JP2616584B2 - ピリダジノン誘導体及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、エンドトキシンショッ
ク保護作用及び腎炎治療作用を有する新規ピリダジノン
誘導体及びその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開昭６３−２３８５３号には、６−
（２−ベンゼンスルホンアミド−インダン−５−イル）
−４，５−ジヒドロ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン等
のベンゼンスルホンアミドインダニル化合物が抗血栓作
用を示していることが開示されている。

【０００３】一方、グラム陰性菌の重症感染症患者に発
症するエンドトキシンショックの治療薬として、従来、
ステロイドホルモン、アプロチニン（プロテアーゼ阻害
薬）、ドブタミン（強心薬）等が用いられている。

【０００４】また、腎炎の治療薬として、従来、プレド
ニゾロン (ステロイド剤）、シクロフォスファミド (免
疫抑制剤）、ジピリダモール、ジラゼプ (抗血小板
薬）、ヘパリン (抗凝固剤）等が用いられている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたエン
ドトキシンショック保護作用及び腎炎治療作用を有する
新規化合物及びその製法を提供するものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明に係るピリダジノ
ン誘導体は一般式〔Ｉ〕

【０００７】

【化１６】

【０００８】〔式中、Ｒ¹ は置換されていてもよい炭素
数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキ
ル基、低級アルケニル基、異項原子として窒素原子、酸
素原子又は硫黄原子を含む複素環式基 (該複素環式基は
置換基を有していてもよい）又はカンファー−１０−イ
ル基、Ｒ³ は水素原子、置換されていてもよい低級アル
キル基又は低級アルケニル基を表し、或いはＲ¹ とＲ³
が末端で結合して低級アルキレン基を形成し、Ｒ² は水
素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アリー
ル基又は低級アルケニル基を表し、−Ａ−Ｂ−は低級ア
ルキル基及びフェニル基から選ばれる基１〜２個で置換
されていてもよいエチレン基又はビニレン基を表し、ｎ
は１又は２を表し、Ｄは水素原子又はハロゲン原子を表
す。〕で示される。

【０００９】具体的には、Ｒ¹ が１〜２個のハロゲン原
子で置換されていてもよいフェニル基、低級アルキルチ
オ基、フェニルアミノ基及び異項原子として窒素原子又
は硫黄原子を含む複素環式基から選ばれる基で置換され
ていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；炭素数３〜
６のシクロアルキル基；低級アルケニル基；異項原子と
して窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む複素環式基
(該複素環式基は置換基を有していてもよい）；カンフ
ァー−１０−イル基であり、Ｒ³ が水素原子；フェニル
基及び異項原子として窒素原子又は硫黄原子を含む複素
環式基 (該複素環式基は置換基を有していてもよい）か
ら選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基；
低級アルケニル基であり、或いはＲ¹ とＲ³ が末端で結
合して低級アルキレン基を形成し、Ｒ² が水素原子；ハ
ロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる基１〜３
個で置換されていてもよいフェニル基、カルボキシル
基、異項原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を
含む複素環式基 (該複素環式基は置換基を有していても
よい）、シアノ基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低
級アルコキシカルボニル基及びジ低級アルキルアミノ基
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル
基；アリール基；低級アルケニル基であり、−Ａ−Ｂ−
は低級アルキル基及びフェニル基から選ばれる基１〜２
個で置換されていてもよいエチレン基又はビニレン基で
あり、ｎは１又は２であり、Ｄは水素原子又はハロゲン
原子である化合物があげられる。

【００１０】また、Ｒ¹ が異項原子として窒素原子又は
硫黄原子を含む複素環式基で置換された炭素数１〜１０
のアルキル基である場合、そのような基としては、ピリ
ジル基又はチエニル基で置換された炭素数１〜１０のア
ルキル基があげられ、Ｒ¹ が異項原子として窒素原子、
酸素原子又は硫黄原子を含む複素環式基 (該複素環式基
は置換基を有していてもよい）である場合、そのような
基としては、ピリジル基で置換されていてもよいチエニ
ル基、ピリジル基、ジ低級アルキルチアゾリル基、ジ低
級アルキルイソオキサゾリル基、キノリル基又はジ低級
アルキルハロゲノピラゾリル基があげられ、Ｒ² が異項
原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む複素
環式基 (該複素環式基は置換基を有していてもよい）で
置換された低級アルキル基である場合、そのような基と
しては、低級アルコキシカルボニル基で置換されていて
もよいピペラジニル基、イミダゾリル基、チエニル基、
ピリジル基、テトラゾリル基又はモルホリノ基で置換さ
れた低級アルキル基があげられ、Ｒ² がアリール基であ
る場合、そのような基としては、フェニル基があげられ
る。Ｒ³ が異項原子として窒素原子又は硫黄原子を含む
複素環式基 (該複素環式基は置換基を有していてもよ
い）で置換された低級アルキル基である場合、そのよう
な基としては、フェニル基で置換されていてもよいピペ
ラジニル基、チエニル基又はピリジル基で置換された低
級アルキル基があげられ、Ｄがハロゲン原子である場
合、そのような基としては、塩素原子があげられる。

【００１１】目的物〔Ｉ〕の他の具体例としては、Ｒ¹
が炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜６のシクロ
アルキル基、フェニルアミノ低級アルキル基又はカンフ
ァー−１０−イル基、Ｒ² が水素原子、低級アルキル
基、フェニル基又はフェニル低級アルキル基、Ｒ³ が水
素原子、−Ａ−Ｂ−が低級アルキル基及びフェニル基か
ら選ばれる基１〜２個で置換されていてもよいエチレン
基又はビニレン基であり、ｎが１であり、Ｄが水素原子
である化合物があげられる。

【００１２】目的物〔Ｉ〕のうち、好ましい化合物とし
ては、Ｄが水素原子である化合物があげられる。

【００１３】薬効的に好ましい化合物としては、目的物
〔Ｉ〕において、Ｒ¹ がフェニル基、チエニル基及びピ
リジル基から選ばれる基で置換されていてもよい炭素数
１〜１０のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル
基、低級アルケニル基又はカンファー−１０−イル基で
あり、Ｒ³ が水素原子、低級アルキル基又は低級アルケ
ニル基であり、或いはＲ¹ とＲ³ が末端で結合して低級
アルキレン基を形成し、Ｒ² が水素原子、シアノ基、テ
トラゾリル基、カルボキシル基及びジ低級アルキルカル
バモイル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級
アルキル基又は低級アルケニル基であり、−Ａ−Ｂ−が
エチレン基又はビニレン基であり、ｎが１又は２であ
り、Ｄが水素原子である化合物があげられる。

【００１４】更に薬効的により好ましい化合物として
は、目的物〔Ｉ〕において、Ｒ¹ が炭素数１〜５のアル
キル基、ベンジル基、シクロヘキシル基、低級アルケニ
ル基又はカンファー−１０−イル基であり、Ｒ² が水素
原子、シアノ基、テトラゾリル基、カルボキシル基及び
ジ低級アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基又は低級アルケニル基で
あり、Ｒ³ が水素原子、低級アルキル基又は低級アルケ
ニル基であり、−Ａ−Ｂ−がエチレン基又はビニレン基
であり、ｎが１又は２であり、Ｄが水素原子である化合
物があげられ、とりわけ、Ｒ¹ が炭素数１〜５のアルキ
ル基又は低級アルケニル基であり、Ｒ² が水素原子、テ
トラゾリル低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル
基又は低級アルキル基であり、Ｒ³ が水素原子又は低級
アルキル基であり、−Ａ−Ｂ−がエチレン基又はビニレ
ン基であり、ｎが１又は２であり、Ｄが水素原子である
化合物があげられる。

【００１５】本発明の目的物〔Ｉ〕には、不斉炭素原子
に基づく２種の光学異性体が存在し得るが、本発明はこ
れら光学異性体及びその混合物をいずれも含むものであ
る。

【００１６】本発明の目的物〔Ｉ〕は、その薬理的に許
容しうる塩の形にすることができる。薬理的に許容しう
る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩
等の無機酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩
等の有機酸塩をあげることができる。

【００１７】本発明の目的物〔Ｉ〕は、経口的にも非経
口的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与
に適した賦形剤と混合し、医薬製剤として用いることが
できる。また医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、散剤の如
き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き
液体製剤であってもよい。更に非経口投与する場合に
は、注射剤の形で用いることができる。

【００１８】投与量は、患者の年齢・体重・状態あるい
は疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、１〜２００ｍｇ／ｋｇ、とり
わけ１０〜１００ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、
０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ１〜２０ｍｇ／ｋｇ
であるのが好ましい。

【００１９】本発明によれば、目的物〔Ｉ〕又はその薬
理的に許容しうる塩は、例えば一般式〔ＩＩ〕

【００２０】

【化１７】

【００２１】（式中、Ｒ⁴ は水素原子又は低級アルキル
基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示
される化合物又はその塩を、一般式〔ＩＩＩ〕

【００２２】

【化１８】

【００２３】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるヒドラジン化合物と反応させ、所望に
より薬理的に許容しうる塩とすることにより製造するこ
とができる。

【００２４】また、目的物〔Ｉ〕のうち、一般式〔Ｉ−
ａ〕

【００２５】

【化１９】

【００２６】(但し、Ｒ⁵ は置換されていてもよい炭素
数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキ
ル基、低級アルケニル基、異項原子として窒素原子、酸
素原子又は硫黄原子を含む複素環式基 (該複素環式基は
置換基を有していてもよい）又はカンファー−１０−イ
ル基を表し、Ｒ⁶ は水素原子、置換されていてもよい低
級アルキル基又は低級アルケニル基を表し、他の記号は
前記と同一意味を有する。）で示されるピリダジノン誘
導体又はその薬理的に許容しうる塩は、一般式〔ＩＶ〕

【００２７】

【化２０】

【００２８】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩と、一般式〔Ｖ〕

【００２９】

【化２１】

【００３０】（式中、Ｘ¹ は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を反
応させ、所望により薬理的に許容しうる塩とすることに
より製造することができる。

【００３１】目的物〔Ｉ〕のうち、一般式〔Ｉ−ｃ〕

【００３２】

【化２２】

【００３３】（式中、Ｒ⁷ は置換されていてもよい炭素
数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキ
ル基、低級アルケニル基、異項原子として窒素原子、酸
素原子又は硫黄原子を含む複素環式基 (該複素環式基は
置換基を有していてもよい）又はカンファー−１０−イ
ル基を表し、Ｒ⁸ は置換されていてもよい低級アルキル
基又は低級アルケニル基を表し、他の記号は前記と同一
意味を有する。）で示されるピリダジノン誘導体又はそ
の薬理的に許容しうる塩は、一般式〔Ｉ−ｂ〕

【００３４】

【化２３】

【００３５】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩と、一般式〔ＶＩ〕

【００３６】

【化２４】

【００３７】（式中、Ｘ² は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を反
応させ、所望により薬理的に許容しうる塩とすることに
より製造することができる。

【００３８】目的物〔Ｉ〕のうち、一般式〔Ｉ−ｅ〕

【００３９】

【化２５】

【００４０】（式中、Ｒ⁹ は置換されていてもよい低級
アルキル基、アリール基又は低級アルケニル基を表し、
他の記号は前記と同一意味を有する。）で示されるピリ
ダジノン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩は、一般
式〔Ｉ−ｄ〕

【００４１】

【化２６】

【００４２】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩と、一般式〔ＶＩ
Ｉ〕

【００４３】

【化２７】

【００４４】（式中、Ｘ³ は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と反
応させ、所望により薬理的に許容しうる塩とすることに
より製造することができる。

【００４５】目的物〔Ｉ〕のうち、一般式〔Ｉ−ｇ〕

【００４６】

【化２８】

【００４７】（式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は同一又は異なって
水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又
はその薬理的に許容しうる塩は、一般式〔Ｉ−ｆ〕

【００４８】

【化２９】

【００４９】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を酸化し、所望により薬理的に
許容しうる塩とすることによって製造することができ
る。

【００５０】上記本発明の製法において、化合物〔Ｉ
Ｉ〕とヒドラジン化合物〔ＩＩＩ〕との反応は、適当な
溶媒中、又は溶媒の非存在下で適宜実施することができ
る。

【００５１】溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない不活性
溶媒であればよく、例えば、低級アルコール、酢酸、プ
ロピオン酸等の低級脂肪酸、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類等があげられる。

【００５２】ヒドラジン化合物〔ＩＩＩ〕は、水和物で
あってもよい。

【００５３】この反応は、室温〜反応混合物の沸点で幅
広く実施でき、例えば１０℃〜２００℃、とりわけ２０
℃〜１５０℃で好適に実施することができる。

【００５４】また、化合物〔ＩＶ〕と化合物〔Ｖ〕の縮
合反応は、適当な溶媒中、脱酸剤の存在又は非存在下で
適宜実施することができる。

【００５５】化合物〔Ｖ〕の反応性残基（Ｘ¹ ）として
は、求核的に離れる基、例えば、ハロゲン原子、もしく
はアルコキシ基を、又、化合物〔Ｖ〕が対称スルホン酸
無水物の場合は、低級アルキルスルホニルオキシ基、ベ
ンゼンスルホニルオキシ基、低級アルキル基置換ベンゼ
ンスルホニルオキシ基等を好適に用いることができる。

【００５６】脱酸剤としては、例えば、トリ低級アルキ
ルアミン、Ｎ−低級アルキルモルホリン、ピリジン、
２，６−ルチジンの如き有機塩基や、水酸化アルカリ金
属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、水素化
アルカリ金属の如き無機塩基等を好適に用いることがで
きる。

【００５７】溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない不活性
溶媒であればよく、例えば、クロロホルム、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン系溶媒、酢酸エチル等のエステル類、アセ
トニトリル、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジノン等、及びこれら溶媒と水との組
合せがあげられる。

【００５８】本縮合反応は、−７８℃〜反応混合物の沸
点で幅広く実施でき、例えば−１０℃〜１５０℃、とり
わけ−１０℃〜６０℃で好適に実施することができる。

【００５９】また、化合物〔Ｉ−ｂ〕と化合物〔ＶＩ〕
の縮合反応及び化合物〔Ｉ−ｄ〕と化合物〔ＶＩＩ〕の
縮合反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下で適宜実施す
ることができる。

【００６０】化合物〔ＶＩ〕及び化合物〔ＶＩＩ〕の反
応性残基（Ｘ² 及びＸ³ ）としては、求核的に離れる
基、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基、低級アルキ
ルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、
低級アルキル基置換ベンゼンスルホニルオキシ基、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ基等を好適に用いるこ
とができる。

【００６１】塩基としては、例えば、ブチルリチウム等
の低級アルキル金属や、アルカリ金属アルコキシド、水
酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、水素化アルカリ
金属等をあげることができる。

【００６２】溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない不活性
溶媒であればよく、例えば、ジメトキシエタン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノー
ル、エタノール、２−メトキシエタノール、プロパノー
ル、ブタノール等のアルコール類、アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル等のエステル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系
溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等があげ
られる。

【００６３】本縮合反応は、冷却下〜加熱下、とりわけ
０℃〜１５０℃で好適に実施することができる。

【００６４】化合物〔Ｉ−ｆ〕の酸化は常法に従って行
うことができ、例えば、適当な溶媒中、化合物〔Ｉ−
ｆ〕を塩基性条件下３−ニトロベンゼンスルホン酸ナト
リウムで処理するか、又は、酸性条件下ジメチルスルホ
キシドを用いて酸化還元的に反応させるか、あるいは、
臭素−酢酸等により好適に行うことができる。

【００６５】溶媒としては、水、酢酸、トリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸の酢酸溶液等を好適
に用いることができる。

【００６６】なお、本発明の反応において、原料化合物
〔ＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔Ｉ−ｂ〕、〔Ｉ−ｄ〕又は〔Ｉ
−ｆ〕として光学活性体を用いれば、ラセミ化すること
なく対応する光学活性の目的物〔Ｉ〕、〔Ｉ−ａ〕、
〔Ｉ−ｃ〕、〔Ｉ−ｅ〕又は〔Ｉ−ｇ〕をそれぞれ得る
ことができる。

【００６７】本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は、一般式
〔ＶＩＩＩ〕

【００６８】

【化３０】

【００６９】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とスルホン化合物〔Ｖ〕又は一
般式〔ＩＸ〕

【００７０】

【化３１】

【００７１】(但し、Ｅは低級アルキレン基、Ｘ⁴ 及び
Ｘ⁵ は反応性残基を表す。）で示される化合物を反応さ
せ、更に要すれば分子内で閉環させて得られる一般式
〔Ｘ〕

【００７２】

【化３２】

【００７３】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と一般式〔ＸＩ〕

【００７４】

【化３３】

【００７５】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）又は一般式〔ＸＩＩ〕

【００７６】

【化３４】

【００７７】（式中、Ｘ⁶ は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を反
応させることにより製造することができる。本発明の原
料化合物〔ＩＶ〕は、一般式〔ＸＩＩＩ〕

【００７８】

【化３５】

【００７９】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とヒドラジン化合物〔ＩＩＩ〕
とを反応させ、−Ａ−Ｂ−がエチレン基である場合、所
望により、更に酸化して、当該エチレン基をビニレン基
に変換することにより製造することができる。

【００８０】なお、上記反応の原料化合物〔ＸＩＩＩ〕
は、例えば、要すれば化合物〔ＶＩＩＩ〕のアミノ基を
保護した後、該化合物に、化合物〔ＸＩ〕又は〔ＸＩ
Ｉ〕を反応させ、その後保護基を除去する方法、或いは
後述の実施例に記載の方法等により製造することができ
る。

【００８１】本明細書において、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルキレン基としては、炭素数１〜
６、とりわけ炭素数１〜５のものがあげられ、低級アル
ケニル基としては、炭素数２〜７のものがあげられる。
また、アリール基としては、例えば、フェニル基等があ
げられる。

【００８２】

【作用】

実験例１ （エンドトキシンにより誘発されるマウス致死に対する
保護作用）約２４時間絶食させたｄｄｙ系雄性マウス
に、０．２５％カルボキシメチルセルロースナトリウム
（ＣＭＣ）水溶液に溶解または懸濁した検体を経口投与
（１００ｍｇ／ｋｇ）した。３０分後、生理食塩水に溶
解した大腸菌由来エンドトキシン（リポポリサッカライ
ド）を１００ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇを腹腔内投与した。
ＣＭＣ水溶液を経口投与した対照群の生存率が２０％に
なった時点（エンドトキシン投与後、約２０時間後）で
検体投与群の生存率を求めた。その結果、２−メチルス
ルホニルアミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−
３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンの生存率は１０
０％であった。

【００８３】実験例２ （腎炎治療作用）雄性ＷＫＹラット (８週齢、１群６
匹）に抗ラット糸球体基底膜ウサギ血清を生理食塩水で
５０倍に希釈し、２．５ｍｌ／ｋｇを静脈内投与して腎
炎を惹起し、３０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｌの投与量になる
ようにＴｗｅｅｎ８０ (ナカライテスク社製）を用いて
精製水に懸濁した検体を１日２回８日間連続経口投与し
た。

【００８４】腎炎惹起後８日目に２４時間採尿を行っ
た。尿量を測定し、スルホサリチル酸法で尿中蛋白濃度
を測定して尿中蛋白排泄量を算出した。その結果、２−
プロピルスルホニルアミノ−５−〔ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン−６−イル〕インダンは腎炎惹起後８日目の
尿中蛋白排泄量を対照群の５０〜５５％に抑制した。

【００８５】

【実施例】

実施例１ ２−アミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン１．１５ｇの酢酸
エチル４０ｍｌ−テトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に炭
酸カリウム１．４ｇの水２０ｍｌ溶液を加え、次いで、
メタンスルホニルクロリド０．５７ｇを加えて２時間攪
拌する。有機層を分取し、乾燥後、溶媒を留去する。得
られた結晶をテトラヒドロフラン−イソプロピルエーテ
ルより再結晶することにより、２−メチルスルホニルア
ミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）
−オン−６−イル〕インダン１．０８ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２１８−２２０℃。

【００８６】実施例２ ２−アミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン５．６１ｇとトリ
エチルアミン４．１ｇのクロロホルム５０ｍｌ懸濁液
に、氷冷下、ｎ−ブタンスルホニルクロリド６．３ｇを
加え、１時間攪拌する。反応液に希塩酸を加え、クロロ
ホルム層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得
られた結晶をテトラヒドロフラン−イソプロピルエーテ
ルより再結晶することにより、２−ｎ−ブチルスルホニ
ルアミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２
Ｈ）−オン−６−イル〕インダン６．４０ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１８３−１８５℃。

【００８７】実施例３−２８ 対応原料化合物を実施例２と同様に処理して、下記第１
表乃至第５表記載の化合物を得る。

【００８８】

【表１】

【００８９】

【表２】

【００９０】

【表３】

【００９１】

【表４】

【００９２】

【表５】

【００９３】実施例２９ （１）２−アミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン
−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン８．４１ｇを
エタノール１４００ｍｌに溶かし、（＋）カンファース
ルホン酸８．５２ｇを加える。得られた塩を数回エタノ
ールより再結晶することにより、光学活性２−アミノ−
５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
−６−イル〕インダン・（＋）カンファースルホン酸塩
５．２０ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２５６−２５７℃（ｄｅｃ） 〔α〕_D ²⁰ −１３．４°（ｃ＝１．００，Ｈ₂ Ｏ）。

【００９４】（２）本品を実施例２と同様に処理して、
（＋）−２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−〔４，
５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イ
ル〕インダンを得る。 ｍ．ｐ．：１７３−１７４℃ 〔α〕_D ²⁰ ＋３３．２°（ｃ＝１．００，ＤＭＦ）。

【００９５】実施例３０ （１）実施例２９−（１）の母液を全て回収し、炭酸カ
リウム水溶液で中和し、エタノールを留去する。残査を
酢酸エチルで抽出した後、溶媒を留去する。残査５．２
３ｇをエタノール１０００ｍｌに溶かし、（−）カンフ
ァースルホン酸５．２９ｇを加え、得られた塩を数回エ
タノールより再結晶することにより、光学活性２−アミ
ノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−
オン−６−イル〕インダン・（−）カンファースルホン
酸塩４．９９ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２５７−２５８℃（ｄｅｃ） 〔α〕_D ²⁰ ＋１３．１°（ｃ＝１．００，Ｈ₂ Ｏ）。

【００９６】（２）本品を実施例２と同様に処理して、
（−）−２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−〔４，
５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イ
ル〕インダンを得る。 ｍ．ｐ．：１７３−１７４℃ 〔α〕_D ²⁰ −３３．４°（ｃ＝１．００，ＤＭＦ）。

【００９７】実施例３１ （１）２−アミノインダン８７．４４ｇの塩化メチレン
８００ｍｌ溶液にトリエチルアミン６６．４３ｇを加
え、氷冷下、ｎ−ブチルスルホニルクロリド１０２．８
ｇを滴下し、同温で１時間攪拌する。反応液を希塩酸で
洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。得られた結晶をイソ
プロピルエーテルより再結晶することにより、２−ｎ−
ブチルスルホニルアミノインダン１５１．１２ｇを得
る。 ｍ．ｐ．：６０−６２℃。

【００９８】（２）本品２９．２２ｇと無水コハク酸２
３．０５ｇのジクロロエタン３００ｍｌ懸濁液に、氷冷
下、無水塩化アルミニウム６２．９６ｇを加え室温で１
時間攪拌する。次いで反応液に、氷冷下、１０％塩酸２
００ｍｌを加えた後、酢酸エチル７００ｍｌを加える。
有機層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得ら
れた結晶を酢酸エチルより再結晶することにより、２−
ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−（３−カルボキシプ
ロピオニル）インダン２９．７７ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１３８．５−１３９．５℃。

【００９９】（３）本品１７．３０ｇをエタノール２０
０ｍｌに溶解し、ヒドラジン１水和物１２．５ｇを加
え、２．５時間加熱還流する。反応液から溶媒を留去
し、残査を水洗し、乾燥後、テトラヒドロフラン−イソ
プロピルエーテルより再結晶することにより、２−ｎ−
ブチルスルホニルアミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン１２．
０４ｇを得る。ｍ．ｐ．：１８３−１８５℃。

【０１００】実施例３２−３４ 実施例３１と同様に、２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ
−５−（３−カルボキシプロピオニル）インダンを置換
ヒドラジンと反応させて、下記第６表記載の化合物を得
る。

【０１０１】

【表６】

【０１０２】実施例３５ （１）２−アミノインダン２６．４ｇと無水フタル酸４
４．５ｇを酢酸２００ｍｌに加え１７時間加熱還流す
る。反応液を氷水中に注ぎ、析出する結晶をろ取し、洗
浄、乾燥後、得られた結晶を酢酸エチルより再結晶する
ことにより、２−（１，３−イソインドリンジオン−２
−イル）インダン４５．０４ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２００−２０２℃。

【０１０３】（２）無水塩化アルミニウム１．６０ｇを
二硫化炭素３０ｍｌに懸濁し、氷冷下、ジメチル無水コ
ハク酸５８０ｍｇ、次いで２−（１，３−イソインドリ
ンジオン−２−イル）インダン７９０ｍｇを加え、０℃
〜室温で３時間攪拌し、４時間加熱還流する。反応液を
氷水中に注ぎ、塩酸を加えた後、ジクロロメタン−テト
ラヒドロフラン（３：１）で抽出し、乾燥後、溶媒を留
去する。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄後、乾燥する
ことにより、２−（１，３−イソインドリンジオン−２
−イル）−５−（３−カルボキシ−３，３−ジメチルプ
ロピオニル）インダン５８０ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．：２３８−２４０℃。

【０１０４】（３）本品９．８０ｇをメタノール３００
ｍｌに懸濁し、ヒドラジン１水和物５．０６ｇを加え、
３時間加熱還流する。冷却後、不溶物を除き、溶媒を留
去する。次いで、残査をクロロホルムに溶かし、不溶物
を除き、溶媒を留去する。得られた結晶をクロロホルム
−ｎ−ヘキサンより再結晶することにより、２−アミノ
−５−〔４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン５．０４ｇ
を得る。 ｍ．ｐ．：１７５−１７７℃。

【０１０５】（４）本品１．２９ｇのジクロロメタン−
テトラヒドロフラン（２：１）６０ｍｌ溶液に、炭酸カ
リウム１．３８ｇの水２０ｍｌ溶液を加え、次いでこれ
に、メタンスルホニルクロリド１．１２ｇのジクロロメ
タン２０ｍｌ溶液を滴下し、室温で１時間攪拌する。有
機層を分取し、乾燥後、溶媒を留去する。得られた結晶
をテトラヒドロフラン−イソプロピルエーテルで再結晶
することにより、２−メチルスルホニルアミノ−５−
〔４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン１．４６ｇを得
る。 ｍ．ｐ．：２１５−２１６℃。

【０１０６】実施例３６ （１）無水塩化アルミニウム８．００ｇのジクロロエタ
ン１００ｍｌ懸濁液に、氷冷下、２−メチルプロパノイ
ルクロリド３．２０ｇのジクロロエタン５０ｍｌ溶液を
滴下する。次いで、２−（１，３−イソインドリンジオ
ン−２−イル）インダン５．２７ｇを加え、３時間攪拌
する。反応液を塩酸を含む氷水中に注ぎ、有機層を分取
し、水洗、乾燥後、溶媒を留去することにより得られた
結晶を、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶すること
により、２−（１，３−イソインドリンジオン−２−イ
ル）−５−（２−メチルプロピオニル）インダン４．９
２ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１３８−１４０℃。

【０１０７】（２）１，１，１，３，３，３−ヘキサメ
チルシラザン１．７８ｇとｎ−ブチルリチウム（１．６
Ｍヘキサン溶液６．９ｍｌ）より調整したリチウムビス
（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン５０
ｍｌ溶液を、−４０℃に冷却し、２−（１，３−イソイ
ンドリンジオン−２−イル）−５−（２−メチルプロピ
オニル）インダン３．３０ｇのテトラヒドロフラン５０
ｍｌ溶液を１５分かけて滴下する。０℃で２０分間攪拌
し、−３０℃に冷却し、ブロム酢酸メチルエステル１．
６８ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下し、室
温で２．５時間攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウ
ム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥後、溶媒を留
去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精
製することにより得られた結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンで再結晶することにより、２−（１，３−イソイン
ドリンジオン−２−イル）−５−（２，２−ジメチル−
３−メトキシカルボニルプロピオニル）インダン２．０
６ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１１５−１１７℃。

【０１０８】（３）本品５．５５ｇのメタノール１００
ｍｌ懸濁液に、１Ｎ水酸化カリウム水溶液２５ｍｌを加
え、室温で２時間攪拌する。メタノールを留去し、残査
に５％塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出する。
有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去することにより、２
−（１，３−イソインドリンジオン−２−イル）−５−
（２，２−ジメチル−３−カルボキシプロピオニル）イ
ンダン５．０７ｇを得る。

【０１０９】（４）本品５．０７ｇのイソプロパノール
２００ｍｌ溶液に、ヒドラジン１水和物３．４ｇを加
え、終夜加熱還流する。生成する不溶物を除き、溶媒を
留去する。残査を水洗、乾燥することにより、２−アミ
ノ−５−〔５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン３．０１
ｇを得る。

【０１１０】（５）本品３．０１ｇとトリエチルアミン
１．７ｇの塩化メチレン１００ｍｌ懸濁液に、冷却下、
ブチルスルホニルクロリド２．４ｇを加え、同温で２時
間、次いで、室温で２時間攪拌する。反応液を氷水中に
注ぎ、有機層を分取し、水洗、乾燥後、溶媒を留去す
る。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝３：１）で精製する
ことにより得られた結晶を、クロロホルム−イソプロピ
ルエーテルで再結晶することにより、２−ｎ−ブチルス
ルホニルアミノ−５−〔５，５−ジメチル−４，５−ジ
ヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕イン
ダン２．３３ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１５９−１６１℃。

【０１１１】実施例３７ （１）２−（１，３−イソインドリンジオン−２−イ
ル）インダン１．００ｇと無水塩化アルミニウム１．２
７ｇのジクロロエタン１５ｍｌ懸濁液に、氷冷下、フェ
ニル酢酸クロリド０．７０ｇのジクロロエタン溶液５ｍ
ｌを加え、同温で２時間、次いで、室温で１時間攪拌す
る。反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。
有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去することにより得ら
れた結晶を、酢酸エチルより再結晶することにより、２
−（１，３−イソインドリンジオン−２−イル）−５−
（２−フェニルアセチル）インダン１．０５ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１６２−１６４℃。

【０１１２】（２）６０％水素化ナトリウム１．３５ｇ
のジメチルホルムアミド１００ｍｌ懸濁液に、氷冷下、
上記で得られた化合物１１．６４ｇのジメチルホルムア
ミド５０ｍｌ溶液を攪拌しながら滴下する。１０分後、
ブロム酢酸メチルエステル５．１６ｇのジメチルホルム
アミド５０ｍｌ溶液を滴下し、１．５時間攪拌する。

【０１１３】反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。得られ
た結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶すること
により、２−（１，３−イソインドリンジオン−２−イ
ル）−５−（２−フェニル−３−メトキシカルボニルプ
ロピオニル）インダン１１．１４ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１６３−１６５℃。

【０１１４】（３）本品４．００ｇのエタノール４０ｍ
ｌ溶液に、ヒドラジン１水和物２．２１ｇを加え、２０
分間加熱還流する。溶媒を留去し、残査にクロロホルム
８０ｍｌを加え、不溶物を除く。有機層を水洗、乾燥
後、溶媒を留去することにより、２−アミノ−５−（２
−フェニル−３−メトキシカルボニルプロピオニル）イ
ンダン２．９０ｇを油状物として得る。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３３７０，１７３５，１６７
５ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３２３（Ｍ⁺ ）。

【０１１５】（４）本品２．９０ｇとトリエチルアミン
１．７８ｇのクロロホルム３０ｍｌ溶液に、氷冷下、ブ
チルスルホニルクロリド２．０７ｇを加え、室温で３０
分間攪拌する。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、
２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−（２−フェニル
−３−メトキシカルボニルプロピオニル）インダン２．
６６ｇを油状物として得る。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３２８０，１７３５，１６７
５ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ⁺ ）。

【０１１６】（５）本品２．６６ｇのメタノール３０ｍ
ｌ溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加
え、３０分間加熱還流する。反応液からメタノールを留
去し、残査に５％塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチル
で抽出する。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去するこ
とにより、２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−（２
−フェニル−３−カルボキシプロピオニル）インダン
２．５７ｇを得る。

【０１１７】（６）本品２．５７ｇのエタノール３０ｍ
ｌ溶液に、ヒドラジン１水和物１．４６ｇを加え、３．
５時間加熱還流する。反応液から溶媒を留去し、得られ
た結晶をメタノールより再結晶することにより、２−ｎ
−ブチルスルホニルアミノ−５−〔５−フェニル−４，
５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イ
ル〕インダン１．６５ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１５８−１６０℃。

【０１１８】実施例３８ （１）２−ｎ−ブチルスルホニルアミノインダンと塩化
アセチルを、実施例３１−（２）と同様に処理すること
により、２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−アセチ
ルインダンを得る。 ｍ．ｐ．：９０−９２℃。

【０１１９】（２）水酸化ナトリウム１．４５ｇの水１
３ｍｌ−エタノール１００ｍｌ溶液に、冷却下、２−ｎ
−ブチルスルホニルアミノ−５−アセチルインダン４．
００ｇ及びベンツアルデヒド１．９２ｇを加え、室温で
１６時間攪拌する。反応液からエタノールを留去し、残
査を１０％塩酸で中和し、クロロホルムで抽出する。

【０１２０】有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、得
られた結晶をイソプロパノールより再結晶することによ
り２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−（３−フェニ
ルアクリロイル）インダン４．４７ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１１９−１２０℃。

【０１２１】（３）本品７．７０ｇとアセトンシアンヒ
ドリン１７．０ｇのメタノール５００ｍｌ溶液に、炭酸
ナトリウム１．０５ｇの水１０ｍｌ溶液を加え、終夜、
加熱還流する。反応液からメタノールを留去し、残査を
酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を
留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精
製することにより、２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−
５−（３−シアノ−３−フェニルプロピオニル）インダ
ン６．５６ｇを油状物として得る。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３２７０，２３２０，１６８
０ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ⁺ ）。

【０１２２】（４）本品６．５６ｇのジオキサン３００
ｍｌ溶液に、１０Ｎ塩酸３００ｍｌを加え、５時間加熱
還流する。反応液に水３００ｍｌを加え、酢酸エチルで
抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去すること
により、２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−（３−
カルボキシ−３−フェニルプロピオニル）インダン６．
５ｇを得る。

【０１２３】（５）本品６．５ｇのエタノール１２０ｍ
ｌ溶液に、ヒドラジン１水和物３．５０ｇを加え、４時
間加熱還流する。冷却後、析出する結晶をろ取すること
により、２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−〔４−
フェニル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−
オン−６−イル〕インダン４．７１ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２１６−２１７℃。

【０１２４】実施例３９ （１）水素化アルミニウムリチウム５．７ｇをテトラヒ
ドロフラン１００ｍｌに懸濁し、次いで、２−プロピオ
ニルアミノインダン１８．９ｇのテトラヒドロフラン溶
液１５０ｍｌを滴下し、２時間加熱還流する。冷却後、
飽和塩化アンモニウム水溶液で過剰の水素化アルミニウ
ムリチウムを処理し、不溶物をろ過する。ろ液を濃縮
し、残査にクロロホルムを加え、水洗、乾燥後、溶媒を
留去することにより、２−プロピルアミノインダン１
７．５ｇを得る。本品１７．５ｇ、トリエチルアミン１
２．１２ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶かし、
冷却下クロロ炭酸メチル１７．８ｇを滴下する。室温で
２時間撹拌した後、テトラヒドロフランを留去し、残査
に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥後、溶媒を留去するこ
とにより、２− (Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−プロピ
ル）アミノインダン２１．６ｇを得る。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：１６６０ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２３３（Ｍ⁺ ）。

【０１２５】（２）本品２１．６ｇ、メチルスクシニル
クロリド (メチル水素スクシナート２４．６８ｇとオキ
ザリルクロリド２３．７５ｇより調製）のジクロロメタ
ン３００ｍｌ溶液に、氷冷下、無水塩化アルミニウム５
９．８５ｇを加え、室温で、２時間撹拌する。反応液を
氷水に注ぎ、有機層を分取し、水洗、乾燥後、溶媒を留
去することにより、２− (Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ
−プロピル）アミノ−５− (３−メトキシカルボニルプ
ロピオニル）インダン３３．７２ｇを得る。本品３３．
７２ｇのキシレン４００ｍｌ溶液にヒドラジン１水和物
１２．７５ｇと酢酸２４ｍｌを加え、４時間加熱還流す
る。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、水洗、乾
燥後、溶媒を留去する。残査をジイソプロピルエーテル
−ヘキサン混液中で固化させることにより、２− (Ｎ−
メトキシカルボニル−Ｎ−プロピル）アミノ−５−
〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６
−イル〕インダン２８．９６ｇを得る。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３２００、１６８０、１６６
０ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ⁺ ）。

【０１２６】（３）本品１３．１６ｇのクロロホルム溶
液１３０ｍｌにヨードトリメチルシラン９ｍｌを加え、
２時間加熱還流する。冷却後、アンモニア水を加え、有
機層を分取し、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。得られ
た粗結晶をアセトンから再結晶することにより、２−プ
ロピルアミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン７．７８ｇを得
る。 ｍ．ｐ．：１４６−１４８℃。

【０１２７】（４）本品とｎ−ブチルスルホニルクロリ
ドを実施例２と同様に処理することにより、２− (Ｎ−
ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−プロピル）アミノ−５−
〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６
−イル〕インダン２８．９６ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１３７−１３９℃。

【０１２８】実施例４０ （１）２−アミノインダンと３−クロロプロパンスルホ
ニルクロリドを実施例３１−（１）と同様に処理するこ
とにより、２−（３−クロロプロパンスルホニル）アミ
ノインダンを得る。 ｍ．ｐ．：７９−８０℃。

【０１２９】（２）上記化合物９．９４ｇのテトラヒド
ロフラン９０ｍｌ溶液を６２．６％の水素化ナトリウム
２．１１ｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌ懸濁液に室温
で滴下する。反応液を５０−５５℃に加温し、１０時間
撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒：酢酸エチル
−ヘキサン（１：２）〕で精製することにより、２−
(チアゾリジン−１，１−ジオキシド−２−イル）イン
ダン７．７７ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１０１−１０２℃。

【０１３０】（３）上記化合物を実施例３１−（２）と
同様に処理することにより、２− (チアゾリジン−１，
１−ジオキシド−２−イル）−５−（３−カルボキシプ
ロピオニル）インダンを得、次いで、実施例３１−
（３）と同様にヒドラジン水和物と処理することによ
り、２− (チアゾリジン−１，１−ジオキシド−２−イ
ル）−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）
−オン−６−イル−〕インダンを得る。 ｍ．ｐ．：２１０−２１２℃。

【０１３１】実施例４１ ２−アミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル−〕インダンを２当量のトリ
エチルアミンの存在下、クロロエタンスルホニルクロリ
ドと実施例２と同様に処理することにより、２−ビニル
スルホニルアミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン
−３（２Ｈ）−オン−６−イル−〕インダンを得る。 ｍ．ｐ．：１６８−１７０℃。

【０１３２】実施例４２ ２−アミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル−〕インダンをエチレンスル
ホニルフルオライドと実施例２と同様に処理することに
より２−（チアゼチジン−１，１−ジオキシド−２−イ
ル）−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）
−オン−６−イル−〕インダンを得る。 ｍ．ｐ．：２０６−２０９℃。

【０１３３】実施例４３ ２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−〔４，５−ジヒ
ドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダ
ン１．０ｇのジメチルホルムアミド１５ｍｌ溶液に、氷
冷下、６２．６％水素化ナトリウム１１８ｍｇを加え、
２０分撹拌する。ヨー化プロピル５４４ｍｇのジメチル
ホルムアミド５ｍｌ溶液を加え、室温で終夜撹拌する。
反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥
後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝
５：１）で精製することにより、２− (Ｎ−ｎ−ブチル
スルホニル−Ｎ−プロピル）アミノ−５−〔４，５−ジ
ヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕イン
ダン６９０ｍｇを得る。この化合物は、実施例３９−
（４）で得られた化合物と同一の物性値を示した。

【０１３４】実施例４４−５２ 対応する原料化合物を用いて、実施例４３と同様に処理
することにより、第７表及び第８表記載の化合物を得
る。

【０１３５】

【表７】

【０１３６】

【表８】

【０１３７】実施例５３ ２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−〔２−メチル−
４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−
イル〕インダンとヨウ化メチルを実施例４３と同様に処
理することにより、２− (Ｎ−ｎ−ブチルスルホニル−
Ｎ−メチル）アミノ−５−〔２−メチル−４，５−ジヒ
ドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダ
ンを得る。 ｍ．ｐ．：１３７−１３８℃。

【０１３８】実施例５４ ２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−｛２−〔３−
(１−イミダゾリル）プロピル〕ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン−６−イル｝インダンとヨウ化プロピルを実
施例４３と同様に処理することにより、２− (Ｎ−ｎ−
ブチルスルホニル−Ｎ−プロピル）アミノ−５−｛２−
〔３− (１−イミダゾリル）プロピル〕ピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル｝インダンを得る。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：１６７０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８（ＭＨ⁺ ）。

【０１３９】実施例５５ （１）２−アミノ−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン
−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン８．０２ｇを
２５％臭化水素−酢酸溶液７０ｍｌに懸濁し、氷冷下、
ジメチルスルホキシド２．９６ｇを加え室温で１．５時
間攪拌する。次いで反応液にジエチルエーテル１４０ｍ
ｌを加え、析出する結晶をろ取し、メタノールより再結
晶することにより、２−アミノ−５−〔ピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン・臭化水素酸塩
８．５５ｇを得る。 ｍ．ｐ．：＞３００℃ 本品を水酸化ナトリウムで処理することにより、２−ア
ミノ−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イ
ル〕インダンを得る。 ｍ．ｐ．：２２８−２２９℃。

【０１４０】（２）２−アミノ−５−〔ピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン１．１４ｇとトリ
エチルアミン０．８ｇをジメチルホルムアミド５０ｍｌ
に溶解し、次いでｎ−ブタンスルホニルクロリド１．２
５ｇを加え、５０℃で３０分間撹拌後、室温で終夜攪拌
する。溶媒を留去し、残査に水を加え、析出する結晶を
ろ取する。得られた結晶をメタノールより再結晶するこ
とにより、２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−〔ピ
リダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン１．
２７ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１９５−１９６℃。

【０１４１】実施例５６ （１）２−プロピルアミノ−５−〔４，５−ジヒドロピ
リダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを実
施例５５−（１）と同様に処理して、２−プロピルアミ
ノ−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕
インダンを得る。 ｍ．ｐ．：１３７−１３９℃。

【０１４２】（２）本品とｎ−ブチルスルホニルクロリ
ドを実施例２と同様に処理することにより、２− (Ｎ−
ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−プロピル）アミノ−５−
〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン
を得る。 ｍ．ｐ．：１４２−１４３℃。

【０１４３】実施例５７ ２−プロピルアミノ−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−
オン−６−イル〕インダンとクロロエタンスルホニルク
ロリドを２当量のトリエチルアミン存在下、実施例２と
同様に処理することにより、２− (Ｎ−ビニルスルホニ
ル−Ｎ−プロピル）アミノ−５−〔ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを得る。 ｍ．ｐ．：１５３−１５４℃。

【０１４４】実施例５８ （１）２−プロピルアミノ−５−〔４，５−ジヒドロピ
リダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンとク
ロロエタンスルホニルクロリドを２当量のトリエチルア
ミン存在下、実施例２と同様に処理することにより、２
− (Ｎ−ビニルスルホニル−Ｎ−プロピル）アミノ−５
−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−
６−イル〕インダンを得る。 ｍ．ｐ．：１３５−１３６℃。

【０１４５】（２）本品１．１６ｇを２５％臭化水素−
酢酸溶液１０ｍｌに懸濁し、ジメチルスルホキシド０．
２５ｍｌを加え、室温で、１．５時間撹拌する。臭化水
素−酢酸を留去し、残査にエタノール３０ｍｌを加え、
次いで１５％メチルメルカプタンナトリウム水溶液１０
ｍｌを加えた後、５０℃で２．５時間撹拌する。エタノ
ールを留去し、残査に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥
後、溶媒を留去する。得られた粗結晶をメタノールから
再結晶することにより、２−〔Ｎ−（２−メチルチオ）
エチルスルホニル−Ｎ−プロピル〕アミノ−５−〔ピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン１．１
２ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１３０−１３１℃。

【０１４６】実施例５９ ２−ビニルスルホニルアミノ−５−〔４，５−ジヒドロ
ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを
実施例５８−（２）と同様に処理することにより、２−
〔（２−メチルチオ）エチルスルホニルアミノ〕−５−
〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン
を得る。 ｍ．ｐ．：２０９−２１０℃ 実施例６０ ２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−〔４，５−ジヒ
ドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダ
ン１７．４４ｇを２５％臭化水素−酢酸溶液１００ｍｌ
に懸濁し、ジメチルスルホキシド３．６ｍｌを加え、室
温で１時間攪拌する。次いで反応液を氷水中に注ぎ、析
出する結晶をろ取し、メタノールより再結晶することに
より、２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−〔ピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン１４．６
０ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１９５−１９６℃。

【０１４７】実施例６１−８５ 対応する原料化合物から、実施例６０と同様に処理する
ことにより、第９表乃至第１２表記載の化合物を得る。

【０１４８】

【表９】

【０１４９】

【表１０】

【０１５０】

【表１１】

【０１５１】

【表１２】

【０１５２】実施例８６ （１）２−プロピルアミノ−５−〔４，５−ジヒドロピ
リダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル−〕インダンと
２−チオフェンスルホニルクロリドを実施例２と同様に
処理することにより、２−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−
チオフェンスルホニル）〕アミノ−５−〔４，５−ジヒ
ドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル−〕イン
ダンを得る。 ｍ．ｐ．：１２９−１３０℃。

【０１５３】（２）上記化合物を実施例６０と同様に処
理することにより、２−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−チ
オフェンスルホニル）〕アミノ−５−〔ピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル−〕インダンを得る。 ｍ．ｐ．：１９２−１９３℃。

【０１５４】実施例８７ ２− (チアゾリジン−１，１−ジオキシド−２−イル）
−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ン−６−イル−〕インダンを実施例６０と同様に処理す
ることにより、２− (チアゾリジン−１，１−ジオキシ
ド−２−イル）−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
−６−イル−〕インダンを得る。 ｍ．ｐ．：２７７−２７９℃ (分解）。

【０１５５】実施例８８ ２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−〔４，５−ジヒ
ドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダ
ン２．４５ｇと水酸化ナトリウム１．４０ｇを水５５ｍ
ｌ溶液に溶解し、次いで３−ニトロベンゼンスルホン酸
ナトリウム２．６６ｇを加え、５時間加熱還流する。冷
却後、１０％塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出
し、乾燥後、溶媒を留去する。得られた結晶をメタノー
ルより再結晶することにより、２−ｎ−ブチルスルホニ
ルアミノ−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−
イル〕インダン１．６２ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１９５−１９６℃。

【０１５６】実施例８９−９０ 対応原料化合物を実施例８８と同様に処理して、第１３
表記載の化合物を得る。

【０１５７】

【表１３】

【０１５８】実施例９１ ２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−〔ピリダジン−
３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン１．０ｇのジメ
チルホルムアミド３０ｍｌ溶液に、炭酸カリウム８２８
ｍｇ、臭化ベンジル５４７ｍｇを加え、室温で２時間撹
拌する。反応液に水を加え、析出する粗結晶をろ取、乾
燥後、エタノールより再結晶することにより、２−ｎ−
ブチルスルホニルアミノ−５−〔２−ベンジルピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン１．１５ｇ
を得る。この化合物は、実施例８５で得られた化合物と
同一の物性値を示した。

【０１５９】実施例９２−１０５ 対応原料化合物を、実施例９１と同様に処理して、第１
４表及び第１５表記載の化合物を得る。

【０１６０】

【表１４】

【０１６１】

【表１５】

【０１６２】実施例１０６ ２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−｛２−〔２−
（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）
エチル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル｝イ
ンダン３．３ｇのジクロロエタン３０ｍｌ溶液に無水ト
リフルオロ酢酸６ｍｌを滴下し、室温で３時間撹拌す
る。反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、有
機層を分取し、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残査に
塩化水素−エタノールを加え、得られた粗結晶をメタノ
ールより再結晶することにより、２−ｎ−ブチルスルホ
ニルアミノ−５−｛〔２−（２−ピペラジン−１−イ
ル）エチル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イ
ル｝インダン・２塩酸塩２．７７ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１０８−１１０℃。

【０１６３】実施例１０７ ２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−〔２−エトキシ
カルボニルメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−
イル〕インダン３．２５ｇのメタノール懸濁液５０ｍｌ
に、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液１１．３ｍ
ｌを滴下し、室温で５時間撹拌する。メタノールを留去
し、残査に水を加え、１０％塩酸で酸性とし、析出結晶
をろ取、水洗後、エタノール−水より再結晶することに
より、２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−〔２−カ
ルボキシメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イ
ル〕インダン２．５０ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１８６−１８８℃。

【０１６４】実施例１０８ ２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−〔２−シアノメ
チルピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダ
ン２．２３ｇのジメチルホルムアミド４５ｍｌ溶液に窒
化ナトリウム１．８ｇ、塩化アンモニウム１．５ｇを加
え、混合物を３．５時間９５℃で撹拌する。冷却後、反
応液に水を加え、１０％塩酸で酸性とし、析出する結晶
をろ取、乾燥後、メタノールより再結晶することによ
り、２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−〔２− (５
−テトラゾリル）メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
−６−イル〕インダン２．１９ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１９２−１９４℃。

【０１６５】実施例１０９ （１）２− (Ｎ−ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メチル）
アミノ−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イ
ル〕インダンとエチルブロモアセテートを実施例９１と
同様に反応させることにより、２− (Ｎ−ｎ−ブチルス
ルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−５−〔２−エトキシカ
ルボニルメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イ
ル〕インダンを得る。 ｍ．ｐ．：８２−８４℃。

【０１６６】（２）本品を実施例１０７と同様に処理す
ることにより、２− (Ｎ−ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−
メチル）アミノ−５−〔２−カルボキシメチルピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを得る。 ｍ．ｐ．：１２０−１２２℃。

【０１６７】実施例１１０ ２−〔Ｎ−ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−（３−ピリジ
ル）メチル〕アミノ−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−
オン−６−イル〕インダンと３−ピコリルクロリドを実
施例９１と同様に処理することにより、２−〔Ｎ−ｎ−
ブチルスルホニル−Ｎ−（３−ピリジル）メチル〕アミ
ノ−５−〔２−（３−ピリジル）メチルピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを得る。 ｍ．ｐ．：１６２−１６４℃。

【０１６８】実施例１１１ ２−アミノ−６−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン・ヨウ化水素酸塩１０．３ｇの１，３
−ジメチル−２−イミダゾリジノン１００ｍｌ懸濁液
に、室温でトリエチルアミン２６．７ｍｌを加え、３０
分撹拌する。氷冷下、ブタンスルホニルクロリド１２．
６ｍｌを滴下し、室温で４時間撹拌する。エタノール４
０ｍｌを加え、更に３０分撹拌し、反応液に酢酸エチル
を加え、有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。得ら
れた粗結晶をイソプロパノールから再結晶することによ
り、２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−６−〔４，５−
ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン８．５ｇを得
る。 ｍ．ｐ．：１８５−１８７℃。

【０１６９】実施例１１２−１１４ 対応原料化合物を実施例１１１と同様に処理して、下記
第１６表記載の化合物を得る。

【０１７０】

【表１６】

【０１７１】実施例１１５ ２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−６−〔４，５−ジヒ
ドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレンを実施例６０と同
様にして、ジメチルスルホキシド−２５％臭化水素−酢
酸で処理することにより、２−ｎ−ブチルスルホニルア
ミノ−６−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イ
ル〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを得
る。 ｍ．ｐ．：１９５−１９７℃。

【０１７２】実施例１１６ 上記化合物２．４０ｇ、ジメチルアミノエチルクロリド
塩酸塩１．１０ｇ、炭酸カリウム３．７０ｇをアセトン
６０ｍｌに懸濁し、２０時間加熱還流する。アセトンを
留去し、残査をクロロホルム−水に溶解し、有機層を分
取する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残査を
塩化水素−エタノールで処理して塩酸塩とし、エタノー
ル−エチルエーテル混液から再結晶することにより、２
−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−６−〔２−（２−ジメ
チルアミノエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６
−イル〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・
塩酸塩２．１ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１１３−１１５℃ (分解）。

【０１７３】実施例１１７ ２−アミノ−６−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３
（２Ｈ）−オン−６−イル〕−７−クロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン・ヨウ化水素酸塩とブ
タンスルホニルクロリドを実施例１１１と同様に処理す
ることにより、２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−６−
〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６
−イル〕−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレンを得る。 ｍ．ｐ．：１８３−１８５℃。

【０１７４】実施例１１８ ２−ｎ−プロピルスルホニルアミノ−５−〔ピリダジン
−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンをヨウ化メチ
ルで実施例９１と同様に処理することにより、２−ｎ−
プロピルスルホニルアミノ−５−〔２−メチルピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを得る。 ｍ．ｐ．：１８２−１８３℃。

【０１７５】参考例１ （１） ２−メトキシカルボニルアミノコハク酸無水物
１７．５８ｇ、４−クロロベンゼン３３．７７ｇのジク
ロロエタン１５０ｍｌ懸濁液に氷冷下、無水塩化アルミ
ニウム３３．４０ｇを加え、室温で１時間撹拌する。氷
冷下、１０％塩酸１００ｍｌを加え、酢酸エチル５００
ｍｌを加える。有機層を分取、水洗、乾燥後、溶媒を留
去する。得られた粗結晶を酢酸エチルから再結晶するこ
とにより、３−カルボキシ−３−メトキシカルボニルア
ミノ−４’−クロロプロピオフェノン２４．２ｇを得
る。 ｍ．ｐ．：１４１−１４２℃。

【０１７６】（２）上記化合物４５．５７ｇ、トリエチ
ルアミン１６．９７ｇのテトラヒドロフラン４００ｍｌ
溶液に、氷冷下、トリメチルクロロシラン１８．２０ｇ
を滴下し、室温で１．５時間撹拌する。生成するトリエ
チルアミン塩酸塩を除き、テトラヒドロフランを留去す
る。残査をジクロロメタン４００ｍｌに溶かし、トリエ
チルシラン５５．６７ｇを加え、次いで、氷冷下、四塩
化チタン９０．９ｇを滴下し、室温で１８時間撹拌す
る。反応液を濃塩酸（５０ｍｌ）−氷中に注ぎ、酢酸エ
チル１０００ｍｌで抽出する。有機層を分取、水洗、乾
燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー〔溶媒：クロロホルム：メタノール（１０
０：１）〕で精製することにより、１−クロロ−４−
（３−カルボキシ−３−メトキシカルボニルアミノプロ
ピル）ベンゼン３９．６８ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１１３−１１４℃。

【０１７７】（３）上記化合物１０．０ｇのジクロロメ
タン２００ｍｌ溶液にオキザリルクロリド３．９ｍｌ、
ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温で３０分撹拌す
る。氷冷下、これに無水塩化アルミニウム１２．４ｇを
加え室温で３０分撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸
エチル（１０００ｍｌ）で抽出する。有機層を水洗、乾
燥後、溶媒を留去し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘ
キサン混液から再結晶することにより、１−オキソ−２
−メトキシカルボニルアミノ−７−クロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン７．３０ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１２６−１２７℃。

【０１７８】（４）上記化合物１３．４７ｇのトリフル
オロ酢酸４０ｍｌ溶液にトリエチルシラン２４．１ｇを
加え、３時間加熱還流した後トリフルオロ酢酸を留去す
る。残査を酢酸エチルに溶かし、水洗、乾燥後、溶媒を
留去し、得られた粗結晶を 酢酸エチル−ヘキサン混液
から再結晶することにより、２−メトキシカルボニルア
ミノ−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン１０．５２ｇを得る。 ｍ．ｐ．：９９−１０１℃。

【０１７９】（５）メチル水素スクシナート１４．９ｇ
のジクロロメタン１８０ｍｌ溶液にオキザリルクロリド
１０．３ｍｌ、ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温
で３時間撹拌する。氷冷下、これに上記２−メトキシカ
ルボニルアミノ−７−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン１８．０ｇ、無水塩化アルミニウム４
０．０ｇを加え、室温で１８時間撹拌する。反応液を氷
水に注ぎ、有機層を分取する。有機層を水洗、乾燥後、
溶媒を留去し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサン
混液から再結晶することにより、２−メトキシカルボニ
ルアミノ−６−（３−メトキシカルボニルプロピオニ
ル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン２４．３ｇを得る。 ｍ．ｐ．：８６−８９℃。

【０１８０】（６）上記化合物３０．０ｇのジメチルホ
ルムアミド６００ｍｌ溶液に、９０％ギ酸６０ｍｌ、１
０％パラジウム−炭素７．５ｇを加え、１５時間加熱還
流する。残査を酢酸エチルに溶かし、水洗、乾燥後、溶
媒を留去することにより、２−メトキシカルボニルアミ
ノ−６−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン２６．０ｇを
得る。 ｍ．ｐ．：１０９−１１１℃。

【０１８１】（７）上記化合物２６．０ｇのキシレン２
６０ｍｌ溶液にヒドラジン１水和物２０．０ｇ酢酸２３
ｍｌを加え、４時間加熱還流する。キシレンを留去し、
得られた粗結晶を水洗、乾燥後、イソプロパノール−ジ
イソプロピルエーテルから再結晶することにより、２−
メトキシカルボニルアミノ−６−〔４，５−ジヒドロピ
リダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン２０．０ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１９７−１９８℃。

【０１８２】（８）上記化合物９．５ｇのクロロホルム
１００ｍｌ懸濁液に、ヨードトリメチルシラン６．７ｍ
ｌを加え、１時間加熱撹拌する。冷却後、メタノール３
ｍｌを加え、２０分撹拌する。析出した結晶をろ取する
ことにより、２−アミノ−６−〔４，５−ジヒドロピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン・ヨウ化水素酸塩１１．５
ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２２８−２３０℃。

【０１８３】参考例２ （１）２−メトキシカルボニルアミノ−６−（３−メト
キシカルボニルプロピオニル）−７−クロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレンとヒドラジン１水和物
を参考例１−（７）と同様に処理することにより、２−
メトキシカルボニルアミノ−６−〔４，５−ジヒドロピ
リダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕−７−クロロ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを得る。 ｍ．ｐ．：１９６−１９８℃。

【０１８４】（２）上記化合物とヨードトリメチルシラ
ンを参考例１−（８）と同様に処理することにより、２
−アミノ−６−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２
Ｈ）−オン−６−イル〕−７−クロロ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン・ヨウ化水素酸塩１１．５ｇ
を得る。 ｍ．ｐ．：＞２５０℃。

【０１８５】

【発明の効果】本発明の目的物であるピリダジノン誘導
体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容し得る塩は、優れたエン
ドトキシンショック保護作用及び腎炎治療作用を有する
ため、例えば、グラム陰性菌の重症感染症患者に発症す
るエンドトキシンショックの治療薬又は腎炎治療薬とし
て有用である。また、本発明の目的物〔Ｉ〕は毒性が低
く、医薬として安全性が高い。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/14 ２１３ Ｃ０７Ｄ 409/14 ２１３ 413/12 ２３７ 413/12 ２３７ 417/12 ２３７ 417/12 ２３７ // Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＢＮ ＡＣＶ ＡＣＶ (Ｃ０７Ｄ 409/14 213:00 237:00 333:00） (72)発明者 佐々木 靖彦 埼玉県浦和市神田85−１浦和ニューハイ ツ410

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は置換されていてもよい炭素数１〜１０の
   アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、低級ア
   ルケニル基、異項原子として窒素原子、酸素原子又は硫
   黄原子を含む複素環式基 (該複素環式基は置換基を有し
   ていてもよい）又はカンファー−１０−イル基、Ｒ³ は
   水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又は低
   級アルケニル基を表し、或いはＲ¹ とＲ³ が末端で結合
   して低級アルキレン基を形成し、Ｒ² は水素原子、置換
   されていてもよい低級アルキル基、アリール基又は低級
   アルケニル基を表し、−Ａ−Ｂ−は低級アルキル基及び
   フェニル基から選ばれる基１〜２個で置換されていても
   よいエチレン基又はビニレン基を表し、ｎは１又は２を
   表し、Ｄは水素原子又はハロゲン原子を表す。〕で示さ
   れるピリダジノン誘導体又はその薬理的に許容しうる
   塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ において置換されていてもよい炭素
   数１〜１０のアルキル基が１〜２個のハロゲン原子で置
   換されていてもよいフェニル基、低級アルキルチオ基、
   フェニルアミノ基及び異項原子として窒素原子又は硫黄
   原子を含む複素環式基から選ばれる基で置換されていて
   もよい炭素数１〜１０のアルキル基であり、Ｒ³ におい
   て置換されていてもよい低級アルキル基がフェニル基及
   び異項原子として窒素原子又は硫黄原子を含む複素環式
   基 (該複素環式基は置換基を有していてもよい）から選
   ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基であ
   り、Ｒ² において置換されていてもよい低級アルキル基
   がハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる基１
   〜３個で置換されていてもよいフェニル基、カルボキシ
   ル基、異項原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子
   を含む複素環式基 (該複素環式基は置換基を有していて
   もよい）、シアノ基、ジ低級アルキルカルバモイル基、
   低級アルコキシカルボニル基及びジ低級アルキルアミノ
   基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル
   基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ において異項原子として窒素原子又
   は硫黄原子を含む複素環式基で置換されていてもよい炭
   素数１〜１０のアルキル基がピリジル基又はチエニル基
   で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基で
   あり、異項原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子
   を含む複素環式基 (該複素環式基は置換基を有していて
   もよい）がピリジル基で置換されていてもよいチエニル
   基、ピリジル基、ジ低級アルキルチアゾリル基、ジ低級
   アルキルイソオキサゾリル基、キノリル基又はジ低級ア
   ルキルハロゲノピラゾリル基であり、Ｒ² において異項
   原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む複素
   環式基 (該複素環式基は置換基を有していてもよい）で
   置換されていてもよい低級アルキル基が低級アルコキシ
   カルボニル基で置換されていてもよいピペラジニル基、
   イミダゾリル基、チエニル基、ピリジル基、テトラゾリ
   ル基又はモルホリノ基で置換されていてもよい低級アル
   キル基であり、アリール基がフェニル基であり、Ｒ³ に
   おいて異項原子として窒素原子又は硫黄原子を含む複素
   環式基 (該複素環式基は置換基を有していてもよい）で
   置換されていてもよい低級アルキル基がフェニル基で置
   換されていてもよいピペラジニル基、チエニル基又はピ
   リジル基で置換されていてもよい低級アルキル基である
   請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｄが水素原子である請求項１−３記載の
   化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹ が炭素数１〜１０のアルキル基、炭
   素数３〜６のシクロアルキル基、フェニルアミノ低級ア
   ルキル基又はカンファー−１０−イル基、Ｒ² が水素原
   子、低級アルキル基、フェニル基又はフェニル低級アル
   キル基、Ｒ³が水素原子を表し、−Ａ−Ｂ−が低級アル
   キル基及びフェニル基から選ばれる基１〜２個で置換さ
   れていてもよいエチレン基又はビニレン基であり、ｎが
   １である請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹ がフェニル基、チエニル基及びピリ
   ジル基から選ばれる基で置換されていてもよい炭素数１
   〜１０のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル
   基、低級アルケニル基又はカンファー−１０−イル基で
   あり、Ｒ³ が水素原子、低級アルキル基又は低級アルケ
   ニル基であり、或いはＲ¹ とＲ³ が末端で結合して低級
   アルキレン基を形成し、Ｒ² が水素原子、シアノ基、テ
   トラゾリル基、カルボキシル基及びジ低級アルキルカル
   バモイル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級
   アルキル基又は低級アルケニル基であり、−Ａ−Ｂ−が
   エチレン基又はビニレン基である請求項４記載の化合
   物。
7. 【請求項７】 Ｒ¹ が炭素数１〜５のアルキル基、ベン
   ジル基、シクロヘキシル基、低級アルケニル基又はカン
   ファー−１０−イル基であり、Ｒ² が水素原子、シアノ
   基、テトラゾリル基、カルボキシル基及びジ低級アルキ
   ルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよ
   い低級アルキル基又は低級アルケニル基基であり、Ｒ³
   が水素原子、低級アルキル基又は低級アルケニル基であ
   る請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ¹ が炭素数１〜５のアルキル基又は低
   級アルケニル基であり、Ｒ² が水素原子、テトラゾリル
   低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基又は低級
   アルキル基であり、Ｒ³ が水素原子又は低級アルキル基
   である請求項７記載の化合物。
9. 【請求項９】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 〔式中、Ｒ¹ は置換されていてもよい炭素数１〜１０の
   アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、低級ア
   ルケニル基、異項原子として窒素原子、酸素原子又は硫
   黄原子を含む複素環式基 (該複素環式基は置換基を有し
   ていてもよい）又はカンファー−１０−イル基、Ｒ³ は
   水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又は低
   級アルケニル基を表し、或いはＲ¹ とＲ³ が末端で結合
   して低級アルキレン基を形成し、Ｒ⁴ は水素原子又は低
   級アルキル基を表し、−Ａ−Ｂ−は低級アルキル基及び
   フェニル基から選ばれる基１〜２個で置換されていても
   よいエチレン基又はビニレン基を表し、ｎは１又は２を
   表し、Ｄは水素原子又はハロゲン原子を表す。〕で示さ
   れる化合物又はその塩を、一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 （Ｒ² は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル
   基、アリール基又は低級アルケニル基を表す。）で示さ
   れるヒドラジン化合物と反応させ、所望により薬理的に
   許容しうる塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化４】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
   ピリダジノン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の製
   法。
10. 【請求項１０】 一般式〔ＩＶ〕 【化５】 （式中、Ｒ² は水素原子、置換されていてもよい低級ア
    ルキル基、アリール基又は低級アルケニル基を表し、Ｒ
    ⁶ は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又
    は低級アルケニル基を表し、−Ａ−Ｂ−は低級アルキル
    基及びフェニル基から選ばれる基１〜２個で置換されて
    いてもよいエチレン基又はビニレン基を表し、ｎは１又
    は２を表し、Ｄは水素原子又はハロゲン原子を表す。）
    で示される化合物又はその塩を、一般式〔Ｖ〕 【化６】 〔式中、Ｒ⁵ は置換されていてもよい炭素数１〜１０の
    アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、低級ア
    ルケニル基、異項原子として窒素原子、酸素原子又は硫
    黄原子を含む複素環式基 (該複素環式基は置換基を有し
    ていてもよい）又はカンファー−１０−イル基を表し、
    Ｘ¹ は反応性残基を表す。〕で示される化合物と反応さ
    せ、所望により薬理的に許容しうる塩とすることを特徴
    とする一般式〔Ｉ−ａ〕 【化７】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    ピリダジノン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の製
    法。
11. 【請求項１１】 一般式〔Ｉ−ｂ〕 【化８】 〔式中、Ｒ⁷ は置換されていてもよい炭素数１〜１０の
    アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、低級ア
    ルケニル基、異項原子として窒素原子、酸素原子又は硫
    黄原子を含む複素環式基 (該複素環式基は置換基を有し
    ていてもよい）又はカンファー−１０−イル基を表し、
    Ｒ² は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル
    基、アリール基又は低級アルケニル基を表し、−Ａ−Ｂ
    −は低級アルキル基及びフェニル基から選ばれる基１〜
    ２個で置換されていてもよいエチレン基又はビニレン基
    を表し、ｎは１又は２を表し、Ｄは水素原子又はハロゲ
    ン原子を表す。〕で示される化合物又はその塩を、一般
    式〔ＶＩ〕 【化９】 （式中、Ｒ⁸ は置換されていてもよい低級アルキル基又
    は低級アルケニル基を表し、Ｘ² は反応性残基を表
    す。）で示される化合物と反応させ、所望により薬理的
    に許容しうる塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ−
    ｃ〕 【化１０】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    ピリダジノン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の製
    法。
12. 【請求項１２】 一般式〔Ｉ−ｄ〕 【化１１】 〔式中、Ｒ¹ は置換されていてもよい炭素数１〜１０の
    アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、低級ア
    ルケニル基、異項原子として窒素原子、酸素原子又は硫
    黄原子を含む複素環式基 (該複素環式基は置換基を有し
    ていてもよい）又はカンファー−１０−イル基、Ｒ³ は
    水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又は低
    級アルケニル基を表し、或いはＲ¹ とＲ³ が末端で結合
    して低級アルキレン基を形成し、−Ａ−Ｂ−は低級アル
    キル基及びフェニル基から選ばれる基１〜２個で置換さ
    れていてもよいエチレン基又はビニレン基を表し、ｎは
    １又は２を表し、Ｄは水素原子又はハロゲン原子を表
    す。〕で示される化合物又はその塩を、一般式〔ＶＩ
    Ｉ〕 【化１２】 （式中、Ｒ⁹ は置換されていてもよい低級アルキル基、
    アリール基又は低級アルケニル基を表し、Ｘ³ は反応性
    残基を表す。）で示される化合物と反応させ、所望によ
    り薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする一般式
    〔Ｉ−ｅ〕 【化１３】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    ピリダジノン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の製
    法。
13. 【請求項１３】 一般式〔Ｉ−ｆ〕 【化１４】 〔式中、Ｒ¹ は置換されていてもよい炭素数１〜１０の
    アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、低級ア
    ルケニル基、異項原子として窒素原子、酸素原子又は硫
    黄原子を含む複素環式基 (該複素環式基は置換基を有し
    ていてもよい）又はカンファー−１０−イル基、Ｒ³ は
    水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又は低
    級アルケニル基を表し、或いはＲ¹ とＲ³ が末端で結合
    して低級アルキレン基を形成し、Ｒ² は水素原子、置換
    されていてもよい低級アルキル基、アリール基又は低級
    アルケニル基を表し、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は同一又は異なって
    水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を表し、ｎは
    １又は２を表し、Ｄは水素原子又はハロゲン原子を表
    す。〕で示される化合物を酸化し、所望により薬理的に
    許容しうる塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ−ｇ〕 【化１５】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    ピリダジノン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の製
    法。