KR20220119428A - 복합제 - Google Patents
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Abstract
암과 같은 질환 또는 병태를 치료하기 위한 화합물의 복합제가 본 명세서에 개시되어 있다. 질환 또는 병태를 치료하기 위한 화합물의 복합제는 SERD 억제제 및 WEE1 억제제를, 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 포함할 수 있다.
Description
임의의 우선권 출원에 대한 참조 원용
2019년 12월 20일자로 출원된 미국 가출원 제62/952,042호 및 2020년 4월 14일자로 출원된 미국 가출원 제63/009,754호를 포함하여, 외국 또는 국내 우선권 주장이 예를 들어, 본 출원과 함께 제출된 출원 데이터 시트 또는 출원서에서 확인되는 모든 출원은 37 CFR 1.57, 및 규칙 4.18 및 20.6 하에서 본 명세서에 참조로 포함된다.
기술분야
본 출원은 화학, 생화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 병용 요법, 및 본 명세서에 기재된 병용 요법으로 질환 및/또는 병태를 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되어 있다.
암은 신체의 다른 부분에 침입하거나 전이될 가능성이 있는 비정상적인 세포 성장과 관련된 질병군이다. 오늘날 암 치료에는 수술, 호르몬 요법, 방사선, 화학 요법, 면역 요법, 표적 요법 및 이들의 조합이 포함된다. 생존율은 암의 유형과 암이 진단되는 단계에 따라 다르다. 2019년에는 미국에서 대략 180만 명이 암 진단을 받고, 606,880명이 암으로 사망할 것으로 추산된다. 따라서, 효과적인 암 치료에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함할 수 있는 화합물의 복합제에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 화합물 (C) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함할 수 있는 화합물의 복합제에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 화합물의 복합제의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 화합물의 복합제의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 화합물 (C) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 화합물의 복합제의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 화합물 (C) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 화합물의 복합제의 용도에 관한 것이다.
일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 본 명세서에 기재된 암일 수 있다.
도 1은 WEE1 억제제의 예를 제공한다.
도 2는 MCF-7 유방암 세포에 대한 화합물 (A) 및 화합물 1의 단일 제제 및 복합제 치료의 억제율을 나타낸다.
도 3은 MCF-7 이종이식 종양 모델에서의 화합물 (A)과 화합물 1의 복합제의 연구 결과를 나타낸다.
도 2는 MCF-7 유방암 세포에 대한 화합물 (A) 및 화합물 1의 단일 제제 및 복합제 치료의 억제율을 나타낸다.
도 3은 MCF-7 이종이식 종양 모델에서의 화합물 (A)과 화합물 1의 복합제의 연구 결과를 나타낸다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본원에서의 하나의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 본 섹션에 있는 것들이 우선한다.
기가 "임의로 치환된" 것으로 기재되어 있을 때마다, 그 기는 비치환되거나 하나 이상의 지시된 치환기로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "비치환 또는 치환된" 것으로 기재되어 있는 경우, 치환된다면, 치환기(들)는 하나 이상의 지시된 치환기로부터 선택될 수 있다. 치환기가 지시되지 않는 경우, 지시된 "임의로 치환된" 또는 "치환된" 기가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 사이클로알킬(알킬), 헤테로아릴(알킬), 헤테로사이클릴(알킬), 하이드록시, 알콕시, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 니트로, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 일치환 아미노기 및 이치환 아미노기로부터 개별적으로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 "Ca 내지 Cb"(여기서, "a" 및 "b"는 정수임)는 기의 탄소 원자수를 지칭한다. 지시된 기는 "a" 내지 "b"(종점 포함)개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬"기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. "a"와 "b"가 지정되지 않은 경우, 이러한 정의에 기재된 가장 넓은 범위가 가정되어야 한다.
2개의 "R"기가 "함께 취해진" 것으로 기재되어 있는 경우, R기 및 이들이 부착되어 있는 원자는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들어, 비제한적으로, NRa Rb기의 Ra와 Rb가 "함께 취해진" 것으로 표시되는 경우, 이들은 서로 공유 결합하여 하기 고리를 형성함을 의미한다:
본 명세서에 사용되는 용어 "알킬"은 완전 포화 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 알킬 부분은 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. 분지쇄 알킬기의 예로는 아이소-프로필, sec-부틸, t-부틸 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 직쇄 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 1개 내지 30개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본원에 나타날 때마다, "1 내지 30"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타내며; 예를 들어, "1개 내지 30개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등의 30개 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포함한다). 알킬기는 또한 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 알킬기는 또한 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알케닐"은 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는, 탄소 이중 결합(들)을 포함하는 탄소 원자수가 2 내지 20인 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 나타낸다. 알케닐기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알키닐"은 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는, 탄소 삼중 결합(들)을 포함하는 탄소 원자수가 2 내지 20인 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 나타낸다. 알키닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "사이클로알킬"은 완전 포화된(이중 결합 또는 삼중 결합 없음) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리계을 나타낸다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합된, 가교된 또는 스피로 형태로 함께 결합될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "융합된"은 2개의 원자 및 1개의 결합을 공유하는 2개의 고리를 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 용어 "가교된 사이클로알킬"은 사이클로알킬이 인접하지 않은 원자를 연결하는 하나 이상의 원자의 결합을 포함하는 화합물을 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 용어 "스피로"는 1개의 원자를 공유하고, 2개의 고리가 가교에 의해 연결되지 않은 2개의 고리를 나타낸다. 사이클로알킬기는 고리(들)에 3개 내지 30개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 20개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자 또는 고리(들)에 3개 내지 6개의 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 전형적인 모노-사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하나, 이에 결코 한정되지 않는다. 융합된 사이클로알킬기의 예로는 데카하이드로나프탈레닐, 도데카하이드로-1H-페날레닐 및 테트라데카하이드로안트라세닐이 있고; 가교된 사이클로알킬 기의 예는 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 아다만타닐 및 노르보르나닐이며; 스피로 사이클로알킬 기의 예에는 스피로[3.3]헵탄 및 스피로[4.5]데칸이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리계를 지칭하지만; 2개 이상의 고리가 존재하는 경우, 이중 결합은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비편재화된 π 전자계를 형성할 수 없다(그렇지 않으면, 그 기는 본 명세서에 정의된 "아릴"일 것이다). 사이클로알케닐기는 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 또는 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자를 포함할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합된, 가교된 또는 스피로 형태로 함께 결합될 수 있다. 사이클로알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이클로알키닐"은 적어도 하나의 고리 내에 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 하나 초과의 삼중 결합이 존재하는 경우, 삼중 결합은 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 π 전자계를 형성할 수 없다. 사이클로알키닐기는 고리(들)에 6개 내지 10개의 원자, 또는 고리(들)에 6개 내지 8개의 원자를 포함할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합된, 가교된 또는 스피로 형태로 함께 결합될 수 있다. 사이클로알키닐기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "아릴"은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비편재화된 π 전자계를 갖는 카르보사이클릭(모두 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리계(2개의 카르보사이클릭 고리가 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 고리계 포함)를 나타낸다. 아릴기에서의 탄소 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴기는 C6-C14 아릴기, C6-C10 아릴기 또는 C6 아릴기일 수 있다. 아릴기의 예로는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로 원자(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자), 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하나, 이에 한정되지 않는 탄소 이외의 원소를 포함하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리계(완전히 비편재화된 π 전자계를 갖는 고리계)를 지칭한다. 헤테로아릴기의 고리(들)의 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 고리(들)에 4 내지 14개의 원자, 고리(들)에 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들)에 5개 또는 6개의 원자를 포함할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"은 2개의 고리, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리와 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리가 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 고리계을 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예로는 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 아이속사졸, 벤조아이속사졸, 아이소티아졸, 트라이아졸, 벤조트라이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 푸린, 프테리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 및 트라이아진을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원 내지 18원 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 고리계를 지칭하는데, 여기서 탄소 원자는 1개 내지 5개의 헤테로 원자와 함께 상기 고리계를 구성한다. 그러나, 헤테로사이클은 완전히 비편재화된 π 전자계가 모든 고리에 걸쳐 발생하지 않는 방식으로 위치된 하나 이상의 불포화 결합을 선택적으로 포함할 수 있다. 헤테로 원자(들)는 산소, 황 및 질소를 포함하나, 이에 한정되지 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 추가로 포함할 수 있어서, 그 정의에 옥소계 및 티오계, 예컨대 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카르바메이트가 포함되게 할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합된, 가교된 또는 스피로 형태로 함께 결합될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "융합된"은 2개의 원자 및 1개의 결합을 공유하는 2개의 고리를 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 용어 "가교된 헤테로사이클릴" 또는 "가교된 헤테로알리사이클릴"은 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로알리사이클릴이 인접하지 않은 원자를 연결하는 하나 이상의 원자의 결합을 포함하는 화합물을 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 용어 "스피로"는 1개의 원자를 공유하고, 2개의 고리가 가교에 의해 연결되지 않은 2개의 고리를 나타낸다. 헤테로사이클릴기 및 헤테로알리사이클릴기는 고리(들)에 3개 내지 30개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 20개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자 또는 고리(들)에 3개 내지 6개의 원자를 포함할 수 있다. 게다가, 헤테로알리사이클릭의 모든 질소가 사차화될 수 있다. 헤테로사이클릴기 또는 헤테로알리사이클릭기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 그러한 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴" 기의 예에는 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 1,2-다이옥솔란, 1,3-다이옥솔란, 1,4-다이옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-다이티올, 1,3-다이티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 다이옥소피페라진, 하이단토인, 다이하이드로우라실, 트라이옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 아이소옥사졸린, 아이소옥사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 아제판, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모르폴린, 티아모르폴린 설폭사이드, 티아모르폴린 설폰, 및 이들의 벤조-융합 유사체(예를 들어, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린, 및/또는 3,4-메틸렌다이옥시페닐)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 스피로 헤테로사이클릴기의 예로는 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.4]옥탄 및 2-아자스피로[3.4]옥탄을 들 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "아르알킬" 및 "아릴(알킬)"은, 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 아릴기를 지칭한다. 아르알킬의 저급 알킬렌기 및 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 벤질, 2-페닐알킬, 3-페닐알킬 및 나프틸알킬을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로아르알킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 헤테로아릴기를 지칭한다. 헤테로아르알킬의 저급 알킬렌기 및 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 2-티에닐알킬, 3-티에닐알킬, 푸릴알킬, 티에닐알킬, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 아이속사졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬, 및 이들의 벤조 융합된 유사체를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로알리사이클릴(알킬)" 및 "헤테로사이클릴(알킬)"은, 치환기로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알리사이클릴릭 기를 지칭한다. (헤테로알리사이클릴)알킬의 저급 알킬렌기 및 헤테로사이클릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸) 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "저급 알킬렌기"는 직쇄 -CH2-테더링(tethering) 기로, 분자 단편들을 그들의 말단 탄소 원자를 통해 연결시키도록 결합을 형성한다. 예로는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-) 및 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 저급 알킬렌기는 저급 알킬렌기의 하나 이상의 수소 및/또는 동일 탄소 상의 2개의 수소를 사이클로알킬기(예를 들어, 
)로 치환함으로써 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 "알콕시"는 화학식 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이고, 본 명세서에 정의되어 있다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "아실"은 치환기로서, 카르보닐기를 통해 연결된, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 및 헤테로사이클릴(알킬)을 지칭한다. 예로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 들 수 있다. 아실은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 제7족의 방사성 안정 원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 어느 하나를 의미한다.
"티오카르보닐" 기는 "-C(=S)R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카르보닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-카르바밀" 기는 "-OC(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-카르바밀" 기는 "ROC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-티오카르바밀" 기는 "-OC(=S)-N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-티오카르바밀" 기는 "ROC(=S)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 기는 "RC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도" 기는 "RSO2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-카르복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 지칭하며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같이, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르복시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "에스테르" 및 "C-카르복시"는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카르복시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"니트로" 기는 " -NO2" 기를 지칭한다.
"설페닐" 기는 "-SR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설피닐" 기는 "-S(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설포닐" 기는 "SO2R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬기(예를 들어, 모노-할로알킬, 다이-할로알킬 및 트라이-할로알킬)를 지칭한다. 그러한 기에는 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸 및 2-플루오로아이소부틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알콕시기(예를 들어, 모노-할로알콕시, 다이-할로알콕시 및 트라이-할로알콕시)를 지칭한다. 이러한 기는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로아이소부톡시를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 할로알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
"일치환 아미노" 기는 "-NHR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같이, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 일치환된 아미노는 치환 또는 비치환될 수 있다. 일치환 아미노기의 예로는 -NH(메틸), -NH(페닐) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"이치환 아미노" 기는 "-NRARB" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 본원에 정의된 바와 같이, 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 이치환된 아미노는 치환 또는 비치환될 수 있다. 이치환 아미노기의 예로는 -N(메틸)2, -N(페닐)(메틸), -N(에틸)(메틸) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
치환기의 수가 명시되어 있지 않은 경우(예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시기를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 라디칼은 라디칼을 포함하는 화학종이 다른 화학종에 공유 결합될 수 있도록 단일의 홀전자를 갖는 화학종을 나타낸다. 따라서, 이와 관련하여, 라디칼은 반드시 유리 라디칼은 아니다. 오히려, 라디칼은 더 큰 분자의 특정 부분을 나타낸다. 용어 "라디칼"은 용어 "기"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 화학기 또는 화학 단위가 별표(*)를 포함하는 경우, 그 별표는 다른 구조에 대한 상기 기 또는 단위의 부착점을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "연결기"는 2개 이상의 다른 기와 연결하기 위해 다수의 개방 원자가를 갖는 것으로 나타내는 화학기이다. 예를 들어, 일반식 -(CH2)n-(여기서, n은 1 내지 10의 범위임)의 저급 알킬렌기는 분자 단편들을 그들의 말단 탄소 원자를 통해 연결시키는 것으로서 본원의 다른 곳에 기재된 연결기의 예이다. 연결기의 다른 예로는 -(CH2)nO-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nN(C1-C6알킬)- 및 -(CH2)nS-(여기서, 각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는10임)를 들 수 있다. 당업자는 -(CH2)nO-와 같은 일부 연결기에 대해 n이 0일 수 있으며, 이 경우 연결기가 간단히 -O-임을 인식할 것이다. 당업자는 또한 본원에서 비대칭 연결기에 대한 언급이 (달리 언급되지 않는 한) 그 기의 모든 배향에 대한 언급으로서 이해됨을 인식할 것이다. 예를 들어, 본원에서 -(CH2)nO-에 대한 언급은 -(CH2)nO- 및 -O-(CH2)n- 둘 다에 대한 언급으로서 이해될 것이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 그것이 투여되는 유기체에 그다지 자극을 일으키지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실하지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 염은 화합물의 산 부가염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기산, 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산(예컨대, 2,3-다이하이드록시프로필 다이하이드로젠 포스페이트)과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 유기산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산, 벤조산, 살리실산, 2-옥소글루타르산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 탄산 염, 중탄산 염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다. 화학식 (A), (B) 및/또는 (C)의 화합물에 있어서, 당업자는 염이 질소계 기(nitrogen-based group; 예를 들어, NH2)의 양성자 첨가에 의해 형성되는 경우, 질소계 기는 양전하와 결합될 수 있고(예를 들어, NH2는 NH3 +가 될 수 있음)/(B), 양전하는 음전하를 띤 반대 이온(예컨대, Cl-)에 의해 균형을 유지할 수 있음을 이해한다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명확히 표시되지 않으면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열, 또는 이들의 혼합체가 될 수 있음이 이해된다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수하거나, 거울상 이성질체적으로 풍부하거나, 라세미 혼합물이거나, 부분입체 이성질체적으로 순수하거나, 부분입체 이성질체적으로 풍부하거나, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 이의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변 이성질체도 포함시키고자 하는 것으로 이해된다.
본원에 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 원자가는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들면, 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)로 채워지는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 설명된 화합물은 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 듀테륨과 같은 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 소정의 치료상 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 각 화학 원소는 상기 원소의 어떤 동위원소도 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자가 화합물에 존재하는 것으로 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 모든 위치에서, 수소 원자는 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본원에서의 화합물에 대한 언급은 그 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 및 복합체는 결정성 형태(이는 다형체로도 알려져 있으며, 이는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함함), 비정질 상(phase), 염, 용매화물, 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와의 용매화 형태로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 비용매화 형태로 존재한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등에 의한 결정화의 공정 동안 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물인 경우에 형성되거나, 알코올레이트는 용매가 알코올인 경우에 형성된다. 게다가, 본 명세서에 제공된 화합물은 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법을 위해 비용매화 형태와 동등한 것으로 간주된다.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 그 범위의 상한치 및 하한치, 그리고 그 상한치와 하한치 사이의 각각의 중간값이 실시형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 출원에 사용되는 용어 및 어구, 및 이들의 변형은, 특히 첨부된 청구범위에서, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 제한적인 것과 대조적으로 개방형(open ended)인 것으로 해석되어야 한다. 상술한 것의 예로서, 용어 '포함하는(including)'은 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되지 않는', '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌' 등을 의미하는 것으로 해석되어야 하고; 본 명세서에 사용되는 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함하는(including)', '함유하는(containing)', 또는 '~을(를) 특징으로 하는'과 동의어이며, 포괄적이거나 개방적이며, 추가적인, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; 용어 '갖는(having)'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고;용어 '포함하다(include)'는 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다'로 해석되어야 하고;용어 '예'는 논의되고 있는 항목의 총괄적이거나 제한적인 목록이 아닌, 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용되고, '바람직하게는(preferably)', '바람직한(preferred)', '원하는(desired)' 또는 '바람직한(desirable)'과 같은 용어 및 유사한 의미의 단어의 사용은 특정한 특징이 구조 또는 기능에 결정적이거나, 필수적이거나, 심지어는 중요하다는 것을 암시하는 것으로 이해되어서는 안되며, 대신에 특정 실시 형태에서 이용되거나 이용되지 않을 수 있는 대안적이거나 부가적인 특징을 강조하고자 하는 것뿐이다. 게다가, 용어 "포함하는(comprising)"은 어구 "적어도 갖는(having at least)" 또는 "적어도 포함하는(including at least)"과 동의어로 해석되어야 한다. 공정과 관련하여 사용될 때, 용어 "포함하는"은 공정이 적어도 언급된 단계들을 포함하지만, 추가의 단계들을 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치와 관련하여 사용될 때, 용어 "포함하는(comprising)"은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 언급된 특징들 또는 구성요소들을 포함하지만, 또한 추가의 특징들 또는 구성요소들을 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절하게 복수를 단수로 번역하고/하거나 단수를 복수로 번역할 수 있다. 다양한 단수/복수 치환은 명확성을 위해 본원에서 명시적으로 제시될 수 있다. 단수 표현(부정 관사 "a" 또는 "an"에 대응)은 복수를 배제하지 않는다. 소정의 수단이 서로 상이한 종속항에서 언급되어 있다는 사실만으로는 이들 수단의 조합이 유리하게 사용될 수 없음을 나타내지 않는다. 청구범위 내의 임의의 참조 부호는 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
화합물
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함할 수 있는 화합물의 복합제의 용도로서, 상기 화합물 (A)은 하기 구조:
상기 하나 이상의 화합물 (B)은 WEE1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있으며, 상기 WEE1 억제제는 AZD 1775, NUV-569, IMP7068, 데비오(Debio) 0123, SC0191 및 PD-166285, 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택될 수 있는 용도에 관한 것이다.
화합물 (A)은 염일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 화합물 (A)은 하이드로젠 설페이트 염일 수 있다. 당업자는 화합물 (A)의 하이드로설페이트 염이 하나의 하이드로젠 설페이트 분자에 대해 하나의 화합물 (A) 분자를 갖는 것으로 이해한다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (A)은 설페이트 염일 수 있다. 당업자는 화합물 (A)의 설페이트 염이 하나의 설페이트 분자에 대해 화합물 (A)의 2개의 분자를 갖는 것으로 이해한다. 추가로, 당업자는 화합물 (A)의 하이드로젠 설페이트 및 설페이트 염이 화합물 (A)의 질소가 양성자화될 수 있는 경우 존재함을 이해한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (A)은 화합물 (A)의 하이드로설페이트 염 및 화합물 (A)의 설페이트 염을 포함할 수 있는 화합물 (A)의 약제학적으로 허용가능한 염 형태일 수 있다. 일례로서, 화합물 (A)의 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 본질적으로 화합물 (A)의 하이드로설페이트 염 및 화합물 (A)의 설페이트 염으로 구성된 화합물 (A)의 약제학적으로 허용가능한 염 형태일 수 있다. 화합물 (A)의 예시적인 염 형태는 형태 A 및 형태 C를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 형태 A일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 형태 C일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 형태 A 및 형태 C를 포함할 수 있다. 화합물 (A)의 형태 A 및 형태 C에 관한 추가 세부 사항은 2020년 11월 2일자로 출원된 국제 출원 제PCT/US2020/058526호에 제공되어 있으며, 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 하기 구조를 갖는 화합물 (C) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함할 수 있는 화합물의 복합제의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서, X1, Y1 및 Z1은 각각 독립적으로 C 또는 N이되; 첫 번째로 X1, Y1 및 Z1 중 적어도 하나는 N이고; 두 번째로 X1, Y1 및 Z1은 각각 비전하성을 띠며; 세 번째로 점선 중 2개는 이중 결합을 나타내고; 네 번째로 X1, Y1 및 Z1의 원자가는 각각 독립적으로 H 및 R12로부터 선택되는 치환기로의 부착에 의해 충족될 수 있으며; X2는 O일 수 있고; A1은 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있고; R1은 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 사이클로알킬(C1-6 알킬), 임의로 치환된 사이클로알케닐(C1-6 알킬), 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있으며; R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 알킬 및 임의로 치환된 C1-6 할로알킬로부터 선택될 수 있거나; R2 및 R3는 R2 및 R3가 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 알킬 및 임의로 치환된 C1-6 할로알킬로부터 선택될 수 있거나; R4 및 R5는 R4 및 R5가 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며; R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 일치환 아민 및 임의로 치환된 이치환 아민로부터 선택될 수 있고; R10은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알킬일 수 있으며; R11은 수소일 수 있고; R12는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-3 알킬, 임의로 치환된 C1-3 할로알킬 또는 임의로 치환된 C1-3 알콕시일 수 있되; 단, 화합물 (C)은 
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 없으며; 하나 이상의 화합물 (B)은 WEE1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (C) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 경우, X1이 NH이고, Y1 및 Z1이 각각 C이며; A1이 페닐, 2-플루오로페닐 또는 2,6-다이플루오로페닐이고; R2 및 R3가 각각 메틸이거나, R2 및 R3 중 하나가 수소이고, R2 및 R3 중 다른 하나가 메틸이며; R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10이 각각 수소이면; R1은 2-하이드록시에틸, 2-메틸프로필, 2-플루오로-2-메틸프로필, 3-플루오로-2-메틸프로필, 3-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-플루오로-3-하이드록시-2-메틸프로필이 될 수 없다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (C) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 경우, R10이 수소이고, X1이 NH이며, Y1 및 Z1이 각각 C이고, A1이 임의로 치환된 페닐이며, R2 및 R3 중 하나가 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고, R2 및 R3 중 다른 하나가 임의로 치환된 C1-6 알킬이면, R1은 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 치환된 C1-6 알킬이 될 수 없다.
일부 실시 형태에서, A1은 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 예를 들어, A1은 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 따라서, A1은 치환된 페닐 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, A1은 임의로 치환된 사이클로알킬, 예컨대 임의로 치환된 바이사이클로펜틸일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로사이클릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은 치환된 사이클로알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 할로겐, 하이드록시, 할로알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 치환된 알콕시, 치환된 일치환 아민 및 치환된 이치환 아민으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 비치환된 사이클로부틸, 비치환된 다이플루오로사이클로부틸, 비치환된 사이클로펜틸 및 비치환된 바이사이클로펜틸로부터 선택되는 임의로 치환된 사이클로알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 비치환된 사이클로프로필메틸, 비치환된 바이사이클로펜틸메틸, 비치환된 플루오로사이클로프로필메틸, 비치환된 플루오로사이클로부틸메틸, 비치환된 메톡시사이클로프로필메틸 및 비치환된 트라이플루오로메틸사이클로프로필메틸로부터 선택되는 임의로 치환된 사이클로알킬(C1-6 알킬)일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R1은 비치환된 테트라하이드로피라닐, 비치환된 테트라하이드로푸라닐 및 비치환된 옥세타닐로부터 선택되는 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R1은 비치환된 옥세타닐메틸 및 비치환된 플루오로옥세타닐메틸로부터 선택될 수 있는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)이다.
일부 실시 형태에서, R1은 치환된 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 할로겐, 하이드록시, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 치환된 알콕시, 치환된 일치환 아민 및 치환된 이치환 아민으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 치환된 알킬일 수 있다. 예를 들어, R1은 할로알킬인 치환된 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 C4 알킬, 플루오로(C4 알킬) 및 트라이플루오로(C2 알킬)로부터 선택되는 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 알킬 및 임의로 치환된 C1-6 할로알킬로부터 선택될 수 있다. 다른 실시 형태에서, R2 및 R3는 R2 및 R3가 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2는 수소, 메틸, 플루오로메틸 및 다이플루오로메틸로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 알킬 및 임의로 치환된 C1-6 할로알킬로부터 선택될 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4 및 R5는 R4 및 R5가 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은 할로겐, 하이드록시 및 비치환된 알콕시로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R7은 플루오로 및 메톡시로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R12는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R12는 수소가 될수 없다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(본 명세서에 기재된 것과 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염 형태 포함)은 하나 이상의 WEE1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (C) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 WEE1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여 사용될 수 있다.
WEE1 억제제의 비제한적인 목록이 본 명세서에 기재되어 있으며, 도 1에 제공된 것들을 포함한다. 추가의 WEE1 억제제가 WO 2007/126122, WO 2008/133866, WO 2011/034743, WO 2019/138227, WO 2018/162932, WO 2018/011570, WO 2018/011569, WO 2015/092431, WO 2015/019037, WO 2014/167347. WO 2020/210375. WO 2020/210377, WO 2020/210380 WO 2020/210381, WO 2020/210383, WO 2019/011228, WO 2018/090939, WO 2020/221358, WO 2019/085933, EP 3712150, WO 2019/085933 및 WO 96/34867에 제공되어 있으며, 이들 각각은 WEE1 억제제인 화합물의 제한된 개시 목적을 위해 본 명세서에 참고로 포함된다. 일부 실시형태에서, WEE1 억제제는 AZD 1775일 수 있다. 일부 실시형태에서, WEE1 억제제는 NUV-569일 수 있다. 일부 실시형태에서, WEE1 억제제는 IMP7068일 수 있다. 일부 실시형태에서, WEE1 억제제는 데비오 0123일 수 있다. 일부 실시형태에서, WEE1 억제제는 SC0191일 수 있다. 일부 실시형태에서, WEE1 억제제는 PD-166285일 수 있다.
화합물 (C)의 예에는
화합물 (A)은 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 본 명세서 및 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함되는 WO 2017/172957호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 국제 공개 WO 2017/172957호에 기재된 바와 같이, 화합물 (A)은 에스트로겐 수용체 알파(ERα) 억제제이다.
화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태(예컨대, 형태 A 및/또는 형태 C)를 포함함)과, 화합물 (B)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)의 복합제의 실시 형태는 표 1에 제공되어 있다. 표 1에서, "A"는 화합물 (A) (이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태를 포함함)을 나타내고, 숫자는 도 1에 제공된 바와 같은 화합물(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)을 나타낸다.
[표 1]
본 명세서에 기재된 복합제에서의 화합물의 투여 순서는 다양할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태 포함) 및/또는 화합물 (C)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)은 모든 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염보다 먼저 투여될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태 포함) 및/또는 화합물 (C)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)은 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염보다 먼저 투여될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태 포함) 및/또는 화합물 (C)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)은 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태 포함) 및/또는 화합물 (C)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)은 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 후에 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태 포함) 및/또는 화합물 (C)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)은 모든 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 후에 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 복합제를 사용하는 경우 몇 가지 이점이 있을 수 있다. 예를 들어, 다중 경로를 동시에 공격하는 화합물을 조합하는 것은 복합제의 화합물이 단독요법으로 사용될 때와 비교하여 본 명세서에 기재된 것과 같은 암을 치료하는 데 더 효과적일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태 포함)과, 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 본 명세서에 기재된 복합제는 본 명세서에 기재된 화합물, 예컨대 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 기인할 수 있는 부작용의 수 및/또는 중증도를 감소시킬 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (C)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 포함)과, 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 본 명세서에 기재된 복합제는 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 기인할 수 있는 부작용의 수 및/또는 중증도를 감소시킬 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 복합제를 사용하면, 상가, 상승 또는 강력한 상승 효과를 가져올 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 복합제는 길항작용이 아닌 효과를 초래할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태를 포함함)과, 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 본 명세서에 기재된 복합제는 상가 효과를 초래할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (C)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)과, 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 본 명세서에 기재된 복합제는 상가 효과를 초래할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태를 포함함)과, 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 본 명세서에 기재된 복합제는 상승 효과를 초래할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (C)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)과, 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 본 명세서에 기재된 복합제는 상승 효과를 초래할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태를 포함함)과, 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 본 명세서에 기재된 복합제는 강력한 상승 효과를 초래할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (C)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)과, 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 본 명세서에 기재된 복합제는 강력한 상승 효과를 초래할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태를 포함함)과, 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 본 명세서에 기재된 복합제는 길항작용을 나타내지 않는다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (C)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)과, 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 본 명세서에 기재된 복합제는 길항작용을 나타내지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "길항작용"은 화합물의 복합제의 활성이, 각 화합물의 활성이 개별적으로(즉, 단일 화합물로서) 결정될 때 조합된 화합물의 활성의 합과 비교하여 더 작다는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "상승 효과"는 화합물의 복합제의 활성이, 각 화합물의 활성이 개별적으로 결정될 때 조합된 화합물의 개별 활성의 합보다 크다는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "상가 효과"는 화합물의 복합제의 활성이, 각 화합물의 활성이 개별적으로 결정될 때 조합된 화합물의 개별 활성의 합과 거의 동일함을 의미한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 복합제를 이용하는 잠재적인 이점은, 각각의 화합물이 단독요법으로 투여될 때와 비교하여 본 명세서에 개시된 질환 상태를 치료하는데 효과적인 화합물(들)의 필요량이 감소될 수 있다는 것이다 예를 들어, 본 명세서에 기재된 복합제에 사용되는 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 단독요법으로 투여될 때 질환 마커(예를 들어, 종양 크기)의 동일한 감소를 달성하는데 필요한 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양과 비교하여 더 적을 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 복합제를 이용하는 다른 잠재적인 이점은 상이한 작용 메커니즘을 갖는 2종 이상의 화합물의 사용이 화합물이 단독요법으로서 투여될 때와 비교하여 내성 발현에 대해 더 높은 장벽을 생성할 수 있다는 것이다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 복합제를 이용하는 추가의 이점은 본 명세서에 기재된 복합제의 화합물들 간의 교차 저항; 본 명세서에 기재된 복합제의 화합물을 제거하기 위한 다양한 경로 및/또는 본 명세서에 기재된 복합제의 화합물 사이에 중복되는 독성이 거의 또는 전혀 포함되지 않을 수 있다는 것이다
약제학적 조성물
화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태를 포함함)은 약제학적 조성물로 제공될 수 있다. 화합물 (B)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)은 약제학적 조성물로 제공될 수 있다. 유사하게, 화합물 (C)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)은 약제학적 조성물로 제공될 수 있다.
용어 "약제학적 조성물"은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물 및/또는 염과 다른 화학 성분, 예컨대 희석제, 담체 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진시킨다. 약제학적 조성물은 또한 화합물을 무기 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적 조성물은 대체로 구체적인 의도된 투여 경로에 맞추어서 조정될 것이다.
본 명세서에 사용되는 "담체"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 혼입을 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 다이메틸 설폭사이드(DMSO)가 다수의 유기 화합물의 대상의 세포 또는 조직 내로의 흡수를 용이하게 하도록 일반적으로 이용되는 담체이다.
본 명세서에 사용되는 "희석제"는 주목할 만한 약리학적 활성은 결여되지만 약학적으로 필수적이거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 내 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는, 제조 및/또는 투여하기에 질량이 너무 적은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여하고자 하는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 당해 기술 분야에서 희석제의 일반적인 형태는 완충된 수용액, 예를 들어 제한 없이 인간 혈액의 pH 및 등장성을 모방한 인산완충생리식염수이다.
본 명세서에 사용되는 "부형제"는 제한 없이 대용량, 점조도(consistency), 안정성, 결합력, 윤활성, 붕해력 등을 약제학적 조성물에 제공하기 위해 약제학적 조성물에 첨가되는 본질적으로 불활성인 물질을 지칭한다. 예를 들어, 산화방지제 및 금속 킬레이트제와 같은 안정화제가 부형제이다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 산화방지제 및/또는 금속 킬레이트제를 포함한다. "희석제"는 일종의 부형제이다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (B)은 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태를 포함함) 및/또는 화합물 (C)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)을 포함하는 약제학적 조성물로 제공될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (B)은 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태를 포함함)을 포함하는 약제학적 조성물과 별개인 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 (B)은 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 화합물 (C)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)을 포함하는 약제학적 조성물과 별개인 약제학적 조성물로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 그 자체가 인간 환자에 투여될 수 있거나 병용 요법에서와 같이 다른 유효 성분, 또는 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 조합과 혼합되는 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 따라 결정된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제형 및 투여에 대한 기법은 당업자에게 알려져 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 예를 들어 종래의 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조(dragee-making), 분쇄(levigating), 유화, 캡슐화, 포집 고정화(entrapping) 또는 정제화 공정에 의해 자체적으로 알려진 방식으로 제조될 수 있다. 추가로, 유효 성분은 이의 의도된 목적을 획득하는 데 유효한 양으로 함유된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 배합물에 사용되는 많은 화합물은 약제학적으로 적합한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
화합물, 염 및/또는 조성물을 투여하는 다수의 기법이 본 기술 분야에 존재하며, 이에는 경구, 직장, 폐, 국소, 에어로졸, 주사, 주입 및 비경구 투여 - 근육내 주사, 피하 주사, 정맥 주사, 수내 주사, 경막내 주사, 직접 뇌실내 주사, 복막내 주사, 비강내 주사 및 안구내 주사를 포함함 - 가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태를 포함함)은 경구 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (C)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)은 경구 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태를 포함함)은 화합물 (B)과 동일한 투여 경로에 의해 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 대상에게 제공될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태를 포함함)은 화합물 (B)과 상이한 투여 경로에 의해 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 대상에게 제공될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 (C)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)은 화합물 (B)과 동일한 투여 경로에 의해 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 대상에게 제공될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 (C)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)은 화합물 (B)과 상이한 투여 경로에 의해 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 대상에게 제공될 수 있다.
또한, 화합물, 염 및/또는 조성물을 전신 방식보다는 오히려 국부 방식으로, 예를 들어 환부로 직접 화합물의 주사 또는 임플랜테이션(implantation)을 통하여, 종종 데포 제제 또는 서방성 제제로 투여할 수 있다. 더욱이, 화합물을 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 조직 특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 투여할 수 있다. 리포솜은 기관을 표적화하며 이에 의해 선택적으로 흡수될 것이다. 예를 들어, 호흡기 질환 또는 병태를 표적화하는 비강내 또는 폐 전달이 바람직할 수 있다.
본 조성물은 원하는 경우 유효 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 제형을 보유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치 내에 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들어 블리스터 팩(blister pack)을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 설명서가 동반될 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 제약 회사의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 안내문이 동반될 수 있으며, 안내문은 인간 또는 수의 투여를 위한 약물의 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 안내문은 예를 들어 처방전 약물 또는 승인된 제품 삽입물에 대해 미국 식품의약국에 의해 승인된 라벨링일 수 있다. 또한, 적합한 약제학적 담체 중에 제형화된, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 염을 포함할 수 있는 조성물을 제조하여, 적절한 용기에 넣고, 적응 질환의 치료에 대해 라벨링할 수 있다.
용도 및 치료 방법
본 명세서에 제공된 바와 같이, 일부 실시 형태에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태를 포함함)의 유효량 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 화합물의 복합제는 질환 또는 병태를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (C)(이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)의 유효량 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 화합물의 복합제는 질환 또는 병태를 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 상기 질환 또는 병태는 유방암, 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 질암, 외음부암, 뇌종양, 뇌경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포암, 비소세포암, 폐암, 위암, 담낭담관암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 융모암, 자궁체부암, 자궁경부암, 신우요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 태아암, 윌름스암(Wilms' cancer,), 피부암, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉종양(Ewing's tumor), 연부육종, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 적혈구증가증, 악성 림프종, 다발성 골수종, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma) 및 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 유방암, 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 질암 및 외음부암으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추동물 및 무척추동물, 예컨대 어류, 갑각류, 파충류 및 특히, 포유동물을 포함한다. "포유동물"은 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 및 유인원, 특히 인간을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 대상은 인간일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상은 어린이 및/또는 유아, 예를 들어 발열 증세를 보이는 어린이 또는 유아일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 대상은 성인일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료", "치료적" 및 "요법"은 반드시 질환 또는 병태의 완전한 치유 또는 근절을 의미하는 것은 아니다. 이 질환 또는 병태의 임의의 원하지 않는 징후 또는 증상의 어느 정도로의 임의의 완화가 치료 및/또는 요법으로 고려될 수 있다. 추가로, 치료는 대상의 전반적인 행복감 또는 외모를 악화시킬 수 있는 행위를 포함할 수 있다.
용어 "유효량"은 명시된 생물학적 또는 약의 반응을 유도하는 유효 화합물 또는 약학 제제의 양을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, 화합물, 염 또는 조성물의 유효량은 질환 또는 병태의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나, 치료되는 대상의 생존을 연장시키는 데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있으며, 치료되는 질환 또는 병태의 징후 또는 증상의 완화를 포함한다. 유효량의 결정은 본원에 제공된 개시내용을 고려하여 당업자의 역량 내에서 잘 이루어진다. 용량으로서 필요한 본 명세서에 개시된 화합물의 유효량은 투여 경로, 치료되는 동물의 유형(인간을 포함함), 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특성에 좌우될 것이다. 투여량은 소기의 효과를 획득하기 위해 조정될 수 있지만, 체중, 식습관, 현재 복용하는 약물(concurrent medication) 및 의학 분야의 숙련자가 인지할 다른 인자와 같은 이러한 인자에 따라 결정될 것이다.
예를 들어, 화합물 또는 방사선의 유효량은 (a) 암으로 인한 하나 이상의 증상의 경감, 완화 또는 소실, (b) 종양 크기의 감소, (c) 종양의 제거 및/또는 (d) 종양의 장기 질병 안정(성장 정지)을 가져오는 양이다.
다양한 유형의 유방암이 알려져 있다. 일부 실시형태에서, 유방암은 ER 양성 유방암일 수 있다. 일부 실시형태에서, 유방암은 ER 양성, HER2-음성 유방암일 수 있다. 일부 실시형태에서, 유방암은 국소 유방암일 수 있다(본 명세서에 사용되는 "국소" 유방암은 암이 신체의 다른 영역에 전파되지 않았음을 의미함). 다른 실시형태에서, 유방암은 전이성 유방암일 수 있다. 대상은 이전에 치료되지 않았던 유방암을 가질 수 있다.
일부 경우에서, 유방암 치료 후, 대상은 유방암이 다시 악화될 수 있거나 재발될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "다시 악화" 및 "재발"은 당업자에게 이해되는 그들의 일반적인 의미로 사용된다. 따라서, 유방암은 재발성 유방암일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상은 유방암의 이전 치료 후에 다시 악화되었다. 예를 들어, 대상은 본원에 기재된 것들과 같은 SERM, SERD 및/또는 아로마타제 억제제로 하나 이상의 치료를 받은 후에 다시 악화되었다.
ESR1에서, 몇몇 아미노산 돌연변이가 확인되었다. ESR1에서의 돌연변이는 내성에서 역할을 하는 것으로 제안되었다. 선택적 ER 조절제(SERM), 선택적 ER 분해제(SERD) 및 아로마타제 억제제를 포함하는, 에스트로겐 수용체를 억제하기 위한 몇몇 요법이 있다. 전술된 암 요법으로부터 발생할 수 있는 한 가지 문제는 암 요법에 대한 내성 발현이다. 내분비 요법과 같은 암 요법에 대한 획득된 내성은 타목시펜 및 다른 내분비 요법으로 치료받은 여성의 거의 1/3에서 나타났다. 문헌[Alluri et al., "Estrogen receptor mutations and their role in breast cancer progression" Breast Cancer Research (2014) 16:494] 참조. 연구자들은 내분비 요법과 같은 암 요법에 대한 획득된 내성에 대한 원인들 중 하나로서 에스트로겐 수용체에서의 돌연변이를 의심해 왔다. 따라서, 암이 ESR1 내에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 유방암을 치료할 수 있는 화합물에 대한 필요성이 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 유방암 치료를 필요로 하는 대상에서 유방암을 치료하기 위한 의약의 제조에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태를 포함함)의 유효량 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 화합물의 복합제의 용도에 관한 것이며, 여기서 유방암은 에스트로겐 수용체 알파(ERα)를 인코딩하는 에스트로겐 수용체 1(ESR1) 내에 적어도 하나의 점 돌연변이를 갖는다 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 유방암 치료를 필요로 하는 대상에서 유방암을 치료하기 위한, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태를 포함함)의 유효량 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 화합물의 복합제의 용도에 관한 것이며, 여기서 유방암은 에스트로겐 수용체 알파(ERα)를 인코딩하는 에스트로겐 수용체 1(ESR1) 내에 적어도 하나의 점 돌연변이를 갖는다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시 형태는 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태를 포함함)의 유효량 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 화합물의 복합제를 사용하여 유방암 치료를 필요로 하는 대상에서 유방암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 유방암은 에스트로겐 수용체 알파(ERα)를 인코딩하는 에스트로겐 수용체 1(ESR1) 내에 적어도 하나의 점 돌연변이를 갖는다.
일부 실시 형태에서, 돌연변이는 ESR1의 리간드 결합 도메인(LBD)에 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 돌연변이는 A593, S576, G557, R555, L549, A546, E542, L540, D538, Y537, L536, P535, V534, V533, N532, K531, C530, H524, E523, M522, R503, L497, K481, V478, R477, E471, S463, F461, S432, G420, V418, D411, L466, S463, L453, G442, M437, M421, M396, V392, M388, E380, G344, S338, L370, S329, K303, A283, S282, E279, G274, K252, R233, P222, G160, N156, P147, G145, F97, N69, A65, A58 및 S47으로부터 선택되는 아미노산에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 돌연변이는 D538, Y537, L536, P535, V534, S463, V392 및 E380로부터 선택되는 아미노산에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 돌연변이는 D538 및 Y537로부터 선택되는 아미노산에 존재할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 돌연변이가 K303R, D538G, Y537S, E380Q, Y537C, Y537N, A283V, A546D, A546T, A58T, A593D, A65V, C530L, D411H, E279V, E471D, E471V, E523Q, E542G, F461V, F97L, G145D, G160D, G274R, G344D, G420D, G442R, G557R, H524L, K252N, K481N, K531E, L370F, L453F, L466Q, L497R, L536H, L536P, L536Q, L536R, L540Q, L549P, M388L, M396V, M421V, M437I, M522I, N156T, N532K, N69K, P147Q, P222S, P535H, R233G, R477Q, R503W, R555H, S282C, S329Y, S338G, S432L, S463P, S47T, S576L, V392I, V418E, V478L, V533M, V534E, Y537D 및 Y537H로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 유방암 치료를 필요로 하는 대상에서 유방암을 치료하기 위한 의약의 제조에서, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태를 포함함)의 유효량 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 화합물의 복합제의 용도에 관한 것이며, 여기서 유방암은 적어도 하나의 점 돌연변이(예를 들어, 에스트로겐 수용체 알파(ERα)를 인코딩하는 에스트로겐 수용체 1(ESR1) 내의 점 돌연변이)를 포함하지 않는다. 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 유방암 치료를 필요로 하는 대상에서 유방암을 치료하기 위한, 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태를 포함함)의 유효량 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 화합물의 복합제의 용도에 관한 것이며, 여기서 유방암은 적어도 하나의 점 돌연변이, 예컨대 에스트로겐 수용체 알파(ERα)를 인코딩하는 에스트로겐 수용체 1(ESR1) 내의 점 돌연변이를 포함하지 않는다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시 형태는 화합물 (A)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 염 형태를 포함함)의 유효량 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 화합물의 복합제를 사용하여 유방암 치료를 필요로 하는 대상에서 유방암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 유방암은 에스트로겐 수용체 알파(ERα)를 인코딩하는 에스트로겐 수용체 1(ESR1) 내에 적어도 하나의 점 돌연변이(예를 들어, 에스트로겐 수용체 알파(ERα)를 인코딩하는 에스트로겐 수용체 1(ESR1) 내의 점 돌연변이)를 포함하지 않는다
본 명세서에 제공된 바와 같이, 몇몇 연구는 ER-양성 유방암에서 내성의 잠재적인 원인이 내분비 요법으로 인한 ESR1에서의 획득된 돌연변이로 인한 것임을 보여주었다. 일부 실시형태에서, 대상은 하나 이상의 선택적 ER 조절제로 이전에 치료된 적이 있었다. 예를 들어, 대상은 타목시펜, 랄록시펜, 오스페미펜, 바제독시펜, 토레미펜 및 라소폭시펜, 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 하나 이상의 선택적 ER 조절제로 이전에 치료된 적이 있었다. 일부 실시 형태에서, 대상은 풀베스트란트(fulvestrant), (E)-3-[3,5-다이플루오로-4-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피리도[3,4-b]인돌-1-일]페닐]프로프-2-엔산 (AZD9496), (R)-6-(2-(에틸(4-(2-(에틸아미노)에틸)벤질)아미노)-4-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (엘라세스트란트(elacestrant), RAD1901), (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 (브릴라네스트란트(Brilanestrant), ARN-810, GDC-0810), (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (LSZ102), (E)-N,N-다이메틸-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-트라이플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드 (H3B-6545), (E)-3-(4-((2-(4-플루오로-2,6-다이메틸벤조일)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (린토데스트란트(rintodestrant), G1T48), D-0502, SHR9549, ARV-471, 3-((1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올 (기레데스트란트(giredestrant), GDC-9545), (S)-8-(2,4-다이클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (SAR439859), N-[1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일]-6-[(6S,8R)-8-메틸-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]아이소퀴놀린-6-일]피리딘-3-아민 (AZD9833), OP-1250 및 LY3484356, 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염과 같은 하나 이상의 선택적 ER 분해제로 이전에 치료된 적이 있었다. 일부 실시형태에서, 대상은 하나 이상의 아로마타제 억제제로 이전에 치료된 적이 있었다. 아로마타제 억제제는 스테로이드성 아로마타제 억제제 또는 비스테로이드성 아로마타제 억제제일 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 아로마타제 억제제는 엑세메스탄(스테로이드성 아로마타제 억제제), 테스토락톤(스테로이드성 아로마타제 억제제); 아나스타졸(비스테로이드성 아로마타제 억제제) 및 레트라졸(비스테로이드성 아로마타제 억제제)(상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)로부터 선택될 수 있다 .
일부 실시형태에서, 유방암이 대상에 존재할 수 있으며, 대상은 여성일 수 있다. 여성이 중년기에 가까워지면, 여성은 폐경의 단계에 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상은 폐경 전의 여성일 수 있다. 다른 실시형태에서, 대상은 폐경 전후의 여성일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 대상은 폐경기의 여성일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 대상은 폐경 후의 여성일 수 있다. 다른 실시형태에서, 유방암이 대상에 존재할 수 있으며, 대상은 남성일 수 있다. 대상의 혈청 에스트라디올 수준은 달라질 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상의 혈청 에스트라디올 수준(E2)은 15 pg/mL 초과 내지 350 pg/mL 범위일 수 있다. 다른 실시형태에서, 대상의 혈청 에스트라디올 수준(E2)은 15 pg/mL 이하일 수 있다. 다른 실시형태에서, 대상의 혈청 에스트라디올 수준(E2)은 10 pg/mL 이하일 수 있다.
치료에 사용하기 위해 필요한 화합물, 염 및/또는 조성물의 양은 선택된 특정 화합물 또는 염뿐만 아니라, 투여 경로, 치료되는 질환 또는 병태의 특성 및/또는 증상, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로 담당 의사 또는 임상의의 재량에 따를 것이다. 약학적으로 허용 가능한 염의 투여의 경우, 투여량은 유리 염기로 계산될 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 특정 상황에서는 특히 공격성 질환 또는 병태를 효과적이고도 적극적으로 치료하기 위해 본 명세서에 기재된 투여량 범위를 초과하거나, 심지어는 훨씬 더 초과하는 양으로 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 것이 필요할 수 있다.
당업자에게 용이하게 이해되는 바와 같이, 투여되는 유용한 생체내 투여량 및 특정 투여 방법은 연령, 체중, 병의 중증도, 치료되는 포유류 종, 사용되는 특정 화합물 및 이들 화합물이 사용되는 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 소기의 결과를 획득하는 데 필요한 투여량 수준인 유효 투여량 수준의 결정은 일반적인 방법, 예를 들어 인간 임상 시험, 생체 내 연구 및 시험관 내 연구를 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (A), (B) 및/또는 (C), 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염의 유용한 투여량은 동물 모델에서의 이의 시험관내 활성, 및 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 이러한 비교는 기존의 약물, 예컨대 시스플라틴 및/또는 젬시타빈에 대한 비교에 의해 행해질 수 있다
투여량 및 간격은 조절 효과 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하는 데 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조절될 수 있다. MEC는 각 화합물에 따라 달라질 것이지만, 생체내 및/또는 시험관내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 획득하는 데 필요한 투여량은 개별 특징 및 투여 경로에 따라 결정될 것이다. 그러나, HPLC 검정 또는 생물검정이 혈장 농도를 결정하는 데 사용될 수 있다. 투여 간격은 또한 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 혈장 수준을 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90% 및 가장 바람직하게는 50 내지 90%의 시간 동안 MEC 초과로 유지하는 요법을 사용하여 투여되어야 한다. 국소적 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
담당 의사가 독성 또는 장기 기능 이상으로 인해 투여를 언제 어떻게 종료, 중단 또는 조절하는지를 안다는 것에 주목해야 한다. 대조적으로, 담당 의사는 또한 임상 반응이 충분하지 않았을 경우(독성 배제), 치료를 더 높은 수준으로 조절하는 것을 인지할 것이다. 관심 장애의 관리에서 투여된 용량의 크기는 치료하고자 하는 질환 또는 병태의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 질환 또는 병태의 중증도는 예를 들어, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 게다가, 용량 및 아마도 투여 빈도는 또한 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 상기 논의된 것과 비슷한 프로그램이 수의학에서 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물, 염 및 조성물은 공지된 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 특정 화학 모이어티를 공유하는 특정 화합물 또는 화합물의 하위 단위의 독성학은 세포주, 예를 들어 포유동물 및 바람직하게는 인간, 세포주에 대한 시험관 내 독성을 결정하여 확립될 수 있다. 이러한 연구의 결과는 보통 동물, 예를 들어 포유동물 또는 보다 구체적으로는 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 개 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇 가지 공인된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델 또는 인간 임상 시험을 사용하여 확립될 수 있다. 효능을 결정하기 위해 모델을 선택할 때, 당업자는 적절한 모델, 투여량, 투여 경로 및/또는 요법을 선택하기 위해 최신 기술에 의해 지도받을 것이다.
실시예
하기 실시예에서는 추가의 실시형태가 더욱 상세히 개시되며, 이러한 실시예는 본 발명의 청구범위의 범위를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.
CTG 검정
MCF-7 세포를 10% 소 태아 혈청을 함유한 DMEM 배지에서 배양하였다. 지수 증식기에서 성장하는 세포를 96개의 세포 플레이트에 1000개 세포/웰로 시딩하고, 단일 제제로서 그리고 조합하여 2 nM, 4 nM 및 12 nM의 화합물 A; 50, 100 및 300 nM의 화합물 1(AZD1775)로 처리하였다. 5일간 처리 후에, CellTiter-Glo 발광 세포 생존력 검정(Promega)을 사용하여 세포 증식의 억제를 측정하였다. 결과를 도 2에 나타낸다. 결과로부터 화합물 (A)과 화합물 1(AZD1775)의 복합제가 각각의 화합물 단독보다 더 큰 세포 증식 억제를 유도하였음을 시사한다.
이종이식 종양 모델
MCF-7 세포를 10% 소 태아 혈청을 함유한 DMEM 배지에서 배양하였다. 지수 증식기에서 성장하는 세포를 96개의 세포 플레이트에 1000개 세포/웰로 시딩하고, 단일 제제로서 그리고 조합하여 2 nM, 4 nM 및 12 nM의 화합물 A; 50, 100 및 300 nM의 화합물 1(AZD1775)로 처리하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 5일간 처리 후에, CellTiter-Glo 발광 세포 생존력 검정(Promega)을 사용하여 세포 증식의 억제를 측정하였다. 그 다음에, 플레이트를 10분간 실온으로 평형화하고 CellTiter-Glo 시약(Promega 키트)을 플레이트의 각 웰에 첨가하였다(100 μL/웰). 내용물을 회전식 진탕기에서 2분간 혼합하고, 플레이트를 실온에서 10분간 안정화시킨 후에, CellTiter-Glo 프로토콜에 따라 SpectraMaxR M5e(Molecular Probe) 발광 플레이트 리더에서 리딩하였다. 억제율을 하기 식을 사용하여 계산하였다: 억제율(%) = (RLU * 100 / (세포 백그라운드의 RLU)). 결과를 도 2에 나타낸다. 결과로부터 화합물 (A)과 화합물 1(AZD1775)의 복합제가 각각의 화합물 단독보다 더 큰 세포 증식 억제를 유도하였음을 시사한다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 10 mg/㎏의 화합물 (A) 및 화합물 1(AZD1775)은 각각, TGI 값이 128.3% 및 122.8%로 항종양 활성을 나타내었다. 80 mg/㎏의 화합물 1(AZD1775)과 조합된 10 mg/㎏의 화합물 (A)은 TGI가 154.3%로 유의한 항종양 활성을 나타내었다. 본 명세서에 제공된 데이터는 본 명세서에 기재된 SERD 억제제와 WEE1 억제제의 복합제가 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태를 치료하는데 사용될 수 있음을 입증한다.
또한, 전술한 내용이 명확함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본원에 개시된 형태는 단지 예시적인 것이며, 본 개시내용의 범주를 제한하도록 의도되는 것이 아니라 오히려 본 개시내용의 진정한 범주 및 사상 내에 속하는 모든 변형 및 대안을 포함하는 것임을 분명하게 이해해야 한다.
Claims (34)
- 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 화합물 (A)의 유효량, 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 화합물의 복합제의 용도로서,
상기 화합물 (A)은 하기 구조:
를 갖고;
상기 하나 이상의 화합물 (B)은 WEE1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며,
상기 WEE1 억제제는(AZD1775), NUV-569, IMP7068, 데비오(Debio) 0123,
(SC0191) 및
(PD0166285), 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 하기 구조를 갖는 화합물 (C)의 유효량, 및 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 화합물의 복합제의 용도:
상기 식에서
X1, Y1 및 Z1은 각각 독립적으로 C 또는 N이되;
첫 번째로 X1, Y1 및 Z1 중 적어도 하나는 N이고;
두 번째로 X1, Y1 및 Z1은 각각 비전하성을 띠며;
세 번째로 점선 중 2개는 이중 결합을 나타내고;
네 번째로 X1, Y1 및 Z1의 원자가는 각각 독립적으로 H 및 R12로부터 선택되는 치환기로의 부착에 의해 충족될 수 있으며;
X2는 O이고;
A1은 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 사이클로알킬(C1-6 알킬), 임의로 치환된 사이클로알케닐(C1-6 알킬), 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 알킬 및 임의로 치환된 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R2 및 R3는 R2 및 R3가 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 알킬 및 임의로 치환된 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R4 및 R5는 R4 및 R5가 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 일치환 아민 및 임의로 치환된 이치환 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R10은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알킬이고;
R11은 수소이며;
R12는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-3 알킬, 임의로 치환된 C1-3 할로알킬 또는 임의로 치환된 C1-3 알콕시이되;
단, 화합물 (C)은또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 없으며;
상기 하나 이상의 화합물 (B)은 WEE1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
상기 WEE1 억제제는(AZD1775), NUV-569, IMP7068, 데비오(Debio) 0123,
(SC0191) 및
(PD0166285), 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 제2항에 있어서, 화합물 (C)의 경우, X1이 NH이고; Y1 및 Z1이 각각 C이며; A1이 페닐, 2-플루오로페닐 또는 2,6-다이플루오로페닐이고; R2 및 R3가 각각 메틸이거나, R2 및 R3 중 하나가 수소이고, R2 및 R3 중 다른 하나가 메틸이며; R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10이 각각 수소이면; R1은 2-하이드록시에틸, 2-메틸프로필, 2-플루오로-2-메틸프로필, 3-플루오로-2-메틸프로필, 3-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-플루오로-3-하이드록시-2-메틸프로필이 될 수 없는, 용도.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 화합물 (C)은,
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및
, 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 유방암, 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 질암, 외음부암, 뇌종양, 뇌경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포암, 비소세포암, 폐암, 위암, 담낭담관암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 융모암, 자궁체부암, 자궁경부암, 신우요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 태아암, 윌름스암(Wilms' cancer), 피부암, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉종양(Ewing's tumor), 연부육종, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 적혈구증가증, 악성 림프종, 다발성 골수종, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma) 및 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 유방암, 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 질암 및 외음부암인, 용도.
- 제6항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 유방암인, 용도.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 임의의 점 돌연변이 ER 돌연변이를 포함하지 않는, 용도.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 에스트로겐 수용체 알파(ERα)를 인코딩하는 에스트로겐 수용체 1(ESR1) 내에 적어도 하나의 점 돌연변이를 갖는 유방암이며, 상기 돌연변이는 K303R, D538G, Y537S, E380Q, Y537C, Y537N, A283V, A546D, A546T, A58T, A593D, A65V, C530L, D411H, E279V, E471D, E471V, E523Q, E542G, F461V, F97L, G145D, G160D, G274R, G344D, G420D, G442R, G557R, H524L, K252N, K481N, K531E, L370F, L453F, L466Q, L497R, L536H, L536P, L536Q, L536R, L540Q, L549P, M388L, M396V, M421V, M437I, M522I, N156T, N532K, N69K, P147Q, P222S, P535H, R233G, R477Q, R503W, R555H, S282C, S329Y, S338G, S432L, S463P, S47T, S576L, V392I, V418E, V478L, V533M, V534E, Y537D 및 Y537H로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 ER 양성 유방암인, 용도.
- 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 ER 양성/HER2 음성 유방암인, 용도.
- 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 국소 유방암인, 용도.
- 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 전이성 유방암인, 용도.
- 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 재발성 유방암인, 용도.
- 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 내분비 요법으로 이전에 치료된 적이 있는, 용도.
- 제15항에 있어서, 상기 치료는 선택적 ER 조절제(SERM)를 사용한 것인, 용도.
- 제16항에 있어서, 상기 선택적 ER 조절제는 타목시펜, 랄록시펜, 오스페미펜, 바제독시펜, 토레미펜 및 라소폭시펜, 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제15항에 있어서, 상기 치료는 선택적 ER 분해제(SERD)를 사용한 것인, 용도.
- 제18항에 있어서, 상기 선택적 ER 분해제는 풀베스트란트(fulvestrant), (E)-3-[3,5-다이플루오로-4-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피리도[3,4-b]인돌-1-일]페닐]프로프-2-엔산 (AZD9496), (R)-6-(2-(에틸(4-(2-(에틸아미노)에틸)벤질)아미노)-4-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (엘라세스트란트(elacestrant), RAD1901), (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 (브릴라네스트란트(Brilanestrant), ARN-810, GDC-0810), (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (LSZ102), (E)-N,N-다이메틸-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-트라이플루오로-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아미노)부트-2-엔아미드 (H3B-6545), (E)-3-(4-((2-(4-플루오로-2,6-다이메틸벤조일)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (린토데스트란트(rintodestrant), G1T48), D-0502, SHR9549, ARV-471, 3-((1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올 (기레데스트란트(giredestrant), GDC-9545), (S)-8-(2,4-다이클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (SAR439859), N-[1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일]-6-[(6S,8R)-8-메틸-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]아이소퀴놀린-6-일]피리딘-3-아민 (AZD9833), OP-1250 및 LY3484356, 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제15항에 있어서, 상기 치료는 아로마타제 억제제를 사용한 것인, 용도.
- 제20항에 있어서, 상기 아로마타제 억제제는 스테로이드성 아로마타제 억제제인, 용도.
- 제21항에 있어서, 상기 스테로이드성 아로마타제 억제제는 엑세메스탄 및 테스토락톤, 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제20항에 있어서, 상기 아로마타제 억제제는 비스테로이드성 아로마타제 억제제인, 용도.
- 제23항에 있어서, 상기 비스테로이드성 아로마타제 억제제는 아나스타졸 및 레트라졸, 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 이전에 치료된 적이 없는, 용도.
- 제5항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 여성에게 발견되는, 용도.
- 제26항에 있어서, 대상은 폐경 전의 여성인, 용도.
- 제26항에 있어서, 상기 대상은 폐경 전후의 여성인, 용도.
- 제26항에 있어서, 상기 대상은 폐경기의 여성인, 용도.
- 제26항에 있어서, 상기 유방암은 폐경 후의 여성에게 발견되는, 용도.
- 제5항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 남성에게 발견되는, 용도.
- 제5항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 15 pg/mL 초과 내지 350 pg/mL 범위의 혈청 에스트라다이올 수준을 갖는 대상에게 발견되는, 용도.
- 제5항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 15 pg/mL 이하의 혈청 에스트라다이올 수준을 갖는 대상에게 발견되는, 용도.
- 제5항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 10 pg/mL 이하의 혈청 에스트라다이올 수준을 갖는 대상에게 발견되는, 용도.
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