JP2875557B2 - ヘテロ環置換アルコキシクマリン、その製造方法およびこれを含有する治療剤 - Google Patents

ヘテロ環置換アルコキシクマリン、その製造方法およびこれを含有する治療剤

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JP2875557B2 JP1265343A JP26534389A JP2875557B2 JP 2875557 B2 JP2875557 B2 JP 2875557B2 JP 1265343 A JP1265343 A JP 1265343A JP 26534389 A JP26534389 A JP 26534389A JP 2875557 B2 JP2875557 B2 JP 2875557B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、一般式（Ｉ）のヘテロ環置換アルコキシク
マリン、その製造方法およびこの化合物と二つの公知化
合物を有効物質として含有する治療剤、特に中枢神経疾
患用治療剤に関するものである。
［従来の技術］ クリシュナ・マーフィら、「インディアン・ジャーナ
ル・オブ・ケミストリー、第10巻、第38〜40頁（1972
年）」（Krishna Murphy et al.、Indian J.Chem.10、3
8-40（1972））は４−メチル−７−（３−フェニル−イ
ソオキサゾール−５−イル−メトキシ）−クマリンが殺
カビ作用および制菌作用に効果が少ないか、またはまっ
たく効果を持たないことを示した。この化合物からここ
に記載の化合物群は新規であり、公知化合物の治療への
使用も新規である。
［発明が解決しようとする課題］ 本発明の課題は、新規な治療剤、特に中枢神経疾患用
治療剤を提供することである。
［課題を解決するための手段および作用］ 上記課題の解決は、請求項（１）に従う一般式（１）
の新規化合物、請求項（２）に従う製造方法、むよび請
求項（３）および（１）にしたがう治療剤である。
一般式（Ｉ）において、 Ｒ1およびＲ2は、同一または相異って、水素原子、Ｃ
1〜Ｃ5アルキル基、CF3、フェニル基、またはハロゲン
原子を表す。ただし、Ｒ1およびＲ2は炭素数３〜５個の
共通の鎖を形成することができる。
Ｒ3はＣ1〜Ｃ5のアルキル基またはハロゲン原子を表
す。
ｎは０〜３の整数を表す。
Ｒ4は水素原子またはＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表す。
Hetは下記のヘテロ環基を表す。
上式中、各符号の意味は次の通りである。
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｒ5は、場合によってＣ1〜Ｃ4−アルコキシ置換した
Ｃ1〜Ｃ10−アルキル基、５〜６員環オキサシクロアル
キル基、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル基、ベンジル基、場
合によってハロゲン原子またはNO2で置換されたフェニ
ル基、ピリジン環、Ｃ1〜Ｃ5−アルコキシカルボニル
基、またはパーフルオロ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル基を表
す。
Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基またはＣ1〜Ｃ5−アル
コキシ基を表す。
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基、場合によってハロゲ
ン原子で置換されたベンジル基、ハロゲン原子を表し、
ｍは０〜２である Ｒ8は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6−シクロア
ルキル基、ベンジル基またはフェニル基を表す。
Ｒ9は、水素原子またはＣ1〜Ｃ5−アルキル基を表
す。
Ｒ10は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基またはＣ1〜Ｃ6−シク
ロアルキル基を表す。
Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基を表す。
Ｒ12は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基またはＣ3
〜Ｃ6−シクロアルキル基を表す。
Ｒ13は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基またはハロゲン原子を
表し、ｐは０〜２である。
Ｒ14は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基を表し、ｑは０または
１である。
Ｒ15およびＲ16は、それぞれ、水素原子、Ｃ1〜Ｃ5−
アルキル基またベンジル基を表す。
Ｒ17は、水素原子またはＣ1〜Ｃ5−アルキル基を表
す。
Ｒ18は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基を表す。
ただし、Ｘが酸素原子、Ｒ1がメチル基およびＲ2〜Ｒ4
が水素原子を表すときは、Ｒ5はフェニル基ではない。
「ハロゲン原子」は、好ましくは塩素または臭素であ
る。
一般式（Ｉ）の化合物は、例えば次のようにして調製
される。すなわち、一般式（II）のヒドロキシクマリン （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは上記と同じ意味を持
つ。）を、それ自体公知の方法で、一般式（III）の化
合物、 （式中、Ｒ4とHetは上記と同じ定義を有し、Ｙは塩素原
子、臭素原子またはＲ6SO2Ｏのような核離脱基（nucleo
fuge Abgangsgruppe）を表す．この場合、Ｒ6は、低級
アルキル基または場合によってＣ1〜Ｃ3−低級アルキル
基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基を表
す。）と反応させる。この反応は、例えばホーベン・ワ
イル、ゲオルク・チーメ・フェアラーク、シュツットガ
ルト、1961年、第6/3巻、第54頁以降に記載のように、
好ましくは、ベンゾール、トルオール、エチレンクロラ
イド、アセトン、低級アルコール、ジメチルフォルムア
ミドまたは水のような不活性溶媒の存在下に両成分を、
加熱することにより行われる。反応温度は、室温と使用
した溶媒の沸点との間の温度が好都合である。遊離して
くる酸は一般にアルカリ水酸化物もしくはアルカリ土類
金属水酸化物またはアルカリ炭酸塩もしくはアルカリ土
類金属炭酸塩、あるいはピリジンもしくはトリエチルア
ミンのような塩基の添加により捕集される。一般式（I
I）のヒドロキシクマリンの代わりにそのアルカリ金属
塩を一般式（III）の化合物と、好ましくは非水条件
下、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルフォルム
アミド、ジメトキシエタンまたはジメチルスルフォキシ
ドのような非プロトン性溶媒中で反応させることもでき
る。塩基としては、これらの場合、アルカリ金属水素化
物またはアルカリ金属アルコラートを挿入することがで
きる。生成物の単離と精製は、公知の方法、例えば溶媒
からの結晶化、カラムクロマトグラフィー、または場合
によって、Hetが塩基性を持つ限り、酸付加化合物への
転換により、行われる。
一般式（II）のヒドロキシクマリンは、例えばエルダ
ーフィールド、アール・シー、「ヘテロサイクリック・
コンパウンズ」、ジョン・ワイリー・フェアラーク、ニ
ューヨーク、1951年、第２巻、174頁以降（Elderfield,
R.C.,Heterocyclic Compounds,John Wley−Verlag,New
York,Bd.2,S.174f.）に記載されているような公知のの
方法に従って、一般式（IV）のジヒドロキシベンゾール （式中、Ｒ3およびｎは上記と同じ意味を持つ。）と、
一般式（Ｖ）のβ−ケトカルボン酸エステル （式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同じ意味を持つ。）とを
硫酸、五酸化りんまたはアルミニウムクロライドのよう
な縮合剤の存在下に縮合させることにより、調製するこ
とができる。
一般式（III）のヘテロ環誘導体は公知であるか、一
部市販されているか、あるいは公知の化学的方法によっ
て調製される。チオフェン誘導体の合成方法は、例え
ば、「コンプリヘンシブ・ヘテロサイクリック・ケミス
トリー」、アール・カツリッツキおよびダブリュ・リー
ス、第４巻、第863頁以降、ペルガモン・プレス、1984
年（Comprehensive Heterocyclic Chemistry,R.Katritz
ky und W.Mees,Vol.4,S.863 ff.,Pergamon Press 198
4）；フラン誘導体の合成方法は、例えばオーストラリ
ア特許第579693号、西独特許出願公開第3546371号また
は「アドバンシズ・イン・ヘテロサイクリック・ケミス
トリー」、第30巻、第167頁以降、1982年（Advances in
Heterocyclic Chemistry,Vol.30,S.167ff.,1982）；チ
アゾール誘導体、オキサゾール誘導体、イソチアゾール
誘導体、チアジアゾール誘導体およびオキサジアゾール
誘導体の合成方法は、例えば「コンプリヘンシブ・ヘテ
ロサイクリック・ケミストリー」、アール・カツリッツ
キおよびダブリュ・リース、第６巻、第166頁以降、177
頁以降、235頁以降、386頁以降、425頁以降、ペルガモ
ン・プレス、1984年（Comprehensive Heterocyclic Che
mistry,R.Katritzky und W.Mees,Vol.4,S.166、177、23
5、386、425 ff.,Pergamon Press 1984）；イミダゾー
ル誘導体の合成方法は、例えば「アドバンシズ・イン・
ヘテロサイクリック・ケミストリー」、第27巻、第242
頁以降、1980年（Advances in Heterocyclic Chemistr
y,Vol.27,S.242ff.,1980）；ピラゾール誘導体の合成方
法は、例えば「ヘテロアロマチック・ナイトロジェン・
コンパウンズ、ジ・アゾールズ」、第31頁以降、ケンブ
リッジ・ユニバーシティー・プレス、1976年（Heteroar
omatic Nitrogen Compounds,The Azoles,S.31 ff.,Camb
rigde University Press,1976）；トリアゾール誘導体
の合成方法は、例えば「コンプリヘンシブ・ヘテロサイ
クリック・ケミストリー」、アール・カツリッツキおよ
びダブリュ・リース、第５巻、第733頁以降、ペルガモ
ン・プレス、1984年（Comprehensive Heterocyclic Che
mistry,R.Katritzky und W.Mees,Vol.5,S.733 ff.,Perg
amon Press 1984）；イソオキサゾール誘導体の合成方
法は、例えば英国特許第1560711号および西独特許出願
公開第2754832号にそれぞれ記載されている。
一般式（Ｉ）の化合物が塩基性である場合は、生理的
に許容し得る酸付加塩に転換することができる。生理的
に許容し得る有機酸または無機酸の例としては、塩酸、
臭化水素酸、燐酸、硫酸、マレイン酸、フマール酸、乳
酸、酒石酒、アジピン酸または安息香酸が挙げられる。
さらに、「フォルトシュリッテ・デア・アルツナイミッ
テルフォルシュンク」、第10巻、第224頁以降、ビルク
ホイザー・フェアラーク、バーゼル・ウント・シュツッ
トガルト、1966年（Fortshritte der Arzneimittelfors
chung,Bd.,10,S.224 ff.,Birkhaser Verlag,Basel un
d Stuttgart,1966）から例をとることができる。
酸付加塩は、原則としてそれ自体公知の方法で、遊離
塩基またはその溶液を対応する酸またはその溶液と、有
機溶媒、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパ
ノールのような低級アルコール、又ジエチル−ｔ−ブチ
ルエーテルもしくはメチル−ｔ−ブチルエーテルのよう
なエーテル中で混合することにより得られる。結晶の沈
澱を良くするために上記溶媒の混合物を使用することも
できる。さらに、場合によって本発明の一般式（Ｉ）の
化合物の酸付加化合物の製薬的に代替し得る（Vertretb
are）水溶液を、遊離塩基を酸水溶液に溶解することに
より調製することもできる。
一般式（Ｉ）の化合物はモノアミノオキシダーゼ（MA
O）阻害作用を持つ。これに基づいて、これらの化合物
は中枢神経疾患、特に神経変性（neurodegenerative）
疾患およびパーキンソン氏病に使用することができる。
本発明化合物のMAO阻害作用は標準方法を使用して決
定することができる。モノアミノオキシダーゼＡおよび
Ｂの決定は、希釈したラットの脳のホモジネートにおい
て、（１）種々の濃度の試験物質および（２）0.4μモ
ル/lの濃度の14Ｃ−フェニルエチルアミンまたは14Ｃ−
トリプタミンを添加して行った。この混合物を37℃で20
分間インキュベートした。
次いで、反応を0.1規定HC1で停止させ、反応生成物を
抽出後トルオール−シンチレーダー（PPO＋POPOPトルオ
ール中）で決定した。盲検値（Blind wert）は類似の混
合物においてインキュベーション時間をｔ＝０分で決定
した。
コントロールに対して種々の阻害濃度で検査した阻害
値からlogit-log−変換に従う直線的補償により平均阻
害濃度（lC50）計算した。
このようにして検査した若干の本発明の化合物の活性
を下表に示す。
本発明の化合物は慣用の方法で経口または非経口（皮
下、静脈内、筋肉内、腹腔内）投与することができる。
投与量は年令、患者の状態および体重並びに投与形態
によって決まる。原則として、一日当たり有効成分投与
量は、経口投与の場合、約10〜500mg/患者／日、非経口
投与では約１〜50mg/患者／日である。
上記の新規化合物は慣用の固体または液体状の投与形
態、例えば錠剤、フィルム錠剤、カプセル、散薬、顆
粒、糖衣錠、座剤、溶液または吸入剤で使用することが
できる。これらは慣用の方法で調製される。この場合、
有効物質は慣用の医薬用助剤、例えば錠剤結合剤、充填
剤、保恒剤、錠剤崩壊剤、流動化剤、柔軟剤、湿潤剤、
分散剤、乳化剤、溶媒、遅延化剤、酸化防止剤および／
または搬送ガスを使用して加工される（エイチ・ズッカ
ーら、「ファルマツォイティッシュ・テクノロギー」、
ティーメ・フェアラーク、シュツットガルト、1978（Fa
rmazeutische Technologie,Thieme-Verblag,Stuttgart,
1978）参照）。このようにして得られる投与形態は有効
物質を通常１〜99重量％の濃度で含有している。
［実施例］ 実施例 １ 3,4−ジメチル−フ−（２−メチル−1,3,4−オキサジア
ゾール−５−イル）−メトキシクマリン ７−ヒドロキシ−3,4−ジメチルクマリン5.0gを20ml
のDMFに溶解した溶液をNaH（80％）を0.9gを50mlのDMF
に懸濁した懸濁液に室温で滴下した。45分後、20mlのDM
Fに溶解した3.5gの２−クロルメチル−５−メチル−1,
3,4−オキサジアゾールで処理し、一晩室温で撹はんし
た。反応液を氷水で加水分解し、沈澱した固体を吸引ろ
過し、メタノールから結晶化した。
収率:4.28g（57％）、融点:159℃ Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ4（286） 計算値 Ｃ 62.93％、Ｈ 4.93％、Ｎ 9.78％、 Ｏ 22.35％ 実験値 Ｃ 63.0％、Ｈ 4.9％、Ｎ 9.7％、 Ｏ 22.2％ 実施例 ２ 3,4−ジメチル−７−（２−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ール−５−イル）−メトキシクマリン ７−ヒドロキシ−3,4−ジメチルクマリン5.0g、Ｋ2CO
33.5gおよびをアセトン100mlの混合物を20時間還流煮沸
し、濃縮し、残渣をＨ2O/メチレンクロライドに分配し
た。不溶性成分を分離した後、有機相を1N NaOH、次い
でＨ2Ｏで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、残渣をメ
タノールから結晶化し、乾燥した。
収率:5.8g（74％）、融点:150℃ Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ3Ｓ（302） 計算値 Ｃ 59.59％、Ｈ 4.67％、Ｎ 9.27％、 Ｏ 15.87％、Ｓ 10.60％ 実験値 Ｃ 59.4％、Ｈ 4.5％、Ｎ 9.4％、 Ｏ 16.0％、Ｓ 10.6％ 実施例２と同様にして類似化合物を調製した。
実施例 ３ 3,4−ジメチル−７−（３−メチルイソオキサゾール−
５−イル）−メトキシクマリン 収率:43％、融点:148〜150℃（エタノール） Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ3Ｓ（285） 計算値 Ｃ 67.36％、Ｈ 5.36％、Ｎ 4.91％、 Ｏ 22.43％ 実験値 Ｃ 67.2％、Ｈ 5.4％、Ｎ 5.1％、 Ｏ 22.3％ 実施例１と同様にして類似化合物を調製した。
実施例 ４ 3,4−ジメチル−７−（３−ｎ−プロピルイソオキサゾ
ール−５−イル）−メトキシクマリン 収率:50％、融点:94℃（メタノール） Ｃ18Ｈ19Ｏ4（313） 計算値 Ｃ 68.99％、Ｈ 6.11％、Ｎ 4.47％、 Ｏ 20.42％ 実験値 Ｃ 68.7％、Ｈ 6.2％、Ｎ 4.4％、 Ｏ 20.2％ 実施例 ５ 3,4−ジメチル−７−（４−ピリジニル）−メトキシク
マリン 収率:52％、融点:171℃（メタノール） Ｃ17Ｈ15NO3（281） 計算値 Ｃ 72.58％、Ｈ 5.37％、Ｎ 4.98％、 Ｏ 17.06％ 実験値 Ｃ 72.3％、Ｈ 5.5％、Ｎ 4.8％、 Ｏ 16.9％ 実施例 ６ ７−（３−メトキシメチルイソオキサゾール−５−イ
ル）−メトキシ−3,4−ジメチルクマリン 収率:70％、融点:133℃（メタノール） Ｃ17Ｈ17NO5（315） 計算値 Ｃ 64.75％、Ｈ 5.43％、Ｎ 4.44％、 Ｏ 25.37％ 実験値 Ｃ 64.7％、Ｈ 5.5％、Ｎ 4.2％、 Ｏ 25.0％ 実施例 ７ ７−（２−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−メトキシ−3,4−ジメチルクマリン 収率:54％、融点:118℃（メタノール） Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ4（300） 計算値 Ｃ 63.99％、Ｈ 5.37％、Ｎ 9.33％、 Ｏ 21.30％ 実験値 Ｃ 63.7％、Ｈ 5.8％、Ｎ 9.3％、 Ｏ 21.3％ 実施例 ８ 3,4−ジメチル−７−（２−ピリジニル）−メトキシク
マリン 収率:76％、融点:156℃（メタノール） Ｃ17Ｈ15NO3（281） 計算値 Ｃ 72.58％、Ｈ 5.37％、Ｎ 4.98％、 Ｏ 17.06％ 実験値 Ｃ 72.4％、Ｈ 5.5％、Ｎ 5.0％、 Ｏ 16.9％ 実施例 ９ 3,4−ジメチル−７−（３−ピリジニル）−メトキシク
マリン 収率:64％、融点:154℃（メタノール） Ｃ17Ｈ15NO3（281） 計算値 Ｃ 72.58％、Ｈ 5.37％、Ｎ 4.98％、 Ｏ 17.06％ 実験値 Ｃ 72.4％、Ｈ 5.6％、Ｎ 4.9％、 Ｏ 16.9％ 実施例 10 3,6−ジクロロ−４−メチル−７−（２−シクロプロピ
ルチアゾール−４−イル）−メトキシクマリン 反応混合液にさらに0.1％18−クラウン−６を添加し
た以外は実施例３と同様に実施および処理した。
収率:26％、融点:182〜184℃（メタノール） Ｃ17Ｈ13Cl2NO3Ｓ（382） 計算値 Ｃ 53.41％、Ｈ 3.43％、Cl 18.55％、 Ｎ 3.66％、Ｏ 12.56％、S 8.39％ 実験値 Ｃ 53.0％、Ｈ 3.5％、Cl 19.0％、 Ｎ 3.6％、Ｏ 12.4％、S 8.1％ 実施例 11 ７−（２−クロロチオフェン−５−イル）−メトキシ−
3,4−ジメチルクマリン 収率:69％、融点:152〜154℃（メタノール） Ｃ16Ｈ13Cl2Ｏ3Ｓ（321） 計算値 Ｃ 59.91％、Ｈ 4.08％、Cl 11.05％、 Ｏ 14.96％、Ｓ 10.00％ 実験値 Ｃ 59.4％、Ｈ 4.2％、Cl 11.0％、 Ｏ 14.8％、Ｓ 10.0％ 実施例 12 ７−（２−メチル−1,3,4−チアジアゾール−５−イ
ル）−メトキシクマリン 収率:64％、融点:155℃ Ｃ13Ｈ10Ｎ2Ｏ3Ｓ（274） 計算値 Ｃ 56.92％、Ｈ 3.67％、Ｎ 10.21％、 Ｏ 17.50％、Ｓ 11.69％ 実験値 Ｃ 56.6％、Ｈ 3.6％、Ｎ 10.3％、 Ｏ 17.4％、Ｓ 11.6％ 実施例 13 ３−メチル−７−（２−メチル−1,3,4−チアジアゾー
ル−５−イル）−メトキシクマリン 収率:59％、融点:177℃ Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ3Ｓ（288） 計算値 Ｃ 58.32％、Ｈ 4.19％、Ｎ 9.72％、 Ｏ 16.65％、Ｓ 11.12％ 実験値 Ｃ 58.1％、Ｈ 4.3％、Ｎ 9.6％、 Ｏ 16.7％、Ｓ 11.3％ 実施例 14 ４−メチル−７−（２−メチル−1,3,4−チアジアゾー
ル−５−イル）−メトキシクマリン 収率:56％、融点:143〜144℃ Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ3Ｓ（288） 計算値 Ｃ 58.32％、Ｈ 4.20％、Ｎ 9.72％、 Ｏ 16.65％、Ｓ 11.12％ 実験値 Ｃ 58.4％、Ｈ 4.4％、Ｎ 9.6％、 Ｏ 16.5％、Ｓ 10.9％ 実施例 15 ７−（ベンズイミダゾール−２−イル）−メトキシ−3,
4−ジメチルクマリン 収率:20％、融点:271〜274℃ Ｃ19Ｈ16Ｎ2Ｏ3（320） 計算値 Ｃ 71.24％、Ｈ 5.03％、Ｎ 8.74％、 Ｏ 14.98％、 実験値 Ｃ 70.8％、Ｈ 5.3％、Ｎ 8.6％、 Ｏ 15.2％、 実施例 16 ７−（キノリン−２−イル）−メトキシ−3,4−ジメチ
ルクマリン 収率:66％、融点:189〜190℃ Ｃ19Ｈ16Ｎ2Ｏ3（331） 計算値 Ｃ 76.12％、Ｈ 5.17％、Ｎ 4.23％、 Ｏ 14.48％、 実験値 Ｃ 76.1％、Ｈ 5.2％、Ｎ 4.2％、 Ｏ 14.3％、 実施例 17 3,4−ジメチル−７−（１−メチルピペリジン−３−イ
ル）−メトキシクマリン 反応混合液を120℃で12時間撹はんした。添加と処理
は実施例１と同様に行った。
収率:55％、融点:126〜128℃（メタノール） Ｃ18Ｈ23NO3（301） 計算値 Ｃ 71.73％、Ｈ 7.69％、Ｎ 4.65％、 Ｏ 15.93％ 実験値 Ｃ 71.8％、Ｈ 7.8％、Ｎ 4.5％、 Ｏ 15.8％ 実施例 18 ７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ−3,
4−ジメチルクマリン 反応混合物を120℃で３時間撹拌した。添加と処理は
実施例１と同様に行った。 収率:55％、融点:151〜153
℃（メタノール） Ｃ16Ｈ18Ｏ4（274） 計算値： Ｃ 70.06％、Ｈ 6.61％、Ｏ 23.33％ 実験値： Ｃ 70.1％、Ｈ 6.7％、Ｏ 23.2％ 実施例 19 ７−［３−（3,4−ジクロロフェニル）−イソオキサゾ
ール−５−イル）−メトキシ−３、４−ジメチルクマリ
ン 収率:56％、融点:225℃ Ｃ21Ｈ15Cl2NO4（416） 計算値 Ｃ 60.59％、Ｈ 3.63％、Cl 17.03％、 Ｎ 3.36％、Ｏ 15.37％ 実験値 Ｃ 60.2％、Ｈ 3.8％、Cl 17.2％、 Ｎ 3.3％、Ｏ 15.4 実施例 20 3,4−ジメチル−７−［３−（３−ニトロフェニル）−
イソオキサゾール−５−イル）−メトキシクマリン 収率:20％、融点:212〜219℃（分解） Ｃ21Ｈ16Ｎ2Ｏ2（392） 計算値 Ｃ 64.28％、Ｈ 4.11％、Ｎ 7.14％、 Ｏ 24.47％ 実験値 Ｃ 63.8％、Ｈ 4.5％、Ｎ 6.9％、 Ｏ 24.0％ 実施例 21 ７−（ベンゾジオキサン−２−イル）−メトキシ−3,4
−ジメチルクマリン 反応混合物を120℃で12時間撹拌した。添加と処理は
実施例１と同様に行った。
収率:53％、融点:145℃（エタノール） Ｃ20Ｈ18Ｏ5（338） 計算値 Ｃ 17.0％、Ｈ 5.36％、Ｏ 23.64％、 実験値 Ｃ 70.8％、Ｃ 5.4％、Ｏ 23.4％ 実施例 22 ７−（２−ベンジルフラン−４−イル）−メトキシ−3,
4−ジメチルクマリン 収率:68％、融点:113℃（メタノール） Ｃ23Ｈ20Ｏ4（360） 計算値： Ｃ 76.65％、Ｈ 5.59％、Ｏ 17.76％ 実験値： Ｃ 76.4％、Ｈ 5.6％、Ｏ 17.7％ 実施例 23 ７−（２−メチル−1,3,4−チアジアゾール−５−イ
ル）−メトキシ４−フェニルクマリン 反応混合物を100℃で３時間撹拌し、さらに室温で一
晩撹拌した。添加と実施は実施例１と同様に行った。
収率:80％、融点:166〜167℃（メタノール） Ｃ19Ｈ14Ｎ2Ｏ3Ｓ（350） 計算値 Ｃ 65.13％、Ｈ 4.03％、Ｎ 7.99％、 Ｏ 13.70％、Ｓ 9.15％ 実験値 Ｃ 65.13％、Ｈ 4.1％、Ｎ 8.0％、 Ｏ 13. 9％、Ｓ 9.1％ 実施例 24 3,4−ジメチル−７−（２−メチルチアゾール−４−イ
ル）−メトキシクマリン 収率:69％、融点:149〜150℃（メタノール） Ｃ16Ｈ15NO3Ｓ（301） 計算値 Ｃ 63.77％、Ｈ 5.02％、Ｎ 4.65％、 Ｏ 15.93％、Ｓ 10.64％ 実験値 Ｃ 63.5％、Ｈ 5.1％、Ｎ 4.6％、 Ｏ 16.1％、Ｓ 10.4％ 実施例 25 ７−［２−（３−クロロベンジル）−フラン−４−イ
ル］−メトキシ−3,4−ジメチルクマリン 収率:45％、融点:115℃（メタノール） Ｃ23Ｈ19Ｏ4（395） 計算値： Ｃ 69.96％、Ｈ 4.85％、Cl 8.98％、 Ｏ 16.21％ 実験値： Ｃ 69.9％、Ｈ 5.1％、Cl 8.8％、 Ｏ 16.5％ 実施例 26 ７−（３−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−
５−イル）−メトキシ−3,4−ジメチルクマリン 収率:82％、融点:142℃（メタノール） Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ4（314） 計算値 Ｃ 64.96％、Ｈ 5.77％、Ｎ 8.91％、 Ｏ 20.36％ 実験値 Ｃ 64.8％、Ｈ 5.9％ Ｎ 8.9％、 Ｏ 20.4％ 実施例 27 3,4−ジメチル−７−［３−（テトラヒドロピラン−４
−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−メトキシク
マリン 収率:77％、融点:151℃（メタノール） Ｃ20Ｈ21NO5（355） 計算値 Ｃ 67.59％、Ｈ 5.96％、Ｎ 3.94％、 Ｏ 22.51％ 実験値 Ｃ 67.5％、Ｈ 5.9％、Ｎ 4.0％、 Ｏ 22.5％ 実施例 28 ７−（4,5−ジヒドロ−３−プロピルイソオキサゾール
−５−イル）−メトキシ−３、４−ジメチルクマリン 収率:60％、融点:147℃（メタノール） Ｃ18Ｈ21NO4（315） 計算値 Ｃ 68.55％、Ｈ 6.71％、Ｎ 4.44％、 Ｏ 20.29％ 実験値 Ｃ 68.3％、Ｈ 6.7％、Ｎ 4.3％、 Ｏ 20.0％ 実施例 29 ７−（５−イソプロピル−１−メチルピラゾール−３−
イル）−メトキシ−3,4−ジメチルクマリン 収率:43％、融点:113℃（メタノール） Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ3（326） 計算値 Ｃ 69.92％、Ｈ 6.79％、Ｎ 8.58、 Ｏ 14.71％ 実験値 Ｃ 69.5％、Ｈ 6.9％、Ｎ 8.4％、 Ｏ 14.6％ 実施例 30 ３−クロロ−４−メチル−７−（２−メチル−1,3,4−
チアジアゾール−５−イル）−メトキシクマリン 収率:62％、融点:176〜177℃（メタノール） Ｃ14Ｈ11ClN2Ｏ3Ｓ（323） 計算値 Ｃ 52.10％、Ｈ 3.44％、Cl 10.98％、 Ｎ 8.68％、Ｏ 14.87％、S 9.93％ 実験値 Ｃ 52.2％、Ｈ 3.6％、Ｃ 10.8％、 Ｎ 8.7％、Ｏ 15.2％、Ｓ 9.2％ 実施例 31 ３−エチル−４−メチル−７−（２−メチル−1,3,4−
チアジアゾール−５−イル）−メトキシクマリン 収率:78％、融点:167℃（メタノール） Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓ（316） 計算値 Ｃ 60.74％、Ｈ 5.10％、Ｎ 8.85％、 Ｏ 15.17％、Ｓ 10.13％ 実験値 Ｃ 60.6％、Ｈ 5.2％、Ｎ 9.0％、 Ｏ 15.1％、Ｓ 10.1％ 実施例 32 3,4−テトラメチレン−７−（２−メチル−1,3,4−チア
ジアゾール−５−イル）−メトキシクマリン 収率:81％、融点:171〜174℃（メタノール） Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓ（328） 計算値 Ｃ 62.18％、Ｈ 4.91％、Ｎ 8.53％、 Ｏ 14.62％、Ｓ 9.76％ 実験値 Ｃ 61.8％、Ｈ 5.1％、Ｎ 8.7％、 Ｏ 14.8％、Ｓ 9.7％ 実施例 33 ７−（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）
−メトキシ−３、４−ジメチルクマリン 収率:62％、融点:105℃（メタノール） Ｃ18Ｈ19NO4（313） 計算値 Ｃ 69.00％、Ｈ 6.11％、Ｎ 4.47％、 Ｏ 20.42％ 実験値 Ｃ 68.8％、Ｈ 6.3％、Ｎ 4.4％、 Ｏ 20.4％ 実施例 34 ７−（３−イソブチルイソオキサゾール−５−イル）−
メトキシ−３、４−ジメチルクマリン 収率:79％、融点:86℃（メタノール） Ｃ19Ｈ21NO4（327） 計算値 Ｃ 69.71％、Ｈ 6.47％、Ｎ 4.28％、 Ｏ 19.55％ 実験値 Ｃ 69.7％、Ｈ 6.7％、Ｎ 4.3％、 Ｏ 19.5％ 実施例 35 ７−（３−ｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）−
メトキシ−3,4−ジメチルクマリン 収率:56％、融点:121℃（メタノール） Ｃ19Ｈ21NO4（327） 計算値 Ｃ 69.71％、Ｈ 6.47％、Ｎ 4.28％、 Ｏ 19.55％ 実験値 Ｃ 69.7％、Ｈ 6.7％、Ｎ 4.3％、 Ｏ 19.4％ 実施例 36 ７−（３−エトキシカルボニルイソオキサゾール−５−
イル）−メトキシ−3,4−ジメチルクマリン 収率:71％、融点:202℃（メチレンクロライド／酢酸
エチル） Ｃ18Ｈ17NO6（343） 計算値 Ｃ 61.97％、Ｈ 4.99％、Ｎ 4.08％、 Ｏ 27.96％ 実験値 Ｃ 62.7％、Ｈ 5.1％、Ｎ 4.0％、 Ｏ 27.8％ 実施例 37 −（4,5−ジクロロイミダゾール−１−イル）−メトキ
シ−3,4−ジメチルクマリン 収率:84％、融点:235℃ Ｃ15Ｈ12Cl2Ｎ2Ｏ3（339） 計算値 Ｃ 53.12％、Ｈ 3.57％、Cl 20.91％、 Ｎ 8.26％、Ｏ 14.15％ 実験値 Ｃ 52.2％、Ｈ 3.6％、Cl 20.6％、 Ｎ 8.0％、Ｏ 14.2％ 実施例 38 3,4−ジメチル−７−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）−メトキシクマリン 収率:73％、融点:223〜225℃（メタノール） Ｃ14Ｈ13Ｎ2Ｏ3（271） 計算値 Ｃ 61.99％、Ｈ 4.83％、Ｎ 15.49％、 Ｏ 17.69％ 実験値 Ｃ 61.8％、Ｈ 5.0％、Ｎ 15.6％、 Ｏ 17.5％ 実施例 39 3,4−ジメチル−７−（4,5−ジメチルイミダゾール−１
−イル）−メトキシクマリン 収率:37％、融点:196〜198℃（酢酸エチル） Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ3（298） 計算値 Ｃ 68.44％、Ｈ 6.08％、Ｎ 9.39％、 Ｏ 16.09％ 実験値 Ｃ 68.1％、Ｈ 6.2％、Ｎ 9.4％ Ｏ 16.0％ 実施例 40 3,4−ジメチル−７−（チオフェン−２−イル）−メト
キシクマリン 収率:43％、融点:169〜172℃（メタノール） Ｃ16Ｈ14Ｏ3Ｓ（286） 計算値 Ｃ 67.11％、Ｈ 4.93％、Ｏ 16.76％、 Ｓ 11.20％ 実験値 Ｃ 67.0％、Ｈ 5.0％、Ｏ 16.8％、 Ｓ 11.2％ 実施例 41 3,4−ジメチル−７−（チオフェン−３−イル）−メト
キシクマリン 収率:41％、融点:158〜160℃（メタノール） Ｃ16Ｈ14Ｏ3Ｓ（286） 計算値 Ｃ 67.11％、Ｈ 4.93％、Ｏ 16.76％、 Ｓ 11.20％ 実験値 Ｃ 66.9％、Ｈ 5.1％、Ｏ 16.8％、 Ｓ 11.1％ 実施例 42 3,4−ジメチル−７−（２−メチルチオフェン−５−イ
ル）−メトキシクマリン 収率:66％、融点:123〜126℃（メタノール） Ｃ17Ｈ16Ｏ3Ｓ（300） 計算値 Ｃ 67.98％、Ｈ 5.37％、Ｏ 15.98％、 Ｓ 10.67％ 実験値 Ｃ 67.8％、Ｈ 5.5％、Ｏ 15.9％、 Ｓ 10.7％ 実施例 43 ７−（２−クロロチオフェン−４−イル）−メトキシ−
3,4−ジメチルクマリン 収率:53％、融点:137〜139℃（メタノール） Ｃ16Ｈ13ClO3Ｓ（321） 計算値 Ｃ 59.91％、Ｈ 4.08％、Cl 11.05％ Ｏ 14.96％、Ｓ 10. 0％ 実験値 Ｃ 59.6％、Ｈ 4.1％、Cl 11.0％、 Ｏ 15.1％、Ｓ 9.9％ 実施例 44 3,4−ジメチル−７−（３−シクロプロピル−1,2,4−オ
キサジアゾール−５−イル）−メトキシクマリン 収率:41％、融点:128〜131℃（メタノール） Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ4（312） 計算値 Ｃ 65.38％、Ｈ 5.16％、Ｎ 8.97％、 Ｏ 20.49％ 実験値 Ｃ 65.1％、Ｈ 5.2％ Ｎ 9.0％、 Ｏ 20.6％ 実施例 45 3,4−ジメチル−７−（３−メチルチオフェン−２−イ
ル）−メトキシクマリン 収率:52％、融点:147℃（メタノール） Ｃ17Ｈ16Ｏ3Ｓ（300） 計算値 Ｃ 67.98％、Ｈ 5.37％、Ｏ 15.98％、 Ｓ 10.67％ 実験値 Ｃ 68.0％、Ｈ 5.4％、Ｏ 15.9％、 Ｓ 10.7％ 実施例 46 ７−（２−ブロモチオフェン−５−イル）−メトキシ−
3,4−ジメチルクマリン 収率:65％、融点:140〜143℃（酢酸エチル） Ｃ16Ｈ13BrO3Ｓ（365） 計算値 Ｃ 52.62％、Ｈ 3.59％、Br 21.88％ Ｏ 13.14％、Ｓ 8.78％ 実験値 Ｃ 52.7％、Ｈ 3.9％、Br 21.7％、 Ｏ 13.3％、Ｓ 8.8％ 実施例 47 ７−（２−ブロモチオフェン−４−イル）−メトキシ−
3,4−ジメチルクマリン 収率:67％、融点:104℃（エタノール） Ｃ16Ｈ13BrO3Ｓ（365） 計算値 Ｃ 52.62％、Ｈ 3.59％、Br 21.88％ Ｏ 13.14％、Ｓ 8.78％ 実験値 Ｃ 52.7％、Ｈ 3.7％、Br 21.4％、 Ｏ 13.4％、Ｓ 8.8％ 実施例 48 ７−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−メトキシ−
3,4−ジメチルクマリン 収率:53％、融点:131〜134℃（メタノール） Ｃ16Ｈ13BrO3Ｓ（365） 計算値 Ｃ 52.62％、Ｈ 3.59％、Br 21.88％ Ｏ 13.14％、Ｓ 8.78％ 実験値 Ｃ 52.3％、Ｈ 3.7％、Br 21.5％、 Ｏ 13.3％、Ｓ 8.7％ 実施例 49 ７−（2,3−ジブロモチオフェン−４−イル）−メトキ
シ−3,4−ジメチルクマリン 収率:57％、融点:194〜196℃（メタノール） Ｃ16Ｈ12Br2Ｏ3Ｓ（444） 計算値 Ｃ 43.27％、Ｈ 2.72％、Br 35.98％ Ｏ 10.81％、Ｓ 7.22％ 実験値 Ｃ 43.2％、Ｈ 2.7％、Br 35.9％、 Ｏ 11.1％、Ｓ 7.1％ 実施例 50 3,4−ジメチル−７−（３−メチル−1,2,4−オキサジア
ゾール−５−イル）−メトキシクマリン 収率:63％、融点:172〜174℃（メタノール） Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ4（286） 計算値 Ｃ 62.93％、Ｈ 4.89％、Ｎ 9.79％、 Ｏ 22.37％ 実験値 Ｃ 62.6％、Ｈ 5.0％ Ｎ 9.8％、 Ｏ 22.9％ 実施例 51 ７−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イ
ル）−メトキシ−３、４−ジメチルクマリン 収率:36％、融点:158〜160℃（メタノール） Ｃ18Ｈ17NO4（311） 計算値 Ｃ 69.44％、Ｈ 5.50％、Ｎ 4.50％、 Ｏ 20.56％ 実験値 Ｃ 69.0％、Ｈ 5.6％、Ｎ 4.5％、 Ｏ 21.2 実施例 52 3,4−ジメチル−７−（３−メチルイソチアゾール−４
−イル）−メトキシクマリン 収率:28％、融点:163〜165℃（メタノール） Ｃ16Ｈ15NO3Ｓ（301） 計算値 Ｃ 63.77％、Ｈ 5.02％、Ｎ 4.65％、 Ｏ 15.93％、Ｓ 10.64％ 実験値 Ｃ 63.9％、Ｈ 5.1％、Ｎ 4.7％、 Ｏ 15.5％、Ｓ 10.5％ 実施例 53 3,4−ジメチル−７−（1,2,3−チアジアゾール−４−イ
ル）−メトキシクマリン 収率:39％、融点:171〜173℃（メタノール） Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ3Ｓ（288） 計算値 Ｃ 56.51％、Ｈ 4.38％、Ｎ 10.14％、 Ｏ 17.37％、Ｓ 11. 6％ 実験値 Ｃ 56.9％、Ｈ 4.1％、Ｎ 9.6％、 Ｏ 17.7％、Ｓ 11.8％ 実施例 54 ３−クロロ−７−（５−イソプロピル−１−メチルピラ
ゾール−３−イル）−メトキシ−４−メチルクマリン 反応は実施例１と同様に行った。加水分解後、メチレ
ンクロライドで抽出し、有機相をＨ2Ｏで洗浄し、Na2SO
4で乾燥し、濃縮し、残渣をメタノールから結晶化し
た。
収率:33％、融点:162〜165℃ Ｃ18Ｈ19ClN2Ｏ3（346.5） 計算値 Ｃ 62.34％、Ｈ 5.52％、Ｎ 8.08％、 Ｏ 13.84％、Ｓ 10.22％ 実験値 Ｃ 62.3％、Ｈ 5.8％、Ｎ 8.1％、 Ｏ 16.5％、Ｓ 9.7％ 実施例 55 ７−（５−イソプロピル−１−メチルピラゾール−３−
イル）−メトキシ−3,4−メチルクマリン 収率:29％、融点:138〜140℃（メタノール） Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ3（352） 計算値 Ｃ 71.57％、Ｈ 6.86％、Ｎ 7.95％、 Ｏ 13.62％ 実験値 Ｃ 71.0％、Ｈ 6.9％、Ｎ 8.0％、 Ｏ 14.1％ 実施例 56 ４−エチル−３−メチル−７−（２−メチル−1,3,4−
チアジアゾール−５−イル）−メトキシクマリン 収率:24％、融点:135〜138℃（メタノール） Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓ（316） 計算値 Ｃ 60.74％、Ｈ 5.10％、Ｎ 8.85％、 Ｏ 15.17％、Ｓ 10.13％ 実験値 Ｃ 61.0％、Ｈ 5.5％、Ｎ 8.5％、 Ｏ 15.0％、Ｓ 9.8％ 実施例 57 3,4−ジメチル−７−（４−メチル−1,2,3−チアジアゾ
ール−５−イル）−メトキシクマリン 収率:29％、融点:204〜206℃（メタノール） Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ3Ｓ（302） 計算値 Ｃ 59.60％、Ｈ 4.63％、Ｎ 9.27％、 Ｏ 15.89％、Ｓ 10.59％ 実験値 Ｃ 59.3％、Ｈ 4.8％、Ｎ 9.3％、 Ｏ 15.9％、Ｓ 10.7％ 実施例 58 ７−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イ
ル）−メトキシ−３、４−ジメチルクマリン 収率:67％、融点:107〜109℃（メタノール） Ｃ18Ｈ17NO4（311） 計算値 Ｃ 69.44％、Ｈ 5.50％、Ｎ 4.50％、 Ｏ 20.56％ 実験値 Ｃ 69.1％、Ｈ 5.8％、Ｎ 4.3％、 Ｏ 20.4％ 実施例 59 ７−（３−トリフルオロメチルイソオキサゾール−５−
イル）−メトキシ−3,4−ジメチルクマリン 収率:47％、融点:180〜182℃（メタノール） Ｃ16Ｈ12Ｆ3NO4（339） 計算値 Ｃ 56.64％、Ｈ 3.57％、Ｆ 16.80％、 Ｎ 4.13％、Ｏ 18.86％ 実験値 Ｃ 56.6％、Ｈ 3.7％、Ｆ 16.8％ Ｎ 4.0％、Ｏ 18.9％ 実施例 60 3,4−ジメチル−７−（１−メチルイミダゾール−２−
イル）−メトキシクマリン 実施例54と同様に実施し、
処理した。
収率:28％、融点:182〜185℃ Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ3（284） 計算値 Ｃ 67.59％、Ｈ 5.67％、Ｎ 9.85％、 Ｏ 16.88％ 実験値 Ｃ 67.2％、Ｈ 6.0％、Ｎ 9.7％ Ｏ 16.5％ 実施例 61 ７−（５−シクロプロピル−１−メチルピラゾール−３
−イル）−メトキシ−３、４−ジメチルクマリン 収率:51％、融点:124〜127℃（メタノール） Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ3（324） 計算値 Ｃ 70.35％、Ｈ 6.21％、Ｎ 8.64％、 Ｏ 14.80％ 実験値 Ｃ 70.1％、Ｈ 6.4％、Ｎ 8.7％、 Ｏ 14.6 実施例 62 ７−（２−エトキシ−1,3,4−チアジアゾール−５−イ
ル）−メトキシ−3,4−ジメチルクマリン 収率:37％、融点:174〜176℃（メタノール） Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ4Ｓ（332） 計算値 Ｃ 57.82％、Ｈ 4.85％、Ｎ 8.43％、 Ｏ 19.25％、Ｓ 9.65 実験値 Ｃ 58.3％、Ｈ 5.3％、Ｎ 8.1％、 Ｏ 18.9％、Ｓ 9.4％ 実施例 63 3,4−ジメチル−７−（２−フェニルチアゾール−４−
イル）−メトキシクマリン 実施例54と同様に実施し、
処理した。
収率:39％、融点:152〜154℃（メタノール） Ｃ21Ｈ17NO3Ｓ（363） 計算値 Ｃ 69.40％、Ｈ 4.71％、Ｎ 3.85％、 Ｏ 13.21％、Ｓ 8.82％ 実験値 Ｃ 69.1％、Ｈ 4.9％、Ｎ 3.7％、 Ｏ 13.1％、Ｓ 9.0％ 実施例 64 ４−エチル−７−（５−イソプロピル−１−メチルピラ
ゾール−３−イル）−メトキシ−３−メチルクマリン 実施例54と同様に実施し、処理した。
収率:33％、融点:101〜103℃（メタノール） Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ3（340） 計算値 Ｃ 70.57％、Ｈ 7.11％、Ｎ 8.23％、 Ｏ 14.10％ 実験値 Ｃ 70.2％、Ｈ 7.5％、Ｎ 8.3％、 Ｏ 13.7％ 実施例 65 ６−クロロ−3,4−ジメチル−７−（２−メチル−1,3,4
−チアジアゾール−５−イル）−メトキシクマリン 収率:37％、融点:209〜210℃（メタノール） Ｃ15Ｈ13ClN2Ｏ3Ｓ（336.5） 計算値 Ｃ 53.49％、Ｈ 3.89％、Cl 10.53％、 Ｎ 8.32％、Ｏ 14.25％、S 9.52％ 実験値 Ｃ 53.3％、Ｈ 3.9％、Cl 10.5％、 Ｎ 8.2％、Ｏ 14.1％、S 9.6％ 実施例 66 3,4−ジメチル−７−（４−メチルイソチアゾール−５
−イル）−メトキシクマリン 収率:52％、融点:180℃（メタノール） Ｃ16Ｈ15NO3Ｓ（301） 計算値 Ｃ 63.56％、Ｈ 5.33％、Ｎ 4.63％、 Ｏ 15.87％、Ｓ 10. 6％ 実験値 Ｃ 63.5％、Ｈ 5.3％、Ｎ 4.8％、 Ｏ 15.3％、Ｓ 10.9％ 実施例 67 ６−ブロモ−3,4−ジメチル−７−（２−メチル−1,3,4
−チアジアゾール−５−イル）−メトキシクマリン 収率:36％、融点:205℃（メタノール） Ｃ15Ｈ13BrN2Ｏ3Ｓ（381） 計算値 Ｃ 47.26％、Ｈ 3.44％、Br 20.96％、 Ｎ 7.35％、Ｏ 12.59％、S 8.41％ 実験値 Ｃ 47.1％、Ｈ 3.5％、Br 10.1％ Ｎ 7.4％、Ｏ 12.7％、S 8.5％ 実施例 68 ７−（３−シクロブチルイソオキサゾール−５−イル）
−メトキシ−３、４−ジメチルクマリン 実施例54と同様にして実施し、処理した。
収率:26％、融点:100〜101℃（メタノール） Ｃ19Ｈ19NO4（325） 計算値 Ｃ 70.15％、Ｈ 5.84％、Ｎ 4.3％、 Ｏ 19. 7％ 実験値 Ｃ 69.9％、Ｈ 5.9％、Ｎ 4.6％、 Ｏ 19.5％ 実施例 69 ７−（１−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−５−イ
ル）−メトキシ−3,4−ジメチルクマリン 収率:49％、融点:151〜152℃（メタノール） Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ4（361） 計算値 Ｃ 69.79％、Ｈ 5.30％、Ｎ 11.63％、 Ｏ 13.28％ 実験値 Ｃ 69.3％、Ｈ 5.5％、Ｎ 11.3％、 Ｏ 13.6％ 実施例 70 ７−（１−イソプロピル−1,2,4−トリアゾール−５−
イル）−メトキシ−3,4−ジメチルクマリン・ハイドロ
クロライド 実施例１と同様に実施した。加水分解後、メチレンク
ロライドで抽出し、有機相を濃縮し、残渣をカラムクロ
マトグラフィーで精製した（シリカゲル;CH2Cl2/CH3OH
20:1）。遊離塩をCH2Cl2に溶解し、エーテル性HClで処
理した。生成した沈澱を吸引ろ過し、少量のエーテルで
洗浄し、乾燥した。
収率:32％、融点:179〜181℃ Ｃ17Ｈ20ClN3Ｏ3（350） 計算値 Ｃ 58.37％、Ｈ 5.76％、Cl 10.13％、 Ｎ 12.01％、Ｏ 13.71％ 実験値 Ｃ 57.9％、Ｈ 5.9％、Cl 10.0％、 Ｎ 12.1％、Ｏ 14.2％ 実施例 71 3,4−ジメチル−７−［１−（1,3−ジメチル−1,2,4−
トリアゾール−５−イル）−エトキシクマリン 収率:32％、融点:160〜162℃（メタノール） Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ3（313） 計算値 Ｃ 65.16％、Ｈ 6.11％、Ｎ 13.41％、 Ｏ 15.32％ 実験値 Ｃ 65.1％、Ｈ 6.2％、Ｎ 13.3％、 Ｏ 15.6％ 実施例 72 ７−（３−イソプロピル−１−メチルピラゾール−５−
イル）−メトキシ−３、４−ジメチルクマリン 収率:37％、融点:125〜126℃（メタノール） Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ3（326） 計算値 Ｃ 69.92％、Ｈ 6.79％、Ｎ 8.58％、 Ｏ 14.71％ 実験値 Ｃ 69.3％、Ｈ 7.1％、Ｎ 9.1％、 Ｏ 14.3％ 実施例 73 3,4−ジメチル−７−（1,5−ジメチルピラゾール−３−
イル）−メトキシクマリン 収率:23％、融点:169〜171℃（メタノール） Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ3（298） 計算値 Ｃ 68.44％、Ｈ 6.08％、Ｎ 9.39％、 Ｏ 16.09％ 実験値 Ｃ 68.2％、Ｈ 6.3％、Ｎ 9.1％、 Ｏ 16.3％ 実施例 74 ７−（２−ベンジルチアゾール−４−イル）−メトキシ
−3,4−ジメチルクマリン 収率:21％、融点:142〜143℃（メタノール） Ｃ22Ｈ9NO3Ｓ（377） 計算値 Ｃ 70.01％、Ｈ 5.07％、Ｎ 3.71％、 Ｏ 12.72％、Ｓ 8.49％ 実験値 Ｃ 69.6％、Ｈ 5.2％、Ｎ 3.7％、 Ｏ 13.0％、Ｓ 8.4％ 実施例 75 ７−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）−メト
キシ−3,4−ジメチルクマリン 収率:20％、融点:103℃（メタノール） Ｃ18Ｈ19NO3Ｓ（329） 計算値 Ｃ 65.63％、Ｈ 5.81％、Ｎ 4.25％、 Ｏ 14.57％、Ｓ 9.79％ 実験値 Ｃ 65.0％、Ｈ 6.0％、Ｎ 3.9％、 Ｏ 15.2％、Ｓ 9.2％ 実施例 76 3,4,8−トリメチル−７−（２−メチル−1,3,4−チアジ
アゾール−５− イル）−メトキシクマリン 収率:62％、融点:231〜233℃（メタノール） Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓ（316） 計算値 Ｃ 60.74％、Ｈ 5.10％、Ｎ 8.85％、 Ｏ 15.17％、Ｓ 10.13％ 実験値 Ｃ 60.5％、Ｈ 5.2％、Ｎ 9.0％、 Ｏ 15.1％、Ｓ 10.3％ 実施例 77 3,4,5−トリメチル−７−（２−メチル−1,3,4−チアジ
アゾール−５−イル）−メトキシクマリン 収率:76％、融点:201〜203℃（メタノール） Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓ（316） 計算値 Ｃ 60.74％、Ｈ 5.10％、Ｎ 8.85％、 Ｏ 15.17％、Ｓ 10.13％ 実験値 Ｃ 60.5％、Ｈ 5.2％、Ｎ 9.0％、 Ｏ 15.1％、Ｓ 10.1％ 実施例 78 ７−（３−シクロペンチルイソオキサゾール−５−イ
ル）−メトキシ−３、４−ジメチルクマリン 実施例１と同様にして実施した。加水分解後、沈澱し
た固形物を吸引ろ過し、ｎ−ヘプタン各100mlで５回煮
沸した。合併したヘプタン相を濃縮し、残渣をメタノー
ルから結晶化した。
収率;15％、融点:81〜83℃ Ｃ20Ｈ21NO4（339） 計算値 Ｃ 70.78％、Ｈ 6.24％、Ｎ 4.13％、 Ｏ 18.86％ 実験値 Ｃ 70.6％、Ｈ 6.2％、Ｎ 4.0％、 Ｏ 18.8％ 実施例 79 ７−［３−（１−メトキシエチル）−イソオキサゾール
−５−イル］−メトキシ−３、４−ジメチルクマリン 反応混合液を700℃で12時間撹はんした。添加と処理
は実施例１と同様に行った。
収率:37％、融点:124〜127℃（メタノール） Ｃ18Ｈ19NO5（329） 計算値 Ｃ 65.64％、Ｈ 5.81％、Ｎ 4.25％、 Ｏ 24.29％ 実験値 Ｃ 65.4％、Ｈ 6.0％、Ｎ 4.2％、 Ｏ 24.7％ 実施例 80 ７−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−メ
トキシ−3,4−ジメチルクマリン 収率:51％、融点:151℃（メタノール） Ｃ18Ｈ17NO3Ｓ（327） 計算値 Ｃ 66.03％、Ｈ 5.23％、Ｎ 4.28％、 Ｏ 14.66％、Ｓ 9.79％ 実験値 Ｃ 65.7％、Ｈ 5.4％、Ｎ 4.4％、 Ｏ 15.0％、Ｓ 9.7％ 実施例 81 3,4−ジメチル−７−（１−メチルピラゾール−３−イ
ル）−メトキシクマリン 収率:47％、融点:135℃（メタノール） Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ3（284） 計算値 Ｃ 67.59％、Ｈ 5.67％、Ｎ 9.85％、 Ｏ 16.88％ 実験値 Ｃ 67.5％、Ｈ 5.8％、Ｎ 9.8％、 Ｏ 17.0％ 実施例 82 ７−（５−イソプロピル−１−メチルピラゾール−３−
イル）−メトキシ−3,4,5−トリメチルクマリン 収率:65％、融点:128℃（メタノール） Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ3（340） 計算値 Ｃ 70.57％、Ｈ 7.11％、Ｎ 8.23％、 Ｏ 14.10％ 実験値 Ｃ 70.3％、Ｈ 7.1％、Ｎ 8.1％、 Ｏ 14.5 実施例 83 ７−（５−イソプロピル−１−メチルピラゾール−３−
イル）−メトキシ−3,4,8−トリメチルクマリン 収率:46％、融点:146〜148℃（メタノール） Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ3（340） 計算値 Ｃ 70.57％、Ｈ 7.11％、Ｎ 8.23％、 Ｏ 14.10％ 実験値 Ｃ 70.3％、Ｈ 7.1％、Ｎ 8.1％、 Ｏ 14.5％ 実施例 84 ６−エチル−７−（５−イソプロピル−１−メチルピラ
ゾール−３−イル）−メトキシ−3,4−ジメチルクマリ
ン 収率:51％、融点:136〜137℃（メタノール） Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ3（354） 計算値 Ｃ 71.16％、Ｈ 7.39％、Ｎ 7.90％、 Ｏ 13.54％ 実験値 Ｃ 71.1％、Ｈ 7.5％、Ｎ 7.9％、 Ｏ 13.6％ 実施例 85 ６−エチル−3,4−ジメチル−７−（２−メチル−1,3,4
−チアジアゾール−５−イル）−メトキシクマリン 収率:80％、融点:201〜203℃（メタノール） Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓ（330） 計算値 Ｃ 61.80％、Ｈ 5.49％、Ｎ 8.48％、 Ｏ 14.53％、Ｓ 9.70％ 実験値 Ｃ 61.7％、Ｈ 5.6％、Ｎ 8.4％、 Ｏ 14.6％、Ｓ 9.7％ 実施例 86 3,4−ジメチル−７−［３−（ピリジン−２−イル）−
イソオキサゾール−５−イル］−メトキシクマリン 収率:86％、融点:193℃（メタノール） Ｃ20Ｈ16Ｎ2Ｏ4（348） 計算値 Ｃ 68.96％、Ｈ 4.63％、Ｎ 8.04％、 Ｏ 18.37％ 実験値 Ｃ 68.4％、Ｈ 4.6％、Ｎ 8.1％、 Ｏ 17.9％ 実施例 87 ７−（３−シクロヘキシルイソオキサゾール−５−イ
ル）−メトキシ−３、４−ジメチルクマリン 収率:66％、融点:122℃（ｎ−ヘプタン） Ｃ21Ｈ23NO4（353） 計算値 Ｃ 71.73％、Ｈ 6.56％、Ｎ 3.86％、 Ｏ 18.11％ 実験値 Ｃ 71.5％、Ｈ 6.7％、Ｎ 4.0％、 Ｏ 17.8％ 実施例 88 ７−（３−ｔ−ブチル−１−メチルピラゾール−３−イ
ル）−メトキシ−3,4−ジメチルクマリン 収率:28％、融点:143℃（メタノール） Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ3（340） 計算値 Ｃ 70.57％、Ｈ 7.11％、Ｎ 8.23％、 Ｏ 14.10％ 実験値 Ｃ 70.4％、Ｈ 7.3％、Ｎ 8.1％、 Ｏ 13.8％ 実施例 89 3,4−ジメチル−７−［１−（1,3−ジメチル−1,2,4−
トリアゾール−５−イル）−メトキシクマリン 収率:42％、融点:180℃（メタノール） Ｃ16Ｈ17Ｎ3Ｏ3（299） 計算値 Ｃ 64.20％、Ｈ 5.72％、Ｎ 14.04％、 Ｏ 16.04％ 実験値 Ｃ 64.5％、Ｈ 5.9％、Ｎ 13.8％、 Ｏ 15.8％ 実施例 90 3,4−ジメチル−７−（１−メチル−５−ニトロイミダ
ゾール−２−イル）−メトキシクマリン 収率:22％、融点:184℃（アセトン） Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ5（329） 計算値 Ｃ 58.36％、Ｈ 4.59％、Ｎ 12.76％、 Ｏ 24.29％ 実験値 Ｃ 58.0％、Ｈ 4.7％、Ｎ 12.6％、 Ｏ 24.5％ 実施例 91 ６−ブロモ−3,4−ジメチル−７−（１−メチル−５−
イソプロピルピラゾール−３−イル）−メトキシクマリ
ン 収率:32％、融点:177〜179℃（メタノール） 実施例 92 ７−（２−ｔ−ブチルチオフェン−５−イル）−メトキ
シ−3,4−ジメトキシクマリン 収率:86％、融点:137℃（酢酸エチル） Ｃ20Ｈ22Ｏ3Ｓ（342） 計算値 Ｃ 70.15％、Ｈ 6.48％、Ｏ 14.02％、 Ｓ 9.36％ 実験値 Ｃ 69.7％、Ｈ 6.4％、Ｏ 14.2％、 Ｓ 9.2％ 実施例 93 ６−ブロモ−７−（２−ｔ−ブチルチオフェン−５−イ
ル）−メトキシ−3,4−ジメトキシクマリン 収率:4.5％、融点:170℃（メタノール／酢酸） Ｃ20Ｈ21BrO3Ｓ（421） 計算値 Ｃ 50.01％、Ｈ 5.02％、Br 18.96％ Ｏ 11.39％、Ｓ 7.61％ 実験値 Ｃ 56.8％、Ｈ 5.0％、Br 18.3％、 Ｏ 11.5％、Ｓ 7.7％ 実施例 94 3,4−ジメチル−７−（２−シクロプロピル−1,3,4−チ
アジアゾール−５−イル）−メトキシクマリン 収率:62％、融点:143℃（酢酸エチル） Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓ（328） 計算値 Ｃ 62.18％、Ｈ 4.91％、Ｎ 8.53％、 Ｏ 14.62％、Ｓ 9.86％ 実験値 Ｃ 61.7％、Ｈ 4.9％、Ｎ 8.5％、 Ｏ 14.6％、Ｓ 10.0％ 実施例 95 3,4−ジメチル−７−（3,5−ジメチルイソオキサゾール
−３−イル）−メトキシクマリン 収率:53％、融点:145〜147℃（メタノール） Ｃ17Ｈ17NO4（299） 計算値 Ｃ 68.22％、Ｈ 5.72％、Ｎ 4.68％、 Ｏ 21.38％ 実験値 Ｃ 67.9％、Ｈ 5.9％、Ｎ 4.5％、 Ｏ 21.8 実施例 96 3,4−ジメチル−７−［３−（１−メチルシクロプロピ
ル）−イソオキサゾール−５−イル）−メトキシクマリ
ン 収率:64％、融点:122℃（メタノール） Ｃ19Ｈ19NO4（325） 計算値 Ｃ 70.14％、Ｈ 5.89％、Ｎ 4.31％、 Ｏ 19.69％ 実験値 Ｃ 69.8％、Ｈ 5.9％、Ｎ 4.3％、 Ｏ 19.8％ 実施例 97 3,4−ジメチル−７−［３−（テトラヒドロフラン−３
−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−メトキシク
マリン 収率:48％、融点:122℃（メタノール） Ｃ20Ｈ19NO5（325） 計算値 Ｃ 66.85％、Ｈ 5.61％、Ｎ 4.1％、 Ｏ 23.43％ 実験値 Ｃ 66.8％、Ｈ 5.7％、Ｎ 4.1％、 Ｏ 23.7％ 実施例 98 3,4−ジメチル−７−（３−シクロペンチルイソオキサ
ゾール−５−イル）−メトキシクマリン 収率:56％、融点:128℃（メタノール） Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ4（340） 計算値 Ｃ 67.05％、Ｈ 5.92％、Ｎ 8.23％、 Ｏ 18.89％ 実験値 Ｃ 66.9％、Ｈ 6.0％、Ｎ 8.1％、 Ｏ 18.9％ 実施例 99 3,4−ジメチル−７−（３−シクロヘキシルイソオキサ
ゾール−５−イル）−メトキシクマリン 収率:77％、融点:143℃（メタノール） Ｃ20Ｈ22NO4（354） 計算値 Ｃ 67.78％、Ｈ 6.26％、Ｎ 7.90％、 Ｏ 18.06％ 実験値 Ｃ 67.5％、Ｈ 6.3％、Ｎ 7.9％、 Ｏ 18.3％ 実施例 100 ６−クロロ−3,4−ジメチル−７−（２−ピリジニル）
−メトキシクマリン 反応混合物には0.1％の18−クラウン−６を添加した
以外は実施例２と同様に実施し、処理した。
収率:74％、融点:201℃（メタノール） Ｃ17Ｈ14ClNO3（316） 計算値 Ｃ 64.67％、Ｈ 4.47％、Cl 11.23％、 Ｎ 4.44％、Ｏ 15.20％ 実験値 Ｃ 64.4％、Ｈ 4.6％、Cl 11.6％、 Ｎ 4.4％、Ｏ 15.1％ 実施例 101 3,6−ジクロロ−４−メチル−７−（５−メチル−1,3,4
−チアジアゾール−２−イル）−メトキシクマリン 収率:19.5％、融点:216℃（メタノール） Ｃ14Ｈ10Cl2Ｎ2Ｏ3Ｓ（357） 計算値 Ｃ 47.07％、Ｈ 2.82％、Cl 19.85％、 Ｎ 7.84％、Ｏ 13.44％、Ｓ 8.98％ 実験値 Ｃ 46.9％、Ｈ 2.9％、Cl 19.4％， Ｎ 7.8％、Ｏ 13.7％、Ｓ 8.9％ 実施例 102 ６−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−７−（１−メチ
ル−５−イソプロピルピラゾール−３−イル）−メトキ
シクマリン 実施例100と類似の方法で実施し、処理した。
収率:46％、融点:165℃（メタノール） Ｃ18Ｈ18BrClN2Ｏ3（385） 計算値 C 50.79％、Ｈ 4.26％、Br 18.77％、 Cl 8.33％,N 6.58％、O 11.27％ 実験値 C 50.2％、Ｈ 4.1％、Br 18.4％、 Cl 8.7％、Ｎ 6.4％、O 11.5％ 実施例 103 3,6−ジクロロ−４−メチル−７−（２−イソプロピル
チアゾール−４−イル）−メトキシクルマリン 実施例100と同様に実施し、処理した。
収率:28％、融点:175℃（メタノール） Ｃ17Ｈ16Cl2Ｎ2Ｏ3Ｓ（375） 計算値 Ｃ 53.00％、Ｈ 4.19％、Cl 18.40％、 Ｎ 3.64％、Ｏ 12.40％、S 8.32％ 実験値 Ｃ 52.8％、Ｈ 4.0％、Cl 18.5％， Ｎ 3.6％、Ｏ 12.5％、S 8.3％ 実施例 104 ６−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−７−（２−イソ
プロピルチアゾール−４−イル）−メトキシクマリン 実施例100と同様に実施し、処理した。
収率:22％、融点:186℃（メタノール） Ｃ17Ｈ16BrClNO3Ｓ 計算値 C 47.60％、Ｈ 3.50％、Br 18.60％、 Cl 3.26％、Ｎ 3.26％、O 11.20％、 S 7.46％ 実験値 C 47.7％、Ｈ 3.6％、Br 18.7％、 Cl 8.4％、Ｎ 3.2％、O 11.30％、 S 7.5％ 実施例 105 3,4−ジメチル−７−（３−フェニルイソオキサゾール
−５−イル）−メトキシクマリン 収率:73％、融点:186℃（エタノール） Ｃ21Ｈ17NO4（347） 計算値 Ｃ 72.61％、Ｈ 4.93％、Ｎ 4.03％、 Ｏ 18.42％ 実験値 Ｃ 72.6％、Ｈ 5.1％、Ｎ 3.9％、 Ｏ 18.4％ 実施例 106 3,4−ジメチル−７−（４−メチルオキサゾール−５−
イル）−メトキシクマリン 実施例10と類似の方法で実施し、処理した。
収率:76％、融点:187℃（メタノール） 実施例 107 ４−トリフルオロエチル−７−（２−メチル−1,3,4−
チアジアゾール−５−イル）−メトキシクマリン 実施例10と類似の方法で実施し、処理した。
収率:34％、融点:178℃（メタノール） 錠剤製造例 Ａ） 慣用方法により打錠機で下記組成の錠剤を製造し
た。
実施例108の物質 40.00mg コーンスターチ 120.00mg ゼラチン 13.50mg ラクトース 45.00mg エロシル（Aerosil）［登録商標、顕微鏡的大きさより
小さい粒径分布の化学的に純粋な珪酸］ 2.25mg ジャガイモ澱粉［６％糊状］ 6.75mg Ｂ） 実施例75の物質 20.00mg 担体（Kernmasse） 60.00mg 担体はコーンスターチ９部、ラクトース３部およびル
ビスコルVA 64（Luviskol VA 64）［登録商標、ビニル
ピロリドン−酢酸ビニル共重合体60:40、Pharm.Ind.196
2、586参照］３部から成る。糖衣材料（Verzukerungsma
sse）はスクロース５部、コーンスターチ２部、炭酸カ
ルシウム２部およびタルク１部から成る。次いで、この
ようにして調製された糖衣錠に胃液抵抗性外皮を設け
た。
［発明の効果］ 本発明のヘテロ環置換アルコキシクマリンおよびこれ
を有効成分として含有して成る治療剤モノアミノオキシ
ダーゼ阻害作用を有し、中枢神経疾患の治療に有効であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 (72)発明者 ベアトリス、レンデンバッハ―ミュラー ドイツ連邦共和国、6701、ヴァルトゼ ー、カペレンシュトラーセ、８ (72)発明者 ハーラルト、ヴァイフェンバッハ ドイツ連邦共和国、6700、ルートヴィヒ ス ハーフェン、ロンドナー、リング、 71 (72)発明者 ハンス―ユルゲン、テッシェンドルフ ドイツ連邦共和国、6724、ドゥーデンホ ーフェン、ゲオルク‐ヌス‐シュトラー セ、５ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 405/12 C07D 407/12 C07D 409/12 C07D 413/12 C07D 417/12 A61K 31/335 A61K 31/41 A61K 31/44 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＤＥＲＷＥＮＴ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）において、 （式中、Ｒ1およびＲ2は、同一または相異って、水素原
    子、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基、トリフルオロメチル基、フ
    ェニル基、またはハロゲン原子、あるいは共同してＣ3
    〜Ｃ5−アルキレン鎖を表す。 Ｒ3はＣ1〜Ｃ5−アルキル基またはハロゲン原子を表
    す。 ｎは０〜３の整数を表す。 Ｒ4は水素原子またはＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表す。 Hetは下記のヘテロ環基を表す。 上式中、各符号の意味は次の通りである。 Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。 Ｒ5は、場合によってＣ1〜Ｃ4−アルコキシ置換したＣ1
    〜Ｃ10−アルキル基、５〜６員環オキサシクロアルキル
    基、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル基、ベンジル基、場合に
    よってハロゲン原子またはNO2で置換されたフェニル
    基、ピリジン環、Ｃ1〜Ｃ5−アルコキシカルボニル基、
    またはパーフルオロ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル基を表す。 Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基またはＣ1〜Ｃ5−アルコ
    キシ基を表す。 Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基、場合によってハロゲン
    原子で置換されたベンジル基、ハロゲン原子を表し、ｍ
    は０〜２である。 Ｒ8は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアル
    キル基、ベンジル基またはフェニル基を表す。 Ｒ9は、水素原子またはＣ1〜Ｃ5−アルキル基を表す。 Ｒ10は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基またはＣ1〜Ｃ6−シクロ
    アルキル基を表す。 Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基を表す。 Ｒ12は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基またはＣ3〜
    Ｃ6−シクロアルキル基を表す。 Ｒ13は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基またはハロゲン原子を表
    し、ｐは０〜２である。 Ｒ14は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基を表し、ｑは０または１
    である。 Ｒ15およびＲ16は、それぞれ、水素原子、Ｃ1〜Ｃ5−ア
    ルキル基またはベンジル基を表す。 Ｒ17は、水素原子またはＣ1〜Ｃ5−アルキル基を表す。 Ｒ18は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基を表す。 ただし、Ｘが酸素原子、Ｒ1がメチル基およびＲ2〜Ｒ4
    が水素原子を表すときは、Ｒ5はフェニル基ではな
    い。）のヘテロ環置換アルコキシクマリン。
  2. 【請求項２】一般式（II）のヒドロキシクマリンまたは
    そのアルカリ金属塩を一般式（III）の化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ4、ｎおよびHetは上記請求項（１）と
    同じ意味を持ち、Ｙは核離脱基を表す。）とそれ自体公
    知の方法に従って反応させ、生成物を単離する、請求項
    （１）記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】有効物質として上記請求項（１）記載の一
    般式（Ｉ）の化合物（Ｒ1〜Ｒ5およびＸの意味の組み合
    わせは請求項（１）と同じ。）と慣用の医薬助剤とを含
    有する中枢神経系の疾患を治療するための治療剤。
  4. 【請求項４】有効物質として上記請求項（１）記載の一
    般式（Ｉ）の化合物（Ｒ1〜Ｒ5およびＸの意味の組み合
    わせは請求項（１）と同じ。）を投与量当たり10〜500m
    gと慣用の医薬助剤とを含有する中枢神経疾患用経口治
    療剤。
  5. 【請求項５】有効物質として上記請求項（１）記載の一
    般式（Ｉ）の化合物（Ｒ1〜Ｒ5およびＸの意味の組み合
    わせは請求項（１）と同じ。）を投与量当たり１〜50mg
    と慣用の医薬助剤とを含有する中枢神経疾患用非経口治
    療剤。
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