JP2011518138A - 新規アリールスルホニルグリシン誘導体、それらの調製および薬剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本発明のさらなる目的は、代謝障害、特に糖尿病の防止および/または治療に適する、新規医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、本発明による化合物を調製する方法を提供することである。
本発明の別の目的は、前記記述および以下の記述により、当業者には直ちに明らかとなるであろう。
Raは、H、下記式の基
C1-6−アルキル−カルボニルオキシ、C1-6−アルコキシ−カルボニルオキシ、C1-6−アルコキシ、ヒドロキシ、
アミノ、アミノカルボニルもしくはアミノ−C2-3−アルキルオキシ、(ここで、それぞれの場合において、窒素上に存在する1もしくは2個の水素原子は、互いに独立に、C1-3−アルキル基によって置き換えられていてもよい)、
ヘテロシクロアルキル、へテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルオキシもしくはヘテロシクロアルキル−C1-3−アルキルオキシ、
によって置換されていてもよく、
RbおよびRcは、それぞれ、互いに独立に、H、ハロゲン、C1-3−アルキル、C2-3−アルケニル、C2-3−アルキニル、C1-3−ペルフルオロアルキル、C1-3−アルコキシ、C1-3−ペルフルオロアルコキシを表すが、但し、それぞれの場合において、基RbおよびRcの一方だけがHを表すことができ、
Aは、CHもしくはNを表すが、但し、合計で4個以下の窒素原子が二環系に存在でき、
Zは、CH、CFもしくはNを表し、
RdおよびReは、互いに独立に、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、C1-6−フルオロアルキル、C1-6−ペルフルオロアルキル、C3-7−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-6−アルコキシ、C1-6−フルオロアルコキシ、C1-6−ペルフルオロアルコキシ、C3-7−シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-6−アルキルスルファニル、C3-7−シクロアルキルスルファニル、
または、R1R2N、R1R2N−CO、R1R2N−CO−NR3、R1R2N−SO、R1R2N−SO2、R1R2N−SO2−NR3、R4−CO、R4−CO−NR3、R5−SO、R5−SO−NR3、R5−SO2、R5−SO2−NR3−およびR5−CO−O−の中から選択される基
を表し、ここで、
R1は、H、C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
R2は、H、C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
R3は、H、C1-6−アルキルもしくはC3-7−シクロアルキルを表し、
R4は、C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、もしくはC1-6−アルキルオキシを表し、
R5は、C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
Rfは、H、ハロゲン、C1-3−アルキル、C2-3−アルケニル、C2-3−アルキニル、C1-3−ペルフルオロアルキル、C1-3−アルコキシ、C1-3−ペルフルオロアルコキシもしくはシアノを表すが、
但し、Rd、Re、RfさらにはR1〜R5に対して上に挙げたC1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C1-6−アルキルオキシおよびC3-7−シクロアルキルオキシ基に含まれる基は、それぞれ、
シアノ、ヒドロキシ、C3-7−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-6−アルコキシ、C1-6−ペルフルオロアルコキシ、C3-7−シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、
ならびに、R6R7N、R6R7N−CO、R6R7N−CO−NR8、R6R7N−SO2−NR8、R9−CO、R9−CO−NR8、R10−SO2、R10−SO2−NR8−およびR10−CO−Oの中から選択される基、
の中から選択される基によって、炭素骨格において、互いに独立に、二置換もしくは三置換されていてもよく、ここで、
R6は、H、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-4−アルキル、アリール、アリール−C1-4−アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−C1-4−アルキルを表し、
R7は、H、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-4−アルキル、アリール、アリール−C1-4−アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−C1-4−アルキルを表し、
R8は、H、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキルもしくはC3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキルを表し、
R9は、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-4−アルキル、アリール、アリール−C1-4−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-4−アルキル、ヒドロキシもしくはC1-4−アルキルオキシを表し、
R10は、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-4−アルキル、アリール、アリール−C1-4−アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−C1-4−アルキルを表すが、
但し、前記置換基は、共通の炭素原子に結合していてはならず、へテロ原子は、少なくとも2個の炭素原子によって互いに隔てられていなければならず、
また、Rd、ReさらにはR1〜R5に対して上に挙げた基に含まれるアリール、ヘテロアリール、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシ基は、それぞれ、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-4−アルキル、C1-6−ペルクロロアルキル、C1-6−フルオロアルキル、C1-6−ペルフルオロアルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−フルオロアルコキシ、C1-6−ペルフルオロアルコキシ、C3-7−シクロアルキルオキシ、C3-7−シクロアルキル−C1-4−アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル−C1-4−アルキルオキシ、C1-6−アルキルスルファニル、C3-7−シクロアルキルスルファニル、
ならびに、R6R7N、R6R7N−CO、R6R7N−CO−NR8、R6R7N−SO、R6R7N−SO2、R6R7N−SO2−NR8、R9−CO、R9−CO−NR8、R10−SO、R10−SO−NR8、R10−SO2、R10−SO2−NR8−およびR10−CO−Oの中から選択される基(但し、R6〜R10は上で定義された通りである)、
の中から選択される基によって、炭素骨格において、互いに独立に、二置換もしくは三置換されていてもよい。
本発明による一般式(I)の化合物、および生理学的に許容されるそれらの塩は、有益な薬理学的性質を有し、特に、それらは、グリコーゲンホスホリラーゼaと、グリコーゲン関連プロテインホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用を抑制する。
したがって、本発明は、生理学的に許容される塩を含めて、本発明による化合物の、医薬組成物としての使用にも関する。
さらに、本発明は、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤と任意選択で一緒に、少なくとも1種の本発明による化合物または本発明による生理学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本発明は、代謝障害、例えばIもしくはII型の糖尿病の治療に適する医薬組成物の調製のための、少なくとも1種の本発明による化合物の使用にも関する。
本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼaと、グリコーゲン関連プロテインホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用を抑制するための医薬組成物を調製するための、少なくとも1種の本発明による化合物の使用にも関する。
本発明は、本発明による一般式(I)の化合物を調製する方法にも関する。
基または置換基が、1つの化合物に2度以上現れる場合、それらは同じまたは異なる意味を有し得る。
好ましい上の一般式(I)の化合物は、二環複素芳香族基
Ra〜Rf、R1〜R10、AおよびZは、上で定義された通りであるが、但し、基RdおよびReの少なくとも一方が、H、ハロゲンもしくはC1-3−アルキルを表すものである。
Raが、H、下記式の基
RbおよびRcが、互いに独立に、塩素、臭素もしくはC1-2−アルキルを表し、
Zが、CHもしくはNを表し、
Rdが、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-4−アルキル、C2-4−アルケニル、C2-4−アルキニル、アリール−C2-3−アルキニル、C1-4−フルオロアルキル、C1-4−ペルフルオロアルキル、C3-6−シクロアルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-4−アルキル、アリール、アリール−C1-4−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−フルオロアルコキシ、C1-4−ペルフルオロアルコキシ、C3-6−シクロアルキルオキシ、C3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル−C1-4−アルコキシ、アリールオキシ、アリール−C1-4−アルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−C1-4−アルキルオキシ、C1-4−アルキルスルファニルもしくはC3-6−シクロアルキルスルファニル、
(但し、Rdに対して上に挙げた基に含まれるアリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、C1-3−アルキル、トリクロロメチル、フェニル、フェニル−C1-3−アルキル、ヒドロキシ、C1-3−アルコキシカルボニル、フェニルオキシ−C1-3−アルキル、フェニルスルホニル−C1-3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1-3−アルキル、シアノ、アミノ、C1-3−アルキルアミノ、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ、アミノ−C1-3−アルキルアミノ、C1-3−アルキルアミノ−C1-3−アルキルアミノ、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキルアミノ、N−(アミノ−C1-3−アルキル)−N−(C1-3−アルキル)−アミノ、N−(C1-3−アルキルアミノ−C1-3−アルキル)−N−(C1-3−アルキル)−アミノ、N−[ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキル]−N−(C1-3−アルキル)−アミノ、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イルもしくは4−(C1-3−アルキル)−ピペラジン−1−イルによって置換されていてもよい)
または、R1R2N、R1R2N−CO、R1R2N−CO−NR3、R1R2N−SO、R1R2N−SO2、R1R2N−SO2−NR3、R4−CO、R4−CO−NR3、R5−SO、R5−SO−NR3、R5−SO2−、および、R5−SO2−NR3の中から選択される基
を表し、ここで、
R1は、H、C1-4−アルキル、ヒドロキシ−C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-4−アルキル、アリール、アリール−C1-4−アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−C1-4−アルキルを表し、
R2は、H、C1-4−アルキル、ヒドロキシ−C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-4−アルキル、アリール、アリール−C1-4−アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−C1-4−アルキルを表し、
R3は、H、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキルもしくはC3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキルを表し、
R4は、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール−C1-4−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-4−アルキル、ヒドロキシもしくはC1-4−アルキルオキシを表し、
R5は、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール−C1-4−アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−C1-4−アルキルを表し、
(但し、R1〜R5に対して上に挙げた基に含まれるアリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、C1-3−アルコキシ、C1-3−アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、アミノ、C1-3−アルキルアミノ、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ、アミノ−C1-3−アルキル、アミノ−C1-3−アルキルアミノ、C1-3−アルキルアミノ−C1-3−アルキルアミノ、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキルアミノ、N−(アミノ−C1-3−アルキル)−N−(C1-3−アルキル)−アミノ、N−(C1-3−アルキルアミノ−C1-3−アルキル)−N−(C1-3−アルキル)−アミノ、もしくはN−[ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキル]−N−(C1-3−アルキル)−アミノによって置換されていてもよい)
Reが、Rdに対して上で与えられた意味を有するが、但し、基RdおよびReの少なくとも一方は、H、ハロゲンまたはC1-3−アルキルでなければならず、
Rfが、HもしくはC1-3−アルキルを表す、
上の一般式(I)の化合物である。
一般式(II)の二環複素芳香族基が、ナフタレンもしくはキノリンを表し、
Raが、H、もしくはジ−(C1-3−アルキル)−アミノ基によって置換されていてもよいC1-4−アルキル基を表し、
RbおよびRcが、互いに独立に、塩素、臭素もしくはC1-2−アルキルを表し、
Zが、CHを表し、
RdがHを表すか、またはReがHを表す場合、Rdはまた、
フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-3−アルコキシ、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾリル、
アミノカルボニル(ここで、1個の水素原子は、C1-3−アルキル基によって置き換えられていてもよく、これとは独立に、第2の水素原子は、C1-3−アルキル、フェニルもしくはフェニル−C1-3−アルキル基によって置き換えられていてもよい)、および
アミノ(ここで、1個の水素原子は、C1-3−アルキル基によって置き換えられていてもよく、これとは独立に、第2の水素原子は、C1-3−アルキルもしくはフェニルスルホニル基によって置き換えられていてもよい)、
の中から選択される基を表すことができ、
ReはHを表すか、またはRdがHを表す場合、Reはまた、
フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-3−アルキル、C1-3−アルコキシ、
フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル(これらは、それぞれの場合に、1もしくは2個のC1-3−アルキル基によって置換されていてもよい)、
[1,2,4]オキサジアゾリル(これは、C1-3−アルキル、トリクロロメチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、C1-3−アルコキシカルボニル、フェニルオキシメチル、フェニルスルホニルメチルもしくはモルホリン−4−イルメチルによって置換されていてもよい)、
5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾリル(これは、C1-3−アルキルによって置換されていてもよい)、
ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル(これらは、それぞれの場合に、C1-3−アルキル、シアノ、アミノ、C1-3−アルキルアミノ、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキル]−N−(C1-3−アルキル)−アミノ、モルホリン−4−イルもしくはピペラジン−1−イルによって置換されていてもよい)、
ピロリジン−1−イルカルボニル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イルカルボニル、
および、R1R2N−CO、R1R2N−CO−NR3もしくはR4CONR3の式の基
の中から選択される基を表すことができ、ここで、
R1は、H、C1-3−アルキル、ヒドロキシ−C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキル、フェニル、フェニル−C1-3−アルキル、ピリジニルもしくはピリジニル−C1-3−アルキルを表し、
R2は、HもしくはC1-3−アルキルを表し、
R3は、HもしくはC1-3−アルキルを表し、
R4は、C1-3−アルキル、フェニル、フェニル−C1-3−アルキル、ピリジニルもしくはピリジニル−C1-3−アルキルを表すが、
但し、R1〜R4に含まれるフェニルおよびピリジニル基は、塩素、シアノ、メトキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、アミノ、C1-3−アルキルアミノ、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ、アミノメチル、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキルアミノ、もしくはN−[ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキル]−N−(C1-3−アルキル)−アミノによって置換されていてもよく、
RfがHもしくはC1-3−アルキルを表す、
上の一般式(I)の化合物である。
式(II)の二環複素芳香族基が、ナフタレンもしくはキノリンであり、
Raが、Hを表し、
RbおよびRcが、互いに独立に、塩素、臭素もしくはメチルを表し、
Zが、CHを表し、
RdがHを表すか、またはReがHを表す場合、Rdはまた、
C1-2−アルコキシ、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール、N−フェニルスルホニル−N−メチル−アミノ、N−メチル−N−フェニル−アミノカルボニル、N−ベンジル−アミノカルボニルおよびN−ベンジル−N−メチル−アミノカルボニル
の中から選択される基を表すことができ、
ReがHを表すか、またはRdがHを表す場合、Reはまた、
メトキシ、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール、3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾリル、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾリル、5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾリル、5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾリル、3−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾリル、5−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾリル、3−ベンジル−[1,2,4]オキサジアゾリル、5−ベンジル−[1,2,4]オキサジアゾリル、5−ヒドロキシ−[1,2,4]オキサジアゾリル、3−エトキシカルボニル−[1,2,4]オキサジアゾリル、3−フェニル−オキシメチル−[1,2,4]オキサジアゾリル、3−フェニルスルホニルメチル−[1,2,4]オキサジアゾリル、5−(モルホリン−4−イルメチル)−[1,2,4]オキサジアゾリル、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾリル、4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、4−(ピペラジン−1−イル)−ピリミジニル、2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジニル、4−(モルホリン−4−イル)−ピリミジニル、4−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピリミジニル、4−[N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−アミノ]−ピリミジニル、5−(モルホリン−4−イル)−ピラジン−2−イル、5−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリダジン−3−イル、6−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピリダジン−3−イル、ピロリジン−1−イルカルボニル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イルカルボニル、
および、R1R2N−CO、R1R2N−CO−NR3もしくはR4CONR3の式の基
の中から選択される基を表すことができ、ここで、
R1は、H、C1-3−アルキル、ヒドロキシエチル、シクロへキシルメチル、フェニル、ベンジル、2−フェニル−エチル、ピリジニルもしくはピリジニルメチルを表し、
R2は、Hもしくはメチルを表し、
R3はHを表し、
R4は、フェニル、ベンジル、2−フェニル−エチルもしくはピリジニルを表すが、
但し、R1およびR4に含まれるフェニル、ベンジルおよび2−フェニル−エチル基は、シアノ、メトキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニルもしくはアミノメチル基によって置換されていてもよく、
R1およびR4に含まれるピリジニルおよびピリジニルメチル基は、塩素原子または2−ジメチルアミノ−エチルアミノもしくはN−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(メチル)−アミノ基によって置換されていてもよく、
RfがHを表す、
上の一般式(I)の化合物、エナンチオマー、これらの混合物ならびにこれらの塩であるが、
特に、下記一般式の化合物であり、
RbおよびRcは、それぞれ、塩素を表し、
RdはHを表すか、またはReがHを表す場合、Rdはまた、
フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-3−アルキル、C1-3−アルコキシ、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾリル、
アミノカルボニル(ここで、1個の水素原子は、C1-3−アルキル基によって置き換えられていてもよく、これとは独立に、第2の水素原子は、C1-3−アルキル、フェニルもしくはフェニル−C1-3−アルキル基によって置き換えられていてもよい)、および
アミノ(ここで、1個の水素原子は、C1-3−アルキル基によって置き換えられていてもよく、これとは独立に、第2の水素原子は、C1-3−アルキルもしくはフェニルスルホニル基によって置き換えられていてもよい)、
の中から選択される基を表すことができ、
ReがHを表すか、またはRdがHを表す場合、Reはまた、
フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-3−アルキル、C1-3−アルコキシ、
フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル(これらは、それぞれの場合に、1または2個のC1-3−アルキル基によって置換されていてもよい)、
[1,2,4]オキサジアゾリル(これは、C1-3−アルキル、トリクロロメチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、C1-3−アルコキシカルボニル、フェニルオキシメチル、フェニルスルホニルメチルもしくはモルホリン−4−イルメチルによって置換されていてもよい)、
5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾリル(これは、C1-3−アルキルによって置換されていてもよい)、
ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル(これらは、それぞれの場合に、C1-3−アルキル、シアノ、アミノ、C1-3−アルキルアミノ、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキル]−N−(C1-3−アルキル)−アミノ、モルホリン−4−イルもしくはピペラジン−1−イルよって置換されていてもよい)、
ピロリジン−1−イルカルボニル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イルカルボニル、
および、R1R2N−CO、R1R2N−CO−NR3もしくはR4CONR3の式の基
の中から選択される基を表すことができ、ここで、
R1は、H、C1-3−アルキル、ヒドロキシ−C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキル、フェニル、フェニル−C1-3−アルキル、ピリジニルもしくはピリジニル−C1-3−アルキルを表し、
R2は、HもしくはC1-3−アルキルを表し、
R3は、HもしくはC1-3−アルキルを表し、
R4は、フェニル、フェニル−C1-3−アルキル、ピリジニルもしくはピリジニル−C1-3−アルキルを表すが、
但し、R1〜R4に含まれるフェニルおよびピリジニル基は、塩素、シアノ、メトキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、アミノ、C1-3−アルキルアミノ、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ、アミノメチル、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキルアミノ、もしくはN−[ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキル]−N−(C1-3−アルキル)−アミノによって置換されていてもよい。
(1)[[5−(4−アミノカルボニル−ベンジルアミノカルボニル)−ナフタレン−2−イル]−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−アミノ]−酢酸、
(2){(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[6−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−アミノ}−酢酸、
(3){(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ナフタレン−2−イル]−アミノ}−酢酸、
(4)[(5−ベンジルアミノカルボニル−ナフタレン−1−イル)−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−アミノ]−酢酸、
(5)[(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−(5−ピリミジン−2−イル−ナフタレン−1−イル)−アミノ]−酢酸、
(6){(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[5−(5−モルホリン−4−イルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−アミノ}−酢酸、
(7)((3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−{5−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノカルボニル]−ナフタレン−1−イル}−アミノ)−酢酸、
(8){(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[5−(3−フェニル−ウレイド)−ナフタレン−1−イル]−アミノ}−酢酸、
(9)[[5−(3−シアノ−ベンジルアミノカルボニル)−ナフタレン−1−イル]−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−アミノ]−酢酸、
(10)[[5−(2−シアノ−ベンジルアミノカルボニル)−ナフタレン−1−イル]−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−アミノ]−酢酸、
(11)((3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−{5−[4−(ピペラジン−1−イルカルボニル)−ベンジルアミノカルボニル]−ナフタレン−1−イル}−アミノ)−酢酸、
(12){(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[5−(4−メチルアミノカルボニル−ベンジルアミノカルボニル)−ナフタレン−1−イル]−アミノ}−酢酸、
(13){(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[5−(3−メチルアミノカルボニル−ベンジルアミノカルボニル)−ナフタレン−1−イル]−アミノ}−酢酸、
(14){(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[5−({2−N−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−アミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−アミノカルボニル)−ナフタレン−1−イル]−アミノ}−酢酸、
(15)((3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−{6−[5−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−ナフタレン−2−イル}−アミノ)−酢酸、
(16){(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[6−(4−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−ナフタレン−2−イル]−アミノ}−酢酸、
(17)[(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−キノリン−8−イル−アミノ]−酢酸、および
(18)[(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−(6−メトキシ−キノリン−8−イル)−アミノ]−酢酸。
本発明による化合物を記述するために以上および以下で用いられるいくつかの用語は、より詳細に下で定義される。
用語「置換されていてもよい」は、本発明の範囲内で、より低分子量の基によって置換されていてもよい前記の基を意味する。化学的に意味があると見なされるより低分子量の基の例は、1〜200個の原子からなる基である。好ましくは、このような基は、化合物の薬理効果に悪影響を及ぼさない。
本発明の範囲内において用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す。別段の記載がない限り、フッ素、塩素および臭素が好ましいハロゲンと見なされる。
用語「C1-n−アルキル」(他の基の一部であるものを含めて)は、1〜n個の炭素原子を有する分岐状および無分岐アルキル基を意味する。例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチルもしくはヘキシルが含まれる。略語は、Me、Et、n−Pr、i−Pr、n−Bu、i−Bu、t−Buなどである。別段の記載がない限り、プロピル、ブチル、ペンチルおよびへキシルの定義は、該基の全ての可能な異性体を含む。したがって、例えば、プロピルは、n−プロピルおよびイソ−プロピルを含み、ブチルは、イソ−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどを含む。
用語「C1-n−ペルフルオロアルキル」(他の基の一部であるものを含めて)は、F−(CF2)n基を意味する。このような基の例には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、へプタフルオロ−n−プロピル、へプタフルオロ−イソ−プロピルなどが含まれるが、好ましくは、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルである。
用語「C2-n−アルケニル」(他の基の一部であるものを含めて)は、2〜n個の炭素原子を有し、1個以上の2重結合を含む分岐状および無分岐のアルケニル基を意味する。例には、エテニルすなわちビニル、プロぺニル、ブテニル、ペンテニル、もしくはヘキセニルが含まれる。別段の記載がない限り、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルの定義は、該基の全ての可能な異性体を含む。したがって、例えば、プロペニルは、1−プロペニルおよび2−プロペニルを含み、ブテニルは、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−1−プロペニルおよび1−メチル−2−プロペニルなどを含む。
用語「C3-n−シクロアルキル」(他の基の一部であるものを含めて)は、3〜n個の炭素原子を有する飽和の単環式、二環式、三環式もしくはスピロ環式アルキル基を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、ビシクロ[3,2,1]オクチル、スピロ[4,5]デシル、ノルピニル、ノルボルニル、ノルカリル、アダマンチルが含まれる。好ましくは、C3-7−シクロアルキルという用語は、単環式アルキル基を含む。別段の記載がない限り、環式アルキル基は、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノの中から選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール」は、3個までの炭素原子が、酸素、窒素および硫黄の中から選択される1個または複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよい、5〜10員の単環式もしくは二環式芳香族複素環を意味する。前記複素環の各々は、ベンゼン環に一体化していてもよい。環は、炭素原子を通して、または、存在する場合、窒素原子を通して分子に結合することができる。以下は、5員もしくは6員の複素環式芳香族基の例である。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、酸素、硫黄および窒素、好ましくは酸素および窒素の中から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む、4〜7員、好ましくは5〜6員の飽和複素環を意味する。
エナンチオマー的に純粋という用語は、本発明の範囲内において、少なくとも85%ee、好ましくは少なくとも90%ee、特に好ましくは、>95%eeのエナンチオマー純度で存在する、式(I)の化合物を示す。ee(エナンチオマー過剰率)という用語は、当技術分野において知られており、キラル化合物の光学純度を示す。
アルコール、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノールおよびシクロヘキサノール;
グリコール、好ましくは、エチレングリコールおよびジエチレングリコール;
エーテル/グリコールエーテル、好ましくは、ジエチルエーテル、tert−ブチル−メチルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、およびモノ−、ジ−およびトリ−、ポリエチレングリコールエーテル;
ケトン、好ましくは、アセトン、ブタノンおよびシクロヘキサノン;
エステル、好ましくは、酢酸エステルおよびグリコールエステル;
アミドおよび他の窒素化合物、好ましくは、ジメチルホルムアミド、ピリジン、N−メチルピロリドンおよびアセトニトリル;
硫黄化合物、好ましくは、二硫化炭素、ジメチルスルホキシドおよびスルホラン;
ニトロ化合物、好ましくは、ニトロベンゼン;
ハロゲン化炭化水素、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンおよびクロロフルオロカーボン;
脂肪族もしくは脂環式炭化水素、好ましくは、ベンジン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリンおよびテルペン−L;
芳香族炭化水素、好ましくは、ベンゼン、トルエン、o−キシレン、m−キシレンおよびp−キシレン;
ならびに、これらの対応する混合物;
が含まれる。
本発明による化合物は、原理的には知られている合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、化合物は、より完全に以下で記載される、本発明による調製方法によって得られる。
別法として、一般式(IV)の中間体化合物はまた、本発明によるスキーム2に示される方法によって、一般式(V)(式中、Xは、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルスルホナートを表す)の化合物から出発して調製され得る。
上に記載の反応において、存在する任意の反応基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノもしくはアルキルアミノ基は、反応の間、通常の保護基(これらは、反応後に、再び、開裂される)によって保護することができる。
例えば、カルボキシ基に対する保護基は、メチル、エチル、tert−ブチルもしくはベンジル基であり得る。
例えば、ヒドロキシ基に対する保護基は、アセチル、ベンジルもしくはテトラヒドロピラニル基であり得る。
メトキシ−もしくはエトキシカルボニル単位は、例えば、水性溶媒の中で、例えば、水、メタノール/水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水、もしくはジオキサン/水の中で、好ましくは、メタノール/水の中で、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸のような酸の存在下で、または、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下で、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下で、あるいは、非プロトン的に、例えば、トリメチルシリルヨージドの存在下で、0と120℃の間の温度で、好ましくは、10と100℃の間の温度で、加水分解によって開裂される。
tert−ブチルもしくはtert−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸もしくは塩酸のような酸により処理することによって、または、塩化メチレン、ジオキサン、メタノールもしくはジエチルエーテルのような溶媒を任意選択で用い、トリメチルシリルヨージドにより処理することによって、開裂される。
さらに、得られる一般式(I)の化合物、または、上ですでに記載された、一般式(I)の化合物の合成による中間体生成物は、それらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分割され得る。こうして、例えば、シス/トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分割され得、少なくとも1つの立体中心(stereocentre)を有する化合物は、それらのエナンチオマーに分割され得る。
少なくとも2個の不斉炭素原子を有する、一般式(I)の化合物、または一般式Iの化合物の合成による中間体生成物は、それら自体は知られている方法を用いて、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別晶出によって、それらの物理的−化学的相違に基づいて、それらのジアステレオマーに分割することができ、これらの化合物がラセミ体として得られる場合、それらは、次に、前記のように、エナンチオマーに分割され得る。
さらに、得られる式(I)の化合物、または一般式Iの化合物の合成による中間体生成物は、無機酸もしくは有機酸により、それらの塩に、医薬として用いるために特に生理学的に許容されるそれらの塩に変換され得る。この目的に使用され得る酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸もしくはマレイン酸が含まれる。
一般式(I)の化合物は、ヒト肝臓グリコーゲンホスホリラーゼ(HLGP)と、プロテインPPP1R3(グリコーゲン関連プロテインホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニット)との間の相互作用の阻害剤である。プロテインPPP1R3と、リン酸化によって活性化されたグリコーゲンホスホリラーゼとの結合への、これらの化合物の作用は、SPA法(Amersham Pharmacia)に基づく結合試験で決められる。これらの物質の結合は、グリコーゲンホスホリラーゼとプロテインPPP1R3との相互作用を阻害する。全ての測定は、384ウェルフォーマット(Optiplate、Perkin Elmer)において3回行った。ヒトグリコーゲンホスホリラーゼは、大腸菌において組換え発現され、精製される。分離されたリン酸化されていないHLGPは、ホスホリラーゼキナーゼ(200〜500U/mg、P2014、Sigma)および33P−γATP(110TBq/mmol、Hartmann Analytic)によるマーキング反応で放射能標識される(参考文献:Cohen et al.,Methods Enzymol.1988,Vol 159 pp 390)。結合試験では、100μlの容積で(試験緩衝液:50mMトリス/HCl pH7.0、0.1mMのEGTA、0.1%のメルカプトエタノール)、様々な量の試験物質(最終濃度:1nM〜30μM)が、100000cpmの標識HLGP、375μgのストレプトアビジン−SPAビーズ(RPNQ 0007、Amersham Pharmacia)、0.1μgのGL−ペプチド(ビオチン−FPEWPSYLGYEKLGPYY)と共に、周囲温度で16時間、インキュベートされる。500gで5分間遠心した後、プレートが測定される(Topcount、Packard)。測定されたcpmの値が、特定されるIC50の値を計算するために用いられる。基準量はペプチドのない状態で求められ、最大値は試験物質のない状態で求められる。
例に記載される一般式(I)の化合物は、<5μMのIC50値を有する。
グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連プロテインホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用を抑制するそれらの能力を考慮すると、本発明による一般式(I)の化合物および薬学的に許容される対応するそれらの塩は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連プロテインホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用を阻害することによって影響を受け得る全ての病態もしくは疾患を、治療すること、および/または防止するために処置することに、理論的には適している。その結果、本発明による化合物は、疾患、特に代謝障害、または病態、例えば、1型および2型糖尿病、糖尿病の合併症(例えば、網膜症、腎臓病もしくはニューロパシー、糖尿病性足病変、潰瘍、大血管障害)、代謝性アシドーシスもしくはケトーシス、反応性低血糖症、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、様々な由来の異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫および高尿酸血症の防止もしくは治療に特に適している。これらの物質はまた、例えば、膵臓β細胞のアポトーシスまたはネクローシスのようなβ細胞の変性を防止するのに適している。これらの物質はまた、膵臓細胞の機能を向上もしくは回復させるのに、膵臓β細胞の数および大きさを増すのに適している。本発明による化合物は、利尿薬もしくは抗高血圧薬としても使用され得、急性腎不全の防止および治療にも適している。
尿酸合成阻害剤または尿酸排泄促進剤との組合せは、痛風の治療または防止に適している。
GABA受容体アンタゴニスト、Na−チャネルブロッカー、トピラマット(topiramat)、プロテインキナーゼC阻害剤、終末糖化産物(advanced glycation end product)阻害剤、もしくはアルドースレダクターゼ阻害剤との組合せは、糖尿病の合併症の治療または防止に用いられ得る。
したがって、別の態様において、本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連プロテインホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用を阻害することによって影響を受け得る疾患または病態の治療または防止に適する医薬組成物を調製するための、組合せの相手として前記活性物質の少なくとも1種と組み合わせた本発明による化合物またはこのような化合物の生理学的に許容される塩の使用に関する。これらは、好ましくは、代謝疾患、特に、上で列挙された疾患または病態の1つ、最も特別には、糖尿病または糖尿病の合併症である。
結果として、別の態様において、本発明は、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤と任意選択で一緒に、本発明による化合物もしくはこのような化合物の薬学的に許容される塩と、組合せの相手としての前記活性物質の少なくとも1種とを含む医薬組成物に関する。
以下の例は、本発明を、それを限定することなく、例示しようとするものである。
例I
メチル[[5−(4−シアノ−ベンジルアミノカルボニル)−ナフタレン−2−イル]−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−アミノ]−アセタート
収量:2.30g(理論値の67%)
Rf値:0.50(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=98:2)
質量スペクトル(ESI+):m/z=582、584、586[M+H]+
(1)メチル[[5−(ベンジルアミノカルボニル)−ナフタレン−2−イル]−(3,5−ジクロロ−フェニル−スルホニル)−アミノ]−アセタート
質量スペクトル(ESI+):m/z=557、559、561[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=686、688、690[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=523、525、527[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=617、619、621[M+NH4]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=509、511、513[M+H]+
質量スペクトル(ESI-):m/z=551、553、555[M−H]-
Rf値:0.30(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=481、483、485[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=559[M+H]+
質量スペクトル(ESI-):m/z=648、650、652[M+Cl]-
質量スペクトル(ESI+):m/z=508、510、512[M+NH4]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=548、550、552[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=606、608、610[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=624、626、628[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=640、642、644[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=688、690、692[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=454、456、458[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=557、559、561[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=481、483、485[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=481、483、485[M+H]+
質量スペクトル(ESI-):m/z=583、585、587[M−H]-
質量スペクトル(ESI+):m/z=508、510、512[M+NH4]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=544、546、548[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=544、546、548[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=613、615、617[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=606、608、610[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=624、626、628[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=640、642、644[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=688、690、692[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=600、602、604[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=605、607、609[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=600、602、604[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=600、602、604[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=571、573、575[M+NH4]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=507、509[M+NH4]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=527、529、531[M+NH4]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=624、626、628[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=624、626、628[M+H]+
質量スペクトル(ESI-):m/z=622、624、626[M−H]-
質量スペクトル(ESI+):m/z=629、631、633[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=629、631、633[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=629、631、633[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=642、644、646[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=712、714、716[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=642、644、646[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=811、813、815[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=729、731、733[M+NH4]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=828、830、832[M+NH4]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=712、714、716[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=811、813、815[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=670、672、674[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=670、672、674[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=642、644、646[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=656、658、660[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=656、658、660[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=687、689、691[M+NH4]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=687、689、691[M+NH4]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=630、632、634[M+NH4]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=616、618、620[M+NH4]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=617、619、621[M+NH4]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=631、633、635[M+NH4]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=467、469、471[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=497、499、501[M+H]+
6−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニルアミノ)−ナフタレン−1−カルボン酸−4−シアノ−ベンジルアミド
収量:3.53g(理論値の83%)
Rf値:0.31(シリカゲル、塩化メチレン/酢酸エチル=9:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=510、512、514[M+H]+
(1)6−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニルアミノ)−ナフタレン−1−カルボン酸−ベンジルアミド
質量スペクトル(ESI+):m/z=485、487、489[M+H]+
質量スペクトル(ESI-):m/z=612、614、616[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=407、409、411[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=394、396、398[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=350、352、354[M−H]-
質量スペクトル(ESI+):m/z=356[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=368、370、372[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=382、384、386[M+H]+
質量スペクトル(ESI-):m/z=394、396、398[M−H]-
質量スペクトル(ESI+):m/z=430、432、434[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=430、432、434[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=382、384、386[M+H]+
質量スペクトル(ESI-):m/z=438、440、442[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=374、376[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=394、396、398[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=366、368、370[M−H]-
質量スペクトル(ESI+):m/z=353、355、357[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=383、385、387[M+H]+
6−アミノ−ナフタレン−1−カルボン酸−ベンジルアミド
収量:1.81g(理論値の66%)
Rf値:0.50(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI+):m/z=277[M+H]+
(1)tert.ブチル(4−{[(6−アミノ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−カルバマート
質量スペクトル(ESI+):m/z=406[M+H]+
メチル[[5−(4−アミノメチル−ベンジルアミノカルボニル)−ナフタレン−2−イル]−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−アミノ]−アセタート
収量:375mg(理論値の88%)
Rf値:0.47(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水=90:10:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=586、588、590[M+H]+
6−アミノ−ナフタレン−1−カルボン酸−メチルアミド
収量:2.15g(理論値の67%)
Rf値:0.40(シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル(ESI+):m/z=201[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=409、411、413[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=445[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=485、487、489[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=409、411、413[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=471、473、475[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=499、501、503[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=515、517、519[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=515、517、519[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=515、517、519[M+H]+
質量スペクトル(ESI-):m/z=483、485、487[M−H]-
質量スペクトル(ESI+):m/z=528、530、532[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=598、600、602[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=557、559、561[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=528、530、532[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=697、699、701[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=598、600、602[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=543、545、547[M+H]+
質量スペクトル(ESI-):m/z=685、697、699[M−H]-
質量スペクトル(ESI+):m/z=598、600、602[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=697、699、701[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=556、558、560[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=556、558、560[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=528、530、532[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=542、544、546[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=542、544、546[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=556、558、560[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=556、558、560[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=516、518、520[M+NH4]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=485、487、489[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=686、688、690[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=686、688、690[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=700、702、704[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=700、702、704[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=686、688、690[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=700、702、704[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=700、702、704[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=686、688、690[M+H]+
6−[tert.−ブトキシカルボニルメチル−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−アミノ]−ナフタレン−1−カルボン酸
収量:291mg(理論値の96%)
Rf値:0.30(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=98:2)
質量スペクトル(ESI+):m/z=527、529、531[M+NH4]+
(1)5−[tert.−ブトキシカルボニルメチル−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−アミノ]−ナフタレン−1−カルボン酸
質量スペクトル(ESI+):m/z=527、529、531[M+NH4]+
ベンジル 6−アミノ−ナフタレン−1−カルボキシラート
収量:242mg(理論値の16%)
Rf値:0.85(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI+):m/z=278[M+H]+
6−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニルアミノ)−ナフタレン−2−カルボン酸アミド
収量:7.13g(理論値の72%)
Rf値:0.70(シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル(ESI-):m/z=393、395、397[M−H]-
(1)tert.ブチル[(5−アミノカルボニル−ナフタレン−2−イル)−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−アミノ]−アセタート
tert.ブチル{(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[6−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−アミノ}−アセタート
収量:250mg(理論値の60%)
Rf値:0.90(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
(1)tert.ブチル{(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[7−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−アミノ}−アセタート
質量スペクトル(ESI+):m/z=565、567、569[M+NH4]+
Rf値:0.60(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=610、612、614[M+H]+
Rf値:0.60(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=624、626、628[M+H]+
Rf値:0.60(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=576、578、580[M+H]+
Rf値:0.76(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=610、612、614[M+H]+
Rf値:0.75(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=624、626、628[M+H]+
Rf値:0.71(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=576、578、580[M+H]+
Rf値:0.30(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=20:1)
質量スペクトル(ESI-):m/z=548、550、552[M−H]-
Rf値:0.70(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=667、669、671、673[M+NH4]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=565、567、569[M+NH4]+
Rf値:0.50(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=548、550、52[M+H]+
tert.ブチル{(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[6−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−ナフタレン−2−イル]−アミノ}−アセタート
収量:1.57g(理論値の60%)
Rf値:0.10(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=3:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=524、526、528[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=524、526、528[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=509、511、513[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=524、526、528[M+H]+
3,5−ジクロロ−N−(6−シアノ−ナフタレン−2−イル)−フェニルスルホンアミド
収量:2.29g(理論値の70%)
Rf値:0.70(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=3:1)
質量スペクトル(ESI-):m/z=375、377、379[M−H]-
(1)3,5−ジクロロ−N−(7−シアノ−ナフタレン−2−イル)−フェニルスルホンアミド
質量スペクトル(ESI-):m/z=375、377、379[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=375、377、379[M−H]-
tert.ブチル[(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−(6−オキサゾール−2−イル−ナフタレン−2−イル)−アミノ]−アセタート
収量:179mg(理論値の13%)
Rf値:0.50(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=3:1)
tert.ブチル{(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[6−(2−オキソ−エチルアミノカルボニル)−ナフタレン−2−イル]−アミノ}−アセタート
Rf値:0.70(シリカゲル、酢酸エチル)
6−[tert.−ブトキシカルボニルメチル−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−アミノ]−ナフタレン−1−カルボン酸
収量:730mg(理論値の57%)
Rf値:0.60(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9:1)
N−[7−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニルアミノ)−ナフタレン−2−イル]−ベンズアミド
収量:310mg(理論値の81%)
質量スペクトル(ESI-):m/z=469、471、473[M−H]-
(1)tert.ブチル[{7−[(4−クロロ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ナフタレン−2−イル}−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−アミノ]−アセタート
質量スペクトル(ESI-):m/z=583、585、587[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=597、599、601[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=611、613、615[M−H]-
質量スペクトル(ESI+):m/z=620、622、624[M+H]+
tert.ブチル[[7−(3−ベンジル−ウレイド)−ナフタレン−2−イル]−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−アミノ]−アセタート
収量:74mg(理論値の97%)
質量スペクトル(ESI-):m/z=658、660、662[M+HCOO]-
(1)tert.ブチル{(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[5−(3−フェニル−ウレイド)−ナフタレン−1−イル]−アミノ}−アセタート
質量スペクトル(ESI+):m/z=600、602、604[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=614、616、618[M+H]+
tert.ブチル[(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−(6−ピリジン−3−イル−ナフタレン−2−イル)−アミノ]−アセタート
収量:97mg(理論値の55%)
Rf値:0.35(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=543、545、547[M+H]+
(1)tert.ブチル[(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−(6−ピリジン−4−イル−ナフタレン−2−イル)−アミノ]−アセタート
Rf値:0.33(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=543、545、547[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=549、551、553[M+NH4]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=578、580、582[M+NH4]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=549、551、553[M+NH4]+
Rf値:0.63(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
Rf値:0.38(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=322[M+H]+
Rf値:0.70(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=543、545、547[M+H]+
Rf値:0.55(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=728、730、732[M+H]+
Rf値:0.65(シリカゲル、tert.−ブチルメチルエーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=728、730、732[M+H]+
Rf値:0.65(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=629、631、633[M+H]+
Rf値:0.35(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=644、646、648[M+H]+
Rf値:0.22(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=629、631、633[M+H]+
Rf値:0.28(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水=90:10:0.1)
Rf値:0.13(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=578、580、582[M+H]+
Rf値:0.63(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5)
(反応は、5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジンと、tert.ブチル{(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ナフタレン−1−イル]−アミノ}−アセタートとの間で行われる)
Rf値:0.52(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水=90:10:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=630、632、634[M+H]+
Rf値:0.46(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水=90:10:1)
Rf値:0.30(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=629、631、633[M+H]+
Rf値:0.50(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=629、631、633[M+H]+
3,5−ジクロロ−N−(6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−2−イル)−フェニルスルホンアミド
収量:808mg(理論値の78%)
Rf値:0.85(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI-):m/z=498、500、502[M−H]-
(1)3,5−ジクロロ−N−(5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−1−イル)−フェニルスルホンアミド
質量スペクトル(ESI+):m/z=517、519、521[M+NH4]+
7−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニルアミノ)−ナフタレン−2−カルボン酸
収量:277mg(理論値の96%)
質量スペクトル(ESI-):m/z=394、396、398[M−H]-
(1)4−({[5−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニルアミノ)−ナフタレン−1−カルボニル]−アミノ}−メチル)−安息香酸
質量スペクトル(ESI+):m/z=529、531、533[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=529、531、533[M+H]+
6−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニルアミノ)−ナフタレン−1−カルボン酸アミド
収量:4.50g(理論値の63%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=395、397、399[M+H]+
(1)5−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニルアミノ)−ナフタレン−1−カルボン酸アミド
質量スペクトル(ESI+):m/z=395、397、399[M+H]+
Rf値:0.25(シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル(ESI-):m/z=484、486、488[M−H]-
Rf値:0.80(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI-):m/z=489、491、493[M−H]-
Rf値:0.52(シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル(ESI+):m/z=486、488、490[M+H]+
Rf値:0.30(シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル(ESI-):m/z=484、486、488[M−H]-
Rf値:0.90(シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル(ESI+):m/z=510、512、514[M+H]+
Rf値:0.90(シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル(ESI+):m/z=510、512、514[M+H]+
Rf値:0.37(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
(3,5−ジクロロ−N−[5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ナフタレン−2−イル]−フェニルスルホンアミド
収量:690mg(理論値の66%)
Rf値:0.40(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3:1)
質量スペクトル(ESI-):m/z=432、434、436[M−H]-
(1)(3,5−ジクロロ−N−[6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ナフタレン−2−イル]−フェニルスルホンアミド
質量スペクトル(ESI+):m/z=492、494、496[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=510、512、514[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=526、528、530[M+H]+
質量スペクトル(ESI-):m/z=572、574、576[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=490、492、494[M−H]-
質量スペクトル(ESI+):m/z=510、512、514[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=526、528、530[M+H]+
質量スペクトル(ESI-):m/z=572、574、576[M−H]-
6−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニルアミノ)−ナフタレン−1−カルボニルクロリド
3,5−ジクロロ−N−[6−(5−メチル−[1.3.4]オキサジアゾール−2−イル)−ナフタレン−2−イル]−フェニルスルホンアミド
収量:100mg(理論値の39%)
Rf値:0.75(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=434、436、438[M+H]+
N−[6−(N’−アセチル−ヒドラジノカルボニル)−ナフタレン−2−イル]−3,5−ジクロロ−フェニルスルホンアミド
収量:270mg(理論値の50%)
Rf値:0.58(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=452、454、456[M+H]+
6−ピリミジン−2−イル−ナフタレン−2−イルアミン
Rf値:0.20(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=2:1)
6−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−ナフタレン−2−イル−ホウ酸
収量:590mg(理論値の44%)
Rf値:0.42(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI+):m/z=288[M+H]+
(1)5−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−ナフタレン−1−イル−ホウ酸
質量スペクトル(ESI+):m/z=288[M+H]+
tert.ブチル{(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−アミノ}−アセタート
収量:480mg(理論値の80%)
Rf値:0.70(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=2:8)
質量スペクトル(ESI-):m/z=548、550、552[M−H]-
tert.ブチル{(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[5−(5−モルホリン−4−イルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−アミノ}−アセタート
収量:73mg(理論値の67%)
Rf値:0.40(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=633、635、637[M+H]+
3,5−ジクロロ−N−[6−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イル]−フェニルスルホンアミド
収量:120mg(理論値の31%)
3−ブロモ−5−クロロ−フェニルスルホニルクロリド
収量:1.13mg(理論値の78%)
tert.−ブチル4−(2−アミノメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−カルボキシラート
Rf値:0.45(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水=90:10:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=320[M+H]+
ベンジル 5−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニルアミノ)−ナフタレン−1−カルボキシラート
収量:389mg(理論値の30%)
Rf値:0.80(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI-):m/z=484、486、488[M−H]-
N−(4−アミノメチル−ピリジン−2−イル)−N’,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン
Rf値:0.20(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=195[M+H]+
(1)N−(4−アミノメチル−ピリジン−2−イル)−N,N’,N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミン
質量スペクトル(ESI+):m/z=209[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=209[M+H]+
2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−イソニコチノニトリル
Rf値:0.30(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水=95:5:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=191[M+H]+
(1)2−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−イソニコチノニトリル
Rf値:0.20(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=205[M+H]+
Rf値:0.40(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=205[M+H]+
tert.ブチル{(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ナフタレン−2−イル]−アミノ}−アセタート
収量:216mg(理論値の57%)
Rf値:0.35(シリカゲル、塩化メチレン)
質量スペクトル(ESI+):m/z=609、611、613[M+NH4]+
(1)tert.ブチル{(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ナフタレン−1−イル]−アミノ}−アセタート
質量スペクトル(ESI+):m/z=609、611、613[M+NH4]+
N−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−N,N’,N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミン
Rf値:0.50(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水=90:10:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=215[M+H]+
(1)N’−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン
質量スペクトル(ESI+):m/z=201[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=292[M+H]+
tert.ブチル{(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ナフタレン−1−イル]−アミノ}−アセタート
収量:28mg(理論値の64%)
Rf値:0.12(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5:1)
(1)tert.ブチル{(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−イル)−ナフタレン−1−イル]−アミノ}−アセタート
質量スペクトル(ESI+):m/z=629、631、633[M+H]+
6−[tert−ブトキシカルボニルメチル−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−アミノ]−ナフタレン−2−ホウ酸
Rf値:0.50(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5)
質量ペクトル(ESI+):m/z=527、529、531[M+NH4]+
N’−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン
収量:11.00g(理論値の33%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=245、247[M+H]+
N’−(6−ブロモ−ピリダジン−3−イル)−N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン
質量スペクトル(ESI+):m/z=245、247[M+H]+
4−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−モルホリン
収量:3.05g(理論値の69%)
Rf値:0.65(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=244、246[M+H]+
例1
[[5−(4−シアノ−ベンジルアミノカルボニル)−ナフタレン−2−イル]−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−アミノ]−酢酸
収量:35mg(理論値の36%)
Rf値:0.35(シリカゲル、トルエン/ジオキサン/エタノール/酢酸=90:10:10:6)
質量スペクトル(ESI+):m/z=568、570、572[M+H]+
(1)[(5−ベンジルアミノカルボニル−ナフタレン−2−イル)−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−アミノ]−酢酸
質量スペクトル(ESI+):m/z=543、545、547[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=529、531、533[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=467、469、471[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=440、442、444[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=543、545、547[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=467、469、471[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=587、589、591[M+H]+
[[5−(4−アミノカルボニル−ベンジルアミノカルボニル)−ナフタレン−2−イル]−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−アミノ]−酢酸
収量:90mg(理論値の49%)
Rf値:0.30(シリカゲル、トルエン/ジオキサン/エタノール/酢酸=90:10:10:6)
質量スペクトル(ESI+):m/z=586、588、590[M+H]+
[(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−(5−メチルアミノカルボニル−ナフタレン−2−イル)−アミノ]−酢酸
収量:3.04g(収量:理論値の93%)
Rf値:0.30(シリカゲル、トルエン/ジオキサン/エタノール/酢酸=90:10:10:6)
質量スペクトル(ESI-):m/z=465、467、469[M−H]-
(1)[[5−(シクロヘキシルメチル−アミノカルボニル)−ナフタレン−2−イル]−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−アミノ]−酢酸
質量スペクトル(ESI+):m/z=549、551、553[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=529、531、533[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=569、571、573[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=557、559、561[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=557、559、561[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=453、455、457[M+H]+
質量スペクトル(ESI-):m/z=490、492、494[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=475、477、479[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=408、410、412[M−H]-
質量スペクトル(ESI+):m/z=503[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=503[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=487、489、491[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=492、494、496[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=492、494、496[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=492、494、496[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=554、556、558[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=554、556、558[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=568、570、572[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=520、522、524[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=554、556、558[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=568、570、572[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=520、522、524[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=494、496、498[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=594、596、598、600[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=550、552、554[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=492、494、496[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=568、570、572[M+H]+
質量スペクトル(ESI-):m/z=582、584、586[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=630、632、634[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=527、529、531[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=541、543、545[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=555、557、559[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=542、544、546[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=556、558、560[M−H]-
質量スペクトル(ESI+):m/z=564、566、568[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=529、531、533[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=487、489、491[M+H]+
質量スペクトル(ESI-):m/z=474、476、478[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=503、505、507[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=490、492、494[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=474、476、478[M−H]-
質量スペクトル(ESI+):m/z=453、455、457[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=488、490、492[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=488、490、492[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=487、489、491[M+H]+
質量スペクトル(ESI-):m/z=438、440、442[M−H]-
質量スペクトル(ESI+):m/z=550、552、564[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=568、570、572[M+H]+
質量スペクトル(ESI-):m/z=582、584、586[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=630、632、634[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=492、494、496[M−H]-
質量スペクトル(ESI-):m/z=506、508、510[M−H]-
質量スペクトル(ESI+):m/z=577、579、581[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=544、546、548[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=549、551、553[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=544、546、548[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=544、546、548[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=498、500、502[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=434、536[M+H]+
質量スペクトル(ESI-):m/z=452、554、556[M−H]-
質量スペクトル(ESI+):m/z=568、570、572[M+H]+
質量スペクトル(ESI-):m/z=566、568、570[M−H]-
質量スペクトル(ESI+):m/z=568、570、572[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=492、494、496[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=573、575、577[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=573、575、577[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=573、575、577[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=586、588、590[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=656、658、660[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=586、588、590[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=655、657、659[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=656、658、660[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=655、657、659[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=656、658、660[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=655、657、659[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=614、616、618[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=614、616、618[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=586、588、590[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=600、602、604[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=600、602、604[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=614、616、618[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=614、616、618[M+H]+
Rf値:0.20(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI+):m/z=574、576、578[M+NH4]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=543、545、547[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=630、632、634[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=630、632、634[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=644、646、648[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=644、646、648[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=630、632、634[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=644、646、648[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=644、646、648[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=630、632、634[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=572、574、576[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=572、574、576[M+H]+
質量スペクトル(ESI-):m/z=571、573、575[M−H]-
質量スペクトル(ESI+):m/z=588、590、592[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=573、575、577[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=574、576、578[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=573、575、577[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=573、575、577[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=573、575、577[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=574、576、578[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=574、576、578[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=573、575、577[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=573、575、577[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=411、413、415[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=441、443、445[M+H]+
75mgの活性物質を含む被覆錠剤
1個の錠剤のコアは、以下を含む。
活性物質 75.0mg
リン酸カルシウム 93.0mg
コーンスターチ 35.5mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
230.0mg
活性物質を、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径13mmの中間加工品を錠剤製造機で作り、次に、これらを、適切な機械を用い、1.5mmのメッシュサイズを有する篩を擦り付けて通し、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を、錠剤製造機で圧縮して、所望の形状の錠剤を形成する。
コア質量:230mg
ダイ :9mm、凸形
こうして製造された錠剤コアは、本質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる膜により被覆されている。仕上がった膜被覆錠剤は、蜜蝋により磨かれる。
被覆錠剤の質量:245mg
100mgの活性物質を含む錠剤
組成
1個の錠剤は、以下を含む。
活性物質 100.0mg
ラクトース 80.0mg
コーンスターチ 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
調製方法
活性物質、ラクトースおよびスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩(2.0mmのメッシュサイズ)にかけ、ラック式の乾燥機で、50℃で乾燥した後、それを再び篩(1.5mmのメッシュサイズ)にかけ、滑剤を添加する。仕上がった混合物を、圧縮して、錠剤を形成する。
錠剤の質量: 220mg
直径: 10mm、両側平面、両側に切り子、片側にノッチ
150mgの活性物質を含む錠剤
組成
1個の錠剤は以下を含む。
活性物質 50.0mg
粉末ラクトース 89.0mg
コーンスターチ 40.0mg
コロイダルシリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
調製
ラクトース、コーンスターチおよびシリカと混合した活性物質を、ポリビニルピロリドンの20%水溶液で湿らせ、1.5mmのメッシュサイズの篩を通す。顆粒を、45℃で乾燥し、再び同じ篩に通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物から錠剤を圧縮成形する。
錠剤の質量: 300mg
ダイ: 10mm、フラット
150mgの活性物質を含むハードゼラチンカプセル
1個のカプセルは以下を含む。
活性物質 150.0mg
コーンスターチ(乾燥) 約180.0mg
ラクトース(粉末) 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約 420.0mg
調製
活性物質を添加剤と混合し、0.75mmのメッシュサイズを有する篩を通し、適切な装置を用いて均一に混合する。仕上がった混合物を、サイズ1のハードゼラチンカプセルに詰め込む。
カプセル充填量: 約320mg
カプセルの殻: サイズ1のハードゼラチンカプセル
150mgの活性物質を含む座薬
1個の座薬は以下を含む。
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール 1500 550.0mg
ポリエチレングリコール 6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート 840.0mg
2,000.0mg
調製
座薬の添加剤を融解させた後、それに活性物質を均一に分布させ、溶融物を、冷却したモールドに注入する。
50mgの活性物質を含む懸濁液
100mlの懸濁液は以下を含む。
活性物質 1.00g
カルボキシメチルセルロースNa塩 0.10g
p−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05g
p−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.01g
グルコース 10.00g
グリセロール 5.00g
70%ソルビトール溶液 20.00g
香味料 0.30g
蒸留水 100mlになるまで
調製
蒸留水を70℃に加熱する。それに、p−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルを、グリセロールおよびカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒に、撹拌して溶かす。この溶液を周囲温度まで冷却し、それに活性物質を加え、撹拌して均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液、および香味料を加え、溶かした後、空気を除くために、懸濁液を撹拌しながら脱気する。
5mlの懸濁液は、50mgの活性物質を含む。
10mgの活性物質を含むアンプル
組成
活性物質 10.0mg
0.01N塩酸 十分量
2回蒸留水 2.0mlになるまで
調製
活性物質を、必要量の0.01NのHClに溶かし、食塩により等張にし、無菌濾過し、2mlのアンプルに移す。
50mgの活性物質を含むアンプル
組成
活性物質 50.0mg
0.01N塩酸 十分量
2回蒸留水 10.0mlになるまで
活性物質を、必要量の0.01NのHClに溶かし、食塩により等張にし、無菌濾過し、10mlのアンプルに移す。
Claims (14)
- 下記一般式の化合物
Raは、H、下記式の基
C1-6−アルキル−カルボニルオキシ、C1-6−アルコキシ−カルボニルオキシ、C1-6−アルコキシ、ヒドロキシ、
アミノ、アミノカルボニルもしくはアミノ−C2-3−アルキルオキシ、(ここで、それぞれの場合において、窒素上に存在する1もしくは2個の水素原子は、互いに独立に、C1-3−アルキル基によって置き換えられていてもよい)、
ヘテロシクロアルキル、へテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルオキシもしくはヘテロシクロアルキル−C1-3−アルキルオキシ
によって置換されていてもよく、
RbおよびRcは、それぞれ、互いに独立に、H、ハロゲン、C1-3−アルキル、C2-3−アルケニル、C2-3−アルキニル、C1-3−ペルフルオロアルキル、C1-3−アルコキシ、C1-3−ペルフルオロアルコキシを表すが、但し、それぞれの場合において、基RbおよびRcの一方だけがHを表すことができ、
Aは、CHもしくはNを表すが、但し、合計で4個以下の窒素原子が二環系に存在でき、
Zは、CH、CFもしくはNを表し、
RdおよびReは、互いに独立に、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、C1-6−フルオロアルキル、C1-6−ペルフルオロアルキル、C3-7−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-6−アルコキシ、C1-6−フルオロアルコキシ、C1-6−ペルフルオロアルコキシ、C3-7−シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-6−アルキルスルファニル、C3-7−シクロアルキルスルファニル、
または、R1R2N、R1R2N−CO、R1R2N−CO−NR3、R1R2N−SO、R1R2N−SO2、R1R2N−SO2−NR3、R4−CO、R4−CO−NR3、R5−SO、R5−SO−NR3、R5−SO2、R5−SO2−NR3−およびR5−CO−O−の中から選択される基、
を表し、ここで、
R1は、H、C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
R2は、H、C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
R3は、H、C1-6−アルキルもしくはC3-7−シクロアルキルを表し、
R4は、C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、もしくはC1-6−アルキルオキシを表し、
R5は、C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
Rfは、H、ハロゲン、C1-3−アルキル、C2-3−アルケニル、C2-3−アルキニル、C1-3−ペルフルオロアルキル、C1-3−アルコキシ、C1-3−ペルフルオロアルコキシもしくはシアノを表すが、
但し、Rd、Re、RfさらにはR1〜R5に対して上に挙げたC1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C1-6−アルキルオキシおよびC3-7−シクロアルキルオキシ基に含まれる基は、それぞれ、
シアノ、ヒドロキシ、C3-7−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-6−アルコキシ、C1-6−ペルフルオロアルコキシ、C3-7−シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、
ならびに、R6R7N、R6R7N−CO、R6R7N−CO−NR8、R6R7N−SO2−NR8、R9−CO、R9−CO−NR8、R10−SO2、R10−SO2−NR8−およびR10−CO−Oの中から選択される基
の中から選択される基によって、炭素骨格において、互いに独立に、二置換もしくは三置換されていてもよく、ここで、
R6は、H、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-4−アルキル、アリール、アリール−C1-4−アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−C1-4−アルキルを表し、
R7は、H、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-4−アルキル、アリール、アリール−C1-4−アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−C1-4−アルキルを表し、
R8は、H、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキルもしくはC3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキルを表し、
R9は、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-4−アルキル、アリール、アリール−C1-4−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-4−アルキル、ヒドロキシもしくはC1-4−アルキルオキシを表し、
R10は、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-4−アルキル、アリール、アリール−C1-4−アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−C1-4−アルキルを表すが、
但し、上記置換基は、共通の炭素原子に結合していてはならず、へテロ原子は、少なくとも2個の炭素原子によって互いに隔てられていなければならず、
また、Rd、ReさらにはR1〜R5に対して上に挙げた基に含まれるアリール、ヘテロアリール、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシ基は、それぞれ、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-4−アルキル、C1-6−ペルクロロアルキル、C1-6−フルオロアルキル、C1-6−ペルフルオロアルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−フルオロアルコキシ、C1-6−ペルフルオロアルコキシ、C3-7−シクロアルキルオキシ、C3-7−シクロアルキル−C1-4−アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル−C1-4−アルキルオキシ、C1-6−アルキルスルファニル、C3-7−シクロアルキルスルファニル、
ならびに、R6R7N、R6R7N−CO、R6R7N−CO−NR8、R6R7N−SO、R6R7N−SO2、R6R7N−SO2−NR8、R9−CO、R9−CO−NR8、R10−SO、R10−SO−NR8、R10−SO2、R10−SO2−NR8−およびR10−CO−Oの中から選択される基(但し、R6〜R10は上で定義された通りである)の中から選択される基
の中から選択される基によって、炭素骨格において、互いに独立に、二置換もしくは三置換されていてもよい]
ならびに、それらの生理学的に許容される塩。 - 二環複素芳香族基
Raが、H、下記式の基
RbおよびRcが、互いに独立に、塩素、臭素もしくはC1-2−アルキルを表し、
Zが、CHもしくはNを表し、
Rdが、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-4−アルキル、C2-4−アルケニル、C2-4−アルキニル、アリール−C2-3−アルキニル、C1-4−フルオロアルキル、C1-4−ペルフルオロアルキル、C3-6−シクロアルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-4−アルキル、アリール、アリール−C1-4−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−フルオロアルコキシ、C1-4−ペルフルオロアルコキシ、C3-6−シクロアルキルオキシ、C3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル−C1-4−アルコキシ、アリールオキシ、アリール−C1-4−アルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−C1-4−アルキルオキシ、C1-4−アルキルスルファニルもしくはC3-6−シクロアルキルスルファニル、
(但し、Rdに対して上に挙げた基に含まれるアリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、C1-3−アルキル、トリクロロメチル、フェニル、フェニル−C1-3−アルキル、ヒドロキシ、C1-3−アルコキシカルボニル、フェニルオキシ−C1-3−アルキル、フェニルスルホニル−C1-3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1-3−アルキル、シアノ、アミノ、C1-3−アルキルアミノ、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ、アミノ−C1-3−アルキルアミノ、C1-3−アルキルアミノ−C1-3−アルキルアミノ、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキルアミノ、N−(アミノ−C1-3−アルキル)−N−(C1-3−アルキル)−アミノ、N−(C1-3−アルキルアミノ−C1-3−アルキル)−N−(C1-3−アルキル)−アミノ、N−[ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキル]−N−(C1-3−アルキル)−アミノ、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イルもしくは4−(C1-3−アルキル)−ピペラジン−1−イルによって置換されていてもよい)
または、R1R2N、R1R2N−CO、R1R2N−CO−NR3、R1R2N−SO、R1R2N−SO2、R1R2N−SO2−NR3、R4−CO、R4−CO−NR3、R5−SO、R5−SO−NR3、R5−SO2−、およびR5−SO2−NR3の中から選択される基
を表し、ここで、
R1は、H、C1-4−アルキル、ヒドロキシ−C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-4−アルキル、アリール、アリール−C1-4−アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−C1-4−アルキルを表し、
R2は、H、C1-4−アルキル、ヒドロキシ−C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-4−アルキル、アリール、アリール−C1-4−アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−C1-4−アルキルを表し、
R3は、H、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキルもしくはC3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキルを表し、
R4は、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-4−アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール−C1-4−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-4−アルキル、ヒドロキシもしくはC1-4−アルキルオキシを表し、
R5は、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール−C1-4−アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−C1-4−アルキルを表し、
(但し、R1〜R5に対して上に挙げた基に含まれるアリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、C1-3−アルコキシ、C1-3−アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、アミノ、C1-3−アルキルアミノ、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ、アミノ−C1-3−アルキル、アミノ−C1-3−アルキルアミノ、C1-3−アルキルアミノ−C1-3−アルキルアミノ、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキルアミノ、N−(アミノ−C1-3−アルキル)−N−(C1-3−アルキル)−アミノ、N−(C1-3−アルキルアミノ−C1-3−アルキル)−N−(C1-3−アルキル)−アミノ、もしくはN−[ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキル]−N−(C1-3−アルキル)−アミノによって置換されていてもよい)
Reが、Rdに対して上で与えられた意味を有するが、但し、基RdおよびReの少なくとも一方は、H、ハロゲンまたはC1-3−アルキルでなければならず、
Rfが、HもしくはC1-3−アルキルを表す、
請求項2に記載の一般式(I)の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩。 - 一般式(II)の二環複素芳香族基が、ナフタレンもしくはキノリンを表し、
Raが、H、もしくはジ−(C1-3−アルキル)−アミノ基によって置換されていてもよいC1-4−アルキル基を表し、
RbおよびRcが、互いに独立に、塩素、臭素もしくはC1-2−アルキルを表し、
Zが、CHを表し、
RdがHを表すか、またはReがHを表す場合、Rdはまた、
フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-3−アルコキシ、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾリル、
アミノカルボニル(ここで、1個の水素原子は、C1-3−アルキル基によって置き換えられていてもよく、これとは独立に、第2の水素原子は、C1-3−アルキル、フェニルもしくはフェニル−C1-3−アルキル基によって置き換えられていてもよい)、および
アミノ(ここで、1個の水素原子は、C1-3−アルキル基によって置き換えられていてもよく、これとは独立に、第2の水素原子は、C1-3−アルキルもしくはフェニルスルホニル基によって置き換えられていてもよい)
の中から選択される基を表すことができ、
ReがHを表すか、またはRdがHを表す場合、Reはまた、
フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-3−アルキル、C1-3−アルコキシ、
フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル(これらは、それぞれの場合に、1もしくは2個のC1-3−アルキル基によって置換されていてもよい)、
[1,2,4]オキサジアゾリル(これは、C1-3−アルキル、トリクロロメチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、C1-3−アルコキシカルボニル、フェニルオキシメチル、フェニルスルホニルメチルもしくはモルホリン−4−イルメチルによって置換されていてもよい)、
5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾリル(これは、C1-3−アルキルによって置換されていてもよい)、
ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル(これらは、それぞれの場合に、C1-3−アルキル、シアノ、アミノ、C1-3−アルキルアミノ、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキル]−N−(C1-3−アルキル)−アミノ、モルホリン−4−イルもしくはピペラジン−1−イルによって置換されていてもよい)、
ピロリジン−1−イルカルボニル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イルカルボニル、
および、R1R2N−CO、R1R2N−CO−NR3もしくはR4CONR3の式の基
の中から選択される基を表すことができ、ここで、
R1は、H、C1-3−アルキル、ヒドロキシ−C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキル、フェニル、フェニル−C1-3−アルキル、ピリジニルもしくはピリジニル−C1-3−アルキルを表し、
R2は、HもしくはC1-3−アルキルを表し、
R3は、HもしくはC1-3−アルキルを表し、
R4は、C1-3−アルキル、フェニル、フェニル−C1-3−アルキル、ピリジニルもしくはピリジニル−C1-3−アルキルを表すが、
但し、R1〜R4に含まれるフェニルおよびピリジニル基は、塩素、シアノ、メトキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、アミノ、C1-3−アルキルアミノ、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ、アミノメチル、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキルアミノ、もしくはN−[ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキル]−N−(C1-3−アルキル)−アミノによって置換されていてもよく、
RfがHもしくはC1-3−アルキルを表す、
請求項3に記載の一般式(I)の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩。 - 式(II)の二環複素芳香族基が、ナフタレンもしくはキノリンであり、
Raが、Hを表し、
RbおよびRcが、互いに独立に、塩素、臭素もしくはメチルを表し、
Zが、CHを表し、
RdがHを表すか、またはReがHを表す場合、Rdはまた、
C1-2−アルコキシ、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール、N−フェニルスルホニル−N−メチル−アミノ、N−メチル−N−フェニル−アミノカルボニル、N−ベンジル−アミノカルボニルおよびN−ベンジル−N−メチル−アミノカルボニル
の中から選択される基を表すことができ、
ReがHを表すか、またはRdがHを表す場合、Reはまた、
メトキシ、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール、3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾリル、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾリル、5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾリル、5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾリル、3−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾリル、5−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾリル、3−ベンジル−[1,2,4]オキサジアゾリル、5−ベンジル−[1,2,4]オキサジアゾリル、5−ヒドロキシ−[1,2,4]オキサジアゾリル、3−エトキシカルボニル−[1,2,4]オキサジアゾリル、3−フェニル−オキシメチル−[1,2,4]オキサジアゾリル、3−フェニルスルホニルメチル−[1,2,4]オキサジアゾリル、5−(モルホリン−4−イルメチル)−[1,2,4]オキサジアゾリル、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾリル、4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、4−(ピペラジン−1−イル)−ピリミジニル、2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジニル、4−(モルホリン−4−イル)−ピリミジニル、4−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピリミジニル、4−[N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−アミノ]−ピリミジニル、5−(モルホリン−4−イル)−ピラジン−2−イル、5−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリダジン−3−イル、6−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピリダジン−3−イル、ピロリジン−1−イルカルボニル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イルカルボニル、
および、R1R2N−CO、R1R2N−CO−NR3もしくはR4CONR3の式の基
の中から選択される基を表すことができ、ここで、
R1は、H、C1-3−アルキル、ヒドロキシエチル、シクロへキシルメチル、フェニル、ベンジル、2−フェニル−エチル、ピリジニルもしくはピリジニルメチルを表し、
R2は、Hもしくはメチルを表し、
R3はHを表し、
R4は、フェニル、ベンジル、2−フェニル−エチルもしくはピリジニルを表すが、
但し、R1およびR4に含まれるフェニル、ベンジルおよび2−フェニル−エチル基は、シアノ、メトキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニルもしくはアミノメチル基によって置換されていてもよく、
R1およびR4に含まれるピリジニルおよびピリジニルメチル基は、塩素原子もしくは2−ジメチルアミノ−エチルアミノもしくはN−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(メチル)−アミノ基によって置換されていてもよく、
RfがHを表す、
請求項4に記載の一般式(I)の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩。 - 下記一般式の化合物
RbおよびRcは、それぞれ、塩素を表し、
RdはHを表すか、またはReがHを表す場合、Rdはまた、
フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-3−アルキル、C1-3−アルコキシ、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾリル、
アミノカルボニル(ここで、1個の水素原子は、C1-3−アルキル基によって置き換えられていてもよく、これとは独立に、第2の水素原子は、C1-3−アルキル、フェニルもしくはフェニル−C1-3−アルキル基によって置き換えられていてもよい)、および
アミノ(ここで、1個の水素原子は、C1-3−アルキル基によって置き換えられていてもよく、これとは独立に、第2の水素原子は、C1-3−アルキルもしくはフェニルスルホニル基によって置き換えられていてもよい)
の中から選択される基を表すことができ、
ReがHを表すか、またはRdがHを表す場合、Reはまた、
フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-3−アルキル、C1-3−アルコキシ、
フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル(これらは、それぞれの場合に、1または2個のC1-3−アルキル基によって置換されていてもよい)、
[1,2,4]オキサジアゾリル(これは、C1-3−アルキル、トリクロロメチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、C1-3−アルコキシカルボニル、フェニルオキシメチル、フェニルスルホニルメチルもしくはモルホリン−4−イルメチルによって置換されていてもよい)、
5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾリル(これは、C1-3−アルキルによって置換されていてもよい)、
ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル(これらは、それぞれの場合に、C1-3−アルキル、シアノ、アミノ、C1-3−アルキルアミノ、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキル]−N−(C1-3−アルキル)−アミノ、モルホリン−4−イルもしくはピペラジン−1−イルによって置換されていてもよい)、
ピロリジン−1−イルカルボニル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イルカルボニル、
および、R1R2N−CO、R1R2N−CO−NR3もしくはR4CONR3の式の基
の中から選択される基を表すことができ、ここで、
R1は、H、C1-3−アルキル、ヒドロキシ−C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキル、フェニル、フェニル−C1-3−アルキル、ピリジニルもしくはピリジニル−C1-3−アルキルを表し、
R2は、HもしくはC1-3−アルキルを表し、
R3は、HもしくはC1-3−アルキルを表し、
R4は、フェニル、フェニル−C1-3−アルキル、ピリジニルもしくはピリジニル−C1-3−アルキルを表すが、
但し、R1〜R4に含まれるフェニルおよびピリジニル基は、塩素、シアノ、メトキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、アミノ、C1-3−アルキルアミノ、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ、アミノメチル、ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキルアミノ、もしくはN−[ジ−(C1-3−アルキル)−アミノ−C1-3−アルキル]−N−(C1-3−アルキル)−アミノによって置換されていてもよい]
ならびにそれらの生理学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の下記化合物:
(1)[[5−(4−アミノカルボニル−ベンジルアミノカルボニル)−ナフタレン−2−イル]−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−アミノ]−酢酸、
(2){(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[6−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−アミノ}−酢酸、
(3){(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ナフタレン−2−イル]−アミノ}−酢酸、
(4)[(5−ベンジルアミノカルボニル−ナフタレン−1−イル)−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−アミノ]−酢酸、
(5)[(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−(5−ピリミジン−2−イル−ナフタレン−1−イル)−アミノ]−酢酸、
(6){(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[5−(5−モルホリン−4−イルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−アミノ}−酢酸、
(7)((3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−{5−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノカルボニル]−ナフタレン−1−イル}−アミノ)−酢酸、
(8){(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[5−(3−フェニル−ウレイド)−ナフタレン−1−イル]−アミノ}−酢酸、
(9)[[5−(3−シアノ−ベンジルアミノカルボニル)−ナフタレン−1−イル]−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−アミノ]−酢酸、
(10)[[5−(2−シアノ−ベンジルアミノカルボニル)−ナフタレン−1−イル]−(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−アミノ]−酢酸、
(11)((3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−{5−[4−(ピペラジン−1−イルカルボニル)−ベンジルアミノカルボニル]−ナフタレン−1−イル}−アミノ)−酢酸、
(12){(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[5−(4−メチルアミノカルボニル−ベンジルアミノカルボニル)−ナフタレン−1−イル]−アミノ}−酢酸、
(13){(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[5−(3−メチルアミノカルボニル−ベンジルアミノカルボニル)−ナフタレン−1−イル]−アミノ}−酢酸、
(14){(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[5−({2−N−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−アミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−アミノカルボニル)−ナフタレン−1−イル]−アミノ}−酢酸、
(15)((3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−{6−[5−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−ナフタレン−2−イル}−アミノ)−酢酸、
(16){(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−[6−(4−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−ナフタレン−2−イル]−アミノ}−酢酸、
(17)[(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−キノリン−8−イル−アミノ]−酢酸、および
(18)[(3,5−ジクロロ−フェニルスルホニル)−(6−メトキシ−キノリン−8−イル)−アミノ]−酢酸、
ならびにこれらの生理学的に許容される塩。 - 無機または有機の酸または塩基と共にある、請求項1から7に記載の化合物との生理学的に許容される塩。
- 医薬組成物として使用するための、請求項1から8の1項に記載の化合物。
- I型およびII型糖尿病の治療のための、請求項1から8の1項に記載の化合物。
- 請求項1から7の少なくとも1項に記載の化合物、または請求項8に記載の塩を含み、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤を共に含んでもよい、医薬組成物。
- I型およびII型糖尿病の治療に適する医薬組成物の調製のための、請求項1から7の少なくとも1項に記載の化合物、または請求項8に記載の塩の使用。
- 請求項1から7の少なくとも1項に記載の化合物、または請求項8に記載の塩が、非化学的方法によって、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤に組み入れられることを特徴とする、請求項11に記載の医薬組成物を調製する方法。
- 一般式(IV)の化合物
Rb、Rc、ZおよびAは、請求項1に定義された通りであり、
Rd’、Re’およびRf’は、請求項1においてRd、ReおよびRfに対して与えられた意味を有するか、または知られている合成方法によってRd、ReおよびRfに変換できる基を表すかのいずれかである]
を、下記一般式の適切な酢酸エステル誘導体
Ra'−O−(CO)−CH2−X
[式中、
Ra’は、請求項1においてRaに対して与えられた意味を有するか、または知られている合成方法によってRaに変換できる基を表すかのいずれかであり、
Xは、脱離基を表す]
によってアルキル化し、
望まれる場合、反応の間に反応性基を保護するために用いられる任意の保護基を、後で、もしくは同時に開裂させ、および/または
そのようにして得られた一般式Iの化合物をその塩に変換する、特に、薬剤として用いるために無機または有機の酸または塩基と共にその生理学的に許容される塩に変換することを特徴とする、請求項1から8に記載の一般式(I)の化合物を調製する方法。
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