを得た。融点２１８〜２２１℃

【０１４９】実施例１０６

【化１３０】 ３−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１−
メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル１．０ｇを酢
酸１０ｍｌに溶解し、臭素０．１８ｍｌを加え１時間還
流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得ら
れた残渣を酢酸エチルにより再結晶し、４−ブロモ−３
−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸メチル０．７１ｇを得
た。融点１４４〜１４６℃

【０１５０】実施例１０７

【化１３１】 ４−ブロモ−３−（３−シアノ−４−イソブトキシフェ
ニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル
０．７１ｇをエタノール７ｍｌに溶解し、これに２規定
水酸化ナトリウム水溶液０．９６ｍｌを加え、７５℃で
１時間加熱した。反応液を水中に注ぎ、酢酸で酸性とし
た後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルにより再結晶
し、４−ブロモ−３−（３−シアノ−４−イソブトキシ
フェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸
０．３４ｇを得た。融点２１０〜２１２℃

【０１５１】実施例１０８

【化１３２】 ３−シアノ−４−イソブトキシベンゾイルピルビン酸メ
チル１２．７ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解
し、亜硝酸ガスを４時間吹き込んだ。溶媒を留去し、水
を加え、エーテルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、４−（３−シアノ−４−イソ
ブトキシフェニル）−２、４−ジオキソ−３−オキシイ
ミノブタン酸メチルを得た。この化合物をエタノール３
５０ｍｌに溶解し、１規定塩酸８３ｍｌを加え、５℃に
冷却下、ヒドラジン１水和物２．０ｍｌと水１４ｍｌの
混合溶液を滴下した。３０分攪拌後、溶媒を半分程留去
し、酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、３−（３−シアノ−４−イソブ
トキシフェニル）−４−ニトロソピラゾール−５−カル
ボン酸メチル９．７１ｇを得た。融点２１０〜２１４℃
（分解）

【０１５２】実施例１０９

【化１３３】 ３−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−
ニトロソピラゾール−５−カルボン酸メチル９．７ｇを
ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、氷冷下、水
素化ナトリウム１．３ｇを加えた。３０分間攪拌後、ヨ
ウ化メチル２．０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を
塩化メチレンを溶出液とするシリカゲルクロマトで精製
し、３−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−
１−メチル−４−ニトロソピラゾール−５−カルボン酸
メチル７．１ｇを得た。融点１５３〜１５４℃

【０１５３】実施例１１０

【化１３４】 ３−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１−
メチル−４−ニトロソピラゾール−５−カルボン酸メチ
ル７．０ｇを酢酸エチル３５０ｍｌに溶解し、水３５０
ｍｌを加えた。この溶液にハイドロサルファイトナトリ
ウム４２．７ｇを少しずつ加えた。終夜攪拌後、酢酸エ
チルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去後、得られた残渣をクロロホルムを溶出液とす
るシリカゲルクロマトで精製し、酢酸エチルとヘキサン
の混合溶媒により再結晶し、４−アミノ−３−（３−シ
アノ−４−イソブトキシフェニル）−１−メチルピラゾ
ール−５−カルボン酸メチル２．２ｇを得た。融点１１
７〜１１８℃

【０１５４】実施例１１１

【化１３５】 ４−アミノ−３−（３−シアノ−４−イソブトキシフェ
ニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル
０．６ｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、これに２規定
水酸化ナトリウム水溶液０．７７ｍｌを加え、７５℃で
３時間加熱した。反応液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とし
た後、酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を酢酸エチルと
ヘキサンの混合溶媒により再結晶し、４−アミノ−３−
（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸０．２７ｇを得た。融点
１８１〜１８４℃

【０１５５】実施例１１２

【化１３６】 ３−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−
ニトロソピラゾール−５−カルボン酸メチル３．０ｇを
酢酸エチル３００ｍｌに溶解し、水３００ｍｌを加え
た。この溶液にハイドロサルファイトナトリウム４．０
ｇを少しずつ加えた。２時間攪拌後、酢酸エチルで抽
出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒に
より再結晶し、４−アミノ−３−（３−シアノ−４−イ
ソブトキシフェニル）ピラゾール−５−カルボン酸メチ
ル０．６５ｇを得た。融点１５２〜１５５℃

【０１５６】実施例１１３

【化１３７】 ４−アミノ−３−（３−シアノ−４−イソブトキシフェ
ニル）ピラゾール−５−カルボン酸メチル０．６５ｇを
エタノール６．５ｍｌに溶解し、これに２規定水酸化ナ
トリウム水溶液１．１ｍｌを加え、７５℃で５時間加熱
した。反応液を水中に注ぎ、塩酸で酸性とした後、酢酸
エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去後、得られた残渣を酢酸エチルとジイソプロ
ピルエーテルの混合溶媒により再結晶し、４−アミノ−
３−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）ピラゾ
ール−５−カルボン酸０．２５ｇを得た。融点１９７〜
２００℃

【０１５７】実施例１１４

【化１３８】 ３−シアノ−４−ネオペンチルオキシベンゾイルピルビ
ン酸メチル９．８５ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌ
に溶解し、亜硝酸ガスを２時間吹き込んだ。溶媒を留去
し、水を加え、エーテルで抽出、水洗後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、４−（３−シアノ−４
−ネオペンチルオキシフェニル）−２、４−ジオキソ−
３−オキシイミノブタン酸メチルを得た。この化合物を
エタノール２７０ｍｌに溶解し、１規定塩酸６４ｍｌを
加え、５℃に冷却下、ヒドラジン１水和物１．５ｍｌと
水１１ｍｌの混合溶液を滴下した。２時間攪拌後、溶媒
を半分程留去し、クロロホルムで抽出、水洗後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、３−（３−シア
ノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）−４−ニトロソ
ピラゾール−５−カルボン酸メチル６．１ｇを得た。融
点１９２〜１９５℃

【０１５８】実施例１１５

【化１３９】 ３−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）
−４−ニトロソピラゾール−５−カルボン酸メチル６．
１ｇをジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し、氷冷
下、水素化ナトリウム０．７８ｇを加えた。３０分間攪
拌後、ヨウ化メチル１．２ｍｌを加え、室温で１時間攪
拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出、水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得ら
れた残渣を塩化メチレンを溶出液とするシリカゲルクロ
マトで精製し、３−（３−シアノ−４−ネオペンチルオ
キシフェニル）−１−メチル−４−ニトロソピラゾール
−５−カルボン酸メチル３．７５ｇを得た。融点１５０
〜１５１℃

【０１５９】実施例１１６

【化１４０】 ３−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）
−１−メチル−４−ニトロソピラゾール−５−カルボン
酸メチル３．７５ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、
水１００ｍｌを加えた。この溶液にハイドロサルファイ
トナトリウム３２ｇを少しずつ加えた。終夜攪拌後、酢
酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、得られた残渣をクロロホルムを溶出
液とするシリカゲルクロマトで精製し、酢酸エチルとヘ
キサンの混合溶媒により再結晶し、４−アミノ−３−
（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）−１
−メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル０．５４ｇ
を得た。融点１４１〜１４２℃

【０１６０】実施例１１７

【化１４１】 ４−アミノ−３−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸
メチル０．５４ｇをエタノール５ｍｌに溶解し、これに
２規定水酸化ナトリウム水溶液１．２ｍｌを加え、７５
℃で１時間加熱した。反応液を水中に注ぎ、塩酸で酸性
とした後、酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を酢酸エチ
ルとヘキサンの混合溶媒により再結晶し、４−アミノ−
３−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）
−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸０．２８ｇを
得た。融点１９０〜１９３℃

【０１６１】製剤処方例１ 本発明化合物５０ｍｇを乳糖９８ｍｇとトウモロコシデ
ンプン４５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３ｍｇ
と練合機中で十分に練合する。練合物を２００メッシュ
の篩に通し、５０℃で乾燥し、さらに２４メッシュの篩
に通す。タルク３ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム
１ｍｇと混合し、直径９ｍｍの杵を用いて重量２００ｍ
ｇの錠剤を得る。この錠剤は必要に応じ、糖衣またはフ
ィルムコート処理することができる。

【０１６２】実験例 一般式（１）の化合物の優れた薬理活性は以下に示す一
連の試験によって証明される。

【０１６３】実施例１：キサンチンオキシダーゼに対す
る阻害活性 １０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ８．１）０．９５ｍｌに、
試料溶液０．１５ｍｌおよび酵素溶液０．１０ｍｌを加
え、さらに基質溶液０．３ｍｌを加えて酵素反応液とし
た。酵素反応液は３７℃でインキュベーションした。イ
ンキュベーション開始３０分後、酵素反応液に２０％ト
リクロロ酢酸水溶液１．５ｍｌを加えて反応を停止させ
た。この溶液を石英セルに移して分光光度計（日本分光
社製）で２９０ｎｍの吸光度を測定した。得られた測定
値を用いて次式により、キサンチンオキシダーゼ阻害率
を算出し、その値からキサンチンオキシダーゼ阻害活性
のＩＣ₅₀値を求めた。 阻害率（％）＝（１−試料を添加した場合の吸光度／試
料無添加の場合の吸光度）×１００ その結果、アロプリノールのＩＣ₅₀値は３００ｎＭであ
ったのに対し、本発明化合物のＩＣ₅₀値は３０ｎＭ以下
の強い阻害活性を示した。

【０１６４】実験例２：マウス血清尿酸値の低下作用 ０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ
Ｃ）水溶液に懸濁した試料を投与量０．３ｍｇ／ｋｇと
なるように、４から６週齡の雄性ＩＣＲマウス（１群４
匹）の胃内に経口ゾンデを用いて強制的に投与した。試
料投与２および６時間後にマウスをハロタン麻酔し、両
側頸動脈より採血後、放血致死させた。血液を室温で２
０〜３０分間放置後、２０００×ｇで１５分間遠沈し、
血清を採取した。尿酸値は尿酸測定用キット（和光純薬
社製）を用い、リンタングステン酸法で測定した。得ら
れた測定値を用いて次式により、試料投与２時間後およ
び６時間後における尿酸値低下率を算出した。 尿酸値低下率（％）＝（１−試料投与群の平均尿酸値／
ＨＰＭＣ投与群の平均尿酸値）×１００ その結果、アロプリノール投与から２時間後および６時
間後における尿酸値低下率はそれぞれ３３％と１４％で
あった。一方、本発明化合物は投与２時間後で４０％以
上、６時間後で２０％以上の強い尿酸低下率を示した。

【０１６５】実験例３：オキソン酸処置ラット血清尿酸
値の低下作用 試料の投与１時間前、投与３および９時間後にウリカー
ゼ阻害薬であるオキソン酸を２５０ｍｇ／ｋｇとなるよ
うに６〜８週齢の雄性ＳＤラット背部皮下に注射し、血
中尿酸値を高めておいた。０．５％ヒドロキシプロピル
メチルセルロース（ＨＰＭＣ）水溶液に懸濁した試料を
投与量１ｍｇ／ｋｇとなるように、ラット（１群４匹）
の胃内に経口ゾンデを用いて強制的に投与した。試料投
与前、０、２、４、６および１２時間後にラット眼窩静
脈より採血した。血液を室温で２０〜３０分間放置後、
２０００×ｇで１５分間遠沈し、血清を採取した。尿酸
値は尿酸測定用キット（和光純薬社製）を用い、リンタ
ングステン酸法で測定した。得られた測定値を用いて次
式により、試料投与後２、４、６および１２時間におけ
る尿酸値低下率を算出した。 尿酸値低下率（％）＝（１−試料投与群の平均尿酸値／
ＨＰＭＣ投与群の平均尿酸値）×１００ その結果、本発明化合物は、１２時間後においても明ら
かな尿酸値低下作用を示した。

【０１６６】実験例４：新世界ザル（マーモセット）血
清尿酸値の低下作用 ０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ
Ｃ）水溶液に懸濁した試料を投与量１０ｍｇ／ｋｇとな
るように、成熟雌雄性マーモセットの胃内に経口ゾンデ
を用いて強制的に投与する。試料投与６および２４時間
後に尾静脈より採血する。血液を室温で２０〜３０分間
放置後、２０００×ｇで１５分間遠沈し、血清を採取す
る。尿酸値は尿酸測定用キット（和光純薬社製）を用
い、リンタングステン酸法で測定する。得られた測定値
を用いて次式により、試料投与６時間後および２４時間
後における尿酸値低下率を算出する。 尿酸値低下率（％）＝（１−試料投与群の平均尿酸値／
ＨＰＭＣ投与群の平均尿酸値）×１００

【０１６７】実験例５：キサンチンオキシダーゼに起因
するスーパーオキシドラジカル産生に対する阻害効果 10μＭのルシゲニン、10μＭのキサンチンおよび０−１
０μＭの試料を含む５０ｍＭのトリス−塩酸緩衝液 (ｐ
Ｈ７．５) に２０ｍＵ／ｍｌになるようにミルク由来キ
サンチンオキシダーゼを添加し、化学発光を測定する。
試料のスーパーオキシドラジカル産生抑制効果は、次式
にて算出することにより判定する。 抑制率（％）＝（１−試料添加による化学発光強度の１
０分間の積算値／試料無添加の場合の化学発光強度の１
０分間の積算値）×１００

【０１６８】実験例６：虚血再灌流障害に対する阻害効
果 雄性ＳＤラット（７−８週齢、４−５匹）を用いる。試
料は腎臓虚血６０分前に１０、３０および１００ｍｇ／
ｋｇとなるように経口投与する。対照群および偽手術群
には溶媒である０．５％ヒドロキシメチルセルロース水
溶液を２ｍｌ／ｋｇとなるように経口投与する。ラット
をペントバルビタール麻酔下で開腹し、両側腎動脈血流
をクレンメで完全に途絶させて腎虚血状態とする。虚血
６０分後にクレンメを外して血流を再開通させ、開腹部
を縫合し、自由摂食・摂水させる。腎血流の再開通２４
時間後にエーテル麻酔下で腹部大動脈より採血し、血清
を分離する。腎機能障害の指標として血中尿素窒素（Ｂ
ＵＮ）および血清クレアチニン（ＣＲＥ）を自動分析装
置（日立製作所）を用いて測定する。腎臓の虚血再灌流
障害に対する試料の阻害効果は、次式にて算出すること
により判定する。 ＢＵＮおよびＣＲＥ増加抑制率（％）＝（１−試料投与
群における平均値／対照群における平均値）×１００

【０１６９】実験例７：ロイコトリエン−Ｂ4 （ＬＴＢ
4 ）産生に対する阻害効果 ＲＢＬ−１細胞（１×１０6 個／ｍｌ、大日本製薬）
を、１０％ウシ胎仔血清含有ダルベッコ改変イーグル培
地中で培養し、ジメチルホルムアミドに溶解した試料を
最終濃度０−１０μＭとなるように添加する。それらを
３７℃で５分間インキュベートした後、氷中にて１０分
間放置する。次に、Ｃａ−イオノフォアであるＡ２３１
８７を最終濃度２５ｎＭとなるように添加し、３７℃で
１５分間インキュベートした後、再び氷中にて１０分間
放置する。その後、細胞上清を３０００ｒｐｍで１０分
間遠心分離後、上清中に遊離したＬＴＢ4 を酵素免疫測
定法を用いて定量する。虚血再灌流障害の病態に関与す
る因子の１つとされているＬＴＢ4 産生に対する試料の
産生抑制作用は、次式にて算出することにより判定す
る。 産生抑制率（％）＝（１−試料添加によるＬＴＢ4 産生
量／試料無添加の場合のＬＴＢ4 産生量）×１００

【０１７０】

【発明の効果】本発明の３−フェニルピラゾール化合
物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩はキ
サンチンオキシダーゼに対して選択的に強い阻害作用を
有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤であり、しかもｉ
ｎ ｖｉｖｏ試験において強力かつ持続的な血中尿酸値
低下作用を有することから、高尿酸血症およびこの結果
起こる痛風に対して効果を示す有用な薬物である。ま
た、ヒポキサンチン類似である従来の高尿酸血症および
痛風治療薬を投与した場合に見られる、皮疹、じん麻疹
などの過敏症状、腎および肝障害といった副作用が軽減
された安全性の高い高尿酸血症および痛風治療薬として
期待される。本発明化合物は高尿酸血症および痛風など
の疾患に対し、１日１回投与が可能な持続性を有する治
療薬として用いることが期待される。また、本発明化合
物は臓器または組織における活性酸素の発生に起因する
各種障害に伴う疾患の治療または防御に適用される。た
とえば、活性酸素の発生に起因する各種臓器の虚血再灌
流障害に伴う疾患にも適用される。具体的には心筋梗
塞、脳梗塞、肺血栓症、その他腎、肝等の虚血性臓器疾
患、または一時的に虚血状態に陥る可能性の高い経皮経
管的冠動脈形成術、血管バイパス術、あるいは臓器移植
等の手術、処置に伴う予後の悪化が例示される。さら
に、本発明化合物はすみやかに血中に移行する反面、代
謝を受けにくく、高いバイオアベイラビリティーを示
す。また、本発明化合物は光および熱に対して安定であ
るなど、物性的にも優れた特徴を有している。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 231/38 Ｃ０７Ｄ 231/38 Ｂ 403/04 ２３１ 403/04 ２３１ 413/04 ２３１ 413/04 ２３１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 井上 浩義 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社創薬第二研究所内 (72)発明者 中 洋一 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社創薬第二研究所内

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、
   ニトロソ、アルキル、アルコキシまたはアルキルアミノ
   を示す。Ｒ² はカルボキシ、アルコキシカルボニル、ホ
   ルミル、ヒドロキシメチル、テトラゾリルまたはオキサ
   ジアゾリルを示す。Ｒ³ は水素、アルキルまたはハロア
   ルキルを示す。Ｒ⁴ はニトリル、ニトロ、アシル、カル
   バモイル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示
   す。Ａは酸素原子、硫黄原子、ＳＯまたはＳＯ₂ を示
   す。Ｒ⁵ は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアル
   キル、アルケニル、アルキニルまたは式 −Ｄ−Ｒ⁶ （式中、Ｄはアルキレンを示す。Ｒ⁶ はシクロアルキ
   ル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、
   ハロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、
   アルコキシカルボニル、置換基を有してもよいアリー
   ル、置換基を有してもよいヘテロアリール、式 −ＣＯＮ（Ｒ⁷) (Ｒ⁸) （式中、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ はそれぞれ同一または異なって水
   素、アルキルを示すか、またはＲ⁷ 、Ｒ⁸ は結合して隣
   接する窒素原子とともに環状アミンを形成し、環中に酸
   素原子が含まれてもよい。）により表される基、または
   式 −Ｎ（Ｒ^a )(Ｒ^b ) （式中、Ｒ^a 、Ｒ^b はそれぞれ同一または異なって水素
   またはアルキルを示すか、またはＲ^a 、Ｒ^b は結合して
   隣接する窒素原子とともに環状アミンを形成し、環中に
   酸素原子が含まれてもよい。）により表される基を示
   す。）により表される基を示す。〕により表される３−
   フェニルピラゾール化合物、その光学異性体もしくはそ
   の医薬上許容しうる塩、またはカルボキシ基が生体内で
   加水分解されうるアルコール残基とエステル結合した化
   合物。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が水素、ハロゲン、ヒドロキシまた
   はアミノである請求項１記載の３−フェニルピラゾール
   化合物、その光学異性体もしくはその医薬上許容しうる
   塩、またはカルボキシ基が生体内で加水分解されうるア
   ルコール残基とエステル結合した化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ がアミノである請求項１記載の３−
   フェニルピラゾール化合物、その光学異性体もしくはそ
   の医薬上許容しうる塩、またはカルボキシ基が生体内で
   加水分解されうるアルコール残基とエステル結合した化
   合物。
4. 【請求項４】 Ｒ² がカルボキシまたはアルコキシカル
   ボニルである請求項１記載の３−フェニルピラゾール化
   合物、その光学異性体もしくはその医薬上許容しうる
   塩、またはカルボキシ基が生体内で加水分解されうるア
   ルコール残基とエステル結合した化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ² がカルボキシである請求項１記載の
   ３−フェニルピラゾール化合物、その光学異性体もしく
   はその医薬上許容しうる塩、またはカルボキシ基が生体
   内で加水分解されうるアルコール残基とエステル結合し
   た化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ³ がアルキルである請求項１記載の３
   −フェニルピラゾール化合物、その光学異性体もしくは
   その医薬上許容しうる塩、またはカルボキシ基が生体内
   で加水分解されうるアルコール残基とエステル結合した
   化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ⁴ がニトリルまたはニトロである請求
   項１記載の３−フェニルピラゾール化合物、その光学異
   性体もしくはその医薬上許容しうる塩、またはカルボキ
   シ基が生体内で加水分解されうるアルコール残基とエス
   テル結合した化合物。
8. 【請求項８】 Ａが酸素原子である請求項１記載の３−
   フェニルピラゾール化合物、その光学異性体もしくはそ
   の医薬上許容しうる塩、またはカルボキシ基が生体内で
   加水分解されうるアルコール残基とエステル結合した化
   合物。
9. 【請求項９】 Ｒ⁵ がアルキルである請求項１記載の３
   −フェニルピラゾール化合物、その光学異性体もしくは
   その医薬上許容しうる塩、またはカルボキシ基が生体内
   で加水分解されうるアルコール残基とエステル結合した
   化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ¹ が水素、ハロゲンまたはアミノを
    示し、Ｒ² がカルボキシまたはアルコキシカルボニルを
    示し、Ｒ³ が水素またはアルキルを示し、Ｒ⁴がニトリ
    ルまたはニトロを示し、Ａが酸素原子を示し、Ｒ⁵ がア
    ルキルまたは式 −Ｄ−Ｒ⁶ （式中、Ｄはアルキレンを示し、Ｒ⁶ はシクロアルキ
    ル、アルコキシまたは式 −ＣＯＮ（Ｒ⁷) (Ｒ⁸) （式中、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ はそれぞれアルキルを示す。）によ
    り表される基を示す。）により表される基であることを
    特徴とする請求項１記載の３−フェニルピラゾール化合
    物、その光学異性体もしくはその医薬上許容しうる塩、
    またはカルボキシ基が生体内で加水分解されうるアルコ
    ール残基とエステル結合した化合物。
11. 【請求項１１】 ３−（４−イソブトキシ−３−ニトロ
    フェニル）ピラゾール−５−カルボン酸、 ３−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）−１−
    メチルピラゾール−５−カルボン酸メチル、 ３−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）−１−
    メチルピラゾール−５−カルボン酸、 ４−クロロ−３−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェ
    ニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸、 ３−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１−
    メチルピラゾール−５−カルボン酸、 ３−（３−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）フェ
    ニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸、 ３−（３−シアノ−４−シクロプロピルメトキシフェニ
    ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸、 ３−（４−ブトキシ−３−シアノフェニル）−１−メチ
    ルピラゾール−５−カルボン酸、 ３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１
    −メチルピラゾール−５−カルボン酸、 ３−（３−シアノ−４−シクロヘキシルメトキシフェニ
    ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸、 ３−（３−シアノ−４−プロポキシフェニル）−１−メ
    チルピラゾール−５−カルボン酸、 ３−（３−シアノ−４−（３−メチルブトキシ）フェニ
    ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸、 ３−（４−ブトキシ−３−ニトロフェニル）−１−メチ
    ルピラゾール−５−カルボン酸、 ３−（４−イソプロポキシ−３−ニトロフェニル）−１
    −メチルピラゾール−５−カルボン酸、 ３−（４−（３−メチルブトキシ）−３−ニトロフェニ
    ル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸、 ３−（３−シアノ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
    ルメトキシ）フェニル）−１−メチルピラゾール−５−
    カルボン酸、 ３−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）
    −１−メチルピラゾール−５−カルボン酸、 ４−クロロ−３−（３−シアノ−４−イソブトキシフェ
    ニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸、 ４−クロロ−３−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
    シフェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン
    酸、 ４−アミノ−３−（３−シアノ−４−イソブトキシフェ
    ニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸、およ
    び４−アミノ−３−（３−シアノ−４−ネオペンチルオ
    キシフェニル）−１−メチルピラゾール−５−カルボン
    酸から選ばれる請求項１記載の３−フェニルピラゾール
    化合物、その光学異性体もしくはその医薬上許容しうる
    塩、またはカルボキシ基が生体内で加水分解されうるア
    ルコール残基とエステル結合した化合物。
12. 【請求項１２】 請求項１記載の３−フェニルピラゾー
    ル化合物、その光学異性体もしくはその医薬上許容しう
    る塩、またはカルボキシ基が生体内で加水分解されうる
    アルコール残基とエステル結合した化合物と医薬上許容
    しうる添加剤からなる医薬組成物。
13. 【請求項１３】 請求項１記載の３−フェニルピラゾー
    ル化合物、その光学異性体もしくはその医薬上許容しう
    る塩、またはカルボキシ基が生体内で加水分解されうる
    アルコール残基とエステル結合した化合物からなる医
    薬。
14. 【請求項１４】 請求項１記載の３−フェニルピラゾー
    ル化合物、その光学異性体もしくはその医薬上許容しう
    る塩、またはカルボキシ基が生体内で加水分解されうる
    アルコール残基とエステル結合した化合物からなるキサ
    ンチンオキシダーゼ阻害剤。