KR20200018440A - 진통제 화합물 - Google Patents

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KR20200018440A
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chloro
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KR1020197036465A
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채드 다니엘 홉킨스
죠셉 로버트 핀치맨
케빈 듀언 번커
드보라 헬렌 슬리
브랜트 클레이튼 보렌
메흐메트 카흐라만
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리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨
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Description

진통제 화합물
임의의 우선권 출원에 대한 참고에 의한 포함
국외 또는 국내 우선권 주장이, 예를 들어 본 출원과 함께 출원된 출원 데이터 시트 또는 출원서에서 확인되는 어떠한 모든 출원도 37 CFR 1.57, 및 규칙 4.18 및 20.6 하에서 본 명세서에 참고로 포함되며, 예컨대 2017년 5월 15일자로 출원된 미국 가출원 제62/506,512호가 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 출원은 화학, 생화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 더 상세하게는, 치환된 바이사이클로[1.1.1]펜틸 화합물이 본 명세서에 개시된다. 진통제로서 치환된 바이사이클로[1.1.1]펜틸 화합물을 사용하는 방법이 또한 본 명세서에 개시된다.
비스테로이드성 항염증 화합물 또는 NSAID는 아세틸살리실산, 이부프로펜 및 나프록센으로 대표되는 매우 유용한 소분자 약물 군이다. 파라세타몰 또는 APAP로도 알려진 아세트아미노펜이 또한 (처방 없이) 일반의약품(over the counter)으로 종종 판매되는 효과적인 통증 완화제이다. 오피오이드는 통증, 예컨대 단기적인 통증을 치료하는 데 사용되는 다른 약물 부류이다. 각각의 이들 약물 부류는 하나 이상의 바람직하지 않은 부작용과 관련된다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 일반적으로 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)로부터 선택되는 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 일반적으로 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 일반적으로 통증을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 통증을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 일반적으로 통증을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 일반적으로 통증을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있는 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)로부터 선택되는 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
도 1은 마우스에 대해 수행된 조건 장소 선호도(conditioned place preference, CPP) 시험의 결과를 그래프로 나타낸 것으로, 모르핀 대 본 명세서에 기재된 일부 화합물의 투여를 비교하고 있다.
NSAID는 종종 처방 없이 판매되며, 통증, 염증, 및 열을 치료하기 위해 다양하게 사용된다. 그러나, NSAID는 급성 위연동 이상항진(gastric upset) 및/또는 위 출혈을 포함한 바람직하지 않은 부작용을 가질 수 있다. NSAID의 이들 바람직하지 않은 부작용 중 일부는 COX-1 및/또는 COX-2 수용체의 억제와 관련된 것으로 알려져 있다. (문헌[Suleyman et al. "Anti-inflammatory and side effects of cyclo-oxygenase inhibitors." Pharmacological reports 59.3 (2007): 247] 참조). 더욱이, 아세트아미노펜 및 NSAID 둘 모두는 신경병증성 통증을 치료하는 데 단지 경미하게 효과적인 것으로 알려져 있다. (문헌[McPherson, "Neuropathic pain: an update on effective management strategies." American Pharmacists Association 2006 Annual Meeting, 2006] 참조).
아세트아미노펜은 NSAID와 진통 및 해열 특성을 공유한다. 그러나, APAP는 단지 약한 항염증 특성을 가지며, 이에 따라 NSAID가 아니다. 많은 NSAID와 달리, 아세트아미노펜은 규정된 용량에서 급성 위연동 이상항진 또는 출혈을 야기하지 않는다. 따라서, APAP는 유해한 위 부작용 없이 진통을 원하는 것들에 대해 매우 유용한 약물이다.
아세트아미노펜은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00001
아세트아미노펜은 다른 적응증 중에서도 인플루엔자 및 감기의 증상의 완화를 위해 다른 약물과 종종 병용된다. 이것은 오피오이드 진통제와의 병용 시에 특히 유용한데, 여기서 이것은 상승적 진통 특성을 나타내고 환자가 더 낮은 용량의 오피오이드로 적절한 통증 완화를 달성할 수 있게 한다. 미국에서 가장 널리 처방된 약물은 아세트아미노펜과 하이드로코돈의 병용물인데, 이에 대한 처방이 2010년에 1억3000만 건을 넘었다. 옥시코돈과의 병용물을 포함한 다른 아세트아미노펜-오피오이드 병용물이 또한 널리 처방되고 있다.
아세트아미노펜 중독은 서양에서 급성 간 부전의 가장 일반적인 원인이며, 아세트아미노펜은 영어권 국가에서 가장 많은 약물 과용(drug overdose)을 차지하고 있다. 아세트아미노펜은 대사되어 N-아세틸-p-벤조퀴논이민(NAPQI)을 형성하고, 이것은 간에서 글루타티온을 고갈시키며, 글루타티온이 충분히 고갈되면, 아세트아미노펜 과용의 경우와 마찬가지로, NAPQI 대사물이 간세포를 손상시키고 이는 급성 간 부전 및 종종 사망으로 이어진다. 아세트아미노펜-오피오이드 병용 약물은 다양한 이유로 그러한 독성에 통상적으로 연루된다. 첫째, 환자는 처방된 통증 완화제가 아세트아미노펜을 함유한다는 것을 인식하지 못할 수 있으며, 통증 완화가 불충분한 경우 추가의 아세트아미노펜으로 보충할 수 있다. 둘째, 오피오이드의 지속적인 투여는 내약성 및 비견되는 오피오이드 진통 효과를 얻기 위하여 증가된 용량에 대한 필요성으로 이어질 수 있고, 병용 약물의 사용자 또는 남용자는 결과적으로 아세트아미노펜의 안전한 용량을 초과할 수 있다.
이로 인해, 미국 FDA는 오피오이드 병용 약물에서 감소된 양의 아세트아미노펜을 모색해 왔으며, 또한 FDA 자문위원회는 그러한 약물들을 모두 함께 금지할 것을 권고해 왔다. 아세트아미노펜-오피오이드 약물이 시장에 남아 있기는 하지만, 동일한 간독성 위험 없이 덜 독성인 대체물에 대한 강력한 필요성이 존재한다.
오피오이드는 일반적으로 다수의 일반적인 부작용 및 장기간 부정적인 결과와 관련된 것으로 알려져 있다. 오피오이드 투여의 일반적인 부작용은, 예를 들어 진정, 현기증, 구역, 구토, 변비, 신체적 의존성, 내약성 및 호흡 억제를 포함할 수 있고; 오피오이드의 장기간 부정적인 결과는, 예를 들어 심리적 중독 및 남용을 포함할 수 있다. (문헌[Benyamin, et al. "Opioid Complications and Side Effects" Pain Physician 11 (2008): S105-S120] 참조). 오피오이드의 이들 부작용 중 일부는 아편 수용체, 예컨대 아편 수용체 δ1, δ2, κ, 및/또는 μ의 활성화와 관련된 것으로 알려져 있다.
NSAID, 아세트아미노펜 및 오피오이드와 관련된 부작용 및 위험에 대하여, 의학계에서는 NSAID, 아세트아미노펜 및/또는 오피오이드와 비견되거나 개선된 진통 특성을 가지며 이들과 관련된 바람직하지 않은 효과들 중 하나 이상을 최소화하고/하거나 피하는 화합물에 대한 요망이 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 이 섹션에 있는 것들이 우선한다.
기가 "선택적으로 치환된"으로 기재되어 있는 경우에는 언제든지, 그 기는 비치환되거나 또는 지시된 치환체 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "비치환 또는 치환된"으로 기재되어 있는 경우, 치환된다면, 치환체(들)는 지시된 치환체 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 치환체가 지시되어 있지 않은 경우, 지시된 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된" 기는 하기로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다: 중수소(D), 할로겐, 하이드록시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C3-20 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-6 할로알킬, 시아노, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-20 사이클로알케닐, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), 헤테로사이클릴(알킬), 아실, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, C-티오아미도, N-티오아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민 기 및 이치환된 아민 기.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "Ca 내지 Cb"(여기서, "a" 및 "b"는 정수임)는 기의 탄소 원자수를 지칭한다. 지시된 기는 "a" 내지 "b"개(종점 포함)의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬 기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. "a"와 "b"가 지정되지 않은 경우, 이러한 정의에 기재된 가장 넓은 범위를 가정하여야 한다.
2개의 "R" 기가 "함께 결합되는" 것으로 기재되어 있는 경우, R 기 및 이들이 부착되어 있는 원자는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, NRaRb 기의 Ra와 Rb가 "함께 결합되는" 것으로 지시되어 있는 경우, 이는, 이들이 중간 원자를 통해 간접적으로 또는 서로 직접적으로 공유 결합되어 고리를 형성함을 의미하며, 예를 들어 하기와 같다:
Figure pct00002
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 완전 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 모이어티(moiety)는 분지형 또는 직쇄일 수 있다. 분지형 알킬 기의 예에는 아이소-프로필, sec-부틸, t-부틸 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 직쇄 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 알킬 기는 1 내지 30개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본 명세서에 나타날 때마다, "1 내지 30"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "1 내지 30개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 종점을 포함하여 최대 30개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포함한다). 알킬 기는 또한 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중간 알킬일 수 있다. 알킬 기는 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알케닐"은 탄소 이중 결합(들)을 함유하는 2 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 지칭하며, 이에는 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알키닐"은 탄소 삼중 결합(들)을 함유하는 2 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 지칭하며, 이에는 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 알키닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 (이중 또는 삼중 결합이 없는) 완전 포화 모노- 또는 멀티-사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합, 가교 또는 스피로 방식으로 함께 결합될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "융합된"은 2개의 원자 및 하나의 결합을 공유하는 2개의 고리를 지칭한다. 예를 들어, 하기의 구조에서, 고리 A와 고리 B는 융합된
Figure pct00003
이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "가교된 사이클로알킬"은 사이클로알킬이 비인접 원자들을 연결하는 하나 이상의 원자의 결합을 함유하는 화합물을 지칭한다. 하기 구조
Figure pct00004
및
Figure pct00005
가 "가교된" 고리의 예이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "스피로"는 1개의 원자를 공유하고 2개의 고리가 가교에 의해 연결되지 않은 2개의 고리를 나타낸다. 사이클로알킬 기는 고리(들) 내에 3 내지 30개의 원자, 고리(들) 내에 3 내지 20개의 원자, 고리(들) 내에 3 내지 10개의 원자, 고리(들) 내에 3 내지 8개의 원자 또는 고리(들) 내에 3 내지 6개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 모노-사이클로알킬 기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함되지만 어떠한 방식으로든 이로 한정되지 않는다. 융합된 사이클로알킬 기의 예는 데카하이드로나프탈레닐, 도데카하이드로-1H-페날레닐 및 테트라데카하이드로안트라세닐이고; 가교된 사이클로알킬 기의 예는 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 아다만타닐 및 노르보르나닐이며; 스피로 사이클로알킬 기의 예에는 스피로[3.3]헵탄 및 스피로[4.5]데칸이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭하지만; 이중 결합이 하나 초과로 존재한다면, 이들은 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자계를 형성할 수 없다(그렇지 않으면, 그 기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 "아릴"일 것이다). 사이클로알케닐 기는 고리(들) 내에 3 내지 30개의 원자, 고리(들) 내에 3 내지 20개의 원자, 고리(들) 내에 3 내지 10개의 원자, 고리(들) 내에 3 내지 8개의 원자 또는 고리(들) 내에 3 내지 6개의 원자를 함유할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합, 가교 또는 스피로 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐 기는 비치환될 수 있거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이클로알키닐"은 적어도 하나의 고리 내에 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 하나 초과의 삼중 결합이 존재하는 경우, 삼중 결합은 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자계를 형성할 수 없다. 사이클로알키닐 기는 고리(들) 내에 8 내지 30개의 원자, 고리(들) 내에 8 내지 20개의 원자 또는 고리(들) 내에 8 내지 10개의 원자를 함유할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합, 가교, 또는 스피로 방식으로 함께 결합될 수 있다. 사이클로알키닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아릴"은, 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는, 카르보사이클릭(모두 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리 시스템(2개의 카르보사이클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합 고리 시스템을 포함함)을 지칭한다. 아릴 기 내의 탄소 원자의 개수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴 기는 C6-C14 아릴 기, C6-C10 아릴 기, 또는 C6 아릴 기일 수 있다. 아릴 기의 예에는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자), 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 탄소 이외의 원소를 함유하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리 시스템(완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는 고리 시스템)을 지칭한다. 헤테로아릴 기의 고리(들) 내의 원자의 개수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기는 고리(들) 내에 4 내지 14개의 원자, 고리(들) 내에 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 내에 5개 또는 6개의 원자를 함유할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"은 2개의 고리, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리와 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리가 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예에는 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 아이속사졸, 벤조아이속사졸, 아이소티아졸, 트라이아졸, 벤조트라이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 푸린, 프테리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 및 트라이아진이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴(heteroalicyclyl)"은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 최대 18원 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 고리 시스템을 지칭하는데, 여기서 탄소 원자는 1 내지 5개의 헤테로원자와 함께, 상기 고리 시스템을 구성한다. 헤테로사이클은 선택적으로 하나 이상의 불포화 결합을 함유할 수 있지만, 이러한 불포화 결합은 완전히 비편재화된 파이-전자계가 모든 고리 전체에 걸쳐 발생되지 않는 방식으로 위치된다. 헤테로원자(들)는 탄소 이외의 원소로서, 이에는 산소, 황, 및 질소가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 추가로 함유하여, 그 정의에 옥소-시스템 및 티오-시스템, 예컨대 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카르바메이트가 포함되게 할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합 또는 스피로 방식으로 함께 결합될 수 있다. 추가적으로, 헤테로알리사이클릭 내의 임의의 질소는 4차화될 수 있다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로알리사이클릭 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 그러한 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴" 기의 예에는 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 1,2-다이옥솔란, 1,3-다이옥솔란, 1,4-다이옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-다이티올, 1,3-다이티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 다이옥소피페라진, 하이단토인, 다이하이드로우라실, 트라이옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 아이속사졸린, 아이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모르폴린, 티아모르폴린 설폭사이드, 티아모르폴린 설폰, 및 이들의 벤조-융합 유사체(예를 들어, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린, 및/또는 3,4-메틸렌다이옥시페닐)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아르알킬" 및 "아릴(알킬)"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 아릴 기를 지칭한다. 아르알킬의 저급 알킬렌 및 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 벤질, 2-페닐알킬, 3-페닐알킬 및 나프틸알킬이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로아르알킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로아르알킬의 저급 알킬렌 및 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 2-티에닐알킬, 3-티에닐알킬, 푸릴알킬, 티에닐알킬, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 아이소옥사졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬 및 이들의 벤조-융합된 유사체가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"헤테로알리사이클릴(알킬)" 및 "헤테로사이클릴(알킬)"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알리사이클릴릭 기를 지칭한다. (헤테로알리사이클릴)알킬의 저급 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸) 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"저급 알킬렌 기"는 직쇄 -CH2- 테더링(tethering) 기로, 분자 단편들을 그들의 말단 탄소 원자를 통해 연결시키도록 결합을 형성한다. 예에는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 및 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 저급 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기의 하나 이상의 수소를 대체하고/하거나, 동일 탄소 상의 두 수소 모두를 사이클로알킬 기(예를 들어,
Figure pct00006
)로 치환함으로써 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알콕시"는 화학식 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이며, 이는 본 명세서에 정의되어 있다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아실"은, 치환체로서, 카르보닐 기를 통해 연결된, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 및 헤테로사이클릴(알킬)을 지칭한다. 예에는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴이 포함된다. 아실은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 7열의 방사선-안정성(radio-stable) 원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 임의의 하나를 의미한다.
"티오카르보닐" 기는 "-C(=S)R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카르보닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카르바밀" 기는 "-OC(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-카르바밀" 기는 "ROC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-티오카르바밀" 기는 "-OC(=S)-N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-티오카르바밀" 기는 "ROC(=S)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 기는 "RC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"C-티오아미도" 기는 "-C(=S)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-티오아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-티오아미도" 기는 "RC(=S)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도" 기는 "RSO2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카르복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있으며, 이는 본 명세서에 정의된 바와 같다. O-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "에스테르" 및 "C-카르복시"는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설페닐" 기는 "-SR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설피닐" 기는 "-S(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설포닐" 기는 "SO2R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "할로알킬"은 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐으로 대체된 알킬 기(예를 들어, 모노-할로알킬, 다이-할로알킬 및 트라이-할로알킬)를 지칭한다. 그러한 기에는 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸 및 2-플루오로아이소부틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "할로알콕시"는 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐으로 대체된 알콕시 기(예를 들어, 모노-할로알콕시, 다이-할로알콕시 및 트라이-할로알콕시)를 지칭한다. 그러한 기에는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로아이소부톡시가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
"일치환된 아민" 기는 "-NHR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있으며, 이는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 일치환된 아미노는 치환 또는 비치환될 수 있다. 일치환된 아미노 기의 예에는 -NH(메틸), -NH(페닐) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"이치환된 아민" 기는 "-NRARB" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있으며, 이는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 이치환된 아미노는 치환 또는 비치환될 수 있다. 이치환된 아미노 기의 예에는 -N(메틸)2, -N(페닐)(메틸), -N(에틸)(메틸) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노산"은 α-아미노산을 지칭한다. 적합한 α-아미노산의 예에는 알라닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 셀레노시스테인, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 아미노산의 추가의 예에는 오르니틴, 하이푸신, 2-아미노아이소부티르산, 데하이드로알라닌, 시트룰린, 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 노르류신이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
치환체의 개수가 명시되어 있지 않은 경우(예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시 기를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 라디칼은, 라디칼을 함유하는 화학종이 다른 화학종에 공유 결합될 수 있도록, 단일 홀전자를 갖는 화학종을 나타낸다. 따라서, 이와 관련하여, 라디칼은 반드시 자유 라디칼은 아니다. 오히려, 라디칼은 더 큰 분자의 특정 부분을 나타낸다. 용어 "라디칼"은 용어 "기"와 상호교환 가능하게 사용될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 그것이 투여되는 유기체에 대해 상당한 자극을 야기하지 않는 화합물의 염을 지칭하고, 그러한 염은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실시키지 않는다. 일부 실시 형태에서, 염은 화합물의 산 부가 염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기 산, 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산(예컨대, 2,3-다이하이드록시프로필 다이하이드로겐 포스페이트)과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 유기 산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산, 벤조산, 살리실산, 2-옥소펜탄이산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 탄산 염, 중탄산 염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다. 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물의 경우, 당업자는 염이 질소계 기(예를 들어, NH2)의 양성자화에 의해 형성되는 경우, 질소계 기는 양전하와 회합될 수 있고(예를 들어, NH2는 NH3 +가 될 수 있음), 양전하는 음으로 하전된 반대이온(예컨대, Cl-)에 의해 균형이 이루어질 수 있음을 이해한다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명백히 나타나 있지 않다면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배치 또는 S-배치 또는 이들의 혼합일 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수하거나, 거울상 이성질체적으로 풍부하거나, 라세미 혼합물이거나, 부분입체 이성질체적으로 순수하거나, 부분입체 이성질체적으로 풍부하거나, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 게다가, 하나 이상의 이중 결합(들)을 가져서 E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 또는 이들의 혼합일 수 있음이 이해된다.
일부 실시 형태에서, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변이성질체 형태를 또한 포함시키고자 한다. 예를 들어, 제한 없이, 화합물
Figure pct00007
에 대한 언급은 호변이성질체
Figure pct00008
를 포함하는 것으로 해석될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물이 채워지지 않은 가수를 갖는 경우, 가수는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들어 수소-1(경수소) 및 수소-2(중수소)로 채워져야 함이 이해되어야 한다.
본 명세서에 기재된 화합물이 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 중수소와 같은 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인되는, 예를 들어 증가된 생체내(in vivo) 반수명 또는 감소된 투여량 요건과 같은 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 바와 같은 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자가 화합물에 존재하는 것으로 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는, 수소-1(경수소) 및 수소-2(중수소)를 포함하지만 이로 한정되지 않는, 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서의 화합물에 대한 언급은 그 문맥이 명백히 달리 나타내지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 및 병용물은 결정성 형태(이는 다형체로도 알려져 있으며, 이는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함함), 비정질 상(phase), 염, 용매화물, 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와의 용매화 형태로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 비용매화 형태로 존재한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 약제학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등에 의한 결정화의 공정 동안 형성될 수 있다. 수화물이 용매가 물인 경우에 형성되거나, 알코올레이트가 용매가 알코올인 경우에 형성된다. 게다가, 본 명세서에 제공된 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 용매화 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위하여 비용매화 형태와 등가인 것으로 여겨진다.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 상한치 및 하한치, 그리고 그 범위의 상한치와 하한치 사이의 각각의 중간값이 실시 형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 출원에 사용되는 용어 및 어구, 및 이들의 변형은, 특히 첨부된 청구범위에서, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 제한적인 것과 대조적으로 개방형(open ended)인 것으로 해석되어야 한다. 전술한 것의 예로서, 용어 '포함하는(including)'은 '제한 없이, ~을 포함하는', '~을 포함하지만, 이로 한정되지 않는' 등의 의미로 읽혀져야 하고; 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 '포함하는(comprising)'은 '구비하는', '함유하는', 또는 '에 의해 특징지어지는'과 동의어이고, 포괄적 또는 개방형이고 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않고; 용어 '갖는'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고; 용어 '포함한다'는 '포함하지만 이로 한정되지 않는다'로 해석되어야 하고; 용어 '예'는 논의에서 아이템의 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용되고, 이의 총망라한 또는 제한적인 목록이 아니고; '바람직하게는', '바람직한', '원하는', 또는 '요망하는' 및 유사한 의미의 단어와 같은 용어의 사용은 소정의 특징부들이 구조 또는 기능에 결정적이거나, 본질적이거나, 또는 심지어는 중요한 것임을 내포하는 것으로 이해되어서는 안 되고, 대신에 단지 특정 실시 형태에서 이용될 수 있거나 이용될 수 없는 대안적 또는 추가의 특징부를 강조하고자 하는 것으로 이해되어야 한다. 게다가, 용어 "포함하는"은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 공정과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 공정이 적어도 언급된 단계들을 포함하지만, 추가의 단계들을 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 언급된 특징부들 또는 구성요소들을 포함하지만, 또한 추가의 특징부들 또는 구성요소들을 포함할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절하게 복수를 단수로 번역할하고/하거나 단수를 복수로 번역할 수 있다. 다양한 단수/복수 교환이 명료함을 위해 본 명세서에 명시적으로 기재될 수 있다. 부정 관사("a" 또는 "an")는 복수형을 배제하지 않는다. 소정의 측정치가 서로 상이한 종속항에서 언급된다는 사실만으로 이들 측정치의 조합이 유리하게 사용될 수 없음을 나타내지 않는다. 청구범위 내의 임의의 참조 부호는 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
화합물
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 일반적으로 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00009
(Ia),
Figure pct00010
(Ib),
Figure pct00011
(Ic),
Figure pct00012
(Id),
Figure pct00013
(Ie),
Figure pct00014
(If),
Figure pct00015
(Ig),
Figure pct00016
(Ih),
Figure pct00017
(Ik),
Figure pct00018
(Im),
Figure pct00019
(In),
Figure pct00020
(Io),
Figure pct00021
(Ip),
Figure pct00022
(Iq),
Figure pct00023
(Ir),
Figure pct00024
(Is) 및
Figure pct00025
(It)
(상기 식에서, 각각의 X1, 각각의 X2, 각각의 X3, 각각의 X4, 각각의 X5, 각각의 X6, 각각의 X7, 각각의 X11, 각각의 X12, 각각의 X13 및 각각의 X14는 독립적으로 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬, 플루오로 또는 클로로일 수 있되, 단, X1 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고, X2 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고, X3 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고, X4 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고, X5 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고, X6 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고, X7 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고, X11 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고, X12 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고, X13 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고, X14 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고; 각각의 X8, 각각의 X9 및 X10은 독립적으로 중수소, 플루오로 또는 클로로일 수 있고; R1은 비치환된 α-아미노산일 수 있고; R2 및 R3은 독립적으로 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R9a 및 R9b는 독립적으로 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R5A, R5B, R5D, R5E, R5F, R5G, R5H, R5J, R5K 및 R5L은 독립적으로 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R5C는 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 C(=O)R12로부터 선택될 수 있고; R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬, 하이드록시 치환된 C1-4 알킬 또는 -C(X16)3일 수 있되, 단, R4a 및 R4b 중 적어도 하나는 -C(X16)3이고; R6, R7 및 R8은 독립적으로 -(CH2)m-일 수 있고; R10은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 C3-20 사이클로알킬 및 비치환된 C1-8 할로알킬로부터 선택될 수 있고; R11은 수소, 중수소, 할로겐, 비치환된 C1-30 알킬, 비치환된 C2-30 알케닐 및 비치환된 C1-8 할로알킬로부터 선택될 수 있고; R12는 수소, 중수소, 비치환된 C1-30 알킬 및 비치환된 C2-30 알케닐로부터 선택될 수 있고; 각각의 X16은 독립적으로 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬, 플루오로 또는 클로로일 수 있되, 단, X16 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고; Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 질소, 산소 또는 황일 수 있고; m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있고; 각각의 XA, 각각의 XB, 각각의 XC, 각각의 XD, 각각의 XE, 각각의 XF, 각각의 XG, 각각의 XH, 각각의 XJ, 각각의 XK, 각각의 XL, 각각의 XM, 각각의 XN, 각각의 XP, 각각의 XQ, 각각의 XR 및 각각의 XS는 독립적으로 중수소, 클로로 또는 플루오로일 수 있고; p1, p2, p3, p4, p5, p6, p7, p8, p9, p10, p11, p12, p13, p14, p15 및 p16은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있고; p17은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있음).
화학식 (Ia)
일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 구조를 갖는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00026
(Ia)
화학식 (Ia)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X1은 독립적으로 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬, 플루오로 또는 클로로일 수 있되, 단, X1 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고; R1은 비치환된 α-아미노산일 수 있고; 각각의 XA는 독립적으로 중수소, 클로로 또는 플루오로일 수 있고; p1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
화학식 (Ia)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X1은 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 X1은 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X1 중 2개는 플루오로일 수 있고, X1 중 하나는 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X1 중 2개는 클로로일 수 있고, X1 중 하나는 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X1 중 2개는 플루오로일 수 있고, X1 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X1 중 2개는 플루오로일 수 있고, X1 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X1 중 2개는 플루오로일 수 있고, X1 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. 일부 실시 형태에서, X1 중 2개는 클로로일 수 있고, X1 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X1 중 2개는 클로로일 수 있고, X1 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X1 중 2개는 클로로일 수 있고, X1 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다.
화학식 (Ia)의 일부 실시 형태에서, R1은 비치환된 α-아미노산일 수 있다. 비치환된 α-아미노산의 예가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1은 알라닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 셀레노시스테인, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린으로부터 선택될 수 있다. R1이 비치환된 α-아미노산일 때, 비치환된 α-아미노산의 카르복실산 부분이 -NH 기로 변환되어, 비치환된 α-아미노산이 -NH 기를 통해 바이사이클로[1.1.1]펜틸 고리에 부착되도록 할 수 있다. 예를 들어, R1이 발린일 때, R1은 구조
Figure pct00027
를 갖는다. 비치환된 α-아미노산의 카르복실산 부분이 -NH 기로 변환된 비치환된 α-아미노산의 다른 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다:
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
및
Figure pct00046
. 일부 실시 형태에서, R1은 H2N-CH(R")-C(=O)-NH-일 수 있으며, 여기서 R"은 α-아미노산의 측쇄이다. 알파-아미노산은 당업자에게 알려져 있으며, 알라닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 셀레노시스테인, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린, 오르니틴, 하이푸신, 2-아미노아이소부티르산, 데하이드로알라닌, 시트룰린, 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 노르류신을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
화학식 (Ia)의 일부 실시 형태에서, p1은 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XA는 중수소일 수 있고, p1은 6일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XA는 중수소일 수 있고, p1은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XA는 중수소일 수 있고, p1은 4일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XA는 중수소일 수 있고, p1은 3일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XA는 중수소일 수 있고, p1은 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XA는 중수소일 수 있고, p1은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XA는 클로로일 수 있고, p1은 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XA는 클로로일 수 있고, p1은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XA는 클로로일 수 있고, p1은 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XA는 클로로일 수 있고, p1은 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XA는 클로로일 수 있고, p1은 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XA는 클로로일 수 있고, p1은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XA는 플루오로일 수 있고, p1은 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XA는 플루오로일 수 있고, p1은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XA는 플루오로일 수 있고, p1은 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XA는 플루오로일 수 있고, p1은 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XA는 플루오로일 수 있고, p1은 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XA는 플루오로일 수 있고, p1은 1일 수 있다.
화학식 (Ib)
일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 구조를 갖는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00047
(Ib)
화학식 (Ib)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X2는 독립적으로 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬, 플루오로 또는 클로로일 수 있되, 단, X2 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고; R2는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; 각각의 XB는 독립적으로 중수소, 클로로 또는 플루오로일 수 있고; p2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
화학식 (Ib)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X2는 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 X2는 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X2 중 2개는 플루오로일 수 있고, X2 중 하나는 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X2 중 2개는 클로로일 수 있고, X2 중 하나는 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X2 중 2개는 플루오로일 수 있고, X2 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X2 중 2개는 플루오로일 수 있고, X2 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X2 중 2개는 플루오로일 수 있고, X2 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X2 중 2개는 클로로일 수 있고, X2 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X2 중 2개는 클로로일 수 있고, X2 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X2 중 2개는 클로로일 수 있고, X2 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다.
화학식 (Ib)의 일부 실시 형태에서, R2는 메틸일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R2는 에틸일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R2는 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 아이소-프로필일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R2는 부틸, 예를 들어 n-부틸, 아이소-부틸 또는 tert-부틸일 수 있다.
화학식 (Ib)의 일부 실시 형태에서, p2는 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XB는 중수소일 수 있고, p2는 6일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XB는 중수소일 수 있고, p2는 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XB는 중수소일 수 있고, p2는 4일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XB는 중수소일 수 있고, p2는 3일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XB는 중수소일 수 있고, p2는 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XB는 중수소일 수 있고, p2는 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XB는 클로로일 수 있고, p2는 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XB는 클로로일 수 있고, p2는 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XB는 클로로일 수 있고, p2는 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XB는 클로로일 수 있고, p2는 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XB는 클로로일 수 있고, p2는 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XB는 클로로일 수 있고, p2는 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XB는 플루오로일 수 있고, p2는 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XB는 플루오로일 수 있고, p2는 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XB는 플루오로일 수 있고, p2는 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XB는 플루오로일 수 있고, p2는 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XB는 플루오로일 수 있고, p2는 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XB는 플루오로일 수 있고, p2는 1일 수 있다.
화학식 (Ib)의 일부 실시 형태에서, X2 중 적어도 2개가 할로겐, 예컨대 플루오로 및 클로로일 때, R2는 비치환된 C1-4 알킬일 수 없다. 다른 실시 형태에서, X2 중 적어도 2개가 할로겐, 예컨대 플루오로 및 클로로이고, p2가 0일 때, R2는 비치환된 C1-4 알킬일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, X2 중 적어도 2개가 플루오로이고, p2가 0일 때, R2는 비치환된 C1-4 알킬일 수 없다. 일부 실시 형태에서, X2 중 하나가 비치환된 C1-4 알킬일 때, R2는 비치환된 C1-4 알킬일 수 없다. 다른 실시 형태에서, X2 중 하나가 비치환된 C1-4 알킬이고, p2가 0일 때, R2는 비치환된 C1-4 알킬일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, X2 중 하나가 메틸이고, p2가 0일 때, R2는 비치환된 C1-4 알킬일 수 없다. 일부 실시 형태에서, p2가 0일 때, 각각의 X2는 할로겐, 예컨대 플루오로 및 클로로일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, p2가 0일 때, X2 중 2개는 플루오로일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, p2가 0일 때, -C(X2)3은 -CF3일 수 없다. 일부 실시 형태에서, p2가 0일 때, R2는 비치환된 C1-4 알킬일 수 없다. 다른 실시 형태에서, p2가 0일 때, R2는 비치환된 C4 알킬일 수 없다. 일부 실시 형태에서, X2 중 2개가 플루오로이고, X2 중 하나가 메틸이고, p2가 0일 때, R2는 비치환된 C4 알킬일 수 없다. 다른 실시 형태에서, X2 중 3개가 플루오로이고, p2가 0일 때, R2는 비치환된 C4 알킬일 수 없다. 일부 실시 형태에서, p2는 0일 수 없다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. C4 알킬 기의 예에는 n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화합물들 중 하나 이상,
Figure pct00048
및
Figure pct00049
, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염일 수 없다.
화학식 (Ic)
일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 구조를 갖는 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00050
(Ic)
화학식 (Ic)의 일부 실시 형태에서, R3은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R5A는 독립적으로 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; 각각의 XC는 독립적으로 중수소, 클로로 또는 플루오로일 수 있고; p3은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
화학식 (Ic)의 일부 실시 형태에서, R3은 메틸일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R3은 에틸일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R3은 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 아이소-프로필일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R3은 부틸, 예를 들어 n-부틸, 아이소-부틸 또는 tert-부틸일 수 있다.
화학식 (Ic)의 일부 실시 형태에서, R5A는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5A는 중수소일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5A는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다.
화학식 (Ic)의 일부 실시 형태에서, p3은 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XC는 중수소일 수 있고, p3은 6일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XC는 중수소일 수 있고, p3은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XC는 중수소일 수 있고, p3은 4일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XC는 중수소일 수 있고, p3은 3일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XC는 중수소일 수 있고, p3은 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XC는 중수소일 수 있고, p3은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XC는 클로로일 수 있고, p3은 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XC는 클로로일 수 있고, p3은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XC는 클로로일 수 있고, p3은 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XC는 클로로일 수 있고, p3은 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XC는 클로로일 수 있고, p3은 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XC는 클로로일 수 있고, p3은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XC는 플루오로일 수 있고, p3은 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XC는 플루오로일 수 있고, p3은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XC는 플루오로일 수 있고, p3은 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XC는 플루오로일 수 있고, p3은 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XC는 플루오로일 수 있고, p3은 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XC는 플루오로일 수 있고, p3은 1일 수 있다.
화학식 (Id)
일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 구조를 갖는 화학식 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00051
(Id)
화학식 (Id)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X3은 독립적으로 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬, 플루오로 또는 클로로일 수 있되, 단, X3 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고; R5B는 독립적으로 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; 각각의 XD는 독립적으로 중수소, 클로로 또는 플루오로일 수 있고; p4는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
화학식 (Id)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X3은 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 X3은 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X3 중 2개는 플루오로일 수 있고, X3 중 하나는 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X3 중 2개는 클로로일 수 있고, X3 중 하나는 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X3 중 2개는 플루오로일 수 있고, X3 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X3 중 2개는 플루오로일 수 있고, X3 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X3 중 2개는 플루오로일 수 있고, X3 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X3 중 2개는 클로로일 수 있고, X3 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X3 중 2개는 클로로일 수 있고, X3 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X3 중 2개는 클로로일 수 있고, X3 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다.
화학식 (Id)의 일부 실시 형태에서, R5B는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5B는 중수소일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5B는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다.
화학식 (Id)의 일부 실시 형태에서, p4는 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XD는 중수소일 수 있고, p4는 6일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XD는 중수소일 수 있고, p4는 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XD는 중수소일 수 있고, p4는 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XD는 중수소일 수 있고, p4는 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XD는 중수소일 수 있고, p4는 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XD는 중수소일 수 있고, p4는 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XD는 클로로일 수 있고, p4는 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XD는 클로로일 수 있고, p4는 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XD는 클로로일 수 있고, p4는 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XD는 클로로일 수 있고, p4는 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XD는 클로로일 수 있고, p4는 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XD는 클로로일 수 있고, p4는 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XD는 플루오로일 수 있고, p4는 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XD는 플루오로일 수 있고, p4는 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XD는 플루오로일 수 있고, p4는 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XD는 플루오로일 수 있고, p4는 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XD는 플루오로일 수 있고, p4는 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XD는 플루오로일 수 있고, p4는 1일 수 있다.
화학식 (Ie)
일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 구조를 갖는 화학식 (Ie)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00052
(Ie)
화학식 (Ie)의 일부 실시 형태에서, R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬, 하이드록시 치환된 C1-4 알킬 또는 -C(X16)3일 수 있되, 단, R4a 및 R4b 중 적어도 하나는 -C(X16)3이고; 각각의 X16은 독립적으로 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬, 플루오로 또는 클로로일 수 있되, 단, X16 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고; R5C는 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 C(=O)R12로부터 선택될 수 있고; R12는 수소, 중수소, 비치환된 C1-30 알킬 및 비치환된 C2-30 알케닐로부터 선택될 수 있고; 각각의 XE는 독립적으로 중수소, 클로로 또는 플루오로일 수 있고; p5는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있고; Z1은 질소, 산소 또는 황일 수 있다.
화학식 (Ie)의 일부 실시 형태에서, R4a는 수소일 수 있고, R4b는 -C(X16)3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4a는 중수소일 수 있고, R4b는 -C(X16)3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4a는 메틸일 수 있고, R4b는 -C(X16)3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4a는 에틸일 수 있고, R4b는 -C(X16)3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4a는 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 아이소-프로필일 수 있고, R4b는 -C(X16)3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4a는 부틸, 예를 들어 n-부틸, 아이소-부틸 또는 tert-부틸일 수 있고, R4b는 -C(X16)3일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4a는 하이드록시 치환된 C1-4 알킬(예를 들어, HO-CH2-)일 수 있고, R4b는 -C(X16)3일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, 각각의 X16은 플루오로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, 각각의 X16은 클로로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X16 중 2개는 플루오로일 수 있고, X16 중 하나는 클로로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X16 중 2개는 클로로일 수 있고, X16 중 하나는 플루오로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X16 중 2개는 플루오로일 수 있고, X16 중 하나는 수소일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X16 중 2개는 플루오로일 수 있고, X16 중 하나는 중수소일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X16 중 2개는 플루오로일 수 있고, X16 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X16 중 2개는 클로로일 수 있고, X16 중 하나는 수소일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X16 중 2개는 클로로일 수 있고, X16 중 하나는 중수소일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X16 중 2개는 클로로일 수 있고, X16 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
화학식 (Ie)의 일부 실시 형태에서, R4b는 수소일 수 있고, R4a는 -C(X16)3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4b는 중수소일 수 있고, R4a는 -C(X16)3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4b는 메틸일 수 있고, R4a는 -C(X16)3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4b는 에틸일 수 있고, R4a는 -C(X16)3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4b는 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 아이소-프로필일 수 있고, R4a는 -C(X16)3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4b는 부틸, 예를 들어 n-부틸, 아이소-부틸 또는 tert-부틸일 수 있고, R4a는 -C(X16)3일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4b는 하이드록시 치환된 C1-4 알킬(예컨대, HO-CH2-)일 수 있고, R4a는 -C(X16)3일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, 각각의 X16은 플루오로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, 각각의 X16은 클로로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X16 중 2개는 플루오로일 수 있고, X16 중 하나는 클로로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X16 중 2개는 클로로일 수 있고, X16 중 하나는 플루오로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X16 중 2개는 플루오로일 수 있고, X16 중 하나는 수소일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X16 중 2개는 플루오로일 수 있고, X16 중 하나는 중수소일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X16 중 2개는 플루오로일 수 있고, X16 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X16 중 2개는 클로로일 수 있고, X16 중 하나는 수소일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X16 중 2개는 클로로일 수 있고, X16 중 하나는 중수소일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X16 중 2개는 클로로일 수 있고, X16 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 예를 들어 X16에 대한 C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다.
화학식 (Ie)의 일부 실시 형태에서, R5C는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5C는 중수소일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5C는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. 또 다른 실시 형태에서, R5C는 C(=O)R12일 수 있다.
R5C가 C(=O)R12일 때, R12는 다양한 기일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R12는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R12는 중수소일 수 있다. R12가 알킬 기일 때, 알킬 기의 탄소 원자의 수는 다양할 수 있다. 알킬 기는 1 내지 30개의 탄소를 갖는 장쇄 알킬, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중쇄 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R12는 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R12는 비치환된 C1-12 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R12는 비치환된 C1-30 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R12는 비치환된 C7-26 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R12는 비치환된 C12-26 알킬일 수 있다. 저급 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸(직쇄 및 분지형) 및 헥실(직쇄 및 분지형)이 포함된다. 비치환된 C1-30 알킬의 예에는 -(CH2)6CH3, -(CH2)8CH3, -(CH2)10CH3, -(CH2)12CH3, -(CH2)14CH3, -(CH2)16CH3, -(CH2)18CH3, -(CH2)20CH3, -(CH2)22CH3 및 -(CH2)24CH3이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
알킬과 유사하게, 알케닐은 2 내지 30개의 탄소를 갖는 장쇄 알케닐, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중쇄 알케닐 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알케닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R12는 비치환된 C2-30 알케닐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R12는 비치환된 C14-22 알케닐일 수 있다. 비치환된 C2-30 알케닐의 예에는 -(CH2)7CH=CH(CH2)3CH3, -(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, -(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, -(CH2)7CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3, -(CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -(CH2)11CH=CH(CH2)7CH3, -(CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)4CH=CHCH(CH3)2 및 -(CH2)2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, R12는 포화 또는 불포화 지방산의 지방족 테일(tail)일 수 있다. 예로서, R12는 카프릴산의 지방족 테일일 수 있다(HOO C (CH 2 ) 6 CH 3 ). 카프릴산의 이러한 예에서, 지방족 테일은 볼드체 및 이탤릭체이다. 포화 또는 불포화 지방산이 화학식 (Ie)의 화합물의 일부가 되는 경우, 포화 또는 불포화 지방산의 카르복실산의 탄소는, 볼드체이고 밑줄이 그어진 C (=O)R12의 탄소가 된다. 예를 들어, R12가 카프릴산의 지방족 테일일 때, 화학식 (Ie)의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00053
. 적합한 포화 또는 불포화 지방산의 비제한적인 목록은 미리스톨레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 리놀레산, 올레산, 리놀레라이드산, 엘라이드산, 알파-리놀렌산, 박센산, 아라키돈산, 에루크산, 에이코사펜타엔산, (E)-8-메틸논-6-엔산, 도코사헥사엔산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산 및 세로트산이다.
화학식 (Ie)의 일부 실시 형태에서, p5는 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XE는 중수소일 수 있고, p5는 6일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XE는 중수소일 수 있고, p5는 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XE는 중수소일 수 있고, p5는 4일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XE는 중수소일 수 있고, p5는 3일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XE는 중수소일 수 있고, p5는 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XE는 중수소일 수 있고, p5는 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XE는 클로로일 수 있고, p5는 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XE는 클로로일 수 있고, p5는 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XE는 클로로일 수 있고, p5는 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XE는 클로로일 수 있고, p5는 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XE는 클로로일 수 있고, p5는 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XE는 클로로일 수 있고, p5는 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XE는 플루오로일 수 있고, p5는 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XE는 플루오로일 수 있고, p5는 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XE는 플루오로일 수 있고, p5는 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XE는 플루오로일 수 있고, p5는 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XE는 플루오로일 수 있고, p5는 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XE는 플루오로일 수 있고, p5는 1일 수 있다.
화학식 (Ie)의 일부 실시 형태에서, Z1은 질소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Z1은 산소일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, Z1은 황일 수 있다.
화학식 (If)
일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 구조를 갖는 화학식 (If)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00054
(If)
화학식 (If)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X4는 독립적으로 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬, 플루오로 또는 클로로일 수 있되, 단, X4 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고; R5D는 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; 각각의 XF는 독립적으로 중수소, 클로로 또는 플루오로일 수 있고; p6은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
화학식 (If)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X4는 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 X4는 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X4 중 2개는 플루오로일 수 있고, X4 중 하나는 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X4 중 2개는 클로로일 수 있고, X4 중 하나는 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X4 중 2개는 플루오로일 수 있고, X4 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X4 중 2개는 플루오로일 수 있고, X4 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X4 중 2개는 플루오로일 수 있고, X4 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X4 중 2개는 클로로일 수 있고, X4 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X4 중 2개는 클로로일 수 있고, X4 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X4 중 2개는 클로로일 수 있고, X4 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다.
화학식 (If)의 일부 실시 형태에서, R5D는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5D는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5D는 비치환된 C1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸일 수 있다.
화학식 (If)의 일부 실시 형태에서, p6은 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XF는 중수소일 수 있고, p6은 6일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XF는 중수소일 수 있고, p6은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XF는 중수소일 수 있고, p6은 4일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XF는 중수소일 수 있고, p6은 3일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XF는 중수소일 수 있고, p6은 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XF는 중수소일 수 있고, p6은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XF는 클로로일 수 있고, p6은 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XF는 클로로일 수 있고, p6은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XF는 클로로일 수 있고, p6은 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XF는 클로로일 수 있고, p6은 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XF는 클로로일 수 있고, p6은 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XF는 클로로일 수 있고, p6은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XF는 플루오로일 수 있고, p6은 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XF는 플루오로일 수 있고, p6은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XF는 플루오로일 수 있고, p6은 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XF는 플루오로일 수 있고, p6은 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XF는 플루오로일 수 있고, p6은 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XF는 플루오로일 수 있고, p6은 1일 수 있다.
화학식 (If)의 일부 실시 형태에서, X4 중 적어도 2개가 할로겐, 예컨대 플루오로 및 클로로일 때, R5D는 수소일 수 없다. 다른 실시 형태에서, X4 중 적어도 2개가 할로겐, 예컨대 플루오로 및 클로로이고, p6이 0일 때, R5D는 수소일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, X4 중 적어도 2개가 플루오로이고, p6이 0일 때, R5D는 수소일 수 없다. 일부 실시 형태에서, X4 중 적어도 2개가 할로겐, 예컨대 플루오로 및 클로로일 때, R5D는 비치환된 C1-4 알킬일 수 없다. 다른 실시 형태에서, X4 중 적어도 2개가 할로겐, 예컨대 플루오로 및 클로로이고, p6이 0일 때, R5D는 비치환된 C1-4 알킬일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, X4 중 적어도 2개가 플루오로이고, p6이 0일 때, R5D는 비치환된 C1-4 알킬일 수 없다. 일부 실시 형태에서, X4 중 하나가 비치환된 C1-4 알킬일 때, R5D는 수소일 수 없다. 다른 실시 형태에서, X4 중 하나가 비치환된 C1-4 알킬이고, p6이 0일 때, R5D는 수소일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, X4 중 하나가 메틸이고, p6이 0일 때, R5D는 수소일 수 없다. 일부 실시 형태에서, X4 중 하나가 수소일 때, R5D는 수소일 수 없다. 다른 실시 형태에서, X4 중 하나가 수소이고, p6이 0일 때, R5D는 수소일 수 없다. 일부 실시 형태에서, p6이 0일 때, R5D는 수소일 수 없다. 다른 실시 형태에서, p6이 0일 때, R5D는 비치환된 C1 알킬일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, p6이 0일 때, -C(X4)3은 -CF3일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, p6이 0일 때, -C(X4)3은 -CCl3일 수 없다. 일부 실시 형태에서, -C(X4)3이 -CF3이고, p6이 0일 때, R5D는 비치환된 C4 알킬일 수 없다. 일부 실시 형태에서, p6은 0일 수 없다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. C4 알킬 기의 예에는 n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (If)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화합물들 중 하나 이상,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
, 및
Figure pct00059
, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염일 수 없다.
화학식 (Ig)
일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 구조를 갖는 화학식 (Ig)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00060
(Ig)
화학식 (Ig)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X5는 독립적으로 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬, 플루오로 또는 클로로일 수 있되, 단, X5 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고; R6은 -(CH2)m-일 수 있고; m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있고; 각각의 XG는 독립적으로 중수소, 클로로 또는 플루오로일 수 있고; p7은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
화학식 (Ig)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X5는 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 X5는 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X5 중 2개는 플루오로일 수 있고, X5 중 하나는 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X5 중 2개는 클로로일 수 있고, X5 중 하나는 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X5 중 2개는 플루오로일 수 있고, X5 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X5 중 2개는 플루오로일 수 있고, X5 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X5 중 2개는 플루오로일 수 있고, X5 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X5 중 2개는 클로로일 수 있고, X5 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X5 중 2개는 클로로일 수 있고, X5 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X5 중 2개는 클로로일 수 있고, X5 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다.
화학식 (Ig)의 일부 실시 형태에서, R6은 -(CH2)m-일 수 있고, m은 1일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6은 -(CH2)m-일 수 있고, m은 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R6은 -(CH2)m-일 수 있고, m은 3일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R6은 -(CH2)m-일 수 있고, m은 4일 수 있다.
화학식 (Ig)의 일부 실시 형태에서, p7은 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XG는 중수소일 수 있고, p7은 6일 수 있다. 또 다른 일부 실시 형태에서, 각각의 XG는 중수소일 수 있고, p7은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XG는 중수소일 수 있고, p7은 4일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XG는 중수소일 수 있고, p7은 3일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XG는 중수소일 수 있고, p7은 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XG는 중수소일 수 있고, p7은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XG는 클로로일 수 있고, p7은 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XG는 클로로일 수 있고, p7은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XG는 클로로일 수 있고, p7은 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XG는 클로로일 수 있고, p7은 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XG는 클로로일 수 있고, p7은 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XG는 클로로일 수 있고, p7은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XG는 플루오로일 수 있고, p7은 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XG는 플루오로일 수 있고, p7은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XG는 플루오로일 수 있고, p7은 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XG는 플루오로일 수 있고, p7은 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XG는 플루오로일 수 있고, p7은 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XG는 플루오로일 수 있고, p7은 1일 수 있다.
화학식 (Ih)
일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 구조를 갖는 화학식 (Ih)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00061
(Ih)
화학식 (Ih)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X6은 독립적으로 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬, 플루오로 또는 클로로일 수 있되, 단, X6 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고; R7은 -(CH2)m-일 수 있고; m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있고; 각각의 XH는 독립적으로 중수소, 클로로 또는 플루오로일 수 있고; p8은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
화학식 (Ih)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X6은 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 X6은 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X6 중 2개는 플루오로일 수 있고, X6 중 하나는 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X6 중 2개는 클로로일 수 있고, X6 중 하나는 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X6 중 2개는 플루오로일 수 있고, X6 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X6 중 2개는 플루오로일 수 있고, X6 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X6 중 2개는 플루오로일 수 있고, X6 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X6 중 2개는 클로로일 수 있고, X6 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X6 중 2개는 클로로일 수 있고, X6 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X6 중 2개는 클로로일 수 있고, X6 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다.
화학식 (Ih)의 일부 실시 형태에서, R7은 -(CH2)m-일 수 있고, m은 1일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은 -(CH2)m-일 수 있고, m은 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R7은 -(CH2)m-일 수 있고, m은 3일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R7은 -(CH2)m-일 수 있고, m은 4일 수 있다.
화학식 (Ih)의 일부 실시 형태에서, p8은 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XH는 중수소일 수 있고, p8은 6일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XH는 중수소일 수 있고, p8은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XH는 중수소일 수 있고, p8은 4일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XH는 중수소일 수 있고, p8은 3일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XH는 중수소일 수 있고, p8은 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XH는 중수소일 수 있고, p8은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XH는 클로로일 수 있고, p8은 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XH는 클로로일 수 있고, p8은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XH는 클로로일 수 있고, p8은 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XH는 클로로일 수 있고, p8은 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XH는 클로로일 수 있고, p8은 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XH는 클로로일 수 있고, p8은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XH는 플루오로일 수 있고, p8은 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XH는 플루오로일 수 있고, p8은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XH는 플루오로일 수 있고, p8은 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XH는 플루오로일 수 있고, p8은 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XH는 플루오로일 수 있고, p8은 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XH는 플루오로일 수 있고, p8은 1일 수 있다.
화학식 (Ik)
일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 구조를 갖는 화학식 (Ik)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00062
(Ik)
화학식 (Ik)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X7은 독립적으로 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬, 플루오로 또는 클로로일 수 있되, 단, X7 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고; R8은 -(CH2)m-일 수 있고; m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있고; 각각의 XJ는 독립적으로 중수소, 클로로 또는 플루오로일 수 있고; p9는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
화학식 (Ik)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X7은 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 X7은 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X7 중 2개는 플루오로일 수 있고, X7 중 하나는 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X7 중 2개는 클로로일 수 있고, X7 중 하나는 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X7 중 2개는 플루오로일 수 있고, X7 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X7 중 2개는 플루오로일 수 있고, X7 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X7 중 2개는 플루오로일 수 있고, X7 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X7 중 2개는 클로로일 수 있고, X7 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X7 중 2개는 클로로일 수 있고, X7 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X7 중 2개는 클로로일 수 있고, X7 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다.
화학식 (Ik)의 일부 실시 형태에서, R8은 -(CH2)m-일 수 있고, m은 1일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R8은 -(CH2)m-일 수 있고, m은 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R8은 -(CH2)m-일 수 있고, m은 3일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R8은 -(CH2)m-일 수 있고, m은 4일 수 있다.
화학식 (Ik)의 일부 실시 형태에서, p9는 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XJ는 중수소일 수 있고, p9는 6일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XJ는 중수소일 수 있고, p9는 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XJ는 중수소일 수 있고, p9는 4일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XJ는 중수소일 수 있고, p9는 3일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XJ는 중수소일 수 있고, p9는 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XJ는 중수소일 수 있고, p9는 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XJ는 클로로일 수 있고, p9는 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XJ는 클로로일 수 있고, p9는 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XJ는 클로로일 수 있고, p9는 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XJ는 클로로일 수 있고, p9는 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XJ는 클로로일 수 있고, p9는 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XJ는 클로로일 수 있고, p9는 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XJ는 플루오로일 수 있고, p9는 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XJ는 플루오로일 수 있고, p9는 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XJ는 플루오로일 수 있고, p9는 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XJ는 플루오로일 수 있고, p9는 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XJ는 플루오로일 수 있고, p9는 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XJ는 플루오로일 수 있고, p9는 1일 수 있다.
화학식 (Im)
일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 구조를 갖는 화학식 (Im)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00063
(Im)
화학식 (Im)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X8은 독립적으로 중수소, 플루오로 또는 클로로일 수 있고; R5E는 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; 각각의 XK는 독립적으로 중수소, 클로로 또는 플루오로일 수 있고; p10은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
이 단락의 화학식 (Im)의 임의의 실시 형태에서, X8 중 5개는 중수소일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X8 중 4개는 중수소일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X8 중 3개는 중수소일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X8 중 2개는 중수소일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X8 중 하나는 중수소일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X8 중 5개는 플루오로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X8 중 4개는 플루오로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X8 중 3개는 플루오로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X8 중 2개는 플루오로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X8 중 하나는 플루오로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X8 중 5개는 클로로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X8 중 4개는 클로로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X8 중 3개는 클로로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X8 중 2개는 클로로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X8 중 하나는 클로로일 수 있다.
화학식 (Im)의 일부 실시 형태에서, R5E는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5E는 중수소일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5E는 비치환된 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸일 수 있다.
화학식 (Im)의 일부 실시 형태에서, p10은 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XK는 중수소일 수 있고, p10은 6일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XK는 중수소일 수 있고, p10은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XK는 중수소일 수 있고, p10은 4일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XK는 중수소일 수 있고, p10은 3일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XK는 중수소일 수 있고, p10은 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XK는 중수소일 수 있고, p10은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XK는 클로로일 수 있고, p10은 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XK는 클로로일 수 있고, p10은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XK는 클로로일 수 있고, p10은 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XK는 클로로일 수 있고, p10은 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XK는 클로로일 수 있고, p10은 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XK는 클로로일 수 있고, p10은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XK는 플루오로일 수 있고, p10은 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XK는 플루오로일 수 있고, p10은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XK는 플루오로일 수 있고, p10은 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XK는 플루오로일 수 있고, p10은 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XK는 플루오로일 수 있고, p10은 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XK는 플루오로일 수 있고, p10은 1일 수 있다.
화학식 (Im)의 일부 실시 형태에서, X8 중 적어도 하나가 할로겐, 예컨대 플루오로 및 클로로일 때, R5E는 수소일 수 없다. 다른 실시 형태에서, X8 중 적어도 하나가 할로겐, 예컨대 플루오로 및 클로로이고, p10이 0일 때, R5E는 수소일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, X8 중 적어도 하나가 플루오로이고, p10이 0일 때, R5E는 수소일 수 없다. 일부 실시 형태에서, X8 중 적어도 2개가 할로겐, 예컨대 플루오로 및/또는 클로로일 때, R5E는 수소일 수 없다. 다른 실시 형태에서, X8 중 적어도 2개가 할로겐, 예컨대 플루오로 및/또는 클로로이고, p10이 0일 때, R5E는 수소일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, X8 중 적어도 2개가 플루오로이고, p10이 0일 때, R5E는 수소일 수 없다. 일부 실시 형태에서, X8 중 적어도 3개가 할로겐, 예컨대 플루오로 및/또는 클로로일 때, R5E는 수소일 수 없다. 다른 실시 형태에서, X8 중 적어도 3개가 할로겐, 예컨대 플루오로 및/또는 클로로이고, p10이 0일 때, R5E는 수소일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, X8 중 적어도 3개가 플루오로이고, p10이 0일 때, R5E는 수소일 수 없다. 일부 실시 형태에서, X8 중 적어도 하나가 중수소일 때, R5E는 수소일 수 없다. 다른 실시 형태에서, X8 중 적어도 하나가 중수소이고, p10이 0일 때, R5E는 수소일 수 없다. 일부 실시 형태에서, X8 중 적어도 2개가 중수소일 때, R5E는 수소일 수 없다. 다른 실시 형태에서, X8 중 적어도 2개가 중수소이고, p10이 0일 때, R5E는 수소일 수 없다. 일부 실시 형태에서, X8 중 적어도 3개가 중수소일 때, R5E는 수소일 수 없다. 다른 실시 형태에서, X8 중 적어도 3개가 중수소이고, p10이 0일 때, R5E는 수소일 수 없다. 일부 실시 형태에서, X8 중 적어도 하나가 할로겐, 예컨대 플루오로 및 클로로일 때, R5E는 비치환된 C1-4 알킬일 수 없다. 다른 실시 형태에서, X8 중 적어도 하나가 할로겐, 예컨대 플루오로 및 클로로이고, p10이 0일 때, R5E는 비치환된 C1-4 알킬일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, X8 중 적어도 하나가 플루오로이고, p10이 0일 때, R5E는 비치환된 C1-4 알킬일 수 없다. 일부 실시 형태에서, X8 중 적어도 2개가 할로겐, 예컨대 플루오로 및 클로로일 때, R5E는 비치환된 C1-4 알킬일 수 없다. 다른 실시 형태에서, X8 중 적어도 2개가 할로겐, 예컨대 플루오로 및 클로로이고, p10이 0일 때, R5E는 비치환된 C1-4 알킬일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, X8 중 적어도 2개가 플루오로이고, p10이 0일 때, R5E는 비치환된 C1-4 알킬일 수 없다. 일부 실시 형태에서, X8 중 적어도 3개가 할로겐, 예컨대 플루오로 및 클로로일 때, R5E는 비치환된 C1-4 알킬일 수 없다. 다른 실시 형태에서, X8 중 적어도 3개가 할로겐, 예컨대 플루오로 및 클로로이고, p10이 0일 때, R5E는 비치환된 C1-4 알킬일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, X8 중 적어도 3개가 플루오로이고, p10이 0일 때, R5E는 비치환된 C1-4 알킬일 수 없다. 일부 실시 형태에서, p10이 0일 때, R5E는 수소일 수 없다. 다른 실시 형태에서, p10이 0일 때, R5E는 비치환된 C1 알킬일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, p10이 0일 때, R5E는 중수소일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, p10은 0일 수 없다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Im)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은
Figure pct00064
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 없다.
화학식 (In)
일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 구조를 갖는 화학식 (In)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00065
(In)
화학식 (In)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X9는 독립적으로 중수소, 플루오로 또는 클로로일 수 있고; R5F는 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; 각각의 XL은 독립적으로 중수소, 클로로 또는 플루오로일 수 있고; p11은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있고; Z2는 질소, 산소 또는 황일 수 있다.
이 단락의 화학식 (In)의 임의의 실시 형태에서, X9 중 4개는 중수소일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X9 중 3개는 중수소일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X9 중 2개는 중수소일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X9 중 하나는 중수소일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X9 중 4개는 플루오로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X9 중 3개는 플루오로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X9 중 2개는 플루오로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X9 중 하나는 플루오로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X9 중 4개는 클로로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X9 중 3개는 클로로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X9 중 2개는 클로로일 수 있다. 이 단락의 임의의 실시 형태에서, X9 중 하나는 클로로일 수 있다.
화학식 (In)의 일부 실시 형태에서, R5F는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5F는 중수소일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5F는 비치환된 C1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸일 수 있다.
화학식 (In)의 일부 실시 형태에서, p11은 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XL은 중수소일 수 있고, p11은 6일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XL은 중수소일 수 있고, p11은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XL은 중수소일 수 있고, p11은 4일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XL은 중수소일 수 있고, p11은 3일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XL은 중수소일 수 있고, p11은 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XL은 중수소일 수 있고, p11은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XL은 클로로일 수 있고, p11은 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XL은 클로로일 수 있고, p11은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XL은 클로로일 수 있고, p11은 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XL은 클로로일 수 있고, p11은 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XL은 클로로일 수 있고, p11은 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XL은 클로로일 수 있고, p11은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XL은 플루오로일 수 있고, p11은 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XL은 플루오로일 수 있고, p11은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XL은 플루오로일 수 있고, p11은 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XL은 플루오로일 수 있고, p11은 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XL은 플루오로일 수 있고, p11은 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XL은 플루오로일 수 있고, p11은 1일 수 있다.
화학식 (In)의 일부 실시 형태에서, Z2는 질소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Z2는 산소일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, Z2는 황일 수 있다.
화학식 (Io)
일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 구조를 갖는 화학식 (Io)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00066
(Io)
화학식 (Io)의 일부 실시 형태에서, X10은 중수소, 플루오로 또는 클로로일 수 있고; R9a 및 R9b는 독립적으로 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R5G는 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; 각각의 XM은 독립적으로 중수소, 클로로 또는 플루오로일 수 있고; p12는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
화학식 (Io)의 일부 실시 형태에서, R9a는 메틸일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R9a는 에틸일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R9a는 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 아이소-프로필일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R9a는 부틸, 예를 들어 n-부틸, 아이소-부틸 또는 tert-부틸일 수 있다. 이 단락의 실시 형태들을 포함하여, 일부 실시 형태에서, R9b는 메틸일 수 있다. 이 단락의 실시 형태들을 포함하여, 다른 실시 형태에서, R9b는 에틸일 수 있다. 이 단락의 실시 형태들을 포함하여, 또 다른 실시 형태에서, R9b는 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 아이소-프로필일 수 있다. 이 단락의 실시 형태들을 포함하여, 또 다른 실시 형태에서, R9b는 부틸, 예를 들어 n-부틸, 아이소-부틸 또는 tert-부틸일 수 있다.
화학식 (Io)의 일부 실시 형태에서, X10은 중수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, X10은 플루오로일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, X10은 클로로일 수 있다.
화학식 (Io)의 일부 실시 형태에서, R5G는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5G는 중수소일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5G는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다.
화학식 (Io)의 일부 실시 형태에서, p12는 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XM은 중수소일 수 있고, p12는 6일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XM은 중수소일 수 있고, p12는 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XM은 중수소일 수 있고, p12는 4일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XM은 중수소일 수 있고, p12는 3일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XM은 중수소일 수 있고, p12는 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XM은 중수소일 수 있고, p12는 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XM은 클로로일 수 있고, p12는 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XM은 클로로일 수 있고, p12는 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XM은 클로로일 수 있고, p12는 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XM은 클로로일 수 있고, p12는 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XM은 클로로일 수 있고, p12는 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XM은 클로로일 수 있고, p12는 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XM은 플루오로일 수 있고, p12는 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XM은 플루오로일 수 있고, p12는 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XM은 플루오로일 수 있고, p12는 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XM은 플루오로일 수 있고, p12는 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XM은 플루오로일 수 있고, p12는 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XM은 플루오로일 수 있고, p12는 1일 수 있다.
화학식 (Ip)
일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 구조를 갖는 화학식 (Ip)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00067
(Ip)
화학식 (Ip)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X11은 독립적으로 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬, 플루오로 또는 클로로일 수 있되, 단, X11 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고; R5H는 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; 각각의 XN은 독립적으로 중수소, 클로로 또는 플루오로일 수 있고; p13은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
화학식 (Ip)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X11은 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 X11은 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X11 중 2개는 플루오로일 수 있고, X11 중 하나는 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X11 중 2개는 클로로일 수 있고, X11 중 하나는 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X11 중 2개는 플루오로일 수 있고, X11 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X11 중 2개는 플루오로일 수 있고, X11 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X11 중 2개는 플루오로일 수 있고, X11 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. 일부 실시 형태에서, X11 중 2개는 클로로일 수 있고, X11 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X11 중 2개는 클로로일 수 있고, X11 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X11 중 2개는 클로로일 수 있고, X11 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다.
화학식 (Ip)의 일부 실시 형태에서, R5H는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5H는 중수소일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5H는 비치환된 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸일 수 있다.
화학식 (Ip)의 일부 실시 형태에서, p13은 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XN은 중수소일 수 있고, p13은 6일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XN은 중수소일 수 있고, p13은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XN은 중수소일 수 있고, p13은 4일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XN은 중수소일 수 있고, p13은 3일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XN은 중수소일 수 있고, p13은 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XN은 중수소일 수 있고, p13은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XN은 클로로일 수 있고, p13은 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XN은 클로로일 수 있고, p13은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XN은 클로로일 수 있고, p13은 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XN은 클로로일 수 있고, p13은 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XN은 클로로일 수 있고, p13은 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XN은 클로로일 수 있고, p13은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XN은 플루오로일 수 있고, p13은 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XN은 플루오로일 수 있고, p13은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XN은 플루오로일 수 있고, p13은 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XN은 플루오로일 수 있고, p13은 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XN은 플루오로일 수 있고, p13은 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XN은 플루오로일 수 있고, p13은 1일 수 있다.
화학식 (Iq)
일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 구조를 갖는 화학식 (Iq)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00068
(Iq)
화학식 (Iq)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X12는 독립적으로 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬, 플루오로 또는 클로로일 수 있되, 단, X12 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고; R5J는 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; 각각의 XP는 독립적으로 중수소, 클로로 또는 플루오로일 수 있고; p14는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
화학식 (Iq)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X12는 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 X12는 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X12 중 2개는 플루오로일 수 있고, X12 중 하나는 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X12 중 2개는 클로로일 수 있고, X12 중 하나는 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X12 중 2개는 플루오로일 수 있고, X12 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X12 중 2개는 플루오로일 수 있고, X12 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X12 중 2개는 플루오로일 수 있고, X12 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. 일부 실시 형태에서, X12 중 2개는 클로로일 수 있고, X12 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X12 중 2개는 클로로일 수 있고, X12 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X12 중 2개는 클로로일 수 있고, X12 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다.
화학식 (Iq)의 일부 실시 형태에서, R5J는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5J는 중수소일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5J는 비치환된 C1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸일 수 있다.
화학식 (Iq)의 일부 실시 형태에서, p14는 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XP는 중수소일 수 있고, p14는 6일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XP는 중수소일 수 있고, p14는 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XP는 중수소일 수 있고, p14는 4일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XP는 중수소일 수 있고, p14는 3일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XP는 중수소일 수 있고, p14는 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XP는 중수소일 수 있고, p14는 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XP는 클로로일 수 있고, p14는 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XP는 클로로일 수 있고, p14는 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XP는 클로로일 수 있고, p14는 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XP는 클로로일 수 있고, p14는 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XP는 클로로일 수 있고, p14는 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XP는 클로로일 수 있고, p14는 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XP는 플루오로일 수 있고, p14는 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XP는 플루오로일 수 있고, p14는 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XP는 플루오로일 수 있고, p14는 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XP는 플루오로일 수 있고, p14는 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XP는 플루오로일 수 있고, p14는 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XP는 플루오로일 수 있고, p14는 1일 수 있다.
화학식 (Ir)
일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 구조를 갖는 화학식 (Ir)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00069
(Ir)
화학식 (Ir)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X13은 독립적으로 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬, 플루오로 또는 클로로일 수 있되, 단, X13 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고; R5K는 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; 각각의 XQ는 독립적으로 중수소, 클로로 또는 플루오로일 수 있고; p15는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
화학식 (Ir)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X13은 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 X13은 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X13 중 2개는 플루오로일 수 있고, X13 중 하나는 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X13 중 2개는 클로로일 수 있고, X13 중 하나는 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X13 중 2개는 플루오로일 수 있고, X13 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X13 중 2개는 플루오로일 수 있고, X13 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X13 중 2개는 플루오로일 수 있고, X13 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. 일부 실시 형태에서, X13 중 2개는 클로로일 수 있고, X13 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X13 중 2개는 클로로일 수 있고, X13 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X13 중 2개는 클로로일 수 있고, X13 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다.
화학식 (Ir)의 일부 실시 형태에서, R5K는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5K는 중수소일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5K는 비치환된 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸일 수 있다.
화학식 (Ir)의 일부 실시 형태에서, p15는 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XQ는 중수소일 수 있고, p15는 6일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XQ는 중수소일 수 있고, p15는 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XQ는 중수소일 수 있고, p15는 4일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XQ는 중수소일 수 있고, p15는 3일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XQ는 중수소일 수 있고, p15는 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XQ는 중수소일 수 있고, p15는 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XQ는 클로로일 수 있고, p15는 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XQ는 클로로일 수 있고, p15는 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XQ는 클로로일 수 있고, p15는 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XQ는 클로로일 수 있고, p15는 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XQ는 클로로일 수 있고, p15는 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XQ는 클로로일 수 있고, p15는 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XQ는 플루오로일 수 있고, p15는 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XQ는 플루오로일 수 있고, p15는 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XQ는 플루오로일 수 있고, p15는 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XQ는 플루오로일 수 있고, p15는 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XQ는 플루오로일 수 있고, p15는 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XQ는 플루오로일 수 있고, p15는 1일 수 있다.
화학식 (Is)
일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 구조를 갖는 화학식 (Is)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00070
(Is)
화학식 (Is)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X14는 독립적으로 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬, 플루오로 또는 클로로일 수 있되, 단, X14 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고; R5L은 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; 각각의 XR은 독립적으로 중수소, 클로로 또는 플루오로일 수 있고; p16은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있고; Z3은 질소, 산소 또는 황일 수 있다.
화학식 (Is)의 일부 실시 형태에서, 각각의 X14는 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 X14는 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X14 중 2개는 플루오로일 수 있고, X14 중 하나는 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X14 중 2개는 클로로일 수 있고, X14 중 하나는 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X14 중 2개는 플루오로일 수 있고, X14 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X14 중 2개는 플루오로일 수 있고, X14 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X14 중 2개는 플루오로일 수 있고, X14 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. 일부 실시 형태에서, X14 중 2개는 클로로일 수 있고, X14 중 하나는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X14 중 2개는 클로로일 수 있고, X14 중 하나는 중수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X14 중 2개는 클로로일 수 있고, X14 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다.
화학식 (Is)의 일부 실시 형태에서, R5L은 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5L은 중수소일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5L은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다.
화학식 (Is)의 일부 실시 형태에서, p16은 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XR은 중수소일 수 있고, p16은 6일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XR은 중수소일 수 있고, p16은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XR은 중수소일 수 있고, p16은 4일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XR은 중수소일 수 있고, p16은 3일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XR은 중수소일 수 있고, p16은 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XR은 중수소일 수 있고, p16은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XR은 클로로일 수 있고, p16은 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XR은 클로로일 수 있고, p16은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XR은 클로로일 수 있고, p16은 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XR은 클로로일 수 있고, p16은 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XR은 클로로일 수 있고, p16은 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XR은 클로로일 수 있고, p16은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XR은 플루오로일 수 있고, p16은 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XR은 플루오로일 수 있고, p16은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XR은 플루오로일 수 있고, p16은 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XR은 플루오로일 수 있고, p16은 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XR은 플루오로일 수 있고, p16은 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XR은 플루오로일 수 있고, p16은 1일 수 있다.
화학식 (Is)의 일부 실시 형태에서, Z3은 질소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Z3은 산소일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, Z3은 황일 수 있다.
화학식 (It)
일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 구조를 갖는 화학식 (It)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00071
(It)
화학식 (It)의 일부 실시 형태에서, R10은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 C3-20 사이클로알킬 및 비치환된 C1-8 할로알킬로부터 선택될 수 있고; R11은 수소, 중수소, 할로겐, 비치환된 C1-30 알킬, 비치환된 C2-30 알케닐 및 비치환된 C1-8 할로알킬로부터 선택될 수 있고; 각각의 XS는 독립적으로 중수소, 클로로 또는 플루오로일 수 있고; p17은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
화학식 (It)의 일부 실시 형태에서, R10은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 C3-20 사이클로알킬 및 비치환된 C1-8 할로알킬로부터 선택될 수 있고; R11은 수소, 중수소, 할로겐, 비치환된 C1-30 알킬, 비치환된 C2-30 알케닐 및 비치환된 C1-8 할로알킬로부터 선택될 수 있고; 각각의 XS는 독립적으로 중수소, 클로로 또는 플루오로일 수 있고; p17은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
화학식 (It)의 일부 실시 형태에서, R10은 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R10은 중수소일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R10은 할로겐, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R10은 하이드록시일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R10은 비치환된 C1-8 알킬일 수 있다. 적합한 C1-8 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸(직쇄 및 분지형), 헥실(직쇄 및 분지형), 헵틸(직쇄 및 분지형) 및 옥틸(직쇄 및 분지형)이 포함된다. 또 다른 실시 형태에서, R10은 비치환된 C3-20 사이클로알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R10은 비치환된 C3-8 사이클로알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R10은 비치환된 C1-8 할로알킬일 수 있다. 적합한 C1-8 할로알킬의 예에는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2 및 CH2CH2F가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
화학식 (It)의 일부 실시 형태에서, R11은 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R11은 중수소일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R11은 할로겐, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R11은 비치환된 C1-8 할로알킬일 수 있다. 적합한 C1-8 할로알킬의 예에는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2 및 CH2CH2F가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
R11이 알킬 기일 때, 알킬 기의 탄소 원자의 수는 다양할 수 있다. 알킬 기는 1 내지 30개의 탄소를 갖는 장쇄 알킬, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중쇄 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R11은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R11은 비치환된 C2-6 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R11은 비치환된 C1-8 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R11은 비치환된 C1-12 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R11은 비치환된 C1-30 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R11은 비치환된 C7-26 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R11은 비치환된 C12-26 알킬일 수 있다. 저급 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸(직쇄 및 분지형) 및 헥실(직쇄 및 분지형)이 포함된다. 적합한 C1-8 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸(직쇄 및 분지형), 헥실(직쇄 및 분지형), 헵틸(직쇄 및 분지형) 및 옥틸(직쇄 및 분지형)이 포함된다. 비치환된 C1-30 알킬의 예에는 -(CH2)6CH3, -(CH2)8CH3, -(CH2)10CH3, -(CH2)12CH3, -(CH2)14CH3, -(CH2)16CH3, -(CH2)18CH3, -(CH2)20CH3, -(CH2)22CH3 및 -(CH2)24CH3이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
알킬과 유사하게, 알케닐은 2 내지 30개의 탄소를 갖는 장쇄 알케닐, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중쇄 알케닐 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알케닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R11은 비치환된 C2-30 알케닐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R11은 비치환된 C2-16 알케닐일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R11은 비치환된 C18 알케닐일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R11은 비치환된 C20-30 알케닐일 수 있다. 비치환된 C2-30 알케닐의 예에는 -(CH2)7CH=CH(CH2)3CH3, -(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, -(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, -(CH2)7CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3, -(CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -(CH2)11CH=CH(CH2)7CH3, -(CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)4CH=CHCH(CH3)2 및 -(CH2)2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, R11은 포화 또는 불포화 지방산의 지방족 테일일 수 있다. 예로서, R11은 카프릴산의 지방족 테일일 수 있다(HOO C (CH 2 ) 6 CH 3 ). 카프릴산의 이러한 예에서, 지방족 테일은 볼드체 및 이탤릭체이다. 포화 또는 불포화 지방산이 화학식 (It)의 화합물의 일부가 되는 경우, 포화 또는 불포화 지방산의 카르복실산의 탄소는, 볼드체이고 밑줄이 그어진 C (=O)R11의 탄소가 된다. 예를 들어, R11가 카프릴산의 지방족 테일일 때, 화학식 (It)의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00072
. 적합한 포화 또는 불포화 지방산의 비제한적인 목록은 미리스톨레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 리놀레산, 올레산, 리놀레라이드산, 엘라이드산, 알파-리놀렌산, 박센산, 아라키돈산, 에루크산, 에이코사펜타엔산, (E)-8-메틸논-6-엔산, 도코사헥사엔산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산 및 세로트산이다.
화학식 (It)의 일부 실시 형태에서, p17은 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XS는 중수소일 수 있고, p17은 6일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XS는 중수소일 수 있고, p17은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XS는 중수소일 수 있고, p17은 4일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XS는 중수소일 수 있고, p17은 3일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XS는 중수소일 수 있고, p17은 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XS는 중수소일 수 있고, p17은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XS는 클로로일 수 있고, p17은 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XS는 클로로일 수 있고, p17은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XS는 클로로일 수 있고, p17은 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XS는 클로로일 수 있고, p17은 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XS는 클로로일 수 있고, p17은 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XS는 클로로일 수 있고, p17은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XS는 플루오로일 수 있고, p17은 6일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XS는 플루오로일 수 있고, p17은 5일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XS는 플루오로일 수 있고, p17은 4일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 XS는 플루오로일 수 있고, p17은 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 XS는 플루오로일 수 있고, p17은 2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 XS는 플루오로일 수 있고, p17은 1일 수 있다.
화학식 (It)의 일부 실시 형태에서, p17이 0일 때, R10은 수소일 수 없다. 다른 실시 형태에서, p17이 0일 때, R10은 중수소일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, p17이 0일 때, R10은 할로겐일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, p17이 0일 때, R10은 하이드록시일 수 없다. 일부 실시 형태에서, p17이 0일 때, R10은 비치환된 C1-8 알킬일 수 없다. 다른 실시 형태에서, p17이 0일 때, R10은 비치환된 C3-20 사이클로알킬, 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, p17이 0일 때, R10은 비치환된 C1-8 할로알킬일 수 없다. 일부 실시 형태에서, p17이 0일 때, R11은 수소일 수 없다. 다른 실시 형태에서, p17이 0일 때, R11은 중수소일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, p17이 0일 때, R11은 할로겐일 수 없다. 일부 실시 형태에서, p17이 0일 때, R11은 비치환된 C1-30 알킬, 예컨대 이 단락에서 기재된 것들일 수 없다. 다른 실시 형태에서, p17이 0일 때, R11은 포화 지방산의 지방족 테일일 수 없다. 일부 실시 형태에서, p17이 0일 때, R11은 비치환된 C2-30 알케닐, 예컨대 이 단락에서 기재된 것들일 수 없다. 다른 실시 형태에서, p17이 0일 때, R11은 불포화 지방산의 지방족 테일일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, p17이 0일 때, R11은 비치환된 C1-8 할로알킬일 수 없다. 일부 실시 형태에서, R10은 수소일 수 없다. 다른 실시 형태에서, R10은 비치환된 C1-6 알킬일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, R10은 비치환된 C3-10 사이클로알킬일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, R10은 할로겐일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, R10은 비치환된 C1-8 할로알킬일 수 없다. 일부 실시 형태에서, R11은 비치환된 C1-6 알킬일 수 없다. 다른 실시 형태에서, R11은 비치환된 C1-8 할로알킬일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, R11은 비치환된 C17 알케닐일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, R11은 비치환된 C19 알케닐일 수 없다. 적합한 할로겐 기의 예에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함된다. 비치환된 C1-30 알킬의 예에는 -(CH2)6CH3, -(CH2)8CH3, -(CH2)10CH3, -(CH2)12CH3, -(CH2)14CH3, -(CH2)16CH3, -(CH2)18CH3, -(CH2)20CH3, -(CH2)22CH3 및 -(CH2)24CH3이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 비치환된 C2-30 알케닐의 예에는 -(CH2)7CH=CH(CH2)3CH3, -(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, -(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, -(CH2)7CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3, -(CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -(CH2)11CH=CH(CH2)7CH3, -(CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)4CH=CHCH(CH3)2 및 -(CH2)2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 할로알킬 기의 예에는 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸 및 2-플루오로아이소부틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 C3-20 사이클로알킬 기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 C1-8 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸(직쇄 및 분지형), 헥실(직쇄 및 분지형), 헵틸(직쇄 및 분지형) 및 옥틸(직쇄 및 분지형)이 포함된다. 적합한 C17 알케닐 기의 예에는 -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 C19 알케닐 기의 예에는 -(CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (It)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화합물들 중 하나 이상,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
및
Figure pct00085
, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염일 수 없다.
화학식 (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Ip), (Iq), (Ir) 및 (Is)의 일부 실시 형태에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X11, X12, X13 및 X14에 대하여 개별적으로 각각의 이들 중 적어도 2개는 플루오로일 수 없다. 화학식 (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Ip), (Iq), (Ir) 및 (Is)의 다른 실시 형태에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X11, X12, X13 및 X14에 대하여 개별적으로 각각의 이들 중 3개는 플루오로일 수 없다. 화학식 (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Ip), (Iq), (Ir) 및 (Is)의 또 다른 실시 형태에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X11, X12, X13 및 X14에 대하여 개별적으로 각각의 이들 중 적어도 2개는 클로로일 수 없다. 화학식 (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Ip), (Iq), (Ir) 및 (Is)의 또 다른 실시 형태에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X11, X12, X13 및 X14에 대하여 개별적으로 각각의 이들 중 3개는 클로로일 수 없다. 화학식 (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Ip), (Iq), (Ir) 및 (Is)의 일부 실시 형태에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X11, X12, X13 및 X14에 대하여 개별적으로 각각의 이들은 독립적으로 중수소, 비치환된 C1-4 알킬, 플루오로 또는 클로로이되, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X11, X12, X13 및 X14에 대하여 개별적으로 각각의 이들 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이다. 화학식 (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Ip), (Iq), (Ir) 및 (Is)의 다른 실시 형태에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X11, X12, X13 및 X14에 대하여 개별적으로 각각의 이들은 독립적으로 수소, 중수소, 플루오로 또는 클로로이되, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X11, X12, X13 및 X14에 대하여 개별적으로 각각의 이들 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 (Ic), (Id), (Ie), (If), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) 및 (Is)의 일부 실시 형태에서, R5A, R5B, R5C, R5D, R5E, R5F, R5G, R5H, R5J, R5K 및 R5L에 대하여 개별적으로 각각의 이들은 수소일 수 없다. 화학식 (Ic), (Id), (Ie), (If), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) 및 (Is)의 다른 실시 형태에서, R5A, R5B, R5C, R5D, R5E, R5F, R5G, R5H, R5J, R5K 및 R5L에 대하여 개별적으로 각각의 이들은 비치환된 C1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸일 수 없다.
화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및 (It)의 일부 실시 형태에서, p1, p2, p3, p4, p5, p6, p7, p8, p9, p10, p11, p12, p13, p14, p15, p16 및 p17에 대하여 개별적으로 각각의 이들은 0일 수 없다.
화학식 (Ie)의 일부 실시 형태에서, R4a가 -C(X16)3일 때, X16 중 적어도 2개는 플루오로일 수 없다. 화학식 (Ie)의 다른 실시 형태에서, R4a가 -C(X16)3일 때, -C(X16)3은 -CF3일 수 없다. 화학식 (Ie)의 또 다른 실시 형태에서, R4a가 -C(X16)3일 때, X16 중 적어도 2개는 클로로일 수 없다. 화학식 (Ie)의 또 다른 실시 형태에서, R4a가 -C(X16)3일 때, -C(X16)3은 -CCl3일 수 없다. 화학식 (Ie)의 일부 실시 형태에서, R4b가 -C(X16)3일 때, X16 중 적어도 2개는 플루오로일 수 없다. 화학식 (Ie)의 다른 실시 형태에서, R4b가 -C(X16)3일 때, -C(X16)3은 -CF3일 수 없다. 화학식 (Ie)의 또 다른 실시 형태에서, R4b가 -C(X16)3일 때, X16 중 적어도 2개는 클로로일 수 없다. 화학식 (Ie)의 또 다른 실시 형태에서, R4b가 -C(X16)3일 때, -C(X16)3은 -CCl3일 수 없다.
화학식 (Im), (In) 및 (Io)의 일부 실시 형태에서, X8, X9 및 X10에 대하여 개별적으로 각각의 이들은 중수소 또는 클로로일 수 있다. 화학식 (Im), (In) 및 (Io)의 다른 실시 형태에서, X8, X9 및 X10에 대하여 개별적으로 각각의 이들은 중수소 또는 플루오로일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, X8, X9 및 X10에 대하여 개별적으로 각각의 이들 중 하나 초과는 플루오로이다. 예를 들어, X8, X9 및 X10에 대하여 개별적으로 이들 중 2, 3, 4 또는 5개는 플루오로이다. 또 다른 실시 형태에서, X8, X9 및 X10에 대하여 개별적으로 각각의 이들 중 하나 초과는 클로로이다(예를 들어, X8, X9 및 X10에 대하여 개별적으로 이들 중 2, 3, 4, 또는 5개는 클로로이다). 일부 실시 형태에서, X8 및 X9가 개별적으로 부착되는 고리들은 완전 플루오르화될 수 없다. 다른 실시 형태에서, X8 및 X9가 개별적으로 부착되는 고리들은 완전 염소화될 수 없다. 일부 실시 형태에서, X10은 플루오로일 수 없다. 다른 실시 형태에서, X10은 클로로일 수 없다.
일부 실시 형태에서, 화합물은 하기로부터 선택될 수 없다:
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
및
Figure pct00106
, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염.
방법
본 발명에서 고려되는 다양한 화합물은 알려진 출발 물질로부터 당업자에게 알려진 다양한 경로에 의해 얻어질 수 있다. 일부 적합한 경로가 실시예 및 하기 참고문헌에 예시되어 있다: 문헌[Radchenko et al., Journal of Organic Chemistry (2010) 75:5941-5952;]; 미국 특허 출원 공개 제2008/0287468호(2007년 10월 11일자로 출원됨); 국제 특허 출원 공개 WO 2002/059083호(2001년 10월 23일자로 출원됨); 문헌[Nisato et al. Journal of Heterocyclic Chemistry (1985) 22:961-963]; 국제 특허 출원 공개 WO 2005/000810호(2004년 6월 22일자로 출원됨); 국제 특허 출원 공개 WO 2007/036733호(2006년 9월 29일자로 출원됨); 문헌[Lewin et al., Journal of Medicinal Chemistry (1998) 41:988-995]; 국제 특허 출원 공개 WO 2010/017047호(2009년 7월 27일자로 출원됨); 국제 특허 출원 공개 WO 2013/033059호(2012년 8월 28일자로 출원됨). 염은 당업자에게 알려져 있고 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여, 예를 들어 아민을 적합한 산(예컨대, HCl)과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물)의 약제학적으로 허용되는 염은 HCl 염일 수 있다.
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량과, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
용어 "약제학적 조성물"은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물과 기타 화학 성분들, 예컨대 희석제 또는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진시킨다. 약제학적 조성물은 또한 화합물을 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 조성물은 대체로 구체적인 의도된 투여 경로에 맞추어서 조정될 것이다.
용어 "생리학적으로 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실시키지 않거나 조성물의 전달이 의도된 동물에 대해 상당한 손상 또는 상해를 야기하지 않는 담체, 희석제 또는 부형제를 정의한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "담체"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 혼입을 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 다이메틸 설폭사이드(DMSO)가 일반적으로 이용되는 담체로, 이는 대상체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물의 흡수를 촉진시킨다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "희석제"는 약리학적 활성은 상당히 결여되어 있지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 내의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는, 제조 및/또는 투여하기에 질량이 너무 작은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여하고자 하는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 당업계에서의 희석제의 일반적인 형태는 완충 수용액, 예컨대 제한 없이, 인간 혈액의 pH 및 등장성을 모방한 인산염 완충 식염수이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "부형제"는 약제학적 조성물에 첨가되어 조성물에, 제한 없이, 벌크, 주도(consistency), 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 제공하는 본질적으로 불활성인 물질을 지칭한다. "희석제"는 일종의 부형제이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 인간 환자에게 그 자체로 투여되거나, 또는 그것이, 병용 요법에서와 같이, 다른 활성 성분들과 혼합되거나, 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합과 혼합된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제형화 및 투여에 대한 기법은 당업자에게 알려져 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은, 그 자체가 알려진 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조(dragee-making), 분말화(levigating), 유화(emulsifying), 캡슐화(encapsulating), 봉입(entrapping) 또는 정제화(tableting) 공정에 의해 제조될 수 있다. 추가적으로, 활성 성분은 그 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 배합물에 사용되는 화합물 중 다수는 약제학적으로 적합한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
화합물을 투여하는 다수의 기법이 당업계에 존재하며, 이에는 경구, 직장, 폐, 국소, 에어로졸, 주사, 주입 및 비경구 투여 - 근육내 주사, 피하 주사, 정맥 주사, 수내 주사, 경막내 주사, 직접 뇌실내 주사, 복막내 주사, 비강내 주사 및 안구내 주사를 포함함 - 가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
또한, 화합물을 전신 방식이라기보다는 오히려 국부 방식으로, 예를 들어 영향을 받은 영역 내로 직접 화합물의 주입 또는 삽입을 통하여, 종종 데포(depot) 또는 지속 방출 제형으로 투여할 수 있다. 더욱이, 화합물을 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 조직-특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 투여할 수 있다. 리포좀은 기관에 대해 표적화되고 그에 의해 선택적으로 취입(take up)될 것이다. 예를 들어, 호흡기 감염을 표적으로 하는 비강내 또는 폐 전달이 바람직할 수 있다.
조성물은, 필요하다면, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태(unit dosage form)를 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치(dispenser device)로 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩(blister pack)을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여에 대한 사용설명서가 수반될 수 있다. 또한, 팩 또는 디스펜서에는 의약품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 통지가 수반될 수 있으며, 이러한 통지는 인간 또는 수의용(veterinary) 투여를 위한 약물의 형태에 대한 기관에 의한 승인의 반영이다. 그러한 통지는, 예를 들어 처방약에 대한 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물(insert)일 수 있다. 또한, 적합한 약제학적 담체 중에 제형화된, 본 명세서에 기재된 화합물을 포함할 수 있는 조성물이 제조되고, 적절한 용기에 놓여지고, 적응 질환(indicated condition)의 치료에 대해 라벨링될 수 있다.
사용 방법
본 명세서에 제공된 일부 실시 형태는 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 제공된 다른 실시 형태는 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체의 중추 신경계 및/또는 말초 신경계 내의 세포를 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 아세트아미노펜 및/또는 NSAID에 반응성인 질병 또는 질환이 발생될 위험이 있을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 질환은 하기 중 하나 이상일 수 있다: 통증, 열, 염증, 허혈성 손상(예컨대, 심근 및/또는 대뇌) 및/또는 뉴런 손상. 일부 실시 형태에서, 대상체는 수술후일 수 있으며, 수술후 통증을 갖거나, 또는 이것을 갖는 것으로 여겨지거나, 또는 이것이 실제로 발생되었다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 급성 통증에 대한 치료를 필요로 할 수 있으며, 급성 통증을 갖거나, 또는 이것을 갖는 것으로 여겨지거나, 또는 이것이 실제로 발생되었다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 만성 통증에 대한 치료를 필요로 할 수 있으며, 만성 통증을 갖거나, 또는 이것을 갖는 것으로 여겨지거나, 또는 이것이 실제로 발생되었다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 신경병증성 통증에 대한 치료를 필요로 할 수 있으며, 신경병증성 통증을 갖거나, 또는 이것을 갖는 것으로 여겨지거나, 또는 이것이 실제로 발생되었다. 치료에 대한 필요성을 결정하기 위한 기준은 대상체에 의한 징후로부터의 내재하는 질환 또는 질환들 및/또는 진료의에게 알려진 다른 기준에 기초할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 예방적으로, 예를 들어 통증(예컨대, 수술후 통증)에 대해 예방적으로 제공될(예컨대, 투여될) 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 중추 신경계, 예를 들어 뇌 및/또는 척수 내의 세포와 접촉하여, 본 명세서에 기재된 질병 또는 질환을 치료할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 말초 신경계, 예를 들어 뇌 및/또는 척수 외부에 있는 신경절 및/또는 신경계 내의 세포와 접촉하여, 본 명세서에 기재된 질병 또는 질환을 치료할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 TRP(과도 수용체 전위) 채널 조절인자(예컨대, TRPV1 및/또는 TRPA1)와 접촉하여, 본 명세서에 기재된 질병 또는 질환을 치료할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 카나비노이드 수용체 조절인자(예컨대, CB1 및/또는 CB2)와 접촉하여, 본 명세서에 기재된 질병 또는 질환을 치료할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 세로토닌 수용체(예를 들어, 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6 및/또는 5HT7)와 접촉하고 그의 활성을 조절하여, 본 명세서에 기재된 질병 또는 질환을 치료할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 아난다미드 재흡수 억제제로서 작용하여, 본 명세서에 기재된 질병 또는 질환을 치료할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 지방산 아미드 하이드롤라제(FAAH)에 대한 기질이어서 본 명세서에 기재된 질병 또는 질환을 치료할 수 있다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 일반적으로 급성 통증 및 만성 및 신경병증성 통증을 포함한 임의의 병인의 통증, 및 아세트아미노펜이 처방되는 임의의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 통증의 예에는 수술후 통증; 시술후 통증(치과 통증을 포함함); 편두통; 두통 및 삼차 신경통; 화상, 상처 및/또는 신장 결석과 관련된 통증; 외상과 관련된 통증(외상성 두부 손상을 포함함); 신경병증성 통증(예를 들어, 중추 및 말초 통증); 근골격 장애와 관련된 통증; 좌상; 염좌; 타박상; 골절; 근육통; 침해수용성 통증(예를 들어, 류마티스성 관절염 및 골관절염 통증); 방광염; 내장성 통증(예컨대, 췌장염, 염증성 장 질병 및 장기 통증); 강직성 척추염; 혈청-음성(비류마티스성) 관절병증; 비관절성 류마티즘 및 관절주위 장애; 및 혼합 통증이 포함된다. 중추 통증은 뇌졸중후 통증, 다발성 경화증, 척수 손상, 편두통과 관련된 통증, 및 HIV-관련 신경병증성 통증을 포함한다. 말초 통증은 대상포진후 신경통 및 당뇨병성 신경병증을 포함한다. 혼합 통증은 암과 관련된 통증("극심한 통증(break-through pain)" 및 말기 암과 관련된 통증), 요통과 관련된 통증 및 섬유근통과 관련된 통증을 포함한다. (전술된 것들 중 일부에 더하여) 염증 요인을 갖는 통증의 예에는 류마티스성 통증, 점막염과 관련된 통증, 및 월경곤란증과 관련된 통증이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및/또는 조성물은 수술후 통증을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및/또는 조성물은 암 통증 또는 암을 가진 대상체와 관련된 통증을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및/또는 조성물은 골관절염 및/또는 류마티스성 관절염 통증을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및/또는 조성물은 편두통 통증을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및/또는 조성물은 요통 통증 및/또는 섬유근통 통증을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및/또는 조성물은 수술, 외상, 골관절염, 류마티스성 관절염, 요통 통증, 섬유근통, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, HIV-관련 신경병증 및 복합 부위 통증 증후군과 관련된 통증으로부터 선택되는 통증을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 추가적으로, 통증에 관한 정보는 문헌[Melnikova, I., "Pain market" (2010) 9(8):589-590]에 제공되어 있으며, 이는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 (예를 들어, 성인, 소아 및/또는 영아에서, 그리고 동물, 예컨대 고양이, 개, 또는 말을 치료하기 위한 동물 건강용 의약에서) 통증 및/또는 열을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "영아"는 1세 이하의 사람이고, "소아"는 1세 초과부터 17세까지의 사람이고, "성인"은 18세 이상의 사람이다. 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 다양한 정도의 각종 통증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 통증은 급성 통증(예를 들어, 수술, 예컨대 성인, 소아, 및/또는 영아의 정형외과 수술 후의 급성 통증)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 통증은 만성 통증(예를 들어, 수일, 수주, 수개월, 또는 수년에 걸쳐, 그리고 선택적으로 초기 사건, 예컨대 손상, 외상, 수술, 또는 질병의 개시 후에 지속되는 통증)일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 열, 예컨대 내독소-유도 열(예를 들어, 성인, 소아, 및/또는 영아에서의 내독소-유도 열)을 치료 및/또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 열은 미열, 중등도 열, 고열 및 초고열로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 열은 펠-엡스타인(Pel-Ebstein) 열, 연속열, 간헐열 및 이장열(remittent fever)로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 다양한 대상체에서 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 소아 및/또는 영아, 예를 들어 열을 갖는 소아 또는 영아일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 성인일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 동물, 예컨대 고양이, 개, 또는 말일 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 경우에 의사 및/또는 수의사에 의해 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 진통의 개시 지연을 필요로 하는 대상체에서 진통의 개시를 지연시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 약물 작용을 5분, 또는 10분, 또는 15분, 또는 30분, 또는 1시간, 또는 2시간, 또는 3시간, 또는 4시간, 또는 6시간, 또는 8시간, 또는 10시간, 또는 12시간, 또는 18시간 또는 24시간 초과만큼 지연시키는 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It), 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 진통의 개시 지연을 필요로 하는 대상체에서 진통의 개시를 지연시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체의 중추 신경계 및/또는 말초 신경계 내의 세포를, 약물 작용을 5분, 또는 10분, 또는 15분, 또는 30분, 또는 1시간, 또는 2시간, 또는 3시간, 또는 4시간, 또는 6시간, 또는 8시간, 또는 10시간, 또는 12시간, 또는 18시간 또는 24시간 초과만큼 지연시키는 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It), 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 초기/급성기(acute phase)(0 내지 10분)에서 아세트아미노펜보다 통증의 더 큰 감소 또는 예방을 제공할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 후기/강직기(tonic phase)(10 내지 35분)에서 아세트아미노펜보다 통증의 더 큰 감소 또는 예방을 제공할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 화합물을 사용하는 것의 다양한 이점이 있을 수 있다. 그러한 이점의 예에는 개선된 유효성, 대상체 신체에 의한 내약성, 염증성 진통 특성, 골관절염 진통 특성, 절개 진통 특성 및 신경병증성 진통 특성이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 명세서에 기재된 화합물은 더 긴 대사 반감기를 가질 수 있으며, 예를 들어 APAP 및 본 명세서에 기재된 화합물 둘 모두가 동일한 경로 및 농도로 투여될 때 APAP에 비하여 더 긴 대사 반감기를 가질 수 있다. 추가의 이점은 NSAID, APAP 및 오피오이드와 관련된 하나 이상의 부작용을 최소화하고/하거나 피하면서, 본 명세서에 기재된 것들과 같은 비견되거나 개선된 특성을 포함할 수 있다. 예를 들어, 당업자는 본 명세서에 기재된 화합물이 COX 수용체의 억제 및/또는 아편 수용체의 활성화와 관련된 하나 이상의 바람직하지 않은 부작용을 피할 수 있으며, 오피오이드에 비하여 남용 또는 중독에 대한 가능성이 더 낮을 수 있으며, 오피오이드에 비하여 진통 효력의 손실에 대한 가능성이 더 낮을 수 있음을 인식할 것이다. 추가의 이점은 본 명세서에 기재된 화합물의 더 낮은 투여량을 포함하며, 여기서 더 낮은 투여량은 알려진 NSAID, APAP 또는 오피오이드를 사용하여 달성되는 동일한 특성에 비하여 비견되거나 개선된 특성, 예컨대 염증성 진통 특성, 골관절염 진통 특성, 절개 진통 특성 및/또는 신경병증성 진통 특성을 달성한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물은 NSAID, 예컨대 셀레콕시브에 비하여 비견되거나 개선된 골관절염 진통 특성을 가질 수 있다.
더욱이, 당업자는 기재된 화합물이 아세트아미노펜의 NAPQI 대사물과 관련된 부정적인 부작용들 중 많은 것을 피할 것임을 인식할 것이다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 아세트아미노펜은 반응성 대사물, N-아세틸-p-벤조퀴논 이민(NAPQI)을 형성할 수 있으며, 이것은 간 독성에 연관된다. 아세트아미노펜은 사이토크롬 P450 효소에 의해 대사적으로 활성화되어 NAPQI를 형성하고, NAPQI는 내인성 글루타티온(GSH)을 고갈시킨다. 내인성 글루타티온의 고갈은 세포를 산화적 손상에 대해 취약하게 한다. NAPQI의 형성은 아세트아미노펜의 페놀 또는 아닐린 고리의 결과이다. 아세트아미노펜과 달리, 본 출원의 화합물은 페놀 또는 아닐린 고리를 포함하지 않으며, 바이사이클로[1.1.1]펜탄의 어느 쪽이든 한쪽 말단에서(즉, 1 또는 3 위치에서) 이중 결합(예컨대, 카르보닐 또는 이민 기)을 통해 치환체를 연결하는 것이 불가능하다. 그 결과, 당업자는 본 명세서에 기재된 화합물이 반응성 대사물 NAPQI를 형성할 것으로 예상하지 않을 것이다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 방법에서, 투여는 1분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 12시간, 24시간 또는 그 이상의 기간, 또는 임의의 중간 시간에 걸쳐 주사, 주입 및/또는 정맥내 투여에 의해 행해질 수 있다. 그러한 투여는, 일부 상황에서, 아편의 투여에 대한 필요성을 대체하거나 상당히 감소시킬 수 있다. 본 명세서에 기재된 일부 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 대한 정맥내 투여를 포함할 수 있으며, 예를 들어 볼루스 투여로 또는 수분, 수시간 또는 수일에 걸친 주입에 의해 수술후 통증 또는 다른 급성 또는 만성 통증을 관리하기 위하여 대상체에게 정맥내 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 대한, 예를 들어 수술후 통증 또는 다른 급성 또는 만성 통증을 관리하고자 하는 대상체에 대한 경구, 정맥내, 피하 및/또는 복막내 투여를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 통증을 관리 또는 치료하기 위한 요법의 선택을 필요로 하는 대상체에서 통증을 관리 또는 치료하기 위한 요법을 선택하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체가 통증 요법으로부터 간 독성에 대한 위험이 있는지를 평가하는 단계, 및 그러한 위험을 감소 또는 제거하기 위하여 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 요법을 선택하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 선택된 요법을 대상체에게 제공하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 병원 또는 다른 케어 시설(예를 들어, 요양원)에서의 통증 관리에 있어서 상당한 이익을 가질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "예방하다" 및 "예방하는"은 대상체가 통증 및/또는 열을 겪고/겪거나 발생시키지 않음을 의미한다. 예방 형태의 예에는 수술을 받을 예정인 대상체에 대한 예방적 투여를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료", "치료적", 및 "요법"은 반드시 질병 또는 질환의 완전한 치유 또는 근절을 의미하는 것은 아니다. 어느 정도로의 질병 또는 질환의 임의의 원치 않는 징후 또는 증상의 임의의 경감이 치료 및/또는 요법으로 간주될 수 있으며, 예를 들어 대상체에게 본 화합물이 투여되지/제공되지 않은 경우의 통증 및/또는 열의 중증도에 비하여 통증 및/또는 열의 중증도가 더 낮다. 더욱이, 치료는 대상체의 전체적인 행복감(feeling of well-being) 또는 외관을 악화시킬 수 있는 작용을 포함할 수 있다.
용어 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 지시된 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약제학적 작용제(pharmaceutical agent)의 양을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 화합물의 치료적 유효량은 질병의 증상을 예방, 경감 또는 개선하거나 또는 치료되는 대상체의 생존을 연장시키는 데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있고, 치료되는 질병의 징후 또는 증상의 경감을 포함한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 개시내용을 고려하여 당업자의 능력 내에 충분히 있다. 용량으로서 필요한 본 명세서에 개시된 화합물의 치료적 유효량은 투여 경로, 치료되는 동물 -인간을 포함함 - 의 유형, 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특성에 좌우될 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하도록 조정될 수 있지만, 체중, 식이, 병행 투약물(concurrent medication)과 같은 인자들 및 의학 기술에서 숙련된 자들이 인식할 기타 인자들에 좌우될 것이다.
치료에 사용하기 위해 필요한 화합물 또는 이의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 염뿐만 아니라, 투여 경로, 치료되는 질환의 성질, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 변동될 것이며, 궁극적으로 담당 의사 또는 임상의의 재량에 달려 있을 것이다. 약제학적으로 허용되는 염의 투여의 경우에, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 소정의 상황에서는, 본 명세서에 개시된 화합물을, 특히 공격적인 질병 또는 질환을 효과적으로 그리고 공격적으로 치료하기 위하여 상기 기재된 바람직한 투여량 범위를 초과하거나, 또는 심지어는 훨씬 초과하는 양으로 투여하는 것이 필요할 수 있다.
그러나, 일반적으로, 적합한 용량은 종종 약 0.15 mg/㎏ 내지 약 100 mg/㎏의 범위일 것이다. 예를 들어, 적합한 용량은 수령자의 체중 1 ㎏을 기준으로 약 1 mg/㎏/일 내지 약 75 mg/㎏/일, 예컨대 약 0.75 mg/㎏/일 내지 약 50 mg/㎏/일, 약 1 mg/㎏/일 내지 약 90 mg/㎏/일, 또는 약 10 mg/㎏/일 내지 약 60 mg/㎏/일의 범위일 수 있다.
화합물은 단위 투여 형태로 투여될 수 있으며; 예를 들어, 단위 투여 형태당 1 내지 2000 mg, 10 내지 1000 mg, 또는 5 내지 500 mg의 활성 성분을 함유한다.
요구되는 용량은 편의상 단회 용량으로 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로, 예를 들어 하루에 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위-용량(sub-dose)으로 제공될 수 있다. 하위-용량 그 자체가, 예를 들어 다회의 분리된 성긴 간격의 투여로 추가로 분할될 수 있다.
당업자에게 용이하게 명백하겠지만, 투여되는 유용한 생체내 투여량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중, 병의 중증도, 및 치료되는 포유류 종, 사용되는 특정 화합물, 및 이들 화합물이 사용되는 구체적 용도에 따라 다양할 것이다. 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 투여량 수준인, 유효 투여량 수준의 결정은 일상적 방법, 예를 들어 인간 임상 시험, 생체내 연구 및 시험관내(in vitro) 연구를 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유용한 투여량은 이들의 시험관내 활성, 및 동물 모델에서의 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 그러한 비교는 확립된 진통 약물, 예컨대 아세트아미노펜에 대해 행해질 수 있다.
투여량 및 투여 간격은 조절 효과, 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각각의 화합물에 따라 다양하겠지만, 생체내 및/또는 시험관내 데이터로부터 평가될 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 투여량은 개개의 특성 및 투여 경로에 좌우될 것이다. 그러나, 혈장 농도를 결정하기 위해 HPLC 검정 또는 생물학적 검정이 사용될 수 있다. 투여 간격이 MEC 값을 사용하여 또한 결정될 수 있다. 혈장 수준을 그 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90% 그리고 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안 MEC를 초과하여 유지하는 계획을 사용하여 조성물이 투여되어야 한다. 국부 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 유효 국부 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
담당 의사가 독성 또는 기관 기능이상으로 인해 투여를 종료, 중단, 또는 조정할 방법 및 시기를 알 것임에 유의해야 한다. 대조적으로, 담당 의사는 또한, 임상 반응이 적절하지 않다면(독성 배제), 치료를 더 높은 수준으로 조정한다는 것을 알 것이다. 관심 장애의 관리에서 투여된 용량의 크기는 치료하고자 하는 질환의 중증도 및 투여 경로에 따라 다양할 것이다. 질환의 중증도는, 예를 들어, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 추가로, 용량 및 아마도 투여 빈도가 또한 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 다양할 것이다. 상기에 논의된 프로그램과 비견되는 프로그램이 동물 건강용 및 수의용 의약에 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 알려진 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 소정의 화학 모이어티를 공유하는 특정 화합물의, 또는 그러한 화합물들의 하위세트의 독성은 세포주, 예컨대 포유류 세포주, 바람직하게는 인간 세포주에 대하여 시험관내 독성을 결정함으로써 확립될 수 있다. 그러한 연구의 결과는 흔히 동물, 예컨대 포유동물, 또는 더 구체적으로는 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 개 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 알려진 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇몇 인식된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상 시험을 사용하여 확립될 수 있다. 효능을 결정하기 위해 모델을 선택할 때, 당업자는 본 기술의 수준에 의해 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 계획을 선택하도록 안내될 수 있다.
병용 약물
화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 하나 이상의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 약물(들)과 병용하여 제공될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 다른 약물(들)은 오피오이드 진통제일 수 있다. 임의의 알려진 오피오이드 진통제가 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염과 병용될 수 있다. 비제한적인 예로서, 그러한 오피오이드 진통제는 모르핀, 코데인, 하이드로코돈, 옥시코돈, 펜타닐, 페티딘, 메타돈, 펜타조신, 수펜타닐, 레보르파놀, 다이하이드로코데인, 날부핀, 부토르파놀, 트라마돌, 멥타지놀, 부프레노르핀, 디피파논, 알펜타닐, 레미펜타닐, 옥시모르폰, 타펜타돌, 프로폭시펜 및 하이드로모르폰을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 예시적인 오피오이드 중 하나와 병용하여, 소정의 투여 형태(예를 들어, 경구 투여 형태, 정맥내 투여 형태 및/또는 복막내 투여 형태)로 제공될 수 있다: 1 내지 20 mg의 하이드로코돈(예컨대, 하이드로코돈 바이타르트레이트), 바람직하게는 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg 또는 10 mg의 하이드로코돈 또는 이의 염; 또는 1 내지 20 mg의 옥시코돈, 바람직하게는 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg 또는 10 mg의 옥시코돈 또는 이의 염(예컨대, 하이드로클로라이드 염). 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 20 내지 약 2000 mg, 예를 들어 20 ± 0.5 내지 2000 ± 5 mg의 범위일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)과 병용될 수 있다. 비제한적인 예로서, 그러한 NSAID는 셀레콕시브, 케토롤락, 케토프로펜, 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 메페남산, 메클로페남산, 메클로페나메이트 소듐, 플루페남산, 톨메틴, 디클로페낙, 디클로페낙 소듐, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 신녹시캄, 수독시캄, 및 테녹시캄, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, NSAID는 COX-2 억제제일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 예시적인 NSAID 중 하나와 병용하여, 소정의 투여 형태(예를 들어, 경구 투여 형태, 정맥내 투여 형태 및/또는 복막내 투여 형태)로 제공될 수 있다: 10 내지 1000 mg의 이부프로펜, 예를 들어 100 mg, 250 mg, 500 mg 또는 750 mg의 이부프로펜 또는 이의 염; 100 내지 1000 mg의 나프록센, 예를 들어 100 mg, 250 mg, 500 mg 또는 750 mg의 나프록센 또는 이의 염(예컨대, 소듐 염); 100 내지 1000 mg의 케토롤락, 예를 들어 100 mg, 250 mg, 500 mg 또는 750 mg의 케토롤락 또는 이의 염; 100 내지 1000 mg의 케토프로펜, 예를 들어 100 mg, 250 mg, 500 mg 또는 750 mg의 케토프로펜 또는 이의 염; 또는 10 내지 1000 mg의 셀레콕시브, 예를 들어 100 mg, 250 mg, 500 mg 또는 750 mg의 셀레콕시브 또는 이의 염. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 20 내지 약 2000 mg, 예를 들어 20 ± 0.5 내지 2000 ± 5 mg의 범위일 수 있다.
다른 병용물은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염과 부탈비탈, 코데인, 다이하이드로코데인, 및/또는 아스피린의 병용물을 포함한다. 다른 약물(들)은, 당업자에게 알려져 있고/있거나 본 명세서에 기재된 경로를 사용하여 제공될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염과 다른 약물(들)은 동일한 투여 형태로 제공될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염과 다른 약물(들)은 별개의 투여 형태로 제공될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염과 다른 약물(들)은 동일한 경로(예를 들어, 둘 모두 정맥내)에 의해 또는 상이한 경로(예를 들어, 하나는 경구 그리고 다른 하나는 복막내)에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 다른 약물(들)(예컨대, 아편)보다 먼저 제공될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 다른 약물(들)(예컨대, 아편)과 동시에 제공될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 다른 약물(들)(예컨대, 아편)보다 나중에 제공될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염 및 오피오이드 진통제의 병용물은 통증을 상승적으로 완화시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 통증의 상승적 완화는 오피오이드 사용을 감소시킬 수 있다. 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 통증을 관리, 치료 및/또는 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염 및 오피오이드 진통제의 병용물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 통증 관리에 있어서 오피오이드 사용을 감소시키기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 소정량의 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 소정량의 오피오이드 진통제와 병용하여 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 병용물 내의 오피오이드 진통제의 양은 오피오이드 진통제가 단독으로 투여될 때 대략 동일한 수준의 통증 관리를 달성하는 데 필요한 오피오이드 진통제의 양보다 더 적다. 통증 관리를 평가하기 위한 것으로 알려진 방법은 당업자에게 알려져 있으며, 예를 들어 통증 평가 도구이다. 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 오피오이드 의존성의 위험을 감소시키기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 소정량의 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 소정량의 오피오이드 진통제와 병용하여 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 병용물 내의 오피오이드 진통제의 양은 오피오이드 진통제가 단독으로 투여될 때 대략 동일한 수준의 통증 관리를 달성하는 데 필요한 오피오이드 진통제의 양보다 더 적다. 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 오피오이드 의존성을 치료하는 것과 함께 통증 및/또는 열을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 소정량의 화학식 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및/또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 소정량의 오피오이드 진통제와 병용하여 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
실시예
추가의 실시 형태가 하기의 실시예에서 더 상세히 개시되며, 이러한 실시예는 결코 본 발명의 범주를 제한하고자 의도되지 않는다.
화합물
화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및 (It)의 화합물, 및 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 표 1에 제공되어 예시되어 있으며, 이들은 본 명세서에 기재되고/되거나 본 명세서에 제공된 상세한 내용에 의해 안내되는 바와 같이 당업자에게 알려진 기법을 포함한 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 표 1에 예시된 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및 (It)의 화합물, 및 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 당업자는 표 1에 나타낸 다수의 구조가 입체특이적이 아니고/아니거나 채워지지 않은 원자가를 갖는 것으로 도시되어 있으며, 따라서 본 명세서에 제공된 지침에 따라 제조될 수 있는 라세미체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및/또는 중수소화된 버전을 포함한 동위원소 및/또는 입체화학적 변형체에 대해 포괄적임을 이해할 것이다.
[표 1]
Figure pct00107
실시예 1
3-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드( 1 )
Figure pct00108
3-(메톡시카르보닐)바이사이클로-[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(70.0 g, 411 mmol)을 N2 하에서 건조된 1 L 둥근바닥 플라스크(RBF)에 첨가하고 400 mL의 DCM 중에 용해시켰다. 염화옥살릴(34.8 mL, 411 mmol)을 첨가한 후, 1 방울의 건성 DMF를 첨가하였다. 반응물을 실온(rt)에서 하룻밤 교반하였으며, 이 시점에서 그것은 NMR에 의해 완료된 것으로 결정되었다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 100 mL의 건성 톨루엔을 첨가하고, 진공 중에서 제거하였다. 메틸 3-(클로로카르보닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(78.0 g, 411 mmol)를 총 400 mL의 DCM 중에 용해시키고, 캐뉼러를 통해 첨가 깔때기로 옮겼다. 200 mL의 DCM을 N2 하에서 건조된 2 L RBF에 첨가하였다. DCM을 0℃로 냉각시키고, NH3를 10분 동안 용액을 통해 버블링하였다. 메틸 3-(클로로카르보닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트의 DCM 용액을 DCM NH3 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 동안 그리고 첨가가 완료된 후 30분 동안 NH3를 현탁액을 통해 버블링하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 그것은 NMR에 의해 완결된 것으로 결정되었다. 용매를 제거하고, 고체를 600 mL의 Et2O 중에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 고체를 건조시켜, 백색 고체로서 60.9 g(88%)의 메틸 3-카르바모일바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(1-1)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.36 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.12 (s, 6H).
화합물 1-1(35.0 g, 207 mmol)을 400 mL의 THF 중에 현탁시켰다. 오황화인(22.9 g, 103 mmol)을 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 그것은 미정제(crude) NMR에 의해 완료된 것으로 결정되었다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 침전물을 THF 중에 재현탁시키고, 다시 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 Florisil® 상에 흡수시키고 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산)로 정제하여 황백색(off white) 고체를 얻었다. 고체를 교반하면서 Et2O 중에 현탁시키고, 여과하고, 고진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 19 g(49%)의 카르바모티오일바이사이클로-[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(1-2)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 186.0 [C8H11NO2S+H]+.
화합물 1-2(5.11 g, 27.6 mmol) 및 NaHCO3(6.95 g, 83 mmol)를 20 mL의 EtOH 중에 현탁시켰다. 20 mL의 EtOH 중 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-온(7.90 g, 41.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 반응은 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되었다. 용매를 제거하고, 잔류물을 75 mL의 물과 75 mL의 EtOAc 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜, 황백색 고체로서 메틸 3-(이미노((3,3,3-트라이플루오로-2-옥소프로필)티오)메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(1-3)를 얻었다.
화합물 1-3(8.15 g, 27.6 mmol)을 40 mL의 DCM 중에 용해시키고, Et3N(7.69 mL, 55.2 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고, TFAA(4.99 mL, 35.9 mmol)를 적가하였다. 조를 제거하고, 반응물을 실온에 이를 때까지 2시간에 걸쳐 교반하였으며, 이 시점에서 그것은 LCMS에 의해 완결된 것으로 결정되었다. 반응물을 농축시키고, 150 mL의 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3(1 x 100 mL), 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거하여 8 g의 오렌지색 고체를 얻었다. 화합물을 50 mL의 헵탄으로부터 재결정화하여, 황백색 고체로서 6.12 g(80%)의 메틸 3-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(1-4)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 278.0 [C11H10F3NO2S+H]+.
화합물 1-4(6.10 g, 22.0 mmol)를 22 mL의 THF 중에 용해시킨 후, 22 mL의 2 M NaOH 중에 용해시켰다. 반응물을 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 그것은 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되었다. THF를 제거하고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 2 M HCl을 사용하여 pH를 약 3으로 조정하였다. 혼합물을 냉장고 내에 하룻밤 방치하고, 이어서 여과하였다. 황백색 고체를 EtOAc 중에 용해시키고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 제거하였다. 화합물을 고진공 하에서 하룻밤 건조시켜, 황백색 고체로서 5.19 g(90%)의 3-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(1-5)을 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 264.0 [C10H8F3NO2S+H]+.
화합물 1-5(5.19g, 19.7 mmol)를 66 mL의 1:1 비의 톨루엔:t-BuOH 중에 용해시켰다. Et3N(5.50 mL, 39.4 mmol) 및 DPPA(4.67 mL, 21.7 mmol)를 N2 하에서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 8 g의 4Å 분자체를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, Celite를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 화합물이 황백색 고체가 될 때까지 용매를 제거하였다. 화합물을 80 mL의 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NH4Cl(50 mL), 포화 NaHCO3(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거하여 6.6 g의 베이지색 고체를 얻었으며, 이것을 90 mL의 헵탄 중에 현탁시키고, 모든 고체가 용해될 때까지 온화하게 가열하였다. 용액을 조심스럽게 비등시켜 용매 부피를 감소시켰다. 냉각 시에, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 화합물을 고진공 하에서 하룻밤 건조시켜, 황백색 고체로서 5.89 g(89%)의 tert-부틸 (3-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(1-6)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 335.1 [C14H17F3N2O2S+H]+.
화합물 1-6(5.52 g, 16.5 mmol)을 25 mL의 DCM 중에 용해시켰다. TFA(12.6 mL, 165 mmol)를 주사기를 통해 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 그것은 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되었다. 반응물을 농축시키고, Et2O 중 2 M HCl 12 mL를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 용매를 제거하였다. HCl 첨가를 2회 반복하였다. HCl(Et2O 중 2 N, 12 mL)을 첨가한 후, 20 mL의 Et2O를 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하고 여과하였다. 고체를 고진공 오븐 내에서 하룻밤 건조시켜 4 g의 황백색 고체를 얻었다. 화합물을 10 mL의 EtOH 중에 용해시키고, 대략 5 mL의 EtOH를 비등시켜 제거하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 결정을 여과하고, MTBE로 헹구었다. 화합물을 고진공 하에서 하룻밤 건조시켜, 백색 고체로서 3.41 g(76%)의 화합물 1을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.03 (s, 3H), 8.49-8.48 (s, 1H) 2.46 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 235.0 [C9H9F3N2S+H]+.
실시예 2
3-(5-메틸-4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드( 2 )
Figure pct00109
무수 EtOH(45.6 mL) 중 메틸 3-카르바모티오일바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(8.45 g, 45.6 mmol) 및 NaHCO3(5.75 g, 68.4 mmol)의 현탁액을 3-브로모-1,1,1-트라이부탄-2-온(16.7 mL, 137 mmol)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 완료 시까지(약 2시간) 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, 반고체로서 조 중간체를 얻었다. 조 메틸 3-(이미노((4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부탄-2-일)티오)메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트를 무수 DCM(76 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, Et3N(12.7 mL, 91.0 mmol) 및 TFAA(8.38 mL, 59.3 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 하룻밤 교반한 후에, 추가의 Et3N(6.36 mL, 45.6 mmol) 및 TFAA(6.44 mL, 45.6 mmol)를 첨가하고, 2.5시간 동안 교반을 계속하였다. 1 N HCl(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(4 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)로 추가로 정제하여, 황색 오일로서 13.3 g(97%)의 메틸 3-(5-메틸-4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(2-1)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 292.0 [C12H12F3NO2S+H]+.
THF(73.0 mL) 및 물(18.2 mL) 중 화합물 2-1(13.3 g, 45.6 mmol)의 용액을 LiOH · H2O(4.21 g, 100 mmol)로 처리하고, 완료 시까지(1시간) 실온에서 교반되게 하였다. 용액을 원래 부피의 1/3로 농축시키고, 물(50 mL)로 희석시키고, Et2O(50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1 N HCl로 산성화하고, 이어서 EtOAc(4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜, 백색 고체로서 11.7 g(92%)의 3-(5-메틸-4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(2-2)을 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 278.0 [C11H10F3NO2S+H]+.
무수 톨루엔(105 mL) 및 tert-BuOH(105 mL) 중 화합물 2-2(11.6g, 41.8 mmol)의 용액을 활성화된 3Å 분자체로 처리한 후, Et3N(11.7 mL, 84.0 mmol) 및 DPPA(10.8 mL, 50.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 하룻밤 90℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite 패드를 통해 여과하였다. 패드를 EtOAc로 세척하고, 여과액을 농축시켜, 점성 호박색 오일로서 조 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서 12.7 g(87%)의 tert-부틸 (3-(5-메틸-4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(2-3)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 349.1 [C15H19F3N2O2S+H]+.
무수 DCM(91 mL) 중 화합물 2-3(12.7 g, 36.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, TFA(91 mL)로 처리하였다. 생성된 용액을 완료 시까지(1시간) 실온에서 교반하였다. 용액을 농축시켜 담황색 오일을 얻었으며, 이것을 교반하면서 무수 Et2O(50 mL) 중에 재용해시키고, Et2O 중 2 N HCl(20 mL)로 처리하였다. 백색 침전물이 즉시 형성되었으며, 교반이 어려워졌다. 혼합물을 Et2O로 추가로 희석시켜 효율적인 교반을 가능하게 하였으며, 이어서 혼합물을 원래 부피의 1/4로 농축시켰다. 염 교환 공정을 반복하였다. Et2O 중 백색 현탁액을 여과하고, 생성물을 수집하고, 많은 양의 Et2O로 세척하여, 백색 분말로서 9.97 g(96%)의 화합물 2를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.93 (br s, NH, 3H), 2.57-2.52 (m, 3H), 2.41 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 249.1 [C10H11F3N2S+H]+.
실시예 3
3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드( 3 )
Figure pct00110
Et2O(35.6 mL) 중 그라인딩된 Mg 터닝(turning)(0.475 g, 19.6 mmol)의 현탁액을 1,2-다이브로모에탄(0.046 mL, 0.533 mmol)으로 처리한 후, 1-브로모-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(2.49 mL, 17.8 mmol)을 적가하였다. Mg 금속의 소모에 의해 결정되는 바와 같이 일단 형성이 완료되면(약 1시간), 그리냐르 시약을 실온에서, 각각 프로펠란 용액(18.0 mL, 5.90 mmol)이 담긴 3개의 별개의 바이알에 분할하였다. 생성된 혼합물을 밀봉하고, 3일 동안 50℃로 가열하였으며, 이후에 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. (무수 CaSO4로 건조된) CO2를 5분 동안 혼합물을 통해 버블링하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가 10분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(50 mL) 및 물(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 1 N HCl(20 mL)로 산성화하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)로 정제하여, 반순수한(semi-pure) 황색 고체로서 0.217 g(5%)의 3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(3-1)을 얻었는데, 이것은 잔류 4-(트라이플루오로메틸)벤조산을 함유한다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.58 (d, J=8.2 ㎐, 2H), 7.33 (d, J=8.1 ㎐, 2H), 2.41 (s, 6H).
화합물 3-1(0.216 g, 0.843 mmol)을 무수 톨루엔(2.11 mL) 및 t-BuOH(2.11 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 분말형 3Å 분자체, Et3N(0.235 mL, 1.69 mmol), 및 DPPA(0.218 mL, 1.01 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 90℃로 가열하고, 하룻밤 교반되게 하였다. 혼합물을 냉각시키고, Celite를 통해 여과하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 10% 시트르산(20 mL), 이어서 염수(20 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서 0.091 g(33%)의 tert-부틸 (3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(3-2)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 228.0 [C17H20F3NO2-C5H8O2+H]+.
EtOAc(1.375 mL) 중 화합물 3-2(0.090 g, 0.275 mmol)의 용액을 Et2O 중 2 N HCl(1.38 mL, 2.75 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 완료 시까지 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 농축 건조시키고, 생성된 고체를 분쇄(triturate)하고 Et2O로 세척하여, 백색 고체로서 48 mg(67%)의 화합물 3을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (br s, 3H), 7.70 (d, J=8.2 ㎐, 2H), 7.50 (d, J=8.1 ㎐, 2H), 2.31 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 228.0 [C12H12F3N+H]+.
실시예 4
3-(4-메톡시페닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드( 4 )
Figure pct00111
Et2O 중 프로펠란의 (0.34 M) 용액(20.4 mL, 6.95 mmol)을 (4-클로로페닐)마그네슘 브로마이드의 1 M 용액(6.95 mL, 6.95 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 50℃로 가열하고, 4일 동안 교반되게 하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (무수 CaSO4로 건조된) CO2를 5분 동안 혼합물을 통해 버블링하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가 10분 동안 교반하고, EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 1 N HCl로 산성화하였다. 혼합물 H2O(50 mL)로 추가로 희석시키고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로서 0.626 g(41%)의 3-(4-클로로페닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(4-1)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.28 (d, J=7.4 ㎐, 2H), 7.14 (d, J=7.4 ㎐, 2H), 2.35 (s, 6H).
화합물 4-1(413 mg, 1.86 mmol)을 t-BuOH(9.27 mL) 중에 용해시켰다. 활성화된 3Å MS(500 mg)를 첨가한 후, Et3N(517 μL, 3.71 mmol) 및 DPPA(480 μL, 2.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 30℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 하룻밤 가열 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔류 오일을 EtOAc(50 mL) 및 H2O(50 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)에 이어서 RPLC(RediSep Rf Gold® C18Aq, H2O:ACN)로 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 (3-(4-클로로페닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(4-2)(300 mg, 55%)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 194.0 [C16H20ClNO2 - C5H9O+H]+.
오븐 건조된 바이알에 무수 Cs2CO3(0.250 g, 0.766 mmol), t-BuBrettPhos(4.95mg, 10.2μmol), 및 화합물 4-2(0.150 g, 0.511 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 N2로 플러싱하고, 이어서 무수 MeOH(0.103 mL, 2.55 mmol)를 첨가하였다. 별도의 오븐 건조된 바이알 내에서, t-BuBrettPhos Pd G3(8.72 mg, 10.2 μmol)을 첨가한 후, 다이옥산(1.02 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 약 1분 동안 교반하여 균질한 용액을 얻었다. 이어서, Pd 촉매를 함유하는 용액을 아릴클로라이드가 담긴 바이알로 옮기고, 생성된 현탁액을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)로 직접 정제하여, 고체로서 0.102 g(69%)의 tert-부틸 (3-(4-메톡시페닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(4-3)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 188.0 [C17H23NO3-C5H8O2+H]+.
EtOAc(2.38 mL) 중 화합물 4-3(0.138 g, 0.477 mmol)의 용액을 Et2O 중 2 N HCl(2.38 mL, 4.77 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 완료 시까지 실온에서 교반하였다. 일단 완료되면, 생성된 현탁액을 농축 건조시키고, 생성된 고체를 분쇄하고 Et2O로 세척하여, 백색 고체로서 99 mg(92%)의 화합물 4를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.74-8.59 (br s, NH, 3H), 7.17 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 6.88 (d, J=8.6 ㎐, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.21 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 173.1 [C12H15NO - NH3+H]+.
실시예 5
3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드( 5 )
Figure pct00112
Et2O(6.67 mL) 중 그라인딩된 Mg 터닝(0.178 g, 7.33 mmol)의 현탁액을 1,2-다이브로모에탄(0.017 mL, 0.200 mmol)으로 처리한 후, 5 mL의 무수 Et2O 중 1-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤젠(0.932 mL, 6.67 mmol)을 적가하였다. Mg 금속의 소모에 의해 결정되는 바와 같이 일단 형성이 완료되면(약 1시간), 그리냐르 시약을 실온에서 프로펠란 용액(18.2 mL, 6.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉하고, 4일 동안 50℃로 가열하였으며, 이후에 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. (무수 CaSO4로 건조된) CO2를 5분 동안 혼합물을 통해 버블링하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가 10분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(50 mL) 및 물(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 1 N HCl(20 mL)로 산성화하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)로 정제하여, 베이지색 고체로서 0.272 g(16%)의 3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(5-1)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.52-7.51 (m, 1H), 7.47-7.35 (m, 3H), 2.40 (s, 6H).
톨루엔(2.66 mL) 및 t-BuOH(2.66 mL)의 혼합물 중 화합물 5-1(0.272 g, 1.06 mmol)의 용액을 분말형 3Å 분자체, Et3N(0.296 mL, 2.13 mmol), 및 DPPA(0.275 mL, 1.28 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 90℃로 가열하고, 하룻밤 교반되게 하였다. 혼합물을 냉각시키고, Celite를 통해 여과하였다. 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석시키고, EtOAc(4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여, 연질 황색 고체로서 0.173 g(50%)의 tert-부틸 (3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(5-2)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 128.1 [C17H20F3NO-C5H8O2+H]+.
EtOAc(2.64 mL) 중 화합물 5-2(0.173 g, 0.529 mmol)의 용액을 Et2O 중 2 N HCl(2.64 mL, 5.29 mmol)로 처리하고, 완료 시까지 실온에서 교반되게 하였다. 일단 완료되면, 생성된 현탁액을 농축 건조시키고, 생성된 고체를 분쇄하고 Et2O로 세척하여, 백색 고체로서 0.110 g(79%)의 화합물 5를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (br s, NH, 3H), 7.66-7.59 (m, 4H), 2.34 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 128.1 [C12H12F3N+H]+.
실시예 6
(3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)글리신 하이드로클로라이드( 6 )
Figure pct00113
무수 DMF(55.7 mL) 중 tert-부틸 (3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(7.00 g, 27.9 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH(1.67g, 41.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반한 후, tert-부틸 브로모아세테이트(4.97 mL, 33.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 교반하면서 실온으로 가온하였다. 일단 완료되면(2시간), 혼합물을 10% 시트르산(약 50 mL)으로 조심스럽게 켄칭(quenching)하고, H2O(약 50 mL)로 희석시켰다. 반응물을 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)로 정제하여, 점성 무색 오일로서 9.44 g(93%)의 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)글리시네이트(6-1)를 얻었으며, 이것은 정치 시에 백색 고체로 고화되었다. LC/MS (APCI) m/z 266.1 [C17H26F3NO3-C5H8O+H]+.
DCM(34.4 mL) 중 화합물 6-1(9.43 g, 25.8 mmol)의 용액을 TFA(17.2 mL)로 처리하고, 실온에서 36시간 동안 교반되게 하였으며, 이 시점에서 추가의 TFA(10 mL)를 첨가하였다. 추가 24시간 동안 교반을 재개하였다. 용액을 농축시키고, 조 잔류물을 RP-HPLC(C18 SiO2, 0.1% 포름산으로 완충된 H2O/ACN)로 정제하여, 백색 반고체로서의 원하는 생성물을 얻었다. 이 물질을 Et2O 중에 현탁시키고, 에테르 중 2 N HCl로 처리하여 HCl 염을 생성하고, 농축시키고, Et2O 중 2 N HCl로 다시 처리하고, 이어서 다시 농축시켰다. 생성된 고체를 Et2O로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체로서 5.07 g(80%)의 화합물 6을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 11.39 (br s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.27 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 210.1 [C8H10F3NO+H]+.
실시예 7
2-하이드록시- N -(3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드( 7 )
Figure pct00114
0℃에서 DMF(128 mL) 중 3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드(12.0 g, 64.0 mmol)의 용액을 2-tert-부톡시아세트산(8.23 mL, 64.0 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(22.3 mL, 128 mmol)으로 처리하였다. HATU(26.8 g, 70.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 원래 부피의 대략 1/3로 농축시키고, H2O(200 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 10% 시트르산(100 mL), 물(100 mL), 이어서 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서 14.0 g(82%)의 2-(tert-부톡시)-N-(3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(7-1)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 210.1 [C12H18F3NO2 -C4H8+H]+.
무수 DCM(70.2 mL) 중 화합물 7-1(14.0 g, 52.6 mmol)의 용액을 TFA(35.1 mL)로 처리하고, 실온에서 하룻밤 교반되게 하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 0.1% 포름산으로 완충된 H2O/ACN)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서 9.67 g(88%)의 화합물 7을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (br s, NH, 1H), 5.46 (br s, OH, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.23 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 210.1 [C8H10F3NO2+H]+.
실시예 8
N -에틸-3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드( 8 )
Figure pct00115
무수 DMF(3.98 mL) 중 tert-부틸 (3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(0.200 g, 0.796 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 광유 중 60% 분산물로서 NaH(0.048 g, 1.194 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반한 후, 요오도에탄(0.077 mL, 0.955 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 가온되게 하고, 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 10% 시트르산으로 조심스럽게 켄칭하고, H2O(20 mL)로 희석시키고, EtOAc(4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여, 연질 고체로서 0.125 g(56%)의 tert-부틸 에틸(3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(8-1)의 원하는 생성물을 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 180.1 [C13H20F3NO2-C5H8O2+H]+.
EtOAc(2.24 mL) 중 화합물 8-1(0.125 g, 0.448 mmol)의 용액을 Et2O 중 2 N HCl 용액(2.24 mL, 4.48 mmol)로 처리하고, 완료 시까지 실온에서 교반되게 하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 백색 고체를 Et2O로 분쇄하여, 백색 고체로서 84.6 mg(88%)의 화합물 8을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.84 (br s, NH, 2H), 2.92 (q, J=7.3 ㎐, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.20 (t, J=7.2 ㎐, 3H); LC/MS (APCI) m/z 180.1 [C8H12F3N+H]+.
실시예 9
2-((3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아미노)에탄-1-올 하이드로클로라이드( 9 )
Figure pct00116
무수 DMF(3.98 mL) 중 tert-부틸 (3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(0.200 g, 0.796 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 광유 중 60% 분산물로서 NaH(0.0480 g, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반한 후, 2-브로모에톡시-t-부틸다이메틸실란(0.205 mL, 0.955 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 가온되게 하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 시트르산으로 조심스럽게 켄칭하고, H2O(20 mL)로 희석시키고, EtOAc(4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여, 투명 무색 오일로서 0.196 g(60%)의 N-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시에틸)-3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민(9-1)을 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 310.2 [C19H34F3NO3-C5H8O2+H]+.
DCM(2 mL) 중 화합물 9-1(0.196 g, 0.479 mmol)의 용액을 TFA(2 mL)로 처리하고, 실온에서 하룻밤 교반되게 하였다. 용액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 Et2O(약 1 mL) 중에 용해시켰다. Et2O 중 HCl의 2 N 용액(1 mL)을 첨가하여 백색 침전물을 생성하였으며, 이것을 Et2O로 분쇄하여, 백색 고체로서 104 mg(94%)의 화합물 9를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 내부 표준물로서 DDS Na 염을 갖는 D2O) δ 3.85-3.81 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.42 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 196.1 [C8H12F3NO+H]+.
실시예 10
3-(4-클로로페닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드( 10 )
Figure pct00117
EtOAc(5.10 mL) 중 tert-부틸 (3-(4-클로로페닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(300 mg, 1.02 mmol)의 용액에 HCl(Et2O 중 2 N, 5.11 mL, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 현탁액을 농축시키고, 잔류 고체를 Et2O(2 x 20 mL)로 분쇄하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 여과 케이크를 Et2O(30 mL)로 세척하였다. 백색 고체를 진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 화합물 10(227 mg, 97%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.87 (br s, 3H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 2.26 (s, 6H). LC/MS (APCI) m/z 194.0 [C11H12ClN+H]+.
실시예 11
3-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드( 11 )
Figure pct00118
톨루엔(73.5 mL) 및 t-BuOH(73.5 mL)의 혼합물 중 3-(메톡시카르보닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(5.00 g, 29.4 mmol)의 용액을 분말형 3Å 분자체, Et3N(8.19 mL, 58.8 mmol) 및 DPPA(7.61 mL, 35.3 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 90℃로 가열하고, 하룻밤 교반되게 하였다. 혼합물을 냉각시키고, Celite 패드를 통해 여과하였다. 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석시키고, EtOAc(4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서 4.56 g(64%)의 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(11-1)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 142.1 [C12H19NO4-C5H8O2+H]+.
0℃에서 THF(21.1 mL), MeOH(21.1 mL), 및 H2O(21.1 mL) 중 화합물 11-1(3.05 g, 12.6 mmol)의 용액에 LiOH · H2O(1.59 g, 37.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 하룻밤 교반하였다. 반응물을 진공 중에서 농축시켜 THF 및 MeOH를 제거하고, 이어서 물로 희석시켜 50 mL에 이르게 하였다. 수성 층을 Et2O로 세척하고, 이어서 1 N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 백색 고체로서 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(11-2)(2.56 g, 89%)을 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 128.0 [C11H17NO4-C5H9O2+H]+.
Et2O(22.2 mL) 중 화합물 11-2(1.01 g, 4.44 mmol)의 용액을 -5℃로 냉각시키고, MeMgBr(Et2O 중 3.0 M, 4.90 mL, 14.6 mmol)로 처리하였다. 30분 후에, 반응물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후에, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액(5 mL)으로 켄칭하였다. 실온으로 가온 시에, 반응물을 DCM 및 H2O로 희석시켰다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜, 백색 고체로서 tert-부틸 (3-아세틸바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(11-3)(522 mg, 52%)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 126.1 [C12H19NO3-C5H9O2+H]+.
DMF(3.33 mL) 중 화합물 11-3(376 mg, 1.67 mmol)의 용액을 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민(266 μL, 2.00 mmol)으로 처리하고, 100℃로 가열하였다. 2시간 후에, 추가의 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민(266 μL, 2.00 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 다시 가열하였다. 2시간 후에, 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 이어서 EtOH(8.3 mL) 중에 용해시키고, 2,2,2-트라이플루오로아세트아미딘(319 μl, 3.51 mmol) 및 NaOEt(EtOH 중 20%, 1.37 mL, 3.51 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 Biotage 개시제 마이크로파 반응기를 3시간 동안 사용하여 110℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 이어서 진공 중에서 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 DCM과 H2O 사이에 분배하고, 이어서 수성 층을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 얻었으며, 이것을 역상 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 (3-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(11-4)(168 mg, 31%)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 230.0 [C15H18N3O2-C5H9O2+H]+.
EtOAc(2.4 mL) 중 화합물 11-4(161 mg, 0.490 mmol)의 용액에 HCl(Et2O 중 2 N, 2.93 mL, 5.87 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 현탁액을 농축시키고, 잔류 고체를 Et2O(2 x 20 mL)로 분쇄하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 여과 케이크를 Et2O(30 mL)로 세척하였다. 백색 고체를 1:1 ACN:H2O 중에 용해시키고, 동결건조시켜, 백색 고체로서 화합물 11(116 mg, 89%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 (d, J=5.1 ㎐, 1H), 8.82 (s, 3H), 7.85 (d, J=5.1 ㎐, 1H), 2.41 (s, 6H); 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6, 참조되지 않음) δ -69.06; LC/MS (APCI) m/z 230.0 [C10H10F3N3+H]+.
실시예 12
3-(4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드( 12 )
Figure pct00119
대표적인 절차(총 1.99 g, 12.69 mmol의 3-(메톡시카르보닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 사용하여 3개의 병렬 배치(batch)에서 반응을 수행하였다): 1:1 H2O/ACN의 혼합물(14.2 mL) 중 3-(메톡시카르보닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(727 mg, 4.27 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)피리미딘(561 μL, 5.12 mmol), H2SO4(273 μL, 5.12 mmol), AgNO3(218 mg, 1.28 mmol)의 용액을 과황산나트륨(712 mg, 2.99 mmol)으로 처리하고, 80℃로 가열하였다. 2시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 합한 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. MeOH(50 mL)를 첨가한 후, 3 방울의 진한 H2SO4를 첨가하였다. 이 용액을 1시간 동안 70℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, Celite 위로 여과하였다. 여과액을 약 5 mL로 농축시키고, 용액을 차가운 포화 NaHCO3 수용액(100 mL)에 서서히 첨가하였다. 이어서, 수성 층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 정상 컬럼 크로마토그래피에 이어서 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 메틸 3-(4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(12-1)(181 mg, 4%)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 273.0 [C12H11F3N2O2+H]+.
1:1 ACN:H2O(4.8 mL) 중 화합물 12-1(261 mg, 0.959 mmol)의 용액을 HCl(H2O 중 3 N, 640 μL, 1.92 mmol)로 처리하고, 75℃로 가열하였다. 90분 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 동결건조시켜, 백색 고체로서 3-(4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(12-2)(239 mg, 97%)을 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 259.0 [C11H9F3N2O2+H]+.
화합물 12-2(239mg, 0.925mmol)를 t-BuOH(4.63 mL) 중에 용해시켰다. 활성화된 3Å MS(400 mg)를 첨가한 후, Et3N(387 μL, 2.78 mmol) 및 DPPA(259 μL, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 35℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 하룻밤 80℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔류 오일을 EtOAc(50 mL) 및 H2O(50 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 (3-(4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(12-3)(119 mg, 39%)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 230.0 [C15H18 F3N3O2-C5H9O2+H]+.
무수 DCM(1.81 mL) 중 화합물 12-3(119 mg, 0.360 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 실온에서 TFA(278 μL, 3.61 mmol)로 처리하였다. 1시간 후에, 추가의 TFA를 첨가하였다. 추가 30분 후에, 반응물을 진공 중에서 농축시키고, Et2O(8 mL)를 첨가하여 백색 고체가 용액으로부터 붕괴되게 하였다. 불균질한 용액을 HCl(Et2O 중 2 N, 3.0 mL, 6.00 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 이 과정을 추가 2회 반복하였다. 현탁액을 농축시키고, 잔류 고체를 Et2O로 분쇄하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 여과 케이크를 Et2O로 세척하였다. 백색 고체를 1:1 ACN:H2O 중에 용해시키고, 동결건조시켜, 백색 고체로서 화합물 12(90.1mg, 94%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6, 60℃) δ 9.15 (d, J=5.1 ㎐, 1H), 8.86 (s, 3H), 7.91 (d, J=5.1 ㎐, 1H), 2.44 (s, 6H); 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6, 60℃, 참조되지 않음) δ -68.65; LC/MS (APCI) m/z 230.0 [C10H10F3N3+H]+.
실시예 13
3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드( 13 )
Figure pct00120
대표적인 절차(총 8.00 g, 47.0 mmol의 3-(메톡시카르보닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 사용하여 8개의 병렬 배치에서 반응을 수행하였다): 1:1 H2O:ACN의 혼합물(19.8 mL) 중 3-(메톡시카르보닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(1.00 g, 5.88 mmol), 2-(트라이플루오로메틸)피리딘(0.900 mL, 7.80 mmol), H2SO4(0.430 mL, 7.80 mmol), 및 AgNO3(200 mg, 1.18 mmol)의 용액을 80℃로 가열하고, 물(5 mL) 중 과황산나트륨(1.40 g, 5.88 mmol)으로 적하식으로 처리하였다. 1시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 합한 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. MeOH(50 mL)를 첨가한 후, 5 방울의 진한 H2SO4를 첨가하였다. 이 용액을 1시간 동안 70℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, Celite 위로 여과하였다. 여과액을 약 5 mL로 농축시키고, 용액을 차가운 포화 NaHCO3 수용액(100 mL)에 서서히 첨가하였다. 이어서, 수성 층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 정상 컬럼 크로마토그래피에 이어서 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 메틸 3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(13-1)(600 mg, 5%)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 272.0 [C13H12F3NO2+H] +.
1:1 ACN:H2O(11 mL) 중 메틸 화합물 13-1(600 mg, 2.12 mmol)의 용액을 HCl(H2O 중 2 N, 3.38 mL, 6.64 mmol)로 처리하고, 80℃로 가열하였다. 1시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 동결건조시켜, 황백색 고체로서 3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(13-2)(500 mg, 88%)을 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 258.0 [C12H10F3NO2+H]+.
화합물 13-2(500 mg, 1.94 mmol)의 용액을 1:1 톨루엔:tBuOH(9.8 mL) 중에 용해시키고, 활성화된 3Å MS(400 mg)로 처리한 후, Et3N(699 μL, 5.02 mmol) 및 DPPA(503 μL, 2.33 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 35℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 하룻밤 80℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이어서 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 (3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(13-3)(338 mg, 53%)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 329.0 [C16H19 F3N2O2+H]+.
무수 DCM(3.00 mL) 중 화합물 13-3(132 mg, 0.402 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 실온에서 TFA(310 μL, 4.02 mmol)로 처리하였다. 1시간 후에, 추가의 TFA를 첨가하였다. 추가 30분 후에, 반응물을 진공 중에서 농축시키고, Et2O(8 mL)를 첨가하여 백색 고체가 용액으로부터 붕괴되게 하였다. 불균질한 용액을 HCl(Et2O 중 2 N, 2.0 mL, 4.00 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 이 과정을 1회 더 반복하였다. 현탁액을 농축시키고, 잔류 고체를 Et2O로 분쇄하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 여과 케이크를 Et2O로 세척하였다. 백색 고체를 1:1 ACN:H2O 중에 용해시키고, 동결건조시켜, 백색 고체로서 화합물 13(87.9mg, 83%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.78 (s, 3H), 8.08 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 7.81 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.71 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 2.37 (s, 6H); 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6, 참조되지 않음) δ -66.43; LC/MS (APCI) m/z 229.0 [C11H11F3N2+H]+.
실시예 14
3-(5-(트라이플루오로메틸)벤조[d]티아졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드( 14 )
Figure pct00121
1 N HCl 수용액(15.4 mL) 중 2-아미노-4-(트라이플루오로메틸)벤젠티올 하이드로클로라이드(0.707g, 3.08 mmol) 및 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(0.700 g, 3.08 mmol)의 용액을 160℃에서 60분 동안 마이크로파 처리하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc(50 mL) 및 물(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(30 mL)으로 중화시키고, EtOAc(4 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 황색 잔류물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM/7 N NH3를 함유하는 0 내지 10% MeOH)로 추가로 정제하여 담황색 오일을 얻었으며, 이것은 정치 시에 고화되었다. 이 물질을 EtOAc/Et2O 중에 재용해시키고, Et2O 중 2 N HCl로 처리하여 HCl 염을 생성하였다. 생성된 침전물을 여과를 통해 수집하고, Et2O로 세척하여, 황백색 고체로서 100 mg(10%)의 화합물 14를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.01 (br s, NH, 3H), 8.39-8.35 (m, 3H), 7.79 (dd, J=1.7, 8.5 ㎐, 1H), 2.52 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 285.0 [C13H11F3N2S+H]+.
실시예 15
3-(5-(트라이플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드( 15 )
Figure pct00122
DCM(19.1 mL) 중 3-(메톡시카르보닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(0.650 g, 3.82 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 2 방울의 DMF에 이어서 염화옥살릴(0.401 mL, 4.58 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(19.1 mL) 중에 흡수시키고, 0℃로 냉각시키고, 후니그 염기(2.00 mL, 11.5 mmol)에 이어서 2-아미노-4-(트라이플루오로메틸)페놀(0.677 g, 3.82 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켜 조 잔류물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)로 추가로 정제하여, 황백색 고체로서 0.819 g(65%)의 메틸 3-((2-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카르바모일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(15-1)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 330.0 [C15H14F3NO4+H]+.
TFA(12.2 mL) 및 AcOH(12.2 mL) 중 화합물 15-1(0.800 g, 2.430 mmol)의 용액을 밀봉된 마이크로파 바이알 내에서 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켜 조 메틸 3-(5-(트라이플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(15-2)를 얻었으며, 이것은 또한 3-(5-(트라이플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(15-3)을 함유하였다. 혼합물을 추가의 정제 없이 사용하였다. LC/MS (APCI) m/z 312.0 [C15H12F3NO3+H]+.
화합물 15-2 및 화합물 15-3의 조 혼합물(0.756 g, 2.43 mmol)을 THF(12.1 mL) 중에 용해시키고, 1 M LiOH 수용액(5.34 mL, 5.34 mmol)으로 처리하고, 하룻밤 교반되게 하였다. 혼합물을 1 N HCl로 산성화하고 농축시켰다. 조 물질을 헥산으로 분쇄하여 황백색 고체로서 0.541 g(75%)의 화합물 15-3을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. LC/MS (APCI) m/z 298.0 [C14H10F3NO3+H]+.
톨루엔(4.54 mL) 및 tert-BuOH(4.54 mL)의 혼합물 중 화합물 15-3(0.540 g, 1.82 mmol)의 용액을 분말형 3Å 분자체, Et3N(0.506 mL, 3.63 mmol) 및 DPPA(0.471 mL, 2.18 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 90℃로 가열하고, 하룻밤 교반되게 하였다. 혼합물을 냉각시키고, Celite 패드를 통해 여과하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 10% 시트르산(20 mL), 이어서 염수(20 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서 0.299 g(45%)의 tert-부틸 (3-(5-(트라이플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(15-4)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 282.1 [C18H19F3N2O3-C4H8+H]+.
EtOAc(4.06 mL) 중 화합물 15-4(0.299 g, 0.812 mmol)의 용액을 Et2O 중 2 N HCl(4.06 mL, 8.12 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 완료 시까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 고체를 Et2O로 분쇄하고, 여과를 통해 수집하여, 백색 고체로서 0.215 g(87%)의 화합물 15를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.91 (br s, NH, 3H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J=1.7, 8.6 ㎐, 1H), 2.54 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 269.0 [C13H11F3N2O+H]+.
실시예 16
3-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드( 16 )
Figure pct00123
DCM(19.1 mL) 중 3-(메톡시카르보닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(0.650 g, 3.82 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 2 방울의 DMF에 이어서 염화옥살릴(0.401 mL, 4.58 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(19.1 mL) 중에 흡수시키고, 0℃로 냉각시키고, 후니그 염기(2.00 mL, 11.5 mmol)에 이어서 2-아미노-4-클로로페놀(0.548g, 3.82 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켜 조 잔류물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)로 추가로 정제하여, 갈색 고체로서 0.604 g(54%)의 메틸 3-((5-클로로-2-하이드록시페닐)카르바모일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(16-1)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 296.0 [C14H14ClN2O4+H]+.
TFA(10.1 mL) 및 AcOH(10.1 mL) 중 화합물 16-1(0.600 g, 2.03 mmol)의 용액을 밀봉된 마이크로파 바이알 내에서 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, 조 메틸 3-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트를 얻었으며, 이것을 THF(10.1 mL) 중에 재용해시키고, 1 M LiOH 수용액(4.46 mL, 4.46 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반되게 하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 헥산으로 분쇄하여, 밝은 고동색 분말로서 0.450 g(84%)의 반순수한 3-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(16-2)을 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 263.9 [C13H10ClNO3+H]+.
톨루엔(4.27 mL) 및 t-BuOH(4.27 mL)의 혼합물 중 화합물 16-2(0.450 g, 1.71 mmol)의 용액을 분말형 3Å 분자체, Et3N(0.476 mL, 3.41 mmol) 및 DPPA(0.442 mL, 2.05 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 90℃로 가열하고, 하룻밤 교반되게 하였다. 혼합물을 냉각시키고, Celite 패드를 통해 여과하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 10% 시트르산(20 mL), 이어서 염수(20 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여, 밝은 오렌지색 고체로서 0.356 g(62%)의 tert-부틸 (3-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(16-3)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 335.0 [C17H19ClN2O3+H]+.
EtOAc(5.32 mL) 중 화합물 16-3(0.356 g, 1.06 mmol)의 용액을 Et2O 중 2 N HCl(5.32 mL, 10.6 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 농축시키고, Et2O 중에 재현탁시키고, 여과하였다. 수집된 고체를 Et2O로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체로서 0.230 g(80%)의 화합물 16을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (br s, NH, 3H), 7.85 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.77 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J=2.1, 8.7 ㎐, 1H), 2.52 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 235.0 [C12H11ClN2O+H]+.
실시예 17
3-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드( 17 )
Figure pct00124
1 N HCl 수용액(11.0 mL) 중 2-아미노-4-플루오로아닐린(0.278 g, 2.20 mmol) 및 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(0.500 g, 2.20 mmol)의 용액을 160℃에서 50분 동안 마이크로파 처리하였다. 어두운 혼합물을 C18 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, ACN으로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 0.1% 포름산으로 완충된 H2O/ACN)로 추가로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 이 물질을 EtOAc/Et2O 중에 재용해시키고, 에테르 중 2 N HCl로 처리하여 HCl 염을 생성하였다. 생성된 침전물을 여과를 통해 수집하고, Et2O로 세척하여, 황백색 고체로서 0.250 g(45%)의 화합물 17을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.17 (br s, NH, 3H), 7.76 (dd, J=4.5, 8.9 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J=2.3, 8.7 ㎐, 1H), 7.36 (dt, J=2.3, 9.4 ㎐, 1H), 2.60 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 218.1 [C12H12FN3+H]+.
실시예 18
3-(3-메톡시페닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드( 18 )
Figure pct00125
Mg 터닝(0.260 g, 10.7 mmol)을 격막 및 N2 벌룬이 장착된 오븐 건조된 밀봉된 튜브에 첨가하였다. 무수 Et2O(20 mL)를 첨가한 후, 1-브로모-3-메톡시벤젠(1.35 mL, 10.7 mmol) 및 46 μL의 1,2-다이브로모에탄을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 환류에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 플라스크에 격막 및 N2 벌룬을 장착하였다. 플라스크에 프로펠란 용액(31.3 mL, 10.7 mmol)을 장입하고, 밀봉하고, 60℃에서 3일 동안 교반하였다. 플라스크를 N2 하에서 0℃로 냉각시키고, CO2를 10분 동안 용액을 통해 버블링하였다. Et2O(40 mL) 및 10 mL의 2 N NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 Celite를 통해 여과하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 2 M NaOH(20 mL)로 세척하였다. 합한 수층을 2 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 수층을 EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시켜(MgSO4) 950 mg의 조 잔류물을 얻었다. 이 물질을 Celite 상에 흡수시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 350 mg(15%)의 3-(3-메톡시페닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(18-1)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.43 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 2H), 6.76-6.75 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.20 (s, 6H).
화합물 18-1(0.688 g, 3.15 mmol)을 100 mL RBF에 첨가하고, N2 하에서 밀봉하였다. Et3N(0.879 mL, 6.30 mmol) 및 DPPA(0.800 mL, 3.71 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 4Å 분자체를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 하룻밤 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 Florisil 상에 흡수시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)로 정제하여 437 mg(48%)의 tert-부틸 (3-(3-메톡시페닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(18-2)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.57 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.79-6.71 (m, 2H), 6.74-6.73 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.39 (s, 9H).
화합물 18-2(0.535 g, 1.85 mmol)를 2 mL의 DCM 중에 용해시키고, 1 mL의 TFA를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 그것은 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되었다. 반응물을 농축시키고, Et2O 중 1 N HCl 5 mL를 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 이 사이클을 3회 반복하였다. Et2O 중 1 N HCl(5 mL) 및 10 mL의 Et2O를 교반하면서 첨가하였다. 백색 침전물을 여과하고, Et2O로 헹구었다. 고체를 고진공 하에서 하룻밤 건조시켜, 백색 분말로서 340 mg(81%)의 화합물 18을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.90 (br s, NH, 3H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.25 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 190.1 [C12H15NO+H]+.
실시예 19
3-(1,1-다이플루오로에틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드( 19 )
Figure pct00126
격막이 장착된 오븐-건조된 둥근바닥 플라스크 내에서, 0.305 M 프로펠란 용액(62.0 mL, 18.9 mmol)을 주입한 후, p-톨릴마그네슘 브로마이드의 0.5 M 용액(37.8 mL, 18.9 mmol)을 주입하였다. 격막을 테플론 테이프로 감싼 유리 마개로 대체하고, 생성된 혼탁한 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 건조된(CaSO4) CO2 가스를 10분 동안 혼합물을 통해 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 1 N HCl로 산성화하고, H2O(40 mL)로 희석시키고, EtOAc(4 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여, 황백색 고체로서 1.96 g(51%)의 3-(p-톨릴)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(19-1)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.4 (br s, COOH, 1 H), 7.11 (s, 4 H), 2.27 (s, 3 H), 2.18 (s, 6 H).
화합물 19-1(4.74 g, 23.4 mmol)을 격막 및 N2 벌룬이 장착된 오븐 건조된 500 mL 플라스크에 첨가하였다. 고체를 70 mL의 건성 Et2O 중에 현탁시키고, 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. MeLi(32.2 mL, 51.6 mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃로부터 실온에 이르기까지 하룻밤 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 완료된 것으로 결정되었다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 1 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 화합물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)로 정제하여, 무색 오일로서 2.74 g(58%)의 1-(3-(p-톨릴)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄-1-온(19-2)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.12 (s, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.13 (s, 3H).
화합물 19-2(2.50 g, 12.5 mmol)를 톨루엔 중 2.7 M Deo x oFluor(13.9 mL, 37.4 mmol) 중에 용해시켰다. 반응물을 2일 동안 교반하였으며, 이 시점에서 그것은 TLC에 의해 완료된 것으로 결정되었다. 반응물을 0℃의 포화 NaHCO3 수용액 100 mL에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 1.45 g(52%)의 1-(1,1-다이플루오로에틸)-3-(p-톨릴)바이사이클로[1.1.1]펜탄(19-3)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.12 (s, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.61 (t, J=18.6 ㎐, 3H).
화합물 19-3(1.44 g, 6.48 mmol)을 30 mL의 ACN 및 30 mL의 물 중에 용해시켰다. NaIO4(13.9 g, 64.8 mmol)를 첨가한 후, RuCl3 · xH2O(0.134 g, 0.648 mmol)를 첨가하였다. DCM(10 mL)을 첨가한 후, 10 mL의 물 및 10 mL의 ACN을 첨가하여 교반을 촉진하였다. 반응물을 하룻밤 교반하였으며, 이 시점에서 그것은 TLC에 의해 완료된 것으로 결정되었다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 300 mL의 10% iPrOH/EtOAc를 첨가하였다. MgSO4를 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 Celite를 통해 여과하고, 용매를 제거하여 어두운 오렌지색 오일을 얻었다. 잔류물을 Florisil® 상에 흡수시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 755 mg(60%)의 3-(1,1-다이플루오로에틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(19-4)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.57 (s, 1H), 2.02 (s, 6H), 1.56 (t, J=18.7 ㎐, 3H).
화합물 19-4(0.735 g, 4.17 mmol)를 12 mL의 t-BuOH 중에 용해시켰다. Et3N(1.16 mL, 8.34 mmol)을 첨가한 후, DPPA(0.989 mL, 4.59 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 4Å 분자체를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물에 환류 응축기를 장착하고, 하룻밤 환류하였다. 4Å 분자체를 여과를 통해 제거하고, 반응물을 농축시켰다. 화합물을 Florisil® 상에 흡수시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 175 mg(17%)의 tert-부틸 (3-(1,1-다이플루오로에틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(19-5)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.61 (s, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.56 (t, J=18.6 ㎐, 3H), 1.37 (s, 9H).
화합물 19-5(0.161 g, 0.651 mmol)를 2 mL의 DCM 중에 용해시키고, 1 mL의 TFA를 첨가하였다. 반응은 LCMS에 의해 2시간만에 완료된 것으로 결정되었다. 반응물을 농축시키고, Et2O 중 1 N HCl(5 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 이 사이클을 3회 반복하였다. Et2O 중 1 N HCl(5 mL) 및 10 mL의 Et2O를 교반하면서 첨가하였다. 백색 침전물을 여과하고, Et2O로 헹구었다. 고체를 고진공 하에서 하룻밤 건조시켜, 백색 분말로서 96 mg(80%)의 화합물 19를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.03 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.61 (t, J=18.8 ㎐, 3H); LC/MS (APCI) m/z 148.1 [C7H11F2N+H]+.
실시예 20 및 실시예 21
3-(1,1-다이플루오로-2-메틸프로필)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드( 20 ) 및 3-(1-플루오로-2-메틸프로프-1-엔-1-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드( 21 )
Figure pct00127
Figure pct00128
3-(메톡시카르보닐)바이사이클로-[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(5.00 g, 29.4 mmol)을 N2 하에서 30 mL의 DCM 중에 용해시켰다. 염화옥살릴을 첨가하고, 반응물을 하룻밤 교반하였다. 용매를 제거하고, 반응물을 1H NMR에 의해 모니터링하였다. 이 물질을 30 mL의 THF 중에 용해시키고, N2 하에서 -78℃로 냉각시켰다. Et2O 중 2.0 M iPrMgBr(14.7 mL, 29.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 수용액으로 -78℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하였다. 용액을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 화합물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)로 정제하여, 무색 오일로서 3.91 g(68%)의 메틸 3-아이소부티릴바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(20-1)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 3.62 (s, 3H), 2.88 (sep, J=6.9 ㎐, 1H), 2.25 (s, 6H), 0.97 (d, J=6.8 ㎐, 6H).
화합물 20-1(1.00 g, 5.10 mmol)을 무희석 상태(neat)의 Deoxo-Fluor®(3.76 mL, 20.4 mmol) 중에 용해시키고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 15 mL의 EtOAc로 희석시키고, 그 혼합물을 교반하면서 75 mL의 포화 NaHCO3 수용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산)로 정제하여, 메틸 3-(1,1-다이플루오로-2-메틸프로필)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(20-2) 및 메틸 3-(1-플루오로-2-메틸프로프-1-엔-1-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(21-2)의 분리 불가능한 혼합물인 850 mg의 무색 오일을 얻었다. 화합물 20-2: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 2.24 (s, 3H), 2.17 - 1.08 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 0.97 (d, J=7.2 ㎐, 6H); 화합물 21-2: 2.13 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.61-1.57 (m, 6H).
화합물 20-2 및 화합물 21-2의 혼합물(0.800 g, 3.67 mmol)을 15 mL의 4:1 THF/물 중에 용해시켰다. LiOH(0.769 g, 18.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 그것은 TLC에 의해 완료된 것으로 결정되었다. THF를 제거하고, 혼합물을 1 N HCl(aq.)을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 혼합물을 고진공에서 건조시켜, 3-(1,1-다이플루오로-2-메틸프로필)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(20-3) 및 3-(1-플루오로-2-메틸프로프-1-엔-1-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(21-3)의 혼합물 572 mg을 얻었다. 화합물 20-3: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.51 (s, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.09 (s, 6H), 0.973 (d, J=6.8 ㎐, 6H); 화합물 21-3: 12.51 (s, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.61-1.57 (m, 6H).
화합물 20-3 및 화합물 21-3의 혼합물(1.00 g, 4.90 mmol)을 14 mL의 건성 t-BuOH 중에 용해시켰다. Et3N(1.36 mL, 9.79 mmol)을 첨가한 후, DPPA(1.05 mL, 4.90 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 4Å 분자체를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 하룻밤 환류하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 반응물을 50 mL의 EtOAc 중에 용해시키고, 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 잔류물을 Florisil® 상에 흡수시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 430 mg의 tert-부틸 (3-(1,1-다이플루오로-2-메틸프로필)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(20-4) 및 백색 고체로서 302 mg의 tert-부틸 (3-(1-플루오로-2-메틸프로프-1-엔-1-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(21-4)를 얻었다. 화합물 20-4: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.60 (s, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.02 (s, 6H), 1.37 (s, 9H), 0.96 (d, J=6.8 ㎐, 6H). 화합물 21-4: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.57 (s, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.59-1.56 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
화합물 20-4(0.400 g, 1.45 mmol)를 2 mL의 DCM 중에 용해시키고, 1 mL의 TFA를 첨가하였다. 반응은 LCMS에 의해 2시간만에 완료된 것으로 결정되었다. 반응물을 농축시키고, Et2O 중 1 N HCl(5 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 이 사이클을 3회 반복하였다. Et2O 중 1 N HCl(5 mL) 및 10 mL의 Et2O를 교반하면서 첨가하였다. 백색 침전물을 여과하고, Et2O로 헹구고, 고체를 고진공 하에서 하룻밤 건조시켜, 백색 분말로서 210 mg(68%)의 화합물 20을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.03 (s, 3H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 0.97 (d, J=6.9 ㎐, 6H); LC/MS (APCI) m/z 176.1 [C9H15F2N+H]+.
화합물 21-4(0.250 g, 0.979 mmol)를 2 mL의 DCM 중에 용해시키고, 1 mL의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 그것은 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되었다. 반응물을 농축시키고, Et2O 중 1 N HCl 5 mL를 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 이 사이클을 3회 반복하였다. Et2O 중 1 N HCl(5 mL) 및 10 mL의 Et2O를 교반하면서 첨가하였다. 백색 침전물을 여과하고, Et2O로 헹구고, 고체를 고진공 하에서 하룻밤 건조시켜, 백색 분말로서 121 mg(64%)의 화합물 21을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.60-1.59 (m, 6H); LC/MS (APCI) m/z 156.1 [C9H14FN+H]+.
실시예 22
3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드( 22 )
Figure pct00129
프로펠란 용액(Et2O 중 0.34 M, 50.0 mL, 17.0 mmol)에 PhMgBr(Et2O 중 3 M, 5.67 mL, 17.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 실온에서 교반하였다. 4일 후에, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 건조된(CaSO4) CO2 가스를 10분 동안 혼합물을 통해 버블링하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃로 가온하고, 이어서 2 N HCl로 산성화하고, H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서 3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(22-1)(900 mg, 28%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.35-7.20 (m, 5H), 2.37 (s, 6H).
화합물 22-1(366 mg, 1.95 mmol)을 t-BuOH(9.73 mL) 중에 용해시켰다. 활성화된 3Å MS(500 mg)를 첨가한 후, Et3N(543 μL, 3.89 mmol) 및 DPPA(503 μL, 2.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 30℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 하룻밤 가열 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔류 오일을 EtOAc(50 mL) 및 H2O(50 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여, 투명 무색 오일로서 tert-부틸 (3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(22)(310 mg, 61%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.32-7.27 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.47 (s, 9H). LC/MS (APCI) m/z 160.1 [C16H21NO2-C5H9O2+H]+.
실시예 23
( S )-2-아미노-3-메틸- N -(3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)부탄아미드 하이드로클로라이드( 23 )
Figure pct00130
tert-부틸 (3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(0.500 g, 0.198 mmol)를 다이옥산 중 4 N HCl(2 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드(23-1)를 추가의 정제 없이 사용하였다.
DCM 중 화합물 23-1(0.190 g, 1.01 mmol)의 현탁액을 Et3N(0.413 mL, 2.96 mmol), (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산(0.330 g, 1.50 mmol) 및 HATU(0.760 g, 2.00 mmol)로 처리하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)로 추가로 정제하여 220 mg(63%)의 tert-부틸 (S)-(3-메틸-1-옥소-1-((3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아미노)부탄-2-일)카르바메이트(23-2)를 얻었으며, 이것을 다음 단계에 즉시 사용하였다.
화합물 23-2(0.200 g, 0.571 mmol)를 다이옥산 중 4 N HCl(2 mL)로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반되게 하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 H2O/ACN의 혼합물로부터 동결건조시켜, 백색 고체로서 150 mg(91%)의 화합물 23을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.03 (s, 3H), 3.50-3.51 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.08-2.13 (m, 1H), 0.94-0.97 (m, 6H); LC/MS (ESI+) m/z 251.2 [C11H17F3N2O+H] +.
실시예 24
에틸 (3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트( 24 )
Figure pct00131
DCM(1 mL) 중 3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.190 g, 1.01 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 Et3N(0.441 mL, 3.16 mmol)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(0.106 mL, 1.11 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 교반하면서 실온으로 가온되게 하였다. 일단 용액이 실온에 도달하면, 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 100 mg(45%)의 화합물 24를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.10 (s, 1H), 4.11-4.13 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.23-1.27 (m, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 246.1 [C9H12F3NO2+Na] +.
실시예 25
3-(4-(1,1-다이플루오로에틸)티아졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드( 25 )
Figure pct00132
대표적인 절차(총 17.77 g의 출발 티오아미드를 사용하여 5개의 병렬 배치에서 반응을 수행하였다). 메틸 3-카르바모티오일바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(3.00 g, 16.2 mmol)를 20 mL의 MW 튜브에 첨가하였다. 1-브로모부탄-2,3-다이온(1.74 mL, 17.0 mmol)을 16 mL의 MeOH 중에 용해시키고, 바이알에 첨가하였다. 반응물을 Biotage 개시제 마이크로파 반응기를 사용하여 100℃에서 30분 동안 가열하고, 이어서 다른 배치와 배합하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액과 EtOAc 사이에 분배하고, 이어서 수층을 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 Celite® 상에 흡착시키고, 이어서 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 고체를 얻었다. 황색 고체(2x)를 헥산으로 분쇄함으로써 생성물을 추가로 정제하여, 백색 고체로서 19.4 g(80%)의 메틸 3-(4-아세틸티아졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(25-1)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 252.0 [C12H13NO3S + H]+.
대표적인 절차(총 18.1 g의 화합물 25-1을 사용하여 4개의 병렬 배치에서 반응을 수행하였다). 화합물 25-1(4.10 g, 16.3 mmol)을 9 mL의 Deoxo-Fluor 중에 현탁시키고, 60℃로 가열하였다. 혼합물은 10분만에 투명한 용액으로 되었다. 반응물을 하룻밤 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 조 반응물을 800 mL의 포화 NaHCO3 수용액에 조심스럽게 첨가하고, 0℃의 100 mL의 EtOAc를 피펫으로 첨가하였다. (주: EtOAc의 부재 하에서의 반응의 켄칭 동안 격렬한 가스 발생이 관찰되었다). 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 Celite® 상에 흡착시키고, 이어서 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 15.2 g(77%)의 메틸 3-(4-(1,1-다이플루오로에틸)티아졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(25-2)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 274.0 [C12H13F2NO2S+H]+.
0℃에서 THF(99 mL) 및 물(24.7 mL) 중 화합물 25-2(13.5 g, 49.4 mmol)의 용액에 LiOH · H2O(4.15 g, 99 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, THF를 진공 중에서 제거하고, 반응물을 물로 희석시켜 약 100 mL에 이르게 하였다. 수성 층을 Et2O로 세척하고, 이어서 1 N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 이어서, 수성 층을 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 백색 고체로서 12.1 g(95%)의 3-(4-(1,1-다이플루오로에틸)티아졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(25-3)을 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 260.0 [C11H11F2NO2S+H]+.
화합물 25-3(13.6 g, 52.5 mmol)을 t-BuOH(131 mL) 및 무수 톨루엔(131 mL) 중에 용해시켰다. 활성화된 3Å MS(13.0 g)를 첨가한 후, Et3N(14.6 mL, 105 mmol) 및 DPPA(13.6 mL, 62.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 30℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 하룻밤 가열 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 패드를 EtOAc(50 mL)로 세척하고, 합한 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 Celite® 상에 흡착시키고, 이어서 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 13.1 g(75%)의 tert-부틸 (3-(4-(1,1-다이플루오로에틸)티아졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(25-4)를 얻었다. LC/MS (APCI) m/z 331.1 [C15H20F2N2O2S+H]+.
무수 DCM(98 mL) 중 화합물 25-4(13.0 g, 39.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 실온에서 TFA(98 mL)로 처리하였다. 90분 후에, 반응물을 진공 중에서 농축시키고, Et2O(50 mL)를 첨가하여 백색 고체가 용액으로부터 붕괴되게 하였다. 불균질한 용액을 HCl(Et2O 중 4 N, 20 mL, 80.0 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 이 과정을 다이옥산 중 4 N HCl 20 mL 및 10 mL를 각각 사용하여 추가 2회 반복하였다. 현탁액을 농축시키고, 잔류 고체를 Et2O로 분쇄하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 여과 케이크를 Et2O로 세척하였다. 백색 고체를 진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 10.2 g(97%)의 화합물 25를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6, 60 C) δ 8.92 (s, 3H), 7.96 (t, J=1.1 ㎐, 1H), 2.45 (s, 6H), 1.99 (t, J=18.8 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6, 60℃, 참조되지 않음) δ -84.32; LC/MS (APCI) m/z 231.0 [C10H12F2N2S+H]+.
실시예 26
(5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z )- N -(3-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아이코사-5,8,11,14-테트라엔아미드( 26 )
Figure pct00133
광에 대한 노출을 최소화하도록 하는 방식으로 하기 작업을 수행하였다. DCM(0.9 mL) 및 DMF(10 μL) 중 (5Z,8Z,11Z,14Z)-아이코사-5,8,11,14-테트라엔산(40 mg, 0.131 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 염화옥살릴(23 μl, 0.263 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반한 후, 피리딘(32 μl, 0.394 mmol) 중 화합물 1(107 mg, 0.394 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(5 mL)으로 희석시키고, 10% HCl 수용액 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)로 정제하여, 점성 담황색 오일로서 62 mg(91%)의 화합물 26을 얻었다:1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 5.86 (br s, 1H), 5.43-5.30 (m, 8 H), 2.86-2.79 (m, 6H), 2.56 (s, 6 H), 2.18-2.03 (m, 6 H), 1.72 (quin, J =7.4 ㎐, 2 H), 1.39-1.24 (m, 6 H), 0.89 (t, J=6.8 ㎐, 3 H).
실시예 27
(5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z )- N -(3-(5-메틸-4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아이코사-5,8,11,14-테트라엔아미드( 27 )
Figure pct00134
광에 대한 노출을 최소화하도록 하는 방식으로 하기 작업을 수행하였다. DCM(0.9 mL) 및 DMF(10 μL) 중 (5Z,8Z,11Z,14Z)-아이코사-5,8,11,14-테트라엔산(40 mg, 0.131 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 염화옥살릴(23 μl, 0.263 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반한 후, 피리딘(32 μL, 0.394 mmol) 중 화합물 2(112 mg, 0.394 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(5 mL)으로 희석시키고, 10% HCl 수용액 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)로 정제하여, 점성 담황색 오일로서 71 mg(99% 초과)의 화합물 27을 얻었다:1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.84 (br s, 1H), 5.43-5.30 (m, 8 H), 2.85-2.79 (m, 6H), 2.54 (q, J=1.8 ㎐, 3 H), 2.50 (s, 6 H), 2.17-2.03 (m, 6 H), 1.71 (quin, J=7.4 ㎐, 2 H), 1.40-1.24 (m, 6 H), 0.89 (t, J=6.8 ㎐, 3 H).
실시예 28
3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드( 28 )
Figure pct00135
미국 특허 출원 공개 제2016/0075654호에 기재된 절차를 사용하여 화합물 28을 얻었으며, 상기 출원은 본 명세서에 참고로 포함된다.
실시예 A
포르말린 발 시험
하나의 시험 화합물 또는 비히클을 각각의 시험군(군당 8 마리의 래트 또는 마우스) 내의 각각의 래트 또는 마우스에 투여하였다. 체중이 200 내지 225 g인 비공복 상태의 수컷 스프라그-돌리 래트 또는 체중이 23 ± 3 g인 비공복 상태의 수컷 ICR 마우스를 사용하였다. 시험 화합물은 30 mg/㎏ 또는 60 mg/㎏의 농도로 투여하였고; 모르핀은 5 mg/㎏의 농도로 투여하였고; 아세트아미노펜은 300 mg/㎏ 이상의 농도로 투여하였다. 대조군은 래트에 대해서는 비히클(9% PEG400/0.5% PVP/0.5% Tween-80/90%의 물 중 5% CMC) 또는 마우스에 대해서는 비히클(5% DMSO/15% PEG400/10% HPbCD/0.9% 식염수)을 제공받았다. 30분 후에, 2% 포르말린 용액(0.05 mL)을 각각의 래트의 한쪽 뒷발(발바닥 하부) 내로 주사하였다. 마우스의 경우에는, 10분 후에 2% 포르말린 용액(0.02 mL)을 각각의 마우스의 한쪽 뒷발(발바닥 하부) 내로 주사하였다. 포르말린 주사 후 35분 동안 매 5분마다 반응을 측정하였다. 표 2에서의 결과는 래트에서의 경구 투여에 대한 것이고, 표 3에서의 결과는 마우스에서의 복막내 투여에 대한 것이다. 표 2 및 표 3에서, 'A'는 70초 미만의 발 핥기를 나타내고, 'B'는 70초 이상 및 165초 미만의 발 핥기를 나타내고, 'C'는 165초 이상의 발 핥기를 나타낸다.
결과가 표 2 및 표 3에 제공되어 있다. 표 2 및 표 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 및 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 초기/급성기(0 내지 10분) 및 후기/강직기(10 내지 35분) 둘 모두에서 통증 반응을 유의하게 감소시켰다. 결과는 본 명세서에 기재된 화합물이 유의한 진통 특성을 가짐을 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00136
[표 3]
Figure pct00137
실시예 B
UVB 염증성 통증 시험
뒷발의 표면에 대한 UVB 조사를 사용하여, 체중이 175 내지 300 g인 비공복 상태의 수컷 스프라그-돌리 래트에서 피부 염증성 통증을 유도하였다. 일수 -3에서, 동물을 구속하고 좌측 뒷발의 발바닥 표면을 협대역 UVB 광원(미국 오하이오주 브리안 소재의 Daavlinα)을 사용하여 350 mJ/㎠의 UVB 조사에 노출시켰다. UVB 조사 후, 동물을 그들의 홈 케이지로 되돌려보냈다. 방사열 발바닥 시험 장치(미국 캘리포니아주 우드랜드 힐스 소재의 IITC Life Sciencesⓒ)를 사용하여, 투여 전에 그리고 일수 0에서 투여 후 대략 1, 2, 및 4시간째에 열성 통각과민을 평가하였다. 동물을 개별 아크릴 챔버 내에 30 ± 2℃로 가온된 유리 플랫폼 상에 놓고, 시험 전에 최소 15분 동안 그들의 주변에 순응되게 하였다. 자극을 발바닥 표면에 제공하였고, 타이머를 가동시켰다. 자극 강도는 손상전 발 움츠림 잠복기가 대략 12 내지 18초가 되도록 설정하였다. 발 움츠림 잠복기 값은 최초로 관찰된 통증방어(nocifensive) 거동(발 움츠림, 움찔거림, 깨물기 및/또는 핥기) 시점에서 기록하였다. 3개의 발 움츠림 잠복기를 시점당 각각의 뒷발에 대해 측정하였다. 3개의 값의 평균을 그 시점에 대한 발 움츠림 잠복기 시간으로서 취하였다. 30초의 최대 컷오프 잠복기를 사용하여 동물에 대한 손상을 방지하였다. 평균 및 평균 표준 오차(SEM)를 각각의 시점에서 각각의 처리군에 대해 각각의 발에 대해 결정하였다. 시험 화합물은 3, 10, 30 또는 100 mg/㎏의 농도로 경구 투여하였고; 셀레콕시브는 30 mg/㎏의 농도로 경구 투여하였고; 아세트아미노펜은 300 mg/㎏의 농도로 경구 투여하였다. 대조군은 비히클(멸균수)을 제공받았다. 표 4에서, 'A'는 8초 이상의 발 움츠림 잠복기를 나타내고, 'B'는 6초 이상 및 8초 미만의 발 움츠림 잠복기를 나타내고, 'C'는 6초 미만의 발 움츠림 잠복기를 나타낸다.
표 4에 제공된 결과는 래트에서의 경구 투여에 대한 것이다. 표 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 (Ie), (Ih) 및 (Ik)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 1, 2 및 4시간째에 통증 반응을 유의하게 감소시켰다. 결과는 본 명세서에 기재된 화합물이 아세트아미노펜 및 NSAID, 예컨대 셀레콕시브와 대비하여 적어도 비견되거나 개선된 염증성 진통 특성을 가짐을 나타낸다. 더욱이, 아세트아미노펜은 300 mg/㎏으로 투여하였지만, 화학식 (Ie), (Ih) 및 (Ik)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 3 mg/㎏, 10 mg/㎏ 및 100 mg/㎏으로 투여하였다. 따라서, 아세트아미노펜과 대비하여 본 명세서에 기재된 화합물은 유의하게 더 낮은 용량(예컨대, 대략 100배, 대략 30배 및 대략 3배)으로 비견되거나 개선된 염증성 진통 특성을 달성하였다. 본 명세서에 기재된 화합물은 비견되거나 개선된 염증성 진통 특성을 달성하는 데 더 낮은 용량이 필요하기 때문에, 본 명세서에 기재된 화합물은 APAP와 대비하여 대상체의 신체에 의해 더 우수한 내약성을 나타낼 것으로 예상된다.
[표 4]
Figure pct00138
실시예 C
골관절염 통증 시험
체중이 150 내지 250 g인 비공복 상태의 수컷 스프라그-돌리 래트에서 좌측 무릎 관절 내로 2 mg의 모노소듐 요오도아세테이트(MIA)를 주사함으로써 골관절염 통증을 유도하였다. 디지털 Randall-Selitto 장치(dRS; IITC Life Sciencesⓒ; 미국 캘리포니아주 우드랜드 힐스 소재)를 사용하여 기계적 통각과민을 측정하였다. 동물을 시험 전에 최소 15분 동안 시험실에 순응되게 하였다. 동물을 매다는 구속 슬링 내에 동물을 넣어서, 뒷다리를 시험에 이용할 수 있게 하였다. 무딘 팁(blunt tip)에 의해 무릎 관절에 자극을 가하고, 대략 10초에 걸쳐 압력을 서서히 가하였다. 관절 압축 역치 값을 최초로 관찰된 통증방어 거동(발성, 발버둥, 또는 움츠림) 시점에서 기록하였다. 각각의 시점에서 관절당 1개의 판독치를 취하였으며, 500 g의 최대 자극 컷오프를 사용하여 동물에 대한 손상을 방지하였다. MIA 주사 전에, 그리고 다시 14일 후에 기계적 통각과민을 평가하였다. 14일 후에, 시험 대상품 또는 대조군 대상품을 7일 동안 일일 1회 투여하였으며, 투여 전, 일수 0, 3, 및 6에서 투여 후 1, 2, 및 4시간째에 기계적 통각과민을 평가하였다. 시험 화합물을 3, 10, 30 또는 100 mg/㎏의 농도로 경구 투여하고, 셀레콕시브를 30 mg/㎏의 농도로 경구 투여하였다. 대조군은 비히클(멸균수)을 제공받았다. 일수 0 후에, 100 mg/㎏의 용량을 제공받은 군은 3 mg/㎏의 용량으로 감소시켰다. 표 5에서, 'A'는 375 g 이상의 관절 압축을 나타내고, 'B'는 325 g 이상 및 375 g 미만의 관절 압축을 나타내고, 'C'는 325 g 미만의 관절 압축을 나타낸다.
표 5에 제공된 결과는 래트에서의 경구 투여에 대한 것이다. 표 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 (Ie)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 일수 0, 3 및 6에서 1, 2 및 4시간째에 통증 반응을 유의하게 감소시켰다. 표 5에서의 데이터에 의해 밝혀진 바와 같이, 본 명세서에 기재된 화합물은 NSAID, 예컨대 셀레콕시브와 대비하여 비견되거나 개선된 골관절염 진통 특성을 갖는다. 더욱이, 일수 3에서 시작하여, 본 명세서에 기재된 화합물에 대해 평가된 모든 용량에서는 셀레콕시브와 대비하여 비견되거나 개선된 골관절염 진통 특성이 달성되었다.
[표 5]
Figure pct00139
실시예 D
절개 후(브레넌(Brennan)) 통증 시험
체중이 180 내지 300 g인 비공복 상태의 수컷 스프라그-돌리 래트에서 좌측 뒷발에 1 cm 발바닥 절개부를 형성함으로써 절개 통증을 유도하였으며, 이때 절개 통증은 수술 후 환자에 의해 보고된 것과 유사한 통증 및 민감도를 모방하도록 설계된다. 투여는 절개 시점에서 일어났으며, 누적 통증 점수를 사용하여 투여 후 4시간째 및 24시간째에 자발적인 통증을 측정하였다. 구속되지 않은 동물을 금속 메시 플랫폼 상에 놓고, 약 15분 동안 순응되게 하였다. 각각의 동물을 1분 기간 동안 접근하여 관찰하였으며, 이를 1시간 동안 매 5분마다 반복하였다(총 12회). 점수 기록 기간 동안 발이 발견되는 위치에 따라, 0, 1, 또는 2의 점수가 주어졌다. 발 상처부의 발바닥 표면 상의 피부가 메시에 의해 창백해지거나 뒤틀렸다면, 발의 전체 체중 지지(점수 = 0)가 존재하였다. 발이 메시로부터 완전히 벗어났거나, 핥기 또는 움찔거림의 하나 이상의 사례가 관찰되었다면, 2의 점수를 기록하였고, 핥기 또는 움찔거림은 언급하였지만 계수하지는 않았다. 발의 발바닥 표면이 창백함 또는 뒤틀림 없이 메시를 터치하였다면, 점수 1이 주어졌다. 1시간 세션 동안 획득된 12개의 점수의 합을 각각의 동물에 대해 계산하였다(최대 점수 = 24). 4시간 및 24시간 동안 관찰을 행하였다. 시험 대상품을 10, 30 또는 100 mg/㎏의 농도로 경구 투여하고, 케토프로펜을 10 mg/㎏의 농도로 피하 투여하였다. 대조군은 비히클(멸균수)을 제공받았다. 표 6에서, 'A'는 11 이하의 누적 통증 점수를 나타내고, 'B'는 11 초과 및 16 이하를 나타내고, 'C'는 16 초과를 나타낸다.
표 6에 제공된 결과는 래트에서의 경구 투여에 대한 것이다. 표 6에 나타낸 바와 같이, 화학식 (Ie)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 4 및 24시간째에 통증 반응을 유의하게 감소시켰다. 표 6에서의 결과는 본 명세서에 기재된 화합물이 NSAID인 케토프로펜과 대비하여 적어도 비견되거나 개선된 절개 진통 특성을 가짐을 입증한다.
[표 6]
Figure pct00140
실시예 E
척수 신경 결찰(SNL) 신경병증성 통증 시험
척수 신경 결찰(SNL)로도 알려진 시술인 제4 및 제5 요추 척수(L4 및 L5)를 외과적으로 결찰함으로써 체중이 75 내지 100 g인 비공복 상태의 수컷 스프라그-돌리 래트에서 신경병증을 유도하였다. 동물을 개별 아크릴 챔버 내에 금속 메시 표면 상에 놓고, 시험 전에 최소 15분 동안 그들의 주변에 순응되게 하였다. 업-다운 방법에 따라 변동하는 강성(0.4, 0.6, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 및 15 g)으로 8개의 세메스-와인스타인(Semmes-Weinstein) 필라멘트(Stoeltingⓒ; 미국 일리노이주 우드 데일 소재)를 사용하여 기계적 민감도를 평가하여 50% 반응 역치를 결정하였다. 각각의 필라멘트를 발에 대해 약간의 좌굴을 야기하기에 충분한 힘으로 발바닥 표면에 수직으로 제공하고, 대략 6초 동안 또는 양성 반응이 나타날 때까지(발이 격렬하게 움츠리게 됨) 유지하였다. 2.0 g의 필라멘트를 사용하여 시험을 개시하였다. 발 움츠림 반응의 부재 시에는, 그 다음의 더 강한 자극을 제공하였다. 발 움츠림이 일어난 경우에는, 그 다음의 더 약한 자극을 사용하였다. 반응의 초기 변화(무반응에서 양성 반응으로 또는 양성 반응에서 무반응으로)가 획득된 후에 4회 반응까지 이 과정을 반복하였다. 동물이 가장 강한 필라멘트에 도달한 후에 반응하지 않았다거나 또는 동물이 가장 약한 필라멘트에 도달한 후에 반응하지 않았다면, 그 시점에서 시험을 중단하였다. 50% 반응 역치는 하기 식을 사용하여 계산하였다:
50% 반응 역치(g) = (10(Xf+kδ))/10,000;
Xf = 사용된 최종 본 프레이(von Frey) 필라멘트의 값(로그 단위);
k = 양성/음성 반응의 패턴에 대한 표 값(문헌[Chaplan, et al. "Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw" J. Neurosci. Meth. 53.1 (1994): 56-63] 참조);
δ = 자극들 사이의 평균 차이(로그 단위).
평균 및 평균 표준 오차(SEM)를 각각의 시점에서 각각의 처리군에 대해 각각의 발에 대해 결정하였다. 수술 전에 그리고 다시 14일 후에 역치를 결정하였다. 14일 후에, 시험 화합물 또는 대조군 화합물을 투여하고, 화합물 투여 후 1, 2, 및 4시간 후에 역치를 다시 결정하였다. 화합물-처리된 동물에서의 중위 반응 역치를 비히클-처리된 동물에서의 중위 반응 역치와 대비하여 시험 화합물 및 대조군 화합물의 항-이질통 효능을 결정하였다. 시험 화합물을 10, 30 또는 100 mg/㎏의 농도로 경구 투여하고, 가바펜틴을 100 mg/㎏의 농도로 경구 투여하였다. 대조군은 비히클(멸균수)을 제공받았다. 표 7에서, 'A'는 50% 역치가 8 g 이상임을 나타내고, 'B'는 50% 역치가 6 g 이상 및 8 g 미만임을 나타내고, 'C'는 50% 역치가 6 g 미만임을 나타낸다.
표 7에 제공된 결과는 래트에서의 경구 투여에 대한 것이다. 표 7에 나타낸 바와 같이, 화학식 (Ie)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 1, 2 및 4시간째에 통증 반응을 유의하게 감소시켰다. 표 7에서의 데이터는 본 명세서에 기재된 화합물이 가바펜틴과 대비하여 적어도 비견되거나 개선된 신경병증성 진통 특성을 가짐을 나타낸다.
[표 7]
Figure pct00141
실시예 F
NSAID 및 오피오이드 수용체 시험
화합물을 10 μM, 100 μM, 또는 200 μM의 DMSO 용액으로서 스크리닝하였으며, 값은 대조군-특이적 결합의 % 억제를 나타낸다. 표 8은 COX-1/COX-2 또는 아편 수용체의 패널에 대한, 화학식 (Ie) 및 (Ir)의 화합물 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 유의한 시험관내 활성의 결여를 입증한다. 이 데이터는 본 명세서에 기재된 화합물이 NSAID 및 오피오이드의 작용 기전과는 상이한 작용 기전을 가짐을 나타낸다. NSAID 및 오피오이드의 작용 기전이 배제됨에 따라, 당업자는 NSAID에서의 COX 수용체의 억제 및 오피오이드에서의 아편 수용체의 활성화와 관련된 바람직하지 않은 부작용이 본 명세서에 기재된 화합물에 의해 회피될 수 있음을 이해한다. 더욱이, 오피오이드는 계속된 투여 후에는 그들의 진통 효력을 상실하는 것으로 알려져 있다. (문헌[Benyamin, et al. "Opioid Complications and Side Effects" Pain Physician 11 (2008): S105-S120] 참조). 데이터는 본 명세서에 기재된 화합물이 오피오이드와 대비하여 상이한 기전 작용을 갖는 것으로 나타내기 때문에, 당업자는 본 명세서에 기재된 화합물이 계속된 투여 후에 오피오이드와 같이 그들의 진통 효력을 상실할 것으로 예상되지 않는다는 것을 인식할 것이다.
[표 8]
Figure pct00142
실시예 G
조건 장소 선호도(남용) 시험
조건 장소 선호도(CPP) 모델을 사용하여, 성체 수컷 C57BL/6 마우스에서, 화학식 (Ie)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 보상 특성을 평가하였다. CPP 모델 장치는 모든 챔버에 대한 접근을 허용하도록 구성된 3개(A, B, C)의 구획(9 cm x 9 cm x 16 cm)을 갖는 Plexiglasⓒ 시험 유닛으로 이루어졌다. 구획 A 및 구획 C는 질감상 구별되는 바닥 및 벽 마킹을 가졌다. 마우스를 중간 구획 내에 넣어 두고 나머지 다른 구획들에 자유롭게 접근하게 하였다. 일수 1 및 일수 2에서, 동물을 연속 2일 동안 하루에 2회(오전(AM) 및 오후(PM)) 30분 동안 중간 챔버 내에 넣어 둠으로써 "나이브(
Figure pct00143
) 챔버 선호도"를 평가하였으며, 가장 큰 체류 시간을 나타낸 챔버가 "선호된 챔버"로 불렸다. "약물 짝지음(pairing) 일수"(일수 5, 6, 7 및 8)에서, 마우스에 연속 4일 동안, 선호된 챔버에서는 오전에 비히클(50 mM 시트르산)을 그리고 선호되지 않은 챔버에서는 오후에 약물/비히클을 IP 주사하였다. 일수 9의 아침에(마지막 약물 짝지음을 하고 나서 다음 날에), (어떠한 주사도 없는) 마우스를 중간 챔버 내에 넣어 두고 모든 챔버에 30분 동안 자유롭게 접근하게 함으로써 "약물 챔버 선호도"를 평가하였다. 이것을 5일 후(일수 14)에 반복하였는데, 이때 그 사이에 약물 치료는 없었다.
일수 9 및 일수 14(예를 들어, 마지막 약물 치료 후 각각 일수 0 및 일수 5)에서 약물 관련 챔버에서 보낸 시간이 시험 데이터였으며, 도 1에 나타나 있다. 연속 4일 동안 모르핀과 짝지어진 가장 덜 선호된 챔버를 겪은 마우스가 일수 9 및 일수 14(마지막 약물 처리 후 1일째 및 5일째)에서 가장 덜 선호된 챔버의 체류 시간에서 유의한 증가(p <0.0001)를 나타내었다. 대조적으로, 가장 덜 선호된 챔버가 식염수, APAP 또는 시험 화합물 2 또는 28과 짝지어졌을 때에는, 일수 9 또는 일수 14, 또는 일수 0 또는 일수 5 어느 것에서도 선호되지 않은 챔버의 체류 시간은 증가되지 않았다. 이들 결과는 본 명세서에 기재된 화합물이 오피오이드, 예컨대 모르핀에 비해 남용되거나 중독성일 가능성이 적다는 것을 나타낸다.
실시예 H
생체이용률 시험
화학식 (Ie), (Ih), (Ik), 및 (Ir)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 경구 생체이용률을 체중이 200 내지 225 g인 공복 상태의 수컷 스프라그-돌리(SD) 래트에서 평가하였다. 화합물을 3 mg/㎏(IV) 및 30 mg/㎏(PO)으로 투여하였다. 달리 언급되지 않는 한, 화합물을 IV 투여를 위한 것으로는 0.9% 식염수 중에 그리고 PO 투여를 위한 것으로는 100% 멸균수 중에 용해시켰다. Phoenix WinNonlin(v7.0)을 사용하여 약동학적 파라미터를 결정하였다.
표 9에 제공된 결과는 화학식 (Ie), (Ih), (Ik), 및 (Ir)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염이 유리한 약동학적 프로파일을 보여줌을 나타내며, 당업자는 본 출원의 화합물이 아세트아미노펜과 대비하여 개선된 대사 안정성을 가질 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 당업자는 본 명세서에 기재된 화합물이 아세트아미노펜의 대사 반감기(t1/2)보다 더 긴 대사 반감기를 나타낸다는 것을 이해할 것이다. (문헌[Hirate et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition (1990) 11:245-252] 참조). 따라서, 기재된 화합물은 알려진 NSAID, APAP 및/또는 오피오이드에 비하여 더 적은 빈도로 투여될 수 있다.
[표 9]
Figure pct00144
전술한 내용이 명확함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 예시적일 뿐이며 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않고, 오히려 본 발명의 진정한 범주 및 사상 내에 속하는 모든 변형 및 대안도 포괄하는 것으로 의도됨이 명확히 이해되어야 한다.

Claims (77)

  1. 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서,
    Figure pct00145
    (Ia),
    Figure pct00146
    (Ib),
    Figure pct00147
    (Ic),
    Figure pct00148
    (Id),
    Figure pct00149
    (Ie),
    Figure pct00150
    (If),
    Figure pct00151
    (Ig),
    Figure pct00152
    (Ih),
    Figure pct00153
    (Ik),
    Figure pct00154
    (Im),
    Figure pct00155
    (In),
    Figure pct00156
    (Io),
    Figure pct00157
    (Ip),
    Figure pct00158
    (Iq),
    Figure pct00159
    (Ir),
    Figure pct00160
    (Is) 및
    Figure pct00161
    (It)
    (상기 식에서,
    각각의 X1, 각각의 X2, 각각의 X3, 각각의 X4, 각각의 X5, 각각의 X6, 각각의 X7, 각각의 X11, 각각의 X12, 각각의 X13 및 각각의 X14는 독립적으로 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬, 플루오로 또는 클로로이되, 단, X1 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고, X2 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고, X3 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고, X4 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고, X5 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고, X6 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고, X7 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고, X11 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고, X12 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고, X13 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고, X14 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고;
    각각의 X8, 각각의 X9 및 X10은 독립적으로 중수소, 플루오로 또는 클로로이고;
    R1은 비치환된 α-아미노산이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R9a 및 R9b는 독립적으로 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R5A, R5B, R5D, R5E, R5F, R5G, R5H, R5J, R5K 및 R5L은 독립적으로 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R5C는 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 C(=O)R12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬, 하이드록시 치환된 C1-4 알킬 또는 -C(X16)3이되, 단, R4a 및 R4b 중 적어도 하나는 -C(X16)3이고;
    R6, R7 및 R8은 독립적으로 -(CH2)m-이고;
    R10은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 C3-20 사이클로알킬 및 비치환된 C1-8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 수소, 중수소, 할로겐, 비치환된 C1-30 알킬, 비치환된 C2-30 알케닐 및 비치환된 C1-8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 수소, 중수소, 비치환된 C1-30 알킬 및 비치환된 C2-30 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 X16은 독립적으로 수소, 중수소, 비치환된 C1-4 알킬, 플루오로 또는 클로로이되, 단, X16 중 적어도 2개는 플루오로 또는 클로로이고;
    Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 질소, 산소 또는 황이고;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 XA, 각각의 XB, 각각의 XC, 각각의 XD, 각각의 XE, 각각의 XF, 각각의 XG, 각각의 XH, 각각의 XJ, 각각의 XK, 각각의 XL, 각각의 XM, 각각의 XN, 각각의 XP, 각각의 XQ, 각각의 XR 및 각각의 XS는 독립적으로 중수소, 클로로 또는 플루오로이고;
    p1, p2, p3, p4, p5, p6, p7, p8, p9, p10, p11, p12, p13, p14, p15 및 p16은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    p17은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임)
    상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00162
    ,
    Figure pct00163
    ,
    Figure pct00164
    ,
    Figure pct00165
    ,
    Figure pct00166
    ,
    Figure pct00167
    ,
    Figure pct00168
    ,
    Figure pct00169
    ,
    Figure pct00170
    ,
    Figure pct00171
    ,
    Figure pct00172
    ,
    Figure pct00173
    ,
    Figure pct00174
    ,
    Figure pct00175
    ,
    Figure pct00176
    ,
    Figure pct00177
    ,
    Figure pct00178
    ,
    Figure pct00179
    ,
    Figure pct00180
    ,
    Figure pct00181
    및
    Figure pct00182
    , 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 알라닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 셀레노시스테인, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린, 오르니틴, 하이푸신, 2-아미노아이소부티르산, 데하이드로알라닌, 시트룰린, 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 노르류신으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00183
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서, R2는 에틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항, 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00184
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서, R3은 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항, 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00185
    및
    Figure pct00186
    , 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 또는 제11항에 있어서, 각각의 X3은 독립적으로 플루오로 또는 클로로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항, 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00187
    및
    Figure pct00188
    , 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 (Ie)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 또는 제14항에 있어서, R4a는 -C(X16)3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항, 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00189
    ,
    Figure pct00190
    ,
    Figure pct00191
    ,
    Figure pct00192
    및
    Figure pct00193
    , 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항, 제14항 또는 제15항에 있어서, R5C는 C(=O)R12인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항, 제14항, 제15항 또는 제17항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00194
    및
    Figure pct00195
    , 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항에 있어서, 화학식 (If)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 또는 제19항에 있어서, R4 중 적어도 2개는 플루오로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항, 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00196
    및
    Figure pct00197
    , 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항에 있어서, 화학식 (Ig)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 또는 제22항에 있어서, R6은 -(CH2)m-이고, m은 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항, 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00198
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항에 있어서, 화학식 (Ih)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 또는 제25항에 있어서, R7은 -(CH2)m-이고, m은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항, 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00199
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항에 있어서, 화학식 (Ik)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항 또는 제28항에 있어서, R8은 -(CH2)m-이고, m은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항, 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00200
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항에 있어서, 화학식 (Im)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항 또는 제31항에 있어서, X8 중 적어도 하나는 클로로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 제1항, 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00201
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 제1항에 있어서, 화학식 (In)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  35. 제1항 또는 제34항에 있어서, X9 중 적어도 하나는 플루오로 또는 클로로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 제1항, 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00202
    및
    Figure pct00203
    , 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항에 있어서, 화학식 (Io)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제1항 또는 제37항에 있어서, R9a는 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  39. 제1항, 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00204
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  40. 제1항에 있어서, 화학식 (Ip)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  41. 제1항 또는 제40항에 있어서, 각각의 X11은 독립적으로 플루오로 또는 클로로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  42. 제1항, 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00205
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  43. 제1항에 있어서, 화학식 (Iq)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  44. 제1항 또는 제43항에 있어서, 각각의 X12는 독립적으로 플루오로 또는 클로로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  45. 제1항, 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00206
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  46. 제1항에 있어서, 화학식 (Ir)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  47. 제1항 또는 제46항에 있어서, 각각의 X13은 독립적으로 플루오로 또는 클로로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  48. 제1항, 제46항 또는 제47항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00207
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  49. 제1항에 있어서, 화학식 (Is)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  50. 제1항 또는 제49항에 있어서, 각각의 X14는 독립적으로 플루오로 또는 클로로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  51. 제1항, 제49항 또는 제50항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00208
    및
    Figure pct00209
    , 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  52. 제1항에 있어서, 화학식 (It)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  53. 통증 또는 열을 감소시키거나 적어도 부분적으로 예방하기 위한 방법으로서,
    화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 통증 또는 열의 감소 또는 적어도 부분적으로의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  54. 통증 또는 열을 감소시키거나 적어도 부분적으로 예방하기 위한 방법으로서,
    대상체의 중추 신경계 및/또는 말초 신경계 내의 세포를 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 통증 또는 열의 감소 또는 적어도 부분적으로의 예방을 필요로 하는 대상체에게 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  55. 통증 또는 열을 감소시키거나 적어도 부분적으로 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) 또는 (It)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  56. 제53항 또는 제54항에 있어서 또는 제55항에 있어서, 오피오이드 진통제를 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 제53항 또는 제54항의 방법 또는 제55항의 용도.
  57. 제56항에 있어서, 상기 오피오이드 진통제는 모르핀, 코데인, 하이드로코돈, 옥시코돈, 펜타닐, 페티딘, 메타돈, 펜타조신, 수펜타닐, 레보르파놀, 다이하이드로코데인, 날부핀, 부토르파놀, 트라마돌, 멥타지놀, 부프레노르핀, 디피파논, 알펜타닐, 레미펜타닐, 옥시모르폰, 타펜타돌, 프로폭시펜 및 하이드로모르폰으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
  58. 제53항 또는 제54항 및 제56항 또는 제57항 중 어느 한 항에 있어서 또는 제55항에 있어서, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)을 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 제53항 또는 제54항 및 제56항 또는 제57항 중 어느 한 항의 방법 또는 제55항의 용도.
  59. 제58항에 있어서, 상기 NSAID는 셀레콕시브, 케토롤락, 케토프로펜, 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 메페남산, 메클로페남산, 메클로페나메이트 소듐, 플루페남산, 톨메틴, 디클로페낙, 디클로페낙 소듐, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 신녹시캄, 수독시캄, 및 테녹시캄으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
  60. 제53항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 정맥내로 제공되는, 방법 또는 용도.
  61. 제53항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 경구로 제공되는, 방법 또는 용도.
  62. 제53항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 복막내로 제공되는, 방법 또는 용도.
  63. 제53항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 피하로 제공되는, 방법 또는 용도.
  64. 제53항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 근육내로 제공되는, 방법 또는 용도.
  65. 제53항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 급성 통증인, 방법 또는 용도.
  66. 제53항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 수술후 통증인, 방법 또는 용도.
  67. 제53항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 만성 통증인, 방법 또는 용도.
  68. 제53항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 침해수용성 통증인, 방법 또는 용도.
  69. 제53항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 골관절염 통증인, 방법 또는 용도.
  70. 제53항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 류마티스성 관절염 통증인, 방법 또는 용도.
  71. 제53항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 신경병증성 통증인, 방법 또는 용도.
  72. 제53항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 편두통 통증인, 방법 또는 용도.
  73. 제53항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 내장성 통증인, 방법 또는 용도.
  74. 제53항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 혼합 통증인, 방법 또는 용도.
  75. 제53항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 요통 통증인, 방법 또는 용도.
  76. 제53항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 암 통증인, 방법 또는 용도.
  77. 제53항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 섬유근통 통증인, 방법 또는 용도.
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