KR20220119427A - 조합 - Google Patents
조합 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220119427A KR20220119427A KR1020227024838A KR20227024838A KR20220119427A KR 20220119427 A KR20220119427 A KR 20220119427A KR 1020227024838 A KR1020227024838 A KR 1020227024838A KR 20227024838 A KR20227024838 A KR 20227024838A KR 20220119427 A KR20220119427 A KR 20220119427A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- unsubstituted
- substituted
- cancer
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 158
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 101000621390 Homo sapiens Wee1-like protein kinase Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 102100023037 Wee1-like protein kinase Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 56
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- BKWJAKQVGHWELA-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-pyridinyl]-6-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)anilino]-2-prop-2-enyl-3-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C2C(=O)N(CC=C)N(C=3N=C(C=CC=3)C(C)(C)O)C2=N1 BKWJAKQVGHWELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 229950009557 adavosertib Drugs 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 107
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 47
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 46
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 40
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 39
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 26
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 19
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 18
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 6
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 4
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UDSAJFSYJMHNFI-UHFFFAOYSA-N 2,6-diazaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11CNC1 UDSAJFSYJMHNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.3]heptane Chemical group C1CCC21CNC2 QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSNDWZOXFDKLLH-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.4]octane Chemical compound C1NCC11CCCC1 PSNDWZOXFDKLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11COC1 HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUSDYISRJSLTST-UHFFFAOYSA-N 2-oxaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21COC2 SUSDYISRJSLTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- PSBAIJVSCTZDDB-UHFFFAOYSA-N phenyl acetylsalicylate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 PSBAIJVSCTZDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXXXNXISRXFPBK-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound C1OCCC21CCNCC2 OXXXNXISRXFPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDHMQGDCUCSDHX-UHFFFAOYSA-N 6-oxa-2-azaspiro[3.4]octane Chemical compound C1NCC11COCC1 BDHMQGDCUCSDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLYSFRDQDDZUCK-UHFFFAOYSA-N 6-oxaspiro[3.4]octane Chemical compound C1CCC11COCC1 VLYSFRDQDDZUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZFOPYGRZNUWSP-UHFFFAOYSA-N 7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonane Chemical compound C1NCC11CCOCC1 WZFOPYGRZNUWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICUNWSURIXTWCL-UHFFFAOYSA-N 7-oxaspiro[3.5]nonane Chemical compound C1CCC11CCOCC1 ICUNWSURIXTWCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005264 aryl amine group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N cyclopentylcyclopentane Chemical group C1CCCC1C1CCCC1 MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKLLNYWECKEQIB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazinane Chemical compound C1NCNCN1 LKLLNYWECKEQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVJFXSLMUSQZMC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiole Chemical compound C1SC=CS1 IVJFXSLMUSQZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane Chemical compound C1CSCCO1 JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIEXCQIOSMOEOU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical class CC1(C)N(Br)C(=O)N(Cl)C1=O PIEXCQIOSMOEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APUDJEBZDAGSQY-UHFFFAOYSA-N 1-oxaspiro[2.3]hexane Chemical compound C1OC11CCC1 APUDJEBZDAGSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUEWYZJJYGPJDC-UHFFFAOYSA-N 1-oxaspiro[2.5]octane Chemical compound C1OC11CCCCC1 VUEWYZJJYGPJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUCJJMLDIUSNPU-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopiperidin-1-ium Chemical compound [O-][NH+]1CCCCC1 CUCJJMLDIUSNPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NTMUDPWGPGZGQW-UHFFFAOYSA-N 2-oxaspiro[3.4]octane Chemical compound C1OCC11CCCC1 NTMUDPWGPGZGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 4H-pyran Chemical compound C1C=COC=C1 MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-dioxine Chemical compound C1OCC=CO1 UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 238000003734 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Methods 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000018805 childhood acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002687 childhood acute myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N dioxolane Chemical compound C1COOC1 SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003244 etp Anatomy 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N glycerol 1-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- LZCVVMQABORALM-UHFFFAOYSA-N spiro[2.5]octyl Chemical group [CH]1CC11CCCCC1 LZCVVMQABORALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptane Chemical group C1CCC21CCC2 LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMUMMJCCZMWLEN-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptyl Chemical group [CH]1CCC11CCC1 LMUMMJCCZMWLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N spirodecane Chemical compound C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004952 trihaloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
Abstract
본 명세서에는 암과 같은 질환 또는 병태를 치료하기 위한 화합물들의 조합이 개시된다. 질환 또는 병태를 치료하기 위한 화합물들의 조합은 WEE1 억제제 및 Bcl-2 억제제와 함께 상술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
Description
임의의 우선권 출원에 대한 참조
2019년 12월 20일자로 출원된 미국 가출원 제62/952,059호를 포함하여, 국외 또는 국내 우선권 주장이 예를 들어 본 출원과 함께 제출된 출원 데이터 시트 또는 출원서에서 확인되는 일체의 모든 출원은 37 CFR 1.57과 규칙 4.18 및 20.6 하에 본 명세서에 참조로 포함된다.
기술분야
본 출원은 화학, 생화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 명세서에서는 병용 요법, 및 본 명세서에 기재된 병용 요법으로 질환 및/또는 병태를 치료하는 방법이 개시된다.
암은 신체의 다른 부분에 침입하거나 퍼지는 잠재력이 있는 비정상적인 세포 성장을 포함하는 질환의 계통이다. 오늘날 암 치료는 수술, 호르몬 요법, 방사선, 화학요법, 면역요법, 표적화된 요법 및 이들의 조합을 포함한다. 생존율은 암 유형에 따라 다르고, 암이 진단되는 단계에 따라 달라진다. 2019년에, 대략 1.8백만 명의 사람들이 암으로 진단될 것이며, 어림잡아 606,880명의 사람들은 미국에서 암으로 사망할 것이다. 따라서, 효과적인 암 치료에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 유효량의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 유효량의 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있는 화합물들의 조합에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 화합물들의 조합의 용도에 관한 것으로, 여기서 조합은 유효량의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 유효량의 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물들의 조합의 용도에 관한 것으로, 여기서 조합은 유효량의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 유효량의 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 본 명세서에 기재된 암일 수 있다.
도 1은 WEE1 억제제의 예를 제공한다.
도 2는 화합물 (A)의 예를 제공한다.
도 3은 DMS-53 및 MV4-11 세포주에 대한 화합물 1 및 화합물 5a의 단일 제제 및 조합 처리의 억제 백분율을 나타낸다.
도 4는 MCF-7 유방암 세포에 대한 화합물 1 및 화합물 5a의 단일 제제 및 조합 처리의 억제 백분율을 나타낸다.
도 5는 ZR-75-1 유방암 세포에 대한 화합물 1 및 화합물 5a의 단일 제제 및 조합 처리의 억제 백분율을 나타낸다.
도 2는 화합물 (A)의 예를 제공한다.
도 3은 DMS-53 및 MV4-11 세포주에 대한 화합물 1 및 화합물 5a의 단일 제제 및 조합 처리의 억제 백분율을 나타낸다.
도 4는 MCF-7 유방암 세포에 대한 화합물 1 및 화합물 5a의 단일 제제 및 조합 처리의 억제 백분율을 나타낸다.
도 5는 ZR-75-1 유방암 세포에 대한 화합물 1 및 화합물 5a의 단일 제제 및 조합 처리의 억제 백분율을 나타낸다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 하나의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 본 섹션에 있는 것들이 우선한다.
기가 "임의로 치환된" 것으로 기재되어 있을 때마다, 그 기는 비치환되거나 하나 이상의 지시된 치환기로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "비치환 또는 치환된" 것으로 기재되어 있는 경우, 치환된다면, 치환기(들)는 하나 이상의 지시된 치환기로부터 선택될 수 있다. 치환기가 지시되어 있지 않은 경우, 지시된 "임의로 치환된" 또는 "치환된" 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 사이클로알킬(알킬), 헤테로아릴(알킬), 헤테로사이클릴(알킬), 하이드록시, 알콕시, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 니트로, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민기, 이치환된 아민기, 일치환된 아민(알킬) 및 이치환된 아민(알킬)로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 "Ca 내지 Cb"(여기서, "a" 및 "b"는 정수임)는 기의 탄소 원자수를 지칭한다. 지시된 기는 "a" 내지 "b"(종점 포함)개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬"기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. "a"와 "b"가 지정되지 않은 경우, 이러한 정의에 기재된 가장 넓은 범위가 가정되어야 한다.
2개의 "R" 기가 "함께 결합된" 것으로 기재되어 있는 경우, R 기 및 이들이 부착되어 있는 원자는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한없이, NRaRb 기의 Ra 및 Rb가 "함께 결합된" 것으로 나타내는 경우, 이들은 서로 공유 결합하여 하기 고리를 형성함을 의미한다:
본 명세서에 사용되는 용어 "알킬"은 완전 포화 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 알킬 부분은 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. 분지쇄 알킬기의 예로는 아이소-프로필, sec-부틸, t-부틸 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 직쇄 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 1 내지 30개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본 명세서에서 나타날 때마다, "1 내지 30"과 같은 수치 범위는 주어진 범위의 각각의 정수를 지칭하고; 예를 들어, "1 내지 30개의 탄소 원자"는, 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 및 30개 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 존재도 또한 포함한다). 알킬기는 또한 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 알킬기는 또한 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 2가 완전 포화 직쇄 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 알킬렌기의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 및 옥틸렌이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 알킬렌기는 
, 그 뒤를 따르는 탄소 원자수, 그 뒤를 따르는 "*"로 나타낼 수 있다. 예를 들어, 
가 에틸렌을 나타낸다. 알킬렌기는 1 내지 30개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본 명세서에서 나타날 때마다, "1 내지 30"과 같은 수치 범위는 주어진 범위의 각각의 정수를 지칭하고; 예를 들어, "1 내지 30개의 탄소 원자"는, 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 및 30개 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬렌"의 존재도 또한 포함한다). 알킬렌기는 또한 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬렌기는 또한 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 아킬렌기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예를 들어, 저급 알킬렌기는 저급 알킬렌기의 하나 이상의 수소를 대체하고/하거나, 동일 탄소 상의 두 수소 모두를 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬기(예를 들어, 
)로 치환함으로써 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알케닐"은 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는, 탄소 이중 결합(들)을 포함하는 탄소 원자수가 2 내지 20인 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 나타낸다. 알케닐기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알키닐"은 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는, 탄소 삼중 결합(들)을 포함하는 탄소 원자수가 2 내지 20인 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 나타낸다. 알키닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 (이중 또는 삼중 결합이 없는) 완전 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예컨대, 바이사이클릭) 탄화수소 고리계를 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합된, 가교된 또는 스피로 형태로 함께 결합될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "융합된"은 2개의 원자 및 1개의 결합을 공유하는 2개의 고리를 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 용어 "가교된 사이클로알킬"은 사이클로알킬이 인접하지 않은 원자를 연결하는 하나 이상의 원자의 결합을 포함하는 화합물을 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 용어 "스피로"는 1개의 원자를 공유하고, 2개의 고리가 가교에 의해 연결되지 않은 2개의 고리를 나타낸다. 사이클로알킬기는 고리(들)에 3개 내지 30개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 20개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자 또는 고리(들)에 3개 내지 6개의 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 모노-사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하나, 이에 결코 한정되지 않는다. 융합된 사이클로알킬기의 예로는 데카하이드로나프탈레닐, 도데카하이드로-1H-페날레닐 및 테트라데카하이드로안트라세닐이 있고; 가교된 사이클로알킬기의 예로는 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 아다만타닐 및 노르보르나닐이 있으며; 스피로 사이클로알킬기의 예로는 스피로[3.3]헵탄 및 스피로[4.5]데칸이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예컨대, 바이사이클릭) 탄화수소 고리계를 지칭하지만; 2개 이상의 고리가 존재하는 경우, 이중 결합은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비편재화된 π 전자계를 형성할 수 없다(그렇지 않으면, 그 기는 본 명세서에 정의된 "아릴"일 것이다). 사이클로알케닐기는 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자 또는 고리(들)에 3개 내지 6개의 원자를 포함할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합된, 가교된 또는 스피로 형태로 함께 결합될 수 있다. 사이클로알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아릴"은, 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 π 전자계를 갖는, 카르보사이클릭(모두 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예컨대, 바이사이클릭) 방향족 고리계(2개의 카르보사이클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합 고리계를 포함함)를 지칭한다. 아릴기에서의 탄소 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴기는 C6-C14 아릴기, C6-C10 아릴기 또는 C6 아릴기일 수 있다. 아릴기의 예로는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자), 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 탄소 이외의 원소를 함유하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예컨대, 바이사이클릭) 방향족 고리계(완전히 비편재화된 π 전자계를 갖는 고리계)를 지칭한다. 헤테로아릴기의 고리(들)의 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 고리(들)에 4개 내지 14개의 원자, 고리(들)에 5개 내지 10개의 원자, 또는 고리(들)에 5개 내지 6개의 원자, 예컨대 9개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 8개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 7개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 8개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 7개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 6개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 5개의 탄소 원자 및 4개의 헤테로 원자; 5개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 4개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 4개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 또는 2개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 게다가, 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 아릴 고리 및 1개 이상의 헤테로아릴 고리 또는 2개 이상의 헤테로아릴 고리와 같은 2개의 고리가 하나 이상의 화학 결합을 공유하는 융합 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예로는 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 아이속사졸, 벤조아이속사졸, 아이소티아졸, 트라이아졸, 벤조트라이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 푸린, 프테리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 및 트라이아진을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원 내지 18원 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 고리계를 지칭하는데, 여기서 탄소 원자는 1개 내지 5개의 헤테로 원자와 함께 상기 고리계를 구성한다. 그러나, 헤테로사이클은 완전히 비편재화된 파이-전자계가 모든 고리에 걸쳐 발생하지 않는 방식으로 위치된 하나 이상의 불포화 결합을 선택적으로 포함할 수 있다. 헤테로 원자(들)는 산소, 황 및 질소를 포함하나, 이에 한정되지 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 추가로 포함할 수 있어서, 그 정의에 옥소계 및 티오계, 예컨대 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카르바메이트가 포함되게 할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합된, 가교된 또는 스피로 형태로 함께 결합될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "융합된"은 2개의 원자 및 1개의 결합을 공유하는 2개의 고리를 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 용어 "가교된 헤테로사이클릴" 또는 "가교된 헤테로알리사이클릴"은 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로알리사이클릴이 인접하지 않은 원자를 연결하는 하나 이상의 원자의 결합을 포함하는 화합물을 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 용어 "스피로"는 1개의 원자를 공유하고, 2개의 고리가 가교에 의해 연결되지 않은 2개의 고리를 나타낸다. 헤테로사이클릴기 및 헤테로알리사이클릴기는 고리(들)에 3개 내지 30개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 20개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자 또는 고리(들)에 3개 내지 6개의 원자, 예를 들어, 5개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 4개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 4개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 2개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 1개의 탄소 원자 및 4개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 또는 2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 게다가, 헤테로알리사이클릭의 모든 질소가 사차화될 수 있다. 헤테로사이클릴기 또는 헤테로알리사이클릭기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 그러한 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴" 기의 예에는 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 1,2-다이옥솔란, 1,3-다이옥솔란, 1,4-다이옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-다이티올, 1,3-다이티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 다이옥소피페라진, 하이단토인, 다이하이드로우라실, 트라이옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 아이소옥사졸린, 아이소옥사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 아제판, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모르폴린, 티아모르폴린 설폭사이드, 티아모르폴린 설폰, 및 이들의 벤조-융합 유사체(예를 들어, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린, 및/또는 3,4-메틸렌다이옥시페닐)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 스피로 헤테로사이클릴기의 예로는 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.4]옥탄 및 2-아자스피로[3.4]옥탄을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "아르알킬" 및 "아릴(알킬)"은, 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 아릴기를 지칭한다. 아르알킬의 저급 알킬렌기 및 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 벤질, 2-페닐알킬, 3-페닐알킬 및 나프틸알킬을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로아르알킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 헤테로아릴기를 지칭한다. 헤테로아르알킬의 저급 알킬렌기 및 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 2-티에닐알킬, 3-티에닐알킬, 푸릴알킬, 티에닐알킬, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 아이속사졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬, 및 이들의 벤조 융합된 유사체를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로알리사이클릴(알킬)" 및 "헤테로사이클릴(알킬)"은 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 헤테로사이클릭기 또는 헤테로알리사이클릭기를 지칭한다. (헤테로알리사이클릴)알킬의 저급 알킬렌기 및 헤테로사이클릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸) 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 "알콕시"는 화학식 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이고, 본 명세서에 정의되어 있다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "아실"은 치환기로서, 카르보닐기를 통해 연결된, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 및 헤테로사이클릴(알킬)을 지칭한다. 예로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다. 아실은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 제7족의 방사성 안정 원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 어느 하나를 의미한다.
"티오카르보닐" 기는 "-C(=S)R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카르보닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-카르바밀" 기는 "-OC(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-카르바밀" 기는 "ROC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-티오카르바밀" 기는 "-OC(=S)-N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-티오카르바밀" 기는 "ROC(=S)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 기는 "RC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도" 기는 "RSO2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-카르복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 나타내며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같이, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르복시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "에스테르" 및 "C-카르복시"는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카르복시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"니트로" 기는 " -NO2" 기를 지칭한다.
"설페닐" 기는 "-SR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설피닐" 기는 "-S(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설포닐" 기는 "SO2R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬기(예를 들어, 모노-할로알킬, 다이-할로알킬, 트라이-할로알킬 및 폴리할로알킬)를 지칭한다. 이러한 기는 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸, 2-플루오로아이소부틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 할로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알콕시기(예를 들어, 모노-할로알콕시, 다이-할로알콕시 및 트라이-할로알콕시)를 지칭한다. 이러한 기는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로아이소부톡시를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 할로알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노" 및 "비치환된 아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
"일치환된 아민" 기는 "-NHRA" 기를 지칭하며, 여기서 RA는 본 명세서에 정의된 바와 같이, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. RA는 치환되거나 비치환될 수 있다. 일치환된 아민기는, 예를 들어 모노-알킬아민기, 모노-C1-C6 알킬아민기, 모노-아릴아민기, 모노-C6-C10 아릴아민기 등을 포함할 수 있다. 일치환된 아민 기의 예에는 -NH(메틸), -NH(페닐) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"이치환된 아민" 기는 "-NRARB" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 본 명세서에 정의된 바와 같이, 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. RA 및 RB는 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 이치환된 아민기는, 예를 들어 다이-알킬아민기, 다이-C1-C6 알킬아민기, 다이-아릴아민기, 다이-C6-C10 아릴아민기 등을 포함할 수 있다. 이치환된 아민기의 예에는 -N(메틸)2, -N(페닐)(메틸), -N(에틸)(메틸) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "일치환된 아민(알킬)" 기는, 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 본 명세서에 제공된 바와 같은 일치환된 아민을 지칭한다. 일치환된 아민(알킬)은 치환되거나 비치환될 수 있다. 일치환된 아민(알킬)기는, 예를 들어 모노-알킬아민(알킬)기, 모노-C1-C6 알킬아민(C1-C6 알킬)기, 모노-아릴아민(알킬)기, 모노-C6-C10 아릴아민(C1-C6 알킬)기 등을 포함할 수 있다. 일치환된 아민(알킬)기의 예에는 -CH2NH(메틸), -CH2NH(페닐), -CH2CH2NH(메틸), -CH2CH2NH(페닐) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "이치환된 아민(알킬)" 기는, 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 본 명세서에 제공된 바와 같은 이치환된 아민을 지칭한다. 이치환된 아민(알킬)은 치환 또는 비치환될 수 있다. 이치환된 아민(알킬)기는, 예를 들어 다이알킬아민(알킬)기, 다이-C1-C6 알킬아민(C1-C6 알킬)기, 다이-아릴아민(알킬)기, 다이-C6-C10 아릴아민(C1-C6 알킬)기 등을 포함할 수 있다. 이치환된 아민(알킬)기의 예에는 -CH2N(메틸)2, -CH2N(페닐)(메틸), -NCH2(에틸)(메틸), -CH2CH2N(메틸)2, -CH2CH2N(페닐)(메틸), -NCH2CH2(에틸)(메틸) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
치환체의 수가 명시되어 있지 않은 경우(예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시기를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 라디칼은 라디칼을 포함하는 화학종이 다른 화학종에 공유 결합될 수 있도록 단일의 홀전자를 갖는 화학종을 나타낸다. 따라서, 이와 관련하여, 라디칼은 반드시 유리 라디칼은 아니다. 오히려, 라디칼은 더 큰 분자의 특정 부분을 나타낸다. 용어 "라디칼"은 용어 "기"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 그것이 투여되는 유기체에 그다지 자극을 일으키지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실하지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 염은 화합물의 산 부가염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기산, 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산(예컨대, 2,3-다이하이드록시프로필 다이하이드로젠 포스페이트)과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 유기 산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산, 벤조산, 살리실산, 2-옥소펜탄이산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 또는 리튬염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 탄산염, 중탄산염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다. 당업자는 염이 질소계 기(nitrogen-based group; 예를 들어, NH2)의 양성자 첨가에 의해 형성되는 경우, 질소계 기는 양전하와 결합될 수 있고(예를 들어, NH2는 NH3 +가 될 수 있음), 양전하는 음전하를 띤 반대 이온(예컨대, Cl-)에 의해 균형을 유지할 수 있음을 이해한다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명확히 표시되지 않으면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열, 또는 이들의 혼합체가 될 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수한(enantiomerically pure), 거울상 이성질체적으로 풍부한(enantiomerically enriched), 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체적으로 순수한(diastereomerically pure), 부분입체 이성질체적으로 풍부한(diastereomerically enriched) 또는 입체 이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 이의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변 이성질체도 포함시키고자 하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 원자가는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들면, 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)로 채워지는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 설명된 화합물은 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 듀테륨과 같은 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 소정의 치료상 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 각 화학 원소는 상기 원소의 어떤 동위원소도 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자가 화합물에 존재하는 것으로 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 모든 위치에서, 수소 원자는 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서의 화합물에 대한 언급은 그 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조합은 결정질 형태(화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 충전 배열을 포함하는 다형체로도 알려짐), 비결정질 상, 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매와의 용매화 형태로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 비용매화 형태로 존재한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하며, 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 사용한 결정화 과정 시에 형성될 수 있다. 용매가 물인 경우에 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우에 알코올레이트가 형성된다. 게다가, 본 명세서에 제공된 화합물은 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법을 위해 비용매화 형태와 동등한 것으로 간주된다.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 그 범위의 상한치 및 하한치, 그리고 그 상한치와 하한치 사이의 각각의 중간값이 실시 형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 출원에 사용되는 용어 및 어구, 및 이들의 변형은, 특히 첨부된 청구범위에서, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 제한적인 것과 대조적으로 개방형(open ended)인 것으로 해석되어야 한다. 상술한 것의 예로서, 용어 '포함하는(including)'은 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되지 않는', '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌' 등을 의미하는 것으로 해석되어야 하고; 본 명세서에 사용되는 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함하는(including)', '함유하는(containing)', 또는 '~을(를) 특징으로 하는'과 동의어이며, 포괄적이거나 개방적이며, 추가적인, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; 용어 '갖는(having)'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고;용어 '포함하다(include)'는 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다'로 해석되어야 하고;용어 '예'는 논의되고 있는 항목의 총괄적이거나 제한적인 목록이 아닌, 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용되고, '바람직하게는(preferably)', '바람직한(preferred)', '원하는(desired)' 또는 '바람직한(desirable)'과 같은 용어 및 유사한 의미의 단어의 사용은 특정한 특징이 구조 또는 기능에 결정적이거나, 필수적이거나, 심지어는 중요하다는 것을 암시하는 것으로 이해되어서는 안되며, 대신에 특정 실시 형태에서 이용되거나 이용되지 않을 수 있는 대안적이거나 부가적인 특징을 강조하고자 하는 것뿐이다. 게다가, 용어 "포함하는(comprising)"은 어구 "적어도 갖는(having at least)" 또는 "적어도 포함하는(including at least)"과 동의어로 해석되어야 한다. 화합물, 조성물 또는 장치와 관련하여 사용될 때, 용어 "포함하는(comprising)"은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 언급된 특징들 또는 구성요소들을 포함하지만, 또한 추가의 특징들 또는 구성요소들을 포함할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절하게 복수를 단수로 번역하고/하거나 단수를 복수로 번역할 수 있다. 다양한 단수/복수 치환은 명확성을 위해 본 명세서에서 명시적으로 제시될 수 있다. 단수 표현(부정 관사 "a" 또는 "an"에 대응)은 복수를 배제하지 않는다. 소정의 수단이 서로 상이한 종속항에서 언급되어 있다는 사실만으로는 이들 수단의 조합이 유리하게 사용될 수 없음을 나타내지 않는다. 청구범위 내의 임의의 참조 부호는 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
화합물
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 화합물들의 조합의 용도에 관한 것으로, 여기서 조합은 유효량의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 유효량의 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있으며, 여기서 화합물 (A)는 하기 구조를 갖고:
상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 비치환된 모노-C1-C6 알킬아민 및 비치환된 다이-C1-C6 알킬아민으로부터 선택될 수 있고; 각각의 R2는 독립적으로, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택될 수 있거나; 또는 m이 2 또는 3일 때, 각각의 R2는 독립적으로, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되거나, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; R4는 NO2, S(O)R6, SO2R6, 할로겐, 시아노 및 비치환된 C1-C6 할로알킬로부터 선택될 수 있고; R5는 -X1-(Alk1)n-R7일 수 있고; Alk1은 비치환된 C1-C4 알킬렌, 및 플루오로, 클로로, 비치환된 C1-C3 알킬 및 비치환된 C1-C3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-C4 알킬렌으로부터 선택될 수 있고; R6은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택될 수 있고; R7은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 하이드록시, 아미노, 치환 또는 비치환된, 일치환된 아민기, 치환 또는 비치환된, 이치환된 아민기, 치환 또는 비치환된 N-카르바밀, 치환 또는 비치환된 C-아미도, 및 치환 또는 비치환된 N-아미도로부터 선택될 수 있고; m은 0, 1, 2 또는 3일 수 있고; n은 0 및 1로부터 선택될 수 있고; X1은 -O-, -S- 및 -NH-로부터 선택될 수 있고; 하나 이상의 화합물 (B)는 WEE1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있고; WEE1 억제제는 AZD 1775, NUV-569, IMP7068, Debio 0123, SC0191 및 PD-166285, 또는 상술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은 할로겐, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 수소일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R1은 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 비치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 적합한 C1-C6 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 펜틸(분지형 및 직쇄) 및 헥실(분지형 및 직쇄)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, R1은 비치환된 메틸 또는 비치환된 에틸일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 예를 들어 치환 또는 비치환된 모노-할로 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 다이-할로 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 트라이-할로 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 테트라-할로 C1-C6 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 펜타-할로 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 비치환된 -CHF2, -CF3, -CH2CF3 또는 -CF2CH3일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R1은 치환된 모노사이클릭 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 비치환된 모노사이클릭 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 적합한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, [1.1.1]바이사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R1은 치환된 C1-C6 알콕시일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 비치환된 C1-C6 알콕시일 수 있다. 적합한 C1-C6 알콕시 기의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시(분지형 및 직쇄) 및 헥속시(분지형 및 직쇄)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, R1은 비치환된 메톡시 또는 비치환된 에톡시일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은 비치환된 모노-C1-C6 알킬아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 아이소프로필아민, n-부틸아민, 아이소부틸아민, tert-부틸아민, 펜틸아민(분지형 및 직쇄) 및 헥실아민(분지형 및 직쇄)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 메틸아민 또는 에틸아민일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은 비치환된 다이-C1-C6 알킬아민일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 다이-C1-C6 알킬아민 내의 각각의 C1-C6 알킬은 동일하다. 다른 실시 형태에서, 다이-C1-C6 알킬아민 내의 각각의 C1-C6 알킬은 상이하다. 적합한 다이-C1-C6 알킬아민기의 예에는 다이-메틸아민, 다이-에틸아민, (메틸)(에틸)아민, (메틸)(아이소프로필)아민 및 (에틸)(아이소프로필)아민이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, m은 0일 수 있다. m이 0일 때, 당업자는 R2가 부착되어 있는 고리가 비치환되어 있음을 이해한다. 일부 실시 형태에서, m은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 2일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 3일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 1개의 R2는 비치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 펜틸(분지형 및 직쇄) 및 헥실(분지형 및 직쇄))일 수 있고, 존재한다면 임의의 다른 R2는 독립적으로, 할로겐(예를 들어, 플루오로 또는 클로로), 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들) 및 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R2는 독립적으로, 비치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, m은 2일 수 있고; 각각의 R2는 같은 자리(geminal)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 2일 수 있고; 각각의 R2는 이웃자리(vicinal)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 2일 수 있고; 각각의 R2는 비치환된 메틸일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 2일 수 있고; 각각의 R2는 비치환된 같은 자리 메틸일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 C3-C6 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 치환된 모노사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 형성할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 비치환된 모노사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합되어, 비치환된 사이클로프로필을 형성할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 비치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 적합한 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴기의 예에는 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 및 다이옥산이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, R4는 NO2일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 시아노일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 할로겐일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R4는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 -CF3일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R4는 S(O)R6일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 SO2R6일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 SO2CF3일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R6는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R6는 치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6는 비치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R6는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R6는 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 적합한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, [1.1.1]바이사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, R6는 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6는 -CF3일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R5는 -X1-(Alk1)n-R7일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X1은 -O-일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X1은 -S-일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X1은 -NH-일 수 있다.
일부 실시 형태에서, Alk1은 비치환된 -(CH2)1-4-*일 수 있으며, 여기서 "*"는 R7에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, Alk1은 
, 
, 
, 
또는 
일 수 있다.
일부 실시 형태에서, Alk1은 치환된 
일 수 있으며, 여기서 "*"는 R7에 대한 부착점을 나타낸다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, Alk1은 치환된 메틸렌, 치환된 에틸렌, 치환된 프로필렌 또는 치환된 부틸렌일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Alk1은 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Alk1은 할로겐(예컨대, 플루오로 또는 클로로) 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들로 일치환될 수 있다. 다른 실시 형태에서, Alk1은 비치환된 C1-C3 할로알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들로 일치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Alk1은 플루오로 또는 비치환된 메틸로 일치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Alk1은 1개의 플루오로 및 1개의 비치환된 C1-C3 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들로 이치환될 수 있다. 다른 실시 형태에서, Alk1은 1개의 비치환된 C1-C3 할로알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들, 및 1개의 비치환된 C1-C3 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들로 이치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Alk1은 1개의 플루오로 및 1개의 비치환된 메틸로 이치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Alk1은 비치환된 C1-C3 알킬기, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들로부터 독립적으로 선택되는 2개로 이치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Alk1은 비치환된 메틸로 이치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, Alk1은 
일부 실시 형태에서, n은 0일 수 있다. n이 0일 때, 당업자는 X1이 R7에 직접 연결되어 있음을 이해한다. 일부 실시 형태에서, n은 1일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 일치환 아민기일 수 있다. 예를 들어, R7은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C6-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬(비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C6-C10 아릴(비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴(비치환된 C1-C6 알킬) 또는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 3원 내지 10원 헤테로사이클릴(비치환된 C1-C6 알킬)로 일치환된 아미노 기일 수 있다. 적합한 일치환된 아민기의 예에는 -NH(메틸), -NH(아이소프로필), -NH(사이클로프로필), -NH(페닐), -NH(벤질) 및 -NH(피리딘-3-일)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 이치환 아민기일 수 있다. 예를 들어, R7은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C6-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬(비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C6-C10 아릴(비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴(비치환된 C1-C6 알킬) 또는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 3원 내지 10원 헤테로사이클릴(비치환된 C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된 아미노기일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 2개의 치환기는 동일할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 2개의 치환기는 상이할 수 있다. 적합한 이치환된 아민기의 예에는 -N(메틸)2, -N(에틸)2, -N(아이소프로필)2, -N(벤질)2, -N(에틸)(메틸), -N(아이소프로필)(메틸), -N(에틸)(아이소프로필), -N(페닐)(메틸) 및 -N(벤질)(메틸)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 N-카르바밀, 치환 또는 비치환된 C-아미도, 및 치환 또는 비치환된 N-아미도로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 C3-C10 사이클로알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 바이사이클릭 C3-C10 사이클로알킬, 예를 들어 가교된, 융합된 또는 스피로 C3-C10 사이클로알킬일 수 있다. 적합한 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C10 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 스피로[3.3]헵틸, 스피로[2.3]헥실, 스피로[3.4]옥틸, 스피로[3.5]노닐, 스피로[3.6]데실, 스피로[2.4]헵틸, 스피로[4.4]노닐, 스피로[4.5]데실, 스피로[2.5]옥틸, 스피로[3.5]노닐, 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 데카하이드로나프탈레닐, 옥타하이드로-1H-인데닐, 옥타하이드로펜탈레닐, 바이사이클로[4.2.0]옥틸, 바이사이클로[2.1.0]펜틸 및 바이사이클로[3.2.0]헵틸을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 C6-C10 스피로사이클로알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환된 C6-C10 스피로사이클로알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은 비치환된 C6-C10 스피로사이클로알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 -사이클로프로필-사이클로부틸 스피로알킬, -사이클로프로필-사이클로펜틸 스피로알킬, -사이클로프로필-사이클로헥실 스피로알킬, -사이클로프로필-사이클로헵틸 스피로알킬, -사이클로프로필-사이클로옥틸 스피로알킬, -사이클로부틸-사이클로프로필 스피로알킬, -사이클로부틸-사이클로부틸 스피로알킬, -사이클로부틸-사이클로펜틸 스피로알킬, -사이클로부틸-사이클로헥실 스피로알킬, -사이클로부틸-사이클로헵틸 스피로알킬, -사이클로펜틸-사이클로프로필 스피로알킬, -사이클로펜틸-사이클로부틸 스피로알킬, -사이클로펜틸-사이클로펜틸 스피로알킬, 사이클로펜틸-사이클로헥실 스피로알킬, -사이클로헥실-사이클로프로필 스피로알킬, -사이클로헥실-사이클로부틸 스피로알킬, -사이클로헥실-사이클로펜틸 스피로알킬, -사이클로헵틸-사이클로프로필 스피로알킬, -사이클로헵틸-사이클로부틸 스피로알킬 또는 -사이클로옥틸-사이클로프로필 스피로알킬일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 3원 내지 10원 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, 예를 들어 융합된, 가교된 또는 스피로 5원 내지 10원 헤테로사이클릴일 수 있다. 적합한 치환 또는 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 기는 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 다이옥산, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.3]헵탄, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 2-아자스피로[3.4]옥탄, 6-옥사스피로[3.4]옥탄, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사스피로[3.5]노난 및 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 질소 원자 상에서 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 6원 내지 10원 스피로 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환된 6원 내지 10원 스피로 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은 비치환된 6원 내지 10원 스피로 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 아자스피로헥산, 아자스피로헵탄, 아자스피로옥탄, 옥사스피로헥산, 옥사스피로헵탄, 옥사스피로옥탄, 다이아자스피로헥산, 다이아자스피로헵탄, 다이아자스피로옥탄, 다이옥사스피로헥산, 다이옥사스피로헵탄, 다이옥사스피로옥탄, 옥사-아자스피로헥산, 옥사-아자스피로헵탄 또는 옥사-아자스피로옥탄일 수 있다. 적합한 치환 또는 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 기는 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.3]헵탄, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 2-아자스피로[3.4]옥탄, 6-옥사스피로[3.4]옥탄, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사스피로[3.5]노난 및 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 치환 또는 비치환된 6원 내지 10원 스피로 헤테로사이클릴은 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 치환 또는 비치환된 6원 내지 10원 스피로 헤테로사이클릴은 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 치환된 6원 내지 10원 스피로헤테로사이클릴은 하나 이상의 질소 원자 상에서 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은 하이드록시 또는 아미노일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은 비치환될 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), 비치환된 C1-C6 알콕시(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), 플루오로, 클로로, 하이드록시 및 -SO2-(비치환된 C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다. 예를 들어, R7의 C1-C6 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 일치환된 아민 기, 이치환된 아민 기, N-카르바밀, C-아미도 및 N-아미도 기는 상기 언급된 치환체들 중 임의의 것으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은 
일부 실시 형태에서, R7은 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은 
일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R7은 
또는 
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 
일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서 R7은 
또는 
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 
일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서 R7은 
또는 
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 
일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서 R7은 
또는 
, 예컨대 
, 
, 
또는 
일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 화학식 (AA), 화학식 (BB), 화학식 (CC) 및 화학식 (DD)의 화합물:
또는 상술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택될 수 있다.
WEE1 억제제의 비제한적인 목록이 본 명세서에 기재되어 있으며, 도 1에 제공된 것들을 포함한다. 추가의 WEE1 억제제는 WO 2007/126122, WO 2008/133866, WO 2011/034743, WO 2019/138227, WO 2018/162932, WO 2018/011570, WO 2018/011569, WO 2015/092431, WO 2015/019037, WO 2014/167347, WO 2020/210375, WO 2020/210377, WO 2020/210380 WO 2020/210381, WO 2020/210383, WO 2019/011228, WO 2018/090939, WO 2020/221358, WO 2019/085933, EP 3712150, WO 2019/085933 및 WO 96/34867에 제공되며, 이들 각각은 WEE1 저해제인 화합물의 개시내용의 제한된 목적으로 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시 형태에서, WEE1 억제제는 AZD 1775일 수 있다. 일부 실시형태에서, WEE1 억제제는 NUV-569일 수 있다. 일부 실시형태에서, WEE1 억제제는 IMP7068일 수 있다. 일부 실시형태에서, WEE1 억제제는 Debio 0123일 수 있다. 일부 실시형태에서, WEE1 억제제는 SC0191일 수 있다. 일부 실시형태에서, WEE1 억제제는 PD-166285일 수 있다.
화합물 (A)의 예로는 하기를 포함한다:
화합물 (A) 그리고 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 그리고 WO 2019/139902, WO 2019/139900, WO 2019/139907 및 WO 2019/139899에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 이들 각각은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다. WO 2019/139902, WO 2019/139900, WO 2019/139907 및 WO 2019/139899에 기재된 바와 같이, 화합물 (A)는 Bcl-2 억제제이다.
화합물 (A)와 화합물 (B)(상술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)의 조합의 실시 형태는 표 1에 제공된다. 표 1의 숫자는 도 1 및 도 2에 제공된 바와 같은 화합물을 나타낸다. 예를 들어, 표 1에서, 1:4A로 표시된 조합은 
와 
(상술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)의 조합에 상응한다.
[표 1]
본 명세서에 기재된 조합의 화합물의 투여 순서는 다양할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)는 모든 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염보다 먼저 투여될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)는 적어도 하나의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염보다 먼저 투여될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)는 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)는 적어도 하나의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 후에 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)는 모든 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 후에 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물들의 조합을 사용하는 몇 가지 이점이 있을 수 있다. 예를 들어, 동시에 다수의 경로를 공격하는 화합물들을 조합하는 것은, 조합의 화합물들이 단일요법으로 사용되는 경우와 비교하여, 본 명세서에 기재된 것과 같은 암을 치료하는데 더 효과적일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함), 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 본 명세서에 기재된 바와 같은 조합은, 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 같은 본 명세서에 기재된 화합물에 기인할 수 있는 부작용의 수 및/또는 중증도를 감소시킬 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물들의 조합을 사용하는 것은 부가적, 상승적 또는 강한 상승적 효과를 초래할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들의 조합은 길항작용이 아닌 효과를 초래할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함) 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 본 명세서에 기재된 바와 같은 조합은 부가적 효과를 초래할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함) 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 본 명세서에 기재된 바와 같은 조합은 상승적 효과를 초래할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함) 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 본 명세서에 기재된 바와 같은 조합은 강한 상승적 효과를 초래할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함) 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 본 명세서에 기재된 바와 같은 조합은 길항작용적이지 않다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "길항작용"은, 각각의 화합물의 활성이 개별적으로(즉, 단일 화합물로서) 결정될 때, 화합물들의 조합의 활성이 조합의 화합물들의 활성의 합에 비해 더 적다는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "상승적 효과"는, 각각의 화합물의 활성이 개별적으로 결정될 때, 화합물들의 조합의 활성이 조합의 화합물들의 개별 활성의 합보다 더 크다는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "부가적 효과"는, 각각의 화합물의 활성이 개별적으로 결정될 때, 화합물들의 조합의 활성이 조합의 화합물들의 개별 활성의 합과 대략 동일하다는 것을 의미한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조합을 이용하는 잠재적인 이점은, 각각의 화합물이 단일요법으로 투여되는 경우에 비해 본 명세서에 개시된 질환 병태를 치료하는데 효과적인 화합물(들)의 필요한 양(들)의 감소일 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조합에 사용되는 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 단일요법으로 투여될 때 질환 마커(예를 들어, 종양 크기)의 동일한 감소를 달성하는데 필요한 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양에 비해 더 적을 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 조합을 이용하는 또 다른 잠재적인 이점은, 상이한 작용 기전을 갖는 2개 이상의 화합물의 사용이, 화합물이 단일요법으로 투여되는 경우에 비해 내성 진전에 더 높은 장벽을 생성할 수 있다는 점이다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 조합을 이용하는 추가의 이점은 본 명세서에 기재된 조합의 화합물들 간에; 본 명세서에 기재된 조합의 화합물들의 제거를 위한 상이한 경로 간에 교차 내성이 거의 없거나 없을 수 있고/있거나; 본 명세서에 기재된 조합의 화합물들 사이에 중첩 독성이 거의 없거나 없을 수 있다.
약제학적 조성물
화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)는 약제학적 조성물로 제공될 수 있다. 마찬가지로, 화합물 (B)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)는 약제학적 조성물로 제공될 수 있다.
용어 "약제학적 조성물"은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물 및/또는 염과 기타 화학 성분, 예컨대 희석제, 담체 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진시킨다. 약제학적 조성물은 또한 화합물을 무기 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적 조성물은 대체로 구체적인 의도된 투여 경로에 맞추어서 조정될 것이다.
본 명세서에 사용되는 "담체"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 혼입을 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 디메틸 설폭사이드(DMSO)가 다수의 유기 화합물의 대상체의 세포 또는 조직 내로의 흡수를 용이하게 하도록 일반적으로 이용되는 담체이다.
본 명세서에 사용되는 "희석제"는 주목할 만한 약리학적 활성은 결여되지만 약제학적으로 필수적이거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 내 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는, 제조 및/또는 투여하기에 질량이 너무 적은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여하고자 하는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 당해 기술 분야에서 희석제의 일반적인 형태는 완충된 수용액, 예를 들어 제한 없이 인간 혈액의 pH 및 등장성을 모방한 인산완충생리식염수이다.
본 명세서에 사용되는 "부형제"는 제한 없이 대용량, 점조도(consistency), 안정성, 결합력, 윤활성, 붕해력 등을 약제학적 조성물에 제공하기 위해 약제학적 조성물에 첨가되는 본질적으로 불활성인 물질을 지칭한다. 예를 들어, 산화방지제 및 금속 킬레이트제와 같은 안정화제가 부형제이다. 일 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 산화방지제 및/또는 금속 킬레이트제를 포함한다. "희석제"는 일종의 부형제이다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (B) 그리고 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)를 포함하는 약제학적 조성물로 제공될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (B) 그리고 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)를 포함하는 약제학적 조성물과 분리된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 그 자체가 인간 환자에 투여될 수 있거나 병용 요법에서와 같이 다른 유효 성분, 또는 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 조합과 혼합되는 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 따라 결정된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제형 및 투여에 대한 기법은 당업자에게 알려져 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 예를 들어 종래의 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조(dragee-making), 분쇄(levigating), 유화, 캡슐화, 포집 고정화(entrapping) 또는 정제화 공정에 의해 자체적으로 알려진 방식으로 제조될 수 있다. 추가로, 유효 성분은 이의 의도된 목적을 획득하는 데 유효한 양으로 함유된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 조합에 사용되는 많은 화합물은 약제학적으로 적합한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
화합물, 염 및/또는 조성물을 투여하는 다수의 기법이 본 기술 분야에 존재하며, 이에는 경구, 직장, 폐, 국소, 에어로졸, 주사, 주입 및 비경구 투여 - 근육내 주사, 피하 주사, 정맥 주사, 수내 주사, 경막내 주사, 직접 뇌실내 주사, 복막내 주사, 비강내 주사 및 안구내 주사를 포함함 - 가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)는 경구 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)는 화합물 (B) 그리고 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 경로와 동일한 투여 경로에 의해 대상체에 제공될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)는 화합물 (B) 그리고 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 경로와 상이한 투여 경로에 의해 대상체에 제공될 수 있다.
또한, 화합물, 염 및/또는 조성물을 전신 방식보다는 오히려 국부 방식으로, 예를 들어 환부로 직접 화합물의 주사 또는 임플랜테이션(implantation)을 통하여, 종종 데포 제제 또는 서방성 제제로 투여할 수 있다. 더욱이, 화합물을 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 조직 특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 투여할 수 있다. 리포솜은 기관을 표적화하며 이에 의해 선택적으로 흡수될 것이다. 예를 들어, 호흡기 질환 또는 병태를 표적화하는 비강내 또는 폐 전달이 바람직할 수 있다.
본 조성물은 원하는 경우 유효 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 제형을 보유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치 내에 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들어 블리스터 팩(blister pack)을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 설명서가 동반될 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 제약 회사의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 안내문이 동반될 수 있으며, 안내문은 인간 또는 수의 투여를 위한 약물의 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 안내문은 예를 들어 처방전 약물 또는 승인된 제품 삽입물에 대해 미국 식품의약국에 의해 승인된 라벨링일 수 있다. 또한, 적합한 약제학적 담체 중에 제형화된, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 염을 포함할 수 있는 조성물을 제조하여, 적절한 용기에 넣고, 적응 질환의 치료에 대해 라벨링할 수 있다.
용도 및 치료 방법
본 명세서에 제공된 바와 같이, 일부 실시 형태에서, 유효량의 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함), 및 유효량의 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물들의 조합은 질환 또는 병태를 치료하는데 사용될 수 있다.
화합물들 그리고 이의 약제학적으로 허용가능한 염들의 조합에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태의 예로는 본 명세서에 기재된 것과 같은 악성 종양, 암 및 증후군을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 혈액학적 악성 종양일 수 있다. 예시적인 혈액학적 악성 종양으로는 백혈병, 림프종 또는 골수종을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성 종양은 불응성일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 급성 골수성 백혈병(AML)(아형 TP53 야생형 AML, TP53 돌연변이 AML, 불응성 AML, 급성 전골수성 백혈병, 급성 호염기성 백혈병, 및 치료-관련 AML과 같은 아형을 포함함), 만성 림프구성 백혈병(CLL)(비제한적으로, 털세포 백혈형 및 소림프구 림프종을 포함함), 급성 림프모구성 백혈병(ALL)(비제한적으로, B-세포, T-세포, 및 ETP에 대한 사양을 포함함) 및 만성 골수성 백혈병(CML)(만성 골수형성 백혈병)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 백혈병일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 골수이형성 증후군일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 골수증식성 신생물(MPN), 예컨대 진성적혈구증가증(PV), 골수섬유증(MF) 및 본태성혈소판증가증(ET)일 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 화합물들의 조합은 림프종을 치료 및/또는 개선하는데 사용될 수 있다. 예시적인 림프종은 비호지킨 림프종(NHL)(비제한적으로, 외투세포림프종(MCL), 미만성거대 B-세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 변연부 림프종(MZL), 말초 T-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, NK 림프종, 버킷 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 포함함)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 화합물들(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)의 조합은 또한 골수종을 치료하는데 사용될 수 있다. 치료될 수 있는 골수종의 예는 다발골수종(MM)(비제한적으로, 전좌(11;14) 및 비-전좌(11;14)를 포함함)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 화합물들의 조합은 전신비만세포증, 및 모구 형질세포양 수지상 세포 신생물을 치료 및/또는 개선하는데 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 질환 또는 병태는 성인 또는 소아 대상체에서 일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체는 소아 대상체일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 소아 혈액학적 악성 종양, 예를 들어 소아 AML 및/또는 소아 ALL일 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물들의 조합은 고형 종양을 치료 및/또는 개선하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 고형 종양은 유잉 종양 및 윌름스 암으로부터 선택될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)의 조합에 의해 치료될 수 있는 고형 종양의 추가적인 예는 방광암, 뇌암, 유방암(비제한적으로, ER+ 유방암 및 삼중 음성 유방암을 포함함), 자궁경부암, 융모막암종, 뇌경부암(cervicocerebral cancer), 결장암, 자궁내막암, 식도암, 담낭/담관암, 두경부암(구강암 포함), 간세포암, 폐암(비소세포암 및 소세포폐암 포함), 중피종, 난소암, 골육종, 췌장암, 음경암, 항문암, 전립선암, 소세포암, 위암, 직장암, 신우/요관암, 피부암, 연부조직 육종, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁체부암 및 자궁목암(uterocervical cancer)이다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 BCL-2 단백질을 발현하는 암일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상체인 동물을 지칭한다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추동물 및 무척추동물, 예컨대 어류, 갑각류, 파충류 및 특히, 포유동물을 포함한다. "포유동물"은 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 및 유인원, 특히 인간을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 인간일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 어린이 및/또는 유아, 예를 들어 발열 증세를 보이는 어린이 또는 유아일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 성인일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료", "치료적" 및 "요법"은 반드시 질환 또는 병태의 완전한 치유 또는 근절을 의미하는 것은 아니다. 이 질환 또는 병태의 임의의 원하지 않는 징후 또는 증상의 어느 정도로의 임의의 완화가 치료 및/또는 요법으로 고려될 수 있다. 추가로, 치료는 대상체의 전반적인 행복감 또는 외모를 악화시킬 수 있는 행위를 포함할 수 있다.
용어 "유효량"은 명시된 생물학적 또는 약의 반응을 유도하는 유효 화합물 또는 약학 제제의 양을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, 화합물, 염 또는 조성물의 유효량은 질환 또는 병태의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나, 치료되는 대상의 생존을 연장시키는 데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있으며, 치료되는 질환 또는 병태의 징후 또는 증상의 완화를 포함한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 개시내용을 고려하여 당업자의 역량 내에서 잘 이루어진다. 용량으로서 필요한 본 명세서에 개시된 화합물의 유효량은 투여 경로, 치료되는 동물 - 인간을 포함함 - 의 유형, 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특성에 좌우될 것이다. 투여량은 소기의 효과를 획득하기 위해 조정될 수 있지만, 체중, 식습관, 현재 복용하는 약물(concurrent medication) 및 의학 분야의 숙련자가 인지할 다른 인자와 같은 이러한 인자에 따라 결정될 것이다.
예를 들어, 화합물 또는 방사선의 유효량은 (a) 암으로 인한 하나 이상의 증상의 경감, 완화 또는 소실, (b) 종양 크기의 감소, (c) 종양의 제거 및/또는 (d) 종양의 장기 질병 안정(성장 정지)을 가져오는 양이다.
치료에 사용하기 위해 필요한 화합물, 염 및/또는 조성물의 양은 선택된 특정 화합물 또는 염뿐만 아니라, 투여 경로, 치료되는 질환 또는 병태의 성질 및/또는 증상, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로 담당 의사 또는 임상의의 재량에 따를 것이다. 약제학적으로 허용가능한 염의 투여의 경우, 투여량은 유리 염기로 계산될 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 특정 상황에서는 특히 공격성 질환 또는 병태를 효과적이고도 적극적으로 치료하기 위해 본 명세서에 기재된 투여량 범위를 초과하거나, 심지어는 훨씬 더 초과하는 양으로 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 것이 필요할 수 있다.
당업자에게 용이하게 이해되는 바와 같이, 투여되는 유용한 생체내 투여량 및 특정 투여 방법은 연령, 체중, 병의 중증도, 치료되는 포유류 종, 사용되는 특정 화합물 및 이들 화합물이 사용되는 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 소기의 결과를 획득하는 데 필요한 투여량 수준인 유효 투여량 수준의 결정은 일반적인 방법, 예를 들어 인간 임상 시험, 생체내 연구 및 시험관내 연구를 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (A) 및/또는 (B), 또는 상술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유용한 투여량은 동물 모델에서의 이의 시험관내 활성, 및 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 이러한 비교는 기존의 약물, 예컨대 시스플라틴 및/또는 젬시타빈에 대한 비교에 의해 행해질 수 있다
투여량 및 간격은 조절 효과 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하는 데 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조절될 수 있다. MEC는 각 화합물에 따라 달라질 것이지만, 생체내 및/또는 시험관내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 획득하는 데 필요한 투여량은 개별 특징 및 투여 경로에 따라 결정될 것이다. 그러나, HPLC 검정 또는 생물검정이 혈장 농도를 결정하는 데 사용될 수 있다. 투여 간격은 또한 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 혈장 수준을 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90% 및 가장 바람직하게는 50 내지 90%의 시간 동안 MEC 초과로 유지하는 요법을 사용하여 투여되어야 한다. 국소적 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
담당 의사가 독성 또는 장기 기능 이상으로 인해 투여를 언제 어떻게 종료, 중단 또는 조절하는지를 안다는 것에 주목해야 한다. 대조적으로, 담당 의사는 또한 임상 반응이 충분하지 않았을 경우(독성 배제), 치료를 더 높은 수준으로 조절하는 것을 인지할 것이다. 관심 장애의 관리에서 투여된 용량의 크기는 치료하고자 하는 질환 또는 병태의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 질환 또는 병태의 중증도는 예를 들어, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 게다가, 용량 및 아마도 투여 빈도는 또한 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 상기 논의된 것과 비슷한 프로그램이 수의학에서 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물, 염 및 조성물은 공지된 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 특정 화학 모이어티를 공유하는 특정 화합물 또는 화합물의 하위 단위의 독성학은 세포주, 예를 들어 포유동물 및 바람직하게는 인간, 세포주에 대한 시험관내 독성을 결정하여 확립될 수 있다. 이러한 연구의 결과는 보통 동물, 예를 들어 포유동물 또는 보다 구체적으로는 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 개 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇 가지 공인된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델 또는 인간 임상 시험을 사용하여 확립될 수 있다. 효능을 결정하기 위해 모델을 선택할 때, 당업자는 적절한 모델, 투여량, 투여 경로 및/또는 요법을 선택하기 위해 현재의 기술적 수준에 의해 지도받을 것이다.
실시예
하기 실시예에서는 추가의 실시 형태가 더욱 상세히 개시되며, 이러한 실시예는 본 발명의 청구범위의 범위를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.
CTG 검정
CellTiter-Glo® 발광 세포 생존력 검정을 사용하여 세포 증식을 측정하였다. 이 검정은 단일 시약(CellTiter-Glo® 시약)을 혈청-보충된 배지 중에서 배양된 세포들에 직접 첨가하는 것을 수반하였다. DMS-53(ATCC, CRL-2062), MV4-11(ATCC, CRL-9591), MCF-7(ATCC, HTB-22) 및 ZR-75-1(ATCC, CRL-1500) 세포를 ATCC 권장사항에 따라 배양하고, 웰당 20,000개 세포로 시딩하였다.
평가된 각각의 화합물은 DMSO 스톡 용액(10 mM)으로서 준비하였다. DMS-53 및 MV4-11 세포주의 경우, 화합물 1 및 화합물 5a를 표 2에 나타낸 각각의 IC50 농도를 사용하여 3회 시험하였다. MCF-7 조합 검정법은 화합물 1 및 5a에 대해 10점 연속 희석 곡선(1:3 희석)으로 그리고 조합으로 처리될 때 10점 연속 희석 곡선(1:5 희석)으로 2회 수행하였다. 최고 화합물 농도는 10 μM이었으며, 이때 0.1% 최종 DMSO 농도였다. 플레이트를 72시간 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션한 다음 실온에서 대략 30분 동안 평형화시켰다. 동등한 양의 CellTiter-Glo® 시약(100 μL)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 회전식 진탕기 상에서 2분 동안 혼합하여 세포 용해를 유도하고, 이어서 실온에서 10분 동안 인큐베이션하여 발광 신호를 안정되게 하였다. CellTiter-Glo 프로토콜에 따라 SpectraMax, M5e 플레이트 판독기를 사용하여 발광량(RLU (상대적 광 유닛)을 기록하였다. 억제 백분율을 하기 식을 사용하여 계산하였다: %억제 = (RLU *100/(세포 배경의 RLU)). 각각의 화합물의 IC50을 비선형 회귀 분석에 의해 GraphPad Prism을 사용하여 계산하였다. 도 3 내지 도 5, 및 표 2 내지 표 4는 화합물 1 및 화합물 5a(대안적으로 명세서 및 도면 전체에 걸쳐 "화합물 5A"로 지칭됨)의 조합이 단일 제제 치료와 비교하여 조합 효능을 나타내었음을 나타낸다. 이 데이터는, 본 명세서에 기재된 Bcl-2 억제제와 WEE1 억제제의 조합이 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태를 치료하는데 사용될 수 있음을 입증한다.
[표 2]
[표 3]
[표 4]
또한, 전술한 내용이 명확함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 예시적인 것이며, 본 개시내용의 범주를 제한하도록 의도되는 것이 아니라 오히려 본 개시내용의 진정한 범주 및 사상 내에 속하는 모든 변형 및 대안을 포함하는 것임을 분명하게 이해해야 한다.
Claims (17)
- 질환 또는 병태를 치료하기 위한 화합물들의 조합의 용도로서, 상기 조합은 유효량의 화합물 (A) 및 유효량의 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 여기서
상기 화합물 (A)는 하기 구조를 갖고:
(A)
(상기 식에서
R1은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 비치환된 모노-C1-C6 알킬아민 및 비치환된 다이-C1-C6 알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬 및 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
m이 2 또는 3일 때, 각각의 R2는 독립적으로, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R4는 NO2, S(O)R6, SO2R6, 할로겐, 시아노 및 비치환된 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 -X1-(Alk1)n-R7이고;
Alk1은 비치환된 C1-C4 알킬렌, 및 플루오로, 클로로, 비치환된 C1-C3 알킬 및 비치환된 C1-C3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-C4 알킬렌으로부터 선택되고;
R6은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 하이드록시, 아미노, 치환 또는 비치환된, 일치환된 아민기, 치환 또는 비치환된, 이치환된 아민기, 치환 또는 비치환된 N-카르바밀, 치환 또는 비치환된 C-아미도, 및 치환 또는 비치환된 N-아미도로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 -O-, -S- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택됨);
상기 하나 이상의 화합물 (B)는 WEE1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고;
상기 WEE1 억제제는(AZD1775), NUV-569, IMP7068, Debio 0123,
(SC0191) 및
(PD0166285), 또는 상술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물 (A)는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 및
, 또는 상술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 WEE1 억제제는, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 WEE1 억제제는 NUV-569, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 WEE1 억제제는 IMP7068, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 WEE1 억제제는 Debio 0123, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 WEE1 억제제는, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 WEE1 억제제는, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 혈액학적 악성 종양인, 용도.
- 제9항에 있어서, 상기 혈액학적 악성 종양은 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 및 만성 골수성 백혈병(CML)인, 용도.
- 제9항에 있어서, 상기 혈액학적 악성 종양은 비호지킨 림프종인, 용도.
- 제9항에 있어서, 상기 혈액학적 악성 종양은 다발성 골수종 및 모구 형질세포양 수지상 세포 신생물인, 용도.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 고형 종양인, 용도.
- 제13항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 융모막암종, 뇌경부암(cervicocerebral cancer), 결장암, 자궁내막암, 식도암, 담낭/담관암, 두경부암(구강암 포함), 간세포암, 폐암, 비소세포암, 중피종, 난소암, 골육종, 췌장암, 음경암, 항문암, 전립선암, 고환암, 소세포암, 소세포폐암, 위암, 직장암, 신우/요관암, 피부암, 연부조직 육종, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁체부암 및 자궁목암(uterocervical cancer)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제14항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 유방암인, 용도.
- 제14항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 소세포폐암인, 용도.
- 제14항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 췌장암인, 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962952059P | 2019-12-20 | 2019-12-20 | |
| US62/952,059 | 2019-12-20 | ||
| PCT/US2020/065406 WO2021127041A1 (en) | 2019-12-20 | 2020-12-16 | Combinations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220119427A true KR20220119427A (ko) | 2022-08-29 |
Family
ID=76478152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227024838A KR20220119427A (ko) | 2019-12-20 | 2020-12-16 | 조합 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230065577A1 (ko) |
| EP (1) | EP4069234A4 (ko) |
| JP (1) | JP2023508331A (ko) |
| KR (1) | KR20220119427A (ko) |
| CN (1) | CN115023229A (ko) |
| AU (1) | AU2020404995A1 (ko) |
| BR (1) | BR112022012284A2 (ko) |
| CA (1) | CA3165468A1 (ko) |
| IL (1) | IL294081A (ko) |
| MX (1) | MX2022007625A (ko) |
| TW (1) | TW202135814A (ko) |
| WO (1) | WO2021127041A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4106760A4 (en) * | 2020-05-07 | 2024-03-27 | Recurium Ip Holdings Llc | COMBINATIONS |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8198281B2 (en) * | 2007-04-25 | 2012-06-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystalline forms of dihydropyrazolopyrimidinone |
| PT2477628E (pt) * | 2009-09-15 | 2014-11-25 | Merck Sharp & Dohme | Preparação de formas de hemihidrato cristalino de dihidropirazolopirimidinona |
| CA2892361A1 (en) * | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of a wee1 inhibitor for treating a cancer characterized by low pkmyt1 expression levels |
| CN117534673A (zh) * | 2017-11-01 | 2024-02-09 | 无锡智康弘义生物科技有限公司 | 作为Wee1抑制剂的大环类化合物及其应用 |
| CA3087262A1 (en) * | 2018-01-10 | 2019-07-18 | Recurium Ip Holdings, Llc | Benzamide compounds |
| AU2019227823A1 (en) * | 2018-02-28 | 2020-08-06 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | WEE1 kinase inhibitors and methods of treating cancer using the same |
-
2020
- 2020-12-16 WO PCT/US2020/065406 patent/WO2021127041A1/en unknown
- 2020-12-16 KR KR1020227024838A patent/KR20220119427A/ko active Search and Examination
- 2020-12-16 IL IL294081A patent/IL294081A/en unknown
- 2020-12-16 US US17/757,490 patent/US20230065577A1/en active Pending
- 2020-12-16 JP JP2022538226A patent/JP2023508331A/ja active Pending
- 2020-12-16 CA CA3165468A patent/CA3165468A1/en active Pending
- 2020-12-16 CN CN202080095196.0A patent/CN115023229A/zh active Pending
- 2020-12-16 AU AU2020404995A patent/AU2020404995A1/en active Pending
- 2020-12-16 MX MX2022007625A patent/MX2022007625A/es unknown
- 2020-12-16 EP EP20901758.1A patent/EP4069234A4/en active Pending
- 2020-12-16 BR BR112022012284A patent/BR112022012284A2/pt unknown
- 2020-12-18 TW TW109145165A patent/TW202135814A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL294081A (en) | 2022-08-01 |
| BR112022012284A2 (pt) | 2022-08-30 |
| TW202135814A (zh) | 2021-10-01 |
| EP4069234A1 (en) | 2022-10-12 |
| WO2021127041A1 (en) | 2021-06-24 |
| JP2023508331A (ja) | 2023-03-02 |
| CA3165468A1 (en) | 2021-06-24 |
| US20230065577A1 (en) | 2023-03-02 |
| EP4069234A4 (en) | 2024-01-03 |
| CN115023229A (zh) | 2022-09-06 |
| MX2022007625A (es) | 2022-08-16 |
| AU2020404995A1 (en) | 2022-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20220119442A (ko) | 조합 | |
| KR20220119419A (ko) | 복합제 | |
| KR20220119657A (ko) | 조합 | |
| KR20220119427A (ko) | 조합 | |
| KR20220119420A (ko) | 조합 | |
| KR20230010729A (ko) | 단독 요법 및 병용 요법 | |
| US20230158048A1 (en) | Combinations | |
| KR20220119658A (ko) | 조합물 | |
| KR20220119428A (ko) | 복합제 | |
| JP2023545498A (ja) | Ｂｃｌ－２阻害剤と化学療法剤との組み合わせ | |
| KR20220119418A (ko) | 조합물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |