TW201900598A - 止痛化合物 - Google Patents

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喬瑟夫 羅伯特 平奇曼
凱文 杜安 班納
黛布拉 海倫 斯利
布蘭特 克雷頓 波倫
梅赫梅 凱拉曼
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Abstract

本文揭示式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及(It)化合物，合成式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及(It)化合物之方法，及使用式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及(It)化合物作為止痛劑之方法。

Description

止痛化合物
本申請案係關於化學、生物化學及醫學之領域。更特定言之，本文揭示經取代之雙環[1.1.1]戊基化合物。本文亦揭示使用經取代之雙環[1.1.1]戊基化合物作為止痛劑之方法。
描述
非類固醇抗炎性化合物或NSAID係極為有用之小分子藥物組，以乙醯水楊酸、布洛芬(ibuprofen)及萘普生(naproxen)為代表。乙醯胺酚(亦稱為對乙酼胺基酚或APAP)亦係通常於櫃檯上銷售(非處方)之有效鎮痛藥。類鴉片係用以治療疼痛(諸如短期疼痛)之藥物之另一類別。此等類別藥物中之各者係與一或多種不良副作用相關聯。
本文描述之一些實施例大體上係關於選自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽。本文描述之其他實施例大體上係關於醫藥組合物，其包括選自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)之一或多種化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽。
本文描述之一些實施例大體上係關於減輕及/或治療疼痛之方法，其可包括向遭受疼痛之個體投與有效量之選自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)之一或多種化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽，或包括選自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)之一或多種化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。本文描述之其他實施例大體上係關於使用式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)之一或多種化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽，或包括選自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)之一或多種化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，以製造用於減輕及/或治療疼痛之藥劑。本文描述之又其他實施例大體上係關於選自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽，或包括選自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)之一或多種化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，其等可用於減輕及/或治療疼痛。
併入以供參考之任何優先權申請案
其中外國或國內優先權主張已經(例如)在如與本申請案一起申請之申請資料表或請求中識別之任何及所有申請案係依37 CFR 1.57及第4.18及20.6條規則以引用之方式併入本文中，諸如2017年5月15日申請之美國臨時申請案第62/506,512號係以全文引用之方式併入本文中。
NSAID係通常以非處方形式出售，且被不同地用以治療疼痛、炎症及發燒。然而，NSAID可具有不良副作用，其等包括胃部不適及/或胃出血。NSAID之此等不良副作用中之一些已知與COX-1及/或COX-2受體之抑制相關聯。(參見Suleyman等人，「Anti-inflammatory and side effects of cyclo-oxygenase inhibitors.」Pharmacological reports 59.3 (2007): 247)。此外，乙醯胺酚及NSAID兩者均已知在治療神經性病變疼痛方面僅輕度有效。(參見McPherson，「Neuropathic pain: an update on effective management strategies.」 American Pharmacists Association 2006 Annual Meeting, 2006)。
乙醯胺酚與NSAID均具有止痛及退熱性質。然而，APAP具有僅微弱之抗炎性質，且因此不為NSAID。不同於許多NSAID，乙醯胺酚在處方劑量下不引起胃部不適或出血。因此，APAP係極其適用於彼等希望止痛但無不良胃部副作用者之藥物。
乙醯胺酚具有以下結構：乙醯胺酚
乙醯胺酚通常與其他藥物組合以緩解流行性感冒及普通感冒以及其他適應症。乙醯胺酚尤其適用於與類鴉片止痛劑組合，在此種情形下，乙醯胺酚顯示協同止痛性質且容許病患以較低劑量之類鴉片達成充分之疼痛緩解。在美國最廣泛開處方之藥物係乙醯胺酚及氫可酮之組合，在2010年開具超過1.30億個處方。其他乙醯胺酚-類鴉片組合(包括與羥考酮之組合)亦經廣泛開具。
在西方國家，乙醯胺酚中毒係急性肝功能衰竭之最常見原因，且在英語世界中，乙醯胺酚佔大多數藥物過量。乙醯胺酚係經代謝以形成N-乙醯基-對苯醌亞胺(NAPQI)，其在肝中消耗麩胱甘肽，且若麩胱甘肽被充分消耗，正如在乙醯胺酚過量之情況下， NAPQI代謝物損害肝細胞，從而導致急性肝功能衰竭及通常死亡。出於各種原因，乙醯胺酚-類鴉片組合藥物係通常涉及此毒性。首先，病患可能無法認知處方鎮痛藥含有乙醯胺酚，且若無法充分緩解疼痛，則可用額外之乙醯胺酚補充。其次，類鴉片之連續投與可導致耐受性且需增加劑量以獲得可比較之類鴉片止痛效應，及因此組合藥物之使用者或濫用者可超過乙醯胺酚之安全劑量。
此導致美國FDA在類鴉片組合藥物中尋求減少量之乙醯胺酚且亦已導致FDA顧問小組建議禁止一起使用此等藥物。儘管乙醯胺酚-類鴉片藥物仍在市場上銷售，但強烈需要無相同肝毒性風險之毒性較低之替代藥物。
類鴉片通常已知具有許多常見副作用及長期負面後果。類鴉片投與之常見副作用可包括(例如)鎮靜、眩暈、惡心、嘔吐、便秘、身體依賴性、耐受性及呼吸抑制；及類鴉片之長期負面後果可包括(例如)心理成癮及濫用。(參見Benyamin等人，「Opioid Complications and Side Effects」 Pain Physician 11 (2008): S105-S120)。類鴉片之此等副作用中之一些已知與鴉片劑受體(諸如鴉片劑受體δ1 、δ2 、κ及/或µ)之活化相關聯。
由於NSAID (乙醯胺酚及類鴉片)具有副作用及危險，因此醫學界期望具有可比較或經改善之止痛性質之化合物，其等最小化及/或避免與NSAID(乙醯胺酚及/或類鴉片)相關聯之不良效應中之一或多者。定義
除非另有定義，否則本文使用之所有技術及科學術語具有與此項技術中之一般技術者通常瞭解之相同含義。除非另有規定，否則本文參考之所有專利案、申請案、公開申請案及其他公開案係以全文引用之方式併入本文中。在本文之術語有複數個定義之情況下，除非另有規定，否則以此部分中之彼等為準。
每當將基團描述為「視需要經取代」時，則該基團可未經取代或經本文指示之取代基中之一或多者取代。同樣，當將基團描述為「未經取代或經取代」時，若經取代，則該(等)取代基可選自本文指示之取代基中之一或多者。若未指示取代基，則意指所指示之「視需要經取代」或「經取代」之基團可經個別且獨立地選自以下之一或多個基團取代：氘(D)、鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C1-8 烷基、C3-20 環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、C1-6 鹵烷基、氰基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-20 環烯基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、雜環基(烷基)、醯基、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、C-硫醯胺基、N-硫醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、亞氧硫基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷氧基、胺基、經單取代之胺基及經二取代之胺基。
如本文使用，「Ca 至Cb 」(其中「a」及「b」係整數)係指基團中碳原子之數量。本文指示之基團可含有自「a」至「b」(包括a及b)個碳原子。因此，例如，「C1 至C4 烷基」基團係指具有自1至4個碳之所有烷基，即，CH3 -、CH3 CH2 -、CH3 CH2 CH2 -、(CH3 )2 CH-、CH3 CH2 CH2 CH2 -、CH3 CH2 CH(CH3 )-及(CH3 )3 C-。若未指定「a」及「b」，則假定此等定義中描述之最廣泛範圍。
若兩個「R」基團被描述為「一起」，則該等R基團及其等結合之原子可形成環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環。例如，不受限制，若NRa Rb 基團之Ra 及Rb 被指示為「一起」，則其意指Ra 及Rb 係通過中間原子間接地或彼此直接地共價結合以形成環，例如：
如本文使用，術語「烷基」係指完全飽和之脂族烴基。烷基部分可係分支鏈或直鏈。分支鏈烷基之實例包括(但不限於)異丙基、第二丁基、第三丁基及類似物。直鏈烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基及類似物。烷基可具有1至30個碳原子(每當其出現於本文中時，諸如「1至30」之數值範圍係指給定範圍內之各整數；例如，「1至30個碳原子」意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等多達且包括30個碳原子組成，然而本定義亦涵蓋其中未指定數值範圍之術語「烷基」之出現)。烷基亦可係具有1至12個碳原子之中碳數烷基。烷基亦可係具有1至6個碳原子之低碳數烷基。烷基可經取代或未經取代。
本文使用之術語「烯基」係指具有自二至三十個碳原子之含有碳雙鍵之單價直鏈或分支鏈基團，其包括(但不限於) 1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及類似物。烯基可未經取代或經取代。
本文使用之術語「炔基」係指具有自二至三十個碳原子之含有碳三鍵之單價直鏈或分支鏈基團，其包括(但不限於) 1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基及類似物。炔基可未經取代或經取代。
如本文使用，「環烷基」係指完全飽和(無雙鍵或三鍵)之單環形或多環形烴環系統。當由兩個或多個環構成時，該等環可以稠合、橋接或螺接方式連接在一起。如本文使用，術語「稠合」係指共同具有兩個原子及一個鍵之兩個環。例如，在下列結構中，環A及B係稠合。如本文使用，術語「橋接環烷基」係指其中環烷基含有連接非相鄰原子之一或多個原子之鍵聯之化合物。下列結構及係「橋接」環之實例。如本文使用，術語「螺接」係指共同具有一個原子之兩個環且該等兩個環非由橋連接。環烷基之環可含有3至30個原子、3至20個原子、3至10個原子、3至8個原子或3至6個原子。環烷基可未經取代或經取代。單環烷基之實例包括(但不以任何方式限制於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。稠合環烷基之實例係十氫萘基、十二氫-1H-丙烯合萘基及十四氫蒽基；橋接環烷基之實例係雙環[1.1.1]戊基、金剛烷基及降冰片烯基；及螺接環烷基之實例包括螺[3.3]庚烷及螺[4.5]癸烷。
如本文使用，「環烯基」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環形或多環形烴環系統；然而，若存在多於一個雙鍵，則雙鍵在整個所有環內無法形成完全離域之π電子系統(否則該基團將係如本文定義之「芳基」)。環烯基之環可含有3至30個原子、3至20個原子、3至10個原子、3至8個原子或3至6個原子。當由兩個或多個環構成時，該等環可係以稠合、橋接或螺接方式連接在一起。環烯基可未經取代或經取代。
如本文使用，「環炔基」係指在至少一個環中含有一或多個三鍵之單環形或多環形烴環系統。若存在多於一個三鍵，則該等三鍵在整個所有環內無法形成完全離域之π電子系統。環炔基之環可含有8至30個原子、8至20個原子或8至10個原子。當由兩個或多個環構成時，該等環可以稠合、橋接或螺接方式連接在一起。環炔基可未經取代或經取代。
如本文使用，「芳基」係指碳環形(所有碳)單環形或多環形芳族環系統(包括稠合環系統，其中兩個碳環形環共用化學鍵)，該系統在整個所有環內具有完全離域之π電子系統。芳基中碳原子之數量可變化。例如，該芳基可係C6 -C14 芳基、C6 -C10 芳基或C6 芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯、萘及薁。芳基可經取代或未經取代。
如本文使用，「雜芳基」係指單環形或多環形芳族環系統(具有完全離域之π電子系統之環系統)，其含有一或多個雜原子(例如，1、2或3個雜原子)，即，除碳外之元素，包括(但不限於)氮、氧及硫。雜芳基之環中之原子數量可變化。例如，該雜芳基之環可含有4至14個原子、5至10個原子或5至6個原子。此外，術語「雜芳基」包括稠合環系統，其中兩個環(諸如至少一個芳環及至少一個雜芳環，或至少兩個雜芳環)共用至少一個化學鍵。雜芳環之實例包括(但不限於)呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、呔嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉及三嗪。雜芳基可經取代或未經取代。
如本文使用，「雜環基」或「雜脂環」係指三、四、五、六、七、八、九、十、多達18員單環形、雙環形或三環形環系統，其中碳原子連同自1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可視需要含有以此方式位於其中之一或多個不飽和鍵，然而，在整個所有環內不出現完全離域之π電子系統。該(等)雜原子係除碳外之元素，包括(但不限於)氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能基，以便於使得定義包括側氧基系統及硫系統，諸如內醯胺、內酯、環醯亞胺、環硫醯亞胺及環胺甲酸酯。當由兩個或多個環構成時，該等環可以稠合或螺接方式連接在一起。另外，雜脂環中之任何氮可經季銨化。雜環基或雜脂環基團可未經取代或經取代。此等「雜環基」或「雜脂環」基團之實例包括(但不限於)1,3-戴奧辛、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧環戊烷、1,3-二氧環戊烷、1,4-二氧環戊烷、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-氧硫雜環己二烯、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二硫雜環戊二烯、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫巴比妥酸、二側氧基哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三氧雜環己烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡咯啶酮(pyrrolidone)、吡咯啶酮(pyrrolidione)、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫吡喃、4H-吡喃、四氫硫吡喃、硫嗎啉、硫嗎啉亞碸、硫嗎啉碸及其苯并稠合類似物(例如，苯并咪唑啶酮、四氫喹啉及/或3,4-亞甲基二氧基苯基)。
如本文使用，「芳烷基」及「芳基(烷基)」係指經由低碳數伸烷基取代基連接之芳基。芳烷基之低碳數伸烷基及芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基及萘基烷基。
如本文使用，「雜芳烷基」及「雜芳基(烷基)」係指經由低碳數伸烷基作為取代基連接之雜芳基。雜芳烷基之低碳數伸烷基及雜芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基及咪唑基烷基及其苯并稠合類似物。
「雜脂環(烷基)」及「雜環基(烷基)」係指經由低碳數伸烷基作為取代基連接之雜環形或雜脂環形基團。(雜脂環)烷基之低碳數伸烷基及雜環基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)四氫-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-硫吡喃-4-基(甲基)及1,3-噻嗪-4-基(甲基)。
「低碳數伸烷基」係直鏈-CH2 -連繫基團，其形成鍵以經由其末端碳原子連接分子片段。實例包括(但不限於)亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)及伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)。低碳數伸烷基可藉由置換低碳數伸烷基之一或多個氫及/或藉由以環烷基(例如，)取代相同碳上之氫而經取代。
如本文使用，術語「羥基」係指-OH基團。
如本文使用，「烷氧基」係指式-OR，其中R係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)係如本文定義。烷氧基之非限制性列表係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、苯氧基及苄醯氧基。烷氧基可經取代或未經取代。
如本文使用，「醯基」係指經由羰基作為取代基連接之氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)及雜環基(烷基)。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基。醯基可經取代或未經取代。
「氰基」係指「-CN」基團。
如本文使用，術語「鹵素原子」或「鹵素」意指元素週期表第7列之放射性穩定原子中之任何一者，諸如氟、氯、溴及碘。
「硫羰基」基團係指其中R可與針對O-羧基定義相同之「-C(=S)R」基團。硫羰基可經取代或未經取代。
「O-胺甲醯基」基團係指「-OC(=O)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-胺甲醯基」基團係指「ROC(=O)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「O-硫胺甲醯基」基團係指「-OC(=S)-N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-硫胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-硫胺甲醯基」基團係指「ROC(=S)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-硫胺甲醯基可經取代或未經取代。
「C-醯胺基」基團係指「-C(=O)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。C-醯胺基可經取代或未經取代。
「N-醯胺基」基團係指「RC(=O)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-醯胺基可經取代或未經取代。
「C-硫醯胺基」基團係指「-C(=S)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。C-硫醯胺基可經取代或未經取代。
「N-硫醯胺基」基團係指「RC(=S)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-硫醯胺基可經取代或未經取代。
「S-磺醯胺基」基團係指「-SO2 N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「N-磺醯胺基」基團係指「RSO2 N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「O-羧基」基團係指「RC(=O)O-」基團，如本文定義，其中R可係氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-羧基可經取代或未經取代。
術語「酯」及「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與如針對O-羧基定義相同。酯及C-羧基可經取代或未經取代。
「亞氧硫基」基團係指「-SR」基團，其中R可係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。亞氧硫基可經取代或未經取代。
「亞磺醯基」基團係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與如針對亞氧硫基定義相同。亞磺醯基可經取代或未經取代。
「磺醯基」基團係指「SO2 R」基團，其中R可與如針對亞氧硫基定義相同。磺醯基可經取代或未經取代。
如本文使用，「鹵烷基」係指其中氫原子中之一或多者係經鹵素置換之烷基(例如，單鹵烷基、二鹵烷基及三鹵烷基)。此等基團包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基及2-氟異丁基。鹵烷基可經取代或未經取代。
如本文使用，「鹵烷氧基」係指其中氫原子中之一或多者係經鹵素取代之烷氧基(例如，單鹵烷氧基、二鹵烷氧基及三鹵烷氧基)。此等基團包括(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基及2-氟異丁氧基。鹵烷氧基可經取代或未經取代。
如本文使用之術語「胺基」係指-NH2 基團。
「經單取代之胺」基團係指「-NHR」基團，其中R可係烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)，如本文定義。經單取代之胺基可經取代或未經取代。經單取代之胺基之實例包括(但不限於)-NH(甲基)、-NH(苯基)及類似物。
「經二取代之胺」基團係指「-NRA RB 」基團，其中RA 及RB 可獨立地係烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)，如本文定義。經二取代之胺基可經取代或未經取代。經二取代之胺基之實例包括(但不限於)-N(甲基)2 、-N(苯基)(甲基)、-N(乙基)(甲基)及類似物。
如本文使用，術語「胺基酸」係指α-胺基酸。合適之α-胺基酸之實例包括(但不限於)丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、硒半胱胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。合適之胺基酸之額外實例包括(但不限於)鳥胺酸、羥丁離胺酸、2-胺基異丁酸、脫氫丙胺酸、瓜胺酸、α-乙基-甘胺酸、α-丙基-甘胺酸及正白胺酸。
在未規定取代基數量之情況下(例如，鹵烷基)，可存在一或多個取代基。例如，「鹵烷基」可包括一或多個相同或不同鹵素。作為另一實例，「C1 -C3 烷氧基苯基」可包括一或多個含有一、二或三個原子之相同或不同烷氧基。
如本文使用，基團指示具有單一、未配對電子之物質，使得含有該基團之該等物質可共價結合至其他物質。因此，在此內文中，基團並不一定係游離基。相反，基團指示較大分子之特定部分。術語「基團(radical)」可與術語「基團(group)」交換使用。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指對所投與之有機體不引起顯著刺激且不消除化合物之生物活性及性質之化合物之鹽。在一些實施例中，該鹽係該化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸諸如氫鹵酸(例如，鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸(諸如磷酸二氫2,3-二羥基丙酯)反應獲得。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸諸如芳族或芳族羧酸或磺酸例如，甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、水楊酸、2-側氧基戊二酸或萘磺酸反應獲得。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成鹽獲得，諸如銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽或鎂鹽)、碳酸鹽、碳酸氫鹽、有機鹼之鹽(諸如二環己基胺、N-甲基-D-還原葡糖胺、參(羥甲基)甲胺、C1 -C7 烷基胺、環己基胺、三乙醇胺、乙二胺)及與胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)形成之鹽。就式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物而言，熟習此項技術者瞭解當鹽係藉由基於氮之基團(例如，NH2 )之質子化形成時，基於氮之基團可與正電荷(例如，NH2 可變為NH3 + )相關聯且正電荷可由帶負電荷之相對離子(諸如Cl- )平衡。
應瞭解在具有一或多個對掌性中心之本文描述之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有R構形或S構形或其混合物。因此，本文提供之化合物可係對映體純、對映體富集、外消旋混合物、非對映異構體純、非對映異構體富集或立體異構混合物。另外，應瞭解在具有產生可定義為E或Z之幾何異構體之一或多個雙鍵之本文描述之任何化合物中，各雙鍵可獨立地係E或Z或其混合物。
在一些實施例中，在本文描述之任何化合物中，所有互變異構形式係意欲包括於本文中。例如，不受限制，對化合物之參考可解釋為包括互變異構體。
應瞭解在本文揭示之化合物具有未經填充之化合價之情況下，則該等化合價可用氫或其同位素填充，例如，氫-1 (氕)及氫-2 (氘)。
應瞭解本文描述之化合物可經同位素標記。使用同位素(諸如氘)之取代可提供導致更大代謝穩定性之某些治療優勢，諸如，例如，增加之活體內半衰期或減少之劑量需求。如化合物結構中呈現之各化學元素可包括該元素之任何同位素。例如，在化合物結構中，氫原子可經明確解釋或瞭解為存在於化合物中。在氫原子可存在之化合物之任何位置，氫原子可係氫之任何同位素，包括(但不限於)氫-1 (氕)及氫-2 (氘)。因此，除非內文另有明確指示，否則本文對化合物之參考包含所有可能之同位素形式。
應瞭解本文描述之方法及組合包括結晶形式(亦稱為多晶型物，其等包括化合物之相同元素組成之不同晶體堆積排佈)、非晶相、鹽、溶劑合物及水合物。在一些實施例中，本文描述之化合物可與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇或類似物)以溶劑化形式存在。在其他實施例中，本文描述之化合物可以非溶劑化形式存在。溶劑合物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，且可在與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇或類似物)結晶化之過程期間形成。當溶劑係水時形成水合物，或當溶劑係醇時形成醇化物。另外，本文提供之化合物可以非溶劑化及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文提供之化合物及方法之目的，認為溶劑化形式等同於非溶劑化形式。
在本文提供之值之範圍之情況下，應瞭解上限及下限，及在該範圍之上限與下限之間的各中間值係包含於實施例中。
除非另有明確規定，否則本申請案中使用之術語及片語及其變體(尤其在隨附申請專利範圍中)應視為開放式而非限制。作為上述之實例，術語「包括」應瞭解為意指「包括(但不限於)」或類似物；如本文使用之術語「包含」係與「包括」、「含有」或「特徵在於」同義且係包括性或開放式且不排除額外、未列舉之元素或方法步驟；術語「具有」應解釋為「至少具有」；術語「包括」應解釋為「包括但不限於」；術語「實例」係用以提供討論中之項目之例示性實例，非其詳盡或限制性列表；及諸如「較佳地」、「較佳之」、「所需」或「所需之」之術語及具有類似含義之詞語之使用不應視為暗示某些特徵對結構或功能而言係至關重要、必要或甚至重要的，而是僅意欲強調可用於或無法用於特定實施例中之替代或額外特徵。另外，術語「包含」應解釋為與片語「至少具有」或「至少包括」同義。當用於方法之內文中時，術語「包含」意指該方法至少包括列舉之步驟，但可包括額外步驟。當用於化合物、組合物或器件之內文中時，術語「包含」意指該化合物、組合物或器件至少包括列舉之特徵或組件，但亦可包括額外特徵或組件。
關於大體上本文之任何複數個及/或單數個術語之使用，熟習此項技術者可根據內文及/或申請案視需要將複數轉譯為單數及/或將單數轉譯為複數。為清晰起見，本文可明確列舉各種單數個/複數個排列。不定冠詞「一」或「一個」不排除複數。相互不同之附屬請求項中列舉之某些措施之簡單事實不指示此等措施之組合無法有利地使用。申請專利範圍中之任何參考符號不應視為限制本發明範圍。化合物
本文描述之一些實施例通常係關於化合物或其醫藥上可接受之鹽，選自：(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及(It)， 其中：各X1 、各X2 、各X3 、各X4 、各X5 、各X6 、各X7 、各X11 、各X12 、各X13 及各X14 可獨立地係氫、氘、未經取代之C1-4 烷基、氟或氯，前提條件為X1 中之至少兩者係氟或氯，前提條件為X2 中之至少兩者係氟或氯，前提條件為X3 中之至少兩者係氟或氯，前提條件為X4 中之至少兩者係氟或氯，前提條件為X5 中之至少兩者係氟或氯，前提條件為X6 中之至少兩者係氟或氯，前提條件為X7 中之至少兩者係氟或氯，前提條件為X11 中之至少兩者係氟或氯，前提條件為X12 中之至少兩者係氟或氯，前提條件為X13 中之至少兩者係氟或氯及前提條件為X14 中之至少兩者係氟或氯；各X8 、各X9 及X10 可獨立地係氘、氟或氯；R1 可係未經取代之α-胺基酸；R2 及R3 可獨立地係未經取代之C1-4 烷基；R9a 及R9b 可獨立地係未經取代之C1-4 烷基；R5A 、R5B 、R5D 、R5E 、R5F 、R5G 、R5H 、R5J 、R5K 及R5L 可獨立地係氫、氘或未經取代之C1-4 烷基；R5C 可選自氫、氘、未經取代之C1-4 烷基及C(=O)R12 ；R4a 及R4b 可獨立地係氫、氘、未經取代之C1-4 烷基、經羥基取代之C1-4 烷基或-C(X16 )3 ，前提條件為R4a 及R4b 中之至少一者係-C(X16 )3 ；R6 、R7 及R8 可獨立地係-(CH2 )m -；R10 可選自氫、氘、鹵素、羥基、未經取代之C1-8 烷基、未經取代之C3-20 環烷基及未經取代之C1-8 鹵烷基；R11 可選自氫、氘、鹵素、未經取代之C1-30 烷基、未經取代之C2-30 烯基及未經取代之C1-8 鹵烷基；R12 可選自氫、氘、未經取代之C1-30 烷基及未經取代之C2-30 烯基；各X16 可獨立地係氫、氘、未經取代之C1-4 烷基、氟或氯，前提條件為X16 中之至少兩者係氟或氯；Z1 、Z2 及Z3 可獨立地係氮、氧或硫；m可係1、2、3或4；各XA 、各XB 、各XC 、各XD 、各XE 、各XF 、各XG 、各XH 、各XJ 、各XK 、各XL 、各XM 、各XN 、各XP 、各XQ 、各XR 及各XS 可獨立地係氘、氯或氟；p1、p2、p3、p4、p5、p6、p7、p8、p9、p10、p11、p12、p13、p14、p15及p16可獨立地係0、1、2、3、4、5或6；及p17可係1、2、3、4、5或6。式 (Ia)
在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽可係式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：(Ia)
在式(Ia)之一些實施例中，各X1 可獨立地係氫、氘、未經取代之C1-4 烷基、氟或氯，前提條件為X1 中之至少兩者係氟或氯；R1 可係未經取代之α-胺基酸；各XA 可獨立地係氘、氯或氟；及p1可獨立地係0、1、2、3、4、5或6。
在式(Ia)之一些實施例中，各X1 可係氟。在一些實施例中，各X1 可係氯。在一些實施例中，X1 中之兩者可係氟，及X1 中之一者可係氯。在一些實施例中，X1 中之兩者可係氯，及X1 中之一者可係氟。在一些實施例中，X1 中之兩者可係氟，及X1 中之一者可係氫。在一些實施例中，X1 中之兩者可係氟，及X1 中之一者可係氘。在一些實施例中，X1 中之兩者可係氟，及X1 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在一些實施例中，X1 中之兩者可係氯，及X1 中之一者可係氫。在一些實施例中，X1 中之兩者可係氯，及X1 中之一者可係氘。在一些實施例中，X1 中之兩者可係氯，及X1 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(Ia)之一些實施例中，R1 可係未經取代之α-胺基酸。本文提供未經取代之α-胺基酸之實例。在一些實施例中，R1 可選自丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、硒半胱胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。當R1 係未經取代之α-胺基酸時，未經取代之α-胺基酸之羧酸部分可轉化為-NH基團使得該未經取代之α-胺基酸係經由-NH基團結合至雙環[1.1.1]戊基環。例如，當R1 係纈胺酸時，R1 具有結構。未經取代之α-胺基酸之其他實例(其中未經取代之α-胺基酸之羧酸部分係轉化為-NH基團)包括(但不限於)下列：、、、、、、、、、、、、、、、、、及。在一些實施例中，R1 可係H2 N-CH(R”)-C(=O)-NH-，其中R”係α-胺基酸之側鏈。α-胺基酸係為熟習此項技術者已知且包括(但不限於)丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、硒半胱胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸、鳥胺酸、羥丁離胺酸、2-胺基異丁酸、脫氫丙胺酸、瓜胺酸、α-乙基-甘胺酸、α-丙基-甘胺酸及正白胺酸。
在式(Ia)之一些實施例中，p1可係0。在其他實施例中，各XA 可係氘，及p1可係6。在又其他實施例中，各XA 可係氘，及p1可係5。在仍又其他實施例中，各XA 可係氘，及p1可係4。在一些實施例中，各XA 可係氘，及p1可係3。在其他實施例中，各XA 可係氘，及p1可係2。在又其他實施例中，各XA 可係氘，及p1可係1。在一些實施例中，各XA 可係氯，及p1可係6。在其他實施例中，各XA 可係氯，及p1可係5。在又其他實施例中，各XA 可係氯，及p1可係4。在仍又其他實施例中，各XA 可係氯，及p1可係3。在一些實施例中，各XA 可係氯，及p1可係2。在其他實施例中，各XA 可係氯，及p1可係1。在一些實施例中，各XA 可係氟，及p1可係6。在其他實施例中，各XA 可係氟，及p1可係5。在又其他實施例中，各XA 可係氟，及p1可係4。在仍又其他實施例中，各XA 可係氟，及p1可係3。在一些實施例中，各XA 可係氟，及p1可係2。在其他實施例中，各XA 可係氟，及p1可係1。式 (Ib)
在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽可係式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：(Ib)
在式(Ib)之一些實施例中，各X2 可獨立地係氫、氘、未經取代之C1-4 烷基、氟或氯，前提條件為X2 中之至少兩者係氟或氯；R2 可係未經取代之C1-4 烷基；各XB 可獨立地係氘、氯或氟；及p2可獨立地係0、1、2、3、4、5或6。
在式(Ib)之一些實施例中，各X2 可係氟。在一些實施例中，各X2 可係氯。在一些實施例中，X2 中之兩者可係氟，及X2 中之一者可係氯。在一些實施例中，X2 中之兩者可係氯，及X2 中之一者可係氟。在一些實施例中，X2 中之兩者可係氟，及X2 中之一者可係氫。在一些實施例中，X2 中之兩者可係氟，及X2 中之一者可係氘。在一些實施例中，X2 中之兩者可係氟，及X2 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，X2 中之兩者可係氯，及X2 中之一者可係氫。在一些實施例中，X2 中之兩者可係氯，及X2 中之一者可係氘。在一些實施例中，X2 中之兩者可係氯，及X2 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(Ib)之一些實施例中，R2 可係甲基。在其他實施例中，R2 可係乙基。在又其他實施例中，R2 可係丙基，諸如正丙基或異丙基。在仍又其他實施例中，R2 可係丁基，例如，正丁基、異丁基或第三丁基。
在式(Ib)之一些實施例中，p2可係0。在其他實施例中，各XB 可係氘，及p2可係6。在又其他實施例中，各XB 可係氘，及p2可係5。在仍又其他實施例中，各XB 可係氘，及p2可係4。在一些實施例中，各XB 可係氘，及p2可係3。在其他實施例中，各XB 可係氘，及p2可係2。在又其他實施例中，各XB 可係氘，及p2可係1。在一些實施例中，各XB 可係氯，及p2可係6。在其他實施例中，各XB 可係氯，及p2可係5。在又其他實施例中，各XB 可係氯，及p2可係4。在仍又其他實施例中，各XB 可係氯，及p2可係3。在一些實施例中，各XB 可係氯，及p2可係2。在其他實施例中，各XB 可係氯，及p2可係1。在一些實施例中，各XB 可係氟，及p2可係6。在其他實施例中，各XB 可係氟，及p2可係5。在又其他實施例中，各XB 可係氟，及p2可係4。在仍又其他實施例中，各XB 可係氟，及p2可係3。在一些實施例中，各XB 可係氟，及p2可係2。在其他實施例中，各XB 可係氟，及p2可係1。
在式(Ib)之一些實施例中，當X2 中之至少兩者係鹵素(諸如氟及氯)時，則R2 不為未經取代之C1-4 烷基。在其他實施例中，當X2 中之至少兩者係鹵素(諸如氟及氯)，且p2係0時，則R2 不為未經取代之C1-4 烷基。在又其他實施例中，當X2 中之至少兩者係氟且p2係0時，則R2 不為未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，當X2 中之一者係未經取代之C1-4 烷基時，則R2 不為未經取代之C1-4 烷基。在其他實施例中，當X2 中之一者係未經取代之C1-4 烷基及p2係0時，則R2 不為未經取代之C1-4 烷基。在又其他實施例中，當X2 中之一者係甲基且p2係0時，則R2 不為未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，當p2係0時，則X2 中之各者不為鹵素(諸如氟及氯)。在又其他實施例中，當p2係0時，則X2 中之兩者不為氟。在仍又其他實施例中，當p2係0時，則-C(X2 )3 不為-CF3 。在一些實施例中，當p2係0時，則R2 不為未經取代之C1 - 4 烷基。在其他實施例中，當p2係0時，則R2 不為未經取代之C4 烷基。在一些實施例中，當X2 中之兩者係氟，X2 中之一者係甲基及p2係0時，則R2 不為未經取代之C4 烷基。在其他實施例中，當X2 中之三者係氟且p2係0時，則R2 不為未經取代之C4 烷基。在一些實施例中，p2不為0。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。C4 烷基之實例包括正丁基、異丁基及第三丁基。在又其他實施例中，式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽不為下列化合物中之一或多者，及，或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽。式 (Ic)
在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽可係 式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：(Ic)
在式(Ic)之一些實施例中，R3 可係未經取代之C1-4 烷基；R5A 可獨立地係氫、氘或未經取代之C1-4 烷基；各XC 可獨立地係氘、氯或氟；及p3可獨立地係0、1、2、3、4、5或6。
在式(Ic)之一些實施例中，R3 可係甲基。在其他實施例中，R3 可係乙基。在又其他實施例中，R3 可係丙基，諸如正丙基或異丙基。在仍又其他實施例中，R3 可係丁基，例如，正丁基、異丁基或第三丁基。
在式(Ic)之一些實施例中，R5A 可係氫。在其他實施例中，R5A 可係氘。在又其他實施例中，R5A 可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(Ic)之一些實施例中，p3可係0。在其他實施例中，各XC 可係氘，及p3可係6。在又其他實施例中，各XC 可係氘，及p3可係5。在仍又其他實施例中，各XC 可係氘，及p3可係4。在一些實施例中，各XC 可係氘，及p3可係3。在其他實施例中，各XC 可係氘，及p3可係2。在又其他實施例中，各XC 可係氘，及p3可係1。在一些實施例中，各XC 可係氯，及p3可係6。在其他實施例中，各XC 可係氯，及p3可係5。在又其他實施例中，各XC 可係氯，及p3可係4。在仍又其他實施例中，各XC 可係氯，及p3可係3。在一些實施例中，各XC 可係氯，及p3可係2。在其他實施例中，各XC 可係氯，及p3可係1。在一些實施例中，各XC 可係氟，及p3可係6。在其他實施例中，各XC 可係氟，及p3可係5。在又其他實施例中，各XC 可係氟，及p3可係4。在仍又其他實施例中，各XC 可係氟，及p3可係3。在一些實施例中，各XC 可係氟，及p3可係2。在其他實施例中，各XC 可係氟，及p3可係1。式 (Id)
在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽可係式(Id)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：(Id)
在式(Id)之一些實施例中，各X3 可獨立地係氫、氘、未經取代之C1-4 烷基、氟或氯，前提條件為X3 中之至少兩者係氟或氯；R5B 可獨立地係氫、氘或未經取代之C1-4 烷基；各XD 可獨立地係氘、氯或氟；及p4可獨立地係0、1、2、3、4、5或6。
在式(Id)之一些實施例中，各X3 可係氟。在一些實施例中，各X3 可係氯。在一些實施例中，X3 中之兩者可係氟，及X3 中之一者可係氯。在一些實施例中，X3 中之兩者可係氯，及X3 中之一者可係氟。在一些實施例中，X3 中之兩者可係氟，及X3 中之一者可係氫。在一些實施例中，X3 中之兩者可係氟，及X3 中之一者可係氘。在一些實施例中，X3 中之兩者可係氟，及X3 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，X3 中之兩者可係氯，及X3 中之一者可係氫。在一些實施例中，X3 中之兩者可係氯，及X3 中之一者可係氘。在一些實施例中，X3 中之兩者可係氯，及X3 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(Id)之一些實施例中，R5B 可係氫。在其他實施例中，R5B 可係氘。在又其他實施例中，R5B 可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(Id)之一些實施例中，p4可係0。在其他實施例中，各XD 可係氘，及p4可係6。在一些實施例中，各XD 可係氘，及p4可係5。在又其他實施例中，各XD 可係氘，及p4可係4。在仍又其他實施例中，各XD 可係氘，及p4可係3。在一些實施例中，各XD 可係氘，及p4可係2。在其他實施例中，各XD 可係氘，及p4可係1。在一些實施例中，各XD 可係氯，及p4可係6。在其他實施例中，各XD 可係氯，及p4可係5。在又其他實施例中，各XD 可係氯，及p4可係4。在仍又其他實施例中，各XD 可係氯，及p4可係3。在一些實施例中，各XD 可係氯，及p4可係2。在其他實施例中，各XD 可係氯，及p4可係1。在一些實施例中，各XD 可係氟，及p4可係6。在其他實施例中，各XD 可係氟，及p4可係5。在又其他實施例中，各XD 可係氟，及p4可係4。在仍又其他實施例中，各XD 可係氟，及p4可係3。在一些實施例中，各XD 可係氟，及p4可係2。在其他實施例中，各XD 可係氟，及p4可係1。式 (Ie)
在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽可係式(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：(Ie)
在式(Ie)之一些實施例中，R4a 及R4b 可獨立地係氫、氘、未經取代之C1-4 烷基、經羥基取代之C1-4 烷基或-C(X16 )3 ，前提條件為R4a 及R4b 中之至少一者係-C(X16 )3 ；各X16 可獨立地係氫、氘、未經取代之C1-4 烷基、氟或氯，前提條件為X16 中之至少兩者係氟或氯；R5C 可選自氫、氘、未經取代之C1-4 烷基及C(=O)R12 ；R12 可選自氫、氘、未經取代之C1-30 烷基及未經取代之C2-30 烯基；各XE 可獨立地係氘、氯或氟；p5可獨立地係0、1、2、3、4、5或6；及Z1 可係氮、氧或硫。
在式(Ie)之一些實施例中，R4a 可係氫，及R4b 可係-C(X16 )3 。在一些實施例中，R4a 可係氘，及R4b 可係-C(X16 )3 。在一些實施例中，R4a 可係甲基，及R4b 可係-C(X16 )3 。在一些實施例中，R4a 可係乙基，及R4b 可係-C(X16 )3 。在一些實施例中，R4a 可係丙基，諸如正丙基或異丙基，及R4b 可係-C(X16 )3 。在一些實施例中，R4a 可係丁基，例如，正丁基、異丁基或第三丁基，及R4b 可係-C(X16 )3 。在其他實施例中，R4a 可係經羥基取代之C1-4 烷基(例如，HO-CH2 -)，及R4b 可係-C(X16 )3 。在此段落之任何實施例中，各X16 可係氟。在此段落之任何實施例中，各X16 可係氯。在此段落之任何實施例中，X16 中之兩者可係氟，及X16 中之一者可係氯。在此段落之任何實施例中，X16 中之兩者可係氯，及X16 中之一者可係氟。在此段落之任何實施例中，X16 中之兩者可係氟，及X16 中之一者可係氫。在此段落之任何實施例中，X16 中之兩者可係氟，及X16 中之一者可係氘。在此段落之任何實施例中，X16 中之兩者可係氟，及X16 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。在此段落之任何實施例中，X16 中之兩者可係氯，及X16 中之一者可係氫。在此段落之任何實施例中，X16 中之兩者可係氯，及X16 中之一者可係氘。在此段落之任何實施例中，X16 中之兩者可係氯，及X16 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。
在式(Ie)之一些實施例中，R4b 可係氫，及R4a 可係-C(X16 )3 。在一些實施例中，R4b 可係氘，及R4a 可係-C(X16 )3 。在一些實施例中，R4b 可係甲基，及R4a 可係-C(X16 )3 。在一些實施例中，R4b 可係乙基，及R4a 可係-C(X16 )3 。在一些實施例中，R4b 可係丙基，諸如正丙基或異丙基，及R4a 可係-C(X16 )3 。在一些實施例中，R4b 可係丁基，例如，正丁基、異丁基或第三丁基，及R4a 可係-C(X16 )3 。在其他實施例中，R4b 可係經羥基取代之C1-4 烷基(諸如HO-CH2 -)，及R4a 可係-C(X16 )3 。在此段落之任何實施例中，各X16 可係氟。在此段落之任何實施例中，各X16 可係氯。在此段落之任何實施例中，X16 中之兩者可係氟，及X16 中之一者可係氯。在此段落之任何實施例中，X16 中之兩者可係氯，及X16 中之一者可係氟。在此段落之任何實施例中，X16 中之兩者可係氟，及X16 中之一者可係氫。在此段落之任何實施例中，X16 中之兩者可係氟，及X16 中之一者可係氘。在此段落之任何實施例中，X16 中之兩者可係氟，及X16 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。在此段落之任何實施例中，X16 中之兩者可係氯，及X16 中之一者可係氫。在此段落之任何實施例中，X16 中之兩者可係氯，及X16 中之一者可係氘。在此段落之任何實施例中，X16 中之兩者可係氯，及X16 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基(例如就X16 而言)之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(Ie)之一些實施例中，R5C 可係氫。在其他實施例中，R5C 可係氘。在又其他實施例中，R5C 可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在又其他實施例中，R5C 可係C(=O)R12 。
當R5C 係C(=O)R12 時，R12 可係各種基團。在一些實施例中，R12 可係氫。在其他實施例中，R12 可係氘。當R12 係烷基時，烷基之碳原子之數量可變化。該烷基可係具有1至30個碳之長碳數烷基，具有1至12個碳原子之中碳數烷基或具有1至6個碳原子之低碳數烷基。在一些實施例中，R12 可係未經取代之C1-6 烷基。在其他實施例中，R12 可係未經取代之C1-12 烷基。在又其他實施例中，R12 可係未經取代之C1-30 烷基。在仍又其他實施例中，R12 可係未經取代之C7-26 烷基。在甚至又其他實施例中，R12 可係未經取代之C12-26 烷基。低碳數烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(直鏈及分支鏈)及己基(直鏈及分支鏈)。未經取代之C1-30 烷基之實例包括(但不限於)-(CH2 )6 CH3 、-(CH2 )8 CH3 、-(CH2 )10 CH3 、-(CH2 )12 CH3 、-(CH2 )14 CH3 、-(CH2 )16 CH3 、-(CH2 )18 CH3 、-(CH2 )20 CH3 、-(CH2 )22 CH3 及-(CH2 )24 CH3 。
類似於烷基，烯基可係具有2至30個碳之長碳數烯基，具有2至12個碳原子之中碳數烯基或具有2至6個碳原子之低碳數烯基。在一些實施例中，R12 可係未經取代之C2-30 烯基。在其他實施例中，R12 可係未經取代之C14-22 烯基。未經取代之C2 - 30 烯基之實例包括(但不限於)-(CH2 )7 CH=CH(CH2 )3 CH3 、-(CH2 )7 CH=CHCH2 CH=CH(CH2 )4 CH3 、-(CH2 )7 CH=CH(CH2 )7 CH3 、-(CH2 )7 CH=CHCH2 CH=CH(CH2 )4 CH3 、-(CH2 )7 CH=CH(CH2 )7 CH3 、-(CH2 )7 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH3 、-(CH2 )9 CH=CH(CH2 )5 CH3 、-(CH2 )3 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CH(CH2 )4 CH3 、-(CH2 )11 CH=CH(CH2 )7 CH3 、-(CH2 )3 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH3 、-(CH2 )4 CH=CHCH(CH3 )2 及-(CH2 )2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH3 。
在一些實施例中，R12 可係飽和或不飽和脂肪酸之脂族尾。作為一實例，R12 可係辛酸(HOO C (CH 2 ) 6 CH 3 )之脂族尾。在辛酸之此實例中，該脂族尾係用粗體及斜體表示。當飽和或不飽和脂肪酸變為式(Ie)化合物之一部分時，飽和或不飽和脂肪酸之羧酸之碳變為 C (=O)R12 之碳，其係用粗體及加底線表示。例如，當R12 係辛酸之脂族尾時，式(Ie)化合物可具有下列結構：。合適之飽和或不飽和脂肪酸之非限制性列表係肉豆蔻油酸、棕櫚油酸、棕櫚酸、亞麻油酸、油酸、亞油酸、反油酸、α-亞麻酸、異油酸、花生四烯酸、芥酸、二十碳五烯酸、(E)-8-甲基壬-6-烯酸、二十二碳六烯酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二酸、二十四酸及蠟酸。
在式(Ie)之一些實施例中，p5可係0。在其他實施例中，各XE 可係氘，及p5可係6。在又其他實施例中，各XE 可係氘，及p5可係5。在仍又其他實施例中，各XE 可係氘，及p5可係4。在一些實施例中，各XE 可係氘，及p5可係3。在其他實施例中，各XE 可係氘，及p5可係2。在又其他實施例中，各XE 可係氘，及p5可係1。在一些實施例中，各XE 可係氯，及p5可係6。在其他實施例中，各XE 可係氯，及p5可係5。在又其他實施例中，各XE 可係氯，及p5可係4。在仍又其他實施例中，各XE 可係氯，及p5可係3。在一些實施例中，各XE 可係氯，及p5可係2。在其他實施例中，各XE 可係氯，及p5可係1。在一些實施例中，各XE 可係氟，及p5可係6。在其他實施例中，各XE 可係氟，及p5可係5。在又其他實施例中，各XE 可係氟，及p5可係4。在仍又其他實施例中，各XE 可係氟，及p5可係3。在一些實施例中，各XE 可係氟，及p5可係2。在其他實施例中，各XE 可係氟，及p5可係1。
在式(Ie)之一些實施例中，Z1 可係氮。在其他實施例中，Z1 可係氧。在又其他實施例中，Z1 可係硫。式 (If)
在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽可係式(If)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：(If)
在式(If)之一些實施例中，各X4 可獨立地係氫、氘、未經取代之C1-4 烷基、氟或氯，前提條件為X4 中之至少兩者係氟或氯；R5D 可係氫、氘或未經取代之C1-4 烷基；各XF 可獨立地係氘、氯或氟；及p6可獨立地係0、1、2、3、4、5或6。
在式(If)之一些實施例中，各X4 可係氟。在一些實施例中，各X4 可係氯。在一些實施例中，X4 中之兩者可係氟，及X4 中之一者可係氯。在一些實施例中，X4 中之兩者可係氯，及X4 中之一者可係氟。在一些實施例中，X4 中之兩者可係氟，及X4 中之一者可係氫。在一些實施例中，X4 中之兩者可係氟，及X4 中之一者可係氘。在一些實施例中，X4 中之兩者可係氟，及X4 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，X4 中之兩者可係氯，及X4 中之一者可係氫。在一些實施例中，X4 中之兩者可係氯，及X4 中之一者可係氘。在一些實施例中，X4 中之兩者可係氯，及X4 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(If)之一些實施例中，R5D 可係氫。在一些實施例中，R5D 可係氘。在一些實施例中，R5D 可係未經取代之C1-4 烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(If)之一些實施例中，p6可係0。在其他實施例中，各XF 可係氘，及p6可係6。在又其他實施例中，各XF 可係氘，及p6可係5。在仍又實施例中，各XF 可係氘，及p6可係4。在一些實施例中，各XF 可係氘，及p6可係3。在其他實施例中，各XF 可係氘，及p6可係2。在又其他實施例中，各XF 可係氘，及p6可係1。在一些實施例中，各XF 可係氯，及p6可係6。在其他實施例中，各XF 可係氯，及p6可係5。在又其他實施例中，各XF 可係氯，及p6可係4。在仍又其他實施例中，各XF 可係氯，及p6可係3。在一些實施例中，各XF 可係氯，及p6可係2。在其他實施例中，各XF 可係氯，及p6可係1。在一些實施例中，各XF 可係氟，及p6可係6。在其他實施例中，各XF 可係氟，及p6可係5。在又其他實施例中，各XF 可係氟，及p6可係4。在仍又其他實施例中，各XF 可係氟，及p6可係3。在一些實施例中，各XF 可係氟，及p6可係2。在其他實施例中，各XF 可係氟，及p6可係1。
在式(If)之一些實施例中，當X4 中之至少兩者係鹵素(諸如氟及氯)時，則R5D 不為氫。在其他實施例中，當X4 中之至少兩者係鹵素(諸如氟及氯)，且p6係0時，則R5D 不為氫。在又其他實施例中，當X4 中之至少兩者係氟且p6係0時，則R5D 不為氫。在一些實施例中，當X4 中之至少兩者係鹵素(諸如氟及氯)時，則R5D 不為未經取代之C1-4 烷基。在其他實施例中，當X4 中之至少兩者係鹵素(諸如氟及氯)，且p6係0時，則R5D 不為未經取代之C1-4 烷基。在又其他實施例中，當X4 中之至少兩者係氟，且p6係0時，則R5D 不為未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，當X4 中之一者係未經取代之C1-4 烷基時，則R5D 不為氫。在其他實施例中，當X4 中之一者係未經取代之C1-4 烷基且p6係0時，則R5D 不為氫。在又其他實施例中，當X4 中之一者係甲基且p6係0時，則R5D 不為氫。在一些實施例中，當X4 中之一者係氫時，則R5D 不為氫。在其他實施例中，當X4 中之一者係氫且p6係0時，則R5D 不為氫。在一些實施例中，當p6係0時，則R5D 不為氫。在其他實施例中，當p6係0時，則R5D 不為未經取代之C1-4 烷基。在又其他實施例中，當p6係0時，則-C(X4 )3 不為-CF3 。在仍又其他實施例中，當p6係0時，則-C(X4 )3 不為-CCl3 。在一些實施例中，當-C(X4 )3 係-CF3 且p6係0時，則R5D 不為未經取代之C4 烷基。在一些實施例中，p6不為0。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。C4 烷基之實例包括正丁基、異丁基及第三丁基。在其他實施例中，式(If)化合物或其醫藥上可接受之鹽不為下列化合物中之一或多者，、、、及，或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽。式 (Ig)
在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽可係式(Ig)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：(Ig)
在式(Ig)之一些實施例中，各X5 可獨立地係氫、氘、未經取代之C1-4 烷基、氟或氯，前提條件為X5 中之至少兩者係氟或氯；R6 可係-(CH2 )m -；m可係1、2、3或4；各XG 可獨立地係氘、氯或氟；及p7可獨立地係0、1、2、3、4、5或6。
在式(Ig)之一些實施例中，各X5 可係氟。在一些實施例中，各X5 可係氯。在一些實施例中，X5 中之兩者可係氟，及X5 中之一者可係氯。在一些實施例中，X5 中之兩者可係氯，及X5 中之一者可係氟。在一些實施例中，X5 中之兩者可係氟，及X5 中之一者可係氫。在一些實施例中，X5 中之兩者可係氟，及X5 中之一者可係氘。在一些實施例中，X5 中之兩者可係氟，及X5 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，X5 中之兩者可係氯，及X5 中之一者可係氫。在一些實施例中，X5 中之兩者可係氯，及X5 中之一者可係氘。在一些實施例中，X5 中之兩者可係氯，及X5 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(Ig)之一些實施例中，R6 可係-(CH2 )m -，及m可係1。在其他實施例中，R6 可係-(CH2 )m -，及m可係2。在又其他實施例中，R6 可係-(CH2 )m -，及m可係3。在仍又其他實施例中，R6 可係-(CH2 )m -，及m可係4。
在式(Ig)之一些實施例中，p7可係0。在其他實施例中，各XG 可係氘，及p7可係6。在又其他一些實施例中，各XG 可係氘，及p7可係5。在仍又其他實施例中，各XG 可係氘，及p7可係4。在一些實施例中，各XG 可係氘，及p7可係3。在其他實施例中，各XG 可係氘，及p7可係2。在又其他實施例中，各XG 可係氘，及p7可係1。在一些實施例中，各XG 可係氯，及p7可係6。在其他實施例中，各XG 可係氯，及p7可係5。在又其他實施例中，各XG 可係氯，及p7可係4。在仍又其他實施例中，各XG 可係氯，及p7可係3。在一些實施例中，各XG 可係氯，及p7可係2。在其他實施例中，各XG 可係氯，及p7可係1。在一些實施例中，各XG 可係氟，及p7可係6。在其他實施例中，各XG 可係氟，及p7可係5。在又其他實施例中，各XG 可係氟，及p7可係4。在仍又其他實施例中，各XG 可係氟，及p7可係3。在一些實施例中，各XG 可係氟，及p7可係2。在其他實施例中，各XG 可係氟，及p7可係1。式 (Ih)
在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽可係式(Ih)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：(Ih)
在式(Ih)之一些實施例中，各X6 可獨立地係氫、氘、未經取代之C1-4 烷基、氟或氯，前提條件為X6 中之至少兩者係氟或氯；R7 可係-(CH2 )m -；m可係1、2、3或4；各XH 可獨立地係氘、氯或氟；及p8可獨立地係0、1、2、3、4、5或6。
在式(Ih)之一些實施例中，各X6 可係氟。在一些實施例中，各X6 可係氯。在一些實施例中，X6 中之兩者可係氟，及X6 中之一者可係氯。在一些實施例中，X6 中之兩者可係氯，及X6 中之一者可係氟。在一些實施例中，X6 中之兩者可係氟，及X6 中之一者可係氫。在一些實施例中，X6 中之兩者可係氟，及X6 中之一者可係氘。在一些實施例中，X6 中之兩者可係氟，及X6 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，X6 中之兩者可係氯，及X6 中之一者可係氫。在一些實施例中，X6 中之兩者可係氯，及X6 中之一者可係氘。在一些實施例中，X6 中之兩者可係氯，及X6 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(Ih)之一些實施例中，R7 可係-(CH2 )m -，及m可係1。在其他實施例中，R7 可係-(CH2 )m -，及m可係2。在又其他實施例中，R7 可係-(CH2 )m -，及m可係3。在仍又實施例中，R7 可係-(CH2 )m -，及m可係4。
在式(Ih)之一些實施例中，p8可係0。在其他實施例中，各XH 可係氘，及p8可係6。在又其他實施例中，各XH 可係氘，及p8可係5。在仍又其他實施例中，各XH 可係氘，及p8可係4。在一些實施例中，各XH 可係氘，及p8可係3。在其他實施例中，各XH 可係氘，及p8可係2。在又其他實施例中，各XH 可係氘，及p8可係1。在一些實施例中，各XH 可係氯，及p8可係6。在其他實施例中，各XH 可係氯，及p8可係5。在又其他實施例中，各XH 可係氯，及p8可係4。在仍又其他實施例中，各XH 可係氯，及p8可係3。在一些實施例中，各XH 可係氯，及p8可係2。在其他實施例中，各XH 可係氯，及p8可係1。在一些實施例中，各XH 可係氟，及p8可係6。在其他實施例中，各XH 可係氟，及p8可係5。在又其他實施例中，各XH 可係氟，及p8可係4。在仍又其他實施例中，各XH 可係氟，及p8可係3。在一些實施例中，各XH 可係氟，及p8可係2。在其他實施例中，各XH 可係氟，及p8可係1。式 (Ik)
在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽可係式(Ik)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：(Ik)
在式(Ik)之一些實施例中，各X7 可獨立地係氫、氘、未經取代之C1-4 烷基、氟或氯，前提條件為X7 中之至少兩者係氟或氯；R8 可係-(CH2 )m -；m可係1、2、3或4；各XJ 可獨立地係氘、氯或氟；及p9可獨立地係0、1、2、3、4、5或6。
在式(Ik)之一些實施例中，各X7 可係氟。在一些實施例中，各X7 可係氯。在一些實施例中，X7 中之兩者可係氟，及X7 中之一者可係氯。在一些實施例中，X7 中之兩者可係氯，及X7 中之一者可係氟。在一些實施例中，X7 中之兩者可係氟，及X7 中之一者可係氫。在一些實施例中，X7 中之兩者可係氟，及X7 中之一者可係氘。在一些實施例中，X7 中之兩者可係氟，及X7 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，X7 中之兩者可係氯，及X7 中之一者可係氫。在一些實施例中，X7 中之兩者可係氯，及X7 中之一者可係氘。在一些實施例中，X7 中之兩者可係氯，及X7 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(Ik)之一些實施例中，R8 可係-(CH2 )m -，及m可係1。在其他實施例中，R8 可係-(CH2 )m -，及m可係2。在又其他實施例中，R8 可係-(CH2 )m -，及m可係3。在仍又其他實施例中，R8 可係-(CH2 )m -，及m可係4。
在式(Ik)之一些實施例中，p9可係0。在其他實施例中，各XJ 可係氘，及p9可係6。在又其他實施例中，各XJ 可係氘，及p9可係5。在仍又其他實施例中，各XJ 可係氘，及p9可係4。在一些實施例中，各XJ 可係氘，及p9可係3。在其他實施例中，各XJ 可係氘，及p9可係2。在又其他實施例中，各XJ 可係氘，及p9可係1。在一些實施例中，各XJ 可係氯，及p9可係6。在其他實施例中，各XJ 可係氯，及p9可係5。在又其他實施例中，各XJ 可係氯，及p9可係4。在仍又其他實施例中，各XJ 可係氯，及p9可係3。在一些實施例中，各XJ 可係氯，及p9可係2。在其他實施例中，各XJ 可係氯，及p9可係1。在一些實施例中，各XJ 可係氟，及p9可係6。在其他實施例中，各XJ 可係氟，及p9可係5。在又其他實施例中，各XJ 可係氟，及p9可係4。在仍又其他實施例中，各XJ 可係氟，及p9可係3。在一些實施例中，各XJ 可係氟，及p9可係2。在其他實施例中，各XJ 可係氟，及p9可係1。式 (Im)
在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽可係式(Im)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：(Im)
在式(Im)之一些實施例中，各X8 可獨立地係氘、氟或氯；R5E 可係氫、氘或未經取代之C1-4 烷基；各XK 可獨立地係氘、氯或氟；及p10可獨立地係0、1、2、3、4、5或6。
在此段落之式(Im)之任何實施例中，X8 中之五者可係氘。在此段落之任何實施例中，X8 中之四者可係氘。在此段落之任何實施例中，X8 中之三者可係氘。在此段落之任何實施例中，X8 中之兩者可係氘。在此段落之任何實施例中，X8 中之一者可係氘。在此段落之任何實施例中，X8 中之五者可係氟。在此段落之任何實施例中，X8 中之四者可係氟。在此段落之任何實施例中，X8 中之三者可係氟。在此段落之任何實施例中，X8 中之兩者可係氟。在此段落之任何實施例中，X8 中之一者可係氟。在此段落之任何實施例中，X8 中之五者可係氯。在此段落之任何實施例中，X8 中之四者可係氯。在此段落之任何實施例中，X8 中之三者可係氯。在此段落之任何實施例中，X8 中之兩者可係氯。在此段落之任何實施例中，X8 中之一者可係氯。
在式(Im)之一些實施例中，R5E 可係氫。在其他實施例中，R5E 可係氘。在又其他實施例中，R5E 可係未經取代之C1-4 烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(Im)之一些實施例中，p10可係0。在其他實施例中，各XK 可係氘，及p10可係6。在又其他實施例中，各XK 可係氘，及p10可係5。在仍又其他實施例中，各XK 可係氘，及p10可係4。在一些實施例中，各XK 可係氘，及p10可係3。在其他實施例中，各XK 可係氘，及p10可係2。在又其他實施例中，各XK 可係氘，及p10可係1。在一些實施例中，各XK 可係氯，及p10可係6。在其他實施例中，各XK 可係氯，及p10可係5。在又其他實施例中，各XK 可係氯，及p10可係4。在仍又其他實施例中，各XK 可係氯，及p10可係3。在一些實施例中，各XK 可係氯，及p10可係2。在其他實施例中，各XK 可係氯，及p10可係1。在一些實施例中，各XK 可係氟，及p10可係6。在其他實施例中，各XK 可係氟，及p10可係5。在又其他實施例中，各XK 可係氟，及p10可係4。在仍又其他實施例中，各XK 可係氟，及p10可係3。在一些實施例中，各XK 可係氟，及p10可係2。在其他實施例中，各XK 可係氟，及p10可係1。
在式(Im)之一些實施例中，當X8 中之至少一者係鹵素(諸如氟及氯)時，則R5E 不為氫。在其他實施例中，當X8 中之至少一者係鹵素(諸如氟及氯)，且p10係0時，則R5E 不為氫。在又其他實施例中，當X8 中之至少一者係氟且p10係0時，則R5E 不為氫。在一些實施例中，當X8 中之至少兩者係鹵素(諸如氟及/或氯)時，則R5E 不為氫。在其他實施例中，當X8 中之至少兩者係鹵素(諸如氟及/或氯)，且p10係0時，則R5E 不為氫。在又其他實施例中，當X8 中之至少兩者係氟且p10係0時，則R5E 不為氫。在一些實施例中，當X8 中之至少三者係鹵素(諸如氟及/或氯)時，則R5E 不為氫。在其他實施例中，當X8 中之至少三者係鹵素(諸如氟及/或氯)，且p10係0時，則R5E 不為氫。在又其他實施例中，當X8 中之至少三者係氟且p10係0時，則R5E 不為氫。在一些實施例中，當X8 中之至少一者係氘時，則R5E 不為氫。在其他實施例中，當X8 中之至少一者係氘且p10係0時，則R5E 不為氫。在一些實施例中，當X8 中之至少兩者係氘時，則R5E 不為氫。在其他實施例中，當X8 中之至少兩者係氘及p10係0時，則R5E 不為氫。在一些實施例中，當X8 中之至少三者係氘時，則R5E 不為氫。在其他實施例中，當X8 中之至少三者係氘且p10係0時，則R5E 不為氫。在一些實施例中，當X8 中之至少一者係鹵素(諸如氟及氯)時，則R5E 不為未經取代之C1-4 烷基。在其他實施例中，當X8 中之至少一者係鹵素(諸如氟及氯)，且p10係0時，則R5E 不為未經取代之C1-4 烷基。在又其他實施例中，當X8 中之至少一者係氟且p10係0時，則R5E 不為未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，當X8 中之至少兩者係鹵素(諸如氟及氯)時，則R5E 不為未經取代之C1-4 烷基。在其他實施例中，當X8 中之至少兩者係鹵素(諸如氟及氯)，且p10係0時，則R5E 不為未經取代之C1-4 烷基。在又其他實施例中，當X8 中之至少兩者係氟且p10係0時，則R5E 不為未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，當X8 中之至少三者係鹵素(諸如氟及氯)時，則R5E 不為未經取代之C1-4 烷基。在其他實施例中，當X8 中之至少三者係鹵素(諸如氟及氯)，且p10係0時，則R5E 不為未經取代之C1-4 烷基。在又其他實施例中，當X8 中之至少三者係氟且p10係0時，則R5E 不為未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，當p10係0時，則R5E 不為氫。在其他實施例中，當p10係0時，則R5E 不為未經取代之C1-4 烷基。在又其他實施例中，當p10係0時，則R5E 不為氘。在又其他實施例中，p10不為0。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在一些實施例中，式(Im)化合物或其醫藥上可接受之鹽不為：，或其醫藥上可接受之鹽。式 (In)
在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽可係式(In)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：(In)
在式(In)之一些實施例中，各X9 可獨立地係氘、氟或氯；R5F 可係氫、氘或未經取代之C1-4 烷基；各XL 可獨立地係氘、氯或氟；p11可獨立地係0、1、2、3、4、5或6；及Z2 可係氮、氧或硫。
在此段落之式(In)之任何實施例中，X9 中之四者可係氘。在此段落之任何實施例中，X9 中之三者可係氘。在此段落之任何實施例中，X9 中之兩者可係氘。在此段落之任何實施例中，X9 中之一者可係氘。在此段落之任何實施例中，X9 中之四者可係氟。在此段落之任何實施例中，X9 中之三者可係氟。在此段落之任何實施例中，X9 中之兩者可係氟。在此段落之任何實施例中，X9 中之一者可係氟。在此段落之任何實施例中，X9 中之四者可係氯。在此段落之任何實施例中，X9 中之三者可係氯。在此段落之任何實施例中，X9 中之兩者可係氯。在此段落之任何實施例中，X9 中之一者可係氯。
在式(In)之一些實施例中，R5F 可係氫。在其他實施例中，R5F 可係氘。在又其他實施例中，R5F 可係未經取代之C1-4 烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(In)之一些實施例中，p11可係0。在其他實施例中，各XL 可係氘，及p11可係6。在又其他實施例中，各XL 可係氘，及p11可係5。在仍又其他實施例中，各XL 可係氘，及p11可係4。在一些實施例中，各XL 可係氘，及p11可係3。在其他實施例中，各XL 可係氘，及p11可係2。在又其他實施例中，各XL 可係氘，及p11可係1。在一些實施例中，各XL 可係氯，及p11可係6。在其他實施例中，各XL 可係氯，及p11可係5。在又其他實施例中，各XL 可係氯，及p11可係4。在仍又其他實施例中，各XL 可係氯，及p11可係3。在一些實施例中，各XL 可係氯，及p11可係2。在其他實施例中，各XL 可係氯，及p11可係1。在一些實施例中，各XL 可係氟，及p11可係6。在其他實施例中，各XL 可係氟，及p11可係5。在又其他實施例中，各XL 可係氟，及p11可係4。在仍又其他實施例中，各XL 可係氟，及p11可係3。在一些實施例中，各XL 可係氟，及p11可係2。在其他實施例中，各XL 可係氟，及p11可係1。
在式(In)之一些實施例中，Z2 可係氮。在其他實施例中，Z2 可係氧。在又其他實施例中，Z2 可係硫。式 (Io)
在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽可係式(Io)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：(Io)
在式(Io)之一些實施例中，X10 可係氘、氟或氯；R9a 及R9b 可獨立地係未經取代之C1-4 烷基；R5G 可係氫、氘或未經取代之C1-4 烷基；各XM 可獨立地係氘、氯或氟；及p12可獨立地係0、1、2、3、4、5或6。
在式(Io)之一些實施例中，R9a 可係甲基。在其他實施例中，R9a 可係乙基。在又其他實施例中，R9a 可係丙基，諸如正丙基或異丙基。在仍又其他實施例中，R9a 可係丁基，例如，正丁基、異丁基或第三丁基。在一些實施例中，包括此段落之彼等，R9b 可係甲基。在其他實施例中，包括此段落之彼等，R9b 可係乙基。在又其他實施例中，包括此段落之彼等，R9b 可係丙基，諸如正丙基或異丙基。在仍又實施例中，包括此段落之彼等，R9b 可係丁基，例如，正丁基、異丁基或第三丁基。
在式(Io)之一些實施例中，X10 可係氘。在其他實施例中，X10 可係氟。在又其他實施例中，X10 可係氯。
在式(Io)之一些實施例中，R5G 可係氫。在其他實施例中，R5G 可係氘。在又其他實施例中，R5G 可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(Io)之一些實施例中，p12可係0。在其他實施例中，各XM 可係氘，及p12可係6。在又其他實施例中，各XM 可係氘，及p12可係5。在仍又其他實施例中，各XM 可係氘，及p12可係4。在一些實施例中，各XM 可係氘，及p12可係3。在其他實施例中，各XM 可係氘，及p12可係2。在又其他實施例中，各XM 可係氘，及p12可係1。在一些實施例中，各XM 可係氯，及p12可係6。在其他實施例中，各XM 可係氯，及p12可係5。在又其他實施例中，各XM 可係氯，及p12可係4。在仍又其他實施例中，各XM 可係氯，及p12可係3。在一些實施例中，各XM 可係氯，及p12可係2。在其他實施例中，各XM 可係氯，及p12可係1。在一些實施例中，各XM 可係氟，及p12可係6。在其他實施例中，各XM 可係氟，及p12可係5。在又其他實施例中，各XM 可係氟，及p12可係4。在仍又其他實施例中，各XM 可係氟，及p12可係3。在一些實施例中，各XM 可係氟，及p12可係2。在其他實施例中，各XM 可係氟，及p12可係1。式 (Ip)
在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽可係式(Ip)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：(Ip)
在式(Ip)之一些實施例中，各X11 可獨立地係氫、氘、未經取代之C1-4 烷基、氟或氯，前提條件為X11 中之至少兩者係氟或氯；R5H 可係氫、氘或未經取代之C1-4 烷基；各XN 可獨立地係氘、氯或氟；及p13可獨立地係0、1、2、3、4、5或6。
在式(Ip)之一些實施例中，各X11 可係氟。在一些實施例中，各X11 可係氯。在一些實施例中，X11 中之兩者可係氟，及X11 中之一者可係氯。在一些實施例中，X11 中之兩者可係氯，及X11 中之一者可係氟。在一些實施例中，X11 中之兩者可係氟，及X11 中之一者可係氫。在一些實施例中，X11 中之兩者可係氟，及X11 中之一者可係氘。在一些實施例中，X11 中之兩者可係氟，及X11 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在一些實施例中，X11 中之兩者可係氯，及X11 中之一者可係氫。在一些實施例中，X11 中之兩者可係氯，及X11 中之一者可係氘。在一些實施例中，X11 中之兩者可係氯，及X11 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(Ip)之一些實施例中，R5H 可係氫。在其他實施例中，R5H 可係氘。在又其他實施例中，R5H 可係未經取代之C1-4 烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(Ip)之一些實施例中，p13可係0。在其他實施例中，各XN 可係氘，及p13可係6。在又其他實施例中，各XN 可係氘，及p13可係5。在仍又其他實施例中，各XN 可係氘，及p13可係4。在一些實施例中，各XN 可係氘，及p13可係3。在其他實施例中，各XN 可係氘，及p13可係2。在又其他實施例中，各XN 可係氘，及p13可係1。在一些實施例中，各XN 可係氯，及p13可係6。在其他實施例中，各XN 可係氯，及p13可係5。在又其他實施例中，各XN 可係氯，及p13可係4。在仍又其他實施例中，各XN 可係氯，及p13可係3。在一些實施例中，各XN 可係氯，及p13可係2。在其他實施例中，各XN 可係氯，及p13可係1。在一些實施例中，各XN 可係氟，及p13可係6。在其他實施例中，各XN 可係氟，及p13可係5。在又其他實施例中，各XN 可係氟，及p13可係4。在仍又其他實施例中，各XN 可係氟，及p13可係3。在一些實施例中，各XN 可係氟，及p13可係2。在其他實施例中，各XN 可係氟，及p13可係1。式 (Iq)
在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽可係式(Iq)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：(Iq)
在式(Iq)之一些實施例中，各X12 可獨立地係氫、氘、未經取代之C1-4 烷基、氟或氯，前提條件為X12 中之至少兩者係氟或氯；R5J 可係氫、氘或未經取代之C1-4 烷基；各XP 可獨立地係氘、氯或氟；及p14可獨立地係0、1、2、3、4、5或6。
在式(Iq)之一些實施例中，各X12 可係氟。在一些實施例中，各X12 可係氯。在一些實施例中，X12 中之兩者可係氟，及X12 中之一者可係氯。在一些實施例中，X12 中之兩者可係氯，及X12 中之一者可係氟。在一些實施例中，X12 中之兩者可係氟，及X12 中之一者可係氫。在一些實施例中，X12 中之兩者可係氟，及X12 中之一者可係氘。在一些實施例中，X12 中之兩者可係氟，及X12 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在一些實施例中，X12 中之兩者可係氯，及X12 中之一者可係氫。在一些實施例中，X12 中之兩者可係氯，及X12 中之一者可係氘。在一些實施例中，X12 中之兩者可係氯，及X12 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(Iq)之一些實施例中，R5J 可係氫。在其他實施例中，R5J 可係氘。在又其他實施例中，R5J 可係未經取代之C1-4 烷基，諸如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(Iq)之一些實施例中，p14可係0。在其他實施例中，各XP 可係氘，及p14可係6。在又其他實施例中，各XP 可係氘，及p14可係5。在仍又其他實施例中，各XP 可係氘，及p14可係4。在一些實施例中，各XP 可係氘，及p14可係3。在其他實施例中，各XP 可係氘，及p14可係2。在又其他實施例中，各XP 可係氘，及p14可係1。在一些實施例中，各XP 可係氯，及p14可係6。在其他實施例中，各XP 可係氯，及p14可係5。在又其他實施例中，各XP 可係氯，及p14可係4。在仍又其他實施例中，各XP 可係氯，及p14可係3。在一些實施例中，各XP 可係氯，及p14可係2。在其他實施例中，各XP 可係氯，及p14可係1。在一些實施例中，各XP 可係氟，及p14可係6。在其他實施例中，各XP 可係氟，及p14可係5。在又其他實施例中，各XP 可係氟，及p14可係4。在仍又其他實施例中，各XP 可係氟，及p14可係3。在一些實施例中，各XP 可係氟，及p14可係2。在其他實施例中，各XP 可係氟，及p14可係1。式 (Ir)
在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽可係式(Ir)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：(Ir)
在式(Ir)之一些實施例中，各X13 可獨立地係氫、氘、未經取代之C1-4 烷基、氟或氯，前提條件為X13 中之至少兩者係氟或氯；R5K 可係氫、氘或未經取代之C1-4 烷基；各XQ 可獨立地係氘、氯或氟；及p15可獨立地係0、1、2、3、4、5或6。
在式(Ir)之一些實施例中，各X13 可係氟。在一些實施例中，各X13 可係氯。在一些實施例中，X13 中之兩者可係氟，及X13 中之一者可係氯。在一些實施例中，X13 中之兩者可係氯，及X13 中之一者可係氟。在一些實施例中，X13 中之兩者可係氟，及X13 中之一者可係氫。在一些實施例中，X13 中之兩者可係氟，及X13 中之一者可係氘。在一些實施例中，X13 中之兩者可係氟，及X13 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在一些實施例中，X13 中之兩者可係氯，及X13 中之一者可係氫。在一些實施例中，X13 中之兩者可係氯，及X13 中之一者可係氘。在一些實施例中，X13 中之兩者可係氯，及X13 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(Ir)之一些實施例中，R5K 可係氫。在其他實施例中，R5K 可係氘。在又其他實施例中，R5K 可係未經取代之C1-4 烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(Ir)之一些實施例中，p15可係0。在其他實施例中，各XQ 可係氘，及p15可係6。在又其他實施例中，各XQ 可係氘，及p15可係5。在仍又其他實施例中，各XQ 可係氘，及p15可係4。在一些實施例中，各XQ 可係氘，及p15可係3。在其他實施例中，各XQ 可係氘，及p15可係2。在又其他實施例中，各XQ 可係氘，及p15可係1。在一些實施例中，各XQ 可係氯，及p15可係6。在其他實施例中，各XQ 可係氯，及p15可係5。在又其他實施例中，各XQ 可係氯，及p15可係4。在仍又其他實施例中，各XQ 可係氯，及p15可係3。在一些實施例中，各XQ 可係氯，及p15可係2。在其他實施例中，各XQ 可係氯，及p15可係1。在一些實施例中，各XQ 可係氟，及p15可係6。在其他實施例中，各XQ 可係氟，及p15可係5。在又其他實施例中，各XQ 可係氟，及p15可係4。在仍又其他實施例中，各XQ 可係氟，及p15可係3。在一些實施例中，各XQ 可係氟，及p15可係2。在其他實施例中，各XQ 可係氟，及p15可係1。式 (Is)
在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽可係式(Is)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：(Is)
在式(Is)之一些實施例中，各X14 可獨立地係氫、氘、未經取代之C1-4 烷基、氟或氯，前提條件為X14 中之至少兩者係氟或氯；R5L 可係氫、氘或未經取代之C1-4 烷基；各XR 可獨立地係氘、氯或氟；p16可獨立地係0、1、2、3、4、5或6；及Z3 可係氮、氧或硫。
在式(Is)之一些實施例中，各X14 可係氟。在一些實施例中，各X14 可係氯。在一些實施例中，X14 中之兩者可係氟，及X14 中之一者可係氯。在一些實施例中，X14 中之兩者可係氯，及X14 中之一者可係氟。在一些實施例中，X14 中之兩者可係氟，及X14 中之一者可係氫。在一些實施例中，X14 中之兩者可係氟，及X14 中之一者可係氘。在一些實施例中，X14 中之兩者可係氟，及X14 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在一些實施例中，X14 中之兩者可係氯，及X14 中之一者可係氫。在一些實施例中，X14 中之兩者可係氯，及X14 中之一者可係氘。在一些實施例中，X14 中之兩者可係氯，及X14 中之一者可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(Is)之一些實施例中，R5L 可係氫。在其他實施例中，R5L 可係氘。在又其他實施例中，R5L 可係未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(Is)之一些實施例中，p16可係0。在其他實施例中，各XR 可係氘，及p16可係6。在又其他實施例中，各XR 可係氘，及p16可係5。在仍又其他實施例中，各XR 可係氘，及p16可係4。在一些實施例中，各XR 可係氘，及p16可係3。在其他實施例中，各XR 可係氘，及p16可係2。在又其他實施例中，各XR 可係氘，及p16可係1。在一些實施例中，各XR 可係氯，及p16可係6。在其他實施例中，各XR 可係氯，及p16可係5。在又其他實施例中，各XR 可係氯，及p16可係4。在仍又其他實施例中，各XR 可係氯，及p16可係3。在一些實施例中，各XR 可係氯，及p16可係2。在其他實施例中，各XR 可係氯，及p16可係1。在一些實施例中，各XR 可係氟，及p16可係6。在其他實施例中，各XR 可係氟，及p16可係5。在又其他實施例中，各XR 可係氟，及p16可係4。在仍又其他實施例中，各XR 可係氟，及p16可係3。在一些實施例中，各XR 可係氟，及p16可係2。在其他實施例中，各XR 可係氟，及p16可係1。
在式(Is)之一些實施例中，Z3 可係氮。在其他實施例中，Z3 可係氧。在又其他實施例中，Z3 可係硫。式 (It)
在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽可係式(It)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：(It)
在式(It)之一些實施例中，R10 可選自氫、氘、鹵素、羥基、未經取代之C1-8 烷基、未經取代之C3-20 環烷基及未經取代之C1-8 鹵烷基；R11 可選自氫、氘、鹵素、未經取代之C1-30 烷基、未經取代之C2-30 烯基及未經取代之C1-8 鹵烷基；各XS 可獨立地係氘、氯或氟；及p17可係0、1、2、3、4、5或6。
在式(It)之一些實施例中，R10 可選自氫、氘、鹵素、羥基、未經取代之C1-8 烷基、未經取代之C3-20 環烷基及未經取代之C1-8 鹵烷基；R11 可選自氫、氘、鹵素、未經取代之C1-30 烷基、未經取代之C2-30 烯基及未經取代之C1-8 鹵烷基；各XS 可獨立地係氘、氯或氟；及p17可係1、2、3、4、5或6。
在式(It)之一些實施例中，R10 可係氫。在其他實施例中，R10 可係氘。在又其他實施例中，R10 可係鹵素，諸如氟、氯、溴或碘。在仍又其他實施例中，R10 可係羥基。在又其他實施例中，R10 可係未經取代之C1-8 烷基。合適之C1-8 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(直鏈及分支鏈)、己基(直鏈及分支鏈)、庚基(直鏈及分支鏈)及辛基(直鏈及分支鏈)。在仍又其他實施例中，R10 可係未經取代之C3-20 環烷基。在甚至又其他實施例中，R10 可係未經取代之C3-8 環烷基。在一些實施例中，R10 可係未經取代之C1-8 鹵烷基。合適之C1-8 鹵烷基之實例包括(但不限於)CF3 、CHF2 、CH2 F、CH2 CF3 、CH2 CHF2 及CH2 CH2 F。
在式(It)之一些實施例中，R11 可係氫。在其他實施例中，R11 可係氘。在又其他實施例中，R11 可係鹵素，諸如氟、氯、溴或碘。在仍又其他實施例中，R11 可係未經取代之C1-8 鹵烷基。合適之C1-8 鹵烷基之實例包括(但不限於) CF3 、CHF2 、CH2 F、CH2 CF3 、CH2 CHF2 及CH2 CH2 F。
當R11 係烷基時，烷基之碳原子之數量可變化。該烷基可係具有1至30個碳之長碳數烷基，具有1至12個碳原子之中碳數烷基或具有1至6個碳原子之低碳數烷基。在一些實施例中，R11 可係未經取代之C1-6 烷基。在其他實施例中，R11 可係未經取代之C2-6 烷基。在又其他實施例中，R11 可係未經取代之C1-8 烷基。在又其他實施例中，R11 可係未經取代之C1-12 烷基。在仍又其他實施例中，R11 可係未經取代之C1-30 烷基。在一些實施例中，R11 可係未經取代之C7-26 烷基。在其他實施例中，R11 可係未經取代之C12-26 烷基。含碳數較低之烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(直鏈及分支鏈)及己基(直鏈及分支鏈)。合適之C1-8 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(直鏈及分支鏈)、己基(直鏈及分支鏈)、庚基(直鏈及分支鏈)及辛基(直鏈及分支鏈)。未經取代之C1-30 烷基之實例包括(但不限於)-(CH2 )6 CH3 、-(CH2 )8 CH3 、-(CH2 )10 CH3 、-(CH2 )12 CH3 、-(CH2 )14 CH3 、-(CH2 )16 CH3 、-(CH2 )18 CH3 、-(CH2 )20 CH3 、-(CH2 )22 CH3 及-(CH2 )24 CH3 。
類似於烷基，烯基可係具有2至30個碳之長碳數烯基，具有2至12個碳原子之中碳數烯基或具有2至6個碳原子之低碳數烯基。在一些實施例中，R11 可係未經取代之C2-30 烯基。在其他實施例中，R11 可係未經取代之C2-16 烯基。在又其他實施例中，R11 可係未經取代之C18 烯基。在仍又其他實施例中，R11 可係未經取代之C20-30 烯基。未經取代之C2 - 30 烯基之實例包括(但不限於)-(CH2 )7 CH=CH(CH2 )3 CH3 、-(CH2 )7 CH=CHCH2 CH=CH(CH2 )4 CH3 、-(CH2 )7 CH=CH(CH2 )7 CH3 、-(CH2 )7 CH=CHCH2 CH=CH(CH2 )4 CH3 、-(CH2 )7 CH=CH(CH2 )7 CH3 、-(CH2 )7 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH3 、-(CH2 )9 CH=CH(CH2 )5 CH3 、-(CH2 )3 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CH(CH2 )4 CH3 、-(CH2 )11 CH=CH(CH2 )7 CH3 、-(CH2 )3 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH3 、-(CH2 )4 CH=CHCH(CH3 )2 及-(CH2 )2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH3 。
在一些實施例中，R11 可係飽和或不飽和脂肪酸之脂族尾。作為一實例，R11 可係辛酸(HOO C (CH 2 ) 6 CH 3 )之脂族尾。在辛酸之此實例中，該脂族尾係用粗體及斜體表示。當飽和或不飽和脂肪酸變為式(It)化合物之一部分時，飽和或不飽和脂肪酸之羧酸之碳變為 C (=O)R11 之碳，其係用粗體及加底線表示。例如，當R11 係辛酸之脂族尾時，式(It)化合物可具有下列結構：。合適之飽和或不飽和脂肪酸之非限制性列表係肉豆蔻油酸、棕櫚油酸、棕櫚酸、亞麻油酸、油酸、亞油酸、反油酸、α-亞麻酸、異油酸、花生四烯酸、芥酸、二十碳五烯酸、(E)-8-甲基壬-6-烯酸、二十二碳六烯酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二酸、二十四酸及蠟酸。
在式(It)之一些實施例中，p17可係0。在其他實施例中，各XS 可係氘，及p17可係6。在又其他實施例中，各XS 可係氘，及p17可係5。在仍又其他實施例中，各XS 可係氘，及p17可係4。在一些實施例中，各XS 可係氘，及p17可係3。在其他實施例中，各XS 可係氘，及p17可係2。在又其他實施例中，各XS 可係氘，及p17可係1。在一些實施例中，各XS 可係氯，及p17可係6。在其他實施例中，各XS 可係氯，及p17可係5。在又其他實施例中，各XS 可係氯，及p17可係4。在仍又其他實施例中，各XS 可係氯，及p17可係3。在一些實施例中，各XS 可係氯，及p17可係2。在其他實施例中，各XS 可係氯，及p17可係1。在一些實施例中，各XS 可係氟，及p17可係6。在其他實施例中，各XS 可係氟，及p17可係5。在又其他實施例中，各XS 可係氟，及p17可係4。在仍又其他實施例中，各XS 可係氟，及p17可係3。在一些實施例中，各XS 可係氟，及p17可係2。在其他實施例中，各XS 可係氟，及p17可係1。
在式(It)之一些實施例中，當p17係0時，則R10 不為氫。在其他實施例中，當p17係0時，則R10 不為氘。在又其他實施例中，當p17係0時，則R10 不為鹵素。在仍又其他實施例中，當p17係0時，則R10 不為羥基。在一些實施例中，當p17係0時，則R10 不為未經取代之C1-8 烷基。在其他實施例中，當p17係0時，則R10 不為未經取代之C3-20 環烷基或未經取代之C3-8 環烷基。在又其他實施例中，當p17係0時，則R10 不為未經取代之C1-8 鹵烷基。在一些實施例中，當p17係0時，則R11 不為氫。在其他實施例中，當p17係0時，則R11 不為氘。在又其他實施例中，當p17係0時，則R11 不為鹵素。在一些實施例中，當p17係0時，則R11 不為未經取代之C1-30 烷基，諸如彼等此段落中描述者。在其他實施例中，當p17係0時，則R11 不為飽和脂肪酸之脂族尾。在一些實施例中，當p17係0時，則R11 不為未經取代之C2-30 烯基，諸如彼等此段落中描述者。在其他實施例中，當p17係0時，則R11 不為不飽和脂肪酸之脂族尾。在又其他實施例中，當p17係0時，則R11 不為未經取代之C1-8 鹵烷基。在一些實施例中，R10 不為氫。在其他實施例中，R10 不為未經取代之C1-6 烷基。在又其他實施例中，R10 不為未經取代之C3-10 環烷基。在仍又其他實施例中，R10 不為鹵素。在甚至又其他實施例中，R10 不為未經取代之C1-8 鹵烷基。在一些實施例中，R11 不為未經取代之C1-6 烷基。在其他實施例中，R11 不為未經取代之C1-8 鹵烷基。在又其他實施例中，R11 不為未經取代之C17 烯基。在仍又其他實施例中，R11 不為未經取代之C19 烯基。合適之鹵素基團之實例包括氟、氯、溴及碘。未經取代之C1-30 烷基之實例包括(但不限於)-(CH2 )6 CH3 、-(CH2 )8 CH3 、-(CH2 )10 CH3 、-(CH2 )12 CH3 、-(CH2 )14 CH3 、-(CH2 )16 CH3 、-(CH2 )18 CH3 、-(CH2 )20 CH3 、-(CH2 )22 CH3 及-(CH2 )24 CH3 。未經取代之C2-30 烯基之實例包括(但不限於)-(CH2 )7 CH=CH(CH2 )3 CH3 、-(CH2 )7 CH=CHCH2 CH=CH(CH2 )4 CH3 、-(CH2 )7 CH=CH(CH2 )7 CH3 、-(CH2 )7 CH=CHCH2 CH=CH(CH2 )4 CH3 、-(CH2 )7 CH=CH(CH2 )7 CH3 、-(CH2 )7 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH3 、‑(CH2 )9 CH=CH(CH2 )5 CH3 、-(CH2 )3 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CH(CH2 )4 CH3 、-(CH2 )11 CH=CH(CH2 )7 CH3 、-(CH2 )3 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH3 、-(CH2 )4 CH=CHCH(CH3 )2 及-(CH2 )2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH3 。合適之鹵烷基之實例包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基及2-氟異丁基。合適之C3-20 環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。合適之C1-8 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(直鏈及分支鏈)、己基(直鏈及分支鏈)、庚基(直鏈及分支鏈)及辛基(直鏈及分支鏈)。合適之C17 烯基之實例包括(但不限於)-(CH2 )7 CH=CH(CH2 )7 CH3 。合適之C19 烯基之實例包括(但不限於)-(CH2 )3 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CH(CH2 )4 CH3 。在一些實施例中，式(It)化合物或其醫藥上可接受之鹽不為下列化合物中之一或多者：、、、、、、、、、、、及，或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽。
在式(Ia)、(Ib)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Ip)、(Iq)、(Ir)及(Is)之一些實施例中，X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 、X7 、X11 、X12 、X13 及X14 中之各者之至少兩者分別不為氟。在式(Ia)、(Ib)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Ip)、(Iq)、(Ir)及(Is)之其他實施例中，X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 、X7 、X11 、X12 、X13 及X14 中之各者之三者分別不為氟。在式(Ia)、(Ib)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Ip)、(Iq)、(Ir)及(Is)之又其他實施例中，X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 、X7 、X11 、X12 、X13 及X14 之各者中之至少兩者分別不為氯。在式(Ia)、(Ib)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Ip)、(Iq)、(Ir)及(Is)之又仍其他實施例中，X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 、X7 、X11 、X12 、X13 及X14 中之各者之三者分別不為氯。在式(Ia)、(Ib)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Ip)、(Iq)、(Ir)及(Is)之一些實施例中，X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 、X7 、X11 、X12 、X13 及X14 中之各者分別獨立地係氘、未經取代之C1-4 烷基、氟或氯，前提條件為X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 、X7 、X11 、X12 、X13 及X14 中之各者之至少兩者分別係氟或氯。在式(Ia)、(Ib)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Ip)、(Iq)、(Ir)及(Is)之其他實施例中，X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 、X7 、X11 、X12 、X13 及X14 中之各者分別獨立地係氫、氘、氟或氯，前提條件為X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 、X7 、X11 、X12 、X13 及X14 中之各者之至少兩者分別係氟或氯。
在式(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)及(Is)之一些實施例中，R5A 、R5B 、R5C 、R5D 、R5E 、R5F 、R5G 、R5H 、R5J 、R5K 及R5L 中之各者分別不為氫。在式(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)及(Is)之其他實施例中，R5A 、R5B 、R5C 、R5D 、R5E 、R5F 、R5G 、R5H 、R5J 、R5K 及R5L 中之各者分別不為未經取代之C1-4 烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及(It)之一些實施例中，p1、p2、p3、p4、p5、p6、p7、p8、p9、p10、p11、p12、p13、p14、p15、p16及p17中之各者分別不為0。
在式(Ie)之一些實施例中，當R4a 係-C(X16 )3 時，則X16 中之至少兩者不為氟。在式(Ie)之其他實施例中，當R4a 係-C(X16 )3 時，則-C(X16 )3 不為-CF3 。在式(Ie)之又其他實施例中，當R4a 係-C(X16 )3 時，則X16 中之至少兩者不為氯。在式(Ie)之又仍其他實施例中，當R4a 係-C(X16 )3 時，則-C(X16 )3 不為-CCl3 。在式(Ie)之一些實施例中，當R4b 係-C(X16 )3 時，則X16 中之至少兩者不為氟。在式(Ie)之其他實施例中，當R4b 係-C(X16 )3 時，則-C(X16 )3 不為-CF3 。在式(Ie)之又其他實施例中，當R4b 係-C(X16 )3 時，則X16 中之至少兩者不為氯。在式(Ie)之又仍其他實施例中，當R4b 係-C(X16 )3 時，則-C(X16 )3 不為-CCl3 。
在式(Im)、(In)及(Io)之一些實施例中，各X8 、各X9 及X10 分別可係氘或氯。在式(Im)、(In)及(Io)之其他實施例中，各X8 、各X9 及X10 分別可係氘或氟。在又其他實施例中，各X8 、各X9 及X10 中多於一者分別係氟。例如，X8 、X9 及X10 中之2、3、4或5者分別係氟。在仍又其他實施例中，各X8 、各X9 及X10 中多於一者分別係氯(諸如X8 、X9 及X10 中之2、3、4或5者分別係氯)。在一些實施例中，其中X8 及X9 分別結合之環未經完全氟化。在其他實施例中，其中X8 及X9 分別結合之環未經完全氯化。在一些實施例中，X10 不為氟。在其他實施例中，X10 不為氯。
在一些實施例中，該化合物無法選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及，或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽。方法
本文預期之各種化合物可藉由熟習此項技術者已知的各種途徑獲得自已知的起始材料。一些合適之途徑係闡述於實例及下列參考文獻中：Radchenko等人，Journal of Organic Chemistry (2010) 75:5941-5952；美國專利公開案第2008/0287468號(2007年10月11日申請)；WO 2002/059083 (2001年10月23日申請)；Nisato等人，Journal of Heterocyclic Chemistry (1985) 22:961-963；WO 2005/000810 (2004年6月22日申請)；WO 2007/036733 (2006年9月29日申請)；Lewin等人，Journal of Medicinal Chemistry (1998) 41:988-995；WO 2010/017047 (2009年7月27日申請)；WO 2013/033059 (2012年8月28日申請)。鹽可使用熟習此項技術者已知及本文描述之方法(例如)使胺與合適之酸(諸如HCl)反應來形成。在一些實施例中，本文描述之化合物(例如，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物)之醫藥上可接受之鹽可係HCl鹽。醫藥組合物
本文描述之一些實施例係關於醫藥組合物，其可包括有效量之本文描述之一或多種化合物(例如，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽)及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。
術語「醫藥組合物」係指本文揭示之一或多種化合物及其他化學組分(諸如稀釋劑或載劑)之混合物。該醫藥組合物促進向有機體投與該化合物。醫藥組合物亦可藉由使化合物與無機或有機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸)反應獲得。醫藥組合物將通常針對特定之預期投與途徑進行定制。
術語「生理上可接受之」定義載劑、稀釋劑或賦形劑，其不消除該化合物之生物活性及性質亦不對其中預期遞送該組合物之動物引起可感知之損害或損傷。
如本文使用，「載劑」係指促進化合物併入細胞或組織內之化合物。例如，不受限制，二甲基亞碸(DMSO)係常用載劑，其促進於個體之細胞或組織攝取許多有機化合物。
如本文使用，「稀釋劑」係指缺乏可感知之藥理學活性但可為藥理學必需或需要之醫藥組合物中之成分。例如，稀釋劑可用以增大質量過小以至於無法製造及/或投與之強效藥物之體積。稀釋劑亦可係液體以用於溶解待藉由注射、吞嚥或吸入投與之藥物。此項領域中之稀釋劑之常見形式係緩衝水溶液，諸如，不受限制，磷酸鹽緩衝生理鹽水，其模擬人類血液之pH及等滲性。
如本文使用，「賦形劑」係指添加至醫藥組合物以向該組合物提供(不受限制)體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等之基本上惰性之物質。「稀釋劑」賦形劑之一種類型。
本文描述之醫藥組合物可本身或以其中該等醫藥組合物係與其他活性成分(諸如在組合療法中)或載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合混合之醫藥組合物形式向人類病患投與。適當之調配係取決於所選之投與途徑。用於調配及投與本文描述之化合物之技術係為熟習此項技術者已知。
本文揭示之醫藥組合物可以其本身已知的方式製造，例如，藉助於習知混合、溶解、粒化、糖衣丸製造、細磨、乳化、囊封、包埋或製錠方法。另外，活性成分係以有效量包含於醫藥組合物中以達成其預期目的。本文揭示之醫藥組合中使用之化合物中之多者可作為具有醫藥上相容之相對離子之鹽提供。
此項技術中存在投與化合物之多種技術，其包括(但不限於)經口、直腸、肺部、局部、噴霧、注射、輸注及非經腸遞送(包括肌內、皮下、靜脈內、髓內注射、囊內、直接心室內、腹腔內、鼻內及眼內注射)。
吾人亦可以局部而非全身方式投與化合物，例如，經由將化合物直接注射或植入受感染之區域內，通常以長效或緩釋調配物形式。此外，吾人可在靶向藥物遞送系統中(例如，在塗覆組織特異性抗體之脂質體中)投與化合物。該等脂質體將靶向器官並被該器官選擇性吸收。例如，靶向呼吸道感染之鼻內或肺部遞送可能係需要的。
組合物可視需要存在於包裝或分配器件中，該包裝或分配器件可含有含有活性成分之一或多個單位劑型。該包裝可(例如)包含金屬或塑膠箔(諸如泡罩包裝)。該包裝或分配器件可隨附針對投與之使用說明書。該包裝或分配器亦可隨附與呈由管理藥物之製造、用途或銷售之政府機構規定之形式之容器相關聯之告知書，該告知書反映由該機構批准之該藥物用於人類或獸醫投與之形式。此告知書(例如)可係由美國食品及藥物管理局針對處方類藥物批准之標籤，或經批准之產品插頁。可包括調配於可相容之醫藥載劑中之本文描述之化合物之組合物亦可經製備，放置於適當之容器中，並針對治療之指定病症進行標記。使用方法
本文提供之一些實施例係關於治療疾病或病症之方法，其可包括向個體投與有效量之式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽。本文提供之其他實施例係關於治療疾病或病症之方法，其可包括使個體之中樞及/或周邊神經系統中之細胞與有效量之式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，該個體可處於發展對乙醯胺酚及/或NSAID有反應之疾病或病症之風險下。在一些實施例中，該疾病或病症可係下列中之一或多者：疼痛、發燒、炎症、缺血性損傷(諸如心肌及/或大腦)及/或神經元損傷。在一些實施例中，該個體可係術後且具有(或據信具有或實際上具有)經發展之術後疼痛。在一些實施例中，該個體可需要針對急性疼痛之治療且具有(或據信具有或實際上具有)經發展之急性疼痛。在一些實施例中，該個體可需要針對慢性疼痛之治療且具有(或據信具有或實際上具有)經發展之慢性疼痛。在一些實施例中，該個體可需要針對神經性病變疼痛之治療且具有(或據信具有或實際上具有)經發展之神經性病變疼痛。確定治療需求之基礎可基於潛在病症，來自個體之適應症及/或基於執業藥師已知的其他基礎。在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可預防性地(例如針對疼痛(諸如術後疼痛)預防性地)提供(諸如投與)。
在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可接觸中樞神經系統(例如，腦及/或脊髓)中之細胞，並藉此治療本文描述之疾病或病症。在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可接觸周邊神經系統(例如，腦及脊髓外部之神經節及/或神經系統)中之細胞，並藉此治療本文描述之疾病或病症。
在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可接觸TRP (瞬時受體電位) 通道調節器(諸如TRPV1及/或TRPA1)，並藉此治療本文描述之疾病或病症。在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可接觸大麻素受體調節器(諸如CB1及/或CB2)，並藉此治療本文描述之疾病或病症。在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可接觸血清素受體(例如，5HT1、5HT2、5HT3、5HT4、5HT5、5HT6及/或5HT7)且調節其活性，並藉此治療本文描述之疾病或病症。在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可充當花生四烯酸乙醇醯胺再攝取抑制劑，並藉此治療本文描述之疾病或病症。在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可係用於脂肪酸醯胺水解酶(FAAH)之受質，並藉此治療本文描述之疾病或病症。
本文描述之一些實施例通常係關於治療任何病因之疼痛(其包括急性疼痛及慢性及神經性病變疼痛及開具了乙醯胺酚之任何疼痛)之方法。疼痛之實例包括術後疼痛；術後疼痛(包括牙齒疼痛)；偏頭痛；頭痛及三叉神經痛；與燒傷、槍傷及/或腎結石相關聯之疼痛；與創傷相關聯之疼痛(包括創傷性頭部損傷)；神經性病變疼痛(例如，中樞及周邊疼痛)；與肌肉-骨骼失調症相關聯之疼痛；拉傷(strain)；扭傷；挫傷；骨折；肌痛；傷害性疼痛(例如，類風濕性關節炎及骨關節炎疼痛)；膀胱炎；內臟痛(諸如胰臟炎、炎性腸病及內臟器官疼痛)；強直性脊柱炎；血清陰性(非類風濕)關節病變；非關節風濕病及關節周圍失調症；及混合疼痛。中樞疼痛包括中風後疼痛、與多發性硬化症相關聯之疼痛、脊髓損傷、偏頭痛及HIV相關之神經性病變疼痛。周邊疼痛包括皰疹後神經痛及糖尿病神經病。混合疼痛包括與癌症相關聯之疼痛(包括「突破性疼痛」及與末端癌症相關之疼痛)、腰部及纖維肌痛。具有炎性組分之疼痛之實例(除彼等上文描述者中之一些外)包括風濕性疼痛、與黏膜炎相關聯之疼痛及與痛經相關聯之疼痛。在一些實施例中，本文描述之方法及/或組合物可用於治療或預防術後疼痛。在一些實施例中，本文描述之方法及/或組合物可用於治療或預防癌症疼痛或與患有癌症之個體相關聯之疼痛。在一些實施例中，本文描述之方法及/或組合物可用於治療或預防骨關節炎及/或類風濕性關節炎疼痛。在一些實施例中，本文描述之方法及/或組合物可用於治療或預防偏頭痛。在一些實施例中，本文描述之方法及/或組合物可用於治療或預防下背痛及/或纖維肌痛。在一些實施例中，本文描述之方法及/或組合物可用於治療或預防選自與手術、創傷、骨關節炎、類風濕性關節炎、下背痛、纖維肌痛、帶狀皰疹後神經痛、糖尿病神經病、與HIV相關聯之神經病及複雜之局部疼痛症候群相關聯之疼痛之疼痛。另外，與疼痛相關之資訊係提供於Melnikova, I.，「Pain market」 (2010) 9(8):589-590中，其係以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可用於治療或預防疼痛及/或發燒(例如，成人、兒童及/或嬰兒，且在動物健康中用以治療動物，諸如貓、狗或馬)。如本文使用，「嬰兒」係1周歲或年齡更小之人類，「兒童」係＞1至17歲之人類，「成人」係18周歲或年齡更大之人類。式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可用以治療各種及不同程度之疼痛。在一些實施例中，該疼痛可係急性疼痛(例如，術後急性疼痛，諸如成人、兒童及/或嬰兒之骨科手術)。在一些實施例中，該疼痛可係慢性疼痛(例如，持續數天、數週、數月或數年之疼痛，且視需要在初始事件後，諸如損傷、創傷、手術或疾病之發作)。
在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可用於治療及/或預防發燒，諸如內毒素引起之發燒(例如，在成人、兒童及/或嬰兒中內毒素引起之發燒)。在一些實施例中，該發燒可選自低燒、中度發燒、高燒及高熱發燒。在一些實施例中，該發燒可選自佩爾-埃布斯坦(Pel-Ebstein)發燒、持續發燒、間歇性發燒及張弛發燒。
如本文描述，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可用於各種個體中。在一些實施例中，該個體可係兒童及/或嬰兒，例如，發燒之兒童或嬰兒。在其他實施例中，該個體可係成人。在其他實施例中，該個體可係動物，諸如貓、狗或馬。如本文描述，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可視需要由醫師及/或獸醫投與。
本文描述之一些實施例係關於在有此需要之個體中延遲鎮痛之發作之方法，其中該方法可包括向該個體投與有效量之式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽，其延遲藥物作用大於5分鐘、或10分鐘、或15分鐘、或30分鐘、或1小時、或2小時、或3小時、或4小時、或6小時、或8小時、或10小時、或12小時、或18小時或24小時。本文描述之其他實施例係關於在有此需要之個體中延遲鎮痛之發作之方法，其中該方法可包括使個體之中樞及/或周邊神經系統中之細胞與有效量之式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽接觸，其延遲藥物作用大於5分鐘、或10分鐘、或15分鐘、或30分鐘、或1小時、或2小時、或3小時、或4小時、或6小時、或8小時、或10小時、或12小時、或18小時或24小時。
在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽在早期/急性期(0至10分鐘)中可提供比乙醯胺酚更大之疼痛之減小或預防。在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽在晚期/強直期(10至35分鐘)中可提供比乙醯胺酚更大之疼痛之減小或預防。
如本文描述，使用本文描述之化合物可具有各種優點。此等優點之實例包括(但不限於)經改善之效用、個體之身體之耐受性、炎性止痛性質、骨關節炎止痛性質、切開止痛性質及神經性止痛性質。當APAP及本文描述之化合物兩者均藉由相同之途徑及濃度投與時，相較於APAP，本文描述之化合物可具有更長之代謝半衰期(例如，更長之代謝半衰期)。額外之優點可包括可比較或經改善之性質，諸如彼等本文描述者，同時最小化及/或避免與NSAID、APAP及類鴉片相關聯之一或多種副作用。例如，此項技術中之一般技術者將知曉本文描述之化合物可避免與COX受體之抑制及/或鴉片劑受體之活化相關聯之一或多種不良副作用；相較於阿片類，可具有更低之濫用或成癮之可能性；且相較於類鴉片，可具有更低之止痛效力之損失。其他優點包括較低劑量之本文描述之化合物，其中相較於使用已知NSAID、APAP或類鴉片達成之相同性質，該等較低劑量達成可比較或經改善之性質，諸如炎性止痛性質、骨關節炎止痛性質、切開止痛性質及/或神經性止痛性質。例如，相較於NSAID (諸如塞來昔布(celecoxib))，本文描述之化合物可具有可比較或經改善之骨關節炎止痛性質。
此外，此項技術中之一般技術者將知曉本文描述之化合物可避免與乙醯胺酚之NAPQI代謝物相關聯之許多不良副作用。如本文描述，乙醯胺酚可形成反應性代謝物N-乙醯基-對苯醌亞胺(NAPQI)，其係與肝毒性相關。乙醯胺酚係由細胞色素P450酶代謝活化以形成NAPQI，且NAPQI消耗內源性麩胱甘肽(GSH)。內源性麩胱甘肽之消耗使得細胞易受氧化損害。NAPQI之形成係苯酚或乙醯胺酚之苯胺環之結果。不同於乙醯胺酚，本申請案之化合物不包括苯酚或苯胺環且不可能通過雙鍵(諸如羰基或亞胺基團)於雙環[1.1.1]戊烷之末端處(即，於1或3位置處)連接取代基。因此，熟習此項技術者不會預期本文描述之化合物形成反應性代謝物NAPQI。
如本文描述，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可藉由各種方法投與。在本文描述之方法之任何一者中，投與可係藉由注射、輸注及/或靜脈內投與，歷時1分鐘、5分鐘、10分鐘、30分鐘、1小時、2小時、6小時、12小時、24小時或更長，或任何中間時間之過程。此投與可在一些情況下替代或顯著減小對鴉片劑之投與之需求。本文描述之一些方法可包括向有此需要之個體靜脈內投與，例如，歷時數分鐘、數小時或數天以推注劑量或藉由輸注向個體投與以處理術後或其他急性或慢性疼痛。本文描述之其他方法可包括向有此需要之個體經口、靜脈內、皮下及/或腹腔內注射，例如，向個體投與以處理術後或其他急性疼痛或慢性疼痛。
本文描述之其他實施例係關於用於選擇用於處理或治療有此需要之個體之疼痛之療法之方法，其可包括評估該個體是否處於來自疼痛療法之肝毒性之風險之下，並選擇包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽之療法，以減小或消除此風險。該方法可進一步包括向個體提供包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽之所選療法。在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽在醫院或其他醫療設施(例如，療養院)中於疼痛處理中可具有顯著利益。
如本文使用，術語「預防」意指個體不經歷及/或發展疼痛及/或發燒。預防形式之實例包括向將經歷手術之個體預防性投與。
如本文使用，術語「治療」、「治療性」及「療法」不一定意指完全治癒或消除疾病或病症。疾病或病症之任何非所需體征或症狀之任何程度之任何緩解皆可被認為係治療及/或療法，例如相較於若個體未被投與/接受該化合物時之疼痛及/或發燒之嚴重性，已經投與/接受該化合物之該個體之疼痛及/或發燒之嚴重性變小。此外，治療可包括可惡化個體之整體幸福感或外觀之行為。
術語「治療有效量」及「有效量」係用以指示引起本文指示之生物或藥物反應之活性化合物或藥劑之量。例如，治療有效量之化合物可係預防、緩解或減輕疾病之症狀或延長治療中之個體之存活所需之量。此反應可發生在組織、系統、動物或人類中且包括治療中之疾病之體征或症狀之緩解。鑒於本文提供之揭示內容，有效量之確定係完全在熟習此項技術者之能力之內。作為劑量所需之本文揭示之化合物之治療有效量將取決於在考慮之下的投與途徑、治療中之動物類型(包括人類)及特定動物之身體特性。該劑量可經調整以達成所需效應，但將取決於諸如體重、飲食、合併用藥及熟習醫藥技術者將知曉之其他因素的因素。
用於治療中所需之化合物或其活性鹽或衍生物之量將不僅隨所選之特定鹽但亦隨投與途徑、治療中之病症之性質及病患之年齡及病症變化，且最終將由主治醫師或臨床醫師自由裁量。在醫藥上可接受之鹽之投與之情況下，劑量可作為游離鹼計算。如將由熟習此項技術者瞭解，在某些情況下，可必要地以超過或甚至遠超上文規定、較佳之劑量範圍之量投與本文揭示之化合物，以有效並侵略性地治療特別侵略性之疾病或病症。
然而，一般而言，合適之劑量將通常在自約0.15 mg/kg至約100 mg/kg之範圍內。例如，合適之劑量可在自每天約1 mg/kg至約75 mg/kg體重之範圍內，諸如每天約0.75 mg/kg至約50 mg/kg接受者體重、每天1 mg/kg至90 mg/kg接受者體重或每天約10 mg/kg至約60 mg/kg接受者體重。
化合物可以單位劑型投與；例如，每單位劑型含有1至2000 mg、10至1000 mg或5至500 mg活性成分。
所需劑量可便利地以單一劑量或作為以適當之間隔(例如，諸如每天二、三、四或更多個子劑量)投與之分劑量呈現。該子劑量本身可進一步分為(例如)許多離散鬆散分開之投與。
對熟習此項技術者而言將顯而易見的是，待投與之有用之活體內劑量及特定之投與模式將取決於年齡、體重、病痛之嚴重程度及治療之哺乳動物物種、採用之特定化合物及其中採用此等化合物之特定用途而變化。有效劑量程度(即，達成所需結果必需之劑量程度)之確定可由熟習此項技術者使用例行方法(例如，人類臨床試驗，活體內研究及活體外研究)完成。例如，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或其醫藥上可接受之鹽之有用劑量可藉由在動物模型中比較其等活體外活性及活體內活性來確定。此比較可針對既定止痛藥物(諸如乙醯胺酚)進行。
劑量及間隔可個別地加以調整以提供活性部分之足以維持調節效應之血漿濃度，或最小有效濃度(MEC)。該MEC將針對各化合物變化，但可評估自活體內及/或活體外資料。達成該MEC所必需之劑量將取決於個別特性及投與途徑。然而，HPLC分析或生物分析可用以測定血漿濃度。劑量間隔亦可使用MEC值測定。組合物應使用維持血漿濃度高於MEC持續10至90%之時間，較佳30至90%之間及最佳50至90%之間的方案進行投與。在局部投與或選擇性攝取之情況下，藥物之有效局部濃度可與血漿濃度無關。
應注意由於毒性或器官功能障礙，主治醫師將知道如何及何時終止、中斷或調整投與。相反地，主治醫師亦將知道若臨床反應不足(排除毒性)，則應調整治療至更高程度。在受關注之失調症之處理中投與之劑量之量級將隨待治療病症之嚴重性及投與途徑而變化。該病症之嚴重性可(例如)部分藉由標準預後評估方法而評估。此外，該劑量及可能給藥頻率將亦根據個別病患之年齡、體重及反應而變化。堪比上文討論之程序之程序可用於動物健康及獸醫醫藥中。
本文揭示之化合物可使用已知方法針對效用及毒性進行評估。例如，特定化合物或共用某些化學部分之該等化合物之子集之毒理學可藉由針對細胞系(諸如哺乳動物(且較佳地人類)細胞系)測定活體外毒性確定。此等研究之結果係通常預測動物諸如哺乳動物或更具體言之人類中之毒性。或者，特定化合物在動物模型(諸如小鼠、大鼠、兔、狗或猴)中之毒性可使用已知方法測定。特定化合物之功效可使用數種公認之方法確定，諸如活體外方法、動物模型或人類臨床試驗。當選擇模型以測定功效時，熟習技工可藉由目前最先進技術引導以選擇適當之模型、劑量、投與途徑及/或方案。組合藥物
一或多種式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可單獨或與其他藥物組合提供。在一些實施例中，該等其他藥物可係類鴉片止痛劑。已知類鴉片止痛劑中之任何一者可與式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽組合。作為非限制性實例，此等類鴉片止痛劑包括嗎啡、可待因(codeine)、氫可酮(hydrocodone)、羥考酮(oxycodone)、酚太尼枸椽酸鹽(fentanyl)、配西汀(pethidine)、美沙酮(methadone)、鎮痛新(pentazocine)、舒芬太尼(sufentanil)、左啡諾(levorphanol)、二氫可待因(dihydrocodeine)、納布啡(nalbuphine)、布托啡諾(butorphanol)、曲馬多(tramadol)、美普他酚(meptazinol)、丁丙諾啡(buprenorphine)、地匹哌酮(dipipanone)、阿芬太尼(alfentanil)、瑞芬太尼(remifentanil)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、他噴他多(tapentadol)、丙氧芬(propoxyphene)及氫嗎啡酮。
在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可以與下列例示性類鴉片中之任何一者組合之劑型(例如，經口劑型、靜脈內劑型及/或腹腔內劑型)提供：1至20 mg氫可酮(諸如氫可酮酒石酸氫鹽)，較佳地2.5 mg、5 mg、7.5 mg或10 mg氫可酮或其鹽；或1至20 mg羥考酮，較佳地2.5 mg、5 mg、7.5 mg或10 mg羥考酮或其鹽(諸如鹽酸鹽)。在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽之量可在約20至約2000 mg之範圍內，例如20 ± 0.5至2000 ± 5 mg。
在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可與一或多種非類固醇消炎藥(NSAID)組合。作為非限制性實例，此等NSAID包括塞來昔布、酮咯酸(ketorolac)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依託度酸(etodolac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲氯芬那酸鈉(meclofenamate sodium)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托美汀(tolmetin)、雙氯芬酸(diclofenac)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、布洛芬、萘普生、萘普生鈉(naproxen sodium)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、安吡昔康(ampiroxicam)、屈昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、辛諾昔康(cinnoxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxicam)及前述之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，NSAID可係COX-2抑制劑。
在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可以與下列例示性NSAID中之任何一者組合之劑型(例如，經口劑型、靜脈內劑型及/或腹腔內劑型)提供：10至1000 mg布洛芬，例如100 mg、250 mg、500 mg或750 mg布洛芬或其鹽；100至1000 mg萘普生，例如100 mg、250 mg、500 mg或750 mg萘普生或其鹽(諸如鈉鹽)；100至1000 mg酮咯酸，例如100 mg、250 mg、500 mg或750 mg酮咯酸或其鹽；100至1000 mg酮洛芬，例如100 mg、250 mg、500 mg或750 mg酮洛芬或其鹽；或10至1000 mg塞來昔布，例如100 mg、250 mg、500 mg或750 mg塞來昔布或其鹽。在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽之量可在約20至約2000 mg之範圍內，例如20 ± 0.5至2000 ± 5 mg。
其他組合包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽與布他比妥、可待因、二氫可待因及/或阿司匹林之組合。該等其他藥物可使用熟習此項技術者已知及/或本文描述之途徑提供。在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽及其他藥物可以相同劑型提供。在其他實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽及其他藥物可以獨立劑型提供。在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽及其他藥物可藉由相同途徑(例如，兩者均靜脈注射)或藉由不同途徑(例如，一者口服且另一者腹腔內)提供。在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可在其他藥物(諸如鴉片劑)之前提供。在其他實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可與其他藥物(諸如鴉片劑)同時提供。在又其他實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可在其他藥物(諸如鴉片劑)之後提供。
在一些實施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽及類鴉片止痛劑之組合可協同減輕疼痛。在一些實施例中，疼痛之協同減輕可減少使用類鴉片。本文揭示之一些實施例係關於處理、治療及/或減少疼痛之方法，其可包括向個體投與有效量之式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽及類鴉片止痛劑之組合。本文揭示之一些實施例係關於用於在疼痛處理中減少使用類鴉片之方法，其可包括投與一定量之式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽與一定量之類鴉片止痛劑之組合，其中該組合中類鴉片止痛劑之量係少於當單獨投與類鴉片止痛劑時，達成疼痛處理之約相同水平所需之類鴉片止痛劑之量。已知用於評估疼痛處理之方法係為熟習此項技術者已知，例如，疼痛評估工具。本文揭示之一些實施例係關於用於減小類鴉片依賴性之風險之方法，其可包括投與一定量之式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽與一定量之類鴉片止痛劑之組合，其中組合中類鴉片止痛劑之量係少於當單獨投與類鴉片止痛劑時，達成疼痛處理之約相同水平所需之類鴉片止痛劑之量。本文揭示之一些實施例係關於用於處理疼痛及/或發燒連同治療類鴉片依賴性之方法，其可包括投與一定量之式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及/或(It)化合物或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽與一定量之類鴉片止痛劑之組合。 實例
下列實例中進一步詳細揭示額外之實施例，該等實施例不應以任何方式意欲限制隨附申請專利之範圍。化合物
經闡述提供於表1中之式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及(It)化合物及上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可以各種方法製備，該等方法包括彼等本文描述及/或熟習此項技術者如由本文提供之細節引導已知的技術。例如，表1中闡述之式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及(It)化合物及上述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽可如下文實例中描述製備。熟習此項技術者將瞭解，表1中顯示之許多結構係非立體特異性及/或被描述為具有未填充之化合價，且因此對同位素及/或立體化學變體而言係通用的，包括外消旋物、非對映異構體、對映異構體及/或氘化形式，其等可根據本文提供之指導製備。 表1 實例 1 3-(4-( 三氟甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 胺鹽酸鹽 (1)
在N2 下將3-(甲氧基羰基)雙環-[1.1.1]戊烷-1-羧酸(70.0 g, 411 mmol)添加至無水1 L RBF並溶解於400 mL DCM中。添加草醯氯(34.8 mL, 411 mmol)，接著添加1滴無水DMF。在室溫(rt)下將反應攪拌整夜，其中藉由NMR確定該反應是否完成。在真空中移除溶劑。添加100 mL無水甲苯并在真空中移除。將3-(氯羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(78.0 g, 411 mmol)溶解於總計400 mL DCM中並經由套管轉移至加料漏斗。在N2 下將200 mL DCM添加至無水2 L RBF。將DCM冷卻至0℃並使NH3 鼓泡通過該溶液歷時10分鐘。將3-(氯羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯之DCM溶液緩慢添加至DCM NH3 溶液。在添加期間使NH3 鼓泡通過懸浮液且在該添加完成後歷時30分鐘。移除冰浴並將該反應攪拌2 h，其中藉由NMR確定該反應是否完成。移除溶劑並將固體攪拌於600 mL Et2 O中歷時1 h且然後過濾。乾燥固體以產生呈白色固體之60.9 g (88%) 3-胺甲醯基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯1-1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.36 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.12 (s, 6H)。
將化合物1-1 (35.0 g, 207 mmol)懸浮於400 mL THF中。添加五硫化二磷(22.9 g, 103 mmol)並將該反應攪拌12 h，其中藉由粗NMR確定該反應是否完成。藉由過濾移除固體。將沈澱重新懸浮於THF中並再次過濾。濃縮濾液且將殘餘物吸附至Florisil®上及藉由急速層析術(SiO2 ，EtOAc:己烷)純化以提供灰白色固體。將固體攪拌懸浮於Et2 O中，過濾並在高真空下乾燥以提供19 g (49%)呈白色固體之胺甲醯硫基雙環-[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯1-2。LC/MS (APCI) m/z 186.0 [C8 H11 N O2 S+H]+ 。
將化合物1-2 (5.11 g, 27.6 mmol)及NaHCO3 (6.95 g, 83 mmol)懸浮於20 mL EtOH中。添加含於20 mL EtOH中之3-溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(7.90 g, 41.4 mmol)並在80℃下將該反應攪拌2 h，其中藉由LCMS確定該反應是否完成。移除溶劑並將殘餘物分配於75 mL水與75 mL EtOAc之間。將層分離且水層係用EtOAc (2x75 mL)萃取。將經組合之有機物乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以產生呈灰白色固體之3-(亞胺基((3,3,3-三氟-2-側氧基丙基)硫基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯1-3。
在N2 下將化合物1-3 (8.15 g, 27.6 mmol)溶解於40 mL DCM中並添加Et3 N (7.69 mL, 55.2 mmol)。將燒瓶冷卻至0℃並滴加TFAA (4.99 mL, 35.9 mmol)。將浴移除並在室溫下攪拌該反應歷時2 h，其中藉由LCMS確定該反應是否完成。將該反應濃縮並溶解於150 mL EtOAc中。有機層係用飽和NaHCO3 (1x100 mL)，鹽水(1x100 mL)清洗並乾燥(Na2 SO4 )。移除溶劑以產生8 g橙色固體。將化合物自50 mL庚烷重結晶以產生6.12 g (80%)呈灰白色固體之3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯1-4。LC/MS (APCI) m/z 278.0 [C11 H10 F3 NO2 S+H]+ 。
將化合物1-4 (6.10 g, 22.0 mmol)溶解於22 mL THF中，接著22 mL 2 M NaOH。將該反應攪拌2 h，其中藉由LCMS確定該反應是否完成。移除THF並將該溶液冷卻至0℃且用2 M HCl將pH調整至~3。容許將該混合物於冰箱中放置整夜及然後過濾。將灰白色固體溶解於EtOAc中，乾燥(Na2 SO4 )並移除溶劑。在高真空下將化合物乾燥整夜以產生5.19 g (90%)呈灰白色固體之3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸1-5。LC/MS (APCI) m/z 264.0 [C10 H8 F3 NO2 S+H]+ 。
將化合物1-5 (5.19 g, 19.7 mmol)溶解於66 mL 1:1比率之甲苯:t-BuOH中。在N2 下添加Et3 N (5.50 mL, 39.4 mmol)及DPPA (4.67 mL, 21.7 mmol)。將該反應攪拌1 h並添加8 g 4Å分子篩。在室溫下將該反應攪拌3 h及然後在100℃下攪拌整夜。將該反應冷卻至室溫並用EtOAc沖洗濾過矽藻土。移除溶劑直至化合物係灰白色固體。將該化合物溶解於80 mL EtOAc中並用飽和NH4 Cl (50 mL)、飽和NaHCO3 (50 mL)、鹽水(50 mL)清洗及乾燥(Na2 SO4 )。移除溶劑以產生6.6 g米色固體，將該米色固體懸浮於90 mL庚烷中並溫和加熱，直至所有固體溶解。將溶液小心煮沸以減小溶劑體積。一經冷卻，藉由過濾移除固體。在高真空下將化合物乾燥整夜以產生5.89 g (89%)呈灰白色固體之(3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯1-6。LC/MS (APCI) m/z 335.1 [C14 H17 F3 N2 O2 S+H]+ 。
將化合物1-6 (5.52 g, 16.5 mmol)溶解於25 mL DCM中。經由注射器添加TFA (12.6 mL, 165 mmol)並將該反應攪拌1.5 h，其中藉由LCMS確定該反應是否完成。濃縮該反應並添加12 mL含於Et2 O中之2 M HCl。將該混合物攪拌5分鐘及然後移除溶劑。將HCl添加重複兩次。添加HCl (2 N，溶於Et2 O中，12 mL)，接著添加20 mL Et2 O。將該混合物劇烈攪拌並過濾。在高真空烘箱中將固體乾燥整夜以產生4 g灰白色固體。將化合物溶解於10 mL EtOH中並煮沸去除約5 mL EtOH。將該混合物冷卻至室溫並將所得結晶過濾及用MTBE沖洗。在高真空下將化合物乾燥整夜以產生3.41 g (76%)呈白色固體之化合物1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.03 (s, 3H), 8.49-8.48 (s, 1H) 2.46 (s, 6H)；LC/MS (APCI) m/z 235.0 [C9 H9 F3 N2 S+H]+ 。實例 2 3-(5- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 胺鹽酸鹽 (2)
3-胺甲醯硫基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(8.45 g, 45.6 mmol)及NaHCO3 (5.75 g, 68.4 mmol)於無水EtOH (45.6 mL)中之懸浮液係用3-溴-1,1,1-三丁-2-酮(16.7 mL, 137 mmol)處理。將所得懸浮液加熱至80℃直至完成(~2 h)。將該混合物冷卻至室溫並濃縮以提供呈半固體之粗中間物。將粗3-(亞胺基((4,4,4-三氟-3-側氧基丁-2-基)硫基)甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯溶解於無水DCM (76 mL)中，冷卻至0℃並用Et3 N (12.7 mL, 91.0 mmol)及TFAA (8.38 mL, 59.3 mmol)處理。在室溫下攪拌所得溶液。攪拌整夜後，添加額外之Et3 N (6.36 mL, 45.6 mmol)及TFAA (6.44 mL, 45.6 mmol)並繼續攪拌2.5 h。添加1 N HCl (100 mL)且用DCM (4x100 mL)萃取該混合物。將經組合之有機物乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以提供粗產物，其係由急速層析術(SiO2 ，EtOAc/己烷)進一步純化以提供13.3 g (97%)呈黃色油之3-(5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯2-1。LC/MS (APCI) m/z 292.0 [C12 H12 F3 NO2 S+H]+ 。
化合物2-1 (13.3 g, 45.6 mmol)於THF (73.0 mL)及水(18.2 mL)中之溶液係用LiOH·H2 O (4.21 g, 100 mmol)處理且容許在室溫下攪拌直至完成(1 h)。將該溶液濃縮至原體積之1/3，用水(50 mL)稀釋並用Et2 O (50 mL)清洗。水層係用1 N HCl酸化，然後用EtOAc (4x100 mL)萃取。將經組合之有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以提供11.7 g (92%)呈白色固體之3-(5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸2-2。LC/MS (APCI) m/z 278.0 [C11 H10 F3 NO2 S+H]+ 。
化合物2-2 (11.6 g, 41.8 mmol)於無水甲苯(105 mL)及第三BuOH (105 mL)中之溶液係用經活化之3Å mol篩處理，接著用Et3 N (11.7 mL, 84.0 mmol)及DPPA (10.8 mL, 50.2 mmol)處理。在室溫下將該混合物攪拌4 h，接著整夜加熱至90℃。將該混合物冷卻至室溫並濾過矽藻土墊。該墊係用EtOAc清洗且將濾液濃縮以提供呈黏稠琥珀油之粗產物，其係由急速層析術(SiO2 ，EtOAc/己烷)進一步純化以提供12.7 g (87%)呈白色固體之(3-(5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯2-3。LC/MS (APCI) m/z 349.1 [C15 H19 F3 N2 O2 S+H]+ 。
將化合物2-3 (12.7 g, 36.5 mmol)於無水DCM (91 mL)中之溶液冷卻至0℃並用TFA (91 mL)處理。在室溫下攪拌所得溶液直至完成(1 h)。將該溶液濃縮以提供淡黃色油，將該淡黃色油重新溶解於無水Et2 O (50 mL)中並用含於Et2 O (20 mL)中之2 N HCl處理，同時攪拌。立即形成白色沈澱且攪拌變得困難。該混合物係用Et2 O進一步稀釋以容許高效攪拌，然後將該混合物濃縮至原體積之1/4。重複鹽交換過程。過濾含於Et2 O中之白色懸浮液並收集產物及用大量Et2 O清洗以提供9.97 g (96%)呈白色粉末之化合物2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.93 (br s, NH, 3H), 2.57-2.52 (m, 3H), 2.41 (s, 6H)；LC/MS (APCI) m/z 249.1 [C10 H11 F3 N2 S+H]+ 。實例 3 3-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 胺鹽酸鹽 (3)
研磨Mg屑(0.475 g, 19.6 mmol)於Et2 O (35.6 mL)中之懸浮液係用1,2-二溴乙烷(0.046 mL, 0.533 mmol)處理，接著滴加1-溴-4-(三氟甲基)苯(2.49 mL, 17.8 mmol)。如由Mg金屬之消耗確定，形成一經完成(~1 h)，則在室溫下將格任亞試劑分至三個獨立小瓶中，該等三個小瓶各含有螺槳烷(18.0 mL, 5.90 mmol)之溶液。將所得混合物密封並加熱至50℃，歷時3天，然後將該等懸浮液冷卻至0℃。使CO2 (於無水CaSO4 上乾燥)鼓泡通過該等混合物，歷時5分鐘。將該等混合物升溫至室溫並再攪拌10分鐘，然後用EtOAc (50 mL)及水(20 mL)稀釋。該等混合物係用1 N HCl (20 mL)酸化並用EtOAc (3x50 mL)萃取。將經組合之有機物乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以提供粗產物，其係由急速層析術(SiO2 ，己烷/EtOAc)純化以提供0.217 g (5%)呈半純黃色固體之3-(4-(三氟甲基)苯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸3-1，其含有殘餘之4-(三氟甲基)苯甲酸。產品無需進一步純化即可使用。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.58 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 6H)。
將化合物3-1 (0.216 g, 0.843 mmol)溶解於無水甲苯(2.11 mL)及t-BuOH (2.11 mL)中。該混合物係用粉末狀3Å mol篩、Et3 N (0.235 mL, 1.69 mmol)及DPPA (0.218 mL, 1.01 mmol)處理。在室溫下將所得混合物攪拌4 h，然後加熱至90℃並容許攪拌整夜。將該混合物冷卻並濾過矽藻土。該混合物係用EtOAc (100 mL)稀釋並用10%檸檬酸(20 mL)，然後鹽水(20 mL)清洗。將經組合之有機物乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以提供粗產物，其係由急速層析術(SiO2 ，己烷/EtOAc)進一步純化以提供0.091 g (33%)呈白色固體之(3-(4-(三氟甲基)苯基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯3-2。LC/MS (APCI) m/z 228.0 [C17 H20 F3 NO2 –C5 H8 O2 +H]+ 。
化合物3-2 (0.090 g, 0.275 mmol)於EtOAc (1.375 mL)中之溶液係用含於Et2 O中之2 N HCl (1.38 mL, 2.75 mmol)處理。在室溫下攪拌所得溶液直至完成。將所得懸浮液濃縮至乾燥並將所得固體研磨及用Et2 O清洗以提供48 mg (67%)呈白色固體之化合物3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.74 (br s, 3H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H)；LC/MS (APCI) m/z 228.0 [C12 H12 F3 N+H]+ 。實例 4 3-(4- 甲氧基苯基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 胺鹽酸鹽 (4)
螺槳烷(20.4 mL, 6.95 mmol)於Et2 O (0.34 M)中之溶液係用(4-氯苯基)溴化鎂(6.95 mL, 6.95 mmol)之1 M溶液處理。在密封小瓶中將所得混合物加熱至50℃並容許攪拌4天。將該混合物冷卻至0℃並使CO2 (於無水CaSO4 上乾燥)鼓泡通過該混合物，歷時5分鐘。將該混合物升溫至室溫並再攪拌10分鐘，用EtOAc (50 mL)稀釋及用1 N HCl酸化。該混合物係用H2 O (50 mL)進一步稀釋並用EtOAc (3x50 mL)萃取。將經組合之有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以提供粗產物，其係藉由急速層析術(SiO2 ，己烷/EtOAc)純化以提供0.626 g (41%)呈白色固體之3-(4-氯苯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸4-1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.28 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J=7.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H)。
將化合物4-1 (413 mg, 1.86 mmol)溶解於t-BuOH (9.27 mL)中。添加經活化之3Å MS (500 mg)，接著添加Et3 N (517 μL, 3.71 mmol)及DPPA (480 μL, 2.23 mmol)。在30℃下將所得溶液攪拌4 h，及然後整夜加熱至回流。將該溶液冷卻至室溫及然後在減壓下濃縮。殘油係用EtOAc (50 mL)及H2 O (50 mL)稀釋，並用EtOAc (3x20 mL)萃取。將經組合之有機物乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以提供粗產物，其係藉由急速層析術(SiO2 ，己烷/EtOAc)，接著RPLC (RediSep Rf Gold ® C18Aq, H2 O:ACN)純化以提供呈白色固體之(3-(4-氯苯基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯4-2 (300 mg, 55%)。LC/MS (APCI) m/z 194.0 [C16 H20 ClNO2 – C5 H9 O+H]+ 。
向經烘箱乾燥之小瓶添加無水Cs2 CO3 (0.250 g, 0.766 mmol)、t-BuBrettPhos (4.95 mg, 10.2 µmol)及化合物4-2 (0.150 g, 0.511 mmol)。該小瓶係用N2 沖洗然後添加無水MeOH (0.103 mL, 2.55 mmol)。在另一經烘箱乾燥之小瓶中，添加t-BuBrettPhos Pd G3 (8.72 mg, 10.2 µmol)，接著添加二噁烷(1.02 mL)。將懸浮液攪拌~1分鐘以獲得均質溶液。然後將含有Pd觸媒之溶液轉移至含有芳基氯之小瓶並在50℃下將所得懸浮液攪拌整夜。將該混合物冷卻至室溫，濃縮並藉由急速層析術(SiO2 ，己烷/EtOAc)直接純化以提供0.102 g (69%)呈固體之(3-(4-甲氧基苯基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯4-3。LC/MS (APCI) m/z 188.0 [C17 H23 NO3 -C5 H8 O2 +H]+ 。
化合物4-3 (0.138 g, 0.477 mmol)於EtOAc (2.38 mL)中之溶液係用含於Et2 O中之2 N HCl (2.38 mL, 4.77 mmol)處理。在室溫下攪拌所得溶液直至完成。一經完成，將所得懸浮液濃縮至乾燥並將所得固體研磨及用Et2 O清洗以提供99 mg (92%)呈白色固體之化合物4。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.74-8.59 (br s, NH, 3H), 7.17 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.21 (s, 6H)；LC/MS (APCI) m/z 173.1 [C12 H15 NO – NH3 +H]+ 。實例 5 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 胺鹽酸鹽 (5)
研磨Mg屑(0.178 g, 7.33 mmol)於Et2 O (6.67 mL)中之懸浮液係用1,2-二溴乙烷(0.017 mL, 0.200 mmol)處理，接著滴加含於5 mL無水Et2 O中之1-溴-3-(三氟甲基)苯(0.932 mL, 6.67 mmol)。如由Mg金屬之消耗確定，形成一經完成(~1 h)，則在室溫下將格任亞試劑添加至螺槳烷(18.2 mL, 6.00 mmol)之溶液。將所得混合物密封並加熱至50℃，歷時4天，然後將該懸浮液冷卻至0℃。使CO2 (於無水CaSO4 上乾燥)鼓泡通過該混合物，歷時5分鐘。將該混合物升溫至室溫並再攪拌10分鐘，然後用EtOAc (50 mL)及水(20 mL)稀釋。該混合物係用1 N HCl酸化(20 mL)並用EtOAc (3x50 mL)萃取。將經組合之有機物乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以提供粗產物，其係藉由急速層析術(SiO2 ，己烷/EtOAc)純化以提供0.272 g (16%)呈米色固體之3-(3-(三氟甲基)苯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸5-1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.52-7.51 (m, 1H), 7.47-7.35 (m, 3H), 2.40 (s, 6H)。
化合物5-1 (0.272 g, 1.06 mmol)於甲苯(2.66 mL)及t-BuOH (2.66 mL)之混合物中之溶液係用粉末狀3Å mol篩、Et3 N (0.296 mL, 2.13 mmol)及DPPA (0.275 mL, 1.28 mmol)處理。在室溫下將所得混合物攪拌4 h，然後加熱至90℃及容許攪拌整夜。將該混合物冷卻並濾過矽藻土。該混合物係用H2 O (50 mL)稀釋並用EtOAc (4x50 mL)萃取。將經組合之有機物乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以提供粗產物，其係藉由急速層析術(SiO2 ，己烷/EtOAc)進一步純化以提供0.173 g (50%)呈軟黃色固體之(3-(3-(三氟甲基)苯基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯5-2。LC/MS (APCI) m/z 128.1 [C17 H20 F3 NO-C5 H8 O2 +H]+ 。
化合物5-2 (0.173 g, 0.529 mmol)於EtOAc (2.64 mL)中之溶液係用於Et2 O中之2 N HCl (2.64 mL, 5.29 mmol)處理並容許在室溫下攪拌直至完成。一經完成，則將所得懸浮液濃縮至乾燥並將所得固體研磨及用Et2 O清洗以提供0.110 g (79%)呈白色固體之化合物5。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.80 (br s, NH, 3H), 7.66-7.59 (m, 4H), 2.34 (s, 6H)；LC/MS (APCI) m/z 128.1 [C12 H12 F3 N+H]+ 。實例 6 (3-( 三氟甲基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 甘胺酸鹽酸鹽 (6)
將(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯(7.00 g, 27.9 mmol)於無水DMF (55.7 mL)中之溶液冷卻至0℃並添加NaH (1.67 g, 41.8 mmol)。將所得溶液攪拌10分鐘，接著添加溴乙酸第三丁酯(4.97 mL, 33.4 mmol)。將所得懸浮液升溫至室溫同時攪拌。一經完成(2 h)，則該混合物係用10%檸檬酸(~50 mL)小心淬滅並用H2 O (~50 mL)稀釋。該反應係用EtOAc (3x150 mL)萃取及經組合之有機物係經乾燥(Na2 SO4 )，濃縮且粗產物藉由急速層析術(SiO2 ，己烷/EtOAc)純化以提供9.44 g (93%)呈黏稠無色油之N-(第三丁氧基羰基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1 ]戊-1-基)甘胺酸第三丁酯6-1，其係一經靜置即經固化為白色固體。LC/MS (APCI) m/z 266.1 [C17 H26 F3 NO3 -C5 H8 O+H]+ 。
化合物6-1 (9.43 g, 25.8 mmol)於DCM (34.4 mL)中之溶液係用TFA (17.2 mL)處理並容許在室溫下攪拌36 h，此時添加額外之TFA (10 mL)。重新開始再攪拌24 h。該溶液係經濃縮且粗殘餘物係藉由RP-HPLC (經0.1%甲酸緩衝之C18 SiO2 ，H2 O/ACN)純化以提供呈白色半固體之所需產物。將材料懸浮於Et2 O中並用含於醚中之2 N HCl處理以產生HCl鹽，經濃縮，用含於Et2 O中之2 N HCl再次處理，及然後經再次濃縮。所得固體係用Et2 O清洗並經乾燥以提供5.07 g (80%)呈白色固體之化合物6。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.39 (br s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.27 (s, 6H)；LC/MS (APCI) m/z 210.1 [C8 H10 F3 NO+H]+ 。實例 7 2- 羥基 -N-(3-( 三氟甲基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 乙醯胺 (7)
3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(12.0 g, 64.0 mmol)於DMF (128 mL)中之溶液在0℃下係用2-第三丁氧基乙酸(8.23 mL, 64.0 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(22.3 mL, 128 mmol)處理。添加HATU (26.8 g, 70.4 mmol)且在室溫下將所得溶液攪拌整夜。將該混合物濃縮至原體積之約1/3，用H2 O (200 mL)稀釋並用EtOAc (3x150 mL)萃取。經組合之有機物係用10%檸檬酸(100 mL)，水(100 mL)，然後鹽水(100 mL)清洗。將有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以提供粗產物，其係藉由急速層析術(SiO2 ，己烷/EtOAc)進一步純化以提供14.0 g (82%)呈白色固體之2-(第三丁氧基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺7-1。LC/MS (APCI) m/z 210.1 [C12 H18 F3 NO2 -C4 H8 +H]+ 。
化合物7-1 (14.0 g, 52.6 mmol)於無水DCM (70.2 mL)中之溶液係用TFA (35.1 mL)處理並容許在室溫下攪拌整夜。濃縮該混合物以提供粗產物，其係藉由急速層析術(經0.1%甲酸緩衝之C18 SiO2 ，H2 O/ACN)進一步純化以提供9.67 g (88%)呈白色固體之化合物7。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.52 (br s, NH, 1H), 5.46 (br s, OH, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.23 (s, 6H)；LC/MS (APCI) m/z 210.1 [C8 H10 F3 NO2 +H]+ 。實例 8 N- 乙基 -3-( 三氟甲基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 胺鹽酸鹽 (8)
將(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯(0.200 g, 0.796 mmol)於無水DMF (3.98 mL)中之溶液冷卻至0℃並以含於礦物油中之60%分散液形式添加NaH (0.048 g, 1.194 mmol)。將所得溶液攪拌10分鐘，接著添加碘乙烷(0.077 mL, 0.955 mmol)。讓所得懸浮液升溫至室溫並繼續攪拌1.5 h。該混合物係用10%檸檬酸小心淬滅，用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (4x20 mL)萃取。將經組合之有機物乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以提供粗產物，其係藉由急速層析術(SiO2 ，己烷/EtOAc)進一步純化以提供0.125 g (56%)呈軟固體之乙基(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯8-1，其係所需產物。LC/MS (APCI) m/z 180.1 [C13 H20 F3 NO2- C5 H8 O2 +H]+ 。
化合物8-1 (0.125 g, 0.448 mmol)於EtOAc (2.24 mL)中之溶液係用含於Et2 O中之2 N HCl溶液(2.24 mL, 4.48 mmol)處理並容許在室溫下攪拌直至完成。該混合物係經濃縮且所得白色固體係用Et2 O研磨以提供84.6 mg (88%)呈白色固體之化合物8。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.84 (br s, NH, 2H), 2.92 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H)；LC/MS (APCI) m/z 180.1 [C8 H12 F3 N+H]+ 。實例 9 2-((3-( 三氟甲基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 胺基 ) 乙 -1- 醇鹽酸鹽 (9)
將(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯(0.200 g, 0.796 mmol)於無水DMF (3.98 mL)中之溶液冷卻至0℃並以含於礦物油中之60%分散液形式添加NaH (0.0480 g, 1.19 mmol)。將所得溶液攪拌10分鐘，接著添加2-溴乙氧基-第三丁基二甲基矽烷(0.205 mL, 0.955 mmol)。讓所得懸浮液升溫至室溫並再攪拌1 h。該混合物係用10%檸檬酸小心淬滅，用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (4x20 mL)萃取。將經組合之有機物乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以提供粗產物，其係藉由急速層析術(SiO2 ，己烷/EtOAc)進一步純化以提供0.196 g (60%)呈澄清、無色油之N-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基乙基)-3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-胺9-1。LC/MS (APCI) m/z 310.2 [C19 H34 F3 NO3- C5 H8 O2 +H]+ 。
化合物9-1 (0.196 g, 0.479 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液係用TFA (2 mL)處理並容許在室溫下攪拌整夜。濃縮該溶液並將所得殘餘物溶解於Et2 O (~1 mL)中。添加HCl於Et2 O中之2 N溶液(1 mL)以產生白色沈澱，其係用Et2 O研磨以提供104 mg (94%)呈白色固體之化合物9。1 H NMR (400 MHz，D2 O以DDS Na鹽作為內標物) δ 3.85-3.81 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.42 (s, 6H)；LC/MS (APCI) m/z 196.1 [C8 H12 F3 NO+H]+ 。實例 10 3-(4- 氯苯基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 胺鹽酸鹽 (10)
向(3-(4-氯苯基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯(300 mg, 1.02 mmol)於EtOAc (5.10 mL)中之溶液添加HCl (2 N，溶於Et2 O中，5.11 mL, 10.2 mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌2天。將該懸浮液濃縮，且殘餘固體係用Et2 O (2x20 mL)研磨。藉由過濾收集沈澱，且濾餅係用Et2 O (30 mL)清洗。在真空下乾燥白色固體以提供呈白色固體之化合物10 (227 mg, 97%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.87 (br s, 3H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 2.26 (s, 6H).LC/MS (APCI) m/z 194.0 [C11 H12 ClN+H]+ 。實例 11 3-(2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 胺鹽酸鹽 (11)
3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(5.00 g, 29.4 mmol)於甲苯(73.5 mL)及t-BuOH (73.5 mL)之混合物中之溶液係用粉末狀3Å mol篩、Et3 N (8.19 mL, 58.8 mmol)及DPPA (7.61 mL, 35.3 mmol)處理。在室溫下將所得混合物攪拌4 h，然後加熱至90℃並容許攪拌整夜。使該混合物冷卻並濾過矽藻土墊。該混合物係用H2 O (50 mL)稀釋並用EtOAc (4x50 mL)萃取。將經組合之有機物乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以提供粗產物，其係藉由急速層析術(SiO2 ，己烷/EtOAc)進一步純化以提供4.56 g (64%)呈白色固體之3-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯11-1。LC/MS (APCI) m/z 142.1 [C12 H19 NO4 -C5 H8 O2 +H]+ 。
在0℃下向化合物11-1 (3.05 g, 12.6 mmol)於THF (21.1 mL)、MeOH (21.1 mL)及H2 O (21.1 mL)中之溶液添加LiOH·H2 O (1.59 g, 37.9 mmol)。將該反應升溫至室溫並攪拌整夜。在真空中濃縮該反應以移除THF及MeOH且然後用水稀釋至50 mL。水層係用Et2 O清洗且然後用1 N HCl酸化至pH 3。水層係用EtOAc (3X50 mL)萃取。經組合之有機層係用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供呈白色固體之3-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸11-2 (2.56 g, 89%)。LC/MS (APCI) m/z 128.0 [C11 H17 NO4 -C5 H9 O2 +H]+ 。
將化合物11-2 (1.01 g, 4.44 mmol)於Et2 O (22.2 mL)中之溶液冷卻至-5℃並用MeMgBr (3.0 M，溶於Et2 O中，4.90 mL, 14.6 mmol)處理。30 min後，將該反應升溫至室溫。16 h後，將該反應冷卻至0℃並用飽和NH4 Cl水溶液(5 mL)淬滅。一經升溫至室溫，則該反應係用DCM及H2 O稀釋。在減壓下將經組合之有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以提供呈白色固體之(3-乙醯基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯11-3 (522 mg, 52%)。LC/MS (APCI) m/z 126.1 [C12 H19 NO3 -C5 H9 O2 +H]+ 。
化合物11-3 (376 mg, 1.67 mmol)於DMF (3.33 mL)中之溶液係用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(266 µL, 2.00 mmol)處理並加熱至100℃。2 h後，添加額外之1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(266 µL, 2.00 mmol)並將該反應再次加熱至100℃。2 h後，在真空中濃縮該反應及然後溶解於EtOH (8.3 mL)中並用2,2,2-三氟乙脒(319 µl, 3.51 mmol)及NaOEt (20%，溶於EtOH中，1.37 mL, 3.51 mmol)處理。使用Biotage Initiator微波反應器將該反應混合物加熱至110℃，歷時3 h，冷卻至室溫及然後在真空中濃縮。將粗反應混合物分配於DCM與H2 O之間及然後水層係用DCM (3x30 mL)萃取。在真空中將經組合之有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾及濃縮。粗產物係藉由管柱層析術純化以提供黃色油，其係藉由逆相管柱層析術進一步純化以提供呈白色固體之(3-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯11-4 (168 mg, 31%)。LC/MS (APCI) m/z 230.0 [C15 H18 N3 O2 -C5 H9 O2 +H]+ 。
向化合物11-4 (161 mg, 0.490 mmol)於EtOAc (2.4 mL)中之溶液添加HCl (2 N，溶於Et2 O中，2.93 mL, 5.87 mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌2天。將該懸浮液濃縮，且殘餘固體係用Et2 O (2x20 mL)研磨。藉由過濾收集沈澱，且濾餅係用Et2 O (30 mL)清洗。將白色固體溶解於1:1 ACN:H2 O中並凍乾以獲得呈白色固體之化合物11 (116 mg, 89%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.04 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 3H), 7.85 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 6H)；19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 ，未經參考) δ -69.06；LC/MS (APCI) m/z 230.0 [C10 H10 F3 N3 +H]+ 。實例 12 3-(4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 胺鹽酸鹽 (12)
典型程序(反應係以3個平行批次進行，使用總計1.99 g (12.69 mmol) 3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸)：3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(727 mg, 4.27 mmol)、4-(三氟甲基)嘧啶(561 μL, 5.12 mmol)、H2 SO4 (273 μL, 5.12 mmol)、AgNO3 (218 mg, 1.28 mmol)於1:1 H2 O/ACN (14.2 mL)之混合物中之溶液係用過硫酸鈉(712 mg, 2.99 mmol)處理並加熱至80℃。2 h後，將該反應冷卻至室溫且在真空中濃縮經組合之反應混合物。添加MeOH (50 mL)，接著添加3滴濃H2 SO4 。將該溶液加熱至70℃，歷時1 h，及然後冷卻至室溫並於矽藻土上過濾。將濾液濃縮至~5 mL並將該溶液緩慢添加至冷卻之飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)。水層係然後用EtOAc (3x50 mL)萃取。將經組合之有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並在真空中濃縮。粗產物係經正常純化，接著逆相管柱層析術純化以提供呈白色固體之3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯12-1 (181 mg, 4%)。LC/MS (APCI) m/z 273.0 [C12 H11 F3 N2 O2 +H]+ 。
化合物12-1 (261 mg, 0.959 mmol)於1:1 ACN:H2 O (4.8 mL)中之溶液係用HCl (3 N，溶於H2 O中，640 μL, 1.92 mmol)處理並加熱至75℃。90 min後，將該反應冷卻至室溫及然後凍乾以提供呈白色固體之3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸12-2 (239 mg, 97%)。LC/MS (APCI) m/z 259.0 [C11 H9 F3 N2 O2 +H]+ 。
將化合物12-2 (239 mg, 0.925 mmol)溶解於t-BuOH (4.63 mL)中。添加經活化之3Å MS (400 mg)，接著添加Et3 N (387 μL, 2.78 mmol)及DPPA (259 μL, 1.20 mmol)。在35℃下將所得溶液攪拌4 h，及然後整夜加熱至80℃。將該溶液冷卻至室溫及然後在減壓下濃縮。殘油係用EtOAc (50 mL)及H2 O (50 mL)稀釋，並用EtOAc (3x20 mL)萃取。將經組合之有機物乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以提供粗產物，其係藉由急速層析術(SiO2 ，己烷/EtOAc)純化以提供呈白色固體之(3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯12-3 (119 mg, 39%)。LC/MS (APCI) m/z 230.0 [C15 H18 F3 N3 O2 -C5 H9 O2 +H]+ 。
在室溫下將化合物12-3 (119 mg, 0.360 mmol)於無水DCM (1.81 mL)中之溶液冷卻至0℃並用TFA (278 μL, 3.61 mmol)處理。1 h後，添加額外之TFA。在額外之30 min後，在真空中濃縮該反應並添加Et2 O (8 mL)，導致自溶液析出白色固體。非均質溶液係用HCl (2 N，溶於Et2 O中，3.0 mL, 6.00 mmol)處理並將反應混合物攪拌2 min。在真空中濃縮該反應混合物並將該過程再重複2次。將該懸浮液濃縮，且殘餘固體係用Et2 O研磨。藉由過濾收集沈澱，且濾餅係用Et2 O清洗。將白色固體溶解於1:1 ACN:H2 O中並凍乾以獲得呈白色固體之化合物12 (90.1 mg, 94%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ,60℃) δ 9.15 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.86 (s, 3H), 7.91 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 6H)；19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 ,60℃，未經參考) δ -68.65；LC/MS (APCI) m/z 230.0 [C10 H10 F3 N3 +H]+ 。實例 13 3-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 胺鹽酸鹽 (13)
將典型程序(反應係以8個平行批次進行，使用總計8.00 g (47.0 mmol) 3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸)：將3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(1.00 g, 5.88 mmol)、2-(三氟甲基)吡啶(0.900 mL, 7.80 mmol)、H2 SO4 (0.430 mL, 7.80 mmol)及AgNO3 (200 mg, 1.18 mmol)於1:1 H2 O:ACN (19.8 mL)之混合物中之溶液加熱至80℃並滴加含於水(5 mL)中之過硫酸鈉(1.40 g, 5.88 mmol)處理。1 h後，將該反應冷卻至室溫並在真空中濃縮經組合之反應混合物。添加MeOH (50 mL)，接著添加5滴濃H2 SO4 。將該溶液加熱至70℃，歷時1 h及然後冷卻至室溫並於矽藻土上過濾。將濾液濃縮至~5 mL並將該溶液緩慢添加至經冷卻之飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)。水層係然後用EtOAc (3x50 mL)萃取。使經組合之有機層於上Na2 SO4 乾燥，過濾及在真空中濃縮。粗產物係經正常純化，接著逆相管柱層析術純化以提供呈白色固體之3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯13-1 (600 mg, 5%)。LC/MS (APCI) m/z 272.0 [C13 H12 F3 NO2 +H]+ 。
甲基化合物13-1 (600 mg, 2.12 mmol)於1:1 ACN:H2 O (11 mL)中之溶液係用HCl (2 N，溶於H2 O中，3.38 mL, 6.64 mmol)處理並加熱至80℃。1 h後，將該反應冷卻至室溫及然後凍乾以提供呈灰白色固體之3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸13-2 (500 mg, 88%)。LC/MS (APCI) m/z 258.0 [C12 H10 F3 NO2 +H]+ 。
將化合物13-2 (500 mg, 1.94 mmol)之溶液溶解於1:1甲苯: tBuOH (9.8 mL)中並用經活化之3 Å MS (400 mg)，接著Et3 N (699 μL, 5.02 mmol)及DPPA (503 μL, 2.33 mmol)處理。在35℃下將所得溶液攪拌4 h，及然後整夜加熱至80℃。將該溶液冷卻至室溫並濃縮以提供粗產物，其係然後藉由急速層析術(SiO2 ，己烷/EtOAc)純化以提供呈白色固體之(3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯13-3 (338 mg, 53%)。LC/MS (APCI) m/z 329.0 [C16 H19 F3 N2 O2 +H]+ 。
在室溫下將化合物13-3 (132 mg, 0.402 mmol)於無水DCM (3.00 mL)中之溶液冷卻至0℃並用TFA (310 μL, 4.02 mmol)處理。1 h後，添加額外之TFA。在額外之30 min後，在真空中濃縮該反應並添加Et2 O (8 mL)，導致自溶液析出白色固體。非均質溶液係用HCl (2 N，溶於Et2 O中，2.0 mL, 4.00 mmol)處理並將反應混合物攪拌2 min。在真空中濃縮該反應混合物並將該過程重複一次。將該懸浮液濃縮，且殘餘固體係用Et2 O研磨。藉由過濾收集沈澱，且濾餅係用Et2 O清洗。將白色固體溶解於1:1 ACN:H2 O中並凍乾以獲得呈白色固體之化合物13 (87.9 mg, 83%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.78 (s, 3H), 8.08 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 6H)；19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 ，未經參考) δ -66.43；LC/MS (APCI) m/z 229.0 [C11 H11 F3 N2 +H]+ 。實例 14 3-(5-( 三氟甲基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 胺鹽酸鹽 (14)
在160℃下將2-胺基-4-(三氟甲基)苯硫酚鹽酸鹽(0.707 g, 3.08 mmol)及3-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(0.700 g, 3.08 mmol)於1 N水性HCl (15.4 mL)中之溶液微波加熱60分鐘。將該混合物濃縮並用EtOAc (50 mL)及水(20 mL)稀釋。該混合物係用飽和NaHCO3 水溶液(30 mL)中和並用EtOAc (4x30 mL)萃取。將經組合之有機物乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以提供黃色殘餘物，其係藉由急速層析術(SiO2 ，含有7 N NH3 之DCM/0-10% MeOH)進一步純化以提供淡黃色油，該淡黃色油一經靜置即固化。將材料重新溶解於EtOAc/Et2 O中並用含於Et2 O中之2 N HCl處理以產生HCl鹽。經由過濾收集所得沈澱並用Et2 O清洗以提供100 mg (10%)呈灰白色固體之化合物14。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.01 (br s, NH, 3H), 8.39-8.35 (m, 3H), 7.79 (dd, J=1.7, 8.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 6H)；LC/MS (APCI) m/z 285.0 [C13 H11 F3 N2 S+H]+ 。實例 15 3-(5-( 三氟甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 胺鹽酸鹽 (15)
將3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(0.650 g, 3.82 mmol)於DCM (19.1 mL)中之溶液冷卻至0℃並用2滴DMF，接著草醯氯(0.401 mL, 4.58 mmol)處理。在室溫下將該混合物攪拌1 h然後濃縮。將殘餘物溶於DCM (19.1 mL)中，冷卻至0℃並用Hünig氏鹼(2.00 mL, 11.5 mmol)，接著2-胺基-4-(三氟甲基)苯酚(0.677 g, 3.82 mmol)處理。在室溫下將該混合物攪拌1.5 h，然後濃縮以提供粗殘餘物，其係藉由急速層析術(SiO2 ，EtOAc/己烷)進一步純化以提供0.819 g (65%)呈灰白色固體之3-((2-羥基-5-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯15-1。LC/MS (APCI) m/z 330.0 [C15 H14 F3 NO4 +H]+ 。
在100℃下在密封微波小瓶中將化合物15-1 (0.800 g, 2.430 mmol)於TFA (12.2 mL)及AcOH (12.2 mL)中之溶液加熱整夜。將該混合物冷卻至室溫並濃縮以提供粗3-(5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯15-2，其亦含有3-(5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸15-3。該混合物無需進一步純化即可使用。LC/MS (APCI) m/z 312.0 [C15 H12 F3 NO3 +H]+ 。
將化合物15-2及化合物15-3 (0.756 g, 2.43 mmol)之粗混合物溶解於THF (12.1 mL)中並用1 M水性LiOH (5.34 mL, 5.34 mmol)處理且容許攪拌整夜。該混合物係用1 N HCl酸化並濃縮。用己烷研磨粗材料以提供0.541 g (75%)呈灰白色固體之化合物15-3，其無需進一步純化即可使用。LC/MS (APCI) m/z 298.0 [C14 H10 F3 NO3 +H]+ 。
化合物15-3 (0.540 g, 1.82 mmol)於甲苯(4.54 mL)及第三BuOH (4.54 mL)之混合物中之溶液係用粉末狀3Å mol篩、Et3 N (0.506 mL, 3.63 mmol)及DPPA (0.471 mL, 2.18 mmol)處理。在室溫下將所得混合物攪拌4 h，然後加熱至90℃並容許攪拌整夜。使該混合物冷卻並濾過矽藻土墊。該混合物係用EtOAc (100 mL)稀釋並用10%檸檬酸(20 mL)然後鹽水(20 mL)清洗。將經組合之有機物乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以提供粗產物，其係藉由急速層析術(SiO2 ，己烷/EtOAc)進一步純化以提供0.299 g (45%)呈白色固體之(3-(5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯15-4。LC/MS (APCI) m/z 282.1 [C18 H19 F3 N2 O3 -C4 H8 +H]+ 。
化合物15-4 (0.299 g, 0.812 mmol)於EtOAc (4.06 mL)中之溶液係用含於Et2 O中之2 N HCl (4.06 mL, 8.12 mmol)處理。在室溫下攪拌所得溶液直至完成。將該混合物濃縮且所得固體係用Et2 O研磨並通過過濾收集以提供0.215 g (87%)呈白色固體之化合物15。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.91 (br s, NH, 3H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.7, 8.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 6H)；LC/MS (APCI) m/z 269.0 [C13 H11 F3 N2 O+H]+ 。實例 16 3-(5- 氯苯并 [d] 噁唑 -2- 基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 胺鹽酸鹽 (16)
將3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(0.650 g, 3.82 mmol)於DCM (19.1 mL)中之溶液冷卻至0℃並用2滴DMF，接著草醯氯(0.401 mL, 4.58 mmol)處理。在室溫下將該混合物攪拌1 h，然後濃縮。將殘餘物溶於DCM (19.1 mL)中，冷卻至0℃並用Hünig氏鹼(2.00 mL, 11.5 mmol)，接著2-胺基-4-氯苯酚(0.548 g, 3.82 mmol)處理。在室溫下將該混合物攪拌1.5 h，然後濃縮以提供粗殘餘物，其係藉由急速層析術(SiO2 ，EtOAc/己烷)進一步純化以提供0.604 g (54%)呈棕色固體之3-((5-氯-2-羥基苯基)胺甲醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯16-1。LC/MS (APCI) m/z 296.0 [C14 H14 ClN2 O4 +H]+ 。
在100℃下在密封微波小瓶中將化合物16-1 (0.600 g, 2.03 mmol)於TFA (10.1 mL)及AcOH (10.1 mL)中之溶液加熱整夜。將該混合物冷卻至室溫並濃縮以提供粗3-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯，將其重新溶解於THF (10.1 mL)中並用1 M 水性LiOH (4.46 mL, 4.46 mmol)處理。容許在室溫下將所得混合物攪拌整夜。將該混合物濃縮且所得殘餘物係用己烷研磨以提供0.450 g (84%)呈淺褐色粉末之半純3-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸16-2。LC/MS (APCI) m/z 263.9 [C13 H10 ClNO3 +H]+ 。
化合物16-2 (0.450 g, 1.71 mmol)於甲苯(4.27 mL)及t-BuOH (4.27 mL)之混合物中之溶液係用粉末狀3 Å 分子篩、Et3 N (0.476 mL, 3.41 mmol)及DPPA (0.442 mL, 2.05 mmol)處理。在室溫下將所得混合物攪拌4 h，然後加熱至90℃並容許攪拌整夜。使該混合物冷卻並濾過矽藻土墊。該混合物係用EtOAc (100 mL)稀釋並用10%檸檬酸(20 mL)然後鹽水(20 mL)清洗。將經組合之有機物乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以提供粗產物，其係藉由急速層析術(SiO2 ，己烷/EtOAc)進一步純化以提供0.356 g (62%)呈淡橙色固體之(3-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯16-3。LC/MS (APCI) m/z 335.0 [C17 H19 ClN2 O3 +H]+ 。
化合物16-3 (0.356 g, 1.06 mmol)於EtOAc (5.32 mL)中之溶液係用含於Et2 O中之2 N HCl (5.32 mL, 10.6 mmol)處理。在室溫下將所得溶液攪拌2天。將所得懸浮液濃縮，重新懸浮於Et2 O中並過濾。所收集之固體係用Et2 O清洗並經乾燥以提供0.230 g (80%)呈白色固體之化合物16。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.97 (br s, NH, 3H), 7.85 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 6H)；LC/MS (APCI) m/z 235.0 [C12 H11 ClN2 O+H]+ 。實例 17 3-(5- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 胺鹽酸鹽 (17)
在160℃下將2-胺基-4-氟苯胺(0.278 g, 2.20 mmol)及3-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(0.500 g, 2.20 mmol)於1 N水性HCl (11.0 mL)中之溶液微波加熱50分鐘。使深色混合物濾過C18 矽膠塞並用ACN清洗。濃縮濾液以提供粗產物，其係藉由急速層析術(C18 SiO2 ，經0.1%甲酸緩衝之H2 O/ACN)進一步純化以提供所需產物。將材料重新溶解於EtOAc/Et2 O中並用於醚中之2 N HCl處理以產生HCl鹽。經由過濾收集所得沈澱並用Et2 O清洗以提供0.250 g (45%)呈灰白色固體之化合物17。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.17 (br s, NH, 3H), 7.76 (dd, J=4.5, 8.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.36 (dt, J=2.3, 9.4 Hz, 1H), 2.60 (s, 6H)；LC/MS (APCI) m/z 218.1 [C12 H12 FN3 +H]+ 。實例 18 3-(3- 甲氧基苯基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 胺鹽酸鹽 (18)
將Mg屑(0.260 g, 10.7 mmol)添加至經烘箱乾燥之裝配隔膜及N2 氣球之密封管。添加無水Et2 O (20 mL)，接著添加1-溴-3-甲氧基苯(1.35 mL, 10.7 mmol)及46 µL 1,2-二溴乙烷。將燒瓶密封並在回流下攪拌3 h。冷卻至室溫後，將該燒瓶裝配隔膜及N2 氣球。在該燒瓶中裝入螺槳烷溶液(31.3 mL, 10.7 mmol)，密封並在60℃下攪拌3天。在N2 下將該燒瓶冷卻至0℃並使CO2 鼓泡通過該溶液，歷時10分鐘。添加Et2 O (40 mL)及10 mL 2 N NaOH。使該混合物濾過矽藻土。將層分離且有機層係用2 M NaOH (20 mL)清洗。用2 N HCl將經組合之水層酸化至pH 1。水層係用EtOAc (3x75 mL)萃取。經組合之有機層係用鹽水清洗並乾燥(MgSO4 )以產生950 mg粗殘餘物。將材料吸附至矽藻土上並藉由逆相層析術純化以產生350 mg (15%)呈白色固體之3-(3-甲氧基苯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸18-1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.43 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 2H), 6.76-6.75 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.20 (s, 6H)。
將化合物18-1 (0.688 g, 3.15 mmol)添加至100 mL RBF並在N2 下密封。添加Et3 N (0.879 mL, 6.30 mmol)及DPPA (0.800 mL, 3.71 mmol)。將該反應攪拌1 h。添加4 Å分子篩並將該反應攪拌3 h。然後將該反應回流整夜。蒸發溶劑並使殘餘物吸附至Florisil上且藉由急速層析術(SiO2 ，EtOAc/己烷)純化以提供437 mg (48%)之(3-(3-甲氧基苯基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯18-2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.57 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.79-6.71 (m, 2H), 6.74-6.73 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.39 (s, 9H)。
將化合物18-2 (0.535 g, 1.85 mmol)溶解於2 mL DCM中並添加1 mL TFA。在室溫下將該反應攪拌3 h，其中藉由LCMS確定該反應是否完成。濃縮該反應及攪拌添加含於Et2 O中之5 mL 1 N HCl。將該混合物濃縮並將循環重複三次。攪拌添加含於Et2 O中之1 N HCl (5 mL)及10 mL Et2 O。過濾白色沈澱並用Et2 O沖洗。在高真空下將固體乾燥整夜以產生340 mg (81%)呈白色粉末之化合物18。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.90 (br s, NH, 3H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.25 (s, 6H)；LC/MS (APCI) m/z 190.1 [C12 H15 NO+H]+ 。實例 19 3-(1,1- 二氟乙基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 胺鹽酸鹽 (19)
在經烘箱乾燥之配備隔膜之圓底燒瓶中，注射0.305 M螺槳烷溶液(62.0 mL, 18.9 mmol)，接著注射0.5 M對甲苯基溴化鎂溶液(37.8 mL, 18.9 mmol)。隔膜係用經特夫綸(Teflon)膠帶包繞之玻璃塞替代並在室溫下將所得渾濁混合物攪拌4天。然後將該混合物冷卻至0℃並使乾燥(CaSO4 ) CO2 氣體鼓泡通過該混合物，歷時10分鐘。該混合物然後係用1 N HCl酸化，用H2 O (40 mL)稀釋並用EtOAc (4x30 mL)萃取。在減壓下將經組合之有機物乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以提供粗產物，其係藉由急速層析術(SiO2 ，己烷/EtOAc)進一步純化以提供1.96 g (51%)呈灰白色固體之3-(對甲苯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸19-1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.4 (br s, COOH, 1 H), 7.11 (s, 4 H), 2.27 (s, 3 H), 2.18 (s, 6 H)。
將化合物19-1 (4.74 g, 23.4 mmol)添加至經烘箱乾燥之配備隔膜及N2 氣球之500 mL燒瓶。將固體懸浮於70 mL無水Et2 O中並將懸浮液冷卻至0℃。滴加MeLi (32.2 mL, 51.6 mmol)並整夜將該反應攪拌自0℃至室溫。藉由TLC確定該反應完成。將該反應冷卻至0℃並用1 N HCl酸化至pH 1。該混合物係用EtOAc (3X50 mL)萃取。經組合之有機層係用鹽水(1x100 mL)清洗並乾燥(Na2 SO4 )。該化合物係藉由急速層析術(SiO2 ，EtOAc/己烷)純化以提供2.74 g (58%)呈無色油之1-(3-(對甲苯基)雙環[1.1.1]戊-1-基)乙-1-酮19-2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.12 (s, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.13 (s, 3H)。
將化合物19-2 (2.50 g, 12.5 mmol)溶解於含於甲苯中之2.7 M DeoxoFluor (13.9 mL, 37.4 mmol)中。將該反應攪拌兩天，其中藉由TLC確定該反應完成。將該反應緩慢添加至100 mL之0℃飽和NaHCO3 水溶液。該混合物係用EtOAc (3X50 mL)萃取。有機層係用鹽水清洗並乾燥(Na2 SO4 )。移除溶劑且殘餘物係藉由急速層析術(SiO2 ，EtOAc/己烷)純化以提供1.45 g (52%)呈白色固體之1-(1,1-二氟乙基)-3-(對甲苯基)雙環[1.1.1]戊烷19-3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.12 (s, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.61 (t, J=18.6 Hz, 3H)。
將化合物19-3 (1.44 g, 6.48 mmol)溶解於30 mL ACN及30 mL水中。添加NaIO4 (13.9 g, 64.8 mmol)，接著添加RuCl3 ·xH2 O (0.134 g, 0.648 mmol)。添加DCM (10 mL)，接著添加10 mL水及10 mL ACN以促進攪拌。將該反應攪拌整夜，其中藉由TLC確定該反應完成。在真空中移除溶劑。添加300 mL 10 % iPrOH/EtOAc。劇烈攪拌添加MgSO4 。使該混合物濾過矽藻土，並移除溶劑以產生深橙色油。使殘餘物吸附至Florisil®上並藉由急速層析術(SiO2 ，EtOAc/己烷)純化以產生755 mg (60%)呈白色固體之3-(1,1-二氟乙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸19-4。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.57 (s, 1H), 2.02 (s, 6H), 1.56 (t, J=18.7 Hz, 3H)。
將化合物19-4 (0.735 g, 4.17 mmol)溶解於12 mL t-BuOH中。添加Et3 N (1.16 mL, 8.34 mmol)，接著添加DPPA (0.989 mL, 4.59 mmol)。將該反應攪拌1 h並添加4Å分子篩。在室溫下將該反應攪拌3 h。然後將該反應裝配回流冷凝器，經回流整夜。經由過濾移除4Å分子篩並濃縮該反應。使化合物吸附至Florisil®上並藉由急速層析術(SiO2 ，EtOAc:己烷)純化以產生175 mg (17%)呈白色固體之(3-(1,1-二氟乙基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯19-5。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.61 (s, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.56 (t, J=18.6 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H)。
將化合物19-5 (0.161 g, 0.651 mmol)溶解於2 mL DCM中並添加1 mL TFA。在2 h內藉由LCMS確定該反應完成。將該反應濃縮及攪拌添加含於Et2 O中之1 N HCl (5 mL)。將該混合物濃縮並將循環重複三次。添加含於Et2 O中之1 N HCl (5 mL)及10 mL Et2 O並攪拌。將白色沈澱過濾並用Et2 O沖洗。在高真空下將固體乾燥整夜以產生96 mg (80%)呈白色粉末之化合物19。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.03 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.61 (t, J=18.8 Hz, 3H)；LC/MS (APCI) m/z 148.1 [C7 H11 F2 N +H]+ 。實例 20 及 21 3-(1,1- 二氟 -2- 甲基丙基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 胺鹽酸鹽 (20) 及 3-(1- 氟 -2- 甲基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 胺鹽酸鹽 (21)
在N2 下將3-(甲氧基羰基)雙環-[1.1.1]戊烷-1-羧(5.00 g, 29.4 mmol)溶解於30 mL DCM中。添加草醯氯並將該反應攪拌整夜。移除溶劑並藉由1 H NMR監測該反應。在N2 下將材料溶解於30 mL THF中並冷卻至-78℃。添加含於Et2 O中之2.0 M iPrMgBr (14.7 mL, 29.4 mmol)並將該反應攪拌3 h且在-78℃下用飽和水性NH4 Cl淬滅。該混合物係用EtOAc (3x75 mL)萃取及經組合之有機層係用鹽水(100 mL)清洗。將該溶液乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。粗混合物係藉由急速層析術(SiO2 ，EtOAc/己烷)純化以提供3.91 g (68%)呈無色油之3-異丁醯基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯20-1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.62 (s, 3H), 2.88 (sep, J=6.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 0.97 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
將化合物20-1 (1.00 g, 5.10 mmol)溶解於純淨Deoxo-Fluor® (3.76 mL, 20.4 mmol)中並在室溫下將該反應攪拌整夜。該反應係用15 mL EtOAc稀釋並在0℃下將該混合物攪拌緩慢添加至75 mL飽和水性NaHCO3 。該混合物係用EtOAc (3X50 mL)萃取。經組合之有機層係用鹽水(100 mL)清洗並乾燥(Na2 SO4 )。移除溶劑且殘餘物係藉由急速層析術(SiO2 ，EtOAc:己烷)純化以提供850 mg無色油，其係3-(1,1-二氟-2-甲基丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯20-2及3-(1-氟-2-甲基丙-1-烯-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯21-2之不可分離之混合物。化合物20-2：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.24 (s, 3H), 2.17 – 1.08 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 0.97 (d, J=7.2 Hz, 6H)；化合物21-2：2.13 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.61-1.57 (m, 6H)。
將化合物20-2及化合物21-2 (0.800 g, 3.67 mmol)之混合物溶解於15 mL 4:1 THF/水中。添加LiOH (0.769 g, 18.3 mmol)並在室溫下將該反應攪拌3 h，其中藉由TLC確定該反應完成。移除THF並用1 N HCl(aq.)將該混合物酸化至pH 1。該混合物係用EtOAc (3x30 mL)萃取。經組合之有機層係用鹽水(75 mL)清洗並乾燥(Na2 SO4 )。於高真空上乾燥該混合物以提供3-(1,1-二氟-2-甲基丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸20-3及3-(1-氟-2-甲基丙-1-烯-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸21-3之572 mg混合物。化合物20-3：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.51 (s, 1H), 2.15 – 2.08 (m, 1H), 2.09 (s, 6H), 0.973 (d, J=6.8 Hz, 6H)；化合物21-3: 12.51 (s, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.61-1.57 (m, 6H)。
將化合物20-3及化合物21-3 (1.00 g, 4.90 mmol)之混合物溶解於14 mL無水t-BuOH中。添加Et3 N (1.36 mL, 9.79 mmol)，接著添加DPPA (1.05 mL, 4.90 mmol)。在室溫下將該反應攪拌1 h並添加4Å分子篩。將該反應攪拌3 h且然後回流整夜。過濾該混合物並在真空中移除溶劑。將該反應溶解於50 mL EtOAc中及用鹽水(50 mL)清洗並乾燥(Na2 SO4 )。使殘餘物吸附至Florisil®上並藉由急速層析術(SiO2 ，EtOAc/己烷)純化以提供430 mg呈白色固體之(3-(1,1-二氟-2-甲基丙基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯20-4及302 mg呈白色固體之(3-(1-氟-2-甲基丙-1-烯-1-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯21-4。化合物20-4：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.60 (s, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.02 (s, 6H), 1.37 (s, 9H), 0.96 (d, J=6.8 Hz, 6H)。化合物21-4：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.57 (s, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.59–1.56 (m, 6H), 1.37 (s, 9H)。
將化合物20-4 (0.400 g, 1.45 mmol)溶解於2 mL DCM中並添加1 mL TFA。在2 h內藉由LCMS確定該反應完成。濃縮該反應及添加含於Et2 O中之1 N HCl (5 mL)並攪拌。將該混合物濃縮並將循環重複三次。添加含於Et2 O中之1 N HCl (5 mL)及10 mL Et2 O並攪拌。將白色沈澱過濾，用Et2 O沖洗且在高真空下將該固體乾燥整夜以產生210 mg (68%)呈白色粉末之化合物20。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.03 (s, 3H), 2.21–2.09 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 0.97 (d, J=6.9 Hz, 6H)；LC/MS (APCI) m/z 176.1 [C9 H15 F2 N+H]+ 。
將化合物21-4 (0.250 g, 0.979 mmol)溶解於2 mL DCM中並添加1 mL TFA。在室溫下將該混合物攪拌2 h，此時藉由LCMS確定其完成。濃縮該反應及添加5 mL含於Et2 O中之1 N HCl並攪拌。將該混合物濃縮並將循環重複三次。添加含於Et2 O中之1 N HCl (5 mL)及10 mL Et2 O並攪拌。將白色沈澱過濾，用Et2 O沖洗且在高真空下將該固體乾燥整夜以產生121 mg (64%)呈白色粉末之化合物21。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.96 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.60-1.59 (m, 6H)；LC/MS (APCI) m/z 156.1 [C9 H14 FN+H]+ 。實例 22 3- 苯基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 胺鹽酸鹽 (22)
向螺槳烷(0.34 M於Et2 O中，50.0 mL, 17.0 mmol)之溶液添加PhMgBr (3 M於Et2 O中，5.67 mL, 17.0 mmol)。密封反應燒瓶並在室溫下攪拌。4天後，將該混合物冷卻至-78℃並使乾燥(CaSO4 ) CO2 氣體鼓泡通過該混合物，歷時10分鐘。將該混合物升溫至0℃，歷時10 min及然後用2 N HCl酸化，用H2 O稀釋並用EtOAc萃取。在減壓下將經組合之有機物乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以提供粗產物，其係藉由急速層析術(SiO2 ，己烷/EtOAc)進一步純化以提供呈白色固體之3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸22-1 (900 mg, 28%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.35-7.20 (m, 5H), 2.37 (s, 6H)。
將化合物22-1 (366 mg, 1.95 mmol)溶解於t-BuOH (9.73 mL)中。添加經活化之3Å MS (500 mg)，接著添加Et3 N (543 μL, 3.89 mmol)及DPPA (503 μL, 2.34 mmol)。在30℃下將所得溶液攪拌4 h，且然後整夜加熱至回流。將該溶液冷卻至室溫及然後在減壓下濃縮。殘油係用EtOAc (50 mL)及H2 O (50 mL)稀釋，並用EtOAc (3x20 mL)萃取。將經組合之有機物乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以提供粗產物，其係藉由急速層析術(SiO2 ，己烷/EtOAc)進一步純化以提供呈澄清無色油之(3-苯基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯22 (310 mg, 61%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.32-7.27 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.47 (s, 9H).LC/MS (APCI) m/z 160.1 [C16 H21 NO2 -C5 H9 O2 +H]+ 。實例 23 (S)-2- 胺基 -3- 甲基 -N-(3-( 三氟甲基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 丁醯胺鹽酸鹽 (23)
(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯(0.500 g, 0.198 mmol)係用含於二噁烷中之4 N HCl (2 mL)處理。在室溫下將該混合物攪拌4 h，然後在減壓下濃縮。所得3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽23-1無需進一步純化即可使用。
化合物23-1 (0.190 g, 1.01 mmol)於DCM中之懸浮液係用Et3 N (0.413 mL, 2.96 mmol)、(S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基丁酸(0.330 g, 1.50 mmol)及HATU (0.760 g, 2.00 mmol)處理，然後容許在室溫下攪拌2 h。該混合物係用EtOAc稀釋並用飽和水性NH4 Cl清洗。在減壓下將有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以提供粗產物，其係藉由急速層析術(SiO2 ，EtOAc/己烷)進一步純化以提供220 mg (63%) (S)-(3-甲基-1-側氧基-1-((3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯23-2，其係直接用於下一步驟中。
化合物23-2 (0.200 g, 0.571 mmol)係用含於二噁烷中之4 N HCl (2 mL)處理並容許在室溫下攪拌4 h。在減壓下將該混合物濃縮且使所得殘餘物凍乾自H2 O/CAN之混合物以提供150 mg (91%)呈白色固體之化合物23。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.17 (s, 1H), 8.03 (s, 3H), 3.50-3.51 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.08-2.13 (m, 1H), 0.94-0.97 (m, 6H)；LC/MS (ESI+ ) m/z 251.2 [C11 H17 F3 N2 O+H]+ 。實例 24 (3-( 三氟甲基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 胺甲酸乙酯 (24)
將3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(0.190 g, 1.01 mmol)於DCM (1 mL)中之懸浮液冷卻至0℃，然後用Et3 N (0.441 mL, 3.16 mmol)，接著氯甲酸乙酯(0.106 mL, 1.11 mmol)處理。讓所得溶液升溫至室溫同時攪拌。倘若該溶液達成室溫，則在減壓下移除溶劑且所得殘餘物係藉由急速層析術(SiO2 ，EtOAc/己烷)純化以提供100 mg (45%)呈白色固體之化合物24。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.10 (s, 1H), 4.11-4.13 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.23-1.27 (m, 3H)；LC/MS (ESI+ ) m/z 246.1 [C9 H12 F3 NO2 +Na]+ 。實例 25 3-(4-(1,1- 二氟乙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 胺鹽酸鹽 (25)
典型程序(反應係以5個平行批次進行，使用總計17.77 g起始硫醯胺)。將3-胺甲醯硫基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(3.00 g, 16.2 mmol)添加至20 mL MW管。將1-溴丁烷-2,3-二酮(1.74 mL, 17.0 mmol)溶解於16 mL MeOH中並添加至小瓶。在100℃下使用Biotage Initiator微波反應器將該反應加熱30分鐘及然後與其他批次組合並在真空中濃縮。將粗反應混合物分配於飽和水性NaHCO3 與EtOAc之間及然後水層係用EtOAc (3x150 mL)萃取。經組合之有機層係用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥，在真空中過濾並濃縮。使粗產物吸附至矽藻土® 上及然後藉由急速層析術(SiO2 ，EtOAc/己烷)純化以提供黃色固體。產物係藉由用己烷研磨該黃色固體(2x)而進一步純化以提供19.4 g (80%)呈白色固體之3-(4-乙醯基噻唑-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯25-1。LC/MS (APCI) m/z 252.0 [C12 H13 NO3 S + H]+ 。
典型程序(反應係以4個平行批次進行，使用總計18.1 g化合物25-1)。將化合物25-1 (4.10 g, 16.3 mmol)懸浮於9 mL Deoxo-Fluor中並加熱至60℃。該混合物在10分鐘內變為澄清溶液。將該反應攪拌整夜及然後冷卻至室溫。在0℃下藉由移液管將粗反應小心添加至800 mL飽和水性NaHCO3 及100 mL EtOAc之溶液。(注意：在缺乏EtOAc之情況下淬滅該反應期間可見劇烈氣體逸出)。分離有機層且水層係用EtOAc (3x150 mL)萃取。經組合之有機層係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，在真空中過濾並濃縮。使粗產物吸附至矽藻土® 上及然後藉由急速層析術(SiO2 ，EtOAc/己烷)純化以提供15.2 g (77%)呈白色固體之3-(4-(1,1-二氟乙基)噻唑-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯25-2。LC/MS (APCI) m/z 274.0 [C12 H13 F2 N O2 S+H]+ 。
在0℃下向化合物25-2 (13.5 g, 49.4 mmol)於THF (99 mL)及水(24.7 mL)中之溶液添加LiOH·H2 O (4.15 g, 99 mmol)。使該反應升溫至室溫並攪拌2 h。然後在真空中移除THF並用水將該反應稀釋至~100 mL。水層係用Et2 O清洗及然後用1 N HCl酸化至pH 3。該水層然後係用EtOAc (3x150 mL)萃取。經組合之有機層係用鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )，在真空中過濾並濃縮以提供12.1 g (95%)呈白色固體之3-(4-(1,1-二氟乙基)噻唑-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸25-3。LC/MS (APCI) m/z 260.0 [C11 H11 F2 NO2 S+H]+ 。
將化合物25-3 (13.6 g, 52.5 mmol)溶解於t-BuOH (131 mL)及無水甲苯(131 mL)中。添加經活化之3Å MS (13.0g)，接著添加Et3 N (14.6 mL, 105 mmol)及DPPA (13.6 mL, 62.9 mmol)。在30℃下將所得溶液攪拌4 h，且然後整夜加熱至回流。將該溶液冷卻至室溫及然後濾過矽藻土墊® 。該墊係然後用EtOAc (50 mL)清洗並在真空中濃縮經組合之濾液。使粗產物吸附至矽藻土® 上及然後藉由急速層析術(SiO2 ，EtOAc/己烷)純化以提供13.1 g (75%)呈白色固體之(3-(4-(1,1-二氟乙基)噻唑-2-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯25-4。LC/MS (APCI) m/z 331.1 [C15 H20 F2 N2 O2 S+H]+ 。
將化合物25-4 (13.0 g, 39.3 mmol)於無水DCM (98 mL)中之溶液冷卻至0℃並在室溫下用TFA (98 mL)處理。90 min後，在真空中濃縮該反應並添加Et2 O (50 mL)，導致自溶液析出白色固體。非均質溶液係用HCl (4 N，溶於Et2 O中，20 mL, 80.0 mmol)處理並將反應混合物攪拌2 min。在真空中濃縮該反應混合物並分別使用含於二噁烷中之20 mL及10 mL 4 N HCl將該過程再重複2X次。將該懸浮液濃縮，及殘餘固體係用Et2 O研磨。藉由過濾收集沈澱，且濾餅係用Et2 O清洗。在真空下乾燥白色固體以提供10.2 g (97%)呈白色固體之化合物25。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ,60℃) δ 8.92 (s, 3H), 7.96 (t, J=1.1 Hz, 1H), 2.45 (s, 6H), 1.99 (t, J=18.8 Hz, 3H)；19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 ,60℃，未經參考) δ -84.32；LC/MS (APCI) m/z 231.0 [C10 H12 F2 N2 S+H]+ 。實例 26 (5Z,8Z,11Z,14Z)-N-(3-(4-( 三氟甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 二十碳 -5,8,11,14- 四烯醯胺 (26)
下列操作係以最小化曝光之方式進行。將(5Z,8Z,11Z,14Z)-二十碳-5,8,11,14-四烯酸(40 mg, 0.131 mmol)於DCM (0.9 mL)及DMF (10 µL)中之溶液冷卻至0℃並滴加草醯氯(23 µl, 0.263 mmol)。將該反應混合物再攪拌1 h，接著添加化合物1 (107 mg, 0.394 mmol)於吡啶(32µl, 0.394 mmol)中之溶液。使該混合物升溫至室溫並再攪拌30分鐘。該混合物係用DCM (5 mL)稀釋並用10%水性HCl及水清洗。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，濃縮並藉由急速層析術(SiO2 ，己烷/EtOAc)純化以提供62 mg (91%)呈黏稠淺黃色油之化合物26：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.65 (s, 1H), 5.86 (br s, 1H), 5.43-5.30 (m, 8 H), 2.86-2.79 (m, 6H), 2.56 (s, 6 H), 2.18-2.03 (m, 6 H), 1.72 (quin, J =7.4 Hz, 2 H), 1.39-1.24 (m, 6 H), 0.89 (t, J=6.8 Hz, 3 H)。實例 27 (5Z,8Z,11Z,14Z)-N-(3-(5- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 二十碳 -5,8,11,14- 四烯醯胺 (27)
下列操作係以最小化曝光之方式進行。將(5Z,8Z,11Z,14Z)-二十碳-5,8,11,14-四烯酸(40 mg, 0.131 mmol)於DCM (0.9 mL)及DMF (10 µL)中之溶液冷卻至0℃並滴加草醯氯(23 µl, 0.263 mmol)。將該反應混合物再攪拌1 h，接著添加化合物2 (112 mg, 0.394 mmol)於吡啶(32 µL, 0.394 mmol)中之溶液。使該混合物升溫至室溫並再攪拌30分鐘。該混合物係用DCM (5 mL)稀釋並用10%水性HCl及水清洗。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，濃縮並藉由急速層析術(SiO2 ，己烷/EtOAc)純化以提供71 mg (＞99%)呈黏稠淺黃色油之化合物27：1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.84 (br s, 1H), 5.43-5.30 (m, 8 H), 2.85-2.79 (m, 6H), 2.54 (q, J=1.8 Hz, 3 H), 2.50 (s, 6 H), 2.17-2.03 (m, 6 H), 1.71 (quin, J=7.4 Hz, 2 H), 1.40-1.24 (m, 6 H), 0.89 (t, J=6.8 Hz, 3 H)。實例 28 3-( 三氟甲基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 胺鹽酸鹽 (28)
化合物28係使用美國公開案第2016/0075654號中描述之程序獲得，該案係以引用之方式併入本文中。實例 A 福爾馬林爪測試 (Formalin Paw Test)
對各測試組(8隻大鼠或小鼠)中之各大鼠或小鼠投與一種測試化合物或媒劑。使用稱重200至225 g之非禁食雄性斯普拉格-杜勒(Sprague-Dawley)大鼠或稱重23±3 g之非禁食雄性ICR小鼠。測試化合物係以30 mg/kg或60 mg/kg之濃度投與；嗎啡係以5 mg/kg之濃度投與；及乙醯胺酚係以≥300 mg/kg之濃度投與。就大鼠而言，對照組接受媒劑(9% PEG400/ 0.5% PVP/0.5%吐溫-80/ 90%之0.5% CMC，溶於水中)或就小鼠而言，對照組接受媒劑(5% DMSO/15% PEG400/ 10% HPbCD/0.9%生理鹽水)。30分鐘後，將2%福爾馬林溶液(0.05 mL)注射至各大鼠之一隻後爪(子足底)內。就小鼠而言，10分鐘後，將2%福爾馬林溶液(0.02 mL)注射至各小鼠之一隻後爪(子足底)內。在福爾馬林注射後，每隔5分鐘量測反應，歷時35分鐘。表2中之結果係針對大鼠之經口投與及表3中之結果係針對小鼠之腹腔內注射。在表2及3中，「A」指示舔爪＜70秒，「B」指示舔爪≥70且＜165秒，及「C」指示舔爪≥165秒。
結果係提供於表2及3中。如表2及3中顯示，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及(It)化合物或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽在早期/急性期(0至10分鐘)及晚期/強直期(10至35分鐘)兩者中均顯著降低疼痛反應。結果指示本文描述之化合物具有顯著止痛性質。 表2 表3 實例B UVB炎性疼痛測試
使用UVB照射後爪表面以在稱重175至300 g之非禁食雄性斯普拉格-杜勒大鼠中誘發皮膚炎性疼痛。在第-3天，限制動物並使用窄帶UVB光源(Daavlin®, Bryan, Ohio)使左後爪之足底表面曝露於350毫焦耳/cm2 之UVB照射。UVB照射後，將動物放回其等家籠。在0天在給藥前及給藥後約1、2及4小時，使用輻射熱足底測試裝置(IITC Life Sciences© ；Woodland Hills, CA)評估熱痛覺過敏。將動物放置於經升溫至30 ± 2℃之玻璃平台上之個別丙烯酸室中並容許在測試前適應其等環境最少15分鐘。向足底表面呈遞刺激並啟動計時器。設定刺激強度使得受傷前縮爪潛伏期係約12至18秒。縮爪潛伏期值係在首次觀測之防傷害行為(縮爪、畏縮、咬及/或舔)時記錄。針對各後爪每個時間點量測三次縮爪潛伏期。3次值之平均值被視為該時間點下之縮爪潛伏期。使用30秒之最大截止潛伏期以防止對該動物之傷害。就各治療組在各時間點下而言，針對各爪量測平均值及平均值之標準誤差(SEM)。測試化合物係以3、10、30或100 mg/kg之濃度經口投與；塞來昔布係以30 mg/kg之濃度經口投與；及乙醯胺酚係以300 mg/kg之濃度經口投與。對照組接受媒劑(無菌水)。在表4中，「A」指示≥8秒之縮爪潛伏期，「B」指示≥6且＜8秒之縮爪潛伏期，及「C」指示＜6秒之縮爪潛伏期。
表4中提供之結果係針對大鼠之經口投與。如表4中顯示，式(Ie)、(Ih)及(Ik)化合物或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽在1、2及4 h時顯著降低疼痛反應。結果指示相對於乙醯胺酚及NSAID(諸如塞來昔布)之炎性止痛性質，本文描述之化合物具有至少可比較或經改善之炎性止痛性質。此外，儘管乙醯胺酚係以300 mg/kg給藥，但式(Ie)、(Ih)及(Ik)化合物或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽係以3 mg/kg、10 mg/kg及100 mg/kg給藥。因此，相對於乙醯胺酚之劑量，可比較或經改善之炎性止痛性質係在本文描述之化合物之顯著較低劑量(諸如約100倍、約30倍及約3倍)下達成。因為達成可比較或經改善之炎性止痛性質需本文描述之化合物之較低劑量，所以相較於APAP，預期個體之身體更好地耐受本文描述之化合物。 表4 實例C骨關節炎疼痛測試
骨關節炎疼痛係在稱重150至250 g之非禁食雄性斯普拉格-杜勒大鼠中藉由向左膝關節內注射2 mg碘乙酸單鈉(MIA)誘發。機械性痛覺過敏係使用數位Randall-Selitto器件(dRS；IITC Life Sciences© ；Woodland Hills, CA)量測。在測試前，容許動物適應測試室最少15分鐘。將動物放置於束縛吊索中，該束縛吊索使動物懸空，使後肢可用於測試。藉由鈍尖向膝關節施加刺激並逐步施加應力，歷時約10秒。關節壓迫臨限值係在首次觀測之防傷害行為(發聲、掙紮或縮回)下記錄。在各時間點下對各關節讀數一次，且使用500公克之最大刺激截止以防止對該動物之傷害。機械性痛覺過敏係在MIA注射前，及再次14天後進行評估。14天後，測試或對照物件係每天一次投與7天，及在第0、3及6天在給藥前及給藥後1、2及4小時，評估機械性痛覺過敏。測試化合物係以3、10、30或100 mg/kg之濃度經口投與及塞來昔布係以30 mg/kg之濃度經口投與。對照組接受媒劑(無菌水)。在第0天後，接受100 mg/kg劑量之組係減少至3 mg/kg之劑量。在表5中，「A」指示≥375公克之關節壓迫，「B」指示≥325且＜375公克之關節壓迫，及「C」指示＜325公克之關節壓迫。
表5中提供之結果係針對大鼠之經口投與。如表5中顯示，式(Ie)化合物或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽在第0、3及6天於1、2及4 h時顯著降低疼痛反應。如由表5中之資料顯示，相對於NSAID(諸如塞來昔布)之骨關節炎止痛性質，本文描述之化合物具有可比較或經改善之骨關節炎止痛性質。此外，相較於塞來昔布，自第3天開始，在針對本文描述之化合物評估之所有劑量下達成可比較或經改善之骨關節炎止痛性質。 表5 實例 d 切開後 ( 布倫南 (BRENNAN) ) 疼痛測試
切開疼痛係在稱重180至300 g之非禁食雄性斯普拉格-杜勒大鼠中藉由於左後爪中造成1-cm足底切口誘發且經設計以模擬與病患在手術後報告之疼痛及敏感性類似之疼痛及敏感性。在切開同時給藥且在給藥後4及24小時使用累積疼痛分數進行量測自發性疼痛。將未受限制之動物放置於金屬網平台上並容許適應約15 min。在1-min週期期間內密切觀測各動物，每隔5 min重複一次，歷時1 h (總計12次)。取決於其中在評分週期期間發現之足位置，給定0、1或2之分數。若爪傷之足底表面上之皮膚變白或因網變形，則存在足之完全負重(分數= 0)。若足完全脫離網，或觀測到一或多次舔或畏縮情況，則記錄2分並記下舔或畏縮但不計算在內。若爪之足底表面觸碰網但未變白或變形，則給定1分。針對各動物計算在1 h測試期間獲得之總計12分(最大分數= 24)。在4小時及24小時期間進行觀測。測試物件係以10、30或100 mg/kg之濃度經口投與及酮洛芬係以10 mg/kg之濃度皮下投與。對照組接受媒劑(無菌水)。在表6中，「A」指示≤11之累積疼痛分數，「B」指示＞11且≤16之累積疼痛分數，及「C」指示＞16之累積疼痛分數。
表6中提供之結果係針對大鼠之經口投與。如表6中顯示，式(Ie)化合物或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽在4及24 h時顯著降低疼痛反應。表6中之結果證實相較於酮洛芬(NSAID)，本文描述之化合物具有至少可比較或經改善之切開止痛性質。 表6 實例 e 脊髓神經結扎 (SNL) 神經性病變疼痛測試
神經性病變係在稱重75至100 g之非禁食雄性斯普拉格-杜勒大鼠中藉由手術結紮第4及第5腰椎脊髓神經(L4及L5)誘發，該過程亦稱為脊髓神經結扎(SNL)。將動物放置於金屬網表面上之個別丙烯酸室中並容許在測試前適應其等環境最少15分鐘。機械靈敏度係使用8根具有變化剛度(0.4、0.6、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0及15 g)之賽姆斯-溫斯坦細絲(Stoelting© ；Wood Dale, IL, USA)根據上下方法(up-down method)進行評估以測定50%反應臨限值。以足夠之力向足底表面垂直呈遞各細絲以相對於爪引起輕微彎曲並保持約6秒或直至可見積極反應(急劇縮爪)。測試係用2.0 g細絲開始。在無縮爪反應之情況下，呈遞下一個更強之刺激。在縮爪之情況下，使用下一個較弱之刺激。重複此過程直至在反應之初始變化(無反應至積極反應或積極反應至無反應)後獲得4次反應。若動物在達成最強細絲後無反應或若動物在達成最弱細絲後有反應，則在該時間點下停止測試。使用下式計算50%反應臨限值： 50%反應臨限值(g) = (10(Xf+kδ) )/10,000； Xf =所用最終馮弗雷(von Frey)細絲之值(以對數單位計)； k =積極/消極反應之模式之表值(參見Chaplan等人，「Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw」 J. Neurosci. Meth. 53.1 (1994): 56-63)； δ =刺激間之平均差值(以對數單位計)。
就各治療組在各時間點下而言，針對各爪測定平均值及平均值之標準誤差(SEM)。在手術前及再次14天後測定臨限值。14天後，投與測試或對照化合物並在化合物投與後1、2及4小時再次測定臨限值。經化合物治療之動物之中位反應臨限值係與經媒劑治療之動物之中位反應臨限值比較以確定測試及對照化合物之抗痛覺超敏功效。測試化合物係以10、30或100 mg/kg之濃度經口投與及加巴噴丁(gabapentin)係以100 mg/kg之濃度經口投與。對照組接受媒劑(無菌水)。在表7中，「A」指示≥8公克之50%臨限值，「B」指示≥6且＜8公克之50%臨限值，及「C」指示＜6公克之50%臨限值。
表7中提供之結果係針對大鼠之經口投與。如表7中顯示，式(Ie)化合物或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽在1、2及4 h時顯著降低疼痛反應。表7中之資料指示相較於加巴噴丁，本文描述之化合物具有至少可比較或經改善之神經性止痛性質。 表7 實例 F NSAID 及類鴉片受體測試
化合物係以10 µM、100 µM或200 µM的DMSO溶液加以篩選且值表示對照特異性結合之百分率抑制。表8顯示缺乏式(Ie)及(Ir)化合物或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽針對一組COX-1/COX-2或鴉片劑受體之顯著活體外活性。此資料指示本文描述之化合物具有不同於NSAID及類鴉片之作用機制之作用機制。因為已排除NSAID及類鴉片作用機制，所以此項技術中之一般技術者瞭解NSAID中與COX受體之抑制相關聯之不良副作用及類鴉片中鴉片劑受體之活化可藉由本文描述之化合物避免。此外，類鴉片已知在持續投與後損失其等止痛效力。(參見Benyamin等人，「Opioid Complications and Side Effects」 Pain Physician 11 (2008): S105-S120)。因為資料指示本文描述之化合物相較於類鴉片具有不同之作用機制，所以此項技術中之一般技術者將知曉本文描述之化合物預期不會類似類鴉片般在持續投與後損失其等止痛效力。表 8 實例 G 條件性位置偏愛 ( 濫用 ) 測試
條件性位置偏愛(CPP)模型係用以評估成年雄性C57BL/6小鼠中式(Ie)化合物或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽之獎勵性質。CPP模型裝置係由Plexiglas©測試單元組成，Plexiglas©測試單元具有經組態以容許進入所有室之三個(A、B、C)隔室(9 cm x 9 cm x 16 cm)。隔室A及C具有內文不同之室內地面及外壁標誌。將小鼠放置於具有可自由進入其他隔室之中間隔室中。在第1及2天，「天然室偏愛」係藉由連續兩天一天兩次(上午及下午)將動物於中間室中放置30 min進行評估，且顯示最長停留時間之室被稱為「較佳室」。在「藥物配對日」 (第5、6、7及8天)，在上午在較佳室中對小鼠IP注射媒劑(50 mM檸檬酸)及在下午在非較佳室中對小鼠注射藥物/媒劑，連續四天。在第9天早上(最後一次藥物配對後之當天)，「藥物室偏愛」係藉由將小鼠(無任何注射)於具有可自由進入所有室之中間室中放置30分鐘進行評估。此係於五天後(第十四天)重複，無介入藥物治療。
在第9及14天(例如，在最後一次藥物治療後分別第0天及第5天)於藥物相關室中消耗之時間係測試基準點(test datum)且呈現於圖1中。在第9天及第14天(最後一次藥物治療後的1及5天)，連續4天經歷以嗎啡進行之最少偏愛室配對之小鼠顯示最少偏愛室停留時間(p ＜0.0001)之顯著增加。相反，當在第9或14天或第0或5天，最少偏愛室係與生理鹽水、APAP或測試化合物2或28配對時，非較佳室停留時間無增加。此等結果指示相較於類鴉片(諸如嗎啡)，本文描述之化合物較不可能濫用或成癮。實例 H 生物利用度測試
式(Ie)、(Ih)、(Ik)及(Ir)化合物或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽之經口生物利用度係在稱重200至225 g之禁食雄性斯普拉格-杜勒(SD)大鼠中評估。化合物係以3 mg/kg (IV)及30 mg/kg (PO)給藥。除非另有說明，否則將化合物溶解於0.9%生理鹽水中用於IV給藥及溶解於100%無菌水中用於PO給藥。藥物動力學參數係使用Phoenix WinNonlin (v7.0)測定。
表9中提供之結果指示式(Ie)、(Ih)、(Ik)及(Ir)化合物或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽顯示有利之藥物動力學分佈曲線，且此項技術中之一般技術者將知曉本申請案之化合物相對於乙醯胺酚可具有經改善之代謝穩定性。例如，此項技術中之一般技術者將知曉本文描述之化合物證實比乙醯胺酚更長之代謝半衰期(t1/2 )。(參見Hirate等人，Biopharmaceutics & Drug Disposition (1990) 11:245-252)。因此，相較於已知的NSAID、APAP及/或類鴉片，本文描述之化合物可較不頻繁地給藥。 表9 a IV：DMSO、PEG400及30% HPβCD (5/20/75)；PO：PEG400、PVP、吐溫80、0.5% CMC於水(9/0.5/0.5/90)中。b AUC24h
儘管出於清楚及瞭解之目的已藉助於闡述及實例在一定程度上詳細地描述上述內容，但熟習此項技術者將瞭解可在不背離本發明之精神之情形下作出許多及各種修飾。因此，應明確瞭解本文揭示之形式僅為闡述性且無意限制本發明之範圍，而是亦涵蓋符合本發明之真實範圍及精神的所有修飾及替代。
圖1以圖形繪示在小鼠上進行之條件性位置偏愛(CPP)測試之結果並比較嗎啡之投與與一些本文描述之化合物之投與。

Claims (77)

  1. 一種化合物，其選自：(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及(It)， 其中： 各X1 、各X2 、各X3 、各X4 、各X5 、各X6 、各X7 、各X11 、各X12 、各X13 及各X14 獨立地係氫、氘、未經取代之C1-4 烷基、氟或氯，前提條件為X1 中之至少兩者係氟或氯，前提條件為X2 中之至少兩者係氟或氯，前提條件為X3 中之至少兩者係氟或氯，前提條件為X4 中之至少兩者係氟或氯，前提條件為X5 中之至少兩者係氟或氯，前提條件為X6 中之至少兩者係氟或氯，前提條件為X7 中之至少兩者係氟或氯，前提條件為X11 中之至少兩者係氟或氯，前提條件為X12 中之至少兩者係氟或氯，前提條件為X13 中之至少兩者係氟或氯及前提條件為X14 中之至少兩者係氟或氯； 各X8 、各X9 及X10 獨立地係氘、氟或氯； R1 係未經取代之α-胺基酸； R2 及R3 獨立地係未經取代之C1-4 烷基； R9a 及R9b 獨立地係未經取代之C1-4 烷基； R5A 、R5B 、R5D 、R5E 、R5F 、R5G 、R5H 、R5J 、R5K 及R5L 獨立地係氫、氘或未經取代之C1-4 烷基； R5C 係選自由以下組成之群：氫、氘、未經取代之C1-4 烷基及C(=O)R12 ； R4a 及R4b 獨立地係氫、氘、未經取代之C1-4 烷基、經羥基取代之C1-4 烷基或-C(X16 )3 ，前提條件為R4a 及R4b 中之至少一者係-C(X16 )3 ； R6 、R7 及R8 獨立地係-(CH2 )m -； R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、羥基、未經取代之C1-8 烷基、未經取代之C3-20 環烷基及未經取代之C1-8 鹵烷基； R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、未經取代之C1-30 烷基、未經取代之C2-30 烯基及未經取代之C1-8 鹵烷基； R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、未經取代之C1-30 烷基及未經取代之C2-30 烯基； 各X16 獨立地係氫、氘、未經取代之C1-4 烷基、氟或氯，前提條件為X16 中之至少兩者係氟或氯； Z1 、Z2 及Z3 獨立地係氮、氧或硫； m係1、2、3或4； 各XA 、各XB 、各XC 、各XD 、各XE 、各XF 、各XG 、各XH 、各XJ 、各XK 、各XL 、各XM 、各XN 、各XP 、各XQ 、各XR 及各XS 獨立地係氘、氯或氟； p1、p2、p3、p4、p5、p6、p7、p8、p9、p10、p11、p12、p13、p14、p15及p16獨立地係0、1、2、3、4、5或6； p17係1、2、3、4、5或6； 或其醫藥上可接受之鹽；及 其中該化合物係非選自由以下組成之群：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及，或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係式(Ia)。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係選自由以下組成之群：丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、硒半胱胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸、鳥胺酸、羥丁離胺酸、2-胺基異丁酸、脫氫丙胺酸、瓜胺酸、α-乙基-甘胺酸、α-丙基-甘胺酸及正白胺酸。
  4. 如請求項1至3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係式(Ib)。
  6. 如請求項1或5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係乙基。
  7. 5或6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係式(Ic)。
  9. 如請求項1或8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係甲基。
  10. 8或9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：及，或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係式(Id)。
  12. 如請求項1或11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各X3 獨立地係氟或氯。
  13. 11或12之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自及或前述之醫藥上可接受之鹽。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係式(Ie)。
  15. 如請求項1或14之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4a 係-C(X16 )3 。
  16. 14或15之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：、、、及，或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽。
  17. 14或15之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5C 係C(=O)R12 。
  18. 14、15或17之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：及，或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽。
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係式(If)。
  20. 如請求項1或19之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X4 中之至少兩者係氟。
  21. 19或20之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：及，或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽。
  22. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係式(Ig)。
  23. 如請求項1或22之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 係-(CH2 )m -且m係2。
  24. 22或23之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係或其醫藥上可接受之鹽。
  25. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係式(Ih)。
  26. 如請求項1或25之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 係-(CH2 )m -且m係1。
  27. 25或26之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係或其醫藥上可接受之鹽。
  28. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係式(Ik)。
  29. 如請求項1或28之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R8 係-(CH2 )m -且m係1。
  30. 28或29之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係或其醫藥上可接受之鹽。
  31. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係式(Im)。
  32. 如請求項1或31之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X8 中之至少一者係氯。
  33. 31或32之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係或其醫藥上可接受之鹽。
  34. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係式(In)。
  35. 如請求項1或34之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X9 中之至少一者係氟或氯。
  36. 34或35之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：及，或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽。
  37. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係式(Io)。
  38. 如請求項1或37之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9a 係甲基。
  39. 37或38之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係或其醫藥上可接受之鹽。
  40. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係式(Ip)。
  41. 如請求項1或40之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各X11 獨立地係氟或氯。
  42. 40或41之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係或其醫藥上可接受之鹽。
  43. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係式(Iq)。
  44. 如請求項1或43之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各X12 獨立地係氟或氯。
  45. 43或44之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係或其醫藥上可接受之鹽。
  46. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係式(Ir)。
  47. 如請求項1或46之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各X13 獨立地係氟或氯。
  48. 46或47之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係或其醫藥上可接受之鹽。
  49. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係式(Is)。
  50. 如請求項1或49之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各X14 獨立地係氟或氯。
  51. 49或50之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：及，或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽。
  52. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係式(It)。
  53. 一種用於減少或至少部分預防疼痛或發熱之方法，其包括向有此需要之個體投與有效量之式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)或(It)化合物或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽。
  54. 一種用於減少或至少部分預防疼痛或發熱之方法，其包括向有此需要之個體，使該個體之中樞及/或周邊神經系統中之細胞與有效量之式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)或(It)化合物或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽接觸。
  55. 一種式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)或(It)化合物或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製備用於減少或至少部分預防疼痛或發熱之藥劑。
  56. 如請求項53至54中任一項之方法或如請求項55之用途，其進一步包括提供類鴉片止痛劑。
  57. 如請求項56之方法或用途，其中該類鴉片止痛劑係選自由以下組成之群：嗎啡、可待因(codeine)、氫可酮(hydrocodone)、羥考酮(oxycodone)、酚太尼枸椽酸鹽(fentanyl)、配西汀(pethidine)、美沙酮(methadone)、鎮痛新(pentazocine)、舒芬太尼(sufentanil)、左啡諾(levorphanol)、二氫可待因(dihydrocodeine)、納布啡(nalbuphine)、布托啡諾(butorphanol)、曲馬多(tramadol)、美普他酚(meptazinol)、丁丙諾啡(buprenorphine)、地匹哌酮(dipipanone)、阿芬太尼(alfentanil)、瑞芬太尼(remifentanil)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、他噴他多(tapentadol)、丙氧芬(propoxyphene)及氫嗎啡酮。
  58. 如請求項53至54及56至57中任一項之方法或如請求項55之用途，其進一步包括提供非類固醇消炎藥(NSAID)。
  59. 如請求項58之方法或用途，其中該NSAID係選自由以下組成之群：塞來昔布(celecoxib)、酮咯酸(ketorolac)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依託度酸(etodolac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲氯芬那酸鈉(meclofenamate sodium)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托美汀(tolmetin)、雙氯芬酸(diclofenac)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、萘普生鈉(naproxen sodium)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、安吡昔康(ampiroxicam)、屈昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、辛諾昔康(cinnoxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxicam)。
  60. 如請求項53至59中任一項之方法或用途，其中該化合物或醫藥上可接受之鹽係靜脈內提供。
  61. 如請求項53至59中任一項之方法或用途，其中該化合物或醫藥上可接受之鹽係經口提供。
  62. 如請求項53至59中任一項之方法或用途，其中該化合物或醫藥上可接受之鹽係腹腔內提供。
  63. 如請求項53至59中任一項之方法或用途，其中該化合物或醫藥上可接受之鹽係皮下提供。
  64. 如請求項53至59中任一項之方法或用途，其中該化合物或醫藥上可接受之鹽係肌內提供。
  65. 如請求項53至64中任一項之方法或用途，其中該疼痛係急性疼痛。
  66. 如請求項53至64中任一項之方法或用途，其中該疼痛係術後疼痛。
  67. 如請求項53至64中任一項之方法或用途，其中該疼痛係慢性疼痛。
  68. 如請求項53至64中任一項之方法或用途，其中該疼痛係傷害性疼痛。
  69. 如請求項53至64中任一項之方法或用途，其中該疼痛係骨關節炎。
  70. 如請求項53至64中任一項之方法或用途，其中該疼痛係類風濕性關節炎。
  71. 如請求項53至64中任一項之方法或用途，其中該疼痛係神經性病變疼痛。
  72. 如請求項53至64中任一項之方法或用途，其中該疼痛係偏頭痛。
  73. 如請求項53至64中任一項之方法或用途，其中該疼痛係內臟痛。
  74. 如請求項53至64中任一項之方法或用途，其中該疼痛係混合疼痛。
  75. 如請求項53至64中任一項之方法或用途，其中該疼痛係下背痛。
  76. 如請求項53至64中任一項之方法或用途，其中該疼痛係癌症疼痛。
  77. 如請求項53至64中任一項之方法或用途，其中該疼痛係纖維肌痛。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102638594B1 (ko) * 2022-05-30 2024-02-19 경희대학교 산학협력단 신규한 바이사이클로펜테인 화합물 및 그의 제조방법

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL54795A (en) 1978-05-26 1980-10-26 Yeda Res & Dev Analgesic compositions comprising substituted bicyclic and spiroaliphatic amines and certain novel compounds of these types
KR900701960A (ko) 1988-06-03 1990-12-05 한스 마크 [1,1,1]프로펠란을 기본으로하는 화합물 및 제조방법
US5262417A (en) 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
AU626949B2 (en) 1988-12-06 1992-08-13 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
NZ506227A (en) 1998-03-17 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Bicyclo[2.2.1]heptanes and their use in treating neurological and psychiatric disorders
AU3898000A (en) 1999-03-19 2000-10-09 Knoll Pharmaceutical Company Treatment of neuropathic pain or fibromyalgia
ES2218191T3 (es) * 1999-07-21 2004-11-16 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos.
DE10025946A1 (de) 2000-05-26 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination
WO2001091736A2 (en) 2000-05-31 2001-12-06 Warner-Lambert Company Combinations of an endothelin receptor antagonist and an antiepileptic compound having pain alleviating properties or analgesic
AU2004258751C1 (en) 2003-07-28 2008-07-17 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa The use of 1-amino-alkylcyclohexane compounds in the treatment of pain hypersensitivity
AP2331A (en) 2003-12-22 2011-12-05 Pfizer Triazole derivatives as vasopressin antagonists.
WO2006024018A2 (en) 2004-08-24 2006-03-02 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating nociceptive pain
US7763607B2 (en) 2006-04-27 2010-07-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
AU2007257959A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
JP2008120797A (ja) 2006-10-19 2008-05-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd Ｎ−置換フェニルアセトアミド誘導体からなる医薬
ATE490243T1 (de) 2006-12-27 2010-12-15 Sanofi Aventis Cycloalkylaminsubstituierte isochinolin- und isochinolinonderivate
CU20090141A7 (es) 2007-02-06 2011-04-26 Pfizer Compuestos 2-amino pirimidina
MX2010003375A (es) 2007-10-01 2010-05-17 Comentis Inc Derivados de 1h-indol-3-carboxilato de quinuclidin-4-ilmetilo como ligandos del receptor de acetilcolina alfa 7 nicotinico para el tratamiento de enfermedad de alzheimer.
WO2009153720A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives
WO2011035159A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Aryl sulphone derivatives as calcium channel blockers
CA2804147A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Sustained release composition comprising an amine as active agent and a salt of a cyclic organic acid
SG189837A1 (en) 2010-10-08 2013-06-28 Abbvie Inc FURO[3,2-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
TW201305178A (zh) 2010-10-29 2013-02-01 Glenmark Pharmaceuticals Sa 作為ｍＰＧＥＳ－１抑制物的三環化合物
AU2012238369A1 (en) 2011-04-05 2013-10-03 Pfizer Limited Pyrrolo (2, 3 -d) pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin- related kinases
DK2699576T3 (en) 2011-04-22 2016-02-15 Pfizer Pyrazolospiroketon derivatives for use as acetyl-CoA carboxylase inhibitors
CN111499580A (zh) 2011-04-22 2020-08-07 西格诺药品有限公司 取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其治疗的方法
WO2012158117A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Astrazeneca Ab Combination therapies for treating pain
IN2014MN00228A (zh) 2011-08-12 2015-09-25 Nissan Chemical Ind Ltd
ES2656972T3 (es) 2012-02-23 2018-03-01 Vanderbilt University Análogos de 5-aminotieno [2,3-c] piridazin-6-carboxamida como moduladores alostéricos positivos del receptor de acetilcolina muscarínico M4
WO2013131018A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Biaryl inhibitors of the sodium channel
CA2870240A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Analgesic
JP6196678B2 (ja) 2012-10-24 2017-09-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US9447026B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic analgesic compounds
WO2014169226A2 (en) 2013-04-12 2014-10-16 Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Drexel University Of Medicine Methods of diagnosing and treating chronic pain
JP6549109B2 (ja) 2013-06-28 2019-07-24 エヴォテック・インターナショナル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＥｖｏｔｅｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ スルホキシイミン置換キナゾリンならびにｍｎｋ１および／またはｍｎｋ２キナーゼ阻害薬としてのその使用
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
RU2019131017A (ru) 2013-10-21 2019-11-25 Мерк Патент Гмбх Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение
CN103588672A (zh) 2013-10-28 2014-02-19 史克勇 一种治疗癌性疼痛的药物
CN103588668A (zh) 2013-10-28 2014-02-19 史克勇 化合物
CN108947867A (zh) 2013-12-12 2018-12-07 卡利拉制药公司 双环烷基化合物及合成
EP3082819B1 (en) 2013-12-20 2020-06-17 Signal Pharmaceuticals, LLC Substituted diaminopyrimidyl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN106232567B (zh) 2014-03-07 2021-11-02 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 螺桨烷衍生物及合成
WO2015157127A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Therapuetic uses of selected pyrimidine compounds with anti-mer tyrosine kinase activity
EP3131891A1 (en) 2014-04-15 2017-02-22 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors containing both a 1h-pyrazole and a pyrimidine moiety
JP6433509B2 (ja) 2014-04-24 2018-12-05 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのアミノピラジン誘導体
WO2016016370A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Flt3 receptor antagonists
EP3193855B1 (en) 2014-09-17 2021-05-19 Recurium IP Holdings, LLC Bicyclic compounds
TW201808914A (zh) * 2016-05-05 2018-03-16 嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑

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