KR20230010729A - 단독 요법 및 병용 요법 - Google Patents

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KR20230010729A
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아흐메드 아브디 사마타르
지알리 리
피터 친후아 후앙
케빈 듀언 번커
페르난도 도네이트
브랜트 클레이튼 보렌
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리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨
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Abstract

본 명세서에는 암과 같은 질환 또는 병태를 치료하기 위한 화합물 및 화합물의 복합제가 개시된다.

Description

단독 요법 및 병용 요법
우선권 출원의 참조에 의한 원용
2020년 5월 15일자로 출원된 미국 가출원 제63/025,490호, 2020년 6월 18일자로 출원된 미국 가출원 제63/040,832호, 2020년 10월 8일자로 출원된 미국 가출원 제63/089,419호, 2021년 3월 12일자로 출원된 미국 가출원 제63/160,325호 및 2021년 3월 16일자로 출원된 미국 가출원 제63/161,828호를 포함하여, 외국 또는 국내 우선권 주장이 예를 들어, 본 출원과 함께 제출된 출원 데이터 시트 또는 출원서에서 확인되는 모든 출원은 37 CFR 1.57, 및 규칙 4.18 및 20.6 하에서 본 명세서에 참조로 포함된다.
기술분야
본 출원은 화학, 생화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 명세서에서는 병용 요법, 및 본 명세서에 기재된 병용 요법으로 질환 및/또는 병태를 치료하는 방법이 개시된다.
암은 신체의 다른 부분에 침입하거나 전이될 가능성이 있는 비정상적인 세포 성장과 관련된 질병군이다. 오늘날 암 치료에는 수술, 호르몬 요법, 방사선, 화학 요법, 면역 요법, 표적 요법 및 이들의 조합이 포함된다. 생존율은 암의 유형과 암이 진단되는 단계에 따라 다르다. 2019년에는 미국에서 대략 180만 명이 암 진단을 받고, 606,880명이 암으로 사망할 것으로 추산된다. 따라서, 효과적인 암 치료에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함할 수 있는 화합물의 복합제에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 화합물의 복합제의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 화합물의 복합제의 용도에 관한 것이다.
일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 본 명세서에 기재된 암일 수 있다.
도 1은 화학요법제의 예를 제공한다.
도 2는 PARP 억제제의 예를 제공한다.
도 3은 PD-1 억제제의 예를 제공한다.
도 4는 PD-L1 억제제의 예를 제공한다.
도 5는 화합물 (A)의 예를 제공한다.
도 6은 TOV112D 세포주에서의 탈라조파립(Talazoparib)을 함유하거나 함유하지 않은 화합물 (1A)의 연구 결과를 보여준다.
도 7은 MDA-MB-436 세포주에서의 니라파립(Niraparib)을 함유하거나 함유하지 않은 화합물 (1A)의 연구 결과를 보여준다.
도 8은 TOV21G 이종이식 모델에서의 카르보플라틴(carboplatin)을 함유하거나 함유하지 않은 화합물 (1A)의 연구 결과를 보여준다.
도 9는 SJSA-1 이종이식 모델에서의 젬시타빈(gemcitabine)을 함유하거나 함유하지 않은 화합물 (1A)의 연구 결과를 보여준다.
도 10은 OVCAR3 이종이식 모델에서의 탈라조파립을 함유하거나 함유하지 않은 화합물 (1A)의 연구 결과를 보여준다.
도 11 내지 도 12는 MC38 동계 종양 모델에서의 항 PD-1을 함유하거나 함유하지 않은 화합물 (1A)의 연구 결과를 보여준다.
도 13은 A427 NSCLC 이종이식 모델에서의 단일 제제로서의 화합물 (1A)의 유효성 연구 결과를 보여준다.
도 14는 H1755 NSCLC 종양 모델에서의 단일 제제로서의 화합물 (1A)의 유효성 연구 결과를 보여준다.
도 15는 SKUT-1 자궁 평활근육종 종양 모델에서의 단일 제제로서의 화합물 (1A)의 유효성 연구 결과를 보여준다.
도 16은 OVCAR3 난소 종양 모델에서의 단일 제제로서의 화합물 (1A)의 유효성 연구 결과를 보여준다.
도 17은 MDA-MB-468 TNBC(삼중 음성 유방암) 종양 모델에서의 단일 제제로서의 화합물 (1A)의 유효성 연구 결과를 보여준다.
도 18은 x2 MDA-MB-468 TNBC(삼중 음성 유방암) 종양 모델에서의 단일 제제로서의 화합물 (1A) 및 니라파립 또는 이의 복합제의 유효성 연구 결과를 보여준다.
도 19는 Fadu 두경부 종양 모델에서의 단일 제제로서의 화합물 (1A) 및 방사선 또는 이의 복합제의 유효성 연구 결과를 보여준다.
도 20은 UWB1.289 세포에 대한 하이드록시우레아(HU)와 병용한 화합물 (1A)에 의한 세포 성장 억제를 나타내며; 데이터는 상대 광 단위(RLU)로 표시된다.
도 21은 UWB1.289 세포에 대한 하이드록시우레아(HU)와 병용한 화합물 (1A)에 의한 세포 성장 억제를 나타낸다. 데이터는 HU와 화합물 (1A)의 복합제의 상승 효과를 보여주기 위해 각각의 하이드록시우레아 농도에 대해 정규화된 상대 광 단위(RLU)로 표시된다.
도 22는 OVCAR3 세포에 대한 하이드록시우레아(HU)와 병용한 화합물 (1A)에 의한 세포 성장 억제를 나타내며; 데이터는 상대 광 단위(RLU)로 표시된다.
도 23은 OVCAR3 세포에 대한 하이드록시우레아(HU)와 병용한 화합물 (1A)에 의한 세포 성장 억제를 나타낸다. 데이터는 HU와 화합물 (1A)의 복합제의 상승 효과를 보여주기 위해 각각의 하이드록시우레아 농도에 대해 정규화된 상대 광 단위 (RLU)로 표시된다.
도 24는 KMS-12-BM 세포주에서의 화합물 (1A)과 젬시타빈의 복합제를 예시한다.
도 25는 OPM-2 세포주에서의 화합물 (1A)과 젬시타빈의 복합제를 예시한다.
도 26은 MOLP-8 세포주에서의 화합물 (1A)과 젬시타빈의 복합제를 예시한다.
도 27은 A427 세포 성장 연구에서의 단일 제제로서의 화합물 (1A) 및 트라이아핀(Triapine) 또는 이의 복합제의 차선 용량(suboptimal dose)의 결과를 보여준다.
도 28은 OVCAR3 난소 종양 모델에서의 독소루비신과 병용한 화합물 (1A)의 유효성 연구 결과를 보여준다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 하나의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 본 섹션에 있는 것들이 우선한다.
기가 "임의로 치환된" 것으로 기재되어 있을 때마다, 그 기는 비치환되거나 하나 이상의 지시된 치환기로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "비치환 또는 치환된" 것으로 기재되어 있는 경우, 치환된다면, 치환기(들)는 하나 이상의 지시된 치환기로부터 선택될 수 있다. 치환기가 지시되지 않는 경우, 지시된 "임의로 치환된" 또는 "치환된" 기가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 사이클로알킬(알킬), 헤테로아릴(알킬), 헤테로사이클릴(알킬), 하이드록시, 알콕시, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 니트로, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 일치환 아민기, 이치환 아민기 및 아민(C1-C6 알킬)로부터 개별적으로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)(예컨대, 1개, 2개 또는 3개의 기)로 치환될 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 "Ca 내지 Cb"(여기서, "a" 및 "b"는 정수임)는 기의 탄소 원자수를 지칭한다. 지시된 기는 "a" 내지 "b"(종점 포함)개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬"기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. "a"와 "b"가 지정되지 않은 경우, 이러한 정의에 기재된 가장 넓은 범위가 가정되어야 한다.
2개의 "R" 기가 "함께 결합된" 것으로 기재되어 있는 경우, R 기 및 이들이 부착되어 있는 원자는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한없이, NRaRb 기의 Ra 및 Rb가 "함께 결합된" 것으로 나타내는 경우, 이들은 서로 공유 결합하여 하기 고리를 형성함을 의미한다:
Figure pct00001
.
본 명세서에 사용되는 용어 "알킬"은 완전 포화 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 알킬 부분은 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. 분지쇄 알킬기의 예로는 아이소-프로필, sec-부틸, t-부틸 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 직쇄 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 1개 내지 30개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본 명세서에서 나타날 때마다, "1 내지 30"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타내며; 예를 들어, "1개 내지 30개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등의 30개 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포함한다). 알킬기는 또한 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 알킬기는 또한 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알케닐"은 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는, 탄소 이중 결합(들)을 포함하는 탄소 원자수가 2 내지 20인 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 나타낸다. 알케닐기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알키닐"은 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는, 탄소 삼중 결합(들)을 포함하는 탄소 원자수가 2 내지 20인 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 나타낸다. 알키닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "사이클로알킬"은 완전 포화된(이중 결합 또는 삼중 결합 없음) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리계를 나타낸다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합된, 가교된 또는 스피로 형태로 함께 결합될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "융합된"은 2개의 원자 및 1개의 결합을 공유하는 2개의 고리를 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 용어 "가교된 사이클로알킬"은 사이클로알킬이 인접하지 않은 원자를 연결하는 하나 이상의 원자의 결합을 포함하는 화합물을 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 용어 "스피로"는 1개의 원자를 공유하고, 2개의 고리가 가교에 의해 연결되지 않은 2개의 고리를 나타낸다. 사이클로알킬기는 고리(들)에 3개 내지 30개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 20개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자 또는 고리(들)에 3개 내지 6개의 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 모노-사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하나, 이에 결코 한정되지 않는다. 융합된 사이클로알킬기의 예로는 데카하이드로나프탈레닐, 도데카하이드로-1H-페날레닐 및 테트라데카하이드로안트라세닐이 있고; 가교된 사이클로알킬기의 예로는 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 아다만타닐 및 노르보르나닐이 있으며; 스피로 사이클로알킬기의 예로는 스피로[3.3]헵탄 및 스피로[4.5]데칸이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리계를 지칭하지만; 2개 이상의 고리가 존재하는 경우, 이중 결합은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비편재화된 π 전자계를 형성할 수 없다(그렇지 않으면, 그 기는 본 명세서에 정의된 "아릴"일 것이다). 사이클로알케닐기는 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자 또는 고리(들)에 3개 내지 6개의 원자를 포함할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합된, 가교된 또는 스피로 형태로 함께 결합될 수 있다. 사이클로알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "카르보사이클릴"은 비방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리계를 나타낸다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 본 명세서에 기재된 바와 같이, 융합된, 가교된 또는 스피로 형태로 함께 결합될 수 있다. 카르보사이클릴기는 고리(들)에 3개 내지 30개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 20개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자 또는 고리(들)에 3개 내지 6개의 원자를 포함할 수 있다. 카르보사이클릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 카르보사이클릴기의 예로는 본 명세서에 정의된 사이클로알킬기 및 사이클로알케닐기, 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 2,3-다이하이드로-1H-인덴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 및 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘의 비방향족 부분을 포함하나, 이에 결코 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "아릴"은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비편재화된 π 전자계를 갖는 카르보사이클릭(모두 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리계(2개의 카르보사이클릭 고리가 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 고리계 포함)를 나타낸다. 아릴기에서의 탄소 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴기는 C6-C14 아릴기, C6-C10 아릴기 또는 C6 아릴기일 수 있다. 아릴기의 예로는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로 원자(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자), 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하나, 이에 한정되지 않는 탄소 이외의 원소를 포함하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리계(완전히 비편재화된 π 전자계를 갖는 고리계)를 지칭한다. 헤테로아릴기의 고리(들)의 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 고리(들)에 4개 내지 14개의 원자, 고리(들)에 5개 내지 10개의 원자, 또는 고리(들)에 5개 내지 6개의 원자, 예컨대 9개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 8개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 7개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 8개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 7개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 6개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 5개의 탄소 원자 및 4개의 헤테로 원자; 5개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 4개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 4개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 또는 2개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 게다가, 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 아릴 고리 및 1개 이상의 헤테로아릴 고리 또는 2개 이상의 헤테로아릴 고리와 같은 2개의 고리가 하나 이상의 화학 결합을 공유하는 융합 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예로는 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 아이속사졸, 벤조아이속사졸, 아이소티아졸, 트라이아졸, 벤조트라이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 푸린, 프테리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 및 트라이아진을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원 내지 18원 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 고리계를 지칭하는데, 여기서 탄소 원자는 1개 내지 5개의 헤테로 원자와 함께 상기 고리계를 구성한다. 그러나, 헤테로사이클은 완전히 비편재화된 π 전자계가 모든 고리에 걸쳐 발생하지 않는 방식으로 위치된 하나 이상의 불포화 결합을 선택적으로 포함할 수 있다. 헤테로 원자(들)는 산소, 황 및 질소를 포함하나, 이에 한정되지 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 추가로 포함할 수 있어서, 그 정의에 옥소계 및 티오계, 예컨대 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카르바메이트가 포함되게 할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합된, 가교된 또는 스피로 형태로 함께 결합될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "융합된"은 2개의 원자 및 1개의 결합을 공유하는 2개의 고리를 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 용어 "가교된 헤테로사이클릴" 또는 "가교된 헤테로알리사이클릴"은 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로알리사이클릴이 인접하지 않은 원자를 연결하는 하나 이상의 원자의 결합을 포함하는 화합물을 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 용어 "스피로"는 1개의 원자를 공유하고, 2개의 고리가 가교에 의해 연결되지 않은 2개의 고리를 나타낸다. 헤테로사이클릴기 및 헤테로알리사이클릴기는 고리(들)에 3개 내지 30개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 20개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자 또는 고리(들)에 3개 내지 6개의 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 5개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 4개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 4개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 2개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 1개의 탄소 원자 및 4개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 또는 2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 게다가, 헤테로알리사이클릭의 모든 질소가 사차화될 수 있다. 헤테로사이클릴기 또는 헤테로알리사이클릭기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 그러한 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴" 기의 예에는 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 1,2-다이옥솔란, 1,3-다이옥솔란, 1,4-다이옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-다이티올, 1,3-다이티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 다이옥소피페라진, 하이단토인, 다이하이드로우라실, 트라이옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 아이소옥사졸린, 아이소옥사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 아제판, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모르폴린, 티아모르폴린 설폭사이드, 티아모르폴린 설폰, 및 이들의 벤조-융합 유사체(예를 들어, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린, 및/또는 3,4-메틸렌다이옥시페닐)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 스피로 헤테로사이클릴기의 예로는 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.4]옥탄 및 2-아자스피로[3.4]옥탄을 들 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "아르알킬" 및 "아릴(알킬)"은, 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 아릴기를 지칭한다. 아르알킬의 저급 알킬렌기 및 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 벤질, 2-페닐알킬, 3-페닐알킬 및 나프틸알킬을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로아르알킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 헤테로아릴기를 지칭한다. 헤테로아르알킬의 저급 알킬렌기 및 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 2-티에닐알킬, 3-티에닐알킬, 푸릴알킬, 티에닐알킬, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 아이속사졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬, 및 이들의 벤조 융합된 유사체를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로알리사이클릴(알킬)" 및 "헤테로사이클릴(알킬)"은 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 헤테로사이클릭기 또는 헤테로알리사이클릭기를 지칭한다. 헤테로알리사이클릴(알킬)의 저급 알킬렌기 및 헤테로사이클릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸) 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "저급 알킬렌기"는 직쇄 -CH2-테더링(tethering) 기로, 분자 단편들을 그들의 말단 탄소 원자를 통해 연결시키도록 결합을 형성한다. 예로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 및 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 저급 알킬렌기는 저급 알킬렌기의 하나 이상의 수소 및/또는 동일 탄소 상의 2개의 수소를 사이클로알킬기(예를 들어,
Figure pct00002
)로 치환함으로써 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "하이드록시"는 ―OH기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 "알콕시"는 화학식 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이고, 본 명세서에 정의되어 있다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소-프로폭시), n-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "아실"은 치환기로서, 카르보닐기를 통해 연결된, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 및 헤테로사이클릴(알킬)을 지칭한다. 예로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 들 수 있다. 아실은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 제7족의 방사성 안정 원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 어느 하나를 의미한다.
"티오카르보닐" 기는 "-C(=S)R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카르보닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-카르바밀" 기는 "-OC(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-카르바밀" 기는 "ROC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-티오카르바밀" 기는 "-OC(=S)-N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-티오카르바밀" 기는 "ROC(=S)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 기는 "RC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도" 기는 "RSO2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-카르복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 나타내며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같이, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르복시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "에스테르" 및 "C-카르복시"는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카르복시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"니트로" 기는 " ―NO2" 기를 지칭한다.
"설페닐" 기는 "-SR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설피닐" 기는 "-S(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설포닐" 기는 "SO2R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬기(예를 들어, 모노-할로알킬, 다이-할로알킬, 트라이-할로알킬 및 폴리할로알킬)를 지칭한다. 이러한 기는 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸, 2-플루오로아이소부틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 할로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알콕시기(예를 들어, 모노-할로알콕시, 다이-할로알콕시 및 트라이-할로알콕시)를 지칭한다. 이러한 기는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로아이소부톡시를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 할로알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
"일치환 아민" 기는 "-NHRA" 기를 지칭하며, 여기서 RA는 본 명세서에 정의된 바와 같이, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. RA는 치환되거나 비치환될 수 있다. 일치환된 아미노기의 예로는 -NH(메틸), -NH(페닐) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"이치환 아민" 기는 "-NRARB" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 본 명세서에 정의된 바와 같이, 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. RA 및 RB는 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 이치환된 아미노기의 예로는 -N(메틸)2, -N(페닐)(메틸), -N(에틸)(메틸) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "아민(알킬)" 기는 -(알킬렌)-NR'R" 라디칼을 지칭하며, 여기서 R' 및 R"은 본 명세서에 정의된 바와 같이, 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 아민(알킬)은 치환되거나 비치환될 수 있다. 아민(알킬)기의 예로는 -CH2NH(메틸), -CH2NH(페닐), -CH2CH2NH(메틸), -CH2CH2NH(페닐), -CH2N(메틸)2, -CH2N(페닐)(메틸), -NCH2(에틸)(메틸), -CH2CH2N(메틸)2, -CH2CH2N(페닐)(메틸), -NCH2CH2(에틸)(메틸) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
치환기의 수가 명시되어 있지 않은 경우(예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시기를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 라디칼은 라디칼을 포함하는 화학종이 다른 화학종에 공유 결합될 수 있도록 단일의 홀전자를 갖는 화학종을 나타낸다. 따라서, 이와 관련하여, 라디칼은 반드시 유리 라디칼인 것은 아니다. 오히려, 라디칼은 더 큰 분자의 특정 부분을 나타낸다. 용어 "라디칼"은 용어 "기"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 그것이 투여되는 유기체에 그다지 자극을 일으키지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실하지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 염은 화합물의 산 부가염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기산, 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산(예컨대, 2,3-다이하이드록시프로필 다이하이드로젠 포스페이트)과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 유기산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산, 벤조산, 살리실산, 2-옥소글루타르산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 또는 리튬염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 탄산염, 중탄산염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다. 당업자는 염이 질소계 기(nitrogen-based group; 예를 들어, NH2)의 양성자 첨가에 의해 형성되는 경우, 질소계 기는 양전하와 결합될 수 있고(예를 들어, NH2는 NH3 +가 될 수 있음), 양전하는 음전하를 띤 반대 이온(예컨대, Cl-)에 의해 균형을 유지할 수 있음을 이해한다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명확히 표시되지 않으면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열, 또는 이들의 혼합체가 될 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수하거나, 거울상 이성질체적으로 풍부하거나, 라세미 혼합물이거나, 부분입체 이성질체적으로 순수하거나, 부분입체 이성질체적으로 풍부하거나, 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 이의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변 이성질체도 포함시키고자 하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 원자가는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들면, 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)로 채워지는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 설명된 화합물은 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 듀테륨과 같은 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 소정의 치료상 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 각 화학 원소는 상기 원소의 어떤 동위원소도 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자가 화합물에 존재하는 것으로 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 모든 위치에서, 수소 원자는 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서의 화합물에 대한 언급은 그 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 및 복합제는 결정질 형태(화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 충전 배열을 포함하는 다형체로도 알려짐), 비결정질 상, 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매와의 용매화 형태로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 비용매화 형태로 존재한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하며, 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 사용한 결정화 과정 시에 형성될 수 있다. 용매가 물인 경우에 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우에 알코올레이트가 형성된다. 게다가, 본 명세서에 제공된 화합물은 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법을 위해 비용매화 형태와 동등한 것으로 간주된다.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 그 범위의 상한치 및 하한치, 그리고 그 상한치와 하한치 사이의 각각의 중간값이 실시 형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 출원에 사용되는 용어 및 어구, 및 이들의 변형은, 특히 첨부된 청구범위에서, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 제한적인 것과 대조적으로 개방형(open ended)인 것으로 해석되어야 한다. 상술한 것의 예로서, 용어 '포함하는(including)'은 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되지 않는', '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌' 등을 의미하는 것으로 해석되어야 하고; 본 명세서에 사용되는 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함하는(including)', '함유하는(containing)', 또는 '~을(를) 특징으로 하는'과 동의어이며, 포괄적이거나 개방적이며, 추가적인, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; 용어 '갖는(having)'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고;용어 '포함하다(include)'는 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다'로 해석되어야 하고;용어 '예'는 논의되고 있는 항목의 총괄적이거나 제한적인 목록이 아닌, 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용되고; '바람직하게는(preferably)', '바람직한(preferred)', '원하는(desired)' 또는 '바람직한(desirable)'과 같은 용어 및 유사한 의미의 단어의 사용은 특정한 특징이 구조 또는 기능에 결정적이거나, 필수적이거나, 심지어는 중요하다는 것을 암시하는 것으로 이해되어서는 안되며, 대신에 특정 실시 형태에서 이용되거나 이용되지 않을 수 있는 대안적이거나 부가적인 특징을 강조하고자 하는 것뿐이다. 게다가, 용어 "포함하는(comprising)"은 어구 "적어도 갖는(having at least)" 또는 "적어도 포함하는(including at least)"과 동의어로 해석되어야 한다. 화합물, 조성물 또는 장치와 관련하여 사용될 때, 용어 "포함하는(comprising)"은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 언급된 특징들 또는 구성요소들을 포함하지만, 또한 추가의 특징들 또는 구성요소들을 포함할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절하게 복수를 단수로 번역하고/하거나 단수를 복수로 번역할 수 있다. 다양한 단수/복수 치환은 명확성을 위해 본 명세서에서 명시적으로 제시될 수 있다. 단수 표현(부정 관사 "a" 또는 "an"에 대응)은 복수를 배제하지 않는다. 소정의 수단이 서로 상이한 종속항에서 언급되어 있다는 사실만으로는 이들 수단의 조합이 유리하게 사용될 수 없음을 나타내지 않는다. 청구범위 내의 임의의 참조 부호는 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
화합물
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함할 수 있는 화합물의 복합제의 용도로서, 상기 화합물 (A)은 하기 구조를 가지며; 하나 이상의 화합물 (B)은 PARP 억제제, PD-L1 억제제 및 화학요법제, 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있는 용도에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있고; 고리 A는 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택될 수 있고; 고리 B는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 내지 7원 카르보사이클릴, 및 치환된 또는 비치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있고; R2는
Figure pct00004
,
Figure pct00005
및
Figure pct00006
로부터 선택될 수 있으며; m은 0, 1, 2 또는 3일 수 있고; R3는 할로겐, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있으며; X는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환된 또는 비치환된 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아민(C1-C6 알킬), 치환된 또는 비치환된 -NH-(CH2)1-6-아민, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알콕시, 치환된 또는 비치환된 (C1-C6 알킬)아실, 치환된 또는 비치환된 C-아미도, 치환된 또는 비치환된 N-아미도, 치환된 또는 비치환된 C-카르복시, 치환된 또는 비치환된 O-카르복시, 치환된 또는 비치환된 O-카르바밀, 및 치환된 또는 비치환된 N-카르바밀로부터 선택될 수 있고; Y는 CH 또는 N일 수 있고; Y1은 CR4A 또는 N일 수 있고; Y2는 CR4B 또는 N일 수 있고; 고리 C는 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 내지 7원 카르보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 치환된 또는 비치환된 7원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있고; R4A 및 R4B는 수소, 할로겐 및 비치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R5는 치환된 또는 비치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은 수소, 할로겐 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 A는 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 B는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 내지 7원 카르보사이클릴, 및 치환된 또는 비치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2는
Figure pct00007
및
Figure pct00008
로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 0, 1, 2 또는 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3는 할로겐 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환된 또는 비치환된 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아민(C1-C6 알킬), 치환된 또는 비치환된 -NH-(CH2)1-6-아민, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알콕시, 치환된 또는 비치환된 (C1-C6 알킬)아실, 치환된 또는 비치환된 C-아미도, 치환된 또는 비치환된 N-아미도, 치환된 또는 비치환된 C-카르복시, 치환된 또는 비치환된 O-카르복시, 치환된 또는 비치환된 O-카르바밀, 및 치환된 또는 비치환된 N-카르바밀로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 CH 또는 N일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y1은 CR4A 또는 N일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y2는 CR4B 또는 N일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 C는 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 내지 7원 카르보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 치환된 또는 비치환된 7원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4A 및 R4B는 수소, 할로겐 및 비치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시 형태에서, R1은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 할로겐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 플루오로일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R1은 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄 또는 분지형))일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 비치환된 메틸일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 비치환된 C1-C6 할로알킬(예컨대, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 클로로알킬 또는 C1-C6 클로로플루오로알킬)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 ―CHF2, ―CF3, ―CF2CH3 또는 ―CH2CF3일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 고리 A는 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 고리 A는 치환된 페닐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 고리 A는 비치환된 페닐일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 고리 A는 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 A는 비치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 A는 치환된 또는 비치환된 피롤, 치환된 또는 비치환된 푸란, 치환된 또는 비치환된 티오펜, 치환된 또는 비치환된 이미다졸, 치환된 또는 비치환된 피라졸, 치환된 또는 비치환된 옥사졸, 치환된 또는 비치환된 티아졸, 치환된 또는 비치환된 피리딘, 치환된 또는 비치환된 피라진, 치환된 또는 비치환된 피리미딘, 및 치환된 또는 비치환된 피리다진으로부터 선택될 수 있다.
치환되는 경우, 고리 A는 할로겐, 비치환된 C1-C4 할로알킬 및 비치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 A는 할로겐(예를 들어, 플루오로)으로 일치환된다.
일부 실시 형태에서,
Figure pct00009
는
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
및
Figure pct00013
로부터 선택될 수 있으며; 상술한 각각의 기는 치환되거나 비치환된다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00014
는 치환된 또는 비치환된
Figure pct00015
일 수 있다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00016
는 치환된 또는 비치환된
Figure pct00017
일 수 있으며, 여기서 고리 A는 비치환된다. 다른 실시 형태에서,
Figure pct00018
는 치환된 또는 비치환된
Figure pct00019
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00020
및 치환된 또는 비치환된
Figure pct00021
로부터 선택될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
및
Figure pct00024
의 고리 A 부분은 비치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 고리 B는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 내지 7원 카르보사이클릴, 및 치환된 또는 비치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 고리 B는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 내지 7원 카르보사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 B는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 카르보사이클릴일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 고리 B는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 6원 카르보사이클릴일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 고리 B는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 7원 카르보사이클릴일 수 있다.
일부 실시 형태에서,
Figure pct00025
는
Figure pct00026
,
Figure pct00027
및
Figure pct00028
로부터 선택될 수 있으며; 상술한 각각의 기는 치환되거나 비치환된다.
일부 실시 형태에서, 고리 B는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 내지 7원 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 B는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 고리 B는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 6원 헤테로사이클릴일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 고리 B는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 7원 헤테로사이클릴일 수 있다.
일부 실시 형태에서,
Figure pct00029
는
Figure pct00030
Figure pct00031
및
Figure pct00032
로부터 선택될 수 있으며; 임의의 -NH 기를 포함하여, 상술한 각각의 기는 치환되거나 비치환된다.
일부 실시 형태에서, 고리 B는
Figure pct00033
Figure pct00034
및
Figure pct00035
로부터 선택될 수 있으며, 임의의 -NH 기를 포함하여, 상술한 각각의 기는 치환되거나 비치환된다. 일부 실시 형태에서, 고리 B는 치환된 또는 비치환된
Figure pct00036
일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 고리 B가 치환되는 경우, 고리 B는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 비치환된 N-결합된 아미도(예를 들어, -NHC(O)C1-C6 알킬), 비치환된 C1-C6 할로알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들) 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 B가 치환되는 경우, 고리 B는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 비치환된 N-결합된 아미도(예를 들어, -NHC(O)C1-C6 알킬) 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 B는 플루오로, 하이드록시, 아미노, 비치환된 -NHC(O)C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 할로알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들) 및 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 B는 플루오로, 하이드록시, ―CF3, ―CHF2, ―CF2CH3, 비치환된 메틸, 비치환된 에틸 및 -NHC(O)CH3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서,
Figure pct00037
는
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
및
Figure pct00041
로부터 선택될 수 있으며; 임의의 -NH 기를 포함하여, 상술한 각각의 기는 치환되거나 비치환된다.
일부 실시 형태에서,
Figure pct00042
는
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
및
Figure pct00046
로부터 선택될 수 있으며; 상술한 각각의 기는 치환되거나 비치환된다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00047
는
Figure pct00048
Figure pct00049
및
Figure pct00050
로부터 선택될 수 있으며; 상술한 각각의 기는 치환되거나 비치환된다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00051
는 치환된 또는 비치환된
Figure pct00052
일 수 있다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00053
는 치환된
Figure pct00054
일 수 있다.
고리 A 및 고리 B는 둘 다 치환되거나 비치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00055
의 고리 A 및 고리 B는 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00056
의 고리 A 및 고리 B는 둘 다 비치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00057
의 고리 A 및 고리 B는 둘 다 독립적으로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00058
의 고리 A는 치환될 수 있으며,
Figure pct00059
의 고리 B는 비치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00060
의 고리 A는 비치환될 수 있으며,
Figure pct00061
의 고리 B는 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00062
의 고리 A는 비치환될 수 있으며,
Figure pct00063
의 고리 B는 할로겐, 하이드록시, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00064
의 고리 A는 비치환될 수 있으며,
Figure pct00065
의 고리 B는 플루오로, 하이드록시, 아미노, 비치환된 N-결합된 아미도(예를 들어, -NHC(O)C1-C6 알킬), 비치환된 C1-C6 할로알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들) 및 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00066
의 고리 A는 비치환될 수 있으며,
Figure pct00067
의 고리 B는 플루오로, 하이드록시, 아미노, ―CF3, ―CHF2, ―CF2CH3, 비치환된 메틸, 비치환된 에틸 및 -NHC(O)CH3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R2는
Figure pct00068
및
Figure pct00069
로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2는
Figure pct00070
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2는
Figure pct00071
일 수 있다.
일부 실시 형태에서, Y는 CH 또는 N(질소)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 CH일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 N(질소)일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R3는 할로겐, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3는 할로겐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3는 치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3는 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)일 수 있다.
일부 실시 형태에서, m은 0, 1, 2 또는 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 0일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 2일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 3일 수 있다. m이 2 또는 3인 경우, R3 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시 형태에서, X는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환된 또는 비치환된 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아민(C1-C6 알킬), 치환된 또는 비치환된 -NH-(CH2)1-6-아민, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시(예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜톡시(직쇄 또는 분지형) 또는 헥속시(직쇄 또는 분지형)), 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알콕시(예컨대, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시 또는 사이클로헥속시), 치환된 또는 비치환된 (C1-C6 알킬)아실, 치환된 또는 비치환된 C-아미도, 치환된 또는 비치환된 N-아미도, 치환된 또는 비치환된 C-카르복시, 치환된 또는 비치환된 O-카르복시, 치환된 또는 비치환된 O-카르바밀, 및 치환된 또는 비치환된 N-카르바밀로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, X는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, X는 할로겐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 클로로일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, X는 하이드록시일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, X는 시아노일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 아미노일 수 있다.
일부 실시 형태에서, X는 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 비치환된 메틸, 비치환된 에틸 또는 비치환된 아이소-프로필일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 비치환된 C1-C6 할로알킬(예컨대, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 클로로알킬 또는 C1-C6 클로로플루오로알킬)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 ―CHF2, ―CF3, ―CF2CH3 및 ―CH2CF3로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 비치환된 C1-C6 하이드록시알킬(예컨대, C1-C6 모노-하이드록시알킬 또는 C1-C6 다이-하이드록시알킬)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 ―CH2OH, ―CH2CH2OH, ―CH(OH)CH3 및 ―C(OH)(CH3)2로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 비치환된 C1-C6 시아노알킬(예컨대, C1-C6 모노-시아노알킬 또는 C1-C6 다이-시아노알킬)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는
Figure pct00072
및
Figure pct00073
로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 비치환된 C1-C6 알콕시알킬(예컨대, C1-C6 모노-알콕시알킬 또는 C1-C6 다이-알콕시알킬)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는
Figure pct00074
및
Figure pct00075
로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는
Figure pct00076
및
Figure pct00077
로부터 선택되는 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다.
일부 실시 형태에서, X는 비치환된 C1-C6 알콕시(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 비치환된 메톡시, 비치환된 에톡시 또는 비치환된 아이소-프로폭시일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 치환된 C1-C6 알콕시(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 할로겐, 아미노, 일치환된 아민(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들) 및 이치환된 아민(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 C1-C6 알콕시일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 할로겐, 아미노, 일치환된 아민(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들) 및 이치환된 아민(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환되는 C1-C6 알콕시일 수 있다.
일부 실시 형태에서, X는
Figure pct00078
Figure pct00079
및
Figure pct00080
로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, X는 치환된 C3-C6 사이클로알콕시(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 비치환된 C3-C6 사이클로알콕시(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)일 수 있다.
일부 실시 형태에서, X는 치환된 (C1-C6 알킬)아실, 예컨대 치환된 ―(CO)-CH3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 비치환된 (C1-C6 알킬)아실, 예컨대 비치환된 ―(CO)-CH3일 수 있다.
일부 실시 형태에서, X는 치환된 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 비치환된 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 아제티딘, 옥세탄, 다이아제티딘, 아자옥세탄, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 피페라진, 모르폴린 및 다이옥산으로부터 선택될 수 있으며; 임의의 -NH 기를 포함하여, 상술한 각각의 기는 치환되거나 비치환된다. . 일부 실시 형태에서, X는
Figure pct00081
Figure pct00082
및
Figure pct00083
로부터 선택될 수 있으며; 임의의 -NH 기를 포함하여, 상술한 각각의 기는 치환되거나 비치환된다.
일부 실시 형태에서, X는 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), 일치환된 아민(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), 이치환된 아민(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), 아미노, 치환된 또는 비치환된 아민(C1-C6 알킬) 및 치환된 또는 비치환된 (C1-C6 알킬)아실로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 플루오로, 비치환된 메틸, 비치환된 에틸, 비치환된 아이소-프로필, ―CH2OH 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
및
Figure pct00087
로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, X는 치환된 아민(C1-C6 알킬)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 비치환된 아민(C1-C6 알킬)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는
Figure pct00088
및
Figure pct00089
로부터 선택될 수 있으며; 임의의 -NH 기를 포함하여, 상술한 각각의 기는 치환되거나 비치환된다. .
일부 실시 형태에서, X는 치환된 -NH-(CH2)1-6-아민일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 비치환된 -NH-(CH2)1-6-아민일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는
Figure pct00090
Figure pct00091
및
Figure pct00092
로부터 선택될 수 있으며; 임의의 -NH 기를 포함하여, 상술한 각각의 기는 치환되거나 비치환된다.
일부 실시 형태에서, X는 일치환된 아민일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 일치환 아민의 치환기는 비치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, 본 명세서에 기재된 것들) 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실)이다.
일부 실시 형태에서, X는 이치환된 아민일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이치환 아민의 2개의 치환기는 비치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, 본 명세서에 기재된 것들) 및 비치환된 C3-C6 사이클로알킬 (예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시 형태에서, X는
Figure pct00093
Figure pct00094
및
Figure pct00095
로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, X는 치환된 또는 비치환된 C-아미도일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 치환된 또는 비치환된 N-아미도일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 치환된 또는 비치환된 C-카르복시일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 치환된 또는 비치환된 O-카르복시일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 치환된 또는 비치환된 O-카르바밀일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 치환된 또는 비치환된 N-카르바밀일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 비치환된 C1-C6 하이드록시알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)로 일치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, Y1은 CR4A 또는 N(질소)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y1은 CR4A일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y1은 N(질소)일 수 있다.
일부 실시 형태에서, Y2는 CR4B 또는 N(질소)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y2는 CR4B일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y2는 N(질소)일 수 있다.
일부 실시 형태에서, Y1 및 Y2는 각각 N(질소)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y1은 CR4A이며, Y2는 CR4B일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y1은 CR4A이며, Y2는 N(질소)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y1은 N(질소)이며, Y2는 CR4B일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R4A는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4A는 할로겐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4A는 비치환된 C1-4 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R4B는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4B는 할로겐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4B는 비치환된 C1-4 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R4A 및 R4B는 각각 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4A 및 R4B는 각각 할로겐일 수 있다(여기서, 할로겐은 서로 동일하거나 상이할 수 있다). 일부 실시 형태에서, R4A 및 R4B는 각각 비치환된 C1-4 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들이며, C1-4 알킬은 서로 동일하거나 상이할 수 있다)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4A 및 R4B 중 하나는 수소이며, R4A 및 R4B 중 다른 하나는 할로겐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4A 및 R4B 중 하나는 수소이며, R4A 및 R4B 중 다른 하나는 비치환된 C1-4 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4A 및 R4B 중 하나는 할로겐이며, R4A 및 R4B 중 다른 하나는 비치환된 C1-4 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R2는
Figure pct00096
일 수 있다. 예를 들어, R2는
Figure pct00097
일 수 있다. R2가
Figure pct00098
인 경우, 일부 실시 형태에서, R5는 치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5는 비치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. R5 기의 예로는 치환된 또는 비치환된 피페리디닐, 치환된 또는 비치환된 피롤리디닐 및 치환된 또는 비치환된 아제파닐을 포함한다. R5 기가 치환되는 경우, 가능한 치환기로는 비치환된 C1-4 알킬, 할로겐, 하이드록시 및 비치환된 C1-4 할로알킬을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 고리 C는 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 내지 7원 카르보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 치환된 또는 비치환된 7원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 고리 C는 치환된 C6-C10 아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 C는 비치환된 C6-C10 아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 C는 치환된 C6 아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 C는 비치환된 C6 아릴일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 고리 C는 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 C는 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 C는 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 C는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 C는 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 피라졸, 아이속사졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 푸린, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린 및 퀴녹살린으로부터 선택될 수 있으며; 임의의 -NH 기를 포함하여, 상술한 각각의 기는 치환되거나 비치환된다.
일부 실시 형태에서, 고리 C는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 카르보사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 C는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 6원 카르보사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 C는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 7원 카르보사이클릴일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 고리 C는 치환된 또는 비치환된 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 C는 치환된 또는 비치환된 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 C는 치환된 또는 비치환된 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 C는 이미다졸린, 이미다졸리딘, 아이속사졸린, 아이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 테트라하이드로피란, 아제핀, 옥세핀 및 다이아제핀으로부터 선택될 수 있으며; 임의의 -NH 기를 포함하여, 상술한 각각의 기는 치환되거나 비치환된다.
일부 실시 형태에서, 고리 C는 치환된 또는 비치환된 7원 바이사이클릭 헤테로사이클릴(예를 들어, 융합된, 가교된 또는 스피로 헤테로사이클릴)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 C는 치환된 또는 비치환된 8원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 예컨대 융합된, 가교된 또는 스피로 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 C는 치환된 또는 비치환된 9원 바이사이클릭 헤테로사이클릴(예를 들어, 융합된, 가교된 또는 스피로 헤테로사이클릴)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 C는 치환된 또는 비치환된 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 예컨대 융합된, 가교된 또는 스피로 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 C는 피롤리지딘, 인돌린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.4]옥탄 및 2-아자스피로[3.4]옥탄으로부터 선택될 수 있으며; 임의의 -NH 기를 포함하여, 상술한 각각의 기는 치환되거나 비치환된다.
일부 실시 형태에서, 고리 C는 비치환된 C1-C6 알킬(본 명세서에 기재됨) 및 비치환된 (C1-C6 알킬)아실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 C는 비치환된 C1-C6 알킬(본 명세서에 기재됨) 및 비치환된 (C1-C6 알킬)아실로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R2는
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
및
Figure pct00102
로부터 선택될 수 있으며; 상술한 각각의 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
화학요법제의 비제한적인 목록이 본 명세서에 기재되어 있으며, 도 1에 제공된 것들을 포함한다. PARP 억제제의 예가 본 명세서에 기재되어 있으며, 도 2에 제공된 것들을 포함한다. PD-1 억제제의 예가 본 명세서에 기재되어 있으며, 도 3에 제공된 것들을 포함한다. 예시적인 PD-L1이 본 명세서에 기재되어 있으며, 도 4에 제공된 것들을 포함한다.
화합물 (A)의 예로는 하기를 포함한다:
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
및
Figure pct00110
, 또는 상술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
화합물 (A)은 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 본 명세서 및 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함되는 WO 2019/173082호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. WO 2019/173082호에 기재된 바와 같이, 화합물 (A)은 WEE1 억제제이다.
화합물 (A)과 화합물 (B)(상술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)의 복합제의 실시 형태는 표 1에 제공되어 있다. 예를 들어, 표 1에서, 3:5A로 나타내는 복합제는 파클리탁셀(paclitaxel)과
Figure pct00111
(상술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)의 복합제에 상응한다. 화합물 (A)의 예는 도 5에 제공된 것들을 포함한다.
[표 1]
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
본 명세서에 기재된 복합제에서의 화합물의 투여 순서는 다양할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)은 모든 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염보다 먼저 투여될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)은 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염보다 먼저 투여될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)은 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)은 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 후에 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)은 모든 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 후에 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 복합제를 사용하는 경우 몇 가지 이점이 있을 수 있다. 예를 들어, 다중 경로를 동시에 공격하는 화합물을 조합하는 것은 복합제의 화합물이 단독 요법으로 사용될 때와 비교하여 본 명세서에 기재된 것과 같은 암을 치료하는 데 더 효과적일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)과, 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 본 명세서에 기재된 복합제는 본 명세서에 기재된 화합물, 예컨대 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 기인할 수 있는 부작용의 수 및/또는 중증도를 감소시킬 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 복합제를 사용하면, 상가, 상승 또는 강력한 상승 효과를 가져올 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 복합제는 길항작용이 아닌 효과를 초래할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)과, 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 본 명세서에 기재된 복합제는 상가 효과를 초래할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)과, 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 본 명세서에 기재된 복합제는 상승 효과를 초래할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)과, 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 본 명세서에 기재된 복합제는 강력한 상승 효과를 초래할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)과, 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 본 명세서에 기재된 복합제는 길항작용을 나타내지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "길항작용"은 화합물의 복합제의 활성이, 각 화합물의 활성이 개별적으로(즉, 단일 화합물로서) 측정될 때, 병용한 화합물의 활성의 합과 비교하여 더 작다는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "상승 효과"는 화합물의 복합제의 활성이, 각 화합물의 활성이 개별적으로 측정될 때, 병용한 화합물의 개별 활성의 합보다 크다는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "상가 효과"는 화합물의 복합제의 활성이, 각 화합물의 활성이 개별적으로 측정될 때, 병용한 화합물의 개별 활성의 합과 거의 동일함을 의미한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 복합제를 이용하는 잠재적인 이점은, 각각의 화합물이 단독 요법으로 투여될 때와 비교하여 본 명세서에 개시된 질환 상태를 치료하는데 효과적인 화합물(들)의 필요량이 감소될 수 있다는 것이다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 복합제에 사용되는 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 단독 요법으로 투여될 때 질환 마커(예를 들어, 종양 크기)의 동일한 감소를 달성하는데 필요한 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양과 비교하여 더 적을 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 복합제를 이용하는 다른 잠재적인 이점은 상이한 작용 메커니즘을 갖는 2종 이상의 화합물의 사용이 화합물이 단독 요법으로서 투여될 때와 비교하여 내성 발현에 대해 더 높은 장벽을 생성할 수 있다는 것이다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 복합제를 이용하는 추가의 이점은 본 명세서에 기재된 복합제의 화합물들 간의 교차 저항; 본 명세서에 기재된 복합제의 화합물을 제거하기 위한 다양한 경로 및/또는 본 명세서에 기재된 복합제의 화합물 사이에 중복되는 독성이 거의 또는 전혀 포함되지 않을 수 있다는 것이다.
약제학적 조성물
화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)은 약제학적 조성물로 제공될 수 있다. 마찬가지로, 화합물 (B)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)도 약제학적 조성물로 제공될 수 있다.
용어 "약제학적 조성물"은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물 및/또는 염과 다른 화학 성분, 예컨대 희석제, 담체 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진시킨다. 약제학적 조성물은 또한 화합물을 무기 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적 조성물은 대체로 구체적인 의도된 투여 경로에 맞추어서 조정될 것이다.
본 명세서에 사용되는 "담체"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 혼입을 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 다이메틸 설폭사이드(DMSO)가 다수의 유기 화합물의 대상의 세포 또는 조직 내로의 흡수를 용이하게 하는 일반적으로 이용되는 담체이다.
본 명세서에 사용되는 "희석제"는 주목할 만한 약리학적 활성은 결여되지만 약제학적으로 필수적이거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 내 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는, 제조 및/또는 투여하기에 질량이 너무 적은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여하고자 하는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 당해 기술 분야에서 희석제의 일반적인 형태는 완충된 수용액, 예를 들어 제한 없이 인간 혈액의 pH 및 등장성을 모방한 인산완충생리식염수이다.
본 명세서에 사용되는 "부형제"는 제한 없이 대용량, 점조도(consistency), 안정성, 결합력, 윤활성, 붕해력 등을 약제학적 조성물에 제공하기 위해 약제학적 조성물에 첨가되는 본질적으로 불활성인 물질을 지칭한다. 예를 들어, 산화방지제 및 금속 킬레이트제와 같은 안정화제가 부형제이다. 일 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 산화방지제 및/또는 금속 킬레이트제를 포함한다. "희석제"는 일종의 부형제이다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (B)은 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)을 포함하는 약제학적 조성물로 제공될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (B)은 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)을 포함하는 약제학적 조성물과 별개인 약제학적 조성물로 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 그 자체가 인간 환자에 투여될 수 있거나 병용 요법에서와 같이 다른 활성 성분, 또는 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 조합과 혼합되는 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 따라 결정된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제형 및 투여에 대한 기법은 당업자에게 알려져 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 예를 들어 종래의 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조(dragee-making), 분쇄(levigating), 유화, 캡슐화, 포집 고정화(entrapping) 또는 정제화 공정에 의해 자체적으로 알려진 방식으로 제조될 수 있다. 추가로, 활성 성분은 이의 의도된 목적을 획득하는 데 유효한 양으로 함유된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 복합제에 사용되는 많은 화합물은 약제학적으로 적합한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
화합물, 염 및/또는 조성물을 투여하는 다수의 기법이 본 기술 분야에 존재하며, 이에는 경구, 직장, 폐, 국소, 에어로졸, 주사, 주입 및 비경구 투여 - 근육내 주사, 피하 주사, 정맥 주사, 수내 주사, 경막내 주사, 직접 뇌실내 주사, 복막내 주사, 비강내 주사 및 안구내 주사를 포함함 - 가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)은 경구 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)은 화합물 (B)과 동일한 투여 경로에 의해 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 대상에게 제공될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)은 화합물 (B)과 상이한 투여 경로에 의해 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 대상에게 제공될 수 있다.
또한, 화합물, 염 및/또는 조성물을 전신 방식보다는 오히려 국부 방식으로, 예를 들어 환부로 직접 화합물의 주사 또는 임플랜테이션(implantation)을 통하여, 종종 데포 제제 또는 서방성 제제로 투여할 수 있다. 더욱이, 화합물을 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 조직 특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 투여할 수 있다. 리포솜은 기관을 표적화하며 이에 의해 선택적으로 흡수될 것이다. 예를 들어, 호흡기 질환 또는 병태를 표적화하는 비강내 또는 폐 전달이 바람직할 수 있다.
본 조성물은 원하는 경우 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 제형을 보유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치 내에 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들어 블리스터 팩(blister pack)을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 설명서가 동반될 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 제약 회사의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 안내문이 동반될 수 있으며, 안내문은 인간 또는 수의 투여를 위한 약물의 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 안내문은 예를 들어 처방전 약물 또는 승인된 제품 삽입물에 대해 미국 식품의약국에 의해 승인된 라벨링일 수 있다. 또한, 적합한 약제학적 담체 중에 제형화된, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 염을 포함할 수 있는 조성물을 제조하여, 적절한 용기에 넣고, 적응 질환의 치료에 대해 라벨링할 수 있다.
용도 및 치료 방법
본 명세서에 제공된 바와 같이, 일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)의 유효량 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 화합물의 복합제는 질환 또는 병태를 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 뇌종양, 뇌경부암, 식도암, 갑상선암, 폐암, 유방암, 위암, 담낭/담관암, 간암, 췌장암, 위암, 결장암, 직장암, 난소암, 자궁내막암, 융모막암종, 자궁체부암, 자궁경부암, 신우/요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 태아암, 자궁암, 윌름스암(Wilms' cancer), 피부암, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉 종양(Ewing's tumor), 연부육종, 두경부 편평상피세포암, 교아세포종, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성적혈구증가증, 악성 림프종, 다발성 골수종, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma) 및 비호지킨 림프종으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 폐암(예컨대, 소세포 폐암(SCLC) 및/또는 비소세포 폐암(NSCLC)), 유방암(삼중 음성 유방암 포함), 위암, 결장암, 직장암, 난소암(예를 들어, TP53 돌연변이 난소암), 자궁암, 자궁내막암, 두경부 편평상피세포암 및/또는 교아세포종일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 자궁내막암은 장액성 자궁내막암일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 골육종일 수 있다.
DNA 손상 복구(DDR) 유전자는 인간 게놈 안정성을 유지하는데 중요한 역할을 할 수 있다. DDR 기능 상실은 역으로, 암에 걸릴 위험성, 진행 및/또는 치료 반응의 중요한 결정인자이다. DDR 유전자는 유전적, 생화학적 및 기계론적 기준에 의해 정의된 기능적 경로로 분류될 수 있다. 동일한 경로에 있는 단백질은 종종 특정 유형의 DNA 손상을 복구하기 위해 협력하여 작동한다. 염기 절제 복구(BER), 뉴클레오티드 절제 복구(NER) 및 직접 손상 회복/복구(DR) 경로는 DNA 염기 손상을 복구한다. 미스매치 복구(MMR)는 반복 서열 DNA에서 종종 발견되는 염기 미스페어(base mispair) 및 작은 루프를 보정할 수 있다. 상동성 의존적 재조합(HR), 비상동 말단 결합(NHEJ), 판코니 빈혈(Fanconi anemia, FA) 경로 및 TLS(translesion DNA synthesis)는 단독으로 또는 함께 작용하여 DNA 가닥 절단 및 가닥 간 가교와 같은 복잡한 사건을 복구할 수 있다. FA 경로를 제외한 모든 주요 DDR 경로는 거의 모든 유기체에서 확인되었다. 이것은 DNA의 화학적 불안정성에 대응하고, 본 명세서에 설명된 것과 같은 추가의 손상을 복구해야 하는 보편적 필요성을 반영한다.
연구에 따르면, 상동 재조합 결손(HRD) 스코어로부터, BRCA1 및/또는 BRCA2 유전자의 결함을 예측할 수 있음을 보여주었다. 대상의 HRD 스코어와 항암제에 대한 대상의 감수성 사이의 잠재적 상관관계를 결정하기 위해 여러 연구가 수행되었다. 문헌[Sharma et al., Annals of Oncology (2018) 29(3):645-660], 문헌[Frey at al., Gynecologic Oncology Research and Practice (2017) 4:4, Hoppes et al., J Natl Cancer Inst (2018) 110(7):704-713] 및 문헌[Ledermann et al., Eur J Cancer (2016) 60:49-58]을 참조한다. 대상이 HRD 양성 상태를 갖는 것으로 판단되면, 대상의 DNA를 복구하지 못할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및/또는 용도를 이용하는 대상은 상동 재조합 결손(HRD) 양성 상태를 갖는 것으로 결정될 수도 있다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및/또는 용도를 이용하는 대상은 상동 재조합 결손(HRD) 음성 상태를 갖는 것으로 결정될 수도 있다. 일부 실시 형태에서, 대상은 난소암(재발성 난소암 포함), 유방암(예컨대, 삼중 음성 유방암 및/또는 전이성 유방암), 전립선암(예를 들어, 전이성 거세저항성 전립선암), 나팔관암 및 원발성 복막암으로부터 선택되는 암으로 진단받았다. 일부 실시 형태에서, 상동 재조합 결손(HRD) 양성 상태를 갖는 것으로 결정된 대상은 여성일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상동 재조합 결손(HRD) 양성 상태를 갖는 것으로 결정된 대상은 남성일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (1A)과 PARP 억제제의 복합제(화합물 (1A) 및/또는 PARP 억제제의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)는 상동 재조합 결손(HRD) 양성 상태를 갖는 대상을 치료하는데 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (1A)과 PARP 억제제의 복합제(화합물 (1A) 및/또는 PARP 억제제의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)는 상동 재조합 결손(HRD) 음성 상태를 갖는 대상을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (1A)과 니라파립의 복합제는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 상동 재조합 결손(HRD) 양성 상태를 갖는 대상을 치료하는데 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (1A)과 니라파립의 복합제는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 상동 재조합 결손(HRD) 음성 상태를 갖는 대상을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (1A)과 니라파립의 복합제(화합물 (1A) 및/또는 PARP 억제제의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)는 상동 재조합 결손(HRD) 양성 상태를 갖는 대상에서의 난소암을 치료하는데 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (1A)과 니라파립의 복합제(화합물 (1A) 및/또는 PARP 억제제의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)는 상동 재조합 결손(HRD) 음성 상태를 갖는 대상에서의 난소암을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (1A)과 니라파립의 복합제는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 상동 재조합 결손(HRD) 양성 상태를 갖는 대상에서의 유방암을 치료하는데 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (1A)과 니라파립의 복합제는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 상동 재조합 결손(HRD) 음성 상태를 갖는 대상에서의 유방암을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (1A)과 니라파립의 복합제(상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께)는 상동 재조합 결손(HRD) 양성 상태를 갖는 대상에서의 전립선암을 치료하는데 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (1A)과 니라파립의 복합제(상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께)는 상동 재조합 결손(HRD) 음성 상태를 갖는 대상에서의 전립선암을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (1A)과 니라파립의 복합제(상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)는 상동 재조합 결손(HRD) 양성 상태를 갖는 대상에서의 전이성 유방암을 치료하는데 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (1A)과 니라파립의 복합제(상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)는 상동 재조합 결손(HRD) 음성 상태를 갖는 대상에서의 전이성 유방암을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (1A)과 니라파립의 복합제(상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께)는 상동 재조합 결손(HRD) 양성 상태를 갖는 대상에서의 나팔관암을 치료하는데 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (1A)과 니라파립의 복합제(상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께)는 상동 재조합 결손(HRD) 음성 상태를 갖는 대상에서의 나팔관암을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (1A) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 니라파립 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 복합제는 상동 재조합 결손(HRD) 양성 상태를 갖는 대상에서의 원발성 복막암을 치료하는데 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (1A) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 니라파립 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 복합제는 상동 재조합 결손(HRD) 음성 상태를 갖는 대상에서의 원발성 복막암을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (1A)과 니라파립의 복합제(상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께)는 상동 재조합 결손(HRD) 양성 상태를 갖는 대상에서의 재발성 난소암을 치료하는데 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (1A)과 니라파립의 복합제(상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께)는 상동 재조합 결손(HRD) 음성 상태를 갖는 대상에서의 재발성 난소암을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (1A)과 니라파립의 복합제(상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)는 상동 재조합 결손(HRD) 양성 상태를 갖는 대상에서의 전이성 거세저항성 전립선암을 치료하는데 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (1A)과 니라파립의 복합제(상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)는 상동 재조합 결손(HRD) 음성 상태를 갖는 대상에서의 전이성 거세저항성 전립선암을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추동물 및 무척추동물, 예컨대 어류, 갑각류, 파충류 및 특히, 포유동물을 포함한다. "포유동물"은 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 및 유인원, 특히 인간을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 대상은 인간일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상은 어린이 및/또는 유아, 예를 들어 발열 증세를 보이는 어린이 또는 유아일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 대상은 성인일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료", "치료적" 및 "요법"은 반드시 질환 또는 병태의 완전한 치유 또는 근절을 의미하는 것은 아니다. 이 질환 또는 병태의 임의의 원하지 않는 징후 또는 증상의 어느 정도로의 임의의 완화가 치료 및/또는 요법으로 간주될 수 있다. 추가로, 치료는 대상의 전반적인 행복감 또는 외모를 악화시킬 수 있는 행위를 포함할 수 있다.
용어 "유효량"은 명시된 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, 화합물, 염 또는 조성물의 유효량은 질환 또는 병태의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나, 치료되는 대상의 생존을 연장시키는 데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있으며, 치료되는 질환 또는 병태의 징후 또는 증상의 완화를 포함한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 개시내용을 고려하여 당업자의 역량 내에서 잘 이루어진다. 용량으로서 필요한 본 명세서에 개시된 화합물의 유효량은 투여 경로, 치료되는 동물 - 인간을 포함함 - 의 유형, 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특성에 좌우될 것이다. 투여량은 소기의 효과를 획득하기 위해 조정될 수 있지만, 체중, 식습관, 현재 복용하는 약물(concurrent medication) 및 의학 분야의 숙련자가 인지할 다른 인자와 같은 이러한 인자에 따라 결정될 것이다.
예를 들어, 화합물 또는 방사선의 유효량은 (a) 암으로 인한 하나 이상의 증상의 경감, 완화 또는 소실, (b) 종양 크기의 감소, (c) 종양의 제거 및/또는 (d) 종양의 장기 질병 안정(성장 정지)을 가져오는 양이다.
치료에 사용하기 위해 필요한 화합물, 염 및/또는 조성물의 양은 선택된 특정 화합물 또는 염뿐만 아니라, 투여 경로, 치료되는 질환 또는 병태의 특성 및/또는 증상, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로 담당 의사 또는 임상의의 재량에 따를 것이다. 약제학적으로 허용가능한 염의 투여의 경우, 투여량은 유리 염기로 계산될 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 특정 상황에서는 특히 공격성 질환 또는 병태를 효과적이고도 적극적으로 치료하기 위해 본 명세서에 기재된 투여량 범위를 초과하거나, 심지어는 훨씬 더 초과하는 양으로 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 것이 필요할 수 있다.
당업자에게 용이하게 이해되는 바와 같이, 투여되는 유용한 생체내 투여량 및 특정 투여 방법은 연령, 체중, 병의 중증도, 치료되는 포유류 종, 사용되는 특정 화합물 및 이들 화합물이 사용되는 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 소기의 결과를 획득하는 데 필요한 투여량 수준인 유효 투여량 수준의 결정은 일반적인 방법, 예를 들어 인간 임상 시험, 생체 내 연구 및 시험관 내 연구를 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (A) 및/또는 (B)의 화합물, 또는 상술한 것들의 약제학적으로 허용가능한 염의 유용한 투여량은 동물 모델에서의 이의 시험관내 활성 및 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 이러한 비교는 기존의 약물, 예컨대 시스플라틴 및/또는 젬시타빈에 대한 비교에 의해 행해질 수 있다
투여량 및 간격은 조절 효과 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하는 데 충분한 활성 부분의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조절될 수 있다. MEC는 각 화합물에 따라 달라질 것이지만, 생체내 및/또는 시험관내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 획득하는 데 필요한 투여량은 개별 특징 및 투여 경로에 따라 결정될 것이다. 그러나, HPLC 검정 또는 생물검정이 혈장 농도를 결정하는 데 사용될 수 있다. 투여 간격은 또한 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 혈장 수준을 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90% 및 가장 바람직하게는 50 내지 90%의 시간 동안 MEC 초과로 유지하는 요법을 사용하여 투여되어야 한다. 국소적 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
담당 의사가 독성 또는 장기 기능 이상으로 인해 투여를 언제 어떻게 종료, 중단 또는 조절하는지를 안다는 것에 주목해야 한다. 대조적으로, 담당 의사는 또한 임상 반응이 충분하지 않았을 경우(독성 배제), 치료를 더 높은 수준으로 조절하는 것을 인지할 것이다. 관심 장애의 관리에서 투여된 용량의 크기는 치료하고자 하는 질환 또는 병태의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 질환 또는 병태의 중증도는 예를 들어, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 게다가, 용량 및 아마도 투여 빈도는 또한 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 상기 논의된 것과 비슷한 프로그램이 수의학에서 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물, 염 및 조성물은 공지된 방법을 사용하여 유효성 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 특정 화학 부분을 공유하는 특정 화합물 또는 화합물의 하위 단위의 독성학은 세포주, 예를 들어 포유동물 및 바람직하게는 인간, 세포주에 대한 시험관 내 독성을 결정하여 확립될 수 있다. 이러한 연구의 결과는 보통 동물, 예를 들어 포유동물 또는 보다 구체적으로는 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 개 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 특정 화합물의 유효성은 몇 가지 공인된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델 또는 인간 임상 시험을 사용하여 확립될 수 있다. 유효성을 결정하기 위해 모델을 선택할 때, 당업자는 적절한 모델, 투여량, 투여 경로 및/또는 요법을 선택하기 위해 현재의 기술적 수준에 의해 지도받을 것이다.
실시예
하기 실시예에서는 추가의 실시 형태가 더욱 상세히 개시되며, 이러한 실시예는 본 발명의 청구범위의 범위를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.
CTG 분석
TOV112D 세포를 15% 소 태아 혈청을 함유하는 완전 성장 배지 및 최종 농도가 1.5 g/L인 중탄산나트륨을 함유하는 MCDB 105 배지와 최종 농도가 2.2 g/L인 중탄산나트륨을 함유하는 배지 199의 1:1 혼합물의 기본 배지에서 배양하였다. MDA-MB-436 세포를 10% 소 태아 혈청을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 배양하였다. 세포가 지수 증식기에 있을 때, 세포를 96개의 세포 플레이트에 시딩하고, 지시된 농도의 단일 제제 또는 병용하여 지시된 화합물로 처리하였다. 시험 화합물의 항증식 효과를 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 발광 세포 생존력 분석(Promega)에 의해 측정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하여, IC50 값을 생성하였다. 도 6에서, 최상부선은 화합물 1A + 탈라조파립이고, 원형으로 표시된 중간선은 화합물 1A 단독이고, 사각형으로 표시된 하부선은 탈라조파립이다. TOV112D 및 MDA-MB-436 세포주에 대한 결과는 도 6(탈라조파립 - PARP 억제제, TOV112D 세포주), 도 7(니라파립 - PARP 억제제, MDA-MB-436 세포주)에 나타나 있다. 도 6 및 도 7은 PARP 억제제를 포함하거나 포함하지 않는 화합물 (A), 화합물 1A의 복합제가 세포 증식을 효과적으로 억제하는 것을 입증한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 본 명세서에 사용되는 "화합물 1A" 및 "화합물 (1A)"는 동일한 화합물을 나타내고, 둘 사이의 어떠한 불일치도 암시되거나 추론되어서는 안 된다.
셀타이터-글로® 발광 세포 생존력 분석을 사용하여 세포 증식을 측정하였다. 이 분석은 단일 시약(셀타이터-글로® 시약)을 혈청 첨가 배지에서 배양된 세포에 직접 첨가하는 것을 포함하였다. KMS-12-BM, OPM-2 및 MOLP8 세포를 DSMZ 권장사항에 따라 배양하고, 웰당 20,000개의 세포로 시딩하였다. 평가된 각각의 화합물은 DMSO 스톡 용액(10 mM)으로서 준비하였다. 화합물을 각 표에 나타낸 단일 농도를 사용하여 각각의 플레이트에서 3회 시험하였다. 각 화합물의 10x 농도에서 화합물 처리제(10.0 μL)를 세포에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 72시간 후에, 세포 플레이트를 실온(rt)에서 약 30분간 평형을 이루게 하였다. 등부피량의 셀타이터-글로® 시약(100 μL)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 회전식 진탕기에서 2분간 혼합하여 세포 용해를 유도하고, 이어서 실온에서 10분간 인큐베이션하여 발광 신호를 안정되게 하였다. 셀타이터-글로 프로토콜에 따라 SpectraMax, M5e 플레이트 리더를 사용하여 발광량을 기록하였다. 표 2(및 도 24)는 KMS-12-BM 세포주에서 화합물 (1A)과 젬시타빈의 복합제가 단일 제제 처리와 비교하여 상승적 세포 증식 억제를 나타내었음을 예시한다.
[표 2]
Figure pct00116
표 3(및 도 25)는 OPM-2 세포주에서 화합물 (1A)과 젬시타빈의 복합제가 단일 제제 처리와 비교하여 상승적 세포 증식 억제를 나타내었음을 예시한다.
[표 3]
Figure pct00117
표 4(및 도 26)는 MOLP-8 세포주에서 화합물 (1A)과 젬시타빈의 복합제가 단일 제제 처리와 비교하여 상승적 세포 증식 억제를 나타내었음을 예시한다.
[표 4]
Figure pct00118
WEE1 억제제에 대해 중간 정도의 감수성을 갖는 난소 세포주(UWB1.289 및 OVCAR3)를 하이드록시우레아(즉, 복제 스트레스 유도제) 및 화합물 (1A)로 처리하였다. 96-웰 플레이트에 웰당 5,000개의 세포를 플레이팅하였다. 화합물을 DMSO(화합물 (1A)을 10 μM 개시 농도에서 1:3 희석 범위를 사용하여)에서 제조하였다. 하이드록시우레아를 0, 10, 30, 100, 300 또는 1000 μM (매트릭스)로 세포에 첨가하였다. 이어서, 세포를 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. CTG 분석을 3일(UWB1.289 세포의 경우) 또는 5일(OVCAR3 세포의 경우) 후에 수행하였다. 루시퍼라제(상대 광 단위, RLU) 원시 카운트(raw count) 및 정규화 데이터가 도 20 내지 도 23에 나타나 있다
도 20은 UWB1.289 세포에 대한 하이드록시우레아(HU)와 병용한 화합물 (1A)에 의한 세포 성장 억제를 나타낸다. 데이터는 상대 광 단위(RLU)로 표시된다. 데이터는 UWB1.289 세포에서 화합물 (1A)과 병용한 하이드록시우레아의 상승 효과를 보여준다. HU 0 μm 조건(원형이 있는 상부선)은 화합물 (1A)을 기준물질로서 사용한 단독 요법을 나타낸다. HU 100 μm 조건은 원형이 있는 하부선에서 세 번째이고, HU 1000 μm 조건은 원형이 있는 하부선이다.
도 21은 UWB1.289 세포에 대한 하이드록시우레아(HU)와 병용한 화합물 (1A)에 의한 세포 성장 억제를 나타낸다. 데이터는 모든 하이드록시우레아 농도에 대해 정규화된 상대 광 단위(RLU)로 표시되며, UWB1.289 세포에서의 화합물 (1A)과 HU의 복합제에 대한 상승 효과를 나타낸다. HU 0 μm 조건(원형이 있는 상부선)은 화합물 (1A)을 기준물질로서 사용한 단독 요법을 나타낸다.
도 22는 OVCAR3 세포에 대한 하이드록시우레아(HU)와 병용한 화합물 (1A)에 의한 세포 성장 억제를 나타낸다. 데이터는 상대 광 단위(RLU)로 표시된다. 데이터는 OVCAR 3 세포에서 화합물 (1A)과 병용한 하이드록시우레아의 상승 효과를 보여준다. HU 0 μm 조건(원형이 있는 상부선)은 화합물 (1A)을 기준물질로서 사용한 단독 요법을 나타낸다. HU 100 μm 조건은 원형이 있는 하부선에서 세 번째이고, HU 1000 μm 조건은 원형이 있는 하부선이다.
도 23은 OVCAR3 세포에 대한 하이드록시우레아(HU)와 병용한 화합물 (1A)에 의한 세포 성장 억제를 나타낸다. 데이터는 모든 하이드록시우레아 농도에 대해 정규화된 상대 광 단위(RLU)로 표시되며, OVCAR3 세포에서의 화합물 (1A)과 HU의 복합제에 대한 상승 효과를 나타낸다. HU 0 μm 조건(원형이 있는 상부선)은 화합물 (1A)을 기준물질로서 사용한 단독 요법을 나타낸다.
실험 방법: 3000개의 A427 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하여, 하룻밤 동안 접착시켰다. 화합물 (1A) 및/또는 트리아핀을 사용한 처리제를 다음날 첨가하였다. 세포를 6일째에 채취하여, 훽스트(Hoechst) 33258을 사용하여 DNA 함량에 대해 분석하였다. 플레이트 리더를 사용하여 여기 346 nM 및 방출 460 nM에서 형광 강도를 리딩하였다. 도 27에 표시된 데이터는 3개의 독립적인 실험(미가공 형광 리딩)을 나타낸다. 도 27에 의해 입증된 바와 같이, 단일 제제로서의 화합물 (1A) 및 트리아핀의 차선 용량은 A427 세포 성장을 억제하지 않는다. 대조적으로, 화합물 (1A)과 트리아핀의 복합제는 A427 세포에서의 세포 성장을 상승적으로 억제한다.
이종이식 종양 모델
TOV21G 이종이식 모델을 200 μL의 TOV-21G 종양 세포 현탁액(5×106개 세포/마우스, 50% 마트리젤(Matrigel) 함유)을 BALB/c 누드 마우스의 오른쪽 겨드랑이 아래에 피하 접종하여 확립하였다. 종양이 약 100 내지 150 ㎣에 도달했을 때, 종양 보유 동물을 각각 10마리씩의 동물의 치료군으로 무작위로 분배하였다. 동물에게 비히클 또는 화합물 (1A)을 60 mg/㎏으로 19일간 경구 투여하고, 카르보플라틴을 50 mg/㎏으로 주 1회 복강내(i.p.) 주사하고, 카르보플라틴과 병용하여 화합물 (1A)로 치료하였다. 시간 경과에 따른 종양 부피를 계산하기 위해 종양 부피를 주 2회 평가하고, 독성 징후에 대한 대리물로서 마우스의 체중을 주 2회 측정하였다. 결과가 도 8에 제공되어 있다. 도 8에 도시된 바와 같이, 화합물 (1A)과 카보플라틴의 병용 치료는 TGI 값 117%로 유의한 종양 퇴행을 유도하였고, 단일 제제로서의 화합물 (1A) 및 카르보플라틴은 TGI 값이 각각 94.4% 및 89.75%인 항종양 활성을 나타낸다.
SJSA-1 육종 피하 이종이식 유효성 연구에서, 마우스의 오른쪽 옆구리에 SJSA-1 종양 세포를 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 약 150 내지 200 ㎣에 도달했을 때, 동물을 각각 10마리씩의 동물의 치료군으로 무작위로 분배하고, 비히클 및 지시된 화합물을 지시된 용량 및 빈도로 투여하였다. 시간 경과에 따른 종양 부피를 계산하기 위해 종양 부피를 주 2회 평가하고, 독성 징후에 대한 대리물로서 마우스의 체중을 주 2회 측정하였다. SJSA-1 종양 모델에서의 유효성 결과가 도 9에 나타나 있다. 도 9에서, 최상부선은 비히클이고, 다이아몬드로 표시된 그 다음의 최상부선은 화합물 1A 단독이고, 원형으로 표시된 다음 선은 젬시타빈 단독이고, 하부선은 화합물 1A + 젬시타빈이다.
OVCAR3 이종이식 유효성 연구에서, 마우스의 오른쪽 옆구리에 OVCAR3 종양 세포를 피하 이식하였다. 종양이 약 106 ㎣에 도달했을 때, 동물을 각각 10마리씩의 동물의 치료군으로 무작위로 분배하고, 비히클 및 지시된 화합물을 지시된 용량 및 빈도로 투여하였다. 시간 경과에 따른 종양 부피를 계산하기 위해 종양 부피를 주 2회 평가하고, 독성 징후에 대한 대리물로서 마우스의 체중을 주 2회 측정하였다. OVCAR3 종양 모델의 결과가 도 10에 나타나 있다. 도 10에서, 최상부선은 비히클이고, 원형으로 표시된 그 다음의 최상부선은 탈라조파립 단독이고, 사각형으로 표시된 다음 선은 화합물 1A 단독이고, "x"로 표시된 하부선은 화합물 1A + 탈라조파립이다.
MC-38 동계 이종이식 유효성 연구에서, 마우스의 중앙 오른쪽 옆구리에 MC38 종양 세포를 피하 이식하였다. 종양이 약 102 ㎣에 도달했을 때, 동물을 각각 10마리씩의 동물의 치료군으로 무작위로 분배하고, 비히클 및 지시된 화합물 또는 항 PD-1 항체(Pharmaron(BioXCell)로부터 공급됨)를 지시된 용량 및 빈도로 투여하였다. 시간 경과에 따른 종양 부피를 계산하기 위해 종양 부피를 주 2회 평가하고, 독성 징후에 대한 대리물로서 마우스의 체중을 주 2회 측정하였다. MC38 동계 종양 모델의 결과가 도 11 및 도 12에 나타나 있다. 도 11에서, 최상부선은 비히클이고, 삼각형으로 표시된 그 다음의 최상부선은 화합물 1A 단독이고, 빈 사각형으로 표시된 다음 선은 항 PD1 단독이고, 역삼각형으로 표시된 하부선은 화합물 1A + 항 PD1이다. 도 12에서, 최좌측 실선은 비히클이고, 균일한 대시로 표시된 다음의 최좌측선은 화합물 1A이고, 다음 실선은 항 PD1 단독이고, 도트와 대시가 교대로 표시된 다음 선은 화합물 1A + 항 PD1이다.
도 8 내지 도 11에 나타낸 바와 같이, 화합물 (A), 화합물 1A와, PARP 억제제(탈라조파립), 또는 카르보플라틴 및 젬시타빈을 포함한 화학요법제, 또는 항 PD1 항체의 복합제는 종양 크기를 감소시키는데 효과적이다. 또한, 화합물 (A), 화합물 1A 및 항 PD1 항체의 복합제는 도 12에 나타낸 바와 같이 단일 제제 단독보다 우수한 생존 이익을 나타낸다. 화합물 (A), 화합물 1A도 단독 요법제로서 효과적이다. 예를 들어, 도 8은 화합물 (A), 화합물 1A가 종양 부피를 크게 감소시킨다는 것을 입증한다.
A-427 종양 세포주를 공기 중의 5% CO2 분위기에서 37℃에서 10% 소 태아 혈청과 400 ng/mL 퓨로마이신이 보충된 MEM 배지에서 단층 배양으로 시험관내에서 유지하였다. 지수 증식기에서 성장하는 세포를 채취하여, 종양 접종을 위해 계수하였다. 각각의 NOD/SCID 마우스를 종양 성장을 위해 무혈청의 100 μL MEM 마트리젤 혼합물(1:1 비) 중의 95% 생존 종양 세포(1×107)의 단일 세포 현탁액으로 오른쪽 옆구리에 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 약 224 ㎣에 도달할 때 치료를 시작하였다. 이어서, 마우스를 무작위로 그룹으로 배정하여, 비히클 또는 80 mg/㎏의 화합물 (1A)로 28일간 경구 투여하였다. 시간 경과에 따른 종양 부피를 계산하기 위해 종양 부피를 주 2회 평가하고, 독성 징후에 대한 대리물로서 마우스의 체중을 주 2회 측정하였다. 결과가 도 13에 나타나 있으며, 여기서 비히클은 상부선이고, 하부선은 80 mg/㎏의 화합물 (1A)이다. 도 13의 데이터에 의해 나타난 바와 같이, 화합물 (1A) 처리는 TGI 값이 132.7%인 유의한 항종양 활성을 달성하였다.
NCI-H1755 NSCLC 세포를 공기 중의 5% CO2의 분위기에서 37℃에서 10% 소 태아 혈청이 보충된 RPMI1640 배지에서 배양하였다. 지수 증식기에서 성장하는 세포를 채취하여, 종양 접종을 위해 계수하였다. 각각의 NOD SCID 마우스를 종양 성장을 위해 무혈청의 100 μL RPMI1640 마트리젤 혼합물(1:1 비) 중의 95% 생존 종양 세포(1×107)의 단일 세포 현탁액으로 오른쪽 옆구리에 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 176 ㎣에 도달할 때 치료를 시작하였다. 마우스를 무작위로 치료군(그룹 당 10마리 마우스)으로 배정하였다. 비히클 또는 80 mg/㎏의 화합물 (1A)을 종양 보유 마우스에 28일간 경구 투여하였다. 시간 경과에 따른 종양 부피를 계산하기 위해 종양 부피를 주 2회 평가하고, 독성 징후에 대한 대리물로서 마우스의 체중을 주 2회 측정하였다. 결과가 도 14에 나타나 있으며, 여기서 비히클은 상부선이고, 하부선은 80 mg/㎏의 화합물 (1A)이다. 결과로부터, 단일 제제로서의 화합물 (1A) 처리가 89.6%의 TGI 값으로 유의한 항종양 활성을 달성했음을 입증한다.
SK-UT-1 종양 세포주를 공기 중의 5% CO2 분위기에서 37℃에서 10% 소 태아 혈청이 보충된 EMEM에서 단층 배양으로 시험관내에서 유지하였다. 지수 증식기에서 성장하는 세포를 채취하여, 종양 접종을 위해 계수하였다. 각각의 BALB/c 누드 마우스를 종양 성장을 위해 무혈청의 100 μL EMEM 마트리젤 혼합물(1:1 비) 중의 95% 생존 종양 세포(1×107)의 단일 세포 현탁액으로 오른쪽 옆구리에 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 193 ㎣에 도달할 때 치료를 시작하였다. 마우스를 무작위로 치료군(그룹 당 10마리 마우스)으로 배정하였다. 비히클 또는 80 mg/㎏의 화합물 (1A)을 4회 사이클 동안 1일 온, 6일 오프 투여 스케줄로 종양 보유 마우스에 투여하였다. 시간 경과에 따른 종양 부피를 계산하기 위해 종양 부피를 주 2회 평가하고, 독성 징후에 대한 대리물로서 마우스의 체중을 주 2회 측정하였다. 결과가 도 15에 나타나 있으며, 여기서 비히클은 상부선이고, 하부선은 80 mg/㎏의 화합물 (1A)이다. 도 15에 나타낸 바와 같이, 화합물 (1A) 단독 요법은 TGI 값이 98%인 유의한 항종양 활성을 달성하였다.
OVCAR-3 종양 세포주를 공기 중의 5% CO2 분위기에서 37℃에서 20% 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 1640에서 단층 배양으로 시험관내에서 유지하였다. 지수 증식기에서 성장하는 세포를 채취하여, 종양 접종을 위해 계수하였다. 각각의 NOD/SCID 마우스를 종양 성장을 위해 무혈청의 200 μL RPMI 1640 마트리젤 혼합물(1:1 비) 중의 95% 생존 종양 세포(1×107)의 단일 세포 현탁액으로 오른쪽 옆구리에 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 111 ㎣에 도달한 15일째에 치료를 시작하였다. 마우스를 무작위로 치료군(그룹 당 10마리 마우스)으로 배정하여, 비히클 및 80 mg/㎏의 화합물 (1A)로 28일간 경구 투여하였다. 시간 경과에 따른 종양 부피를 계산하기 위해 종양 부피를 주 2회 평가하고, 독성 징후에 대한 대리물로서 마우스의 체중을 주 2회 측정하였다. 결과가 도 16에 나타나 있으며, 여기서 비히클은 상부선이고, 하부선은 80 mg/㎏의 화합물 (1A)이다. 도 16에 나타낸 바와 같이, 화합물 (1A)은 TGI 값이 91.3%인 강력한 항종양 활성을 나타내었다.
x2-MDA-MB-468 세포(ATCC-Chempartner)를 공기 중의 5% CO2 분위기에서 37℃에서 10% FBS, 100U/mL 페니실린 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신이 첨가된 DMEM 배지에서 단층 배양으로 시험관내에서 유지하였다. 각각의 CB-17 SCID 마우스를 종양 성장을 위해 RPMI1640 배지와 BD 마트리젤의 0.2 mL 혼합물(기본 배지: 마트리젤=100μl:100μl) 중의 1 x 107개의 x2-MDA-MB-468 세포로 오른쪽 옆구리에 피하 이식하였다. 평균 종양 크기가 약 196 ㎣에 도달했을 때, 동물을 각각 10마리씩의 동물의 치료군으로 무작위로 분배하고, 비히클, 80 mg/㎏의 화합물 (1A)을 56일간 경구 투여하였다. 시간 경과에 따른 종양 부피를 계산하기 위해 종양 부피를 주 2회 평가하고, 독성 징후에 대한 대리물로서 마우스의 체중을 주 2회 측정하였다. 결과가 도 17에 나타나 있다. 도 17에 나타낸 바와 같이, 화합물 (1A) 처리는 TGI 값이 87.1%인 유의한 항종양 활성을 나타냈다.
x2-MDA-MB-468 세포(ATCC-Chempartner)를 공기 중의 5% CO2 분위기에서 37℃에서 10% FBS, 100U/mL 페니실린 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신이 첨가된 DMEM 배지에서 단층 배양으로 시험관내에서 유지하였다. 각각의 마우스를 종양 성장을 위해 RPMI1640 배지와 BD 마트리젤의 0.2 mL 혼합물(기본 배지: 마트리젤=100μL:100μL) 중의 1 × 107개의 x2-MDA-MB-468 세포로 오른쪽 옆구리에 피하 이식하였다. 평균 종양 크기가 약 196 ㎣에 도달했을 때, 동물을 각각 10마리씩의 동물의 치료군으로 무작위로 분배하고, 비히클, 60 mg/㎏의 화합물 (1A), 45 mg/㎏의 니라파립, 및 니라파립과 병용한 화합물 (1A)을 경구 투여하였다. 화합물 (1A) 또는 니라파립을 단일 제제로서 4회 사이클 동안 7일 온, 7일 오프 투여 계획으로 투여하였다. 병용군에서, 동물에게 대체 투여 스케줄로 니라파립 및 화합물 (1A)을 투여하고, 니라파립을 1주째, 3주째, 5주째 및 7주째에 투여하고, 화합물 (1A)을 2주째, 4주째, 6주째, 8주째에 투여하였다. 시간 경과에 따른 종양 부피를 계산하기 위해 종양 부피를 주 2회 평가하고, 독성 징후에 대한 대리물로서 마우스의 체중을 주 2회 측정하였다. 결과가 도 18에 나타나 있다. 도 18에 나타낸 바와 같이, 화합물 (1A)과 니라파립의 병용 치료는 단독 치료로서의 화합물 (1A) 및 니라파립과 비교하여 유의한 항종양 활성을 유도하였다. 화합물 (1A) 단독 치료, 니라파립 단독 치료 및 니라파립과 병용한 화합물 (1A)은 TGI 값이 각각 52.6%, 47.7% 및 70.7%인 항종양 활성을 나타냈다.
Fadu 세포를 공기 중의 5% CO2의 분위기에서 37℃에서 20% 소 태아 혈청이 보충된 EMEM 배지에서 성장시켰다. BALB/c 누드 마우스를 10% FBS를 함유한 100 μL EMEM 중의 95% 생존 종양 세포(5×106)의 단일 세포 현탁액으로 오른쪽 옆구리에 피하 이식하였다. 종양이 약 138 ㎣에 도달했을 때, 동물을 각각 10마리씩의 동물의 치료군으로 무작위로 분배하여, 다음과 같이 처리하였다: 비히클을 25일간 투여하고, 화합물 (1A)을 30일간 40 mg/㎏으로 1일 1회 경구 투여하고, 5일간 2 Gy/마우스로 X선 처리하고, 7일간 오프 후에, 3회 사이클 동안 5일간 온, 2일간 오프 분할 조사 스케줄을 행하고, 화합물 (1A)을 X선과 병용하였다. 시간 경과에 따른 종양 부피를 계산하기 위해 종양 부피를 주 2회 평가하고, 독성 징후에 대한 대리물로서 마우스의 체중을 주 2회 측정하였다. 결과가 도 19에 나타나 있다. 도 19에 나타낸 바와 같이, 화합물 (1A)과 X선의 병용 치료는 단독 치료로서의 화합물 (1A) 및 X선과 비교하여 종양 크기를 감소시키는데 더욱 효과적이다. 화합물 (1A) 단독 치료, X선 단독 치료 및 X선과 병용한 화합물 (1A)은 TGI 값이 각각 58.7%, 70.7% 및 82.6%인 항종양 활성을 나타냈다.
OVCAR3 이종이식 모델을 200 μL의 OVCAR3 종양 세포 현탁액(1×107개 세포/마우스, 50% 마트리젤 함유)을 BABL/c 누드 마우스의 오른쪽 겨드랑이 아래에 피하 접종하여 확립하였다. 종양이 약 180.8 ㎣에 도달했을 때, 종양 보유 동물을 각각 10마리씩의 동물의 치료군으로 무작위로 분배하였다. 동물에게 비히클 또는 화합물 (1A)을 40 mg/㎏ 또는 60 mg/㎏으로 28일간 경구 투여하고, 독소루비신을 2.5 mg/㎏으로 4주간 주 1회 복강내(i.p.) 주사하고, 독소루비신과 병용하여 화합물 (1A)로 치료하였다. 시간 경과에 따른 종양 부피를 계산하기 위해 종양 부피를 주 2회 평가하고, 독성 징후에 대한 대리물로서 마우스의 체중을 주 2회 측정하였다. 결과가 도 28에 나타나 있다. 40 mg/㎏ 또는 60 mg/㎏의 화합물 (1A)과 2.5 mg/㎏의 독소루비신의 병용 치료는 TGI값이 63.47% 및 82.57%인 개선된 항종양 활성을 유도하였다. 이에 비해, 단일 제제로서의 40 mg/㎏ 또는 60 mg/㎏의 화합물 (1A) 및 2.5 mg/㎏의 독소루비신은 각각 TGI 값이 51.66%, 73.48% 및 43.11%인 항종양 활성을 나타낸다. 페그(pegylated) 리포솜 독소루비신의 약제학적 활성 성분이 독소루비신이므로, 화합물 (1A)과 병용한 페그 리포솜 독소루비신이 유사한 결과를 나타낼 것이라고 가정하는 것이 합리적이다.
또한, 전술한 내용이 명확함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라, 오히려 본 발명의 진정한 범위 및 사상 내에 속하는 모든 변형 및 대안도 포함하는 것으로 분명하게 이해되어야 한다.

Claims (51)

  1. 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 화합물 (A)의 유효량, 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 화합물의 복합제의 용도로서,
    상기 화합물 (A)은 하기 구조:
    Figure pct00119

    (상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 A는 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    고리 B는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 내지 7원 카르보사이클릴, 및 치환된 또는 비치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    Figure pct00120
    및
    Figure pct00121
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R3는 할로겐, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환된 또는 비치환된 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아민(C1-C6 알킬), 치환된 또는 비치환된 -NH-(CH2)1-6-아민, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알콕시, 치환된 또는 비치환된 (C1-C6 알킬)아실, 치환된 또는 비치환된 C-아미도, 치환된 또는 비치환된 N-아미도, 치환된 또는 비치환된 C-카르복시, 치환된 또는 비치환된 O-카르복시, 치환된 또는 비치환된 O-카르바밀, 및 치환된 또는 비치환된 N-카르바밀로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 CH 또는 N이며;
    Y1은 CR4A 또는 N이고;
    Y2는 CR4B 또는 N이며;
    고리 C는 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 내지 7원 카르보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 치환된 또는 비치환된 7원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4A 및 R4B는 수소, 할로겐 및 비치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 치환된 또는 비치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴임)를 갖고;
    상기 하나 이상의 화합물 (B)은 PARP 억제제, PD1 억제제, PD-L1 억제제 및 화학요법제, 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 PARP 억제제는 올라파립(olaparib), 니라파립(niraparib), 루카파립(rucaparib), 탈라조파립(talazoparib), 벨리파립(veliparib), 파미파립(pamiparib, BGB-290), 이니파립(iniparib, BSI 201), E7016(Esai) 및 CEP-9722, 및 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 PD1 억제제는 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 세미플리맙(cemiplimab), 스파르탈리주맙(spartalizumab), ABBV-181, 로다폴리맙(lodapolimab), 짐베렐리맙(zimberelimab), 토리팔리맙(toripalimab, Tuoyi), 티스렐리주맙(tislelizumab), 캄렐리주맙(camrelizumab), 신틸리맙(sintilimab, Tyvyt), GB226, AK105, HLX-10, AK103, BAT-1306, GSL-010, CS1003, LZM009 및 SCT-I10A, 및 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 PD-L1 억제제는 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 더발루맙(durvalumab), KN035, CS1001, SHR-1316, TQB2450, BGB-A333, KL-A167, KN046, MSB2311 및 HLX-20, 및 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 화학요법제는 카르보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cisplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 페그 리포솜 독소루비신(pegylated liposomal doxorubicin), 독소루비신, 젬시타빈(gemcitabine), 시타라빈(cytarabine), 플루다라빈(fludarabine), 플루오로우라실(fluorouracil, 5-FU), 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 테모졸로마이드(temozolomide), 트리아핀(triapine), 5-아자시티딘(5-azacytidine), 카페시타빈(capecitabine), AraC-FdUMP[10] (CF-10), 클라드리빈(cladribine), 데시타빈(decitabine), 하이드록시우레아 및 옥살리플라틴(oxaliplatin), 및 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  2. 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 방사선과 병용한 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량의 용도로서,
    상기 화합물 (A)은 하기 구조:
    Figure pct00122

    (상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 A는 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    고리 B는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 내지 7원 카르보사이클릴, 및 치환된 또는 비치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    Figure pct00123
    및
    Figure pct00124
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R3는 할로겐, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환된 또는 비치환된 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아민(C1-C6 알킬), 치환된 또는 비치환된 -NH-(CH2)1-6-아민, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알콕시, 치환된 또는 비치환된 (C1-C6 알킬)아실, 치환된 또는 비치환된 C-아미도, 치환된 또는 비치환된 N-아미도, 치환된 또는 비치환된 C-카르복시, 치환된 또는 비치환된 O-카르복시, 치환된 또는 비치환된 O-카르바밀, 및 치환된 또는 비치환된 N-카르바밀로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 CH 또는 N이며;
    Y1은 CR4A 또는 N이고;
    Y2는 CR4B 또는 N이며;
    고리 C는 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 내지 7원 카르보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 치환된 또는 비치환된 7원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4A 및 R4B는 수소, 할로겐 및 비치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 치환된 또는 비치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴임)를 갖는, 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물 (A)은,
    Figure pct00125
    Figure pct00126
    Figure pct00127
    및
    Figure pct00128
    , 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 (A)은,
    Figure pct00129
    Figure pct00130
    Figure pct00131
    Figure pct00132
    Figure pct00133
    Figure pct00134
    및
    Figure pct00135
    , 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 (A)은
    Figure pct00136
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 (A)은
    Figure pct00137
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00138
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00139
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00140
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00141
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 뇌종양, 뇌경부암, 식도암, 갑상선암, 폐암, 유방암, 위암, 담낭/담관암, 간암, 췌장암, 위암, 결장암, 직장암, 난소암, 자궁내막암, 융모막암종, 자궁체부암, 자궁경부암, 신우/요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 태아암, 자궁암, 윌름스암(Wilms' cancer), 피부암, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉 종양(Ewing's tumor), 연부육종, 두경부 편평상피세포암, 교아세포종, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성적혈구증가증, 악성 림프종, 다발성 골수종, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma) 및 비호지킨 림프종으로 이루어진 군으부터 선택되는, 용도.
  12. 제11항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 폐암인, 용도.
  13. 제12항에 있어서, 상기 폐암은 소세포 폐암(SCLC)인, 용도.
  14. 제12항에 있어서, 상기 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC)인, 용도.
  15. 제11항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 유방암인, 용도.
  16. 제15항에 있어서, 상기 유방암은 삼중 음성 유방암인, 용도.
  17. 제11항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 위암인, 용도.
  18. 제11항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 결장암인, 용도.
  19. 제11항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 직장암인, 용도.
  20. 제11항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 난소암인, 용도.
  21. 제20항에 있어서, 상기 난소암은 TP53 돌연변이 난소암인, 용도.
  22. 제11항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 자궁암인, 용도.
  23. 제11항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 자궁내막암인, 용도.
  24. 제23항에 있어서, 상기 자궁내막암은 장액성 자궁내막암인, 용도.
  25. 제11항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 두경부 편평상피세포암인, 용도.
  26. 제11항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 교아세포종인, 용도.
  27. 제11항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 골육종인, 용도.
  28. 제1항에 있어서, 상기 복합제는 상동 재조합 결손(HRD) 양성 상태를 갖는 것으로 결정된 대상에게 사용되고 있는, 용도.
  29. 제1항에 있어서, 상기 복합제는 상동 재조합 결손(HRD) 음성 상태를 갖는 것으로 결정된 대상에게 사용되고 있는, 용도.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 PARP 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
  31. 제30항에 있어서, 상기 PARP 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 니라파립 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 난소암, 유방암, 전립선암, 나팔관암 및 원발성 복막암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  33. 제32항에 있어서, 상기 난소암은 재발성 난소암인, 용도.
  34. 제32항에 있어서, 상기 유방암은 삼중 음성 유방암 및 전이성 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  35. 제32항에 있어서, 상기 전립선암은 전이성 거세저항성 전립선암인, 용도.
  36. 질환 또는 병태를 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 화합물은 하기 구조:
    Figure pct00142

    (상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 A는 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    고리 B는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 내지 7원 카르보사이클릴, 및 치환된 또는 비치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    Figure pct00143
    및
    Figure pct00144
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R3는 할로겐, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환된 또는 비치환된 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아민(C1-C6 알킬), 치환된 또는 비치환된 -NH-(CH2)1-6-아민, 일치환된 아민, 이치환된 아민, 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알콕시, 치환된 또는 비치환된 (C1-C6 알킬)아실, 치환된 또는 비치환된 C-아미도, 치환된 또는 비치환된 N-아미도, 치환된 또는 비치환된 C-카르복시, 치환된 또는 비치환된 O-카르복시, 치환된 또는 비치환된 O-카르바밀, 및 치환된 또는 비치환된 N-카르바밀로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 CH 또는 N이며;
    Y1은 CR4A 또는 N이고;
    Y2는 CR4B 또는 N이며;
    고리 C는 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 5원 내지 7원 카르보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 치환된 또는 비치환된 7원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4A 및 R4B는 수소, 할로겐 및 비치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 치환된 또는 비치환된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴임)를 갖는 화합물 (A)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  37. 제36항에 있어서, 상기 화합물 (A)은
    Figure pct00145
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  38. 제36항에 있어서, 상기 화합물 (A)은
    Figure pct00146
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  39. 제36항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00147
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  40. 제36항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00148
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  41. 제36항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00149
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  42. 제36항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00150
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  43. 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 유방암인, 화합물.
  44. 제43항에 있어서, 상기 유방암은 삼중 음성 유방암인, 화합물.
  45. 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 난소암인, 화합물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 난소암은 TP53 돌연변이 난소암인, 화합물.
  47. 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 자궁내막암인, 화합물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 자궁내막암은 장액성 자궁내막암인, 화합물.
  49. 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 두경부 편평상피세포암인, 화합물.
  50. 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 교아세포종인, 화합물.
  51. 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 골육종인, 화합물.
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