JP6433509B2 - ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのアミノピラジン誘導体 - Google Patents

ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのアミノピラジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム選択的阻害薬である新規なアミノピラジン誘導体、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物および医薬品、ならびにＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する疾患および障害、特に、喘息におけるそれらの使用に関する。
イノシトール環の３’−ＯＨのリン酸化を触媒するファミリーの酵素であるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）は、代謝、生存、運動性、および細胞活性化を始めとする広範な細胞プロセスの調節において中心的な役割を果たす（Vanhaesebroeck, B. et al., Annu. Rev. Biochem. 2001, 70, 535）。こうした脂質キナーゼは、それらの構造およびｉｎ ｖｉｔｒｏ基質特異性に従って、Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの３つの主要なクラスに分けられる（Wymann, M. et al.; Biochem. Biophys. Acta, 1998, 1436, 127）。最も広く理解されているクラスＩファミリーは、サブクラスＩＡおよびＩＢにさらに細分される。クラスＩＡ ＰＩ３−キナーゼは、１つの８５ｋＤａの調節／アダプタータンパク質と、チロシンキナーゼ系において活性化される３つの１１０ｋＤａの触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δ）とからなるのに対し、クラスＩＢは、Ｇタンパク質共役受容体によって活性化される単一のｐ１１０γアイソフォーム（ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム）からなる。クラスＩＩ ＰＩ３−キナーゼの３つのメンバー（Ｃ２α、Ｃ２β、およびＣ２γ）、およびクラスＩＩＩ ＰＩ３キナーゼの単一のメンバー（Ｖｐｓ３４）は、それほど理解されていない。加えて、４種のＰＩ４−キナーゼ、ならびにＤＮＡ−ＰＫ、ｍＴＯＲ、ＡＴＭ、およびＡＴＲを始めとするいくつかのＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ（ＰＩＫＫまたはクラスＩＶと呼ばれる）も存在し、これらはすべて、似通った触媒ドメインを有する（Abraham R.T. et al.; DNA repair 2004, 3(8-9), 883）。
白血球活性化、白血球走化性、および肥満細胞分解などの過程におけるＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの重要な役割が示され、その結果、自己免疫性および炎症性障害の治療について、このターゲットへの関心が生まれた（Ghigo et al., Bioessays, 2010, 32, p185-196、Reif et al., J. Immunol., 2004, 173, p2236-2240、Laffargue et al., Immunity, 2002, 16, p441-451、Rommel et al, Nature Rev. Immunology, 2007, 7, p191、Cushing et al J. Med. Chem., 2012, 55, p8559、Bergamini et al, Nature Chem. Biol., 2012, 8, p576）。詳細には、数多くの刊行物が、喘息の治療について、ＰＩ３キナーゼγアイソフォーム阻害薬の潜在的な有用性を提唱している（たとえば、Thomas et al, Immunology, 2008, 126, p413、Jiang et al, J. Pharm. Exp. Ther., 2012, 342, p305、Takeda et al, Int. Arch. Allergy Immunol. 2010, 152 (suppl 1), p90-95）。ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの阻害を、潜在的な治療上の価値を有するとして、がん（Beagle and Fruman, Cancer Cell, 2011, 19, p693、Schmid et al, Cancer Cell, 2011, 19, p715、Xie et al, Biochem. Pharm., 2013, 85, p1454、Subramaniam et al, Cancer Cell, 2012, 21, p459）、糖尿病（Kobayashi et al, Proc.Nat. Acad.Sci, 2011, 108, p5753、Azzi et al, Diabetes, 2012, 61, p1509）、心血管疾患（Fougerat et al, Clin. Sci., 2009, 116, p791、Fougerat et al, Circulation, 2008, 117, p1310、Chang et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 2007, 104, p8077、Fougerat et al, Br. J. Pharm., 2012, 166, p1643）、肥満（Becattini et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 2011, 108, pE854）、アルツハイマー病（Passos et al, Brain, Behaviour and Immunity, 2010, 24, 493）、および膵炎（Lupia et al, Am. J. Path, 2004, 165, p2003）などの他の数多くの適応症と関連付けている報告も存在する。薬物ターゲットとしてのＰＩ３−キナーゼアイソフォームの最近の総説は、Blajecka et al, Current Drug Targets, 2011, 12, p1056-1081に示されている。
国際公開第２００９／１１５５１７号パンフレット（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、ＰＩ３−キナーゼ阻害薬としてのアミノピラジンおよびピリジン誘導体を記載している。
国際公開第２００９／０１３３４８号パンフレット（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、ＰＩ３−キナーゼ阻害薬としてのアミノピリミジン誘導体を記載している。
国際公開第２００３／０９３２９７号パンフレット（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）は、タンパク質キナーゼモジュレーターおよびこのようなモジュレーターの使用方法を記載している。
Leahy et al., J. Med. Chem., 2012, 55 (11), pp 5467-5482は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム阻害薬を記載している。
したがって、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの強力な選択的阻害薬が求められている。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物

［式中、
Ｅは、ＮおよびＣＲＥから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲＥは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ３は、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル［前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ［前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉｉ）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉｉ）Ｈ
から選択され、
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜７ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルおよびＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｙは、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−フェニル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−５〜６員ヘテロアリールから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ’およびＲ’’は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される］
または薬学的に許容されるその塩に関する。
他の態様では、本発明は、第１の態様の化合物を含む医薬組成物および組合せ、ならびにＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患の治療における第１の態様のこのような化合物の使用に関する。
本発明の実施形態１では、式（Ｉ）の化合物

［式中、
Ｅは、ＮおよびＣＲＥから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲＥは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ３は、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル［前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ［前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉｉ）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉｉ）Ｈ
から選択され、
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜７ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルおよびＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｙは、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−フェニル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−５〜６員ヘテロアリールから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ’およびＲ’’は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態１．１では、式（Ｉ）の化合物

［式中、
Ｅは、ＮおよびＣＲＥから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲＥは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ３は、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル［前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルにスピロ縮合した−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル［前記Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜６ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｙは、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
定義
本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである場合がある。
本明細書で使用する「Ｃ１〜４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルを意味する。Ｃ６やＣ３など、異なる炭素原子数を指定する場合、定義は、それに応じて修正され、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを表す。
本明細書で使用する「Ｃ１〜４アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基を指し、Ｃ１〜４アルキルは、本明細書で定義するとおりである。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどが挙げられる。アルキルに関して特定の構造を指定しない限り、プロポキシ、ブトキシなどの用語は、適切な数の炭素原子を有するすべての直鎖および分枝鎖形態を含み、たとえば、プロポキシは、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを含む。
本明細書で使用する「Ｃ１〜４ハロアルコキシ」とは、Ｃ１〜４アルキルが、本明細書で定義するとおりであり、１つまたは複数のハロゲン基で置換されている、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基、たとえば、−Ｏ−ＣＦ３を指す。
本明細書で使用する「Ｃ１〜４ハロアルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の水素がハロゲンで置換されている、直鎖または分枝アルキルを意味する。Ｃ６やＣ３など、異なる炭素原子数を指定する場合、定義は、それに応じて修正され、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素がハロゲンで置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを表し、たとえば、ハロゲンがフッ素である場合では、ＣＦ３ＣＦ２−、（ＣＦ３）２ＣＨ−、ＣＨ３−ＣＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ−、ＣＦ３ＣＦ２ＣＨＣＦ３、またはＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−を表す。
本明細書で使用する「Ｃ３〜７シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子の単環式飽和炭化水素環を指す。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。異なる炭素原子数を指定する場合、定義は、それに応じて修正される。
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨを指す。
本明細書で使用する「Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の水素がヒドロキシ基で置換されている直鎖または分枝アルキルを意味する。Ｃ６やＣ３など、異なる炭素原子数を指定する場合、定義は、それに応じて修正され、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個の水素がヒドロキシで置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを表す。
「Ｃ３〜７ヘテロシクリル環」とは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、飽和または部分不飽和の３〜７員脂肪族環系を指す。このような環系の適切な例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル、チエニル、またはオキサゾリニルが挙げられる。
「５〜６員ヘテロアリール」とは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族環系を指す。この場合における５員ヘテロアリール環の例としては、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、またはピラゾリルが挙げられる。６員ヘテロアリール環の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルが挙げられる。
「オキソ」とは、＝Ｏを指す。
本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、および同様の用語は、本明細書で別段指摘しない限り、または文脈上明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方をカバーすると解釈される。
本明細書で使用する用語「治療」とは、対症的および予防的両方の治療、特に対症的治療を指す。
本明細書で使用するとき、一実施形態が、「〜のいずれか１つに記載の」、たとえば、「実施形態１〜５のいずれか１つに記載の」という用語を使用して、他のいくつかの実施形態に言及するとき、前記実施形態は、１や２などの整数で示した実施形態だけでなく、１．１、１．２や２．１、２．２、２．３などの、小数成分を伴う数字で示した実施形態にも言及する。たとえば、「実施形態１〜３のいずれか１つに記載の」とは、実施形態１、１．１、２、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７のいずれか１つ記載されることを意味する。例示される化合物に言及するときにも同じことが適用される。
本発明の種々の実施形態を本明細書において述べる。各実施形態で明示する特色を、明示される他の特色と組み合わせて、さらなる実施形態を設けてもよいことは容認される。
本発明の実施形態２では、式（Ｉａ）の化合物

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、およびメチルから選択され、
Ｒ３は、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル［前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ［前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉｉ）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉｉ）Ｈ
から選択され、
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜７ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルおよびＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｙが、
− チアゾリル、
− チアジアゾリル、
− イソチアゾリル、
− ピラゾリル、
− ピリジル、
− トリアゾリル、
− イミダゾリル、
− オキサジアゾリル、
− イソオキサゾリル、
− オキサゾリル、
− ピロリル、
− チエニル、および
− フラニル
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−フェニル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−５〜６員ヘテロアリールから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ’およびＲ’’は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態２．１では、
Ｅが、ＮおよびＣＲＥから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲＥが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル［前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル［１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルに縮合しており、前記第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜６ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｙが、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、
実施形態１．１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態２．２では、式（Ｉａ）の化合物

[式中、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、およびメチルから選択され、
Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル［前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ［前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉｉ）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉｉ）Ｈ
から選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜７ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルおよびＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｙが、
− チアゾリル、
− チアジアゾリル、
− イソチアゾリル、
− ピラゾリル、
− ピリジル、
− トリアゾリル、
− イミダゾリル、
− オキサジアゾリル、
− イソオキサゾリル、
− オキサゾリル、
− ピロリル、
− ピリミジニル、
− チエニル、および
− フラニル
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−フェニル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−５〜６員ヘテロアリールから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ’およびＲ’’が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される]または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態３では、
Ｒ１が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびメチルから選択され、
Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｖ）−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル（前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル（前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル（前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）
から選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜７ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルおよびＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択され、
Ｙが、
−チアゾリル、
−チアジアゾリル、
−イソチアゾリル、
−ピラゾリル、
−ピリジル、
−トリアゾリル、
−イミダゾリル、
−オキサジアゾリル、
−イソオキサゾリル、
−オキサゾリル、
−ピロリル、
−チエニル、および
−フラニル
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−フェニル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ピリジルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ’およびＲ’’が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される、実施形態１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態３．１では、ＥはＣＲＥであり、ＲＥはＨである、実施形態１．１または２．１に記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態４において、
Ｙが、
− オキサゾール−２−イル、
− オキサゾール−５−イル、
− オキサゾール−４−イル、
− チアゾール−５−イル、
− チアゾール−４−イル、
− １，３，４−チアジアゾール−２−イル、
− イソチアゾール−５−イル、
− ピラゾール−４−イル、
− ピラゾール−３−イル、
− ピラゾール−１−イル、
− ピリド−４−イル、
− ピリド−３−イル、
− ピリド−２−イル、
− １，２，４−トリアゾール−１−イル、
− １，２，３−トリアゾール−４−イル、
− イミダゾール−１−イル、
− １，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
− １，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
− １，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
− イソオキサゾール−５−イル、
− イソオキサゾール−３−イル、
− イソオキサゾール−４−イル、
− ピロール−３−イル、
− チエン−２−イル、
− チエン−３−イル、および
− フラン−３−イル
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−フェニル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ピリジルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ’およびＲ’’が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される、
実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態４．１では、Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルおよびＨから選択される、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態５では、
Ｙが、

からなる群から選択される、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態５．１では、Ｒ１が、メチルおよびＨ、特にメチルから選択される、実施形態４．１に記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態６では、
Ｙが、

からなる群から選択される、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態６．１では、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ２〜４アルキル、およびハロゲンから選択される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態７では、
Ｙが、

からなる群から選択される、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態７．１では、Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、クロロ、およびメチル、特にＨおよびフルオロ、より特段にはＨから選択される、実施形態６．１に記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態８では、Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｖ）−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル（前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル（前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、オキソ、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル（前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉｉｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）
から選択される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態８．１では、Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、オキソ、および−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびハロゲンから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６シクロアルキルにスピロ縮合しており、第２のＣ３〜６シクロアルキルは、ヒドロキシおよびハロゲンから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、ならびに
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）
から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ３〜６ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態９では、Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｖ）−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル（前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル（前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、オキソ、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル（１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、オキソ、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）
から選択される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態９．１では、Ｒ３が、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態１０では、Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｖ）−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル（前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル（前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）
から選択される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態１０．１では、Ｒ３が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびオキソから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されているプロピル、ブチル、およびペンチルから選択される、実施形態９．１に記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態１１では、Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｖ）−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル（前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）
から選択される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態１１．１では、Ｒ３が、
３−ヒドロキシプロピル−、
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル−、
３−ヒドロキシ−３−メチルブチル−、
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル−、
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル−、
２，２−ジフルオロエチル−、
３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル、および
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル−
から選択される、実施形態９．１に記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態１２では、Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）
から選択される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態１２．１では、Ｒ３が、
３−ヒドロキシプロピル−、
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル−、
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、および
３−ヒドロキシ−３−メチルブチル−
から選択される、実施形態１１．１に記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態１３では、
Ｒ３が、

から選択される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態１３．１では、Ｒ３が、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ１〜４アルコキシであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態１４では、
Ｒ３は、

から選択される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態１４．１では、Ｒ３が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびハロゲンから選択される１〜３つの置換基で置換されているプロポキシ、ブトキシ、およびペントキシから選択される、実施形態１３．１のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態１５では、
Ｒ３が、

から選択される、実施形態１〜７の１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態１５．１では、Ｒ３が２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ−である、実施形態１４．１のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態１６では、
Ｒ３が、

から選択される、実施形態１〜７の１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態１６．１では、Ｒ３が、−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態１７では、
Ｒ３が、

から選択される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態１７．１では、Ｒ３が、−（Ｃ０〜３アルキル）−シクロヘキシル、−（Ｃ０〜３アルキル）−シクロブチル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−シクロプロピルから選択され、前記シクロヘキシル、シクロブチル、およびシクロプロピルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびハロゲンから独立に選択される１または２つの置換基で置換されている、実施形態１６．１に記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態１８では、
Ｒ３が、

から選択される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態１８．１では、Ｒ３が、
４−ヒドロキシシクロヘキシル−、
３−ヒドロキシシクロブチル−メチル−、
１−ヒドロキシシクロブチル−メチル−、
１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、および
１−ヒドロキシシクロプロピル−メチル−
から選択される、実施形態１７．１に記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態１９では、
Ｒ３が、

から選択される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態１９．１では、Ｒ３が、
４−ヒドロキシシクロヘキシル−
から選択される、実施形態１７．１に記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態２０では、
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、

から選択される環を形成している、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態２０．１では、Ｒ３が、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルにスピロ縮合している−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態２１では、Ｒ３が、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１〜３つの置換基で置換されているスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、スピロ［３．４］オクタン−６−イル、スピロ［４．４］ノナン−２−イル、およびスピロ［３．４］ウンデカン−３−イルから選択される、実施形態２０．１に記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態２２では、Ｒ３が、６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルである、実施形態２１に記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態２３では、Ｒ３が、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
または−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルもしくは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）である、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態２４では、Ｒ３が、−（Ｃ０〜３アルキル）−テトラヒドロフラニル、−（Ｃ０〜３アルキル）−オキセタニル、−（Ｃ０〜３アルキル）−ピロリジニル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−テトラヒドロピラニルから選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態２３に記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態２５では、Ｒ３が、
− （１−エチルピロリジン−２−イル）メチル、
− （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
− （３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル、
− （３−メチルオキセタン−３−イル）メチル、
− （４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン）メチル、
− （３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル）メチル、および
− （テトラヒドロフラン−３−イル）メチル
から選択される、実施形態２４に記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態２６では、Ｒ４がＨまたはメチルである、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態２７では、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜６ヘテロシクリルを形成しており、このヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態２８では、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルを形成しており、これらは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態２７に記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態２９では、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
− ３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル、
− ３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、または
− １−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−３−イル
を形成している、実施形態２８に記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態３０では、Ｙが、
− チアゾリル、
− ピラゾリル、
− ピリジル、
− トリアゾリル、
− イミダゾリル、
− オキサジアゾリル、
− ピリミジニル、
− イソオキサゾリル、
− オキサゾリル、および
− チエニル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態３１では、Ｙが、
− チアゾール−５−イル、
− ピラゾール−４−イル、
− ピラゾール−５−イル、
− ピラゾール−１−イル、
− ピリド−４−イル、
− ピリド−３−イル、
− １，２，４−トリアゾール−１−イル、
− １，２，３−トリアゾール−４−イル、
− イミダゾール−１−イル、
− １，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
− １，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
− イソオキサゾール−５−イル、
− ピリミジン−５−イル、
− チエン−３−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態３０に記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態３２では、Ｙが、
− チアゾール−５−イル、
− ピラゾール−４−イル、
− ピラゾール−５−イル、
− ピラゾール−１−イル、
− ピリド−４−イル、
− ピリド−３−イル、
− １，２，４−トリアゾール−１−イル、
− １，２，３−トリアゾール−４−イル、
− イミダゾール−１−イル、
− １，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
− イソオキサゾール−５−イル、
− ピリミジン−５−イル、
− チエン−３−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、およびメトキシから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態３１に記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態３３では、Ｙが、
− ５−モルホリン−４−イルメチル−チエン−３−イル、
− ３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、
− ２−シクロプロピル−チアゾール−５−イル、
− ２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、
− ２−メチルチアゾール−５−イル、
− １，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、
− １，２，４−トリアゾール−１−イル、
− ３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
− １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、
− １Ｈ−ピラゾール−１−イル、
− ３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
− ２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、
− １Ｈ−ピラゾール−４−イル、
− ３−メチルイソオキサゾール−５−イル、
− ２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル、
− １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、
− ３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
− ピリミジン−５−イル、
− ３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、
− ５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
− １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、
− ピリド−３−イル、
− ピリド−４−イル、
− ２−メチル−ピリド−４−イル、
− ３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
− ２−メチルチアゾール−４−イル、
− ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、
− １−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、
− ３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、
− ３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
− ３−メチルイソオキサゾール−５−イル、
− １−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、
− １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、
− １−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、
− ４−メトキシピリジン−３−イル、
− ピラゾール−３−イル、
− ３−メチルイソオキサゾール−５−イル、および
− １−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
から選択される、実施形態３０に記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態３４では、Ｙが、
− チアゾリル、
− ピラゾリル、
− ピリジル、および
− トリアゾリル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態３５では、Ｙが、
− チアゾール−５−イル、
− ピラゾール−４−イル、
− ピラゾール−５−イル、
− ピラゾール−１−イル、
− ピリド−４−イル、
− ピリド−３−イル、
− １，２，４−トリアゾール−１−イル、
− １，２，３−トリアゾール−４−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから独立に選択される１または２つの置換基で置換されている、実施形態３４に記載の化合物または塩が提供される。
本発明の特定の実施形態３６では、式（Ｉ）の化合物

（式中、
Ｅは、ＮおよびＣＲＥから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲＥは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルから独立に選択され、
Ｙは、

からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ３は、

からなる群から選択され、
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、

からなる群から選択されるＣ３〜７ヘテロシクリルを形成している）または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明のさらなる特定の実施形態３７では、式（Ｉｂ）の化合物

（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキル、特にＣ１〜４アルキル、より詳細にはメチルであり、
Ｙは、

からなる群から選択され、
Ｒ３は、

からなる群から選択される）または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明のさらなる特定の実施形態３８では、式（Ｉｂ）の化合物

（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキル、特にＣ１〜４アルキル、より詳細にはメチルであり、
Ｙは、

からなる群から選択され、
Ｒ３は、

からなる群から選択される）または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の別の特定の実施形態３９では、式（Ｉｂ）の化合物

（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキル、特にＣ１〜４アルキル、より詳細にはメチルであり、
Ｙは、

からなる群から選択され、
Ｒ３は、

からなる群から選択される）または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の別の特定の実施形態４０では、式（Ｉｂ）の化合物

（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキル、特にＣ１〜４アルキル、より詳細にはメチルであり、
Ｙは、

からなる群から選択され、
Ｒ３は、

からなる群から選択される）または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の別の特定の実施形態４１では、式（Ｉｂ）の化合物

（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキル、特にＣ１〜４アルキル、より詳細にはメチルであり、
Ｙは、

からなる群から選択され、
Ｒ３は、

からなる群から選択される）または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態４２では、
３−［５−アミノ−６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−４−メチル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル］−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（２−シクロプロピル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；および
３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
から選択される実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態４２．１では、
３−［５−アミノ−６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−４−メチル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル］−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（２−シクロプロピル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−アミノ−６−（５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；および
３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（フラン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（１−（３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−（３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール；
３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−アミン；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−シクロプロピルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（チアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メトキシチアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロポキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−イソブトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
５−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン；
３−（５−アミノ−６−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−クロロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（５−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（６−エトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
３−（５−アミノ−６−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（フラン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（チオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン；
５−（５−（３−フルオロピロリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン；
５−（５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン；
５−（５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン；
５−（５−（３−フルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（２−メチル−５−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−モルホリノプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン；
５−（５−（４−フルオロピペリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（１−（３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール；
１−（３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）−３−メチルアゼチジン−３−オール；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−シアノ−２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチル−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−モルホリノプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−５−（５−（３−アミノピロリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；
５−（５−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（アミノメチル）シクロヘキシル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−（３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（１−（３−（５−アミノ−６−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタノール；
ｃｉｓ−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
から選択される実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態４３では、医療において使用するための、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物もしくは塩または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の実施形態４４では、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム（ｐ１１０−γ）の活性化が媒介する障害または疾患の治療において使用するための、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態４５では、炎症性、閉塞性、またはアレルギー性の状態の治療において使用するための、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態４６では、呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄の治療において使用するための、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態４７では、呼吸器疾患、特に、喘息、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＬＤ、慢性気管支炎、呼吸困難、または肺気腫、特に、喘息の治療において使用するための、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
本発明の実施形態４８では、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム（ｐ１１０−γ）の活性化が媒介する障害または疾患を治療する医薬品の製造における、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の実施形態４９では、呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄を治療する医薬品の製造における、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の実施形態５０では、呼吸器疾患、特に、喘息、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＬＤ、慢性気管支炎、呼吸困難、または肺気腫、特に、喘息を治療する医薬品の製造における、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の実施形態５１では、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム（ｐ１１０−γ）の活性化が媒介する障害または疾患を治療するための、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の実施形態５２では、呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄を治療するための、実施形態１〜４３のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の実施形態５３では、呼吸器疾患、詳細には、喘息、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＬＤ、慢性気管支炎、呼吸困難、または肺気腫、特に、喘息を治療するための、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の実施形態５４では、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム（ｐ１１０−γ）の活性化が媒介する障害または疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
本発明の実施形態５５では、呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄を治療する方法であって、
それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
本発明の実施形態５６では、呼吸器疾患、特に、喘息、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＬＤ、慢性気管支炎、呼吸困難、または肺気腫、特に、喘息を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
本発明の実施形態５７では、治療有効量の実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される１種または複数の担体とを含む医薬組成物が提供される。
本発明の実施形態５８では、治療有効量の実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、第２の活性薬剤とを含む組合せ医薬が提供される。
本発明の実施形態５９では、第２の活性薬剤が、抗炎症、気管支拡張、または抗ヒスタミン原薬から選択される、実施形態５８に記載の組合せ医薬が提供される。
別の実施形態では、本発明による個々の化合物は、以下の実施例の部において列挙するものである。
用語「本発明の化合物」とは、実施形態１〜４２のいずれか１つにおいて規定したとおりの化合物を指す。
実施形態１〜４２で規定したとおりの化合物は、以下の一般合成経路によって合成することができ、一般合成経路の具体例を実施例においてより詳細に述べる。

式中、Ｘ１は、ＢｒやＩなどのハロゲンであり、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＥは、実施形態１で規定したとおりであり、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌなどのハロゲンである。
スキーム１に示すとおりに式Ｉの化合物を形成する、ハロピラジンＩＩとボロン酸またはボロン酸エステルＩＩＩとの間の反応は、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ＤＭＥ／エタノール、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、またはトルエン／エタノールなどの、適切な溶媒または溶媒混合物中で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ−１１８（ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ））、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはそのジクロロメタン付加物などの、適切なパラジウム触媒を使用して実施することができる。反応は通常、炭酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液、または場合によっては酢酸カリウムなどの塩基を要し、従来の加熱またはマイクロ波加熱を使用して、高温で実施することができる。
式ＩＩの化合物は、市販品供給元から取得してもよいし、スキーム２ｂ、３ａ、６、６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、８、もしくは１０に記載のとおりに、または当技術分野で公知である他の方法によって調製してもよい。式ＩＩＩの化合物は、市販品供給元から取得してもよいし、または式ＩＶのハロゲン化アリールを、従来の加熱またはマイクロ波加熱を使用して、高温においてビス（ピナコラト）ジボロンなどのホウ素供給源でホウ素化することにより調製してもよい（方法Ａ）。この反応は通常、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２などのパラジウム触媒を触媒とし、ＤＭＥやジオキサンなどの適切な溶媒中で酢酸カリウムなどの適切な塩基を利用する。スキーム１の変形形態では、このＩＶのホウ素化によってＩＩＩを形成した後、ＩＩＩを単離せずに、「ワンポット」手順で、引き続き化合物ＩＩと結合させて、化合物Ｉを形成する。スキーム１のさらなる変形形態では、「ワンポット」手順は、ＩＩをホウ素化し、その後ＩＶと結合させることにより実施できる。
式ＩＩＩの化合物は、ハロゲン−金属交換に続いて、得られる有機金属をホウ素供給源と反応させることによっても調製できる（方法Ｂ）。通常、この反応は、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、ｎ−ブチルリチウムなどの適切な有機金属種を（たとえば−７８℃に）冷却しながら使用する、式ＩＶの化合物のリチオ化によって実施することができる。次いで、得られる種を、ホウ酸トリイソプロピルなどの適切なホウ素供給源とその場で反応させることができる。
式ＩＶの化合物は、市販品供給元から取得してもよいし、スキーム４ａおよび９に記載のとおりに、または当技術分野で公知である他の方法によって調製してもよい。

式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＥは、実施形態１のとおりに規定され、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌなどのハロゲンである。
Ｙが炭素−炭素結合によってピラジン環に結合している場合では、式Ｉの化合物は、化合物Ｖとボロン酸またはエステルＶＩの反応によって、スキーム２に示すとおりに調製することができる。このような鈴木カップリングに相応しい条件は、当技術分野で公知であり、スキーム１に記載のものが挙げられる。

式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＥは、実施形態１で規定したとおりであり、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌなどのハロゲンである。
Ｙが炭素−炭素結合によってピラジン環に結合している場合、式Ｉの化合物は、化合物ＶとスタンナンＳｎ−ＶＩ（たとえば、場合により置換されている４−（トリブチルスタンニル）チアゾール）との間の反応によって、スキーム２ａに示すとおりに調製することができる。これは、ＴＨＦなどの適切な溶媒中にて、場合によりヨウ化銅（Ｉ）などの適切な添加剤の存在下、高温で、Ｐｄ−１１８などの適切なパラジウム触媒を使用して実施することができる。このようなスティルカップリングの代替条件は、当技術分野で公知である。

式中、Ｙは、実施形態１のとおりに規定され、Ｘ１は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌなどのハロゲンであり、Ｘは、水素またはハロゲンである。
Ｙが炭素−炭素結合によってピラジン環に結合している式ＩＩの化合物は、スキーム２ｂに示すとおり、式ＶＩＩの化合物間のパラジウムを介したクロスカップリング反応によって調製することができる。適切な条件としては、スキーム１に記載の条件または当技術分野で公知である他の条件が挙げられる。Ｘ＝Ｈである場合、ハロゲン化条件によって、これをＸ＝ハロゲンに変換することができる。この反応の種々の条件、たとえば、アセトニトリルなどの適切な溶媒中にて高温でＮＢＳなどのハロゲン化剤を使用することによる臭素化が、当技術分野で公知である。３−ブロモ−５−クロロピラジン−２−アミンなどの化合物ＶＩＩは、市販品として入手可能であり、または公知の方法によって形成することができる。

式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＥは、実施形態１のものから選択され、Ｘ１は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌなどのハロゲンであり、Ｘは、水素またはハロゲンである。
スキーム２ｃに示すとおり、式ＩＩＩのボロン酸またはエステルと式ＶＩＩ’の化合物との間の反応によって、同じ一般法を使用して、式Ｖの化合物を調製することができる。Ｘ＝Ｈである場合、当技術分野で公知である方法によって、これをＸ＝ハロゲンに変換することができる。通常、ハロゲン化は、ＤＣＭなどの適切な溶媒中でＮ−ブロモスクシンイミドなどのハロゲン化剤を用いて実施できるはずである。
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩ’の化合物は、市販品として入手可能であり、または公知の方法に従って調製することができる。

式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＥは、実施形態１で規定したとおりであり、Ｙは、窒素−炭素結合によってピラジン環に結合している場合もあり、Ｘは、ハロゲンである。
Ｙが窒素−炭素結合によってピラジン環に結合している場合もある式Ｉの化合物は、化合物Ｖを、ＮＨ基を含有する適切なヘテロアリールＹ、たとえば、（場合により置換されている）１，２，４−トリアゾール、イミダゾール、またはピラゾールと反応させることにより調製できる。この反応は通常、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などの適切な溶媒中にて、適切な塩基（アミン、アルカリ金属水素化物または炭酸塩、たとえば、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムなど）の存在下、場合によりＣｕＩとＮ，Ｎ−ジメチルグリシンなどの適切な触媒系の存在下、通常は、たとえばマイクロ波加熱を使用して１８０℃までの高温で実施する。使用するヘテロアリールは、市販品として入手可能な場合もあり、または公知の方法によって調製することができる。

式中、Ｙは、実施形態１で規定したとおりであり、Ｙは、窒素−炭素結合によってピリジン環に結合している場合もあり、Ｘ１は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌなどのハロゲンであり、Ｘは、水素またはハロゲンである。
スキーム３ａに示すとおり、式ＩＩの化合物は、５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−アミンなどの式ＶＩＩの化合物と、ＮＨ基を含有する適切なヘテロアリール、たとえば、（場合により置換されている）１，２，４−トリアゾール、イミダゾール、またはピラゾールとの間の反応によって調製することができる。典型的な条件は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中における、炭酸セシウムなどの塩基の存在下での、スキーム３に記載したとおりの触媒系の使用、または、たとえば加熱することによる、化合物ＶＩＩの適切なヘテロアリールとの直接の反応を含む。Ｘ＝Ｈである場合、当技術分野で公知であるハロゲン化条件によって、これをＸ＝ハロゲンに変換することができる。

式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＥは、実施形態１で規定したとおりであり、Ｘは、ハロゲンである。
ある特定の場合では、スキーム３ｂに示すとおり、パラジウムを触媒とするＣ−Ｈ活性化プロトコールを使用して、アミノピラジンハロゲン化物Ｖと、ヘテロ環、たとえば（Ｙがオキサゾール−５−イルまたはオキサゾール−２−イルであるＩを得るための）オキサゾールとから、化合物Ｉを直接調製することができる。ジメチルアセトアミドなどの溶媒中にて、１１０℃などの高温で加熱しながら、酢酸パラジウムを、炭酸カリウムなどの塩基およびピバル酸などの添加剤と共に、ジ（アダマンタ−１−イル）−ｎ−ブチルホスフィンなどの配位子を加えて使用することなどの、適切な条件が当技術分野で公知である。

式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＥは、実施形態１で規定したとおりである。
式Ｉの化合物は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ピリジン、ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中にて、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、塩化スルホニルＶＩＩＩをアミンＩＸと反応させることにより調製できる。

式中、Ｘ１は、ＢｒやＩなどのハロゲンであり、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＥは、実施形態１で規定したとおりである。
スキーム４ａに示すとおり、同じ方法を使用して、塩化スルホニルＶＩＩＩ＊から、式ＩＶの化合物を調製することができる。式ＩＸの化合物は、市販品として入手可能であり、または公知の方法によって調製することができる。

式中、Ｊは、ＢｒやＩなどのハロゲン、または

であり、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＥは、実施形態１のものから選択される適切な基である。
式ＶＩＩＩの化合物（Ｊ＝

は、スキーム５に従い、通常は、クロロホルムなどの適切な溶媒中にて、周囲温度で、または０℃などに冷却しながらクロロスルホン酸を使用する、式Ｘの化合物のクロロスルホン化（方法Ｃ）によって調製することができる。形成した塩化スルホニルＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’は、単離または精製せずに、スキーム４および４ａに記載のとおりに、アミンＩＸとそのまま反応させて、化合物Ｉ／ＩＶを形成することができる。逐次のジアゾ化／クロロスルホン化による、化合物ＶＩＩＩの代替調製を、スキーム５（方法Ｄ）に示す（たとえば、Meerwein, H. et al, Chem. Ber., 90: 841-852を参照されたい）。例となる条件としては、水中にて、酸（たとえば、酢酸と濃ＨＣｌの混合物）の存在下、冷却しながら（通常は０℃）、化合物ＮＨ２−Ｘを亜硝酸ナトリウムと反応させ、次いで、得られる混合物を、二酸化硫黄ガスを氷酢酸にバブルしてから水中ＣｕＣｌ２を加えることにより調製された混合物の緑色の上清からなる、撹拌状態の溶液に加えるものが挙げられる。式ＶＩＩＩ’の化合物は、市販品として入手可能であり、または同じ方法に従って調製することができる。式ＸまたはＮＨ２−Ｘの化合物は、市販品供給元から入手するか、または公知の方法によって作製することができる。

式中、Ｒは、実施形態１でＹを規定する際に列挙した置換基から選択される適切な基であり、Ｘ１は、ブロモ、クロロ、ヨードなどのハロゲンであり、Ｘは、ハロゲンまたは水素である。
Ｙは３−置換−イソオキサゾール−５−イルである式ＩＩの化合物は、式ＸＩの化合物を式ＸＩＩのアルキンと反応させることによる、スキーム６に示す経路に従って調製することができる。この変換のための典型的な条件は、周囲温度の窒素雰囲気中にて、ｔ−ＢｕＯＨと水などの適切な溶媒混合物中で、硫酸銅（ＩＩ）、アスコルビン酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウムを使用するものである。式ＸＩの化合物は、市販品として入手可能であり、または公知の方法によって調製することができ、またはその場で調製される。たとえば、式ＸＩの化合物は、アルデヒドオキシムをハロゲン化して調製することができる。適切な溶媒混合物（たとえば、ｔ−ブタノール 水）中の、アルデヒド、ヒドロキシルアミン塩酸塩、および塩基（たとえば、水酸化ナトリウム）からなる混合物に、クロラミン−Ｔ、銅粉、および硫酸銅（ＩＩ）を加えた後、アルキンＸＩＩを加え、加熱することにより、化合物ＩＩを形成することができる。Ｘ＝Ｈである場合、当技術分野で公知であるハロゲン化条件によって、これをＸ＝ハロゲンに変換することができる。
式ＸＩＩの化合物は、市販品として入手可能であり、または、たとえばＴＭＳ−アセチレンを用いた園頭カップリングに続いて脱保護を使用する、公知の方法によって調製することができる。

式中、ＲおよびＸは、スキーム６で規定したとおりであり、Ｘ１は、ブロモまたはヨードであり、Ａｌｋは、メチルやエチルなどのアルキル基である。
スキーム６ａに示すとおり、Ｙが３−置換−イソオキサゾール−５−イルである式ＩＩの化合物は、アセチレン性オキシムの環化異性化反応によって形成することもできる。
公知の方法によってケトンＸＩＩＩからオキシムを形成した後、化合物ＩＩを形成するステップ４における環化は通常、酸（ＡｃＯＨ中のＨＣｌ水溶液など）を触媒とし、またはSynlett, 2010, No. 5, pp 0777-0781に記載のとおりの金触媒作用によって触媒される。ケトンＸＩＩＩから、たとえば、ＴＨＦ／水などの適切な溶媒混合物中にてヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸、炭酸水素ナトリウム、および硫化水素ナトリウムで処理することにより、式ＩＩ＊の化合物（Ｙが３−置換−イソチアゾール−５−イルである式ＩＩの化合物）を形成することもできる。ケトンＸＩＩＩは、スキーム６ａに示すとおり、３−ブロモ−５−クロロピラジン−２−アミンなどのジハロアミノピラジンから、公知の方法を使用して、たとえば、プロパルギルアルコールＸＩＶとの園頭カップリングに続き、二酸化マンガンなどの酸化剤を使用して酸化させることにより、形成することができる。
Ｙが３−置換−イソオキサゾール−５−イルである化合物ＩＩのさらなる代替調製は、スキーム６ａに示しており、エステルＡｌｋ−ＸＶＩのオキシムのジアニオン［通常は、ＴＨＦなどの無水溶媒中にて冷却しながらオキシム（アセトンオキシムなど）を２当量のｎ−ブチルリチウムで処理することにより形成される］との反応に続いて、（たとえば硫酸を使用する）脱水環化を利用して、化合物ＩＩを得るものである。Ｘ＝Ｈである場合、当技術分野で公知であるハロゲン化条件によって、これをＸ＝ハロゲンに変換することができる。
式ＸＩＶの化合物は、市販品として入手可能であり、または公知の方法によって調製することができる。

式中、ＲおよびＸは、スキーム６で規定したとおりである。
スキーム６ｂに示すとおり、Ｙが３−置換−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルである式ＩＩの化合物は、アミドキシムＸＶと酸ＸＶＩの縮合および脱水によって調製することができる。Ｘ＝Ｈである場合、当技術分野で公知であるハロゲン化条件によって、これをＸ＝ハロゲンに変換することができる。縮合および脱水に適する試薬は、当技術分野で公知であり、ＤＣＭ、ＴＨＦ、またはトルエンなどの適切な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下でＧｈｏｓｅｚ試薬、Ｔ３Ｐ（登録商標）、ＤＣＣおよびＨＯＢｔ、またはＨＡＴＵが挙げられる。

式中、ＲおよびＸは、スキーム６で規定したとおりである。
スキーム６ｃに示す同類の反応では、当技術分野で公知である条件を使用する、化合物ＸＶＩとＸＶＩＩの縮合および脱水によって、式ＩＩ＊＊の化合物（Ｙ＝５−置換−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである式ＩＩの化合物）が調製される。これは、たとえば、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下でＨＡＴＵやＴ３Ｐなどのアミドカップリング試薬を使用し、次いで、たとえば、ＤＣＭなどの適切な溶媒中にてトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で塩化トシルを使用して脱水環化を行う１または２ステップの工程によって実施することができる。ＰＯＣｌ３などの他の脱水剤が当技術分野で公知である。同様に、アミド形成／縮合に続いて、得られるＮ−アシルヒドラジドをローソン試薬で処理して、式ＩＩ＊＊＊の化合物（Ｙ＝５−置換−１，３，４−チアジアゾール−２−イルである式ＩＩの化合物）を調製することもできる。Ｘ＝Ｈである場合、当技術分野で公知であるハロゲン化条件によって、化合物ＩＩ＊＊およびＩＩ＊＊＊を、Ｘ＝ハロゲンに変換することができる。式ＸＶ、ＸＶＩ、Ａｌｋ−ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物は、市販品として入手可能であり、または公知の方法によって調製することができる。

式中、ＲおよびＸは、スキーム６で規定したとおりであり、Ｒａは、水素、または実施形態１でＹを規定する際に列挙した置換基から選択される適切な基である。
スキーム６ｄに示すとおり、（Ｙが、場合により５位および１または２位で置換されている１，２，３−トリアゾール−４−イルである）式ＩＩの化合物は、アルキンＸＩＩ’をトリメチルシリルアジドと反応させた後、１または２位の置換が必要なら場合によりアルキル化することにより調製される。この変換の最初のステップの典型的な条件は、ｔ−ＢｕＯＨと水などの適切な溶媒混合物中にて、９０℃などの高温で、硫酸銅（ＩＩ）、アスコルビン酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウムを使用するものである。得られるトリアゾール（Ｒ＝Ｈである）を、アセトニトリルやＴＨＦなどの適切な溶媒中にて、適切な塩基／添加剤（ＴＢＡＦ、または炭酸セシウムなどの金属炭酸塩など）の存在下で、アルキル化剤（ヨードメタン、ヨードエタン、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート、または他のハロゲン化アルキルもしくはスルホネートなど）を使用してアルキル化して、式ＩＩの化合物を、Ｎ１およびＮ２アルキル化生成物の混合物として得ることができ、混合物は、公知の方法によって分離することができる。Ｘ＝Ｈである場合、当技術分野で公知であるハロゲン化条件によって、これらをＸ＝ハロゲンに変換することができる。化合物ＸＩＩ’は、市販品供給元から入手してもよいし、または当技術分野で公知である方法、たとえば、園頭カップリングによって調製してもよい。

式中、Ｘは、ハロゲンまたは水素である。
（Ｙ＝オキサゾール−２−イルである）式ＩＩの化合物は、酸ＸＶＩから、公知の条件を使用してプロパルギルアミドを形成した後、たとえばＤＣＭなどの溶媒中で塩化金（ＩＩＩ）を使用して環化することにより調製できる。Ｘ＝Ｈである場合では、当技術分野で公知であるハロゲン化条件によって、これをＸ＝ハロゲンに変換することができる。

式中、Ｒは、実施形態１の該当する置換基のリストから選択される適切な基である。
式ＩＸ’の化合物は、アルコールＸＶＩＩＩ（市販品として入手または公知の方法によって調製）から、（たとえば、ＴＨＦなどの溶媒中でＰＳ−トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを使用する）当技術分野で公知である光延式の条件下、Ｎ−ヒドロキシフタルアミドで処理した後、公知の条件を使用して、通常はヒドラジンで処理することにより、フタルアミド基を脱保護して調製することができる。

式中、Ｘは、水素またはハロゲンであり、Ｒ、Ｒａは、実施形態１で規定したとおりであり、Ｘ１は、ハロゲンである。
式ＩＩａの化合物（Ｙ＝２または２，５−置換−チアゾール−４−イルである式ＩＩの化合物）は、スキーム８に従って、α−ハロケトンＸＸＩから、エタノールなどの適切な溶媒中にて５０〜７０℃などの高温でチオアミドと反応させることにより調製できる。同様に、式ＩＩｂの化合物（Ｙ＝５または４，５−置換−チアゾール−２−イルである式ＩＩの化合物）は、チオアミドＸＸＩＩとα−ハロケトン（公知の方法によって調製または市販品として入手）から調製することができる。化合物ＸＸＩは、酢酸中における高温での三臭化ピリジニウム（場合によりポリマー担持）およびＨＢｒ処理などの、当技術分野で公知である条件によってケトンＸＸをハロゲン化することにより調製できる。ケトンＸＸは、酸ＸＩＸ（市販品として入手または公知の方法によって調製）からワインレブアミドを形成した後、グリニャール試薬を付加させることにより、市販品として入手可能な出発材料から調製できる。チオアミドＸＸＩＩは、適切な第一級アミド（市販品として入手または公知の方法によって調製）をローソン試薬で処理するなどの、当技術分野で公知である方法によって調製できる。Ｘ＝Ｈである場合、ＩＩａまたはＩＩｂは、当技術分野で公知であるハロゲン化条件によって、Ｘ＝ハロゲンである対応する化合物に変換することができる。

式中、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、実施形態１で規定したとおりである。
ある特定の式ＩＶの化合物は、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中にて、塩基（たとえば、炭酸ナトリウム水溶液）、適切な触媒［たとえば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド］の存在下、高温で、化合物ＸＸＩＶを適切なボロン酸（メチルボロン酸など）とのクロスカップリング反応にかけることにより調製できる。（Ｅ＝Ｎである）化合物ＸＸＩＶは、化合物ＸＸＩＩＩから、スルホンアミド形成（条件については、スキーム４を参照のこと）に続くヨウ素化によって、２ステップで調製することができ、ヨウ素化は通常、アセトニトリルなどの適切な溶媒中にて、ヨウ化トリメチルシリル（または塩化トリメチルシリルにヨウ化ナトリウムを加えたもの）などのヨウ化物供給源で処理することにより実施できる。化合物式ＸＸＩＩＩは、市販品として入手可能であり、または公知の方法によって作製することができる。

式中、Ｘ＝水素またはハロゲンであり、Ｒは、ｗｈａｔである。
（Ｙが５−置換−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである）式ＩＩの化合物は、公知の条件を使用してアミドキシムＸＸＶを酸塩化物と反応させた後、脱水環化によって調製することができる。この種の環化の条件は、当技術分野で公知であり、酢酸中にて高温でヘキサクロロエタンを使用するものが挙げられる。化合物ＸＸＶは、公知の方法によって、たとえば、メタノールなどの適切な溶媒中にて、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下で、市販品として入手可能な３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボニトリルをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより形成できる。

式中、Ｙは、実施形態１で規定した基から選択される適切な基であり、Ｘ１は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌなどのハロゲンであり、Ｘは、Ｈまたはハロゲンである。
式ＩＩの化合物は、カルボン酸ＸＸＶＩ（市販品供給元から入手または公知の方法によって調製）の化合物ＶＩＩとの脱炭酸クロスカップリングによって調製することができる。カップリング用の試薬は、当技術分野で公知であり、高温のＮＭＰなどの適切な溶媒中のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの適切なパラジウム触媒および塩基（炭酸銀などの銀の塩が優先的）が挙げられる。Ｘ＝Ｈである場合、公知の条件を使用するハロゲン化によって、これをＸ＝ハロゲンに変換することができる。
本発明はさらに、そのいずれかの段階で取得可能な中間体生成物を出発材料として使用し、残りのステップを実施する、または反応条件下において出発材料をその場で形成させる、または反応成分をその塩もしくは光学的に純粋な材料の形で使用する、本方法のいずれかの変形形態を含む。
本発明の化合物および中間体は、当業者に一般に知られている方法に従って、相互に変換することもできる。
この文面の範囲内では、文脈から別段指摘されない限り、本発明の化合物の所望されるある特定の最終生成物の構成要素でない、容易に除去可能な基だけを「保護基」と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびその切断反応については、たとえば、J. F. W. McOmie, ”Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、”The Peptides”; Volume 3 (editors:E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、”Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, ”Aminosauren, Peptide, Proteine”(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, ”Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates:Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの標準参考文献に記載されている。保護基の特徴は、たとえば、加溶媒分解、還元、光分解によって、または別法として（たとえば酵素的切断による）生理学的条件下で、容易に（すなわち、所望の第２の反応が存在しなくても）除去できることである。
塩を形成する基を少なくとも１つ有する本発明の化合物の塩は、当業者に知られている要領で調製することができる。たとえば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、たとえば、化合物を、金属化合物、たとえば、適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、たとえば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、たとえば、ナトリウムもしくはカリウムの水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩などの、対応する水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩で、対応するカルシウム化合物で、またはアンモニアもしくは適切な有機アミンで処理することにより形成することができ、化学量論量またはわずかにだけ過剰の塩形成剤を使用することが好ましい。本発明の化合物の酸付加塩は、たとえば、化合物を酸または適切な陰イオン交換試薬で処理することにより、従来通りに取得される。酸付加塩などの塩を、たとえば弱塩基を用い、またはイオン交換体で処理して等電点に中和することにより、酸性と塩基性の塩形成基、たとえば、遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含有する、本発明の化合物の分子内塩（internal salt）を形成することもできる。
塩は、当業者に知られている方法に従って、遊離化合物に変換することができる。金属塩およびアンモニウム塩は、たとえば適切な酸での処理によって、酸付加塩は、たとえば適切な塩基性剤での処理によって変換することができる。
本発明に従って取得されうる異性体の混合物は、当業者に知られている要領で、個々の異性体に分離することができ、ジアステレオ異性体は、たとえば、多相性溶媒混合物への分配、再結晶、および／または、たとえばシリカゲルでのクロマトグラフィー分離によって、またはたとえば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーによって分離することができ、ラセミ体は、たとえば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩を生成し、そのようにして取得可能なジアステレオ異性体の混合物を、たとえば、分別結晶によって、または光学活性のあるカラム材料でのクロマトグラフィーによって分離することにより分離できる。
中間体および最終生成物は、たとえばクロマトグラフィー法、分配法、（再）結晶化などを使用する標準の方法に従って、後処理および／または精製することができる。
以下の事項は、一般に、上文および下文において言及するすべての方法に当てはまる。
上で言及した方法ステップはすべて、たとえば、使用する試薬に対して不活性であり、そうした試薬を溶解する溶媒または希釈剤を含めた溶媒または希釈剤の非存在下または慣例的にその存在下、触媒、縮合剤、または中和剤、たとえば、たとえばＨ＋形態の陽イオン交換体などのイオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応物の性質に応じて、低温、常温、または高温で、たとえば、たとえばおよそ−８０℃〜およそ１５０℃を含めた約−１００℃〜約１９０℃の温度範囲で、たとえば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃、または還流温度で、大気圧下または密閉容器中で、適宜、圧力下で、かつ／または不活性雰囲気中、たとえば、アルゴンまたは窒素雰囲気中で、詳細に言及したものを含めて、当業者に知られている反応条件下で実施することができる。
形成した異性体の混合物は、反応のすべての段階で、たとえば、「追加方法ステップ」で記載する方法と似たようにして、個々の異性体、たとえば、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体に、または所望のいずれかの異性体混合物、たとえば、ジアステレオ異性体のラセミ体もしくは混合物に分離することができる。
特定のいずれかの反応に適する溶媒の選択肢になる溶媒としては、方法の記述において別段指摘しない限り、詳細に言及された溶媒、または、たとえば、水、低級アルキル−低級アルカン酸エステルなどのエステル、たとえば酢酸エチル；エーテル、たとえば、ジエチルエーテルなどの脂肪族エーテルもしくはテトラヒドロフランやジオキサンなどの環状エーテル；ベンゼンやトルエンなどの液体芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、１−もしくは２−プロパノールなどのアルコール；アセトニトリルなどのニトリル；塩化メチレンやクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドなどの酸アミド；ヘテロ環式窒素塩基などの塩基、たとえばピリジンやＮ−メチルピロリジン−２−オン；低級アルカン酸無水物などのカルボン酸無水物、たとえば無水酢酸；環状、直鎖状、もしくは分枝状炭化水素、たとえば、シクロヘキサン、ヘキサン、イソペンタン、メチルシクロヘキサン（methycyclohexane）、またはこれら溶媒の混合物、たとえば水溶液が挙げられる。このような溶媒混合物は、たとえばクロマトグラフィーまたは分配による後処理においても使用することができる。
その塩を含めた本発明の化合物は、水和物の形態で得られる場合もあり、またはその結晶が、たとえば、結晶化に使用された溶媒を含む場合もある。異なる結晶質形態が存在する場合もある。
本発明はまた、方法のいずれかの段階で中間体として取得可能な化合物を出発材料として使用し、残りの方法ステップを実施する形態、または出発材料を反応条件下で形成し、もしくは誘導体の形態、たとえば保護された形態もしくは塩の形態で使用する形態、または本発明に記載の方法によって取得可能な化合物を方法条件下で生成し、その場でさらに処理する形態の方法に関する。
本発明の化合物の合成に利用するすべての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販品として入手可能であるか、または当業者に知られている有機合成法によって生成することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。
用語「光学異性体」または「立体異性体」とは、所与の本発明の化合物について存在しうる種々の立体異性体立体配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基が、炭素原子のキラル中心で結合する場合があることは理解される。用語「キラル」とは、その鏡像パートナーと重ね合わすことのできない性質を有する分子を指し、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーと重ね合わすことのできる分子を指す。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、またはラセミ体を含む。「鏡像異性体」とは、重ね合わすことのできない鏡像同士である１対の立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適宜ラセミ混合物を示すのに使用される。「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、鏡像同士でない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴールド−プレローグＲ−Ｓ系に従って指定される。化合物が純粋な鏡像異性体であるとき、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって指定することができる。絶対立体配置が不明である、分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）で示すことができる。本明細書に記載のある特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または軸を含有し、したがって、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および絶対立体化学について（Ｒ）−または（Ｓ）−と定めることのできる他の立体異性体型を生じさせる場合がある。
出発材料および手順の選択次第で、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能性のある異性体の１つの形態で、またはその混合物として、たとえば、純粋な光学異性体として、またはラセミ体やジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在する場合がある。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、および光学的に純粋な形態を含めた、可能性のあるこのようなすべての立体異性体を含むということになる。光学活性のある（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製するか、または従来技術を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ立体配置になることがある。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス立体配置を有する場合がある。すべての互変異性体型も含めるものとする。
得られるいずれかの異性体混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づき、たとえば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、純粋または実質的に純粋な幾何もしくは光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に分離することができる。
最終生成物または中間体の、得られるいずれかのラセミ体は、公知の方法によって、たとえば、光学活性のある酸または塩基を用いて得られたそのジアステレオ異性体塩を分離し、光学活性のある酸性または塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割することができる。詳細には、塩基性部分をそのように用いて、たとえば、光学活性のある酸、たとえば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンファー−１０−スルホン酸に対して形成された塩の分別結晶によって、本発明の化合物をその光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、たとえば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。
さらに、その塩を含めた本発明の化合物は、その水和物の形態で得られる場合もあり、またはその結晶化に使用された他の溶媒を含む場合もある。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒（水を含める）と、本質的または意図的に溶媒和物を形成する場合があり、したがって、本発明は、溶媒和した形態と溶媒和していない形態の両方を包含するものとする。用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含める）の１つまたは複数の溶媒分子との分子錯体を指す。このような溶媒分子は、受容者に無害であることがわかっている、医薬品業界で一般に使用される溶媒分子、たとえば、水、エタノールなどである。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である錯体を指す。
その塩、水和物、および溶媒和物を含めた本発明の化合物は、本質的または意図的に多形体を形成する場合もある。
本明細書で使用するとき、用語「塩（複数可）」とは、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」とは、通常は生物学的にまたは他の点でも望ましい、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはこれらに似た基が存在するために、酸および／または塩基の塩を形成しうる。
薬学的に許容される酸付加塩、たとえば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩を、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。
塩を誘導することのできる無機酸としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を誘導することのできる有機酸としては、たとえば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基を用いて形成することができる。
塩を誘導することのできる無機塩基としては、たとえば、アンモニウム塩、および周期表のＩ列〜ＸＩＩ列の金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され、特に適切な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩が挙げられる。
塩を誘導することのできる有機塩基としては、たとえば、第一級、第二級、および第三級アミン、自然発生する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある特定の有機アミンとして、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンが挙げられる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性の部分から合成することができる。一般に、このような塩は、遊離酸形態のこうした化合物を、化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫ水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など）と反応させる、または遊離塩基形態のこうした化合物を、化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製できる。このような反応は通常、水もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中で実施される。一般に、実用可能な場合では、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの非水性媒質の使用が望ましい。その他の適切な塩の一覧は、たとえば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)において見ることができる。
本明細書で示す式は、本発明の化合物の非標識の形態に加えて、同位体標識された形態をも表すものとする。同位体標識された化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除き、本明細書で示す式によって描かれる構造を有する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン（phosphorous）、フッ素、および塩素の同位体、たとえば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、同位体標識された種々の本発明の化合物を含み、たとえば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているもの、または２Ｈや１３Ｃなどの非放射性同位体が組み込まれているものが存在する。このような同位体標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応動力学研究（たとえば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めた、検出もしくは画像技術、たとえば、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）や単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射性治療において有用である。特に、１８Ｆで標識された本発明の化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用しながら、添付の実施例および調製例に記載のものと類似した方法によって調製することができる。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換によって、代謝安定性がより高いために得られるある特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長、投与必要量の低減、または治療指数の向上がもたらされる場合もある。この文脈における重水素は、本発明の化合物の置換基とみなされることは理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定めることができる。本明細書で使用する用語「同位体濃縮係数」とは、指定された同位体の同位体存在度と自然存在度の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素であると表示する場合、このような化合物は、示された各重水素原子についての同位体濃縮係数が、少なくとも３５００（示された各重水素原子で５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）である。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されているもの、たとえば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである溶媒和物を含む。
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして働きうる基を含有する本発明の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成しうる場合がある。こうした共結晶は、本発明の化合物から、公知の共結晶形成手順によって調製することができる。このような手順は、本発明の化合物を、結晶化条件下、共結晶形成剤と、一緒に粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または溶液中で接触させ、その結果形成した共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載のものが挙げられる。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を含む共結晶を提供する。
本発明の化合物は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの強力な阻害薬である。これは、表４、アッセイＥにおいて示される。その上、重要なことに、本発明の化合物は、他のクラス１ ＰＩ３−キナーゼアイソフォームであるα、β、およびδ（表４、アッセイＡ、Ｂ、およびＦに示す）、同類の脂質キナーゼであるＶｐｓ３４およびＰＩ ４−キナーゼβ（表４、アッセイＣおよびＤに示す）、またＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ、たとえば、ｍＴＯＲ（表４、アッセイＧ）に優先して、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームに選択的である。ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームに対する選択性は、患者を治療する際、起こりうる望ましくない副作用を回避するために好ましい。特に、ＰＩ３−キナーゼαアイソフォームは、身体において広く発現され、インスリン受容体シグナル伝達において重要であることが示されているので、ＰＩ３−キナーゼαアイソフォームに優先したＰＩ３−キナーゼγアイソフォームに対する選択性は、好ましい。
本発明の化合物のターゲット酵素、すなわち、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームは、細胞内ターゲットである。したがって、その活性を細胞内の環境で保持する本発明の化合物が好ましい。そこで、本発明の化合物を、細胞アッセイにおいて試験している（表５、アッセイＨ１、Ｈ２、Ｉ１、Ｉ２、Ｊ１、Ｊ２、Ｋ１、およびＫ２を参照されたい）。アッセイＫ１およびＫ２では、Ｕ９３７ヒト細胞系においてＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム依存的な過程で生成される、リン酸化されたＡＫＴ（タンパク質キナーゼＢ）の産生を阻害する能力について、化合物を試験した。細胞アッセイにおける特定の化合物の活性は、ターゲットにおけるその化合物の効力（表４を参照されたい）、化合物の溶解性、ＬｏｇＰ、浸透性など、異なる様々な要素に左右される。したがって、本発明の化合物の良好な細胞活性は、構造的特色が組み合わさって、分子特性の全体としてのバランスが良好に保たれる結果として生じる。一般に、好ましい本発明の化合物は、ターゲットにおける効力が高く（表４を参照されたい）、細胞アッセイにおいて良好な活性を示す（表５）。
ｉｎ ｖｉｖｏ系において（白血球に存在する）ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームターゲットを効果的に阻害するために、薬品化合物は、好ましくは、全血中で十分な活性を示す必要がある。したがって、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム依存的な事象である、走化性因子インターロイキン８（ＩＬ−８）に呼応した好中球形状変化を阻害する能力について、本発明の化合物をヒト全血において試験している（表５、アッセイＬ）。全血中での活性は、特定の化合物の血漿タンパク質結合や血漿安定性などの付加的要素に左右される。したがって、好ましい本発明の化合物は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームターゲットにおける効力（表４）および十分な細胞効力（表５）のほか、アッセイＬにおいて試験される、ヒト全血中での十分な活性をも備える。本発明の化合物は、このヒト全血アッセイにおけるＩＣ５０値が１μＭ未満であることがより好ましい。
ターゲットに対する効力（表４、アッセイＥ））、選択性（表４、アッセイＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、およびＧ）、細胞アッセイにおける活性（表５、アッセイＨ１、Ｈ２、Ｉ１、Ｉ２、Ｊ１、Ｊ２、Ｋ１、およびＫ２）、およびヒト全血アッセイ（表５、アッセイＬ）に加えて、経口投与後に、ターゲットの阻害に十分なｉｎ ｖｉｖｏ薬物濃度を維持することも必要となる。このような薬動学的性質は、ＬｏｇＰ、浸透性、水溶解性、酸化的代謝に対する安定性などの、様々な要素に左右される。酸化的代謝に対する安定性について、本発明の化合物を、ミクロソーム安定性アッセイを使用して試験している（表５、アッセイＭ）。好ましい本発明の化合物は、この肝臓ミクロソームアッセイにおいて十分な安定性を示す。さらに、好ましい本発明の化合物は、十分な水溶解性も示す。
したがって、本発明の化合物は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する状態、特に炎症性またはアレルギー性の状態の治療において有用となりうる。
本発明の化合物は、炎症性または閉塞性気道疾患の治療において有用であり、たとえば、組織損傷、気道炎症、気管支過敏症、再構築、または疾患進行の緩和をもたらす。本発明が適用可能である炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業喘息、および細菌感染後に誘発される喘息を含めて、どんな種類または起源の喘息も含まれる。喘息の治療はまた、たとえば、主要な医学的関心事であり、現在では初発または初期相喘息患者として確認されることの多い確立された患者部類である、喘鳴症状を示し、「喘鳴乳幼児」と診断されているまたは診断可能である４才または５才未満の対象の、包括的な治療であると理解される（便宜上、この特定の喘息状態を「喘鳴乳幼児症候群」と呼ぶ）。
喘息の治療における予防的有効性は、症候性発作、たとえば急性喘息発作もしくは気管支収縮発作の頻度もしくは重症度の低減、肺機能の向上、または気道過敏性の改善によって明らかになる。この予防的有効性は、他の対症療法、すなわち、症候性発作のための、またはそれを発症時に抑えるもしくは止めることを目的とした療法、たとえば、抗炎症薬（たとえばコルチコステロイド）または気管支拡張薬の必要が減ることにより、さらに明らかとなりうる。喘息における予防的利益は、特に、「朝の症状悪化」に陥りがちな対象において明白となりうる。「朝の症状悪化」とは、かなりのパーセンテージの喘息患者によくあり、たとえば、午前４時〜６時頃の間、すなわち、通常は以前に投与された対症喘息療法から実質的に離れた時期の喘息発作を特徴とする、広く認められている喘息症候群である。
本発明が適用可能である他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態には、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難を含めた慢性閉塞性肺性、気道、または肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、またはＣＯＬＤ）、肺気腫、ならびに他の薬物療法、特に他の吸入薬物療法の結果として起こる気道過敏性の増悪が含まれる。本発明はまた、たとえば、急性、アラキジン性、カタル性、クループ性、慢性、または衰弱性気管支炎を含めて、どんな種類または起源の気管支炎の治療にも適用可能である。本発明が適用可能である別の炎症性または閉塞性気道疾患としては、たとえば、アルミニウム症、炭粉症、石綿肺、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症、および綿肺症を含めて、どんな種類または起源であろうと、塵肺症（慢性であろうと急性であろうと気道閉塞を伴うことが多く、粉塵を繰り返し吸い込むことで誘発される、一般には職業上の炎症性の肺疾患）が挙げられる。
特に好酸球活性化の阻害に関して、その抗炎症活性を考えると、本発明の化合物は、好酸球関連障害、たとえば、気道および／または肺に影響を及ぼす過好酸球増加症を含めた、好酸球増加症、特に、気道好酸球関連障害（たとえば、肺組織の病的な好酸球浸潤を伴う）、ならびに、たとえば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫（特に後生動物）外寄生（局所的好酸球増加症を含める）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群を含める）、好酸球性肉芽腫の結果として起こるまたはこれらに付随する気道好酸球関連障害、および薬物反応によって誘発される、気道に影響を及ぼす好酸球関連障害の治療においても有用である。
本発明の化合物は、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、たとえば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性脈管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天疱瘡（pemphisus）、後天性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症性またはアレルギー性状態の治療においても有用である。
本発明の化合物は、他の疾患または状態、特に、炎症性の成分をもつ疾患または状態の治療、たとえば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春期結膜炎などの眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含めた、鼻を冒す疾患、ならびに、自己免疫性血液疾患（たとえば、溶血性貧血、再生不良性貧血、真性赤血球性貧血、および特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症（sclerodoma）、ウェゲナー肉芽腫症（Wegener granulamatosis）、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス−ジョンソン症候群（Steven-Johnson syndrome）、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（たとえば、潰瘍性大腸炎やクローン病）、内分泌性眼症（endocrine opthalmopathy）、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、リーシュマニア症、原発性胆汁性肝硬変（primary billiary cirrhosis）、（前部および後部）ブドウ膜炎、乾性角結膜炎および春期角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、および（たとえば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼ（minal change nephropathy）を始めとするネフローゼ症候群を伴うまたは伴わない）糸球体腎炎を含めた、自己免疫反応の関与が示唆され、または自己免疫性の成分もしくは病因を有する炎症性疾患の治療にも使用することができる。
本発明の化合物で治療することのできる他の疾患または状態としては、血栓症、高血圧、心臓虚血、および膵炎（Nature review Nov 2006 Vol 5）、溶血性貧血、再生不良性貧血、および真性赤血球性貧血（国際公開第２００６／０４０３１８号パンフレット）を含めた貧血、敗血症性ショック、関節リウマチ、骨関節炎、がんなどの増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、卒中、肥満、再狭窄、糖尿病、たとえば、Ｉ型真性糖尿病（若年性糖尿病）およびＩＩ型真性糖尿病、下痢性疾患、虚血／再潅流傷害、糖尿病性網膜症や高比重酸素誘発網膜症などの網膜症、ならびに緑内障などの眼内圧の上昇または眼房水の分泌を特徴とする状態の治療が挙げられる。
本発明の薬剤は、（急性および慢性）うっ血性心不全などの心不全、心臓収縮性の障害、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、および他の種類の有害な心臓機能不全および再構築を含めた左心室機能不全の治療または予防において有用となりうる。
本発明の化合物は、内臓障害、炎症性腸疾患、炎症性腸障害、膀胱炎、たとえば、間質性膀胱炎、ならびに膀胱排尿筋反射亢進および膀胱過敏症を含めた尿失禁の治療においても有用となりうる。
炎症性の状態、たとえば、炎症性気道疾患の抑制における本発明の薬剤の有効性は、気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、たとえばマウスまたはラットモデルにおいて、たとえば、Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57、Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939、Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931、およびCernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8に記載のとおりに、実証することができる。
本発明の化合物は、たとえば、アレルギー性喘息、または関節リウマチや多発性硬化症などの免疫介在性炎症性疾患において、ＰＩ３−キナーゼδ阻害薬と組み合わせて使用する併用治療薬としても有用である。このような効果は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの選択的阻害薬をＰＩ３−キナーゼδアイソフォームの選択的阻害薬と共投与することで、実現される可能性があるといえる。
本発明の化合物は、特に、上で言及したものなどの閉塞性または炎症性気道疾患の治療において、抗炎症、気管支拡張、または抗ヒスタミン原薬などの他の原薬と組み合わせて使用するための、たとえば、こうした薬物の治療活性の増強剤として、またはこうした薬物の投与必要量もしくは潜在的な副作用を減らす手段としての併用療法薬としても有用である。本発明の薬剤は、固定された医薬組成物の中で他の原薬と混合されてもよいし、または他の原薬の前、それと同時、または後に、別途投与されてもよい。したがって、本発明は、前述のとおりの本発明の薬物の、抗炎症、気管支拡張、または抗ヒスタミン原薬との併用であって、前記本発明の薬剤と前記原薬が同じまたは異なる医薬組成物中にある、併用を含む。
ＰＩ３−キナーゼ阻害薬の抗炎症薬との有用な組合せは、ケモカイン受容体、たとえば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９、およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５の拮抗薬、特にＣＣＲ−５拮抗薬、たとえば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈの拮抗薬であるＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００、およびＳＣＨ−Ｄ；武田の拮抗薬、たとえば、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチル−フェニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）；ならびにＵＳＰ６，１６６，０３７（特に請求項１８および１９）、国際公開第００／６６５５８号パンフレット（特に請求項８）、国際公開第００／６６５５９号パンフレット（特に請求項９）、国際公開第０４／０１８４２５号パンフレット、および国際公開第０４／０２６８７３号パンフレットに記載のＣＣＲ−５拮抗薬との組合せである。
適切な抗炎症薬としては、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド、たとえば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（beclamethasone dipropionate）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、または国際公開第０２／８８１６７号パンフレット、国際公開第０２／１２２６６号パンフレット、国際公開第０２／１００８７９号パンフレット、国際公開第０２／００６７９号パンフレット（特に、実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９、および１０１のもの）、国際公開第０３／３５６６８号パンフレット、国際公開第０３／４８１８１号パンフレット、国際公開第０３／６２２５９号パンフレット、国際公開第０３／６４４４５号パンフレット、国際公開第０３／７２５９２号パンフレット、国際公開第０４／３９８２７号パンフレット、および国際公開第０４／６６９２０号パンフレットに記載のステロイド；非ステロイド性糖質コルチコイド受容体作動薬、たとえば、ＤＥ１０２６１８７４、国際公開第００／００５３１号パンフレット、国際公開第０２／１０１４３号パンフレット、国際公開第０３／８２２８０号パンフレット、国際公開第０３／８２７８７号パンフレット、国際公開第０３／８６２９４号パンフレット、国際公開第０３／１０４１９５号パンフレット、国際公開第０３／１０１９３２号パンフレット、国際公開第０４／０５２２９号パンフレット、国際公開第０４／１８４２９号パンフレット、国際公開第０４／１９９３５号パンフレット、および国際公開第０４／２６２４８号パンフレットに記載のもの；ＬＴＤ４拮抗薬、たとえば、モンテルカストやザフィルルカスト；ＰＤＥ４阻害薬、たとえば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（商標）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）、ならびに国際公開第９２／１９５９４号パンフレット、国際公開第９３／１９７４９号パンフレット、国際公開第９３／１９７５０号パンフレット、国際公開第９３／１９７５１号パンフレット、国際公開第９８／１８７９６号パンフレット、国際公開第９９／１６７６６号パンフレット、国際公開第０１／１３９５３号パンフレット、国際公開第０３／１０４２０４号パンフレット、国際公開第０３／１０４２０５号パンフレット、国際公開第０３／３９５４４号パンフレット、国際公開第０４／０００８１４号パンフレット、国際公開第０４／０００８３９号パンフレット、国際公開第０４／００５２５８号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５０号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５１号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５７号パンフレット、国際公開第０４／０１８４６５号パンフレット、国際公開第０４／０１８４３１号パンフレット、国際公開第０４／０１８４４９号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５０号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５１号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５７号パンフレット、国際公開第０４／０１８４６５号パンフレット、国際公開第０４／０１９９４４号パンフレット、国際公開第０４／０１９９４５号パンフレット、国際公開第０４／０４５６０７号パンフレット、および国際公開第０４／０３７８０５号パンフレットに記載のもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体拮抗薬、たとえば、国際公開第０２／４２２９８号パンフレットに記載のもの；ならびにβ２アドレノセプター作動薬、たとえば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール フェノテロール、プロカテロール、特に、ホルモテロール、カルモテロールおよび薬学的に許容されるその塩、ならびに参照により本明細書に援用される国際公開第００７５１１４号パンフレットの式（Ｉ）の（遊離、塩、または溶媒和物形態の）化合物、好ましくは、その実施例の化合物、特に、インダカテロールに相当する式：

の化合物および薬学的に許容されるその塩、ならびに国際公開第０４／１６６０１号パンフレットの式（Ｉ）の（遊離、塩、または溶媒和物形態の）化合物、またＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、国際公開第９３／１８００７号パンフレット、国際公開第９９／６４０３５号パンフレット、ＵＳＰ２００２／００５５６５１、国際公開第０１／４２１９３号パンフレット、国際公開第０１／８３４６２号パンフレット、国際公開第０２／６６４２２号パンフレット、国際公開第０２／７０４９０号パンフレット、国際公開第０２／７６９３３号パンフレット、国際公開第０３／２４４３９号パンフレット、国際公開第０３／４２１６０号パンフレット、国際公開第０３／４２１６４号パンフレット、国際公開第０３／７２５３９号パンフレット、国際公開第０３／９１２０４号パンフレット、国際公開第０３／９９７６４号パンフレット、国際公開第０４／１６５７８号パンフレット、国際公開第０４／２２５４７号パンフレット、国際公開第０４／３２９２１号パンフレット、国際公開第０４／３３４１２号パンフレット、国際公開第０４／３７７６８号パンフレット、国際公開第０４／３７７７３号パンフレット、国際公開第０４／３７８０７号パンフレット、国際公開第０４／３９７６２号パンフレット、国際公開第０４／３９７６６号パンフレット、国際公開第０４／４５６１８号パンフレット、国際公開第０４／４６０８３号パンフレット、国際公開第０４／８０９６４号パンフレット、国際公開第０４／１０８７６５号パンフレット、および国際公開第０４／１０８６７６号パンフレットの化合物が挙げられる。
適切な気管支拡張薬としては、抗コリン薬または抗ムスカリン薬、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩、ＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、およびグリコピロレートに加えて、ＥＰ４２４０２１、ＵＳＰ３，７１４，３５７、ＵＳＰ５，１７１，７４４、国際公開第０１／０４１１８号パンフレット、国際公開第０２／００６５２号パンフレット、国際公開第０２／５１８４１号パンフレット、国際公開第０２／５３５６４号パンフレット、国際公開第０３／００８４０号パンフレット、国際公開第０３／３３４９５号パンフレット、国際公開第０３／５３９６６号パンフレット、国際公開第０３／８７０９４号パンフレット、国際公開第０４／０１８４２２号パンフレット、および国際公開第０４／０５２８５号パンフレットに記載のものも挙げられる。
適切な二相性抗炎症および気管支拡張薬としては、二相性β２アドレノセプター作動薬／ムスカリン拮抗薬、たとえば、ＵＳＰ２００４／０１６７１６７、国際公開第０４／７４２４６号パンフレット、および国際公開第０４／７４８１２号パンフレットに記載のものが挙げられる。
適切な抗ヒスタミン原薬としては、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン、およびテフェナジン、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、国際公開第０３／０９９８０７号パンフレット、および国際公開第０４／０２６８４１号パンフレットに記載のものが挙げられる。
Ｐｉ３キナーゼ阻害薬、たとえば、本発明のそうした化合物は、アンジオテンシン受容体遮断薬、たとえば、バルサルタン（アンジオテンシン受容体遮断薬）と組み合わせ、バルサルタン単独の投与より大きな治療効果を実現することができる。併用投与計画によって、心臓、腎臓、および脳の末端臓器損傷の進行速度も、驚くほど減速する。併用によって、（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期性、または他の続発性のタイプの高血圧のいずれにせよ）降圧効果の増強および脈圧の低下が誘発される。併用は、上心室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、または有害な血管再構築の治療においても有効である。さらに、併用は、心筋梗塞およびその続発症の治療および予防において有益であり、アテローム性動脈硬化症、（安定または不安定のいずれにせよ）アンギナ、腎機能不全（糖尿病性および非糖尿病性）、末梢血管疾患、認知機能障害、および卒中の治療において有用であることが示される場合もある。その上、併用療法によって内皮機能が向上することにより、心不全、狭心症、糖尿病などの、正常な内皮機能が崩壊している疾患において恩恵が得られる。さらにまた、併用は、原発性および続発性肺高血圧、腎不全状態、たとえば、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、また腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症の治療または予防、他の血管障害、たとえば、偏頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知機能障害（アルツハイマー病など）、緑内障、卒中の管理に使用することができる。
本発明の化合物は、たとえば移植におけるリンパ球相互作用を媒介とする疾患または障害、たとえば、細胞、組織、もしくは臓器同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶または移植片機能の遅延、移植片対宿主病、自己免疫疾患、たとえば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎（hashimoto’s thyroidis）、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病およびそれに伴う障害、血管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、グレーブス眼症、円形および他の脱毛症、場合により異所性反応を根底に有する炎症性疾患、たとえば、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、さらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫学が介在する傷害の皮膚への症状発現、炎症性眼疾患、心筋炎または肝炎、腸虚血、外傷性ショック、がん、たとえば、乳がん、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染性疾患、たとえば、（たとえばスーパー抗原が誘発する）毒素ショック、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、またはウイルス感染、たとえば、ＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染、または老年認知症の治療においても有用となりうる。細胞、組織、または実質臓器移植片の例としては、たとえば、膵島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、心臓−肺の組合せ、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管、または食道が挙げられる。
本発明の化合物は、たとえばそのアジュバントとして、たとえば、同種もしくは異種移植片急性もしくは慢性拒絶または炎症性もしくは自己免疫性障害を治療または予防するための他の薬物、たとえば免疫抑制薬もしくは免疫調節薬または他の抗炎症薬と併せて投与することができる。たとえば、式Ｉの化合物は、カルシニューリン阻害薬、たとえば、シクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害薬、たとえば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、バイオリムス７またはバイオリムス９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、たとえば、ＡＢＴ−２８１またはＡＳＭ９８１；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキセート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性同族体、類似体、もしくは誘導体；たとえば国際公開第０２／３８５６１号パンフレットまたは国際公開第０３／８２８５９号パンフレットに記載のとおりのＰＫＣ阻害薬、たとえば、実施例５６または７０の化合物；ＪＡＫ３キナーゼ阻害薬、たとえば、Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナムアミド（チロホスチンＡＧ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形態または薬学的に許容される塩形態、たとえば一クエン酸塩の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、または国際公開第０４／０５２３５９号パンフレットまたは国際公開第０５／０６６１５６号パンフレットに記載のとおりの化合物；Ｓ１Ｐ受容体作動薬またはモジュレーター、たとえば、場合によりリン酸化されているＦＴＹ７２０またはその類似体、たとえば、場合によりリン酸化されている２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸もしくは薬学的に許容されるその塩；免疫抑制性モノクローナル抗体、たとえば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、たとえば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、またはそのリガンド；他の免疫調節性化合物、たとえば、ＣＴＬＡ４またはその突然変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部分、たとえば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に連結されたＣＴＬＡ４またはその突然変異体、たとえばＣＴＬＡ４Ｉｇ（たとえばＡＴＣＣ ６８６２９と称される）またはその突然変異体、たとえば、ＬＥＡ２９Ｙの少なくとも細胞外部分を有する組換え型結合分子；接着分子阻害薬、たとえば、ＬＦＡ−１拮抗薬、ＩＣＡＭ−１もしくは−３拮抗薬、ＶＣＡＭ−４拮抗薬、またはＶＬＡ−４拮抗薬と組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物は、適切な任意の経路で、たとえば、たとえば錠剤またはカプセル剤の形で経口的に、たとえば静脈内に非経口的に、たとえば炎症性または閉塞性気道疾患の治療では吸入によって、たとえばアレルギー性鼻炎の治療では鼻腔内に、たとえばアトピー性皮膚炎の治療では皮膚に局所的に、または、たとえば炎症性腸疾患の治療では直腸に投与することができる。
したがって、さらなる態様では、療法において使用するための本発明の化合物が提供される。さらなる実施形態では、療法は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化を媒介とする疾患または障害から選択される。さらなる実施形態では、療法は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの阻害によって治療することのできる疾患から選択される。別の実施形態では、療法は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームをＰＩ３−キナーゼδアイソフォームに優先して選択的に阻害することにより治療できる疾患から選択される。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的もしくは医学的反応、たとえば、酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害を誘発する、症状を改善する、状態を緩和する、疾患進行を緩慢にするもしくは遅らせる、または疾患を予防するなどの、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」とは、対象に投与したとき、（１）（ｉ）ＰＩ３−キナーゼ、特にγアイソフォームの活性化を媒介とする、（ｉｉ）ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム活性と関連付けられる、または（ｉｉｉ）ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの（正常もしくは異常な）活性を特徴とする、状態、障害、または疾患を少なくとも部分的に緩和し、阻害し、予防し、かつ／または改善する、または（２）ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性を低減もしくは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」とは、細胞、組織、非細胞生体材料、または培地に投与したとき、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性を少なくとも部分的に低減または阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。
本明細書で使用するとき、用語「対象」とは、動物を指す。通常、動物は、哺乳動物である。対象はまた、たとえば、霊長類（たとえば、男女のヒト）、乳牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを指す。ある特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書で使用するとき、用語「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」、または「阻害すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」とは、所与の状態、症状、障害、もしくは疾患の軽減もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程の基線活性の有意な低下を指す。
本明細書で使用するとき、いずれかの疾患または障害の「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの進展を緩慢にし、阻止し、または軽減する）ことを指す。別の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、患者によって認識可能でなくてよいものを含めて、少なくとも１つの身体的パラメーターを緩和または改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患または障害を、身体的に（たとえば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（たとえば、身体的パラメーターの安定化）、または両方において、調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患または障害の発症、進展、または進行を予防するまたは遅らせることを指す。
本明細書で使用するとき、対象は、その対象が、このような治療から、生物学的に、医学的に、または生活の質において恩恵を受けるのであれば、治療を「必要とする」。
本明細書に記載するすべての方法は、本明細書において別段指摘しない限り、または文脈からそうでないと否定されない限り、適切などの順序で実施してもよい。本明細書で示される、あるとあらゆる例の使用、または例示的な言い回し（たとえば「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」）は、単に本発明をよりよく理解させるためのものであり、別途請求項に記載する本発明の範囲に限定を設けてはいない。
本発明の化合物は、医薬として有用となりうるものであり、したがって、通常は医薬組成物の形で製剤化される。
したがって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される担体」は、当業者なら知ってのとおり、あるとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（たとえば、抗菌剤、抗かび剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、色素、およびこれらの組合せを含む（たとえば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、18th Ed. Mack Printing Company、1990、pp. 1289- 1329を参照されたい）。従来のいずれかの担体が活性成分と適合しないということさえなければ、治療組成物または医薬組成物へのその使用が企図される。
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、直腸投与などの特定の投与経路用に製剤化することができる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態（限定はしないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒、粉末、または坐剤を含める）に仕上げることも、または液体形態（限定はしないが、溶液、懸濁液、または乳濁液）に仕上げることもできる。医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬操作にかけることができ、かつ／または従来の不活性希釈剤、滑沢剤、または緩衝剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝液などの佐剤を含有してよい。
通常、医薬組成物は、活性成分を、
ａ）希釈剤、たとえば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、たとえば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、錠剤についてはまた、
ｃ）結合剤、たとえば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、所望であれば、
ｄ）崩壊剤、たとえば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、または発泡性混合物、ならびに／または
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
と一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
錠剤は、当技術分野で公知である方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングされていてもよい。経口投与に適する組成物は、錠剤、口中錠、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシルの形態の中に、有効量の本発明の化合物を含む。経口的使用を目的とする組成物は、当技術分野で公知であるいずれかの医薬組成物製造方法に従って調製され、このような組成物は、薬学的に洗練され、味のよい調製物とするために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適する、薬学的に許容される非毒性の賦形剤との混合物中に活性成分を含有してよい。そうした賦形剤は、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒および崩壊剤、たとえば、コーンスターチやアルギン酸；結合剤、たとえば、デンプン、ゼラチン、アカシア；および滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクである。錠剤は、コーティングされないか、または消化管での崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長期にわたる持続作用を得るために、公知の技術によってコーティングされる。たとえば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口的使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンと混合される、硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水または油媒質、たとえば、ラッカセイ油、流動パラフィン、オリーブ油と混合される、軟ゼラチンカプセル剤の体裁にすることができる。
ある特定の注射用組成物は、水性の等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、脂肪性の乳濁液または懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌され、かつ／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、溶解促進剤（solution promoter）、浸透圧調製のための塩、および／または緩衝液などの佐剤を含有してもよい。加えて、組成物は、治療上価値のある他の物質も含有してよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、またはコーティング方法に従って調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
経皮的適用に適する組成物は、有効量の本発明の化合物を適切な担体と共に含む。経皮的送達に適する担体としては、宿主の皮膚からの浸透を助けるための薬理学的に許容される被吸収性溶媒が挙げられる。たとえば、経皮的デバイスは、裏層部材と、化合物を場合により担体と共に含有する貯蔵所と、場合により、宿主の皮膚の化合物を、制御された所定の速度で、長時間にわたって送達するための速度制御バリアと、デバイスを皮膚に固定する手段とを含む絆創膏の形態である。
たとえば皮膚および眼への局所適用に適する組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、またはたとえばエアロゾルによる送達用のスプレー製剤などが挙げられる。このような局所送達系は、皮膚適用、たとえば、皮膚がんの治療、たとえば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどでの予防的使用に特に適するものとなる。したがって、こうした組成物は、当技術分野でよく知られている、化粧用を含めた局所用製剤での使用に特に適している。このような組成物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液、および保存剤を含有してもよい。
本明細書で使用するとき、局所適用は、吸入または鼻腔内の適用にも関係することがある。組成物は、（単独で、混合物、たとえばラクトースとの乾燥ブレンド品として、またはたとえばリン脂質との混合成分粒子として）乾燥粉末の形態で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、もしくはネブライザーから、エアロゾルスプレー体裁で、適切な噴射剤を使用し、または使用せずに、好都合に送達することができる。
活性成分の吸入用形態がエアロゾル組成物である場合では、吸入装置は、１０〜１００μｌ、たとえば２５〜５０μｌなどの計量された用量の組成物を送達するように適合させた弁が設けられたエアロゾルバイアル、すなわち、計量吸入器として知られている装置でよい。圧力下でエアロゾル組成物を収容するのに適するそうしたエアロゾルバイアルおよび手順は、吸入療法の当業者によく知られている。たとえば、エアロゾル組成物は、たとえば欧州特許出願公開第０６４２９９２号明細書に記載のとおりのコーティング缶から投与することができる。活性成分の吸入用形態がネブライザー適用可能な水性、有機、または水性／有機分散液である場合では、吸入装置は、公知のネブライザー、たとえば、たとえば１〜５０ｍｌ、一般に１〜１０ｍｌの分散液を含有しうる、エアジェットネブライザーなどの従来の空気ネブライザーもしくは超音波ネブライザー、または、従来のネブライザーよりはるかに少ないネブライザー適用体積、たとえば１０〜１００μｌを可能にする、時にソフトミストもしくはソフトスプレー吸入器と呼ばれる手持ち式ネブライザー、たとえば、ＡＥＲｘ（Ａｒａｄｉｇｍ、ＵＳ）やＡｅｒｏｄｏｓｅ（Ａｅｒｏｇｅｎ）などの電子制御された装置、もしくはＲＥＳＰＩＭＡＴ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）ネブライザーなどの機械式装置でよい。活性成分の吸入用形態が微粒子形態である場合では、吸入装置は、たとえば、（Ａ）および／もしくは（Ｂ）の投与量単位を含む乾燥粉末を含有するカプセルまたはブリスターから乾燥粉末形態を送達するように適合させた乾燥粉末吸入装置、またはたとえば、（Ａ）および／もしくは（Ｂ）の投薬量単位を含む１作動あたり３〜２５ｍｇの乾燥粉末を送達するように適合させた多用量乾燥粉末吸入（ＭＤＰＩ）装置でよい。乾燥粉末組成物は、ラクトースなどの希釈剤または担体、および水分による製品性能の劣化からの保護に役立つ化合物、たとえばステアリン酸マグネシウムを含有することが好ましい。適切なこのような乾燥粉末吸入装置としては、米国特許第３９９１７６１号明細書（ＡＥＲＯＬＩＺＥＲ（商標）装置を含む）、国際公開第０５／１１３０４２号パンフレット、国際公開第９７／２０５８９号パンフレット（ＣＥＲＴＩＨＡＬＥＲ（商標）装置を含む）、国際公開第９７／３０７４３（ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（商標）装置を含む）、および国際公開第０５／３７３５３号パンフレット（ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ（商標）装置を含む）で開示されている装置が挙げられる。
したがって、本発明はまた、（Ａ）吸入用形態の本発明の薬剤または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（Ｂ）吸入用形態の本発明の化合物を吸入用形態の薬学的に許容される担体と一緒に含む吸入用医薬、（Ｃ）吸入用形態のこうした化合物を吸入装置と関連して含む医薬製品、および（Ｄ）吸入用形態のこうした化合物を含有する吸入装置を含む。
本発明を実践する際に用いる本発明の化合物の投与量は、当然、たとえば、治療する特定の状態、所望の効果、および投与方式に応じて様々となる。一般に、吸入による投与に適する１日投与量は、患者１人あたり０．０００１〜３０ｍｇ／ｋｇ程度、通常は０．０１〜１０ｍｇであり、経口投与では、適切な１日用量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度である。
本発明はさらに、ある特定の化合物の分解が水によって促進されかねないため、本発明の化合物を活性成分として含む無水医薬組成物および剤形を提供する。
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低含水量成分、および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製し、貯蔵されるものでよい。したがって、無水組成物は、適切な定型キットに含めることができるような、水への露出を妨げることが知られている材料を使用して包装される。適切な包装の例としては、限定はしないが、密閉封止されたホイル、プラスチック、単位用量容器（たとえばバイアル）、ブリスターパック、およびストリップ包装が挙げられる。
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を減速させる１種または複数の薬剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書では「安定剤」と呼ぶ、このような薬剤には、限定はしないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などが含まれる。
本発明の化合物は、１種または複数の他の治療薬と同時またはその前後に投与することができる。本発明の化合物は、他の薬剤と同じもしくは異なる投与経路で別々に投与してもよいし、または同じ医薬組成物にして一緒に投与してもよい。
別の態様では、たとえば、療法において同時に、別々に、または順次使用される、本発明の化合物と、少なくとも１種の他の治療薬とを含む組合せ医薬が提供される。一実施形態では、療法は、ＰＩ３−キナーゼ、特にγアイソフォームの活性化を媒介とする疾患または障害の治療である。組合せ医薬として提供される製品には、本発明の化合物と他の治療薬とを同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、または別個の形態の本発明の化合物と他の治療薬とを、たとえばキットの形態にしたものがある。
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物と別の治療薬とを含む組合せ医薬を提供する。場合により、医薬組成物は、上述のとおりの、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
一実施形態では、２種以上の別個の医薬組成物を含み、その少なくとも１種が本発明の化合物を含有する、キットが提供される。一実施形態では、キットは、容器、分割ボトル、分割ホイル包などの、前記組成物を別々に保持する手段を含む。このようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に一般に使用されているような、ブリスターパックである。
キットを使用して、たとえば経口と非経口という異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物の用量を互いに合わせて漸増することができる。服薬遵守を支援するために、本発明のキットは通常、投与の説明書を含む。
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象について、約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇ、約１〜２５０ｍｇ、約１〜１５０ｍｇ、約０．５〜１００ｍｇ、もしくは約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量でよい。本発明の化合物、医薬組成物、またはその組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、治療する障害もしくは疾患またはその重症度に応じて決まる。通常の医師、臨床家、または獣医師なら、障害または疾患を予防し、治療し、または進行を抑制するのに必要な活性成分それぞれの有効量を容易に決定することができる。
上で挙げた投与量特性は、哺乳動物、たとえば、マウス、ラット、イヌ、サル、または摘出臓器、その組織および調製物を使用することが有利である、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ試験において実証可能である。本発明の化合物は、溶液、たとえば水溶液の形でｉｎ ｖｉｔｒｏ適用してもよいし、たとえば、懸濁液としてまたは水溶液にして、経腸的、非経口的、静脈内のいずれかでｉｎ ｖｉｖｏ適用してもよい。ｉｎ ｖｉｔｒｏ投与量は、約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の間の範囲でよい。ｉｎ ｖｉｖｏ治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲となりうる。
本発明の化合物などのＰＩ３−キナーゼ拮抗薬は、第２の活性薬剤、たとえば、有機硝酸塩およびＮＯドナー、たとえば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン、ＳＩＮ−１、および吸入ＮＯ；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、たとえば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４、および／または５の阻害薬、特にＰＤＥ５阻害薬、たとえば、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル；グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存的であるがヘム依存的な刺激因子、たとえば、詳細には、国際公開第００／０６５６８号パンフレット、国際公開第００／０６５６９号パンフレット、国際公開第０２／４２３０１号パンフレット、および国際公開第０３／０９５４５１号パンフレットに記載の化合物；グアニル酸シクラーゼのＮＯおよびヘム非依存的な活性化因子、たとえば、詳細には、国際公開第０１／１９３５５号パンフレット、国際公開第０１／１９７７６号パンフレット、国際公開第０１／１９７７８号パンフレット、国際公開第０１／１９７８０号パンフレット、国際公開第０２／０７０４６２号パンフレット、および国際公開第０２／０７０５１０号パンフレットに記載の化合物；ヒト好中球エラスターゼを阻害する化合物、たとえば、シベレスタットやＤＸ−８９（Ｒｅｌｔｒａｎ）；シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、たとえば、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害薬、詳細には、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ；心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、たとえば、好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジン、トリメタジジン；抗血栓薬、たとえば、好ましくは、血小板凝集阻害薬、抗凝血薬、または線維素溶解促進性物質を含む群からのもの；血圧を低下させる活性物質、たとえば、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害薬、アルドステロンシンターゼ阻害薬、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、Ｒｈｏキナーゼ阻害薬、および利尿薬を含む群からのもの；および／または脂質代謝を調節する活性物質、たとえば、好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成の阻害薬、たとえば、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害薬、またはスクアレン合成の阻害薬、ＡＣＡＴ阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、および／またはＰＰＡＲ−δ作動薬、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害薬、およびリポタンパク質（ａ）拮抗薬を含む群からのものと組み合わせて使用するための併用治療薬としても、特に、ＰＡＨ、または上述のものなどの疾患および障害の治療において、たとえば、このような薬物の治療活性の増強剤として、またはこのような薬物の投与必要量もしくは潜在的な副作用を減らす手段として有用である。
特定の実施形態では、本発明の化合物と第２の薬剤とを含み、第２の薬剤がＰＤＥ５阻害薬または中性エンドペプチダーゼ阻害薬である、組合せ医薬が提供される。
本発明の化合物は、固定された医薬組成物の中で第２の薬剤と混合されてもよいし、または他の原薬の前、それと同時、または後に、別途投与されてもよい。
特に、本発明は、別の態様において、本発明の化合物などのＰＩ３−キナーゼ阻害薬の、浸透物質（高張食塩水、デキストラン、マンニトール、キシリトール）、ＥＮａＣ遮断薬、抗炎症、気管支拡張、抗ヒスタミン、鎮咳、抗生物質、および／またはＤＮａｓｅ原薬との併用品を含み、ＴＰＨ１拮抗薬およびさらなる原薬は、同じまたは異なる医薬組成物中にある場合がある。
適切な抗生物質としては、マクロライド系抗生物質、たとえば、トブラマイシン（ＴＯＢＩ（商標））が挙げられる。
適切なＤＮａｓｅ原薬としては、ＤＮＡを選択的に切断する組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（ｒｈＤＮａｓｅ）の高度精製溶液である、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（商標））が挙げられる。ドルナーゼアルファは、嚢胞性線維症の治療に使用される。
したがって、本発明は、別の態様として、本発明の化合物などのＰＩ３−キナーゼ阻害薬の、ＩＰ受容体作動薬である第２の薬剤、詳細には、国際公開第２０１２／００７５３９号パンフレットで開示されている化合物との併用品を含む。
したがって、本発明は、別の態様として、本発明の化合物などのＰＩ３−キナーゼ阻害薬の、多種キナーゼ阻害薬である第２の薬剤、たとえば、メシル酸イマチニブ（imatinib mysilate）であるＧｌｅｅｖｅｃとの併用品を含む。イマチニブは、いくつかのチロシンキナーゼ酵素の特異的阻害薬として機能する。イマチニブは、ＴＫ活性部位を占有し、活性を低下させる。身体にあるＴＫ酵素には、インスリン受容体が含まれる。イマチニブは、Ａｂｅｌｓｏｎ癌原遺伝子、ｃ−ｋｉｔ、およびＰＤＧＦ−Ｒ（血小板由来成長因子受容体）におけるＴＫドメインに特異的である。
特定の実施形態では、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼＶ阻害薬、中性エンドペプチダーゼ１阻害薬、ＡＬＫ−５阻害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、ＴＰＨ１阻害薬、多種キナーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、利尿薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびエンドセリン受容体遮断薬から選択される第２の活性薬剤とを含む組合せ医薬が提供される。
別の実施形態では、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼＶ阻害薬、中性エンドペプチダーゼ１阻害薬、ＡＬＫ−５阻害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、ＴＰＨ１阻害薬、多種キナーゼ阻害薬から選択される第２の活性薬剤とを含む組合せ医薬が提供される。
Ｒ３およびＲ４が両方ともＨである、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物は、本発明の化合物の代謝産物であることがわかっている。
実験
本発明について、以下の実例としての化合物で説明する。
前述の事項から、本発明の詳細な実施形態を例示目的で本明細書に記載してきたとはいえ、本発明の真意および範囲から逸脱することなく、種々の変更を行ってもよいことは理解される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外は限定されない。
一般条件：
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣＭＳシステムで実施した。Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計の組合せ、またはＳＱＤ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣのいずれかとした。［Ｍ＋Ｈ］＋は、単同位体分子量を指す。ＮＭＲスペクトルは、ＩＣＯＮ−ＮＭＲを使用してＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で実施した。スペクトルは、２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを基準として使用した。
当業者が理解しているように、Ｒ１＝メチルである、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物について、重水素化ＤＭＳＯ中で１Ｈ ＮＭＲを実施するとき、前記メチルプロトンのシグナルは、２．５ｐｐｍ付近のδにおけるＤＭＳＯ溶媒ピークのために、多くの場合不明瞭になる。
以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明に限定を設けるとは解釈されない。温度は、セ氏温度で示す。別な形の言及がなければ、蒸発はすべて、減圧下、好ましくは約１５ｍｍＨｇ〜３０ｍｍＨｇの間（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で行う。最終生成物、中間体、および出発材料の構造は、標準の分析方法、たとえば、微量分析および分光学的特徴、たとえば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認する。使用する略語は、当技術分野で慣習的なものである。用語は、定義されていなければ、その一般に受け入れられている意味を有する。
略語：
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＣＮ アセトニトリル
ａｑ． 水性
ｂｒ ブロード
ＢｕＯＨ ブタノール
ｃｏｎｃ． 濃縮された
ｄ 二重線
ｄｄ 二重二重線
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ ｉｓｏ−プロピルアルコール
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィーおよび質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭＳ 質量分析
ｍ 多重線
ｍｉｎ 分
ｍｌ ミリリットル
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮＯＥＳＹ 核オーバーハウザー効果分光法
Ｐｄ−１１８ ジクロロ［１，１’ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）］フェロセンパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物 ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物
ｐｐｍ 百万分率
ＰＳ ポリマー担持
ＰＳ−ＴＢＤ １，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エンポリスチレン
Ｒｔ 保持時間
ＲＴ 室温
ｓ 一重線
ｓａｔ． 飽和
ＳＣＸ−２ 強陽イオン交換（たとえば、ＢｉｏｔａｇｅのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム）
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
Ｓｉ−ＴＭＴ Ｓｉ−ＴＭＴは、シリカ結合型の２，４，６−トリメルカプトトリアジン同等物、たとえば、Ｂｉｏｔａｇｅから市販品として入手可能
ｔ 三重線
ＴＢＭＥ メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ（登録商標） プロピルホスホン酸無水物
以下の実施例では、本明細書に記載の方法、または当技術分野で公知である他の方法を使用して、好ましい実施形態の化合物を合成した。
種々の出発材料、中間体、および好ましい実施形態の化合物は、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来技術を使用して、適宜単離および精製してもよい。別段記載しない限り、すべての出発材料は、市販品供給元から入手し、さらに精製せずに使用する。公知の塩形成手順によって、化合物から塩を調製してもよい。
好ましい実施形態よる有機化合物は、互変異性という現象を示す場合があることを理解すべきである。本明細書内の化学構造では、考えられる互変異性体型の１つを表すことしかできないため、好ましい実施形態が、描かれた構造のいずれの互変異性体型も包含することを理解すべきである。
マイクロ波加熱を用いた場合では、加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙマイクロ波装置を使用して、専用の反応バイアルにおいて、示した温度および時間で実施した。
別段指摘しなければ、分析ＬＣＭＳ条件は、次のとおりである。
方法Ａ
カラム：Ｃｙｎｅｒｇｉ ２．５ｕＭＭａｘ−ＲＰ１００Ａ（２０×４．０）ｍｍ
移動相：Ａ：水＋０．１％のギ酸 Ｂ：アセトニトリル
勾配 ０．０〜０．５分は２０の％Ｂ、２．５〜４．５分は９５％のＢ、５．０分は２０％のＢ
方法２分ＬＣ＿ｖ００３
カラム Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ、１．７ｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、両方とも０．１％のＴＦＡを含有
流量 ０．８ｍｌ／分
勾配 ０．２０分は５％のＢ；１．３０分で５％−９５％のＢ、０．２５分は９５％のＢ
方法２分低ｐＨ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％のギ酸 Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のギ酸
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：０．０分は５％のＢ、０．２〜１．３分は５−９８％のＢ、１．３〜１．５５分は９８％のＢ、１．５５〜１．６分は９８−５％のＢ
方法２分低ｐＨｖ０１
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％のギ酸 Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のギ酸
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：０．０分は５％のＢ、０．２〜１．５５分は５−９８％のＢ、１．５５〜１．７５分は９８％のＢ、１．７５〜１．８分は９８−５％のＢ
方法２分低ｐＨｖ０２
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ
温度：５０℃
溶離液 Ａ：水Ｂ：アセトニトリル 両方とも＋０．１％ＴＦＡ
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：０．０分は５％のＢ、０．２〜１．５５分は５−９８％のＢ、１．５５〜１．７５分は９８％のＢ、１．７５〜１．８分は９８−５％のＢ
方法２分低ｐＨｖ０３：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％のギ酸 Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のギ酸
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：０．０分は５％のＢ、０．２〜１．８分は５−９８％のＢ、１．８〜２．１分は９８％のＢ、２．１〜２．３分は９８％のＢ
方法１０分低ｐＨ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ、２．１×１００ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％のギ酸 Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のギ酸
流量：０．７ｍＬ／分
勾配：０．０分は２％のＢ、０．５〜８．０分は２−９８％のＢ、８．０〜９．０分は９８％のＢ、９．０〜９．１分は９８−２％のＢ
方法１０分低ｐＨｖ０１：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ、２．１×１００ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％のギ酸 Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のギ酸
流量：０．７ｍＬ／分
勾配：０．０分は２％のＢ、０．５〜８．０分は２−９８％のＢ、８．０〜９．０分は９８％のＢ、９．０〜９．１分は９８−２％のＢ
方法１０分高ｐＨ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ、２．１×１００ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％のアンモニア Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のアンモニア
流量：０．７ｍＬ／分
勾配：０．０分は２％のＢ、０．５〜８．０分は２〜９８％のＢ、８．０〜９．０分は９８％のＢ、９．０〜９．１分は９８−２％のＢ
方法２分低ｐＨ＿ＴＦＡ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％のギ酸 Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：０．０分は５％のＢ、０．２〜１．３分は５−９８％のＢ、１．３〜１．５５分は９８％のＢ、１．５５〜１．６分は９８−５％のＢ
方法低ｐＨ＿ｖ００２
カラム Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍ、３．０μｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：メタノール、両方とも０．１％のＴＦＡを含有
流量 １．０ｍＬ／分
勾配 ２．０分で５％から９５％のＢ、０．２分は９５％のＢ
方法８分低ｐＨｖ０１：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ、２．１×１００ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％のギ酸 Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のギ酸
流量：０．７ｍＬ／分
勾配：０．０分は２％のＢ、０．３〜６．５分は２−９８％のＢ、６．５〜７．５分は９８％のＢ、７．５〜８．０分は５−９８％のＢ
方法２分高ｐＨｖ０３：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％のアンモニア Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のアンモニア
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：０．０分は５％のＢ、０．２〜１．８分は５−９８％のＢ、１．８〜２．１分は９８％のＢ、２．１〜２．３分は９８−５％のＢ
別段指摘しない限り、分取ＨＰＬＣは、適切なカラムと０．１％のアセトニトリル中ＴＦＡおよび０．１％のＴＦＡ水溶液からなる移動相を使用して、適切な勾配を用いて実施した。
ｔｒａｎｓ−３−［５−アミノ−６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

ジオキサン（１０ｍｌ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド３−ボロン酸（中間体Ｂ５ａ）（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ１）（０．１２２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を、アルゴンを１０分間混合物中に吹き込むことにより脱気した。ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（３９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、さらにアルゴンで脱気した後で、混合物を１１０℃に５時間加熱した。冷水（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。固定相としてシリカゲル（ＧＦ２５４）、および移動相として石油エーテル中７０％ＥｔＯＡｃを使用した分取ＴＬＣにより精製すると、表題化合物が黄色固体として得られた；
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．２ 方法Ａ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.70 (2H, m), 7.55 (1H, d), 4.50 (1H, m), 3.30 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.42 (3H, s), 1.70 (2H, m), 1.58 (2H, m), 1.00-1.23 (4H, m).プロトン１つは目で見えず、ＤＭＳＯおよび／または水のピークにより見えなかった可能性がある。
ｔｒａｎｓ−３−［５−アミノ−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、５−ブロモ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ２ａ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド３−ボロン酸（中間体Ｂ５ａ）を使用して、実施例１の条件と同様の条件下で調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．７９分、ＭＳ ｍ／ｚ ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋：方法Ａ
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.49 (1H, d), 6.5-7.5 (2H, br s), 4.36 (1H, m), 3.59 (1H, br 多重線), 3.22 (1H, br 多重線), 2.55 (6H, 2 x s), 1.95 (4H, 多重線.) 1.2-1.4 (4H, 多重線).プロトン１つは目で見えず、広範であった、または水のピークにより見えなかった可能性がある。
３−［５−アミノ−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、５−ブロモ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ２ａ）およびＮ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド−３−ボロン酸（中間体Ｂ３ａ）を使用して、実施例１の条件と同様の条件下で調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.80 (2H, br s), 7.75 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.45 (1H, m), 4.25 (1H, s), 2.85 (2H, 多重線.), 2.52 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.54 (2H, 多重線.), 1.03 (6H, s).
ｔｒａｎｓ−３−［５−アミノ−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド３−ボロン酸（中間体Ｂ５ａ）および５−ブロモ−３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ３）から、実施例５の条件と同様の条件を使用して調製した。
ＬＣＭＳ ＭＳ ｍ／ｚ ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋：方法Ａ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.52 (1H, d), 6.95 (1H, s), 6.92 (2H, br s), 4.45 (1H, s), 3.31 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.35 (3H, s), 1.55-1.75 (4H, m), 1.00-1.25 (4H, m).
３−［５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド

ＤＭＥ（２ｍｌ）中の４−メチル−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ４）（１１６ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ４）（７０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１．２５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをＮ２で数回脱気してから、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．４１３ｍｌ、０．８２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波中で１００℃にて２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、次いで、ブラインで洗浄した。フェーズセパレータを使用して有機相を分離した。溶媒を減圧下で除去した。４ｇシリカカートリッジ上で０％から１００％ｉ−ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃグラジエントにて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：ＲＴ ０．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.98 (2H, s), 7.80 (1H, d), 7.45 (1H, d), 4.98 (2H, br s), 4.83 (1H, t), 4.39 (4H, dd), 4.02 (3H, s), 3.18 (2H, dd), 2.53 (3H, s), 1.33 (3H, s).
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＤＭＥ（２５４３μＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ２）（１６４ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７４．９ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２０．７７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１２９ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を含む混合物を、Ｎ２下で、９０℃で３時間加熱した。５−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ５）（１００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７６３μｌ、１．５２６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２０．７７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射を使用して反応混合物を１２０℃で４０分間加熱した。生じた混合物を水（５０ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、Ｓｉ−ＴＭＴで処理して、Ｐｄを除去した。この混合物を１時間かけて時折かき混ぜた。固体を濾過することにより除去し、生じた有機混合物を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０−１０％［ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３］のグラジエントにより溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が固体として得られた。固体を温ＥｔＯＡｃ（約１ｍｌ）／Ｅｔ２Ｏから再結晶化し、室温で終夜静置して表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.37 (2H, br s), 4.51(1H, s), 2.61 (2H, d), 2.50 (3H, s), 1.05 (6H, s).
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ２）および５−クロロ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ６）を使用して、実施例６の条件と同様の条件下で調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法１０分低ｐＨ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.45 (1H, t), 6.74 (2H, s), 4.40 (1H, s), 2.69 (3H, s), 2.65 (2H, d), 2.50 (3H, s), 1.07 (6H, s).
３−［５−アミノ−６−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ９）および５−クロロ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ６）を使用して、実施例６の条件と同様の条件下で調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.86 (1H,d), 7.70 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.38 (1H, t), 6.74 (2H, s), 4.44 (1H, t), 3.10 (2H, d), 2.49 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.59 (2H, d), 0.79 (6H, s).
[実施例９ａ]
（Ｒ）および（Ｓ）−３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
[実施例９ｂ]
（Ｒ）および（Ｓ）−３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

ラセミ体３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、３−ブロモ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ８）および５−ブロモ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ７）から、実施例６の条件と同様の条件下で調製した。
ラセミ混合物をキラル分離により分離して、個々の異性体を得た：
カラム：２×Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ＠３５℃、
移動相：３５％イソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／６５％ＣＯ２、
流速：１０ｍｌ／分、
検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ、
機器：Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ１）
実施例９ａ：
最初の溶出化合物：ＳＦＣ 保持時間＝７．１４、（Ｒ）−３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドまたは（Ｓ）−３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６９．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.82 (2H, m), 7.64 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 6.28 (2H, s), 4.82 (1H, d), 3.84 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.50 (1H, m) , 2.47 (3H, s), 2.30 (3H, s) , 2.20 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.89 (1H, m), 1.71 (4H, m).
実施例９ｂ：
第２の溶出化合物：ＳＦＣ 保持時間＝７．９３分、（Ｒ）−３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドまたは（Ｓ）−３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.84-7.79 (2H, m), 7.63 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 6.28 (2H, s), 4.82 (1H, d), 3.84 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.50 (1H, m) , 2.47 (3H, s), 2.30 (3H, s) , 2.20 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.89 (1H, m), 1.70 (4H, m).
[実施例１０]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＭｅＣＮ（８８２μＬ）中のＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ１）（６２．７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ６）（４０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６．１９ｍｇ、８．８２μｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２６５μｌ、０．５２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波放射を使用して、１５０℃で３０分間加熱した。生じた混合物を水（５０ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の０−１０％［ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３］により溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、緑色固体が得られ、これをＴＢＭＥ（２ｍｌ）中で超音波処理し、濾過して表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ；Ｒｔ ０．８２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.49 (1H, t), 6.73 (2H, s), 4.41 (1H, t), 3.37 (2H, q), 2.81 (2H, q), 2.68 (3H, s), 2.48 (3H, s), 1.54 (2H, m).
[実施例１１]
ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ１）（４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２４．８０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３．５４ｍｇ、５．０４μｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５１μＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波放射を使用して１５０℃で３０分間加熱した。生じた混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。イソヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が黄色固体として得られた；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣ＿ｖ００３。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (2H, d), 8.29 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.77 (2H, d), 7.71 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.51 (1H, d), 6.67 (2H, s), 4.48 (1H, d), 3.34-3.25 (1H, m), 2.97-2.86 (1H, m), 2.49 (3H, s), 1.73-1.58 (4H, m), 1.23-1.02 (4H, m).
[実施例１２]
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ３）および３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから、実施例１１の条件と同様の条件下で（溶媒として、ＭｅＣＮの代わりにＤＭＥ／ＥｔＯＨを使用して）調製した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ．０．８１分；ｍ／ｚ ４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8.08 (1H, s); 8.06 (1H, s); 7.84 (1H, d); 7.66 (1H, dd); 7.51 (1H, d); 7.39 (1H, t); 6.27 (2H, s); 4.26 (1H, s); 3.82 (3H, s); 2.82 (2H, m); 2.47 (3H, s, 溶媒と一部重複); 2.29 (3H, s); 1.49 (2H, m); 1.00 (6H, s).
[実施例１３]
３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、３−（５−アミノ−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ２）および３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから、実施例１１の条件と同様の条件下で（溶媒として、ＭｅＣＮの代わりにＤＭＥを使用して）調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．２４分；ｍ／ｚ ４３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法１０分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s); 8.06 (1H, s); 7.87 (1H, d); 7.68 (1H, dd); 7.50 (1H, d); 7.44 (1H, t); 6.33 (2H, br); 3.82 (3H, s); 3.17 (1H, s); 2.62 (2H, d); 2.47 (3H, s, 一部重複している溶媒ピーク); 2.30 (3H, s); 1.05 (6H, s).
[実施例１４]
ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ１）および２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チアゾールから、実施例１１の条件と同様の条件下で調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣ＿ｖ００３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.51 (1H, d), 6.73 (2H, s), 4.48 (1H, d), 3.35-3.25 (1H, m), 2.98-2.87 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.48 (3H, s), 1.77-1.58 (4H, m), 1.24-1.03 (4H, m).
[実施例１５]
ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＤＭＡ（１２６０μｌ）中のｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ１）（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（５２．２ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．２９９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２．３９９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を含む混合物を、マイクロ波放射を使用して１８０℃で２時間加熱した。生じた混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０−１０％［ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３］により溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、油状物が得られた。この油状物にＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）を加え、混合物を、微細な沈殿物が生成するまで超音波処理した。過剰なＥｔ２Ｏを除去し、固体を乾燥させて表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣ＿ｖ００３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.63 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.38 (2H, s), 4.47 (1H, d), 3.30 (1H, m), 2.92 (1H, m), 2.51 (3H, s 重複しているDMSOピーク), 1.68 (4H, m), 1.12 (4H, m).
[実施例１６]
３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−４−メチル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）メチル］−ベンゼンスルホンアミド

ＥｔＯＨ／トルエン（１．５ｍｌ；１：２）中の（Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ７）（６０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ７）（３５．２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５．５２ｍｇ、７．８７μｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．２３６ｍｌ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波で１００℃にて３０分間加熱した。０．０５当量のさらなる触媒を加え、反応物をマイクロ波で１００℃にてさらに１時間加熱した。さらなる触媒（５．５２ｍｇ、７．８７μｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波で１００℃にてさらに２時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上で、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨグラジエント（０−１０％）（１２ｇ）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を精製して、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ Ｒｔ ０．８６、１００％、ＭＳ ｍ／ｚ ４４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ (ppm) 8.09 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.68 (2H, m), 7.52 (1H, d), 6.28 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.60 (3H, m), 3.32 (1H, m, 水のシグナルにより一部不明確), 2.72 (2H, t), 2.48 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.27 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.48 (1H, m).
[実施例１７]
３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド

ＤＭＥ（８ｍｌ）中の４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−３−（４，４，５，５）テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ４）（５１１ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ７）（２００ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３６．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをＮ２で数回脱気してから、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１．３４ｍｌ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波で１２０℃にて３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、次いでブラインで洗浄した。有機層を、Ｐｄ除去樹脂（ポリマー担持トリメルカプトトリアジン）と撹拌した。フェーズセパレータを使用して、有機相を分離した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。０％から１５％ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨグラジエントにて溶出する１２ｇシリカカートリッジ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８６、１００％、ＭＳ ｍ／ｚ ４４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.45 (1H, d), 4.89 (2H, br s), 4.75 (1H, t), 4.37 (4H, dd), 3.93 (3H, s), 3.16 (2H, d), 2.52 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.30 (3H, s).
[実施例１８]
３−［５−アミノ−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

ＤＭＥ（１．５ｍｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（８７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ８）（６０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９．６０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３７２ｍｌ、０．７４５ｍｍｏｌ）を、０．５〜２ｍｌマイクロ波バイアルに加えた。反応物をｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ｍｉｃｒｏｗａｖｅで１２０℃にて２時間加熱した。反応物を合わせ、酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカにローディングし、１２ｇシリカカートリッジ上で、ＴＢＭＥ：メタノール（０−１０％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、褐色油状物を得た。残渣を温エタノールに溶解し、再結晶化して表題化合物を薄褐色固体として得た；
ＬＣＭＳ Ｒｔ ０．９８分、ｍ／ｚ ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.32 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 7.47 (1H, t), 7.30 (2H, 広幅なs), 4.40 (1H, s), 4.30 (3H, s), 2.62 (2H, d), 2.50 (3H, s), 1.06 (6H, s).
[実施例１９]
３−［５−アミノ−６−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

ＤＭＥ（４ｍｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（２４０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ９）（１７５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１．４１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４０６ｍｌ、０．８１３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で１２０℃にて９０分間加熱した。さらなるＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（１２０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加え、反応物をマイクロ波で１２０℃にてさらに２時間加熱した。反応物を合わせ、酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカにローディングし、１２ｇシリカカートリッジ上で、イソヘキサン：酢酸エチル（０−１００％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して黄色油状物を得た。残渣をＤＭＳＯに溶解し、質量分析計に接続した分取クロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、生成物をＤＣＭ中に抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄してＴＦＡを完全に除去し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を最小限の温エタノールから再結晶化して、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０１分、ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (1H, s), 7.93 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 7.46 (1H, 広幅), 7.34 (2H, 広幅), 4.41 (1H, 広幅), 4.21 (3H, s), 2.62 (2H, 広幅), 2.56 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.05 (6H, s).
[実施例２０ａ]
ｃｉｓ−３−［５−アミノ−６−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドおよび
[実施例２０ｂ]
ｔｒａｎｓ−３−［５−アミノ−６−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

ラセミ体３−［５−アミノ−６−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、５−クロロ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ６）および３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ１０）から、実施例６の条件と同様の条件下で調製した。立体異性体を、キラルＳＦＣを使用して分離した。（
最初の溶出ピーク：実施例２０ａ：ｃｉｓ−３−［５−アミノ−６−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨ
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.54 (2H, m), 6.73 (2H, br s), 4.89 (1H, d), 3.84 (1H, m), 2.74 (2H, t), 2.68 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.17 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.41 (2H, m).
第２の溶出ピーク：実施例２０ｂ：ｔｒａｎｓ−３−［５−アミノ−６−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨ
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.60 (1H, t), 7.52 (1H, d), 6.73 (2H, br s), 4.90 (1H, d), 4.09 (1H, m), 2.78 (2H, t), 2.68 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.12 (1H, m), 1.92 (2H, m), 1.82 (2H, m).
化合物を、ＮＯＥＳＹを含む２Ｄ ＮＭＲ実験を使用して、シスまたはトランスとしての割り当てを実行した。
[実施例２１]
３−［５−アミノ−６−（２−シクロプロピル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）および５−クロロ−３−（２−シクロプロピル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ１０）を使用して、実施例２５の条件と同様の条件下で調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ (ppm) 8.07 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.65 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 6.27 (2H, br s), 3.81 (3H, s), 3.59 (3H, m), 3.34 (1H, m), 2.71 (1H, t), 2.46 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.25 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.47 (1H, m).
[実施例２２]
ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ１）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンから、実施例１１の条件と同様の条件を使用して調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣ＿ｖ００３
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (1H, d); 8.65 (1H, dd); 8.25 (1H, s); 8.15 (1H, dt); 7.90 (1H, d); 7.70 (1H, dd); 7.60 (1H, d); 7.55-7.49 (2H, m); 6.60 (2H, s); 4.46 (1H, d); 3.28 (1H, br m); 2.90 (1H, br m); 2.49 (3H, s); 1.74-1.58 (4H, m); 1.23-1.00 (4H, m)
[実施例２３]
３−［５−アミノ−６−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド３−ボロン酸（中間体Ｂ５ａ）および５−ブロモ−３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ２ｂ）を使用して、実施例２と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋：方法Ａ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.83 (2H, br s), 7.77 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.57 (1H, d), 4.48 (1H, s), 3.32 (1H, 多重線.) 3.20 (1H, m), 2.95 (1H, br s), 2.45 (3H, s), 1.68 (4H, 多重線.), 1.37 (6H, d), 1.15 (4H, 多重線).
[実施例２４]
ｔｒａｎｓ−３−［５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド１

表題化合物は、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド３−ボロン酸（中間体Ｂ５ａ）および５−ブロモ−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ２ｃ）を使用して、実施例２と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋：方法Ａ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.65 (2H, br s), 7.55 (1H, d), 4.48 (1H, s), 3.32 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.25 (1H, m), 1.93 (1H, s), 1.68 (4H, m), 1.1 (8H, m).
[実施例２５]
３−［５−アミノ−６−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

ＤＭＥ（３９２０μＬ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（３１９ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ１２、２００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２７．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（１１７６μＬ、２．３５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、電子レンジで１２０℃にて３０分間加熱した。反応物を水（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４およびＳｉ−ＴＭＴで脱水して、Ｐｄを除去した。混合物を１時間かけて時折かき混ぜた。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で濃縮した。１２ｇ Ｓｉ−カラム上にＤＣＭでローディングし、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して固体を得、これを温ＥｔＯＡｃ（約３ｍｌ）から再結晶化した。冷却すると、生成物が黄色固体として結晶化した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.19 (1H, s); 8.37 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.72 (1H, d); 7.53 (1H, d); 7.49 (1H, m); 7.42 (2H, s); 4.41 (1H, s); 2.63 (2H, d); 2.50 (3H, s), 2.45 (3H, s); 1.07 (6H, s)
[実施例２６]
３−［５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

ＤＭＡ（３２４８μＬ）中の３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ３）（２５０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２１３ｍｇ、１．９４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（６．７０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６３５ｍｇ、１．９４９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１２．３７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波で１５０℃にて２時間加熱した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。グラジエント（ジクロロメタン中０−１０％の２Ｍメタノール性ＮＨ３）により溶出する１２ｇシリカカラムを使用した、自動フラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。生成物をＥｔＯＡｃから結晶化して、表題化合物をオフホワイト固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣ＿ｖ００３
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.13 (1H, s); 8.35 (1H, s); 7.87 (1H, d); 7.71 (1H, dd); 7.55 (1H, d); 7.44 (1H, br); 7.41 (2H, s); 4.28 (1H, s); 2.83 (2H, br m); 2.50 (3H, s, DMSOにより一部不明確), 2.18 (1H, m): 1.51 (2H, m); 1.03 (2H, m)は1.02 (6H, s)と重複; 0.95 (2H, m).
[実施例２７]
３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

表題化合物は、Ｎ−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ６）および５−クロロ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ７）から、実施例１６の条件と同様の条件を使用して調製した。ＨＣｌ塩は、メタノール性ＨＣｌを使用して形成した。
ＬＣＭＳ：ＲＴ ０．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) (HCl塩) δ 10.1 (1H br s), 8.15 (2H, 多重線), 7.89 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.55 (1H, d), 6.55 (1H, br s), 3.82 (3H, s), 3.50 (2H, 多重線), 3.47 (1H, 多重線), 3.20 (1H, 多重線), 3.15 (3H, s), 3.12 (1H, 多重線), 3.05 (2H, 多重線), 2.49 (2H, s), 2.29 (3H, s), 2.12 (1H, 多重線), 1.95 (1H, 多重線), 1.85 (1H, 多重線), 1.78 (1H, 多重線), 1.23 (3H, t).
[実施例２８]
３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

マイクロ波バイアル中において、ＤＭＥ（１．５ｍｌ）中の５−ブロモ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ１１、１００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１６ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３３．９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６１ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で６０分間加熱した。次いで、反応物に２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．５１９ｍｌ、１．０３７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ１１、１３３ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物にマイクロ波放射を使用して９０℃で６０分間加熱し、次いで、１００℃でさらに６０分間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。１２ｇシリカカートリッジを使用して、ＴＢＭＥ中ＭｅＯＨ（０−１０％）のグラジエントにより１５分間かけて溶出する、自動フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物を、真空オーブンで４０℃にて終夜乾燥させて、黄色固体（５１ｍｇ）を得、これを、分取ＬＣＭＳを使用してさらに精製して、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；．方法低ｐＨ＿ｖ００２
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.34 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.93 (1H, d,), 7.73-7.71 (1H, dd), 7.67-7.64 (1H, m), 7.54-7.52 (1H, d), 7.38 (2H, 広幅なs), 5.32 (1H, s), 2.87-2.86 (2H, d), 2.50 (3H, s), 0.50 (2H, m), 0.46 (2H, m).
[実施例２９]
３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド

ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ１、１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１００μｌ、０．５７ｍｍｏｌ）および（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチルアミン（２９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ中に希釈し、次いでクエン酸、次いでブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を、さらなる精製を必要としない固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋：方法低ｐＨ＿ｖ００２
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.42 (2H, 多重線), 7.93 (1H, d), 7.83 (1H, 多重線), 7.74 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.38 (2H, br), 4.31 (2H, d), 4.16 (2H, d), 2.92 (2H, d), 2.50 (3H, s), 1.20 (3H, s).
[実施例３０]
３−［５−アミノ−６−（５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ３）および４−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）モルホリンから、実施例１１の条件と同様の条件を使用して調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ ５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋：方法２分低ｐＨ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (1H, s), 7.98 (1H, m), 7.83 (1H, m), 7.69 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.47 (1H, s), 7.43 (1H, t), 6.47 (2H, br s), 4.27 (1H, s), 3.72 (2H, s), 3.59 (4H, m), 2.83 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.44 (4H, m), 1.51 (2H, m), 1.02 (6H, s).
[実施例３１]
３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ１、２００ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）および１−（アミノオキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（２００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３日間撹拌した。ピリジン（１ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルと５％クエン酸との間で分配した。水性相をさらなる酢酸エチル、次いでＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を、フェーズセパレータを通過させることにより乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた。生成物を酢酸エチルから結晶化し、真空下で乾燥させて、１００ｍｇのオフホワイト固体を得た。エタノールから再結晶化すると、表題化合物がオフホワイト固体として得られた；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋：方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1H, s), 9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.95 (1H, br s), 7.78 (1H, br d), 7.61 (1H, d), 7.40 (2H, s), 4.47 (1H, s), 3.73 (2H, s), 2.54 (3H, s), 1.04 (6H, s).
[実施例３２]
３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

４−アミノメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍｌ）に溶解し、ＤＭＡ（２ｍｌ）中の３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ１、３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間振盪し、次いで、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を褐色固体として得た。次いで、粗材料をメタノールから再結晶化して、表題化合物をオフホワイト固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８７分、ＭＳ ｍ／ｚ ４２８［Ｍ−ＯＨ］＋：方法２分低ｐＨｖ０２
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (1H, s), 8.40 (2H, d), 7.93 (1H, s), 7.72 (1H, m), 7.54 (2H, d), 7.40 (2H, br), 3.56 (2H, d), 2.66 (2H, d), 2.52 (3H, s), 1.54 (2H, m), 1.32 (2H, m)
[実施例３３]
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩

（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍｌ）に溶解し、ＤＭＡ（１．５ｍｌ）中の３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ１、３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍｌ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間振盪し、次いで、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を褐色固体として得た。次いで、粗材料をＤＣＭ（２ｍｌ）に懸濁し、ＴＦＡ（０．１５ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間振盪した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。次いで、溶離液としてアセトニトリルおよび水と、調整剤として０．１％ＴＦＡを使用した分取ＨＰＬＣにより、粗材料を精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．６０分、ＭＳ ｍ／ｚ ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋：方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (1H, s), 8.40 (2H, d), 7.90 (2H, m), 7.80 (2H, br), 7.74 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.40 (2H, br), 2.95 (2H, m), 2.87 (2H, m), 2.52 (3H, s)
[実施例３４]
３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ１）および２，２−ジフルオロエタンアミンから、実施例３２の条件と同様の条件を使用して調製した。この例では、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の溶媒グラジエントによる分取ＨＰＬＣを使用して、精製を実行した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０分、ＭＳ ｍ／ｚ ３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋：方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (1H, s), 8.41 (2H, d), 8.22 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.75 (1H, m), 7.55 (1H, d), 7.40 (2H, br), 6.00 (1H, t), 3.23 (2H, t), 2.51 (3H, s).
[実施例３５]
３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ１）および（３−アミノメチル−オキセタン−３−イル）−メタノールから、実施例３２の条件と同様の条件を使用して調製した。この例では、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の溶媒グラジエントによる分取ＨＰＬＣを使用して精製を実行した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８３分、ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋：方法２分低ｐＨｖ０２
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (1H, s), 8.40 (2H, d), 7.94 (1H, s), 7.80 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.40 (2H, br), 4.30 (2H, d), 4.25 (2H, d), 3.52 (2H, m), 2.29 (2H, d), 2.51 (3H, s).交換可能なプロトンは明確に観察されなかった。
[実施例３６]
３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ１）および１−アミノ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンから、実施例３２の条件と同様の条件を使用して調製した。この例では、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の溶媒グラジエントによる分取ＨＰＬＣを使用して精製を実行した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０６分、ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋：方法２分低ｐＨｖ０２
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (1H, s), 8.40 (2H, dd), 7.92 (1H, s), 7.80 (1H, m), 7.73 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.40 (2H, br), 4.00 (2H, d), 2.52 (3H, s), 1.00 (9H, s).
[実施例３７]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド

ステップ１：３−ブロモ−４−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド
７４ｇの二酸化硫黄ガスを、７４０ｍＬの氷酢酸中に吹き込み、続いて３５〜４０ｍＬの水中の３０ｇのＣｕＣｌ２を加えることにより、クロロスルホニル化試薬を調製した。この混合物を沈降させ、緑色上清を反応に使用した。
手順：
酢酸（８ｍＬ）および濃塩酸（８ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロアニリン（１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、０℃で、水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウムの冷却した（０℃）溶液（３６８ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、まだ冷たいうちに、冷却し（０℃）、撹拌したクロロスルホニル化試薬（４０ｍＬ）を含有するフラスコに滴下添加した。混合物を黒色／褐色に変化させ、次いで室温に温め、黄色／緑色溶液になるまで室温で終夜撹拌した。砕氷を加え、これが融けたら、形成された沈殿物を濾過することにより回収し、ポンプで乾燥させた。これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、表題化合物を無色油状物として得た。この材料を、次のステップでさらに精製することなく使用した；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH 8.32 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 7.73 (1H, d).
ステップ２：３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（ステップ１）（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３８５ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−アミノ−２−メチルブタン−２−オール（２３１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。５０％塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えることにより、混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて表題化合物を無色固体として得た。この材料を、次のステップでさらに精製することなく使用した；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.72 (1H, br s), 4.45 (1H, br s), 2.65 (2H, s), 1.05 (6H, s).
ステップ３：３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ１１）（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＥ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃で５時間加熱してから、３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド（ステップ２）（２８４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、カラムに乾式ローディングするためにシリカゲルに直接吸収させた。イソヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃにより２０分間かけて溶出し、次いで、１００％ＥｔＯＡｃでさらに３分間保つ、シリカゲル（２４ｇカラム）上でのクロマトグラフィーにより混合物を精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させた。ＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過すると表題化合物が淡黄色粉末として得られた；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δH 9.33 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.11 (1H, m), 7.82 (2H, m), 7.71 (1H, br s), 7.49 (2H, br s), 4.45 (1H, br s), 2.67 (2H, s), 1.06 (6H, s).
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２４／４２６［Ｍ＋Ｈ］＋：方法２分低ｐＨ
[実施例３８]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、実施例３７の合成に使用した条件と同様の条件を使用して調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.81 (1H, dd), 7.67 (1H, br s), 7.49 (2H, br s), 4.28 (1H, br s), 2.87 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.02 (6H, s).
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３８／４４０［Ｍ＋Ｈ］＋：方法２分低ｐＨ
[実施例３９]
３−（５−アミノ−６−（フラン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＤＭＥ（３ｍＬ）中の３−（５−アミノ−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ２）（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（７８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、炭酸ナトリウム（０．８１ｍＬの２Ｍ水溶液、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、１０％リン酸水素カリウム水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、クロマトグラフィーの前にシリカゲルに直接吸収させた。溶離液としてイソヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃにより１０分間かけて溶出するシリカゲル（２４ｇ）上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。生成物ピークは１００％ＥｔＯＡｃで溶出した。生成物画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を淡黄色固体として得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (1H, m), 8.17 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.82 (1H, m), 7.69 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 7.47 (1H, t), 7.04 (1H, m), 6.42 (2H, br s), 4.39 (1H, s), 2.63 (2H, d), 2.49 (3H, s, DMSO-d6ピークにより一部不明確), 1.06 (6H, s).
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０３．６ ＭＨ＋；方法２分低ｐＨｖ０１
[実施例４０]
３−（５−アミノ−６−（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ステップ１：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（２９５ｍＬ）中の３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸（４５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）およびＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０．１３ｇ、２０６ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、Ｎ２供給下で室温にてトリエチルアミン（１１５ｍＬ、８２６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を０℃に冷却し、この黄色懸濁液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％）（１５１ｇ、２３７ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した（温度を１０℃未満〜発熱温度に維持した）。混合物を室温に温め、２〜３時間撹拌した。反応中、内容物を、固体からゲルにした。フラスコを２００ｍｌのさらなるＤＭＦで希釈し、４０℃に温め、終夜放置した。さらなるトリエチルアミン（５０ｍＬ、０．４当量）、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０ｇ、０．５当量）およびＴ３Ｐ（登録商標）（８０ｇ、０．５ｅｑｕｉｖ）を加え、反応混合物を４０℃に温め、２〜３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで３日間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えることにより、混合物を後処理し、酢酸エチル（１Ｌ）および水（５００ｍＬ）で希釈した。二相混合物を分離した。水性層を２Ｍ ＮａＯＨ（約１５０ｍＬ）で塩基性化し、有機抽出物を戻し入れ、二相混合物を振盪した。有機層を抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で乾燥させて黄色油状物を得た。粗黄色油状物を７５０ｇカラム（ＤＣＭ中約２０ｍＬ）に直接ローディングし、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０−７０％グラジエント）により溶出した。純粋生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて黄色油状物を得た。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、これを真空下で蒸発させて、淡黄色固体を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ ２６３．１ ＭＨ＋；方法２分ＬＣ＿ｖ００３
ステップ２：１−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパン−１−オン
乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド（ステップ１）（４ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、窒素下で、氷浴にて冷却し、ＴＨＦ中の１Ｍエチルマグネシウムブロミド（４６．０ｍｌ、４６．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物をゆっくり室温に温めた。反応物を氷浴で冷却し、水を滴下添加することによりクエンチした。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、さらなる酢酸エチルで水層を逆抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。褐色残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、真空下で濾過し、乾燥させた。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ２３０．０／２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋方法２分低ｐＨｖ０１
ステップ３：１−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−２−ブロモプロパン−１−オン
氷酢酸（７５ｍＬ）中の１−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパン−１−オン（ステップ２）（３．０４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でポリマー担持三臭化ピリジニウム（１４．２ｇのローディング、２ｍｍｏｌ／ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて酢酸中の３３％ＨＢｒ（４．３５ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳにより、生成物対出発材料がおよそ４：１で示された。加熱を７０℃でさらに３０分間続けた。冷却したら、揮発物（ＡｃＯＨを含む）を減圧下で除去した。残った暗褐色シロップをＥｔＯＡｃ（約１５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて褐色油状物を得た。油状物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中で粉砕し、イソヘキサン（２００ｍＬ）を加えて褐色固体を得、これを濾過することにより回収し、乾燥させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, s), 8.05 (2H, br s), 5.86 (1H, q), 1.77 (3H, d);
およそ９０％純度。
ステップ４：５−ブロモ−３−（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の１−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−２−ブロモプロパン−１−オン（ステップ３）（７８２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびチオアセトアミド（３９９ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を、５０℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、終夜撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分配し、さらなるＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて褐色油状物を得た。粗生成物をシリカゲルに吸収させ、４０ｇカラム、および溶離液としてイソヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物は、およそ３５％ＥｔＯＡｃで溶出した最初のものであった。生成物を含有する画分を蒸発させると、淡黄色固体が得られた；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８５．４／２８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ＿ｖ０１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (1H, s), 6.57 (2H, br s), 2.76 (3H, s), 2.68 (3H, s).
ステップ５：３−（５−アミノ−６−（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
撹拌棒を備えた５ｍＬ管において、ＤＭＥ（２ｍＬ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン（ステップ４）（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸ナトリウム（３５２μＬの２Ｍ水溶液、０．７０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、さらなるＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて褐色油状物を得た。粗生成物を最小限の量のＤＣＭに溶解し、４ｇシリカゲルカラムにかけ、溶出液としてイソヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃにより溶出するクロマトグラフィーにより精製した。望ましい生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて淡黄色油状物を得、これを、ＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏ（１：１０）を使用して粉砕した。得られた黄色粉末を濾過することにより回収し、乾燥させて表題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (1H, s), 7.99 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 7.44 (1H, d), 6.73 (2H, br s), 5.01 (1H, t), 2.94 (2H, d), 2.78 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.53 (3H, s), 1.27 (6H, s).ＯＨプロトンは交換のため消失した。
[実施例４１]
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

５−クロロ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ６）（１００ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ６）（１９８ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１８７ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１７６５μｌ）および水（４４１μｌ）の混合物に、Ｐｄ−１１８（１３．５８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器中で１２０℃にて９０分間加熱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮した。ＤＣＭでローディングした４ｇシリカカラムを使用した、ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨのグラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生じた油状物をＥｔ２Ｏで粉砕して固体を得、これを濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空オーブンで５０℃にて終夜脱水して、表題化合物をベージュ色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７３．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.48 (1H, br s), 6.73 (2H, br s), 2.94 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.61-2.57 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.39 (1H, m), 2.14 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.59-1.54 (3H, m), 0.92 (3H, t).
[実施例４２]
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、５−クロロ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ６）および（Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ７）を使用して、実施例４１の条件と同様の条件下で調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
[実施例４３]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、５−クロロ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ６）およびＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３−アミノシクロブタノールから開始して、中間体Ｂ１と同様に調製した）を使用して、実施例４１の条件と同様の条件下で調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
[実施例４３ａ]
ｃｉｓ−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドおよび
[実施例４３ｂ]
ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例４３）のジアステレオ異性体混合物を、以下の条件下でキラルＳＦＣにより分離した：
方法の詳細：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ Ａ２ ２５０×１００ｍｍ ５μｍ＠３５℃
移動相：４５％ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ／５５％ＣＯ２
流量：１０ｍｌ／分
２つの分離した画分を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、室温で静置したままにし、次いで真空オーブンで５０℃にて週末にかけて乾燥させて、表題化合物を得た。
実施例４３ａ：ｃｉｓ−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝８．３６分
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９７分、ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
実施例４３ｂ：ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝１０．７３分
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９７分、ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ−ＡＶ８１７６２−（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）−は、提示構造と一致した。
シス／トランス割り当てを、ＮＭＲ分析により確認した。
[実施例４４]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、５−クロロ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ６）およびＮ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（（３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル）メタノールから開始して、中間体Ｂ１と同様に調製した）を使用して、実施例４１の条件と同様の条件下で調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．００分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
[実施例４５]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＤＭＡ（６５６μｌ）中のエタノールアミン（１１．８９μｌ、０．１９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７．３μｌ、０．３２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ）（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮した。４ｇシリカカラム上にＤＣＭおよびＭｅＯＨでローディングし、ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨのグラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗材料を精製した。生じた油状物をＥｔ２Ｏで粉砕して固体を得、これを濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空オーブンで５０℃にて終夜乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.57 (1H, t), 7.53 (1H, d), 6.73 (2H, br s), 4.67 (1H, t), 3.38 (2H, q), 2.81 (2H, q), 2.68 (3H, s), 2.48 (3H, s).
以下の実施例を、３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ）および適切な市販アミンから、実施例４５と同様の手段で調製した：
[実施例４５．１]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
[実施例４５．２]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
[実施例４５．３]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
[実施例４５．４]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．２０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
[実施例４５．５]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４４．８［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
[実施例４５．６]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．１４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
[実施例４５．６ａ]
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドおよび
[実施例４５．６ｂ]
（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド

この例では、ラセミ混合物をキラル分離により分離して、個々の異性体を得た：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ＠３５℃、
移動相：５０％イソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／５０％ＣＯ２、
流速：１０ｍｌ／分、
検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ、
機器：Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ１
実施例４５．６ａ：
最初の溶出化合物：ＳＦＣ 保持時間＝７．００分。（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドまたは（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
実施例４５．６ｂ：
第２の溶出化合物：ＳＦＣ 保持時間＝８．７３分。（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドまたは（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
[実施例４５．７]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
[実施例４５．７ａ]
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび
[実施例４５．７ｂ]
（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

この例では、ラセミ混合物をキラル分離により分離して、個々の異性体を得た：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ＠３５℃、
移動相：５０％メタノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／５０％ＣＯ２、
流速：１０ｍｌ／分、
検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ、
機器：Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ１
実施例４５．７ａ：
最初の溶出化合物：ＳＦＣ 保持時間＝１１．７４分。（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドまたは（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
実施例４５．７ｂ：
第２の溶出化合物：ＳＦＣ 保持時間＝１３．４２分。（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドまたは（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
[実施例４５．８]
（１−（（３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール

ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．００分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
[実施例４５．９]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
[実施例４５．１０]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
[実施例４５．１１]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．００分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
[実施例４５．１２]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．７１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
[実施例４６]
３−（５−アミノ−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＤＭＥ（０．７５ｍｌ）中の３−（５−アミノ−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ２）（６０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（５ｍｇ、７．１２μｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で１３０℃に１時間加熱した。生じた混合物をＤＣＭ中１０％メタノールで希釈し、１ｇ Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、さらなるＤＣＭ中１０％メタノールで洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、ＴＢＭＥ中０−２０％メタノールグラジエント）により粗生成物を精製した。生成物画分を減圧下で蒸発させ、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を褐色がかったオレンジ色固体として得た；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (1H, s); 7.86 (1H, s); 7.72 (1H, s); 7.67 (1H, dd); 7.49 (1H, d); 7.44 (1H, br m); 6.23 (2H, s); 4.38 (1H, s); 3.80 (3H, s); 2.61 (2H, d); 2.46 (3H, s); 2.36 (3H, s); 1.05 (6H, s)
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
[実施例４６．１]
３−（５−アミノ−６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾールから開始して、実施例４６の調製に使用した方法と同様の方法により調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；４４６．２［Ｍ−Ｈ］−；方法：２分低ｐＨｖ０１
[実施例４６．２]
３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから開始して、実施例４６の調製に使用した方法と同様の方法により調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.26 (1H, s); 8.07 (1H, s); 8.00 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 約2Hz); 7.80 (1H, dd, J 約8および2 Hz); 7.53 (1H, d, J 約8 Hz); 4.01 (3H, s); 2.81 (2H, s); 2.51 (3H, s); 1.19 (6H, s)
[実施例４７]
３−（５−アミノ−６−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールおよび３−（５−アミノ−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ２）から、実施例１５の調製に使用した方法と同様の方法により調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
[実施例４８]
３−（５−アミノ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールおよび３−（５−アミノ−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ２）から、実施例１５の調製に使用した方法と同様の方法により調製した。
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.19 (1H,s); 7.94 (1H, d, J 約2 Hz); 7.78 (1H, dd, J 約8および2 Hz); 7.52 (1H, d, J 約8 Hz); 6.15 (1H, s); 2.81 (2H, s); 2.51 (3H, s); 2.46 (3H, s); 2.31 (3H, s); 1.18 (6H, s)
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
[実施例４９]
３−（５−アミノ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよび３−（５−アミノ−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ２）から、実施例１５の調製に使用した方法と同様の方法により調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８８分；ｍ／ｚ ４３０．２［Ｍ−Ｈ］−；方法：２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (1H, s); 7.86 (1H, d, J 約2 Hz); 7.71 (1H, dd, J 約8および2 Hz); 7.53 (1H, d, J 約8 Hz); 7.47 (1H, t, J 約6.5 Hz); 6.98 (2H, br); 2.62 (2H, d, J 6.5 Hz); 2.47 (3H, s); 2.33 (3H, s); 1.05 (6H, s).ＯＨは見られず（水ピーク下／交換した？）、メチル基１つが見られず（これは関連化合物における溶媒ピークに隠れていることが多い）。トリアゾール上の同一ではないメチル基は、メチル基の間のＮを介して付着せずに引き寄せられた生成物を示唆している。
[実施例５０]
３−（５−アミノ−６−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾールおよび３−（５−アミノ−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ２）から、実施例１５の調製に使用した方法と同様の方法により調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
[実施例５１]
３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ４）（８５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．３００ｍｌ、０．６００ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（１ｍｌ）の混合物を、マイクロ波で１２０℃に１時間加熱し、次いで、ＤＣＭと水との間に分配し、フェーズセパレータカラムを使用して分離した。有機相を減圧下で蒸発させて褐色ガムを得、これを酢酸エチルに再度溶解し、シリカに結合させ、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（２ｇシリカ、ＴＢＭＥ中０−１０％メタノール）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させてオレンジ色ガムを得た。これを酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化して赤褐色固体を得た；
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.21 (1H, s); 8.05 (1H, s); 8.03 (1H, s); 7.90 (1H, d); 7.78 (1H, dd); 7.53 (1H, d); 4.02 (1H, br m)は4.00 (3H, s)と重複; 3.07 (2H, m); 2.51 (3H, s); 1.83 (1H, m); 1.68 (1H, m).
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ０．８３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨ
[実施例５２ａ]
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミドまたは（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド

１，２−ジメトキシエタン（０．５ｍｌ）中の３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド（配置が不明な単一の鏡像異性体、中間体Ｄ４ａ）（４５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（４ｍｇ、５．７０μｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（１５０μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波で１３０℃に１時間加熱した。生じた混合物をＤＣＭ中１０％メタノールで希釈し、１ｇ Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、さらなるＤＣＭ中１０％メタノールで洗浄し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、ＴＢＭＥ中０−２０％メタノール）により精製して、３５ｍｇのオレンジ色ガラス状固体を得た；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (1H, s); 8.06 (1H, s); 7.85 (1H, d, J約2Hz); 7.67 (1H, dd, 約2および8Hz)は7.72-7.59 (約1H, v 広幅)と重複; 7.52 (1H, d, J約8Hz); 6.28 (2H, s); 6.17 (1H, v 広幅); 3.99 (1H, 広幅なm); 3.82 (3H, s); 2.90 (2H, m); 2.47 (3H, s); 2.29 (3H, s); 1.69 (1H, 広幅なm); 1.57 (1H, 広幅なm).
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
Ｃｈｉｒａｌ ＳＦＣ：Ｒｔ ５．５１分；ＤＡＤにより１００％純度；
方法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３、１５０×２．１ｍｍ ３μｍ＠４０℃、０．７ｍｌ／分、ＵＶ＠２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ
Ａ＝ＣＯ２、Ｂ＝メタノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ；グラジエント：０〜１．５分、５％Ｂ；１．５〜６．０分、５−５０％Ｂ；６．０〜９．０分、５０％Ｂ
[実施例５２ｂ]
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミドまたは（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、中間体Ｄ４ｂから実施例５２ａと同様に調製した；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (1H, s); 8.06 (1H, s); 7.85 (1H, d, J約2Hz); 7.69-7.60 (2H, m); 7.52 (1H, d, J約8Hz); 6.28 (2H, s); 6.16 (1H, d, J約6.5Hz); 3.98 (1H, m); 3.81 (3H, s); 2.89 (2H, m); 2.47 (3H, s); 2.29 (3H, s); 1.73-1.51 (2H, m).
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９３分；ｍ／ｚ ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
Ｃｈｉｒａｌ ＳＦＣ：Ｒｔ ５．１５分；ＤＡＤにより純度９７．４％（したがって約９５％ｅｅ）；
方法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３、１５０×２．１ｍｍ、３μｍ＠４０℃、０．７ｍｌ／分、ＵＶ＠２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ
Ａ＝ＣＯ２、Ｂ＝メタノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ；グラジエント：０〜１．５分、５％Ｂ；１．５〜６．０分、５−５０％Ｂ；６．０〜９．０分、５０％Ｂ。
[実施例５３]
５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド

ステップ１：５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド
氷浴で冷却したＴＨＦ（６ｍＬ）中の１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．３０６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。生じた混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）を加え、必要に応じて混合物を１Ｍ ＨＣｌ／１Ｍ重炭酸ナトリウムでｐＨ４〜５に調整し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて淡黄色固体を得、これを真空オーブンで乾燥させて表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４５．０および３４３．０（Ｂｒ同位体）［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０３
ステップ２：５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−ヨードピリジン−３−スルホンアミド
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド（ステップ１から）（５００ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルクロリド（３７５μＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ヨウ化ナトリウム（１ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。生じた、濁ったオレンジ色混合物を室温で２日間撹拌し、次いで氷水（約５０ｇ）に注ぎ入れた。水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液、５ｍＬ）を加え、ｐＨを、１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ３に達する）、次いで１Ｍ重炭酸ナトリウムを使用してｐＨ７に調整し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、疎水性膜を通過させることにより乾燥させ、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサンで粉砕することにより、オフホワイト固体が得られた；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３５．１および４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０３
ステップ３：５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド
１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）中のメチルボロン酸（９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−ヨードピリジン−３−スルホンアミド（ステップ２から）（６０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（５ｍｇ、７．１２μｍｏｌ）の混合物に、炭酸ナトリウム２Ｍ（４４ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を、窒素雰囲気下で５０℃にて９０分間、８０℃にて１時間、次いで１００℃にて１時間加熱した。さらなるメチルボロン酸（９ｍｇ）を加え、混合物を１００℃で終夜撹拌した。さらなるメチルボロン酸（９ｍｇ）を加え、生じた混合物を１００℃でさらに５．５時間撹拌し、３時間後、メチルボロン酸（２０ｍｇ）の追加分を加えた。室温に冷却した後で、反応混合物をメタノールで希釈し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｉ−ＴＭＴカラム（１ｇ）を通過させ、さらなるメタノールおよびＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させ、シリカゲルに結合させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、イソヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を黄色ガムとして得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９４分；ＭＳｍ／ｚ ３２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０３
ステップ４：５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド（ステップ３から）（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イルボロン酸（実施例１２１の調製からのステップ１を参照されたい）（２０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、４．６０μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間加熱還流させ、次いで室温に冷却し、メタノール：ＤＣＭ（約１：２）で希釈し、５００ｍｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｉ−ＴＭＴカラムで濾過した。混合物を減圧下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、ＤＣＭ中０−１０％ ７Ｍメタノール性アンモニア）により精製した。生成物を約７％で溶出し、収集し、減圧下で蒸発させて、淡ベージュ色固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (1 H, s), 8.83 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 8.29 (1 H, s), 7.73 (1 H, br. s.), 7.50 (2 H, br. s.), 4.45 (1 H, br. s.), 2.74 (3 H, s), 2.69 (2 H, s), 1.07 (6 H, s)
[実施例５４]
３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ１と同様に調製した）を使用して、実施例１１の調製に使用した方法と同様の方法により調製した；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法１０分低ｐＨ
[実施例５５]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾールおよび３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ１と同様に調製した）を使用して、実施例１１の調製に使用した方法と同様の方法により調製した；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４．６５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法１０分低ｐＨ
[実施例５６]
ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、４−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用して、実施例１５と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分ＬＣ＿ｖ００３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.87 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.34 (1H, s), 6.71 (2H, s), 4.46 (1H, d), 3.29 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.70 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.23-1.00 (4H, m).
[実施例５７]
３−（５−アミノ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

４−メチル−１Ｈ−イミダゾールおよび３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ１を使用して、中間体Ｄ１と同様に調製した）を使用して、実施例１５と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．５４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分ＬＣ＿ｖ００３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.68 (1H, dd), 7.53 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.34 (1H, s), 6.70 (2H, s), 4.40 (1H, s), 3.35 (2H, m), 2.78 (2H, t), 2.46 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.52 (2H, m).
[実施例５８]
ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを使用し、実施例２２の条件と同様の条件を使用して調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分ＬＣ＿ｖ００３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.50 (1H, d), 6.32 (2H, s), 4.47 (1H, d), 3.92 (3H, s), 3.29 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.48 (3H, s), 1.71 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.24-1.01 (4H, m).
[実施例５９]
ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ピリミジン−５−イルボロン酸を使用し、実施例２２の条件と同様の条件を使用して調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分ＬＣ＿ｖ００３
[実施例６０]
ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

２−フルオロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルを使用し、実施例２２の条件と同様の条件を使用して調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分ＬＣ＿ｖ００３
[実施例６１]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

１Ｈ−イミダゾールを使用し、実施例２６の条件と同様の条件を使用して調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分ＬＣ＿ｖ００３
[実施例６２]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

１Ｈ−ピラゾールを使用し、実施例２６の条件と同様の条件を使用して調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨ
[実施例６３]
３−（５−アミノ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

４−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用し、実施例２６の条件と同様の条件を使用して調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．６１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分ＬＣ＿ｖ００３
[実施例６４]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを使用し、実施例２６の条件と同様の条件を使用して調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分ＬＣ＿ｖ００３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.38 (2H, d), 4.27 (1H, s), 2.83 (2H, m), 2.51 (3H, s DMSOで隠れている), 1.51 (2H, m), 1.02 (6H, s).
[実施例６５]
３−（５−アミノ−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを使用し、実施例２６の条件と同様の条件を使用して調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分ＬＣ＿ｖ００３。
[実施例６６]
３−（５−アミノ−６−（３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを使用し、実施例２６の条件と同様の条件を使用して調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分ＬＣ＿ｖ００３
[実施例６７]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌを使用して、市販の（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを脱保護することにより調製した６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−オール．ＨＣｌを使用し、実施例２９の条件と同様の条件を使用して調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.88 (2H, m), 7.69 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.38 (2H, d), 4.82 (1H, d), 3.85 (1H, m), 3.53 (1H, m), 2.51 (3H, s, DMSOで隠れている), 2.21 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.91 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.68 (2H, m).
[実施例６８]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド

テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを使用し、実施例２９の条件と同様の条件を使用して調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
[実施例６９ａ]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドおよび
[実施例６９ｂ]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノールを使用し、実施例２９の条件と同様の条件を使用して調製した。生じた立体異性体混合物をキラルＳＦＣにより分離した。
方法の詳細：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ；
移動相：５０％ＭｅＯＨ＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／５０％ＣＯ２；
流速：１０ｍｌ／分；検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ；系：Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ ２
実施例６９ａ：３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドとして、Ｒｔ６．２分での最初のピーク
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.95 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.38 (2H, s), 4.11 (1H, s), 3.06 (1H, m), 2.51 (3H, s, DMSOで隠れている), 1.60 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.32-1.20 (4H, m), 1.06 (3H, s).
実施例６９ａ：３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドとして、Ｒｔ１０．６７分で第２の溶出ピーク
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２６．５（ｍｉｎｕｓ ＯＨ）［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.41, (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.38 (2H, s), 3.98 (1H, s), 2.93 (1H, m), 2.51 (3H, s, DMSOで隠れている), 1.53 (2H, m), 1.40 (2H, m), 1.25-1.12 (4H, m), 1.01 (3H, s).
ＮＯＥＳＹ ＮＭＲ分光法により、シス／トランス立体化学を確認した。
[実施例７０ａ]
（Ｒ）−または（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドおよび
[実施例７０ｂ]
（Ｒ）−または（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例６７）を、キラルＳＦＣによりその異性体に分離した。
方法の詳細：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ＠３５℃；移動相：４０％；イソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／６０％ＣＯ２；流速：１０ｍｌ／分；検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ；機器：Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ１
実施例７０ａ：
１１．８７分での最初の溶出ピーク：（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.90-7.85 (2H, m), 7.69 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.39 (2H, s), 4.82 (1H, d), 3.84 (1H, m), 3.53 (1H, m) 2.51 (3H, s, DMSOで隠れている), 2.21 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.92 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.69 (2H, s).
実施例７０ｂ：
１４．４１分での第２の溶出ピーク：（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.91-7.86 (2H, m), 7.69 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.38 (2H, s), 4.82 (1H, d), 3.85 (1H, m), 3.53 (1H, m) 2.51 (3H, s, DMSOで隠れている), 2.21 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.92 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.69 (2H, s)
[実施例７１ａ]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドおよび
[実施例７１ｂ]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

３−アミノシクロブタノールを使用し、実施例２９の条件と同様の条件を使用して調製した。
立体異性体の混合物を、キラルＳＦＣにより分離した。
方法の詳細：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ＠３５℃；移動相：５０％メタノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／５０％ＣＯ２；流速：１０ｍｌ／分；検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ；機器：Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ１
実施例７１ａ：Ｒｔ４．４１分での最初の溶出ピーク；３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.90 (1H, br s), 7.88 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.39 (2H, s), 4.92 (1H, d), 4.14 (1H, m), 3.75 (1H, m), 2.51 (3H, s, DMSOで隠れている), 1.98 (2H, m), 1.89 (2H, m).
実施例７１ｂ：Ｒｔ５．８８分での第２の溶出ピーク；３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.86 (1H, br s), 7.70 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 7.39 (2H, s), 4.99 (1H, d), 3.66 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.51 (3H, s, DMSOで隠れている), 2.24 (2H, m), 1.60 (2H, m).
ＮＯＥＳＹ ＮＭＲ分光法により、シス／トランス立体化学を確認した。
[実施例７２]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ｃｉｓ−３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ１０）および５−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ５）を使用し、実施例６の条件と同様の条件を使用して調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.60-7.52 (2H, m), 7.39 (2H, s), 4.89 (1H, s), 3.84 (1H, m), 2.74 (2H, t), 2.51 (3H, s, DMSOで隠れている), 2.17 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.41 (2H, m).
[実施例７３]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ９）および５−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ５）を使用し、実施例６の条件と同様の条件を使用して調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.43-7.35 (3H, m), 4.45 (1H, t), 3.10 (2H, d), 2.57 (2H, d), 2.51 (3H, s, DMSOで隠れている), 0.77 (6H, s).
[実施例７４]
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

３−ブロモ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ８）および５−ブロモ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ７）を使用し、実施例６の条件と同様の条件を使用して調製した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ ０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.48 (1H, d), 6.28 (2H, s), 4.82 (1H, d), 3.84 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.50 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.18 (1H, m), 2.00 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.69 (4H, m).
[実施例７５]
３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

Ｎ−（（ｃｉｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ８）および５−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン（１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから開始し、中間体Ｃ６と同様に調製した）を使用し、実施例１８の調製に使用した条件と同様の条件により調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８０分、ＭＳ ｍ／ｚ ４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.70-7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.0Hz), 7.59-7.57 (1H, d, J = 6.7Hz), 7.50-7.48 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.32 (2H, 広幅なs), 3.91 (3H, s), 3.56 (1H, 広幅なm), 2.97 (1H, 広幅なm), 2.48 (3H, s), 1.58-1.49 (4H, m), 1.38-1.32 (4H, m).
[実施例７６]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

Ｎ−（（ｃｉｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ８）および５−クロロ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから開始し、中間体Ｃ６と同様に調製した）を使用し、実施例１８の調製に使用した条件と同様の条件により調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．６３分、ＭＳ ｍ／ｚ ４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.57-8.56 (1H, d, J = 5.2Hz), 8.26 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.72-7.69 (1H, dd, J = 1.8, 8.0Hz), 7.63 (1H, s), 7.59-7.55 (2H, m), 7.51-7.49 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.64 (2H, s), 4.32 (1H, 広幅なs), 3.55 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.47 (3H, s), 1.55-1.50 (4H, m), 1.37-1.31 (4H, m).
[実施例７７]
３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ３）および５−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン）（１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから開始し、中間体Ｃ６と同様に調製した）を使用し、実施例１８の調製に使用した条件と同様の条件により調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８３分、ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.70-7.67 (1H, dd, J = 2.0, 8.0Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.54-7.52 (1H, d, J = 8.10Hz), 7.44-7.41 (1H, m), 6.70 (1H, d), 6.50 (2H, s), 4.26 (1H, s), 3.91 (3H, s), 2.85-2.79 (2H, m), 2.48 (3H, s), 1.51-1.47 (2H, m), 1.00 (6H, s).
[実施例７８]
３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ３）および５−クロロ−３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ１３）を使用し、実施例１８の調製に使用した条件と同様の条件により調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９８分、ＭＳ ｍ／ｚ ４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.44 (1H, t), 6.91 (2H, br s), 6.81 (1H, s), 4.25 (1H, 非常に広幅なs), 2.83 (2H, 多重線), 2.47 (3H, s), 2.09 (1H, 多重線), 1.51 (2H, 多重線), 1.06 (2H, 多重線), 1.02 (6H, s), 0.89 (2H, 多重線).
[実施例７９]
３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）および５−クロロ−３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ）を使用し、実施例１８の調製に使用した条件と同様の条件により調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０６分、ＭＳ ｍ／ｚ ４４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.47 (1H, t), 6.91 (2H, br s), 6.81 (1H, s), 4.39 (1H, s), 2.62 (2H, d), 2.46 (3H, s), 2.09 (1H, 多重線), 1.06 (6H, s), 1.05 (2H, 多重線), 0.90 (2H, 多重線).
[実施例８０]
３−（５−アミノ−６−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ステップ１：３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボチオアミド
１００ｍｌのフラスコに、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド（１．５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（４．１９ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、２４ｇシリカカラム上で、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０−４０％）により３０分かけて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、減圧下で濃縮して黄色固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８８分、ＭＳ ｍ／ｚ ２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
ステップ２：５−ブロモ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
１０ｍｌのフラスコに、ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中の３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボチオアミド（ステップ１）（３００ｍｇ、１．２８７ｍｍｏｌ）および１−クロロプロパン−２−オン（０．１５４ｍｌ、１．９３１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に抽出し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。１２ｇシリカカートリッジ上で、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０−６０％）により１５分間かけて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、混合物を精製した。必要な画分を減圧下で濃縮して黄色固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．２３分、ＭＳ ｍ／ｚ ２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.27 (1H, s), 7.99 (2H, br s), 7.50 (1H, m), 2.48 (3H, s)
ステップ３：３−（５−アミノ−６−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）および５−ブロモ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（ステップ２）を使用し、実施例１８の調製に使用した条件と同様の条件により調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．１７分、ＭＳ ｍ／ｚ ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, CDCl3), δ 8.24 (1H, s), 7.98 (1H, d), 7.81 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.05 (1H, s), 4.90 (1H, t), 2.97 (2H, d), 2.59 (3H, s), 2.57 (3H, s), 1.29 (6H, s).交換可能なプロトン３つが見られなかった。
[実施例８１]
３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ステップ１：５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ８の合成、ステップ３を参照されたい）（１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７２０ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードメタン（７７８μｌ、１２．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。生じた混合物を酢酸エチル中に抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に溶解し、質量分析計に接続した分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８７分、ＭＳ ｍ／ｚ ２５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.73 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.54 (2H, br s), 4.15 (3H, s).
ステップ２：３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
０．５〜２ｍｌマイクロ波バイアルに、ＤＭＥ（１．５ｍｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（５７．９ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン（ステップ１から）（４０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（５．５０ｍｇ、７．８４μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１９６ｍｌ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ｍｉｃｒｏｗａｖｅで１２０℃にて２時間加熱した。反応物を酢酸エチル中に抽出した、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカにローディングし、１２ｇシリカカートリッジ上で、ＴＢＭＥ：メタノール（０−１０％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して淡黄色固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９２分、ＭＳ ｍ／ｚ ４１８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.52 (3H, 多重線), 7.45 (1H, 広幅), 4.40 (1H, s), 4.16 (3H, s), 2.62 (2H, s), 2.49 (3H, s), 1.06 (6H, s).
[実施例８２]
３−（５−アミノ−６−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

５−ブロモ−３−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ８ｂ）およびＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）から開始し、実施例８１を調製する条件と同様の条件により調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０５分、ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.47 (1H, 広幅), 7.31 (2H, 広幅), 4.59 (2H, q), 4.40 (1H, s), 2.63 (2H, 広幅), 2.51 (3H, s), 1.54 (3H, t), 1.07 (6H, s).
[実施例８３]
３−（５−アミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

５−ブロモ−３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ８ａ）およびＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）から開始し、実施例８１を調製する条件と同様の条件により調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９８分、ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.54 (3H, 多重線), 7.45 (1H, 広幅), 4.50 (2H, q), 4.40 (1H, s), 2.62 (2H, 広幅), 2.48 (3H, s), 1.50 (3H, t), 1.06 (6H, s).
[実施例８４]
３−（５−アミノ−６−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）および５−ブロモ−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ８ｃ）を使用し、実施例１８の調製に使用した条件と同様の条件により調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．１１分、ＭＳ ｍ／ｚ ４８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, s), 8.35 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.47 (1H, 広幅), 7.33 (2H, 広幅), 5.73 (2H, q), 4.40 (1H, s), 2.63 (2H, 広幅), 2.50 (3H, s), 1.06 (6H, s).
19F NMR (400MHz, DMSO-d6) δ -69.51 (CF3).
[実施例８５]
３−（５−アミノ−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ３）および５−ブロモ−３−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ８）を使用し、実施例１８の調製に使用した条件と同様の条件により調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９８分、ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 7.43 (1H, 多重線), 7.30 (2H, 広幅), 4.30 (3H, s), 4.27 (1H, s), 2.83 (2H, 多重線), 2.50 (3H, s), 1.51 (2H, 多重線), 1.02 (6H, s).
[実施例８７]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

Ｎ−ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ８）および５−クロロ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ６）を使用し、実施例１８の調製に使用した条件と同様の条件により調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８８分、ＭＳ ｍ／ｚ ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
[実施例８８]
３−（５−アミノ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）および５−ブロモ−３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ３）を使用し、実施例１８の調製に使用した条件と同様の条件により調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９８分、ＭＳ ｍ／ｚ ４１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.47 (1H, t), 6.96 (1H, s), 6.93 (2H, br s), 4.39 (1H, s), 2.63 (2H, d), 2.48 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.06 (6H, s).
[実施例８９]
３−（５−アミノ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ３）および５−ブロモ−３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ３）を使用し、実施例１８の調製に使用した条件と同様の条件により調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．００分、ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.44 (1H, t), 6.96 (1H, s), 6.93 (2H, br s), 4.27 (1H, s), 2.84 (2H, 多重線), 2.49 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.51 (2H, 多重線), 1.02 (6H, s).
[実施例９０]
３−（５−アミノ−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）および５−ブロモ−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ１）を使用し、実施例１８の調製に使用した条件と同様の条件により調製した；
ＬＣＭＳ Ｒｔ ０．８９分、ＭＳ ｍ／ｚ ４１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.50 (1H, s), 7.86 (1H, m), 7.75 (1H, dd), 7.71 (2H, br s), 7.55 (1H, d), 7.48 (1H, t), 4.39 (1H, s), 2.63 (3H, s), 2.62 (2H, m), 2.46 (3H, s), 1.06 (6H, s).交換可能なプロトン３つが観察されなかった。
[実施例９１]
３−（５−アミノ−６−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ステップ１：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド
ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中の３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（６００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのフラスコに加え、０℃に冷却した。反応混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン（２１０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２０ｍｌ、３．０１ｍｍｏｌ）を加え、沈殿物を形成しながら混合物を室温に温めた。沈殿物を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、生じた固体をＭｅＯＨ中で粉砕して、生成物の第２の産出物を得た。固体をＭｅＯＨ中で再度粉砕し、懸濁液が形成されるまで１５分間超音波処理した。固体を濾別し、真空オーブンで４０℃にて３時間乾燥させて、表題化合物を得た；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 10.38 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.64 (2H, br s), 5.88 (2H, s).
ステップ２：５−ブロモ−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン
ＤＣＭ（７ｍｌ）中の３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド（ステップ１から）（２９０ｍｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９２ｍｌ、１．３７５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのフラスコに加え、＜５℃に冷却した。この撹拌混合物に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．１１３ｍｌ、１．２５０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物にシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０２８ｍｌ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜続けた。生じた混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去し、生じた残渣をＭｅＯＨ中で粉砕した。固体を濾取し、真空オーブンで４０℃にて３時間乾燥させ、次いでＡｃＯＨ（６ｍｌ）中のヘキサクロロエタン（４８３ｍｇ、２．０３９ｍｍｏｌ）と合わせ、ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ｍｉｃｒｏｗａｖｅで１００℃に１時間加熱した。反応混合物にヘキサクロロエタン（２４１ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を再度マイクロ波で１００℃にて１時間加熱した。反応物を、ＮａＯＨ（１Ｍ）を加えることにより中和し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。生じた淡オレンジ色固体を、真空オーブンで４０℃にて３時間乾燥させて、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９３分、ＭＳ ｍ／ｚ ２８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.37 (1H, s), 7.34 (2H, br s), 2.46 (1H, m), 1.35 (2H, m), 1.25 (2H, m)
ステップ３：３−（５−アミノ−６−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ＤＭＥ（１．４ｍｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（１３１ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン（ステップ２から）（１００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１４．４７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．５３２ｍｌ、１．０６３ｍｍｏｌ）を、０．５〜２ｍｌマイクロ波バイアルに加えた。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ｍｉｃｒｏｗａｖｅで１２０℃にて４５分間加熱した。反応物を水（１０ｍｌ）と合わせ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄してから、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。１２ｇシリカカートリッジ上で、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０−１００％）により１５分間かけて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより反応物を精製した。必要な画分を合わせ、減圧下で濃縮してから、真空オーブンで４０℃にて３時間乾燥させて表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０４分、ＭＳ ｍ／ｚ ４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.46 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.30 (2H, s), 4.39 (1H, s), 2.63 (2H, d), 2.47 (1H, m), 2.45 (3H, s), 1.32 (2H, m), 1.25 (2H, m), 1.06 (6H, s).
[実施例９２]
３−（５−アミノ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ９）および５−ブロモ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ２ａ）を使用して、実施例２８の条件と同様の条件下で調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９５分、ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.61 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.81 (2H, br s), 7.74 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.42 (1H, t), 4.44 (1H, t), 3.10 (2H, d), 2.58 (2H, d), 2.49 (3H, s), 0.77 (6H, s).
メチル基１つは観察されなかった；溶媒ピークにより見えなかった可能性がある。
[実施例９３]
３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ９）および５−ブロモ−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ２ｃ）を使用して、実施例２８の条件と同様の条件下で調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ＝４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.60 (1H,s), 7.89 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.72 (2H, br s), 7.56 (1H, d), 7.41 (1H, t), 4.44 (1H, t), 3.10 (2H, d), 2.58 (2H, d), 2.48 (3H, s), 2.27 (1H, m), 1.14 (4H, m), 0.77 (6H, s).
[実施例９４]
３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、ｃｉｓ−３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ１０）および５−ブロモ−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ２ｃ）を使用して、実施例２８の条件と同様の条件下で調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ＝４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ8.60 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.71 (2H, br s), 7.57 (1H, d), 4.89 (1H, d), 3.84 (1H, m), 2.74 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.26 (1H, m), 2.17 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.41 (2H, m), 1.13 (4H, m).
[実施例９５]
３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ２）および５−ブロモ−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ２ｃ）を使用して、実施例２８の条件と同様の条件下で調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９８分、ＭＳ ｍ／ｚ ４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.60 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.73 (2H, br, s), 7.55 (1H, d), 7.49 (1H, t), 4.39 (1H, s), 2.63 (2H, d), 2.48 (3H, s), 2.26 (1H, m), 1.14 (4H, m), 1.06 (6H, s).
[実施例９６]
３−（５−アミノ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、ｃｉｓ−３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ１０）および５−ブロモ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ２ａ）を使用して、実施例２８の条件と同様の条件下で調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９７分、ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.81 (2H, br s), 7.73 (1H, dd), 7.58 (2H, m), 4.89 (1H, d), 3.84 (1H, m), 2.75 (2H, t), 2.49 (3H, s), 2.16 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.41 (2H, m).メチル基１つがＮＭＲで観察されなかった；溶媒ピーク下の可能性がある。
[実施例９７]
３−（５−アミノ−６−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）および５−ブロモ−３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ２ｂ）を使用して、実施例１８の条件と同様の条件下で調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．１４分、ＭＳ ｍ／ｚ ４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.82 (2H, br s), 7.75 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.49 (1H, t), 4.40 (1H, s), 3.22 (1H, m), 2.64 (2H, d), 2.49 (3H, s), 1.37 (6H, d), 1.06 (6H, s).
[実施例９８]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（それ自体は、２ステップで、中間体Ｂ１の調製に使用する条件と同様の条件により調製した）および５−ブロモ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ１１）を使用して、実施例１８の条件と同様の条件下で調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８８分、ＭＳ ｍ／ｚ ４２４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.72-7.69 (1H, dd), 7.54-7.52 (1H, d), 7.41 (2H, 広幅なs), 4.67-4.64 (1H, m), 3.30-3.28 (2H, d), 2.52 (3H, s), 0.60-0.57 (2H, m), 0.53-0.50 (2H, m).
[実施例９９]
３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ９）および５−クロロ−３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ１３）を使用して、実施例２８の条件と同様の条件下で調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．１１分、ＭＳ ｍ／ｚ ４５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.38 (1H, t), 6.91 (2H, br s), 6.81 (1H, s), 4.44 (1H, 多重線), 3.09 (2H, d), 2.56 (2H, d), 2.46 (3H, s), 2.08 (1H, 多重線), 1.06 (2H, 多重線), 0.89 (2H, 多重線), 0.77 (6H, s).
[実施例１００]
３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、ｃｉｓ−３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ１０）および５−クロロ−３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ１３）を使用して、実施例２８の条件と同様の条件下で調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９４分、ＭＳ ｍ／ｚ ４５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.57 (1H, t), 7.53 (1H, d), 6.91 (2H, br s), 6.81 (1H, s), 4.88 (1H, d), 3.84 (1H, 多重線), 2.74 (2H, t), 2.46 (3H, s), 2.16 (2H, 多重線), 2.09 (1H, 多重線), 1.74 (1H, 多重線), 1.40 (2H, 多重線), 1.06 (2H, 多重線), 0.89 (2H, 多重線).
[実施例１０１]
２−（３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール

ステップ１：２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オン
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えて、無色溶液を得た。反応物を室温で１時間撹拌した。濃厚な白色懸濁液を形成した。粗反応物を減圧下で濾過して、白色固体を得、これをさらに精製することなく使用した；
ステップ２：２−（３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オン
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ１）（２００ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１６７ｍｌ、１．１９７ｍｍｏｌ）を加えて、黄色懸濁液を得た。撹拌溶液に２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オン（ステップ１から）（８４ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後反応混合物を均一にした。反応物をＤＣＭで希釈し、クエン酸、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。質量分析計に接続した分取クロマトグラフィーにより生成物を精製した。生成物画分を合わせ、ＤＣＭ中に抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生じた油状物を、最小限の体積の酢酸エチルで希釈し、室温で終夜蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９４分、ＭＳ ｍ／ｚ ４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.40 (2H, br s), 3.94 (4H, s), 3.12 (4H, s). 2.55 (3H, s).
ステップ３：２−（３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール
１０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２−（３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オン（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（５．３４ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えて白色懸濁液を得た。５分後、混合物を酢酸エチル中に抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生じた黄色残渣をＤＭＳＯに溶解し、質量分析計に接続した分取クロマトグラフィーにより精製した。
必要な画分を酢酸エチル中に抽出し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をオーブンで４０℃にて終夜乾燥させて白色固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８９分、ＭＳ ｍ／ｚ ４２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.40 (2H, br s), 4.97 (1H, d), 3.84 (1H, 多重線), 3.71 (2H, s), 3.66 (2H, s), 2.55 (3H, s), 2.14 (2H, 多重線), 1.76 (2H, 多重線).
[実施例１０２]
３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−アミン

ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（１６５ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１８３ｍｌ、１．３１０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メトキシ−３−メチルアゼチジン塩酸塩（６０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。生じた混合物をＤＣＭで抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカにローディングし、１２ｇシリカカートリッジ上で、ＴＢＭＥ：メタノール（０−１０％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して黄色油状物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９５分、ＭＳ ｍ／ｚ ４４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 6.31 (2H, br s), 3.82 (3H, s), 3.60 (2H, d), 3.55 (2H, d), 2.94 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.30 (3H, s).
[実施例１０３]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、ピラゾールから開始し、実施例１５と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分ＬＣ＿ｖ００３
[実施例１０６]
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

表題化合物は、３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートから開始し、実施例１２８と同様に調製した。生じた生成物を、ＤＣＭ：ＴＦＡ ３：１ｖ／ｖで室温にて４時間撹拌して、表題化合物を得た。精製に続いて、塩酸塩をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌで処理することにより調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．６５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０３
[実施例１０７]
３−（５−アミノ−６−（２−シクロプロピルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＤＭＥ（１９４９μＬ）中の５−ブロモ−２−シクロプロピルチアゾール（８０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５７．４ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１５．９１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１０９ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、９０℃で１４時間加熱した。反応混合物に、３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ３）（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａ２ＣＯ３（５８５μＬ、１．１６９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１５．９１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物にマイクロ波を１２０℃で４５分間放射した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。１２ｇ Ｓｉ−カラム上で、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）の０−１０％に変化するグラジエントにより溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、続いて質量分析計に接続した逆相分取クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７２．３［Ｍ−Ｈ］−；方法：２分低ｐＨ
[実施例１０８]
３−（５−アミノ−６−（チアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＴＨＦ（１２９９μｌ）中の３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ３）（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（１４６ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．４７４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ−１１８（８．４７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波で１００℃にて１時間加熱した。さらなる４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（１４６ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−１１８（８．４７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２．４７４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物にマイクロ波を１５０℃で３時間放射した。生じた混合物を水（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４およびＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｉ−ＴＭＴ樹脂で脱水して、Ｐｄを除去した。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。１２ｇ Ｓｉ−カラムで、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、続いて質量分析計に接続した逆相分取クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を白色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．２［Ｍ−Ｈ］−；方法：２分低ｐＨｖ０１
[実施例１０９]
３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＤＭＥ（３９１３μＬ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（３１８ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−３−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから開始し、中間体Ｃ１１と同様に調製した）（２２０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２７．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（１１７４μＬ、２．３４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、マイクロ波で１２０℃にて３０分間放射した。
混合物を水（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４およびＳｉ−ＴＭＴ樹脂で脱水して、Ｐｄを除去した。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮した。１２ｇ Ｓｉ−カラム上で、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。生じた固体を温ＥｔＯＡｃ（約３ｍｌ）から再結晶化した。ＴＢＭＥ（約３ｍｌ）を熱いうちにゆっくり加えた。冷却すると、黄色固体が結晶化した。これを濾取し、乾燥させて表題化合物を淡黄色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．００分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
[実施例１１０]
３−（５−アミノ−６−（２−メトキシチアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

２−メトキシ−４−（トリブチルスタンニル）チアゾールから開始して、実施例１０８と同様に調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
[実施例１１１]
３−（５−アミノ−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、４−メチル−１Ｈ−ピラゾールから開始して、実施例１５と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分ＬＣ＿ｖ００３
[実施例１１２]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ１）１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８３ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）の混合物。反応混合物にピリジン（１ｍｌ、１２．３６ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、生成物が凝結するまで水を加えた。これを濾過し、水およびヘキサンで洗浄を済ませて、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法１０分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (1H, s), 9.33 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.93 (1H, m), 7.76 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.40 (2H, s), 3.92 (2H, q), 2.53 (3H, s), 1.10 (3H, t).
以下の実施例を、３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ１）および適切なアミン（別段記述がない限り市販）から、実施例１１２と同様に調製した。
[実施例１１２．１]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：Ｒｔ ４．４８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法１０分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (1H, s), 9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.92 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.39 (2H, s), 2.53 (3H, s), 1.16 (9H, s).
[実施例１１２．２]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１９．７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法１０分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 9.35 (1H, s), 8.33 (2H, s), 8.02 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.57 (1 H, d), 4.14 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.58 (3H, s), 2.30 (6H, s).
[実施例１１２．３]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロポキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：Ｒｔ ４．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法１０分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (1 H, s), 9.32 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 8.39 (1H, s), 7.92 (1 H, d), 7.77 (1 H, dd), 7.59 (1 H, d), 7.40 (2 H, s), 4.11 (1 H, m), 2.53 (3 H, s), 1.11 (6 H, d).
[実施例１１２．４]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−イソブトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：Ｒｔ ４．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法１０分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (1 H, s), 9.32 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 8.39 (1 H, s), 7.93 (1 H, d), 7.77 (1 H, dd), 7.60 (1 H, d), 7.40 (2 H, s), 3.67 (2 H, d), 2.53 (3 H, m), 1.79 - 1.89 (1 H, m), 0.83 (6 H, d).
[実施例１１２．５]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド

Ｏ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ヒドロキシルアミン（中間体Ｆ）を使用して調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．６０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法１０分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1H, s), 9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.40 (2H, s), 4.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.63 (3H, m), 2.53 (3H, s), 1.97 (2H, m).
[実施例１１３]
５−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

５−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ５）および２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾールから、実施例１１と同様に調製した。生じた固体をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（化合物を最小限の温ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｅｔ２Ｏで希釈した）から結晶化した。生じた溶液を冷却したまま放置し、固体を濾取し、少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて表題化合物を黄色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.81 (1H, br s), 7.78 (1H, d), 7.44 (1H, d), 6.72 (2H, s), 4.42 (1H, br m), 3.38 (2H, m), 2.93 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.47 (3H, s), 1.56 (2H, m).
[実施例１１４]
５−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

５−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ５）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから、実施例１１と同様に調製した。生じた固体をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（化合物を最小限の温ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｅｔ２Ｏで希釈した）から結晶化した。生じた溶液を冷却したまま放置し、固体を濾取し、少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて表題化合物を白色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.80 (1H, br s), 7.77 (1H, d), 7.42 (1H, d), 6.31 (2H, s), 4.42 (1H, br s), 3.91 (3H, s), 3.38 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.46 (3H, s), 1.56 (2H, m).
[実施例１１５]
５−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび５−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（２ステップで、中間体Ｄ５と同様に調製した）から、実施例１１と同様に調製した。
生じた固体を、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（化合物を最小限の温ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｅｔ２Ｏで希釈した）から結晶化した。生じた溶液を冷却したまま放置し、固体を濾取し、少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて表題化合物を白色固体として得た；
ＬＣＭＳ；Ｒｔ ０．８２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨ
[実施例１１６]
５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、５−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（２ステップで、中間体Ａ１２と同様に調製した）および５−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ５）を使用して、実施例６の条件と同様の条件下で調製した。生じた固体を、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（化合物を最小限の温ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｅｔ２Ｏで希釈した）から結晶化した。生じた溶液を冷却したまま放置し、固体を濾取し、少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて表題化合物を白色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分ＬＣ＿ｖ００３
[実施例１１７]
３−（５−アミノ−６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンアミン
３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ）（５１．９００ｍｌ、１０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、粗生成物を２×１０ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジにローディングし、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）でフラッシュし、ＭｅＯＨ中２．０Ｍ ＮＨ３（５０ｍｌ）で生成物を溶出した。メタノール中のアンモニアを濃縮することにより、表題化合物を得た。；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.51 (2H, s), 2.16 (6H, s).
ステップ２：５−ブロモ−３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン
ＤＭＦ（９００７μｌ）中の５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−アミン（３７６ｍｇ、１．８０１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンアミン（ステップ１から）（２５０ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１７４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に１６時間加熱した。混合物を濃縮乾固させ、水（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（４×４０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物をオレンジ色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで利用した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ ２９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
ステップ３：３−（５−アミノ−６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＤＭＥ（２６５２μｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（２３５ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン（ステップ２から）（１５８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１８．６１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（７９５μｌ、１．５９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にマイクロ波を１２０℃で６０分間放射した。混合物を水（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４およびＳｉ−ＴＭＴ樹脂で脱水して、Ｐｄを除去した。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮した。１２ｇ Ｓｉ−カラム上で、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。生じた油状物を少量のＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌを加えた（１ｍｌ）。混合物を濃縮乾固させ、生じた固体を温ＥｔＯＨ（約４ｍｌ）から再結晶化した。冷却すると、白色固体が結晶化した。これを濾取し、乾燥させて表題化合物を淡黄色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．６６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (1H, br s), 9.42 (1H, s), 8.45 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.58-7.49 (2H, m), 7.46 (2H, s), 4.58 (2H, s), 4.44 (1H, br s), 2.89 (6H, s), 2.62 (1H, d), 2.51 (3H, s DMSOで隠れている), 1.07 (6H, s).
[実施例１１８]
５−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン

２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾールおよび３−クロロ−５−（２−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−ｌ）スルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン（３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド、５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−アミンおよび２−（トリフルオロメチル）ピペラジンから、２ステップで、中間体Ｄ５と同様に調製した）から、実施例１１と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
[実施例１１９]
３−（５−アミノ−６−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−ボロン酸（１８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．７４ｍｇ、３．９μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、０．１１７ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．７ｍＬ）中の３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ３）（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた混合物をマイクロ波で１５０℃にて３０分間加熱し、次いで、５００ｍｇ Ｉｓｏｌｔｅ（登録商標）Ｓｉ−ＴＭＴカートリッジで濾過し、アセトニトリル（１ｍＬ）ですすいだ。減圧下で蒸発させた後で、残渣をＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水グラジエント、０．１％ＴＦＡ調整剤）により精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させて表題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．００分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
以下の実施例を、３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ３）および販売業者から得られる適切なボロン酸またはエステルから開始して、実施例１１９を調製するために記載されている条件と同様の条件により調製した。適切な溶媒、例えばアセトニトリルまたはＤＭＥで反応を実行した。当業界で公知の適切な技術、例えば、実施例１１９に記載されているように分取ＨＰＬＣにより、最終化合物を精製した。標準的条件、例えばＨＣｌ／ジオキサンを使用して精製した後で、塩酸塩が形成される１１９．３２および１１９．４１を除いて、化合物をトリフルオロ酢酸塩（分取ＨＰＬＣでＴＦＡ調整剤から）、または遊離塩基として単離した。１１９．４２から１１９．４６に関しては、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２の代わりに、（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物）触媒を使用した。

[実施例１２０]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、５−クロロ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ６）および４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−３−（４，４，５，５）テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ４）を使用して、実施例４１の条件と同様の条件下で調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０９分、ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
[実施例１２１]
５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド

ステップ１：５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イルボロン酸
１，２−ジメトキシエタン（１４ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（７５０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ１１）、酢酸カリウム（４３５ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１２０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波で１２０℃にて３０分間加熱した。生じた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭおよびＤＣＭ中５％メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ピナコール（３２０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。ヘキサン（２０ｍＬ）を混合物に加え、生じた固体を濾取し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて表題化合物を灰色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．５２分；ＭＳ ｍ／ｚ ２０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
ステップ２：５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１０４ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２９５ｍＬ、２．１１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて５−ブロモ−２，４−ジメチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３００ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。生じた混合物をＤＣＭ中に希釈し、分液漏斗に注ぎ入れた。溶液を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、分離した。有機部分を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して白色固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
ステップ３：５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド（ステップ２から）（１７６ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イルボロン酸（ステップ１から）（１０８ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２２２ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７．０６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに量り分けた。１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．５００ｍｌ）を加え、溶液を１００℃で１０分間マイクロ波下に置いた。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を、エチルで希釈することにより分液漏斗中に抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。１２ｇシリカカートリッジ上で、０％から１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭグラジエントにて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。粗生成物はＤＣＭを使用してカラムにローディングした。生成物画分を合わせ、溶媒を除去して黄色固体を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．６８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：１０分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.34 (1H, s), 5.76 (1H, s), 4.39 (1H, s), 2.72 (2H, s), 2.59 (3H, s), 2.47 (3H, s), 1.05 (6H, s)
[実施例１２２]
５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ステップ１：５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１０２ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２９１ｍｌ、２．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３００ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）および撹拌を２時間続けた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、飽和ブラインで洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
ステップ２：５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ステップ１）（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イルボロン酸（実施例１２１のステップ１を参照）（６０．５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１２５ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．５８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加えた。１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．５００ｍｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波で１００℃にて１０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で真空蒸発させた。１２ｇシリカカートリッジ上で、０％から１００％イソヘキサン：ＥｔＯＡｃグラジエントにて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を除去して、表題化合物を黄色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．４４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：１０分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (1H, s) 8.42 (1H, s) 8.38(1H,s) 7.84 (1H, d) 7.72 (1H, s) 7.46 (1H, d) 7.37 (2H, s) 4.42 (1H,s) 2.80 (2H, s) 2.54 (3H, s), 1.07 (6H, s)
[実施例１２３]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド

ステップ１：３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（３００ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１１５ｍｇ、１．２９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２７ｍｌ、２．３４８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。生じた混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。次いで溶液を濾過し、真空蒸発させて溶媒を除去した。これにより表題化合物を黄色結晶性固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
ステップ２：３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド（ステップ１から）（１００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イルボロン酸（実施例１２１のステップ１を参照されたい）（６６．８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１３８ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０．５７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに加えた。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５００ｍＬ）を加え、混合物を、マイクロ波放射を使用して１０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で洗浄した。溶液を飽和ブラインで洗浄し、次いで分離した。溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレーターで真空蒸発させて、褐色油状物を得た。４ｇシリカカートリッジ上で、粗生成物をカラムに乾式ローディングし、０％から１００％イソヘキサン：ＥｔＯＡｃグラジエントにて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。関連画分を合わせ、溶媒を除去して、薄緑色固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：１０分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (1H, s) 8.85 (1H,s) 8.48 (1H, s) 8.44 (1H,s) 8.34 (1H, d) 7.79 (1H, d) 7.68 (1H, t) 7.63 (1H, s) 7.46 (2H, s) 4.43 (1H, s) 2.65 (2H,s) 1.07 (6H, s)
[実施例１２４]
５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ステップ１：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
１−ブロモ−４−クロロ−２−メチルベンゼン（３００ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中のクロロスルホン酸（２．３４７ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を氷冷した水およびＤＣＭに加え、撹拌した。有機層を分離し、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１４３ｍｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０７ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌を室温で１時間続けた。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ、飽和重炭酸塩溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して褐色油状物を得た。４ｇシリカカートリッジ上で、粗生成物をカラムに乾式ローディングし、０％から４０％イソヘキサン：ＥｔＯＡｃグラジエントにて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。関連画分を合わせ、溶媒を除去して白色固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
ステップ２：５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ＤＭＥ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ステップ１）（６０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イルボロン酸（実施例１２１のステップ１を参照されたい）（３４．６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（５．９０ｍｇ、８．４１μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５３．５ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加えた。反応混合物をマイクロ波下に７０℃で２０分間置き、次いで１００℃で５分間置いた。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで濾過した。溶媒を減圧下で除去して、褐色固体を得た。４ｇシリカカートリッジ上で、粗生成物をカラムに乾式ローディングし、０％から１０％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／ＮＨ３グラジエントにて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。関連画分を合わせ、溶媒を除去して黄色固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．６１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：１０分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s) 8.422 (1H, s) 8.419 (1H, s) 8.02 (1H, s) 7.67 (1H, s) 7.62 (1H, s) 7.42 (2H, s) 4.43 (1H, s) 2.50 (3H, s) 2.80 (2H, d) 1.07 (6H, s).
[実施例１２５]
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（３３８ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）に、１−（アミノオキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（１０３ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８０ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を週末にかけて室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、褐色固体を得た。生成物を１ｍｌ ＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して油状物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して淡黄色固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．４５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：１０分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.03 (1H, s) 7.97 (1H, s) 7.96 (1H, d) 7.83 (1H, d) 7.54 (1H, d) 3.91 (3H, s) 3.85 (2H, s) 2.51 (3H, s) 2.36 (3H, s) 1.15 (6H, s)
[実施例１２６]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の３−（５−アミノ−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ２）（１４０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール（７９ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１６０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４．６０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）に、水（０．５００ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波下で１２０℃にて２０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃを使用して生成物を抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水した。Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｉ−ＴＭＴを濾液に加え、これを１時間撹拌し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。１２ｇシリカカートリッジ上で、粗生成物をカラムに乾式ローディングし、０％から１０％ＴＢＭＥ：ＭｅＯＨグラジエントにて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：８分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (1 H, s), 7.87 - 7.83 (1 H, m), 7.74 - 7.65 (2 H, m), 7.56 - 7.43 (2 H, m), 6.73 (2 H, s), 4.40 (1 H, s), 2.62 (2 H, br. s.), 2.54 (3 H, s), 2.46 (3 H, s), 1.06 (6 H, s)
[実施例１２７]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

２，２，２−トリフルオロエタンアミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡ（１ｍｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間振盪し、次いで、３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ１）（０．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１ｍｌ）で処理した。生じた混合物を室温で３時間振盪し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水グラジエント、０．１％ＴＦＡ調整剤）により精製し、生成物画分を合わせ、蒸発させて表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
以下の実施例を、３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ１）および適切な市販のアミンから開始し、実施例１２７を調製するために記載されている条件と同様の条件により調製した。（実施例１２７．２２および１２７．２３で使用したアミンは、国際公開第２０１１／１１３８９４号パンフレット、９９頁に記載されている手順に従って調製できる）。当業界で公知の適切な技術により、最終化合物を精製した。トリフルオロ酢酸塩の形成が指し示される場合、逆相精製においてＴＦＡが調整剤として、および分子中の塩基中心として存在するため、これが形成された。別段記述がない限り、ＬＣＭＳ方法２分低ｐＨｖ０１を使用した。
以下の実施例を、３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ１）および適切なモノｂｏｃ−保護アミンから開始して、実施例１２７を調製するために記載されている条件と同様の条件により調製した。精製の前に、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ）を含有するＤＣＭ（２ｍＬ）中の各化合物の溶液を３時間振盪することにより、ｂｏｃ保護基を最終化合物から除去した。

[実施例１２８]
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＤＭＡ（２ｍｌ）中の３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２ｍｌ）中の（３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル）メタノール（６８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃で滴下添加した。ＬＣＭＳにより生成物およびスルホン酸の混合物が１：１と示唆される場合は、反応物を室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機抽出物を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去して無色油状物を得た。ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ １：１により溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより、生成物を白色非晶質固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (2H, s), 7.88 (1H, s), 7.75 (1H, br s), 7.70 (1H, d), 7.52 (1H, d), 6.29 (2H, s), 4.85 (1H br s), 4.28 (4H, m), 3.82 (3H, s), 3.52 (2H, s), 2.95 (2H, s), 2.45 (3H, s), 2.29 (3H, s).
以下の化合物を、３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）および適切なアミンから開始して、実施例１２８の合成に使用した手段と同様の手段で調製した。
[実施例１２８．１]
（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.46 (1H, br t), 6.29 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.95 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.60 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.38 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.13 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.52 (3H, m), 0.92 (3H, t).
[実施例１２８．２]
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：ＲＴ ０．６７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.51 (2H, m), 6.28 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.41 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.08 (2H, m).
[実施例１２８．３ａ]
（ＲまたはＳ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドおよび
[実施例１２８．３ｂ]
（ＲまたはＳ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド

ラセミ体３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドを、キラルＳＦＣにより精製した。
方法の詳細：５０％イソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖジエチルアミン／５０％ＣＯ２により溶出し、流量が１０ｍｌ／分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ＠３５℃）。
（検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ、系：Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ１）。２つのピークを収集し、ピーク１ ＲＴ ３．１３分、ピーク２ ＲＴ ４．８６分。
実施例１２８．３ａ：
ピーク１（最初の溶出ピーク）：ＳＦＣ 保持時間＝３．１３分：（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドまたは（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
ＬＣＭＳ：ＲＴ ０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分高ｐＨ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.51 (2H, m), 6.28 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.41 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.08 (2H, m).
実施例１２８．３ｂ：
ピーク２（第２の溶出ピーク）：ＳＦＣ 保持時間＝４．８６分：（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドまたは（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
ＬＣＭＳ：ＲＴ ０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋方法２分高ｐＨ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.51 (2H, m), 6.28 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.41 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.08 (2H, m).
[実施例１２８．４]
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：ＲＴ ０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
[実施例１２８．５]
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：ＲＴ ０．９６分、ＭＳ ｍ／ｚ ４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分高ｐＨ。
以下の化合物を、３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）およびＢｏｃ基で保護されている適切なアミンから開始して、実施例１２８の合成に使用した手段と同様の手段で調製した。スルホンアミドの形成後、精製の前に、室温にてＤＣＭ：ＴＦＡで処理することによりＢｏｃ基を除去した。
[実施例１２８．６]
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．６０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (2H, m), 7.89 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.60 (1H, br s), 7.50 (1H, d), 6.29 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.66 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.26 (2H, m), 2.99 (1H, m), 2.62 (5H, m), 2.45 (3H, s), 2.28 (3H, s).
[実施例１２８．７]
（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：ＲＴ ０．６０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (2H, m), 7.85 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.59 (1H, br s), 7.50 (1H, d), 6.29 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.65 (1H, d), 3.58 (1H, d), 3.28 (2H, m), 2.95 (1H, m), 2.60 (5H, m), 2.45 (3H, s), 2.28 (3H, s).
[実施例１２８．８]
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド

ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分高ｐＨｖ０３。
[実施例１２９]
（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩

アセトニトリル（２ｍｌ）中の２，４，６−トリクロロフェニル３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホネート（中間体Ｅ４）（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（４１ｍｇ、１．６ｅｑ）の混合物に、トリエチルアミン（１００μＬ、７ｅｑ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波放射を使用して１４０℃に３０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗材料をＤＭＳＯ（１ｍｌ）で処理し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水グラジエント、ＴＦＡ 調整剤）により精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させて（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド：トリフルオロ酢酸（１：１）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．６１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１２．２［Ｍ−Ｈ］−；方法：２分低ｐＨ
以下の実施例を、２，４，６−トリクロロフェニル３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホネート（中間体Ｅ４）および適切なアミンから開始して、実施例１２９を調製するために記載されている条件と同様の条件により調製した。国際公開第２０１１／１１３８９４号パンフレット、９９頁に記載されている手順に従って調製できる実施例１２９．２０の合成に使用したアミンを除いて、使用したアミンは市販であった。遊離塩基として得た１２９．１７から１２７．１９を除き、すべての化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ方法：記述がない限り２分低ｐＨ。
以下の実施例を、２，４，６−トリクロロフェニル３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホネート（中間体Ｅ４）および適切な市販アミンから開始して、実施例１２９を調製するために記載されている条件と同様の条件により調製した。ＨＰＬＣおよび蒸発に続いて、固相抽出（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＰＥ−ＡＸ）を使用したさらなる精製ステップが、スルホン酸不純物を除去するために必要であった。したがって、生成物１２９．２１から１２９．３１は酢酸塩として得た。
以下の実施例を、２，４，６−トリクロロフェニル３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホネート（中間体Ｅ４）および適切なｂｏｃ−保護アミンから開始して、実施例１２９を調製するために記載されている条件と同様の条件により調製した。ＨＰＬＣ精製の前に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２０％ＴＦＡを粗残渣に加え、混合物を室温で３０分間振盪して、Ｂｏｃ基を除去した。混合物を蒸発させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解し、次いで、先述のようにＨＰＬＣにより精製してトリフルオロ酢酸塩を得た。

[実施例１３０]
３−（５−アミノ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ステップ１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール
炭酸セシウム（３．３６ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。室温で１０分間撹拌した後で、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１．１１ｍｌ、７．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２日間撹拌し、次いで溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルと水との間で分配した。有機抽出物を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去して油状物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．００分；ＭＳ ＭＳ ｍ／ｚ ２７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣｖ００３
ステップ２：３−（５−アミノ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
炭酸ナトリウム２Ｍ水溶液（０．６ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）、エタノール（１．２ｍｌ）およびＤＭＥ（１．８ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（ステップ１）（１１５ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ３）（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で１２０℃に３０分間加熱し、次いで、ＤＣＭ／水の間で分配し、フェーズセパレータを使用して分離し、有機層を減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、ＴＢＭＥ中０−５％メタノール）により粗生成物を精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させ、酢酸エチル／ジエチルエーテルの混合物で粉砕し、固体を濾取し、冷乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブンで終夜乾燥させて淡黄色固体を得た；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (1H, s); 8.16 (1H, s); 8.13 (1H, s); 7.83 (1H, d, 約2Hz); 7.68 (1H, dd, 約8および2Hz); 7.53 (1H, d, 約8Hz); 7.42 (1H, t); 6.37 (2H, s); 5.21 (2H, q); 4.27 (1H, s); 2.83 (2H, m); 2.48 (3H, s, 溶媒と一部重複); 1.51 (2H, m); 1.01 (6H, s).
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨ
[実施例１３１]
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド

ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ１）（８０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３５ｍｌ、０．２５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキセタン−３−イルメタンアミン（２２ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。黄色残渣を酢酸エチルに溶解し、室温で終夜再結晶化してオフホワイト結晶を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.34 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.79 (1H, t), 7.73 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.39 (2H, br s), 4.54 (2H, 多重線), 4.20 (2H, 多重線), 3.05 (2H, 多重線), 2.99 (1H, 多重線).トリルメチル基は見られず、ＤＭＳＯピークにより見えなかった可能性がある。
[実施例１３２]
３−（５−アミノ−６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩

表題化合物は、３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ３）および１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから、実施例１１と同様の条件を使用して調製した。化合物をエーテル中の１Ｍ塩化水素で処理して、塩酸塩を形成した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨ
[実施例１３３]
２−（３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド

ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ１）（５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）に、２−アミノアセトアミド塩酸塩（１５．７６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４０ｍｌ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で撹拌した。３日間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＤＣＭで希釈した。白色固体を水性相から沈殿させ、これを濾取し、ジエチルエーテルで粉砕して白色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法１０分低ｐＨｖ０１
[実施例１３４]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド

ステップ１：３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（１２．７００ｍｌ）中の３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（６８５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５３２ｍｌ、３．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で、４−アミノピペリジン−２−オン（２９０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈した。有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３（８０ｍｌ）、１Ｍ ＨＣｌ（８０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカ、ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により粗生成物を精製して、オフホワイト固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨ。
ステップ２：３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＥ（１４４０μＬ）中の３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（ステップ１）（１００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４２．４ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１．７６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（８０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で９０℃にて３時間加熱した。混合物に、５−クロロ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンおよび３−ブロモ−５−クロロピラジン−２−アミンから開始して、中間体Ｃ６と同様に調製した）（６３．５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ）（４３２μＬ、０．８６４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１．７６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で終夜加熱した。生じた混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。最初に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、ＤＣＭ中０−１０％２Ｍメタノール性アンモニア）により、次いで、さらに分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、表題化合物を黄色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．５７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨ
[実施例１３５]
３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ５）および５−クロロ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（それ自体は、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンおよび３−ブロモ−５−クロロピラジン−２−アミンから開始して、中間体Ｃ６と同様に調製した）から、実施例２５と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．６６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
[実施例１３６]
３−（５−アミノ−６−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、５−ブロモ−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ２ｄ）およびＮ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド−３−ボロン酸（中間体Ｂ３ａ）を使用して、実施例１の条件と同様の条件下で調製した；
ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ａ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.83 (1H, br s), 7.75 (1H, d), 7.57 (1H, d), 2.85 (4H, m), 2.50 (2H, m), 2.35 (3H, m), 1.00 (6H, s),ＯＨ、ＭｅおよびＮＨ２は目で見えず、ＤＭＳＯおよび水のピークにより見えなかった可能性がある。
[実施例１３７]
３−（５−アミノ−６−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、５−ブロモ−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ２ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホンアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体Ｂ１と同様に調製した）を使用して、実施例１の条件と同様の条件下で調製し、続いて、ＴＦＡ／ＤＣＭを使用してＢｏｃ保護基を除去した；
ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｃｙｎｅｒｇｉ２．５μｍ Ｍａｘ−ＲＰ１００Ａ（２０×４．０）ｍｍ 移動相：Ａ：０．０１Ｍ酢酸アンモニウム（水溶液）Ｂ：ＡＣＮ Ｔ％Ｂ：０／２０，１．０／２０、２．５／８５、４．０／９５、４．５／２０、５．０／２０
流速：１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ
ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.85 (1H, br s), 7.75 (1H, d), 7.57 (1H, d), 4.00 (1H, m), 3.25 (4H, m), 2.88 (2H, m), 1.75 (3H, s), 1.35 (2H, t).プロトン２つは目で見えず、ＤＭＳＯおよび／または水のピークにより見えなかった可能性がある。
[実施例１３８]
ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、５−ブロモ−３−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ１ｂ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド３−ボロン酸（中間体Ｂ５ａ）を使用して、実施例１の条件と同様の条件下で調製した；
ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ ４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.75 (2H, m), 7.35 (1H, m), 4.45 (1H, br s), 3.30 (1H, br s), 3.00 (2H, m), 2.90 (1H, br s), 2.50 (1H, s), 2.48 (3H, s), 1.70 (4H, m), 1.32 (3H, m), 1.10 (4H, m).プロトン２つは目で見えず、ＤＭＳＯおよび／または水のピークにより見えなかった可能性がある。
[実施例１３９]
ｔｒａｎｓ−３−［５−アミノ−６−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、５−ブロモ−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ２ｄ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド３−ボロン酸（中間体Ｂ５ａ）を使用して、実施例１の条件と同様の条件下で調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．９１分、ＭＳ ｍ／ｚ ４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.82 (1H, br s), 7.75 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.57 (1H, d), 4.45 (1H, s), 3.30 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.85 (2H, q), 1.78-1.60 (4H, m), 1.43 (3H, t), 1.22-1.00 (4H, m).プロトン１つは目で見えず、ＤＭＳＯおよび／または水のピークにより見えなかった可能性がある。
[実施例１４０]
ｔｒａｎｓ−３−［５−アミノ−６−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、５−ブロモ−３−（３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ２ｅ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド３−ボロン酸（中間体Ｂ５ａ）を使用して、実施例１の条件と同様の条件下で調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．０３分、ＭＳ ｍ／ｚ ４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.80 (2H, br s), 7.75 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.57 (1H, d), 4.45 (1H, s), 3.30 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.80 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.80 (2H, m), 1.60-1.78 (4H, m), 1.00-1.22 (4H, m), 0.95 (3H, t).
[実施例１４１]
（１−（（３−（５−アミノ−６−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メタノール

表題化合物は、５−ブロモ−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ２ｄ）および（５−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）ボロン酸（２ステップで、中間体Ｂ５ａの条件と同様の条件下で調製した）を使用して、実施例１の条件と同様の条件下で調製した；
ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ ４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ａ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (1H, s), 7.81 (1H, br s), 7.80 (1H, s), 7.70 (1H, m), 7.60 (1H, m), 4.44 (1H, br s), 3.33 (2H, d), 3.22 (2H, d), 2.87 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.33 (3H, m), 1.20 (3H, m).プロトン１つは目で見えず、ＤＭＳＯおよび／または水のピークにより見えなかった可能性がある。
[実施例１４２]
３−（５−アミノ−６−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ステップ１：３−（５−アミノ−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
表題化合物は、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（Ｓｙｎｔｅｃｈ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、市販）および３−（５−アミノ−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ２）から、実施例１３と同様に調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
ステップ２：２−（４−（３−アミノ−６−（５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
参考文献：米国特許出願公開第２００２／０１６１００４号明細書（４４頁）に従って調製した。
ＤＣＭ（１０６４μｌ）中の３−（５−アミノ−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ステップ１）（１９０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、窒素雰囲気下でトリエチルアミン（７４．１μｌ、０．５３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、ＤＣＭ（１０６４μｌ）中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（８１ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の溶液を５分間滴下添加し、反応混合物を０℃で３．５時間撹拌し、次いで温度に終夜温めた。塩化ｐ−トルエンスルホニル（８１ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７４．１μｌ、０．５３２ｍｍｏｌ）の追加分を加え、撹拌を終夜続けた。塩化ｐ−トルエンスルホニル（８１ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７４．１μｌ、０．５３２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を終夜続けた。反応混合物を水（５０ｍｌ）に加え、有機部分を分離し、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）および飽和ブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して淡黄色油状物を得た。ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨを溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製することにより、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ ６０１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
ステップ３：３−（５−アミノ−６−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ（４１６μｌ）中の２−（４−（３−アミノ−６−（５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（ステップ２）（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で、ＤＩＰＥＡ（１４．５４μｌ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ）（２５０μｌ、０．４９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ）（２５０μｌ、０．４９９ｍｍｏｌ）の追加分を加え、撹拌を終夜続けた。生じた混合物を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。生じた残渣を、１ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジにローディングすることによりさらに精製し、ＭｅＯＨでフラッシュし、化合物をＭｅＯＨ中２．０Ｍ ＮＨ３により溶出して、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７４．６［Ｍ−Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
[実施例１４３]
３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ３）および５−ブロモ−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｃ２ｃ）から、実施例１８の調製に使用した条件と同様の条件により調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣ＿ｖ００３
中間体の調製：
臭化物（Ａ）
中間体Ａ１
３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＴＨＦ（３７ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で、３−アミノ−１−プロパノール（０．５６８ｍｌ、７．４２ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗材料を０．１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（６０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣ＿ｖ００３
中間体Ａ２
３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ピリジン（５６．１ｍｌ）中の３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３．０２ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１．０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた粗材料を０．１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣ＿ｖ００３
中間体Ａ３
３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび４−アミノ−２−メチルブタン−２−オールから、中間体Ａ２と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０４分；ＭＳ ｍ／ｚはイオン化しない［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣ＿ｖ００３
中間体Ａ４
３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド

ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミン（２．０２６ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．３７ｍｌ、２５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌してから、３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４．５ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、続いて０．１Ｍ ＨＣｌ、次いでブラインで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去して、生成物を淡黄色粉末（５．１９ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
以下の一覧にした中間体を、３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび適切なアミンから開始して、中間体Ａ１からＡ４の方法と同様の方法を使用して調製した。アミンは市販である、または公知の方法に従って調製してもよい。

中間体Ａ１２
５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび３−アミノプロパン−１−オールから、中間体Ａ１と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分ＬＣ＿ｖ００３
ボロン酸エステル（Ｂ）
中間体Ｂ１
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド

ＤＭＥ（３６．５ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ１）（２．２５ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０７５ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２９８ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２．０３９ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を含む混合物を、Ｎ２下で９０℃にて５時間撹拌した。生じた混合物を水（１００ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ０−１００％グラジエントにより溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣ＿ｖ００３
以下の一覧にした中間体の化合物を、適切な臭化物出発化合物（中間体Ａ１〜Ａ１１を参照されたい）から、中間体Ｂ１と同様に調製した：

ボロン酸（Ｂ）
中間体Ｂ３ａ
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド−３−ボロン酸

ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ３）（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５．９ｍｌ、１４．８５ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を−７８℃で滴下添加した。反応物をこの温度で３０分間保ってから、ホウ酸トリイソプロピル（８．９ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物をゆっくり室温に温め、次いでさらに１５時間撹拌した。反応物を３Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム溶液（３×１５０ｍｌ）（ｐＨ９）で抽出した。濃ＨＣｌを加えることにより水性抽出物を２とし、生成物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物（０．２９ｇ）を得た。
中間体Ｂ５ａ
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド３−ボロン酸

ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のｔｒａｎｓ−３−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ５）（２．０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１１．５ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を−７８℃で滴下添加した。反応物をこの温度で３０分間保ってから、ホウ酸トリイソプロピル（１７．３５ｇ、９２．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物をゆっくり室温に温め、次いで、さらに１５時間撹拌した。反応物を３Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。生成物を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム溶液（３×１５０ｍｌ）（ｐＨ９）で抽出した。濃ＨＣｌを加えることにより水性抽出物をｐＨ２とし、生成物を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
中間体Ｃ１
５−ブロモ−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン−２−イルアミン

ステップ１：３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド
ＨＡＴＵ（３．４ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモピラジン−３−カルボン酸（１．４０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）およびアセトヒドラジド（０．４４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、生じた溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。反応物をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ入れ、固体を濾取し、真空下で乾燥させて、３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジドを得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．５７分、ＭＳ ｍ／ｚ ２７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
ステップ２：５−ブロモ−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン−２−イルアミン
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド（ステップ１）（０．８６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解し、窒素下で室温にて、トリエチルアミン（０．９５ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．７９ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍｌ）を加え、固体を濾過することにより除去し、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で洗浄した。有機濾液を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、真空下で濃縮して必要な化合物を得た。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（９：１）により溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して、生成物を黄色固体として得た：
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８６分、ＭＳ ｍ／ｚ ２５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
中間体Ｃ１ｂ
５−ブロモ−３−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン

表題化合物は中間体Ｃ１と同様に調製した。
中間体Ｃ２ａ
５−ブロモ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン

ステップ１：３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン
ＤＣＣ（１．３９ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（１．０３ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のＮ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（０．５ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）および３−アミノピラジン−２−カルボン酸（０．９４ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、続いて１００℃で２時間撹拌した。冷却する際に、反応混合物を水（１００ｍｌ）およびジエチルエーテル（１００ｍｌ）に注ぎ入れた。固体を濾過することにより除去し、濾液をさらなるジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃにより溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色固体（０．３５ｇ、２９％）として得られた。
ステップ２：５−ブロモ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（ステップ１）（２５８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２５９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を５時間還流状態で加熱した。溶媒を除去し、ヘキサン中７％ＥｔＯＡｃにより溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより生成物を精製して、生成物を褐色固体（２４０ｍｇ、６４％）として得た。
中間体Ｃ２ｂ
５−ブロモ−３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン

表題化合物は、Ｎ’−ヒドロキシイソブチルイミドアミドから開始して、中間体Ｃ２ａと同様に調製した。
中間体Ｃ２ｃ
５−ブロモ−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン

表題化合物は、Ｎ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミドから開始して、中間体Ｃ２ａと同様に調製した。
中間体Ｃ２ｄ
５−ブロモ−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン

表題化合物は、Ｎ’−ヒドロキシプロピオンイミドアミドから開始して、中間体Ｃ２ａと同様に調製した。
中間体Ｃ２ｅ
５−ブロモ−３−（３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン

表題化合物は、Ｎ’−ヒドロキシブチルイミドアミドから開始して、中間体Ｃ２ａと同様に調製した。
中間体Ｃ３
５−ブロモ−３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン

ステップ１：３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン
ｎ−ブチルリチウム（７ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．４Ｍ）を、窒素下で０℃にて乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のアセトンオキシム（０．３６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、出発材料を消費するまで反応物を室温で撹拌した。硫酸（２ｍｌ）を０℃で加え、続いて室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、生成物をＤＣＭ（５×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：８）により溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより、残渣を精製して表題化合物を得た。
ステップ２：５−ブロモ−３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン。
ＮＢＳ（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、クロロホルム中の３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加え、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１）により溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９８分、ＭＳ ｍ／ｚ ２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
中間体Ｃ４
５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン

ステップ１：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン
炭酸ナトリウム（１７ｍｌの２Ｍ溶液、３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（６０ｍｌ）中の３−クロロピラジン−２−アミン（１．２３ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．９７ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．３８７ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を窒素下で数回脱気し、次いで８５℃で３時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機抽出物を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去して暗色油状物を得た。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（３：１）により溶出するシリカ上でのクロマトグラフィー、続いてＥｔＯＡｃおよびジエチルエーテルでの粉砕により、表題化合物を灰色粉末（１．２５ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．４５分；ＭＳ ｍ／ｚ １７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣ＿ｖ００３
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.01 (2H, m), 7.93 (2H, s), 4.75 (2H, br s), 4.00 (3H, s)
ステップ２：５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン（ステップ１）（１．３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．４５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、窒素下で、５時間還流状態で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して暗色油状物を得た。ＥｔＯＡｃにより溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより、表題化合物が固体（０．５２３ｇ、２６％）として得られた。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．７５分、ＭＳ ｍ／ｚ ２５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣ＿ｖ００３
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.01 (2H, s), 7.96 (1H, s), 4.75 (2H, br s), 4.00 (3H, s).
中間体Ｃ５
５−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン

ジメチルアニリン（１２０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロピラジン−２−アミン（５ｇ、２３．９９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．７４０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．２４７ｇ、２．３９９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３．４５ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．４５７ｇ、２．３９９ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で４時間加熱した。生じた混合物を水（７００ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０−１０％［ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３］のグラジエントにより溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を黄色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ １９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
中間体Ｃ６
５−クロロ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン

ＤＭＥ（２２．２１ｍｌ）中の２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−クロロピラジン−２−アミン（０．９２６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１８１ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（６．６６ｍｌ）の混合物を、Ｎ２下で、マイクロ波放射を使用して１２０℃で４５分間加熱した。混合物を水（１００ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×９０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。ＴＢＭＥ中０−１０％［ＭｅＯＨ中２．０Ｍ ＮＨ３］により溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を褐色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣ＿ｖ００３。
中間体Ｃ７
５−クロロ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン

ＤＭＥ（９０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロピラジン−２−アミン（３．７５ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．６３２ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（２７．０ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に終夜加熱した。反応物を水（２５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２３０ｍｌ）中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。８０ｇ Ｓｉ−カラム上にＤＣＭでローディングし、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、生成物（２．５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ ２２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
中間体Ｃ８
５−ブロモ−３−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン

ステップ１：５−ブロモ−３−トリメチルシラニルエチニル−ピラジン−２−イルアミン
１５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（３ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．５３ｍｌ、１１９ｍｍｏｌ）を加えて、黄色懸濁液を得た。撹拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８３３ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４５２ｍｇ、２．３７３ｍｍｏｌ）を加えた。温度を１０℃未満に保ちながら、エチニルトリメチルシラン（１．８４４ｍｌ、１３．０５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を１０℃未満で３０分間撹拌してから室温に温め、さらに３０分間撹拌した。
反応物を減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈後、有機物をブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。８０ｇシリカカラム上で、残渣をシリカにローディングし、イソヘキサン：酢酸エチル（０−３０％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して生成物を薄褐色固体（２．５ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．２６分、ＭＳ ｍ／ｚ ２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (1H, s), 6.80 (2H, br s), 0.26 (9H, s).
ステップ２：５−ブロモ−３−エチニル−ピラジン−２−イルアミン
１５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン（２．５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２７９ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を加えて褐色溶液を得た。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＤＣＭ中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、生成物を褐色固体（１．５４ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ；Ｒｔ ０．７８分、ＭＳ ｍ／ｚ ２００．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (1H, s), 6.86 (2H, 広幅なs), 4.81 (1H, s).
ステップ３：５−ブロモ−３−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン
１００ｍＬの丸底フラスコに、第三級ブタノール（１０．００ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−エチニルピラジン−２−アミン（８００ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．４０４ｍｌ、０．４０４ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１０．０９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えて、褐色懸濁液を得た。これに、トリメチルシリルアジド（１．６１ｍｌ、１２．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で４時間加熱した。反応物を酢酸エチル中に抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカにローディングし、４０ｇシリカカートリッジ上でイソヘキサン：酢酸エチル（０−７０％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して生成物を暗黄色固体（５６０ｍｇ、５７％）として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８２分、ＭＳ ｍ／ｚ ２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.66 (1H br s), 8.52 (1H, br s), 8.14 (1H, s), 7.46 (2H, br s).
ステップ４：５−ブロモ−３−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン
２５ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン（２５０ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１９５ｍｌ、３．１１ｍｍｏｌ）を加えて、黄色懸濁液を得た。反応物を室温で１時間撹拌すると、２つの位置異性体の１：１混合物が形成された。反応物を酢酸エチル中に抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物をＤＭＳＯに溶解し、質量分析計に接続した分取精製により精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９５分、ＭＳ ｍ／ｚ ２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.27 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.30 (2H, br s), 4.29 (3H, s).
中間体Ｃ８ａ ５−ブロモ−３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−アミンおよび中間体Ｃ８ｂ ５−ブロモ−３−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン

２５ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ８ ステップ３）（３００ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．３０２ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えて黄色懸濁液を得た。反応混合物を７０℃で４時間加熱した。４：６比の２つの位置異性体が形成された。反応物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。試料をＤＭＳＯに溶解し、質量分析計に接続した分取クロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、ＤＣＭ中に抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、ＴＦＡを完全に除去し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して個々の位置異性体を得た：
最初の溶出ピーク：
中間体Ｃ８ａ ５−ブロモ−３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９９分、ＭＳ ｍ／ｚ ２６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.54 (2H , 広幅), 4.49 (2H, 多重線), 1.50 (3H, t).
第２の溶出ピーク：
中間体Ｃ８ｂ ５−ブロモ−３−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０７分、ＭＳ ｍ／ｚ ２６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.30 (2H, 広幅), 4.57 (2H, 多重線), 1.52 (3H, t).
中間体Ｃ８ｃ：
５−ブロモ−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン

２５ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ８ ステップ３）（３００ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２１７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．３５９ｍＬ、２．４８９ｍｍｏｌ）を加えて、黄色懸濁液を得た。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。試料をＤＭＳＯに溶解し、質量分析計に接続した分取クロマトグラフィーにより精製した。）。必要な画分を合わせ、ＤＣＭ中に抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄してＴＦＡを完全に除去し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去してオフホワイト固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．１７分、ＭＳ ｍ／ｚ ３２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.33 (2H, 広幅), 5.72 (2H, q).
中間体Ｃ９
５−ブロモ−３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン

ステップ１：５−ブロモ−３−（プロパ−１−イニル）ピラジン−２−アミン
１００ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（３０ｍｌ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（２ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２７８ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加えて黄色懸濁液を得た。撹拌溶液にトリブチル（プロパ−１−イニル）スタンナン（２．４１ｍｌ、７．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で１時間に加熱した。粗反応物をシリカにローディングし、溶媒を減圧下で除去した。４０ｇシリカカラム上でのイソヘキサン：酢酸エチル（０−５０％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、生成物を薄褐色固体（１．３ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８７分、ＭＳ ｍ／ｚ ２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (1H, s), 6.80 (2H, br), 2.13 (3H, s).
ステップ２：５−ブロモ−３−（５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン
２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の５−ブロモ−３−（プロパ−１−イニル）ピラジン−２−アミン（１．１ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳアジド（２．０６６ｍｌ、１５．５６ｍｍｏｌ）を加えて褐色溶液を得た。反応物を１２０℃で２時間加熱し、続いて１５０℃でさらに４時間加熱した。反応物を酢酸エチル中に抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。赤褐色残渣をシリカにローディングし、４０ｇシリカカートリッジでイソヘキサン：酢酸エチル（０−５０％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、暗黄色油状物を得た。ＤＣＭ：イソヘキサン（１：３）を加え、生じた黄色懸濁液を濾過して黄色固体（２０５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ ２５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 15.40 (1H, br s), 8.09 (1H, s), 7.51 (2H, br s), 2.58 (3H, s).
ステップ３：５−ブロモ−３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（８ｍｌ）中の５−ブロモ−３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン（２０５ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３３ｍｇ、２．４１１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１５１ｍｌ、２．４１１ｍｍｏｌ）を加えて、黄色懸濁液を得た。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、４０℃で２時間加熱して、２つの位置異性体の１：１混合物を得た。反応物を酢酸エチル中に抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。１２ｇシリカカートリッジ上で、イソヘキサン：酢酸エチル（０−５０％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、生成物を、さらなる位置異性体を含有する黄色固体（１７５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９６分、ＭＳ ｍ／ｚ ２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０７分、ＭＳ ｍ／ｚ ２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
中間体Ｃ１０
５−クロロ−３−（２−シクロプロピル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン

表題化合物は、２−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チアゾールおよび３−ブロモ−５−クロロ−ピラジン−２−イルアミンから、中間体Ｃ７と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
中間体Ｃ１１
５−ブロモ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン

ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−アミン（１．３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．５ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃に終夜加熱した。室温に冷却した後で、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間に分配した。有機部分を分離し、水性部分を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。イソヘキサン中１０−２５％酢酸エチルにより溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．８６分；ｍ／ｚ ２４１．１および２４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋臭素 同位体；方法２分低ｐＨ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.34 (2H, s).
中間体Ｃ１２
５−ブロモ−３−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピラジン−２−イルアミン

５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−アミンおよび３−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを使用して、中間体Ｃ１１と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
中間体Ｃ１３
５−クロロ−３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン

ステップ１：５−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン
５００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロピラジン−２−アミン（５ｇ、２３．９９ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（１０．１７ｍｌ、７２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３．４ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）を加えて褐色溶液を得た。反応物を脱気し、窒素でパージした。撹拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．６８４ｇ、２．３９９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（９１４ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル中に抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカにローディングした粗生成物を、８０ｇシリカカートリッジを使用したイソヘキサン：酢酸エチル（０−３０％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して褐色固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２９分、ＭＳ ｍ／ｚ ２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０２。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (1H, s), 6.82 (2H, 広幅なs), 0.27 (9H, s).
ステップ２：５−クロロ−３−エチニルピラジン−２−アミン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（７５ｍｌ）中の５−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン（ステップ１）（３．６４ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２２８ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）を加えて、褐色溶液を得た。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＤＣＭ中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して褐色固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８０分、ＭＳ ｍ／ｚ １５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０２。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (1H, s), 6.92 (2H, 広幅なs), 4.85 (1H, s).
ステップ３：５−クロロ−３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔ−ＢｕＯＨ（８ｍｌ）および水（８ｍｌ）中のシクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．２４５ｍｌ、３．２６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２３８ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１３７ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えて無色溶液を得た。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物にクロラミン−Ｔ（８４０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、銅粉末（９ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。緑がかった褐色溶液に５−クロロ−３−エチニルピラジン−２−アミン（ステップ２から）（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に抽出し、水酸化アンモニウム、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。２４ｇシリカカートリッジ上で、イソヘキサン：酢酸エチル（０−４０％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して薄褐色固体を得た。固体をイソヘキサン：酢酸エチル（４：１）中で粉砕し、生じた懸濁液を濾過して黄色固体を得、これをＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＰＳ−ＴＢＤ（２８９６ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を加えて黄色懸濁液を得た。反応物を室温で２時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）カートリッジで濾過して、ポリマー担持試薬を除去した。濾液を収集し、溶媒を減圧下で除去して黄色固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１２分、ＭＳ ｍ／ｚ ２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０２。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (1H, s), 6.94 (2H, 広幅なs), 6.82 (1H, s), 2.12-2.05 (1H, m), 1.08-1.04 (2H, m), 0.92-0.88 (2H, m).
中間体Ｄ１
ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＤＭＥ（１１．４００ｍｌ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ５）（９．４８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．３９９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６．００ｍｌ、１１．９９ｍｍｏｌ）を含む混合物を、Ｎ２下で、マイクロ波照射を使用して１２０℃で４５分間加熱した。混合物を水（１００ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。イソヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃにより溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、続いて生じた固体を超音波処理すると、表題化合物がオフホワイト固体として得られた；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣ＿ｖ００３
中間体Ｄ２
３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ５）を、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ２）と置き換えることにより、中間体Ｄ１と同様に調製した；
ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ ０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
中間体Ｄ３
３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ５）を、Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ３）と置き換えることにより、中間体Ｄ１と同様に調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；２分ＬＣ＿ｖ００３
中間体Ｄ４：
３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド

ＴＨＦ（７ｍＬ）中の４−アミノ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール塩酸塩（２７５ｍｇ、１．５３１ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４２５ｍｇ、１．５７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、１０％クエン酸で洗浄し、次いでフェーズセパレータを通過させることにより乾燥させた。有機相を減圧下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカ、イソヘキサン中０−５０％酢酸エチル）により精製した。生じた材料［３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド、５３０ｍｇ、推定８０％純度］を、１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）に溶解した。ビス（ピナコラト）ジボロン（３４０ｍｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（４０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１７５ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を加熱還流させた。２時間後、さらなるビス（ピナコラト）ジボロン（１００ｍｇ）を加え、混合物を３時間再度還流させた。５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−アミン（２６０ｍｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を９０℃に３時間マイクロ波で加熱した。生じた混合物をＤＣＭと水との間に分配し、フェーズセパレータカートリッジを使用して分離した。有機層を減圧下で蒸発させ、シリカに結合させ、イソヘキサン中１０−７０％酢酸エチルの、４０ｇシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせ、減圧下で蒸発させて表題化合物を黄色油状物として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法名：２分低ｐＨ
超臨界流体クロマトグラフィーを使用した３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミドのキラル分離により、個々の鏡像異性体（中間体Ｄ４ａおよびＤ４ｂ）を得た。
方法の詳細：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ Ｃ４ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ＠３５℃
移動相：２０％イソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／８０％ＣＯ２
系：Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ２
中間体Ｄ４ａおよび中間体Ｄ４ｂ：（Ｒ）および（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド

キラル分離により、２つのピークを得、以下の方法を使用した分析用キラルＳＦＣによりこれを分析した：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ Ｃ４ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ＠３５℃
移動相：２０％イソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／８０％ＣＯ２
流速：１０ｍｌ／分；実行時間：１５．００分
検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ
系：Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ２
中間体Ｄ４ａ：最初の溶出ピーク：ＳＦＣ 保持時間＝１０．５分（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミドまたは（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド
中間体Ｄ４ｂ：第２の溶出ピーク：ＳＦＣ 保持時間＝１３．１分（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミドまたは（Ｒ）−３−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド
中間体Ｄ５
５−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＤＭＥ（９０４３μＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ１２）（５９０ｍｇ、１．８０９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２６６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７３．９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（５０５ｍｇ、１．９９０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、９０℃で１４時間加熱した。５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−アミン（３７７ｍｇ、１．８０９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いてＮａ２ＣＯ３（２７１３μＬ、５．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７３．９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物にマイクロ波を１２０℃で４５分間放射した。混合物に、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍｌ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×９０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。４０ｇ Ｓｉ−カラム上で、ＴＢＭＥ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (1H, s), 7.81 (1H, br s), 7.73 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.02 (2H, s), 4.41 (1H, br s), 3.37 (2H, t), 2.91 (2H, t), 2.42 (3H, s), 1.54 (2H, m).
中間体Ｅ１
３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド
ステップ１：５−ｏ−トリル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン

２０ｍｌのマイクロ波バイアルに、ＤＭＥ（３．５ｍｌ）中のｏ−トリルボロン酸（０．１６９ｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ１１、０．３ｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５０．８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（１．５５６ｍｌ、３．１１ｍｍｏｌ）を加えて、オレンジ色懸濁液を得た。反応物を、ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ｍｉｃｒｏｗａｖｅで１２０℃にて６０分間加熱した。反応物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。１２ｇシリカカラム上で、イソヘキサン：酢酸エチル（０−１００％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を褐色固体（２３０ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ ０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ ２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 9.33 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.35 (1H, s), 7.52 (1H, 多重線), 7.32 (3H, 多重線), 7.27 (2H, br), 2.42 (3H, s).
ステップ２：３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド

＜５℃に冷却した５０ｍｌの丸底フラスコに、ＣＨＣｌ３（１５ｍｌ）中の５−ｏ−トリル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン（ステップ１、７８０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびクロロスルホン酸（４．９７ｍｌ、７４．２ｍｍｏｌ）を加えて、褐色溶液を得た。酸の添加が完了したら、溶液を二相とし、終夜撹拌しながら室温に温めた。反応物を、氷水およびＤＣＭ（３：１）の撹拌溶液に慎重に滴下添加した。懸濁液を形成した。内容物を分液漏斗に移し、ＤＣＭを加え、これが有機層に完全に溶解するまで懸濁液を振盪した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を淡黄色固体（９００ｍｇ）として得た。
1H NMR (400MHz, CHCl3) 9.21 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.13 (1H, d), 8.01 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 6.75 (2H, br), 2.61 (3H, s)
中間体Ｅ：
３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド

ステップ１：３−（２−メチルチアゾール−５−イル）−５−（ｏ−トリル）ピラジン−２−アミン
Ｐｄ−１１８（０．１３６ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ６）（１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（０．６６０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．８７３ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１７．６５ｍｌ）および水（４．４１ｍｌ）の混合物に加えた。反応混合物を１００℃で２．５時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮して暗灰色残渣を得た。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して固体を得、これを濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空オーブンで５０℃にて５時間乾燥させて、表題化合物を暗灰色固体として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．２４分、ＭＳ ｍ／ｚ ２８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.44 (1H, m), 7.32-7.26 (3H, m), 6.57 (2H, br s), 2.67 (3H, s), 2.40 (3H, s).
ステップ２：３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド
クロロスルホン酸（４．５０ｍＬ、６７．１ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＨＣｌ３（１４ｍｌ）中の３−（２−メチルチアゾール−５−イル）−５−（ｏ−トリル）ピラジン−２−アミン（ステップ１）（７９０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。添加が完了したら、反応混合物を室温まで温め、室温で終夜撹拌した。反応混合物を撹拌氷水に滴下添加し、生じた混合物をＣＨＣｌ３（１２５ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾別し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮して褐色油状物を得た。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、固体を得、これを濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空オーブンで５０℃にて終夜乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得、これを次のステップで直接使用した。
中間体Ｅ３：
３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド

ステップ１：３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｏ−トリル）ピラジン−２−アミン
５−クロロ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ７）（１１．３ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）およびｏ−トリルボロン酸（８．２４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１７０ｍｌ）に撹拌しながら溶解し、窒素で脱気した。水（４５ｍｌ）中のリン酸カリウム（２１．４５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ−１１８［ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）］（１．６４６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。暗赤色スラリーを、撹拌しながら徐々に暗くした。これを１００℃、窒素下で内部温度８５℃に終夜加熱した。
反応混合物を酢酸エチル／水（１：１、５００ｍｌ）中に分配した。層を分離し、主に有機層をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で再度抽出した。有機抽出物をかさ増しし、飽和重炭酸ナトリウム（４００ｍｌ）、水（３００ｍｌ）、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４、炭で脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。これをジエチルエーテル（１３０ｍｌ）中でスラリー化し、３０分間超音波処理した。残った淡褐色固体を、濾過することにより除去し、真空で乾燥させて表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８０．３＆２８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.1(1H, s), 7.95(1H, s), 7.4 (1H, m), 7.25 (3H, m), 6.1 (2H, br s), 3.8 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.25 (3H, s).
ステップ２：３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド
クロロスルホン酸（５．７５ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）を、０℃で、クロロホルム（２０ｍｌ）中の３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｏ−トリル）ピラジン−２−アミン（ステップ１）（１．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に滴下添加した。添加が完了したら、反応物を室温に温め、２０時間撹拌した。反応混合物を速やかに撹拌した氷水に滴下添加し、生成物を淡黄色固体として沈殿させた。ほとんどの氷が融けたら、混合物を焼結漏斗で濾過して、生成物を収集し、これをＥｔＯＡｃで洗浄し、真空オーブンで室温にて乾燥させて、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.26 (1H, d), 3.35 (3H, s), 3.27 (3H, s), 2.27 (3H, s).
中間体Ｅ４：
２，４，６−トリクロロフェニル３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホネート

ステップ１：３−クロロ−５−ｏ−トリルピラジン−２−アミン
ＤＭＥ（３０ｍｌ）および水（６．００ｍｌ）中の５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−アミン（２ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（１．３５ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２５ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を含む混合物を、窒素下で、３時間還流状態で加熱した。生じた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。生じた褐色残渣をシリカに結合させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、イソヘキサン中０−２５％酢酸エチル）により精製して、淡黄色固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．００分；ＭＳ ｍ／ｚ ２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨ
ステップ２：３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−ｏ−トリルピラジン−２−アミン
ＤＭＥ（７．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１２５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−ｏ−トリルピラジン−２−アミン（ステップ１）（０．７８ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．１ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波で１２０℃に２時間加熱した。超音波処理を使用して、生じた混合物を酢酸エチルおよび水で希釈して、すべての材料をマイクロ波バイアルから確実に移し、減圧下で蒸発させて有機層を除去した。残った水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。生じた暗褐色溶液を蒸発させ、シリカに結合させ、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、イソヘキサン中７０−１００％酢酸エチル、次いでＴＢＭＥ中５−１０％ ２Ｍメタノール性アンモニア）により精製した。生成物画分を蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ０．６９分；ｍ／ｚ ２７７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨ
ステップ３：２，４，６−トリクロロフェニル３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホネート
クロロホルム（１０ｍＬ）中の３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−ｏ−トリルピラジン−２−アミン（ステップ２）（６００ｍｇ、２．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、０℃（氷浴）にて、クロロスルホン酸（３．５ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。生じた赤色溶液を撹拌し、ゆっくり室温に温め、撹拌を室温で終夜続けた。生じた混合物を、ＤＣＭ（９０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）の氷冷した撹拌混合物に滴下添加した。この混合物にフェーズセパレータを、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロフェノール（４５０ｍｇ、２．２８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物へと直接通過させた。水溶液および沈殿物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で再度抽出し、フェーズセパレータを、同一の撹拌混合物へと直接通過させた。撹拌の４時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、次いで酢酸エチルで粉砕し、真空オーブンで終夜乾燥させて黄色固体（４６５ｍｇ、バッチ１）を得た。残った水溶液および固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）で再度抽出し、２Ｍ炭酸ナトリウムで洗浄し、フェーズセパレータを、２，４，６−トリクロロフェノール（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ）の撹拌混合物へと直接通過させた。終夜撹拌した後で、これを減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで洗浄して、淡黄色固体（４８０ｍｇ、バッチ２）を得た。推定８０％純度、トリエチルアミン／塩酸トリエチルアミンを含有するが、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．００分；ｍ／ｚ ５３３．０、５３５．１［Ｍ−Ｈ］−；方法：２分低ｐＨ
中間体Ｆ
Ｏ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ヒドロキシルアミン

ステップ１：２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）イソインドリン−１，３−ジオン
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のＮ−ヒドロキシフタルイミド（５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＰＳ−トリフェニルホスフィン（１．８８ｍｍｏｌ／ｇローディング）（１９．５６ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラヒドロフラン−３−オール（２．４７７ｍｌ、３０．７ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．０６ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温で２１時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生じた黄色固体をエーテルで粉砕し、固体を濾取し、さらなるエーテルで洗浄して淡黄色固体を得た。母液を減圧下で蒸発させ、エーテルで再度粉砕して淡黄色固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．８２分；ＭＳ ｍ／ｚ ２３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１。
ステップ２：Ｏ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ヒドロキシルアミン
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（ステップ１）（３．０７ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヒドラジン水和物（１．０９７ｍＬ、１４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１６時間、終夜撹拌し、白色固体が懸濁した黄色溶液を得た。白色固体を濾過することにより除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。これをＤＣＭで粉砕し、固体を再度濾過することにより除去した。濾液を減圧下で蒸発させて、黄色油状物を得、これを、後続のステップで、さらに精製することなく使用した。
薬学的使用およびアッセイ
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として有用となりうる。特に、化合物は、適切なＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム選択的阻害薬であり、次のアッセイにおいて試験することができる。
略語：
ＡＤＰ：アデノシン二リン酸
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＤＭＥＭ：ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ：エチレングリコール四酢酸
ＦＡＣＳ：蛍光標識細胞分取
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ＨＢＳＳ：ハンクス平衡塩類溶液
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
ＨＴＲＦ：均質時間分解蛍光
ＭＩＰ１α：マクロファージ炎症性タンパク質１α型（ＣＣＬ３としても知られる）
ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水
ＲＰＭＩ：Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ培地
ＴＲ−ＦＲＥＴ：時間分解蛍光共鳴エネルギー移動
ＰＩ３−キナーゼα（Ａ）、ＰＩ３−キナーゼβ（Ｂ）、Ｖｐｓ３４（Ｃ）、ＰＩ ４−キナーゼβ（Ｄ）についてのＫｉｎａｓｅ Ｇｌｏ発光キナーゼアッセイ（Ｋｇｌｏ）
発光に基づくＡＴＰ検出試薬ＫｉｎａｓｅＧｌｏは、Ｐｒｏｍｅｇａ（カタログ番号Ｖ６７１４、ロット番号２３６１６１）から、Ｃａｔａｌｙｓ（スイス国Ｗａｌｌｉｓｅｌｌｅｎ）を通して入手した。Ｌ−α−ホスファチジルイノシトール（ＰＩ、ウシ肝臓）は、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄ（カタログ番号８４００４２Ｃ、ロット番号ＬＰＩ−２７４）から入手し、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート（ＰＩＰ（４，５）２）もまた、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄ（カタログ番号８４００４６Ｘ）から入手した。Ｌ−α−ホスファチジルセリン（ＰＳ）は、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄ（カタログ番号８４００３２Ｃ）から、ｎ−オクチルグルコシドは、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄ（カタログ番号１０６３４４２５００１）から入手した。発光は、ＡＴＰ濃度を求めるための十分に確立された読み出し情報であり、したがって、その基質に関係なく、多くのキナーゼ活性の追跡に使用することができる。Ｋｉｎａｓｅ Ｇｌｏ発光キナーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン／米国ウィスコンシン州）は、キナーゼ反応の後に溶液中に残存するＡＴＰの量を定量化することによりキナーゼ活性を測定する均質ＨＴＳ法である。
５０ｎＬの化合物希釈液を黒色の３８４ウェル低体積Ｎｏｎ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｔｙｒｅｎｅ（ＮＢＳ）プレート（Ｃｏｓｔａｒカタログ番号ＮＢＳ＃３６７６）に分注した。１０ｍｇ／ｍｌのメタノール溶液として用意したＬ−α−ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）を、ガラス管に移し、窒素ビームで乾燥させた。次いでそれを、３％のＯｃｔｙｌＧｌｕｃｏｓｉｄｅ（１−０−ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）に、ボルテックス撹拌によって再懸濁し、４℃で保管した。ＰＩ／ＯｃｔｙｌＧｌｕｃｏｓｉｄｅをＰＩ３−キナーゼαおよびＰＩ３−キナーゼβサブタイプまたはＶｐｓ３４もしくはＰＩ ４−キナーゼβと混ぜたもの５μＬを加えた。最終体積１０μＬ中に１０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、３ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％のＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ、および１μＭのＡＴＰを含有する５μｌのＡＴＰミックスを室温で加えて、キナーゼ反応を開始させた。１０μｌのＫｉｎａｓｅＧｌｏを用いて反応を停止させ、１０分後に、Ｓｙｎｅｒｇｙ２読取り装置において、ウェルあたり０．１秒の積分時間を使用してプレートを読み取った。２．５μＭのＮＶＰ−ＢＧＴ２２６（１−（３−（トリフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン）をアッセイプレートに加えて、キナーゼ反応の１００％阻害を生じさせ、溶媒媒体（９０％の水中ＤＭＳＯ）によって０％阻害を実現した。（１−（３−（トリフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン）を参考化合物として使用し、二通りで１６の希釈段階の形態であるすべてのアッセイプレートに含めた。
シグモイド用量−反応曲線を、記載のとおりの阻害薬濃度にかけてアッセイ読み出し情報のプロットに適合させることにより、８つの濃度（１０、３．０、１．０、０．３、０．１、０．０３０、０．０１０、および０．００３μＭ）ｎ＝２で各化合物の阻害百分率のＩＣ５０値を導いた。適合はすべて、ＸＬｆｉｔ４プログラム（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、英国ギルフォード）を用いて行った。
ＰＩ３−キナーゼγ（Ｅ）、ＰＩ３−キナーゼδ（Ｆ）についてのＴＲ−ＦＲＥＴ Ａｄａｐｔａアッセイ
ＴＲ−ＦＲＥＴ Ａｄａｐｔａ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（カールズバッド／米国カリフォルニア州）（カタログ番号ＰＶ５０９９）から購入した。キットは、次の試薬：Ａｄａｐｔａ Ｅｕ−抗ＡＤＰ抗体（ＨＥＰＥＳ緩衝食塩水中のユウロピウム標識抗ＡＤＰ抗体、カタログ番号ＰＶ５０９７）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサー（ＨＥＰＥＳ緩衝食塩水中のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサー、カタログ番号ＰＶ５０９８）、ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液ｐＨ７．５（カタログ番号ＰＶ３５７４）を含有する。
ＰＩＫ３ＣＤ基質ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した（２ｍＭのホスファチジルイノシトール（ＰＩ）の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５溶液からなるベシクル、カタログ番号ＰＶ５３７１）。ＰＩＫ３ＣＧ基質ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート（ＰＩＰ（４，５）２は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した（１ｍＭのＰＩＰ２：１９ｍＭのＰＳの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５溶液、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡからなるＰＩＰ２：ＰＳ大型単層ベシクル；カタログ番号ＰＶ５１００）。
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）は、２種の近接する色素間の、一方の色素中の励起された電子（ドナー）から、近接する色素の電子（アクセプター）への、共鳴を介した、次いで光子として放出されるエネルギー移動に基づく技術である。このエネルギー移動は、アクセプターの蛍光発光の増加、およびドナーの蛍光発光の減少によって検出される。タンパク質キナーゼ用のＴＲ−ＦＲＥＴアッセイでは、長寿命ランタニドであるテルビウムまたはユウロピウムキレートをドナー種として使用するが、このドナー種では、化合物自己蛍光からの干渉または沈殿した化合物からの光散乱が、フラッシュランプ励起源によって励起後に遅延を導入することにより克服される。結果は、アクセプターとドナー蛍光体の強度の比として示される場合が多い。こうした値が比で測定される性質上、ウェル間のアッセイ体積の差、ならびに着色された化合物による失活効果が補正される。Ａｄａｐｔａ（商標）アッセイは、キナーゼ反応相とＡＤＰ検出相という２つの相に分けることができる。キナーゼ反応相では、すべてのキナーゼ反応成分をウェルに加え、反応を、各キナーゼに特有の一定の期間にかけてインキュベートする。反応後、Ｅｕ標識抗ＡＤＰ抗体の検出溶液であるＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサー、および（キナーゼ反応を停止するためのＥＤＴＡ）をアッセイウェルに加える。キナーゼ反応によって生成したＡＤＰによって、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサーが抗体から外される結果、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルは減少する。阻害薬の存在下では、キナーゼ反応によって生成するＡＤＰが減少し、結果として生じる無傷の抗体−トレーサー相互作用によって、高いＴＲ−ＦＲＥＴシグナルが維持される。Ａｄａｐｔａ（商標）アッセイでは、ドナー（ユウロピウム−抗ＡＤＰ抗体）は、３４０ｎｍで励起され、そのエネルギーをアクセプター（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサー）に移す。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７からの発光は、６１５／６２０ｎｍで測定されるドナーの発光ピークの間に位置するので、６６５ｎｍを中心に据えたフィルターを用いてモニターすることができる。
５０ｎＬの化合物希釈液を、白色の３８４ウェル小体積ポリスチレンプレートに分注した。次いで、５μＬのＰＩ３−キナーゼγまたはＰＩ３−キナーゼδいずれかと脂質基質（ＰＩまたはＰＩＰ２：ＰＳ）に続いて、５μＬのＡＴＰ（最終アッセイ体積１０μＬ）を室温でインキュベートする。Ａｄａｐｔａ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ用の標準反応緩衝液は、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、３ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、０．０５％のＣＨＡＰＳ（（３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート）を含有した。Ｅｕ標識抗ＡＤＰ抗体を含有するＥＤＴＡとＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液中のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサーの混合物５μＬを用いて反応を停止させた。１５〜６０分後に、Ｓｙｎｅｒｇｙ２読取り装置において、０．４秒の積分時間および０．０５秒の遅延を使用してプレートを読み取る。ＰＩ３−キナーゼを標準反応緩衝液で置き換えることにより、キナーゼ反応の１００％阻害についての対照を実施した。０％阻害についての対照は、化合物の溶媒媒体（９０％のＨ２Ｏ中ＤＭＳＯ）で実現した。標準化合物（１−（３−（トリフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン）（ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６）を参考化合物として使用し、二通りで１６の希釈段階の形態であるすべてのアッセイプレートに含めた。
データは、Ｅｘｃｅｌ適合ソフトウェアまたはＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して分析する。ＩＣ５０値は、シグモイド用量−反応曲線を、阻害薬濃度にかけてアッセイ読み出し情報のプロットに適合させることにより導いた。適合はすべて、ＸＬｆｉｔ４プログラム（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、英国ギルフォード）を用いて行った。シグモイド用量−反応曲線を、阻害薬濃度にかけてアッセイ読み出し情報のプロットに適合させることにより、８つの濃度（通常は１０、３．０、１．０、０．３、０．１、０．０３０、０．０１０、および０．００３μＭ）ｎで各化合物の阻害百分率のＩＣ５０値を決定に導いた。適合はすべて、ＸＬｆｉｔ４プログラム（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、英国ギルフォード）を用いて行った。
ｍＴＯＲについてのＬａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼ結合アッセイ（Ｇ）
結合アッセイは、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識されたＡＴＰ競合キナーゼ阻害薬の、問題となっているキナーゼへの結合および置換に基づく。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎの「Ｋｉｎａｓｅ Ｔｒａｃｅｒｓ」は、広範囲のキナーゼターゲットに対処するように開発されており、ＡＴＰ競合キナーゼ阻害薬を主体としているため、ＡＴＰ部位、またはＡＴＰ部位の高次構造を変化させるアロステリック部位に結合するいずれの化合物の検出にも適する。
Ｌａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼ結合アッセイでは、ドナー（Ｅｕ３＋−抗ＧＳＴ（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ）抗体）は、３４０ｎｍで励起され、そのエネルギーをアクセプター（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＴＰ競合キナーゼ阻害薬＝トレーサー３１４）に移す。トレーサー３１４（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７阻害薬）からの発光は、６１５／６２０ｎｍで測定されるドナーの発光ピークの間に位置するので、６６５ｎｍを中心に据えたフィルターを用いてモニターすることができる。トレーサー３１４およびＥｕ３＋−抗ＧＳＴ抗体の両方がキナーゼに結合すると、Ｅｕ３＋−ドナー蛍光体からトレーサー３１４上のＡｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７−アクセプター蛍光体へのＦＲＥＴは高度になる。阻害薬のキナーゼへの結合がトレーサーとの結合に競合する結果、ＦＲＥＴは失われる。
５０ｎＬの化合物希釈液を、白色の３８４ウェル小体積ポリスチレンプレートに分注した。次いで、５μＬのＧＳＴ−ｍＴＯＲおよびユウロピウム−抗ＧＳＴ抗体に続いて、５μＬのトレーサー３１４（最終アッセイ体積１０μＬ）を室温でインキュベートする。Ｌａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼ結合アッセイ用の標準反応緩衝液は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７を含有した。６０分後に、Ｓｙｎｅｒｇｙ２読取り装置において、０．２マイクロ秒の積分時間および０．１マイクロ秒の遅延を使用してプレートを読み取る。
発光比率を算出するには、アクセプター（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識トレーサー３１４）から６６５ｎｍで発せられたシグナルを、ドナー（Ｅｕ３＋抗ＧＳＴ抗体）から６２０ｎｍで発せられたシグナルで割る。
０％阻害についての対照は、化合物の溶媒媒体（９０％のＨ２Ｏ中ＤＭＳＯ）で実現した。相対的な１００％阻害についての対照は、ＧＳＴ−ｍＴＯＲおよびユウロピウム抗ＧＳＴ抗体を含有する混合物である１０μＭを加えることにより実施した。絶対的な０％阻害についての追加の対照は、ＧＳＴ−ｍＴＯＲなしのＥｕ３＋抗ＧＳＴ抗体で実現する。脂質キナーゼパネルプロファイリング用の標準化合物を参考として使用し、８希釈段階の形態であるすべてのアッセイプレートに含めた。
ＰＩ３−キナーゼα（Ｈ１）、β（Ｉ１）、およびδ（Ｊ１）についての細胞アッセイ：Ｓｕｒｅｆｉｒｅ形式
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（増幅発光近接均質アッセイ、ＡＬＰＨＡ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）は、均質マイクロタイタープレート形式で生体分子相互作用を研究するための、非放射性ビーズを主体とした近接アッセイ技術である。ＳｕｒｅＦｉｒｅというブランド名は、抗ホスホキナーゼおよび抗キナーゼ抗体からなる対応抗体対を使用することにより、細胞可溶化液中の内在性細胞タンパク質のリン酸化が定量化されるように適合させた、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイを意味する。アッセイでは、細胞におけるキナーゼシグナル伝達の特徴付けならびにキナーゼ阻害薬効果の測定が可能になる。
活性化型ＰＩ３−キナーゼクラスＩアイソフォームを安定して過剰発現するＲａｔ−１細胞系のＲａｔ−１ ｐＢＡＢＥｐｕｒｏ Ｍｙｒ−ＨＡ−ｈｐ１１０δクローン５（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋδ）、Ｒａｔ−１ ｐＢＡＢＥｐｕｒｏ Ｍｙｒ−ＨＡ−ｈｐ１１０αクローン６（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋα）、およびＲａｔ−１ ｐＢＡＢＥｐｕｒｏ Ｍｙｒ−ＨＡ−ｈｐ１１０β（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３β）を、加湿ＣＯ２インキュベーターにおいて、３７℃／５％ＣＯ２／湿度９０％として、完全成長培地（ＤＭＥＭ高グルコース、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎仔血清、１％（ｖ／ｖ）のＭＥＭ ＮＥＡＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、ピューロマイシン（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３ＫδおよびＲａｔ−１＿ＰＩ３Ｋαについては１０μｇ／ｍＬ、Ｒａｔ−１＿ＰＩ３βについては４μｇ／ｍＬ）、１％（ｖ／ｖ）のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）で培養して、集密度を９０％とし、１週間に２回分割した。
Ｒａｔ−１細胞可溶化液中でのｐ−ＡＫＴ（Ｓ４７３）検出には、次の材料：ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）高グルコース（Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号４１９６５）、適格熱不活化ウシ胎仔血清（ＨＩ ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、ロット番号１６１４０）、ＭＥＭ非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ；Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号１１１４０）、ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号１５６３０）、ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１００ｘ；Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号１５１４０−１２２）、Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号２５０３０）、ピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、スイス国Ｂｕｃｈｓ、カタログ番号Ｐ９６２０）、ＤＭＳＯ（ＭＥＲＣＫ、スイス国Ｄｉｅｔｉｋｏｎ、カタログ番号８．０２９１２．２５００）、Ｈ２Ｏ、別段記載しない限りＭｉｌｌｉＱ−Ｈ２Ｏ（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ ＱＧＡＲＤＯＯＲ１、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、スイス国ツーク）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、スイス国Ｂｕｃｈｓ、カタログ番号Ａ８４１２）、ＳｕｒｅＦｉｒｅ ｐ−Ａｋｔ１／２（Ｓｅｒ４７３）Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、スイス国Ｓｃｈｗｅｒｚｅｎｂａｃｈ、カタログ番号ＴＧＲＡＳ５０Ｋ）を使用した。
ｐ−Ａｋｔ（Ｓ４７３）ＳｕｒｅＦｉｒｅアッセイでは、細胞可溶化液中で、内在性の細胞Ａｋｔ１／２のＳｅｒ４７３におけるリン酸化を測定する。アッセイは、ｍｙｒ−ＨＡでタグ付けされたタイプのヒトＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋα、またはＰＩ３Ｋβ ｐ１１０触媒サブユニットアイソフォームを安定して発現するＲａｔ−１細胞を使用して、３８４ウェル形式で、２プレートプロトコールとして展開した。
化合物を試験するため、細胞を、２０μｌの完全成長培地中に４０００（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋδ）、７５００（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋα）、または６２００（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋβ）細胞の密度で、細胞培養処理済３８４ウェルプレートに播き、３７℃／５％ＣＯ２／湿度９０％で２４時間成長させた。化合物を移す、すぐ前に、完全培地を除去し、３０μｌのアッセイ緩衝液（ＤＭＥＭ高グルコース、１×ＭＥＭ ＮＥＡＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．１％（ｗ／ｖ）のＢＳＡ）を加え、化合物の予備希釈物１０μｌを細胞に移した。化合物で１時間処理した後、０．２４％（ｗ／ｖ）のＢＳＡで補充した２０μｌの溶解緩衝液を加えることにより細胞を溶解させた。ｐ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）の検出は、ＳｕｒｅＦｉｒｅ ｐ−Ａｋｔ１／２（Ｓｅｒ４７３）Ａｓｓａｙ Ｋｉｔを製造者の説明書に従って用い、１２μｌの合計検出体積において５μｌの細胞可溶化液を使用して行った。
シグモイド用量−反応曲線を、記載のとおりの阻害薬濃度にかけてアッセイ読み出し情報のプロットに適合させることにより、８つの濃度（通常は１０、３．０、１．０、０．３、０．１、０．０３０、０．０１０、および０．００３μＭ）ｎ＝２での各化合物の阻害百分率のＩＣ５０値を導いた。適合はすべて、ＸＬｆｉｔ４プログラム（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、英国ギルフォード）を用いて行った。
ＰＩ３−キナーゼα（Ｈ２）、β（Ｉ２）、およびδ（Ｊ２）についての細胞アッセイ：ＨＴＲＦ（均質時間分解蛍光）形式
Ｒａｔ−１細胞可溶化液中でのｐ−ＡＫＴ（Ｓ４７３）検出には、次の材料：ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）高グルコースＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）ピルビン酸塩（Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号３１９６６）、透析ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）ＵＳ起源（Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号３６４００、ロット番号７７６６８３）、ＭＥＭ非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ；Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号１１１４０）、ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号１５６３０）、ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１００ｘ；Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号１５１４０−１２２）、ピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、スイス国Ｂｕｃｈｓ、カタログ番号Ｐ９６２０）、ＤＭＳＯ（ＭＥＲＣＫ、スイス国Ｄｉｅｔｉｋｏｎ、カタログ番号８．０２９１２．２５００）、Ｈ２Ｏ、別段記載しない限りＭｉｌｌｉＱ−Ｈ２Ｏ（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ ＱＧＡＲＤＯＯＲ１、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、スイス国ツーク）、ＨＴＲＦ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ、フランス国Ｃｏｄｏｌｅｔ、カタログ番号６４ＡＫＳＰＥＨ）を使用した。
活性化型ＰＩ３ＫクラスＩアイソフォームを安定して過剰発現するＲａｔ−１細胞系のＲａｔ−１ ｐＢＡＢＥｐｕｒｏ Ｍｙｒ−ＨＡ−ｈｐ１１０δクローン６（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋδ）、Ｒａｔ−１ ｐＢＡＢＥｐｕｒｏ Ｍｙｒ−ＨＡ−ｈｐ１１０αクローン６（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋα）、およびＲａｔ−１ ｐＢＡＢＥｐｕｒｏ Ｍｙｒ−ＨＡ−ｈｐ１１０βクローン１−Ｅ８（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋβ）を使用した。すべての細胞系を、加湿ＣＯ２インキュベーターにおいて、３７℃／５％ＣＯ２／湿度９０％として、完全成長培地（ＤＭＥＭ高グルコースＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）ピルビン酸塩、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎仔血清、０．１ｍＭのＭＥＭ ＮＥＡＡ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ピューロマイシン１０μｇ／ｍＬ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）で培養して、集密度を９０％とし、１週間に２回分割した。
細胞可溶化液の半自動調製：低（阻害）対照については、０．９ｍＭのＮＶＰ−ＢＧＴ２２６−ＡＦ−１ ９０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ溶液を化合物マスタープレートに加えた。化合物を試験するため、細胞を、３０μｌの完全成長培地中に４０００（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋδ）、８０００（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋα）、または６５００（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋβ）細胞の密度で、細胞培養処理済３８４ウェルプレートに播き、３７℃／５％ＣＯ２／湿度９０％で２４時間成長させた。化合物の予備希釈物１０μｌを細胞に移した。化合物で１時間処理した後、培地を除去し、ブロッキング緩衝液で補充した２０μｌの溶解緩衝液を加えることにより細胞を溶解させた。ｐ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）の検出は、ＨＴＲＦ ｐＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）アッセイキットを製造者の説明書に従って用い、２０μｌの合計検出体積において１６μｌの細胞可溶化液を使用して行った。
ＰＩ３−キナーゼγについてのＵ９３７ ＡＫＴ細胞アッセイ（Ｋ１）
１０％の熱不活化ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００ｕｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で補充したＲＰＭＩ１６４０の基本培地において、Ｕ９３７単核細胞細胞系を保守する。新鮮な培地に１ｍｌあたり０．１２５×１０６細胞の密度で３日または４日毎に細胞を播くことにより、Ｕ９３７懸濁培養液を保守する。細胞を３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。アッセイの３日または４日前に、Ｔ１６２培養フラスコにおいて、４０ｍｌの合計体積に１ｍｌあたり０．２５×１０６細胞の密度で細胞を播く。
以下で述べる細胞操作を始める前に、ＭＳＤ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）アッセイプレートを、支給されている１５０μｌ／ウェルのブロッキング緩衝液を加えてブロックし、振盪しながら室温で最低１時間インキュベートする。アッセイのステップはすべて、表示されている場合は、正確に時間を計ったインキュベーション期間で、温度制御装置をよく見ながら、迅速に実施しなければならない。
アッセイの３日または４日前に０．２５×１０６／ｍｌで播かれた細胞を吸引し、５０ｍｌのｆａｌｃｏｎ管に移し、カウントし、室温にて３００ｇで８分間遠心分離する。
上清を吸引し、細胞ペレットをＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液）に再懸濁し、１回洗浄して、室温にて３００ｇで８分間遠心分離する。細胞ペレットをＨＢＳＳに再懸濁して濃度を１ｍｌあたり４×１０６とし、１００μＬの細胞懸濁液を平底９６ウェル組織培養プレートの各ウェルに加える。アッセイプレートを３７℃、５％ＣＯ２で１．５時間インキュベートして、化合物刺激ステップの前にバックグラウンドのＡＫＴリン酸化を減少させる。
１００％ＤＭＳＯ中に５ｍＭの保存濃度の化合物を調製し、これから、ＨＢＳＳ中に１２５倍に希釈して、４０μＭ、０．８％ＤＭＳＯという冒頭の化合物濃度を得る。
ＨＢＳＳ中４０μＭ、０．８％ＤＭＳＯを１０倍連続希釈することにより、新たな平底９６ウェルプレートに化合物滴定物を調製し、ピペットチップは、各希釈を行った後に交換する。この段階での化合物濃度は、アッセイプレート中での必要な最終濃度の４倍である。化合物希釈プレートから５０μｌ／ウェルを直接移すことにより、化合物またはＨＢＳＳ ０．８％ＤＭＳＯで細胞を刺激する。次いで、化合物で処理した細胞を含有するアッセイプレートを３７℃で３０分間インキュベートする。すべての実験に標準のプレート配置を使用する。
化合物で処理した細胞は、陽性対照ウェル（「最大ＭＩＰ１α」）に加えて、ウェルあたり５０μＬの４０ｎｇ／ｍｌのＭＩＰ１α（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号２７０−ＬＤ、凍結乾燥貯蔵物をＰＢＳ ０．１％ＢＳＡで復元して５０μｇ／ｍｌとしたもの）で刺激する。陰性対照ウェル（「最小ＨＢＳＳ」）は、ＭＩＰ１α非存在下で５０μｌ／ウェルのＨＢＳＳで刺激する。最終化合物濃度は、このとき４倍に希釈されて、冒頭の濃度は１０μＭとなり、加えられる場合、ＭＩＰ１αの最終濃度は１０ｎｇ／ｍｌとなる。細胞を、ＭＩＰ１αと共に３７℃、５％ＣＯ２で３分間インキュベートする。３分間の刺激期間の後、アッセイプレートは、全時点で氷冷しておく。アッセイプレートを４℃にて３００ｇで２分間遠心分離し、穏やかに反転させて上清を除去し、次いでプレートに付いているものをティシューで吸い取る。次いで、１５０μＬ／ウェルの氷冷ＨＢＳＳを穏やかに加えて細胞を洗浄し、４℃にて３００ｇで５分間遠心分離する。上清を吸引し、プレートに付いているものを上述のとおりに吸い取る。プレートを氷上に置き、キットの説明書に従って調製した、ウェルあたり３５μＬの氷冷溶解緩衝液（アッセイプレートあたり、５ｍｌのＴｒｉｓ溶解緩衝液に、１００μｌの５０×プロテアーゼ阻害薬溶液およびそれぞれ５０μｌの１００×ホスファターゼ阻害薬溶液ＩおよびＩＩを加える）で直ちに細胞を処理する。プレートを氷上で２０分間インキュベートした後、４℃にて８４１ｇで５分間遠心分離する。
ＭＳＤプレートからブロッキング緩衝液を吸引し、プレートを３００μｌ／ウェルのＴｒｉｓ洗浄緩衝液で４回洗浄する。次いで、アッセイプレートから、２５μＬの細胞可溶化液を、シールされている洗浄されたＭＳＤプレートに移し、振盪しながら室温で１時間インキュベートする。プレートをウェルあたり３００μＬのＴｒｉｓ洗浄緩衝液で４回洗浄した後、ウェルあたり２５μＬのｓｕｌｆｏ−ｔａｇ抗全ＡＫＴ／ｐＡＫＴ検出抗体（６０μｌの５０×抗体貯蔵物が、２ｍｌの洗浄緩衝液を加えた１ｍｌのブロッキング緩衝液で希釈されている）を加え、振盪しながら室温で１時間インキュベートする。プレートをウェルあたり３００μｌのＴｒｉｓ洗浄緩衝液で４回洗浄し、ウェルあたり１５０μｌの読み取り緩衝液を、泡が立たないように注意しながら加える。ＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ Ｉｍａｇｅｒ ６０００を使用してプレートを直ちに読み取る。
結果をＥｘｃｅｌにエクスポートし、式：リン酸化％＝（（２＊ホスホシグナル）／（ホスホシグナル＋全シグナル））＊１００を使用して、リン酸化ＡＫＴの百分率を算出する。Ｐｒｉｚｍ Ｖ Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを使用して、化合物が媒介となったＡＫＴリン酸化の阻害を分析する。
ＰＩ３−キナーゼγについてのＵ９３７ ＡＫＴ細胞アッセイ（Ｋ２）
使用する材料：Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＴＣ１０（商標）自動細胞計数器、Ｂｉｏ−ＲＡＤ計数スライド（＃１４５−００１１）、トリパンブルー溶液０．４％（＃Ｔ８１５４ Ｓｉｇｍａ）、ＰＢＳで１：２希釈したもの）、Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ｃｏｍｂｉ、Ｖｅｒｓｅｔｔｅ自動液体処理装置（Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ＨＴＲＦ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）１０’０００ ｔｅｓｔｓアッセイキット（ｃｉｓｂｉｏ ＃６４ＡＫＳＰＥＨ）、ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ−３８４ Ｐｌｕｓ、白色、ＴＣ処理（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＃６００８２３９）
３８４ウェル組織培養処理プレート（ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ ＃３５３２８９）、ＲＰＭＩ＋ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃６１８７０−０１０）、透析ＦＢＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃２６４００）、ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１５１４０）、ＨＢＳＳ １Ｘ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１４０２５−０５０）、ワートマニン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｗ１６２８）９０％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ保存液、組換えヒトＣＣＬ３／ＭＩＰ１α（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＃２７０−ＬＤ）（１０μｇ／ｍｌ保存液）、ＲＵＢＹｓｔａｒ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ ＃８）
Ｕ９３７細胞は、３〜４日毎に分割する：４０ｍｌ中に細胞５×１０６個／フラスコ（１７５ｃｍ２）。アッセイの３〜４日前に細胞を播くべきである：４０ｍｌ中に１０７細胞を含有する４〜５本のフラスコ。
細胞可溶化液の半自動調製：細胞をＨＢＳＳに再懸濁し、３８４ウェルプレートに播き（細胞２００，０００個／ウェル／６０μｌ）、加湿した３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで１．５時間インキュベートした。化合物をＨＢＳＳで希釈し、４０μｌを、飢えさせた細胞に加えた（ウェル２４Ｉ〜Ｐを除く）。陰性対照（ウェル２４Ｉ〜Ｐ）には、１０μＭのワートマニンを加えた。次いで、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした。インキュベーターにおいて、２０μｌのＭＩＰ１α（最終１０ｎｇ／ｍｌ、ＨＢＳＳに希釈したもの）を加えることにより、３分の間刺激した。ウェル２４Ａ〜Ｈは、ＨＢＳＳだけで刺激した。
次いで、細胞プレートを（冷水で満たされた）氷上に置いて刺激を停止させた。次いで、細胞を４℃にて１２００ｒｐｍで３分間遠心分離した。
上清８０μｌを除去した。細胞を４℃にて１２００ｒｐｍで３分間再び遠心分離した。次いで、プレートプレートを逆さにして上清を除去し、３０μｌの溶解緩衝液を加えた。プレートを振盪しながら室温で３０分間インキュベートした。次いで、１６μｌをＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ ３８４−ｗｅｌｌに移した。マスター混合物（検出試薬で１：２０に希釈された各結合体）４μｌを各ウェルに加え、プレートを４時間室温の暗所に置いておいた。ＲＵＢＹｓｔａｒ Ｒｅａｄｅｒを用いて６６５ｎｍおよび６２０ｎｍで蛍光を測定した。
全血好中球形状変化アッセイ（Ｌ）
フローサイトメトリーに基づく方法を使用して、ＩＬ−８（インターロイキン８）が誘発する好中球形状変化の阻害をヒト全血において測定した。
試薬、材料、および機器
滅菌蒸留水、Ｂａｘｔｅｒ ＃ＵＫＦ１１７
１０Ｘ ＣｅｌｌＦＩＸ溶液、ＢＥＣＴＯＮ ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃３４０１８１
ＩＬ−８、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＃２０８−ＩＬ
ＤＭＳＯ、Ｈｙｂｒｉ−Ｍａｘ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｄ２６５０
ダルベッコリン酸緩衝溶液１×［＋］ＣａＣＬ２、ＭｇＣＬ２、ｇｉｂｃｏ、ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｇｉｅｓ ＃１４０４０
ウシ血清由来アルブミン溶液（３０％）、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ａ９５７６−５０ｍｌ
塩化アンモニウムＮＨ４ＣＬ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ａ０１７１
硫酸水素カリウムＫＨＣＯ３、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｐ９１４４
Ｋ２ ＥＤＴＡバキュテナー、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標） ＃３６７５２５
９６ウェルポリプロピレン深ウェルプレート、ＶＷＲ ＃ＰＯＲＶ２１９００９
９６ウェルプレート、ふた付きＶ底、Ｃｏｓｔａｒ ＃３８９４
９６ウェルポリプロピレンプレート、丸底、Ｇｒｅｉｎｅｒ ＃６５０２６１（高処理サンプラーＦＡＣＳ用）
予め滅菌された１２０μｌのＢｉｏｈｉｔ Ｆｉｌｔｅｒ Ｔｉｐ、Ｂｉｏｈｉｔ ＃７９０１０１Ｆ
予め滅菌された３５０μｌのＢｉｏｈｉｔ Ｔｉｐ、Ｂｉｏｈｉｔ ＃７９０３５０
予め滅菌された１２００μｌのＢｉｏｈｉｔ Ｔｉｐ、Ｂｉｏｈｉｔ ＃７９１２０２
Ｂｉｏｈｉｔ ｅ１２００ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ８チャネルピペット
Ｂｉｏｈｉｔ ｅ１２０ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ８チャネルピペット
Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｌｕｓ １００〜１０００μｌピペット
Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｌｕｓ ２０〜２００μｌピペット
高処理サンプラーを備えたＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏ ＩＩフローサイトメーター
ＩＬ−８を０．１％のウシ血清アルブミン／ＰＢＳ中に２μＭの保存液に仕立て、−８０℃で保管した。当日、使用する１０分前に、ＩＬ−８をＰＢＳ（リン酸緩衝溶液）に希釈した。ドナー用量反応曲線用に、ＩＬ−８を２ｎＭの最終濃度、０．００３〜２００ｎＭの濃度範囲で使用した。
アッセイ固定溶液は、１０倍濃縮されたＣｅｌｌＦＩＸ（商標）溶液を滅菌蒸留水に１：１０希釈し、次いでＰＢＳで１：４希釈したものから、それぞれの日に新たに調製した。使用する前、アッセイ固定溶液は、氷上に置いておいた。
１０倍溶解緩衝液は、２０．７５ｇのＮＨ４Ｃｌおよび２．５ｇのＫＨＣＯ３を２５０ｍｌの滅菌Ｈ２Ｏに溶解させることにより、前もって調製した。この１０倍溶解緩衝液を滅菌条件下で濾過し、４℃で２週間まで保管した。当日、滅菌蒸留Ｈ２Ｏで１倍溶解溶液を調製し、使用前は氷上に置いておいた。
試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ保存液として調製し、４℃で保管した。１０ｍＭ保存化合物は、アッセイに一度使用したら、解凍し、光から保護した状態で、室温で保管した。化合物希釈物は、当日新しく調製した。最初の１００％ＤＭＳＯへの一連の希釈は、朝一番に行った。血液が集められ、実験室に到着したときの一度だけ、次のＰＢＳへの一連の希釈を行った（１：１０ ＰＢＳ、１０％ＤＭＳＯ）。これにより、希釈された化合物のプラスチックへの露出が限定され、露出のタイミングがアッセイ間で確実に一貫された。化合物を、所望の最終濃度の１０倍で深型９６ウェルプレートに加えた（血液を加えて最終［ＤＭＳＯ］＝１％）。
表３に、ヒト全血好中球形状変化アッセイにおいて使用した一連の化合物希釈を示す。
アッセイ実施当日、アッセイ固定緩衝液および１倍溶解溶液を調製し、氷上で保管した。１００％ＤＭＳＯ中の化合物希釈物を、以前に記載したとおりに調製した。ヒト全血をＫ２ ＥＤＴＡ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒに集めた。血液が実験室に入ったなら、化合物のＰＢＳへの希釈を、以前に記載し、表１に示したとおりに行った。
表１の一連の希釈において概略を述べたとおりに、１０倍最終化合物濃縮物１０μｌを、対照を除く深型９６ウェルプレートの適切なウェルに加え、対照では、化合物の代わりに１０μｌの１０％ＤＭＳＯを加えた。深ウェルアッセイプレートの外側のウェルは、エッジ効果を限定する目的で、１２００μｌの滅菌蒸留Ｈ２Ｏで満たした（Ａ１〜Ｈ１、Ａ１〜Ａ１２、Ａ１２〜Ｈ１２列）。
調べた各血液ドナーについてＩＬ−８用量反応を明らかにして、ＩＬ−８に対するドナー反応をモニターした。ＩＬ−８用量反応サンプルのアッセイ準備におけるこのステップでは、示されたウェルに１０μｌのＰＢＳを加えた。加えて、ＤＭＳＯなしのアッセイ枠も、それぞれの日に評価した。このようなサンプルについては、アッセイ準備におけるこのステップで、１０％ＤＭＳＯの代わりに１０μｌのＰＢＳを加えた。
化合物／１０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳに、８０μｌの全血を加え、加えてから１回、穏やかに混合した。９６ウェルプレートにふたを被せ、サンプルを水浴において３７℃で１５分間インキュベートした。
化合物のプレインキュベートに続いて、１０倍の最終ＩＬ−８を適切なウェルに加え（１０μｌの２０ｎＭの作業用保存ＩＬ−８、血液中の最終ＩＬ−８濃度＝２ｎＭ）、１０μｌのＰＢＳを非刺激対照に加えた。用量反応範囲の１０倍最終ＩＬ−８も、示したウェルに加えた（アッセイプレートにおける最終濃度範囲は２００ｎＭ〜０．０００５ｎＭ、ＰＢＳへの１：５連続希釈）。ＩＬ−８およびＰＢＳは、すべてのアッセイプレート全域にわたって、化合物に血液を加えたのと同じ進め方で適切なウェルに加えた。すべてのアッセイプレートに加えたなら、サンプルをすばやく１回混合して、ＩＬ−８が確実にむらなく分布するようにした。サンプルを水浴において３７℃で５分間インキュベートした。インキュベートに続いて、サンプルプレートを氷上に移し、そこで、２５０μｌの冷やしたアッセイ固定緩衝液を、すべてのウェルに迅速に加えた。
サンプルを氷上で７分間インキュベートした（混合なし）。固定した後、次いで、１．２ｍｌの１倍溶解溶液を各ウェルに迅速に加えた。加えたなら、サンプルを１回混合し、氷上で３０分間インキュベートして、一様な赤血球溶解を実現した。溶解させた後、２００μｌのサンプルを、氷上の９６ウェルマイクロプレートに移した。Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏ ＩＩでの高処理モードでのＨＴＳを使用して、サンプルを取得した。示差的な側方散乱（ＳＳＣ）および前方散乱（ＦＳＣ）特性に基づき、顆粒球を特定した。好中球の好酸球との識別は、後者の方が高度な自己蛍光を有するので、フィコエリトリンチャネルを使用して行った。
好中球集団についてのＦＳＣ平均値を細胞形状変化の尺度とみなした（ＦＳＣ値が大きいほど、形状変化の度合いが大きいことを意味する）。データは、ＩＬ−８用量反応曲線およびアッセイ枠対照については、基底に対する形状変化％として示し、化合物で処理したサンプルについては、形状変化の阻害％として表す。
基底を上回る形状変化％
拮抗薬ＦＳＣの読みから非刺激対照ＦＳＣの読みを差し引き、結果を非刺激ＦＳＣ値で割り、１００を掛けて、基底を上回る形状変化％を得る。
阻害％
阻害％＝（Ｘ−Ｙ）／Ｘ＊１００ （サンプル値については図２）
Ｘ＝ＩＬ−８ ＦＳＣ反応−非刺激対照（基底）ＦＳＣ
（１２０，９８４−８６，１６３＝３４８２１＝Ｘ）
Ｙ＝サンプルで処理した化合物におけるＩＬ−８ ＦＳＣ反応−非刺激対照（基底）ＦＳＣ
（８９，８４１−８６，１６３＝３６７８＝Ｙ）
（３４８２１−３６７８）／３４８２１＊１００＝８９％の形状変化阻害
阻害％値を、ｘ軸の化合物濃度に対してＹ軸にプロットして、ＩＣ５０値を得た。
ミクロソームクリアランスアッセイ（Ｍ）
実験は、自動化されたＴｅｃａｎ ＥＶＯプラットフォームで、９６ウェルガラスプレートにおいて３７℃で実施した。純粋ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの濃度の試験化合物を、水に１：１０００希釈して１０μＭとした。この溶液（３０μＬ）を、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁させたラット肝臓ミクロソームタンパク質（１．２５ｍｇ／ｍＬ）１２０μＬに加えた。２ｍＭのＮＡＤＰＨを含有する１５０μＬの補因子溶液を加えて反応を開始した。特定の反応時点（０、５、２０、および３０分）において、分割量（５０μＬ）を取り出し、分析内部標準（１μＭのアルプレノロールおよび１．６μＭのクロルゾキサゾン）を含有するアセトニトリル（１００μＬ）を加えて反応を停止させ、−２０℃で少なくとも１時間保管して、タンパク質の沈殿を完了させた。次いで、サンプルを４℃にて５０００ｇで３５分間遠心分離し、２０μＬの上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析して、残存する試験品を定量化した。インキュベート時間０分を基準とした、残存する試験化合物の百分率を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ排出速度定数（ｋｍｉｃ）を推定し、それを使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ代謝クリアランス速度を算出した。
実施例１〜１４３についての生化学アッセイデータを以下の表４に示す。
化合物３−（５−アミノ−６−（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（参考実施例１１９．１２）は、アッセイＥにおいて、いかなる活性も示さなかった。
実施例１〜１４３についての細胞アッセイデータおよび全血形状変化機能アッセイデータを以下の表に示す。
アッセイＨ、Ｉ、およびＪについて、アステリスクのないデータは、Ｈ１、Ｉ１、Ｊ１タイプ（Ｓｕｒｅｆｉｒｅ形式）のこれらのアッセイにおいて生成されたデータを意味し、アステリスクの付いたデータは、Ｈ２、Ｉ２、Ｊ２タイプ（ＨＴＲＦ形式）のこれらのアッセイにおいて生成されたデータを意味する。ＰＩ３Ｋγアイソフォーム細胞活性（ＩＣ５０）の生成には、近い関係にある２種のアッセイ形式を使用した。表には、両方の形式からのすべてのデータを含める（アッセイＫ１およびＫ２）。
以下の表６および７には、先行技術に記載されている化合物について上記アッセイで生成されたデータを示す。
化合物（ｉ）〜（ｉｘ）は、国際公開第０９／１１５５１７号パンフレットで開示され、化合物（ｘ）および（ｘｉ）は、Leahy et al., J. Med. Chem., 2012, 55 (11), pp 5467-5482で開示され、化合物（ｘｉｉ）は、国際公開第０９／０１３３４８号パンフレットで開示されている。
番号付け（ｉ）〜（ｘｉｉ）は、表６における化合物を指す。アッセイＨ、Ｉ、およびＪについて、アステリスクのないデータは、Ｈ１、Ｉ１、Ｊ１タイプのこれらのアッセイにおいて生成されたデータを意味し、アステリスクの付いたデータは、Ｈ２、Ｉ２、Ｊ２タイプのこれらのアッセイにおいて生成されたデータを意味する。

本発明は、以下の態様を含む。
［１］
式（Ｉ）の化合物

［式中、
Ｅは、ＮおよびＣＲ Ｅ から選択され、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、およびＲ Ｅ は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、およびＣ ３〜７ シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ ３ は、
（ｉ）Ｃ １〜４ アルキル［前記Ｃ １〜４ アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ ３ａ Ｒ ３ｂ 、Ｃ ３〜７ シクロアルキル、およびＣ ３〜７ ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ ３〜７ シクロアルキルまたはＣ ３〜７ ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ ３ａ Ｒ ３ｂ から独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉ）Ｃ １〜４ アルコキシ［前記Ｃ １〜４ アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ ３ａ Ｒ ３ｂ 、Ｃ ３〜７ シクロアルキル、およびＣ ３〜７ ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ ３〜７ シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ ３ａ Ｒ ３ｂ から独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉｉ）−Ｃ ３〜７ シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ ３〜７ シクロアルキル［前記Ｃ ３〜７ シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ ３ａ Ｒ ３ｂ から独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｖ）−（Ｃ ０〜３ アルキル）−Ｃ ３〜７ シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ ０〜３ アルキル）−Ｃ ３〜７ シクロアルキル［前記Ｃ ３〜７ シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ ３〜７ シクロアルキルまたはＣ ３〜７ ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ ３〜７ シクロアルキルまたはＣ ３〜７ ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ ３ａ Ｒ ３ｂ から独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖ）−（Ｃ ０〜３ アルキル）−Ｃ ３〜７ ヘテロシクリルまたは−Ｏ−（Ｃ ０〜３ アルキル）−Ｃ ３〜７ ヘテロシクリル［前記Ｃ ３〜７ ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ ３ａ Ｒ ３ｂ から独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉ）−（Ｃ ０〜３ アルキル）−Ｃ ３〜７ ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ ０〜３ アルキル）−Ｃ ３〜７ ヘテロシクリル［前記Ｃ ３〜７ ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ ３〜７ ヘテロシクリルまたはＣ ３〜７ シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ ３〜７ ヘテロシクリルまたはＣ ３〜７ シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ ３ａ Ｒ ３ｂ から独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉｉ）Ｈ
から選択され、
Ｒ ４ は、ＨおよびＣ １〜４ アルキルから選択され、または
Ｒ ３ およびＲ ４ は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ ３〜７ ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ ３〜７ ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ ３〜７ ヘテロシクリルまたはＣ ３〜７ シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ ３〜７ ヘテロシクリルおよびＣ ３〜７ シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ ３ａ Ｒ ３ｂ から独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は、Ｈ、Ｃ １〜４ アルキル、およびＣ １〜４ ハロアルキルから独立に選択され、
Ｙは、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ ０〜３ アルキル）−Ｃ ３〜７ シクロアルキルおよび−（Ｃ ０〜３ アルキル）−Ｃ ３〜７ ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ ３〜７ ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ ０〜３ アルキル）−フェニル、および−（Ｃ ０〜３ アルキル）−５〜６員ヘテロアリールから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ’およびＲ’’は、ＨおよびＣ １〜４ アルキルから独立に選択される］
または薬学的に許容されるその塩。
［２］
式（Ｉａ）

（式中、Ｒ １ が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、およびＣ ３〜７ シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ ２ が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ ３ 、およびメチルから選択され、
Ｒ ３ が、
（ｉ）Ｃ １〜４ アルキル［前記Ｃ １〜４ アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ ３ａ Ｒ ３ｂ 、Ｃ ３〜７ シクロアルキル、およびＣ ３〜７ ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ ３〜７ シクロアルキルまたはＣ ３〜７ ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ ３ａ Ｒ ３ｂ から独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉ）Ｃ １〜４ アルコキシ［前記Ｃ １〜４ アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ ３ａ Ｒ ３ｂ 、Ｃ ３〜７ シクロアルキル、およびＣ ３〜７ ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ ３〜７ シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ ３ａ Ｒ ３ｂ から独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉｉ）−Ｃ ３〜７ シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ ３〜７ シクロアルキル［前記Ｃ ３〜７ シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ ３ａ Ｒ ３ｂ から独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｖ）−（Ｃ ０〜３ アルキル）−Ｃ ３〜７ シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ ０〜３ アルキル）−Ｃ ３〜７ シクロアルキル［前記Ｃ ３〜７ シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ ３〜７ シクロアルキルまたはＣ ３〜７ ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ ３〜７ シクロアルキルまたはＣ ３〜７ ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ ３ａ Ｒ ３ｂ から独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖ）−（Ｃ ０〜３ アルキル）−Ｃ ３〜７ ヘテロシクリルまたは−Ｏ−（Ｃ ０〜３ アルキル）−Ｃ ３〜７ ヘテロシクリル［前記Ｃ ３〜７ ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ ３ａ Ｒ ３ｂ から独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉ）−（Ｃ ０〜３ アルキル）−Ｃ ３〜７ ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ ０〜３ アルキル）−Ｃ ３〜７ ヘテロシクリル［前記Ｃ ３〜７ ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ ３〜７ ヘテロシクリルまたはＣ ３〜７ シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ ３〜７ ヘテロシクリルまたはＣ ３〜７ シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ ３ａ Ｒ ３ｂ から独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉｉ）Ｈ
から選択され、
Ｒ ４ が、ＨおよびＣ １〜４ アルキルから選択され、または
Ｒ ３ およびＲ ４ が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ ３〜７ ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ ３〜７ ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ ３〜７ ヘテロシクリルまたはＣ ３〜７ シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ ３〜７ ヘテロシクリルおよびＣ ３〜７ シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ ３ａ Ｒ ３ｂ から独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ が、Ｈ、Ｃ １〜４ アルキル、およびＣ １〜４ ハロアルキルから独立に選択され、
Ｙが、
− チアゾリル、
− チアジアゾリル、
− イソチアゾリル、
− ピラゾリル、
− ピリジル、
− ピリミジニル、
− トリアゾリル、
− イミダゾリル、
− オキサジアゾリル、
− イソオキサゾリル、
− オキサゾリル、
− ピロリル、
− チエニル、および
− フラニル
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ ０〜３ アルキル）−Ｃ ３〜７ シクロアルキルおよび−（Ｃ ０〜３ アルキル）−Ｃ ３〜７ ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ ３〜７ ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ ０〜３ アルキル）−フェニル、および−（Ｃ ０〜３ アルキル）−５〜６員ヘテロアリールから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ’およびＲ’’が、ＨおよびＣ １〜４ アルキルから独立に選択される）
［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［３］
Ｙが、
− オキサゾール−２−イル、
− オキサゾール−５−イル、
− オキサゾール−４−イル、
− チアゾール−５−イル、
− チアゾール−４−イル、
− １，３，４−チアジアゾール−２−イル、
− イソチアゾール−５−イル、
− ピラゾール−４−イル、
− ピラゾール−３−イル、
− ピラゾール−１−イル、
− ピリド−４−イル、
− ピリド−３−イル、
− ピリド−２−イル、
− １，２，４−トリアゾール−１−イル、
− １，２，３−トリアゾール−４−イル、
− イミダゾール−１−イル、
− １，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
− １，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
− １，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
− イソオキサゾール−５−イル、
− イソオキサゾール−３−イル、
− イソオキサゾール−４−イル、
− ピロール−３−イル、
− チエン−２−イル、
− チエン−３−イル、および
− フラン−３−イル
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、−（Ｃ ０〜３ アルキル）−Ｃ ３〜７ シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ ３〜７ ヘテロシクリル、−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ ０〜３ アルキル）−フェニル、および−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ピリジルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ’およびＲ’’が、ＨおよびＣ １〜４ アルキルから独立に選択される、
［１］または［２］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［４］
Ｙが、



からなる群から選択される、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［５］
Ｒ ３ が、



から選択され、
またはＲ ３ およびＲ ４ が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、

から選択される環を形成している、
［１］から［４］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［６］
式（Ｉ）

（式中、Ｅは、ＮおよびＣＲ Ｅ から選択され、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、およびＲ Ｅ は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、およびＣ ３〜７ シクロアルキルから独立に選択され、
Ｙは、

からなる群から選択され、
Ｒ ４ は、Ｈであり、Ｒ ３ は、

からなる群から選択され、
またはＲ ３ およびＲ ４ は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、

からなる群から選択されるＣ ３〜７ ヘテロシクリルを形成している）
の［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［７］
実施例１〜１４３から選択される、［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［８］
治療有効量の［１］から［７］のいずれかに記載の化合物または塩と、薬学的に許容される１種または複数の担体とを含む医薬組成物。
［９］
治療有効量の［１］から［７］のいずれかに記載の化合物または塩と、第２の活性薬剤とを含む組合せ医薬。
［１０］
ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患の治療において使用するための、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物または塩。
［１１］
呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄の治療において使用するための、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物または塩。
［１２］
ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患を治療する医薬の製造における、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
［１３］
ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患の方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の［１］から［７］のいずれかに記載の化合物または塩を投与することを含む方法。
［１４］
呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄を治療する方法であって、
それを必要とする対象に、治療有効量の［１］から［７］のいずれかに記載の化合物または塩を投与することを含む方法。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）の化合物

    ［式中、
    Ｅは、ＮおよびＣＲＥから選択され、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲＥは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルから独立に選択され、
    Ｒ３は、
    （ｉ）Ｃ１〜４アルキル［前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
    （ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ［前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
    （ｉｉｉ）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
    （ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
    （ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
    （ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
    （ｖｉｉ）Ｈ
    から選択され、
    Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
    Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜７ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルおよびＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され、
    Ｙは、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−フェニル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−５〜６員ヘテロアリールから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
    Ｒ’およびＲ’’は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される］
    または薬学的に許容されるその塩。
  2. 式（Ｉａ）

    （式中、Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルから独立に選択され、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、およびメチルから選択され、
    Ｒ３が、
    （ｉ）Ｃ１〜４アルキル［前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
    （ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ［前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
    （ｉｉｉ）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
    （ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
    （ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
    （ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
    （ｖｉｉ）Ｈ
    から選択され、
    Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
    Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜７ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルおよびＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され、
    Ｙが、
    − チアゾリル、
    − チアジアゾリル、
    − イソチアゾリル、
    − ピラゾリル、
    − ピリジル、
    − ピリミジニル、
    − トリアゾリル、
    − イミダゾリル、
    − オキサジアゾリル、
    − イソオキサゾリル、
    − オキサゾリル、
    − ピロリル、
    − チエニル、および
    − フラニル
    からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−フェニル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−５〜６員ヘテロアリールから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
    Ｒ’およびＲ’’が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される）
    請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  3. （ｉ）における前記Ｃ １〜４ アルキルが、ヒドロキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ ３ａ Ｒ ３ｂ 、Ｃ ３〜７ シクロアルキル、およびＣ ３〜７ ヘテロシクリルから独立に選択される、１〜３つの置換基で置換されている、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  4. （ｉｉ）における前記Ｃ １〜４ アルコキシが、ヒドロキシ、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ ０〜３ アルキル）−ＮＲ ３ａ Ｒ ３ｂ 、Ｃ ３〜７ シクロアルキル、およびＣ ３〜７ ヘテロシクリルから独立に選択される、１〜３つの置換基で置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｙが、
    − オキサゾール−２−イル、
    − オキサゾール−５−イル、
    − オキサゾール−４−イル、
    − チアゾール−５−イル、
    − チアゾール−４−イル、
    − １，３，４−チアジアゾール−２−イル、
    − イソチアゾール−５−イル、
    − ピラゾール−４−イル、
    − ピラゾール−３−イル、
    − ピラゾール−１−イル、
    − ピリド−４−イル、
    − ピリド−３−イル、
    − ピリド−２−イル、
    − １，２，４−トリアゾール−１−イル、
    − １，２，３−トリアゾール−４−イル、
    − イミダゾール−１−イル、
    − １，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
    − １，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
    − １，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
    − イソオキサゾール−５−イル、
    − イソオキサゾール−３−イル、
    − イソオキサゾール−４−イル、
    − ピロール−３−イル、
    − チエン−２−イル、
    − チエン−３−イル、および
    − フラン−３−イル
    からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−フェニル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ピリジルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
    Ｒ’およびＲ’’が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される、
    請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｙが、



    からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｒ３が、



    から選択され、
    またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、

    から選択される環を形成している、
    請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  8. 式（Ｉ）

    （式中、Ｅは、ＮおよびＣＲＥから選択され、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲＥは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルから独立に選択され、
    Ｙは、

    からなる群から選択され、
    Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ３は、

    からなる群から選択され、
    またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、

    からなる群から選択されるＣ３〜７ヘテロシクリルを形成している）
    の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  9. ｔｒａｎｓ−３−［５−アミノ−６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ｔｒａｎｓ−３−［５−アミノ−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［５−アミノ−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ｔｒａｎｓ−３−［５−アミノ−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−［５−アミノ−６−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    （Ｓ）−３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−４−メチル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）メチル］−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［５−アミノ−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［５−アミノ−６−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ｃｉｓ−３−［５−アミノ−６−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ｔｒａｎｓ−３−［５−アミノ−６−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［５−アミノ−６−（２−シクロプロピル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−［５−アミノ−６−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ｔｒａｎｓ−３−［５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド１、
    ３−［５−アミノ−６−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
    ３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［５−アミノ−６−（５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
    ３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（フラン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ｃｉｓ−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    （Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    （Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    （１−（（３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド、
    （Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド、
    （Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−または（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−または（Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ２−（３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール、
    ３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−アミン、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
    ３−（５−アミノ−６−（２−シクロプロピルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（チアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メトキシチアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロポキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−イソブトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド、
    ５−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ５−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ５−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
    ５−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン、
    ３−（５−アミノ−６−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−クロロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（５−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（６−エトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（フラン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（チオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
    ５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
    ５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ５−（５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン、
    ５−（５−（３−フルオロピロリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン、
    ５−（５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン、
    ５−（５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン、
    ５−（５−（３−フルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ５−（２−メチル−５−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    （Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
    （Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−モルホリノプロピル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
    ５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン、
    ５−（５−（４−フルオロピペリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−アミン、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２， ２−ジフルオロプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
    （１−（３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール、
    １−（３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）−３−メチルアゼチジン−３−オール、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−シアノ−２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチル−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    １−（（３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）シクロプロパンカルボキサミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
    （Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
    ３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    （ＲまたはＳ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    （ＲまたはＳ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド、
    （Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−モルホリノプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（（３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド、
    （Ｓ）−３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ５−（５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｒ）−５−（５−（３−アミノピロリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン、
    ５−（５−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（アミノメチル）シクロヘキシル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
    ２−（３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−アミノ−６−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ｔｒａｎｓ−３−（５−アミノ−６−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ｔｒａｎｓ−３−［５−アミノ−６−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ｔｒａｎｓ−３−［５−アミノ−６−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    （１−（（３−（５−アミノ−６−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メタノール、
    ３−（５−アミノ−６−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、および
    ３−（５−アミノ−６−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
    から選択される、化合物または薬学的に許容されるその塩。
  10. 治療有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容される１種または複数の担体とを含む医薬組成物。
  11. 治療有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩と、第２の活性薬剤とを含む組合せ医薬。
  12. ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患の治療において使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  13. 呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がん、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄の治療において使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  14. ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患を治療する医薬の製造における、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
  15. ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
  16. 呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がん、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄を治療するための医薬組成物であって、
    請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
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