JP2023507799A - 組み合わせ - Google Patents
組み合わせ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023507799A JP2023507799A JP2022538229A JP2022538229A JP2023507799A JP 2023507799 A JP2023507799 A JP 2023507799A JP 2022538229 A JP2022538229 A JP 2022538229A JP 2022538229 A JP2022538229 A JP 2022538229A JP 2023507799 A JP2023507799 A JP 2023507799A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- optionally substituted
- compound
- pharmaceutically acceptable
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 247
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 181
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 24
- 101000621390 Homo sapiens Wee1-like protein kinase Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 102100023037 Wee1-like protein kinase Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 124
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 57
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 57
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- -1 2,6-difluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 46
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 claims description 31
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 18
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- BKWJAKQVGHWELA-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-pyridinyl]-6-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)anilino]-2-prop-2-enyl-3-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C2C(=O)N(CC=C)N(C=3N=C(C=CC=3)C(C)(C)O)C2=N1 BKWJAKQVGHWELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229950009557 adavosertib Drugs 0.000 claims description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 102000007594 Estrogen Receptor alpha Human genes 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- BURHGPHDEVGCEZ-KJGLQBJMSA-N (e)-3-[4-[(e)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1h-indazol-5-yl)but-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=C(Cl)C=1C(/CC)=C(C=1C=C2C=NNC2=CC=1)\C1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 BURHGPHDEVGCEZ-KJGLQBJMSA-N 0.000 claims description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 7
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 7
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N (6r)-6-[2-[ethyl-[[4-[2-(ethylamino)ethyl]phenyl]methyl]amino]-4-methoxyphenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC(CCNCC)=CC=C1CN(CC)C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1CC2=CC=C(O)C=C2CC1 SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- KOAITBOFZOEDOC-BJMVGYQFSA-N (E)-3-[4-[[2-(4-fluoro-2,6-dimethylbenzoyl)-6-hydroxy-1-benzothiophen-3-yl]oxy]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound FC1=CC(=C(C(=O)C2=C(C3=C(S2)C=C(C=C3)O)OC2=CC=C(C=C2)/C=C/C(=O)O)C(=C1)C)C KOAITBOFZOEDOC-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 6
- GQCXHIKRWBIQMD-AKJBCIBTSA-N 3-[(1R,3R)-1-[2,6-difluoro-4-[[1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl]amino]phenyl]-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-2-yl]-2,2-difluoropropan-1-ol Chemical compound FC1=C(C(=CC(=C1)NC1CN(C1)CCCF)F)[C@H]1N([C@@H](CC2=C1NC1=CC=CC=C21)C)CC(CO)(F)F GQCXHIKRWBIQMD-AKJBCIBTSA-N 0.000 claims description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 6
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 claims description 5
- SJXNPGGVGZXKKI-NYYWCZLTSA-N (E)-3-[4-[[2-[2-(1,1-difluoroethyl)-4-fluorophenyl]-6-hydroxy-1-benzothiophen-3-yl]oxy]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound FC(C)(F)C1=C(C=CC(=C1)F)C1=C(C2=C(S1)C=C(C=C2)O)OC1=CC=C(C=C1)/C=C/C(=O)O SJXNPGGVGZXKKI-NYYWCZLTSA-N 0.000 claims description 4
- JPFTZIJTXCHJNE-HMOQVRKWSA-N (E)-N,N-dimethyl-4-[2-[5-[(Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-2H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-enyl]pyridin-2-yl]oxyethylamino]but-2-enamide Chemical compound CN(C(\C=C\CNCCOC1=NC=C(C=C1)\C(=C(\CC(F)(F)F)/C1=CC=CC=C1)\C=1C=C2C(=NNC2=CC=1)F)=O)C JPFTZIJTXCHJNE-HMOQVRKWSA-N 0.000 claims description 4
- DFBDRVGWBHBJNR-BBNFHIFMSA-N (e)-3-[3,5-difluoro-4-[(1r,3r)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H](N2CC(C)(C)F)C)=C(F)C=C(\C=C\C(O)=O)C=C1F DFBDRVGWBHBJNR-BBNFHIFMSA-N 0.000 claims description 4
- KISZAGQTIXIVAR-VWLOTQADSA-N 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7H-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)C1=C(C2=C(CCC1)C=C(C=C2)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)O[C@@H]1CN(CC1)CCCF KISZAGQTIXIVAR-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 4
- 229940126088 GDC-9545 Drugs 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 3
- TZZDVPMABRWKIZ-XMOGEVODSA-N (3S)-3-[6-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]phenyl]piperidin-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]-3-oxo-1H-isoindol-2-yl]piperidine-2,6-dione Chemical compound OC=1C=C2CC[C@@H]([C@@H](C2=CC=1)C1=CC=C(C=C1)N1CCC(CC1)CN1CCN(CC1)C=1C=C2CN(C(C2=CC=1)=O)[C@@H]1C(NC(CC1)=O)=O)C1=CC=CC=C1 TZZDVPMABRWKIZ-XMOGEVODSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical group OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 229940126019 OP-1250 Drugs 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 102220568068 Tetratricopeptide repeat protein 4_S47T_mutation Human genes 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 claims description 2
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229950004948 brilanestrant Drugs 0.000 claims description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229950005473 elacestrant Drugs 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229940126389 imlunestrant Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 claims description 2
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003969 ospemifene Drugs 0.000 claims description 2
- LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N ospemifene Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940073462 rintodestrant Drugs 0.000 claims description 2
- 102200087501 rs104894110 Human genes 0.000 claims description 2
- 102200071658 rs111033601 Human genes 0.000 claims description 2
- 102200005924 rs2280838 Human genes 0.000 claims description 2
- 102220098230 rs771842366 Human genes 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 claims 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 claims 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 claims 1
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229940125944 selective estrogen receptor degrader Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 43
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 35
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 31
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 23
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 19
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 10
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 4
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 238000003734 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Methods 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N cyclopentylcyclopentane Chemical group C1CCCC1C1CCCC1 MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001393 triammonium citrate Substances 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKLLNYWECKEQIB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazinane Chemical compound C1NCNCN1 LKLLNYWECKEQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVJFXSLMUSQZMC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiole Chemical compound C1SC=CS1 IVJFXSLMUSQZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVFHFKPGBODJJB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiane Chemical compound C1COCSC1 QVFHFKPGBODJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane Chemical compound C1CSCCO1 JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPRVXMQHLPTWLY-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiine Chemical compound O1C=CSC=C1 CPRVXMQHLPTWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- CUCJJMLDIUSNPU-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopiperidin-1-ium Chemical compound [O-][NH+]1CCCCC1 CUCJJMLDIUSNPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.3]heptane Chemical group C1CCC21CNC2 QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSNDWZOXFDKLLH-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.4]octane Chemical compound C1NCC11CCCC1 PSNDWZOXFDKLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11COC1 HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUSDYISRJSLTST-UHFFFAOYSA-N 2-oxaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21COC2 SUSDYISRJSLTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTMUDPWGPGZGQW-UHFFFAOYSA-N 2-oxaspiro[3.4]octane Chemical compound C1OCC11CCCC1 NTMUDPWGPGZGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 4H-pyran Chemical compound C1C=COC=C1 MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-dioxine Chemical compound C1OCC=CO1 UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDHOIABIERMLGY-CMJOXMDJSA-N N-[1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl]-6-[(6S,8R)-8-methyl-7-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,6,8,9-tetrahydropyrazolo[4,3-f]isoquinolin-6-yl]pyridin-3-amine Chemical compound FCCCN1CC(C1)NC=1C=NC(=CC=1)[C@H]1N([C@@H](CC2=C3C(=CC=C12)NN=C3)C)CC(F)(F)F WDHOIABIERMLGY-CMJOXMDJSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000001063 aluminium ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001064 degrader Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N dioxolane Chemical compound C1COOC1 SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002244 furazanes Chemical class 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N glycerol 1-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical compound [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptane Chemical group C1CCC21CCC2 LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N spirodecane Chemical compound C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本明細書に開示されるのは、がんなどの疾患又は状態を治療するための化合物の組み合わせである。疾患又は状態を治療するための化合物の組み合わせは、SERD阻害剤及びWEE1阻害剤を、前述のいずれかの薬学的に許容される塩と共に含み得る。
Description
任意の優先権出願を参照することによる組み込み
例えば、本出願と共に提出される出願データシート又は請求において、2019年12月20日に出願された米国仮出願第62/952,042号及び2020年4月14日に出願された米国仮出願第63/009,754号を含む、外国又は国内の優先権の主張が確認される任意の、そして、全ての出願が、37 CFR 1.57並びに規則4.18及び20.6に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。
例えば、本出願と共に提出される出願データシート又は請求において、2019年12月20日に出願された米国仮出願第62/952,042号及び2020年4月14日に出願された米国仮出願第63/009,754号を含む、外国又は国内の優先権の主張が確認される任意の、そして、全ての出願が、37 CFR 1.57並びに規則4.18及び20.6に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、本明細書に開示されるのは、併用療法、並びに、本明細書に記載の併用療法を用いて疾患及び/又は状態を治療する方法である。
がんは、身体の他の部分に侵入又は拡散する可能性がある異常な細胞増殖を伴う疾患のファミリーである。今日のがん治療には、手術、ホルモン療法、放射線、化学療法、免疫療法、標的療法、及びそれらの組み合わせが含まれる。生存率は、がんの種類によって、及びがんが診断されるステージによって変化する。2019年には、米国において約180万人ががんと診断され、推定606,880人ががんで死亡している。したがって、有効ながん治療の必要性が依然として存在する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の化合物(A)又はその薬学的に許容される塩、及び有効量の化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上を含み得る、化合物の組み合わせに関する。
本明細書に記載の他の実施形態は、有効量の化合物(C)又はその薬学的に許容される塩、及び有効量の化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上を含み得る、化合物の組み合わせに関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、疾患又は状態を治療するための化合物の組み合わせの使用に関し、組み合わせは、有効量の化合物(A)又はその薬学的に許容される塩、及び有効量の化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上を含む。本明細書に記載の他の実施形態は、疾患又は状態を治療するための薬剤の製造における化合物の組み合わせの使用に関し、組み合わせは、有効量の化合物(A)又はその薬学的に許容される塩、及び有効量の化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上を含む。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、疾患又は状態を治療するための化合物の組み合わせの使用に関し、組み合わせは、有効量の化合物(C)又はその薬学的に許容される塩、及び有効量の化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上を含む。本明細書に記載の他の実施形態は、疾患又は状態を治療するための薬剤の製造における化合物の組み合わせの使用に関し、組み合わせは、有効量の化合物(C)又はその薬学的に許容される塩、及び有効量の化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は本明細書に記載のがんであってよい。
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照されるすべての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
別段の定めがない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照されるすべての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
ある基が「任意に置換」されていると記載されるときはいつでも、その基は、非置換であってもよく、又は示された置換基のうちの1つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基(複数可)が指示された置換基のうちの1つ以上から選択されてもよい。置換基が指示されていない場合、指示された「任意に置換された」又は「置換された」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、シクロアルキル(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、ヘテロシクリル(アルキル)、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、ニトロ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ基、及び二置換アミノ基から個々に、かつ独立して選択された1つ以上の基(複数可)で置換されてもよいことを意味する。
本明細書で使用される場合、「a」及び「b」が整数である「Ca~Cb」は、基における炭素原子の数を指す。示された基は、「a」~「b」個(a及びbを含む)の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「C1~C4アルキル」基は、1~4個の炭素を有するすべてのアルキル基、つまり、CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-、及び(CH3)3C-を指す。「a」及び「b」が指定されない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定されるものとする。
2つの「R」基が「一緒になって」いると記載される場合、R基とR基が結合する原子とは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環を形成することができる。例えば、限定することなく、NRaRb基のRaとRbが「一緒になって」いると示される場合、それらが互いに共有結合して環を形成することを意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和した脂肪族炭化水
素基を指す。アルキル部分は、分枝鎖又は直鎖であってもよい。分枝鎖アルキル基の例としては、イソ-プロピル、sec-ブチル、t-ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、1~30個の炭素原子を有し得る(本明細書中に現れる場合は常に、「1~30」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「1~30個の炭素原子」は、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、最大30個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の場合も包含する)。アルキル基はまた、1~12個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、1~6個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。
素基を指す。アルキル部分は、分枝鎖又は直鎖であってもよい。分枝鎖アルキル基の例としては、イソ-プロピル、sec-ブチル、t-ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-へキシル、n-ヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、1~30個の炭素原子を有し得る(本明細書中に現れる場合は常に、「1~30」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「1~30個の炭素原子」は、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、最大30個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の場合も包含する)。アルキル基はまた、1~12個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、1~6個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素二重結合を含有する2~20個の炭素原子の一価直鎖又は分枝鎖基を指す。アルケニル基は、非置換であっても置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、1-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素三重結合を含有する2~20個の炭素原子の一価直鎖又は分枝鎖基を指す。アルキニル基は、非置換であっても置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した(二重結合又は三重結合なし)単環式又は多環式炭化水素環系を指す。2つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、2個の原子と1つの結合を共有する2つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルが、非隣接原子を接続する1個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、1個の原子を共有する2つの環を指し、2つの環は、架橋によって結合されていない。シクロアルキル基は、環中に3~30個の原子、環中に3~20個の原子、環中に3~10個の原子、環中に3~8個の原子、又は環中に3~6個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換であっても置換であってもよい。典型的なモノ-シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ-1H-フェナレニル、及びテトラデカヒドロアントラセニルであり、架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、アダマンタニル、及びノルボルナニルであり、スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ[3.3]ヘプタン及びスピロ[4.5]デカンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの環中に1つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、2つ以上が存在する場合、二重結合は、すべての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない(そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である)。シクロアルケニル基は、環中に3~10個の原子又は環中に3~8個の原子を含有することができる。2つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に接続されてもよい。シクロアルケニル基は、非置換であっても置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキニル」は、少なくとも1つの環中に1つ以
上の三重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指す。2つ以上の三重結合が存在する場合、三重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない。シクロアルキニル基は、環(複数可)中に6~10個の原子又は環(複数可)中に6~8個の原子を含有することができる。2つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。シクロアルキニル基は、非置換又は置換であってもよい。
上の三重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指す。2つ以上の三重結合が存在する場合、三重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない。シクロアルキニル基は、環(複数可)中に6~10個の原子又は環(複数可)中に6~8個の原子を含有することができる。2つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。シクロアルキニル基は、非置換又は置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、すべての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式(すべてが炭素の)単環式又は多環式芳香環系(2つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む)を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、C6~C14アリール基、C6~C10アリール基、又はC6アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、1個以上のヘテロ原子(例えば、1個、2個、又は3個のヘテロ原子)、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式又は多環式芳香環系(完全に非局在化したπ電子系を有する環系)を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に4~14個の原子、環中に5~10個の原子、又は環中に5~6個の原子を含有することができる。更に、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つのアリール環及び少なくとも1つのヘテロアリール環、又は少なくとも2つのヘテロアリール環など、2つの環が少なくとも1つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、チアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子と1~5個のヘテロ原子が一緒に前述の環系を構成する、3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、最大18員の単環式、二環式、及び三環式環系を指す。複素環は、そのように位置している1つ以上の不飽和結合を任意選択的に含有し得るが、完全に非局在化したπ電子系は、すべての環全体にわたって発生しない。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。複素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、1つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。2つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、2個の原子と1つの結合を共有する2つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」又は「架橋ヘテロアリシクリル」という用語は、ヘテロシクリル又はヘテロアリシクリルが非隣接原子を接続する1個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、1個の原子を共有する2つの環を指し、2つの環は、架橋によって結合されていない。ヘテロシクリル及びヘテロアリシクリル基は、環(複数可)中に3~30個の原子、環(複数可)中に3~20個の原子、環(複数可)中に3~10個の原子、環(複数可)中に3~8個の原子、又は環(複数可)中に3~6個の原子を含有することができる。加えて、ヘテロ脂環式環中の任意の窒素は、四級化されてもよい。ヘテロシクリル又はヘテロ脂環式基は、置換されていても非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、1,3-ジオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、1,2-ジオキソラン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキソラン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,3-オキサチオラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ-1,4-チアジン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンN-オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、4-ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、2-オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、4H-ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体(例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び/又は3,4-メチレンジオキシフェニル)が挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル基の例としては、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、2-オキサスピロ[3.4]オクタン、及び2-アザスピロ[3.4]オクタンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」及び「アリール(アルキル)」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレン及びアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、ベンジル、2-フェニルアルキル、3-フェニルアルキル、及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール(アルキル)」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、2-チエニルアルキル、3-チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、及びイミダゾリルアルキル、並びにそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリシクリル(アルキル)」及び「ヘテロシクリル(アルキル)」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続される複素環式又はヘテロ脂環式基を指す。(ヘテロアリシクリル)アルキルの低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル(メチル)、ピペリジン-4-イル(エチル)、ピペリジン-4-イル(プロピル)、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル(メチル)、及び1,3-チアジナン-4-イル(メチル)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「低級アルキレン基」は、直鎖-CH2-連結基であり、それらの末端炭素原子を介して分子断片を接続するように結合を形成する。例としては、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)、及びブチレン(-CH2CH2CH2CH2-)が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、シクロアルキル基
で、低級アルキレン基の1つ以上の水素を置き換えることによって、かつ/又は同じ炭素上の両方の水素を置換することによって置換され得る。
で、低級アルキレン基の1つ以上の水素を置き換えることによって、かつ/又は同じ炭素上の両方の水素を置換することによって置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、-OH基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式-ORを指し、式中、Rは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)である。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ(イソプロポキシ)、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として接続される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、及びヘテロシクリル(アルキル)を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが含まれる。アシルは、置換されていても非置換であってもよい。
「シアノ」基は、「-CN」基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの元素周期律表の第7列の放射安定性原子のうちのいずれか1つを意味する。
「チオカルボニル」基は、「-C(=S)R」基を指し、式中、Rは、O-カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。チオカルボニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「O-カルバミル」基は、「-OC(=O)N(RARB)」基を指し、式中、RA及びRBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。O-カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「N-カルバミル」基は、「ROC(=O)N(RA)-」基を指し、式中、R及びRAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。N-カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「O-チオカルバミル」基は、「-OC(=S)-N(RARB)」基を指し、式中、RA及びRBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。O-チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「N-チオカルバミル」基は、「ROC(=S)N(RA)-」基を指し、式中、R及びRAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。N-チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「C-アミド」基は、「-C(=O)N(RARB)」基を指し、式中、RA及びRBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。C-アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「N-アミド」基は、「RC(=O)N(RA)-」基を指し、式中、R及びRAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。N-アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「S-スルホンアミド」基は、「-SO2N(RARB)」基を指し、式中、RA及びRBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。S-スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「N-スルホンアミド」基は、「RSO2N(RA)-」基を指し、式中、R及びRAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。N-スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「O-カルボキシ」基は、「RC(=O)O-」基を指し、式中、Rは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。O-カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「エステル」及び「C-カルボキシ」という用語は、「-C(=O)OR」基を指し、式中、Rは、O-カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。エステル及びC-カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「ニトロ」基は、「-NO2」基を指す。
「スルフェニル」基は、「-SR」基を指し、式中、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。スルフェニルは、置換され
ていても非置換であってもよい。
ていても非置換であってもよい。
「スルフィニル」基は、「-S(=O)-R」基を指し、式中、Rは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルフィニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルホニル」基は、「SO2R」基を指し、式中、Rは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルホニルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの1つ以上がハロゲンによって置き変えられたアルキル基を指す(例えば、モノ-ハロアルキル、ジ-ハロアルキル、及びトリ-ハロアルキル)。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1-クロロ-2-フルオロメチル、及び2-フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの1つ以上がハロゲンによって置き換えられたアルコキシ基を指す(例えば、モノ-ハロアルコキシ、ジ-ハロアルコキシ、及びトリ-ハロアルコキシ)。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1-クロロ-2-フルオロメトキシ、及び2-フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、-NH2基を指す。
「一置換アミノ」基は、「-NHR」基を指し、式中、Rは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。一置換アミノは、置換されていても非置換であってもよい。一置換アミノ基の例としては、-NH(メチル)、-NH(フェニル)などが挙げられるが、これらに限定されない。
「二置換アミノ」基は、「-NRARB」基を指し、式中、RA及びRBは独立して、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。二置換アミノは、置換されていても非置換であってもよい。二置換アミノ基の例としては、-N(メチル)2、-N(フェニル)(メチル)、-N(エチル)(メチル)などが挙げられるが、これらに限定されない。
置換基の数が指定されない場合(例えば、ハロアルキル)、1つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの1つ以上を含んでもよい。別の例として、「C1~C3アルコキシフェニル」は、1個、2個、又は3個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの1つ以上を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、ラジカルは、ラジカルを含有する種が別の種に共有結合され得るような、単一の不対電子を有する種を示す。したがって、これに関して、ラジカルは必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、ラジカルは、より大きい分子の特定の部分を示す。「ラジカル」という用語は、「基」という用語と互換的に使用され得る。
本明細書で使用される場合、化学基又は単位がアスタリスク(*)を含む場合、そのアスタリスクは、その基又は単位の別の構造への付着点を示す。
本明細書で使用される場合、「連結基」は、2つ以上の他の基に接続するための複数の開放原子価を有するものとして示される化学基である。例えば、一般式-(CH2)n-(式中、nは、1~10の範囲内である)の低級アルキレン基は、それらの末端炭素原子を介して分子断片を接続するものとして本明細書の別の箇所に記載される連結基の例である。連結基の他の例としては、-(CH2)nO-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nN(C1~C6アルキル)-、及び-(CH2)nS-が挙げられ、式中、各nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。当業者は、nが-(CH2)nO-などのいくつかの連結基に関して0であり得、その場合、連結基が単純に-O-であることを認識するであろう。当業者はまた、本明細書における非対称の連結基に対する言及が、その基の全ての配向に対する言及として理解されることを認識するであろう(特に明記しない限り)。例えば、本明細書における-(CH2)nO-に対する言及は、-(CH2)nO-及び-O-(CH2)n-の両方に対する言及として理解されることになる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸(例えば、塩酸又は臭化水素酸)、硫酸、硝酸、及びリン酸(2,3-ジヒドロキシプロピルニ水素リン酸塩など)と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、2-オキソペンタン二酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、炭酸塩の塩、重炭酸塩の塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、C1~C7アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。式(A)、(B)及び(C)の化合物に関して、当業者は、窒素ベースの基(例えば、NH2)のプロトン化によって塩が形成される場合、窒素ベースの基が正電荷と会合し得(例えば、NH2がNH3
+になり得る)、正電荷が負の電荷を持つ対イオン(Cl-など)によってバランスがとられ得ることを理解する。
1つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、R配置若しくはS配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的富化した、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的富化した化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、E又はZと定義され得る幾何異性体を生成する1つ以上の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、E又はZ、これらの混合物であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、すべての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。
本明細書に開示される化合物が充填されていない原子価を有する場合、その原子価が、
水素又はその同位体、例えば、水素-1(プロチウム)及び水素-2(重水素)で充填されることを理解されたい。
水素又はその同位体、例えば、水素-1(プロチウム)及び水素-2(重水素)で充填されることを理解されたい。
本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、当該元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素-1(プロチウム)及び水素-2(重水素)が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、すべての可能な同位体形態を包含する。
本明細書に記載の方法及び組み合わせが、結晶形態(多形体としても既知であり、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む)、非晶相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒での結晶化プロセス中に形成されてもよい。溶媒が水である場合に水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。加えて、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在することができる。概して、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法の目的で、非溶媒和形態と同等であると見なされる。
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の徹底的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的、又は重要でさえあるということを暗示するものとして理解されるべきではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。プロセスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、プロセスが少なくとも列挙された工程を含むが、追加の工程を含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。
本明細書の実質的にいかなる複数形及び/又は単数形の用語の使用に関しても、当業者
は、文脈及び/又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び/又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形/複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「a」又は「an」は、複数を除外しない。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るためにこれらの手段の組み合わせを使用することができないということを示すものではない。請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
化合物
は、文脈及び/又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び/又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形/複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「a」又は「an」は、複数を除外しない。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るためにこれらの手段の組み合わせを使用することができないということを示すものではない。請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
化合物
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、疾患又は状態を治療するための化合物の組み合わせの使用に関し、組み合わせは、有効量の化合物(A)又はその薬学的に許容される塩、及び有効量の化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上を含んでよく、化合物(A)は、以下の構造を有する。
化合物(B)のうちの1つ以上は、WEE1阻害剤、又はその薬学的に許容される塩であり得、WEE1阻害剤は、AZD1775、NUV-569、IMP7068、Debio1023、SC0191及びPD-166285、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択され得る。
化合物(B)のうちの1つ以上は、WEE1阻害剤、又はその薬学的に許容される塩であり得、WEE1阻害剤は、AZD1775、NUV-569、IMP7068、Debio1023、SC0191及びPD-166285、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択され得る。
化合物(A)は、塩であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、化合物(A)は、硫酸水素塩であってよい。当業者は、化合物(A)の水素化硫酸塩が、1分子の硫酸水素に対して1分子の化合物(A)を有することを理解する。他の実施形態では、化合物(A)は、硫酸塩であってよい。当業者は、化合物(A)の硫酸塩が、1分子の硫酸塩に対して2分子の化合物(A)を有することを理解する。更に、当業者であれば、化合物(A)の硫酸水素塩及び硫酸塩において、化合物(A)の窒素がプロトン化され得ることを理解する。
いくつかの実施形態では、化合物(A)は、化合物(A)の硫酸水素塩と、化合物(A)の硫酸塩を含み得る、化合物(A)の薬学的に許容される塩形態であってよい。例として、化合物(A)の薬学的に許容される塩形態は、化合物(A)の硫酸水素塩と、化合物(A)の硫酸塩から本質的になる、化合物(A)の薬学的に許容される塩形態であってよい。化合物(A)の例示的な塩形態としては、形態A及び形態Cが挙げられる。いくつかの実施形態では、化合物(A)、又はその薬学的に許容される塩は、形態Aであってよい。いくつかの実施形態では、化合物(A)、又はその薬学的に許容される塩は、形態Cであってよい。いくつかの実施形態では、化合物(A)、又はその薬学的に許容される塩は、形態A及び形態Cを含み得る。化合物(A)の形態A及び形態Cに関する追加の詳細は、2020年11月2日に出願された国際出願PCT/US2020/058526号に提供され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示される他の実施形態は、疾患又は状態を治療するための化合物の組み合わせの使用に関し、組み合わせは、有効量の化合物(C)又はその薬学的に許容される塩、及び有効量の化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上を含んでよく、化合物(C)は、以下の構造を有し、
式中、X1、Y1、及びZ1は、それぞれ独立して、C又はNであってよく、第1に、X1、Y1、及びZ1の少なくとも1つが、Nであることを条件とし、第2に、X1、Y1、及びZ1の各々が、非荷電であることを条件とし、第3に、点線のうちの2つが二重結合を示すことを条件とし、第4に、X1、Y1、及びZ1の価数が、それぞれ独立して、H及びR12から選択される置換基への付着によって満たされ得ることを条件とし、X2は、Oであってよく、A1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択されてよく、R1は、任意に置換されたC1~6アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル(C1~6アルキル)、任意に置換されたシクロアルケニル(C1~6アルキル)、任意に置換されたアリール(C1~6アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~6アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~6アルキル)から選択されてよく、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1~6アルキル、及び任意に置換されたC1~6ハロアルキルから選択されてよく、又はR2及びR3は、R2及びR3が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、若しくは任意に置換されたヘテロシクリルを形成してよく、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1~6アルキル、及び任意に置換されたC1~6ハロアルキルから選択されてよく、又はR4及びR5は、R4及びR5が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、若しくは任意に置換されたヘテロシクリルを形成してよく、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンから選択されてよく、R10は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたシクロアルキルであってよく、R11は、水素であってよく、R12は、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1~3アルキル、任意に置換されたC1~3ハロアルキル、又は任意に置換されたC1~3アルコキシであり、ただし、化合物(C)は、
又はその薬学的に許容される塩であり得ず、化合物(B)のうちの1つ以上は、WEE1
阻害剤、又はその薬学的に許容される塩であり得る。
式中、X1、Y1、及びZ1は、それぞれ独立して、C又はNであってよく、第1に、X1、Y1、及びZ1の少なくとも1つが、Nであることを条件とし、第2に、X1、Y1、及びZ1の各々が、非荷電であることを条件とし、第3に、点線のうちの2つが二重結合を示すことを条件とし、第4に、X1、Y1、及びZ1の価数が、それぞれ独立して、H及びR12から選択される置換基への付着によって満たされ得ることを条件とし、X2は、Oであってよく、A1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択されてよく、R1は、任意に置換されたC1~6アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル(C1~6アルキル)、任意に置換されたシクロアルケニル(C1~6アルキル)、任意に置換されたアリール(C1~6アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~6アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~6アルキル)から選択されてよく、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1~6アルキル、及び任意に置換されたC1~6ハロアルキルから選択されてよく、又はR2及びR3は、R2及びR3が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、若しくは任意に置換されたヘテロシクリルを形成してよく、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1~6アルキル、及び任意に置換されたC1~6ハロアルキルから選択されてよく、又はR4及びR5は、R4及びR5が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、若しくは任意に置換されたヘテロシクリルを形成してよく、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンから選択されてよく、R10は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたシクロアルキルであってよく、R11は、水素であってよく、R12は、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1~3アルキル、任意に置換されたC1~3ハロアルキル、又は任意に置換されたC1~3アルコキシであり、ただし、化合物(C)は、
又はその薬学的に許容される塩であり得ず、化合物(B)のうちの1つ以上は、WEE1
阻害剤、又はその薬学的に許容される塩であり得る。
いくつかの実施形態では、化合物(C)、又はその薬学的に許容される塩について、X1が、NH、Y1及びZ1が、各々C、A1が、フェニル、2-フルオロフェニル、又は2,6-ジフルオロフェニル、R2及びR3が、各々メチル、又は、R2及びR3のうち一方が水素で、R2及びR3のうち他方がメチル、並びに、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10が、各々水素であるとき、R1は、2-ヒドロキシエチル、2-メチルプロピル、2-フルオロ-2-メチルプロピル、3-フルオロ-2-メチルプロピル、3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、又は2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピルであり得ない。他の実施形態では、化合物(C)、又はその薬学的に許容される塩について、R10が水素、X1がNH、Y1及びZ1が各々C、A1が、任意に置換されたフェニル、R2及びR3のうち一方が、水素又は任意に置換されたC1~6アルキルで、R2及びR3のうち他方が、任意に置換されたC1~6アルキルであるとき、R1は、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された置換C1~6アルキルであり得ない。
いくつかの実施形態では、A1は、任意に置換されたアリールであってよい。例えば、A1は、任意に置換されたフェニルであってよい。したがって、A1は、置換フェニル又は非置換フェニルであってよい。他の実施形態では、A1は、任意に置換されたシクロアルケニル、例えば、任意に置換されたビシクロペンチルであってよい。
いくつかの実施形態では、R1は、任意に置換されたC1~6アルキル、任意に置換されたシクロアルキル(C1~6アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~6アルキル)から選択されてよい。
いくつかの実施形態では、R1は、置換シクロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、置換アルコキシ、置換一置換アミン、及び置換二置換アミンから選択される、1つ以上の置換基で置換された置換シクロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、R1は、非置換シクロブチル、非置換ジフルオロシクロブチル、非置換シクロペンチル、及び非置換ビシクロペンチルから選択される、任意に置換されたシクロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、R1は、非置換シクロプロピルメチル、非置換ビシクロペンチルメチル、非置換フルオロシクロプロピルメチル、非置換フルオロシクロブチルメチル、非置換メトキシシクロプロピルメチル、及び非置換トリフルオロメチルシクロプロピルメチルから選択される、任意に置換されたシクロアルキル(C1~6アルキル)であってよい。更に他の実施形態では、R1は、非置換テトラヒドロピラニル、非置換テトラヒドロフラニル、及び非置換オキセタニルから選択される、任意に置換されたヘテロシクリルであってよい。更に他の実施形態では、R1は、非置換オキセタニルメチル及び非置換フルオロオキセタニルメチルから選択され得る、任意に置換されたヘテロシクリル(C1~6アルキル)である。
いくつかの実施形態では、R1は、置換アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、置換アルコキシ、置換一置換アミン、及び置換二置換アミンから選択される、1つ以上の置換基で置換された置換アルキルであってよい。例えば、R1は、ハロアルキルである置換アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、R1は、C4アルキル、フルオロ(C4アルキル)、及びトリフルオロ(C2アルキル)から選択される、任意に置換されたC1~6アルキルであってよい。
いくつかの実施形態では、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意
に置換されたC1~6アルキル、及び任意に置換されたC1~6ハロアルキルから選択されてよい。他の実施形態では、R2及びR3は、R2及びR3が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し得る。いくつかの実施形態では、R2は、水素、メチル、フルオロメチル、及びジフルオロメチルから選択されてよい。
に置換されたC1~6アルキル、及び任意に置換されたC1~6ハロアルキルから選択されてよい。他の実施形態では、R2及びR3は、R2及びR3が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し得る。いくつかの実施形態では、R2は、水素、メチル、フルオロメチル、及びジフルオロメチルから選択されてよい。
いくつかの実施形態では、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1~6アルキル、及び任意に置換されたC1~6ハロアルキルから選択されてよい。他の実施形態では、R4及びR5は、R4及びR5が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し得る。
いくつかの実施形態では、R7は、ハロゲン、ヒドロキシ、及び非置換アルコキシから選択されてよい。例えば、いくつかの実施形態では、R7は、フルオロ及びメトキシから選択されてよい。
いくつかの実施形態では、R12は、水素であってよい。他の実施形態では、R12は、非水素であってよい。
いくつかの実施形態では、化合物(A)、又はその薬学的に許容される塩(本明細書に記載のものなどの1つ以上の薬学的に許容される塩形態を含む)は、1つ以上のWEE1阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化合物(C)、又はその薬学的に許容される塩は、1つ以上のWEE1阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することができる。
WEE1阻害剤の非限定的なリストは、本明細書に記載されており、図1に提供されるものを含む。追加のWEE1阻害剤は、国際公開第2007/126122号、同第2008/133866号、同第2011/034743号、同第2019/138227号、同第2018/162932号、同第2018/011570号、同第2018/011569号、同第2015/092431号、同第2015/019037号、同第2014/167347号、同第2020/210375号、同第2020/210377号、同第2020/210380号、同第2020/210381号、同第2020/210383号、同第2019/011228号、同第2018/090939号、同第2020/221358号、同第2019/085933号、欧州特許第3712150号、国際公開第2019/085933号、及び同第96/34867号に提供されており、これらはそれぞれ、WEE1阻害剤である化合物の開示という限定的な目的のために参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、WEE1阻害剤は、AZD1775であってもよい。いくつかの実施形態では、WEE1阻害剤は、NUV-569であってもよい。いくつかの実施形態では、WEE1阻害剤は、IMP7068であってもよい。いくつかの実施形態では、WEE1阻害剤は、Debio0123であってもよい。いくつかの実施形態では、WEE1阻害剤は、SC0191であってもよい。いくつかの実施形態では、WEE1阻害剤は、PD-166285であってもよい。
化合物(A)は、その薬学的に許容される塩と共に、本明細書及び、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2017/172957号に記載されているように調製することができる。国際公開第2017/172957号に記載されているように、化合物(A)は、エストロゲン受容体α(ERα)阻害薬である。
その薬学的に許容される塩及び塩形態(形態A及び/若しくは形態Cなど)を含む化合物(A)と、その薬学的に許容される塩を含む化合物(B)の組み合わせの実施形態を、表1に提供する。表1において、「A」は、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)を表し、数字は、その薬学的に許容される塩を含む図1に提供される化合物を表す。
本明細書に記載の組み合わせにおける化合物の投与の順序は、変化し得る。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)、並びに/又は、その薬学的に許容される塩を含む化合物(C)は、全ての化合物(B)又はその薬学的に許容される塩の前に投与することができる。他の実施形態では、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)、並びに/又は、その薬学的に許容される塩を含む化合物(C)は、少なくとも1回の化合物(B)又はその薬学的に許容される塩の前に投与することができる。更に他の実施形態では、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)、並びに/又は、その薬学的に許容される塩を含む化合物(C)は、全ての化合物(B)又はその薬学的に許容される塩と同時に投与することができる。なお更に他の実施形態では、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)、並びに/又は、その薬学的に許容される塩を含む化合物(C)は、少なくとも1回の化合物(B)又はその薬学的に許容される塩の投与に続いて投与することができる。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)、並びに/又は、その薬学的に許容される塩を含む化合物(C)は、全ての化合物(B)又はその薬学的に許容される塩の投与に続いて投与することができる。
本明細書に記載の化合物の組み合わせの使用について、いくつかの利点が存在し得る。例えば、複数の経路を同時に攻撃する化合物を組み合わせることは、組み合わせの化合物が単剤療法として使用される場合と比較して、本明細書に記載されるものなどのがんの治療においてより効果的であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)と、化合物(B)又はそれらの薬学的に許容される塩のうちの1つ以上の組み合わせは、本明細書に記載される、化合物(B)又はその薬学的に許容される塩などの化合物に起因し得る副作用の数及び/又は重症度を減少させることができる。他の実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩を含む化合物(C)と、化合物(B)又はそれらの薬学的に許容される塩のうちの1つ以上の組み合わせは、化合物(B)又はその薬学的に許容される塩に起因し得る副作用の数及び/又は重症度を減少させることができる。
本明細書に記載の化合物の組み合わせを使用すると、相加、相乗、又は強力な相乗効果をもたらすことができる。本明細書に記載の化合物の組み合わせは、拮抗的ではない効果をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)と、化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上の組み合わせは、相加効果をもたらし得る。他の実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩を含む化合物(C)と、化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上の組み合わせは、相加効果をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)と、化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上の組み合わせは、相乗効果をもたらし得る。他の実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩を含む化合物(C)と、化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上の組み合わせは、相乗効果をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)と、化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上の組み合わせは、強い相乗効果をもたらし得る。他の実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩を含む化合物(C)と、化合物(B)又はその薬学的に許
容される塩のうちの1つ以上の組み合わせは、強い相乗効果をもたらし得る。
容される塩のうちの1つ以上の組み合わせは、強い相乗効果をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)と、化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上の組み合わせは、拮抗的ではない。他の実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩を含む化合物(C)と、化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上の組み合わせは、拮抗的ではない。
本明細書で使用するとき、用語「拮抗的」は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に(すなわち、単一の化合物として)測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和と比較してより低いことを意味する。本明細書で使用するとき、用語「相乗効果」は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に測定した場合のその組み合わせの各化合物の個々の活性の総和より高いことを意味する。本明細書で使用するとき、用語「相加効果」は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に測定した場合のその組み合わせの各化合物の個々の活性の総和にほぼ等しいことを意味する。
本明細書に記載の組み合わせを利用する潜在的な利点は、各化合物が単剤療法として投与される場合と比較して、本明細書に開示される疾患状態を治療するのに有効な化合物の必要量の低減であり得る。例えば、本明細書に記載の組み合わせで使用される化合物(B)又はその薬学的に許容される塩の量は、単剤療法として投与される場合、疾患マーカー(例えば、腫瘍サイズ)の同じ減少を達成するために必要な化合物(B)又はその薬学的に許容される塩の量と比較して、より少ない場合がある。本明細書に記載される組み合わせを利用する別の潜在的な利点は、異なる作用機序を有する2つ以上の化合物の使用が、化合物が単剤療法として投与される場合と比較して、耐性の発生に対してより高い障害となり得ることである。本明細書に記載の組み合わせを利用する追加の利点として、本明細書に記載の組み合わせの化合物間にほとんど若しくは全く交差耐性がないこと、本明細書に記載の組み合わせの化合物の排泄経路が異なること、及び/又は、本明細書に記載の組み合わせの化合物間に重複する毒性がほとんど若しくは全くないことが挙げられ得る。
医薬組成物
医薬組成物
その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)は、医薬組成物中に提供され得る。その薬学的に許容される塩を含む化合物(B)は、医薬組成物中に提供され得る。同様に、その薬学的に許容される塩を含む化合物(C)は、医薬組成物に提供され得る。
「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示される1つ以上の化合物及び/又は塩と、希釈剤、担体、及び/又は賦形剤などの他の化学構成成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得られ得る。医薬組成物は、一般に、意図される具体的な投与経路に合わせて調整される。
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド(dimethyl sulfoxide、DMSO)は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、明らかな薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましくあり得る、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び/又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさ増しのために使用されてもよい。それ
はまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であってもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定するものではないが、ヒト血液のpH及び等張性を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。
はまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であってもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定するものではないが、ヒト血液のpH及び等張性を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定するものではないが、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、医薬組成物に添加される、本質的に不活性の物質を指す。例えば、酸化防止剤及び金属キレート剤などの安定剤は、賦形剤である。一実施形態では、医薬組成物は、酸化防止剤及び/又は金属キレート剤を含む。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。
いくつかの実施形態では、化合物(B)は、その薬学的に許容される塩と共に、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)、並びに/又は、その薬学的に許容される塩を含む化合物(C)を含む医薬組成物中に提供され得る。他の実施形態では、化合物(B)は、その薬学的に許容される塩と共に、その薬学的に許容される塩及びその塩形態を含む化合物(A)を含む医薬組成物とは別の医薬組成物で投与することができる。更に他の実施形態では、化合物(B)は、その薬学的に許容される塩と共に、その薬学的に許容される塩を含む化合物(C)を含む医薬組成物とは別の医薬組成物で投与することができる。
本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト患者にそれ自体で、あるいはそれらが、併用療法におけるような他の活性成分、又は担体、希釈剤、賦形剤、若しくはそれらの組み合わせと混合される医薬組成物において、投与することができる。適切な製剤設計は、選択される投与経路による。本明細書に記載の化合物の製剤設計及び投与のための技術は、当業者に既知である。
本明細書に開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。加えて、活性成分が、その意図した目的を達成するために有効な量で含有される。本明細書に開示の薬剤の組み合わせで使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてもよい。
筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む、経口、直腸、肺内、局所、エアロゾル、注射、注入、及び非経口送達が挙げられるが、これらに限定されない、化合物、塩、及び/又は組成物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)は、経口投与することができる。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物(C)は、経口投与することができる。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)は、その薬学的に許容される塩を伴う化合物(B)と同じ投与経路によって、対象に提供され得る。他の実施形態では、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)は、その薬学的に許容される塩を伴う化合物(B)と異なる投与経路によって、対象に提供され得る。更に他の実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物(C)は、その薬学的に許容される塩を伴う化合物(B)と同じ投与経路によって、対象に提供され得る。なお更に他の実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物(C)は、その薬学的に許容される塩を伴う化合物(B)と異なる投与経路によって、対象に提供され得る。
また、全身的な方法ではなく局所的な方法で、例えば、多くの場合、デポー製剤又は持続放出製剤として化合物を患部に直接注射又は埋め込むことによって化合物、塩、及び/又は組成物を投与してもよい。更に、標的化した薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物を投与することができる。リポソームは
、臓器に対して標的化され、かつ臓器により選択的に取り込まれる。例えば、呼吸器の疾病又は病態を標的とするための鼻腔内又は肺内送達が望ましくあってもよい。
、臓器に対して標的化され、かつ臓器により選択的に取り込まれる。例えば、呼吸器の疾病又は病態を標的とするための鼻腔内又は肺内送達が望ましくあってもよい。
組成物は、所望される場合、活性成分を含有する1つ以上の単位剤形を含み得る、パック又はディスペンサデバイス中に提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスタパックなどの金属又はプラスチック箔を含んでもよい。パック又はディスペンサデバイスには、投与に関する指示書が添付されていてもよい。パック又はディスペンサはまた、薬剤の製造、使用、又は販売を規制する行政機関によって規定された形式の、容器に関連する注意書きが添付されていてもよく、その注意書きは、ヒト又は動物投与のための薬物の形態の機関による承認を反映する。そのような注意書きは、例えば、処方薬に関し米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品添付文書であってもよい。適合する薬学的担体中で製剤化される本明細書に記載の化合物及び/又は塩を含むことができる組成物はまた、示された病態の治療のために調製され、適切な容器内に配置され、かつラベル付けされてもよい。
使用及び治療方法
使用及び治療方法
本明細書で提供されるように、いくつかの実施形態では、有効量の、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)、及び、有効量の、化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上を含む化合物の組み合わせを使用して、疾患又は状態を治療することができる。いくつかの実施形態では、有効量の、その薬学的に許容される塩を含む化合物(C)、及び、有効量の、化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上を含む化合物の組み合わせを使用して、疾患又は状態を治療することができる。
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、脳がん、頚後大脳がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、肺がん、胃がん、胆嚢/胆管がん、肝がん、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、絨毛がん、子宮体がん、子宮頸部がん、腎盂/尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、精巣がん、胎児がん、ウィルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択することができる。他の実施形態では、疾患又は状態は、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮がん、膣がん、及び外陰がんから選択することができる。
本明細書で使用される場合、「対象」とは、治療、観察、又は実験の対象である動物を指す。「動物」には、冷血及び温血の脊椎動物及び無脊椎動物、例えば、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に、哺乳類が含まれる。「哺乳類」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特に、ヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトであり得る。いくつかの実施形態では、対象は、小児及び/又は乳児、例えば、発熱した小児又は乳児であり得る。他の実施形態では、対象は、成人であり得る。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしも疾病又は病態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾病又は病態の任意の望ましくない徴候又は症状の任意の程度の任意の緩和が、治療及び/又は療法と見なされ得る。更に、治療は、対象の健康又は外観についての総合的な感覚を悪化させ得る行為を含み得る。
「有効量」という用語は、示される生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又
は薬剤の量を示すために使用される。例えば、有効量の化合物、塩又は組成物は、疾患又は病態の症状を予防、緩和、若しくは改善するか、又は治療される対象の生存を延長するために必要な量であってよい。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じ得、治療される疾病又は病態の徴候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与経路、治療されているヒトを含む動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように合わせて調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因によって決まる。
は薬剤の量を示すために使用される。例えば、有効量の化合物、塩又は組成物は、疾患又は病態の症状を予防、緩和、若しくは改善するか、又は治療される対象の生存を延長するために必要な量であってよい。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じ得、治療される疾病又は病態の徴候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与経路、治療されているヒトを含む動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように合わせて調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因によって決まる。
例えば、化合物又は放射線の有効量は、(a)がんによって引き起こされる1つ以上の症状の軽減、緩和、若しくは消失、(b)腫瘍サイズの低減、(c)腫瘍の除去、及び/又は(d)腫瘍の長期疾患安定化(成長停止)をもたらす量である。
様々なタイプの乳がんが知られている。いくつかの実施形態では、乳がんはER陽性乳がんであってもよい。いくつかの実施形態では、乳がんは、ER陽性、HER2陰性乳がんであってもよい。いくつかの実施形態では、乳がんは、局所乳がんであり得る(本明細書で使用される場合、「局所」乳がんは、がんが身体の他の領域に広がっていないことを意味する)。いくつかの実施形態では、がんは転移性乳がんであってもよい。対象は、以前に治療されたことのない乳がんを有してもよい。
いくつかの場合では、乳がん治療に続いて、対象は、乳がんが再燃する(relapse)又はぶり返すことがある。本明細書で使用される場合、「再燃」及び「ぶり返し」という用語は、当業者によって理解されるように、それらの通常の意味で使用される。それ故、乳がんは再発性乳がんであってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、乳がんの以前の治療後に再燃している。例えば、対象は、本明細書に記載されるものなどのSERM、SERD及び/又はアロマターゼ阻害薬で1つ以上の治療を受けた後に再燃している。
ESR1内で、いくつかのアミノ酸変異が特定されている。ESR1の変異は、耐性の役割を果たすときに提案されている。選択的ER調節剤(SERM)、選択的ER分解剤(SERD)、及びアロマターゼ阻害剤を含む、エストロゲン受容体を阻害するためのいくつかの療法が存在する。前述のがん療法から生じ得る1つの問題は、がん療法に対する耐性の発生である。内分泌療法などのがん療法に対する取得耐性は、タモキシフェン及び他の内分泌療法で治療された女性のほぼ3分の1で見つかっている。Alluri et
al.,「Estrogen receptor mutations and their role in breast cancer progression」Breast Cancer Research(2014)16:494を参照されたい。研究者らは、内分泌療法などのがん療法に対する耐性の取得の理由の1つとして、エストロゲン受容体における変異があるとみている。したがって、がんがESR1内に1つ以上の変異を有する乳がんを治療することができる化合物が必要とされている。
al.,「Estrogen receptor mutations and their role in breast cancer progression」Breast Cancer Research(2014)16:494を参照されたい。研究者らは、内分泌療法などのがん療法に対する耐性の取得の理由の1つとして、エストロゲン受容体における変異があるとみている。したがって、がんがESR1内に1つ以上の変異を有する乳がんを治療することができる化合物が必要とされている。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、それを必要とする対象の乳がんを治療するための薬剤の製造における、有効量の、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)と、有効量の、化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上を含む、化合物の組み合わせの使用に関し、乳がんは、エストロゲン受容体α(ERα)をコードするエストロゲン受容体1(ESR1)内に少なくとも1つの点変異を有する。本明細書に関する他の実施形態は、それを必要とする対象の乳がんを治療するための、有効量の、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)と、有効量の、化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上を含む、化合物の組み合わせの使用に関し、乳がんは、エストロゲン受容体α(ERα)をコードするエストロゲン受容体
1(ESR1)内に少なくとも1つの点変異を有する。本明細書に開示される更に他の実施形態は、有効量の、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)と、有効量の、化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上を含む、化合物の組み合わせで、それを必要とする対象の乳がんを治療する方法に関し、乳がんは、エストロゲン受容体α(ERα)をコードするエストロゲン受容体1(ESR1)内に少なくとも1つの点変異を有する。
1(ESR1)内に少なくとも1つの点変異を有する。本明細書に開示される更に他の実施形態は、有効量の、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)と、有効量の、化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上を含む、化合物の組み合わせで、それを必要とする対象の乳がんを治療する方法に関し、乳がんは、エストロゲン受容体α(ERα)をコードするエストロゲン受容体1(ESR1)内に少なくとも1つの点変異を有する。
いくつかの実施形態では、変異は、ESR1のリガンド結合ドメイン(LBD)にあり得る。いくつかの実施形態では、1つ以上の変異は、A593、S576、G557、R555、L549、A546、E542、L540、D538、Y537、L536、P535、V534、V533、N532、K531、C530、H524、E523、M522、R503、L497、K481、V478、R477、E471、S463、F461、S432、G420、V418、D411、L466、S463、L453、G442、M437、M421、M396、V392、M388、E380、G344、S338、L370、S329、K303、A283、S282、E279、G274、K252、R233、P222、G160、N156、P147、G145、F97、N69、A65、A58及びS47から選択されたアミノ酸であり得る。いくつかの実施形態では、1つ以上の変異は、D538、Y537、L536、P535、V534、S463、V392、及びE380から選択されるアミノ酸にあってもよい。いくつかの実施形態では、1つ以上の変異は、D538及びY537から選択されるアミノ酸にあってもよい。
いくつかの実施形態では、1つ以上の変異は、K303R、D538G、Y537S、E380Q、Y537C、Y537N、A283V、A546D、A546T、A58T、A593D、A65V、C530L、D411H、E279V、E471D、E471V、E523Q、E542G、F461V、F97L、G145D、G160D、G274R、G344D、G420D、G442R、G557R、H524L、K252N、K481N、K531E、L370F、L453F、L466Q、L497R、L536H、L536P、L536Q、L536R、L540Q、L549P、M388L、M396V、M421V、M437I、M522I、N156T、N532K、N69K、P147Q、P222S、P535H、R233G、R477Q、R503W、R555H、S282C、S329Y、S338G、S432L、S463P、S47T、S576L、V392I、V418E、V478L、V533M、V534E、Y537D及びY537Hから選択され得る。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、それを必要とする対象の乳がんを治療するための薬剤の製造における、有効量の、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)と、有効量の、化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上を含む、化合物の組み合わせの使用に関し、乳がんは、少なくとも1つの点変異(例えば、エストロゲン受容体α(ERα)をコードするエストロゲン受容体1(ESR1)内の点変異)を含まない。本明細書に関する他の実施形態は、それを必要とする対象の乳がんを治療するための、有効量の、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)と、有効量の、化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上を含む、化合物の組み合わせの使用に関し、乳がんは、エストロゲン受容体α(ERα)をコードするエストロゲン受容体1(ESR1)内の点変異などの少なくとも1つの点変異を含まない。本明細書に開示される更に他の実施形態は、有効量の、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物(A)と、有効量の、化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上を含む、化合物の組み合わせで、それを必要とする対象の乳がんを治療する方法に関し、乳がんは、エストロゲン受容体α(ERα)をコードするエストロゲン受容体1(ESR1)内の少なくとも1つの点変異(例えば、エストロゲン受容体α(ERα)をコードするエストロゲン受容体1(ESR1)内の点変異)を含まない。
本明細書で提供されるように、いくつかの研究は、ER陽性乳がんにおける耐性の潜在的な原因が、内分泌療法によるESR1における取得された変異に起因することを示している。いくつかの実施形態では、対象は、1つ以上の選択的ER調節薬で以前に治療されていた。例えば、対象は、タモキシフェン、ラロキシフェン、オスペミフェン、バゼドキシフェン、トレミフェン、及びラソフォキシフェン、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択された1つ以上の選択されたER調節薬で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、対象は、フルベストラント、(E)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピリド[3,4-b]インドール-1-イル]フェニル]プロパ-2-エン酸(AZD9496)、(R)-6-(2-(エチル(4-(2-(エチルアミノ)エチル)ベンジル)アミノ)-4-メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール(elacestrant、RAD1901)、(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(1H-インダゾール-5-イル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸(Brilanestrant、ARN-810、GDC-0810)、(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-ジフルオロエチル)-4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(LSZ102)、(E)-N,N-ジメチル-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-トリフルオロ-1-(3-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ-2-エナミド(H3B-6545)、(E)-3-(4-((2-(4-フルオロ-2,6-ジメチルベンゾイル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(rintodestrant、G1T48)、D-0502、SHR9549、ARV-471、3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(giredestrant、GDC-9545)、(S)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9-(4-((1-(3-フルオロプロピル)ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-カルボン酸(SAR439859)、N-[1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル]-6-[(6S,8R)-8-メチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-f]イソキノリン-6-イル]ピリジン-3-アミン(AZD9833)、OP-1250、及びLY3484356、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩などの1つ以上の選択的ER分解剤で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、対象は、1つ以上のアロマターゼ阻害薬で以前に治療されていた。アロマターゼ阻害薬は、ステロイド性アロマターゼ阻害薬又は非ステロイド性アロマターゼ阻害薬であってもよい。例えば、1つ以上のアロマターゼ阻害薬は、(エキセメスタン(ステロイド)アロマターゼ阻害薬)、テストラクトン(ステロイド性アロマターゼ阻害薬)、anastazole(非ステロイド性アロマターゼ阻害薬)、及びletrazole(非ステロイド性アロマターゼ阻害薬)(前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む)から選択してよい。
いくつかの実施形態では、対象に乳がんが存在してもよく、対象は女性であってもよい。女性が中年に近づくと、女性は閉経の段階になり得る。いくつかの実施形態では、対象は閉経前の女性であってもよい。他の実施形態では、対象は、閉経周辺期の女性であってもよい。更に他の実施形態では、対象は、閉経期の女性であってもよい。更に他の実施形態では、対象は、閉経後の女性であってもよい。他の実施形態では、対象に乳がんが存在してもよく、対象は男性であってもよい。対象の血清エストラジオール濃度は変化してもよい。いくつかの実施形態では、対象の血清エストラジオール濃度(E2)は、15pg/mL超~350pg/mLの範囲内であってもよい。他の実施形態では、対象の血清エストラジオール濃度(E2)は、15pg/mL以下であってもよい。他の実施形態では、対象の血清エストラジオール濃度(E2)は、10pg/mL以下であってもよい。
治療で使用するために必要とされる化合物、塩、及び/又は組成物の量は、選択された特定の化合物又は塩だけはなく、投与経路、治療されている疾患又は病態の性質及び/又は症状、並びに患者の年齢及び状態によっても変化し、最終的に、主治医又は臨床医の判断による。薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。当業者によって理解されるように、ある特定の状況において、特に進行性の疾病又は病態を効果的かつ積極的に治療するために、本明細書に記載の投与量範囲を超えるか、又ははるかに超えさえする量で、本明細書に開示の化合物を投与することが必要であり得る。
当業者には容易に明らかになるように、投与される有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、苦痛の重症度、及び治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、並びにこれらの化合物が用いられる特定の用途に応じて異なる。有効な投与量レベル、つまり所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの判定は、日常的な方法、例えば、ヒト臨床試験、インビボ研究、及びインビトロ研究を使用して、当業者によって達成され得る。例えば、化合物(A)、(B)及び/若しくは(C)、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって判定され得る。そのような比較は、シスプラチン及び/又はゲムシタビン)などの確立された薬物との比較によって行われ得る。
投与量及び間隔は、活性部分が調節作用又は最小有効濃度(minimal effective concentration、MEC)を維持するのに十分である血漿濃度を提供するように、個々に調節されてもよい。MECは、各化合物に関して異なるが、インビボ及び/又はインビトロデータから推定され得る。MECを達成するために必要な投与量は、個々の特性及び投与経路に依存する。しかしながら、血漿濃度を測定するためにはHPLCアッセイ又はバイオアッセイが使用され得る。投与間隔もまたMEC値を使用して判定され得る。組成物は、10~90%の期間、好ましくは30~90%、最も好ましくは50~90%にわたって、MECを超える血漿濃度を維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関係しない場合がある。
毒性又は臓器機能不全により、投与の終了、中断、又は調節の方法及び時期について主治医が把握するであろうことに留意されたい。反対に、主治医は、臨床応答が適切ではない(毒性を除外する)場合、治療をより高いレベルに調節することも知っている。対象となる疾患の管理において投与される用量の大きさは、治療しようとする疾病又は病態の重症度並びに投与経路によって変動する。疾病又は病態の重症度は、例えば、部分的には、標準的な予後評価方法によって評価されてもよい。更に、用量及び恐らく投薬回数はまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によっても変動する。上記で考察されるものに相当するプログラムが、獣医学で使用されてもよい。
本明細書に開示の化合物、塩、及び組成物は、既知の方法を使用して有効性及び毒性に関して評価され得る。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットについての毒性学は、哺乳動物、及び好ましくはヒト細胞株などの細胞株に対するインビトロ毒性を評価することによって確立され得る。そのような研究の結果は、多くの場合、哺乳動物、又は特にヒトなどの動物における毒性を予測する。代替的に、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して判定され得る。特定の化合物の有効性は、インビトロ方法、動物モデル、又はヒト臨床試験などのいくつかの認められている方法を使用して確立され得る。
有効性を判定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び/又はレジメンを選択するにあたり最先端の技術を指針とすることができる。
有効性を判定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び/又はレジメンを選択するにあたり最先端の技術を指針とすることができる。
特許請求の範囲を決して限定するものではない、更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示される。
CTGアッセイ
CTGアッセイ
MCF-7細胞を、10%ウシ胎児血清を含むDMEM培地中で培養した。指数増殖期の増殖している細胞を、96細胞プレートに1000細胞/ウェルで播種し、2nM、4nM、及び12nMの化合物A、50、100、及び300nMの化合物1(AZD1775)で、単剤として、及び組み合わせて処理した。処理5日後、CellTiter-Glo発光細胞生存率アッセイ(Promega)を使用して、細胞増殖の阻害を測定した。結果を図2に示す。結果は、化合物(A)と化合物1(AZD1775)との組み合わせが、各化合物単独よりも高い細胞増殖阻害を誘導したことを示す。
異種移植腫瘍モデル
異種移植腫瘍モデル
MCF-7細胞を、10%ウシ胎児血清を含むDMEM培地中で培養した。指数増殖期の増殖している細胞を、96細胞プレートに1000細胞/ウェルで播種し、2nM、4nM、及び12nMの化合物A、50、100、及び300nMの化合物1(AZD1775)で、単剤として、及び組み合わせて処理した。プレートを37℃、5%CO2でインキュベートし、処理5日後、CellTiter-Glo発光細胞生存率アッセイ(Promega)を使用して、細胞増殖の阻害を測定した。次いで、プレートを室温まで10分間平衡化し、プレート内の各ウェルに、CellTiter-Glo試薬(Promegaキット)を添加した(100μL/ウェル)。内容物をオービタルシェーカーで2分間混合し、プレートを室温で10分間安定化し、続いてCellTiter-Gloプロトコルに従ってSpectraMaxR M5e(Molecular Probe)発光プレートリーダーで読み取った。阻害パーセントは、次式:%阻害=(RLU×100/(細胞バックグラウンドのRLU))を使用して計算した。結果を図2に示す。結果は、化合物(A)と化合物1(AZD1775)との組み合わせが、各化合物単独よりも高い細胞増殖阻害を誘導したことを示す。
図3に示されるように、10mg/kgの化合物(A)及び化合物1(AZD1775)は、それぞれ128.3%及び122.8%のTGI値を有する抗腫瘍活性を示した。10mg/kgの化合物(A)と80mg/kgの化合物1(AZD1775)の組み合わせは、154.3%のTGIで顕著な抗腫瘍活性を示した。本明細書で提供されるデータは、本明細書に記載のSERD阻害剤とWEE1阻害剤との組み合わせが、本明細書に記載の疾患又は状態を治療するために使用できることを実証する。
その上、上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解される。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替形態を包含することも明確に理解するべきである。
Claims (34)
- 疾患又は状態を治療するための化合物の組み合わせの使用であって、前記組み合わせは、有効量の化合物(C)と、有効量の化合物(B)又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ以上と、を含み、
前記化合物(C)は、以下の構造を有し、
式中、X1、Y1、及びZ1は、それぞれ独立して、C又はNであり、
第1に、X1、Y1、及びZ1の少なくとも1つが、Nであることを条件とし、
第2に、X1、Y1、及びZ1の各々が、非荷電であることを条件とし、
第3に、点線のうちの2つが二重結合を示すことを条件とし、
第4に、X1、Y1、及びZ1の価数が、それぞれ独立して、H及びR12から選択される置換基への付着によって満たされ得ることを条件とし、
X2は、Oであり、
A1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
R1は、任意に置換されたC1~6アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル(C1~6アルキル)、任意に置換されたシクロアルケニル(C1~6アルキル)、任意に置換されたアリール(C1~6アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1~6アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1~6アルキル)からなる群から選択され、
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1~6アル
キル、及び任意に置換されたC1~6ハロアルキルからなる群から選択されるか、又は、R2及びR3は、R2及びR3が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、若しくは任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1~6アルキル、及び任意に置換されたC1~6ハロアルキルからなる群から選択されるか、又は、R4及びR5は、R4及びR5が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、若しくは任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
R6、R7、R8、及びR9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンからなる群から選択され、
R10は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
R11は、水素であり、
R12は、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1~3アルキル、任意に置換されたC1~3ハロアルキル、又は任意に置換されたC1~3アルコキシであり、
ただし、前記化合物(C)は、
又はその薬学的に許容される塩であり得ず、
前記化合物(B)のうちの1つ以上は、WEE1阻害剤、又はその薬学的に許容される塩であり、
前記WEE1阻害剤は、
(AZD1775)、NUV-569、IMP7068、Debio0123、
(SC0191)、及び
(PD0166285)、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、使用。 - 前記化合物(C)について、X1が、NH、Y1及びZ1が、各々C、A1が、フェニル、2-フルオロフェニル、又は2,6-ジフルオロフェニル、R2及びR3が、各々メチル、又は、R2及びR3のうち一方が水素で、R2及びR3のうち他方がメチル、並びに、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10が、各々水素であるとき、R1は、2-ヒドロキシエチル、2-メチルプロピル、2-フルオロ-2-メチルプロピル、3-フルオロ-2-メチルプロピル、3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、又は2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピルであり得ない、請求項2に記載の使用。
- 前記疾患又は状態が、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、脳がん、頚後大脳がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、肺がん、胃
がん、胆嚢/胆管がん、肝がん、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、絨毛がん、子宮体がん、子宮頸部がん、腎盂/尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、精巣がん、胎児がん、ウィルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の使用。 - 前記疾患又は状態が、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮がん、膣がん、及び外陰がんである、請求項1~4のいずれか一項に記載の使用。
- 前記疾患又は状態が乳がんである、請求項6に記載の使用。
- 前記乳がんが、いかなる点変異ER変異も含まない、請求項5~7のいずれか一項に記載の使用。
- 前記疾患又は状態が、エストロゲン受容体α(ERα)をコードするエストロゲン受容体1(ESR1)内に少なくとも1つの点変異を有する乳がんであり、前記変異は、K303R、D538G、Y537S、E380Q、Y537C、Y537N、A283V、A546D、A546T、A58T、A593D、A65V、C530L、D411H、E279V、E471D、E471V、E523Q、E542G、F461V、F97L、G145D、G160D、G274R、G344D、G420D、G442R、G557R、H524L、K252N、K481N、K531E、L370F、L453F、L466Q、L497R、L536H、L536P、L536Q、L536R、L540Q、L549P、M388L、M396V、M421V、M437I、M522I、N156T、N532K、N69K、P147Q、P222S、P535H、R233G、R477Q、R503W、R555H、S282C、S329Y、S338G、S432L、S463P、S47T、S576L、V392I、V418E、V478L、V533M、V534E、Y537D及びY537Hからなる群から選択される、請求項5~7のいずれか一項に記載の使用。
- 前記乳がんが、ER陽性乳がんである、請求項5~9のいずれか一項に記載の使用。
- 前記乳がんが、ER陽性/HER2陰性乳がんである、請求項5~9のいずれか一項に記載の使用。
- 前記乳がんが、局所乳がんである、請求項5~11のいずれか一項に記載の使用。
- 前記乳がんが、転移性乳がんである、請求項5~11のいずれか一項に記載の使用。
- 前記乳がんが、再発性乳がんである、請求項5~13のいずれか一項に記載の使用。
- 前記乳がんが、内分泌療法で以前に治療されている、請求項5~14のいずれか一項に記載の使用。
- 前記治療が、選択的ER調節剤(SERM)であった、請求項15に記載の使用。
- 前記選択的ER調節剤が、タモキシフェン、ラルキシフェン、オスペミフェン、バゼドキシフェン、トレミフェン、及びラソフォキシフェン、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項16に記載の使用。
- 前記治療が、選択的ER分解剤(SERD)であった、請求項15に記載の使用。
- 前記選択的ER分解剤が、フルベストラント、(E)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピリド[3,4-b]インドール-1-イル]フェニル]プロパ-2-エン酸(AZD9496)、(R)-6-(2-(エチル(4-(2-(エチルアミノ)エチル)ベンジル)アミノ)-4-メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール(elacestrant、RAD1901)、(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(1H-インダゾール-5-イル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸(Brilanestrant、ARN-810、GDC-0810)、(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-ジフルオロエチル)-4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(LSZ102)、(E)-N,N-ジメチル-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-トリフルオロ-1-(3-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ-2-エナミド(H3B-6545)、(E)-3-(4-((2-(4-フルオロ-2,6-ジメチルベンゾイル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(rintodestrant、G1T48)、D-0502、SHR9549、ARV-471、3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(giredestrant、GDC-9545)、(S)-8-(2,4-ジクロロフェニル)-9-(4-((1-(3-フルオロプロピル)ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-3-カルボン酸(SAR439859)、N-[1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル]-6-[(6S,8R)-8-メチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-f]イソキノリン-6-イル]ピリジン-3-アミン(AZD9833)、OP-1250、及びLY3484356、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項18に記載の使用。
- 前記治療が、アロマターゼ阻害剤であった、請求項15に記載の使用。
- 前記アロマターゼ阻害剤が、ステロイド性アロマターゼ阻害剤である、請求項20に記載の使用。
- 前記ステロイド性アロマターゼ阻害剤が、エキセメスタン及びテストラクトン、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項21に記載の使用。
- 前記アロマターゼ阻害剤が、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤である、請求項20に記載の使用。
- 前記ステロイド性アロマターゼ阻害剤が、anastazole及びletrazole、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項23に記載の使用。
- 前記乳がんが、以前に治療されたことがない、請求項5~13のいずれか一項に記載の使用。
- 前記乳がんが、女性において存在している、請求項5~25のいずれか一項に記載の使用。
- 前記対象が、閉経前の女性である、請求項26に記載の使用。
- 前記対象が、閉経期前後の女性である、請求項26に記載の使用。
- 前記対象が、閉経期の女性である、請求項26に記載の使用。
- 前記乳がんが、閉経後の女性に存在している、請求項26に記載の使用。
- 前記乳がんが、男性において存在している、請求項5~25のいずれか一項に記載の使用。
- 前記乳がんが、15pg/mL超~350pg/mLの範囲の血清エストラジオール濃度を有する対象において存在している、請求項5~31のいずれか一項に記載の使用。
- 前記乳がんが、15pg/mL以下の血清エストラジオール濃度を有する対象において存在している、請求項5~31のいずれか一項に記載の使用。
- 前記乳がんが、10pg/mL以下の血清エストラジオール濃度を有する対象において存在している、請求項5~31のいずれか一項に記載の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962952042P | 2019-12-20 | 2019-12-20 | |
US62/952,042 | 2019-12-20 | ||
US202063009754P | 2020-04-14 | 2020-04-14 | |
US63/009,754 | 2020-04-14 | ||
PCT/US2020/065411 WO2021127046A1 (en) | 2019-12-20 | 2020-12-16 | Combinations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023507799A true JP2023507799A (ja) | 2023-02-27 |
JPWO2021127046A5 JPWO2021127046A5 (ja) | 2023-12-25 |
Family
ID=76478099
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022538229A Pending JP2023507799A (ja) | 2019-12-20 | 2020-12-16 | 組み合わせ |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230042653A1 (ja) |
EP (1) | EP4069224A4 (ja) |
JP (1) | JP2023507799A (ja) |
KR (1) | KR20220119428A (ja) |
CN (1) | CN115103673A (ja) |
AU (1) | AU2020408698A1 (ja) |
BR (1) | BR112022012286A2 (ja) |
CA (1) | CA3165477A1 (ja) |
IL (1) | IL294084A (ja) |
MX (1) | MX2022007624A (ja) |
TW (1) | TW202135810A (ja) |
WO (1) | WO2021127046A1 (ja) |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8198281B2 (en) * | 2007-04-25 | 2012-06-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystalline forms of dihydropyrazolopyrimidinone |
ES2524161T3 (es) * | 2009-09-15 | 2014-12-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Preparación de formas hemihidratadas cristalinas de dihidropirazolopirimidinona |
CA2892361A1 (en) * | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of a wee1 inhibitor for treating a cancer characterized by low pkmyt1 expression levels |
WO2016146591A1 (en) * | 2015-03-16 | 2016-09-22 | Astrazeneca Ab | Combination treatment |
KR102401841B1 (ko) * | 2016-04-01 | 2022-05-25 | 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 | 에스트로겐 수용체 조절제 |
CN117534673A (zh) * | 2017-11-01 | 2024-02-09 | 无锡智康弘义生物科技有限公司 | 作为Wee1抑制剂的大环类化合物及其应用 |
-
2020
- 2020-12-16 EP EP20901854.8A patent/EP4069224A4/en active Pending
- 2020-12-16 AU AU2020408698A patent/AU2020408698A1/en active Pending
- 2020-12-16 CA CA3165477A patent/CA3165477A1/en active Pending
- 2020-12-16 JP JP2022538229A patent/JP2023507799A/ja active Pending
- 2020-12-16 BR BR112022012286A patent/BR112022012286A2/pt unknown
- 2020-12-16 MX MX2022007624A patent/MX2022007624A/es unknown
- 2020-12-16 CN CN202080095319.0A patent/CN115103673A/zh active Pending
- 2020-12-16 WO PCT/US2020/065411 patent/WO2021127046A1/en unknown
- 2020-12-16 US US17/757,511 patent/US20230042653A1/en active Pending
- 2020-12-16 KR KR1020227024839A patent/KR20220119428A/ko active Search and Examination
- 2020-12-16 IL IL294084A patent/IL294084A/en unknown
- 2020-12-18 TW TW109145166A patent/TW202135810A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115103673A (zh) | 2022-09-23 |
IL294084A (en) | 2022-08-01 |
AU2020408698A1 (en) | 2022-07-14 |
KR20220119428A (ko) | 2022-08-29 |
MX2022007624A (es) | 2022-08-16 |
CA3165477A1 (en) | 2021-06-24 |
TW202135810A (zh) | 2021-10-01 |
BR112022012286A2 (pt) | 2022-08-30 |
EP4069224A4 (en) | 2023-12-20 |
EP4069224A1 (en) | 2022-10-12 |
US20230042653A1 (en) | 2023-02-09 |
WO2021127046A1 (en) | 2021-06-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2023507797A (ja) | 組み合わせ | |
JP2023508328A (ja) | 組み合わせ | |
JP2023508325A (ja) | 組み合わせ | |
JP2023508332A (ja) | 組み合わせ | |
JP2023508331A (ja) | 組み合わせ | |
JP2023507799A (ja) | 組み合わせ | |
JP2023508327A (ja) | 組み合わせ | |
JP2023508324A (ja) | 組み合わせ | |
WO2021127042A1 (en) | Combinations | |
JP2023525022A (ja) | 組み合わせ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231215 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20231215 |