JP6196678B2 - Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤 - Google Patents

Description

本発明の開示は、一般に、抗ウイルス化合物を対象とし、より具体的にはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によりコードされるＮＳ５Ａ蛋白質の機能を阻害しうる化合物、かかる化合物を含む組成物、およびＮＳ５Ａ蛋白質の機能を阻害する方法を対象とする。

ＨＣＶは主要なヒト病原体であり、世界中で推定１億７千万人が感染しており、これはヒト免疫不全ウイルス１型による感染数のおよそ５倍である。これらのＨＣＶ感染者のうちのかなりの割合が、肝硬変および肝細胞癌を含む、重篤な進行性肝疾患を発症する。

ＨＣＶの現在の標準的な治癒方法は、ペグ化インターフェロンとリバビリンとを併用して利用するものであり、持続的なウイルス応答を達成するにおいて成功割合が最適でなく、多くの副作用を引き起こす。かくして、この満足のいくものではない医学的要求を解決するのに、明確で、長きにわたる、効果的な治療薬を開発することに対する要求がある。

ＨＣＶはプラス鎖ＲＮＡウイルスである。推定アミノ酸配列の比較および５’非翻訳領域における広範な類似性に基づいて、ＨＣＶはフラビウイルス科の独立した属として分類されている。フラビウイルス科のメンバーはすべて、単一の連続したオープンリーディングフレームの翻訳を介して既知のすべてのウイルス特異的蛋白質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含有するエンベロープビリオンを有する。

プルーフリーディング能を欠くコードされたＴＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは誤差率が高いため、ＨＣＶゲノム全体を通して、ヌクレオチドおよびコードされるアミノ酸配列内にかなりの異質性が認められる。少なくとも６つの主要な遺伝子型が特徴付けられており、５０種を超えるサブタイプが世界的分布で記載されている。ＨＣＶの遺伝的異質性の臨床的意義は、単一療法で治療する間に生じる変異の傾向を明らかとしており、使用にはさらなる治療選択肢が望ましい。遺伝子型の病理発生および治療に対する潜在的モジュレータ効果は依然として分かりにくいままである。

一本鎖ＨＣＶ ＲＮＡゲノムは長さが約９５００個のヌクレオチドであり、約３０００個のアミノ酸の単一の大きなポリ蛋白をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ＯＲＦ)を有する。感染細胞において、このポリ蛋白は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼにより複数の部位で切断され、構造蛋白および非構造(ＮＳ)蛋白を産生する。ＨＣＶの場合、成熟非構造蛋白(ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂ)の生成は、２つのウイルスプロテアーゼによりなされる。第１のプロテアーゼがメタロプロテアーゼであり、ＮＳ２−ＮＳ３接合部を切断すると考えられ；第２のプロテアーゼがＮＳ３のＮ−末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼ（本明細書中でＮＳ３プロテアーゼとも称される）であり、ＮＳ３の下流にある、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断部位においてシスで、残りのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位についてはトランスにて両方のその後のすべての切断を媒介する。ＮＳ４Ａ蛋白は、ＮＳ３プロテアーゼに対して補助因子として作用し、ＮＳ３および他のウイルスレプリカーゼ成分の膜局在を助成する、複数の機能に供するようである。ＮＳ３−ＮＳ４Ａの複合体形成は、切断事象の蛋白質分解効率の増加をもたらす適切なプロテアーゼ活性に不可欠である。ＮＳ３蛋白質もヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性を示す。ＮＳ５Ｂ（本明細書にてＨＣＶポリメラーゼとも称される）は、レプリカーゼ複合体中のＨＣＶの、他のＨＣＶ蛋白質（ＮＳ５Ａを含む）での複製と関連付けられる、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。

ＨＣＶに感染した患者の治療に有用な化合物は、ＨＣＶウイルス複製を選択的に阻害するものが望ましい。特に、ＮＳ５Ａ蛋白質の機能を阻害するのに効果的である化合物が望ましい。ＨＣＶ ＮＳ５Ａ蛋白質が、例えば、以下の文献に記載される：S.L.Tanら、Virology, 284：1-12（2001）；K.-J.Parkら、J.Biol.Chem., 30711-30718（2003）;T.L.Tellinghuisenら、Nature, 435, 374（2005）；R.A.Loveら、J.Virol, 83, 4395（2009）；N.Appel.ら、J.Bio.Chem.281, 9833（2006）；L.Huang、J.Biol,Chem., 280, 36417（2005）；C, Riceら、ＷＯ2006093867。

第一の態様にて、本開示は、式（Ｉ）：

［式中
Ｌは結合手、

より選択され；
ＡおよびＡ’は、

より独立して選択される；
ただし、ＡおよびＡ’の少なくとも１つは

以外の基であり；
ここで、

はＸおよびＸ’との結合点を表し、

はＬとの結合点を表し；
Ｚは所望により１、２または３個の窒素原子を含有してもよい６員の芳香族環であり；
Ｒ^２は水素、アルキルまたはハロより選択され；
Ｒ^３は水素、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロまたはハロアルコキシより選択され；
ＸおよびＸ’は、

より独立して選択され；
ここで、各基は炭素原子がＡまたはＡ’と結合するように、窒素原子がカルボニル基と結合するように記載されており；
ｎは０、１または２であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
ＹはＳｉ（Ｒ^４）_２、ＮＲ^４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＣＨＲ^４およびＣ（Ｒ^４）_２より選択される；
ただし、ｎが０である場合、ＹはＣＨ_２、ＣＨＲ^４およびＣ（Ｒ^４）_２より選択され；
各Ｒ^４はアルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、 −ＮＲ^ａＲ^ｂおよびチオアルキルより独立して選択され、ここでアルキルは所望により３ないし６員の縮合環、または環上でもう一つ別の炭素原子と一緒になって４ないし６員の架橋環を形成することができるか；あるいは所望によりその結合した炭素と一緒になって３無いし６員のスピロ環式環を形成することができ、形成された各環系は所望により１または２個の酸素原子を含有してもよく、形成された各環系は所望によりアルキルおよびハロより独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよい：ただし、ＹがＢＲ^４である場合、Ｒ^４はハロ、ヒドロキシまたは−ＮＲ^ａＲ^ｂ以外の基であり；
Ｒは（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルキルであり、ここで（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルキルのアルキル部はビシクロアルキル、縮合ビシクロヘテロサイクリル、シクロアルキル置換のヘテロサイクリル、エテニルシクロアルキル、ヘテロサイクリルエテニル、オキソシクロアルキルまたはスピロシクロヘテロサイクリルで置換されており、ここでビシクロアルキル、ビシクロヘテロサイクリル、オキソシクロアルキルおよびスピロシクロヘテロサイクリルはアルキル、ハロおよびハロアルキルより独立して選択される１または２個の基で所望により置換されてもよい；
Ｒ’は（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルキルであり、ここで（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルキルのアルキル部はビシクロアルキル、縮合ビシクロヘテロサイクリル、シクロアルキル置換のヘテロサイクリル、エテニルシクロアルキル、ヘテロサイクリルエテニル、オキソシクロアルキルまたはスピロシクロヘテロサイクリルで所望により置換されてもよく、ここでビシクロアルキル、ビシクロヘテロサイクリル、オキソシクロアルキルおよびスピロシクロヘテロサイクリルはアルキル、ハロおよびハロアルキルより独立して選択される１または２個の基で所望により置換されてもよい；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは水素およびアルキルより独立して選択され；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）アルキル、（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）アルキルカルボニル、（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）カルボニル、（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）スルホニル、−Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ’’、および−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ^ｘＲ^ｙより独立して選択され、ここでＲ’’はアルキルおよび置換されていないフェニルより選択され、ここでアリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニルのアルキル部は一の−ＮＲ^ｅＲ^ｆ基でさらに置換されてもよく；ここでアリール、およびアリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニルのアリール部、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、およびヘテロサイクリルオキシカルボニルのヘテロサイクリル部は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよびニトロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望によりさらに置換されてもよく；
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、水素、アルキル、置換されていないアリール、置換されていないアリールアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていない（シクロアルキル）アルキル、置換されていないヘテロサイクリル、置換されていないヘテロサイクリルアルキル、（ＮＲ^ｘＲ^ｙ）アルキルおよび（ＮＲ^ｘＲ^ｙ）カルボニルより独立して選択され；および
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、置換されていないアリール、置換されていないアリールアルコキシカルボニル、置換されていないアリールアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロサイクリル、および（ＮＲ^ｘ’Ｒ^ｙ’）カルボニルより独立して選択され、ここでＲ^ｘ’およびＲ^ｙ’は水素およびアルキルより独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第１の態様の第１の実施態様において、本開示は、Ｌが

である、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第１の態様の第２の実施態様において、本開示は、Ｌが

より選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第１の態様の第３の実施態様において、本開示は、Ｌが結合手である、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第１の態様の第４の実施態様において、本開示は、Ｌが結合手であり、ＡおよびＡ’が、各々、

で示される基であり、ここでＺが所望により１個の窒素原子を含有してもよい６員の芳香族環である、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第１の態様の第５の実施態様において、本開示は、Ｌが結合手であり、ＡおよびＡ’が、各々、

で示される基であり、ここでＺが所望により１個の窒素原子を含有してもよい６員の芳香族環であり；ＸおよびＸ’が、各々、

で示される基であり、ここでｎ、ｓ、およびＹが式（Ｉ）で定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第１の態様の第６の実施態様において、本開示は、Ｌが結合手であり、ＡおよびＡ’が、各々、

で示される基であり、ここでＺが所望により１個の窒素原子を含有してもよい６員の芳香族環であり；ＸおよびＸ’が、各々、

で示される基であり、ここでｎが１または２で；ｓが１、２または３で、ＹがＯ、ＣＨ_２、ＣＨＲ^４およびＣ（Ｒ^４）_２より選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第１の態様の第７の実施態様において、本開示は、Ｌが結合手であり、ＡおよびＡ’が、各々、

で示される基であり、ここでＺが所望により１個の窒素原子を含有してもよい６員の芳香族環であり；ＸおよびＸ’が、各々、

で示される基であり、ここでｎが１で；ｓが１、２または３で、ＹがＣＨ_２、ＣＨＲ^４およびＣ（Ｒ^４）_２より選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第１の態様の第８の実施態様において、ＲおよびＲ’は、各々、（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルキルであり、ここで各（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルキルのアルキル部はビシクロアルキル、縮合ビシクロヘテロサイクリル、シクロアルキル置換のヘテロサイクリル、またはスピロシクロヘテロサイクリルで置換されており、そのビシクロアルキルおよびビシクロヘテロサイクリルは１または２個のハロ基で所望により置換されてもよい。

第１の態様の第９の実施態様において、各（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルキルのアルキル部はスピロシクロヘテロサイクリルで置換されており、ここでスピロシクロヘテロサイクリルは単一の炭素原子を介して３員の飽和炭素環式環に接合される１個の酸素原子を含有する６員の飽和環である。

第２の態様において、本開示は、式（ＩＩ）：

［式中、
Ｌは、結合手、

より選択され；
ＡおよびＡ’は、

より独立して選択され、ここで各基はイミダゾール環がＸに結合し、６員環がＬに結合するように記載されており、その中で、
Ｚは所望により１、２または３個の窒素原子を含有してもよい６員の芳香族環であり；
Ｒ^２は水素、アルキルおよびハロより選択され；および
Ｒ^３は水素、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロおよびハロアルコキシより選択され；
ＸおよびＸ’は、

より独立して選択され、ここで各基は炭素原子がＡまたはＡ’に結合し、窒素原子がカルボニル基に結合するように記載されており、その中で、
ｎは０、１または２であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
ＹはＮＨ、ＮＲ^４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＣＨＲ^４およびＣ（Ｒ^４）_２より選択される：
ただし、ｎが０である場合、ＹはＣＨ_２、ＣＨＲ^４およびＣ（Ｒ^４）_２より選択され；各Ｒ^４はアルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および−ＮＲ^ａＲ^ｂより独立して選択され、ここでアルキルは、所望により、縮合した３ないし６員の環または環上の他の炭素原子と架橋した４ないし５員の環を形成してもよく；あるいは所望により、それが結合する炭素とのスピロ環式の３ないし６員環を形成することができ、ここでその形成される環系は所望によりアルキルおよびハロより独立して選択される１または２個の基で置換されてよい：ただし、ＹがＮＲ^４である場合、Ｒ^４はハロ、ヒドロキシまたは−ＮＲ^ａＲ^ｂ以外の基であり；
Ｒは（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルキルであり、ここで（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルキルのアルキル部は、ビシクロアルキル、縮合ビシクロヘテロサイクリル、オキソシクロアルキルまたはスピロシクロヘテロサイクリルで置換されており、ここで該ビシクロアルキル、ビシクロヘテロサイクリル、オキソシクロアルキルおよびスピロシクロヘテロサイクリルは所望によりアルキル、ハロおよびハロアルキルより独立して選択される１または２個の基で置換されてよく；
Ｒ’は（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルキルであり、（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルキルのアルキル部は所望によりビシクロアルキル、縮合ビシクロヘテロサイクリル、オキソシクロアルキルまたはスピロシクロヘテロサイクリルで置換されてよく、ここで該ビシクロアルキル、ビシクロヘテロサイクリル、オキソシクロアルキルおよびスピロシクロヘテロサイクリルは所望によりアルキル、ハロおよびハロアルキルより独立して選択される１または２個の基で置換されてよく；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、水素およびアルキルより独立して選択され；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）アルキル、（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）アルキルカルボニル、（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）カルボニル、（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）スルホニル、−Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ’’および−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ^ｘＲ^ｙより独立して選択され、ここでＲ’’はアルキルおよび置換されていないフェニルより選択され、ここでアリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルアルキルおよびヘテロサイクリルアルキルカルボニルのアルキル部は、１の−ＮＲ^ｅＲ^ｆ基で所望によりさらに置換されてもよく；ここで、アリールと、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニルのアリール部、ヘテロサイクリルと、ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニルおよびヘテロサイクリルオキシカルボニルのヘテロサイクリル部は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよびニトロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望によりさらに置換されてもよく；
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、水素、アルキル、置換されていないアリール、置換されていないアリールアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていない（シクロlアルキル）アルキル、置換されていないヘテロサイクリル、置換されていないヘテロサイクリルアルキル、（ＮＲ^ｘＲ^ｙ）アルキルおよび（ＮＲ^ｘＲ^ｙ）カルボニルより独立して選択され；および
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、置換されていないアリール、置換されていないアリールアルコキシカルボニル、置換されていないアリールアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロサイクリルおよび（ＮＲ^ｘ’Ｒ^ｙ’）カルボニルより独立して選択され、ここでＲ^ｘ’およびＲ^ｙ’は水素およびアルキルより独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第３の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。

第３の態様の第１の実施態様において、組成物は抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物をさらに含む。

第３の態様の第２の実施態様において、少なくとも１つのさらなる化合物はインターフェロンまたはリバビリンである。

第３の態様の第３の実施態様において、インターフェロンは、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンラムダ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウより選択される。

第３の態様の第４の実施態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を含み、ここで少なくとも１つのさらなる化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を強化する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−モノホスファートデヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンより選択される、組成物を提供する。

第３の態様の第５の実施態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を含み、ここで少なくとも１つのさらなる化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂ蛋白、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶエグレス、ＨＣＶＮＳ５Ａ蛋白、およびＩＭＰＤＨ（ＨＣＶ感染の治療のための化合物）より選択される標的の機能を阻害するのに効果的である、組成物を提供する。

第４の態様において、本開示は、ＨＣＶ感染を一の患者にて治療する方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を該患者に投与することを含む、方法を提供する。

第４の態様の第１の実施態様において、該方法は、抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の前に、後に、または同時に投与することをさらに含む。

第４の態様の第２の実施態様において、少なくとも１つのさらなる化合物はインターフェロンまたはリバビリンである。

第４の態様の第３の実施態様において、インターフェロンは、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウより選択される。

第４の態様の第４の実施態様において、本開示は、ＨＣＶ感染を一の患者にて治療する方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を該患者に投与し、抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の前に、後に、または同時に投与することを含み、ここで少なくとも１つのさらなる化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を強化する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−モノホスファートデヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンより選択される、方法を提供する。

第４の態様の第５の実施態様において、本開示は、ＨＣＶ感染を一の患者にて治療する方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を該患者に投与し、抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の前に、後に、または同時に投与することを含み、ここで少なくとも１つのさらなる化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂ蛋白、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶエグレス、ＨＣＶＮＳ５Ａ蛋白、およびＩＭＰＤＨ（ＨＣＶ感染の治療のための化合物）より選択される標的の機能を阻害するのに効果的である、方法を提供する。

本開示の他の態様は、本明細書に開示される実施態様の適切な組み合わせを含んでもよい。

さらに別の態様および実施態様は、本明細書に示される記載にて見つけることができる。

本明細書における発明の記載は化学結合の原理原則と一致するものと解釈されるべきである。ある場合には、一の置換基を所定の位置に適合させるのに、水素原子を取り除く必要がある。

本開示に含まれる化合物は、薬剤として用いるために適宜安定している化合物であることが理解されよう。

分子の特定の位置での置換基または可変基の定義は、その分子のどの位置の定義からも独立していることを意味する。例えば、ｓが２である場合、２個のＲ^４基は同じであっても異なってもよい。

本明細書中に引用されるすべての特許、特許出願および文献は、出典を明示することによりその内容をそのまま本明細書の一部とする。つじつまが合わない場合、定義を含め、本開示が優先する。

本明細書中で使用される場合、以下の用語は指示される意義を有する：

本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」の単数形は、その文脈にて明らかに排除されない限り、複数の意味合いを含むものとする。

特記されない限り、本開示のアリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリル基はすべて、その個々の定義にて記載されるように置換されてもよい。例えば、アリールアルキル基のアリール部は「アリール」なる語の定義で記載されるように置換されてもよい。

本明細書において用いる「アルケニル」なる語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する２〜６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖基をいう。

本明細書において用いる「アルケニルオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の部分に結合するアルケニル基をいう。

本明細書において用いる「アルケニルオキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合するアルケニルオキシ基をいう。

本明細書において用いる「アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の部分に結合するアルキル基をいう。

本明細書において用いる「アルコキシアルキル」なる語は、１、２または３個のアルコキシ基で置換されるアルキル基をいう。

本明細書において用いる「アルコキシアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合するアルコキシアルキル基をいう。

本明細書において用いる「アルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合するアルコキシ基をいう。

本明細書において用いる「アルキル」なる語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素より誘導される基をいう。本開示の化合物において、Ｒ^４がアルキルである場合、該アルキルは、所望により、隣接する炭素原子と一緒になって縮合した３〜６員の環を形成してもよく、次式：

［式中、ｍは１、２、３または４より選択され、ｚは０、１または２であり、Ｒ^ｓは、各々、アルキル、ハロまたはハロアルキルより独立して選択される］
で示される構造を提供するか；

あるいは該アルキルは、所望により、環上の他の炭素原子と一緒になって架橋した４員または５員環を形成してもよく、次式：

［式中、ｍは０または１より選択され、ｚは０、１または２であり、Ｒ^ｓは、各々、アルキル、ハロまたはハロアルキルより独立して選択される］
で示される構造を提供するか；

あるいはまた、該アルキルは、所望により、それが結合する炭素原子と一緒になってスピロ環式の３員ないし６員環を形成してもよく、次式：

［式中、ｍは１、２、３または４より選択され、ｚは０、１または２であり、Ｒ^ｓは、各々、アルキル、ハロまたはハロアルキルより独立して選択される］
で示される構造を提供しうる。

本明細書において用いる「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合するアルキル基をいう。

本明細書において用いる「アルキルカルボニルオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の部分に結合するアルキルカルボニル基をいう。

本明細書において用いる「アルキルスルファニル」なる語は、硫黄原子を介して親分子の部分に結合するアルキル基をいう。

本明細書において用いる「アルキルスルホニル」なる語は、スルホニル基を介して親分子の部分に結合するアルキル基をいう。

本明細書において用いる「アリール」なる語は、フェニル基または二環式縮合環系（一方または両方の環がフェニル基である）をいう。二環式縮合環系は、４ないし６員の芳香族または非芳香族の炭素環式環に縮合したフェニル基からなる。

本開示のアリール基は、該基中の置換可能ないずれかの炭素原子を介して親分子の部分に結合しうる。アリール基の代表例として、以下に限定されないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルまたはテトラヒドロナフチルが挙げられる。本開示のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、別のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、（ＮＲ^ｘＲ^ｙ）アルキル、オキソおよび−Ｐ（Ｏ）ＯＲ_２（Ｒは水素およびアルキルより独立して選択される）より独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で所望により置換されてもよく、アリールアルキルおよびヘテロサイクリルアルキルのアルキル部は置換されておらず、別のアルキル基、アリールアルキルのアリール部、アリールカルボニルのアリール部、ヘテロサイクリル、ならびにヘテロサイクリルアルキルおよびヘテロサイクリルカルボニルのヘテロサイクリル部は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望によりさらに置換されてもよい。

本明細書において用いる「アリールアルコキシ」なる語は、アルコキシ基を介して親分子の部分に結合するアリール基をいう。

本明細書において用いる「アリールアルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合するアリールアルコキシ基をいう。

本明細書において用いる「アリールアルキル」なる語は、１、２または３個のアリール基で置換されるアルキル基をいう。アリールアルキルのアルキル部は、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、および−ＮＲ^ｃＲ^ｄより独立して選択される１または２個のさらなる基で所望によりさらに置換されてもよく、ここでヘテロサイクリルはアルコキシ、アルキル、置換されていないアリール、置換されていないアリールアルコキシ、置換されていないアリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、およびオキソより独立して選択される１または２個の置換基で所望によりさらに置換されてもよい。

本明細書において用いる「アリールアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合するアリールアルキル基をいう。

本明細書において用いる「アリールカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合するアリール基をいう。

本明細書において用いる「アリールオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の部分に結合するアリール基をいう。

本明細書において用いる「アリールオキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合するアリールオキシ基をいう。

本明細書において用いる「アリールスルホニル」なる語は、スルホニル基を介して親分子の部分に結合するアリール基をいう。

本明細書において用いる「ビシクロアルキル」なる語は、５〜１２個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、飽和、縮合、架橋、またはスピロ環式の二環式炭化水素環系をいう。本開示のビシクロアルキル基は、アルキル、ハロ、およびハロアルキルより独立して選択される１または２個の基で所望によりさらに置換されてもよい。

本明細書において用いる「カルボニル」なる語は、−Ｃ（Ｏ）−をいう。

本明細書において用いる「カルボキシ」なる語は、−ＣＯ_２Ｈをいう。

本明細書において用いる「シアノ」なる語は、−ＣＮをいう。

本明細書において用いる「シクロアルキル」なる語は、３〜７個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、飽和単環式炭化水素環系をいう。シクロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。本開示のシクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、および−ＮＲ^ｘＲ^ｙより独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で所望により置換されてもよく、ここでアリールおよびヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびニトロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望によりさらに置換されてもよい。

本明細書において用いる「（シクロアルキル）アルキル」なる語は、１、２または３個のシクロアルキル基で置換されるアルキル基をいう。

本明細書において用いる「シクロアルキルオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の部分に結合するシクロアルキル基をいう。

本明細書において用いる「シクロアルキルオキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合するシクロアルキルオキシ基をいう。

本明細書において用いる「シクロアルキルスルホニル」なる語は、スルホニル基を介して親分子の部分に結合するシクロアルキル基をいう。

本明細書において用いる「シクロアルキル置換のヘテロサイクリル」なる語は、１または２個のシクロアルキル基で置換される飽和の単環式ヘテロサイクリル基をいう。

本明細書において用いる「エテニルシクロアルキル」なる語は、

［式中、ｍは１、２または３である］
で示される基をいう。

本明細書において用いる「ホルミル」なる語は−ＣＨＯをいう。

本明細書において用いる「縮合ビシクロヘテロサイクリル」なる語は、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、３ないし５員の飽和炭素環式環に縮合した、４、５、６または７員の飽和または不飽和環をいう。本開示のヘテロサイクリル基は、該基の炭素原子または窒素原子のいずれかを介して親分子の部分に結合され得る。本開示のビシクロヘテロサイクリル基は、アルキル、スピロサイクリル、ハロおよびハロアルキルより独立して選択される１または２個の基で所望により置換されてもよい。

本明細書において用いる「ハロ」なる語はＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩをいう。

本明細書において用いる「ハロアルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の部分に結合するハロアルキル基をいう。

本明細書において用いる「ハロアルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合するハロアルコキシ基をいう。

本明細書において用いる「ハロアルキル」なる語は、１、２、３または４個のハロゲン原子で置換されたアルキル基をいう。

本明細書において用いる「ヘテロサイクリル」なる語は、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する４、５、６または７員環をいう。４員環は二重結合を有さず、５員環は０〜２個の二重結合を有し、６員または７員環は０〜３個の二重結合を有する。「ヘテロサイクリル」なる語はまた、ヘテロサイクリル環が別の単環式ヘテロサイクリル基、あるいは４〜６員の芳香族または非芳香族炭素環式環に縮合する二環式基、ならびに７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−７−イル、２−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル、および２−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルなどの架橋二環式基を包含する。本開示のヘテロサイクリル基は、該基中のいずれかの炭素原子または窒素原子を介して親分子の部分に結合しうる。ヘテロサイクリル基の例として、以下に限定されないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チエニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。本開示のヘテロサイクリル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、別のヘテロサイクリル基、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、（ＮＲ^ｘＲ^ｙ）アルキル、およびオキソより独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で所望により置換されてもよく、ここでアリールアルキルおよびヘテロサイクリルアルキルのアルキル部は置換されておらず、アリール、アリールアルキルのアリール部、アリールカルボニルのアリール部、別のヘテロサイクリル基、ならびにヘテロサイクリルアルキルおよびヘテロサイクリルカルボニルのヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよびニトロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望によりさらに置換されてもよい。

本明細書において用いる「ヘテロサイクリルアルコキシ」なる語は、アルコキシ基を介して親分子の部分に結合するヘテロサイクリル基をいう。

本明細書において用いる「ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合するヘテロサイクリルアルコキシ基をいう。

本明細書において用いる「ヘテロサイクリルアルキル」なる語は、１、２または３個のヘテロサイクリル基で置換されるアルキル基をいう。ヘテロサイクリルアルキルのアルキル部は、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および−ＮＲ^ｃＲ^ｄより独立して選択される１または２個のさらなる基で所望によりさらに置換されてもよく、ここで該アリールは、アルコキシ、アルキル、置換されていないアリール、置換されていないアリールアルコキシ、置換されていないアリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および−ＮＲ^ｘＲ^ｙより独立して選択される１または２個のさらなる置換基で所望によりさらに置換されてもよい。

本明細書において用いる「ヘテロサイクリルアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合するヘテロサイクリルアルキル基をいう。

本明細書において用いる「ヘテロサイクリルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合するヘテロサイクリル基をいう。

本明細書において用いる「ヘテロサイクリルエテニル」なる語は、式：

［式中、Ａは、さらなる二重結合を含まない、５〜７員の単環式ヘテロ環であり、

で示される基をいう。

本明細書において用いる「ヘテロサイクリルオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の部分に結合するヘテロサイクリル基をいう。

本明細書において用いる「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合するヘテロサイクリルオキシ基をいう。

本明細書において用いる「ヒドロキシ」なる語は、−ＯＨをいう。

本明細書において用いる「ヒドロキシアルキル」なる語は、１、２または３個のヒドロキシ基で置換されるアルキル基をいう。

本明細書において用いる「ヒドロキシアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合するヒドロキシアルキル基をいう。

本明細書において用いる「ニトロ」なる語は、−ＮＯ_２をいう。

本明細書において用いる「−ＮＲ^ｃＲ^ｄ」なる語は、窒素原子を介して親分子の部分に結合する２つの基、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄをいう。Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）アルキル、（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）アルキルカルボニル、（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）カルボニル、（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）スルホニル、−Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ’、および−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ^ｘＲ^ｙより独立して選択され、ここでＲ’はアルキルおよび置換されていないフェニルより選択され、ここでアリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルカルボニルのアルキル部は、１個の−ＮＲ^ｅＲ^ｆ基で所望によりさらに置換されてもよく；アリール、およびアリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ならびにアリールスルホニルのアリール部、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ならびにヘテロサイクリルオキシカルボニルのヘテロサイクリル部は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望によりさらに置換されてもよい。

本明細書において用いる「（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルケニル」なる語は、式：

［式中、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、本明細書中で定義されるとおりであり、Ｒｑは、各々独立して、水素またはＣ_１−３アルキルである］
で示される基である。

本明細書において用いる「（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルキル」なる語は、１、２または３個の−ＮＲ^ｃＲ^ｄ基で置換されるアルキル基をいう。（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルキルのアルキル部は、アルコキシ、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルファニル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドロキシ、および（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）カルボニルより選択される１または２個のさらなる基で所望によりさらに置換されてもよく；ここで該ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロより独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で所望によりさらに置換されてもよい。

本明細書において用いる「−ＮＲ^ｅＲ^ｆ」なる語は、窒素原子を介して親分子の部分に結合する、２個の基、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆをいう。Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、水素、アルキル、置換されていないアリール、置換されていないアリールアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていない（シクロアルキル）アルキル、置換されていないヘテロサイクリル、置換されていないヘテロサイクリルアルキル、（ＮＲ^ｘＲ^ｙ）アルキル、および（ＮＲ^ｘＲ^ｙ）カルボニルより独立して選択される。

本明細書において用いる「（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）アルキル」なる語は、１、２または３個の−ＮＲ^ｅＲ^ｆで置換されるアルキル基をいう。

本明細書において用いる「（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）アルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合する（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）アルキル基をいう。

本明細書において用いる「（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）カルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合する−ＮＲ^ｅＲ^ｆ基をいう。

本明細書において用いる「（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）スルホニル」なる語は、スルホニル基を介して親分子の部分に結合する−ＮＲ^ｅＲ^ｆ基をいう。

本明細書において用いる「−ＮＲ^ｘＲ^ｙ」なる語は、窒素パージを介して親分子の部分に結合する、２個の基、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙをいう。Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、置換されていないアリール、置換されていないアリールアルコキシカルボニル、置換されていないアリールアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロサイクリル、および（ＮＲ^ｘ’Ｒ^ｙ’）カルボニルより独立して選択され、ここでＲ^ｘ’およびＲ^ｙ’は水素およびアルキルより独立して選択される。

本明細書において用いる「（ＮＲ^ｘＲ^ｙ）アルキル」なる語は、１、２または３個の−ＮＲ^ｘＲ^ｙ基で置換されるアルキル基をいう。

本明細書において用いる「（ＮＲ^ｘＲ^ｙ）カルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合する−ＮＲ^ｘＲ^ｙ基をいう。

本明細書において用いる「（ＮＲ^ｘ’Ｒ^ｙ’）カルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合するＮＲ^ｘ’Ｒ^ｙ’基をいう。

本明細書において用いる「オキソ」なる語は、＝Ｏをいう。

本明細書において用いる「オキソシクロアルキル」なる語は、オキソ基で置換されるシクロアルキル基をいう。

本明細書において用いる「スピロシクロヘテロサイクリル」なる語は、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する４、５、６または７員の飽和または不飽和環が、１個の酸素原子を含有してもよい１または２個の３〜５員の飽和環と、１または２個のその各々で単一の炭素原子を介して接合した環をいう。本開示のヘテロサイクリル基は、該基にある炭素原子または窒素原子のいずれかを介して親分子の部分に結合し得る。本開示のスピロシクロヘテロサイクリル基は、アルキル、ハロ、およびハロアルキルより独立して選択される１または２個の基で所望により置換されてもよい。

本明細書において用いる「スピロサイクリル」なる語は、単一の炭素原子を介して親分子の部分に接合する３員、４員または５員飽和環をいう。

本明細書において用いる「スルホニル」なる語は−ＳＯ_２−をいう。

本明細書において用いる「チオアルキル」なる語は、硫黄原子を介して親分子の部分に結合するアルキル基を表す。

本開示の化合物には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の回りの置換基の配置に応じて、符号「Ｒ」または「Ｓ」で称される。本開示は、ＮＳ５Ａの阻害能を有する、すべての立体化学異性体型、またはそれらの混合物を包含すると理解すべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販品として入手可能な出発物質から合成により調製されるか、またはエナンチオマー生成物の混合物を調製し、つづいてジアステレオマーの混合物に変換し、その後で分離または再結晶を行うか、クロマトグラフィー技法、またはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離に付すなどの分離を行うことで調製され得る。特定の立体化学の出発化合物は、市販品として入手可能であるか、当該分野で公知の技法により製造または分割され得る。

本開示の特定の化合物はまた、分離できる、安定性の異なる立体配置の形態にて存在してもよい。不斉の単結合の回りの回転を制限することによるねじれの不均整は、例えば立体障害または環ひずみのため、異なる立体構造異性体の分離を可能とする。本開示は、これらの化合物の各立体配置異性体およびその混合物を包含する。

本開示の化合物はまた、互変異性体として存在し；従って、本開示はまた、あらゆる互変異性体型を包含する。

「本開示の化合物」なる語および均等な表現は、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を包含することを意味する。同様に、中間体への言及は、状況にて含むことを可能とする、その塩を包含することを意味する。

本開示は、本開示の化合物に存在する原子のすべての同位元素を包含することを意図とする。同位元素は、原子番号は同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。
限定するものではなく、一般的な例によれば、水素の同位元素は重水素およびトリチウムを包含する。炭素の同位元素は^１３Ｃおよび^１４Ｃを包含する。本発明の同位元素で標識される化合物は、通常、当業者に公知の一般的方法により、あるいはその他では使用される標識されていない試薬の代わりに同位元素で標識された適切な試薬を用いる本明細書に記載の方法と類似する方法により調製され得る。かかる化合物は、種々の可能性としての用途、例えば生物学的活性の測定における標体、および試薬としての用途を有する。安定した同位元素の場合、かかる化合物は、有利には、生物学的、薬理学的または薬物動態的特性を修飾する可能性がある。

本開示の化合物は医薬的に許容される塩として存在しうる。本明細書にて使用される「医薬的に許容される塩」なる語は、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性であり、妥当な医薬的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答、あるいは他の問題または合併症がなく、利益／危険の合理的割合に見合うもので、患者の組織と接触して使用するのに適し、その意図する使用に効果的である、本開示の化合物の塩または両性イオンの形態を表す。該塩は、化合物を最後に単離かつ精製する間に、あるいは別々に、適当な窒素原子を適当な酸と反応させることにより調製され得る。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩；ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を包含する。医薬的に許容される付加塩を形成するのに使用され得る酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。

塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンのヒドロキシド、カーボネート、もしくはビカーボネートなどの適当な塩基と反応させるか、あるいはアンモニア、または有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと反応させることにより、化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ-ジベンジルフェネチルアミン、およびＮ,Ｎ’-ジベンジルエチレンジアミンなどの無毒性のアミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に用いることができる他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。

治療に用いるのに、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬的に許容される塩が原料として投与されることが可能である場合、活性成分を医薬組成物として提供することが可能である。したがって、本開示はさらには、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および一または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。本明細書において用いる「治療上の有効量」なる語は、有意義な患者の利益、例えば、ウイルスロードの持続的減少を示すのに十分である、各活性成分の総合量をいう。個々の活性成分を単独で投与する場合、該用語はその成分が単独であることをいう。併用して投与される場合、該用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与するいずれであっても、治療効果をもたらす活性成分を組み合わせた量をいう。式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩は上記されているとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に対して有害でない、という意味で許容されなければならない。本開示の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、一または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の調製方法も提供される。本明細書にて使用される「医薬的に許容される」なる語は、妥当な医薬的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答、あるいは他の問題となる症状または合併症もなく、危険／利益の合理的割合に見合うもので、その意図する使用に効果的である、患者の組織との接触する使用に適する化合物、材料、組成物、および／または剤形をいう。

医薬製剤は、単位用量に付き所定量の活性成分を含有する単位投与形態で投与されてもよい。一日当たり体重１ｋｇに付き約０．０１と約２５０ｍｇの間の用量レベル（「ｍｇ／ｋｇ」）、好ましくは一日当たり体重１ｋｇに付き約０．０５と約１００ｍｇ／ｋｇの本開示の化合物が、ＨＣＶ介在性疾患を予防および治療するための単剤療法にて典型的である。典型的には、本開示の医薬組成物は、一日当たり約１回ないし約５回、あるいはまた連続注入で投与されるであろう。かかる投与は長期または短期療法として使用され得る。単一剤形を生成するのに担体材料と合わせることのできる活性成分の量は、治療される症状、該症状の重篤度、投与期間、投与経路、使用される化合物の排泄速度、治療期間、患者の年齢、性別、体重および状態に応じて変化するであろう。好ましい単位投与製剤は、本明細書にて上記されるように、一日の用量、または用量以下の量、あるいはその適切なフラクションの量の活性成分を含有する製剤である。一般に、化合物の最適量よりも実質的に少ない用量で治療を開始する。その後で、その環境下で最適効果に達するまで、用量を少しずつ増加させる。一般に、化合物は、どのような有害または有毒な副作用も生じることなく、一般に抗ウイルス的に効果的な結果をもたらすであろう濃度で投与されるのが最も望ましい。

本開示の組成物が、本開示の化合物と、１または複数のさらなる治療または予防剤とを組み合わせて含む場合、該化合物とさらなる剤の両方は、単一療法計画にて一般に投与される投与量の約１０〜１５０％の、より好ましくは約１０〜８０％の用量レベルで通常は存在する。

医薬製剤は、いずれか適当な経路、例えば経口（バッカルまたは舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（バッカル、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、静脈内あるいは皮内注射または注入）経路による投与に適用され得る。かかる製剤は、製薬の分野にて公知の方法により、例えば活性成分を担体または賦形剤と会合させることにより調製され得る。経口投与または注射による投与が好ましい。

経口投与に適用される医薬製剤は、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体の液剤または懸濁液；可食性フォームまたはホイップ；あるいは水中油型液体乳濁液または油中水型乳濁液などの不連続単位として提供されてもよい。

例えば、錠剤またはカプセルの形態にて経口投与される場合、活性な薬物成分は、エタノール、グリセロール、水等などの経口で非毒性の医薬的に許容される不活性な担体と合わせられ得る。化合物を適当な細かさに粉砕し、可食性炭水化物などの同様に粉末状にされた医薬担体、例えば澱粉またはマンニトール等と混合することにより粉末が調製される。フレーバー、保存剤、分散剤および着色剤も配合され得る。

カプセルは、上記したように粉末の混合物を調製し、それを成形されたゼラチンシースに充填することで製造される。充填操作の前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤が該粉末混合物に添加され得る。寒天−寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加し、カプセルが摂取される時の薬物の利用能を改善することもできる。

その上、所望により、または必要に応じて、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤が該混合物に配合され得る。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等などの天然および合成ガムを包含する。これらの剤形に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。錠剤は、例えば、粉末の混合物を調製し、顆粒化またはスラグ形成し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、打錠することにより製剤化される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記した稀釈剤または基剤と混合し、所望により、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゲル化剤またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、第四級塩などの吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製される。該粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアガム粘液、あるいはセルロースまたはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿らせ、スクリーンに強制的に通すことにより顆粒化され得る。顆粒化する別法として、粉末混合物を打錠機に通し、その得られるものは完全なスラグを形成しておらず、壊れて顆粒になる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することにより、該顆粒を滑りやすくし、錠剤形成ダイへの粘着が防止され得る。次に、その滑りやすくした混合物を打錠する。本開示の化合物はまた、易流動性不活性担体と合わせられ、顆粒化またはスラグ形成工程を介することなく、錠剤に直接圧縮され得る。セラックの密封コート、糖またはポリマー材料のコーティング、ワックスのつや出しコーティングからなるクリアーなまたは混濁した保護コーティングを施すことができる。これらのコーティング剤に染料を加え、異なる単位剤形を区別することができる。

液剤、シロップおよびエリキシルなどの経口流動体は、その所定量が一定量の化合物を含有するように投与単位形にて調製され得る。シロップは適宜フレーバー処理した水溶液に該化合物を溶解させることで調製され得るのに対して、エリキシルは非毒性ベヒクルの使用を介して調製される。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味剤などのフレーバー添加剤、あるいはサッカリンまたは他の人工甘味剤等も添加され得る。

必要に応じて、経口投与用の投与単位製剤はマイクロカプセル化され得る。該製剤は、例えば粒子をコーティングすること、あるいは該粒子をポリマー、ワックス等に埋め込むことなどで、その放出を長期化または持続させるように調製され得る。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態にて投与され得る。リポソームはコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質より形成され得る。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、モノクローナル抗体を個々の担体として用い、それに化合物分子をカップリングさせることにより送達され得る。該化合物はまた、標的設定可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングされてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはポリトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリジンを包含しうる。さらには、該化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な一連の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポルエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングされてもよい。

経皮投与に適合させる医薬製剤は、受容者の表皮と長期間にわたって密に接触したままとすることを意図とするディスクリートパッチとして提供されてもよい。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research 1986, 3 (6), 318に概説されるように、イオントフォレシスにより該パッチから送達されてもよい。

局所投与に適合させる医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化されてもよい。

眼または他の外部組織、例えば口および皮膚を治療する場合、製剤は、局所用軟膏もしくはクリームとして塗布されるのが好ましい。軟膏に製剤化する場合、活性成分はパラフィン系または水混和性のいずれかの軟膏基剤とともに用いられ得る。別法として、該活性成分は水中油型クリーム基剤もしくは油中水型基剤を用いてクリームに処方され得る。

眼への局所投与に適合させる医薬製剤としては、活性成分が適当な担体、とりわけ水性溶媒に溶解もしくは懸濁されている点眼剤が挙げられる。

口腔での局所投与に適合させる医薬製剤は、ロゼンジ、トローチおよび口腔洗浄剤を包含する。

経直腸投与に適合させる医薬製剤は、坐薬または浣腸剤として投薬されてもよい。

担体が固体である、経鼻投与に適合させる医薬製剤としては、嗅ぎ薬を摂取するように、すなわち鼻に近づけられた散剤の容器から鼻腔を通して速やかに吸入することで投与される、粒径が、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粗散剤（course powder）が挙げられる。鼻腔用スプレーもしくは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適当な製剤としては、活性成分の水性または油性液剤が挙げられる。

吸入による投与に適合する医薬製剤としては、微粒子粉末もしくは微粒子ミストが挙げられ、それは種々の型の計量式用量加圧エアロゾル、ネブライザー、または吸入器を用いて発生されうる。

膣内投与に適合する医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として提供されてもよい。

非経口投与に適合する医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする塩（soute）を含みうる水性または非水性の滅菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性または非水性の滅菌懸濁剤を包含する。該製剤は、単位用量もしくは複数回用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルにて提供されてよく、使用の直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加だけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即席注射液剤および懸濁剤は、滅菌粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製されうる。

具体的に上記した成分の他に、該製剤は、問題の製剤の型に関して当該分野で一般的な他の剤を包含してもよく、例えば経口投与に適する製剤は香味剤を含んでもよいことを理解すべきである。

「患者」なる語はヒトおよび他の哺乳動物の両方を包含する。

「治療」なる語は：（ｉ）疾患、障害、および/または症状に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない患者において、疾患、障害、または症状の発症を防止すること；（ｉｉ）疾患、障害、または症状を阻害すること、すなわち、その進行を抑止すること；および（ｉｉｉ）疾患、障害、または症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害および／または症状の退行をもたらすことをいう。

本開示の化合物はサイクロスポリン、例えば、 サイクロスポリンＡと一緒に投与され得る。サイクロスポリンＡは臨床試験にてＨＣＶに対して活性であることが明らかにされている（Hepatology 2003, 38, 1282；Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42；J. Gastroenterol. 2003, 38, 567）。

以下の表１にて、本開示の化合物とともに投与することができる化合物のいくつかの実例を列挙する。本開示の化合物は、他の抗ＨＣＶ活性な化合物と共に併用療法において、一緒にまたは別個に、あるいは該化合物を組成物に合わせることによって、投与することができる。

本開示の化合物はまた、実験室用試薬として使用されてもよい。化合物は、ＨＣＶ疾患メカニズムの知識をさらに高めるためのウイルス複製アッセイの設計、動物アッセイ系の検証および構造生物学研究のためのリサーチツールの提供における手段であってもよい。さらには、本開示の化合物は、例えば競合阻害により、他の抗ウイルス性化合物の結合部位を確立または決定するのに有用である。

本開示の化合物はまた、物質のウイルス汚染を処置もしくは予防するのに用いられてもよく、それにより、そのような物質（例えば血液、組織、手術器具および手術着、実験器具および実験着、ならびに採血または輸血の器具および材料）と接触する、実験または医療の関係者または患者のウイルス感染の危険性を低下させうる。

本開示は、合成プロセスまたは代謝プロセス（ヒトもしくは動物の体内(インビボ)で生じるプロセスを含む）、またはインビトロで生じるプロセスにより作製される場合の式（Ｉ）で示される化合物を包含することを意図する。

本願にて使用される略語、特に後記する説明例にて使用されるものを含め、当業者に周知である。使用される略語のいくつかは以下の通りである：ｃａ．は約について、ＡＣＮまたはＭＥＣＮはアセトニトリルについて；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸について；ｍｉｎまたはｍｉｎｓは分について；ＥｔＯＡｃまたはＥＡは酢酸エチルについて；ＤＣＭはジクロロメタンについて；Ｈｅｘはヘキサンについて；ＴＨＦはテトラヒドロフランについて；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドについて；Ｅｔ_３ＮまたはＴＥＡはトリエチルアミンについて；ＴＢＳ−Ｃｌは塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルについて；Ｅｔ_２Ｏはジエチルエーテルについて；ＭｅＯＨはメタノールについて；ＥｔＯＨはエタノールについて；ｒｔまたはＲＴは室温または保持時間について（文脈で示す）；Ｒ_ｔは保持時間について；Ｔｓはパラ−トリルスルホニルについて；Ｐｈはフェニルについて；ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドについて；Ｍｅはメチルについて；ｉＰｒ_２ＥｔＮ、ＤＩＥＡまたｈＤｉＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンについて；ｈまたはｈｒまたはｈｒｓは時間について；ＯＮは終夜について；ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルについて；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについて；ｐＴｓＯＨはパラ−トリルスルホン酸について；ＡｃＯＨは酢酸について；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートについて；ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルについて；ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンについて；ＤＭＡＰはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンについて；ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールについて；およびＥＤＣは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドについての略語である。

本開示は、この度、その範囲を限定することを意図としない、特定の実施態様との関連で記載されるであろう。それどころか、本開示は、特許請求の範囲に含まれうる、すべての変形、修飾および均等物にまで及ぶ。かくして、次の実施例（特定の実施態様を含む）は、本開示の一の慣習を説明するものであり、実施例は特定の実施態様を説明することを目的とするもので、最も有用であると考えられるものを提示するために、そしてその操作の記載および概念的態様を容易に理解するために示されていることが理解される。

出発物質は商業的供給源より入手することができ、あるいは当業者に公知の十分に確立されている文献に記載の方法により調製され得る。

条件１
出発％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分間
停止時間＝３分間
流速＝１ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝１０％ＡＣＮ／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ_２Ｏ／０.１％ＴＦＡ
カラム＝Phenomenex-Luna Ｃ１８、 ３０ｘ２、３μ

条件２
出発％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分間
停止時間＝３分間
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝１０％メタノール／９０％水中０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％メタノール／１０％水中０.１％ＴＦＡ
カラム＝Phenomenex-Luna ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ１０

条件３
出発％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝４分間
停止時間＝５分間
流速＝０.８ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝１０％ＡＣＮ／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ_２Ｏ／０.１％ＴＦＡ
カラム＝Phenomenex-Luna Ｃ１８、５０ｘ２、３μ

条件４
出発％Ｂ＝２
最終％Ｂ＝９８
グラジエント時間＝１分間
停止時間＝１.５分間
流速＝０.８ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝１００％Ｈ_２Ｏ／０.０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１００％ＡＣＮ／０.０５％ＴＦＡ
カラム＝Waters Acquity SDS

条件５
出発％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分間
停止時間＝３分間
流速＝１ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝１０％メタノール／９０％水中０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％メタノール／１０％水中０.１％ＴＦＡ
カラム＝Phenomenex-Luna ２.０ｘ３０ｍｍ ３μｍ

条件６
出発％Ｂ＝１０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３０分間
停止時間＝３３分間
流速＝１ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９.５）／９５％水／５％メタノール
溶媒Ｂ＝１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９.５）／５％水／９５％メタノール
カラム＝Xbridge Phenyl ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ

条件７
出発％Ｂ＝１０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝１５分間
停止時間＝１８分間
流速＝１ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡ／９５％水／５％アセトニトリル
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡ／５％水／９５％アセトニトリル
カラム＝Xbridge Ｃ１８ ３.５um、３.０ｘ１５０ｍｍ

条件８
出発％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝４分間
停止時間＝５分間
流速＝０.８ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ／１０％Ｈ_２Ｏ／０.１％ＴＦＡ
カラム＝Phenomenex-Luna Ｃ１８、５０ｘ２、３μ
オーブン温度＝４０℃

条件９
出発％Ｂ＝１０
最終％Ｂ＝５０
グラジエント時間＝２０分間
停止時間＝２５分間
流速＝１ｍＬ／分
波長１＝２２０ｎｍ
波長２＝２５４ｎｍ
溶媒Ａ＝５％ＡＣＮ／９５％Ｈ_２Ｏ／０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９５％ＡＣＮ／５％ Ｈ_２Ｏ／０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters Sunfire Ｃ１８、１５０ｘ４.６、３.５μ（低ｐＨ）

条件１０
ＵＰＬＣ
出発％Ｂ＝２
最終％Ｂ＝９８
グラジエント時間＝１.５分間
停止時間＝２分間
流速＝０.８ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝１００％Ｈ_２Ｏ／０.０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１００％ＡＣＮ／０.０５％ＴＦＡ
カラム＝Waters Acquity UPLC BEH Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ

ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.８３２ｍＬ、１３.２２ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中溶液を、２，５−ジヒドロフラン（９.７６ｍＬ、１３２ミリモル）、酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（０.０５８ｇ、０.１３２ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中混合物に、シリンジポンプを介して５時間にわたって滴下して加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、０％−１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、Ｃａｐ−１・工程ａ（トランス異性体）（７２０ｍｇ）およびＣａｐ−１・工程ａ（シス異性体）（３６０ｍｇ）を清澄な油状物として得た。Ｃａｐ−１・工程ａ（トランス異性体）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ３.８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５５Ｈｚ）、３.７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５５Ｈｚ）、２.０３−２.０７（２Ｈ，ｍ）、１.４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.２０Ｈｚ）、１.４１（９Ｈ，ｓ）；Ｃａｐ−１・工程ａ（シス異性体）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ４.０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ）、３.７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ）、１.８１−１.８６（２Ｈ，ｍ）、１.６５−１.７１（１Ｈ，ｍ）、１.４３−１.４７（９Ｈ，ｍ）

Ｃａｐ−１・工程ａ（トランス異性体）（７００ｍｇ、３.８０ミリモル）の−１０℃でのジエチルエーテル（１５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（７.６０ｍＬ、７.６０ミリモル）（ＴＨＦ中１Ｍ）を１時間にわたって滴下して加えた。得られた混合物を−１０℃で１時間、次に室温で１時間攪拌した。ついで、該混合物を−５℃に冷却した。ロッシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム）水溶液（１０ｍＬ）を滴下して加え、反応をクエンチさせた。該混合物を室温で３０分間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮してＣａｐ−１・工程ｂ（３８０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。該生成物を精製することなく次工程に使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ３.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２８Ｈｚ）、３.６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ）、３.４５−３.５５（２Ｈ，ｍ）、１.５０−１.５６（２Ｈ，ｍ）、１.０２−１.１１（１Ｈ，ｍ）

ＤＭＳＯ（４.８２ｍＬ、６７.９ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）中溶液に、シュウ酸クロリド（３.１４ｍＬ、３５.８ミリモル）を−７８℃でゆっくりと滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。Ｃａｐ−１・工程ｂ（３.１０ｇ、２７.２ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）中溶液を加え、該混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次にＥｔ_３Ｎ（１８.９３ｍＬ、１３６ミリモル）を滴下して加えた。３０分後、冷却槽を取り外し、該反応物をＫ_２ＨＰＯ_４２０％冷却水溶液（１０ｍＬ）および水でクエンチした。混合物を室温で１５分間攪拌し、次にＥｔ_２Ｏで希釈した。層を分離した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２ｘ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し、Ｃａｐ−１・工程ｃ（２.７１ｇ）を明黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.２７Ｈｚ）、３.９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ）、３.８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５５Ｈｚ）、２.２７−２.３３（２Ｈ，ｍ）、１.９３（１Ｈ，ｍ）

Ｃａｐ−１・工程ｃ（２.７ｇ、２４.０８ミリモル）の０℃での水（５０ｍＬ）中混合物に、亜硫酸水素ナトリウム（２.５０６ｇ、２４.０８ミリモル）およびＫＣＮ（１.６３１ｇ、２５.０４ミリモル）を加え、つづいて（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（３.３０ｇ、２４.０８ミリモル）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次に加熱して終夜還流させた。該混合物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。１５分間混合した後、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濃縮した。粗ジアステレオマー混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Water Sunfire３０ｘ１５０ｍｍ、アセトニトリル／水／ＮＨ_４ＯＡｃ）で精製し、Ｃａｐ−１・工程ｄの２種のジアステレオマーを得た。各異性体の絶対立体化学は測定されなかった。ジアステレオマー１（後者のフラクション）（５７０ｍｇ）：ＬＣ（条件１）：ＲＴ＝０.９７分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１５Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_２として、計算値 ２５９.１４；測定値 ２５９.２

Ｃａｐ−１・工程ｄ（ジアステレオマー１）（５７０ｍｇ、２.２０７ミリモル）の０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、四酢酸鉛（１１７４ｍｇ、２.６５ミリモル）を添加した。得られた橙色混合物を０℃で１０分間攪拌した。次に水（２０ｍＬ）を該混合物に加え、該混合物を珪藻土（セライト（登録商標））を介して濾過した。濾液を濃縮し、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を４時間還流した。該混合物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。水層を濃縮し、Ｃａｐ−１・工程ｅ（ＨＣｌ塩）を得た。粗生成物を次の工程にてさらに精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ３.８７−３.９１（２Ｈ，ｍ）、３.７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.７０、２.９０Ｈｚ）、３.５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.０７Ｈｚ）、２.０２−２.０７（１Ｈ，ｍ）、１.９４−１.９９（１Ｈ，ｍ）、１.０３−１.１０（１Ｈ，ｍ）

上記した粗Ｃａｐ−１・工程ｅの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）中混合物に、炭酸水素ナトリウム（３７１ｍｇ、４.４２ミリモル）を添加した。次にクロロギ酸メチル（０.３４２ｍＬ、４.４２ミリモル）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮してＣａｐ−１（１００ｍｇ、２工程にわたって２１.１％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ（ｃｏｎｄ．１）：ＲＴ＝０.５４分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_９Ｈ_１４ＮＯ_５として、計算値 ２１６.０９；測定値 ２１６.１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ５.２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３.５３−４.０２（８Ｈ，ｍ）、１.６６−１.９２（２Ｈ，ｍ）、１.０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）

シクロペンタ−３−エノール（５ｇ、５９.４ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（９.９４ｍＬ、７１.３ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中溶液を室温で１５分間攪拌した。次に塩化ベンゾイル（８.２８ｍＬ、７１.３ミリモル）を滴下して加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。ついで、該混合物を水でで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ０−１０％）に付して精製し、Ｃａｐ−２・工程ａ（９.２５ｇ）を清澄な油状物として得た。
ＬＣ（条件１）：ＲＴ＝１.７７分；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８.０１−８.０７（２Ｈ，ｍ）、７.５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４０Ｈｚ）、７.４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６５Ｈｚ）、５.７９（２Ｈ，ｓ）、５.６４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６.９３、２.６０Ｈｚ）、２.８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６.５６、６.７８Ｈｚ）、２.５２−２.６３（２Ｈ，ｍ）

磁気攪拌棒を入れた丸底フラスコに、純フッ化ナトリウム（５.０２ｍｇ、０.１２０ミリモル）およびＣａｐ−２・工程ａ（２.２５ｇ、１１.９５ミリモル）を添加した。該フラスコを１００℃まで加熱し、純トリメチルシリル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（５.８９ｍＬ、２９.９ミリモル）を５時間にわたってシリンジポンプでゆっくり添加した。混合物を１００℃で終夜攪拌した。次に該混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、Ｃａｐ−２・工程ｂ（異性体１）（７５０ｍｇ）およびＣａｐ−２・工程ｂ（異性体２）（４８０ｍｇ）を清澄な油状物として得た。ＮＯＥ実験により相対的な立体化学的帰属に付した。Ｃａｐ−２・工程ｂ（異性体１）：ＬＣ（条件１）：ＲＴ＝１.８３分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１３Ｈ_１３Ｆ_２Ｏ_２として、計算値 ２３９.０９；測定値 ２３９.２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.９９−８.０４（２Ｈ，ｍ）、７.５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３２Ｈｚ）、７.４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６３Ｈｚ）、５.２５−５.３３（１Ｈ，ｍ）、２.５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４.０４、６.７１Ｈｚ）、２.１４−２.２２（２Ｈ，ｍ）、２.０８−２.１４（２Ｈ，ｍ）；Ｃａｐ−２・工程ｂ（異性体２）：ＬＣ（条件１）：ＲＴ＝１.７９分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１３Ｈ_１３Ｆ_２Ｏ_２として、計算値 ２３９.０９；測定値 ２３９.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.９８−８.０８（２Ｈ，ｍ）、７.５３−７.５９（１Ｈ，ｍ）、７.４１−７.４８（２Ｈ，ｍ）、５.５３−５.６２（１Ｈ，ｍ）、２.５９−２.７０（２Ｈ，ｍ）、２.０１−２.１１（４Ｈ，ｍ）

Ｃａｐ−２・工程ｂ（異性体２）（４８０ｍｇ、２.０１５ミリモル）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（４ｍＬ、２.０１５ミリモル）（１０％水溶液）を添加した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。次に該混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮してＣａｐ−２・工程ｃ（２２０ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ４.４１−４.５４（１Ｈ，ｍ）、２.３８−２.５０（２Ｈ，ｍ）、１.８９−１.９９（２Ｈ，ｍ）、１.８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４.５０、５.０４Ｈｚ）

トシル−Ｃｌ（６２５ｍｇ、３.２８ミリモル）を、Ｃａｐ−２・工程ｃ（２２０ｍｇ、１.６４０ミリモル）およびピリジン（０.５３１ｍＬ、６.５６ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）中溶液に添加した。該混合物を室温で終夜攪拌し、次にＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水および１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、Ｃａｐ−２・工程ｄ（３２５ｍｇ）を清澄な油状物として得た。ＬＣ（条件１）：ＲＴ＝１.７２分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_１３Ｈ_１４Ｆ_２ＮａＯ_３Ｓとして、計算値 ３１１.０５；測定値 ３１１.２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２４Ｈｚ）、７.３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２４Ｈｚ）、４.９９−５.０８（１Ｈ，ｍ）、２.４５（３Ｈ，ｓ）、２.３１−２.４１（２Ｈ，ｍ）、１.８４−１.９４（４Ｈ，ｍ）

マイクロ波管に、トルエン（２ｍＬ）中のＮ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル（２４１ｍｇ、０.９０２ミリモル）およびＣａｐ−２・工程ｄ（２６０ｍｇ、０.９０２ミリモル）を添加した。該管を密封し、ＬｉＨＭＤＳ（１.０８２ｍＬ、１.０８２ミリモル）（ＴＨＦ中１Ｎ）をＮ_２下で滴下して加えた。得られた暗褐色溶液をマイクロ波にて１００℃で５時間加熱した。次に該混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、Ｃａｐ−２・工程ｅのラセミ混合物（２４０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。該混合物を精製することなく次の工程に供した。ＬＣ（条件 ２）：ＲＴ＝１.９１分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_２３Ｈ_２４Ｆ_２ＮＯ_２として、計算値 ３８４.１８、測定値 ３８４.３５；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.６３−７.７０（２Ｈ，ｍ）、７.４３−７.５１（３Ｈ，ｍ）、７.３８−７.４３（１Ｈ，ｍ）、７.３１−７.３８（２Ｈ，ｍ）、７.１３−７.２２（２Ｈ，ｍ）、４.１３−４.２２（２Ｈ，ｍ）、３.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.４１Ｈｚ）、２.６７−２.７９（１Ｈ，ｍ）、２.０７−２.１６（１Ｈ，ｍ）、１.９７−２.０７（２Ｈ，ｍ）、１.９０（２Ｈ，ｍ）、１.６５−１.７６（１Ｈ，ｍ）、１.２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１７Ｈｚ）

Ｃａｐ−２・工程ｅ（２４０ｍｇ、０.６２６ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ、２.０ミリモル）（２Ｎ水溶液）を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次に該混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、 ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮してＣａｐ−２・工程ｆ（１２０ｍｇ）を清澄な油状物として得た。ＬＣ（条件２）：ＲＴ＝０.８５分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１０Ｈ_１６Ｆ_２ＮＯ_２として、計算値 ２２０.１１；測定値 ２２０.２６；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ４.１４−４.２５（２Ｈ，ｍ）、３.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.７１Ｈｚ）、２.２２−２.３５（１Ｈ，ｍ）、１.９０−２.１１（５Ｈ，ｍ）、１.７９−１.９０（１Ｈ，ｍ）、１.２２−１.３４（３Ｈ，ｍ）

Ｃａｐ−２・工程ｆ（１２０ｍｇ、０.５４７ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸メチル（０.０８５ｍＬ、１.０９５ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。該混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してＣａｐ−２・工程ｇ（１５０ｍｇ）を白色固形物として得た。ＬＣ（条件１）：ＲＴ＝１.４５分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１２Ｈ_１８Ｆ_２ＮＯ_４として、計算値 ２７８.１２；測定値 ２７８.２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ５.２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２４Ｈｚ）、４.２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４８Ｈｚ）、４.１５−４.２３（２Ｈ，ｍ）、３.６８（３Ｈ，ｓ）、２.３７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２.０２−２.１０（１Ｈ，ｍ）、１.８５−２.００（４Ｈ，ｍ）、１.７５−１.８４（１Ｈ，ｍ）、１.２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.０２Ｈｚ）

Ｃａｐ−２・工程ｇ（１５０ｍｇ、０.５４１ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ（０.８１１ｍＬ、１.６２３ミリモル）（２Ｎ水溶液）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮してＣａｐ−２（１３３ｍｇ）を白色固形物として得た。ＬＣ（条件 ２）：ＲＴ＝１.０７分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１０Ｈ_１４Ｆ_２ＮＯ_４として、計算値 ２５０.０９；測定値 ２５０.１３；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ５.１８−５.３６（１Ｈ，ｍ）、４.２８−４.４４（１Ｈ，ｍ）、３.７０（３Ｈ，ｓ）、２.３７−２.５６（１Ｈ，ｍ）、１.７４−２.３１（６Ｈ、ｍ）

Ｃａｐ−２について記載される操作に従って、Ｃａｐ−２・工程ｂ（異性体１）からＣａｐ−３を合成した。ＬＣ（条件２）：ＲＴ＝１.０８分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１０Ｈ_１４Ｆ_２ＮＯ_４として、計算値 ２５０.０９、測定値 ２４９.８６；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ５.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２４Ｈｚ）、４.３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４８Ｈｚ）、３.６９（３Ｈ，ｓ）、２.８３−２.９９（１Ｈ，ｍ）、１.９６−２.２６（４Ｈ，ｍ）、１.７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１.７５Ｈｚ）、１.５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２.０５Ｈｚ）

エチル ２−アミノ−２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）アセタート（Ｃａｐ−２の調製に記載されるのと同じ操作を利用して市販品として入手可能な（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−オールより調製；３５０ｍｇ、１.９１０ミリモル）、ＤｉＰＥＡ（０.６６７ｍＬ、３.８２ミリモル）、クロロギ酸メチル（０.２９６ｍＬ、３.８２ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌した。次に該混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮してＣａｐ−４・工程ａ（４６１ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ（条件１）：ＲＴ＝１.４３分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１２Ｈ_２０ＮＯ_４として、計算値 ２４２.１４；測定値 ２４２.２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ５.０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６３Ｈｚ）、４.０９−４.２０（２Ｈ，ｍ）、４.０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.３９Ｈｚ）、３.６３（３Ｈ，ｓ）、２.５５−２.７０（１Ｈ，ｍ）、１.９６−２.０９（２Ｈ，ｍ）、１.３７−１.６０（４Ｈ，ｍ）、１.２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１７Ｈｚ）、０.６６−０.７６（１Ｈ，ｍ）、０.０３−０.０６（１Ｈ，ｍ）

Ｃａｐ−４・工程ａのエチルエステル（４６１ｍｇ、１.９１１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ（２.８７ｍＬ、５.７３ミリモル）（２Ｎ水溶液）を添加した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。次に該混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮してＣａｐ−４（３５０ｍｇ）を清澄な油状物として得た。ＬＣ（条件１）：ＲＴ＝１.０４分；ＬＣ／ＭＳ：［２Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２ＮａＯ_８として、計算値 ４４９.１９；測定値 ４４９.３；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ５.０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ）、４.１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.２４Ｈｚ）、３.６８（３Ｈ，ｓ）、２.６４−２.７９（１Ｈ，ｍ）、２.０４−２.２１（２Ｈ，ｍ）、１.２３−１.４９（４Ｈ，ｍ）、０.７１−０.８１（１Ｈ，ｍ）、０.０３−０.１２（１Ｈ，ｍ）

メチル ３，３−ジメトキシプロパノアート（１０ｇ、６８ミリモル）およびＬｉＯＨ（８.０８ｇ、３３７ミリモル）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間加熱した。次に該混合物を室温にまで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にした（ｐＨ＞３）。次に該混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮してＣａｐ５・工程を清澄な油状物（６.３ｇ）として得た。該生成物をさらに精製することなく次の反応に用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.８２（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｓ，６Ｈ）、２.６９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ １７５.２２、１０１.０９、５３.６８、３８.７６

Ｃａｐ５・工程ａ（４.５５ｇ、３３.９ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６.６０ｇ、４０.７ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中懸濁液を滴下して加えた。該溶液は黄変し、気体放出が観察された。該混合物を室温で２時間攪拌した。同時に、別のフラスコにＴＨＦ（８０ｍＬ）中のモノメチルモノカリウムマロナート（７.９５ｇ、５０.９ミリモル）および塩化マグネシウム（３.５５ｇ、３７.３ミリモル）を入れ、それを室温で２時間攪拌した。次にイミダゾリド溶液をシリンジでＭｇ（ＯＯＣＣＨ_２ＣＯＯＭｅ）_２溶液に移し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。ついで、該混合物を２Ｍ ＮａＨＳＯ_４（６０ｍＬ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮してＣａｐ５・工程ｂを明紫色油状物（４.９ｇ）として得た。該油状物をさらに精製することなく次の工程に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.７５（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.５０（ｓ，２Ｈ）、３.３５（ｓ，６Ｈ）、２.８４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）

Ｃａｐ５・工程ｂ（４.９ｇ、２６ミリモル）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１.０７ｇ、２８.３ミリモル）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、ついでＮ ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチした。該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮してＣａｐ５・工程ｃを淡黄色の油状物（４.４ｇ）として得た。該生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.６０（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５−４.１６（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、２.５２−２.４８（ｍ，２Ｈ）、１.８３−１.７７（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ １７２.２１、１０２.７３、６４.６１、５３.２２、５２.９５、５１.３０、４１.００、３８.６５

Ｃａｐ５・工程ｃ（４.４ｇ、２２.８９ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（３.１２ｇ、４５.８ミリモル）およびＴＢＳ−Ｃｌ（５.５２ｇ、３６.６ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で３日間攪拌した。次に該反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で洗浄した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、Ｃａｐ５・工程ｄ（５.０ｇ）を清澄な油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.５５−４.５０（ｍ，１Ｈ）、４.３０−４.２１（ｍ，１Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、２.５１（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９−１.７７（ｍ，２Ｈ）、０.８８（ｓ，９Ｈ）、０.０８（ｓ，３Ｈ）、０.０６（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ １７１.４１、１０１.２４、６５.８５、５２.３５、５２.０９、５１.０４、４２.４０、３９.９２、２５.３７、２５.２７、１７.５５、−３.９５、−５.１５

Ｃａｐ５・工程ｄ（５.０ｇ、１６ミリモル）のエーテル（５０ｍＬ）中の氷／水浴中溶液に、チタン酸テトライソプロピル（０.９７１ｍＬ、３.２６ミリモル）のエーテル（１０ｍＬ）中溶液を添加した。次に臭化エチルマグネシウム（４８.９ｍＬ、４８.９ミリモル）（ＴＨＦ中１Ｍ）をシリンジポンプを通して１時間にわたって滴下して加えた。ついで該混合物を氷／水浴中で２時間攪拌した。該混合物をエーテルで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でゆっくりとクエンチした。得られた白色沈殿物を濾過した。濾液をＥｔ_２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濃縮した。次に粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、Ｃａｐ５・工程ｅ（４.０２ｇ）を清澄な油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.４７（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１−４.１４（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，１Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、２.０５−１.８８（ｍ，３Ｈ）、１.６６−１.５８（ｍ，１Ｈ）、０.９０（ｓ，９Ｈ）、０.８３−０.７６（ｍ，１Ｈ）、０.７１−０.６５（ｍ，１Ｈ）、０.４７（ｍ，１Ｈ）、０.４０−０.３４（ｍ，１Ｈ）、０.１４（ｓ，３Ｈ）、０.１１（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ １０２.０９、６９.９７、５４.４４、５２.９７、５２.８４、４３.２７、４０.００、２５.９２、１７.９６、１４.０４、１２.０６、−４.３２、−４.６１

Ｃａｐ５・工程ｅ（４.０２ｇ、１３.２ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（３.０１ｇ、１５.８ミリモル）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中溶液を室温で終夜攪拌した。該混合物に、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え、該混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濃縮した。該粗生成物を、それをシリカゲル床を介して７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘと共に通すことで精製し、Ｃａｐ５・工程ｆをジアステレオマーの混合物（１.７ｇ；清澄な油状物）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.７９（ｔ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｄｄ，Ｊ＝５.３、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０−４.２２（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、２.０９−２.０３（ｍ，１Ｈ）、２.００（ｄｔｄ，Ｊ＝１３.１、４.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８６（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.８１−１.６１（ｍ，７Ｈ）、０.９４−０.８７（ｍ，１Ｈ）、０.８３−０.７７（ｍ，１Ｈ）、０.７４−０.６９（ｍ，１Ｈ）、０.６５−０.５６（ｍ，２Ｈ）、０.４８−０.４０（ｍ，２Ｈ）、０.３７−０.３０（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ １００.８６、１００.２７、６５.７５、６４.３５、５６.２４、５５.９２、５３.８０、５２.３５、４０.８６、３９.９２、３９.２８、３８.０５、１２.１０、１２.０６、９.９１、９.３７

Ｃａｐ５・工程ｆ（１.７ｇ、１１ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中溶液に、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（２.１４ｍＬ、８.０６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌した。次に該混合物を−１０℃に冷却し、トリエチルシラン（６.８７ｍＬ、４３.０ミリモル）と、ついで三フッ化ホウ素エーテル複合体（３.４０ｍＬ、２６.９ミリモル）を滴下して加えた。ついで、該混合物を０℃にゆっくりと加温し、０℃で３０分間攪拌した。次に該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濃縮した。該粗生成物を、それをシリカゲル床を介して、７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘと共に通すことで精製し、Ｃａｐ５・工程ｇ（１.５ｇ）を清澄な油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ６.４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.９６（ｔｔ，Ｊ＝９.５、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｄｔ，Ｊ＝１１.５、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｔｄ，Ｊ＝１１.１、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.５０（ｍ，２Ｈ）、０.８６−０.７９（ｍ，１Ｈ）、０.６６−０.５９（ｍ，１Ｈ）、０.５３−０.４６（ｍ，１Ｈ）、０.３４（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ６７.４１、６４.３７、５７.９９、４１.２８、３５.２２、１１.７４、１１.３２

シュウ酸クロリド（１.０９０ｍＬ、１２.４５ミリモル）の−７８℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＳＯ（１.７６７ｍＬ、２４.９０ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。該混合物を２０分間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中のＣａｐ５・工程ｇ（１.３３ｇ、１０.４ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。Ｅｔ_３Ｎ（７.５２ｍＬ、５４.０ミリモル）を加え、該混合物を３０分かけて室温にまでゆっくりと加温した。次に該混合物を水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮してＣａｐ５・工程ｈ（１.３ｇ）を清澄な油状物として得た。該粗生成物を精製することなく次の工程に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ３.９５（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５−２.５０（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，２Ｈ）、０.８４（ｍ，２Ｈ）、０.５０（ｍ，２Ｈ）

メチル ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）アセタート（３.４１ｇ、１０.３ミリモル）の−２０℃でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２.８５ｍＬ、２２.７ミリモル）を添加した。得られた混合物を−２０℃で１時間攪拌した。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣａｐ５・工程ｈ（１.３ｇ、１０.３０ミリモル）を添加した。得られた褐色混合物を室温で６日間攪拌した。次に該反応物を濃縮し、該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、Ｃａｐ５・工程ｉ（異性体混合物）（８５０ｍｇ）を白色固形物として得た。ＬＣ（条件２）：ＲＴ＝１.８８分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１８Ｈ_２２ＮＯ_５として、計算値 ３３２.１５；測定値 ３３２.１４；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４５−７.２９（ｍ，５Ｈ）、６.０９−５.８１（ｍ，１Ｈ）、５.１８−５.０８（ｍ，２Ｈ）、３.８８−３.４９（ｍ，５Ｈ）、３.０６−２.８２（ｍ，２Ｈ）、２.５２−２.３６（ｍ，２Ｈ）、０.８２−０.６４（ｍ，２Ｈ）、０.５８−０.３２（ｍ，２Ｈ）

５００ｍＬの水素化耐圧ボトル中、Ｃａｐ５・工程ｉ（異性体混合物）（７３０ｍｇ、２.２０ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２を３０分間通気した。該混合物に、（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（２４.５ｍｇ、０.０４４ミリモル）を加え、次に該ボトルをパー（Parr）振盪器に設置し、６０ｐｓｉで３日間水素添加した。該混合物を濃縮し、粗生成物をキラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD カラム、２ｌｘ２５０ｍｍ、１０μｍ、１５ｍＬ／分の８５％０.１％ジエチルアミン／ヘプタン−１５％ＥｔＯＨで溶出）に付して分離し、Ｃａｐ５.１・工程ｊ（２２０ｍｇ）（第１溶出フラクション）およびＣａｐ５.２・工程ｊ（２９０ｍｇ）（第２溶出フラクション）を清澄な油状物として得た。これらの異性体の絶対立体化学は測定しなかった。

Ｃａｐ５.１・工程ｊ：ＬＣ（条件２）：ＲＴ＝１.８９分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_１８Ｈ_２３ＮＮａＯ_５として、計算値 ３５６.１５；測定値 ３５６.１６；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４１−７.２８（ｍ，５Ｈ）、５.３４（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、４.３７（ｄｄ，Ｊ＝９.０、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９−３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.４８（ｔｄ，Ｊ＝１１.１、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９−２.１７（ｍ，１Ｈ）、１.９６（ｔ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５７−１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.０７−０.９８（ｍ，１Ｈ）、０.８７−０.７８（ｍ，１Ｈ）、０.６６−０.５６（ｍ，１Ｈ）、０.５６−０.４７（ｍ，１Ｈ）、０.３７−０.２７（ｍ，１Ｈ）；

Ｃａｐ５.２・工程ｊ：ＬＣ（条件２）：ＲＴ＝１.９０分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_１８Ｈ_２３ＮＮａＯ_５として、計算値 ３５６.１５；測定値 ３５６.１７；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４０−７.２８（ｍ，５Ｈ）、５.３３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、４.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.５３−３.４３（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.１４（ｍ，１Ｈ）、１.９４（ｔ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７−１.４４（ｍ，２Ｈ）、０.９７−０.９０（ｍ，１Ｈ）、０.８６−０.７９（ｍ，１Ｈ）、０.６６−０.５７（ｍ，１Ｈ）、０.５３−０.４４（ｍ，１Ｈ）、０.３３−０.２４（ｍ，１Ｈ）
［注意：絶対立体化学的帰属については下記参照のこと］

水素添加用フラスコ中のＣａｐ５.１・工程ｊ（２１０ｍｇ、０.６３０ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸ジメチル（０.１３５ｍＬ、１.２６ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３３.５ｍｇ、０.０３１ミリモル）を添加した。該フラスコをパー振盪器上に設置し、該混合物を５０ｐｓｉで４時間水素添加した。次に該混合物を珪藻土（セライト（登録商標））を通して濾過し、濾液を濃縮し、Ｃａｐ５.１・工程ｋ（１６５ｍｇ）を清澄な油状物として得た。ＬＣ（条件２）：ＲＴ＝１.５６分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１２Ｈ_２０ＮＯ_５として、計算値 ２５８.１３；測定値 ２５８.１６；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ５.３９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４−３.７８（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）、３.４７−３.３９（ｍ，１Ｈ）、２.２３−２.１２（ｍ，１Ｈ）、１.９１（ｔ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.３９（ｍ，２Ｈ）、０.９７（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.８１−０.７４（ｍ，１Ｈ）、０.６１−０.５２（ｍ，１Ｈ）、０.４６（ｄｔ，Ｊ＝１０.１、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、０.３２−０.２４（ｍ，１Ｈ）

Ｃａｐ５.１・工程ｋ（１６５ｍｇ、０.６４１ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物に、２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、２.０ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。次に該混合物をエーテル（１ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にし、エーテル（６ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮してＣａｐ５.１（１５０ｍｇ）を白色固形物として得た。ＬＣ（条件２）：ＲＴ＝１.１０分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１１Ｈ_１８ＮＯ_５として、計算値 ２４４.１２；測定値 ２４４.０９；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ） δ ５.２７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.５、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.５６−３.４６（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.０１（ｔ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.６３−１.４８（ｍ，２Ｈ）、１.１４−１.０５（ｍ，１Ｈ）、０.９２−０.８０（ｍ，１Ｈ）、０.６９−０.６０（ｍ，１Ｈ）、０.５８−０.４９（ｍ，１Ｈ）、０.４０−０.３１（ｍ，１Ｈ）
注意：Ｃａｐ５.１をＨＡＴＵカップリング反応を介して（Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）エタナミンとカップリングさせ、得られたアミドを結晶化させた。このアナログをＸ線結晶解析に付し、Ｃａｐ５.１の相対的および絶対的立体化学が示されるとおりであることを立証した。

Ｃａｐ５.１について記載される操作に従って、Ｃａｐ５.２をＣａｐ５.２・工程ｊより調製した。ＬＣ（条件２）：ＲＴ＝１.１２分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１１Ｈ_１８ＮＯ_５として、計算値 ２４４.１２；測定値 ２４４.０９；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ５.２７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.２、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.５２（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.７２−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｑｄ，Ｊ＝１２.６、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.０４−０.９６（ｍ，１Ｈ）、０.９０−０.８２（ｍ，１Ｈ）、０.６８−０.６１（ｍ，１Ｈ）、０.５６−０.４９（ｍ，１Ｈ）、０.３９−０.３０（ｍ，１Ｈ）

１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−オン（１５ｇ、９６ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中溶液を、メチル ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）アセタート（２１.２１ｇ、６４.０ミリモル）の１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１０.４５ｍＬ、８３ミリモル）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）の溶液に添加した。得られた溶液を周囲温度で７２時間攪拌し、ついでそれをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過して濃縮した。残渣をバイオテージ（Biotage）（５％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３００ｇカラム）を通して精製した。次に生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶し、メチル ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−イリデン）アセタート（６.２ｇ）に相当する白色結晶を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ） δ ｐｐｍ ７.３０−７.４４（５Ｈ，ｍ）、６.０２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、５.１５（２Ｈ，ｓ）、３.９７（４Ｈ，ｓ）、３.７６（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２.８４−２.９２（２Ｈ，ｍ）、２.４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ）、１.７４−１.８３（４Ｈ，ｍ）
ＬＣ（Ｃｏｎｄ．ＯＬ１）：Ｒ_ｔ＝２.８９分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_１９Ｈ_２３ＮＮａＯ_６として、計算値：７４５.２１；測定値：７４５.４７

Burk,M.J.、Gross,M.F.およびMartinez J.P.の方法（J.Am.Chem.Soc., 1995, 117,9375-9376およびその中に記載の文献に開示される方法）に従って、エステルＣａｐ−１７６・工程ｂをアルケンＣａｐ−１７６・工程ａより調製した：５００ｍＬの耐高圧ボトルに、Ｎ_２雰囲気下で、脱気したＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のアルケンＣａｐ−１７６・工程ａ（３.５ｇ、９.６８ミリモル）を充填した。次に該溶液に（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（０.１０８ｇ、０.１９４ミリモル）を入れ、得られた混合物をＮ_２（３ｘ）でフラッシュし、Ｈ_２（３ｘ）を充填した。該溶液を７０ｐｓｉのＨ_２下、周囲温度で７２時間激しく振盪した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。次に褐色がかった溶液をシリカゲルプラグを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。溶媒を減圧濃縮し、エステルＣａｐ−１７６・工程ｂ（３.４ｇ）に相当する清澄な油状物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ） δ ｐｐｍ ７.２８−７.４３（５Ｈ，ｍ）、５.３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１６Ｈｚ）、５.０６−５.１６（２Ｈ，ｍ）、４.３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.００、５.０４Ｈｚ）、３.９２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.０５Ｈｚ）、３.７５（３Ｈ，ｓ）、１.６４−１.９２（４Ｈ，ｍ）、１.３７−１.６０（５Ｈ，ｍ）；ＬＣ（Ｃｏｎｄ．ＯＬ１）：Ｒ_ｔ＝１.９５分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１９Ｈ_２６ＮＯ_６として、計算値：３６４.１８；測定値：３６４.２７

Ｃａｐ−６・工程ｂ（６.６８ｇ、１８.３８ミリモル）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（０.０３９ｇ、０.３６８ミリモル）を入れ、その懸濁液をＨ_２（１ａｔｍ）下に置いた。該反応混合物を室温で６時間攪拌し、珪藻土（セライト（登録商標））のプラグを通して濾過し、揮発物を減圧下で除去した。Ｃａｐ−６・工程ｃに相当する琥珀色油状物（３.８ｇ、１６.５７ミリモル、収率９０％）を回収し、さらに精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ） δ ３.９２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.３１（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８７−１.４４（ｍ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ） δ １７６.１、１０８.７、６４.５（２Ｃ）、５９.１、５２.０、４１.１、３４.７、３４.６、２７.２、２５.４

クロロギ酸メチル（２.５７ｍＬ、３３.１ミリモル）を、Ｃａｐ６・工程ｃ（３.８ｇ、１６.５７ミリモル）およびＤＩＥＡ（２３.１６ｍＬ、１３３ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中溶液に添加した。得られた溶液を室温で３時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をバイオテージ（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；１６０ｇカラム）に付して精製した。Ｃａｐ−６・工程ｄに相当する琥珀色油状物（３ｇ、１０.４４ミリモル、収率６３.０％）を回収した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ） δ ５.２４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.９、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ， ４Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、１.８９−１.７３（ｍ，３Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２−１.３３（ｍ，５Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ）１７２.４、１５６.７、１０８.１、６４.２、６４.２、５７.７、５２.３、５２.２、３９.６、３４.２（２Ｃ）、２６.５、２５.０

Ｃａｐ−６・工程ｄ（１.１５ｇ、４.００ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、つづいて水（３０ｍＬ）、氷酢酸（８.０２ｍＬ、１４０ミリモル）およびジクロロ酢酸（１.９８５ｍＬ、２４.０２ミリモル）を連続して添加した。この混合物を室温で終夜攪拌し、激しく攪拌しながら、気体の放出がもはや可視できなくなるまで、炭酸ナトリウム固体をゆっくりと添加して反応をクエンチさせた。粗生成物を１０％酢酸エチル−ジクロロメタン中に抽出し、有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過して濃縮した。残渣をバイオテージ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；４０ｇカラム）に付して精製し、Ｃａｐ−６・工程ｅに相当する清澄な油状物（０.７２ｇ、２.９６ミリモル、収率７３.９％）を回収した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ） δ ５.３６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、２.４６−２.３９（ｍ，２Ｈ）、２.３８−２.２９（ｍ，２Ｈ）、２.０９−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.５１（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ） δ ２１０.１、１７１.９、１５６.７、５７.２、５２.５（２Ｃ）、４０.２、４０.２、３９.４、２８.７、２７.６

Ｃａｐ−６・工程ｅ（０.６８ｇ、２.８０ミリモル）のＴＨＦ（７.５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７.５０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。２Ｎ水性ＮａＯＨ（１.９ｍＬ、３.８０ミリモル）を滴下して加え、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。ヘキサン：Ｅｔ_２Ｏの１：１混合液（２０ｍＬ）を加え、有機層を廃棄した。次に水層を１０％水性ＫＨＳＯ_４でｐＨを約１の酸性にし、該混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過して濃縮した。Ｃａｐ−６に相当する白色泡沫物（０.５５ｇ）を回収し、さらに精製することなく使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.２、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）、２.４５−２.３０（ｍ，２Ｈ）、２.２３−２.１３（ｍ，３Ｈ）、１.９４−１.７９（ｍ，３Ｈ）、１.５７（ｑｄ，Ｊ＝１２.７、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７（ｑｄ，Ｊ＝１２.７、４.４Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２１０.２、１７３.０、１５６.８、５７.６、５１.５、３９.７（ ２Ｃ）、３６.９、２８.６、２７.５

（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン−１−イル）酢酸（市場供給源より入手；０.５１５１ｇ、２.４６３ミリモル）および炭酸ナトリウム（０.１３１ｇ、１.２３１ミリモル）の０℃での水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液、２.４ｍＬ、２.４００ミリモル）中混合物に、メチル カルボノクロリダート（０.２ｍＬ、２.５９ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を室温で４時間攪拌した。次にそれを氷／水浴中で冷却し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加え、攪拌して層を分離した。水層をジエチルエーテル（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。水層を氷水浴で冷却し、１２Ｎ ＨＣｌでｐＨの範囲が１−２になるまで酸性にした。それをＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧中で濃縮してＣａｐ−７（４８０.７ｍｇ）をオフホワイト固形物として得、それをさらに精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）、２.００（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.９３（ｄ，Ｊ＝９.３、３Ｈ）

４−オキソ吉草酸メチルエステル（６ｇ、４６.１ミリモル）、ジフェニルジセレニド（１４.３９ｇ、４６.１ミリモル）および過硫酸アンモニウム（１５.９２ｍＬ、１３８ミリモル）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中混合物を還流温度で３時間攪拌した。次に該混合物を水中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、Ｃａｐ８・工程ａ（７.１g ）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.５３（ｓ，１Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｓ，６Ｈ）、２.８９（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.６０（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）

Ｃａｐ８・工程ａ（７.１ｇ、３７.３ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１.５５４ｇ、４１.１ミリモル）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。該混合物に１Ｎ ＨＣｌ水溶液を酸性になるまで添加し、次にＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濃縮し、Ｃａｐ８・工程ｂを橙色油状物（７.１ｇ）として得、それは対応する環化した副生成物５−（ジメトキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを１：１．７の割合で汚染して含んだ。該混合物をさらに精製することなく使用した。

Ｃａｐ８・工程ｂ（７.１ｇ、３６.９ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（５.０３ｇ、７３.９ミリモル）およびＴＢＳ−Ｃｌ（８.９１ｇ、５９.１ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次に該反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％で、次に１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、Ｃａｐ８・工程ｃを清澄な油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.０７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、２.４８−２.３５（ｍ，２Ｈ）、１.９２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３.８、９.３、６.９、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.８２−１.７１（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｓ，９Ｈ）、０.０７（ｓ，３Ｈ）、０.０５（ｓ，３Ｈ）

水浴中の、Ｃａｐ８・工程ｃ（４.４ｇ、１４.３６ミリモル）のＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液に、エーテル（１０ｍＬ）中のチタン酸テトライソプロピル（０.８５５ｍＬ、２.８７ミリモル）を加え、溶液を黄変させた。次に臭化エチルマグネシウム（１４.３６ｍＬ、４３.１ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）をシリンジポンプにより１時間にわたって滴下して加えた。該溶液は暗褐色に変色し、沈殿物がいくらか生じた。次に該混合物を水浴中で２時間攪拌した。該混合物をエーテルで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液をゆっくりと添加してクエンチさせた。該混合物を濾過し、形成した白色沈殿物を除去した。２層を分離し、水層をＥｔ_２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濃縮した。次に粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、Ｃａｐ８・工程ｄ（２.９ｇ）を清澄な油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.２６（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１−３.７２（ｍ，１Ｈ）、３.４６（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、１.９０−１.７５（ｍ，３Ｈ）、１.５２−１.４３（ｍ，１Ｈ）、０.９０（ｓ，９Ｈ）、０.８２−０.７４（ｍ，１Ｈ）、０.７３−０.６７（ｍ，１Ｈ）、０.４７−０.４０（ｍ，２Ｈ）、０.１１−０.１０（ｍ，６Ｈ）

Ｃａｐ８・工程ｄ（２.９ｇ、９.５２ミリモル）およびｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２.１７４ｇ、１１.４３ミリモル）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液を室温で１６時間攪拌した。該混合物に、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（２００ｍＬ）を加え、該混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ（７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出する）を通して濾過し、Ｃａｐ８・工程ｅ（１ｇ）を清澄な油状物として得、それはジアステレオマーの混合物を含んでおり、分離されなかった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.１６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５−３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.４４−３.３８（ｍ，２Ｈ）、２.５０−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.２２−１.１４（ｍ，１Ｈ）、０.９９−０.７７（ｍ，１Ｈ）、０.７０−０.５９（ｍ，１Ｈ）、０.５７−０.４６（ｍ，１Ｈ）、０.４５−０.３０（ｍ，１Ｈ）

Ｃａｐ８・工程ｅ（１ｇ、６.３２ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中溶液に、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（１.２６ｍＬ、４.７４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌し、その間に該混合物は橙色に変色した。次に該混合物を−１０℃に冷却し、トリエチルシラン（４.０４ｍＬ、２５.３ミリモル）を、つづいて三フッ化ホウ素エーテル複合体（２.００ｍＬ、１５.８０ミリモル）を滴下して加えた。該混合物は三フッ化ホウ素エーテル複合体を添加するや否や直ちに明紫色に変色した。次に混合物を０℃までゆっくりと加温し、０℃で３０分間攪拌した。ついで該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ（７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出する）を通して濾過し、その濾液を濃縮し、Ｃａｐ８・工程ｆ（０.８ｇ）を清澄な油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.１９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４−２.０６（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、 ７.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.９７−０.８８（ｍ，２Ｈ）、０.６５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０.８、６.２、４.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.５９−０.５１（ｍ，１Ｈ）、０.４８−０.４０（ｍ，２Ｈ）

シュウ酸クロリド（０.６６４ｍＬ、７.５８ミリモル）の−７８℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１.０７６ｍＬ、１５.１７ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を２０分間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）中のＣａｐ８・工程ｆ（８１０ｍｇ、６.３２ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。次にＥｔ_３Ｎ（４.５８ｍＬ、３２.９ミリモル）を加え、該混合物を３０分かけて室温にまでゆっくりと加温した。ついで該混合物を水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮してＣａｐ８・工程ｇ（０.８ｇ）を清澄な油状物として得た。該生成物をさらに精製することなく用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.５６（ｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，１Ｈ）、２.５３−２.４６（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.０８（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.８２（ｄｔ，Ｊ＝１３.５、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.０９−０.９９（ｍ，１Ｈ）、０.８９−０.８２（ｍ，１Ｈ）、０.７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.２、６.９、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.２、６.７、５.６Ｈｚ，１Ｈ）

メチル ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）アセタート（３.１９ｇ、９.６３ミリモル）の−２０℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２.４２ｍＬ、１９.２６ミリモル）を添加した。得られた混合物を−２０℃で１時間攪拌し、該混合物は乳白色に変色した。Ｃａｐ８・工程ｇ（８１０ｍｇ、６.４２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、次に得られた褐色混合物を室温で２日間攪拌した。ついでその反応物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に付して精製し、Ｃａｐ８・工程ｈ（シス−トランス異性体の混合物）（４００ｍｇ）を清澄な油状物として得た。ＬＣ（条件３）：ＲＴ＝１.７４分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_１８Ｈ_２１ＮＮａＯ_５として、計算値 ３５４.１３；測定値 ３５４.０４；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４２−７.３１（ｍ，１０Ｈ）、５.１９−５.１０（ｍ，４Ｈ）、４.６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.２３（ｓ，１Ｈ）、３.８４−３.７０（ｍ，５Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、２.６８−２.５３（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.３０−１.２１（ｍ，２Ｈ）、０.９６−０.８０（ｍ，４Ｈ）、０.７６（ｄｔ，Ｊ＝１１.１、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.５６−０.３９（ｍ，４Ｈ）

５００ｍＬの水素添加用耐圧管中の、Ｃａｐ８・工程ｈ（異性体混合物）（４００ｍｇ、１.２０７ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液にＮ_２を３０分間通気した。該混合物に、（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（１３.４３ｍｇ、０.０２４ミリモル）を加え、次に該混合物をパー振盪器上に設置し、６０ｐｓｉで３日間水素添加した。該混合物を次に濃縮した。その粗生成物をキラルＨＰＬＣ（Chiralpak OJ カラム、２１ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ）（９０の％０.１％ジエチルアミン／ヘプタン−１０％ＥｔＯＨで１５ｍＬ／分にて溶出する）に付して分離し、Ｃａｐ８・工程ｉ.１（５５ｍｇ；第１溶出フラクション）およびＣａｐ８・工程ｉ.２（６５ｍｇ；第２溶出フラクション）を清澄な油状物として得た。異性体の絶対立体化学は測定しなかった。

Ｃａｐ８・工程ｉ．１：ＬＣ（条件３）：ＲＴ＝１.９３分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_１８Ｈ_２３ＮＮａＯ_５として、計算値 ３５６.１５；測定値 ３５６.０４；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４５−７.３０（ｍ，５Ｈ）、５.３８−５.３０（ｍ，１Ｈ）、５.１８−５.０６（ｍ，２Ｈ）、４.４１（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.３５（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.５４（ｑｄ，Ｊ＝１２.１、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.１９（ｄｔ，Ｊ＝１３.６、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.８３（ｄｔ，Ｊ＝１１.１、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.６３（ｄｔ，Ｊ＝１０.５、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.４９（ｄｔ，Ｊ＝１０.１、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、０.３６−０.２９（ｍ，１Ｈ）

Ｃａｐ８・工程ｉ．２：ＬＣ（条件５）：ＲＴ＝１.５５分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_１８Ｈ_２３ＮＮａＯ_５として、計算値 ３５６.１５；測定値 ３５６.０６；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４０−７.３２（ｍ，５Ｈ）、５.３１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、４.３９−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９（ｔ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.０７（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.８２（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３４−１.２１（ｍ，２Ｈ）、０.８２（ｄｔ，Ｊ＝１１.０、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.６８−０.６１（ｍ，１Ｈ）、０.４９（ｄｔ，Ｊ＝９.９、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、０.３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.１、６.４、４.９Ｈｚ，１Ｈ）

水素化用フラスコ中の、Ｃａｐ８・工程ｉ.１（５５ｍｇ、０.１６５ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、二炭酸ジメチル（０.０３５ｍＬ、０.３３ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（８.７８ｍｇ、０８.２５マイクロモル）に添加した。該フラスコをパー振盪器上に設置し、該混合物を５０ｐｓｉで４時間水素添加した。次に該混合物を珪藻土（セライト（登録商標））を通して濾過し、その濾液を濃縮してＣａｐ８・工程ｊ.１（５０ｍｇ）を清澄な油状物として得た。ＬＣ（条件１）：ＲＴ＝１.０９分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１２Ｈ_２０ＮＯ_５として、計算値 ２５８.１３；測定値 ２５８.０５；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.７、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５−３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.７９−３.７６（ｍ，３Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.３６（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３（ｔ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、３.７、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.５５（ｔｄ，Ｊ＝１２.１、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.２０（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.８３（ｄｔ，Ｊ＝１１.０、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.６７−０.６０（ｍ，１Ｈ）、０.４９（ｄｔ，Ｊ＝９.９、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、０.３７−０.２９（ｍ，１Ｈ）；そのカルバミン酸メチルＣａｐ８・工程ｊ.１と同様に、カルバミン酸ベンジルＣａｐ８・工程ｉ.２を合成した。

Ｃａｐ８．１＆Ｃａｐ８．２
Ｃａｐ８・工程ｊ.１（５０ｍｇ、０.１９４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ（０.２９２ｍＬ、０.５８３ミリモル）（２Ｍ水溶液）を添加した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物をＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にし、Ｅｔ_２Ｏ（６ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮してＣａｐ８.１（３５ｍｇ）を白色固形物として得た。ＬＣ（条件１）：ＲＴ＝０.９５分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１１Ｈ_１８ＮＯ_５として、計算値 ２４４.１２；測定値 ２４４.０２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ５.２４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.４１（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.７８（ｄｔ，Ｊ＝１２.６、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.６５−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.３０−１.１８（ｍ，２Ｈ）、０.８５（ｄｔ，Ｊ＝１１.１、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、０.７０−０.６１（ｍ，１Ｈ）、０.５０（ｄｔ，Ｊ＝１０.０、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、０.４０−０.３１（ｍ，１Ｈ）

Ｃａｐ８.１について記載の操作に従って、Ｃａｐ８・工程ｊ.２からＣａｐ８.２を合成した。ＬＣ（条件１）：ＲＴ＝０.９６分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１１Ｈ_１８ＮＯ_５として、計算値 ２４４.１２；測定値 ２４４.０２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ５.４４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.４９−３.４１（ｍ，１Ｈ）、２.１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.０４−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.３４−１.２５（ｍ，２Ｈ）、０.８３（ｄｔ，Ｊ＝１１.０、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.６７（ｄｔ，Ｊ＝１０.５、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.５４−０.４５（ｍ，１Ｈ）、０.４０−０.３４（ｍ，１Ｈ）

メタンスルホン酸（３.８９ｍＬ、５９.９ミリモル）をブタ−３−エン−１−オール（２.０６ｇ、２８.５ミリモル）およびシクロブタノン（２.００ｇ、２８.５ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に添加し、該反応混合物を終夜攪拌した。該反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で（塩基性になるまで）ゆっくりとクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮して粗黄色油状物を得た。該粗油状物をバイオテージ・ホリゾン（Biotage Horizon）（９０ｇ ＳｉＯ_２、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、Ｃａｐ９・工程ａ（５.３ｇ）を橙色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.９３−４.８１（ｍ，１Ｈ）、３.８４（ｄｔ，Ｊ＝１２.１、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.１、１０.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.０５（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.４、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２−２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.０９−１.９６（ｍ，４Ｈ）、１.９０−１.６４（ｍ，４Ｈ）

３５ｍＬの圧力容器にて、ベンジル ２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）アセタート（９７２ｍｇ、２.９５ミリモル）およびＣａｐ９・工程ａ（５００ｍｇ、２.２７０ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、その清澄な無色溶液を窒素下で５分間攪拌した。次に、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（２.９５ｍＬ、２.９５ミリモル）を添加し、該容器に栓をし、ついで１００℃で９時間加熱した。反応物を冷却させ、１／２飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（約４０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（約４０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（約４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過して濃縮した。その粗橙色油状物をバイオテージ・ホリゾン（０−３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、４０ｇ ＳｉＯ_２）で精製し、Ｃａｐ９・工程ｂ（４種の立体異性体の混合物）（３５０ｍｇ）を橙黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ 保持時間１.９２０分；ｍ／ｚ ４５４.３２（ＭＨ＋）。ＬＣデータは、Phenomenex-Luna ３μ Ｃ１８ ２．０ｘ５０ｍｍカラムを装着した島津製ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて２２０ｎＭの検出器の波長で記録した。溶出条件は、０.８ｍＬ／分の流速、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂへのグラジエント、２分間のグラジエント時間、１分間の滞留時間、および３分間の分析時間（ここで、溶媒Ａは１０％アセトニトリル／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％アセトニトリル／０.１％トリフルオロ酢酸であった）を利用した。ＭＳデータは電子噴射モードでのＬＣ用のマイクロマス・プラットフォーム（Micromass Platform）を用いて測定した。

Ｃａｐ９・工程ｂ（３４５ｍｇ、０.７６１ミリモル）をＴＨＦ（８ｍＬ）中にて１.５Ｍ ＨＣｌ（３.０４ｍＬ、４.５６ミリモル）（水溶液）で処理し、１.５時間攪拌した。次に該反応混合物を高真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（０.５３１ｍＬ、３.０４ミリモル）およびクロロギ酸メチル（０.０８８ｍＬ、１.１４ミリモル）で処理し、室温で終夜攪拌した。反応物を水（約１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、分離して、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過して濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ＋ＴＦＡバッファー）で精製し、Ｃａｐ９・工程ｃ（４種の立体異性体の混合物；１０８ｍｇ）を橙色ガラス状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ 保持時間２.８３３分；ｍ／ｚ ３４８.３（ＭＨ^＋）。ＬＣデータは、Phenomenex-Luna ３μ Ｃ１８ ２．０ｘ５０ｍｍカラムを装着した島津製ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて２２０ｎＭの検出器の波長で記録した。
溶出条件は、０.８ｍＬ／分の流速、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂへのグラジエント、４分間のグラジエント時間、１分間の滞留時間、および５分間の分析時間（ここで、溶媒Ａは１０％アセトニトリル／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％アセトニトリル／０.１％トリフルオロ酢酸であった）を利用した。ＭＳデータは電子噴射モードでのＬＣ用のマイクロマス・プラットフォームを用いて測定した。

立体異性体の混合物を、キラルプレパラティブＳＦＣ精製手段：
キラルパック（Chiralpak）ＡＤ−Ｈプレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
移動相：１５０バールでのＣＯ_２中、１５％のヘプタン：ＥｔＯＨ（２：１）
温度：３５℃
流速：７０.０ｍＬ／分で１４分間
２２０ｎｍでＵＶをモニター観察
インジェクション：約２７ｍｇ／ｍＬ（ＥｔＯＨ）で０.３５ｍＬ（インジェクションを合わせて合計で約１０８ｍｇ）
に付して精製し：
Ｃａｐ９・工程ｃ.１：第１溶出ピーク：２２.３ｍｇ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４７−７.３２（ｍ，５Ｈ）、５.３７−５.２１（ｍ，２Ｈ）、５.１０（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｄｄ，Ｊ＝９.０、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９−３.６５（ｍ，４Ｈ）、３.３８（ｔｄ，Ｊ＝１１.５、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.９８−１.６５（ｍ，４Ｈ）、１.５６−１.１４（ｍ，５Ｈ）
Ｃａｐ９・工程ｃ.２：第２溶出ピーク：２０.６ｍｇ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４５−７.３２（ｍ，５Ｈ）、５.２６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、４.３７（ｄｄ，Ｊ＝９.０、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７−３.６７（ｍ，４Ｈ）、３.４１−３.２９（ｍ，１Ｈ）、２.１６−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.９６−１.６８（ｍ，４Ｈ）、１.５８−１.１９（ｍ，５Ｈ）
Ｃａｐ９・工程ｃ.３：第３溶出ピーク：２５.０ｍｇ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４４−７.３１（ｍ，５Ｈ）、５.２７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、４.３７（ｄｄ，Ｊ＝９.０、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７−３.６６（ｍ，４Ｈ）、３.４０−３.２８（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.９７−１.６９（ｍ，４Ｈ）、１.６２−１.２３（ｍ，５Ｈ）
Ｃａｐ９・工程ｃ.４：第４溶出ピーク：２２.４ｍｇ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４５−７.３２（ｍ，５Ｈ）、５.３７−５.２１（ｍ，２Ｈ）、５.１０（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｄｄ，Ｊ＝９.０、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８−３.６６（ｍ，４Ｈ）、３.３８（ｔｄ，Ｊ＝１１.５、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.０６（ｑ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.９６−１.６７（ｍ，４Ｈ）、１.５６−１.１４（ｍ，５Ｈ）
を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ分析に基づいて、Ｃａｐ９・工程ｃ.１とＣａｐ９・工程ｃ.４はエナンチオマーであり、Ｃａｐ９・工程ｃ.２とＣａｐ９・工程ｃ.３も同様である。単立体異性体を、各々、独立して合成した。

Ｃａｐ９.１〜Ｃａｐ９.４
Ｃａｐ９・工程ｃ.１（２２.３ｍｇ、０.０６４ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（５.４６ｍｇ、５.１４マイクロモル）に加えた。該反応物を窒素（４ｘ）で、次に水素（４ｘ）での真空フラッシュに付し、水素バルーン下で終夜攪拌させた。該反応物を珪藻土（セライト（登録商標））で処理し、次に珪藻土（セライト（登録商標））を通して濾過し、濃縮してＣａｐ９.１（１６.８ｍｇ）を無色ガラス状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ 保持時間１.００８分；ｍ／ｚ ２５８.２（ＭＨ＋）。ＬＣデータは、Phenomenex-Luna ３μ Ｃ１８ ２．０ｘ５０ｍｍカラムを装着した島津製ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて２２０ｎＭの検出器の波長で記録した。溶出条件は、０.８ｍＬ／分の流速、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂへのグラジエント、２分間のグラジエント時間、１分間の滞留時間、および３分間の分析時間（ここで、溶媒Ａは１０％アセトニトリル／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％アセトニトリル／０.１％トリフルオロ酢酸であった）を利用した。ＭＳデータは電子噴射モードでのＬＣ用のマイクロマス・プラットフォームを用いて測定した。他の関連する立体異性体Ｃａｐ９・工程ｃ.２〜ｃ.４もすべて、上記される操作を用いて脱ベンジル化（debenylate）された。

Ｃａｐ９.２：ＬＣ−ＭＳ 保持時間１.０１１分；ｍ／ｚ ２５８.１５（ＭＨ^＋）
Ｃａｐ９.３：ＬＣ−ＭＳ 保持時間１.０５４分；ｍ／ｚ ２５８.２（ＭＨ^＋）
Ｃａｐ９.４：ＬＣ−ＭＳ 保持時間１.０４５分；ｍ／ｚ ２５８.２（ＭＨ^＋）

メタンスルホン酸（３.８９ｍＬ、５９.９ミリモル）を、ブタ−３−エン−１−オール（２.０５８ｇ、２８.５ミリモル）およびシクロペンタノン（２.４０ｇ、２８.５ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に添加し、反応混合物を終夜攪拌した。該反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で（塩基性になるまで）ゆっくりとクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過して粗橙色油状物にまで濃縮した。該粗油状物をバイオテージ・ホリゾン（９０ｇ ＳｉＯ_２、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、Ｃａｐ１０・工程ａ（４.６８ｇ）を橙色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ５.０２−４.８２（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｄｔ，Ｊ＝１２.４、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.４、１０.７、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.０４（ｓ，３Ｈ）、２.１１−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.９５−１.５４（ｍ，９Ｈ）、１.５２−１.４０（ｍ，１Ｈ）

４８ｍＬの圧力容器中にて、ベンジル ２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）アセタート（１.４６ｇ、４.４４ミリモル）およびＣａｐ１０・工程ａ（８００ｍｇ、３.４１ミリモル）をトルエン（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、清澄な無色溶液を窒素下で５分間攪拌した。次に、ＴＨＦ中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（４.４４ｍＬ、４.４４ミリモル）を加え、該容器を密封し、次に１００℃で９時間加熱した。反応物を冷却させ、次に１／２飽和ＮＨ_４Ｃl（水溶液）（約６０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（約６０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（約４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過して濃縮した。粗橙色油状物をバイオテージ・ホリゾン（０−４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、９０ｇ ＳｉＯ_２）で精製し、Ｃａｐ１０・工程ｂ（４種の立体異性体の混合物）（４８０ｍｇ）を粘稠性の橙色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ 保持時間１.９９１分；ｍ／ｚ ４６８.４（ＭＨ＋）。ＬＣデータは、Phenomenex-Luna ３μ Ｃ１８ ２．０ｘ５０ｍｍカラムを装着した島津製ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて２２０ｎＭの検出器の波長で記録した。溶出条件は、０.８ｍＬ／分の流速、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂへのグラジエント、２分間のグラジエント時間、１分間の滞留時間、および３分間の分析時間（ここで、溶媒Ａは１０％アセトニトリル／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％アセトニトリル／０.１％トリフルオロ酢酸であった）を利用した。ＭＳデータは電子噴射モードでのＬＣ用のマイクロマス・プラットフォームを用いて測定した。

Ｃａｐ１０・工程ｂ（４７５ｍｇ、１.０２ミリモル）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かし、次に１.５Ｍ ＨＣｌ（４.０６ｍＬ、６.０９ミリモル）（水性）で処理し、１.５時間攪拌した。該反応物を高真空下で濃縮した。次に残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（０.７１０ｍＬ、４.０６ミリモル）およびクロロギ酸メチル（０.１１８ｍＬ、１.５２ミリモル）で処理し、室温で１.５日間攪拌した。該反応物を水（約１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をさらにＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過して濃縮した。残渣をバイオテージ・ホリゾン（１２ｇ ＳｉＯ_２、０−２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、橙色油状物（２８４ｍｇ）を得た。この物質をプレパラティブＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ＋ＴＦＡバッファー）でさらに精製し、Ｃａｐ１０・工程ｃ（４種の立体異性体の混合物）（２００ｍｇ）を清澄なほぼ無色のガラス状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ 保持時間３.０２５分；ｍ／ｚ ３６２.３（ＭＨ＋）。ＬＣデータは、Phenomenex-Luna ３μ Ｃ１８ ２．０ｘ５０ｍｍカラムを装着した島津製ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて２２０ｎＭの検出器の波長で記録した。溶出条件は、０.８ｍＬ／分の流速、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂへのグラジエント、４分間のグラジエント時間、１分間の滞留時間、および５分間の分析時間（ここで、溶媒Ａは１０％アセトニトリル／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％アセトニトリル／０.１％トリフルオロ酢酸であった）を利用した。ＭＳデータは電子噴射モードでのＬＣ用のマイクロマス・プラットフォームを用いて測定した。

立体異性体の混合物を、キラルセミプレパラティブ精製手段：
キラルパックＡＤ−Ｈプレパラティブカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
移動相：８％ＥｔＯＨ／ヘプタン＋０.１％Ｅｔ_２ＮＨ
２２０ｎｍでＵＶをモニター観察
インジェクション：約３０ｍｇ／ｍＬ（ＥｔＯＨ）で０.５ｍＬ（合計で約２００ｍｇ）
に付して精製し：
Ｃａｐ１０・工程ｃ.１：第１溶出ピーク：３０.５ｍｇ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４５−７.３１（ｍ，５Ｈ）、５.３４−５.１９（ｍ，２Ｈ）、５.１０（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｄｄ，Ｊ＝９.０、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８−３.６６（ｍ，４Ｈ）、３.５１（ｔｄ，Ｊ＝１２.０、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.２０−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.９２−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.１１（ｍ，１１Ｈ）
Ｃａｐ１０・工程ｃ.２：第２溶出ピーク：２９.６ｍｇ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４３−７.３１（ｍ，５Ｈ）、５.２８−５.１５（ｍ，３Ｈ）、４.３４（ｄｄ，Ｊ＝９.０、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８−３.６６（ｍ，４Ｈ）、３.５３−３.４０（ｍ，１Ｈ）、２.１０（ｔｄ，Ｊ＝１０.６、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９４−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.６２（ｍ，３Ｈ）、１.５９−１.２４（ｍ，８Ｈ）
Ｃａｐ１０・工程ｃ.３：第３溶出ピーク：２７.８ｍｇ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４６−７.３１（ｍ，５Ｈ）、５.３０−５.１４（ｍ，３Ｈ）、４.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９−３.６３（ｍ，４Ｈ）、３.５３−３.４０（ｍ，１Ｈ）、２.１０（ｔｄ，Ｊ＝１０.４、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９５−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.６３（ｍ，３Ｈ）、１.６０−１.２２（ｍ，８Ｈ）
Ｃａｐ１０・工程ｃ.４：第４溶出ピーク：２１.７ｍｇ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４５−７.３２（ｍ，５Ｈ）、５.３６−５.１８（ｍ，２Ｈ）、５.１０（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｄｄ，Ｊ＝９.０、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９−３.６７（ｍ，４Ｈ）、３.５１（ｔｄ，Ｊ＝１２.０、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.１９−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.９２−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.１０（ｍ，１１Ｈ）

^１Ｈ ＮＭＲ分析によれば、Ｃａｐ１０・工程ｃ.１とＣａｐ１０・工程ｃ.４はエナンチオマー対であり、Ｃａｐ１０・工程ｃ.２とＣａｐ１０・工程ｃ.３も同じである。単立体異性体の各々を独立して合成した。

Ｃａｐ１０.１−１０.４
Ｃａｐ１０・工程ｃ.１（２４.４ｍｇ、０.０６８ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（５.８ｍｇ、５.４０マイクロモル）に加えた。該反応物を窒素（４ｘ）で、次に水素（４ｘ）での真空フラッシュに付し、水素バルーン下で終夜攪拌させた。該反応物を珪藻土（セライト（登録商標））で処理し、次に珪藻土（セライト（登録商標））を通して濾過し、濃縮してＣａｐ１０.１（１６.３ｍｇ）を無色ガラス状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ 保持時間１.１３９分；ｍ／ｚ ２７２.２（ＭＨ＋）。ＬＣデータは、Phenomenex-Luna ３μ Ｃ１８ ２．０ｘ５０ｍｍカラムを装着した島津製ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて２２０ｎＭの検出器の波長で記録した。溶出条件は、０.８ｍＬ／分の流速、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂへのグラジエント、２分間のグラジエント時間、１分間の滞留時間、および３分間の分析時間（ここで、溶媒Ａは１０％アセトニトリル／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％アセトニトリル／０.１％トリフルオロ酢酸であった）を利用した。ＭＳデータは電子噴射モードでのＬＣ用のマイクロマス・プラットフォームを用いて測定した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ４.１１−４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.７７−３.７０（ｍ，１Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、３.６５−３.５６（ｍ，１Ｈ）、３.３７−３.３４（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.２８（ｍ，１１Ｈ）

他の３種の立体異性体Ｃａｐ１０・工程ｃ.２〜ｃ.４はすべて、上記される操作を用いて、独立して脱ベンジル化された：
Ｃａｐ１０.２（無色ガラス状物質）：ＬＣ−ＭＳ 保持時間１.０１８分；ｍ／ｚ ２７２.２（ＭＨ＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ４.１０−４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.７８−３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、３.５９（ｔｄ，Ｊ＝１２.１、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.３８−３.３４（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.２７（ｍ，１１Ｈ）
Ｃａｐ１０.３（無色ガラス状物質）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ４.１０−４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.７８−３.７０（ｍ，１Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、３.５９（ｔｄ，Ｊ＝１２.１、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.３８−３.３５（ｍ，１Ｈ）、２.２３−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.２６（ｍ，１１Ｈ）
Ｃａｐ１０.４（無色ガラス状物質）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ４.０６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７−３.７０（ｍ，１Ｈ）、３.６９−３.５７（ｍ，４Ｈ）、３.３６（ｓ，１Ｈ）、２.２２−２.０６（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.２６（ｍ，１１Ｈ）

３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン（５ｇ、２８.４ミリモル）の０℃で窒素下でのＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）中溶液に、メチル ２−（ジメトキシホスホリル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）アセタート（１４.４８ｇ、５６.７ミリモル）を、つづいて１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（７.３３ｍＬ、６２.４ミリモル）を添加した。反応物を冷却浴から取り出し、窒素下約２５℃で２４.５時間攪拌させた。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水性、１００ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粘稠性油状物をクロロホルム（５ｍＬ）で希釈し、トムソン（Thomson’s）シリカゲルカートリッジにロードし、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出してＣａｐ−１１・工程ａ（６.８４ｇ）を淡黄色の粘稠性油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_１６Ｈ_１９ＮＮａＯ_５として、計算値 ３２８.１２；測定値 ３２８.００；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.４１−７.２６（ｍ，５Ｈ）、４.４３（ｓ，２Ｈ）、４.２０−４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｓ，３Ｈ）、３.３５−３.２４（ｍ，１Ｈ）、３.０１（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.４、６.８、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.７２−２.６２（ｍ，１Ｈ）

Ｃａｐ−１１・工程ａ（６.８４ｇ、２２.４０ミリモル）の窒素下でのＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、パラジウム炭素のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中１０％懸濁液（２.３８４ｇ、２.２４０ミリモル）を窒素下で添加した。次に該混合物をバルーン下で２６時間水素に暴露した。該反応物を珪藻土（セライト（登録商標））で濾過し、減圧中で濃縮し、Ｃａｐ−１１・工程ｂ（４.８４ｇ）を淡黄色の粘稠性油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_９Ｈ_１５ＮＮａＯ_５として、計算値 ２４０.０８；測定値 ２４０.０１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７.４０−７.２５（ｍ，１Ｈ）、４.９１（ｓ，２Ｈ）、４.１９−３.９９（ｍ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、２.４２−２.２５（ｍ，２Ｈ）、２.２４−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.６１（ｍ，１Ｈ）

ＤＭＳＯ（４.０ｍＬ、５６.４ミリモル）の−７８℃で窒素下でのＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍｌ）中溶液に、シュウ酸クロリドのＣＨ_２Ｃｌ_２中２Ｍ溶液（１５.３ｍＬ、３０.６ミリモル）を滴下して加えた。反応液を１時間攪拌した。Ｃａｐ−１１・工程ｂ（４.８１４ｇ、２２.１６ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３５.０ｍｌ）中溶液を該反応物に加え、−７８℃で窒素下での攪拌を維持した。反応混合物を１.５時間攪拌した。−７８℃で窒素下で反応物を攪拌させながら、トリエチルアミン（１５.５ｍＬ、１１１ミリモル）を該反応物に滴下して加えた。反応液を１６時間攪拌した。反応物を冷却２０％Ｋ２ＨＰＯ４（水性）（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を約２５℃で１５分間攪拌した。該反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をトムソンシリカゲルカートリッジにロードし、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、Ｃａｐ−１１・工程ｃ（３.７１ｇ）を淡黄色の粘稠性油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７.８６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）、３.１６、２.８６（ｍ，４Ｈ）、２.８２−２.６１（ｍ，１Ｈ）

メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３ｇ、８.４０ミリモル）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ｇ、８.９１ミリモル）の１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中混合物を窒素下で３時間４０℃に加熱した。反応物を加熱媒体から取り外し、冷却浴中で１０℃に冷却した。Ｃａｐ−１１・工程ｃ（１.４８ｇ、６.８８ミリモル）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中溶液を滴下して加え、該反応物を窒素下１０℃で４５時間攪拌し続けた。溶媒をすべて減圧中で除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）に溶かした。層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ_３（１ｍＬ）に溶かし、トムソンシリカゲルカートリッジにロードし、５％〜１５％酢酸エチル／ヘキサンで約４Ｌにわたって溶出し、Ｃａｐ−１１・工程ｄ（５３３ｍｇ）を無色の粘稠性油状物として得、それを放置して白色の固形物に固化させた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ５.２１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８３−４.７４（ｍ，２Ｈ）、４.４１（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.８２−２.５２（ｍ，５Ｈ）

０℃で窒素下でのＣＨ_２Ｃｌ_２（２.５ｍｌ）に、ヘキサン中１Ｍジエチル亜鉛（６.６９ｍＬ、６.６９ミリモル）を、つづいてトリフルオロ酢酸（１ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中）（０.５１６ｍＬ、６.６９ミリモル）を１０分かけて滴下して加えた。１時間後、ジヨードメタン（１ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中）（０.５４０ｍＬ、６.６９ミリモル）を１０分かけて滴下して加え、つづいてＣａｐ−１１・工程ｄ（１ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中）（０.２３７８ｇ、１.１１５ミリモル）を滴下して加えた。添加後、該反応物を冷却浴より取り外し、窒素下にて約２５℃で１２.５時間攪拌させた。該反応物を０.１Ｎ ＨＣｌ（水性、５０ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をトムソンシリカゲルカートリッジにロードし、１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、Ｃａｐ−１１・工程ｅ（２０６.１ｍｇ、収率８１％）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７.６５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄｄ，Ｊ＝９.５、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.１１−２.００（ｍ，３Ｈ）、２.００−１.９０（ｍ，１Ｈ）、０.４８−０.２８（ｍ，４Ｈ）

Ｃａｐ−１１（ラセミ混合物）
Ｃａｐ−１１・工程ｅ（０.２８０４ｇ、１.２３４ミリモル）の約２５℃でのＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（０.０３５ｇ、１.４８１ミリモル）の水（２ｍＬ）中溶液を添加した。反応液を４時間攪拌し、すべての揮発性成分を減圧中で取り除いた。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨを約１−２の酸性にした。生成物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮してＣａｐ−１１（２５８.１ｍｇ）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.５２（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｄｄ，Ｊ＝９.３、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｓ，３Ｈ）、２.７４−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.１７−１.８９（ｍ，４Ｈ）、０.４９−０.２５（ｍ，４Ｈ）

Ｃａｐ−１１・工程ｄ（０.２００ｇ、０.９３８ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（０.０２７ｇ、１.１２６ミリモル）の水（１.５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。反応物を約２５℃で６時間攪拌した。すべての揮発性成分を減圧中で除去した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨを約１−２の酸性にした。生成物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮してＣａｐ−１２（１７８ｍｇ）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.５９（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.９５（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.５１（ｍ，４Ｈ）、２.５１−２.４２（ｍ，１Ｈ）

（ジエチルオキソニオ）トリフルオロボラート（３.６４ｍＬ、２９.０ミリモル）を、シクロプロパンカルバルデヒド（４.２５ｍＬ、５６.９ミリモル）および（Ｅ）−（（４−メトキシブタ−１，３−ジエン−２−イル）オキシ）トリメチルシラン（４.９０ｇ、２８.４ミリモル）の、窒素下で−７８℃に冷却した、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）中溶液に（１０分かけて）滴下して加えた。反応液を−７８℃で２.５時間攪拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（５０ｍＬ）を加え、反応物を放置してゆっくりと室温にし、終夜攪拌した。層を分離し、水層をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、食塩水（約５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過して粗橙色油状物に濃縮した。該粗油状物をバイオテージ・ホリゾン（８０ｇ ＳｉＯ_２、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、Ｃａｐ１３・工程ａ（２.８２６ｇ）を黄色油状物として得た。該物質をさらに精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.３７（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.４０（ｄｄ，Ｊ＝６.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.１、８.８、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７４−２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.６０−２.５２（ｍ，１Ｈ）、１.２４−１.１４（ｍ，１Ｈ）、０.７５−０.６１（ｍ，２Ｈ）、０.５４−０.４６（ｍ，１Ｈ）、０.３５−０.２８（ｍ，１Ｈ）

Ｃａｐ１３・工程ａ（８００ｍｇ、５.７９ミリモル）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（１８５ｍｇ、０.１７４ミリモル）で処理した。反応混合物を攪拌し、窒素（４ｘ）で、次に水素（４ｘ）での真空フラッシュに付した。ついで、該反応物を水素のバルーン下で２時間攪拌させた。珪藻土（セライト（登録商標））を該反応混合物に加え、攪拌し、次に該反応物を珪藻土（セライト（登録商標））を通して濾過し、濃縮して粗油状物とした。該粗油状物をバイオテージ・ホリゾン（２５ｇ ＳｉＯ_２、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、Ｃａｐ１３・工程ｂ（６５０ｍｇ、２５％ｗ／ｗのＥｔＯＡｃで汚染されている）を無色の非粘稠性油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ３.９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.５、５.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.２、８.７、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.１０（ｄｔ，Ｊ＝１３.４、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.９３−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.９６−０.８５（ｍ，１Ｈ）、０.６３−０.４５（ｍ，２Ｈ）、０.３７（ｄｑ，Ｊ＝９.４、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.１９（ｄｑ，Ｊ＝９.５、４.８Ｈｚ，１Ｈ）

Ｃａｐ１３・工程ｂ（６５０ｍｇ、２.６５ミリモル、２５％ｗ／ｗのＥｔＯＡｃで汚染されている）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶かし、次に１.５Ｍ ＨＣｌ（水性）（７.０７ｍＬ、１０.６１ミリモル）で処理し、３０分間攪拌した。該反応物を食塩水（約３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮してＣａｐ１３・工程ｃ（５４３ｍｇ、１２％ｗ／ｗのＴＨＦおよび他の少量の不純物で汚染されている）を清澄な無色油状物として得た。該物質をさらに精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.５、７.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７−３.５７（ｍ，１Ｈ）、２.９８−２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.６８−２.４２（ｍ，３Ｈ）、２.３７−２.２８（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｑｔ，Ｊ＝８.１、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.６９−０.５２（ｍ，２Ｈ）、０.４９−０.４０（ｍ，１Ｈ）、０.３０−０.２１（ｍ，１Ｈ）

エチル ２−イソシアノアセタート（３９０ｍｇ、３.４５ミリモル）をＥｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ついで酸化第一銅（７６ｍｇ、０.５３０ミリモル）で処理した。スラリーを１０分間攪拌し、次にＣａｐ１３・工程ｃ（３７１ｍｇ、２.６５ミリモル）／Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、該反応物を室温で３時間攪拌した。ついで、反応物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中１Ｍ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３.４５ｍＬ、３.４５ミリモル）を滴下して処理し、０℃で１時間攪拌した。酢酸（０.１９７ｍＬ、３.４５ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加し、該反応物を放置して室温に加温し、終夜攪拌した。該粗反応混合物を水（約２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮して暗赤色油状物とした。該油状物をバイオテージ・ホリゾン（２５ｇ ＳｉＯ_２、５０−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、ラセミＣａｐ１３・工程ｄ.１（（Ｚ）−異性体；２５０ｍｇ）およびＣａｐ１３・工程ｄ.２（（Ｅ）−異性体；２４３ｍｇ）の各々を、オフホワイトの固形物として得た。Ｅ／Ｚ帰属はＮＯＥ実験に基づいた。
Ｃａｐ１３・工程ｄ.１：ＬＣ−ＭＳ 保持時間１.００７分；ｍ／ｚ ２５４.２（ＭＨ＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８.１０（ｓ，１Ｈ）、４.２０（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.２、５.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５−３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.２９（ｍ，１Ｈ）、２.７５−２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.９、１２.４、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.０７（ｄｄ，Ｊ＝１４.１、１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.３４−１.２２（ｍ，３Ｈ）、０.９５（ｑｔ，Ｊ＝８.１、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.５７−０.４７（ｍ，２Ｈ）、０.４０−０.２３（ｍ，２Ｈ）
Ｃａｐ１３・工程ｄ.２：ＬＣ−ＭＳ 保持時間１.０６７分；ｍ／ｚ ２５４.２（ＭＨ＋）。ＬＣデータは、Phenomenex-Luna ３μ Ｃ１８ ２．０ｘ３０ｍｍカラムを装着した島津製ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて２２０ｎＭの検出器の波長で記録した。溶出条件は、０.８ｍＬ／分の流速、、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂへのグラジエント、２分間のグラジエント時間、１分間の滞留時間、および３分間の分析時間（ここで、溶媒Ａは１０％アセトニトリル／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％アセトニトリル／０.１％トリフルオロ酢酸であった）を利用した。ＭＳ データは電子噴射モードでのＬＣ用のマイクロマス・プラットフォームを用いて測定した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.０８（ｓ，１Ｈ）、４.２１（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.１、５.６、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｄｔ，Ｊ＝１４.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２（ｔｄ，Ｊ＝１１.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.６、８.２、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４９（ｄｑ，Ｊ＝１４.１、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.２６−２.１２（ｍ，２Ｈ）、１.３４−１.２４（ｍ，３Ｈ）、０.９６（ｑｔ，Ｊ＝８.１、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、０.５８−０.４９（ｍ，２Ｈ）、０.３７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７.８、６.３、３.０、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、０.２６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５.２、４.０、２.９、１.４Ｈｚ，１Ｈ）

ラセミＣａｐ１３・工程ｄ.１（６２５ｍｇ）をＥｔＯＨ（１６ｍＬ）に溶かし、プレパラティブキラルＨＰＬＣ（ChiralPak ＡＳ カラム、１０％ＥｔＯＨ／ヘプタン、０.１％ジエチルアミン）で複数のインジェクションに分け、Ｃａｐ１３・工程ｅ.１（４５０ｍｇ、第１溶出ピーク）およびＣａｐ１３・工程ｅ.２（３６０ｍｇ、第２溶出ピーク）の各々をオフホワイトの固形物として得た。エナンチオマーはきれいに分離され、ＬＣ／ＭＳおよびキラル分析ＨＰＬＣによれば各サンプルはきれいであったが、^１Ｈ ＮＭＲによれば同定されない汚染物が存在した。各物質をさらに精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ ８.０８（ｓ，１Ｈ）、４.２１（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.１、５.６、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｄｔ，Ｊ＝１３.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６−３.３８（ｍ，１Ｈ）、２.７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.７、８.２、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４９（ｄｑ，Ｊ＝１４.１、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.２６−２.１２（ｍ，２Ｈ）、１.３４−１.２２（ｍ，３Ｈ）、０.９６（ｑｔ，Ｊ＝８.２、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、０.５８−０.４８（ｍ，２Ｈ）、０.３７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７.７、６.３、２.９、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.２８−０.２２（ｍ，１Ｈ）

パー（Parr）振盪器の反応容器（５００ｍＬ）中で、Ｃａｐ１３・工程ｅ.１（３１０ｍｇ、不明な不純物で汚染されている）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、次に（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（１７.０ｍｇ、０.０３１ミリモル）を加えた。窒素を反応混合物に１０分間にわたって通気し、ついで該反応物を窒素（４ｘ）で、ついで水素（４ｘ）で真空フラッシュに付した。次に反応物を６０ｐｓｉの水素の下で２.５日間振盪した。反応物を濃縮して褐色−黄色油状物とし、ついでバイオテージ・ホリゾン（１２ｇ ＳｉＯ_２、６０−８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、Ｃａｐ１３・工程ｆ.１（２０１ｍｇ）を清澄な無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ 保持時間１.６８１分；ｍ／ｚ ２５６.２５（ＭＨ＋）。ＬＣデータは、Phenomenex-Luna ３μ Ｃ１８ ２．０ｘ５０ｍｍカラムを装着した島津製ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて２２０ｎＭの検出器の波長で記録した。溶出条件は、０.８ｍＬ／分の流速、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂへのグラジエント、４分間のグラジエント時間、１分間の滞留時間、および５分間の分析時間（ここで、溶媒Ａは１０％アセトニトリル／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％アセトニトリル／０.１％トリフルオロ酢酸であった）を利用した。ＭＳデータは電子噴射モードでのＬＣ用のマイクロマス・プラットフォームを用いて測定した。^１Ｈ ＮＭＲによれば、該物質はアミド回転異性体の１２：１の混合物として存在する。主たる回転異性体では：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.２６（ｓ，１Ｈ）、６.０９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８８（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９−３.７２（ｍ，２Ｈ）、２.８９（ｄｄｄ，Ｊ＝９.５、６.２、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.３２−２.２０（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｄｔ，Ｊ＝６.８、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.１３−１.０３（ｍ，１Ｈ）、０.６３−０.４９（ｍ，２Ｈ）、０.４４−０.３５（ｍ，１Ｈ）、０.１８−０.１０（ｍ，１Ｈ）であった。
Ｃａｐ１３・工程ｆ.２（無色油状物）を上記した操作に従ってＣａｐ１３・工程ｅ.２より調製した。ＬＣ−ＭＳ 保持時間１.７５３分；ｍ／ｚ ２５６.２５（ＭＨ＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.２８（ｓ，１Ｈ）、６.１６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.９、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０９−４.０２（ｍ，１Ｈ）、３.４１−３.２９（ｍ，１Ｈ）、２.５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.９、８.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.８０（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４−０.８２（ｍ，１Ｈ）、０.６０−０.４５（ｍ，２Ｈ）、０.３９−０.３１（ｍ，１Ｈ）、０.２１−０.１３（ｍ，１Ｈ）。トランス（Ｃａｐ１３・工程ｆ.１）とシス（Ｃａｐ１３・工程ｆ.２）立体異性体の一時的な帰属を、ＴＨＰプロトンを選択する際の^１Ｈ ＮＭＲカップリングの強度に基づいて行った。

Ｃａｐ１３・工程ｆ.１（２１３ｍｇ、０.８３４ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、次に１.５Ｍ ＨＣｌ（１.１１ｍＬ、１.６７ミリモル）を加え、該反応物をセプタムで栓をし、それを針で穴を開け、外気に開放させた。ついで、該反応物を終夜５０℃で加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、次にＤＩＰＥＡ（０.５８３ｍＬ、３.３４ミリモル）およびクロロギ酸メチル（０.１３ｍＬ、１.７ミリモル）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応物を水（約５ｍＬ）でクエンチし、攪拌し、分離し、水層をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）でさらに抽出した。有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過して濃縮した。明褐色の粗油状物をバイオテージ・ホリゾン（１２ｇ ＳｉＯ_２、２５−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、Ｃａｐ１３・工程ｇ.１（１３１ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ 保持時間２.０２０分；ｍ／ｚ ２８６.２（ＭＨ＋）。ＬＣデータは、Phenomenex-Luna ３μ Ｃ１８ ２．０ｘ５０ｍｍカラムを装着した島津製ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて２２０ｎＭの検出器の波長で記録した。溶出条件は、０.８ｍＬ／分の流速、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂへのグラジエント、４分間のグラジエント時間、１分間の滞留時間、および５分間の分析時間（ここで、溶媒Ａは１０％アセトニトリル／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％アセトニトリル／０.１％トリフルオロ酢酸であった）を利用した。ＭＳデータは電子噴射モードでのＬＣ用のマイクロマス・プラットフォームを用いて測定した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ５.１７（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０−４.１８（ｍ，２Ｈ）、３.８９−３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.７９−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.９４−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.２６−２.１６（ｍ，１Ｈ）、１.７８−１.４７（ｍ，４Ｈ）、１.３３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.０８（ｄｔ，Ｊ＝８.６、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.６３−０.４７（ｍ，２Ｈ）、０.４４−０.３６（ｍ，１Ｈ）、０.１８−０.０９（ｍ，１Ｈ）

Ｃａｐ１３・工程ｇ.２は、上記した操作に従って、Ｃａｐ１３・工程ｆ.２より調製された。ＬＣ−ＭＳ保持時間 ２.０５３分；ｍ／ｚ ２８６.２５（ＭＨ＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ５.２７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４（ｄｄ，Ｊ＝９.０、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５（ｄｔ，Ｊ＝１１.２、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.４１−３.３０（ｍ，１Ｈ）、２.５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.７、８.５、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.７７（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.３５−１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｑｔ，Ｊ＝８.２、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、０.６１−０.４４（ｍ，２Ｈ）、０.３９−０.３０（ｍ，１Ｈ）、０.１７（ｄｑ，Ｊ＝９.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）

Ｃａｐ１３.１および１３.２
Ｃａｐ１３・工程ｇ.１（１３１ｍｇ、０.４５９ミリモル）をＴＨＦ（５.５ｍＬ）に溶かし、次に０.５Ｍ水性ＬｉＯＨ（３.６７ｍＬ、１.８３６ミリモル）で処理し、５時間攪拌した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌ（１.９ｍＬ）でクエンチし、次に窒素流下で濃縮した。該物質を水（約４ｍＬ）で希釈し、次にＤＣＭ：ＭｅＯＨ（約５：１、３ｘ３ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、濃縮してＣａｐ１３.１（１１７ｍｇ）を無色のガラス状物質として得た。該物質をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ保持時間 ２.４４１分；ｍ／ｚ ２５８.２（ＭＨ＋）。ＬＣデータは、Phenomenex-Luna ３μ Ｃ１８ ２．０ｘ５０ｍｍカラムを装着した島津製ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて２２０ｎＭの検出器の波長で記録した。溶出条件は、０.８ｍＬ／分の流速、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂへのグラジエント、４分間のグラジエント時間、１分間の滞留時間、および５分間の分析時間（ここで、溶媒Ａは１０％アセトニトリル／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％アセトニトリル／０.１％トリフルオロ酢酸であった）を利用した。ＭＳデータは電子噴射モードでのＬＣ用のマイクロマス・プラットフォームを用いて測定した。

Ｃａｐ１３.２は、上記の操作を用いて、Ｃａｐ１３・工程ｇ.２より調製された。ＬＣ−ＭＳ保持時間 ２.５５３分；ｍ／ｚ ２５８.２（ＭＨ＋）。

５００ｍＬの水素化用圧力管において、メチル ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）アセタート（３００ｍｇ、０.９０６ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２を３０分間通気した。該混合物に、二炭酸ジメチル（０.１４６ｍＬ、１.３５８ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（４８.２ｍｇ、０.０４５ミリモル）（１０％）を加え、次にパー振盪器上に設置し、６０ｐｓｉで５時間水素添加した。該混合物を珪藻土（セライト（登録商標））のパッドを通して濾過し、濾液を濃縮してＣａｐ１４・工程ａ（２３０ｍｇ）を淡黄色油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ（条件１）：ＲＴ＝１.６０分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_７Ｈ_１５ＮＯ_７Ｐとして、計算値 ２５６.０６；測定値 ２５６.２０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ５.５４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.００−４.８６（ｍ，１Ｈ）、３.８７−３.８２（ｍ，９Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）

Ｃａｐ１４・工程ａ（２３０ｍｇ、０.９０１ミリモル）の−２０℃でのＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０.１２５ｍＬ、０.９９２ミリモル）を添加した。得られた淡黄色混合物を−２０℃で１時間攪拌した。次にジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（９９ｍｇ、０.９９２ミリモル）／ＴＨＦ（０.５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、Ｃａｐ１４・工程ｂを白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ５.９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.８１−３.７５（ｍ，７Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、２.９５（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.４４（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）

Ｃａｐ１４
Ｃａｐ１４・工程ｂ（１５０ｍｇ、０.６５４ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ（０.９８２ｍＬ、１.９６３ミリモル）（２Ｍ水溶液）を添加した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物をＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（６ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮してＣａｐ１４を白色固形物（１００ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.７３−３.６７（ｍ，４Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.２９（ｄｔ，Ｊ＝３.３、１.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.３８（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）

メチルリチウムのジエチルエーテル中１.６Ｍ溶液（２７.１ｍＬ、４３.４ミリモル）を、ヨウ化銅（Ｉ）（５.５１ｇ、２９.０ミリモル）の０℃に冷却したジエチルエーテル（３０ｍＬ）中攪拌スラリーに窒素下で添加し、該反応物を０℃で３０分間攪拌した。次にＣａｐ１３・工程ａ（２.００ｇ、１４.５ミリモル）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液を２０分かけて添加した。該反応混合物を放置して室温にまで加温させ、２時間攪拌した。次に該反応混合物を０℃に冷却し、冷水性ＮＨ_４Ｃｌ（＞１０ｇ）でゆっくりとクエンチし、終夜攪拌した。反応混合物を食塩水で希釈し、層を分離し、水層をジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）でさらに抽出した。有機物を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１６０ｇ シリカ、ローディング溶媒：ＤＣＭ、０−２０％Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサン）に付して精製し、ラセミ体のＣａｐ１５・工程ａ（１.２４ｇ）を清澄な黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.４５−４.３６（ｍ，１Ｈ）、３.３６（ｄｔ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.１、５.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.１、４.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.１、５.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.１、７.３、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.２８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０５−０.９５（ｍ，１Ｈ）、０.６５−０.５５（ｍ，２Ｈ）、０.４６−０.３６（ｍ，１Ｈ）、０.２７−０.１７（ｍ，１Ｈ）

エチル ２−イソシアノアセタート（０.８６８ｍＬ、７.７８ミリモル）を、酸化第一銅（０.０５６ｇ、０.３８９ミリモル）のＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）中攪拌懸濁液に添加し、該反応混合物を室温で１０分間攪拌した。次にＣａｐ１５・工程ａ（１.２ｇ、７.８ミリモル）／Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、該反応混合物を室温で２.５時間攪拌した。該反応物を０℃に冷却し、１Ｍ ＫＯｔＢｕ（７.７８ｍＬ、７.７８ミリモル）／ＴＨＦで処理し、１時間攪拌した。次に、酢酸（０.５３５ｍＬ、９.３４ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を添加し、該反応物を放置して室温にまで加温し、終夜攪拌した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機物を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ シリカ、ローディング溶媒：ＤＣＭ、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、ラセミ体のＣａｐ１５Ｚ・工程ｂ（７１０ｍｇ、第１溶出生成物）およびラセミ体のＣａｐ１５Ｅ・工程ｂ（９７０ｍｇ、第２溶出生成物）を、その各々を白色固形物として得た。各オレフィン異性体をＮＯＥ分析に付し、二重結合の幾何学的位置を測定した。

Ｃａｐ１５Ｚ・工程ｂのＺ−異性体：^１Ｈ ＮＭＲはアミド回転異性体の７：３の混合物であることを示す。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.２５（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，０.７Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，０.３Ｈ）、６.８４（ｂｒ．ｓ．，０.７Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，０.３Ｈ）、４.２９−４.１５（ｍ，３Ｈ）、３.２０（ｄｄ，Ｊ＝１４.３、３.８Ｈｚ，０.３Ｈ）、３.１１−３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.９９（ｄｄ，Ｊ＝１４.２、４.１Ｈｚ，０.７Ｈ）、２.８２（ｄｄ，Ｊ＝１４.１、６.３Ｈｚ，０.７Ｈ）、２.７０−２.６１（ｍ，０.６Ｈ）、２.５７−２.４８（ｍ，１Ｈ）、２.３２（ｄｄ，Ｊ＝１３.９、７.４Ｈｚ，０.７Ｈ）、１.３５−１.２８（ｍ，３Ｈ）、１.２６−１.２０（ｍ，３Ｈ）、１.０４−０.９４（ｍ，１Ｈ）、０.６１−０.４６（ｍ，２Ｈ）、０.３７（ｔｔ，Ｊ＝９.３、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.２０−０.１２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ 保持時間 １.９０分；ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｎａ］^＋；カラム：Phenomenex LUNA Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝９０％水／１０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０％水／９０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ；出発％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝４０；グラジエント時間＝４分間；流速＝０.８ｍｌ／分；波長＝２２０。

Ｃａｐ１５Ｅ・工程ｂのＥ−異性体：^１Ｈ ＮＭＲはアミド回転異性体の７：３の混合物であることを示す。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.２４（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，０.７Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，０.３Ｈ）、６.８５（ｂｒ．ｓ．，０.７Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，０.３Ｈ）、４.３１−４.２２（ｍ，２Ｈ）、４.２１−４.０８（ｍ，１Ｈ）、３.２４−３.１５（ｍ，１Ｈ）、３.１４−３.０３（ｍ，１.６Ｈ）、２.９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.８、４.５，０.８Ｈｚ，０.７Ｈ）、２.６６（ｄｄ，Ｊ＝１４.１、３.８Ｈｚ，０.３Ｈ）、２.４７（ｄｄ，Ｊ＝１４.１、３.３Ｈｚ，０.７Ｈ）、２.２１（ｄｄ，Ｊ＝１４.１、７.５Ｈｚ，０.３Ｈ）、２.０７（ｄｄ，Ｊ＝１４.１、８.３Ｈｚ，０.７Ｈ）、１.３５−１.２９（ｍ，３Ｈ）、１.２３−１.１９（ｍ，３Ｈ）、１.１７−１.０８（ｍ，０.７Ｈ）、１.０６−０.９６（ｍ，０.３Ｈ）、０.６１−０.５１（ｍ，２Ｈ）、０.４３−０.３４（ｍ，１Ｈ）、０.２６−０.１５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ 保持時間 １.９８分；ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｎａ］＋；カラム：Phenomenex LUNA Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝９０％水／１０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０％水／９０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ；出発％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝４０；グラジエント時間＝４分間；流速＝０.８ｍｌ／分；波長＝２２０。

パー振盪器の容器にて、（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）−エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（１２０ｍｇ、０.２１６ミリモル）をＣａｐ１５Ｚ・工程ｂ（０.６８ｇ、２.５ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に添加した。該反応容器に栓をし、窒素（４ｘ）で、次に水素（４ｘ）での真空フラッシュに供し、該反応物を５５ｐｓｉの水素下、室温で２日間振盪した。該粗反応混合物を濃縮して乾固とし、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、ローディング溶媒：ＤＣＭ、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、Ｃａｐ１５.１とＣａｐ１５.２・工程ｃのジアステレオマー混合物（６０７ｍｇ）を清澄な無色ゲルとして得た。該物質をジアステレオマーを分離することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ 保持時間 ２.１１分；ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。カラム：Phenomenex LUNA Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝９０％水／１０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０％水／９０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ；出発％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝５０；グラジエント時間＝４分；流速＝０.８ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ

パー振盪器の容器にて、（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）−エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（１２０ｍｇ、０.２１６ミリモル）を、Ｃａｐ１５Ｅ・工程ｂ（０.９４ｇ、３.５ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に添加した。反応容器に栓をし、窒素（４ｘ）で、次に水素（４ｘ）での真空フラッシュに供し、５５ｐｓｉの水素下、室温で２日間振盪した。該粗反応混合物を濃縮して乾固とし、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、ローディング溶媒：ＤＣＭ、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、Ｃａｐ１５.３およびＣａｐ１５.４・工程ｃのジアステレオマー混合物（８８９ｍｇ）を無色ゲルとして得た。この混合物の一部（３９０ｍｇ）をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ−ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡバッファー）に付して精製し、Ｃａｐ１５.３・工程ｃ（０.１９ｇ、第１溶出生成物として）およびＣａｐ１５.４・工程ｃ（０.１９ｇ、第２溶出生成物として）とした。各生成物についての相対的な立体化学を、後の工程より得られる生成物のＮＯＥおよび２Ｄ ＮＭＲ分析値を用いて決定した。
Ｃａｐ１５.３・工程ｃ：ＬＣ−ＭＳ 保持時間 １.１４分；ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム：Phenomenex LUNA Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝９０％水／１０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０％水／９０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ；出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝４０；グラジエント時間＝４分；流速＝０.８ｍｌ／分；波長＝２２０

Ｃａｐ１５.４・工程ｃ：ＬＣ−ＭＳ 保持時間 １.６１分；ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム：Phenomenex LUNA Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝９０％水／１０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０％水／９０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ；出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝４０；グラジエント時間＝４分；流速＝０.８ｍｌ／分；波長＝２２０

１.５Ｎ ＨＣｌ水溶液（５.５ｍＬ、８.２５ミリモル）をＣａｐ１５.１およびＣａｐ１５.２・工程ｃのジアステレオマー混合物（５９０ｍｇ、２.１９ミリモル）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液に加え、該反応物を５２℃で１６時間攪拌した。次に該反応物を濃縮して乾固とし、白色の粗固形物を得、それをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（０.２６ｍＬ、３.３ミリモル）で、つづいてＤＩＰＥＡ（１.１５ｍＬ、６.５７ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ シリカ、ローディング溶媒：ＤＣＭ、０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、そして一部分離した。目的生成物のジアステレオマー混合物を含有するフラクションをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ シリカ、ローディング溶媒：ＤＣＭ、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付してさらに分離した。各クロマトグラフィーから対応する単一の立体異性体のフラクションを集め、濃縮し、Ｃａｐ１５.１・工程ｄ（２３０ｍｇ、第１溶出立体異性体）およびＣａｐ１５.２・工程ｄ（２４０ｍｇ、第２溶出立体異性体）を、その各々を清澄な無色ゲルとして得た。各生成物についての相対的な立体化学をＮＯＥ分析および２Ｄ ＮＭＲを用いて決定した。

Ｃａｐ１５.１・工程ｄ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ５.２６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｄｄ，Ｊ＝９.０、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９−４.１８（ｍ，２Ｈ）、３.９２−３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.００（ｄｄ，Ｊ＝９.８、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.３８（ｄｄｔ，Ｊ＝１２.４、８.４、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７４−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５−１.２４（ｍ，４Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.１１−０.９９（ｍ，１Ｈ）、０.６０−０.５０（ｍ，２Ｈ）、０.４４−０.３７（ｍ，１Ｈ）、０.１５−０.０７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ 保持時間 ３.５８分；ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｎａ］＋；カラム：Phenomenex LUNA Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝９０％水／１０％メタノール／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ；出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００；グラジエント時間＝４分；流速＝０.８ｍｌ／分；波長＝２２０

Ｃａｐ１５.２・工程ｄ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ５.２５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７−４.１５（ｍ，４Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.１、８.７、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２４（ｔｄ，Ｊ＝１２.４、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７４（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.５９（ｔｄ，Ｊ＝１２.９、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.２８−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.１９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.９０−０.７９（ｍ，１Ｈ）、０.５８−０.４３（ｍ，２Ｈ）、０.２７（ｄｑ，Ｊ＝９.３、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.１４（ｄｑ，Ｊ＝９.４、４.８Ｈｚ，１Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ 保持時間 ３.５６分；ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｎａ］＋；カラム：Phenomenex LUNA Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝９０％水／１０％メタノール／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０％水／９０％ メタノール／０.１％ＴＦＡ；出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００；グラジエント時間＝４分；流速＝０.８ｍｌ／分；波長＝２２０

ＨＣｌの１.５Ｎ水溶液（０.９９ｍＬ、１.５ミリモル）を、Ｃａｐ１５.３・工程ｃ（１６０ｍｇ、０.５９４ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に加え、該反応混合物を５２℃で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、次にエタノールと一緒に共沸混合し、粗製物を白色の固形物として得た。この粗物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かし、氷／Ｈ_２Ｏ浴で冷却し、次にクロロギ酸メチル（０.０６９ｍＬ、０.８９ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.３１ｍＬ、１.８ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（１０ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、濃縮して乾固とし、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、ローディング溶媒：ＤＣＭ、０−４０％Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサン）に付して精製し、Ｃａｐ１５.３・工程ｄ（１２９ｍｇ）を清澄な無色の粘稠性油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ５.２５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５−４.１７（ｍ，４Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.０、８.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８−２.１６（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.５６（ｍ，３Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.２１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９−０.７９（ｍ，１Ｈ）、０.５８−０.４３（ｍ，２Ｈ）、０.３１−０.２４（ｍ，１Ｈ）、０.１４（ｄｑ，Ｊ＝９.５、４.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ 保持時間 ３.６０分；ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｎａ］^＋；カラム：Phenomenex LUNA Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝９０％水／１０％メタノール／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ；出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００；グラジエント時間＝４分間；流速＝０.８ｍｌ／分；波長＝２２０

上記と同様に、Ｃａｐ１５.４・工程ｃを出発物質として用いて反応を実施し、Ｃａｐ１５.４・工程ｄ（１４１ｍｇ）を清澄な無色の粘稠性油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ５.２５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９−４.１４（ｍ，３Ｈ）、３.９５−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.０６−２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.４６−２.３４（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.４８（ｍ，３Ｈ）、１.３３−１.２３（ｍ，１Ｈ）、１.３０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.１７（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.１４−１.０２（ｍ，１Ｈ）、０.６２−０.４８（ｍ，２Ｈ）、０.４６−０.３７（ｍ，１Ｈ）、０.１０（ｔｄ，Ｊ＝８.５、４.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ 保持時間 ３.５８分；ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｎａ］^＋；カラム：Phenomenex LUNA Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝９０％水／１０％メタノール／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ；出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００；グラジエント時間＝４分間；流速＝０.８ｍｌ／分；波長＝２２０

Ｃａｐ１５.１
ＬｉＯＨの１Ｍ水溶液（１.２７ｍＬ、１.２７ミリモル）を、Ｃａｐ１５.１・工程ｄ（０.１９ｇ、０.６４ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に添加し、該反応混合物を室温で１６時間攪拌した。該反応物をＨＣｌの１Ｍ水溶液（１.３ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮してＣａｐ１５.１（０.１９ｇ）を白色の固形物として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ 保持時間 ３.３８分；ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｎａ］^＋；カラム：Phenomenex LUNA Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝９０％水／１０％メタノール／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ；出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００；グラジエント時間＝４分間；流速＝０.８ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ

Ｃａｐ１５．２、１５．３および１５．４
Ｃａｐ１５．１について記載されるように、反応および生成物分析を行った。

２−オキサスピロ［３.３］ヘプタン−６−オン（０.５４ｇ、４.８２ミリモル）（調製については、ＷＯ２０１１１３０１４６を参照のこと）の、窒素下、０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中溶液に、メチル ２−（ジメトキシホスホリル）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）アセタート（２.４５８ｇ、９.６３ミリモル）を加え、つづいて１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１.２４４ｍＬ、１０.６０ミリモル）を添加した。冷却浴を反応物より取り外し、約２５℃で１６時間攪拌させた。溶媒をすべて減圧中で除去した。残渣をトムソンシリカゲルカートリッジ（９０ｇ）にロードし、４５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、２つのフラクション、３８４ｍｇ（粘稠性の無色油状物、放置するとオフホワイトの固形物に固化した）および６２７ｍｇ（粘稠性の淡黄色油状物、放置するとオフホワイトの固形物に固化した）を得た。２つのフラクションの^１Ｈ ＮＭＲは生成物と一致するものであり、かくしてそれらを合わせ、Ｃａｐ１６・工程ａの一バッチを淡黄色固形物（１.０１４ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.６２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.５８（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｓ，３Ｈ）、３.２４（ｓ，２Ｈ）、２.９７（ｓ，２Ｈ）

Ｃａｐ１６・工程ａ（１ｇ、４.１５ミリモル）および（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（０.１００ｇ、０.１８０ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を、５００ｍＬのパー反応容器中にて、窒素で十二分にフラッシュさせ、水素で６０ｐｓｉに満たす前に、数回にわたって真空処理に付し、窒素で再びフラッシュした。該反応物を約２５℃で７２時間激しく振盪した。該反応物をパー水素添加装置より取り外した。溶媒をすべて減圧中で除去した。残渣をトムソンシリカゲルカートリッジ（９０ｇ）にロードし、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、Ｃａｐ１６・工程ｂを淡黄色の粘稠性油状物（８４６ｍｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７.５８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｓ，３Ｈ）、２.４３−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.２９−２.１６（ｍ，２Ｈ）、２.０８−１.９４（ｍ，２Ｈ）

Ｃａｐ１６
Ｃａｐ１６・工程ｂ（０.３００ｇ、１.２３３ミリモル）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（０.０３２ｇ、１.３６ミリモル）の水（２ｍＬ）中溶液を添加した。該反応液を約２５℃で１７.５時間攪拌した。すべての揮発性成分を減圧中で除去した。残渣を水（４ｍＬ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨを約２の酸性にした。該生成物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮してＣａｐ１６を清澄な無色の粘稠性油状物として得、それを放置して白色の固形物（２１５.８ｍｇ）に固化させた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２−４.４９（ｍ，２Ｈ）、４.４９−４.３７（ｍ，２Ｈ）、３.８４（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｓ，３Ｈ）、２.４６−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.２９−２.１４（ｍ，２Ｈ）、２.１１−１.９４（ｍ，２Ｈ）

塩化イソプロピルマグネシウムのＴＨＦ中２Ｍ溶液（９７ｍＬ、１９５ミリモル）を、反応温度を−２０℃（クリオクール浴）より低く維持しながら、Ｃａｐ１６・工程ａ（１６.０ｇ、６４.９ミリモル）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（９.８２ｇ、１０１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の冷却し、窒素パージした溶液に２０分間にわたって滴下して加えた。反応混合物をその温度で２時間攪拌し、ついでＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、エーテル（１００ｍＬ）で希釈した。水層をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、エーテル抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。その有機物質を濃縮して無色油状物（２１.４３ｇ）を得、それをトムソン（Thomson）の３００ｇ シリカゲルカートリッジに（ヘキサンで）充填し、３Ｌにわたる５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントでの溶出に付した。Ｃａｐ１７・工程ａを無色油状物（１７.６５ｇ）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.４１−４.３５（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.１９（ｓ，３Ｈ）、２.８０−２.７６（ｍ，１Ｈ）、２.３７（ｄｄ，Ｊ＝１４.７、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.２４（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｓ，９Ｈ）、０.０９（ｓ，３Ｈ）、０.０６（ｓ，３Ｈ）

ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（３２.４ｍＬ、５５.１ミリモル）を、窒素下、−７８℃で１−ブロモシクロペンタ−１−エン（４.０５ｇ、２７.５ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。３０分間攪拌した後、得られたビニルリチウムをカニューレを介して−７８℃でＣａｐ１７・工程ａ（６.０ｇ、２３ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に移した。反応物を２時間攪拌し、０℃で１時間加温し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。食塩水（４０ｍＬ）を加え、水相をＥｔ_２Ｏ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して減圧中で蒸発させ、得られた粗生成物（８ｇ；残りの溶媒を含有する）で反応を推進した。特徴化の実施を目的として、少量の一部（約５００ｍｇ）を４０ｇのトムソンシリカゲルカートリッジに（ＤＣＭで）充填し、１Ｌにわたる５−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントでの溶出を行った。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ６.７９−６.７８（ｍ，１Ｈ）、４.３６−４.３２（ｍ，１Ｈ）、２.９７（ｄｄ，Ｊ＝１４.５、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６０−２.５３（ｍ，５Ｈ）、１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.２（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ）、０.８６（ｓ，９Ｈ）、０.０６（ｓ，３Ｈ）、０.００１（ｓ，３Ｈ）

アンバーリスト（Amberlyst）１５（乾燥状態で２.４ｇ、フルカ（Fluka）０６４２３）を、Ｃａｐ１７・工程ｂ（３ｇ、１１.１７ミリモル）の、窒素パージしたアセトニトリル（６０ｍＬ）中溶液に添加し、該反応混合物を５０℃で１時間加熱した。レジンを濾過により除去し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を２４０ｇのトムソンシリカゲルカートリッジに（ＤＣＭで）充填し、２Ｌにわたる５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントでの溶出を行い、Ｃａｐ１７・工程ｃ（１.９ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.２４（ｔ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２−３.７６（ｍ，１Ｈ）、２.４６（ｄｔ，Ｊ＝９.５、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３７（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.７、２.９、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.００−１.８６（ｍ，５Ｈ）、１.７２−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，（ｄｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ）

エチル ２−イソシアノアセタート（１.５１ｇ、１３.２０ミリモル）を、窒素下でエーテル（３０ｍＬ）を用いて希釈し、酸化銅（Ｉ）（２５７ｍｇ、１.８０ミリモル）で処理した。該スラリーを５分間攪拌し、エーテル（１５ｍＬ）中のＣａｐ１７・工程ｃ（１.８５ｇ、１２.０ミリモル）の生成物を加え、該反応混合物を室温で２時間攪拌した。該反応物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブトキシド／ＴＨＦ（１Ｍ溶液、１２ｍＬ）を添加し（注意：１０ｍＬを添加すると、反応物は固化した）、該反応混合物を１８時間放置した。酢酸（０.７６ｍＬ、１３.２０ミリモル）／ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え（へらを用いて固形塊を粉砕し）、その溶液を３０分間攪拌し、濾過した。濾液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。粗生成物を１１０ｇのトムソンシリカゲルカートリッジに（ＤＣＭで）充填し、１.５Ｌにわたる１５−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭのグラジエントでの溶出を行い、Ｃａｐ１７・工程ｄ（３.０ｇ；注意：^１Ｈ ＮＭＲは約２０％の残りのＥｔＯＡｃの存在を示す）をシス−トランス異性体の混合物として得、それをそのままで反応を推進した。注意：サンプル（約４０ｍｇ）をキラルプレパラティブＨＰＬＣ［chiralpak AS ２１ｘ２５０ｍｍ １０μｍ；（合計３ｍＬのＥｔＯＨに溶かした０.５ｍＬのインジェクションに付き１２重量％で定組成）２０分に及ぶ操作；Ａ＝０.１％ジエチルアミン／ヘプタン，Ｂ＝ＥｔＯＨ］に付した。８分および１３分で溶出するピークを集めた。８分で溶出するピーク：ＵＰＬＣ（条件１０）：０.９４６分；［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１４Ｈ_２２ＮＯ_４として、計算値 ２６８.１５；測定値 ２６８.１０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.２３（ｓ，０.７Ｈ）／７.９５（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，０.３Ｈ）、６.６７−６.６１（ｍ，１Ｈ）、４.２８−４.２３（ｍ，２Ｈ）、３.９８−３.９４（ｍ，１Ｈ）、３.６０−３.４３（ｍ，２Ｈ）、２.６３／２.３２（ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.１０−２.０４（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.８２−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.３５−１.２４（ｍ，６Ｈ）；１３分で溶出するピーク：ＵＰＬＣ（条件１０）：０.９６６分；［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１４Ｈ_２２ＮＯ_４として、計算値 ２６８.１５；測定値 ２６８.１０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.２６（ｓ，０.５５Ｈ）／７.９９（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，０.４５Ｈ）、６.６７−６.６２（ｍ，１Ｈ）、４.２８−４.２２（ｍ，２Ｈ）、４.００−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.５７−３.４０（ｍ，２Ｈ）、２.７９−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.１６−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.９０−１.６７（ｍ，５Ｈ）、１.３５−１.２６（ｍ，６Ｈ）

（−）−１，２−ビス（（２，Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオルボラート（０.３１２ｇ、０.５６１ミリモル）を、Ｃａｐ１７・工程ｅの異性体混合物（３.０ｇ、約２０％の残留ＥｔＯＡｃを含む）の、窒素パージしたＭｅＯＨ（３７ｍＬ）中溶液に加え、該溶液に水素を３回フラッシュし、６０ｐｓｉで３日間振盪した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物をトムソン・シリカゲルカートリッジに（ＤＣＭで）充填し、２Ｌにわたる５−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭのグラジエントでの溶出を行い、還元された生成物（２.４ｇ）を得た。

ＨＣｌ（１.５Ｎ、２.５ｍＬ）をＣａｐ１７・工程ｅにて得られた立体異性体の混合物（１.７５ｇ、６.５０ミリモル）／エタノール（２０ｍＬ）に添加し、該反応物を５０℃で６時間加熱した（ニードルでオイルバブラーに取り付けられたセプタムで栓をした）。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をハウスバキュームに１８時間曝し、アミン中間体（約１.６ｇ）を得た。生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし、ヒューニッヒ塩基（３.４６ｍＬ、１９.８９ミリモル）を窒素下の−２５℃で添加し、つづいてクロロギ酸メチル（０.８２０ｍＬ、１０.６１ミリモル）を滴下して加えた。反応液をその同じ温度で３時間攪拌し、それを水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧中で蒸発させた。得られた粗生成物を１１０ｇのトムソンシリカゲルカートリッジに（ＤＣＭで）充填し、２Ｌにわたる１５−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭのグラジエントでの溶出を行い、メチルカルバマート（１.５６ｇ）を得た。該生成物を逆相ＨＰＬＣ（Axia-Luna カラム、３０ｘ１００ｍｍ Ｃ１８；ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）で、つづいてプレパラティブＳＦＣ（Chiralpak AD-Hカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ_２中１０％ＥｔＯＨ；流速：５０.０ｍＬ／分で１５分間；２２０ｎｍでＵＶモニター観察）に付して再精製し、２種の主たる生成物を得た。
ジアステレオマー−１（３５９ｍｇ）：ＬＣＭＳ：条件１０、Ｒ_ｔ＝１.０２分；［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１５Ｈ_２６ＮＯ_５として、計算値 ３００.３７；測定値 ３００.１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ５.１６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６−４.１９（ｍ，２Ｈ）、３.９６−３.９４（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１.８５−１.６２（一連のｍ、６Ｈ）、１.５２−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.４１−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）；
ジアステレオマー−２（８９ｍｇ）：ＬＣ／ＭＳ：条件１０、Ｒ_ｔ＝１.０４分；［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１５Ｈ_２６ＮＯ_５として、計算値 ３００.３７；測定値 ３０.１５；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ５.０８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６−４.１９（ｍ，３Ｈ）、３.８４（ｓ，１Ｈ）、３.７６−３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.４１−３.４７（ｍ，１Ｈ）、２.２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１.９０−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.７６−１.７２（ｍ，３Ｈ）、１.６６−１.５５（ｍ，３Ｈ）、１.３１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.１９（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）

Ｃａｐ１７.１
Ｃａｐ１８・工程ｆ（ジアステレオマー−１；５６ｍｇ、０.１８７ミリモル）のＴＨＦ（５.６ｍＬ）／水（１.５ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム・一水和物（２４ｍｇ、０.５６１ミリモル）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌し、ついで濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、Ｃａｐ１７.１（４９ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次工程に使用した。

実施例Ｃａｐ１７・工程ｆ（ジアステレオマー−２；７５ｍｇ、０.２５ミリモル）のＴＨＦ（７ｍＬ）／水（３ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム・一水和物（３１ｍｇ、０.７５ミリモル）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌し、ついで濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧中で蒸発させてＣａｐ１７.２（５５ｍｇ）を得、それを精製することなく次工程に用いた。

ジイソプロピルアミン（１８.３６ｍＬ、１２９ミリモル）の、窒素下の−７８℃でのＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中２.５Ｍ溶液（５１.５ｍＬ、１２９ミリモル）を滴下して加えた。該反応液を−７８℃で１５分間攪拌し、次にそれを０℃で３０分間に引き上げた。

３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（１０ｇ、１０７ミリモル）の、−７８℃の窒素下でのＴＨＦ（３００ｍｌ）中溶液に、上記のＬＤＡ溶液を滴下して加えた。該反応物を４５分間攪拌し、ヨードメタン（８.０２ｍＬ、１２９ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を−７８℃で３０分間維持し、次に冷却浴を取り外し、約２５℃で１９時間攪拌させた。該反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（水性、１００ｍＬ）でクエンチし、次にエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮し、暗色油状物を得た。該生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.９７−４.９０（ｍ，２Ｈ）、３.３２−３.２７（ｍ，１Ｈ）、３.２７−３.２２（ｍ，１Ｈ）、２.７５−２.６９（ｍ，１Ｈ）、２.６７（ｄｔ，Ｊ＝４.１、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）

水（１０８ｍＬ、５９９２ミリモル）、１，４−ジオキサン（３３９ｍＬ、３９５９ミリモル）、Ｃａｐ１８・工程ａ（１１.４７ｇ、１０７ミリモル）および四酸化オスミウムの水中４重量％混合物（２.７２ｇ、０.４２８ミリモル）の混合物を約２５℃で５分間攪拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（４８.１ｇ、２２５ミリモル）を３０分かけて少しずつ添加した。反応物を約２５℃で１９.５時間攪拌した。該反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、該固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をトムソンシリカゲルカートリッジに充填し、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、Ｃａｐ１８・工程ｂを淡黄色油状物（９.１３ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ３.７９−３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.７４−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.２１−３.１６（ｍ，１Ｈ）、３.１６−３.１０（ｍ，１Ｈ）、１.７４（ｓ，３Ｈ）

冷却浴における、Ｃａｐ１８・工程ｂ（２ｇ、１８.３３ミリモル）の、０℃の窒素下でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中溶液に、メチル ２−（ジメトキシホスホリル）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）アセタート（７.０１ｇ、２７.５ミリモル）を、つづいて１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（３.２３ｍＬ、２７.５ミリモル）を添加した。反応物から冷却浴を取り外し、約２５℃の窒素下で２３時間攪拌させた。該反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水性、２５ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し（２５ｍＬ）、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をトムソンシリカゲルカートリッジに充填し、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、Ｃａｐ１８・工程ｃ（２.７７ｇ）を無色の粘稠性油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.５８（ｓ，３Ｈ）、３.５０（ｄｔ，Ｊ＝１７.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７（ｄｄ，Ｊ＝１７.７、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１５（ｄｔ，Ｊ＝１７.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.８８（ｄｔ，Ｊ＝１７.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，３Ｈ）

Ｃａｐ１８
Ｃａｐ１８・工程ｃ（０.４０８３ｇ、１.７１４ミリモル）のＭｅＯＨ（６ｍｌ）中溶液に、水酸化リチウム（０.０４９ｇ、２.０５７ミリモル）の水（３.００ｍｌ）中溶液を添加した。反応物を約２５℃で６.５時間攪拌した。あらゆる揮発性成分を減圧中で除去した。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水相を６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを約１−２の酸性にした。該生成物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し（２５ｍＬ）、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮してＣａｐ１８（３４５ｍｇ）を白色泡沫物として得た。該生成物をさらに精製することなく用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）、３.４９（ｄｄ，Ｊ＝１７.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２４（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.１９−３.０７（ｍ，１Ｈ）、２.９２−２.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）

４，４’−ビス（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビフェニル・４ＨＣｌ（５０ｍｇ、０.０８４ミリモル）およびＣａｐ−２（ラセミ混合物）（４１.９ｍｇ、０.１６８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０８８ｍＬ、０.５０５ミリモル）を添加した。得られた混合物に、ＨＡＴＵ（６４.０ｍｇ、０.１６８ミリモル）を加え、該混合物を約２５℃で２時間攪拌した。次に溶媒を除去し、３種のジアステレオマーの粗混合物を、ＬＣ（条件３）下で分析した場合に、約１：２：１の割合で得た。次に該混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Water Sunfire ３０ｘ１５０ｍｍ；アセトニトリル／水／ＮＨ_４ＯＡｃ）に付して精製し、３種のジアステレオマーの遊離塩基（実施例ＱＣ−１.１、ＱＣ−１.２＆ＱＣ−１.３）を白色固形物として得た。
実施例ＱＣ−１.１（９.１ｍｇ）：ＬＣ（条件１）：Ｒ_ｔ＝１.１５分；＞９５％；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４８Ｈ_５１Ｆ_４Ｎ_８Ｏ_６として、計算値 ９１１.３９；測定値 ４５６.５（Ｍ／２＋１）；ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４８Ｈ_５１Ｆ_４Ｎ_８Ｏ_６として、計算値 ９１１.３８６２；測定値 ９１１.３８６９；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.６１−７.８８（８Ｈ，ｍ）、７.３６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、５.０９−５.２１（２Ｈ，ｍ）、４.６６−４.７７（２Ｈ，ｍ）、３.６９（６Ｈ、ｓ）、２.３６−２.６２（６Ｈ、ｍ）、１.８６−２.１４（１６Ｈ、ｍ）、１.０３−１.１７（２Ｈ，ｍ）、０.７０−０.８４（２Ｈ，ｍ）；
実施例ＱＣ−１.２（２４.５ｍｇ）：ＬＣ（条件１）：Ｒ_ｔ＝１.１９分；＞９７％純度；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４８Ｈ_５１Ｆ_４Ｎ_８Ｏ_６として、計算値 ９１１.３９；測定値 ４５６.５（Ｍ／２+１）；ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４８Ｈ_５１Ｆ_４Ｎ_８Ｏ_６として、計算値 ９１１.３８６２；測定値 ９１１.３８６５；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.５９−７.８９（８Ｈ，ｍ）、７.３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.８８Ｈｚ）、５.０８−５.２４（２Ｈ，ｍ）、４.６０−４.７６（２Ｈ，ｍ）、３.６９（６Ｈ、ｓ）、２.３６−２.７１（６Ｈ、ｍ）、１.８２−２.２０（１６Ｈ、ｍ）、１.１６−１.２５（１Ｈ，ｍ）、１.０３−１.１４（１Ｈ，ｍ）、０.６６−０.８３（２Ｈ，ｍ）；
実施例ＱＣ−１.３（１４.７ｍｇ）：ＬＣ（条件１）：Ｒ_ｔ＝１.２２分；＞９９％純度；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４８Ｈ_５１Ｆ_４Ｎ_８Ｏ_６として、計算値 ９１１.３９；測定値 ４５６.５（Ｍ／２＋１）；ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４８Ｈ_５１Ｆ_４Ｎ_８Ｏ_６として、計算値 ９１１.３８６２；測定値 ９１１.３８６４；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.６１−７.８８（８Ｈ，ｍ）、７.３６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、５.０９−５.２１（２Ｈ，ｍ）、４.６６−４.７７（２Ｈ，ｍ）、３.６９（６Ｈ、ｓ）、２.３６−２.６２（６Ｈ、ｍ）、１.８６−２.１４（１６Ｈ、ｍ）、１.０３−１.１７（２Ｈ，ｍ）、０.７０−０.８４（２Ｈ，ｍ）

実施例ＱＣ−２.１〜ＱＣ−３.３は、適切なＣａｐを用いることにより、実施例ＱＣ−１について記載される操作に従って調製された。実施例ＱＣ−４.１〜ＱＣ−４.３も、逆相ＨＰＬＣ精製操作の代わりに、ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ溶媒系（カラム：WATERS Atlantis ＯＢＤ ３０ｘ１００ｍｍ ５μ）を用いることを除いて、同様にして調製された。予想される化合物がただ一つであるとしても、Ｃａｐ−１を用いて、３種の異なるジアステレオマーが得られる場合、それはＣａｐ−１の合成の間にラセミ化が生じている可能性のあることを示す。

２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（実施例ＱＣ−５工程ａ）を、市販品として入手可能な（シス）−ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−オールより調製し、それをまず標準的な方法であるミツノブ（Mitsubobu）プロトコルを用いて、その（トランス）−ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−オール異性体に変換し、次にＣａｐ−２・工程ｄからＣａｐ−２・工程ｆまでに記載の反応経路に従って、エチル ２−アミノ−２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）アセタートを合成した。次に、アミンをそのＢＯＣ誘導体として保護し、つづいて標準的なプロトコルを用いてエチルエステルを加水分解し、酸である実施例ＱＣ−５工程ａを得た。

４，４’−ビス（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビフェニル・４ＨＣｌ（５０ｍｇ、０.０８４ミリモル）および酸実施例ＱＣ−５工程ａ（４３.０ｍｇ、０.１６８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０８８ｍＬ、０.５０５ミリモル）およびＨＡＴＵ（６４.０ｍｇ、０.１６８ミリモル）を添加した。混合物を約２５℃で２時間攪拌した。次に溶媒を減圧中で除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：WATERS Atlantis ＯＢＤ ３０ｘ１００ｍｍ ５μ、ＭｅＯＨ／水／ＴＨＦ）に付して精製し、実施例ＱＣ−５・工程ｂのＴＦＡ塩を白色固形物（９７ｍｇ）として得た。ＬＣ（条件１）：Ｒ_ｔ＝１.４７分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５４Ｈ_６７Ｎ_８Ｏ_６として、計算値 ９２３.５２；測定値 ４６２.８（Ｍ／２＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.８２−７.９１（１０Ｈ、ｍ）、５.０８−５.１８（２Ｈ，ｍ）、４.５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６３Ｈｚ）、４.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２４Ｈｚ）、４.０６−４.１２（１Ｈ，ｍ）、３.７９−３.８６（１Ｈ，ｍ）、３.０２（３Ｈ，ｓ）、２.８８（３Ｈ，ｓ）、２.６６−２.７５（２Ｈ，ｍ）、２.４３−２.５４（２Ｈ，ｍ）、２.０１−２.１６（４Ｈ，ｍ）、１.８８−１.９７（２Ｈ，ｍ）、１.６８−１.８２（４Ｈ，ｍ）、１.５７−１.６８（２Ｈ，ｍ）、１.４７（９Ｈ，ｓ）、１.４１（９Ｈ，ｓ）、１.２５−１.３６（６Ｈ、ｍ）、１.１６−１.２４（１Ｈ，ｍ）、１.０４−１.１１（１Ｈ，ｍ）、０.８１−０.９３（２Ｈ，ｍ）、０.２９−０.３９（２Ｈ，ｍ）、０.１９−０.２７（２Ｈ，ｍ）

実施例ＱＣ−５・工程ｂ（９７ｍｇ、０.０８４ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ（２ｍＬ、４.００ミリモル）（ジエチルエーテル中２Ｎ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次に溶媒を除去し、実施例ＱＣ−５・工程ｃのＨＣｌ塩を黄色固体（７３ｍｇ）として得た。ＬＣ（条件１）：Ｒ_ｔ＝０.８４分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４４Ｈ_５１Ｎ_８Ｏ_２として、計算値 ７２３.４１；測定値 ７２３.６

実施例ＱＣ−５.１、ＱＣ−５.２＆ＱＣ−５.３
実施例ＱＣ−５・工程ｂのＨＣｌ塩（７３ｍｇ、０.０８４ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（０.１１７ｍＬ、０.６７２ミリモル）およびクロロギ酸メチル（０.０２６ｍＬ、０.３３６ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。アンモニア（２ｍＬ、４.００ミリモル）（メタノール中２Ｎ）を添加し、得られた混合物を２時間攪拌した。次に溶媒を減圧中で除去し、該粗物質を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Water Sunfire ３０ｘ１５０ｍｍ、アセトニトリル／水／ＮＨ_４ＯＡｃ）に付して精製し、３種のジアステレオマーの遊離塩基（実施例ＱＣ−５.１、ＱＣ−５.２＆ＱＣ−５.３）を白色ないし淡黄色固体として得た。
実施例ＱＣ−５.１（８.５ｍｇ）：ＬＣ（条件３）：Ｒ_ｔ＝２.０５分、＞９５％純度；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４８Ｈ_５５Ｎ_８Ｏ_６として、計算値 ８３９.４２；測定値 ８３９.７；ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４８Ｈ_５５Ｎ_８Ｏ_６として、計算値 ８３９.４２３９；測定値 ８３９.４２４３；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.６４−７.８７（８Ｈ，ｍ）、７.３７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、５.１０−５.２２（２Ｈ，ｍ）、４.５７−４.７２（２Ｈ，ｍ）、３.６８（６Ｈ、ｓ）、２.３８−２.５８（４Ｈ，ｍ）、１.９０−２.３１（６Ｈ、ｍ）、１.５５−１.８７（６Ｈ、ｍ）、１.２０−１.３８（６Ｈ、ｍ）、１.０４−１.１９（２Ｈ，ｍ）、０.７２−０.８５（２Ｈ，ｍ）、０.２８−０.３７（２Ｈ，ｍ）、０.２２−０.２８（２Ｈ，ｍ）；
実施例ＱＣ−５.２（１８ｍｇ）：ＬＣ（条件３）：Ｒ_ｔ＝２.１４分；＞９９％純度；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４８Ｈ_５５Ｎ_８Ｏ_６として、計算値 ８３９.４２；測定値 ８３９.７；ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４８Ｈ_５５Ｎ_８Ｏ_６として、計算値 ８３９.４２３９；測定値 ８３９.４２４３；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.６３−７.８６（８Ｈ，ｍ）、７.３７（２Ｈ， d）、５.１１−５.２２（２Ｈ，ｍ）、４.５１−４.７０（２Ｈ，ｍ）、３.６８（６Ｈ，ｄ）、２.３８−２.５９（４Ｈ，ｍ）、１.９０−２.１５（６Ｈ、ｍ）、１.５７−１.８４（６Ｈ、ｍ）、１.１８−１.３８（６Ｈ、ｍ）、１.０３−１.１６（２Ｈ，ｍ）、０.７２−０.８３（２Ｈ，ｍ）、０.２８−０.３９（２Ｈ，ｍ）、０.２２−０.２８（２Ｈ，ｍ）；
実施例ＱＣ−５.３（９.１ｍｇ）：ＬＣ（条件３）：Ｒ_ｔ＝２.２３分；純度＞９５％；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４８Ｈ_５５Ｎ_８Ｏ_６として、計算値 ８３９.４２；測定値 ８３９.７；ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４８Ｈ_５５Ｎ_８Ｏ_６として、計算値 ８３９.４２３９；測定値 ８３９.４２４２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.６３−７.９３（８Ｈ，ｍ）、７.３６（２Ｈ，ｓ）、５.１７−５.２９（２Ｈ，ｍ）、４.５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、３.６９（６Ｈ、ｓ）、２.３９−２.６４（４Ｈ，ｍ）、１.９２−２.２０（６Ｈ、ｍ）、１.５８−１.８６（６Ｈ、ｍ）、１.２７−１.４５（６Ｈ、ｍ）、１.１７−１.２７（２Ｈ，ｍ）、０.７０−０.８４（２Ｈ，ｍ）、０.３１−０.４５（２Ｈ，ｍ）、０.２０−０.３０（２Ｈ，ｍ）

実施例ＱＣ−２.１（５０ｍｇ、０.０４４ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に、ＮＣＳ（７.０３ｍｇ、０.０５３ミリモル）を添加した。得られた混合物を５０℃で終夜攪拌した。次に溶媒を除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：WATERS Sunfire C18 ＯＢＤ ３０ｘ１００ｍｍ ５μ、ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）に付して精製し、実施例ＱＣ−６および実施例ＱＣ−７のＴＦＡ塩を、各々、白色および淡黄色固体として得た。
実施例ＱＣ−６（２０ｍｇ）：ＬＣ（条件２）：Ｒ_ｔ＝１.７２分、純度＞９９％；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４８Ｈ_５０ＣｌＦ_４Ｎ_８Ｏ_６として、計算値 ９４５.３５；測定値 ４７３.１６（Ｍ／２＋１）；ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ４８Ｈ５０ＣｌＦ_４Ｎ_８Ｏ_６として、計算値 ９４５.３４７２；測定値 ９４５.３４４０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_４ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.７７−７.９２（９Ｈ，ｍ）、５.０６−５.１３（１Ｈ，ｍ）、４.９７−５.０４（１Ｈ，ｍ）、４.６１−４.７０（２Ｈ，ｍ）、３.７８−３.８５（１Ｈ，ｍ）、３.７１−３.７５（１Ｈ，ｍ）、３.６９（６Ｈ，ｄ）、２.６３−２.７４（１Ｈ，ｍ）、２.３９−２.５５（５Ｈ，ｍ）、１.８３−２.１４（１４Ｈ，ｍ）、１.００−１.１２（２Ｈ，ｍ）、０.８１−０.８９（１Ｈ，ｍ）、０.７２−０.７９（１Ｈ，ｍ）；
実施例ＱＣ−７（１９ｍｇ）：ＬＣ（条件２）：Ｒ_ｔ＝２.０３分、純度＞９６％；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４８Ｈ_４９Ｃｌ_２Ｆ_４Ｎ_８Ｏ_６として、計算値 ９７９.３１；測定値 ４９０.１７（Ｍ／２＋１）；ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４８Ｈ_４９Ｃｌ_２Ｆ_４Ｎ_８Ｏ_６として、計算値 ９７９.３０８３；測定値 ９７９.３０４３；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.７４−７.８８（８Ｈ，ｍ）、４.９７−５.０５（２Ｈ，ｍ）、４.６３−４.７１（２Ｈ，ｍ）、３.７１−３.７８（２Ｈ，ｍ）、３.６９（６Ｈ、ｓ）、２.３９−２.５５（６Ｈ、ｍ）、１.８７−２.１１（１４Ｈ，ｍ）、１.０１−１.１１（２Ｈ，ｍ）、０.７３−０.８１（２Ｈ，ｍ）

４，４’−ビス（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，１’−ビフェニル・４ＨＣｌ（２５ｍｇ、０.０４２ミリモル）およびＣａｐ５.１（２０.３２ｍｇ、０.０８４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０４４ｍＬ、０.２５１ミリモル）を添加した。得られた混合物に、ＨＡＴＵ（３１.８ｍｇ、０.０８４ミリモル）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：WATERS Sunfire C18 ＯＢＤ ３０ｘ１００ｍｍ ５μ、メタノール／水／ＴＦＡ）に付して精製し、実施例ＱＣ−８.１のＴＦＡ塩を白色固形物（３２ｍｇ、６４.３％）として得た。ＬＣ（条件１）：Ｒ_ｔ＝１.０４分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５０Ｈ_６３Ｎ_８Ｏ_８として、計算値：９０３.４８；測定値：９０３.７；ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５０Ｈ_６３Ｎ_８Ｏ_８として、計算値：９０３.４７６３；測定値：９０３.４７５３；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.０３−７.７８（ｍ，１０Ｈ）、５.１６（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、 ７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.８４−４.７３（ｍ，２Ｈ）、４.３３−４.１８（ｍ，２Ｈ）、３.９２−３.７８（ｍ，２Ｈ）、３.７４−３.６３（ｍ，６Ｈ）、３.６１−３.４３（ｍ，２Ｈ）、２.６９−２.４７（ｍ，２Ｈ）、２.４３−２.０７（ｍ，６Ｈ）、２.０６−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.９５−１.７４（ｍ，４Ｈ）、１.５６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）、１.４２（ｍ，２Ｈ）、０.８３−０.７０（ｍ，２Ｈ）、０.６７−０.４９（ｍ，４Ｈ）、０.４５−０.３３（ｍ，２Ｈ）、０.２１−０.１０（ｍ，２Ｈ）

実施例ＱＣ−８.２のＴＦＡ塩は、Ｃａｐ５.１の代わりにＣａｐ５.２を用い、実施例ＱＣ−８.１について記載される操作と同じ操作を用いて調製された。ＬＣ（条件１）：Ｒ_ｔ＝１.０１分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５０Ｈ_６３Ｎ_８Ｏ_８として、計算値：９０３.４８；測定値：９０３.７；ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５０Ｈ_６３Ｎ_８Ｏ_８として、計算値：９０３.４７６３；測定値：９０３.４７６１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.０５−７.７８（ｍ，１０Ｈ）、５.１６（ｄｄ，Ｊ＝１０.４、７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８３−４.７５（ｍ，２Ｈ）、４.３６−４.１８（ｍ，２Ｈ）、３.９２−３.７５（ｍ，２Ｈ）、３.７４−３.６１（ｍ，６Ｈ）、３.５７−３.３７（ｍ，２Ｈ）、２.７２−２.４７（ｍ，２Ｈ）、２.４４−２.２４（ｍ，４Ｈ）、２.２４−２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.９５−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.５８（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）、１.５２−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.３９−１.１９（ｍ，４Ｈ）、０.７６（ｍ，２Ｈ）、０.６７−０.４４（ｍ，４Ｈ）、０.３８（ｍ，２Ｈ）

実施例ＱＣ−９〜ＱＣ１６および実施例ＯＬ１〜ＯＬ１０は、実施例ＱＣ−１.１について記載される操作と同じ操作を用い、対応するコア（表中の参考文献を参照のこと）をＣａｐ５.１またはＣａｐ５.２のいずれかと組み合わせて調製され、生成物を逆相ＨＰＬＣ条件で精製し、ＴＦＡ塩として得た。実施例ＯＬ１０は、標準的なＥＤＣ／ＣＨ_２Ｃｌ_２カップリング条件を用いることで適切なコアとＣａｐ６より調製され、その生成物は逆相ＨＰＬＣ条件で精製され、遊離塩基として得られた。実施例ＯＬ１１〜ＯＬ１２は、標準的なＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ／ＤＭＦカップリング条件を用いることで適切なコアとＣａｐ７より調製され、その生成物は逆相ＨＰＬＣ条件で精製され、ＴＦＡ塩として得られた。

＊実施例ＱＣ１４の最後から２番目の先駆体は、１，１’−（１，４−フェニレン）ビス（２−アミノエタノン）ジ塩酸塩（調製方法については、ＴＬ，１９８６，５７５９頁を参照のこと）およびＢｏｃ−Ｌ−プロリンより出発して、ＷＯ２００８／０２１９２７に記載される３工程プロトコル（アミドカップリング工程、ケトアミドのイミダゾールへの環化工程、およびＢｏｃ−脱保護工程）に従って調製された。

４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１０ｇ、４６.５ミリモル）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（５.４４ｇ、５５.８ミリモル）を室温で加え、つづいてＨＯＢＴ（８.５５ｇ、５５.８ミリモル）を添加した。次にＥＤＣ（１０.７ｇ、５５.８ミリモル）を加え、つづいてＤＩＥＡ（２４.４ｍＬ、１４０ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ついで該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ２５０ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗ＱＣ−１７.１・工程ａ（９.５ｇ）を得、それをそのまま次の工程に供した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ＝７.２６ｐｐｍ、４００ＭＨｚ）： δ ７.３７（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７（ｓ，３Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１０Ｈ_１３ ^８１ＢｒＮＯ_２として、計算値 ２６０.０１；測定値 ２６０.０

ＱＣ−１７.１・工程ａ（９.５ｇ、３６.８ミリモル）をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。次に、ヨウ化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３.０Ｍ、２４.５４ｍＬ、７３.６ミリモル）を１０分かけて滴下して加えた。反応液を４０℃で６時間攪拌し、ついで室温にし、１２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷で、次に１.５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。該粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０−１２０、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、２：９８）に付して精製し、ＱＣ−１７.１・工程ｂ（６.２５ｇ）を淡黄色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ＝７.２６ｐｐｍ、４００ＭＨｚ）： δ ７.５５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）

４−アセチルフェニルボロン酸（５.３９ｇ、３２.９ミリモル）をＱＣ−１７.１・工程ｂ（７.０ｇ、３２.９ミリモル）／ＭｅＯＨ（７５.０ｍＬ）を含有する密封管に加え、該反応混合物を窒素で１０分間パージした。次に、Ｋ_２ＣＯ_３（９.０８ｇ、６５.７ミリモル）を、つづいてＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１.１３９ｇ、０.９８６ミリモル）を加え、該反応混合物を窒素でさらに１０分間パージした。反応混合物を７５℃で１２時間加熱した。次に該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１００ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（シリサイクル（Silicycle）、ＳｉＯ_２、１０−１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、ＱＣ−１７.１・工程ｃ（６.５ｇ）を白色固形物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ＝７.２６ｐｐｍ、４００ＭＨｚ）： δ ８.０６−８.０４（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.５４−７.４９（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，６Ｈ）

臭素（１.１２ｍＬ、２１.８ミリモル）（１０ｍＬのジオキサンに希釈されている）をＱＣ−１７.１・工程ｃ（２.７５ｇ、１０.９０ミリモル）の１０℃でのジオキサン（５０ｍＬ）中溶液にゆっくりと（１０分かけて）添加し、その混合物を室温で２時間攪拌した。該反応物を１０％ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗ＱＣ−１７.１・工程ｄ（５.０ｇ）を得、それを精製することなく次工程にそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_１７Ｈ_１５ ^{７９／８１}Ｂｒ_２Ｏ_２として、計算値 ４１０.９４；測定値 ４１１.０

粗ＱＣ−１７.１・工程ｄ（５.１ｇ、１２ミリモル）のアセトニトリル（７５ｍＬ）中溶液に、ＱＣ−１７.１・工程ａ（５.７０ｇ、２４.９ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（８.６９ｍＬ、４９.７ミリモル）を０℃で添加した。１０分後、温度を室温にまで上げ、２時間攪拌した。ついで、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（シリサイクル、ＳｉＯ_２、２５−３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、ＱＣ−１７.１・工程ｅ（５.８ｇ）を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ＝７.２６ｐｐｍ、４００ＭＨｚ）： δ ８.００（ａｐｐｂｄ，２Ｈ）、７.７１（ａｐｐｄ，３Ｈ）、７.５３−７.５１（ｍ，２Ｈ）、５.６１−５.３４（ｍ，２Ｈ）、５.２９−５.０４（ｍ，２Ｈ）、４.５１−４.３６（ｍ，２Ｈ）、４.０９−３.９１（ｍ，２Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）、２.３５−２.２１（ｍ，４Ｈ）、２.１５−２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.８０−１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.４７／１.４４（ｓ，１８Ｈ）、１.３５−１.２７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］⁻の分析、Ｃ_３９Ｈ_４９Ｎ_２Ｏ_１０として、計算値 ７０５.３５；測定値 ７０５.３０

ＱＣ−１７.１・工程ｅ（５.６ｇ、７.９２ミリモル）のキシレン（７５ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_４ＯＡｃ（１２.２１ｇ、１５８ミリモル）を添加し、該反応混合物を窒素で１０分間パージした。１３０℃で１８時間加熱した後、該反応混合物を室温に冷却し、揮発性成分を減圧下で除去した。次に該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（レジセップ（RediSep）、Ｃ−１８カラム、３０−４０％アセトニトリル：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）に付して精製し、ＱＣ−１７.１・工程ｆ（２.３ｇ）を淡黄色の固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、δ＝２.５０ｐｐｍ、４００ＭＨｚ）： δ １２.２７／１２.０／１１.７７／１１.７１（ｓ，２Ｈ）、７.９２−７.６３（ｍ，５Ｈ）、７.５８−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４.９０−４.７５（ｍ，２Ｈ）、３.９２−３.８４（ｍ，２Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.２０−２.０１（ｍ，６Ｈ）、１.７３−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.１２（ｍ，２４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］⁻の分析、Ｃ_３９Ｈ_４９Ｎ_６Ｏ_４として、計算値 ６６５.３９；測定値 ６６５.４

ＱＣ−１７.１・工程ｆ（１.５５ｇ、２.３２ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｎ、５８.１ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した。揮発性成分を減圧中で除去し、残渣を乾燥ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）と一緒に共蒸発に付した。得られた固体を高真空条件に曝し、ＱＣ−１７.１・工程ｅのＨＣｌ塩（１.３ｇ）を淡黄色の固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、δ＝３.３４ｐｐｍ、４００ＭＨｚ）： δ ８.０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２７−５.２０（ｍ，２Ｈ）、４.０４−４.００（ｍ，２Ｈ）、２.８０−２.６７（ｍ，４Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）、２.５５−２.４６（ｍ，２Ｈ）、２.１５−２.０６（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝６.４、６Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_２９Ｈ_３５Ｎ_６として、計算値 ４６７.２８；測定値 ４６７.２

実施例ＱＣ−１７.１
ＨＡＴＵ（３７.２ｍｇ、０.０９８ミリモル）を、Ｃａｐ５.２（２６.２ｍｇ、０.１０８ミリモル）および実施例ＱＣ−１７.１・工程ｇ（３０ｍｇ、０.０４９ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０.０５１ｍＬ、０.２９４ミリモル）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（Waters Sunfire Ｃ１８ ＯＢＤ ３０ｘ１００ｍｍ ５μ；ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡバッファー）に付して精製し、実施例ＱＣ−１７.１のＴＦＡ塩（３４ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（条件１）：Ｒ_ｔ＝１.７４３分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５１Ｈ_６５Ｎ_８Ｏ_８として、計算値 ９１７.１２：測定値 ９１７.９；ＨＰＬＣ（条件６）：Ｒ_ｔ＝２６.２７；均質性９７％；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.０５−７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.９０−７.８３（ｍ，４Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.７２−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.２５−５.１０（ｍ，２Ｈ）、４.８４−４.７８（ｍ，２Ｈ）、４.２７−４.１５（ｍ，２Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.６５（ｓ，４Ｈ）、３.４９−３.３８（ｍ，２Ｈ）、２.５９−２.５１（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.４２−２.３３（ｍ，２Ｈ）、２.３３−２.２３（ｍ，２Ｈ）、２.１６（ｄ，Ｊ＝１７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.８２（ｔ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.６７−１.５２（ｍ，６Ｈ）、１.５１−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.３６−１.２１（ｍ，５Ｈ）、０.８３−０.７２（ｍ，２Ｈ）、０.６３−０.４５（ｍ，４Ｈ）、０.４３−０.３０（ｍ，２Ｈ）

Ｃａｐ５.２の代わりにＣａｐ５.１を用い、実施例ＱＣ−１７.１について記載される操作と同じ操作を用いて、実施例ＱＣ−１７.２のＴＦＡ塩を調製した。ＬＣ／ＭＳ（条件１）：Ｒ_ｔ＝１.７１０分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５１Ｈ_６５Ｎ_８Ｏ_８として、計算値 ９１７.１２；測定値 ９１７.６；ＨＰＬＣ（条件６）：Ｒ_ｔ＝２６.０５；均質性９８％；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.０１−７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.８８−７.８０（ｍ，５Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.７２−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.１６（ｄｄ，Ｊ＝１０.１、７.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.８２−４.７４（ｍ，２Ｈ）、４.２２（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９−３.８１（ｍ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，６Ｈ）、３.５３−３.４５（ｍ，２Ｈ）、２.５８−２.５０（ｍ，３Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.４２−２.３３（ｍ，３Ｈ）、２.２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.１５（ｄｄ，Ｊ＝１９.５、１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.９８（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、５.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９（ｔ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.７９（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.５５（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，６Ｈ）、１.４６−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.３５−１.２７（ｍ，３Ｈ）、０.７６（ｄｔ，Ｊ＝１１.１、５.３Ｈｚ，２Ｈ）、０.６９−０.５０（ｍ，５Ｈ）、０.３８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、０.２５−０.１２（ｍ，２Ｈ）

１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン（５.０ｇ、２３ミリモル）の、氷水浴中、０℃でのジオキサン（１５０ｍＬ）およびエーテル（１５０ｍＬ）中溶液に、臭素（１.１８ｍＬ、２３.０ミリモル）を滴下して加えた。反応液を１時間攪拌し、室温にまで加温させ、１６時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）の間に分配させ、有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。揮発性成分を減圧中で蒸発させ、固体を減圧下で終夜乾燥させ、実施例１８.１・工程ａ（６.９４ｇ）を白色の固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、δ＝２.５ｐｐｍ、４００ＭＨｚ）：７.８７−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.６２−７.６０（ｍ，１Ｈ）、４.８４（ｓ，２Ｈ）

実施例１８.１・工程ａ（２.５８ｇ、８.７２ミリモル）および（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（２.００ｇ、８.７２ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２.２８５ｍＬ、１３.０８ミリモル）を添加し、該混合物を室温で６４時間攪拌した。溶媒を減圧中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧中で蒸発させて実施例１８.１・工程ｂ（３.８ｇ）を黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｍ，２Ｈ）、５.４２−５.０９（ｍ，２Ｈ）、４.５３−４.４０（ｍ，１Ｈ）、４.１０−３.９５（ｍ，１Ｈ）、２.３１（ｍ，２Ｈ）、２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.４６（２つの一重項、９Ｈ）、１.３３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_１９Ｈ_２４ＢｒＮＮａＯ_５として、計算値：４６６.０６；測定値：４６６.０３

実施例１８.１・工程ｂ（３.８ｇ、８.６ミリモル）のキシレン（４０ｍＬ）中溶液を含有する圧力管に、酢酸アンモニウム（６.５９ｇ、８６ミリモル）を添加し、該反応容器に栓をし、１４０℃で６時間加熱した。揮発性成分を減圧中で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧中で除去して紅色油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、実施例１８.１・工程ｃ（２.３ｇ）を褐色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、δ＝２.５ｐｐｍ、４００ＭＨｚ）：７.９８（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝１１、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２，１Ｈ）、７.３６（ｍ，１Ｈ）、４.８５（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０７（ｍ，３Ｈ）、１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.１７（ｍ，１２Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_１９Ｈ_２３ ^７９ＢｒＦＮ_３ＮａＯ_２として、計算値：４４６.０９；測定値：４４６.００

２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２.４２５ｇ、８.７２ミリモル）および（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（２ｇ、８.７２ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１.５２４ｍＬ、８.７２ミリモル）を加え、該混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。揮発性成分を減圧中で除去し、実施例１８.１・工程ｄ（１.７４ｇ）を淡黄色の固形物として得、それをさらに精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、δ＝２.５ｐｐｍ、４００ＭＨｚ）：７.９５−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.７９（ｍ，１Ｈ）、５.６３−５.４４（ｍ，２Ｈ）、４.３６（ｍ，１Ｈ）、３.９９（ｍ，１Ｈ）、２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.０９（ｍ，２Ｈ）、１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.３７（２つの一重項、９Ｈ）、１.１９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_１９Ｈ_２４ＢｒＮＮａＯ_５として、計算値：４４８.０７；測定値：４４８.０６

実施例１８.１・工程ｄ（３.４ｇ、８.０ミリモル）のキシレン（４０ｍＬ）中溶液を含有する圧力管に、酢酸アンモニウム（６.１５ｇ、８０ミリモル）を添加し、その混合物を１４０℃で６時間加熱した。揮発性成分を減圧中で除去し、残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）の間に注意して分配させ、有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧中で除去し、赤色固体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、実施例１８.１・工程ｅ（２.６５ｇ）を明褐色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、δ＝２.５ｐｐｍ、４００ＭＨｚ）：７.７３−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.５０（ｍ，３Ｈ）、４.８０（ｍ，１Ｈ）、３.８９（ｍ，１Ｈ）、２.１０（ｍ，３Ｈ）、１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.１７（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_１９Ｈ_２４ＢｒＮ_３ＮａＯ_２として、計算値：４２８.０９；測定値：４２８.０７

実施例１８.１・工程ｅ（２.６４ｇ、６.５０ミリモル）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３.３０ｇ、１３.０ミリモル）のジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（１.５９４ｇ、１６.２４ミリモル）を添加した。該混合物に窒素を１０分間通気することで脱気し、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０.３７５ｇ、０.３２５ミリモル）を加え、脱気をさらに１５分間続けた。次に反応容器に栓をし、８０℃で１６時間加熱した。揮発性成分を減圧中で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）と半飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で蒸発させ、粗赤色油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（１０−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製した。実施例１８.１・工程ｆ（２.７ｇ）を黄色泡沫体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、δ＝２.５ｐｐｍ、４００ＭＨｚ）：７.７７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.６４−７.５３（ｍ，３Ｈ）、４.８０（ｍ，１Ｈ）、３.８８（ｍ，１Ｈ）、２.０９（ｍ，３Ｈ）、１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.０８（ｍ，２４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_２５Ｈ_３７ＢｒＢＮ_３Ｏ_４として、計算値：４５４.２９；測定値：４５４.２３

実施例１８.１・工程ｆ（２.７０ｇ、５.９６ミリモル）および実施例４・工程ｃ（２.３０ｇ、５.４２ミリモル）のＤＭＥ（７０ｍＬ）中溶液を含有する圧力管に、水（１７.５０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（２.２７ｇ、２７.１ミリモル）を添加した。該混合物に窒素を１５分間通気することで脱気し、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０.３１３ｇ、０.２７１ミリモル）を添加し、さらに１５分間脱気を続けた。該反応容器に栓をし、８０℃で１５時間加熱した。溶媒を減圧中で除去し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、揮発性成分を減圧中で除去し、得られた粗赤色固形物をフラッシュクロマトグラフィー（３０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製した。実施例１８.１・工程ｇ（１.９５ｇ）を黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、δ＝２.５ｐｐｍ、４００ＭＨｚ）：８.１０（ｍ，１Ｈ）、７.８７−７.７１（ｍ，４Ｈ）、７.６１−７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.３７（ｍ，１Ｈ）、４.８５（ｍ，２Ｈ）、３.９１（ｍ，２Ｈ）、２.１１（ｍ，６Ｈ）、１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.４２−１.０８（ｍ，２４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_３５Ｈ_４８ＦＮ_６Ｏ_４として、計算値：６７１.３７；測定値：６７１.３５

実施例１８.１・工程ｇ（１.９５ｇ、２.９１ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中懸濁液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（９.７２ｍＬ、３２０ミリモル）を添加し、混合物を室温で６時間攪拌した。メタノール（１ｍＬ）を加え、攪拌を１時間続けた。揮発性成分を減圧中で除去し、残渣を減圧下で終夜乾燥させた。実施例１８.１・工程ｈのＨＣｌ塩（１.７ｇ）を黄色固形物として回収した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、δ＝２.５ｐｐｍ、４００ＭＨｚ）：１０.３４／１０.２９／９.４３／９.０８（４つのブロードなＳ，約４Ｈ）、８.１６（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７８−７.７２（ｍ，３Ｈ）、４.９９−４.８９（ｍ，２Ｈ）、３.８０（ｍ，２Ｈ）、２.５３−２.４２（ｍ，４Ｈ）、２.２５（ｍ，２Ｈ）、１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｄ，Ｊ＝６.５、３Ｈ）、１.４３（ｄ，Ｊ＝６.５、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_２８Ｈ_３２ＦＮ_６として、計算値：４７１.２７；測定値：４７１.１７

実施例ＱＣ−１８.１
ＨＡＴＵ（３７.０ｍｇ、０.０９７ミリモル）を、Ｃａｐ５.２（２６.０ｍｇ、０.１０７ミリモル）および実施例ＱＣ−１８.１・工程ｆ（３０ｍｇ、０.０４９ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０.０５１ｍＬ、０.２９４ミリモル）中攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（Waters Sunfire Ｃ１８ ＯＢＤ ３０ｘ１００ｍｍ ５μ；ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡバッファー）に付して精製し、実施例ＱＣ−１７.１のＴＦＡ塩（３４ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（条件１）：Ｒ_ｔ＝１.７７分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５０Ｈ_６２ＦＮ_８Ｏ_８として、計算値 ９２１.４７；測定値 ９２１.１１；ＨＰＬＣ（条件６）：Ｒ_ｔ＝２６.３９；均質性９９％；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.１３−７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.９５−７.８４（ｍ，５Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.７５−７.６７（ｍ，２Ｈ）、５.２４−５.１２（ｍ，２Ｈ）、４.８２−４.７６（ｍ，２Ｈ）、４.２８−４.１７（ｍ，２Ｈ）、３.８７−３.７５（ｍ，２Ｈ）、３.７２−３.６１（ｍ，６Ｈ）、３.４２（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５２（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.４４−２.２３（ｍ，４Ｈ）、２.１８−２.０８（ｍ，２Ｈ）、２.０３−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.８２（ｔ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.５８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，６Ｈ）、１.４７（ｔｄ，Ｊ＝１２.１、８.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３３−１.１８（ｍ，５Ｈ）、０.８４−０.７４（ｍ，２Ｈ）、０.５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０.５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０.３７（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）

Ｃａｐ５.２の代わりにＣａｐ５.１を用い、実施例ＱＣ−１８.１について記載される操作と同じ操作を用いて、実施例ＱＣ−１８.２のＴＦＡ塩を調製した。ＬＣ／ＭＳ（条件１）：Ｒ_ｔ＝１.７５分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５０Ｈ_６２ＦＮ_８Ｏ_８として、計算値 ９２１.４７；測定値 ９２１.２５；ＨＰＬＣ（条件６）：Ｒ_ｔ＝２６.０２分；均質性９８％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ７.９６（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２−７.８０（ｍ，６Ｈ）、７.７９−７.６４（ｍ，４Ｈ）、５.２６−５.１２（ｍ，２Ｈ）、４.２２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、３.８４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，３Ｈ）、３.７３−３.６４（ｍ，７Ｈ）、３.４８（ｔ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，３Ｈ）、２.５６−２.４８（ｍ，２Ｈ）、２.４５−２.２３（ｍ，５Ｈ）、２.１８−２.０９（ｍ，２Ｈ）、２.０４−１.９４（ｍ，３Ｈ）、１.９４−１.７４（ｍ，５Ｈ）、１.５５（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）、１.４７−１.３５（ｍ，３Ｈ）、１.２９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１.０３−０.８４（ｍ，３Ｈ）、０.８１−０.７０（ｍ，３Ｈ）、０.６３（ｔ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.５４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、０.３８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、０.２４−０.０８（ｍ，２Ｈ）

上記のエステルを、Tetrahedron Letters, 2003, 3203-3205に記載の操作に従って、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシラートからジアステレオマー混合物として調製した。

実施例ＱＣ−１９・工程ａ（４.７５ｇ、１８.５ミリモル）の冷却した（−５０℃）トルエン（４５ｍＬ）溶液に、スーパーハイドライド（Superhydride）（１９.２０ｍＬ、１Ｍ／ＴＨＦ、１９.２０ミリモル）を１０分かけて滴下して加えた。ヒューニッヒ塩基（１３.６ｍＬ、７８ミリモル）を加え、１０分間攪拌し、ＤＭＡＰ（０.１２２ｇ、０.９９７ミリモル）を固体として加え、１５分間攪拌し、トリフルオロ無水酢酸（２.９８ｍＬ、２１.１ミリモル）を１５分かけて滴下して加え、冷却浴を取り外し、それを室温にまで加温させながら、攪拌を４時間続けた。反応混合物を水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を減圧中で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（８−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、実施例ＱＣ−１９・工程ｂを黄色の油状物（２.８５ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：６.３６（ｓ，０.５Ｈ）、６.２５（ｓ，０.５Ｈ）、４.７０−４.５７（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.５４（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｓ，４.５Ｈ）、１.４４（ｓ，４.５Ｈ）

ジエチル亜鉛（トルエン中１.１Ｍ、５９.１ｍＬ、６５.０ミリモル）を実施例ＱＣ−１９・工程ｂ（５.２３ｇ、２１.７ミリモル）の冷却（−２３℃）したトルエン（６０ｍＬ）溶液に２０分かけて滴下して加え、１０分間攪拌した。クロロヨードメタン（９.４４ｍＬ、１３０ミリモル）を１０分かけて滴下して加え、該反応混合物を−２１℃で１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（６０ｍＬ）を該反応混合物に添加し、冷却浴を取り外し、該混合物を１０分間攪拌した。次にそれを濾過し、濾過ケーキをトルエン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を分配させ、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、実施例ＱＣ−１９・工程ｃ.１（第１溶出物；無色油状物；２.８８ｇ）および実施例ＱＣ−１９・工程ｃ.２（第２溶出物；無色油状物；１.０１ｇ）を得た。ＮＯＥ実験に基づいて相対的な立体化学帰属を行った。
実施例ＱＣ−１９・工程ｃ.１：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：４.６５−４.５２（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.２８−３.１７（ｍ，１Ｈ）、２.４４−２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.１０（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４２（２つのｓ、９Ｈ）、１.２４（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｍ，１Ｈ）、０.６９−０.６０（ｍ，１Ｈ）；
実施例ＱＣ−１９・工程ｃ.２：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：４.０（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.３２−３.１６（ｍ，１Ｈ）、２.４３（ｍ，１Ｈ）、２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.３５（ｓ，３Ｈ）、０.７６−０.６６（ｍ，２Ｈ）

実施例ＱＣ−１９・工程ｃ.１（２.８８ｇ、１１.３ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０.３２４ｇ、１３.５ミリモル）の水（１０.００ｍＬ）中溶液を加え、該反応混合物を室温で６時間攪拌した。大部分の揮発性成分を減圧中で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）とエーテル（２０ｍＬ）の間に分配した。水層を氷水浴中でチルドし、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ範囲が２の酸性とし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、４ｘ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧中で蒸発させて実施例ＱＣ−１９・工程ｄ.１を粘性固体（２.５５ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：４.６４（ｍ，１Ｈ）、３.２５（ａｐｐｔ ｓ，１Ｈ）、２.７０−２.４０（ｍ，１Ｈ）、２.１４（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.４４（ｍ，９Ｈ）、１.２７（ｓ，３Ｈ）、１.１０−０.８０（ｍ，１Ｈ）、０.６７（ｍ，１Ｈ）；
実施例ＱＣ−１９・工程ｄ.２は実施例ＱＣ−１９・工程ｃ.２より同様にして調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：４.１３（ａｐｐ ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３.０６（ａｐｐ ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２.５５／２.４１（重なっているａｐｐ ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１.５１（ｓ，９Ｈ）、１.２７（ｓ，３Ｈ）、０.７６（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、０.６０（ａｐｐ ｂｒ ｓ，１Ｈ）

実施例ＱＣ−１９・工程ｄ.２（１.０９ｇ、４.５２ミリモル）および１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（０.８６９ｇ、２.１９ミリモル）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＥＡ（０.７８９ｍＬ、４.５２ミリモル）を加え、該混合物を室温で４時間攪拌した。揮発性成分を減圧中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で蒸発させ、減圧下で乾燥さっせ、実施例ＱＣ−１９・工程ｅ（１.５４ｇ）を白色泡沫体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、δ＝２.５ｐｐｍ、４００ＭＨｚ）：８.１３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，４Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，４Ｈ）、５.７０−５.５４（ｍ，４Ｈ）、４.１７（ｍ，２Ｈ）、３.１３−３.１１（ｍ，２Ｈ）、２.５８−２.４６（ｍ，２Ｈ）、２.１９（ｍ，２Ｈ）、１.４２−１.３７（２つのｓ，１８Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）、０.７６−０.７０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_４０Ｈ_４８Ｎ_２ＮａＯ_１０として、計算値：７３９.３２；測定値：７３９.５２

実施例ＱＣ−１９・工程ｅ（１.５４ｇ、２.１５ミリモル）のキシレン（４０ｍＬ）中溶液を含有する圧力管に、酢酸アンモニウム（１.６５６ｇ、２１.４８ミリモル）を加え、該容器に栓をし、１４０℃で５時間加熱した。揮発性成分を減圧中で除去し、分配を終える時点で水相が中性または塩基性であるように、十分なＮａＨＣＯ_３飽和溶液を添加しながら、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に注意して分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で蒸発させ、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、実施例ＱＣ−１９・工程ｆ（０.６５ｇ）を褐色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、δ＝２.５ｐｐｍ、４００ＭＨｚ）：７.８４−７.６５（ｍ，８Ｈ）、７.５５−７.５４（ｍ，１.７Ｈ）、７.３２−７.３０（ｍ，０.３Ｈ）、４.６０（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｍ，２Ｈ）、２.４８−２.４３（ｍ，２Ｈ）、２.１２（ｍ，２Ｈ）、１.４５−１.０７（ｍ，２４Ｈ）、０.７７（ｍ，２Ｈ）、０.６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４０Ｈ_４９Ｎ_６Ｏ_４として、計算値：６７７.３８；測定値：６７７.４５

実施例ＱＣ−１９・工程ｆ（０.６５ｇ、０.９６０ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５.８４ｍＬ、１９２ミリモル）を添加し、該混合物を室温で６時間攪拌した。揮発性成分を減圧中で除去し、減圧下で終夜乾燥させ、実施例ＱＣ−１９・工程ｇのＨＣｌ塩（０.６ｇ）を褐色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、δ＝２.５ｐｐｍ、４００ＭＨｚ）：１０.５−１０（ｂｒ ｓ，約３.２Ｈ）、７.９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，４Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，４Ｈ）、４.７６（ｍ，２Ｈ）、３.１８（ｍ，２Ｈ）、２.６１−２.４６（ｍ，４Ｈ；溶媒シグナルと重なっている）、１.３５（ｓ，６Ｈ）、１.３０（ｍ，２Ｈ）、０.８２（ａｐｐ ｂｒｔ，Ｊ＝７.１、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_３０Ｈ_３３Ｎ_６として、計算値：４７７.２８；測定値：４７７.２２

実施例ＱＣ−１９
ＨＡＴＵ（３７.０ｍｇ、０.０９７ミリモル）を、Ｃａｐ５.２（２３.５ｍｇ、０.０９６ミリモル）および実施例ＱＣ−１９・工程ｇ（３０ｍｇ、０.０４８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＩＤＥＡ（０.０５１ｍＬ、０.２９４ミリモル）中攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（Waters Sunfire Ｃ１８ ＯＢＤ ３０ｘ１００ｍｍ ５μ； ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡバッファー）に付して精製し、実施例ＱＣ−１９１のＴＦＡ塩（３１ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（条件１）：Ｒ_ｔ＝１.７２分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５２Ｈ_６３Ｎ_８Ｏ_８として、計算値 ９２７.４８；測定値 ９２７.０５；ＨＰＬＣ（条件６）：Ｒ_ｔ＝２６.３２；均質性１００％；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ７.９６−７.７４（ｍ，１０Ｈ）、５.０２（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.５６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６（ｓ，５Ｈ）、３.６０（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.５４−３.４４（ｍ，２Ｈ）、２.７７（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、９.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.３２−２.１５（ｍ，４Ｈ）、１.８８（ｔ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.５３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１.４１（ｓ，６Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、０.７６（ｄｔ，Ｊ＝１０.８、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、０.６４−０.５８（ｍ，２Ｈ）、０.５２−０.４５（ｍ，２Ｈ）、０.４２−０.３２（ｍ，２Ｈ）

実施例ＱＣ−８.１について記載される操作に従って、実施例１.１のＴＦＡ塩をＣａｐ８.２から調製した。ＬＣ（条件１）：Ｒ_ｔ＝１.１５分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５０Ｈ_６３Ｎ_８Ｏ_８として、計算値：９０３.４８；測定値：９０３.５０；ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５０Ｈ_６３Ｎ_８Ｏ_８として、計算値：９０３.４７６３；測定値：９０３.４７５５；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７.８９（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.０２（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.７１−４.６１（ｍ，２Ｈ）、４.１１（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.７８−３.６７（ｍ，３Ｈ）、３.５５（ｓ，６Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.３０−２.０６（ｍ，４Ｈ）、１.９８（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９−１.７２（ｍ，３Ｈ）、１.４９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.６８（ｄｔ，Ｊ＝１０.６、５.２Ｈｚ，２Ｈ）、０.５６−０.４０（ｍ，４Ｈ）、０.３６−０.２７（ｍ，２Ｈ）

実施例ＱＣ−８.１について記載される操作に従って、実施例１.２のＴＦＡ塩をＣａｐ８.１を用いて調製した。ＬＣ（条件１）：Ｒ_ｔ＝１.１９分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５０Ｈ_６３Ｎ_８Ｏ_８として、計算値：９０３.４８；測定値：９０３.５０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.０２−７.８７（ｍ，８Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、５.０９−４.９７（ｍ，２Ｈ）、４.６２（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.３０（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.５６（ｓ，６Ｈ）、３.３８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.１７（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、８.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２９−２.０８（ｍ，４Ｈ）、１.９９（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.８６−１.７５（ｍ，３Ｈ）、１.５４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４７（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，６Ｈ）、１.４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.２６（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.６８−０.５９（ｍ，２Ｈ）、０.５７−０.４８（ｍ，２Ｈ）、０.４５−０.３１（ｍ，４Ｈ）

ＨＡＴＵ（２４.３８ｍｇ、０.０６４ミリモル）を、４，４’−ビス（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル・４ＨＣｌ（１８.３ｍｇ、０.０３１ミリモル）およびＣａｐ９.１（１６.５ｍｇ、０.０６４ミリモル）のＤＭＦ（０.８ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０.０３７ｍＬ、０.２１ミリモル）中攪拌溶液に添加した。反応物を窒素でフラッシュし、栓をし、次に室温で２時間攪拌した。反応物を窒素流下で一部濃縮し、次にプレパラティブＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡバッファー）に付して精製し、実施例２.１のＴＦＡ塩をオフホワイトの固形物（２３.１ｍｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ 保持時間 ２.２０５分；１／２ｍ／ｚ ４６６.５５（ＭＨ^＋）。
ＬＣデータは、Phenomenex-Luna ３μ Ｃ１８ ２．０ｘ５０ｍｍカラムを装着した島津製ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて２２０ｎＭの検出器の波長で記録した。
溶出条件は、０.８ｍＬ／分の流速、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂへのグラジエント、４分間のグラジエント時間、１分間の滞留時間、および５分間の分析時間（ここで、溶媒Ａは１０％アセトニトリル／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％アセトニトリル／０.１％トリフルオロ酢酸であった）を利用した。ＭＳデータは電子噴射モードでのＬＣ用のマイクロマス・プラットフォームを用いて測定した。

特記されない限り、実施例２.１に記載される操作と同様の方法にて、実施例２.２〜２.４のＴＦＡ塩を調製し、特徴付けた。

＊ グラジエント時間＝２分、滞留時間＝１分、および分析時間＝３分

ＨＡＴＵ（２２.８ｍｇ、０.０６０ミリモル）を、４，４’−ビス（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル・４ＨＣｌ（１７.１ｍｇ、０.０２９ミリモル）およびＣａｐ１０.１（１６.３ｍｇ、０.０６０ミリモル）のＤＭＦ（０.８ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０.０３５ｍＬ、０.２００ミリモル）中の清澄な攪拌溶液に添加した。反応物を窒素でフラッシュし、栓をし、次に室温で２時間攪拌した。反応物を窒素流下で一部濃縮し、次にプレパラティブＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡバッファー）に付して精製し、実施例３.１のＴＦＡ塩（２３.４ｍｇ）を白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ 保持時間 ２.４２５分；１／２ｍ／ｚ ４８０.５５（ＭＨ^＋）。ＬＣデータは、Phenomenex-Luna ３μ Ｃ１８ ２．０ｘ５０ｍｍカラムを装着した島津製ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて２２０ｎＭの検出器の波長で記録した。溶出条件は、０.８ｍＬ／分の流速、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂへのグラジエント、４分間のグラジエント時間、１分間の滞留時間、および５分間の分析時間（ここで、溶媒Ａは１０％アセトニトリル／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％アセトニトリル／０.１％トリフルオロ酢酸であった）を利用した。ＭＳデータは電子噴射モードでのＬＣ用のマイクロマス・プラットフォームを用いて測定した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７.９６−７.８３（ｍ，１０Ｈ）、５.３２（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.５６（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.３４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.８１−３.５３（ｍ，１０Ｈ）、２.７０−２.５９（ｍ，２Ｈ）、２.４２−２.２１（ｍ，４Ｈ）、２.１２−１.９１（ｍ，６Ｈ）、１.８１−１.４２（ｍ，２８Ｈ）

特記されない限り、実施例１０.１に記載される操作と同様の方法にて、実施例３.２〜３.４のＴＦＡ塩を調製し、特徴付けた。

＊ グラジエント時間＝２分、滞留時間＝１分、および分析時間＝３分

４，４’−ビス（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル・テトラ塩酸塩（０.１３４ｇ、０.２２４ミリモル）、Ｃａｐ−１２（０.１０３４ｇ、０.５１９ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.３１３ｍＬ、１.７９１ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０.１７９ｇ、０.４７０ミリモル）を添加した。反応液を約２５℃で３.５時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨ（３.５ｍＬ）で希釈し、生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（インジェクション容量：２０００μＬ；グラジエント時間：１５分；出発％Ｂ：３０、最終％Ｂ：１００；流速：３０ｍＬ／分；停止時間：１５分；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；カラム：XTERRA ３０ｘ１００ｍｍ Ｓ５；ＵＶによるコレクト：２２０ｎｍ）に付して精製し、ジアステレオマーの混合物を得た。そのジアステレオマーの混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（インジェクション容量：２０００μＬL；グラジエント時間：３０分；出発％Ｂ：１０、最終％Ｂ：５０；流速：３０ｍＬ／分；停止時間：３０分；溶媒Ａ：１０％アセトニトリル−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％アセトニトリル−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；カラム：Waters-SunFire ３０ｘ１００ｍｍ Ｓ５；ＵＶによるコレクト：２２０ｎｍ）でさらに分離し、２種の対称性ジアステレオマーを単離した：
実施例４.１（先の溶出物）（３５.５ｍｇ）（オフホワイトの泡沫体として）；ＬＣ（条件１）：Ｒ_ｔ＝１３.６９６分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４６Ｈ_５５Ｎ_８Ｏ_６として、計算値 ８１５.４２；測定値 ８１５.４９；
実施例４.２（後の溶出物）（３８.３ｍｇ）（オフホワイトの泡沫体として）；ＬＣ（条件１）：Ｒ_ｔ＝１４.４９２分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４６Ｈ_５５Ｎ_８Ｏ_６として、計算値 ８１５.４２；測定値 ８１５.４９

実施例４.１および４.２について記載される操作に従って、４，４’−ビス（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル・テトラ塩酸塩およびＣａｐ−１１から、実施例５.１および５.２を調製した。
実施例５.１（先の溶出物）（５６.４ｍｇ）（淡黄色泡沫体として）：ＬＣ（条件１）：Ｒ_ｔ＝１５.１２４分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４８Ｈ_５９Ｎ_８Ｏ_６として、計算値 ８４３.４６；測定値 ８４３.４０；および
実施例５.２（後の溶出物）（５０.７ｍｇ）（白色泡沫体として）：ＬＣ（条件１）：Ｒ_ｔ＝１６.５５９分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４８Ｈ_５９Ｎ_８Ｏ_６として、計算値 ８４３.４６；測定値 ８４３.４０

ＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、０.４５５ミリモル）を、４，４’−ビス（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル・４ＨＣｌ（１０９ｍｇ、０.１８２ミリモル）およびＣａｐ１３.１（１１７ｍｇ、０.４５５ミリモル）の、ＤＭＦ（２.０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０.２２２ｍＬ、１.２７ミリモル）中清澄な攪拌溶液に添加した。該反応物に窒素をフラッシュし、栓をし、次に室温で終夜攪拌した。該反応物を窒素流の下で一部濃縮し、次にプレパラティブＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡバッファー）に付して精製し、実施例６のＴＦＡ塩（１３５ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ 保持時間 ２.１９６分；ｍ／ｚ ９３１.７（ＭＨ^＋）。ＬＣデータは、Phenomenex-Luna ３μ Ｃ１８ ２．０ｘ５０ｍｍカラムを装着した島津製ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて２２０ｎＭの検出器の波長で記録した。溶出条件は、０.８ｍＬ／分の流速、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂへのグラジエント、４分間のグラジエント時間、１分間の滞留時間、および５分間の分析時間（ここで、溶媒Ａは１０％アセトニトリル／９０％Ｈ_２Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％Ｈ_２Ｏ／９０％アセトニトリル／０.１％トリフルオロ酢酸であった）を利用した。ＭＳデータは電子噴射モードでのＬＣ用のマイクロマス・プラットフォームを用いて測定した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７.９６（ｓ，２Ｈ）、７.８８（ｓ， ８Ｈ）、５.２０（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.７９（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.３１−４.２４（ｍ，２Ｈ）、３.８５−３.７６（ｍ，２Ｈ）、３.７４−３.６９（ｍ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，６Ｈ）、２.９１−２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.４７−２.２３（ｍ，６Ｈ）、２.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、５.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.７９（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.６９−１.２７（ｍ，１２Ｈ）、１.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.３、４.３Ｈｚ，２Ｈ）、０.４７（ｔｄ，Ｊ＝８.５、３.９Ｈｚ，２Ｈ）、０.３４−０.２１（ｍ，４Ｈ）、−０.０１−−０.０９（ｍ，２Ｈ）

実施例６について記載の操作と同様の方法にて、実施例７のＴＦＡ塩をＣａｐ１３.２より調製し、かつ特徴付けた。ＬＣ−ＭＳ 保持時間 ２.２０８分；ｍ／ｚ ９３１.７（ＭＨ^＋）

（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（５ｇ、４３.４ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１７.０９ｇ、６５.１ミリモル）の、０℃での氷水浴におけるアセトニトリル（３００ｍＬ）中懸濁液に、四臭化炭素（２１.６０ｇ、６５.１ミリモル）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。該懸濁液は１時間で徐々に清澄溶液へと変化し、該浴を取り外し、室温で２３時間攪拌した。溶媒を減圧中で除去し、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（３０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０−２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に供し、実施例８・工程ａを褐色油状物（６.３ｇ）として得た。ＬＣ（条件ＩＩ）：Ｒ_ｔ＝１.２９分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ５Ｈ９ＢｒＮＯとして、計算値：１７９.９９；測定値：１７８.１１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ＝７.２６ｐｐｍ、４００ＭＨｚ） δ ６.０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.０７−３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.４６（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５−２.３０（ｍ，３Ｈ）、１.９９−１.８１（ｍ，１Ｈ）

実施例８・工程ａ（６.３３ｇ、３５.６ミリモル）およびフッ化銀（Ｉ）（１４.２１ｇ、１１２ミリモル）の混合固体に、アセトニトリル（５００ｍＬ）を、反応フラスコをアルミニウムホイールで覆いながら、シリンジを通してゆっくりと添加した。反応混合物を室温で４０時間攪拌した。それを珪藻土（セライト（登録商標））を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、ＥｔＯＡｃ、１０−２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に供し、実施例８・工程ｂを無色の油状物（１.９６ｇ）として得た。ＬＣ（条件ＩＩ）：Ｒ_ｔ＝０.７８分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５Ｈ_９ＦＮＯとして、計算値：１１８.０７；測定値：１１８.０；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ＝７.２６ｐｐｍ、４００ＭＨｚ） δ ６.０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.５１（ｄｄ，Ｊ＝９.５、３.５Ｈｚ，０.５Ｈ）、４.４３−４.３１（ｍ，１Ｈ）、４.２３（ｄｄ，Ｊ＝９.５、 ７.３Ｈｚ，０.５Ｈ）、４.０６−３.９１（ｍ，１Ｈ）、２.４８−２.３４（ｍ，２Ｈ）、２.３２−２.１８（ｍ，１Ｈ）、１.８４（ｍ，１Ｈ）

実施例８・工程ｂ（２.６１ｇ、２２.２８ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.１０９ｇ、０.８９１ミリモル）のＤＣＭ（１１０ｍＬ）中溶液に、氷水浴中、０℃で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５.１１ｇ、２３.４０ミリモル）を１０分間で３回に分けて添加した。該浴を取り外し、それを室温で２０時間攪拌した。５０％飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧中で蒸発させ、粗生成物を黄色油状物として得た。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、実施例８・工程ｃを無色の油状物（３.８７ｇ）として得た。ＬＣ（条件ＩＩ）：Ｒ_ｔ＝２.６４分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_１０Ｈ_１６ＦＮＮａＯ_３として、計算値：２４０.１０；測定値：２４０.１４；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ＝７.２６ｐｐｍ、５００ＭＨｚ） δ ４.６８（ｄｄｄ，Ｊ＝４８.２、９.８、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｄｄｄ，Ｊ＝４５.７、９.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｄｄｍ，Ｊ＝２７.７、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６９（ｄｔｄ，Ｊ＝１７.７、９.８、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４４（ｄｄｑ，Ｊ＝１７.７、９.８、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，９Ｈ）

実施例８・工程ｃ（２.６７ｇ、１２.２９ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ドライアイス−アセトン浴にて−７８℃で、スーパーハイドライド（１４.７５ｍＬ、１４.７５ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で４０分間攪拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１５ｍＬ）を加え、ドライアイス−アセトン浴を取り外し、温度を室温にまで上げた。５０％Ｈ_２Ｏ_２（２０滴）を滴下して加え、それを２０分間攪拌した。有機層を分離し、水層をエーテル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧中で蒸発させて粗中間体（２.３４ｇ）を清澄な油状物として得た。この粗中間体をメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.２２３ｇ、１.１７４ミリモル）を添加し、それを室温で１６時間攪拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５ｍＬ）を加え、エーテル（３ｘ３５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で蒸発させて清澄な油状物を粗生成物として得た。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、実施例８・工程ｄを無色の油状物（１.９７ｇ）として得た。ＬＣ（条件ＩＩ）：Ｒ_ｔ＝３.４３分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_１１Ｈ_２０ＦＮＮａＯ_３として、計算値：２５６.１３；測定値：２５６.１９；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ＝７.２６ｐｐｍ、４００ＭＨｚ） δ ５.２７−５.１６（ｍ，１Ｈ）、４.５９−４.２６（ｍ，２Ｈ）、４.０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.２９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２.１７−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.９６−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.８５−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.３９（ｍ，９Ｈ）

実施例８・工程ｄ（１.９７ｇ、８.４４ミリモル）の、−７８℃のドライアイス−アセトン浴で冷却したＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルシアニド（１.６９８ｍＬ、１２.６７ミリモル）を、つづいて三フッ化ホウ素エーテル複合体（１.６０５ｍＬ、１２.６７ミリモル）を添加した。それを１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）を加え、該浴を取り外し、それを室温で２時間攪拌した。有機層を分離し、ＤＣＭ（４０ｍＬｘ２）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％、４０−５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、第１溶出物の実施例８・工程ｅ.１（トランス；１.１２ｇ）を、第２溶出物の実施例８・工程ｅ.２（シス；０.６３ｇ）を白色固形物として得た。ＬＣ（条件ＩＩ）：Ｒ_ｔ＝３.０４分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_１１Ｈ_１７ＦＮ_２ＮａＯ_２として、計算値：２５１.１２；測定値：２５１.１６；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ＝７.２６ｐｐｍ、４００ＭＨｚ）：ｄ ４.６７−４.４４（ｍ，３Ｈ）、４.１２−４.０６（ｍ，１Ｈ）、２.３２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２.１８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）

８ｅ−シス（０.５１ｇ、２.２３４ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、３ｍＬ、９９ミリモル）を添加した。それを８０℃で８時間加熱した。溶媒を減圧中で蒸発させ、減圧下で１６時間乾燥させ、粗中間体（０.５５ｇ）を黄色固形物として得た。この粗中間体（０.５５ｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（２Ｍ、３.４４ｍＬ、６.８９ミリモル）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０.７１９ｇ、３.３０ミリモル）を添加し、それを室温で１７時間攪拌した。溶媒を減圧中で蒸発させ、水（５ｍＬ）およびエーテル（５ｍＬ）を添加した。水層を分離し、氷水浴中、１０％ＨＣｌでｐＨを３の酸性とし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ、３ｘ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧中で蒸発させて実施例８・工程ｆを黄色固形物（０.５０ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ＝７.２６ｐｐｍ、４００ＭＨｚ）：δ ４.６９−４.１４（ｍ，４Ｈ）、２.２９−２.０７（ｍ，４Ｈ）、１.５０−１.４８（２つのｓ、９Ｈ）

実施例ＱＣ１７.１の合成について記載される操作に従って、指摘される、および他の適切な前駆体を用いることで、実施例８・工程ｆを実施例８に変化させた。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５０Ｈ_６１Ｆ_２Ｎ_８Ｏ_８として、計算値：９３９.４６；測定値：９３９.７７；Ｒ_ｔ＝１５.９９分［以下のＬＣ条件の下：出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝９８；グラジエント時間＝３５分；停止時間＝３５分；流速＝０.３５ｍＬ／分；波長＝３０６ｎｍ；溶媒Ａ＝水＋０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；カラム＝Waters Acquity BEH Ｃ１８；１.７μｍ；１５０ｘ２.１ｍｍ ＩＤ；（３５℃で）］

ＨＡＴＵ（４４.８ｍｇ、０.１１８ミリモル）を、４，４’−ビス（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニルのＨＣｌ塩（３２ｍｇ、０.０５４ミリモル）およびＣａｐ１５.１（３２ｍｇ、０.１２ミリモル）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０.０７５ｍＬ、０.４３ミリモル）中溶液に添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。粗反応混合物を以下の条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳに付して精製し、実施例９.１（２４.１ｍｇ）を得た：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル：水（９５：５）＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：４０−８０％Ｂ（２０分かける）、次に１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ 保持時間 ２.９９分；ｍ／ｚ＝９６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。カラム：Waters BEH Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：アセトニトリル：水（５：９５）＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル：水（９５：５）＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：４０℃；グラジエント：０％Ｂで０.５分間保持、０−１００％Ｂ（４分かける）、次に１００％Ｂで０.５分間保持；流速：１ｍＬ／分

出発物質としてＣａｐ１５.２（３８ｍｇ、０.１４ミリモル）を用い、上記されるように反応を行い、実施例９.２（２０.８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ 保持時間 ２.９９分；ｍ／ｚ＝９６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。カラム：Waters BEH Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：アセトニトリル：水（５：９５）＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル：水（９５：５）＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：４０℃；グラジエント：０％Ｂで０.５分間保持、０−１００％Ｂ（４分かける）、次に１００％Ｂで０.５分間保持；流速：１ｍＬ／分

出発物質としてＣａｐ１５.３（３４ｍｇ、０.１３ミリモル）を用い、上記されるように反応を行い、実施例９.３（３９.７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ 保持時間 ３.０１分；ｍ／ｚ＝９６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。カラム：Waters BEH Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：アセトニトリル：水（５：９５）＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル：水（９５：５）＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：４０℃；グラジエント：０％Ｂで０.５分間保持、０−１００％Ｂ（４分かける）、次に１００％Ｂで０.５分間保持；流速：１ｍＬ／分。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７.８９−７.４０（ｍ，１２Ｈ）、５.３８−４.９２（ｍ，２Ｈ）、４.６９−４.６０（ｍ，２Ｈ）、４.２５−３.９１（ｍ，６Ｈ）、３.５５（ｓ，６Ｈ）、２.８４−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.３０−２.２０（ｍ，２Ｈ）、２.１９−１.９６（ｍ，４Ｈ）、１.９５−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.８４−１.５２（ｍ，４Ｈ）、１.６０−１.２４（ｍ，８Ｈ）、１.２２−１.０３（ｍ，４Ｈ）、０.９９−０.８１（ｍ，６Ｈ）、０.７９−０.６５（ｍ，２Ｈ）、０.４５−０.２８（ｍ，４Ｈ）、０.２０−−０.０４（ｍ，４Ｈ）

出発物質としてＣａｐ１５.４（３４ｍｇ、０.１３ミリモル）を用い、上記されるように反応を行い、実施例９.４（２５.５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ 保持時間 ３.０３分；ｍ／ｚ＝９６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。カラム：Waters BEH Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：アセトニトリル：水（５：９５）＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル：水（９５：５）＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：４０℃；グラジエント：０％Ｂで０.５分間保持、０−１００％Ｂ（４分かける）、次に１００％Ｂで０.５分間保持；流速：１ｍＬ／分。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.１０−７.６４（ｍ，１２Ｈ）、５.１０−４.９８（ｍ，２Ｈ）、４.６９−４.５４（ｍ，２Ｈ）、４.０８−３.９５（ｍ，２Ｈ）、３.７９−３.６９（ｍ，２Ｈ）、３.５６（ｓ，６Ｈ）、２.９７−２.７２（ｍ，４Ｈ）、２.４３−２.０５（ｍ，８Ｈ）、１.９０−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，６Ｈ）、１.３３−１.１４（ｍ，６Ｈ）、１.０９−０.８１（ｍ，８Ｈ）、０.５４−０.３６（ｍ，４Ｈ）、０.２４−０.６６（ｍ，２Ｈ）、０.６６−０.０２（ｍ，２Ｈ）

２つのエステルを、次の２つの参考文献：Madar,D.J.ら、J.Med.Chem., 2006, 49, 6416；Biellmann,J.ら、J.Org.Chem., 1992, 57, 2060に記載の操作に従って、調製した。

実施例１０・工程ａ.１（３.０５ｇ、１９.９ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.１２２ｇ、０.９９６ミリモル）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中懸濁液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５.２１ｇ、２３.８９ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で１７時間攪拌した。溶媒を減圧中で蒸発させ、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０−６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に供し、実施例１０・工程ｂを無色の油状物（３.２６ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_１３Ｈ_１９ＮＮａＯ_４として、計算値：２７６.１２；測定値：２７６.０２；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ＝７.２６ｐｐｍ、４００ＭＨｚ） δ ４.６６−４.５３（２つのｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.３４−４.２２（ｍ，１Ｈ）、３.０４（ｓ，３Ｈ）、２.３５−２.１２（ｍ，５Ｈ）、１.５１−１.４５（２つのｂｒ．ｓ．，９Ｈ）

実施例１０・工程ｂ（２.０５ｇ、８.０９ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（０.２３３ｇ、９.７１ミリモル）の水（１０ｍＬ）中溶液を添加し、それを室温で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させてエーテル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、その水層に１Ｎ ＨＣｌを加えてそのｐＨを２に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で蒸発させて実施例１０・工程ｃ（１.６５ｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_１２Ｈ_１７ＮＮａＯ_４として、計算値：２６２.１１；測定値：２６２.０２；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ＝７.２６ｐｐｍ、４００ＭＨｚ） δ ４.６７−４.３６（ｍ，２Ｈ）、２.５４−２.１３（ｍ，５Ｈ）、１.５３（ｂｒ．ｓ，９Ｈ）

実施例ＱＣ１７.１の合成について記載される操作に従って、指摘される、および他の適切な前駆体を用いることで、実施例１０・工程ｃを実施例１０に変化させた。ＬＣ（条件８）：Ｒ_ｔ＝２.９８分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５２Ｈ_６３Ｎ_８Ｏ_８として、計算値：９２７.４８；測定値：９２７.４７

実施例１０について記載される操作に従って、実施例１０.１を実施例１０・工程ａ.２より調製した。ＬＣ（条件８）：Ｒ_ｔ＝２.９５分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５２Ｈ_６３Ｎ_８Ｏ_８として、計算値：９２７.４８；測定値：９２７.４７

シス−ジエチル １−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボキシラート（J.Med.Chem., 2006, 49, 3068に記載の操作に従って調製）（１７.３５ｇ、５０.８ミリモル）のエタノール（３００ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１４.０３ｇ、１０２ミリモル）および炭素上（２０％）水酸化パラジウムを添加し、それに窒素をフラッシュし、次に水素バルーンを取り付け、室温で６時間攪拌した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２７.７ｇ、１２７ミリモル）を加え、水素バルーンの下、室温で７２時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、それをＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、２ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧中で蒸発させ、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に供し、実施例１１・工程ａを無色の油状物（１３.３ｇ）として得た。ＬＣ（条件８）：Ｒ_ｔ＝３.４４分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_１５Ｈ_２５ＮＮａＯ_６として、計算値：３３８.１６；測定値：３３８.１１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ＝７.２６ｐｐｍ、４００ＭＨｚ） δ ４.４１（ｍ，１Ｈ）、４.３０（ｍ，１Ｈ）、４.２３（ｍ，４Ｈ）、２.２４−２.１２（ｍ，４Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.３０（ｍ，６Ｈ）

実施例１１・工程ａ（１６.８ｇ、５３.３ミリモル）の、０℃での氷水浴におけるエタノール（１５０ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム（２.９９ｇ、５３.３ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液を２０分かけて滴下して加えた。該氷水浴を取り外し、該混合物を室温で２３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（４０ｍＬ）を、つづいて１Ｎ ＨＣｌを添加し、そのｐＨを８−９に調整した。水層をヘキサン（３５ｍＬ、２ｘ）で洗浄し、そのｐＨを１Ｎ ＨＣｌを添加することで４−５の範囲に調整し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発性成分を減圧中で除去して実施例１１・工程ｂ（８.４５ｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣ（条件８）：Ｒ_ｔ＝３.１０分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_１３Ｈ_２１ＮＮａＯ_６として、計算値：３１０.１３；測定値：３１０.１０；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ＝７.２６ｐｐｍ、４００ＭＨｚ） δ ４.６３−４.５０、４.４４−４.２０（ｍのコレクション，４Ｈ）、２.４９−２.２７（ｍ，２Ｈ）、２.１１−２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.４８（２つのｓ，９Ｈ）、１.３８−１.３０（ｍ，３Ｈ）

実施例１１・工程ｂ（１.６ｇ、５.５７ミリモル）の、０℃での氷水浴におけるＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に、ボラン−メチルスルフィド複合体（２.７８ｍＬ、５.５７ミリモル）を１５分かけて滴下して加えた。１０分間攪拌した後、該浴を取り外し、それを室温で５時間攪拌した。メタノール（１０ｍＬ）を加え、それを室温でさらに１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配させた。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発性成分を減圧中で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０−３５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に供し、実施例１１・工程ｃを無色の油状物（０.９１ｇ）として得た。２種のエナンチオマー、ピーク１（４０２ｍｇ）およびピーク２（４１４ｍｇ）をキラルＳＦＣ（カラムＩＣ−２ｘ１５ｃｍ；１５％ｉ−ＰｒＯＨ／０.１％ジエチルアミン／ＣＯ_２）で分離した。ＬＣ（条件８）：Ｒ_ｔ＝３.０１分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_１３Ｈ_２３ＮＮａＯ_５として、計算値：２９６.１５；測定値：２９６.１０

実施例１１・工程ｃ（ピーク１、４０２ｍｇ、１.４７１ミリモル）のエタノール（４ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（４２.３ｍｇ、１.７６５ミリモル）の水（２ｍＬ）中溶液を添加し、その混合物を室温で５時間攪拌した。該混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を氷水浴で冷却し、１Ｎ ＨＣｌを添加してそのｐＨを約２に調整し、それをＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発性成分を減圧中で蒸発させて実施例１１・工程ｄ（０.２９ｇ）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋の分析、Ｃ_１１Ｈ_１９ＮＮａＯ_５として、計算値：２６８.１２；測定値：２６８.１２６；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ＝７.２６ｐｐｍ、４００ＭＨｚ） δ ４.４５−４.４０、４.１７−４.０３、３.６８−３.５８（ｍのコレクション，４Ｈ）、２.２７−１.９５（ｍ，４Ｈ）、１.４７（ｂｒ．ｓ、９Ｈ）

実施例ＱＣ１７.１の合成について記載される操作に従って、指摘される中間体、および他の適切な前駆体を用いることで、実施例１１・工程ｄを実施例１１に変化させた。
Ｒ_ｔ＝１５.９９分［次のＬＣ条件下で：出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝９８；グラジエント時間＝３５分；停止時間＝３５分；流速＝０.３５ｍＬ／分；波長＝３０６ｎｍ；溶媒Ａ＝水＋０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；カラム＝Waters Acquity BEH Ｃ１８；１.７μｍ；１５０ｘ２.１ｍｍ ＩＤ；（３５℃）］。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５０Ｈ_６１Ｆ_２Ｎ_８Ｏ_８として、計算値：９３９.４６；測定値：９３９.７７

実施例１１について記載の操作に従って、実施例１１.１を実施例１１・工程ｃ（ピーク２）より調製した。Ｒ_ｔ＝１２.５１分［以下のＬＣ条件下で：出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝９８；グラジエント時間＝３５分；停止時間＝３５分；流速 ＝０.３５ｍＬ／分；波長＝３０６ｎｍ；溶媒Ａ＝水＋０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；カラム＝Waters Acquity BEH Ｃ１８；１.７μｍ；１５０ｘ２.１ｍｍ ＩＤ；（３５℃）］。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５０Ｈ_６７Ｎ_８Ｏ_１０として、計算値：９４０.１１；測定値：９３９.８８

４，４’−ビス（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル（４ＨＣｌ；０.１００ｇ、０.１６７ミリモル）、Ｃａｐ１８（０.０９４ｇ、０.４１８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.２３３ｍＬ、１.３３７ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０.１４０ｇ、０.３６８ミリモル）を添加した。反応液を室温で４時間攪拌した。該反応物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）で希釈し、該生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ ３０ｘ１００ｍｍ Ｓ５；ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）に付して精製し、淡黄色固形物を３種のジアステレオマーの混合物（１１０ｍｇ）として得た。サンプルをプレパラティブキラルＳＦＣ［カラム：ChiralCel ＯＪ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：２０％ＥｔＯＨ（ｗ／０.２％ＤＥＡ）／８０％ＣＯ_２；圧力：１２０バー；温度：３５℃；流速７０ｍＬ／分；ＵＶ：３２０ｎｍ］に付してさらに精製し、３種のジアステレオマーを得た。微量の汚染物質を取り除くために、２種の対称性ジアステレオマーをプレパラティブＨＰＬＣ（Waters-Sunfire ３０ｘ１００ｍｍ Ｓ５；アセトニトリル／水／ＴＦＡ）に付して個々にさらに精製した。実施例１２.１（黄色固形物；１１.０ｍｇ）：ＬＣ（条件８）：Ｒ_ｔ＝３.０５分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４８Ｈ_５３Ｎ_１０Ｏ_６として、計算値 ８６５.４１；測定値 ８６５.６０
実施例１２.２（黄色固形物；７.６ｍｇ）：ＬＣ（条件８）：Ｒ_ｔ＝３.０１分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４８Ｈ_５３Ｎ_１０Ｏ_６として、計算値 ８６５.４１；測定値 ８６５.７３

４，４’−ビス（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル（４ＨＣｌ；０.０５ｇ、０.０８４ミリモル）、Ｃａｐ１６（０.０４２ｇ、０.１８４ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１１７ｍＬ、０.６６８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０.０６７ｇ、０.１７５ミリモル）を添加した。反応液を約２５℃で４時間攪拌した。該反応物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）で希釈し、生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３０ x１００ｍｍ ５μｍ；アセトニトリル／水／酢酸アンモニウム）に、つづいて第２逆相ＨＰＬＣ（Waters ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ；アセトニトリル／水／酢酸アンモニウム）に付して精製し、実施例１３を白色固形物（１１.４ｍｇ）として得た：ＬＣ（条件８）：Ｒ_ｔ＝２.７８分；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４８Ｈ_５９Ｎ_８Ｏ_８として、計算値 ８７５.４５；測定値 ８７５.７２

リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６１.７ｍＬ、６１.７ミリモル）のＴＨＦ中１Ｍ溶液を、−７８℃で窒素パージした、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１５ｇ、６１.７ミリモル）のＴＨＦ（２２５ｍＬ）中溶液に１０分かけて添加した。該反応物を１時間攪拌した後、３−ブロモプロパ−１−エン（５.２２ｍＬ、６１.７ミリモル）を同じ温度で添加し、該反応物を１.５時間攪拌した後で冷却浴を取り外し、室温で１８時間攪拌した。該反応物を希酢酸（水５０ｍＬ中１２ｍＬ）でクエンチし、濃縮してＴＨＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。

該粗生成物を最小容量の１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘに溶かし、３００ｇ トムソンシリカゲルカートリッジに充填した。グラジエント溶離を１０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３Ｌにわたって行った。注意：純粋なフラクションを取っておき、混合したフラクションを合わせ、再びクロマトグラフィーに２回供した。第１の溶出体のバンドは（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４，４−ジアリル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４.６３ｇ）で、つづいてモノアルキル化トランス生成物（３.５６ｇ）、ついでモノアルキル化シス生成物（２.０ｇ）であった。
トランス生成物：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ５.７９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１、１０.０、７.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０−５.０５（ｍ，２Ｈ）、４.６６（ｄｄ，Ｊ＝９.８、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、２.７６（ｄｔｄ，Ｊ＝１１.３、８.８、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５７（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１４.３、６.７、４.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９−２.１７（ｍ，２Ｈ）、２.１６−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｓ，９Ｈ）；
ビス−アルキル化生成物：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３； ５００ＭＨｚ）： δ ５.８１−５.７０（ｍ，２Ｈ）、５.１９−５.０７（一連のｍ，４Ｈ）、４.５６（ｄｄ，Ｊ＝９.９、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、２.４０−２.３４（ｍ，３Ｈ）、２.３０−２.２５（ｍ，２Ｈ）、１.９４（ｄｄ，Ｊ＝１３.７、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９（ｓ，９Ｈ）

グラブスＩ触媒（０.１１７ｇ、０.４１７ミリモル）を、窒素パージした（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４，４−ジアリル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（２.７ｇ、８.３５ミリモル）のジクロロメタン（１３０ｍＬ）中溶液に添加し、２４℃で１８時間攪拌した。反応混合物を部分的に（約１／５容量に）濃縮し、１６０ｇ トムソンシリカゲルカートリッジに充填した。グラジエント溶離を５−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２Ｌにわたって行い、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル １−オキソ−２−アザスピロ［４.４］ノン−７−エン−２，３−ジカルボキシラート（１.９８ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）： δ ５.６７−５.６５（ｍ，１Ｈ）、５.６１−５.５９（ｍ，１Ｈ）、４.６８（ｄｄ，Ｊ＝９.３、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、２.８８（ｄｔ，Ｊ＝１６.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７７（ｄｔ，Ｊ＝１６.６、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４４−２.２９（一連のｍ，３Ｈ）、２.１２（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０（ｓ，９Ｈ）。

スーパーハイドライドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（７.７ｍＬ、７.７２ミリモル）を、−７８℃で窒素パージした（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル １−オキソ−２−アザスピロ［４.４］ノン−７−エン−２，３−ジカルボキシラート（１.９ｇ、６.４３ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に滴下して加え、１時間攪拌した。

該反応混合物を１時間にわたって０℃に加温し、−７８℃に再び冷却し、６ｍＬより多くのスーパーハイドライドを−７８℃で攪拌しながら１時間にわたって添加し、その後で冷凍庫に入れ、−５℃で１８時間放置した。該反応混合物を冷却しながらＮａＨＣＯ_３飽和溶液（１６ｍＬ）でクエンチし、０℃に保持し、３０％過酸化水素溶液（１.８ｍＬ）を加えた。反応液をその同じ温度で２０分間攪拌し、その後でロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。溶媒を３５ｍＬの容量にまで減らし、トリエチルシラン（１.１ｍＬ、６.７６ミリモル）を加え、反応物を−７８℃に冷却した。三フッ化ホウ素エーテル複合体（０.９８ｍＬ、７.７２ミリモル）を窒素下で加え、３０分後に、さらにトリエチルシラン（１.１ｍＬ、６.７６ミリモル）を、さらに三フッ化ホウ素エーテル複合体（０.９８ｍＬ、７.７２ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。該粗生成物を（ＤＣＭで）１６０ｇ トムソンシリカゲルカートリッジに充填し、グラジエント溶出を５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２Ｌにわたって行い、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ２−アザスピロ［４.４］ノン−７−エン−２，３−ジカルボキシラート（１.４４ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、５００ＭＨｚ）： δ ５.７０−５.６７（ｍ，２Ｈ）、４.３０（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.４７−３.４４（ｍ，１Ｈ）、３.３８−３.３１（ｍ，１Ｈ）、２.４８−２.２９（一連のｍ，５Ｈ）、１.９８−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.４７／１.４２（ｓ，９Ｈ）

パラジウム炭素（１０％；１８２ｍｇ）を、窒素パージした、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ２−アザスピロ［４.４］ノン−７−エン−２，３−ジカルボキシラート（４８０ｍｇ、１.７１ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中溶液に添加し、該反応混合物を水素（バルーン）でフラッシュし、１８時間攪拌した。触媒をセライトを介する濾過で除去し、溶媒をロータリーエバポレーターによる濃縮で除去した。 残渣をベンゼンに溶かし、ロータリーエバポレーター（２ｘ）で濃縮し、確実にＥｔＯＡｃを除去した。それで、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ２−アザスピロ［４.４］ノナン−２，３−ジカルボキシラート（４７２ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく使用した。特徴化のために、サンプル（２５ｍｇ）を１２ｇ トムソンシリカゲルカートリッジに充填し、グラジエント溶出を１５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１.５Ｌにわたって行った。^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、５００ＭＨｚ）： δ ４.２９−４.２５（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.３７−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.２９−３.２４（ｍ，１Ｈ）、２.２４−２.２０（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.７２−１.６６（ｍ，５Ｈ）、１.５７−１.５４（ｍ，３Ｈ）、１.４７／１.４２（ｓ，９Ｈ）

（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ２−アザスピロ［４.４］ノナン−２，３−ジカルボキシラート（４４５ｍｇ、１.５７ミリモル）のＭｅＯＨ（３.５ｍＬ）／水（１ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム・一水和物（９９ｍｇ、２.３５６ミリモル）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌した後に、濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ（２.５ｍＬ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて表記化合物（３３８ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、５００ＭＨｚ）： δ ４.２６−４.１９（ｍ，１Ｈ）、３.３７−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.２９−３.２５（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.２１（ｍ，１Ｈ）、１.９３−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.７２−１.６７（ｍ，５Ｈ）、１.５９−１.５５（ｍ，３Ｈ）、１.４８／１.４４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］⁻の分析、Ｃ_３９Ｈ_４９Ｎ_２Ｏ_１０として、計算値 ７０５.３５；測定値 ７０５.３０

ヒューニッヒ塩基（０.２１ｍＬ、１.２３ミリモル）を、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザスピロ［４.４］ノナン−３−カルボン酸（３３０ｍｇ、１.２３ミリモル）および１，１’−（［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（２４３ｍｇ、０.６１３ミリモル）のアセトニトリル（６ｍＬ）中溶液に加え、２４℃で１８時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。粗生成物を２５ｇ トムソンシリカゲルカートリッジに（ＤＣＭで）充填し、グラジエント溶出を１５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１Ｌにわたって行い、ジエステル中間体（３８７ｍｇ）を得、それをキシレン（７ｍＬ）に溶かし、ガラス製のスクリュートップ式圧力容器に入れた。ＮＨ_４ＯＡｃ（５７９ｍｇ、０.５ミリモル）を加え、密封した容器を１４０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。粗生成物を２５ｇトムソンシリカゲルカートリッジに（ＤＣＭで）充填し、グラジエント溶出を１５−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで１Ｌにわたって行い、ビスイミダゾール生成物（１７０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、５００ＭＨｚ）： δ ７.７８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，４Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，４Ｈ）、７.３９（ｓ，２Ｈ）、４.１２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、 ３.５１（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２.２８−２.２４（ｍ，２Ｈ）、２.１３−２.０８（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.４８（一連のｍ，１６Ｈ）、１.２４（ｓ，１８Ｈ）；ＨＰＬＣ：条件１０、Ｒ_ｔ＝１.０分；［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４４Ｈ_５７Ｎ_６Ｏ_４として、計算値 ７３３.４７；測定値 ７３３.４０

ＪＬＲ−１.０・工程ｆ（１５０ｍｇ、０.２０ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、該反応混合物を室温で５時間攪拌した。揮発性成分を減圧中で除去し、残渣をハウスバキュームに１８時間暴露した。ＬＣ／ＭＳ：条件２、Ｒ_ｔ＝１.７８分；［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_３４Ｈ_４１Ｎ_６として、計算値 ５３３.３４；測定値 ５３３.３６

実施例ＪＬＲ−１.０
ＨＡＴＵ（７４.９ｍｇ、０.１９７ミリモル）を、ＪＬＲ−１.０・工程ｇ（４ＨＣｌ塩；５０ｍｇ、０.０９４ミリモル）、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）酢酸（４８.３ｍｇ、０.１９７ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.１５４ｍＬ、０.９３９ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に添加し、５時間攪拌した。反応混合物を、プレパラティブＨＰＬＣ（phenonmenex-Lunaカラム（３０ｘ１００ｍｍ Ｓ１０）；ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）に付し、実施例ＪＬＲ−１.０のＴＦＡ塩（４６ｍｇ）を黄色固形物として得た。ＵＰＬＣ（条件１０）：Ｒ_ｔ＝０.９分；［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５６Ｈ_７５Ｎ_８Ｏ_８として、計算値 ９８７.５７；測定値 ９８７.６５；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ７.９７（ｓ，２Ｈ）、７.８８（ｓ，８Ｈ）、５.２１（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、７.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.２２−４.１８（ｍ，４Ｈ）、４.１３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，６Ｈ）、３.３７−３.２９（ｍ，４Ｈ）、２.４６−２.４２（ｍ，２Ｈ）、２.２９（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.２０−２.１６（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.７２（ｍ，１４Ｈ）、１.６１−１.４１（ｍ，６Ｈ）、１.２２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）、１.２２−１.９（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，６Ｈ）、０.９６（ｑ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，２Ｈ）

１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（４.９ｇ、３３.５ミリモル）を、特殊なコーティングを施したガラス容器における１０Ｎ 水酸化ナトリウム（１４ｍＬ、１００ミリモル）のエーテル（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加し、０℃で１５分間攪拌した。得られた溶液を特殊なコーティングを施した分離漏斗にデカントし、そのエーテル層を、実施例ＪＬＲ−１.０・工程ａのモノアルキル化トランス生成物（７９０ｍｇ、２.７９ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（４３.８ｍｇ、０.１９５ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。反応液を４５分間攪拌した後に、攪拌を２時間続けながら、室温に加温した。触媒をセライトを通す濾過により除去し、濾液を濃縮した。該粗生成物を１１０ｇ トムソンシリカゲルカートリッジに（ＤＣＭで）充填し、グラジエント溶出を５−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２Ｌにわたって行い、シクロプロピルアダクツ（４８６ｍｇ）を得た。

スーパーハイドライドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（３ｍＬ、２.８９ミリモル）を、−７８℃で窒素パージした（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（３８３ｍｇ、１.３ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に滴下して加え、４５分間攪拌した。反応混合物を、冷却しながら、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（１８ｍＬ）でクエンチし、０℃に加温し、３０％過酸化水素溶液（０.８ｍＬ）を添加し、該反応物を同じ温度で２０分間攪拌した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄して乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。溶媒を１５ｍＬの容量まで減らし、トリエチルシラン（３１５ｍｇ、２.７１ミリモル）を加え、反応物を−７８℃に冷却した。三フッ化ホウ素エーテル複合体（４０２ｍｇ、２.８３ミリモル）を窒素下で加え、３０分経過した後、さらなるトリエチルシランおよびさらなる三フッ化ホウ素エーテル複合体を上記のように添加した。反応混合物を２時間攪拌し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（８ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。粗生成物を９０ｇ トムソンシリカゲルカートリッジに（ＤＣＭで）充填し、グラジエント溶出を５−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２Ｌにわたって行い、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（２４２ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、５００ＭＨｚ）： δ ４.３３−４.２９（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.７２−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.０７−３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.４２−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.９２（ｍ，３Ｈ）、１.４８／１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.３２−１.２８（ｍ，２Ｈ）、０.７１−０.６７（ｍ，１Ｈ）、０.４８−０.４５（ｍ，２Ｈ）

（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（２４２ｍｇ、０.８５ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）／水（０.５ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム・一水和物（５３ｍｇ、１.２８ミリモル）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌した後に、濃縮を行い、水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、酸（２１２ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく使用した。

ヒューニッヒ塩基（０.１４ｍＬ、０.７９ミリモル）を、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（２１２ｍｇ、０.７９ミリモル）および１，１’−（［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（１５６ｍｇ、０.３９５ミリモル）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に添加し、２４℃で１８時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。粗生成物を２５ｇ トムソンシリカゲルカートリッジに（ＤＣＭで）充填し、グラジエント溶出を１５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１Ｌにわたって行い、ビス−ケトエステル中間体（２２５ｍｇ）を得、それをキシレン（７ｍＬ）に溶かし、ガラス製のスクリュートップ式圧力容器に入れた。ＮＨ_４ＯＡｃ（２２４ｍｇ、２.９１ミリモル）を加え、該容器に栓をし、反応混合物を１４０℃で加熱した。３時間攪拌した後、該反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。粗生成物を２５ｇ トムソンシリカゲルカートリッジに（ＤＣＭで）充填し、グラジエント溶出を５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１Ｌにわたって行い、ビスイミダゾール生成物（１４４ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、５００ＭＨｚ）： δ ７.７８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，４Ｈ）、７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｓ，２Ｈ）、５.０７−５.０１（ｍ，２Ｈ）、３.９４−３.８７（ｍ，２Ｈ）、３.１７−３.１３（ｍ，２Ｈ）、２.５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２.２７−２.０７（ｍ，４Ｈ）、１.５／１.３（ｓ，１８Ｈ）、１.３８−１.３６（ｍ，４Ｈ）、０.７４−０.７３（ｍ，２Ｈ）、０.４９−０.４７（ｍ，４Ｈ）、０.０９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）；ＵＰＬＣ：条件１０、Ｒ_ｔ＝１.０分；［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_４４Ｈ_５７Ｎ_６Ｏ_４として、計算値 ７３３.４７；測定値 ７３３.４５

ＪＬＲ−２.０・工程ｄ（１３８ｍｇ、０.１８８ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（７ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で６時間攪拌した。揮発性成分を減圧中で除去し、残渣をハウスバキュームに１８時間曝した。^１Ｈ ＬＣ／ＭＳ：条件１０、Ｒ_ｔ＝０.８分；［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_３４Ｈ_４１Ｎ_６として、計算値 ５３３.３４；測定値 ５３３.３０

実施例ＪＬＲ−２.０
ＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０.２２５ミリモル）を、ＪＬＲ−２.０・工程ｅ（４ＨＣｌ塩；６０ｍｇ、０.１１３ミリモル）、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）酢酸（５５.２ｍｇ、０.２２５ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.２ｍＬ、１.１ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に添加し、３時間攪拌した。該反応混合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（phenonmenex-Lunaカラム（３０ｘ１００ｍｍ Ｓ１０）；ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）に供し、実施例ＪＬＲ−２.０のＴＦＡ塩（５２ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＵＰＬＣ（条件１０）：Ｒ_ｔ＝０.９２分；［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５６Ｈ_７５Ｎ_８Ｏ_８として、計算値 ９８７.５７；測定値 ９８７.６０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ７.９４（ｓ，２Ｈ）、７.９１−７.８８（ｍ，８Ｈ）、５.３７（ｄｄ，Ｊ＝８.６、５.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.２６−４.２１（ｍ，４Ｈ）、４.１３−４.０９（ｍ，２Ｈ）、３.７６−３.７２（ｍ，４Ｈ）、３.６９（ｓ，６Ｈ）、３.３７−３.２９（ｍ，４Ｈ）、２.４６−２.４２（ｍ，２Ｈ）、２.７９−２.７４（ｍ，２Ｈ）、２.４０−２.２６（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.５１−１.３５（一連のｍ，４Ｈ）、１.２４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）、１.０４（ｑ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ）、０.８３−０.７８（ｍ，２Ｈ）、０.５５−０.５０（ｍ，４Ｈ）、０.１６−０.１３（ｍ，４Ｈ）

ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０.１８８ミリモル）を、Ｃａｐ１７.１（４９ｍｇ、０.１８４ミリモル）、４，４’−ビス（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル（４ＨＣｌ塩；５５ｍｇ、０.０９２ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.１６ｍＬ、０.９２ミリモル）のＤＭＦ（５.５ｍＬ）中溶液に添加し、４時間攪拌した。該反応混合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（phenonmenex-Lunaカラム（３０ｘ１００ｍｍ Ｓ１０）；ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）に供し、実施例ＪＬＲ−３.０のＴＦＡ塩（３６ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＵＰＬＣ（条件１０）：Ｒ_ｔ＝０.９０分；［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５４Ｈ_７１Ｎ_８Ｏ_８として、計算値 ９５９.６４；測定値 ９５９.５０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ７.９０（ｓ，２Ｈ）、７.８９−７.７８（ｍ，８Ｈ）、５.２０（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.７３−４.６７（ｍ，４Ｈ）、４.０４−４.００（ｍ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，６Ｈ）、３.６４−３.６０（ｍ，４Ｈ）、２.５８−２.５２（ｍ，２Ｈ）、２.４６−２.２３（ｍ，６Ｈ）、２.０２−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.６７（ｍ，６Ｈ）、１.５７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）、１.５３−１.３８（ｍ，８Ｈ）、１.２５−１.２１（ｍ，２Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，６Ｈ）

実施例ＪＬＲ−３.１
ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０.２１ミリモル）を、Ｃａｐ１７.２（５４ｍｇ、０.２０ミリモル）、４，４’−ビス（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル（４ＨＣｌ塩；６０ｍｇ、０.０９２ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.１７ｍＬ、１.０ミリモル）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に添加し、４時間攪拌した。該反応混合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（phenonmenex-Lunaカラム（３０ｘ１００ｍｍ Ｓ１０）、ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）に供し、実施例ＪＬＲ−３.１のＴＦＡ塩（４８ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＵＰＬＣ（条件１０）：Ｒ_ｔ＝０.８８分；［Ｍ＋Ｈ］^＋の分析、Ｃ_５４Ｈ_７１Ｎ_８Ｏ_８として、計算値 ９５９.６４；測定値 ９５９.５０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ７.９４（ｓ，２Ｈ）、７.８８（ｓ， ８Ｈ）、５.１８（ｄｄ，Ｊ＝１０.９、７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.９８−４.９２（ｍ，２Ｈ）、４.２８−４.２１（ｍ，２Ｈ）、３.８３−３.８２（ｍ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，６Ｈ）、３.２７−３.２３（ｍ，２Ｈ）、２.５８−２.５２（ｍ，２Ｈ）、２.４６−２.３７（ｍ，２Ｈ）、２.２３−２.２７（ｍ，４Ｈ）、２.０３−１.９７（ｍ，４Ｈ）、１.８７−１.７６（ｍ，６Ｈ）、１.７２−１.６１（ｍ，８Ｈ）、１.５８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，６Ｈ）、１.３０−１.１１（ｍ，４Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，６Ｈ）

生物学的活性
ＨＣＶレプリコンアッセイが、本開示において利用され、共同して所有されるＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２１９７およびO’Boyleら、Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr; 49 (4): 1346-53の記載に従って、そのアッセイを調製し、実施し、かつ確認した。ルシフェラーゼレポーターを組み込むアッセイ方法も記載されるように使用された（Apath.com）。

ＨＣＶ−ネオレプリコン細胞と、ＮＳ５Ａ領域に耐性置換基を有するレプリコン細胞を用いて、これまでに記載されている一連の化合物を試験した。該化合物は、変異のある細胞に対する阻害活性と、野生型細胞に対する対応する阻害能力との減少度に違いのあることが測定された。かくして、本開示の化合物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的であり、ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２１９７およびＷＯ／０４０１４８５２にてこれまで記載されるように、組み合わせにて効果的であることが理解され得る。本開示の化合物はＨＣＶの複数の遺伝子型を阻害しうると認識されるべきである。表２は、ＨＣＶ １ｂ遺伝子型に対する本開示の代表的な化合物のＥＣ_５０（有効な５０％阻害濃度）値を示す。

本開示の化合物は、ＮＳ５Ａ阻害に加えて、またはそれ以外の作用機序により、ＨＣＶを阻害する可能性がある。一の実施態様において、本開示の化合物はＨＣＶレプリコンを阻害し、もう一つ別の実施態様において、本開示の化合物はＮＳ５Ａを阻害する。本開示の化合物はＨＣＶの複数の遺伝子型を阻害する可能性がある。ＨＣＶ １ｂに対するＥＣ_５０の範囲は次のとおりである：Ａ（９００.０１ｐＭ−０.７μＭ）；Ｂ（１００.０１ｐＭ−９００ｐＭ）；Ｃ（５.０１ｐＭ−１００ｐＭ）；Ｄ（０.５ｐＭ−５ｐＭ）。

本開示が、上記した説明例に限定されるものでなく、その本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化され得ることは当業者に明らかであろう。従って、説明例は、あらゆる点で例示であり、限定するものではなく、したがって、上記した説明例よりもむしろ、添付した特許請求の範囲に言及するものであって、特許請求の範囲の意義および均等の範囲内にあるすべての変形は本開示に包含されることを意図とすると捕らえることが望ましい。

Claims (4)

1. ジメチル（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２，１−ピロリジンジイル）（（１Ｓ）−１−（２−オキサスピロ［３.３］ヘプタ−６−イル）−２−オキソ−２，１−エタンジイル）））ビスカルバマート；
   ジメチル（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２，１−ピロリジンジイル）（（１Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−４−イル）−２−オキソ−２，１−エタンジイル）））ビスカルバマート；および
   ジメチル（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２，１−ピロリジンジイル）（（１Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−４−イル）−２−オキソ−２，１−エタンジイル）））ビスカルバマート
   より選択される化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
2. 請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
3. 抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物をさらに含む、請求項２に記載の組成物。
4. 請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を含む、ＨＣＶ感染の治療剤。