JP6433509B2 - ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害薬としてのアミノピラジン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
Eは、NおよびCREから選択され、
R1、R2、およびREは、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、およびC3〜7シクロアルキルから独立に選択され、
R3は、
(i)C1〜4アルキル[前記C1〜4アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、オキソ、CN、−(C0〜3アルキル)−NR3aR3b、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ヘテロシクリルから独立に選択される、1つまたは複数の置換基、特に1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(ii)C1〜4アルコキシ[前記C1〜4アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、オキソ、CN、−(C0〜3アルキル)−NR3aR3b、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ヘテロシクリルから独立に選択される、1つまたは複数の置換基、特に1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iii)−C3〜7シクロアルキルまたは−O−C3〜7シクロアルキル[前記C3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iv)−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキルまたは−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキル[前記C3〜7シクロアルキルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリルまたは−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル[前記C3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリルまたは−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル[前記C3〜7ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C3〜7ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vii)H
から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルから選択され、または
R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C3〜7ヘテロシクリルを形成しており、前記C3〜7ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記C3〜7ヘテロシクリルおよびC3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
R3aおよびR3bは、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択され、
Yは、5〜6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、C1〜4ヒドロキシアルキル、−(C0〜3アルキル)−NR’R’’、−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキルおよび−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル、−(C=O)−C3〜7ヘテロシクリル、−(C=O)−NR’R’’、−(C0〜3アルキル)−フェニル、および−(C0〜3アルキル)−5〜6員ヘテロアリールから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
R’およびR’’は、HおよびC1〜4アルキルから独立に選択される]
または薬学的に許容されるその塩に関する。
[式中、
Eは、NおよびCREから選択され、
R1、R2、およびREは、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、およびC3〜7シクロアルキルから独立に選択され、
R3は、
(i)C1〜4アルキル[前記C1〜4アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、オキソ、CN、−(C0〜3アルキル)−NR3aR3b、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ヘテロシクリルから独立に選択される、1つまたは複数の置換基、特に1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(ii)C1〜4アルコキシ[前記C1〜4アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、オキソ、CN、−(C0〜3アルキル)−NR3aR3b、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ヘテロシクリルから独立に選択される、1つまたは複数の置換基、特に1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iii)−C3〜7シクロアルキルまたは−O−C3〜7シクロアルキル[前記C3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iv)−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキルまたは−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキル[前記C3〜7シクロアルキルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリルまたは−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル[前記C3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリルまたは−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル[前記C3〜7ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C3〜7ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vii)H
から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルから選択され、または
R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C3〜7ヘテロシクリルを形成しており、前記C3〜7ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記C3〜7ヘテロシクリルおよびC3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
R3aおよびR3bは、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択され、
Yは、5〜6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、C1〜4ヒドロキシアルキル、−(C0〜3アルキル)−NR’R’’、−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキルおよび−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル、−(C=O)−C3〜7ヘテロシクリル、−(C=O)−NR’R’’、−(C0〜3アルキル)−フェニル、および−(C0〜3アルキル)−5〜6員ヘテロアリールから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
R’およびR’’は、HおよびC1〜4アルキルから独立に選択される]または薬学的に許容されるその塩が提供される。
[式中、
Eは、NおよびCREから選択され、
R1、R2、およびREは、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択され、
R3は、
(i)C1〜4アルキル(前記C1〜4アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、オキソ、−NR3aR3b、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(ii)C1〜4アルコキシ(前記C1〜4アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、オキソ、−NR3aR3b、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iii)−C3〜6シクロアルキルまたは−O−C3〜6シクロアルキル[前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iv)−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルまたは1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルにスピロ縮合した−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル[前記C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル[前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル[前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
から選択され、
R3aおよびR3bは、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルから選択され、または
R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C3〜6ヘテロシクリルを形成しており、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記C3〜6ヘテロシクリルおよびC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
Yは、5〜6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、−(C0〜3アルキル)−NR3aR3b、−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである場合がある。
[式中、
R1は、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、およびC3〜7シクロアルキルから独立に選択され、
R2は、H、ハロゲン、CF3、およびメチルから選択され、
R3は、
(i)C1〜4アルキル[前記C1〜4アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、オキソ、CN、−(C0〜3アルキル)−NR3aR3b、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ヘテロシクリルから独立に選択される、1つまたは複数の置換基、特に1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(ii)C1〜4アルコキシ[前記C1〜4アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、オキソ、CN、−(C0〜3アルキル)−NR3aR3b、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ヘテロシクリルから独立に選択される、1つまたは複数の置換基、特に1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iii)−C3〜7シクロアルキルまたは−O−C3〜7シクロアルキル[前記C3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iv)−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキルまたは−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキル[前記C3〜7シクロアルキルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリルまたは−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル[前記C3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル[前記C3〜7ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C3〜7ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vii)H
から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルから選択され、または
R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C3〜7ヘテロシクリルを形成しており、前記C3〜7ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記C3〜7ヘテロシクリルおよびC3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
R3aおよびR3bは、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択され、
Yが、
− チアゾリル、
− チアジアゾリル、
− イソチアゾリル、
− ピラゾリル、
− ピリジル、
− トリアゾリル、
− イミダゾリル、
− オキサジアゾリル、
− イソオキサゾリル、
− オキサゾリル、
− ピロリル、
− チエニル、および
− フラニル
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、C1〜4ヒドロキシアルキル、−(C0〜3アルキル)−NR’R’’、−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキルおよび−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル、−(C=O)−C3〜7ヘテロシクリル、−(C=O)−NR’R’’、−(C0〜3アルキル)−フェニル、および−(C0〜3アルキル)−5〜6員ヘテロアリールから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
R’およびR’’は、HおよびC1〜4アルキルから独立に選択される]または薬学的に許容されるその塩が提供される。
Eが、NおよびCREから選択され、
R1、R2、およびREが、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択され、
R3が、
(i)C1〜4アルキル(前記C1〜4アルキルは、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、オキソ、−NR3aR3b、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(ii)C1〜4アルコキシ(前記C1〜4アルコキシは、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、オキソ、−NR3aR3b、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iii)−C3〜6シクロアルキルまたは−O−C3〜6シクロアルキル[前記C3〜6シクロアルキルは、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iv)−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル[1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル[前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル[前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルに縮合しており、前記第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
から選択され、
R3aおよびR3bが、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択され、
R4が、HおよびC1〜4アルキルから選択され、または
R3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C3〜6ヘテロシクリルを形成しており、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記C3〜6ヘテロシクリルおよびC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
Yが、5〜6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、−(C0〜3アルキル)−NR3aR3b、−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、
実施形態1.1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
[式中、
R1が、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、およびC3〜7シクロアルキルから独立に選択され、
R2が、H、ハロゲン、CF3、およびメチルから選択され、
R3が、
(i)C1〜4アルキル[前記C1〜4アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、オキソ、CN、−(C0〜3アルキル)−NR3aR3b、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ヘテロシクリルから独立に選択される、1つまたは複数の置換基、特に1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(ii)C1〜4アルコキシ[前記C1〜4アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、オキソ、CN、−(C0〜3アルキル)−NR3aR3b、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ヘテロシクリルから独立に選択される、1つまたは複数の置換基、特に1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iii)−C3〜7シクロアルキルまたは−O−C3〜7シクロアルキル[前記C3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iv)−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキルまたは−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキル[前記C3〜7シクロアルキルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリルまたは−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル[前記C3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル[前記C3〜7ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C3〜7ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vii)H
から選択され、
R4が、HおよびC1〜4アルキルから選択され、または
R3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C3〜7ヘテロシクリルを形成しており、前記C3〜7ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記C3〜7ヘテロシクリルおよびC3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
R3aおよびR3bが、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択され、
Yが、
− チアゾリル、
− チアジアゾリル、
− イソチアゾリル、
− ピラゾリル、
− ピリジル、
− トリアゾリル、
− イミダゾリル、
− オキサジアゾリル、
− イソオキサゾリル、
− オキサゾリル、
− ピロリル、
− ピリミジニル、
− チエニル、および
− フラニル
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、C1〜4ヒドロキシアルキル、−(C0〜3アルキル)−NR’R’’、−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキルおよび−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル、−(C=O)−C3〜7ヘテロシクリル、−(C=O)−NR’R’’、−(C0〜3アルキル)−フェニル、および−(C0〜3アルキル)−5〜6員ヘテロアリールから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
R’およびR’’が、HおよびC1〜4アルキルから独立に選択される]または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R1が、HおよびC1〜4アルキルから選択され、
R2が、H、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、およびメチルから選択され、
R3が、
(i)C1〜4アルキル(前記C1〜4アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−NR3aR3b、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ヘテロシクリルから独立に選択される1つまたは複数の置換基、特に1〜3つの置換基で置換されている)、
(ii)C1〜4アルコキシ(前記C1〜4アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、−NR3aR3b、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ヘテロシクリルから独立に選択される1つまたは複数の置換基、特に1〜3つの置換基で置換されている)、
(iii)−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル(前記C3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iv)−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキル(前記C3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキル(前記C3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル(前記C3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(vii)−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキルまたは−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキル(前記C3〜7シクロアルキルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)
から選択され、
R4が、HおよびC1〜4アルキルから選択され、あるいは
R3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C3〜7ヘテロシクリルを形成しており、前記C3〜7ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記C3〜7ヘテロシクリルおよびC3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
R3aおよびR3bが、HおよびC1〜4アルキルから独立に選択され、
Yが、
−チアゾリル、
−チアジアゾリル、
−イソチアゾリル、
−ピラゾリル、
−ピリジル、
−トリアゾリル、
−イミダゾリル、
−オキサジアゾリル、
−イソオキサゾリル、
−オキサゾリル、
−ピロリル、
−チエニル、および
−フラニル
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキル、−(C=O)−C3〜7ヘテロシクリル、−(C0〜3アルキル)−NR’R’’、−(C=O)−NR’R’’、−(C0〜3アルキル)−フェニル、および−(C0〜3アルキル)−ピリジルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
R’およびR’’が、HおよびC1〜4アルキルから独立に選択される、実施形態1または2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
Yが、
− オキサゾール−2−イル、
− オキサゾール−5−イル、
− オキサゾール−4−イル、
− チアゾール−5−イル、
− チアゾール−4−イル、
− 1,3,4−チアジアゾール−2−イル、
− イソチアゾール−5−イル、
− ピラゾール−4−イル、
− ピラゾール−3−イル、
− ピラゾール−1−イル、
− ピリド−4−イル、
− ピリド−3−イル、
− ピリド−2−イル、
− 1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 1,2,3−トリアゾール−4−イル、
− イミダゾール−1−イル、
− 1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− 1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、
− 1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、
− イソオキサゾール−5−イル、
− イソオキサゾール−3−イル、
− イソオキサゾール−4−イル、
− ピロール−3−イル、
− チエン−2−イル、
− チエン−3−イル、および
− フラン−3−イル
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキル、−(C=O)−C3〜7ヘテロシクリル、−(C0〜3アルキル)−NR’R’’、−(C=O)−NR’R’’、−(C0〜3アルキル)−フェニル、および−(C0〜3アルキル)−ピリジルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
R’およびR’’が、HおよびC1〜4アルキルから独立に選択される、
実施形態1〜3のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
Yが、
からなる群から選択される、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
Yが、
からなる群から選択される、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
Yが、
からなる群から選択される、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
(i)C1〜4アルキル(前記C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、およびC1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(ii)C1〜4アルコキシ(前記C1〜4アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、およびC1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iii)−(O−C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル(前記C3〜7ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iv)−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキル(前記C3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキル(前記C3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル(前記C3〜7ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、オキソ、ハロゲン、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(vii)−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキルまたは−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキル(前記C3〜7シクロアルキルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(viii)−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル(前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜7ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C3〜7ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)
から選択される、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
(i)C1〜4アルキル(前記C1〜4アルキルは、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロゲン、オキソ、および−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(ii)C1〜4アルコキシ(前記C1〜4アルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、およびC1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iii)−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル(前記C3〜6シクロアルキルは、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、およびハロゲンから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iv)−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル(1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6シクロアルキルにスピロ縮合しており、第2のC3〜6シクロアルキルは、ヒドロキシおよびハロゲンから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、ならびに
(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル(前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4アルキル、およびC1〜4ヒドロキシアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル(前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、およびC1〜4ヒドロキシアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)
から選択され、
R3aおよびR3bが、HおよびC1〜4アルキルから独立に選択され、
R4が、HおよびC1〜4アルキルから選択され、あるいは
R3およびR4が、これらが結合している窒素と一緒になって、C3〜6ヘテロシクリルを形成しており、前記C3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、およびC1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。
(i)C1〜4アルキル(前記C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、およびC1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(ii)C1〜4アルコキシ(前記C1〜4アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、およびC1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iii)−(O−C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル(前記C3〜7ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iv)−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキル(前記C3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキル(前記C3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル(前記C3〜7ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、オキソ、ハロゲン、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(vii)−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキルまたは−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキル(1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、オキソ、ハロゲン、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)
から選択される、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
(i)C1〜4アルキル(前記C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、およびC1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(ii)C1〜4アルコキシ(前記C1〜4アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、およびC1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iii)−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル(前記C3〜7ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iv)−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキル(前記C3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキル(前記C3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)
から選択される、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
(i)C1〜4アルキル(前記C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、およびC1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(ii)C1〜4アルコキシ(前記C1〜4アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、およびC1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iii)−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル(前記C3〜7ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iv)−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキル(前記C3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)
から選択される、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
3−ヒドロキシプロピル−、
3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル−、
3−ヒドロキシ−3−メチルブチル−、
2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル−、
4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル−、
2,2−ジフルオロエチル−、
3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル、および
3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル−
から選択される、実施形態9.1に記載の化合物または塩が提供される。
(i)C1〜4アルキル(前記C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、およびC1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(ii)C1〜4アルコキシ(前記C1〜4アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシルおよびC1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)
から選択される、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
3−ヒドロキシプロピル−、
3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル−、
2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、および
3−ヒドロキシ−3−メチルブチル−
から選択される、実施形態11.1に記載の化合物または塩が提供される。
R3が、
から選択される、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R3は、
から選択される、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R3が、
から選択される、実施形態1〜7の1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R3が、
から選択される、実施形態1〜7の1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R3が、
から選択される、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R3が、
から選択される、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
4−ヒドロキシシクロヘキシル−、
3−ヒドロキシシクロブチル−メチル−、
1−ヒドロキシシクロブチル−メチル−、
1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル、および
1−ヒドロキシシクロプロピル−メチル−
から選択される、実施形態17.1に記載の化合物または塩が提供される。
R3が、
から選択される、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
4−ヒドロキシシクロヘキシル−
から選択される、実施形態17.1に記載の化合物または塩が提供される。
R3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
から選択される環を形成している、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
または−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルもしくは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル(前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)である、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。
− (1−エチルピロリジン−2−イル)メチル、
− (テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、
− (3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル、
− (3−メチルオキセタン−3−イル)メチル、
− (4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン)メチル、
− (3−ヒドロキシメチル−オキセタン−3−イル)メチル、および
− (テトラヒドロフラン−3−イル)メチル
から選択される、実施形態24に記載の化合物または塩が提供される。
− 3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル、
− 3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル、または
− 1−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−3−イル
を形成している、実施形態28に記載の化合物または塩が提供される。
− チアゾリル、
− ピラゾリル、
− ピリジル、
− トリアゾリル、
− イミダゾリル、
− オキサジアゾリル、
− ピリミジニル、
− イソオキサゾリル、
− オキサゾリル、および
− チエニル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、−NR3aR3b、−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、実施形態1〜29のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。
− チアゾール−5−イル、
− ピラゾール−4−イル、
− ピラゾール−5−イル、
− ピラゾール−1−イル、
− ピリド−4−イル、
− ピリド−3−イル、
− 1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 1,2,3−トリアゾール−4−イル、
− イミダゾール−1−イル、
− 1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− 1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、
− イソオキサゾール−5−イル、
− ピリミジン−5−イル、
− チエン−3−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、および−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、実施形態30に記載の化合物または塩が提供される。
− チアゾール−5−イル、
− ピラゾール−4−イル、
− ピラゾール−5−イル、
− ピラゾール−1−イル、
− ピリド−4−イル、
− ピリド−3−イル、
− 1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 1,2,3−トリアゾール−4−イル、
− イミダゾール−1−イル、
− 1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− イソオキサゾール−5−イル、
− ピリミジン−5−イル、
− チエン−3−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、およびメトキシから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、実施形態31に記載の化合物または塩が提供される。
− 5−モルホリン−4−イルメチル−チエン−3−イル、
− 3−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、
− 2−シクロプロピル−チアゾール−5−イル、
− 2,5−ジメチル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル、
− 2−メチルチアゾール−5−イル、
− 1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、
− 1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− 1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、
− 1H−ピラゾール−1−イル、
− 3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− 2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、
− 1H−ピラゾール−4−イル、
− 3−メチルイソオキサゾール−5−イル、
− 2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル、
− 1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 3−プロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− ピリミジン−5−イル、
− 3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、
− 1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、
− ピリド−3−イル、
− ピリド−4−イル、
− 2−メチル−ピリド−4−イル、
− 3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− 2−メチルチアゾール−4−イル、
− 4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、
− 1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル、
− 3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル、
− 3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− 3−メチルイソオキサゾール−5−イル、
− 1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル、
− 1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル、
− 4−メトキシピリジン−3−イル、
− ピラゾール−3−イル、
− 3−メチルイソオキサゾール−5−イル、および
− 1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル
から選択される、実施形態30に記載の化合物または塩が提供される。
− チアゾリル、
− ピラゾリル、
− ピリジル、および
− トリアゾリル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、実施形態1〜29のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。
− チアゾール−5−イル、
− ピラゾール−4−イル、
− ピラゾール−5−イル、
− ピラゾール−1−イル、
− ピリド−4−イル、
− ピリド−3−イル、
− 1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 1,2,3−トリアゾール−4−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから独立に選択される1または2つの置換基で置換されている、実施形態34に記載の化合物または塩が提供される。
(式中、
Eは、NおよびCREから選択され、
R1、R2、およびREは、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、およびC3〜7シクロアルキルから独立に選択され、
Yは、
からなる群から選択され、
R4は、Hであり、R3は、
からなる群から選択され、
またはR3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
からなる群から選択されるC3〜7ヘテロシクリルを形成している)または薬学的に許容されるその塩が提供される。
(式中、
R1は、HまたはC1〜4アルキル、特にC1〜4アルキル、より詳細にはメチルであり、
Yは、
からなる群から選択され、
R3は、
からなる群から選択される)または薬学的に許容されるその塩が提供される。
(式中、
R1は、HまたはC1〜4アルキル、特にC1〜4アルキル、より詳細にはメチルであり、
Yは、
からなる群から選択され、
R3は、
からなる群から選択される)または薬学的に許容されるその塩が提供される。
(式中、
R1は、HまたはC1〜4アルキル、特にC1〜4アルキル、より詳細にはメチルであり、
Yは、
からなる群から選択され、
R3は、
からなる群から選択される)または薬学的に許容されるその塩が提供される。
(式中、
R1は、HまたはC1〜4アルキル、特にC1〜4アルキル、より詳細にはメチルであり、
Yは、
からなる群から選択され、
R3は、
からなる群から選択される)または薬学的に許容されるその塩が提供される。
(式中、
R1は、HまたはC1〜4アルキル、特にC1〜4アルキル、より詳細にはメチルであり、
Yは、
からなる群から選択され、
R3は、
からなる群から選択される)または薬学的に許容されるその塩が提供される。
3−[5−アミノ−6−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−4−メチル−N−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(6−ヒドロキシ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(ピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−4−メチル−N−[(R)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)メチル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−4−メチル−N−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(2−メチル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(2−シクロプロピル−チアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−ピリジン−3−イル−ピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(3−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−((R)−1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−N−(1−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(5−モルホリン−4−イルメチル−チオフェン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(2−アミノ−エチル)−3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−N−(2,2−ジフルオロ−エチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシメチル−オキセタン−3−イルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;および
3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−N−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド
から選択される実施形態1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
3−[5−アミノ−6−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−4−メチル−N−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(6−ヒドロキシ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(ピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−4−メチル−N−[(R)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)メチル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−4−メチル−N−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(2−メチル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(2−シクロプロピル−チアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−ピリジン−3−イル−ピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(3−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−((R)−1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−N−(1−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−アミノ−6−(5−モルホリン−4−イルメチル−チオフェン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(2−アミノ−エチル)−3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−N−(2,2−ジフルオロ−エチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシメチル−オキセタン−3−イルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;および
3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−N−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−クロロ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(フラン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−エチルピロリジン−2−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−((3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(オキセタン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(1−(3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニルスルホニル)アゼチジン−3−イル)メタノール;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−((4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((4−メチルモルホリン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド;
5−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−フルオロピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,3r)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(((1s,3s)−3−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(4−メチルチアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(((1s,3s)−3−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(((1s,3s)−3−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(((1s,3s)−3−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
2−(3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニルスルホニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−オール;
3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(5−(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−アミン;
3−(5−アミノ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(ピロリジン−2−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−シクロプロピルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(チアゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メトキシチアゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−エトキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−tert−ブトキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−イソプロポキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−イソブトキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
5−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
5−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
5−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
5−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
5−(2−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル)−3−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン;
3−(5−アミノ−6−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−フルオロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(4−メトキシピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メトキシピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メトキシピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−クロロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(5−メチルピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−フルオロピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−フルオロピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−イソプロポキシピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(6−エトキシピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
3−(5−アミノ−6−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(フラン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(6−フルオロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(6−モルホリノピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1−イソペンチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(ピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(4−メチルチオフェン−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(チオフェン−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
5−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
5−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
5−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド;
5−(5−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン;
5−(5−(3−フルオロピロリジン−1−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン;
5−(5−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン;
5−(5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン;
5−(5−(3−フルオロアゼチジン−1−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
5−(2−メチル−5−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(5−ヒドロキシペンチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−エチルピロリジン−2−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((1−メチルピロリジン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−フルオロエチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−フルオロプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(2−メチル−2−モルホリノプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
5−(5−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン;
5−(5−(4−フルオロピペリジン−1−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−ヒドロキシシクロペンチル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2,2−ジフルオロプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(3−メチルブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(1−(3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニルスルホニル)アゼチジン−3−イル)メタノール;
1−(3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニルスルホニル)−3−メチルアゼチジン−3−オール;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(1−シアノ−2−ヒドロキシエチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(2−オキソテトラヒドロチオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−シクロブチル−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−シクロペンチル−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
1−((3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(R)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(ピロリジン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(ピロリジン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−エチルピロリジン−2−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((4−メチルモルホリン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((4−メチルモルホリン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((4−メチルモルホリン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((4−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(モルホリン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(モルホリン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(モルホリン−2−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(5−ヒドロキシペンチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−(ジエチルアミノ)プロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−エチルピロリジン−2−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(2−モルホリノエチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(2−メチル−2−モルホリノプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((1−メチルピロリジン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(2−(メチルアミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−アミノエチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(ピロリジン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(ピロリジン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
5−(5−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1S,2S)−2−アミノシクロペンチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1R,2R)−2−アミノシクロペンチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)−5−(5−(3−アミノピロリジン−1−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン;
5−(5−(4−アミノピペリジン−1−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(((1S,3R)−3−(アミノメチル)シクロヘキシル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(オキセタン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
2−(3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニルスルホンアミド)アセトアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(2−オキソピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(アゼチジン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−プロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(1−(3−(5−アミノ−6−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル)メタノール;
cis−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
trans−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノ−6−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
から選択される実施形態1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態1〜36のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
式中、X1は、BrやIなどのハロゲンであり、Y、R1、R2、R3、R4、およびEは、実施形態1で規定したとおりであり、Xは、I、Br、Clなどのハロゲンである。
式中、Y、R1、R2、R3、R4、およびEは、実施形態1のとおりに規定され、Xは、I、Br、Clなどのハロゲンである。
式中、Y、R1、R2、R3、R4、およびEは、実施形態1で規定したとおりであり、Xは、I、Br、Clなどのハロゲンである。
式中、Yは、実施形態1のとおりに規定され、X1は、I、Br、Clなどのハロゲンであり、Xは、水素またはハロゲンである。
式中、R1、R2、R3、R4、およびEは、実施形態1のものから選択され、X1は、I、Br、Clなどのハロゲンであり、Xは、水素またはハロゲンである。
式中、Y、R1、R2、R3、R4、およびEは、実施形態1で規定したとおりであり、Yは、窒素−炭素結合によってピラジン環に結合している場合もあり、Xは、ハロゲンである。
式中、Yは、実施形態1で規定したとおりであり、Yは、窒素−炭素結合によってピリジン環に結合している場合もあり、X1は、I、Br、Clなどのハロゲンであり、Xは、水素またはハロゲンである。
式中、Y、R1、R2、R3、R4、およびEは、実施形態1で規定したとおりであり、Xは、ハロゲンである。
式中、Y、R1、R2、R3、R4、およびEは、実施形態1で規定したとおりである。
式中、X1は、BrやIなどのハロゲンであり、Y、R1、R2、R3、R4、およびEは、実施形態1で規定したとおりである。
式中、Jは、BrやIなどのハロゲン、または
であり、Y、R1、R2、およびEは、実施形態1のものから選択される適切な基である。
は、スキーム5に従い、通常は、クロロホルムなどの適切な溶媒中にて、周囲温度で、または0℃などに冷却しながらクロロスルホン酸を使用する、式Xの化合物のクロロスルホン化(方法C)によって調製することができる。形成した塩化スルホニルVIII/VIII’は、単離または精製せずに、スキーム4および4aに記載のとおりに、アミンIXとそのまま反応させて、化合物I/IVを形成することができる。逐次のジアゾ化/クロロスルホン化による、化合物VIIIの代替調製を、スキーム5(方法D)に示す(たとえば、Meerwein, H. et al, Chem. Ber., 90: 841-852を参照されたい)。例となる条件としては、水中にて、酸(たとえば、酢酸と濃HClの混合物)の存在下、冷却しながら(通常は0℃)、化合物NH2−Xを亜硝酸ナトリウムと反応させ、次いで、得られる混合物を、二酸化硫黄ガスを氷酢酸にバブルしてから水中CuCl2を加えることにより調製された混合物の緑色の上清からなる、撹拌状態の溶液に加えるものが挙げられる。式VIII’の化合物は、市販品として入手可能であり、または同じ方法に従って調製することができる。式XまたはNH2−Xの化合物は、市販品供給元から入手するか、または公知の方法によって作製することができる。
式中、Rは、実施形態1でYを規定する際に列挙した置換基から選択される適切な基であり、X1は、ブロモ、クロロ、ヨードなどのハロゲンであり、Xは、ハロゲンまたは水素である。
式中、RおよびXは、スキーム6で規定したとおりであり、X1は、ブロモまたはヨードであり、Alkは、メチルやエチルなどのアルキル基である。
式中、RおよびXは、スキーム6で規定したとおりである。
式中、RおよびXは、スキーム6で規定したとおりである。
式中、RおよびXは、スキーム6で規定したとおりであり、Raは、水素、または実施形態1でYを規定する際に列挙した置換基から選択される適切な基である。
式中、Xは、ハロゲンまたは水素である。
式中、Rは、実施形態1の該当する置換基のリストから選択される適切な基である。
式中、Xは、水素またはハロゲンであり、R、Raは、実施形態1で規定したとおりであり、X1は、ハロゲンである。
式中、E、R1、R2、R3、R4は、実施形態1で規定したとおりである。
式中、X=水素またはハロゲンであり、Rは、whatである。
式中、Yは、実施形態1で規定した基から選択される適切な基であり、X1は、I、Br、Clなどのハロゲンであり、Xは、Hまたはハロゲンである。
の化合物および薬学的に許容されるその塩、ならびに国際公開第04/16601号パンフレットの式(I)の(遊離、塩、または溶媒和物形態の)化合物、またEP1440966、JP05025045、国際公開第93/18007号パンフレット、国際公開第99/64035号パンフレット、USP2002/0055651、国際公開第01/42193号パンフレット、国際公開第01/83462号パンフレット、国際公開第02/66422号パンフレット、国際公開第02/70490号パンフレット、国際公開第02/76933号パンフレット、国際公開第03/24439号パンフレット、国際公開第03/42160号パンフレット、国際公開第03/42164号パンフレット、国際公開第03/72539号パンフレット、国際公開第03/91204号パンフレット、国際公開第03/99764号パンフレット、国際公開第04/16578号パンフレット、国際公開第04/22547号パンフレット、国際公開第04/32921号パンフレット、国際公開第04/33412号パンフレット、国際公開第04/37768号パンフレット、国際公開第04/37773号パンフレット、国際公開第04/37807号パンフレット、国際公開第04/39762号パンフレット、国際公開第04/39766号パンフレット、国際公開第04/45618号パンフレット、国際公開第04/46083号パンフレット、国際公開第04/80964号パンフレット、国際公開第04/108765号パンフレット、および国際公開第04/108676号パンフレットの化合物が挙げられる。
a)希釈剤、たとえば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/またはグリシン、
b)滑沢剤、たとえば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール、錠剤についてはまた、
c)結合剤、たとえば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン、所望であれば、
d)崩壊剤、たとえば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、または発泡性混合物、ならびに/または
e)吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
と一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
本発明について、以下の実例としての化合物で説明する。
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用してLCMSシステムで実施した。Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform質量分析計の組合せ、またはSQD質量分析計を備えたWaters Acquity UPLCのいずれかとした。[M+H]+は、単同位体分子量を指す。NMRスペクトルは、ICON−NMRを使用してBruker AVANCE 400MHzまたは500MHz NMR分光計で実施した。スペクトルは、298Kで測定し、溶媒ピークを基準として使用した。
AcOH 酢酸
ACN アセトニトリル
aq. 水性
br ブロード
BuOH ブタノール
conc. 濃縮された
d 二重線
dd 二重二重線
DCM ジクロロメタン
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE 1,2−ジクロロエタン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Hex ヘキサン
HOBt.H2O 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA iso−プロピルアルコール
KOAc 酢酸カリウム
KOtBu カリウムtert−ブトキシド
LCMS 液体クロマトグラフィーおよび質量分析
MeOH メタノール
MeCN アセトニトリル
MS 質量分析
m 多重線
min 分
ml ミリリットル
m/z 質量電荷比
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴
NOESY 核オーバーハウザー効果分光法
Pd−118 ジクロロ[1,1’ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)]フェロセンパラジウム(II)
PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物 [1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物
Pd(PPh3)2Cl2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物
ppm 百万分率
PS ポリマー担持
PS−TBD 1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エンポリスチレン
Rt 保持時間
RT 室温
s 一重線
sat. 飽和
SCX−2 強陽イオン交換(たとえば、BiotageのIsolute(登録商標)SCX−2カラム)
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
Si−TMT Si−TMTは、シリカ結合型の2,4,6−トリメルカプトトリアジン同等物、たとえば、Biotageから市販品として入手可能
t 三重線
TBME メチル−tert−ブチルエーテル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
T3P(登録商標) プロピルホスホン酸無水物
方法A
カラム:Cynergi 2.5uMMax−RP100A(20×4.0)mm
移動相:A:水+0.1%のギ酸 B:アセトニトリル
勾配 0.0〜0.5分は20の%B、2.5〜4.5分は95%のB、5.0分は20%のB
カラム Waters BEH C18 50×2.1mm、1.7m
カラム温度 50℃
溶離液 A:H2O、B:アセトニトリル、両方とも0.1%のTFAを含有
流量 0.8ml/分
勾配 0.20分は5%のB;1.30分で5%−95%のB、0.25分は95%のB
カラム:Waters Acquity CSH 1.7μm、2.1×50mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%のギ酸 B:アセトニトリル+0.1%のギ酸
流量:1.0mL/分
勾配:0.0分は5%のB、0.2〜1.3分は5−98%のB、1.3〜1.55分は98%のB、1.55〜1.6分は98−5%のB
カラム:Waters Acquity CSH 1.7μm、2.1×50mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%のギ酸 B:アセトニトリル+0.1%のギ酸
流量:1.0mL/分
勾配:0.0分は5%のB、0.2〜1.55分は5−98%のB、1.55〜1.75分は98%のB、1.75〜1.8分は98−5%のB
カラム:Acquity CSH C18 50×2.1mm
温度:50℃
溶離液 A:水B:アセトニトリル 両方とも+0.1%TFA
流量:1.0mL/分
勾配:0.0分は5%のB、0.2〜1.55分は5−98%のB、1.55〜1.75分は98%のB、1.75〜1.8分は98−5%のB
カラム:Waters Acquity CSH 1.7μm、2.1×50mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%のギ酸 B:アセトニトリル+0.1%のギ酸
流量:1.0mL/分
勾配:0.0分は5%のB、0.2〜1.8分は5−98%のB、1.8〜2.1分は98%のB、2.1〜2.3分は98%のB
カラム:Waters Acquity CSH 1.7μm、2.1×100mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%のギ酸 B:アセトニトリル+0.1%のギ酸
流量:0.7mL/分
勾配:0.0分は2%のB、0.5〜8.0分は2−98%のB、8.0〜9.0分は98%のB、9.0〜9.1分は98−2%のB
カラム:Waters Acquity CSH 1.7μm、2.1×100mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%のギ酸 B:アセトニトリル+0.1%のギ酸
流量:0.7mL/分
勾配:0.0分は2%のB、0.5〜8.0分は2−98%のB、8.0〜9.0分は98%のB、9.0〜9.1分は98−2%のB
カラム:Waters Acquity CSH 1.7μm、2.1×100mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%のアンモニア B:アセトニトリル+0.1%のアンモニア
流量:0.7mL/分
勾配:0.0分は2%のB、0.5〜8.0分は2〜98%のB、8.0〜9.0分は98%のB、9.0〜9.1分は98−2%のB
カラム:Waters Acquity CSH 1.7μm、2.1×50mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%のギ酸 B:アセトニトリル+0.1%のTFA
流量:1.0mL/分
勾配:0.0分は5%のB、0.2〜1.3分は5−98%のB、1.3〜1.55分は98%のB、1.55〜1.6分は98−5%のB
カラム Phenomenex Gemini C18 50×4.6mm、3.0μm
カラム温度 50℃
溶離液 A:H2O、B:メタノール、両方とも0.1%のTFAを含有
流量 1.0mL/分
勾配 2.0分で5%から95%のB、0.2分は95%のB
カラム:Waters Acquity CSH 1.7μm、2.1×100mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%のギ酸 B:アセトニトリル+0.1%のギ酸
流量:0.7mL/分
勾配:0.0分は2%のB、0.3〜6.5分は2−98%のB、6.5〜7.5分は98%のB、7.5〜8.0分は5−98%のB
カラム:Waters Acquity CSH 1.7μm、2.1×50mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%のアンモニア B:アセトニトリル+0.1%のアンモニア
流量:1.0mL/分
勾配:0.0分は5%のB、0.2〜1.8分は5−98%のB、1.8〜2.1分は98%のB、2.1〜2.3分は98−5%のB
ジオキサン(10ml)中のtrans−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド3−ボロン酸(中間体B5a)(0.15g、0.47mmol)、5−ブロモ−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C1)(0.122g、0.47mmol)および酢酸カリウム(0.14g、1.43mmol)の撹拌した混合物を、アルゴンを10分間混合物中に吹き込むことにより脱気した。ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウム(39mg、0.047mmol)を加え、さらにアルゴンで脱気した後で、混合物を110℃に5時間加熱した。冷水(50ml)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。固定相としてシリカゲル(GF254)、および移動相として石油エーテル中70%EtOAcを使用した分取TLCにより精製すると、表題化合物が黄色固体として得られた;
LC−MS:[M+H]+=445.2 方法A
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.70 (2H, m), 7.55 (1H, d), 4.50 (1H, m), 3.30 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.42 (3H, s), 1.70 (2H, m), 1.58 (2H, m), 1.00-1.23 (4H, m).プロトン1つは目で見えず、DMSOおよび/または水のピークにより見えなかった可能性がある。
表題化合物は、5−ブロモ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C2a)およびtrans−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド3−ボロン酸(中間体B5a)を使用して、実施例1の条件と同様の条件下で調製した。
LCMS:Rt 1.79分、MS m/z 445[M+H]+:方法A
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.49 (1H, d), 6.5-7.5 (2H, br s), 4.36 (1H, m), 3.59 (1H, br 多重線), 3.22 (1H, br 多重線), 2.55 (6H, 2 x s), 1.95 (4H, 多重線.) 1.2-1.4 (4H, 多重線).プロトン1つは目で見えず、広範であった、または水のピークにより見えなかった可能性がある。
表題化合物は、5−ブロモ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C2a)およびN−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド−3−ボロン酸(中間体B3a)を使用して、実施例1の条件と同様の条件下で調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.80 (2H, br s), 7.75 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.45 (1H, m), 4.25 (1H, s), 2.85 (2H, 多重線.), 2.52 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.54 (2H, 多重線.), 1.03 (6H, s).
表題化合物は、trans−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド3−ボロン酸(中間体B5a)および5−ブロモ−3−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C3)から、実施例5の条件と同様の条件を使用して調製した。
LCMS MS m/z 444.2[M+H]+:方法A
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.52 (1H, d), 6.95 (1H, s), 6.92 (2H, br s), 4.45 (1H, s), 3.31 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.35 (3H, s), 1.55-1.75 (4H, m), 1.00-1.25 (4H, m).
DME(2ml)中の4−メチル−N−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B4)(116mg、0.303mmol)および5−ブロモ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C4)(70mg、0.275mmol)の溶液に、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(11.25mg、0.014mmol)を加え、バイアルをN2で数回脱気してから、2M Na2CO3水溶液(0.413ml、0.826mmol)を加えた。混合物を、マイクロ波中で100℃にて20分間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、次いで、ブラインで洗浄した。フェーズセパレータを使用して有機相を分離した。溶媒を減圧下で除去した。4gシリカカートリッジ上で0%から100%i−hex:EtOAcグラジエントにて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、表題化合物を得た;
LCMS:RT 0.86分;MS m/z 429.3[M+H]+;方法2分低pHv01
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.98 (2H, s), 7.80 (1H, d), 7.45 (1H, d), 4.98 (2H, br s), 4.83 (1H, t), 4.39 (4H, dd), 4.02 (3H, s), 3.18 (2H, dd), 2.53 (3H, s), 1.33 (3H, s).
DME(2543μL)中の3−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体A2)(164mg、0.509mmol)、KOAc(74.9mg、0.763mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(20.77mg、0.025mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(129mg、0.509mmol)を含む混合物を、N2下で、90℃で3時間加熱した。5−クロロ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C5)(100mg、0.509mmol)、2M Na2CO3水溶液(763μl、1.526mmol)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(20.77mg、0.025mmol)を加え、マイクロ波照射を使用して反応混合物を120℃で40分間加熱した。生じた混合物を水(50ml)に加え、EtOAc(2×50ml)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、Si−TMTで処理して、Pdを除去した。この混合物を1時間かけて時折かき混ぜた。固体を濾過することにより除去し、生じた有機混合物を減圧下で濃縮した。DCM中0−10%[MeOH中2M NH3]のグラジエントにより溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が固体として得られた。固体を温EtOAc(約1ml)/Et2Oから再結晶化し、室温で終夜静置して表題化合物を得た;
LCMS:Rt=0.81分;MS m/z 404.3[M+H]+;方法2分低pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.37 (2H, br s), 4.51(1H, s), 2.61 (2H, d), 2.50 (3H, s), 1.05 (6H, s).
表題化合物は、3−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体A2)および5−クロロ−3−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C6)を使用して、実施例6の条件と同様の条件下で調製した。
LCMS:Rt=0.87分;MS m/z 434.2[M+H]+;方法10分低pH
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.45 (1H, t), 6.74 (2H, s), 4.40 (1H, s), 2.69 (3H, s), 2.65 (2H, d), 2.50 (3H, s), 1.07 (6H, s).
表題化合物は、3−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体A9)および5−クロロ−3−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C6)を使用して、実施例6の条件と同様の条件下で調製した。
LCMS:Rt 0.92分;MS m/z 448.2[M+H]+;方法2分低pH。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.86 (1H,d), 7.70 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.38 (1H, t), 6.74 (2H, s), 4.44 (1H, t), 3.10 (2H, d), 2.49 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.59 (2H, d), 0.79 (6H, s).
[実施例9a]
[実施例9b]
ラセミ体3−[5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(6−ヒドロキシ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、3−ブロモ−N−(6−ヒドロキシ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体A8)および5−ブロモ−3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C7)から、実施例6の条件と同様の条件下で調製した。
カラム:2×Chiralpak AD−H、250×10mm、5μm@35℃、
移動相:35%イソプロパノール+0.1%v/v DEA/65%CO2、
流速:10ml/分、
検出:UV@220nm、
機器:Berger Minigram SFC1)
実施例9a:
最初の溶出化合物:SFC 保持時間=7.14、(R)−3−[5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(6−ヒドロキシ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミドまたは(S)−3−[5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(6−ヒドロキシ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 0.87分;MS m/z 469.6[M+H]+;方法:2分低pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.82 (2H, m), 7.64 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 6.28 (2H, s), 4.82 (1H, d), 3.84 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.50 (1H, m) , 2.47 (3H, s), 2.30 (3H, s) , 2.20 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.89 (1H, m), 1.71 (4H, m).
実施例9b:
第2の溶出化合物:SFC 保持時間=7.93分、(R)−3−[5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(6−ヒドロキシ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミドまたは(S)−3−[5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(6−ヒドロキシ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 0.87分;MS m/z 469.2[M+H]+;方法:2分低pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.84-7.79 (2H, m), 7.63 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 6.28 (2H, s), 4.82 (1H, d), 3.84 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.50 (1H, m) , 2.47 (3H, s), 2.30 (3H, s) , 2.20 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.89 (1H, m), 1.70 (4H, m).
[実施例10]
MeCN(882μL)中のN−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B1)(62.7mg、0.176mmol)の溶液に、5−クロロ−3−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C6)(40mg、0.176mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(6.19mg、8.82μmol)および2M Na2CO3(265μl、0.529mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波放射を使用して、150℃で30分間加熱した。生じた混合物を水(50ml)に加え、EtOAc(2×40ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。DCM中の0−10%[MeOH中2M NH3]により溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、緑色固体が得られ、これをTBME(2ml)中で超音波処理し、濾過して表題化合物を得た;
LCMS;Rt 0.82分;MS m/z 420.2[M+H]+;方法2分低pH
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.49 (1H, t), 6.73 (2H, s), 4.41 (1H, t), 3.37 (2H, q), 2.81 (2H, q), 2.68 (3H, s), 2.48 (3H, s), 1.54 (2H, m).
[実施例11]
trans−3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体D1)(40mg、0.101mmol)の溶液に、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(24.80mg、0.121mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(3.54mg、5.04μmol)および2M Na2CO3水溶液(151μL、0.302mmol)を加えた。反応物を、マイクロ波放射を使用して150℃で30分間加熱した。生じた混合物を飽和Na2CO3(40ml)に加え、EtOAc(2×40ml)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。イソヘキサン中0−100%EtOAcにより溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が黄色固体として得られた;
LCMS:Rt=0.74分;MS m/z 440.0[M+H]+;方法2分LC_v003。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (2H, d), 8.29 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.77 (2H, d), 7.71 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.51 (1H, d), 6.67 (2H, s), 4.48 (1H, d), 3.34-3.25 (1H, m), 2.97-2.86 (1H, m), 2.49 (3H, s), 1.73-1.58 (4H, m), 1.23-1.02 (4H, m).
[実施例12]
表題化合物は、3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体D3)および3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから、実施例11の条件と同様の条件下で(溶媒として、MeCNの代わりにDME/EtOHを使用して)調製した。
LC−MS:Rt.0.81分;m/z 445.2[M+H]+;方法2分低pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8.08 (1H, s); 8.06 (1H, s); 7.84 (1H, d); 7.66 (1H, dd); 7.51 (1H, d); 7.39 (1H, t); 6.27 (2H, s); 4.26 (1H, s); 3.82 (3H, s); 2.82 (2H, m); 2.47 (3H, s, 溶媒と一部重複); 2.29 (3H, s); 1.49 (2H, m); 1.00 (6H, s).
[実施例13]
表題化合物は、3−(5−アミノ−6−クロロ−ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体D2)および3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから、実施例11の条件と同様の条件下で(溶媒として、MeCNの代わりにDMEを使用して)調製した。
LCMS:Rt 3.24分;m/z 431.5[M+H]+;方法10分低pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s); 8.06 (1H, s); 7.87 (1H, d); 7.68 (1H, dd); 7.50 (1H, d); 7.44 (1H, t); 6.33 (2H, br); 3.82 (3H, s); 3.17 (1H, s); 2.62 (2H, d); 2.47 (3H, s, 一部重複している溶媒ピーク); 2.30 (3H, s); 1.05 (6H, s).
[実施例14]
表題化合物は、trans−3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体D1)および2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−チアゾールから、実施例11の条件と同様の条件下で調製した。
LCMS:Rt 0.87分;MS m/z 460.2[M+H]+;方法2分LC_v003
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.51 (1H, d), 6.73 (2H, s), 4.48 (1H, d), 3.35-3.25 (1H, m), 2.98-2.87 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.48 (3H, s), 1.77-1.58 (4H, m), 1.24-1.03 (4H, m).
[実施例15]
DMA(1260μl)中のtrans−3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体D1)(50mg、0.126mmol)、1H−[1,2,4]トリアゾール(52.2mg、0.756mmol)、N,N−ジメチルグリシン(1.299mg、0.013mmol)、Cs2CO3(123mg、0.378mmol)およびCuI(2.399mg、0.013mmol)を含む混合物を、マイクロ波放射を使用して180℃で2時間加熱した。生じた混合物を飽和Na2CO3(50ml)に加え、EtOAc(2×50ml)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。DCM中0−10%[MeOH中2M NH3]により溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、油状物が得られた。この油状物にEt2O(2ml)を加え、混合物を、微細な沈殿物が生成するまで超音波処理した。過剰なEt2Oを除去し、固体を乾燥させて表題化合物を得た;
LCMS:Rt 0.86分;MS m/z 430.3[M+H]+;方法2分LC_v003
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.63 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.38 (2H, s), 4.47 (1H, d), 3.30 (1H, m), 2.92 (1H, m), 2.51 (3H, s 重複しているDMSOピーク), 1.68 (4H, m), 1.12 (4H, m).
[実施例16]
EtOH/トルエン(1.5ml;1:2)中の(R)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B7)(60mg、0.157mmol)の溶液に、5−ブロモ−3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C7)(35.2mg、0.157mmol)を加え、続いてPd(PPh3)2Cl2(5.52mg、7.87μmol)および2M Na2CO3(0.236ml、0.472mmol)を加えた。反応物をマイクロ波で100℃にて30分間加熱した。0.05当量のさらなる触媒を加え、反応物をマイクロ波で100℃にてさらに1時間加熱した。さらなる触媒(5.52mg、7.87μmol)を加え、反応物をマイクロ波で100℃にてさらに2時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲル上で、TBME/MeOHグラジエント(0−10%)(12g)により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を精製して、表題化合物を得た;
LCMS Rt 0.86、100%、MS m/z 443.5[M+H]+;方法2分低pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ (ppm) 8.09 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.68 (2H, m), 7.52 (1H, d), 6.28 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.60 (3H, m), 3.32 (1H, m, 水のシグナルにより一部不明確), 2.72 (2H, t), 2.48 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.27 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.48 (1H, m).
[実施例17]
DME(8ml)中の4−メチル−N−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−3−(4,4,5,5)テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド(中間体B4)(511mg、1.341mmol)および5−クロロ−3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C7)(200mg、0.894mmol)の溶液に、PdCl2(dppf)CH2Cl2付加物(36.5mg、0.045mmol)を加え、バイアルをN2で数回脱気してから、2N炭酸ナトリウム水溶液(1.34ml、2.68mmol)を加えた。混合物を、マイクロ波で120℃にて30分間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、次いでブラインで洗浄した。有機層を、Pd除去樹脂(ポリマー担持トリメルカプトトリアジン)と撹拌した。フェーズセパレータを使用して、有機相を分離した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。0%から15%TBME/MeOHグラジエントにて溶出する12gシリカカートリッジ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた;
LCMS:Rt 0.86、100%、MS m/z 443.5[M+H]+;方法2分低pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.45 (1H, d), 4.89 (2H, br s), 4.75 (1H, t), 4.37 (4H, dd), 3.93 (3H, s), 3.16 (2H, d), 2.52 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.30 (3H, s).
[実施例18]
DME(1.5ml)中のN−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B2)(87mg、0.235mmol)、5−ブロモ−3−(2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C8)(60mg、0.235mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(9.60mg、0.012mmol)および2M炭酸ナトリウム水溶液(0.372ml、0.745mmol)を、0.5〜2mlマイクロ波バイアルに加えた。反応物をbiotage initiator microwaveで120℃にて2時間加熱した。反応物を合わせ、酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカにローディングし、12gシリカカートリッジ上で、TBME:メタノール(0−10%)により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、褐色油状物を得た。残渣を温エタノールに溶解し、再結晶化して表題化合物を薄褐色固体として得た;
LCMS Rt 0.98分、m/z 418.1[M+H]+;方法2分低pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.32 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 7.47 (1H, t), 7.30 (2H, 広幅なs), 4.40 (1H, s), 4.30 (3H, s), 2.62 (2H, d), 2.50 (3H, s), 1.06 (6H, s).
[実施例19]
DME(4ml)中のN−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B2)(240mg、0.650mmol)、5−ブロモ−3−(2,5−ジメチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C9)(175mg、0.325mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(11.41mg、0.016mmol)および2M炭酸ナトリウム水溶液(0.406ml、0.813mmol)の混合物をマイクロ波で120℃にて90分間加熱した。さらなるN−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B2)(120mg、0.325mmol、0.5eq)を加え、反応物をマイクロ波で120℃にてさらに2時間加熱した。反応物を合わせ、酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で脱水した、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカにローディングし、12gシリカカートリッジ上で、イソヘキサン:酢酸エチル(0−100%)により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して黄色油状物を得た。残渣をDMSOに溶解し、質量分析計に接続した分取クロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、生成物をDCM中に抽出し、飽和NaHCO3で洗浄してTFAを完全に除去し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を最小限の温エタノールから再結晶化して、表題化合物を得た;
LCMS:Rt 1.01分、MS m/z 432.2[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (1H, s), 7.93 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 7.46 (1H, 広幅), 7.34 (2H, 広幅), 4.41 (1H, 広幅), 4.21 (3H, s), 2.62 (2H, 広幅), 2.56 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.05 (6H, s).
[実施例20a]
[実施例20b]
ラセミ体3−[5−アミノ−6−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、5−クロロ−3−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C6)および3−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体A10)から、実施例6の条件と同様の条件下で調製した。立体異性体を、キラルSFCを使用して分離した。(
LCMS:Rt 0.85分;MS m/z 446.3[M+H]+;方法:2分低pH
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.54 (2H, m), 6.73 (2H, br s), 4.89 (1H, d), 3.84 (1H, m), 2.74 (2H, t), 2.68 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.17 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.41 (2H, m).
第2の溶出ピーク:実施例20b:trans−3−[5−アミノ−6−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 0.85分;MS m/z 446.3[M+H]+;方法:2分低pH
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.60 (1H, t), 7.52 (1H, d), 6.73 (2H, br s), 4.90 (1H, d), 4.09 (1H, m), 2.78 (2H, t), 2.68 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.12 (1H, m), 1.92 (2H, m), 1.82 (2H, m).
[実施例21]
表題化合物は、N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B2)および5−クロロ−3−(2−シクロプロピル−チアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C10)を使用して、実施例25の条件と同様の条件下で調製した。
LCMS:Rt 1.03分;MS m/z 460.2[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ (ppm) 8.07 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.65 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 6.27 (2H, br s), 3.81 (3H, s), 3.59 (3H, m), 3.34 (1H, m), 2.71 (1H, t), 2.46 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.25 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.47 (1H, m).
[実施例22]
表題化合物は、trans−3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体D1)および3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンから、実施例11の条件と同様の条件を使用して調製した。
LCMS:Rt 0.74分;MS m/z 440.2[M+H]+;方法2分LC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (1H, d); 8.65 (1H, dd); 8.25 (1H, s); 8.15 (1H, dt); 7.90 (1H, d); 7.70 (1H, dd); 7.60 (1H, d); 7.55-7.49 (2H, m); 6.60 (2H, s); 4.46 (1H, d); 3.28 (1H, br m); 2.90 (1H, br m); 2.49 (3H, s); 1.74-1.58 (4H, m); 1.23-1.00 (4H, m)
[実施例23]
表題化合物は、trans−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド3−ボロン酸(中間体B5a)および5−ブロモ−3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C2b)を使用して、実施例2と同様に調製した。
LCMS:Rt 1.94分;MS m/z 473[M+H]+:方法A
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.83 (2H, br s), 7.77 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.57 (1H, d), 4.48 (1H, s), 3.32 (1H, 多重線.) 3.20 (1H, m), 2.95 (1H, br s), 2.45 (3H, s), 1.68 (4H, 多重線.), 1.37 (6H, d), 1.15 (4H, 多重線).
[実施例24]
表題化合物は、trans−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド3−ボロン酸(中間体B5a)および5−ブロモ−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C2c)を使用して、実施例2と同様に調製した。
LCMS:Rt 1.94分;MS m/z 471.1[M+H]+:方法A
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.65 (2H, br s), 7.55 (1H, d), 4.48 (1H, s), 3.32 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.25 (1H, m), 1.93 (1H, s), 1.68 (4H, m), 1.1 (8H, m).
[実施例25]
DME(3920μL)中のN−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B2)(319mg、0.862mmol)の溶液に、5−ブロモ−3−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C12、200mg、0.784mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(27.5mg、0.039mmol)およびNa2CO3(2.0M水溶液)(1176μL、2.352mmol)を加えた。反応物を、電子レンジで120℃にて30分間加熱した。反応物を水(50ml)に加え、生成物をEtOAc(2×60ml)中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4およびSi−TMTで脱水して、Pdを除去した。混合物を1時間かけて時折かき混ぜた。固体を濾過することにより除去し、EtOAcで洗浄し、真空下で濃縮した。12g Si−カラム上にDCMでローディングし、DCM中(MeOH中2M NH3)の0−10%グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して固体を得、これを温EtOAc(約3ml)から再結晶化した。冷却すると、生成物が黄色固体として結晶化した;
LCMS:Rt 0.90分;MS m/z 418.6[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.19 (1H, s); 8.37 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.72 (1H, d); 7.53 (1H, d); 7.49 (1H, m); 7.42 (2H, s); 4.41 (1H, s); 2.63 (2H, d); 2.50 (3H, s), 2.45 (3H, s); 1.07 (6H, s)
[実施例26]
DMA(3248μL)中の3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体D3)(250mg、0.650mmol)、3−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール(213mg、1.949mmol)、N,N−ジメチルグリシン(6.70mg、0.065mmol)、Cs2CO3(635mg、1.949mmol)およびCuI(12.37mg、0.065mmol)の混合物を、マイクロ波で150℃にて2時間加熱した。反応物を飽和Na2CO3(50ml)に加え、生成物をEtOAc(2×40ml)中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。グラジエント(ジクロロメタン中0−10%の2Mメタノール性NH3)により溶出する12gシリカカラムを使用した、自動フラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。生成物をEtOAcから結晶化して、表題化合物をオフホワイト固体として得た;
LCMS:Rt 0.95分;MS m/z 458.5[M+H]+;方法2分LC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.13 (1H, s); 8.35 (1H, s); 7.87 (1H, d); 7.71 (1H, dd); 7.55 (1H, d); 7.44 (1H, br); 7.41 (2H, s); 4.28 (1H, s); 2.83 (2H, br m); 2.50 (3H, s, DMSOにより一部不明確), 2.18 (1H, m): 1.51 (2H, m); 1.03 (2H, m)は1.02 (6H, s)と重複; 0.95 (2H, m).
[実施例27]
表題化合物は、N−((R)−1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド(中間体B6)および5−クロロ−3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C7)から、実施例16の条件と同様の条件を使用して調製した。HCl塩は、メタノール性HClを使用して形成した。
LCMS:RT 0.64分;MS m/z 470.4[M+H]+;方法2分低pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) (HCl塩) δ 10.1 (1H br s), 8.15 (2H, 多重線), 7.89 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.55 (1H, d), 6.55 (1H, br s), 3.82 (3H, s), 3.50 (2H, 多重線), 3.47 (1H, 多重線), 3.20 (1H, 多重線), 3.15 (3H, s), 3.12 (1H, 多重線), 3.05 (2H, 多重線), 2.49 (2H, s), 2.29 (3H, s), 2.12 (1H, 多重線), 1.95 (1H, 多重線), 1.85 (1H, 多重線), 1.78 (1H, 多重線), 1.23 (3H, t).
[実施例28]
マイクロ波バイアル中において、DME(1.5ml)中の5−ブロモ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C11、100mg、0.415mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(116mg、0.456mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(33.9mg、0.041mmol)および酢酸カリウム(61mg、0.622mmol)の混合物を、120℃で60分間加熱した。次いで、反応物に2M Na2CO3溶液(0.519ml、1.037mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(17mg、0.02mmol)および3−ブロモ−N−(1−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体A11、133mg、0.415mmol)を加えた。反応物にマイクロ波放射を使用して90℃で60分間加熱し、次いで、100℃でさらに60分間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水、次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。12gシリカカートリッジを使用して、TBME中MeOH(0−10%)のグラジエントにより15分間かけて溶出する、自動フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物を、真空オーブンで40℃にて終夜乾燥させて、黄色固体(51mg)を得、これを、分取LCMSを使用してさらに精製して、表題化合物を得た;
LCMS:Rt 0.90分;MS m/z 402.2[M+H]+;.方法低pH_v002
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.34 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.93 (1H, d,), 7.73-7.71 (1H, dd), 7.67-7.64 (1H, m), 7.54-7.52 (1H, d), 7.38 (2H, 広幅なs), 5.32 (1H, s), 2.87-2.86 (2H, d), 2.50 (3H, s), 0.50 (2H, m), 0.46 (2H, m).
[実施例29]
THF(5ml)中の3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(中間体E1、100mg、0.285mmol)の溶液に、DIPEA(100μl、0.57mmol)および(3−メチル−オキセタン−3−イル)−メチルアミン(29mg、0.285mmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応物をDCM中に希釈し、次いでクエン酸、次いでブラインで洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で脱水した、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を、さらなる精製を必要としない固体として得た;
LCMS:Rt 0.84分;MS m/z 416.2[M+H]+:方法低pH_v002
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.42 (2H, 多重線), 7.93 (1H, d), 7.83 (1H, 多重線), 7.74 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.38 (2H, br), 4.31 (2H, d), 4.16 (2H, d), 2.92 (2H, d), 2.50 (3H, s), 1.20 (3H, s).
[実施例30]
3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体D3)および4−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チオフェン−2−イル)メチル)モルホリンから、実施例11の条件と同様の条件を使用して調製した。
LCMS:Rt 0.63分;MS m/z 532.3[M+H]+:方法2分低pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (1H, s), 7.98 (1H, m), 7.83 (1H, m), 7.69 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.47 (1H, s), 7.43 (1H, t), 6.47 (2H, br s), 4.27 (1H, s), 3.72 (2H, s), 3.59 (4H, m), 2.83 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.44 (4H, m), 1.51 (2H, m), 1.02 (6H, s).
[実施例31]
DCM(5ml)中の3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(中間体E1、200mg、0.570mmol)および1−(アミノオキシ)−2−メチルプロパン−2−オール(200mg、1.90mmol)の混合物を、室温で3日間撹拌した。ピリジン(1mL)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルと5%クエン酸との間で分配した。水性相をさらなる酢酸エチル、次いでDCMで抽出し、合わせた有機相を、フェーズセパレータを通過させることにより乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた。生成物を酢酸エチルから結晶化し、真空下で乾燥させて、100mgのオフホワイト固体を得た。エタノールから再結晶化すると、表題化合物がオフホワイト固体として得られた;
LC−MS:Rt 0.92分;MS m/z 420.3[M+H]+:方法2分低pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1H, s), 9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.95 (1H, br s), 7.78 (1H, br d), 7.61 (1H, d), 7.40 (2H, s), 4.47 (1H, s), 3.73 (2H, s), 2.54 (3H, s), 1.04 (6H, s).
[実施例32]
4−アミノメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール(20mg、0.15mmol)をDMA(1ml)に溶解し、DMA(2ml)中の3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(中間体E1、35mg、0.1mmol)の溶液を加え、続いてDIPEA(0.035ml、0.2mmol)を加えた。反応物を室温で2時間振盪し、次いで、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を褐色固体として得た。次いで、粗材料をメタノールから再結晶化して、表題化合物をオフホワイト固体として得た;
LCMS:Rt 0.87分、MS m/z 428[M−OH]+:方法2分低pHv02
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (1H, s), 8.40 (2H, d), 7.93 (1H, s), 7.72 (1H, m), 7.54 (2H, d), 7.40 (2H, br), 3.56 (2H, d), 2.66 (2H, d), 2.52 (3H, s), 1.54 (2H, m), 1.32 (2H, m)
[実施例33]
(2−アミノエチル)カルバミン酸tert−ブチル(21mg、0.128mmol)をDMA(1ml)に溶解し、DMA(1.5ml)中の3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(中間体E1、30mg、0.086mmol)の溶液を加え、続いてDIPEA(0.030ml、0.171mmol)を加えた。反応物を室温で2時間振盪し、次いで、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を褐色固体として得た。次いで、粗材料をDCM(2ml)に懸濁し、TFA(0.15ml、1.97mmol)を加え、混合物を室温で3時間振盪した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。次いで、溶離液としてアセトニトリルおよび水と、調整剤として0.1%TFAを使用した分取HPLCにより、粗材料を精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た;
LCMS:Rt 0.60分、MS m/z 375.2[M+H]+:方法2分低pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (1H, s), 8.40 (2H, d), 7.90 (2H, m), 7.80 (2H, br), 7.74 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.40 (2H, br), 2.95 (2H, m), 2.87 (2H, m), 2.52 (3H, s)
[実施例34]
表題化合物は、3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(中間体E1)および2,2−ジフルオロエタンアミンから、実施例32の条件と同様の条件を使用して調製した。この例では、アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の溶媒グラジエントによる分取HPLCを使用して、精製を実行した。
LCMS:Rt 1.0分、MS m/z 396.0[M+H]+:方法2分低pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (1H, s), 8.41 (2H, d), 8.22 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.75 (1H, m), 7.55 (1H, d), 7.40 (2H, br), 6.00 (1H, t), 3.23 (2H, t), 2.51 (3H, s).
[実施例35]
表題化合物は、3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(中間体E1)および(3−アミノメチル−オキセタン−3−イル)−メタノールから、実施例32の条件と同様の条件を使用して調製した。この例では、アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の溶媒グラジエントによる分取HPLCを使用して精製を実行した。
LCMS:Rt 0.83分、MS m/z 432.2[M+H]+:方法2分低pHv02
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (1H, s), 8.40 (2H, d), 7.94 (1H, s), 7.80 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.40 (2H, br), 4.30 (2H, d), 4.25 (2H, d), 3.52 (2H, m), 2.29 (2H, d), 2.51 (3H, s).交換可能なプロトンは明確に観察されなかった。
[実施例36]
表題化合物は、3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(中間体E1)および1−アミノ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンから、実施例32の条件と同様の条件を使用して調製した。この例では、アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の溶媒グラジエントによる分取HPLCを使用して精製を実行した。
LCMS:Rt 1.06分、MS m/z 430.2[M+H]+:方法2分低pHv02
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (1H, s), 8.40 (2H, dd), 7.92 (1H, s), 7.80 (1H, m), 7.73 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.40 (2H, br), 4.00 (2H, d), 2.52 (3H, s), 1.00 (9H, s).
[実施例37]
ステップ1:3−ブロモ−4−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリド
手順:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH 8.32 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 7.73 (1H, d).
ステップ2:3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.72 (1H, br s), 4.45 (1H, br s), 2.65 (2H, s), 1.05 (6H, s).
ステップ3:3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δH 9.33 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.11 (1H, m), 7.82 (2H, m), 7.71 (1H, br s), 7.49 (2H, br s), 4.45 (1H, br s), 2.67 (2H, s), 1.06 (6H, s).
LCMS:Rt 0.86分;MS m/z 424/426[M+H]+:方法2分低pH
[実施例38]
表題化合物は、実施例37の合成に使用した条件と同様の条件を使用して調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.81 (1H, dd), 7.67 (1H, br s), 7.49 (2H, br s), 4.28 (1H, br s), 2.87 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.02 (6H, s).
LCMS:Rt 0.87分;MS m/z 438/440[M+H]+:方法2分低pH
[実施例39]
DME(3mL)中の3−(5−アミノ−6−クロロ−ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体D2)(200mg、0.54mmol)、フラン−3−イルボロン酸(78mg、0.7mmol)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(22mg、0.027mmol)の撹拌した混合物に、炭酸ナトリウム(0.81mLの2M水溶液、1.62mmol)を加えた。混合物を90℃で2時間加熱し、次いで、室温に冷却し、10%リン酸水素カリウム水溶液(5mL)で希釈し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。EtOAc抽出物を合わせ、飽和ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、クロマトグラフィーの前にシリカゲルに直接吸収させた。溶離液としてイソヘキサン中0−100%EtOAcにより10分間かけて溶出するシリカゲル(24g)上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。生成物ピークは100%EtOAcで溶出した。生成物画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を淡黄色固体として得た;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (1H, m), 8.17 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.82 (1H, m), 7.69 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 7.47 (1H, t), 7.04 (1H, m), 6.42 (2H, br s), 4.39 (1H, s), 2.63 (2H, d), 2.49 (3H, s, DMSO-d6ピークにより一部不明確), 1.06 (6H, s).
LC−MS:Rt 0.98分;MS m/z 403.6 MH+;方法2分低pHv01
[実施例40]
ステップ1:3−アミノ−6−ブロモ−N−メトキシ−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド
LC−MS:Rt 0.88分;MS m/z 263.1 MH+;方法2分LC_v003
ステップ2:1−(3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−イル)プロパン−1−オン
LC−MS:Rt 1.06分;MS m/z 230.0/232.0[M+H]+方法2分低pHv01
ステップ3:1−(3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−イル)−2−ブロモプロパン−1−オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, s), 8.05 (2H, br s), 5.86 (1H, q), 1.77 (3H, d);
およそ90%純度。
ステップ4:5−ブロモ−3−(2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)ピラジン−2−アミン
LC−MS:Rt 1.24分;MS m/z 285.4/287.4[M+H]+;方法2分低pH_v01
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (1H, s), 6.57 (2H, br s), 2.76 (3H, s), 2.68 (3H, s).
ステップ5:3−(5−アミノ−6−(2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
LC−MS:Rt 1.07分;MS m/z 448.3[M+H]+;方法2分低pHv01
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (1H, s), 7.99 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 7.44 (1H, d), 6.73 (2H, br s), 5.01 (1H, t), 2.94 (2H, d), 2.78 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.53 (3H, s), 1.27 (6H, s).OHプロトンは交換のため消失した。
[実施例41]
5−クロロ−3−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C6)(100mg、0.441mmol)、N−((R)−1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド(中間体B6)(198mg、0.485mmol)、リン酸カリウム(187mg、0.882mmol)、1,4−ジオキサン(1765μl)および水(441μl)の混合物に、Pd−118(13.58mg、0.022mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器中で120℃にて90分間加熱した。反応混合物を水(50ml)に加え、EtOAc(50ml)で抽出した。有機相をブライン(50ml)で洗浄し、MgSO4で脱水した。固体を濾別し、EtOAcで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮した。DCMでローディングした4gシリカカラムを使用した、DCM中0−10%MeOHのグラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生じた油状物をEt2Oで粉砕して固体を得、これを濾別し、Et2Oで洗浄し、真空オーブンで50℃にて終夜脱水して、表題化合物をベージュ色固体として得た;
LCMS:Rt 0.74分;MS m/z 473.6[M+H]+;方法2分低pHv03。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.48 (1H, br s), 6.73 (2H, br s), 2.94 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.61-2.57 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.39 (1H, m), 2.14 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.59-1.54 (3H, m), 0.92 (3H, t).
[実施例42]
表題化合物は、5−クロロ−3−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C6)および(R)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B7)を使用して、実施例41の条件と同様の条件下で調製した;
LCMS:Rt 1.07分;MS m/z 446.5[M+H]+;方法2分低pHv03。
[実施例43]
表題化合物は、5−クロロ−3−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C6)およびN−(3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(3−アミノシクロブタノールから開始して、中間体B1と同様に調製した)を使用して、実施例41の条件と同様の条件下で調製した;
LCMS:Rt 1.02分;MS m/z 432.3[M+H]+;方法2分低pHv03。
[実施例43a]
[実施例43b]
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(実施例43)のジアステレオ異性体混合物を、以下の条件下でキラルSFCにより分離した:
方法の詳細:
カラム:Phenomenex LUX A2 250×100mm 5μm@35℃
移動相:45%IPA+0.1%DEA/55%CO2
流量:10ml/分
実施例43a:cis−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
ピーク1:SFC 保持時間=8.36分
LCMS:Rt=0.97分、MS m/z 432.2[M+H]+;方法2分低pHv03。
実施例43b:trans−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
ピーク2:SFC 保持時間=10.73分
LCMS:Rt=0.97分、MS m/z 432.3[M+H]+;方法2分低pHv03
1H NMR−AV81762−(400 MHz、MeOD)−は、提示構造と一致した。
シス/トランス割り当てを、NMR分析により確認した。
[実施例44]
表題化合物は、5−クロロ−3−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C6)およびN−((3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)メチル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド((3−(アミノメチル)オキセタン−3−イル)メタノールから開始して、中間体B1と同様に調製した)を使用して、実施例41の条件と同様の条件下で調製した;
LCMS:Rt 1.00分;MS m/z 462.3[M+H]+;方法2分低pHv03。
[実施例45]
DMA(656μl)中のエタノールアミン(11.89μl、0.197mmol)、DIPEA(57.3μl、0.328mmol)の撹拌溶液に3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(中間体E)(50mg、0.131mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(50ml)に加え、EtOAc(50ml)で抽出した。有機相をブライン(50ml)で洗浄し、MgSO4で脱水した。固体を濾別し、EtOAcで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮した。4gシリカカラム上にDCMおよびMeOHでローディングし、DCM中0−10%MeOHのグラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗材料を精製した。生じた油状物をEt2Oで粉砕して固体を得、これを濾別し、Et2Oで洗浄し、真空オーブンで50℃にて終夜乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た;
LCMS:Rt 0.99分;MS m/z 406.3[M+H]+;方法2分低pHv03。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.57 (1H, t), 7.53 (1H, d), 6.73 (2H, br s), 4.67 (1H, t), 3.38 (2H, q), 2.81 (2H, q), 2.68 (3H, s), 2.48 (3H, s).
[実施例45.1]
LCMS:Rt 1.06分;MS m/z 432.3[M+H]+;方法2分低pHv03。
[実施例45.2]
LCMS:Rt 1.15分;MS m/z 460.3[M+H]+;方法2分低pHv03。
[実施例45.3]
LCMS:Rt 1.06分;MS m/z 446.2[M+H]+;方法2分低pHv03。
[実施例45.4]
LCMS:Rt 1.20分;MS m/z 460.3[M+H]+;方法2分低pHv03。
[実施例45.5]
LCMS:Rt 1.22分;MS m/z 444.8[M+H]+;方法2分低pHv03。
[実施例45.6]
LCMS:Rt 1.14分;MS m/z 446.2[M+H]+;方法2分低pHv03。
[実施例45.6a]
[実施例45.6b]
この例では、ラセミ混合物をキラル分離により分離して、個々の異性体を得た:
カラム:Chiralpak AS−H、250×10mm、5μm@35℃、
移動相:50%イソプロパノール+0.1%v/v DEA/50%CO2、
流速:10ml/分、
検出:UV@220nm、
機器:Berger Minigram SFC1
実施例45.6a:
最初の溶出化合物:SFC 保持時間=7.00分。(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドまたは(S)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 1.13分;MS m/z 446.1[M+H]+;方法2分低pHv03。
実施例45.6b:
第2の溶出化合物:SFC 保持時間=8.73分。(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドまたは(S)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 1.15分;MS m/z 446.3[M+H]+;方法2分低pHv03。
[実施例45.7]
LCMS:Rt 1.09分;MS m/z 432.2[M+H]+;方法2分低pHv03。
[実施例45.7a]
[実施例45.7b]
この例では、ラセミ混合物をキラル分離により分離して、個々の異性体を得た:
カラム:Chiralpak IC、250×10mm、5μm@35℃、
移動相:50%メタノール+0.1%v/v DEA/50%CO2、
流速:10ml/分、
検出:UV@220nm、
機器:Berger Minigram SFC1
実施例45.7a:
最初の溶出化合物:SFC 保持時間=11.74分。(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミドまたは(S)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 1.06分;MS m/z 432.3[M+H]+;方法2分低pHv03。
実施例45.7b:
第2の溶出化合物:SFC 保持時間=13.42分。(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミドまたは(S)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 1.06分;MS m/z 432.2[M+H]+;方法2分低pHv03。
[実施例45.8]
LCMS:Rt 1.00分;MS m/z 432.1[M+H]+;方法2分低pHv03。
[実施例45.9]
LCMS:Rt 1.05分;MS m/z 490.3[M+H]+;方法2分低pHv03。
[実施例45.10]
LCMS:Rt 1.03分;MS m/z 476.3[M+H]+;方法2分低pHv03。
[実施例45.11]
LCMS:Rt 1.00分;MS m/z 448.2[M+H]+;方法2分低pHv03。
[実施例45.12]
LCMS:Rt 0.71分;MS m/z 475.2[M+H]+;方法2分低pHv03。
[実施例46]
DME(0.75ml)中の3−(5−アミノ−6−クロロ−ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体D2)(60mg、0.162mmol)、1,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(40mg、0.180mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(5mg、7.12μmol)および2M炭酸ナトリウム水溶液(0.25mL、0.500mmol)の混合物をマイクロ波で130℃に1時間加熱した。生じた混合物をDCM中10%メタノールで希釈し、1g Celite(登録商標)で濾過し、さらなるDCM中10%メタノールで洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(12gシリカ、TBME中0−20%メタノールグラジエント)により粗生成物を精製した。生成物画分を減圧下で蒸発させ、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を褐色がかったオレンジ色固体として得た;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (1H, s); 7.86 (1H, s); 7.72 (1H, s); 7.67 (1H, dd); 7.49 (1H, d); 7.44 (1H, br m); 6.23 (2H, s); 4.38 (1H, s); 3.80 (3H, s); 2.61 (2H, d); 2.46 (3H, s); 2.36 (3H, s); 1.05 (6H, s)
LCMS:Rt 0.89分;MS m/z 431.2[M+H]+;方法:2分低pHv01
[実施例46.1]
表題化合物は、2,4−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾールから開始して、実施例46の調製に使用した方法と同様の方法により調製した;
LCMS:Rt 0.91分;MS m/z 448.0[M+H]+;446.2[M−H]−;方法:2分低pHv01
[実施例46.2]
表題化合物は、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから開始して、実施例46の調製に使用した方法と同様の方法により調製した。
LCMS:Rt 0.87分;MS m/z 417.3[M+H]+;方法:2分低pHv01
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.26 (1H, s); 8.07 (1H, s); 8.00 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 約2Hz); 7.80 (1H, dd, J 約8および2 Hz); 7.53 (1H, d, J 約8 Hz); 4.01 (3H, s); 2.81 (2H, s); 2.51 (3H, s); 1.19 (6H, s)
[実施例47]
表題化合物は、3,4−ジメチル−1H−ピラゾールおよび3−(5−アミノ−6−クロロ−ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体D2)から、実施例15の調製に使用した方法と同様の方法により調製した。
LCMS:Rt 1.16分;MS m/z 431.2[M+H]+;方法:2分低pHv01
[実施例48]
表題化合物は、3,5−ジメチル−1H−ピラゾールおよび3−(5−アミノ−6−クロロ−ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体D2)から、実施例15の調製に使用した方法と同様の方法により調製した。
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.19 (1H,s); 7.94 (1H, d, J 約2 Hz); 7.78 (1H, dd, J 約8および2 Hz); 7.52 (1H, d, J 約8 Hz); 6.15 (1H, s); 2.81 (2H, s); 2.51 (3H, s); 2.46 (3H, s); 2.31 (3H, s); 1.18 (6H, s)
LCMS:Rt 1.06分;MS m/z 431.3[M+H]+;方法:2分低pHv01
[実施例49]
表題化合物は、3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾールおよび3−(5−アミノ−6−クロロ−ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体D2)から、実施例15の調製に使用した方法と同様の方法により調製した。
LCMS:Rt 0.88分;m/z 430.2[M−H]−;方法:2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (1H, s); 7.86 (1H, d, J 約2 Hz); 7.71 (1H, dd, J 約8および2 Hz); 7.53 (1H, d, J 約8 Hz); 7.47 (1H, t, J 約6.5 Hz); 6.98 (2H, br); 2.62 (2H, d, J 6.5 Hz); 2.47 (3H, s); 2.33 (3H, s); 1.05 (6H, s).OHは見られず(水ピーク下/交換した?)、メチル基1つが見られず(これは関連化合物における溶媒ピークに隠れていることが多い)。トリアゾール上の同一ではないメチル基は、メチル基の間のNを介して付着せずに引き寄せられた生成物を示唆している。
[実施例50]
表題化合物は、2,4−ジメチル−1H−イミダゾールおよび3−(5−アミノ−6−クロロ−ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体D2)から、実施例15の調製に使用した方法と同様の方法により調製した。
LCMS:Rt 0.64分;MS m/z 431.3[M+H]+;方法:2分低pHv01
[実施例51]
1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(45mg、0.216mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(14mg、0.020mmol)、3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体D4)(85mg、0.200mmol)、2M炭酸ナトリウム(0.300ml、0.600mmol)、1,2−ジメトキシエタン(1ml)の混合物を、マイクロ波で120℃に1時間加熱し、次いで、DCMと水との間に分配し、フェーズセパレータカラムを使用して分離した。有機相を減圧下で蒸発させて褐色ガムを得、これを酢酸エチルに再度溶解し、シリカに結合させ、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(2gシリカ、TBME中0−10%メタノール)により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させてオレンジ色ガムを得た。これを酢酸エチル/ジエチルエーテルから結晶化して赤褐色固体を得た;
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.21 (1H, s); 8.05 (1H, s); 8.03 (1H, s); 7.90 (1H, d); 7.78 (1H, dd); 7.53 (1H, d); 4.02 (1H, br m)は4.00 (3H, s)と重複; 3.07 (2H, m); 2.51 (3H, s); 1.83 (1H, m); 1.68 (1H, m).
LC−MS:Rt 0.83分;MS m/z 471.4[M+H]+;方法:2分低pH
[実施例52a]
1,2−ジメトキシエタン(0.5ml)中の3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド(配置が不明な単一の鏡像異性体、中間体D4a)(45mg、0.106mmol)、1,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(25mg、0.113mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(4mg、5.70μmol)および2M炭酸ナトリウム(150μL、0.300mmol)の混合物を、マイクロ波で130℃に1時間加熱した。生じた混合物をDCM中10%メタノールで希釈し、1g Celite(登録商標)で濾過し、さらなるDCM中10%メタノールで洗浄し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gシリカ、TBME中0−20%メタノール)により精製して、35mgのオレンジ色ガラス状固体を得た;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (1H, s); 8.06 (1H, s); 7.85 (1H, d, J約2Hz); 7.67 (1H, dd, 約2および8Hz)は7.72-7.59 (約1H, v 広幅)と重複; 7.52 (1H, d, J約8Hz); 6.28 (2H, s); 6.17 (1H, v 広幅); 3.99 (1H, 広幅なm); 3.82 (3H, s); 2.90 (2H, m); 2.47 (3H, s); 2.29 (3H, s); 1.69 (1H, 広幅なm); 1.57 (1H, 広幅なm).
LCMS:Rt 0.98分;MS m/z 485.5[M+H]+;方法:2分低pHv01
Chiral SFC:Rt 5.51分;DADにより100%純度;
方法:Chiralpak AD−3、150×2.1mm 3μm@40℃、0.7ml/分、UV@220nmおよび254nm
A=CO2、B=メタノール+0.1%v/v DEA;グラジエント:0〜1.5分、5%B;1.5〜6.0分、5−50%B;6.0〜9.0分、50%B
[実施例52b]
表題化合物は、中間体D4bから実施例52aと同様に調製した;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (1H, s); 8.06 (1H, s); 7.85 (1H, d, J約2Hz); 7.69-7.60 (2H, m); 7.52 (1H, d, J約8Hz); 6.28 (2H, s); 6.16 (1H, d, J約6.5Hz); 3.98 (1H, m); 3.81 (3H, s); 2.89 (2H, m); 2.47 (3H, s); 2.29 (3H, s); 1.73-1.51 (2H, m).
LCMS:Rt 0.93分;m/z 485.2[M+H]+;方法:2分低pHv01
Chiral SFC:Rt 5.15分;DADにより純度97.4%(したがって約95%ee);
方法:Chiralpak AD−3、150×2.1mm、3μm@40℃、0.7ml/分、UV@220nmおよび254nm
A=CO2、B=メタノール+0.1%v/v DEA;グラジエント:0〜1.5分、5%B;1.5〜6.0分、5−50%B;6.0〜9.0分、50%B。
[実施例53]
ステップ1:5−ブロモ−6−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−3−スルホンアミド
LCMS:Rt 1.03分;MS m/z 345.0および343.0(Br同位体)[M+H]+;方法:2分低pHv03
ステップ2:5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−ヨードピリジン−3−スルホンアミド
LCMS:Rt 1.08分;MS m/z 435.1および437.2[M+H]+;方法:2分低pHv03
ステップ3:5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−メチルピリジン−3−スルホンアミド
LCMS:Rt 0.94分;MSm/z 323.4[M+H]+;方法:2分低pHv03
ステップ4:5−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−メチルピリジン−3−スルホンアミド
LCMS:Rt 0.83分;MS m/z 405.3[M+H]+;方法:2分低pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (1 H, s), 8.83 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 8.29 (1 H, s), 7.73 (1 H, br. s.), 7.50 (2 H, br. s.), 4.45 (1 H, br. s.), 2.74 (3 H, s), 2.69 (2 H, s), 1.07 (6 H, s)
[実施例54]
表題化合物は、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールおよび3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体D1と同様に調製した)を使用して、実施例11の調製に使用した方法と同様の方法により調製した;
LC−MS:Rt 4.18分;MS m/z 463.3[M+H]+;方法10分低pH
[実施例55]
表題化合物は、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾールおよび3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体D1と同様に調製した)を使用して、実施例11の調製に使用した方法と同様の方法により調製した;
LC−MS:Rt 4.65分;MS m/z 480.2[M+H]+;方法10分低pH
[実施例56]
表題化合物は、4−メチル−1H−イミダゾールを使用して、実施例15と同様に調製した。
LCMS:Rt 0.75分;MS m/z 443.3[M+H]+;方法:2分LC_v003
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.87 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.34 (1H, s), 6.71 (2H, s), 4.46 (1H, d), 3.29 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.70 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.23-1.00 (4H, m).
[実施例57]
4−メチル−1H−イミダゾールおよび3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体B1を使用して、中間体D1と同様に調製した)を使用して、実施例15と同様に調製した。
LCMS:Rt 0.54分;MS m/z 403.2[M+H]+;方法:2分LC_v003
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.68 (1H, dd), 7.53 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.34 (1H, s), 6.70 (2H, s), 4.40 (1H, s), 3.35 (2H, m), 2.78 (2H, t), 2.46 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.52 (2H, m).
[実施例58]
1−メチルピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステルを使用し、実施例22の条件と同様の条件を使用して調製した。
LCMS:Rt 0.81分;MS m/z 443.0[M+H]+;方法:2分LC_v003
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.50 (1H, d), 6.32 (2H, s), 4.47 (1H, d), 3.92 (3H, s), 3.29 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.48 (3H, s), 1.71 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.24-1.01 (4H, m).
[実施例59]
ピリミジン−5−イルボロン酸を使用し、実施例22の条件と同様の条件を使用して調製した。
LCMS:Rt 0.80分;MS m/z 441.3[M+H]+;方法:2分LC_v003
[実施例60]
2−フルオロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステルを使用し、実施例22の条件と同様の条件を使用して調製した。
LCMS:Rt 0.90分;MS m/z 458.3[M+H]+;方法:2分LC_v003
[実施例61]
1H−イミダゾールを使用し、実施例26の条件と同様の条件を使用して調製した。
LCMS:Rt 0.62分;MS m/z 417.4[M+H]+;方法:2分LC_v003
[実施例62]
1H−ピラゾールを使用し、実施例26の条件と同様の条件を使用して調製した。
LCMS:Rt 0.97分;MS m/z 417.2[M+H]+;方法:2分低pH
[実施例63]
4−メチル−1H−イミダゾールを使用し、実施例26の条件と同様の条件を使用して調製した。
LCMS:Rt 0.61分;MS m/z 431.3[M+H]+;方法:2分LC_v003
[実施例64]
1H−1,2,4−トリアゾールを使用し、実施例26の条件と同様の条件を使用して調製した。
LCMS:Rt 0.83分;MS m/z 418.3[M+H]+;方法:2分LC_v003
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.38 (2H, d), 4.27 (1H, s), 2.83 (2H, m), 2.51 (3H, s DMSOで隠れている), 1.51 (2H, m), 1.02 (6H, s).
[実施例65]
3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾールを使用し、実施例26の条件と同様の条件を使用して調製した。
LCMS:Rt 0.87分;MS m/z 432.3[M+H]+;方法:2分LC_v003。
[実施例66]
3−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾールを使用し、実施例26の条件と同様の条件を使用して調製した。
LCMS:Rt 0.99分;MS m/z 460.3[M+H]+;方法:2分LC_v003
[実施例67]
MeOH中の1.25M HClを使用して、市販の(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルを脱保護することにより調製した6−アミノスピロ[3.3]ヘプタン−2−オール.HClを使用し、実施例29の条件と同様の条件を使用して調製した。
LCMS:Rt 0.90分;MS m/z 442.3[M+H]+;方法:2分低pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.88 (2H, m), 7.69 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.38 (2H, d), 4.82 (1H, d), 3.85 (1H, m), 3.53 (1H, m), 2.51 (3H, s, DMSOで隠れている), 2.21 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.91 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.68 (2H, m).
[実施例68]
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンを使用し、実施例29の条件と同様の条件を使用して調製した。
LCMS:Rt 0.92分;MS m/z 416.3[M+H]+;方法:2分低pHv01
[実施例69a]
[実施例69b]
4−アミノ−1−メチルシクロヘキサノールを使用し、実施例29の条件と同様の条件を使用して調製した。生じた立体異性体混合物をキラルSFCにより分離した。
方法の詳細:
カラム:Chiralpak IC 250×10mm、5μm;
移動相:50%MeOH+0.1%v/v DEA/50%CO2;
流速:10ml/分;検出:UV@220nm;系:Berger Minigram SFC 2
実施例69a:3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミドとして、Rt6.2分での最初のピーク
LCMS:Rt 0.87分;MS m/z 444.5[M+H]+;方法:2分低pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.95 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.38 (2H, s), 4.11 (1H, s), 3.06 (1H, m), 2.51 (3H, s, DMSOで隠れている), 1.60 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.32-1.20 (4H, m), 1.06 (3H, s).
実施例69a:3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミドとして、Rt10.67分で第2の溶出ピーク
LCMS:Rt 0.94分;MS m/z 426.5(minus OH)[M+H]+;方法:2分低pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.41, (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.38 (2H, s), 3.98 (1H, s), 2.93 (1H, m), 2.51 (3H, s, DMSOで隠れている), 1.53 (2H, m), 1.40 (2H, m), 1.25-1.12 (4H, m), 1.01 (3H, s).
[実施例70a]
[実施例70b]
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(実施例67)を、キラルSFCによりその異性体に分離した。
方法の詳細:カラム:Chiralpak AD−H 250×10mm、5μm@35℃;移動相:40%;イソプロパノール+0.1%v/v DEA/60%CO2;流速:10ml/分;検出:UV@220nm;機器:Berger Minigram SFC1
実施例70a:
11.87分での最初の溶出ピーク:(S)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミドまたは(R)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 0.88分;MS m/z 442.5[M+H]+;方法:2分低pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.90-7.85 (2H, m), 7.69 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.39 (2H, s), 4.82 (1H, d), 3.84 (1H, m), 3.53 (1H, m) 2.51 (3H, s, DMSOで隠れている), 2.21 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.92 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.69 (2H, s).
実施例70b:
14.41分での第2の溶出ピーク:(S)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミドまたは(R)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 0.90分;MS m/z 442.3[M+H]+;方法:2分低pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.91-7.86 (2H, m), 7.69 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.38 (2H, s), 4.82 (1H, d), 3.85 (1H, m), 3.53 (1H, m) 2.51 (3H, s, DMSOで隠れている), 2.21 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.92 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.69 (2H, s)
[実施例71a]
[実施例71b]
3−アミノシクロブタノールを使用し、実施例29の条件と同様の条件を使用して調製した。
方法の詳細:カラム:Chiralpak AD−H、250×10mm、5μm@35℃;移動相:50%メタノール+0.1%v/v DEA/50%CO2;流速:10ml/分;検出:UV@220nm;機器:Berger Minigram SFC1
実施例71a:Rt4.41分での最初の溶出ピーク;3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,3r)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミドまたは3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 0.83分;MS m/z 402.4[M+H]+;方法:2分低pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.90 (1H, br s), 7.88 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.39 (2H, s), 4.92 (1H, d), 4.14 (1H, m), 3.75 (1H, m), 2.51 (3H, s, DMSOで隠れている), 1.98 (2H, m), 1.89 (2H, m).
実施例71b:Rt5.88分での第2の溶出ピーク;3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,3r)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミドまたは3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 0.82分;MS m/z 402.5[M+H]+;方法:2分低pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.86 (1H, br s), 7.70 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 7.39 (2H, s), 4.99 (1H, d), 3.66 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.51 (3H, s, DMSOで隠れている), 2.24 (2H, m), 1.60 (2H, m).
[実施例72]
cis−3−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体A10)および5−クロロ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C5)を使用し、実施例6の条件と同様の条件を使用して調製した。
LCMS:Rt 0.80分;MS m/z 416.3[M+H]+;方法:2分低pH
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.60-7.52 (2H, m), 7.39 (2H, s), 4.89 (1H, s), 3.84 (1H, m), 2.74 (2H, t), 2.51 (3H, s, DMSOで隠れている), 2.17 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.41 (2H, m).
[実施例73]
3−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体A9)および5−クロロ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C5)を使用し、実施例6の条件と同様の条件を使用して調製した。
LCMS:Rt 0.86分;MS m/z 418.2[M+H]+;方法:2分低pH
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.43-7.35 (3H, m), 4.45 (1H, t), 3.10 (2H, d), 2.57 (2H, d), 2.51 (3H, s, DMSOで隠れている), 0.77 (6H, s).
[実施例74]
3−ブロモ−N−(6−ヒドロキシ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体A8)および5−ブロモ−3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C7)を使用し、実施例6の条件と同様の条件を使用して調製した。
LCMS Rt 0.87分;MS m/z 469.2[M+H]+;方法:2分低pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.48 (1H, d), 6.28 (2H, s), 4.82 (1H, d), 3.84 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.50 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.18 (1H, m), 2.00 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.69 (4H, m).
[実施例75]
N−((cis)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B8)および5−クロロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−アミン(1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから開始し、中間体C6と同様に調製した)を使用し、実施例18の調製に使用した条件と同様の条件により調製した。
LCMS:Rt 0.80分、MS m/z 443.3[M+H]+;方法2分低pH。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.70-7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.0Hz), 7.59-7.57 (1H, d, J = 6.7Hz), 7.50-7.48 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.32 (2H, 広幅なs), 3.91 (3H, s), 3.56 (1H, 広幅なm), 2.97 (1H, 広幅なm), 2.48 (3H, s), 1.58-1.49 (4H, m), 1.38-1.32 (4H, m).
[実施例76]
N−((cis)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B8)および5−クロロ−3−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン(2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンから開始し、中間体C6と同様に調製した)を使用し、実施例18の調製に使用した条件と同様の条件により調製した;
LCMS:Rt 0.63分、MS m/z 454.3[M+H]+;方法2分低pH。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.57-8.56 (1H, d, J = 5.2Hz), 8.26 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.72-7.69 (1H, dd, J = 1.8, 8.0Hz), 7.63 (1H, s), 7.59-7.55 (2H, m), 7.51-7.49 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.64 (2H, s), 4.32 (1H, 広幅なs), 3.55 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.47 (3H, s), 1.55-1.50 (4H, m), 1.37-1.31 (4H, m).
[実施例77]
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B3)および5−クロロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン)(1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから開始し、中間体C6と同様に調製した)を使用し、実施例18の調製に使用した条件と同様の条件により調製した。
LCMS:Rt 0.83分、MS m/z 431.2[M+H]+;方法2分低pH。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.70-7.67 (1H, dd, J = 2.0, 8.0Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.54-7.52 (1H, d, J = 8.10Hz), 7.44-7.41 (1H, m), 6.70 (1H, d), 6.50 (2H, s), 4.26 (1H, s), 3.91 (3H, s), 2.85-2.79 (2H, m), 2.48 (3H, s), 1.51-1.47 (2H, m), 1.00 (6H, s).
[実施例78]
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B3)および5−クロロ−3−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C13)を使用し、実施例18の調製に使用した条件と同様の条件により調製した。
LCMS:Rt 0.98分、MS m/z 458.4[M+H]+;方法2分低pH。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.44 (1H, t), 6.91 (2H, br s), 6.81 (1H, s), 4.25 (1H, 非常に広幅なs), 2.83 (2H, 多重線), 2.47 (3H, s), 2.09 (1H, 多重線), 1.51 (2H, 多重線), 1.06 (2H, 多重線), 1.02 (6H, s), 0.89 (2H, 多重線).
[実施例79]
N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B2)および5−クロロ−3−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C)を使用し、実施例18の調製に使用した条件と同様の条件により調製した。
LCMS:Rt 1.06分、MS m/z 444.4[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.47 (1H, t), 6.91 (2H, br s), 6.81 (1H, s), 4.39 (1H, s), 2.62 (2H, d), 2.46 (3H, s), 2.09 (1H, 多重線), 1.06 (6H, s), 1.05 (2H, 多重線), 0.90 (2H, 多重線).
[実施例80]
ステップ1:3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−カルボチオアミド
LCMS:Rt 0.88分、MS m/z 233.2[M+H]+;方法2分低pHv01。
ステップ2:5−ブロモ−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン
LCMS:Rt 1.23分、MS m/z 273.2[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.27 (1H, s), 7.99 (2H, br s), 7.50 (1H, m), 2.48 (3H, s)
ステップ3:3−(5−アミノ−6−(4−メチルチアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 1.17分、MS m/z 434.1[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, CDCl3), δ 8.24 (1H, s), 7.98 (1H, d), 7.81 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.05 (1H, s), 4.90 (1H, t), 2.97 (2H, d), 2.59 (3H, s), 2.57 (3H, s), 1.29 (6H, s).交換可能なプロトン3つが見られなかった。
[実施例81]
ステップ1:5−ブロモ−3−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−アミン
LCMS:Rt 0.87分、MS m/z 255.3[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.73 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.54 (2H, br s), 4.15 (3H, s).
ステップ2:3−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 0.92分、MS m/z 418.6[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.52 (3H, 多重線), 7.45 (1H, 広幅), 4.40 (1H, s), 4.16 (3H, s), 2.62 (2H, s), 2.49 (3H, s), 1.06 (6H, s).
[実施例82]
5−ブロモ−3−(2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C8b)およびN−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B2)から開始し、実施例81を調製する条件と同様の条件により調製した。
LCMS:Rt 1.05分、MS m/z 432.6[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.47 (1H, 広幅), 7.31 (2H, 広幅), 4.59 (2H, q), 4.40 (1H, s), 2.63 (2H, 広幅), 2.51 (3H, s), 1.54 (3H, t), 1.07 (6H, s).
[実施例83]
5−ブロモ−3−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C8a)およびN−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B2)から開始し、実施例81を調製する条件と同様の条件により調製した。
LCMS:Rt 0.98分、MS m/z 432.6[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.54 (3H, 多重線), 7.45 (1H, 広幅), 4.50 (2H, q), 4.40 (1H, s), 2.62 (2H, 広幅), 2.48 (3H, s), 1.50 (3H, t), 1.06 (6H, s).
[実施例84]
N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B2)および5−ブロモ−3−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C8c)を使用し、実施例18の調製に使用した条件と同様の条件により調製した;
LCMS:Rt 1.11分、MS m/z 486.6[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, s), 8.35 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.47 (1H, 広幅), 7.33 (2H, 広幅), 5.73 (2H, q), 4.40 (1H, s), 2.63 (2H, 広幅), 2.50 (3H, s), 1.06 (6H, s).
19F NMR (400MHz, DMSO-d6) δ -69.51 (CF3).
[実施例85]
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B3)および5−ブロモ−3−(2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C8)を使用し、実施例18の調製に使用した条件と同様の条件により調製した;
LCMS:Rt 0.98分、MS m/z 432.3[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 7.43 (1H, 多重線), 7.30 (2H, 広幅), 4.30 (3H, s), 4.27 (1H, s), 2.83 (2H, 多重線), 2.50 (3H, s), 1.51 (2H, 多重線), 1.02 (6H, s).
[実施例87]
N−cis−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B8)および5−クロロ−3−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C6)を使用し、実施例18の調製に使用した条件と同様の条件により調製した;
LCMS:Rt 0.88分、MS m/z 460.2[M+H]+;方法2分低pHv01。
[実施例88]
N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B2)および5−ブロモ−3−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C3)を使用し、実施例18の調製に使用した条件と同様の条件により調製した;
LCMS:Rt 0.98分、MS m/z 418.4[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.47 (1H, t), 6.96 (1H, s), 6.93 (2H, br s), 4.39 (1H, s), 2.63 (2H, d), 2.48 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.06 (6H, s).
[実施例89]
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B3)および5−ブロモ−3−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C3)を使用し、実施例18の調製に使用した条件と同様の条件により調製した;
LCMS:Rt 1.00分、MS m/z 432.4[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.44 (1H, t), 6.96 (1H, s), 6.93 (2H, br s), 4.27 (1H, s), 2.84 (2H, 多重線), 2.49 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.51 (2H, 多重線), 1.02 (6H, s).
[実施例90]
N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B2)および5−ブロモ−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C1)を使用し、実施例18の調製に使用した条件と同様の条件により調製した;
LCMS Rt 0.89分、MS m/z 419.5[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.50 (1H, s), 7.86 (1H, m), 7.75 (1H, dd), 7.71 (2H, br s), 7.55 (1H, d), 7.48 (1H, t), 4.39 (1H, s), 2.63 (3H, s), 2.62 (2H, m), 2.46 (3H, s), 1.06 (6H, s).交換可能なプロトン3つが観察されなかった。
[実施例91]
ステップ1:3−アミノ−6−ブロモ−N’−ヒドロキシピラジン−2−カルボキシイミドアミド
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 10.38 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.64 (2H, br s), 5.88 (2H, s).
ステップ2:5−ブロモ−3−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピラジン−2−アミン
LCMS:Rt 0.93分、MS m/z 282.0[M+H]+;方法2分低pH。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.37 (1H, s), 7.34 (2H, br s), 2.46 (1H, m), 1.35 (2H, m), 1.25 (2H, m)
ステップ3:3−(5−アミノ−6−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 1.04分、MS m/z 445.4[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.46 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.30 (2H, s), 4.39 (1H, s), 2.63 (2H, d), 2.47 (1H, m), 2.45 (3H, s), 1.32 (2H, m), 1.25 (2H, m), 1.06 (6H, s).
[実施例92]
表題化合物は、3−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体A9)および5−ブロモ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C2a)を使用して、実施例28の条件と同様の条件下で調製した。
LCMS:Rt 0.95分、MS m/z 433.2[M+H]+;方法2分低pH。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.61 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.81 (2H, br s), 7.74 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.42 (1H, t), 4.44 (1H, t), 3.10 (2H, d), 2.58 (2H, d), 2.49 (3H, s), 0.77 (6H, s).
メチル基1つは観察されなかった;溶媒ピークにより見えなかった可能性がある。
[実施例93]
表題化合物は、3−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体A9)および5−ブロモ−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C2c)を使用して、実施例28の条件と同様の条件下で調製した。
LCMS:Rt 0.96分;MS m/z=457.2[M+H]+;方法2分低pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.60 (1H,s), 7.89 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.72 (2H, br s), 7.56 (1H, d), 7.41 (1H, t), 4.44 (1H, t), 3.10 (2H, d), 2.58 (2H, d), 2.48 (3H, s), 2.27 (1H, m), 1.14 (4H, m), 0.77 (6H, s).
[実施例94]
表題化合物は、cis−3−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体A10)および5−ブロモ−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C2c)を使用して、実施例28の条件と同様の条件下で調製した;
LCMS:Rt 0.96分;MS m/z=457.2[M+H]+;方法2分低pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ8.60 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.71 (2H, br s), 7.57 (1H, d), 4.89 (1H, d), 3.84 (1H, m), 2.74 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.26 (1H, m), 2.17 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.41 (2H, m), 1.13 (4H, m).
[実施例95]
表題化合物は、N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体A2)および5−ブロモ−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C2c)を使用して、実施例28の条件と同様の条件下で調製した;
LCMS:Rt 0.98分、MS m/z 445.4[M+H]+;方法2分低pH。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.60 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.73 (2H, br, s), 7.55 (1H, d), 7.49 (1H, t), 4.39 (1H, s), 2.63 (2H, d), 2.48 (3H, s), 2.26 (1H, m), 1.14 (4H, m), 1.06 (6H, s).
[実施例96]
表題化合物は、cis−3−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体A10)および5−ブロモ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C2a)を使用して、実施例28の条件と同様の条件下で調製した;
LCMS:Rt 0.97分、MS m/z 431.4[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.81 (2H, br s), 7.73 (1H, dd), 7.58 (2H, m), 4.89 (1H, d), 3.84 (1H, m), 2.75 (2H, t), 2.49 (3H, s), 2.16 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.41 (2H, m).メチル基1つがNMRで観察されなかった;溶媒ピーク下の可能性がある。
[実施例97]
表題化合物は、N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B2)および5−ブロモ−3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C2b)を使用して、実施例18の条件と同様の条件下で調製した;
LCMS:Rt 1.14分、MS m/z 445.3[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.82 (2H, br s), 7.75 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.49 (1H, t), 4.40 (1H, s), 3.22 (1H, m), 2.64 (2H, d), 2.49 (3H, s), 1.37 (6H, d), 1.06 (6H, s).
[実施例98]
表題化合物は、N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(それ自体は、2ステップで、中間体B1の調製に使用する条件と同様の条件により調製した)および5−ブロモ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C11)を使用して、実施例18の条件と同様の条件下で調製した。
LCMS:Rt 0.88分、MS m/z 424.1[M+Na]+;方法低pH_v002
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.72-7.69 (1H, dd), 7.54-7.52 (1H, d), 7.41 (2H, 広幅なs), 4.67-4.64 (1H, m), 3.30-3.28 (2H, d), 2.52 (3H, s), 0.60-0.57 (2H, m), 0.53-0.50 (2H, m).
[実施例99]
表題化合物は、3−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体A9)および5−クロロ−3−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C13)を使用して、実施例28の条件と同様の条件下で調製した;
LCMS:Rt 1.11分、MS m/z 458.5[M+H]+;方法2分低pH。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.38 (1H, t), 6.91 (2H, br s), 6.81 (1H, s), 4.44 (1H, 多重線), 3.09 (2H, d), 2.56 (2H, d), 2.46 (3H, s), 2.08 (1H, 多重線), 1.06 (2H, 多重線), 0.89 (2H, 多重線), 0.77 (6H, s).
[実施例100]
表題化合物は、cis−3−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体A10)および5−クロロ−3−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C13)を使用して、実施例28の条件と同様の条件下で調製した。
LCMS:Rt 0.94分、MS m/z 456.4[M+H]+;方法2分低pH。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.57 (1H, t), 7.53 (1H, d), 6.91 (2H, br s), 6.81 (1H, s), 4.88 (1H, d), 3.84 (1H, 多重線), 2.74 (2H, t), 2.46 (3H, s), 2.16 (2H, 多重線), 2.09 (1H, 多重線), 1.74 (1H, 多重線), 1.40 (2H, 多重線), 1.06 (2H, 多重線), 0.89 (2H, 多重線).
[実施例101]
ステップ1:2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−オン
ステップ2:2−(3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニルスルホニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−オン
LCMS:Rt 0.94分、MS m/z 426.3[M+H]+;方法2分低pH。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.40 (2H, br s), 3.94 (4H, s), 3.12 (4H, s). 2.55 (3H, s).
ステップ3:2−(3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニルスルホニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−オール
LCMS:Rt 0.89分、MS m/z 428.4[M+H]+;方法2分低pH。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.40 (2H, br s), 4.97 (1H, d), 3.84 (1H, 多重線), 3.71 (2H, s), 3.66 (2H, s), 2.55 (3H, s), 2.14 (2H, 多重線), 1.76 (2H, 多重線).
[実施例102]
DCM(5ml)中の3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(中間体E3)(165mg、0.437mmol)およびTEA(0.183ml、1.310mmol)の溶液に、3−メトキシ−3−メチルアゼチジン塩酸塩(60mg、0.437mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。生じた混合物をDCMで抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカにローディングし、12gシリカカートリッジ上で、TBME:メタノール(0−10%)により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して黄色油状物を得た;
LCMS:Rt 0.95分、MS m/z 443.5[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 6.31 (2H, br s), 3.82 (3H, s), 3.60 (2H, d), 3.55 (2H, d), 2.94 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.30 (3H, s).
[実施例103]
表題化合物は、ピラゾールから開始し、実施例15と同様に調製した。
LCMS:Rt 0.92分;MS m/z 429.4[M+H]+;方法:2分LC_v003
[実施例106]
表題化合物は、3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(中間体E3)および(R)−tert−ブチル2−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートから開始し、実施例128と同様に調製した。生じた生成物を、DCM:TFA 3:1v/vで室温にて4時間撹拌して、表題化合物を得た。精製に続いて、塩酸塩をジオキサン中4N HClで処理することにより調製した。
LCMS:Rt 0.65分;MS m/z 442.3[M+H]+;方法:2分低pHv03
[実施例107]
DME(1949μL)中の5−ブロモ−2−シクロプロピルチアゾール(80mg、0.390mmol)、KOAc(57.4mg、0.585mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(15.91mg、0.019mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(109mg、0.429mmol)の混合物を、N2下で、90℃で14時間加熱した。反応混合物に、3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体D3)(150mg、0.390mmol)を加え、続いてNa2CO3(585μL、1.169mmol)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(15.91mg、0.019mmol)を加えた。生じた混合物にマイクロ波を120℃で45分間放射した。混合物を飽和Na2CO3(50ml)に加え、生成物をEtOAc(2×50ml)中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。12g Si−カラム上で、DCM中(MeOH中2M NH3)の0−10%に変化するグラジエントにより溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、続いて質量分析計に接続した逆相分取クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た;
LCMS:Rt 0.97分;MS m/z 472.3[M−H]−;方法:2分低pH
[実施例108]
THF(1299μl)中の3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体D3)(100mg、0.260mmol)の溶液に、4−(トリブチルスタンニル)チアゾール(146mg、0.390mmol)、CuI(2.474mg、0.013mmol)およびPd−118(8.47mg、0.013mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波で100℃にて1時間加熱した。さらなる4−(トリブチルスタンニル)チアゾール(146mg、0.390mmol)、Pd−118(8.47mg、0.013mmol)およびCuI(2.474mg、0.013mmol)を加え、反応混合物にマイクロ波を150℃で3時間放射した。生じた混合物を水(50ml)に加え、生成物をEtOAc(2×40ml)中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4およびIsolute(登録商標)Si−TMT樹脂で脱水して、Pdを除去した。固体を濾過することにより除去し、EtOAcで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。12g Si−カラムで、DCM中(MeOH中2M NH3)の0−10%グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、続いて質量分析計に接続した逆相分取クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を白色固体として得た;
LCMS:Rt 1.04分;MS m/z 432.2[M−H]−;方法:2分低pHv01
[実施例109]
DME(3913μL)中のN−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B2)(318mg、0.861mmol)の溶液に、5−ブロモ−3−(3−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン(3−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾールから開始し、中間体C11と同様に調製した)(220mg、0.783mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(27.5mg、0.039mmol)およびNa2CO3(2.0M水溶液)(1174μL、2.348mmol)を加えた。反応混合物に、マイクロ波で120℃にて30分間放射した。
LCMS:Rt 1.00分;MS m/z 444.6[M+H]+;方法:2分低pHv01
[実施例110]
2−メトキシ−4−(トリブチルスタンニル)チアゾールから開始して、実施例108と同様に調製した;
LCMS:Rt 1.13分;MS m/z 464.5[M+H]+;方法2分低pHv01
[実施例111]
表題化合物は、4−メチル−1H−ピラゾールから開始して、実施例15と同様に調製した。
LCMS:Rt 1.06分;MS m/z 443.3[M+H]+;方法:2分LC_v003
[実施例112]
DCM(5ml)中の3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(中間体E1)100mg、0.285mmol)およびO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(83mg、0.855mmol)の混合物。反応混合物にピリジン(1ml、12.36mmol)を加え、これを室温で1時間撹拌した。反応混合物を1M HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をMeOHに溶解し、生成物が凝結するまで水を加えた。これを濾過し、水およびヘキサンで洗浄を済ませて、表題化合物を得た;
LCMS:Rt 3.96分;MS m/z 376.4[M+H]+;方法10分低pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (1H, s), 9.33 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.93 (1H, m), 7.76 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.40 (2H, s), 3.92 (2H, q), 2.53 (3H, s), 1.10 (3H, t).
[実施例112.1]
LCMS:Rt 4.48分;MS m/z 404.5[M+H]+;方法10分低pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (1H, s), 9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.92 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.39 (2H, s), 2.53 (3H, s), 1.16 (9H, s).
[実施例112.2]
LCMS:Rt 2.24分;MS m/z 419.7[M+H]+;方法10分低pHv01
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 9.35 (1H, s), 8.33 (2H, s), 8.02 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.57 (1 H, d), 4.14 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.58 (3H, s), 2.30 (6H, s).
[実施例112.3]
LCMS:Rt 4.23分;MS m/z 390.5[M+H]+;方法10分低pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (1 H, s), 9.32 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 8.39 (1H, s), 7.92 (1 H, d), 7.77 (1 H, dd), 7.59 (1 H, d), 7.40 (2 H, s), 4.11 (1 H, m), 2.53 (3 H, s), 1.11 (6 H, d).
[実施例112.4]
LCMS:Rt 4.62分;MS m/z 404.5[M+H]+;方法10分低pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (1 H, s), 9.32 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 8.39 (1 H, s), 7.93 (1 H, d), 7.77 (1 H, dd), 7.60 (1 H, d), 7.40 (2 H, s), 3.67 (2 H, d), 2.53 (3 H, m), 1.79 - 1.89 (1 H, m), 0.83 (6 H, d).
[実施例112.5]
O−(テトラヒドロフラン−3−イル)ヒドロキシルアミン(中間体F)を使用して調製した。
LCMS:Rt 3.60分;MS m/z 418.3[M+H]+;方法10分低pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1H, s), 9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.40 (2H, s), 4.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.63 (3H, m), 2.53 (3H, s), 1.97 (2H, m).
[実施例113]
5−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体D5)および2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾールから、実施例11と同様に調製した。生じた固体をEtOAc/Et2O(化合物を最小限の温EtOAcに溶解し、Et2Oで希釈した)から結晶化した。生じた溶液を冷却したまま放置し、固体を濾取し、少量のEt2Oで洗浄し、乾燥させて表題化合物を黄色固体として得た;
LCMS:Rt 0.83分;MS m/z 438.1[M+H]+;方法:2分低pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.81 (1H, br s), 7.78 (1H, d), 7.44 (1H, d), 6.72 (2H, s), 4.42 (1H, br m), 3.38 (2H, m), 2.93 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.47 (3H, s), 1.56 (2H, m).
[実施例114]
5−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体D5)および1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから、実施例11と同様に調製した。生じた固体をEtOAc/Et2O(化合物を最小限の温EtOAcに溶解し、Et2Oで希釈した)から結晶化した。生じた溶液を冷却したまま放置し、固体を濾取し、少量のEt2Oで洗浄し、乾燥させて表題化合物を白色固体として得た;
LCMS:Rt 0.75分;MS m/z 421.2[M+H]+;方法:2分低pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.80 (1H, br s), 7.77 (1H, d), 7.42 (1H, d), 6.31 (2H, s), 4.42 (1H, br s), 3.91 (3H, s), 3.38 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.46 (3H, s), 1.56 (2H, m).
[実施例115]
1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールおよび5−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(2ステップで、中間体D5と同様に調製した)から、実施例11と同様に調製した。
LCMS;Rt 0.82分;MS m/z 449.2[M+H]+;方法:2分低pH
[実施例116]
表題化合物は、5−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(2ステップで、中間体A12と同様に調製した)および5−クロロ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C5)を使用して、実施例6の条件と同様の条件下で調製した。生じた固体を、EtOAc/Et2O(化合物を最小限の温EtOAcに溶解し、Et2Oで希釈した)から結晶化した。生じた溶液を冷却したまま放置し、固体を濾取し、少量のEt2Oで洗浄し、乾燥させて表題化合物を白色固体として得た;
LCMS:Rt 0.84分;MS m/z 436.3[M+H]+;方法:2分LC_v003
[実施例117]
ステップ1:N,N−ジメチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メタンアミン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.51 (2H, s), 2.16 (6H, s).
ステップ2:5−ブロモ−3−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン
LCMS:Rt 0.84分;MS m/z 298.4[M+H]+;方法:2分低pHv01
ステップ3:3−(5−アミノ−6−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
LCMS:Rt 0.66分;MS m/z 461.4[M+H]+;方法:2分低pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (1H, br s), 9.42 (1H, s), 8.45 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.58-7.49 (2H, m), 7.46 (2H, s), 4.58 (2H, s), 4.44 (1H, br s), 2.89 (6H, s), 2.62 (1H, d), 2.51 (3H, s DMSOで隠れている), 1.07 (6H, s).
[実施例118]
2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾールおよび3−クロロ−5−(2−メチル−5−((3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−l)スルホニル)フェニル)ピラジン−2−アミン(3−ブロモ−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド、5−ブロモ−3−クロロピラジン−2−アミンおよび2−(トリフルオロメチル)ピペラジンから、2ステップで、中間体D5と同様に調製した)から、実施例11と同様に調製した。
LCMS:Rt 0.99分;MS m/z 499.2[M+H]+;方法2分低pH。
[実施例119]
1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−5−ボロン酸(18mg、0.094mmol)に、Pd(PPh3)2Cl2(2.74mg、3.9μmol)、炭酸ナトリウム(2M水溶液、0.117mL、0.234mmol)およびアセトニトリル(0.7mL)中の3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体D3)(30mg、0.078mmol)の溶液を加えた。生じた混合物をマイクロ波で150℃にて30分間加熱し、次いで、500mg Isolte(登録商標)Si−TMTカートリッジで濾過し、アセトニトリル(1mL)ですすいだ。減圧下で蒸発させた後で、残渣をDMSOに溶解し、HPLC(アセトニトリル/水グラジエント、0.1%TFA調整剤)により精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させて表題化合物を得た;
LC−MS:Rt 1.00分;MS m/z 499.5[M+H]+;方法2分低pH。
[実施例120]
表題化合物は、5−クロロ−3−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C6)および4−メチル−N−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−3−(4,4,5,5)テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド(中間体B4)を使用して、実施例41の条件と同様の条件下で調製した;
LCMS:Rt 1.09分、MS m/z 446.2[M+H]+;方法2分低pHv03。
[実施例121]
ステップ1:5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イルボロン酸
LCMS:Rt 0.52分;MS m/z 207.5[M+H]+;方法:2分低pHv01
ステップ2:5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 1.12分;MS m/z 337.4[M+H]+;方法:2分低pHv01
ステップ3:5−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 3.68分;MS m/z 418.4[M+H]+;方法:10分低pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.34 (1H, s), 5.76 (1H, s), 4.39 (1H, s), 2.72 (2H, s), 2.59 (3H, s), 2.47 (3H, s), 1.05 (6H, s)
[実施例122]
ステップ1:5−ブロモ−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 1.03分;MS m/z 341.2[M+H]+;方法:2分低pHv01
ステップ2:5−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 3.44分;MS m/z 422.2[M+H]+;方法:10分低pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (1H, s) 8.42 (1H, s) 8.38(1H,s) 7.84 (1H, d) 7.72 (1H, s) 7.46 (1H, d) 7.37 (2H, s) 4.42 (1H,s) 2.80 (2H, s) 2.54 (3H, s), 1.07 (6H, s)
[実施例123]
ステップ1:3−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 0.92分;MS m/z 308.1[M+H]+;方法:2分低pHv01
ステップ2:3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 3.28分;MS m/z 390.5[M+H]+;方法:10分低pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (1H, s) 8.85 (1H,s) 8.48 (1H, s) 8.44 (1H,s) 8.34 (1H, d) 7.79 (1H, d) 7.68 (1H, t) 7.63 (1H, s) 7.46 (2H, s) 4.43 (1H, s) 2.65 (2H,s) 1.07 (6H, s)
[実施例124]
ステップ1:5−ブロモ−2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 1.18分;MS m/z 356.1[M+H]+;方法:2分低pHv01
ステップ2:5−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 3.61分;MS m/z 438.3[M+H]+;方法:10分低pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s) 8.422 (1H, s) 8.419 (1H, s) 8.02 (1H, s) 7.67 (1H, s) 7.62 (1H, s) 7.42 (2H, s) 4.43 (1H, s) 2.50 (3H, s) 2.80 (2H, d) 1.07 (6H, s).
[実施例125]
THF(6mL)中の3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(中間体E3)(338mg、0.895mmol)に、1−(アミノオキシ)−2−メチルプロパン−2−オール(103mg、0.984mmol)およびピリジン(0.080mL、0.984mmol)を加えた。反応混合物を週末にかけて室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、褐色固体を得た。生成物を1ml DMSOに溶解し、分取HPLCにより精製した。生成物画分を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して油状物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して淡黄色固体を得た;
LCMS:Rt 3.45分;MS m/z 447.2[M+H]+;方法:10分低pHv01
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.03 (1H, s) 7.97 (1H, s) 7.96 (1H, d) 7.83 (1H, d) 7.54 (1H, d) 3.91 (3H, s) 3.85 (2H, s) 2.51 (3H, s) 2.36 (3H, s) 1.15 (6H, s)
[実施例126]
1,4−ジオキサン(2mL)中の3−(5−アミノ−6−クロロ−ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体D2)(140mg、0.378mmol)、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)オキサゾール(79mg、0.378mmol)、リン酸カリウム(160mg、0.755mmol)および[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(24.60mg、0.038mmol)に、水(0.500mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波下で120℃にて20分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcを使用して生成物を抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で脱水した。Isolute(登録商標)Si−TMTを濾液に加え、これを1時間撹拌し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。12gシリカカートリッジ上で、粗生成物をカラムに乾式ローディングし、0%から10%TBME:MeOHグラジエントにて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た;
LCMS:Rt 2.91分;MS m/z 418.5[M+H]+;方法:8分低pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (1 H, s), 7.87 - 7.83 (1 H, m), 7.74 - 7.65 (2 H, m), 7.56 - 7.43 (2 H, m), 6.73 (2 H, s), 4.40 (1 H, s), 2.62 (2 H, br. s.), 2.54 (3 H, s), 2.46 (3 H, s), 1.06 (6 H, s)
[実施例127]
2,2,2−トリフルオロエタンアミン(15mg、0.15mmol)に、DMA(1ml)、続いてDIPEA(0.035ml、0.200mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間振盪し、次いで、3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(中間体E1)(0.1mmol)およびDMA(1ml)で処理した。生じた混合物を室温で3時間振盪し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をHPLC(アセトニトリル/水グラジエント、0.1%TFA調整剤)により精製し、生成物画分を合わせ、蒸発させて表題化合物を得た;
LCMS:Rt 0.82分;MS m/z 414.1[M+H]+;方法:2分低pHv01
[実施例128]
DMA(2ml)中の3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(中間体E3)(200mg、0.53mmol)を、DMA(2ml)中の(3−(アミノメチル)オキセタン−3−イル)メタノール(68mg、0.58mmol)およびDIPEA(0.28ml、1.5mmol)の撹拌した溶液に0℃で滴下添加した。LCMSにより生成物およびスルホン酸の混合物が1:1と示唆される場合は、反応物を室温に温め、1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機抽出物を分離し、MgSO4で脱水し、溶媒を除去して無色油状物を得た。EtOH、EtOH 1:1により溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより、生成物を白色非晶質固体として得た;
LCMS:Rt 0.84分;MS m/z 459.5[M+H]+;方法2分低pH
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (2H, s), 7.88 (1H, s), 7.75 (1H, br s), 7.70 (1H, d), 7.52 (1H, d), 6.29 (2H, s), 4.85 (1H br s), 4.28 (4H, m), 3.82 (3H, s), 3.52 (2H, s), 2.95 (2H, s), 2.45 (3H, s), 2.29 (3H, s).
[実施例128.1]
LCMS:Rt 0.6分;MS m/z 470.4[M+H]+;方法2分低pH。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.46 (1H, br t), 6.29 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.95 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.60 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.38 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.13 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.52 (3H, m), 0.92 (3H, t).
[実施例128.2]
LCMS:RT 0.67分;MS m/z 472.4[M+H]+;方法2分低pH
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.51 (2H, m), 6.28 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.41 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.08 (2H, m).
[実施例128.3a]
[実施例128.3b]
ラセミ体3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((4−メチルモルホリン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドを、キラルSFCにより精製した。
方法の詳細:50%イソプロパノール+0.1%v/vジエチルアミン/50%CO2により溶出し、流量が10ml/分(Chiralpak AS−H、250×10mm、5μm@35℃)。
(検出:UV@220nm、系:Berger Minigram SFC1)。2つのピークを収集し、ピーク1 RT 3.13分、ピーク2 RT 4.86分。
実施例128.3a:
ピーク1(最初の溶出ピーク):SFC 保持時間=3.13分:(R)−3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((4−メチルモルホリン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドまたは(S)−3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((4−メチルモルホリン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:RT 0.94分;MS m/z 472.4[M+H]+;方法2分高pH
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.51 (2H, m), 6.28 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.41 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.08 (2H, m).
実施例128.3b:
ピーク2(第2の溶出ピーク):SFC 保持時間=4.86分:(R)−3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((4−メチルモルホリン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドまたは(S)−3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((4−メチルモルホリン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:RT 0.94分;MS m/z 472.4[M+H]+方法2分高pH。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.51 (2H, m), 6.28 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.41 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.08 (2H, m).
[実施例128.4]
LCMS:RT 0.97分;MS m/z 457.2[M+H]+;方法2分低pH
[実施例128.5]
LCMS:RT 0.96分、MS m/z 472.3[M+H]+;方法2分高pH。
以下の化合物を、3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(中間体E3)およびBoc基で保護されている適切なアミンから開始して、実施例128の合成に使用した手段と同様の手段で調製した。スルホンアミドの形成後、精製の前に、室温にてDCM:TFAで処理することによりBoc基を除去した。
[実施例128.6]
LCMS:Rt 0.60分;MS m/z 458.4[M+H]+;方法2分低pH。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (2H, m), 7.89 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.60 (1H, br s), 7.50 (1H, d), 6.29 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.66 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.26 (2H, m), 2.99 (1H, m), 2.62 (5H, m), 2.45 (3H, s), 2.28 (3H, s).
[実施例128.7]
LCMS:RT 0.60分;MS m/z 458.3[M+H]+;方法2分低pH。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (2H, m), 7.85 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.59 (1H, br s), 7.50 (1H, d), 6.29 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.65 (1H, d), 3.58 (1H, d), 3.28 (2H, m), 2.95 (1H, m), 2.60 (5H, m), 2.45 (3H, s), 2.28 (3H, s).
[実施例128.8]
LCMS:Rt 0.84分;MS m/z 458.2[M+H]+;方法2分高pHv03。
[実施例129]
アセトニトリル(2ml)中の2,4,6−トリクロロフェニル3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホネート(中間体E4)(50mg、0.093mmol)、(2R)−1−アミノプロパン−2−オール(15mg、0.2mmol)、塩化テトラブチルアンモニウム(41mg、1.6eq)の混合物に、トリエチルアミン(100μL、7eq)を加えた。反応混合物を、マイクロ波放射を使用して140℃に30分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗材料をDMSO(1ml)で処理し、HPLC(アセトニトリル/水グラジエント、TFA 調整剤)により精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させて(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド:トリフルオロ酢酸(1:1)を得た。
LCMS:Rt 0.61分;MS m/z 412.2[M−H]−;方法:2分低pH
[実施例130]
ステップ1:4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール
LCMS:Rt 1.00分;MS MS m/z 277.4[M+H]+;方法2分LCv003
ステップ2:3−(5−アミノ−6−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (1H, s); 8.16 (1H, s); 8.13 (1H, s); 7.83 (1H, d, 約2Hz); 7.68 (1H, dd, 約8および2Hz); 7.53 (1H, d, 約8Hz); 7.42 (1H, t); 6.37 (2H, s); 5.21 (2H, q); 4.27 (1H, s); 2.83 (2H, m); 2.48 (3H, s, 溶媒と一部重複); 1.51 (2H, m); 1.01 (6H, s).
LC−MS:Rt 0.92分;MS m/z 499.2[M+H]+;方法:2分低pH
[実施例131]
DCM(5ml)中の3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(中間体E1)(80mg、0.228mmol)およびトリエチルアミン(0.035ml、0.251mmol)の撹拌溶液に、オキセタン−3−イルメタンアミン(22mg、0.251mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、DCM中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。黄色残渣を酢酸エチルに溶解し、室温で終夜再結晶化してオフホワイト結晶を得た;
LCMS:Rt 0.87分;MS m/z 402.3[M+H]+;方法低pH_v002
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.34 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.79 (1H, t), 7.73 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.39 (2H, br s), 4.54 (2H, 多重線), 4.20 (2H, 多重線), 3.05 (2H, 多重線), 2.99 (1H, 多重線).トリルメチル基は見られず、DMSOピークにより見えなかった可能性がある。
[実施例132]
表題化合物は、3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体D3)および1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから、実施例11と同様の条件を使用して調製した。化合物をエーテル中の1M塩化水素で処理して、塩酸塩を形成した。
LC−MS:Rt 0.98分;MS m/z 507.3[M+H]+;方法:2分低pH
[実施例133]
DCM(1.5ml)中の3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(中間体E1)(50mg、0.143mmol)に、2−アミノアセトアミド塩酸塩(15.76mg、0.143mmol)およびTEA(0.040ml、0.285mmol)を加え、生じた混合物を室温で撹拌した。3日間後、混合物を飽和NH4Cl水溶液およびDCMで希釈した。白色固体を水性相から沈殿させ、これを濾取し、ジエチルエーテルで粉砕して白色固体を得た。
LC−MS:Rt 2.84分;MS m/z 389.3[M+H]+;方法10分低pHv01
[実施例134]
ステップ1:3−ブロモ−4−メチル−N−(2−オキソピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 0.82分;MS m/z 349.1[M+H]+;方法:2分低pH。
ステップ2:3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(2−オキソピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt 0.57分;MS m/z 453.3[M+H]+;方法:2分低pH
[実施例135]
表題化合物は、N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B5)および5−クロロ−3−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン(それ自体は、2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンおよび3−ブロモ−5−クロロピラジン−2−アミンから開始して、中間体C6と同様に調製した)から、実施例25と同様に調製した。
LCMS:Rt 0.66分;MS m/z 454.4[M+H]+;方法2分低pHv01
[実施例136]
表題化合物は、5−ブロモ−3−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C2d)およびN−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド−3−ボロン酸(中間体B3a)を使用して、実施例1の条件と同様の条件下で調製した;
LC−MS:MS m/z 447.3[M+H]+;方法A
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.83 (1H, br s), 7.75 (1H, d), 7.57 (1H, d), 2.85 (4H, m), 2.50 (2H, m), 2.35 (3H, m), 1.00 (6H, s),OH、MeおよびNH2は目で見えず、DMSOおよび水のピークにより見えなかった可能性がある。
[実施例137]
表題化合物は、5−ブロモ−3−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C2d)およびtert−ブチル3−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホンアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(中間体B1と同様に調製した)を使用して、実施例1の条件と同様の条件下で調製し、続いて、TFA/DCMを使用してBoc保護基を除去した;
LCMS方法:
カラム:Cynergi2.5μm Max−RP100A(20×4.0)mm 移動相:A:0.01M酢酸アンモニウム(水溶液)B:ACN T%B:0/20,1.0/20、2.5/85、4.0/95、4.5/20、5.0/20
流速:1.0mL/分、希釈剤:ACN
LC−MS:MS m/z 416.2[M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.85 (1H, br s), 7.75 (1H, d), 7.57 (1H, d), 4.00 (1H, m), 3.25 (4H, m), 2.88 (2H, m), 1.75 (3H, s), 1.35 (2H, t).プロトン2つは目で見えず、DMSOおよび/または水のピークにより見えなかった可能性がある。
[実施例138]
表題化合物は、5−ブロモ−3−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C1b)およびtrans−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド3−ボロン酸(中間体B5a)を使用して、実施例1の条件と同様の条件下で調製した;
LC−MS:MS m/z 459.3[M+H]+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.75 (2H, m), 7.35 (1H, m), 4.45 (1H, br s), 3.30 (1H, br s), 3.00 (2H, m), 2.90 (1H, br s), 2.50 (1H, s), 2.48 (3H, s), 1.70 (4H, m), 1.32 (3H, m), 1.10 (4H, m).プロトン2つは目で見えず、DMSOおよび/または水のピークにより見えなかった可能性がある。
[実施例139]
表題化合物は、5−ブロモ−3−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C2d)およびtrans−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド3−ボロン酸(中間体B5a)を使用して、実施例1の条件と同様の条件下で調製した;
LCMS:Rt 1.91分、MS m/z 459.3[M+H]+:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.82 (1H, br s), 7.75 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.57 (1H, d), 4.45 (1H, s), 3.30 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.85 (2H, q), 1.78-1.60 (4H, m), 1.43 (3H, t), 1.22-1.00 (4H, m).プロトン1つは目で見えず、DMSOおよび/または水のピークにより見えなかった可能性がある。
[実施例140]
表題化合物は、5−ブロモ−3−(3−プロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C2e)およびtrans−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド3−ボロン酸(中間体B5a)を使用して、実施例1の条件と同様の条件下で調製した;
LCMS:Rt 2.03分、MS m/z 473.3[M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.80 (2H, br s), 7.75 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.57 (1H, d), 4.45 (1H, s), 3.30 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.80 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.80 (2H, m), 1.60-1.78 (4H, m), 1.00-1.22 (4H, m), 0.95 (3H, t).
[実施例141]
表題化合物は、5−ブロモ−3−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C2d)および(5−((4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)スルホニル)−2−メチルフェニル)ボロン酸(2ステップで、中間体B5aの条件と同様の条件下で調製した)を使用して、実施例1の条件と同様の条件下で調製した;
LC−MS:MS m/z 459.1[M+H]+;方法A
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (1H, s), 7.81 (1H, br s), 7.80 (1H, s), 7.70 (1H, m), 7.60 (1H, m), 4.44 (1H, br s), 3.33 (2H, d), 3.22 (2H, d), 2.87 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.33 (3H, m), 1.20 (3H, m).プロトン1つは目で見えず、DMSOおよび/または水のピークにより見えなかった可能性がある。
[実施例142]
ステップ1:3−(5−アミノ−6−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt=0.84分;MS m/z 447.3[M+H]+;方法2分低pHv03
ステップ2:2−(4−(3−アミノ−6−(5−(N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)スルファモイル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル4−メチルベンゼンスルホネート
DCM(1064μl)中の3−(5−アミノ−6−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(ステップ1)(190mg、0.426mmol)の溶液に、0℃にて、窒素雰囲気下でトリエチルアミン(74.1μl、0.532mmol)を加えた。この混合物に、DCM(1064μl)中の塩化p−トルエンスルホニル(81mg、0.426mmol)の溶液を5分間滴下添加し、反応混合物を0℃で3.5時間撹拌し、次いで温度に終夜温めた。塩化p−トルエンスルホニル(81mg、0.426mmol)およびトリエチルアミン(74.1μl、0.532mmol)の追加分を加え、撹拌を終夜続けた。塩化p−トルエンスルホニル(81mg、0.426mmol)およびトリエチルアミン(74.1μl、0.532mmol)を加え、撹拌を終夜続けた。反応混合物を水(50ml)に加え、有機部分を分離し、1M HCl(50ml)、飽和NaHCO3溶液(50ml)および飽和ブライン(20ml)で洗浄した。有機部分をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して淡黄色油状物を得た。DCM中0−10%MeOHを溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製することにより、表題化合物を得た;
LCMS:Rt=1.15分;MS m/z 601.6[M+H]+;方法2分低pHv03
ステップ3:3−(5−アミノ−6−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
LCMS:Rt=0.65分;MS m/z 474.6[M−H]+;方法2分低pHv03
[実施例143]
表題化合物は、N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B3)および5−ブロモ−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン(中間体C2c)から、実施例18の調製に使用した条件と同様の条件により調製した;
LCMS:Rt 1.01分;MS m/z 359.2[M+H]+;方法2分LC_v003
中間体の調製:
臭化物(A)
中間体A1
3−ブロモ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
THF(37mL)中の3−ブロモ−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(2g、7.42mmol)の撹拌溶液に、N2下で、3−アミノ−1−プロパノール(0.568ml、7.42mmol)を加え、生じた混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗材料を0.1M HCl(100ml)に加えた。混合物をEtOAc(150ml)で抽出し、有機抽出物を飽和Na2CO3(60ml)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た;
LCMS:Rt 0.89分;MS m/z 310.1[M+H]+;方法2分LC_v003
中間体A2
3−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
ピリジン(56.1ml)中の3−ブロモ−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(3.02g、11.22mmol)の撹拌溶液に、N2下で、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(1.0g、11.22mmol)を加え、混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた粗材料を0.1M HCl(100ml)に加えた。混合物をEtOAc(150ml)で抽出し、有機抽出物を飽和Na2CO3(100ml)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た;
LCMS:Rt 1.01分;MS m/z 324.1[M+H]+;方法2分LC_v003
中間体A3
3−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド
3−ブロモ−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドおよび4−アミノ−2−メチルブタン−2−オールから、中間体A2と同様に調製した。
LCMS:Rt 1.04分;MS m/zはイオン化しない[M+H]+;方法2分LC_v003
中間体A4
3−ブロモ−4−メチル−N−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド
DMA(50ml)中の(3−メチルオキセタン−3−イル)メタンアミン(2.026g、20.03mmol)の溶液に、DIPEA(4.37ml、25.04mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌してから、3−ブロモ−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(4.5g、16.70mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、続いて0.1M HCl、次いでブラインで洗浄した。有機抽出物をMgSO4で脱水し、溶媒を除去して、生成物を淡黄色粉末(5.19g)として得た。
LCMS:Rt 1.10分;MS m/z 336.1[M+H]+;方法2分低pHv01
中間体A12
5−ブロモ−2−フルオロ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
表題化合物は、5−ブロモ−2−フルオロ−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドおよび3−アミノプロパン−1−オールから、中間体A1と同様に調製した。
LCMS:Rt 0.88分;MS m/z 328.1[M+H]+;方法:2分LC_v003
ボロン酸エステル(B)
中間体B1
N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
DME(36.5mL)中の3−ブロモ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体A1)(2.25g、7.30mmol)、KOAc(1.075g、10.95mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.298g、0.365mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(2.039g、8.03mmol)を含む混合物を、N2下で90℃にて5時間撹拌した。生じた混合物を水(100ml)に加え、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。イソヘキサン中EtOAc0−100%グラジエントにより溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた;
LCMS:Rt 1.03分;MS m/z 356.5[M+H]+;方法2分LC_v003
ボロン酸(B)
中間体B3a
N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド−3−ボロン酸
THF(20ml)中の3−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体A3)(1.0g、2.97mmol)の撹拌した溶液に、n−BuLi(5.9ml、14.85mmol、2.5M)を−78℃で滴下添加した。反応物をこの温度で30分間保ってから、ホウ酸トリイソプロピル(8.9g、47.6mmol)を滴下添加した。反応混合物をゆっくり室温に温め、次いでさらに15時間撹拌した。反応物を3N HCl(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機抽出物を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。生成物を酢酸エチル(100ml)に溶解し、炭酸ナトリウム溶液(3×150ml)(pH9)で抽出した。濃HClを加えることにより水性抽出物を2とし、生成物を酢酸エチル(3×200ml)で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物(0.29g)を得た。
中間体B5a
trans−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド3−ボロン酸
THF(60ml)中のtrans−3−ブロモ−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体A5)(2.0g、5.77mmol)の撹拌した溶液に、n−BuLi(11.5ml、28.8mmol、2.5M)を−78℃で滴下添加した。反応物をこの温度で30分間保ってから、ホウ酸トリイソプロピル(17.35g、92.32mmol)を滴下添加した。反応混合物をゆっくり室温に温め、次いで、さらに15時間撹拌した。反応物を3N HCl(200ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×250ml)で抽出した。有機抽出物を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。生成物を酢酸エチル(500ml)に溶解し、炭酸ナトリウム溶液(3×150ml)(pH9)で抽出した。濃HClを加えることにより水性抽出物をpH2とし、生成物を酢酸エチル(3×250ml)で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
中間体C1
5−ブロモ−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピラジン−2−イルアミン
ステップ1:3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボン酸N’−アセチル−ヒドラジド
LCMS:Rt 0.57分、MS m/z 274.0[M+H]+;方法2分低pHv01
ステップ2:5−ブロモ−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピラジン−2−イルアミン
LCMS:Rt 0.86分、MS m/z 256.0[M+H]+;方法2分低pHv01
中間体C1b
5−ブロモ−3−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン
表題化合物は中間体C1と同様に調製した。
中間体C2a
5−ブロモ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン
ステップ1:3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン
ステップ2:5−ブロモ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン
中間体C2b
5−ブロモ−3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン
表題化合物は、N’−ヒドロキシイソブチルイミドアミドから開始して、中間体C2aと同様に調製した。
中間体C2c
5−ブロモ−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン
表題化合物は、N’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミドから開始して、中間体C2aと同様に調製した。
中間体C2d
5−ブロモ−3−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン
表題化合物は、N’−ヒドロキシプロピオンイミドアミドから開始して、中間体C2aと同様に調製した。
中間体C2e
5−ブロモ−3−(3−プロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン
表題化合物は、N’−ヒドロキシブチルイミドアミドから開始して、中間体C2aと同様に調製した。
中間体C3
5−ブロモ−3−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン
ステップ1:3−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン
ステップ2:5−ブロモ−3−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン。
LCMS:Rt 0.98分、MS m/z 255.0[M+H]+;方法2分低pHv01
中間体C4
5−ブロモ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イルアミン
ステップ1:3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イルアミン
LCMS:Rt 0.45分;MS m/z 176.4[M+H]+;方法2分LC_v003
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.01 (2H, m), 7.93 (2H, s), 4.75 (2H, br s), 4.00 (3H, s)
ステップ2:5−ブロモ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イルアミン
LCMS:Rt 0.75分、MS m/z 254.3[M+H]+;方法2分LC_v003
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.01 (2H, s), 7.96 (1H, s), 4.75 (2H, br s), 4.00 (3H, s).
中間体C5
5−クロロ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン
ジメチルアニリン(120ml)中の3−ブロモ−5−クロロピラジン−2−アミン(5g、23.99mmol)、1H−1,2,4−トリアゾール(1.740g、25.2mmol)、N,N−ジメチルグリシン(0.247g、2.399mmol)、Cs2CO3(23.45g、72.0mmol)およびCuI(0.457g、2.399mmol)の混合物を、150℃で4時間加熱した。生じた混合物を水(700ml)に加え、生成物をEtOAc(2×500ml)中に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。DCM中0−10%[MeOH中2M NH3]のグラジエントにより溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を黄色固体として得た;
LCMS:Rt 0.74分;MS m/z 197.1[M+H]+;方法2分低pH。
中間体C6
5−クロロ−3−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン
DME(22.21ml)中の2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾール(1g、4.44mmol)、3−ブロモ−5−クロロピラジン−2−アミン(0.926g、4.44mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.181g、0.222mmol)および2M Na2CO3(6.66ml)の混合物を、N2下で、マイクロ波放射を使用して120℃で45分間加熱した。混合物を水(100ml)に加え、EtOAc(2×90ml)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。TBME中0−10%[MeOH中2.0M NH3]により溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を褐色固体として得た;
LCMS:Rt 0.87分;MS m/z 227.1[M+H]+;方法2分LC_v003。
中間体C7
5−クロロ−3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イルアミン
DME(90mL)中の3−ブロモ−5−クロロピラジン−2−アミン(3.75g、18.01mmol)の溶液に、1,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(4g、18.01mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.632g、0.901mmol)およびNa2CO3(2.0M水溶液)(27.0mL、54.0mmol)を加えた。反応物を90℃に終夜加熱した。反応物を水(250ml)に加え、生成物をEtOAc(2×230ml)中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。固体を濾過することにより除去し、EtOAcで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。80g Si−カラム上にDCMでローディングし、DCM中(MeOH中2M NH3)の0−10%グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、生成物(2.5g)を得た。
LCMS:Rt 0.81分;MS m/z 224.0[M+H]+;方法2分低pHv01
中間体C8
5−ブロモ−3−(1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピラジン−2−イルアミン
ステップ1:5−ブロモ−3−トリメチルシラニルエチニル−ピラジン−2−イルアミン
LCMS:Rt 1.26分、MS m/z 272.3[M+H]+;方法2分低pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (1H, s), 6.80 (2H, br s), 0.26 (9H, s).
ステップ2:5−ブロモ−3−エチニル−ピラジン−2−イルアミン
LCMS;Rt 0.78分、MS m/z 200.2[M+H]+;方法2分低pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (1H, s), 6.86 (2H, 広幅なs), 4.81 (1H, s).
ステップ3:5−ブロモ−3−(1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピラジン−2−イルアミン
LCMS:Rt 0.82分、MS m/z 243.2[M+H]+;方法2分低pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.66 (1H br s), 8.52 (1H, br s), 8.14 (1H, s), 7.46 (2H, br s).
ステップ4:5−ブロモ−3−(1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピラジン−2−イルアミン
LCMS:Rt 0.95分、MS m/z 255.2[M+H]+;方法2分低pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.27 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.30 (2H, br s), 4.29 (3H, s).
中間体C8a 5−ブロモ−3−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−アミンおよび中間体C8b 5−ブロモ−3−(2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−アミン
25mLの丸底フラスコに、THF(10mL)中の5−ブロモ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C8 ステップ3)(300mg、1.245mmol)、炭酸カリウム(516mg、3.73mmol)およびヨードエタン(0.302mL、3.73mmol)を加えて黄色懸濁液を得た。反応混合物を70℃で4時間加熱した。4:6比の2つの位置異性体が形成された。反応物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。試料をDMSOに溶解し、質量分析計に接続した分取クロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、DCM中に抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、TFAを完全に除去し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して個々の位置異性体を得た:
最初の溶出ピーク:
中間体C8a 5−ブロモ−3−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−アミン
LCMS:Rt 0.99分、MS m/z 269.4[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.54 (2H , 広幅), 4.49 (2H, 多重線), 1.50 (3H, t).
第2の溶出ピーク:
中間体C8b 5−ブロモ−3−(2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−アミン
LCMS:Rt 1.07分、MS m/z 269.3[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.30 (2H, 広幅), 4.57 (2H, 多重線), 1.52 (3H, t).
中間体C8c:
5−ブロモ−3−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−アミン
25mLの丸底フラスコに、アセトニトリル(10mL)中の5−ブロモ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C8 ステップ3)(300mg、1.245mmol)、炭酸セシウム(1217mg、3.73mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(0.359mL、2.489mmol)を加えて、黄色懸濁液を得た。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。試料をDMSOに溶解し、質量分析計に接続した分取クロマトグラフィーにより精製した。)。必要な画分を合わせ、DCM中に抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄してTFAを完全に除去し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去してオフホワイト固体を得た;
LCMS:Rt 1.17分、MS m/z 323.4[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.33 (2H, 広幅), 5.72 (2H, q).
中間体C9
5−ブロモ−3−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピラジン−2−イルアミン
ステップ1:5−ブロモ−3−(プロパ−1−イニル)ピラジン−2−アミン
LCMS:Rt 0.87分、MS m/z 212.0[M+H]+;方法2分低pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (1H, s), 6.80 (2H, br), 2.13 (3H, s).
ステップ2:5−ブロモ−3−(5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピラジン−2−イルアミン
LCMS:Rt 0.95分;MS m/z 255.3[M+H]+;方法2分低pHv01。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 15.40 (1H, br s), 8.09 (1H, s), 7.51 (2H, br s), 2.58 (3H, s).
ステップ3:5−ブロモ−3−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピラジン−2−イルアミン
LCMS:Rt 0.96分、MS m/z 269.0[M+H]+、1.07分、MS m/z 269.1[M+H]+;方法2分低pHv01。
中間体C10
5−クロロ−3−(2−シクロプロピル−チアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イルアミン
表題化合物は、2−シクロプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−チアゾールおよび3−ブロモ−5−クロロ−ピラジン−2−イルアミンから、中間体C7と同様に調製した。
LCMS:Rt 1.06分;MS m/z 253.1[M+H]+;方法:2分低pHv01
中間体C11
5−ブロモ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン
DMF(25ml)中の5−ブロモ−3−クロロピラジン−2−アミン(1.3g、6.24mmol)、1H−1,2,4−トリアゾール(0.5g、7.24mmol)および炭酸セシウム(3.5g、10.74mmol)の混合物を、60℃に終夜加熱した。室温に冷却した後で、混合物を酢酸エチル(150mL)と水(75mL)との間に分配した。有機部分を分離し、水性部分を酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し(50mL)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。イソヘキサン中10−25%酢酸エチルにより溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、表題化合物を得た;
LCMS:Rt 2.86分;m/z 241.1および243.3[M+H]+臭素 同位体;方法2分低pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.34 (2H, s).
中間体C12
5−ブロモ−3−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−ピラジン−2−イルアミン
5−ブロモ−3−クロロピラジン−2−アミンおよび3−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾールを使用して、中間体C11と同様に調製した。
LCMS:Rt 0.87分;MS m/z 355.0[M+H]+;方法2分低pHv01
中間体C13
5−クロロ−3−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン
ステップ1:5−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−アミン
LCMS:Rt=1.29分、MS m/z 226.2[M+H]+;方法2分低pHv02。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (1H, s), 6.82 (2H, 広幅なs), 0.27 (9H, s).
ステップ2:5−クロロ−3−エチニルピラジン−2−アミン
LCMS:Rt=0.80分、MS m/z 154.1[M+H]+;方法2分低pHv02。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (1H, s), 6.92 (2H, 広幅なs), 4.85 (1H, s).
ステップ3:5−クロロ−3−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン
LCMS:Rt=1.12分、MS m/z 237.1[M+H]+;方法2分低pHv02。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (1H, s), 6.94 (2H, 広幅なs), 6.82 (1H, s), 2.12-2.05 (1H, m), 1.08-1.04 (2H, m), 0.92-0.88 (2H, m).
中間体D1
trans−3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
DME(11.400ml)中のtrans−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体A5)(9.48mg、2.40mmol)、5−ブロモ−3−クロロピラジン−2−アミン(500mg、2.399mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(98mg、0.120mmol)およびNa2CO3(6.00ml、11.99mmol)を含む混合物を、N2下で、マイクロ波照射を使用して120℃で45分間加熱した。混合物を水(100ml)に加え、EtOAc(2×100ml)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。イソヘキサン中0−100%EtOAcにより溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、続いて生じた固体を超音波処理すると、表題化合物がオフホワイト固体として得られた;
LCMS:Rt 0.88分;MS m/z 438.2[M+H]+;方法2分LC_v003
中間体D2
3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
表題化合物は、trans−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体A5)を、N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体A2)と置き換えることにより、中間体D1と同様に調製した;
LC−MS:RT 0.93分;MS m/z 371.2[M+H]+;方法2分低pHv01
中間体D3
3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
表題化合物は、trans−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体A5)を、N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体A3)と置き換えることにより、中間体D1と同様に調製した;
LCMS:Rt 0.88分;MS m/z 385.2[M+H]+;2分LC_v003
中間体D4:
3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド
THF(7mL)中の4−アミノ−1,1,1−トリフルオロブタン−2−オール塩酸塩(275mg、1.531mmol)および3−ブロモ−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(425mg、1.577mmol)の溶液に、DIPEA(0.55mL、3.15mmol)を加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌し、次いでDCMで希釈し、10%クエン酸で洗浄し、次いでフェーズセパレータを通過させることにより乾燥させた。有機相を減圧下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(24gシリカ、イソヘキサン中0−50%酢酸エチル)により精製した。生じた材料[3−ブロモ−4−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド、530mg、推定80%純度]を、1,2−ジメトキシエタン(6mL)に溶解した。ビス(ピナコラト)ジボロン(340mg、1.339mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(40mg、0.057mmol)および酢酸カリウム(175mg、1.783mmol)を加え、反応物を加熱還流させた。2時間後、さらなるビス(ピナコラト)ジボロン(100mg)を加え、混合物を3時間再度還流させた。5−ブロモ−3−クロロピラジン−2−アミン(260mg、1.247mmol)および2M炭酸ナトリウム水溶液(1.7mL、3.40mmol)を加え、生じた混合物を90℃に3時間マイクロ波で加熱した。生じた混合物をDCMと水との間に分配し、フェーズセパレータカートリッジを使用して分離した。有機層を減圧下で蒸発させ、シリカに結合させ、イソヘキサン中10−70%酢酸エチルの、40gシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせ、減圧下で蒸発させて表題化合物を黄色油状物として得た;
LCMS:Rt 0.94分;MS m/z 425.1[M+H]+;方法名:2分低pH
方法の詳細:
カラム:Phenomenex LUX C4 250×10mm、5μm@35℃
移動相:20%イソプロパノール+0.1%v/v DEA/80%CO2
系:Berger Minigram SFC2
中間体D4aおよび中間体D4b:(R)および(S)−3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド
キラル分離により、2つのピークを得、以下の方法を使用した分析用キラルSFCによりこれを分析した:
カラム:Phenomenex LUX C4 250×10mm、5μm@35℃
移動相:20%イソプロパノール+0.1%v/v DEA/80%CO2
流速:10ml/分;実行時間:15.00分
検出:UV@220nm
系:Berger Minigram SFC2
中間体D4a:最初の溶出ピーク:SFC 保持時間=10.5分(S)−3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミドまたは(R)−3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体D4b:第2の溶出ピーク:SFC 保持時間=13.1分(S)−3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミドまたは(R)−3−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体D5
5−(5−アミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
DME(9043μL)中の5−ブロモ−2−フルオロ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体A12)(590mg、1.809mmol)、KOAc(266mg、2.71mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(73.9mg、0.090mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(505mg、1.990mmol)の混合物を、N2下で、90℃で14時間加熱した。5−ブロモ−3−クロロピラジン−2−アミン(377mg、1.809mmol)を反応混合物に加え、続いてNa2CO3(2713μL、5.43mmol)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(73.9mg、0.090mmol)に加え、反応混合物にマイクロ波を120℃で45分間放射した。混合物に、飽和Na2CO3(100ml)を加え、生成物をEtOAc(2×90ml)中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。40g Si−カラム上で、TBME中(MeOH中2M NH3)の0−10%グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た;
LCMS:Rt 0.81分;MS m/z 375.1[M+H]+;方法:2分低pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (1H, s), 7.81 (1H, br s), 7.73 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.02 (2H, s), 4.41 (1H, br s), 3.37 (2H, t), 2.91 (2H, t), 2.42 (3H, s), 1.54 (2H, m).
中間体E1
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド
ステップ1:5−o−トリル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン
20mlのマイクロ波バイアルに、DME(3.5ml)中のo−トリルボロン酸(0.169g、1.245mmol)、5−ブロモ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン(中間体C11、0.3g、1.245mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(50.8mg、0.062mmol)および2M炭酸ナトリウム(1.556ml、3.11mmol)を加えて、オレンジ色懸濁液を得た。反応物を、biotage initiator microwaveで120℃にて60分間加熱した。反応物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。12gシリカカラム上で、イソヘキサン:酢酸エチル(0−100%)により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を褐色固体(230mg)として得た。
LCMS Rt 0.96分;MS m/z 253.2[M+H]+;方法2分低pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 9.33 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.35 (1H, s), 7.52 (1H, 多重線), 7.32 (3H, 多重線), 7.27 (2H, br), 2.42 (3H, s).
ステップ2:3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド
<5℃に冷却した50mlの丸底フラスコに、CHCl3(15ml)中の5−o−トリル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン(ステップ1、780mg、3.09mmol)およびクロロスルホン酸(4.97ml、74.2mmol)を加えて、褐色溶液を得た。酸の添加が完了したら、溶液を二相とし、終夜撹拌しながら室温に温めた。反応物を、氷水およびDCM(3:1)の撹拌溶液に慎重に滴下添加した。懸濁液を形成した。内容物を分液漏斗に移し、DCMを加え、これが有機層に完全に溶解するまで懸濁液を振盪した。有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を淡黄色固体(900mg)として得た。
1H NMR (400MHz, CHCl3) 9.21 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.13 (1H, d), 8.01 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 6.75 (2H, br), 2.61 (3H, s)
中間体E:
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド
ステップ1:3−(2−メチルチアゾール−5−イル)−5−(o−トリル)ピラジン−2−アミン
LCMS:Rt 1.24分、MS m/z 283.2[M+H]+;方法2分低pHv03。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.44 (1H, m), 7.32-7.26 (3H, m), 6.57 (2H, br s), 2.67 (3H, s), 2.40 (3H, s).
ステップ2:3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド
中間体E3:
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド
ステップ1:3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(o−トリル)ピラジン−2−アミン
LCMS:Rt 0.95分;MS m/z 280.3&281.4[M+H]+;方法2分低pH。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.1(1H, s), 7.95(1H, s), 7.4 (1H, m), 7.25 (3H, m), 6.1 (2H, br s), 3.8 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.25 (3H, s).
ステップ2:3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド
LCMS:Rt 1.08分;MS m/z 378.3[M+H]+;方法2分低pH
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.26 (1H, d), 3.35 (3H, s), 3.27 (3H, s), 2.27 (3H, s).
中間体E4:
2,4,6−トリクロロフェニル3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホネート
ステップ1:3−クロロ−5−o−トリルピラジン−2−アミン
LCMS:Rt 1.00分;MS m/z 220.1[M+H]+;方法:2分低pH
ステップ2:3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−o−トリルピラジン−2−アミン
LC−MS:Rt 0.69分;m/z 277.6[M+H]+;方法:2分低pH
ステップ3:2,4,6−トリクロロフェニル3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホネート
LCMS:Rt 1.00分;m/z 533.0、535.1[M−H]−;方法:2分低pH
中間体F
O−(テトラヒドロフラン−3−イル)ヒドロキシルアミン
ステップ1:2−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)イソインドリン−1,3−ジオン
LCMS:Rt 0.82分;MS m/z 234.4[M+H]+;方法:2分低pHv01。
ステップ2:O−(テトラヒドロフラン−3−イル)ヒドロキシルアミン
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として有用となりうる。特に、化合物は、適切なPI3−キナーゼγアイソフォーム選択的阻害薬であり、次のアッセイにおいて試験することができる。
ADP:アデノシン二リン酸
ATP:アデノシン三リン酸
BSA:ウシ血清アルブミン
DMEM:ダルベッコ変法イーグル培地
DMSO:ジメチルスルホキシド
DTT:ジチオスレイトール
CHAPS:3−[(3−コールアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
EGTA:エチレングリコール四酢酸
FACS:蛍光標識細胞分取
FBS:ウシ胎仔血清
HBSS:ハンクス平衡塩類溶液
HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸
HTRF:均質時間分解蛍光
MIP1α:マクロファージ炎症性タンパク質1α型(CCL3としても知られる)
PBS:リン酸緩衝食塩水
RPMI:Roswell Park Memorial Institute培地
TR−FRET:時間分解蛍光共鳴エネルギー移動
発光に基づくATP検出試薬KinaseGloは、Promega(カタログ番号V6714、ロット番号236161)から、Catalys(スイス国Wallisellen)を通して入手した。L−α−ホスファチジルイノシトール(PI、ウシ肝臓)は、Avanti Polar Lipid(カタログ番号840042C、ロット番号LPI−274)から入手し、ホスファチジルイノシトール−4,5−ビスホスフェート(PIP(4,5)2)もまた、Avanti Polar Lipid(カタログ番号840046X)から入手した。L−α−ホスファチジルセリン(PS)は、Avanti Polar Lipid(カタログ番号840032C)から、n−オクチルグルコシドは、Avanti Polar Lipid(カタログ番号10634425001)から入手した。発光は、ATP濃度を求めるための十分に確立された読み出し情報であり、したがって、その基質に関係なく、多くのキナーゼ活性の追跡に使用することができる。Kinase Glo発光キナーゼアッセイ(Promega、マディソン/米国ウィスコンシン州)は、キナーゼ反応の後に溶液中に残存するATPの量を定量化することによりキナーゼ活性を測定する均質HTS法である。
TR−FRET Adapta(商標)Universal Kinase Assay Kitは、Invitrogen Corporation(カールズバッド/米国カリフォルニア州)(カタログ番号PV5099)から購入した。キットは、次の試薬:Adapta Eu−抗ADP抗体(HEPES緩衝食塩水中のユウロピウム標識抗ADP抗体、カタログ番号PV5097)、Alexa Fluor(登録商標)647標識ADPトレーサー(HEPES緩衝食塩水中のAlexa Fluor(登録商標)647標識ADPトレーサー、カタログ番号PV5098)、TR−FRET希釈緩衝液pH7.5(カタログ番号PV3574)を含有する。
結合アッセイは、Alexa Fluor(登録商標)647標識されたATP競合キナーゼ阻害薬の、問題となっているキナーゼへの結合および置換に基づく。Invitrogenの「Kinase Tracers」は、広範囲のキナーゼターゲットに対処するように開発されており、ATP競合キナーゼ阻害薬を主体としているため、ATP部位、またはATP部位の高次構造を変化させるアロステリック部位に結合するいずれの化合物の検出にも適する。
AlphaScreen(増幅発光近接均質アッセイ、ALPHA、Perkin Elmer)は、均質マイクロタイタープレート形式で生体分子相互作用を研究するための、非放射性ビーズを主体とした近接アッセイ技術である。SureFireというブランド名は、抗ホスホキナーゼおよび抗キナーゼ抗体からなる対応抗体対を使用することにより、細胞可溶化液中の内在性細胞タンパク質のリン酸化が定量化されるように適合させた、AlphaScreenアッセイを意味する。アッセイでは、細胞におけるキナーゼシグナル伝達の特徴付けならびにキナーゼ阻害薬効果の測定が可能になる。
Rat−1細胞可溶化液中でのp−AKT(S473)検出には、次の材料:ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)高グルコースGlutaMAX(商標)ピルビン酸塩(Gibco Invitrogen、スイス国バーゼル、カタログ番号31966)、透析ウシ胎仔血清(FBS)US起源(Gibco Invitrogen、スイス国バーゼル、カタログ番号36400、ロット番号776683)、MEM非必須アミノ酸(NEAA;Gibco Invitrogen、スイス国バーゼル、カタログ番号11140)、HEPES(Gibco Invitrogen、スイス国バーゼル、カタログ番号15630)、ペニシリン/ストレプトマイシン(Pen/Strep、100x;Gibco Invitrogen、スイス国バーゼル、カタログ番号15140−122)、ピューロマイシン(Sigma Aldrich、スイス国Buchs、カタログ番号P9620)、DMSO(MERCK、スイス国Dietikon、カタログ番号8.02912.2500)、H2O、別段記載しない限りMilliQ−H2O(MILLIPORE QGARDOOR1、Millipore、スイス国ツーク)、HTRF Phospho−AKT(Ser473)Assay Kit(Cisbio、フランス国Codolet、カタログ番号64AKSPEH)を使用した。
10%の熱不活化FBS、100U/mlのペニシリン、100ug/mlのストレプトマイシン、および2mMのL−グルタミン(Invitrogen)で補充したRPMI1640の基本培地において、U937単核細胞細胞系を保守する。新鮮な培地に1mlあたり0.125×106細胞の密度で3日または4日毎に細胞を播くことにより、U937懸濁培養液を保守する。細胞を37℃、5%CO2でインキュベートする。アッセイの3日または4日前に、T162培養フラスコにおいて、40mlの合計体積に1mlあたり0.25×106細胞の密度で細胞を播く。
使用する材料:Bio−Rad TC10(商標)自動細胞計数器、Bio−RAD計数スライド(#145−0011)、トリパンブルー溶液0.4%(#T8154 Sigma)、PBSで1:2希釈したもの)、Bioconcept Multidrop combi、Versette自動液体処理装置(Thermo scientific)、HTRF Phospho−AKT(Ser473)10’000 testsアッセイキット(cisbio #64AKSPEH)、ProxiPlate−384 Plus、白色、TC処理(Perkin Elmer #6008239)
384ウェル組織培養処理プレート(BD Falcon #353289)、RPMI+GlutaMAX(Life Technologies #61870−010)、透析FBS(Life Technologies #26400)、ペニシリン/ストレプトマイシン(Life Technologies #15140)、HBSS 1X(Life Technologies #14025−050)、ワートマニン(Sigma−Aldrich #W1628)90%DMSO中10mM保存液、組換えヒトCCL3/MIP1α(R&D Systems #270−LD)(10μg/ml保存液)、RUBYstar Microplate Reader(BMG Labtech #8)
フローサイトメトリーに基づく方法を使用して、IL−8(インターロイキン8)が誘発する好中球形状変化の阻害をヒト全血において測定した。
滅菌蒸留水、Baxter #UKF117
10X CellFIX溶液、BECTON DICKINSON Biosciences #340181
IL−8、R&D Systems #208−IL
DMSO、Hybri−Max、Sigma−Aldrich #D2650
ダルベッコリン酸緩衝溶液1×[+]CaCL2、MgCL2、gibco、life technolgies #14040
ウシ血清由来アルブミン溶液(30%)、Sigma Aldrich #A9576−50ml
塩化アンモニウムNH4CL、Sigma Aldrich #A0171
硫酸水素カリウムKHCO3、Sigma Aldrich #P9144
K2 EDTAバキュテナー、Becton Dickinson Vacutainer(登録商標) #367525
96ウェルポリプロピレン深ウェルプレート、VWR #PORV219009
96ウェルプレート、ふた付きV底、Costar #3894
96ウェルポリプロピレンプレート、丸底、Greiner #650261(高処理サンプラーFACS用)
予め滅菌された120μlのBiohit Filter Tip、Biohit #790101F
予め滅菌された350μlのBiohit Tip、Biohit #790350
予め滅菌された1200μlのBiohit Tip、Biohit #791202
Biohit e1200 Electronic 8チャネルピペット
Biohit e120 Electronic 8チャネルピペット
Eppendorf Research Plus 100〜1000μlピペット
Eppendorf Research Plus 20〜200μlピペット
高処理サンプラーを備えたBecton Dickinson Biosciences FACS Canto IIフローサイトメーター
拮抗薬FSCの読みから非刺激対照FSCの読みを差し引き、結果を非刺激FSC値で割り、100を掛けて、基底を上回る形状変化%を得る。
阻害%=(X−Y)/X*100 (サンプル値については図2)
X=IL−8 FSC反応−非刺激対照(基底)FSC
(120,984−86,163=34821=X)
Y=サンプルで処理した化合物におけるIL−8 FSC反応−非刺激対照(基底)FSC
(89,841−86,163=3678=Y)
(34821−3678)/34821*100=89%の形状変化阻害
実験は、自動化されたTecan EVOプラットフォームで、96ウェルガラスプレートにおいて37℃で実施した。純粋DMSO中の10mMの濃度の試験化合物を、水に1:1000希釈して10μMとした。この溶液(30μL)を、リン酸緩衝液(pH7.4)に懸濁させたラット肝臓ミクロソームタンパク質(1.25mg/mL)120μLに加えた。2mMのNADPHを含有する150μLの補因子溶液を加えて反応を開始した。特定の反応時点(0、5、20、および30分)において、分割量(50μL)を取り出し、分析内部標準(1μMのアルプレノロールおよび1.6μMのクロルゾキサゾン)を含有するアセトニトリル(100μL)を加えて反応を停止させ、−20℃で少なくとも1時間保管して、タンパク質の沈殿を完了させた。次いで、サンプルを4℃にて5000gで35分間遠心分離し、20μLの上清をLC−MS/MSによって分析して、残存する試験品を定量化した。インキュベート時間0分を基準とした、残存する試験化合物の百分率を使用して、in vitro排出速度定数(kmic)を推定し、それを使用して、in vitro代謝クリアランス速度を算出した。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
式(I)の化合物
[式中、
Eは、NおよびCR E から選択され、
R 1 、R 2 、およびR E は、H、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、およびC 3〜7 シクロアルキルから独立に選択され、
R 3 は、
(i)C 1〜4 アルキル[前記C 1〜4 アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキル、オキソ、CN、−(C 0〜3 アルキル)−NR 3a R 3b 、C 3〜7 シクロアルキル、およびC 3〜7 ヘテロシクリルから独立に選択される、1つまたは複数の置換基、特に1〜3つの置換基で置換されており、前記C 3〜7 シクロアルキルまたはC 3〜7 ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、オキソ、および−(C 0〜3 アルキル)−NR 3a R 3b から独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(ii)C 1〜4 アルコキシ[前記C 1〜4 アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキル、オキソ、CN、−(C 0〜3 アルキル)−NR 3a R 3b 、C 3〜7 シクロアルキル、およびC 3〜7 ヘテロシクリルから独立に選択される、1つまたは複数の置換基、特に1〜3つの置換基で置換されており、前記C 3〜7 シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、オキソ、および−(C 0〜3 アルキル)−NR 3a R 3b から独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iii)−C 3〜7 シクロアルキルまたは−O−C 3〜7 シクロアルキル[前記C 3〜7 シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、オキソ、および−(C 0〜3 アルキル)−NR 3a R 3b から独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iv)−(C 0〜3 アルキル)−C 3〜7 シクロアルキルまたは−O−(C 0〜3 アルキル)−C 3〜7 シクロアルキル[前記C 3〜7 シクロアルキルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC 3〜7 シクロアルキルまたはC 3〜7 ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記C 3〜7 シクロアルキルまたはC 3〜7 ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、オキソ、および−(C 0〜3 アルキル)−NR 3a R 3b から独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(v)−(C 0〜3 アルキル)−C 3〜7 ヘテロシクリルまたは−O−(C 0〜3 アルキル)−C 3〜7 ヘテロシクリル[前記C 3〜7 ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、オキソ、および−(C 0〜3 アルキル)−NR 3a R 3b から独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vi)−(C 0〜3 アルキル)−C 3〜7 ヘテロシクリルまたは−(O−C 0〜3 アルキル)−C 3〜7 ヘテロシクリル[前記C 3〜7 ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC 3〜7 ヘテロシクリルまたはC 3〜7 シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C 3〜7 ヘテロシクリルまたはC 3〜7 シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、オキソ、および−(C 0〜3 アルキル)−NR 3a R 3b から独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vii)H
から選択され、
R 4 は、HおよびC 1〜4 アルキルから選択され、または
R 3 およびR 4 は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C 3〜7 ヘテロシクリルを形成しており、前記C 3〜7 ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC 3〜7 ヘテロシクリルまたはC 3〜7 シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記C 3〜7 ヘテロシクリルおよびC 3〜7 シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、オキソ、および−(C 0〜3 アルキル)−NR 3a R 3b から独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
R 3a およびR 3b は、H、C 1〜4 アルキル、およびC 1〜4 ハロアルキルから独立に選択され、
Yは、5〜6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはC 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 アルコキシC 1〜4 アルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルコキシ、ハロゲン、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、−(C 0〜3 アルキル)−NR’R’’、−(C 0〜3 アルキル)−C 3〜7 シクロアルキルおよび−(C 0〜3 アルキル)−C 3〜7 ヘテロシクリル、−(C=O)−C 3〜7 ヘテロシクリル、−(C=O)−NR’R’’、−(C 0〜3 アルキル)−フェニル、および−(C 0〜3 アルキル)−5〜6員ヘテロアリールから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
R’およびR’’は、HおよびC 1〜4 アルキルから独立に選択される]
または薬学的に許容されるその塩。
[2]
式(Ia)
(式中、R 1 が、H、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、およびC 3〜7 シクロアルキルから独立に選択され、
R 2 が、H、ハロゲン、CF 3 、およびメチルから選択され、
R 3 が、
(i)C 1〜4 アルキル[前記C 1〜4 アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキル、オキソ、CN、−(C 0〜3 アルキル)−NR 3a R 3b 、C 3〜7 シクロアルキル、およびC 3〜7 ヘテロシクリルから独立に選択される、1つまたは複数の置換基、特に1〜3つの置換基で置換されており、前記C 3〜7 シクロアルキルまたはC 3〜7 ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、オキソ、および−(C 0〜3 アルキル)−NR 3a R 3b から独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(ii)C 1〜4 アルコキシ[前記C 1〜4 アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキル、オキソ、CN、−(C 0〜3 アルキル)−NR 3a R 3b 、C 3〜7 シクロアルキル、およびC 3〜7 ヘテロシクリルから独立に選択される、1つまたは複数の置換基、特に1〜3つの置換基で置換されており、前記C 3〜7 シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、オキソ、および−(C 0〜3 アルキル)−NR 3a R 3b から独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iii)−C 3〜7 シクロアルキルまたは−O−C 3〜7 シクロアルキル[前記C 3〜7 シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、オキソ、および−(C 0〜3 アルキル)−NR 3a R 3b から独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iv)−(C 0〜3 アルキル)−C 3〜7 シクロアルキルまたは−O−(C 0〜3 アルキル)−C 3〜7 シクロアルキル[前記C 3〜7 シクロアルキルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC 3〜7 シクロアルキルまたはC 3〜7 ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記C 3〜7 シクロアルキルまたはC 3〜7 ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、オキソ、および−(C 0〜3 アルキル)−NR 3a R 3b から独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(v)−(C 0〜3 アルキル)−C 3〜7 ヘテロシクリルまたは−O−(C 0〜3 アルキル)−C 3〜7 ヘテロシクリル[前記C 3〜7 ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、オキソ、および−(C 0〜3 アルキル)−NR 3a R 3b から独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vi)−(C 0〜3 アルキル)−C 3〜7 ヘテロシクリルまたは−(O−C 0〜3 アルキル)−C 3〜7 ヘテロシクリル[前記C 3〜7 ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC 3〜7 ヘテロシクリルまたはC 3〜7 シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C 3〜7 ヘテロシクリルまたはC 3〜7 シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、オキソ、および−(C 0〜3 アルキル)−NR 3a R 3b から独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vii)H
から選択され、
R 4 が、HおよびC 1〜4 アルキルから選択され、または
R 3 およびR 4 が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C 3〜7 ヘテロシクリルを形成しており、前記C 3〜7 ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC 3〜7 ヘテロシクリルまたはC 3〜7 シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記C 3〜7 ヘテロシクリルおよびC 3〜7 シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、オキソ、および−(C 0〜3 アルキル)−NR 3a R 3b から独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
R 3a およびR 3b が、H、C 1〜4 アルキル、およびC 1〜4 ハロアルキルから独立に選択され、
Yが、
− チアゾリル、
− チアジアゾリル、
− イソチアゾリル、
− ピラゾリル、
− ピリジル、
− ピリミジニル、
− トリアゾリル、
− イミダゾリル、
− オキサジアゾリル、
− イソオキサゾリル、
− オキサゾリル、
− ピロリル、
− チエニル、および
− フラニル
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはC 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 アルコキシC 1〜4 アルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルコキシ、ハロゲン、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、−(C 0〜3 アルキル)−NR’R’’、−(C 0〜3 アルキル)−C 3〜7 シクロアルキルおよび−(C 0〜3 アルキル)−C 3〜7 ヘテロシクリル、−(C=O)−C 3〜7 ヘテロシクリル、−(C=O)−NR’R’’、−(C 0〜3 アルキル)−フェニル、および−(C 0〜3 アルキル)−5〜6員ヘテロアリールから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
R’およびR’’が、HおよびC 1〜4 アルキルから独立に選択される)
[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[3]
Yが、
− オキサゾール−2−イル、
− オキサゾール−5−イル、
− オキサゾール−4−イル、
− チアゾール−5−イル、
− チアゾール−4−イル、
− 1,3,4−チアジアゾール−2−イル、
− イソチアゾール−5−イル、
− ピラゾール−4−イル、
− ピラゾール−3−イル、
− ピラゾール−1−イル、
− ピリド−4−イル、
− ピリド−3−イル、
− ピリド−2−イル、
− 1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 1,2,3−トリアゾール−4−イル、
− イミダゾール−1−イル、
− 1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− 1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、
− 1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、
− イソオキサゾール−5−イル、
− イソオキサゾール−3−イル、
− イソオキサゾール−4−イル、
− ピロール−3−イル、
− チエン−2−イル、
− チエン−3−イル、および
− フラン−3−イル
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはC 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、−(C 0〜3 アルキル)−C 3〜7 シクロアルキル、−(C=O)−C 3〜7 ヘテロシクリル、−(C 0〜3 アルキル)−NR’R’’、−(C=O)−NR’R’’、−(C 0〜3 アルキル)−フェニル、および−(C 0〜3 アルキル)−ピリジルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
R’およびR’’が、HおよびC 1〜4 アルキルから独立に選択される、
[1]または[2]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[4]
Yが、
からなる群から選択される、[1]から[3]のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[5]
R 3 が、
から選択され、
またはR 3 およびR 4 が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
から選択される環を形成している、
[1]から[4]のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[6]
式(I)
(式中、Eは、NおよびCR E から選択され、
R 1 、R 2 、およびR E は、H、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、およびC 3〜7 シクロアルキルから独立に選択され、
Yは、
からなる群から選択され、
R 4 は、Hであり、R 3 は、
からなる群から選択され、
またはR 3 およびR 4 は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
からなる群から選択されるC 3〜7 ヘテロシクリルを形成している)
の[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[7]
実施例1〜143から選択される、[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[8]
治療有効量の[1]から[7]のいずれかに記載の化合物または塩と、薬学的に許容される1種または複数の担体とを含む医薬組成物。
[9]
治療有効量の[1]から[7]のいずれかに記載の化合物または塩と、第2の活性薬剤とを含む組合せ医薬。
[10]
PI3−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患の治療において使用するための、[1]から[7]のいずれかに記載の化合物または塩。
[11]
呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄の治療において使用するための、[1]から[7]のいずれかに記載の化合物または塩。
[12]
PI3−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患を治療する医薬の製造における、[1]から[7]のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
[13]
PI3−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患の方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の[1]から[7]のいずれかに記載の化合物または塩を投与することを含む方法。
[14]
呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄を治療する方法であって、
それを必要とする対象に、治療有効量の[1]から[7]のいずれかに記載の化合物または塩を投与することを含む方法。
Claims (16)
- 式(I)の化合物
[式中、
Eは、NおよびCREから選択され、
R1、R2、およびREは、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、およびC3〜7シクロアルキルから独立に選択され、
R3は、
(i)C1〜4アルキル[前記C1〜4アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、オキソ、CN、−(C0〜3アルキル)−NR3aR3b、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ヘテロシクリルから独立に選択される、1つまたは複数の置換基で置換されており、前記C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(ii)C1〜4アルコキシ[前記C1〜4アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、オキソ、CN、−(C0〜3アルキル)−NR3aR3b、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ヘテロシクリルから独立に選択される、1つまたは複数の置換基で置換されており、前記C3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iii)−C3〜7シクロアルキルまたは−O−C3〜7シクロアルキル[前記C3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iv)−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキルまたは−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキル[前記C3〜7シクロアルキルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリルまたは−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル[前記C3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル[前記C3〜7ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C3〜7ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vii)H
から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルから選択され、または
R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C3〜7ヘテロシクリルを形成しており、前記C3〜7ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記C3〜7ヘテロシクリルおよびC3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
R3aおよびR3bは、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択され、
Yは、5〜6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、C1〜4ヒドロキシアルキル、−(C0〜3アルキル)−NR’R’’、−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキルおよび−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル、−(C=O)−C3〜7ヘテロシクリル、−(C=O)−NR’R’’、−(C0〜3アルキル)−フェニル、および−(C0〜3アルキル)−5〜6員ヘテロアリールから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
R’およびR’’は、HおよびC1〜4アルキルから独立に選択される]
または薬学的に許容されるその塩。 - 式(Ia)
(式中、R1が、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、およびC3〜7シクロアルキルから独立に選択され、
R2が、H、ハロゲン、CF3、およびメチルから選択され、
R3が、
(i)C1〜4アルキル[前記C1〜4アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、オキソ、CN、−(C0〜3アルキル)−NR3aR3b、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ヘテロシクリルから独立に選択される、1つまたは複数の置換基で置換されており、前記C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(ii)C1〜4アルコキシ[前記C1〜4アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、オキソ、CN、−(C0〜3アルキル)−NR3aR3b、C3〜7シクロアルキル、およびC3〜7ヘテロシクリルから独立に選択される、1つまたは複数の置換基で置換されており、前記C3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iii)−C3〜7シクロアルキルまたは−O−C3〜7シクロアルキル[前記C3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iv)−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキルまたは−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキル[前記C3〜7シクロアルキルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリルまたは−O−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル[前記C3〜7ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル[前記C3〜7ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C3〜7ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vii)H
から選択され、
R4が、HおよびC1〜4アルキルから選択され、または
R3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C3〜7ヘテロシクリルを形成しており、前記C3〜7ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜7ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記C3〜7ヘテロシクリルおよびC3〜7シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、オキソ、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
R3aおよびR3bが、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択され、
Yが、
− チアゾリル、
− チアジアゾリル、
− イソチアゾリル、
− ピラゾリル、
− ピリジル、
− ピリミジニル、
− トリアゾリル、
− イミダゾリル、
− オキサジアゾリル、
− イソオキサゾリル、
− オキサゾリル、
− ピロリル、
− チエニル、および
− フラニル
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、C1〜4ヒドロキシアルキル、−(C0〜3アルキル)−NR’R’’、−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキルおよび−(C0〜3アルキル)−C3〜7ヘテロシクリル、−(C=O)−C3〜7ヘテロシクリル、−(C=O)−NR’R’’、−(C0〜3アルキル)−フェニル、および−(C0〜3アルキル)−5〜6員ヘテロアリールから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
R’およびR’’が、HおよびC1〜4アルキルから独立に選択される)
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - (i)における前記C 1〜4 アルキルが、ヒドロキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキル、オキソ、CN、−(C 0〜3 アルキル)−NR 3a R 3b 、C 3〜7 シクロアルキル、およびC 3〜7 ヘテロシクリルから独立に選択される、1〜3つの置換基で置換されている、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- (ii)における前記C 1〜4 アルコキシが、ヒドロキシ、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキル、オキソ、CN、−(C 0〜3 アルキル)−NR 3a R 3b 、C 3〜7 シクロアルキル、およびC 3〜7 ヘテロシクリルから独立に選択される、1〜3つの置換基で置換されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Yが、
− オキサゾール−2−イル、
− オキサゾール−5−イル、
− オキサゾール−4−イル、
− チアゾール−5−イル、
− チアゾール−4−イル、
− 1,3,4−チアジアゾール−2−イル、
− イソチアゾール−5−イル、
− ピラゾール−4−イル、
− ピラゾール−3−イル、
− ピラゾール−1−イル、
− ピリド−4−イル、
− ピリド−3−イル、
− ピリド−2−イル、
− 1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 1,2,3−トリアゾール−4−イル、
− イミダゾール−1−イル、
− 1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− 1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、
− 1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、
− イソオキサゾール−5−イル、
− イソオキサゾール−3−イル、
− イソオキサゾール−4−イル、
− ピロール−3−イル、
− チエン−2−イル、
− チエン−3−イル、および
− フラン−3−イル
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、−(C0〜3アルキル)−C3〜7シクロアルキル、−(C=O)−C3〜7ヘテロシクリル、−(C0〜3アルキル)−NR’R’’、−(C=O)−NR’R’’、−(C0〜3アルキル)−フェニル、および−(C0〜3アルキル)−ピリジルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
R’およびR’’が、HおよびC1〜4アルキルから独立に選択される、
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Yが、
からなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R3が、
から選択され、
またはR3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
から選択される環を形成している、
請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式(I)
(式中、Eは、NおよびCREから選択され、
R1、R2、およびREは、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、およびC3〜7シクロアルキルから独立に選択され、
Yは、
からなる群から選択され、
R4は、Hであり、R3は、
からなる群から選択され、
またはR3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
からなる群から選択されるC3〜7ヘテロシクリルを形成している)
の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - trans−3−[5−アミノ−6−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−3−[5−アミノ−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[5−アミノ−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−3−[5−アミノ−6−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−4−メチル−N−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−[5−アミノ−6−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−[5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(6−ヒドロキシ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
(S)−3−[5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(6−ヒドロキシ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
trans−3−(5−アミノ−6−(ピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−[5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
trans−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−[5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−4−メチル−N−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)メチル]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−4−メチル−N−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド、
3−[5−アミノ−6−(2−メチル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[5−アミノ−6−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
cis−3−[5−アミノ−6−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−3−[5−アミノ−6−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[5−アミノ−6−(2−シクロプロピル−チアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−3−(5−アミノ−6−ピリジン−3−イル−ピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−[5−アミノ−6−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−3−[5−アミノ−6−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド1、
3−[5−アミノ−6−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[5−アミノ−6−(3−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−((R)−1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−N−(1−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド、
3−[5−アミノ−6−(5−モルホリン−4−イルメチル−チオフェン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−(2−アミノ−エチル)−3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−N−(2,2−ジフルオロ−エチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシメチル−オキセタン−3−イルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピラジン−2−イル)−N−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−クロロ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(フラン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−エチルピロリジン−2−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
cis−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
trans−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−((3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(オキセタン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
(S)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
(S)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
(1−((3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニル)スルホニル)アゼチジン−3−イル)メタノール、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−((4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((4−メチルモルホリン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド、
(S)−3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド、
(S)−3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド、
5−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−メチルピリジン−3−スルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
trans−3−(5−アミノ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
trans−3−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
trans−3−(5−アミノ−6−(ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
trans−3−(5−アミノ−6−(2−フルオロピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(trans−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(cis−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
(R)−または(S)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
(R)−または(S)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,3r)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(((1s,3s)−3−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(4−メチルチアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(((1s,3s)−3−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(((1s,3s)−3−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(((1s,3s)−3−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
2−(3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニルスルホニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−オール、
3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(5−(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−アミン、
3−(5−アミノ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(ピロリジン−2−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
3−(5−アミノ−6−(2−シクロプロピルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(チアゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メトキシチアゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−エトキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(tert−ブトキシ)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−イソプロポキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−イソブトキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド、
5−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
5−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
5−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
5−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
5−(2−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル)−3−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン、
3−(5−アミノ−6−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−フルオロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(4−メトキシピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メトキシピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メトキシピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−クロロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(5−メチルピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−フルオロピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3−フルオロピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−イソプロポキシピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(6−エトキシピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(フラン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(6−フルオロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(6−モルホリノピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1−イソペンチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(ピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
3−(5−アミノ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
3−(5−アミノ−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(4−メチルチオフェン−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(チオフェン−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
5−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
5−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド、
5−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド、
5−(5−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン、
5−(5−(3−フルオロピロリジン−1−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン、
5−(5−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン、
5−(5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン、
5−(5−(3−フルオロアゼチジン−1−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
5−(2−メチル−5−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(5−ヒドロキシペンチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−エチルピロリジン−2−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
(R)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((1−メチルピロリジン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
(S)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド、
(S)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
(S)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−フルオロエチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−フルオロプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(2−メチル−2−モルホリノプロピル)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
5−(5−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン、
5−(5−(4−フルオロピペリジン−1−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−アミン、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−ヒドロキシシクロペンチル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
(S)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
(S)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2, 2−ジフルオロプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(3−メチルブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(1−(3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニルスルホニル)アゼチジン−3−イル)メタノール、
1−(3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニルスルホニル)−3−メチルアゼチジン−3−オール、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−(1−シアノ−2−ヒドロキシエチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(2−オキソテトラヒドロチオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−シクロブチル−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−シクロペンチル−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
1−((3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)シクロプロパンカルボキサミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(ピロリジン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
(S)−3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(ピロリジン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−N−((3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
(S)−3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−エチルピロリジン−2−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((4−メチルモルホリン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
(RまたはS)−3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((4−メチルモルホリン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
(RまたはS)−3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((4−メチルモルホリン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((4−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(モルホリン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド、
(S)−3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(モルホリン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(モルホリン−2−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(5−ヒドロキシペンチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
(S)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
(S)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−(ジエチルアミノ)プロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1−エチルピロリジン−2−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(2−モルホリノエチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(2−メチル−2−モルホリノプロピル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−((1−メチルピロリジン−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(2−(メチルアミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−アミノエチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
(R)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(ピロリジン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド、
(S)−3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(ピロリジン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド、
5−(5−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1S,2S)−2−アミノシクロペンチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1R,2R)−2−アミノシクロペンチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
(R)−5−(5−(3−アミノピロリジン−1−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン、
5−(5−(4−アミノピペリジン−1−イルスルホニル)−2−メチルフェニル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(((1S,3R)−3−(アミノメチル)シクロヘキシル)メチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(オキセタン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
2−(3−(5−アミノ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニルスルホンアミド)アセトアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−N−(2−オキソピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(5−アミノ−6−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(アゼチジン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
trans−3−(5−アミノ−6−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
trans−3−[5−アミノ−6−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−3−[5−アミノ−6−(3−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
(1−((3−(5−アミノ−6−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)メタノール、
3−(5−アミノ−6−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、および
3−(5−アミノ−6−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
から選択される、化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 治療有効量の請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容される1種または複数の担体とを含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または塩と、第2の活性薬剤とを含む組合せ医薬。
- PI3−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患の治療において使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がん、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄の治療において使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- PI3−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患を治療する医薬の製造における、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
- PI3−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
- 呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がん、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄を治療するための医薬組成物であって、
請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
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