ES2812605T3 - Compuestos de diaminopirimidilo sustituidos, composiciones de los mismos y procedimientos de tratamiento con ellos - Google Patents

Compuestos de diaminopirimidilo sustituidos, composiciones de los mismos y procedimientos de tratamiento con ellos Download PDF

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ES2812605T3 ES14871136T ES14871136T ES2812605T3 ES 2812605 T3 ES2812605 T3 ES 2812605T3 ES 14871136 T ES14871136 T ES 14871136T ES 14871136 T ES14871136 T ES 14871136T ES 2812605 T3 ES2812605 T3 ES 2812605T3
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Deborah Mortensen
Dehua Huang
Eduardo Torres
Jason Parnes
John Sapienza
Joshua Hansen
Katerina Leftheris
Matthew Correa
Maria Delgado
Raj Raheja
Patrick Papa
Sogole Bahmanyar
Sayee Hegde
Stephen Tyson Norris
Veronique Plantevin-Krenitsky
Andrew Calabrese
Brian Cathers
Brandon Whitefield
Brydon Bennett
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal, un tautómero, un isotopólogo o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: X es CN o CF3; L es (C1-4 alquilo); R1 es héteroalquilo sustituido o no sustituido; y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido; donde, cuando un grupo es sustituido, el grupo es sustituido con halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilamino, carboxi, nitro, ciano, tiol, tioéter, imina, imida, amidina, guanidina, enamina, aminocarbonilo, acilamino, fosfonato, fosfina, tiocarbonilo, sulfonilo, sulfona, sulfonamida, cetona, aldehído, éster, urea, uretano, oxima, hidroxilamina, alcoxiamina, aralcoxiamina, N-óxido, hidrazina, hidrazida, hidrazona, azida, isocianato, isotiocianato, cianato, tiocianato, oxo, B(OH)2, O(alquil)aminocarbonilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, aralquiloxi, heterocicliloxi o heterociclilalcoxi.

Description

DES
Compuestos de diaminopirimidilo sustituidos, composici
CAMPO
En esta invención se proporcionan ciertos compuest comprenden una cantidad efectiva de tales compuestos usar en procedimientos para tratar o prevenir trastorno cantidad efectiva de tales compuestos de alquilheteroari
ANTECEDENTES
La conexión entre la fosforilación anormal de proteínas y hace más de 20 años. En consecuencia, las proteínas dianas farmacológicas. [Ver Cohen, Nature, 1:309-315 Grimminger y col. Nat. Rev. Drug Disc. 9(12):956-970 quinasa a nivel clínico en el tratamiento de una amplia v inflamatorias crónicas, incluyendo artritis reumatoide y p Protein Kinase Inhibitors for the Treatment de Disease: Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)].
La elucidación de la complejidad de las rutas de proteín las diversas proteínas quinasas y las rutas de la quinas que puedan actuar como moduladores, reguladores beneficiosa sobre múltiples quinasas o múltiples rutas d de nuevos moduladores de quinasa.
La familia de la proteína quinasa C (PKC) es un grup relacionadas. Las PKC se expresan en una amplia ga pueden clasificar en tres grupos. El grupo I (PKC clá (diacilglicerol): PKC-a, PKC-pI, PKC-pII y PKC-y. El Gru de Ca2+: PKC-5 (o PKC-delta), PKC-s, PKC-q (o PKC-et las isoenzimas independientes de Ca2+ y DAG: PKC-i, de la proteína quinasa C se expresa selectivamente activación desencadenada por el receptor de antígen liberación de citocinas como IL-2 y la proliferación de cél 94). Está bien establecido que las células T juegan u (Powrie y Coffman, Immunology Today, 1993, 14, 270) y en una variedad de trastornos inmunológicos Tras la a incluida la IL-2, lo que conduce a la proliferación y difer con inhibidores de IL-2 han demostrado que la interfer eficazmente la respuesta inmune in vivo (Waldmann, Im que inhiben la activación de linfocitos T y la posterior pro selectivamente la respuesta inmune en un paciente que el tratamiento de trastornos inmunológicos tales como PKC-theta también se ha implicado en leucemia y, por l tratamiento de la leucemia (Villalba y Altman, Current C
PKC-delta está estrechamente relacionado con PKC-th tisular y cumplen funciones celulares únicas. Mientras en menor medida, en músculos esqueléticos, PKC-delta de datos ExPasy; PRKCT y PRKCD). PKC-delta es im modo que ratones que carecen de PKC-delta exhiben expresan autoanticuerpos contra antígenos nucleares y col., Nature, 2002, 416, 860-865; Miyamoto y col., Nat hermanos con lupus de inicio juvenil identificó una Arthritis&Rheumatism, 2013, 65, 2161-2165). Por esta tratamiento de la enfermedad autoinmune y existe una ju inhibición selectiva de PKC-delta para terapia se ha Pharmaceuticals) en el contexto del tratamiento agudo d IÓN
de los mismos y procedimientos de tratamiento con ellos
alquilheteroaril-diaminopirimidilo, composiciones que les compuestos de alquilheteroaril-diaminpirimidilo para iados por PKC-theta, que comprenden administrar una inopirimidilo a un sujeto que lo necesite.
usa o consecuencia de enfermedades se conoce desde sas se han convertido en un grupo muy importante de ), Gaestel y col. Curr.Med.Chem.14: 2214-223 (2007); )]. Se han utilizado diversos inhibidores de la proteína d de enfermedades, tales como cáncer y enfermedades is [Ver Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001); Promise and the Problems, Handbook of Experimental
inasa y la complejidad de la relación e interacción entre alta la importancia de desarrollar agentes farmacéuticos ibidores de la proteína quinasa que tengan actividad uinasa. Por consiguiente, sigue habiendo una necesidad
serina/treonina quinasas que abarca doce isoenzimas tejidos y tipos de células. Las isoenzimas de PKC se incluye las isoenzimas dependientes de Ca2+ y DAG (PKC novedosas) incluye las isoenzimas independientes PKC-0 (o PKC-theta). El grupo III (PKC atípicas) incluye y PKC-p (proteína quinasa D). La isoforma PKC-theta s linfocitos T y desempeña un papel importante en la células T (TCR) de células T maduras, y la posterior T (Isakov y Altman, Annu. Rev. Immunol., 2002, 20, 761 -el importante en la regulación de la respuesta inmune tivación de las células T es a menudo el evento iniciador ión a través del TCR, las células T producen citocinas, ión celular y a la función efectora. Los estudios clínicos con la activación y proliferación de células T suprime ogy Today, 1993, 14, 264). Por consiguiente, los agentes n de citocinas son terapéuticamente útiles para suprimir sita dicha inmunosupresión y, por lo tanto, son útiles en edades autoinmunes e inflamatorias. La activación de o, los inhibidores de PKC-theta pueden ser útiles para el Targets, 2002, 2, 125).
sin embargo, exhiben diferentes patrones de expresión heta se expresa altamente en linfocitos T, células NK y, presa altamente en células mieloides y linfocitos B (base nte para la regulación de la tolerancia de células B, de ayor número de células B autorreactivas, IL-6 elevada, en una patología semejante al lupus (Mecklenbrauker y 2002, 416, 865-869). Además, el examen genético de ación en el gen PKC-delta (PRCKD) (Belot y col., , la inhibición de PKC-delta puede ser perjudicial en el ación para evitar la inhibición crónica de esta enzima. La ado previamente de manera clínica (delcasertib; Kai esión por isquemia-reperfusión.
Sigue existiendo la necesidad de desarrollar agentes ter trastornos asociados con la activación de PKC-theta (Ch 437; Zhang, E.Y, Kong, K., y Altman, A., Adv Pharmacol Design 212, Vol 18(30):4725-4746). Por consiguiente, ser que sean útiles como inhibidores selectivos de PKC-t enfermedades asociadas con la activación de PKC-thet terapéuticos efectivos que sean inhibidores selectivos de como PKC-delta y/o PKC-eta. Se hace referencia adicion
La mención o identificación de cualquier referencia en la admisión de que la referencia sea la técnica anterior a la
RESUMEN
En esta invención se describen compuestos que tienen la ticos efectivos para la mayoría de las enfermedades y ary y Kasaian, Curr Opin Investig Drugs 2006 7(5):432-3, Vol 66, 267-312; Chand, S., y col. Curr Pharmaceut eneficioso proporcionar compuestos seguros y efectivos a y, por lo tanto, en el tratamiento de trastornos y n particular, sigue existiendo la necesidad de agentes -theta, sin afectar a otros miembros de la familia PKC, WO 2012/156467
ción 2 de esta solicitud no debe interpretarse como una ente solicitud.
iente fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
o sales, tautómeros, isotopólogos o estereoisómeros donde L, X, R1, y R2 son como se definen en esta inv En un aspecto, en esta invención se proporcionan Compu descripción, es decir, un compuesto de fórmula (I), o un c un isotopólogo o un estereoisómero farmacéuticamente a En un aspecto, en esta invención se proporcionan co efectiva de un Compuesto de Diaminopirimidilo, como vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas real administración oral, parenteral, mucosa, transdérmica o t En un aspecto, se proporcionan en esta invención los com trastornos mediados por PKC-theta, tales como enferm órganos, psoriasis, distrofia muscular de Duchenne, artri gravis, esclerosis múltiple, colitis, artritis psoriásica, espon asma o lupus, donde los procedimientos comprenden ad un Compuesto de Diaminopirimidilo como se describe en En un aspecto, se proporcionan en esta invención proced theta, en una célula que expresa dicha quinasa, que co efectiva de un Compuesto de Diaminopirimidilo, como s Compuestos de Diaminopirimidilo inhiben PKC-theta selec Compuestos de Diaminopirimidilo inhiben PKC-theta sele También se describen en esta invención procedimientos describe en esta invención.
Las presentes realizaciones pueden comprenderse de m y los ejemplos, que pretenden ejemplificar realizaciones DESCRIPCIÓ N DETALLADA
ármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, n.
s de Diaminopirimidilo como se describe en la presente esto de la Tabla 1 o la Tabla 2 , o una sal, un tautómero, able del mismo.
siciones farmacéuticas que comprenden una cantidad escribe en esta invención, y un portador, excipiente o iones, la composición farmacéutica es adecuada para .
tos para su uso en procedimientos para tratar o prevenir de injerto contra huésped, rechazo de trasplante de umatoide, diabetes, resistencia a la insulina, miastenia is anquilosante, dermatitis atópica, síndrome de Sjogren, trar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de invención.
ntos in vitro para inhibir una quinasa, por ejemplo PKC-ende poner en contacto dicha célula con una cantidad scribe en esta invención. En algunas realizaciones, los mente sobre PKC-delta. En otras tales realizaciones, los mente sobre PKC-delta y/o PKC-eta.
ra preparar Compuestos de Diaminopirimidilo como se
a más completa por referencia a la descripción detallada itativas.
DEFINICIÓN
Un grupo "alquilo" es un es un hidrocarburo no cíclico d 0 insaturada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, no 1 a 6, 1 a 4, o 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alq pentil y -n-hexil; mientras que los alquilos saturados ra isopentil, -neopentil, ferc-pentil, -2-metilpentil, -3-metilp grupos alquilo insaturados incluyen, pero no se limitan C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -CeCH, -CeC( CH2CeC(CH2CH3), entre otros. Un grupo alquilo puede e alquilo descritos en esta invención están "sustituidos sustituyentes como los encontrados en los compuestos como halógeno (cloro, yodo, bromo, o flúor); alquilo, hid ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; tiocarbonilo; sulfinilo; sulfona; sulfonamida; cetona; alde aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; O(alquil)aminocarbonilo.
Un grupo "cicloalquilo" es un grupo alquilo cíclico satura tiene un único anillo cíclico o múltiples anillos condensad con de 1 a 3 grupos alquilo. En algunas realizaciones, mientras que en otras realizaciones el número de átomo Tales grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, e ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1 -metilci estructuras de anillos múltiples o puenteados biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo y s incluyen ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Ta ciclohexanol y similares.
Un grupo "arilo" es un grupo carbocíclico aromático de 6 fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, contienen 6-14 carbonos, y en otras de 6 a 12 o incluso grupos. Los arilos particulares incluyen fenilo, bifenilo, n sustituido. La expresión "grupos arilo" también incluye g de anillos aromáticos-alifáticos fusionados (por ejemplo,
Un grupo "heteroarilo" es un sistema de anillos arilo que un sistema de anillos heteroaromáticos, donde el re realizaciones, los grupos heteroarilo contienen 3 a 6 áto en las porciones de anillo de los grupos. Los heteroát determinadas realizaciones, el sistema de anillo heteroari pero no están limitados a, grupos tales como los grupos isoxazolilo, benzisoxazolilo (p.ej., benzo[d]isoxazolilo), benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, indolilo (por (pirrolopiridilo o 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo), indazolilo, be (p.ej., azabenzimidazolilo o 1H-imidazo[4,5-b]piridilo), benzo[d][1,2,3]triazolilo), benzoxazolilo (p.ej., benzo[d]o tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quin
(p.ej., 3,4-dihidroisoquinolina-1 (2H)-onilo), tetrahidroquin
Un "heterociclilo" es un cicloalquilo aromático (también cuatro de los átomos de carbono en el anillo están ree grupo que consiste en O, S y N. En algunas realizacio anillo, mientras que otros grupos tienen 3 a 5, 3 a 6, o 3 estar unidos a otros grupos en cualquier átomo en el an del anillo heterocíclico). Un grupo heterocicloalquilo pu engloban sistemas de anillos insaturados, parcialmente imidazolilo, imidazolinilo e imidazolidinilo (p.ej., imi heterociclilo incluye especies de anillos fusionados, inc aromáticos fusionados, tales como, por ejemp ena lineal o ramificada saturada, parcialmente saturada ente de 1 a 8 carbonos o, en algunas realizaciones, de epresentativos incluyen -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -ndos incluyen -isopropil, -sec-butil, -isobutil, -ferc-butil, --4-metilpentil, -2,3-dimetilbutil y similares. Ejemplos de ilo, alilo, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -, -CeC(CH2CH3), -CH2CECH, -CH2CeC(CH3) y -ustituido o no sustituido. Cuando se dice que los grupos ueden estar sustituidos con cualquier sustituyente o alizaciones ejemplares descritos en esta invención, así ; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; amina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; éster; urea; uretano; oxima; hidroxil amina; alcoxiamina; ; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; B(OH)2 u
arcialmente saturado de 3 a 10 átomos de carbono que puenteados que pueden estar opcionalmente sustituidos rupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 miembros en el anillo, carbono en el anillo varía de 3 a 5, de 3 a 6 o de 3 a 7. turas de anillo simple tales como ciclopropilo, ciclobutilo, opilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo y similares, o s como 1 -biciclo[1.1.1 ]pentilo, biciclo[2.1.1]hexilo, res. Los ejemplos de grupos cicloalquilo insaturados ienilo, pentadienilo, hexadienilo, entre otros. Un grupo rupos cicloalquilo sustituidos incluyen, como ejemplo
tomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, o antrilo). En algunas realizaciones, los grupos arilo 10 átomos de carbono en las porciones de anillo de los y similares. Un grupo arilo puede estar sustituido o no que contienen anillos fusionados, tales como sistemas nilo, tetrahidronaftilo, y similares).
e uno a cuatro heteroátomos como átomos de anillo en e los átomos son átomos de carbono. En algunas en el anillo, y en otras de 6 a 9 o incluso 6 a 10 átomos s adecuados incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. En monocíclico o bicíclico. Ejemplos no limitativos incluyen, lilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, lilo, pirolilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, tiofenilo, plo, indolilo-2-onilo o isoindolin-1-onilo), azaindolilo idazolilo (p.ej., 1H-benzo[d]imidazolilo), imidazopiridilo zolopiridilo, triazolopiridilo, benzotriazolilo (p.ej., 1H-lilo), benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, isoxazolopiridilo, o, isoquinolinilo
o, quinoxalinilo, y grupos quinazolinilo.
minado heteroarilo) o no aromático en el que de uno a ados, de forma independiente, con un heteroátomo del los grupos heterociclilo incluyen 3 a 10 miembros en el iembros en el anillo. Los heterociclilos también pueden es decir, en cualquier átomo de carbono o heteroátomo star sustituido o no sustituido. Los grupos heterociclilo rados y saturados, tales como, por ejemplo, los grupos idin-4-ona o imidazolidina-2,4-dionilo). La expresión do aquellos que comprenden grupos aromáticos y no 1-y 2-aminotetralina, benzotriazolilo (p.ej., 1H- benzo[d][1,2,3]triazolilo), benzimidazolilo (p.ej.,
benzo[1,3]dioxolilo. La expresión también incluye sistem un heteroátomo, tal como, pero no limitado a, quinucli incluyen, pero no se limitan a, grupos aziridinilo, azetidinil Imidazolidin-4-onilo o imidazolidin-2,4-dionilo), piraz dioxolilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazol oxazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo (por ejemplo, ben oxadiazolilo, piperidilo, piperazinilo (por ejemplo, piper ejemplo, tetrahidro-2H-piranilo), tetrahidrotiopiranilo, oxa pirazinilo, triazinilo, dihidropiridilo, dihidroditiinilo, dih quinuclidilo, indolilo (por ejemplo, indolil-2-onilo o isoi (pirrolopiridilo o 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo), indazolilo, i benzo[d][1,2,3] triazolilo), bencimidazolilo (por ejemplo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzo benzotiazinilo, benzoxazolilo (es decir, benzo[d]oxaz pirazolopiridilo (por ejemplo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridil azabencimidazolilo o 1 H-imidazo[4 ,5-b]piridilo), triazolopi quinolinilo, isoquinolinilo (por ejemplo, 3,4-dihidroisoq cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, pteridinilo, tianaftalenil dihidrobenzodioxinilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroind tetrahidropirrolopiridilo, tetrahidropirazolopiridilo, tetrahid 2(1H)-ona y tetrahidroquinolinilo. Los grupos heterocic anillos fusionados que comprenden un grupo aromátic incluyen aziridinilo, azetidinilo, azepanilo, pirrolidilo, i dionilo), pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetr morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo (p. ej., tetrahi dioxaspiro[4.5]decanilo, homopiperazinilo, quinuclidilo sustituidos representativos pueden ser monosustituidos grupos piridilo o morfolinilo, que son sustituidos en 2, 3, tales como los enumerados más adelante.
Un grupo "cicloalquilalquilo" es un radical de la fórmula: -anteriormente. Los grupos cicloalquilalquilo sustituidos p las porciones alquilo como cicloalquilo del grupo. Los gr limitados a, metilciclopropilo, metilciclobutilo, metil etilciclopentilo, etilciclohexilo, propilciclopentilo, propilcic
Un grupo "aralquilo" es un radical de la fórmula: -alquilgrupos aralquilo sustituidos pueden estar sustituidos en del grupo. Los grupos aralquilo representativos incluyen (cicloalquilaril)alquilo fusionados, tales como 4-etil-indan
Un grupo "heterociclilalquilo" es un radical de la fórm definido anteriormente. Los grupos heterociclilalquilo sus o tanto en las porciones alquilo como heterociclilo del g pero no se limitan a, 4-etil-morfolinilo, 4-propilmorfo tetrahidrofuran-2-il etilo e indol-2-il propilo.
Un "halógeno" es flúor, cloro, bromo o yodo.
Un grupo "hidroxialquilo" es un grupo alquilo como se hidroxi.
Un grupo "alcoxi" es -O-(alquilo), donde alquilo se ha de
Un grupo "alcoxialquilo" es -(alquil)-O-(alquilo), donde al
Un grupo "amino" es un radical de la fórmula: -NH2.
Un grupo "alquilamino" es un radical de la fórmula: independiente, como se ha definido anteriormente.
nzo[d]imidazolilo), 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo y anillos policíclicos enlazados por puentes que contienen os ejemplos representativos de un grupo heterociclilo panilo, oxetanilo, pirrolidilo, imidazolidinilo (por ejemplo, lo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, idazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo), tiazolilo, tiazolinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, -onilo), morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo (por , dioxilo, ditianilo, piranilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, itionilo, 1,4-dioxaspiro[4.5]decanilo, homopiperazinilo, -1-onilo), indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, azaindolilo inilo, benzotriazolilo, benzotzolilo (por ejemplo, 1H-enzo[d]imidazolilo o 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo), zolilo, benzoxazinilo, benzoditiinilo, benzoxatiinilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, -pirazolo[4 ,3-b]piridilo), imidazopiridilo (por ejemplo, , isoxazolopiridilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, n-1(2H)-onilo), quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, idrobenzotiazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindolilo, , tetrahidrobenzimidazolilo, tetrahidrobenzotriazolilo, dazopiridilo, tetrahidrotriazolopiridilo, tetrahidropirimidino aromáticos representativos no incluyen especies de nado. Ejemplos de grupos heterociclilo no aromáticos lidinilo (p. ej., Imidazolidin-4-onilo o imidazolidin-2,4-furanilo, piperidilo, piperazinilo (p. ej., piperazin-2-onilo), H-piranilo), tetrahidrotiopiranilo, oxatianilo, ditianilo, 1,4-trahidropirimidin-2 (1H)-ona. Los grupos heterociclilo tituidos más de una vez, tal como, pero sin limitarse a, o 6 posiciones, o disustituidos con varios sustituyentes
l-cicloalquilo, donde alquilo y cicloalquilo se han definido estar sustituidos en el alquilo, el cicloalquilo, o tanto en icloalquilalquilo representativos incluyen, pero no están entilo, metilciclohexilo, etilciclopropilo, etilciclobutilo, ilo y similares.
donde alquilo y arilo se han definido anteriormente. Los uilo, el arilo, o tanto en las porciones alquilo como arilo no se limitan a, los grupos bencilo y feniletilo y grupos
lquil-heterociclilo, donde alquilo y heterociclilo se han os pueden estar sustituidos en el alquilo, el heterociclilo, Los grupos heterocilcilalquilo representativos incluyen, furan-2-il metilo, furan-3-il metilo, piridin-3-il metilo,
escrito anteriormente sustituido con uno o más grupos
anteriormente.
es como se ha definido anteriormente.
lquilo o -N(alquil)2, donde cada alquilo es, de forma Un grupo "carboxi" es un radical de la fórmula: -C(O)OH.
Un grupo "aminocarbonilo" es un radical de la fórmula: -C( forma independiente, un grupo alquilo, cicloalquilo, aril sustituido, como se ha definido en esta invención.
Un grupo "acilamino" es un radical de la fórmula: -NHC(O) forma independiente, como se han definido anteriormente.
Un grupo "sulfonilamino" es un radical de la fórmula: -NH como se han definido anteriormente.
Un grupo "urea" es un radical de la fórmula: -N(alquil NHC(o )n (R#)2, -NHC(O)NH(R#), o -NH(CO)NHR#, donde c definido anteriormente.
Cuando se dice que los grupos descritos en esta invenció pueden estar sustituidos con cualquier sustituyente o sustit son los encontrados en los compuestos y realizaciones ej (cloro, yodo, bromo o flúor); alquilo; hidroxilo; alcoxi; alcoxi imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; sulfonamida; cetona; aldehído; ester; urea; uretano; oxi hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isot O(alquil)aminocarbonilo; cicloalquilo, que puede ser mono ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o un hete o no fusionado (por ejemplo, pirrolidilo, piperidilo, pipera fusionado o no fusionado o monocíclico (por ejemplo, fen oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazol piridazinilo, pirimidilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo o be alcoxi.
Como se usa en esta invención, el término "Compuesto de así como a otras realizaciones proporcionadas en es Diaminopirimidilo" es un compuesto expuesto en las Tablas sales, tautómeros, isotopólogos y estereoisómeros farmac en esta invención.
Como se utiliza en esta invención, el término "sal(es) farm a partir de un ácido o base no tóxico farmacéuticamente a ácido y una base orgánicos. Las sales de adición de compuestos de fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, sa potasio, sodio y cinc o sales orgánicas obtenidas de dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamin pero no están limitados a, ácidos orgánicos e inorg bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, et glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico y p-toluenosulfó clorhídrico, bromhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y meta lo tanto, sales de hidrocloruro y mesilato. Otros son mu Pharmaceutical Sciences, 18a eds., Mack Publishing, Eas Pharmacy, 19 a eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
Tal y como se usa en esta invención y a menos que "estereoméricamente puro" significa un estererosiómero sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese co puro que tiene un centro quiral carecerá sustancialmente estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico un estereoisómero del compuesto y menos de aproxima compuesto, más de aproximadamente el 90% en pe aproximadamente el 10% en peso de otros estereoisómero N(R#)2, -C(O)NH(R#) o -C(O)NH2, donde cada R# es, de aralquilo, heterociclilo o heterociclilo, sustituido o no
#) o -N(alquil)C(O)(R#), donde cada alquilo y R# son, de
2(R#) o -N(alquil)SO2(R#), donde cada alquilo y R# son
(O)N(R#)2, -N(alquil)C(O)NH(R#), -N(alquil)C(O)NH2, -a alquilo y R# son, de forma independiente, como se han
con la excepción del grupo alquilo, están "sustituidos", entes apropiados. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes plares descritos en esta invención, así como halógeno ilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; ilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfinilo; sulfona; ; hidroxilamina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; ianato; cianato; tiocianato; oxígeno (=O); B(OH) 2, lico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, iclilo, que puede ser monocíclico o policíclico fusionado ilo morfolinilo o tiazinilo); arilo o heteroarilo policíclico , naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, , piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, furanilo) ariloxi; aralquiloxi; heterocicliloxi; y heterociclil
iaminopirimidilo" se refiere a compuestos de fórmula (I), invención. En una realización, un "Compuesto de 2. El término "Compuesto de Diaminopirimidilo" incluye camente aceptables de los compuestos proporcionados
uticamente aceptable(s)" se refiere a una sal preparada table que incluye un ácido y una base inorgánicos y un se farmacéuticamente aceptables adecuadas de los metálicas obtenidas de aluminio, calcio, litio, magnesio, ina, N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, y procaína. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen, cos tales como ácido acético, algínico, antranílico, osulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, rhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, nilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, o. Los ácidos no tóxicos específicos incluyen ácidos ulfónico. Los ejemplos de sales específicas incluyen, por onocidos en la técnica, ver por ejemplo, Remington's PA (1990) o Remington: The Science and Practice of
e indique lo contrario, el término "estereoisómero" o un Compuesto de Diaminopirimidilo que se encuentra uesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente l enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto ecerá sustancialmente de los otros diastereómeros del mprende más de aproximadamente el 80% en peso de mente el 20% en peso de otros estereoisómeros del de un estereoisómero del compuesto y menos de el compuesto, más de aproximadamente el 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de apr compuesto, o más de aproximadamente el 97% en aproximadamente el 3% en peso de otros estereoisó pueden tener centros quirales y pueden producirse com mezclas de los mismos. Todas dichas formas isoméric esta invención, incluyendo las mezclas de las mismas.
El uso de formas estereoméricamente puras de dichos de esas formas, se encuentra comprendido en las real utilizarse mezclas que comprendan cantidades igual Diaminopirimidilo particular en los procedimientos y las pueden resolverse o sintetizarse de manera asimétrica quirales o agentes de resolución quirales. Ver, p.ej., Jacq Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., y col., Tetra Compounds (McGraw-Hill, n Y, 1962); y Wilen, S. H., Ta Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN,
También cabe señalar que los Compuestos de Diamino mismos, e isómeros cis y trans o una mezcla de l Diaminopirimidilo se aíslan como el isómero E o Z. En una mezcla de isómeros E y Z.
"Tautómeros" se refiere a las formas isoméricas de un co de las formas isoméricas dependerán del entorno en el por ejemplo, de si el compuesto es un sólido o se enc solución acuosa, los pirazoles pueden presentar las sig de los demás:
damente el 5% en peso de otros estereoisómeros del de un estereoisómero del compuesto y menos de del compuesto. Los Compuestos de Diaminopirimidilo ematos, enantiómeros individuales o diastereómeros, y encuentran incluidas en las realizaciones descritas en
uestos de Diaminopirimidilo, así como el uso de mezclas nes descritas en esta invención. Por ejemplo, pueden dispares de los enantiómeros de un Compuesto de posiciones descritos en esta invención. Estos isómeros iante el uso de técnicas estándar tales como columnas J., y col., Enantiomers, Racemates y Resolutions (Wileyn 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon f Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L.
idilo pueden incluir isómeros E y Z o una mezcla de los ismos. En ciertas realizaciones, los Compuestos de realizaciones, los Compuestos de Diaminopirimidilo son
sto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones encuentre el compuesto y pueden diferir dependiendo, a en una solución orgánica o acuosa. Por ejemplo, en s formas isoméricas, que se refieren como tautómeros
Figure imgf000008_0001
Como comprenderá fácilmente el experto en la materia, pueden presentar tautomerismo y todos los tautómeros alcance de la presente invención.
También debería indicarse que los Compuestos de Dia isótopos atómicos en uno o más de los átomos. Por ej radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo enriquecerse isotópicamente, tales como con deuterio ( en esta invención, un "isotopólogo" es un compues isotópicamente" se refiere a un átomo que tiene una com de ese átomo. "Enriquecido isotópicamente" también pu que tiene una composición isotópica distinta de la c "composición isotópica" se refiere a la cantidad de ca radiomarcados y enriquecidos isotópicamente son útiles contra el cáncer y la inflamación, reactivos de investigac diagnóstico, por ejemplo, agentes de formación de imág de los Compuestos de Diaminopirimidilo como se de encuentren comprendidas dentro del alcance de las r ejemplos, se proporcionan isotopólogos de los Compue Compuestos de Diaminopirimidilo enriquecidos con deut
Se entiende que, independientemente de la selecció estereoméricas o isotópicas L, X, R1 o R2, cada Comp invención se puede proporcionar en forma de cualquie esta invención. Igualmente, se entiende que la com composición estereomérica de cada Compuesto de Di composición isotópica, aunque está restringida a aqu Diaminopirimidilo o una sal del mismo, puede variar ind uno de L, X, R1 o R2 o de la selección de la sal f mplia variedad de grupos funcionales y otras estructuras os compuestos de fórmula (I) se encuentran dentro del
irimidilo pueden contener proporciones no naturales de o, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos (125I), azufre-35 (35S), o carbono-14 (14C), o pueden rbono-13 (13C), o nitrógeno-15 (15N). Tal y como se usa riquecido isotópicamente. La expresión "enriquecido ión isotópica diferente a la composición isotópica natural ferirse a un compuesto que contiene al menos un átomo sición isotópica natural de ese átomo. La expresión ótopo presente para un átomo dado. Los compuestos agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes terapéuticos or ejemplo, reactivos de ensayos de unión y agentes de in vivo. Se pretende que todas las variaciones isotópicas en en esta invención, ya sean radioactivas o no, se ciones proporcionadas en esta invención. En algunos de Diaminopirimidilo, por ejemplo, los isotopólogos son carbono-13 o nitrógeno-15.
sustituyentes para cada una de las composiciones de Diaminopirimidilo al que se hace referencia en esta las sales farmacéuticamente aceptables discutidas en ión isotópica puede variar independientemente de la opirimidilo mencionado en esta invención. Además, la elementos presentes en el respectivo Compuesto de dientemente de la selección de sustituyentes para cada éuticamente aceptable del respectivo Compuesto de Diaminopirimidilo.
Cabe destacar que, de haber una discrepancia entre un la estructura ilustrada debe tener más peso.
Como se usa en esta invención, "inhibir" e "inhibición" designada (por ejemplo, actividad de quinasa o fosfo Compuesto de Diaminopirimidilo. La inhibición de la act puede determinarse mediante los ensayos bioquímicos
Como se usa en esta invención, "selectivo" o "selectiva diana específica, por ejemplo, una quinasa como PKC-th delta y/o PKC-eta, que puede cuantificarse en base a ensayos bioquímicos revelaron herina. La selectividad d una comparación de su IC50 (o EC50 o ED50 si se usa un un Compuesto de Diaminopirimidilo que tiene una IC50 d tiene una relación de selectividad para PKC-delta sobr sobre PKC-delta. En algunas realizaciones, los Comp aproximadamente 10 veces, aproximadamente 15 vece aproximadamente 100 veces, aproximadamente 150 v veces, aproximadamente 300 veces, o aproximadament otras, los Compuestos de Diaminopirimidilo son
aproximadamente 15 veces, aproximadamente 20 vece aproximadamente 150 veces, aproximadamente 200 v veces, o aproximadamente 500 veces selectivos para P
Se ha informado el papel de PKC-theta en trastornos.
psoriasis (Skvara y col., J Clin Invest. 2008;118(9):3151 One 2012;7(2):c31515), artritis reumatoide (Healy y co Science 2010; 328(5976):372-726), Diabetes tipo 2 2004;114(6):823-7), miastenia gravis (Miles y Wagner, (Salek-Ardakani y col., J Immunol. 2005;175(11 ):7635-4 726)
"T ratamiento" como se usa en esta invención, significa u o uno o más de los síntomas asociados con un trastorno progresión o empeoramiento de esos síntomas, o aliviar en sí. En una realización, el trastorno es un trastorno injerto contra huésped, rechazo de trasplante de ór reumatoide, diabetes, resistencia a la insulina, mias espondilitis anquilosante, dermatitis atópica, síndrome significa un alivio, total o parcial, de un trastorno, enfe enfermedad o afección, por ejemplo, un trastorno mediad contra huésped, rechazo de trasplante de órganos, ps diabetes, resistencia a la insulina, miastenia gravis, anquilosante, dermatitis atópica, síndrome de Sjogren, progresión o empeoramiento de esos síntomas. En otr trastorno, enfermedad o afección, o síntomas asociados de PKC-theta. En otra realización, "tratar" significa alivia síntomas asociados con una afección, tratable o preveni PKC-delta. En otra realización, "tratar" significa aliviar, síntomas asociados con una afección, tratable o preveni PKC-delta y/o PKC-eta.
"Prevenir", como se usa en esta invención, significa un p o propagación, total o parcial, de un trastorno, enferme enfermedad o afección; o reducir el riesgo de un suje realización, el trastorno es un trastorno mediado por huésped, rechazo de trasplante de órganos, psoriasis, resistencia a la insulina, miastenia gravis, esclerosis dermatitis atópica, síndrome de Sjogren, asma o lupus, uctura ilustrada y un nombre otorgado a esa estructura,
ifica que una respuesta especificada de una actividad n) se reduce comparativamente en presencia de un de la quinasa, por ejemplo, la actividad de PKC-theta, itos en esta invención.
e" significa tener una preferencia de actividad para una obre otras dianas, por ejemplo, una quinasa como PKC-yos que demuestran la actividad de la quinasa, tales ompuesto de Diaminopirimidilo se determina a partir de yo de organismo) en las dianas relevantes. Por ejemplo, nM para PKC-delta y una IC50 de 10 nM para PKC-theta -theta de 5 : 1, o es 5 veces selectivo para PKC-theta s de Diaminopirimidilo son aproximadamente 5 veces, roximadamente 20 veces, aproximadamente 50 veces, , aproximadamente 200 veces, aproximadamente 250 veces selectivos para PKC-theta sobre PKC-delta. En imadamente 5 veces, aproximadamente 10 veces, oximadamente 50 veces, aproximadamente 100 veces, , aproximadamente 250 veces, aproximadamente 300 eta sobre PKC-delta y PKC-eta.
emplo, los trastornos mediados por PKC-theta incluyen ), Distrofia muscular de Duchenne (Madaro y col, PLoS Immunol. 2006;177(3):1886-1893; Zanin-Zhorov y col., esistencia a la insulina (Kim y col., J Clin Invest. eurosci Res. 2003; 71 (2):188-195), esclerosis múltiple litis ((Zanin-Zhorov y col., Science 2010; 328(5976):372-
o, total o parcial, de un trastorno, enfermedad o afección, rmedad o afección, o ralentización o detener una mayor dicar la(s) causa(s) del trastorno, enfermedad o afección do por PKC-theta, como, por ejemplo, enfermedad de s, psoriasis, distrofia muscular de Duchenne, artritis gravis, esclerosis múltiple, colitis, artritis psoriásica, ogren, asma o lupus. En algunas realizaciones, "tratar” ad o afección, o síntomas asociados con un trastorno, PKC-theta, tal como, por ejemplo, enfermedad de injerto s, distrofia muscular de Duchenne, artritis reumatoide, erosis múltiple, colitis, artritis psoriásica, espondilitis o lupus, o una ralentización o detención de una mayor ización, "tratar" significa aliviar, total o parcialmente, un na afección, tratable o prevenible mediante la inhibición l o parcialmente, un trastorno, enfermedad o afección, o ediante la inhibición de PKC-theta selectivamente sobre o parcialmente, un trastorno, enfermedad o afección, o ediante la inhibición de PKC-theta selectivamente sobre
imiento para retrasar y/o excluir la aparición, recurrencia afección; impedir que un sujeto adquiera un trastorno, adquirir un trastorno, enfermedad o afección. En una eta, como, por ejemplo, enfermedad de injerto contra ia muscular de Duchenne, artritis reumatoide, diabetes, le, colitis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, descritas en esta invención, o síntomas de las mismas.
El término "cantidad efectiva" en relación con un Comp tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o afección, o sí El término "sujeto" incluye un animal, que incluye, pero caballo, una oveja, un cerdo, un pollo, un pavo, una codo cobaya, en una realización, un mamífero, en otra realizaci de los animales anteriores. En una realización, un sujeto no humano. En una realización, un sujeto es un ser hu hepáticos o diabetes o síndrome metabólico que conduce prevenible mediante la inhibición de una quinasa, por eje COMPUESTOS DE DIAMINOPIRIMIDILO
En esta invención se proporcionan compuestos que tiene o de Diaminopirimidilo significa una cantidad capaz de as del mismo, descritos en esta invención.
e limita a, un animal tal como una vaca, un mono, un , un gato, un perro, un ratón, una rata, un conejo o una un humano, en otra realización una célula de cualquiera un animal no humano, en otra realización, un mamífero que tiene o tiene riesgo de tener trastornos fibróticos rastornos fibróticos hepáticos, o una afección, tratable o PKC-theta, o un síntoma de los mismos.
siguiente fórmula (I):
Figure imgf000010_0001
una sal, un tautómero, un isotopólogo o un estereoisó donde:
X es CN o CF3;
L es (C1-4 alquilo);
R1 es heteroalquilo sustituido o no sustituido; y
R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), X
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), más, L es CH2, CH2CH2 o CH2CH2CH2.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), CH2(C1 alquilo). En algunas realizaciones de compuestos X es CF3 y L es CH2CH2 (C2 alquilo). En algunas reali CH2CH2CH2 (C3 alquilo). En otras, X es CF3 y L es CH2C de fórmula (I), X es CN y L es CH2CH2CH2CH2 (C4 alquilo
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), En otras, X es CF3, L es CH2(C1 alquilo) y R1 es heteroa fórmula (I), X es CN, L es CH2CH2 (C2 alquilo) y R1 es h alquilo) y R1 es heteroarilo sustituido. En algunas real CH2CH2CH2 (C3 alquilo) y R1 es heteroarilo sustituido.
heteroarilo sustituido. En algunas realizaciones de comp alquilo) y R1 es heteroarilo sustituido. En otras, X es
sustituido. En algunas realizaciones de compuestos de fó no sustituido. En otras, X es CF3, L es CH2 (C1 alquilo) y compuestos de fórmula (I), X es CN, L es CH2CH2 (C2 alq es CH2CH2 (C2 alquilo) y R1 es heteroarilo no sustituido.
CN, L es CH2CH2CH2 (C3 alquilo) y R1 es heteroarilo no s R1 es heteroarilo no sustituido. En algunas realizaciones d (C4 alquilo) y R1 es heteroarilo no sustituido. En otras, X no sustituido.
o farmacéuticamente aceptable de los mismos,
CN. En otras, X es CF3.
s CH2. En otras, L es CH2CH2 o CH2CH2CH2. En otras
CN y L es CH2 (C1 alquilo). En otros, X es CF3 y L es órmula (I), X es CN y L es CH2CH2 (C2 alquilo). En otras, iones de compuestos de fórmula (I), X es CN y L es 2 (C3 alquilo). En algunas realizaciones de compuestos n otras, X es CF3 y L es CH2CH2CH2CH2 (C4 alquilo).
CN, L es CH2 (C1 alquilo) y R1 es heteroarilo sustituido. sustituido. En algunas realizaciones de compuestos de roarilo sustituido. En otras, X es CF3, L es CH2CH2 (C2 iones de compuestos de fórmula (I), X es CN, L es tras, X es CF3, L es CH2CH2CH2 (C3 alquilo) y R1 es tos de fórmula (I), X es CN, L es CH2CH2CH2CH2 (C4 L es CH2CH2CH2CH2 (C4 alquilo) y R1 es heteroarilo la (I), X es CN, L es CH2 (C1 alquilo) y R1 es heteroarilo s heteroarilo no sustituido. En algunas realizaciones de ) y R1 es heteroarilo no sustituido. En otras, X es CF3, L lgunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), X es uido. En otras, X es CF3, L es CH2CH2CH2 (C3 alquilo) y mpuestos de fórmula (I), X es CN, L es CH2CH2CH2CH2 F3, L es CH2CH2CH2CH2 (C4 alquilo) y R1 es heteroarilo En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), R2 es cicloalquilo sustituido. En otras, X es CF3, L es C sustituido. En algunas realizaciones de compuestos de f sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido. En otras, X es
es cicloalquilo sustituido. En algunas realizaciones de alquilo), R1 es heteroarilo sustituido y R2 es cicloalquilo R1 es heteroarilo sustituido y R2 es cicloalquilo sustituid es CN, L es CH2CH2CH2CH2 (C4 alquilo), R1 es heteroari L es CH2CH2CH2CH2 (C4 alquilo), R1 es heteroarilo susti de compuestos de fórmula (I), X es CN, L es CH2 (C1 sustituido. En otras, X es CF3, L es CH2 (C1 alquilo), R1 algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), X e y R2 es cicloalquilo sustituido. En otras, X es CF3, L es cicloalquilo sustituido. En algunas realizaciones de com R1 es heteroarilo no sustituido y R2 es cicloalquilo sustit heteroarilo no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido.
CN, L es CH2CH2CH2CH2 (C4 alquilo), R1 es heteroaril CF3, L es CH2CH2CH2CH2 (C4 alquilo), R1 es heteroarilo
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), R2 es cicloalquilo no sustituido. En otras, X es CF3, L es no sustituido. En algunas realizaciones de compuesto heteroarilo sustituido y R2 es cicloalquilo no sustituido. E sustituido y R2 es cicloalquilo no sustituido. En algunas CH2CH2CH2 (C3 alquilo), R1 es heteroarilo sustituido y CH2CH2CH2 (C3 alquilo), R1 es heteroarilo sustituido y compuestos de fórmula (I), X es CN, L es CH2CH2CH2C no sustituido. En otras, X es CF3, L es CH2CH2CH2CH2 ( sustituido. En algunas realizaciones de compuestos de no sustituido y R2 es cicloalquilo no sustituido. En otras, y R2 es cicloalquilo no sustituido. En algunas realizacio alquilo), R1 es heteroarilo no sustituido y R2 es cicloalquil R1 es heteroarilo no sustituido y R2 es cicloalquilo no su (I), X es CN, L es CH2CH2CH2 (C3 alquilo), R1 es hetero X es CF3, L es CH2CH2CH2 (C3 alquilo), R1 es heteroari realizaciones de compuestos de fórmula (I), X es CN, L y R2 es cicloalquilo no sustituido. En otras, X es CF3, L e y R2 es cicloalquilo no sustituido.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I) pirimidilo. En algunas de tales realizaciones, R1 está su donde R3 es H, C1-6 alquilo, o arilo. En algunas de tale OR3, C1-4 alquilo, o arilo, donde cada R3 es independie está sustituido con uno o más F, Cl, Br, I, metilo, etilo, pr -CHF2, -CF3, -CHFCH3, -CF2CH3, -C(CH3)2F, -OCH3, -O -OCH2CF3, -OCH2CH(CH3)F, -OCH2C(CH3)2F, -OCH2 sustituido con uno o más F, metilo, etilo, isopropilo, fenil -OCH2CHF2, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CH2CF3, u -O-fenil
En otras realizaciones, R1 es un pirazinilo sustituido o no 1-óxido, pirimidilo o pirazinilo sustituido o no sustituido. o más Cl, o -OCH2CF3. En otras de tales realizaciones, fenilo, -CF3, -CF2CH3, -C(CH3)2F, -OCH3, -OCH2CH3 OCH2CH2CF3, u -O-fenilo.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), CN, L es CH2 (Ci alquilo), R1 es heteroarilo sustituido y alquilo), R1 es heteroarilo sustituido y R2 es cicloalquilo a (I), X es CN, L es CH2CH2 (C2 alquilo), R1 es heteroarilo es CH2CH2 (C2 alquilo), R1 es heteroarilo sustituido y R2 uestos de fórmula (I), X es CN, L es CH2CH2CH2 (C3 uido. En otras, X es CF3, L es CH2CH2CH2 (C3 alquilo), algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), X tituido y R2 es cicloalquilo sustituido. En otras, X es CF3, y R2 es cicloalquilo sustituido. En algunas realizaciones ilo), R1 es heteroarilo no sustituido y R2 es cicloalquilo teroarilo no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido. En L es CH2CH2 (C2 alquilo), R1 es heteroarilo no sustituido CH2 (C2 alquilo), R1 es heteroarilo no sustituido y R2 es s de fórmula (I), X es CN, L es CH2CH2CH2 (C3 alquilo), En otras, X es CF3, L es CH2CH2CH2 (C3 alquilo), R1 es unas realizaciones de compuestos de fórmula (I), X es sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido. En otras, X es ustituido y R2 es cicloalquilo sustituido.
CN, L es CH2 (C1 alquilo), R1 es heteroarilo sustituido y 1 alquilo), R1 es heteroarilo sustituido y R2 es cicloalquilo fórmula (I), X es CN, L es CH2CH2 (C2 alquilo), R1 es s, X es CF3, L es CH2CH2 (C2 alquilo), R1 es heteroarilo izaciones de compuestos de fórmula (I), X es CN, L es es cicloalquilo no sustituido. En otras, X es CF3, L es cicloalquilo no sustituido. En algunas realizaciones de 4 alquilo), R1 es heteroarilo sustituido y R2 es cicloalquilo quilo), R1 es heteroarilo sustituido y R2 es cicloalquilo no la (I), X es CN, L es CH2 (C1 alquilo), R1 es heteroarilo F3, L es CH2 (C1 alquilo), R1 es heteroarilo no sustituido compuestos de fórmula (I), X es CN, L es CH2CH2 (C2 sustituido. En otras, X es CF3, L es CH2CH2 (C2 alquilo), o. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula no sustituido y R2 es cicloalquilo no sustituido. En otras, sustituido y R2 es cicloalquilo no sustituido. En algunas 2CH2CH2CH2 (C4 alquilo), R1 es heteroarilo no sustituido 2CH2CH2CH2 (C4 alquilo), R1 es heteroarilo no sustituido
s a sustituido o no sustituido piridilo, piridilo-1-óxido, o o con uno o más halógenos, -OR3, C1-4 alquilo, o arilo, izaciones, R1 es sustituido con uno o más halógenos, -nte H, C1-6 alquilo, o arilo. En algunas realizaciones, R1 isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, fenilo, naftilo, -CH2F, , -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, )F2, -OCH2CH2CF3, u -O-fenilo. Por ejemplo, R1 está 3, -CF2CH3, -C(CH3^F, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F,
tuido. En algunas realizaciones, R1 es un piridilo, piridilogunas de tales realizaciones, R1 está sustituido con uno á sustituido con uno o más F, Cl, metilo, etilo, isopropilo, H2CF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2C(CH3)F2, -
selecciona de
Figure imgf000012_0001
donde Ra se selecciona de halógeno, -OR3, Ci -4 alq otras realizaciones, Ra es seleccionado de h independientemente H, C1-6 alquilo, o arilo; y p es 0-
En algunas de tales realizaciones, Ra es seleccionado isobutilo, t-butilo, fenilo, naftilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCH o -O-fenilo. Por ejemplo, Ra es seleccionado de entre OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2C(C
En algunas otras realizaciones de compuestos de fór realizaciones de compuestos de fórmula (I), Ra es selec CF2CH3, -C(CH3)2F, -OCH3, -OCH2CH3, OCH2CF3, -OC fenilo.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), arilo, donde R3 es H, Ci -6 alquilo o arilo; y p es 0-3. En o, -OR3, C1-4 alquilo, arilo, donde cada R3 es
ntre F, Cl, Br, I, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, , -CF2CH3, -C(CH3)2F, -OCH3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, H3)F, -OCH2C(CH3)2F, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CH2CF3, ilo, etilo, isopropilo, fenilo, -CF3, -CF2CH3, -C(CH3)2F, -, -OCH2CH2CF3, o -O-fenilo.
(I), Ra se selecciona de Cl, o -OCH2CF3. En algunas do de entre F, Cl, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, -CF3, -2F, -OCH2CHF2, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CH2CF3, o -O-
seleccionado de entre
Figure imgf000012_0002
donde Ra es seleccionado de halógeno, -OR3, C1-4 independientemente H, C1-6 alquilo, o arilo; y p es 0 isopropilo, fenilo, -CF3, -CF2CH3, -C(CH3)2F, -OCH OCH2CH2CF3, o -O-fenilo . Por ejemplo, Rase selecc
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I) indazolilo, bencimidazolilo, dihidrobencimidazolonilo o realizaciones, R1 es sustituido con uno o más haló independientemente H, C1-6 alquilo, o arilo. En algunas CN, metilo, etilo, -CH2SO2NHCH3, -OH, -OCH3, o OCF3.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), lo sustituido o no sustituido, o arilo, donde cada R3 es r ejemplo, Ra es seleccionado de entre F, metilo, etilo, CH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2C(CH3)F2, -e entre metilo, -CF3, o -OCH2CH3.
s un indolilo, indolinonilo, benzoxazolilo, pirrolopiridilo, olilo sustituido o no sustituido. En algunas de tales , CN, -OR3, C1-4 alquilo, o arilo, donde cada R3 es les realizaciones, R1 es sustituido con uno o más F, Cl,
seleccionado de entre
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000013_0001
donde Rc es seleccionado de halógeno, CN, -OR3, C i -6 alquilo, o arilo; R es H o C1-4 alquilo; y r es 0-3 CH2SO2NHCH3, -OH, -OCH3, u -OCF3.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula ( imidazolilo, oxadiazolilo, o triazolilo sustituido o no sustit uno o más halógenos, CN, -OR3, C1-4 alquilo, o arilo, don algunas de tales realizaciones, R1 es sustituido con uno En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), alquilo, o arilo, donde cada R3 es independientemente H, r ejemplo, Rc se selecciona de F, Cl, CN, metilo, etilo, -
1 es un furanilo, pirrolilo, tiofenilo, oxazolilo, pirazolilo, . En algunas de tales realizaciones, R1 es sustituido con ada R3 es independientemente H, C1-6 alquilo, o arilo. En ás CN, metilo, etilo, -CF3, o -CH2OCH3.
s seleccionado de entre
Figure imgf000013_0002
donde Rd es seleccionado de halógeno, CN, -OR3, C1-6 alquilo, o arilo; R es independientemente H o C1-CN, metilo, etilo, -CF3, o -CH2OCH3.
En algunas realizaciones, R1 es un piridilo, piridilo-1-óxi pirrolopiridilo, indazolilo, bencimidazolilo, dihidrobenzi pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo o triazolilo sustituido sustituido con uno o más halógenos, CN, -OR3, C1-4 al alquilo, o arilo. En algunas de tales realizaciones, R1 es fenilo, -CF3, -CF2CH3, -C(CH3)2F, -CH2OCH3, -CH2S OCH2CF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2C(CH3)F2, -En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ci de tales realizaciones, R2 es sustituido con uno o más C cada R es independientemente H o C1-4 alquilo. En otr alquilo, -OR4, o -C(=O)NR2, donde cada R4 es independi H o C1-4 alquilo. En otras, R2 está sustituido con uno o C(CH3)2OH, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(=O)NH2, -C(= con uno o más metilo, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -OH, -OCH En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), alquilo, o arilo, donde cada R3 es independientemente H, uilo; y s es 0-3. Por ejemplo, Rc es seleccionado de entre
pirimidilo, piridazinilo, indolilo, indolinonilo, benzoxazolilo, zolonilo, quinolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, oxazolilo, no sustituido. En algunas de tales realizaciones, R1 es , o arilo, donde cada R3 es independientemente H, C1-6 tituido con uno o más F, Cl, CN, metilo, etilo, isopropilo, CH3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -2CH2CF3, u -O-fenilo.
s C3-12 cicloalquilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, eptilo o adamantilo sustituido o no sustituido. En algunas lquilo, -OR4, o -C(=O)NR2, donde R4 es H o C1-6 alquilo, y tales realizaciones, R2 es sustituido con uno o más C1-4 mente H o C1-6 alquilo, y cada R es independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH3, o -C(=O)N(CH3)2. Por ejemplo, R2 está sustituido -C(=O)NHCH3.
s seleccionado de entre
Figure imgf000014_0001
donde Rb es seleccionado de entre C1-4 alquil independientemente H o C1-4 alquilo, y q es 0-6. En otras re OR4, o -C(=O)NR2, donde cada R4 es independientemente 4 alquilo, y q es 0-6.
En algunas de tales realizaciones, Rb es seleccionado de entre -C(CH3)2OH, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NH selecciona de metilo, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -OH, -OCH3, realizaciones, Rb se selecciona de triazolilo, -C(=O)NH2, o -metilo, triazolilo, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -OH, -OCH3, -C(=O)NH
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), R2 es R4, o -C(=O)NR2, donde R4 es H o C1-6 a ciones, Rb es seleccionado de entre C1-4 alquilo, -1-6 alquilo, cada R es independientemente H o C1-
o, etilo, propilo, isopropilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH,
o -C(=O)N(CH3)2, y q es 1-5. En otros, Rb se
(=O)NHc H3, y q es 1-5. En algunas de tales
N(CH3)2. En otras, Rb es seleccionado de entre
(=O)NHCH3, o -C(=O)N(CH3)2.
cionado de entre
Figure imgf000014_0002
donde Rb es seleccionado de entre C1-4 alquilo, -OR4, o independientemente H o C1-4 alquilo, y t es 0-5. En otras r alquilo, -OR4, o -C(=O)NR2, donde cada R4 es independient H o C1-4 alquilo, y t es 0-5.
En algunas de tales realizaciones, Rb es seleccionado de entre -C(CH3)2OH, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)N seleccionado de entre metilo, -CH2OH, -C(CH3^OH, -OH, -OC
En algunas otras realizaciones de compuestos de fórmula (I), )NR2, donde R4 es H o C1-6 alquilo, cada R es aciones, donde Rb es seleccionado de entre C1-4 te H o C1-6 alquilo, cada R es independientemente
o, etilo, propilo, isopropilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, , o -C(=O)N(CH3)2, y t es 0-4. En otras, Rb es -C(=O)NHCH3, y t es 0-4.
seleccionado de entre
Figure imgf000014_0003
donde Rb es seleccionado de entre C1-4 alquilo, -OR4, o independientemente H o C1-4 alquilo, y t es 0-5. En otras re OR4, o -C(=O)NR2, donde cada R4 es independientemente 4 alquilo, y t es 0-5.
En algunas de tales realizaciones, Rb es seleccionado de entre -C(CH3)2OH, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)N seleccionado de entre metilo, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -OH, -OC
En otras realizaciones, Rb es seleccionado de entre triazolil independientemente H o C1-6 alquilo, y cada R es independient seleccionado de entre triazolilo, -C(=O)NH2, o -C(=O)N(CH3)2.
)NR2, donde R4 es H o C1-6 alquilo, cada R es iones, Rb es seleccionado de entre C1-4 alquilo, -1-6 alquilo, cada R es independientemente H o C1-
o, etilo, propilo, isopropilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, , o -C(=O)N(CH3)2, y t es 0-4. En otras, Rb es -C(=O)NHc H3, y t es 0-4.
-4 alquilo, -OR4, -C(=O)NR2, donde cada R4 es te H o C1-4 alquilo, y t es 0-5. Por ejemplo, Rb es ras, Rb es seleccionado de entre metilo, triazolilo, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -OH, -OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O) En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), H3, o -C(=O)N(CH3)2.
s seleccionado de entre
Figure imgf000015_0001
donde Re es seleccionado de entre C1-4 alquilo, -O C1-6 alquilo, cada R es independientemente H o C1-4 metilo u -OH.
En algunas de tales realizaciones de R2, R1 es seleccio -C(=O)NR2, donde cada R4 es independientemente H o ilo, y u es 0-4. Por ejemplo, Re es seleccionado de entre de entre
Figure imgf000015_0002
donde Ra es seleccionado de halógeno, -OR3, C1-4 al En otras realizaciones, Ra es seleccionado de independientemente H, C1-6 alquilo, o arilo; y p es 0-
En otras tales realizaciones de R2, R1 es seleccionado d o, o arilo, donde R3 es H, C1-6 alquilo, o arilo; y p es 0-3. geno, -OR3, C1-4 alquilo, o arilo, donde cada R3 es tre
Figure imgf000015_0003
donde Ra es seleccionado de halógeno, -OR3, C1-4 alquilo, o arilo; y p es 0-3.
En aun otra tal realización de R2, R1 es seleccionado de lo, o arilo, donde cada R3 es independientemente H, C1-6
re
Figure imgf000016_0001
donde Rc es seleccionado de halógeno, CN, -OR3, C1 C1-6 alquilo, o arilo; R es independientemente H o C1-En aun otra tal realización de R2, R1 es seleccionado de alquilo, o arilo, donde cada R3 es independientemente H, quilo; y r es 0-3.
re
Figure imgf000016_0002
donde Rd es seleccionado de halógeno, CN, -O R3, C1 C1-6 alquilo, o arilo; R es independientemente H o C1-Otras realizaciones proporcionadas en esta invención i particulares expuestas anteriormente.
Compuestos representativos de fórmula (I) se exponen e En otras realizaciones, el Compuestos de Diaminopirimid Los Compuestos de Diaminopirimidilo expuestos en la descritos en esta invención y se descubrió que tenían act Compuesto de Diaminopirimidilo es un compuesto como concentración de 10 pM inhibe PKC-theta en al menos a de Diaminopirimidilo es un compuesto como se describe de 100 nM inhibe PKC-theta en al menos aproximada Compuesto de Diaminopirimidilo es al menos 5 veces sel realizaciones, el Compuesto de Diaminopirimidilo es al En algunas de tales realizaciones, el Compuesto de Di theta sobre PKC-delta. En algunas de tales realizacione selectivo para PKC-theta sobre PKC-delta. En otras, selectivo para PKC-theta sobre PKC-delta y PKC-eta. E veces selectivo para PKC-theta sobre PKC-delta y PKC-e PROCEDIM IENTOS PARA HACER CO M PUESTO S DE
Los Compuestos de Diaminopirimidilo se pueden hacer partida disponibles comercialmente. A modo de ejempl fórmula (I) pueden prepararse como se describe en los ejemplos expuestos en esta invención. Cabe señalar qu procedimientos expuestos en los esquemas y ejemplos il alquilo, o arilo, donde cada R3 es independientemente H, quilo; y s es 0-3.
uyen combinaciones de una o más de las realizaciones
Tabla 1.
se selecciona de la Tabla 2.
bla 1 y la Tabla 2 se probaron en los ensayos de PKC ad como inhibidores de PKC-theta. En una realización, el describe en esta invención, donde el compuesto a una ximadamente 50% o más. En realización, el Compuesto esta invención, donde el compuesto a una concentración nte 50% o más. En algunas de tales realizaciones, el ivo para PKC-theta sobre PKC-delta. En algunas de tales nos 20 veces selectivo para PKC-theta sobre PKC-delta. nopirimidilo es al menos 100 veces selectivo para PKC-l Compuesto de Diaminopirimidilo es más de 100 veces ompuesto de Diaminopirimidilo es al menos 20 veces tras, el Compuesto de Diaminopirimidilo es al menos 100
MINOPIRIMIDILO
ando síntesis orgánicas convencionales y materiales de no de limitación, Compuestos de Diaminopirimidilo de uemas 1 y 2 mostrados a continuación, así como en los n experto en la materia puede saber cómo modificar los rativos para llegar a los productos deseados.
Figure imgf000017_0001
La síntesis de compuestos de fórmula (I), donde X, L, R el Esquema 1. El tratamiento del material de partida qu orgánico (por ejemplo, DMF, THF, etanol, metanol o isop 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene, N-metilmorfolina, car fosfato de potasio) proporciona la introducción de la ca disolvente orgánico (por ejemplo, THF, etanol, NMP, D presencia de una base (por ejemplo, DIEA, 1,8-diazabic cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarb (por ejemplo, 60°C a 80°C) proporciona compuestos de f 2 son como se definen en esta invención, se muestra en ntiene 2,4-dicloropirimidina con R2NH2 en un disolvente nol) en presencia de una base (por ejemplo, DIEA, TEA, to de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio o lateral R2. Tratamiento posterior con R1 -L-NH2 en un DMSO, dioxano, 1-butanol, metanol o isopropanol) en 5.4.0]undec-7-eno, N-metilmorfolina, TEA, carbonato de o de sodio o fosfato de potasio) a temperatura elevada ula (I).
Figure imgf000017_0002
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se puede (donde RX es un C1-2 alquilo), por tratamiento con R2NH2 25°C a 70°C) en un disolvente orgánico (por ejemplo, et de una base (por ejemplo, DIEA, TEA, N-metilmorfolin carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de c se logra mediante tratamiento en un disolvente orgánico oxidante (como mCPBA, oxona, peróxido de hidrógeno o de sulfona (m = 1) y sulfóxido (m = 2) se trata a temper 110°C) con R1-L-NH2 en un solvente (como, por ejemplo, de una base orgánica (como DIEA, TEA, 1,8-diazabicicl los compuestos de fórmula (I), donde X es CN.
En esta invención se describen procedimientos para pre eparar a partir de 4-cloro-2-alquiltiopirimidina-carbonitrilo peratura ambiente o temperatura elevada (por ejemplo, n-butanol, NMP, DMF, DMSO o dioxano), en presencia 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, carbonato de potasio, o fosfato de potasio). La oxidación de la fracción alquiltiol o, por ejemplo, THF, DCM, NMP, DMF o DMA) con un nil-2-(fenilsulfonil)-1,2-oxaziridina). La mezcla resultante a ambiente o temperatura elevada (por ejemplo, 25°C -ano, DMSO, NMP, DMF, THF, o n-butanol) en presencia 4.0]undec-7-eno, o N-metilmorfolina), para proporcionar
un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000017_0003
los procedimientos comprenden poner en contacto un mpuesto de fórmula (la)
Figure imgf000018_0001
Con R1-L-NH2, en un disolvente orgánico, en presenci un compuesto de fórmula (l),
donde:
X es CN o CF3;
L es (C1-4 alquilo);
R1 es héteroalquilo sustituido o no sustituido; y
R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, el disolvente es THF, etanol, NMP, DMF, DM la base es DIEA, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, N-m carbonato de sodio, bicarbonato de sodio o fosfato de elevada, por ejemplo, de aproximadamente 60°C a aprox
Por ejemplo, los procedimientos comprenden además pr e una base, en condiciones adecuadas para proporcionar
, dioxano, 1 -butanol, metanol o isopropanol. Por ejemplo, morfolina, TEA, carbonato de cesio, carbonato de potasio, tasio. Por ejemplo, el contacto se realiza a temperatura adamente 80°C.
rar un compuesto de fórmula (Ia):
Figure imgf000018_0002
los procedimientos comprenden poner en contacto un mpuesto de fórmula (Ib)
Figure imgf000018_0003
Con R2NH2, en un disolvente orgánico, en presencia un compuesto de fórmula (Ia).
Por ejemplo, el solvente es DMF, THF, etanol, metano diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, N-metilmorfolina, carbon fosfato de potasio.
También se describen en esta invención procedimientos una base, en condiciones adecuadas para proporcionar
isopropanol. Por ejemplo, la base es DIEA, TEA, 1,8-de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio o
a preparar un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000019_0001
los procedimientos comprenden poner en contacto un mpuesto de fórmula (Ic)
Figure imgf000019_0002
(
Con R1-L-NH2, en un disolvente orgánico, en presenci un compuesto de fórmula (I),
donde:
X es CN o CF3;
L es (C1-4 alquilo);
R1 es héteroalquilo sustituido o no sustituido; y
R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido; R
Rx es un C1-2 alquilo; y
m es 1 o 2.
Por ejemplo, el solvente es dioxano, DMSO, NMP, D diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o N-metilmorfolina. Por elevada, por ejemplo, de aproximadamente 25°C a aprox
Por ejemplo, los procedimientos comprenden además pr ,
e una base, en condiciones adecuadas para proporcionar
THF o n-butanol. En otra, la base es DIEA, TEA, 1,8-mplo, el contacto se realiza a temperatura ambiente o damente 110°C.
rar un compuesto de fórmula (Ic):
Figure imgf000020_0001
los procedimientos comprenden oxidar un compuesto fórmula (Id)
Figure imgf000020_0002
En un disolvente, con un oxidante, en condiciones ad Por ejemplo, el solvente es THF, DCM, NMP, DMF o D hidrógeno o 3-fenil-2-(fenilsulfonil)-1,2-oxaziridina.
Por ejemplo, los procedimientos comprenden además pr adas para proporcionar un compuesto de fórmula (Ic).
Por ejemplo, el oxidante es mCPBA, oxona, peróxido de rar un compuesto de fórmula (Id):
Figure imgf000020_0003
los procedimientos comprenden poner en contacto un mpuesto de fórmula (Ie)
Figure imgf000021_0001
Con R2NH2, en un disolvente orgánico, en presencia un compuesto de fórmula (Id).
Por ejemplo, el solvente es etanol, n-butanol, NMP, DMF metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, carbo carbonato de cesio o fosfato de potasio. Por ejemplo, el ejemplo, de aproximadamente 25°C a aproximadamente COMPUESTOS PARA USO EN PROCEDIMIENTOS DE
Los Compuestos de Diaminopirimidilo tienen utilidad co afecciones en animales o humanos. Además, los Com quinasas, particularmente PKC-theta. En consecuencia Compuestos de Diaminopirimidilo, incluyendo el tratami continuación. Los procedimientos descritos en esta inven de uno o más Compuestos de Diaminopirimidilo a un suje En un aspecto, se proporcionan en esta invención los com un trastorno mediado por PKC-theta, tal como, por eje trasplante de órganos, psoriasis, distrofia muscular de Duc miastenia gravis, esclerosis múltiple, colitis, artritis psoriá de Sjogren, asma o lupus, comprendiendo administrar Compuesto de Diaminopirimidilo.
En otro aspecto, en esta invención se proporcionan co trastorno mediado por PKC-theta, como, por ejemplo, en de órganos, psoriasis, distrofia muscular de Duchenne, art gravis, esclerosis múltiple, colitis, artritis psoriásica, espon asma o lupus.
En un aspecto, se proporcionan en esta invención com quinasa en una célula que expresa dicha quinasa in vivo, célula con una cantidad efectiva de un Compuesto de Dia En algunas realizaciones, el Compuesto de Diaminopirimi el Compuesto de Diaminopirimidilo es selectivo para PKC En algunas de tales realizaciones, el Compuesto de Dia sobre PKC-delta. En algunas de tales realizaciones, el Co para PKC-theta sobre PKC-delta. En algunas de tales re 100 veces selectivo para PKC-theta sobre PKC-delta Diaminopirimidilo es más de 100 veces selectivo para Diaminopirimidilo es al menos 20 veces selectivo para Compuesto de Diaminopirimidilo es al menos 100 veces s Por ejemplo, el Compuesto de Diaminopirimidilo es un co COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y VÍAS DE ADMI
Los Compuestos de Diaminopirimidilo pueden administrar la forma convencional de preparaciones, tales como cáps píldoras, supositorios, inyecciones, suspensiones, jarabe una base, en condiciones adecuadas para proporcionar
MSO o dioxano. Por ejemplo, la base es DIEA, TEA, N-o de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, ntacto se realiza a temperatura ambiente o elevada, por °C.
ATAMIENTO
productos farmacéuticos para tratar, prevenir o mejorar stos de Diaminopirimidilo son activos contra proteínas en esta invención se describen muchos usos de los o o prevención de aquellas enfermedades expuestas a comprenden la administración de una cantidad efectiva en necesidad de los mismos.
stos para su uso en procedimientos para tratar o prevenir lo, enfermedad de injerto contra huésped, rechazo de nne, artritis reumatoide, diabetes, resistencia a la insulina, a, espondilitis anquilosante, dermatitis atópica, síndrome un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un
uestos para uso en el tratamiento o prevención de un medad de injerto contra huésped, rechazo de trasplante reumatoide, diabetes, resistencia a la insulina, miastenia tis anquilosante, dermatitis atópica, síndrome de Sjogren,
stos para usar en procedimientos de inhibición de una vivo o in vitro, que comprende poner en contacto dicha opirimidilo. En una realización, la quinasa es PKC-theta. es selectivo para PKC-theta sobre PKC-delta. En otras, eta sobre PKC-delta y PKC-eta.
pirimidilo es al menos 5 veces selectivo para PKC-theta esto de Diaminopirimidilo es al menos 20 veces selectivo aciones, el Compuesto de Diaminopirimidilo es al menos n algunas de tales realizaciones, el Compuesto de C-theta sobre PKC-delta. En otras, el Compuesto de C-theta sobre PKC-delta PKC y PKC-eta. En otras, el ctivo para PKC-theta sobre PKC-delta y PKC-eta.
uesto de la Tabla 1 o la Tabla 2.
TRACIÓN
a un sujeto oralmente, tópicamente o parenteralmente en , microcápsulas, comprimidos, gránulos, polvo, pastillas, parches, cremas, lociones, ungüentos, geles, aerosoles, soluciones y emulsiones. Las formulaciones adecua empleados usando aditivos convencionales, orgánicos almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talc ejemplo, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, p polietilenglicol, sacarosa o almidón), un desin hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa de baja sust calcio), un lubricante (por ejemplo, estearato de magne un agente aromatizante (por ejemplo, ácido cítrico, me benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno o citrato de sodio o ácido acético), un agente de suspensió de aluminio), un agente dispersante (por ejemplo, hidro base (por ejemplo, manteca de cacao, vaselina blanca Diaminopirimidilo en la composición farmacéutica, pued ejemplo, aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corpor de un sujeto en una dosificación unitaria tanto para adm
La dosis de un Compuesto de Diaminopirimidilo que se puede estar sujeta al criterio de un profesional sanitari administrarse de una a cuatro veces al día en una dosi sujeto a aproximadamente 10 mg/kg del peso corpor adecuadamente dependiendo de la edad, el peso corpo En un ejemplo, la dosis es aproximadamente 0,01 mg/k del peso corporal de un sujeto, aproximadamente 0,05 mg/kg del peso corporal de un sujeto, aproximadamente 0,75 mg/kg del peso corporal de un sujeto o aproxi aproximadamente 0,5 mg/kg del peso corporal de un s cualquier caso, dado, la cantidad del Compuesto de Di como la solubilidad del componente activo, la formulac aplicación de una concentración tópica proporci aproximadamente 0,01 - 10 pM.
En otra realización, en esta invención se describen proc trastorno que comprenden la administración de aprox aproximadamente 0,75 mg/día a aproximadamente 37 75 mg/día, aproximadamente 7,5 mg/día a aproxi aproximadamente 37 mg/día de un Compuesto de Dia
En otra realización, se proporcionan los compuestos pa enfermedad o trastorno que comprenden la administrac mg/día, aproximadamente 10 mg/día a aproximad aproximadamente 1200 mg/día, aproximadamente 400 600 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, aproxi aproximadamente 600 mg/día a aproximadamente 800 lo necesita. En una realización particular, los procedimie de 400 mg/día, 600 mg/día o 800 mg/día de un Compue
En otra realización, en esta invención se describen fo aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg aproximadamente 125 mg y aproximadamente 1000 m aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1000 mg
En una realización particular, descrita en esta invenció comprende aproximadamente 100 mg o 400 mg de un
En otra realización, se describen en esta invención for mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg o
Un Compuesto de Diaminopirimidilo puede administrar realización particular, se administran dosis de 600 mg o veces al día en una cantidad igual a la mitad de la dosis e pueden preparar por procedimientos comúnmente rgánicos, como un excipiente (por ejemplo, sacarosa, fato de calcio o carbonato de calcio), un aglutinante (por ilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, dor (por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, n, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio o citrato de ido silícico anhidro ligero, talco o laurilsulfato de sodio), licina o polvo de naranja), un conservante (por ejemplo, lparabeno), un estabilizador (por ejemplo, ácido cítrico, rejemplo, metilcelulosa, polivinilpirrololiclona o estearato ilmetilcelulosa), un diluyente (por ejemplo, agua) y cera etilenglicol). La cantidad efectiva de los Compuestos de ontrarse en un nivel que ejercerá el efecto deseado; por n sujeto a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal ción oral como parenteral.
administrar a un sujeto es bastante amplia y variable y general, los Compuestos de Diaminopirimidilo pueden aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un un sujeto, pero la dosificación anterior puede variar la afección médica del sujeto y el tipo de administración. peso corporal de un sujeto a aproximadamente 5 mg/kg g del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 1 g/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente mente 0,25 mg/kg del peso corporal de un sujeto a En una realización, se administra una dosis por día. En pirimidilo que se administre dependerá de factores tales sada y la vía de administración. En una realización, la exposiciones intracelulares o concentraciones de
entos de tratamiento o prevención de una enfermedad o mente 0,375 mg/día a aproximadamente 750 mg/día, día, aproximadamente 3,75 mg/día a aproximadamente ente 55 mg/día o aproximadamente 18 mg/día a rimidilo para un sujeto que lo necesite.
en procedimientos de tratamiento o prevención de una e aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 1200 te 1200 mg/día, aproximadamente 100 mg/día a ía a aproximadamente 1200 mg/día, aproximadamente mente 400 mg/día a aproximadamente 800 mg/día o a de un Compuesto de Diaminopirimidilo a un sujeto que escritos en esta invención comprenden la administración e Diaminopirimidilo a un sujeto que lo necesita.
ciones de dosificación unitaria que comprenden entre oximadamente 35 mg y aproximadamente 1400 mg, oximadamente 250 mg y aproximadamente 1000 mg, o ompuesto de Diaminopirimidilo.
encuentra una formulación de dosificación unitaria que uesto de Diaminopirimidilo.
iones de dosificación unitaria que comprenden 1 mg, 5 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, mg de un Compuesto de Diaminopirimidilo.
a, dos, tres, cuatro o más veces diariamente. En una s como una dosis diaria y dosis de más de 600 mg dos total.
Un Compuesto de Diaminopirimidilo puede administrarse cuando se administra oralmente, el Compuesto de Diam realización, el Compuesto de Diaminopirimidilo se disper de naranja) y se administra oralmente como una suspens
El Compuesto de Diaminopirimidilo también pued intraperitonealmente, percutáneamente, intravenosam sublingualmente, intracerebralmente, intravaginalment inhalación, o tópicamente en los oídos, nariz, ojos, o piel. sanitario y puede depender en parte del lugar de la afecci
En una realización, en esta invención se describen cápsul portador, excipiente o vehículo adicional.
En otra realización, en esta invención se describen co Compuesto de Diaminopirimidilo y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable puede comprender un ex realización, la composición es una composición farmacéu
Las composiciones pueden estar en forma de comp soluciones parenterales, pastillas, supositorios y suspensi contener una dosis diaria, o una fracción conveniente de ser un único comprimido o cápsula o un volumen conve preparan a partir de sales solubles en agua, tales como preparan según procedimientos conocidos en la química un Compuesto de Diaminopirimidilo con un vehículo o dilu para rellenar cápsulas. Los vehículos y diluyentes habitu inertes tales como almidón de muchas clases diferent microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y s
Los comprimidos pueden prepararse por compresión dir formulaciones incorporan habitualmente diluyentes, aglut Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, varios tipos d sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar polvo. Los aglutinantes de comprimidos típicos son sust lactosa, fructosa, glucosa y similares. También son conv arábiga, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y polietilenglicol, etilcelulosa y ceras.
Podría ser necesario un lubricante en una formulación d peguen en el troquel. El lubricante puede elegirse de sól de calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenad hinchan cuando se humedecen para romper el compr celulosas, alginas y gomas. Más particularmente, pueden bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, pulpa de cítricos y carboximetil celulosa, por ejemplo, así recubiertos con azúcar como un sabor y sellante, o con las propiedades de disolución del comprimido. Las com masticables, por ejemplo, usando sustancias tales como
Cuando se desea administrar un Compuesto de Diami típicas. La manteca de cacao es una base tradicional p ceras para elevar su punto de fusión ligeramente. Se usa que comprenden, particularmente, polietilenglicoles de va
El efecto del Compuesto de Diaminopirimidilo puede retra ejemplo, puede prepararse un gránulo lentamente solubl tableta o cápsula, o como un dispositivo implantable de li con varias tasas de disolución diferentes y rellenar cáp cápsulas pueden recubrirse con una película que resista l las preparaciones parenterales pueden hacerse de acci Diaminopirimidilo en aceite o vehículos emulsionados qu lmente por razones de conveniencia. En una realización, pirimidilo se administra con una comida y agua. En otra en agua o zumo (por ejemplo, zumo de manzana o zumo .
administrarse intradérmicamente, intramuscularmente, , subcutáneamente, intranasalmente, epiduralmente, transdérmicamente, rectalmente, mucosalmente, por modo de administración se deja a criterio del profesional médica.
que contienen un Compuesto de Diaminopirimidilo sin un
osiciones que comprenden una cantidad efectiva de un macéuticamente aceptable, donde un portador o vehículo iente, diluyente o una mezcla de los mismos. En una a.
idos, comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, s y similares. Las composiciones pueden formularse para a dosis diaria, en una unidad de dosificación, que puede te de un líquido. En una realización, las disoluciones se sal hidrocloruro. En general, todas las composiciones se rmacéutica. Las cápsulas pueden prepararse mezclando nte adecuado y usarse la cantidad apropiada de la mezcla incluyen, pero no están limitados a, sustancias en polvo celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y rosa, harinas de grano y polvos comestibles similares.
a, por granulación húmeda, o por granulación seca. Sus ntes, lubricantes y disgregantes, así como el compuesto. lmidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, polvo. También son útiles los derivados de celulosa en ias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como ientes las gomas naturales y sintéticas, incluyendo goma ilares. También pueden servir como aglutinantes el
omprimido para evitar que el comprimido y punzones se s deslizantes tales como talco, estearato de magnesio y Los disgregantes de comprimidos son sustancias que se do y liberar el compuesto. Incluye almidones, arcillas, arse almidones de maíz y de patata, metilcelulosa, agar, inas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, mo lauril sulfato de sodio. Los comprimidos pueden estar ntes protectores que forman una película para modificar siciones también pueden formularse como comprimidos nitol en la formulación.
irimidilo como un supositorio, pueden usarse las bases supositorios, pero se puede modificar por la adición de mpliamente las bases de supositorio miscibles con agua s pesos moleculares.
rse o prolongarse mediante la formulación apropiada. Por el Compuesto de Diaminopirimidilo e incorporarse en una ración lenta. La técnica también incluye mezclar gránulos as con una mezcla de los gránulos. Los comprimidos o isolución durante un periodo de tiempo predecible. Incluso duradera, disolviendo o suspendiendo el Compuesto de permiten dispersarse lentamente en el suero.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se proporcionan a título de ilustra la herramienta de generación automática de nombres pr nombres sistemáticos para estructuras químicas, co estereoquímica. Un experto en la materia puede modifica para llegar a los productos deseados, por ejemplo, los co
Abreviaturas utilizadas:
n, no de limitación. Los compuestos se nombran utilizando sta en Chemdraw Ultra 9.0 (Cambridgesoft), que genera soporte para las reglas de Cahn-Ingold-Prelog para s procedimientos establecidos en los ejemplos ilustrativos uestos enumerados en las Tablas 1 y 2.
Figure imgf000024_0001
SÍNTESIS DE COMPUESTOS
Ejemplo 1: 2-(((4-(2,2-D¡fluoropro dim etilciclohexil)am ino)pirim idina-5-carbonitrilo
x¡)p¡r¡m¡d¡n-5-il)met¡l)am¡no)-4-(((1R,4S)-4-h¡drox¡-3,3-
Figure imgf000025_0001
A. 7,7-Dimetil-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona. A una THF anhidro (0,6 M) se añadió hidruro de sodio (2,0 equi que la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatu equiv.). La reacción se agitó a 10°C durante la noche. T reacción se completó. La reacción se interrumpió con u acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgá sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se en columna de gel de sílice (10% de acetato de etilo dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (40% de rendimiento) como 4H), 2,55-2,58 (m, 2H), 1,97-2,00 (m, 2H), 1,87 (s, 2H), 1
B. 7,7-Dimetil-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol. A una equiv.) en MeOH (0,5 M) se añadió borohidruro de sodio reacción resultante se agitó a temperatura ambiente dur mostró que la reacción se completó. Se añadió agua y el se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas s anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vací rendimiento), que se usó en el siguiente paso sin purifica (m, 4H), 3,37-3,40 (m, 1H), 1,41 -1,81 (m, 7H), 0,97 (s, 6
C. 4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexanona. Una solución solución acuosa de ácido clorhídrico 2,0 N (3,7 equiv.) y noche. TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 3: 1) mo presión reducida, el residuo resultante se basificó con s acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgá sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se c (88% de rendimiento), que se usó en la siguiente etapa s 3,69-3,71 (m, 1H), 2,42-2,45 (m, 2H), 2,09 a 2,25 (m, 1 H)
D. (E) -4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexanona oxima. La hidrocloruro de hidroxilamina (2,0 equiv.) y bicarbonato d ambiente. durante la noche. El disolvente se eliminó y e sílice (acetato de etilo al 50% en éter de petróleo) para bruta (rendimiento del 96%) como aceite incoloro.
E. 4-amino-2,2-dimetilciclohexanol. A una solución de MeOH (0,8 M) se le añadió Raney-Ni (10 equiv.). La atmósfera de hidrógeno durante la noche. TLC (DCM:
Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado al vacío para se utilizó en la siguiente etapa sin purificación posterior.
F. Bencil (4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)carbamato.
en solución de carbonato de sodio 1,7 M (1,3 equiv.) y lentamente a 0°C. Después de la adición, la mezcla (Diclorometano: MeOH = 10: 1) mostró que se había co extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas comb magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM dimetilciclohexil) carbamato (110 g, 49,4 %) como aceite
G. Bencil 4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)carbamato. L ción de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (1,0 equiv.) En % en aceite mineral) a 0°C bajo nitrógeno. Después de mbiente durante 60 minutos, se añadió yodometano (2,5 éter de petróleo: acetato de etilo = 10: 1) mostró que la lución acuosa saturada de cloruro de amonio y la capa combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en entró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía éter de petróleo) para proporcionar el 7,7-dimetil-1,4-e incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ó (ppm) 3,99 (s, s, 6H).
ión de 7,7-dimetil-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (1,0 equiv.) lentamente a 0°C bajo nitrógeno, y la mezcla de 60 min. TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 10: 1) lvente se eliminó bajo presión reducida. La capa acuosa aron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio ra dar 7,7-dimetil-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (99 % adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ó (ppm) 3,85-3,94
,7-dimetil-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (1,0 equiv.) en H (0,9 M) se agitó a temperatura ambiente durante la que la reacción se completó. El disolvente se eliminó a ón acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la capa combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en ntró al vacío para dar 4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexanona rificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ó (ppm) 4 a 2,08 (m, 4H), 1,91 -1,95 (m, 1 H), 0,98 (s, 6H)
zcla de 4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexanona (1,0 equiv.), dio (2,5 equiv.) en MeOH (0,7 M) se agitó a temperatura iduo se pasó a través de una columna corta de gel de orcionar la (E)-4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexanona oxima
4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexanona oxima (1,0 equiv.) en la de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo = 10: 1) mostró que se había completado la reacción.
4-amino-2,2-dimetilciclohexanol (rendimiento 92%) que
mezcla de 4-amino-2,2-dimetilciclohexanol (1,0 equiv.) (1,3 M) se añadió cloroformato de bencilo (1,5 equiv.) gitó a temperatura ambiente durante la noche. TLC ado la reacción. Se filtró la mezcla y la capa acuosa se as se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de ío para dar un producto racémico bruto, que se purificó OH = 20: 1) para proporcionar bencil (4-hidroxi-3,3-loro.
zcla racémica (1,0 equiv.) se separó por cromatografía de fluido supercrítico quiral (Instrumento: Thar 200 prep fase móvil: A: CO2 y 40% B: etanol (0,1%NH3^H2O), temperatura de la columna: 38°C, longitud de onda: 2 proporcionar 1 isómero de bencilo 4-hidroxi-3,3-dimetilci
H. (1S, 4R)-4-Amino-2,2-d¡metilc¡clohexanol. Bencilpaladio sobre carbono (10%) en MeOH (0,37 M) se agit la noche. TLC (DCM: MeOH = 10: 1) mostró que se hab almohadilla de celite y la evaporación de los d dimetilciclohexanol (95% de rendimiento) como un sólid 3,16 (s, 1H), 2,65-2,71 (m, 1H), 1,18-1,65 (m, 6H), 0,83
I. 4-(((1S,4R)-4-H¡drox¡-3,3-d¡met¡lc¡clohex¡l)am¡no)-cloro-2- (metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (1,0 equiv.) y dimetilciclohexanol (pico 1, obtenido arriba) (1,2 equiv. completarse la reacción, se eliminó el solvente a presión de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petról como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 293,1 [M+H]+ Los a cabo en un difractómetro CCD APEX-II Bruker Kappa del compuesto sujeto se cultivaron mediante difusión de una placa incolora de 0,215 x 0,183 x 0,055 mm en un una corriente de gas nitrógeno a 90 (2) K usando escan el tiempo de exposición fue de 5 segundos por cuadro datos se completó en un 99,9% a 25,00° en G. Se rec 53<=h<=56, -14<=k<=13, -23<=1 <=27. Se encontró que Rint de 0,0549. La indexación y el refinamiento celula encontró que el grupo espacial era C2. Los datos se escalaron con el programa de software SADABS. La modelo de fases completo consistente con la estructura
Todos los átomos que no son de hidrógeno fueron ref completa (SHELXL-2013). Todos los átomos de hidró posiciones estaban restringidas en relación con su áto 2013. Se demostró que la estereoquímica absol (metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo.
J. 4-(((1 S,4R)-4-H¡drox¡-3,3-d¡met¡lc¡clohex¡l)am¡no) h¡drox¡-3,3-d¡met¡lc¡clohex¡l)am¡no)-2-(met¡lsulfon¡l) hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(metiltio)pirimidina cloroperbenzoico (85%, 2,0 equiv.) a 0°C. A continuació vez completada la reacción, el disolvente se eliminó a gel de sílice (acetato de etilo al 50% en éter de petróle amarillo, MS (ESI) m/z 309,1,325,1 [M+H]+ que se usar
K. 4-(2,2-D¡fluoropropox¡)p¡r¡m¡d¡na-5-carbon¡tr¡lo.
anhidro (1,0 M) se trató con NaH al 60% (1,1 equiv.). La minutos, seguido de la adición de 4-cloropirimidina-5-c reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se salmuera. La capa orgánica se concentró para dar un columna de gel de sílice (0-75% de acetato de etilo e combinaron y los disolventes volátiles se eliminaron disolventes volátiles se eliminaron a presión reducida pa (72,4 % rendimiento) como un aceite amarillo. MS(eS i)
L. (4-(2,2-D¡fluoropropox¡) p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)metanam¡na. disolvió en una mezcla 1:1 de etanol y acetato de etilo níquel esponjoso (suspensión acuosa al 50%) (19 completamente con gas hidrógeno y se dejó agitar a te filtró a través de un filtro de microfibra que contenía celit a presión reducida. El residuo se purificó usando cromat seguido de MeOH al 1 -20% en acetato de etilo). Las fra eliminaron a presión reducida para proporcionar ( o SFC, columna: ChiralPak AD-10 pm, 300 x 50 mm ID, cidad de flujo: 240 mL /min, contrapresión: 100 bar, , tiempo de ciclo: ~ 4,0 min) se aisló el pico uno para exil) carbamato (22% de rendimiento)
roxi-3,3-dimetilciclohexilcarbamato (pico 1) (1,0 equiv.) y mperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno durante mpletado la reacción. La mezcla se filtró a través de una entes a presión reducida proporcionó 4-amino-2,2-nco. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 3,70 (s, 2 H), H).
et¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡na-5-carbon¡tr¡lo. A una mezcla de 4-(3,0 equiv) en THF (0,05 M) se le añadió 4-amino-2,2-mezcla se agitó a 50°C durante la noche. Después de cida y el residuo se purificó por cromatografía en columna ara producir el compuesto del título (82% de rendimiento) dios de difracción de rayos X en cristal único se llevaron ipado con radiación Mo Ka (A = 0,71073 Á). Los cristales or de pentano en una solución de isopropanol. Se montó oop con aceite de paratona. Los datos se recogieron en $ y w. La distancia del cristal al detector fue de 60 mm y zando un ancho de escaneo de 0,5°. La recolección de un total de 45590 reflexiones que cubren los índices, -88 reflexiones eran independientes de la simetría, con un tario indicaron una red monoclínica centrada en C. Se raron con el programa de software Bruker SAINT y se ción por procedimientos directos (SHELXS) produjo un uesta.
os anisotrópicamente por mínimos cuadrados de matriz se colocaron utilizando un modelo de conducción. Sus dre utilizando el comando HFIX apropiado en SHELXL-era 4-(((1 S,4R)-4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-
et¡lsulf¡n¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carbon¡tr¡lo y 4-(((1 S,4R)-4-¡d¡na-5-carbon¡tr¡lo. A una solución de 4-(((1 S, 4R)-4-rbonitrilo (1,0 equiv.) en THF (0,1 M) se añadió ácido 3-mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una n reducida y el residuo se purificó por cromatografía en ra proporcionar los compuestos del título como un sólido la siguiente etapa sin purificación adicional.
olución de 2,2-difluoropropan-1-ol (1,2 equiv.) en DMSO cla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 itrilo (1,0 equiv.) en una porción. Se agitó la mezcla de ió acetato de etilo y la reacción se repartió con agua y e amarillo (4,19 g), que se purificó por cromatografía en xano, columna de 100 g). Las fracciones deseadas se sión reducida. El residuo se trituró con hexanos y los porcionar 4- (2,2-difluoropropoxi)pirimidina-5-carbonitrilo 199,8 [M+1]+.
,2-difluoropropoxi)pirimidina-5-carbonitrilo (1,0 equiv.) se ). Se añadieron al recipiente de reacción catalizador de .) e hidróxido de amonio (12 equiv.), que se purgó ratura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con etanol, y los disolventes volátiles se eliminaron ía en gel de sílice (acetato de etilo al 60-100% en hexanos es deseadas se combinaron y los disolventes volátiles se 2-difluoropropoxi)pirimidina-5-il)metanamina (82 % de rendimiento). MS(ESI) miz 204,1 [M+1 ]+.
M. 2-(((4-(2,2-Difluoropr dim etilciclohexil)am ino)pirim idina-5-carbonitrilo.
dimetilciclohexil)amino)-2-(metilsulfinil) pirimidina-5-car il)metanamina (1,5 equiv.) en dioxano (0,15 M) se calen (((4-(2,2-difluoropropoxi)pirimidin-5-il)metil)amino)-4-(((1 carbonitrilo (rendimiento 69,6 %). 1H RMN (400 MHz, D (t, J= 5,66 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 7,81 Hz, 1 H), 4,64 (t, J 3,85 - 4,00 (m, 1H), 3,12 (br, s., 1H), 1,73 (t, J = 19,14 1H), 0,59 - 0,78 (m, 5H). MS (ESI) miz 448,2 [M+1]+.
Ejemplo de Referencia 2: 4-(((1S,4fí)-4-Hidro il)bencil)am ino)pirim idina-5-carbonitrilo
i)pirimidin-5-il)metil)amino)-4-(((1R,4S)-4-hidroxi-3,3-a solución de 4-(((1S,4R)-4-hidroxi-3,3-ilo (1,0 equiv) y (4-(2,2-difluoropropoxi)pirimidin-5-10°C durante 1 h. Tratamiento estándar proporcionó 2-)-4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)pirimidina-5-6): ó (ppm) 8,72 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,99 9 Hz, 2H), 4,39 - 4,49 (m, 2H), 4,29 (d, J = 3,51 Hz, 1H), ), 1,42 - 1,55 (m, 3H), 1,21 - 1,33 (m, 3H), 1,10 (br. s.,
-dimetilciclohexil)amino)-2-((2-(5-metil-1 H-tetrazol-1-
Figure imgf000027_0001
A. 4-(((1S,4fi)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino) cloro-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (1,0 equiv.) y D 2,2-dimetilciclohexanol (estereoquímica determinada co agitó a 50°C durante la noche. Después de completars residuo se purificó por cromatografía en columna de g producir el compuesto del título (82% de rendimiento) c
B. Mezcla de 4-(((1S,4fl)-4-hidroxi-3,3-dimetilciclo (((1 S,4R)-4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(m (((1 S,4ñ)-4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(metilti añadió ácido 3-cloroperbenzoico (85%, 2,0 equiv. a 0°C durante 2 h. Una vez completada la reacción, el disolven en gel de sílice (acetato de etilo al 50% en éter de petról amarillo, MS (ESI) miz 309,1,325,1 [M+H]+ que se usar
C. W-(2-Bromofenil)acetamida. A una solución de 2-br de acetilo (1,5 M) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 1 N (0,4 equiv.) para interrumpir la reacción. La mez orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se sec partir de acetato de etilo al 16% en éter de petróleo p polvo blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó (ppm) 8,3 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 2,24 (s, 3H); MS (ESI) miz 203,
D. 1-(2-bromofenil)-5-metil-íH-tetrazol. A una solución M) a -5°C, se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico añadió lentamente trimetilsilil azida (4,0 equiv.) mientras se agitó a 0°C durante 80 minutos. La mezcla se vertió extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas comb sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para pr cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de e deseado (rendimiento del 44%) como un sólido amarillo.
E. 2-(5-Metil-íH-tetrazol-1-il)benzonitrilo. Una mezcla zinc (0,25 M), cianuro de zinc (0,65 equiv.), tris(dib bis(difenilfosfina) (0,08 equiv.) en etilenglicol dimetil é etiltio)pirim idina-5-carbonitrilo. A una mezcla de 4-3,0 equiv) en THF (0,05 M) se añadió (1 R,4S)-4-aminodescribe en esta invención) (1,2 equiv.). La mezcla se eacción, se eliminó el solvente a presión reducida y el sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para n sólido blanco. MS (ESI) miz 293,1 [M+H]+
amino)-2-(metilsulfinil)pirim idina-5-carbonitrilo y 4-lfonil)pirimidina-5-carbonitrilo. A una solución de 4-idina-5-carbonitrilo (1,0 equiv.) en THF (0,1 M) se ontinuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ra proporcionar los compuestos del título como un sólido la siguiente etapa sin purificación adicional.
nilamina (1,0 equiv.) en DCM (0,2 M) se añadió cloruro mperatura durante la noche. Se añadió ácido clorhídrico extrajo con DCM y bicarbonato de sodio y las capas sobre sulfato de sodio, se concentraron y se trituraron a r el producto deseado (rendimiento del 73%) como un (m, 1H), 7,61 (br, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H), 7,33-7,26 (m, H]+.
-(2-bromofenil)acetamida (1,0 equiv.) en acetonitrilo (0,4 quiv.) gota a gota y la mezcla se agitó durante 5 min. Se antenía la temperatura a -5°C, a continuación la mezcla solución de bicarbonato de sodio enfriada con hielo, se s se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de onar el residuo bruto. El residuo se purificó mediante 16% en éter de petróleo) para proporcionar el producto (ESI) miz 239,1 [M+H]+
-(2-bromofenil)-5-metil-1H-tetrazol (1,0 equiv.), polvo de eneacetona)dipaladio (0,1 equiv.) y 1,1 '-ferrocenodiil-,2 M) se agitó a 90°C durante la noche. Después de completarse la reacción, se eliminó el solvente a presió sílice (acetato de etilo al 50% en éter de petróleo) para p de un sólido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCta) ó (pp 7,59-7,57 (m, 1H), 2,63 (s, 3H); MS (ESI) m/z 186,1 [M+
F. (2-(5-Metil-1 H-tetrazol-1-il) fenil)metanamina clorhi (1,0 equiv.) en MeOH (0,4 M) se le añadió paladio sobre de reacción se agitó a temperatura ambiente en atm completarse la reacción, la mezcla se filtró a través de bruto (rendimiento del 81%), que se usó en la siguiente (ppm) 7,85-7,75 (m, 3H), 7,66-7,64 (m, 1 H), 3,96 (s, 2H)
G. 4-(((1S,4fí)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amin carbonitrilo. A una mezcla de 4-(((1 S,4fi)-4-h carbonitrilo y 4-(((1 S,4fi)-4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil) dioxano (0,4M) se añadió (2-(5-metil-1 H-tetrazol-1-il)fen mezcla se agitó a 120°C en microondas durante 2 h.
obtuvo el producto deseado (37% de rendimiento). 1H-R 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,02-6,92 (m, 2,41-2,36 (m, 3H), 1,65-1,47 (m, 1H), 1,36 (br, 1H), 1,2 [M+H]+.
Ejemplo 3: 2-(((4-(4-Fluorofenil)pirimidin-5-il)metil) carbonitrilo
cida y el residuo se purificó en cromatografía de gel de ir el compuesto del título (65% de rendimiento) en forma 58-7,956 (m, 1H), 7,94-7,87 (m, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H),
. A una solución de 2-(5-metil- 1Htetrazol-1 -il)benzonitrilo n y ácido clorhídrico concentrado (1,0 equiv.). La mezcla de hidrógeno (50 psi) durante la noche. Después de e. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto sin purificación adicional. 1 H-RMN (400 MHz, CDCta) ó (s, 3H); MS (ESI) m/z 190,1 [M+H]+.
(2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)bencil)amino)pirimidina-5-i-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(metilsulfinil)pirimidina-5-)-2-(metilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo (1,0 equiv) en tanamina clorhidrato (1,0 equiv.) y DIEA (2,0 equiv.). La z completada la reacción y el tratamiento estándar, se 400 MHz, DMSO-d6) ó (ppm) 8,12 (s, 1H), 7,82-7,78 (m, 4,32-4,17 (m, 3H), 4,01-3,99 (m, 1H), 3,21-3,14 (m, 1H), (m, 2H), 0,81 (s, 3H), 0,73 (s, 3H); MS (ESI) m/z 434,2
o)-4-(((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)amino)pirimidina-5-
Figure imgf000028_0001
A. 4-(4-Fluorofenil)pirim idina-5-carbonitrilo. Una me fluorofenil)borónico (1,2 equiv.), complejo de 1,1'-bis(d mol) %) y carbonato de potasio (3,0 equiv.) en dioxan recipiente de reacción a presión se cerró herméticament y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lav para dar un aceite marrón y pegajoso, que se purificó p al 0-30% en hexano, columna de 100 g) para dar el com 1H RMN (500MHz, CDCh) ó (ppm) 9,39 (s, 1 H), 9,06 (s, 200,2 [M+1]+.
B. (4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)metanamina. Una m Níquel Raney (20 mol %) en MeOH (0,1 M) se desgasifi 30% (10 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temper de una almohadilla de celite y la torta se enjuagó con dar un aceite marrón, que se purificó por cromatografía e de 25 g) para dar el compuesto del título (rendimiento d (ppm) 9,19 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,71 - 7,78 (m, 2H), 7, 204,1 [M+1]+.
2-(((4-(4-Fluorofenil)pirim idin-5-il)metil)amino)-4-(((1 Una suspensión de una mezcla de 4-(((1s,4s)-4-hidroxi (((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)amino)-2-(metilsulfiil)pirimidi il)metanamina bruta (2,0 equiv.) en dioxano (0,2 M) se agua y acetato de etilo. Los procedimientos de tratamie rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,76 (dd, J = 5,5, 8,6 Hz, 2 H), (m, 2 H), 4,37 - 4,27 (m, 1 H), 3,66 (br. s., 1 H), 3,46 (d, e 4-cloropirimidina-5-carbonitrilo (1,0 equiv.), ácido (4-osfino ferroceno-paladio(ii) dicloruro diclorometano (10 a 3:1 (0,5 M) se purgó con nitrógeno durante 3 min. El calentó a 100°C durante 5 h. Se agregó acetato de etilo salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró matografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo o del título (58% de rendimiento) como un sólido blanco. , 8,23 - 8,17 (m, 2 H), 7,31 - 7,27 (m, 2 H). MS (ESI) m/z
de 4-(4-fluorofenil)pirimidina-5-carbonitrilo (1,0 equiv.) y vacío y a continuación se añadió hidróxido de amonio al ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través . El filtrado se concentró y se secó adicionalmente para mna de gel de sílice (MeOH al 0-10% en DCM, columna ) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó ,24 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 1,41 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z
-4-hidroxiciclohexil)amino)pirim idina-5-carbonitrilo. exil)amino)-2-(metilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo y 4-carbonitrilo (1,0 equiv.) y (4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-tó a 120°C por microondas durante 1 h. Se añadieron stándar proporcionaron el compuesto del título (10% de O-d6) ó (ppm) 9,12 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,24 (t, J = 5,7 t, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,64 - 4,54 Hz, 1 H), 1,72 - 1,52 (m, 2 H), 1,52 - 1,37 (m, 3 H), 1,24 - 1,08 (m, 3 H). MS (ESI) miz 420,1 [M+1 ]+.
Ejemplo 4: Cis-1-metil-4-((2-(((4-(p-tolilo il)amino)ciclohexanol
pirimidin-5-il)metil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-
Figure imgf000029_0001
A. 4-(p-Toliloxi)pirim idina-5-carbonitrilo. Se colocó p-(1,0 M) e hidruro de sodio (0,9 equiv.). La mezcla de re mezcla se le añadió 4-cloropirimidina-5-carbonitrilo (1,0 mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. La cap de sodio. Los disolventes orgánicos volátiles se elimin carbonitrilo (41,6% de rendimiento) como un sólido ma adicional. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 9,24 (s, (m, 2H), 2,34 (s, 3H). MS (ESI) m iz211,7 [M+1]+
B. (4-(4-(Trifluorometil)fenoxi)pirimidin-5-il)metanami propanol (0,3 M) se le añadió hidróxido de amonio (1,2 completamente con gas hidrógeno y se dejó agitar a te filtró a través de un filtro de microfibra con celite y se lavó a presión reducida. El residuo se cargó en una columna d Las fracciones deseadas se combinaron y el disolven (trifluorometil)fenoxi)pirimidin-5-il)metanamina como un a sólido amarillo.
C. 4-Cloro-N-((4-(p-toliloxi)pirim idin-5-il)metil)-5-(t toliloxi)pirimidin-5-il)metanamina (1,0 equiv.) en un matra matraz se colocó en un baño de enfriamiento y s (trifluorometil)pirimidina (1,0 equiv.) y la agitación continu ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se cargó purificó usando acetato de etilo al 5-27% en hexanos, se que contenían el producto deseado (punto Rf inferior por eliminó a presión reducida para dar 4-cloro-N-((4-(p-tolilo % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. Ms (ES
D. (1s,4s) -1-Metil-4-((2-(((4-(p-tolilo il)amino)ciclohexanol. Se colocó 4-Cloro-N-((4-(p-tolilo equiv.) en un matraz sellable con (1 s,4s)-4-amino-1 -metil matraz se purgó con nitrógeno y se selló. La mezcla de re se cargó directamente en una columna de gel de sílice y que contenían el producto deseado se combinaron y l reducida para dar una espuma blanquecina. La espuma metil-4-((2-(((4-(p-toliloxi)pirimidin-5-il)metil)amino)-5-(trifl rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, (d, J= 8,59 Hz, 2H), 7,02 - 7,09 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,8 1,12 (br. s., 3H). MS (ESI) m iz489,3 [M+1]+
Ejemplo 5: 5-((4-((ífí,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclo metil-4-(trifluorometil) piridina 1-óxido
sol (1,0 equiv.) en un matraz de fondo redondo con DMSO ión se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A la iv.). La reacción se agitó a 25°C durante 2 h. Se dividió la rgánica se lavó con salmuera (3x) y se secó sobre sulfato n a presión reducida para dar 4-(p-toliloxi)pirimidina-5-n claro que se usó en el siguiente paso sin purificación ), 8,94 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 0,8, 8,6 Hz, 2H), 7,21 - 7,16
. A 4-(p-toliloxi)pirimidina-5-carbonitrilo (1,0 equiv.) en 2-uiv) y Níquel Raney. El recipiente de reacción se purgó ratura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se n MeOH. Los disolventes orgánicos volátiles se eliminaron el de sílice y se purificó usando MeOH al 0-15% en DCM. se eliminó a presión reducida para proporcionar (4-(4-ite de color ámbar que después de 16 h se convirtió en un
uorometil)pirim idin-2-amina. Se colocó (4-(pe fondo redondo con DIEA (1,0 equiv.) y DMF (0,4 M). El nfrió a -10°C. Al matraz se le añadió 2,4-dicloro-5--10°C. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ectamente en una columna de gel de sílice (100 g) y se ido de acetato de etilo al 27% en hexanos. Las fracciones matografía en capa fina) se combinaron y el disolvente se irimidin-5-il)metil)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (27,0 miz 396,2 [M+1]+
pirim idin-5-il)metil)amino)-5-(trifluorometil)pirim idin-4-irimidin-5-il) metil)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (1,0 lohexanol (1,0 equiv.), DIEA (1,2 equiv.) y THF (0,1 M). El ión se calentó a 60°C durante 18 h. La mezcla de reacción purificó usando MeOH al 0-10% en DCM. Las fracciones disolventes orgánicos volátiles se eliminaron a presión purificó usando procedimientos estándar para dar cis-1-rometil)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanol (40,0 % de 3OD) 5 (ppm) 8,51 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,24 br. s., 1H), 2,36 (s, 3H), 1,56 (br. s., 6H), 1,27 (br. s., 2H),
xilamino)-5-(trifluorometil)pirim idin-2-ilamino)metil)-2-
Figure imgf000030_0001
A. terc-Butil ((6-Metil-4-(trifluorometil)piridi (trifluorometil)nicotinonitrilo (1,0 equiv.) en MeOH (0,1 M amonio (32 equiv.). El recipiente de reacción se evacuó tr con un globo de hidrógeno y se agitó a temperatura a almohadilla corta de celite que se lavó con MeOH.
concentración. Los disolventes volátiles se eliminaron p Se añadió DIEA (1,8 equiv.) seguido por BOC2O (0,95 e h. El disolvente volátil se eliminó y el residuo se purificó en hexanos) para proporcionar terc-butil ((6-metil-4-(tr MS(ESI) m/z 290,3[M+1]+.
B. 5-(Aminometil)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina 1-metil-4-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)carbamato (1,0 eq añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (1,3 equiv.) y la disolvente se eliminó para proporcionar un sólido bruto q equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó d extrajeron los disolventes volátiles a presión reducida pa mezcla resultante se cargó en una columna de intercambi acetonitrilo, MeOH y amoniaco 7 N en MeOH. El prod producto que contenía eluyente se concentró a pre (trifluorometil)piridina 1-óxido (90 % de rendimiento) com
C. 5-((4 -((ífl,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexila (trifluorom etil)piridina 1-óxido. Una solución de (7S,4 il)amino)ciclohexanol (1,0 equiv.) y 5-(aminometil)-2-metil M) se calentó a 110°C durante 14 h. El tratam dimetilciclohexil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)ami rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) 5 (ppm) 8,0 H) 4,24 - 4,42 (m, 1 H) 3,91 (m, 1 H) 2,98 - 3,24 (m, 1 H) 0,74 (s, 3 H) 0,57 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 494,3[M+1]+.
Ejemplo 6: (íS,3R)-3-(2-((4-isopropilpirimidindim etilciclobutanol
metil)carbamato. Se disolvió 6-Metil-4-añadió Níquel Raney húmedo, seguido de hidróxido de ces, se rellenó con hidrógeno y a continuación se equipó nte durante 48 h. La mezcla se filtró a través de una adió etanol para eliminar el exceso de agua tras la roporcionar un producto bruto que se disolvió en DCM. . Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 iante cromatografía Biotage (acetato de etilo al 10-100% ometil)piridin-3-il)metil)carbamato (90 % rendimiento);
. A un matraz de fondo redondo se añadió terc-butil ((6-que se disolvió en DCM (0,7 M). A esta solución se le la se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvió en MeOH y se añadió HCl 4 N en dioxano (4,2 24 h y comenzó a formarse algo de precipitado. Se r un residuo bruto. El residuo se disolvió en metanol y la ico Strata. La columna se lavó sucesivamente con agua, eluyó con el 7N de amoniaco en eluyente MeOH y el reducida para proporcionar 5-(aminometil)-2-metil-4-ase libre; Ms (e S i) m/z 207,0[M+1]+.
-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)metil)-2-metil-4-2-dimetil-4-((2-(metilsulfinil) -5-(trifluorometil)pirimidin-4-ifluorometil)piridina 1-óxido (1,0 equiv.) en dioxano (0,15 estándar proporcionó 5-(((4-(((1R,4S)-4-hidroxi-3,3-etil)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina 1-óxido (30 % de 1 H) 7,81 - 7,99 (m, 3 H) 5,94 - 6,14 (m, 1 H) 4,53 (m, 2 - 2,39 (m, 3 H) 1,28 - 1,75 (m, 4 H) 0,83 - 1,24 (m, 3 H)
etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-ilamino)-2,2-
Figure imgf000030_0002
A. íerc-Butil((4-isopropilpirim idin-5-il) metil)carbama butil dicarbonato (1,0 equiv.) y trietilamina (2,5 equiv.) temperatura ambiente. Después de 90 minutos, LCMS m directamente sobre una columna de biotage de 100 gra 20% de acetato de etilo en hexanos, a continuación 30 ((4-isopropilpirimidin-5- il)metil)carbamato (33,5% de ren -Isopropilpirimidin-5-il)metanamina (1,0 equiv.), di-terccombinaron en THF (0,25 M). La solución se agitó a la mezcla deseada de productos. La solución se decantó (0-20% de acetato de etilo en hexanos, a continuación cetato de etilo en hexanos) para proporcionar terc-butil nto). MS(ESI) m/z 252,0[M+1]+.
B. (4-Isoprop¡lp¡rim¡d¡n-5-¡l)metanam¡na diclorhidr equiv.) se combinó en DCM (3,8 M) y se enfrió a 0°C. A c (3,1 equiv.) mediante una jeringa. La solución se dejó a solución adicional de cloruro de hidrógeno (4 M) en dio disolventes orgánicos volátiles se eliminaron a pr il)metanamina diclorhidrato (95 % de rendimiento) como
C. Metil 2,2-dimetil-3-oxociclobutanocarboxilato. A u (1,0 equiv.) y trifluorometanosulfonato de zinc (1,3 equi continuación se sonicó la mezcla resultante durante 12 acuosa de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo co de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vac de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) pa (rendimiento del 37%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 (p 2,94 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
D. 2,2-Dimetil-3-oxociclobutanecarboxilico ácido. A (1,0 equiv.) en MeOH (1,1 M) se añadió solución acu resultante se agitó a 50°C por 2 h. El material de parti capa fina, eluyendo con acetato de etilo al 20% en éter d una solución acuosa de hidrocloruro (2 N, 1,4 equiv.) a etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcio que se usó para el siguiente paso sin purificación adicion 3,23 (m, 1H), 3,17-3,08 (m, 1H), 2,97-2,91 (m, 1H), 1,22
E. te ro -B util (2,2-dimetil-3-oxociclobutil)carbamato. ácido (1,0 equiv.) y trietilamina (1,5 equiv.) en tolueno ( 0°C. La mezcla se agitó a 100°C durante 4 h. La mezcl ferc-butanol (2,5 equiv.). La mezcla resultante se someti se añadió una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de so filtró. El filtrado se concentró al vacío, el residuo se purifi etilo al 7% en éter de petróleo) para proporcionar el pr CDCla) 5 (ppm) 4,79 (br, 1H), 4,03-4,01 (m, 1H), 3,43 (d 6,9 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,28 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
F. te ro -B util (3-hidroxi-2,2-dimetilciclobutil)carba oxociclobutil)carbamato (1,0 equiv.) en MeOH (0,1 M) porciones a 0°C. Después de la adición, la mezcla se mezcla se inactivó con acetona. El disolvente se eliminó columna de gel de sílice corta (acetato de etilo al 40% bruto (rendimiento del 85%), que se usó para el siguient
G. 3-Amino-2,2-dimetilciclobutanol. A una solución equiv.) en DCM anhidro (0,5 M) se le añadió TFA (1,4 durante 30 min. Después de la eliminación de los disolv amoniaco MeOH y la mezcla resultante final se conce siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) m/z
H. 3-Amino-2,2-dimetilciclobutanol clorhidrato. S (Instrumento: SFC preparativo Thar200, columna: Chira isopropanol, velocidad de flujo: 200 mL /min, contrapre onda: 210 nm, tiempo de ciclo: ~ 4,5 min). El pico u dimetilciclobutilcarbamato. Al compuesto aislado se le a agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mez dimetilciclobutanol hidrocloruro (22% de rendimiento) co 8,26 (s, 3H), 3,53-3,57 (m, 1H), 2,84-2,85 (m, 1H), 2,35-
I. ( íS ,3fí)-2,2-D¡met¡l-3-((2-(met¡lt¡o)-5-(tr¡fluoromet¡l) redondo, se combinaron 3-amino-2,2-dimetilciclobutano ferc-Butil((4-isopropilpirimidin-5-il)metil)carbamato (1,0 ación se añadió cloruro de hidrógeno (4 M) en dioxanos o a temperatura ambiente. Después de 5 h, se añadió s y se continuó la agitación. Después de otras 2 h, los reducida para proporcionar (4-isopropilpirimidin-5-al bis hidrocloruro. MS (ESI) m/z 151,3 [M+1]+.
zcla agitada de 1-cloro-W,W,2-trimetilprop-1-en-1-amina añadió acrilato de metilo (1,2 equiv.) bajo nitrógeno. A a vez completada la reacción, se añadió una solución tato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato residuo se purificó por cromatografía en columna de gel porcionar el producto del título como un aceite amarillo ,76 (s, 3H), 3,59-3,51 (m, 1H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,99
olución de metil 2,2-dimetil-3-oxociclobutanocarboxilato e hidróxido de sodio (4,48 N, 2,0 equiv.), y la mezcla consumió tal como se monitoreó por cromatografía en óleo. Después de eliminar el disolvente volátil, se añadió zcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de uera, se secaron en sulfato de magnesio anhidro y se producto (rendimiento del 88%) como un sólido blanco, RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 12,4 (br, 1H), 3,31 -), 1,04 (s, 3H).
na solución de 2,2-dimetil-3-oxociclobutanocarboxílico ) se añadió difenilfosforilazida (1,5 equiv.) lentamente a reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió flujo durante 15 horas. Una vez completada la reacción, mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se r cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de o del título (rendimiento del 16%). 1H RMN (300 MHz, = 18,0 Hz, J2 = 9,0 Hz, 1H), 2,94 (dd, J1 = 18,0 Hz, J2 =
. A una solución de terc-butil (2,2-dimetil-3-ñadió borohidruro de sodio (1,0 equiv.) en pequeñas a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación la ío, el residuo se pasó a través de una cromatografía en er de petróleo) para proporcionar el producto del título o sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 216,2 [M+H]+
rc-butil (3-hidroxi-2,2-dimetilciclobutilo)carbamato (1,0 .) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente volátiles, el residuo se neutralizó con una solución de ara dar el producto del título bruto, que se usó en la [M+H]+
aró 3-amino-2,2-dimetilciclobutanol por SFC quiral IC-10 pm, 250x30 mm ID, fase móvil: A: CO2 y 25% B: 100 bar, temperatura de la columna: 38°C, longitud de aisló para proporcionar un isómero de 3-hidroxi-2,2-el HCl(g)/MeOH (4,0 equiv.) a 0°C, a continuación se e concentró a presión reducida para dar 3-amino-2,2-n sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) 5 (ppm) m, 1H), 1,85-1,88 (m, 1H), 1,06 (s, 3H), 0,99 (s, 3H).
¡d¡n-4-¡l)am¡no)ciclobutanol. En un matraz de fondo hidrato (pico 1, obtenido anteriormente) (1,0 equiv.) y DIEA (1,3 equiv.) en THF (1,0 M) y DMF (1,0
(trifluorometil)pirimidina (1,0 equiv.) a 0°C. La mezcla mostró el producto deseado. Se añadió acetato de etilo La fase orgánica se filtró y se concentró hasta obtener u gel de sílice (columna Biotage, 0-50% de hexano en ac las fracciones deseadas proporcionó el compuesto del t otros intermedios descritos en esta invención, por crista (d, J=0,63 Hz, 1 H) 5,21 (br. s., 1 H) 4,08 - 4,23 (m, 1 2,57 (m, 3 H) 1,79 (ddd, J=11,66, 9,46, 7,88 Hz, 1H) 1,6
J. ( íS ,3fl)-3-(2-((4-Isopropilpirim idin dim etilciclobutanol. En un matraz de fondo redondo, il)amino)ciclobutanol (1,0 equiv.) y 3-clorobenzoperoxoi la reacción a 25°C durante 45 min. Se diluyó la mezcla c potasio (4,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura a se concentró para proporcionar el producto bruto. (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)ciclobutanol (1,0 equi diclorhidrato (1,5 equiv.) se combinaron en dioxano (0,4 adicional para garantizar la solubilidad. Después de 1 h producto. Después de 12 h, la reacción se calentó a compuesto del título (rendimiento del 39%). 1H RMN (4 8,03 (s, 1 H) 7,26 - 7,93 (m, 1 H) 6,07 (d, J=7,03 Hz, 1 H (m, 1 H) 2,15 - 2,41 (m, 1 H) 2,05 (m, 1 H) 1,06 - 1,24 (
Ejemplo 7: 4-((1R,3S)-3-Hidroxi-2,2-dimetilciclobutil 5-carbonitrilo; 4-((1S,3R)-3-Hi il)metilamino)pirim idina-5-carbonitrilo
A esta solución se le añadió 4-cloro-2-(metiltio)-5-ó calentar a temperatura ambiente durante 2 h; LCMS se orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. duo. El residuo seco se purificó por cromatografía sobre de etilo; 340 g de columna SNAP). La concentración de La estereoquímica se determinó como se describe para fía de rayos X. 1H RMN (500 MHz, CDCta) ó (ppm) 8,22 8 - 3,91 (m, 1H) 2,80 (dt, J=11,66, 7,41 Hz, 1 H) 2,52 -J=6,31 Hz, 1H) 1,24 - 1,32 (m, 3 H) 0,97 - 1,06 (m, 3 H).
etilamino)-5-(trifluorometil)pirim idin-4-ilamino)-2,2-H)-2,2-dimetil-3-((2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-ido (2,0 equiv.) se combinaron en THF (0,5 M). Se agitó etato de etilo. A esta solución se le añadió carbonato de e durante 30 minutos y a continuación se filtró. El filtrado solución de (7S,3fi)-2,2-dimetil-3-((2-(metilsulfonil)-5-IEA (3,0 equiv.) y (4-isopropilpirimidin-5-il)metanamina se agitaron a temperatura ambiente. Se añadió dioxano peratura ambiente, LCMS indicó la presencia de algún durante 6 h. El tratamiento estándar proporcionó el z, DMSO-afe) ó (ppm) 8,97 (s, 1 H) 8,32 - 8,68 (m, 1 H) (m, 1 H) 4,54 (br. s., 2 H) 3,80 - 3,96 (m, 1H) 3,37 - 3,59 ) 0,67 - 0,92 (m, 6 H); MS(ESI) m /z411,3[M+1 ]+.
o)-2-((4-isopropilpirim idin-5-il)metilamino)pirimidina-2,2-dimetilciclobutilamino)-2-((4-isopropilpirimidin-5-
Figure imgf000032_0001
A. 4-(3-Etoxi-2,2-dimetilciclobutilamino)-2-(metiltio) dimetilciclobutanamina (1,0 equiv.) y 4-cloro-2-(metilt dicloroetano (0,5 M) se trató con carbonato de potasio calentó a 70°C bajo nitrógeno durante 3 h. Después vigorosamente. El sólido se eliminó por filtración al vací (100% de rendimiento) de un sólido ceroso amarillo qu (ESI) m/z 293,0 [M+1]+.
B. 4-(3-Hidroxi-2,2-dimetilciclobutilamino)-2-(metilti (0°C) de 4-((3-etoxi-2,2-dimetilciclobutil)amino)-2-(metilt tratada con tribromoborano 1,0 M en d Cm (3,0 equiv.). agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción de sodio saturado. La capa acuosa separada se extrajo se filtró y se concentró para dar un aceite marrón, que s (0-45% de acetato de etilo en hexano, columna de 25 (400 MHz, CDCta) ó (ppm) 8,24 (s, 1H), 5,42 (d, J= 7,03 2,77 (dt, J = 7,42, 11,72 Hz, 1H), 2,48 - 2,54 (m, 3H), 1H), 1,23 - 1,28 (m, 3H), 0,99 - 1,03 (m, 3H). MS (ESI)
C. 4-(3-Hidroxi-2,2-dimetilciclobutilamino)-2-(metils hidroxi-2,2-dimetilciclobutil)amino)-2-(metiltio)pirimidinade 3-cloroperoxibenzoico ácido (2,0 equiv.) a tempera temperatura baja. La solución de reacción se agitó a reacción completa con la formación de los dos product idina-5-carbonitrilo. Una solución de 3-etoxi-2,2-imidina-5-carbonitrilo (1,1 equiv.) en terc-butanol/1,2-olvo (3,0 equiv.). La mezcla de reacción resultante se friar, se añadió acetato de etilo y la mezcla se agitó filtrado se concentró y se secó adicionalmente para dar usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS
m idina-5-carbonitrilo. Una solución agitada enfriada imidina-5-carbonitrilo (1,0 equiv.) en DCM (0,7 M) fue ño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se terrumpió con MeOH. Se añadieron DCM y bicarbonato CM. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, ficó mediante cromatografía en columna de gel de sílice a dar (37% de rendimiento) de sólido amarillo. 1H RMN H), 4,09 (dt, J = 7,62, 9,37 Hz, 1H), 3,80 - 3,89 (m, 1H), ddd, J= 8,20, 9,47, 11,62 Hz, 1H), 1,74 (d, J = 6,25 Hz, 4,8 [M+1]+.
il)pirim idina-5-carbonitrilo. Una solución de 4-((3-bonitrilo (1,0 equiv.) en THF (0,25 M) se trató con 77% mbiente en porciones y lentamente para mantener la eratura ambiente durante 1 hora y LCMS mostró una teriores. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se trató con carbonato de potasio en polvo (4,0 equiv.). La se enjuagó con acetato de etilo a fondo. El filtrado se co se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
D. (4-Isopropilpirim idin-5-il)metanamina. Una mezcla y Níquel Raney en THF (0,5 M) se desgaseificó al completamente inflado a temperatura ambiente durante celite y la torta se enjuagó con MeOH. El filtrado se co que se purificó mediante cromatografía en columna de 50 g) para dar (30% de rendimiento) de aceite amarillo MS (ESI) m/z 152,0 [M+1]+. MS (ESI) m/z 170,0 [M+1]+.
E. 4-((1R,3S)-3-Hidroxi-2,2-dimetilciclobutila carbonitrilo y 4-((1 S,3R)-3-hi il)metilamino)pirim idina-5-carbonitrilo. Una solución hidroxi-2,2-dimetilciclobutil)amino)-2-(metilsulfonil)pirimi calentó a 110°C por microondas durante 1 h. La reacció procedimientos de separación quiral estándar, para pro
4-((1R,3S)-3-Hidroxi-2,2-dimetilciclobutilamino)-2-(( carbonitrilo. La estereoquímica absoluta se determinó 99,5% ee. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 8,96 -J = 5,66 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 7,42 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 3,54 (m, 1H), 3,28 (dt, J = 6,69, 13,57 Hz, 1H), 2,19 - 2, (d, J = 5,47 Hz, 3H), 1,14 (s, 1H), 0,87 (s, 2H), 0,78 (s,
4-((1S,3R)-3-Hidroxi-2,2-dimetilciclobutilamino)-2-(( carbonitrilo. 100% ee. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 1H), 8,11 (t, J = 5,86 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 7,42 Hz, 1 H), 1H), 3,41 - 3,55 (m, 1H), 3,28 (dt, J = 6,54, 13,47 Hz, 1H 3H), 1,19 (d, J = 11,72 Hz, 3H), 1,14 (s, 1H), 0,87 (s, 2H
Ejemplo 8: (1S,3R)-3-((2-(((4-(2-Fluoropropan il)amino)-2,2-dimetilciclobutanol
la se agitó vigorosamente durante 2 h y se filtró. La torta ó para dar 0,76 g (100% bruto) de espuma amarilla, que I) m/z 297,1 [M+1]+. MS (ESI) m/z 281,1 [M+1]+
-(2-fluoropropan-2-il)pirimidina-5-carbonitrilo (1,0 equiv.) . La mezcla resultante se hidrogenó bajo un globo che. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de ó y se secó adicionalmente para dar un aceite marrón, sílice (MeOH al 0-20% en acetato de etilo, columna de como una mezcla 3:2 de los dos productos anteriores.
-2-((4-isopropilpirim idin-5-il)metilamino)pirimidina-5-2,2-dimetilciclobutilamino)-2-((4-isopropilpirim idin-5--isopropilpirimidin-5-il)metanamina (2,0 equiv.) y 4-((3--carbonitrilo (1,0 equiv.) brutos en dioxano (0,2 M) se oncentró para dar un residuo sólido, que se purificó por os siguientes dos compuestos.
ropilpirim idin-5-il)metilamino)pirimidina-5-se describe en esta invención para otros compuestos. (m, 1H), 8,43 - 8,54 (m, 1 H), 8,17 - 8,24 (m, 1 H), 8,11 (t, Hz, 1 H), 4,50 - 4,62 (m, 2H), 3,74 - 3,85 (m, 1 H), 3,39 -1H), 2,08 - 2,19 (m, 1H), 1,18 (d, J = 5,47 Hz, 3H), 1,20 S (ESI) m/z 368,1 [M+1]+.
ropilpirim idin-5-il)metilamino)pirimidina-5-) 8,98 - 9,03 (m, 1H), 8,44 - 8,53 (m, 1 H), 8,17 - 8,24 (m, (d, J = 5,08 Hz, 1 H), 4,49 - 4,62 (m, 2H), 3,74 - 3,85 (m, 9 - 2,35 (m, 1H), 2,09-2,19 (m, 1H), 1,19 (d, J = 0,78 Hz, 8 (s, 3H); MS (ESI) m/z 368,1 [M+1]+.
irimidin-5-il)metil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-
Figure imgf000033_0001
A. terc-butil((4-(2-fluoropropan-2-il)pirim idin-5-il)m il)pirimidin-5-il)metanamina y (4-isopropilpirimidin-5-il)m trietilamina (2,5 equiv.) se combinaron en THF (0,25 M). minutos, la solución se decantó directamente sobre una en hexanos (2,5L), a continuación acetato de etilo al hexanos) para proporcionar el flúor deseado (39% de re
B. (4-(2-Fluoropropan-2-il)pirimidin-5-il)metanamina il)metil)carbamato (1,0 equiv.) se combinó en DCM (1,5 dioxanos fue añadido a través de una jeringa. La soluci h, la solución se condensó a presión reducida para prop de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9 (dd, J = 5,66, 3,32 Hz, 2 H), 1,59 - 1,84 (m, 6 H); MS(E
C. (1 S,3R)-2,2-Dimetil-3-((2-(metilsulfonil)-5-(trifluo dimetil-3-((2-(metilsulfinil)-5-(trifluorometil)pirim idindimetil-3-((2-(metiltio)-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il)ami rbamato. Una mezcla de (4-(2-fluoropropan-2-mina (1,0 equiv.), di-terc-butil dicarbonato (1,0 equiv.) y lución se agitó a temperatura ambiente. Después de 90 na de biotage de 100 gramos (acetato de etilo al 0-20 % n hexanos, a continuación acetato de etilo al 30% en ento). MS(ESI) m/z 270,0[M+1]+.
rhidrato. terc-Butil ((4-(2-fluoropropan-2-il) pirimidin-5-temperatura ambiente, y cloruro de hidrógeno 4,0 M en dejó agitando a temperatura ambiente. Después de 16 ar el compuesto del título como un sólido blanco (100 % , J = 1,56 Hz, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,32 (br. s., 2 H), 4,22 [M+1]+.
til)-pirim idin-4-il)amino)ciclobutanol y (1 S,3R)-2,2-m ino)ciclobutanol. Una solución de (1S,3R)-2,2-lobutanol (1,0 equiv.) en THF (0,5M) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (2,0 equiv.) en porciones durante ambiente. Después de 45 minutos, la solución se diluy potasio granular (4,0 equiv.). La mezcla se dejó agitar a solución se filtró a través de un papel de frita y el filtr espuma blanca de sulfona (80%) y sulfóxido (20%) (ren 340,4[M+1]+.
D. (1S,3R)-3-((2-(((4-(2-Fluoropropan-2-il)pirimidindim etilciclobutanol. Una solución de (1S,3 il)amino)ciclobutanol (1,0 equiv.) y (4-(2-fluoropropan combinaron en dioxano (0,4 M) y se agitaron a temperat Después de 16 h, la solución se concentró a presión compuesto del título (50,9% de rendimiento). Se deter como se describe en esta invención para otros compuest - 8,67 (m, 1 H), 7,94 - 8,14 (m, 1 H), 7,78 (br. s., 1 H), 6, 1,96 - 2,22 (m, 1 H), 1,62 - 1,82 (m, 6 H), 0,54 - 1,23 (m,
Ejemplo 9: 3-(((5-Ciano-4-(((1s,4s)-4-hi (trifluorom etil)piridina 1-óxido
gundos. La solución de reacción se agitó a temperatura acetato de etilo seguido de la adición de carbonato de eratura ambiente durante 30 minutos. A continuación, la e condensó a presión reducida para proporcionar una nto del 96%). MS(ESI) m/z 324,0[M+1]+ y MS(ESI) m/z
etil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)-2,2-2-Dimetil-3-((2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-pirimidin-5-il)metanamina diclorhidrato (1,3 equiv.) se mbiente. Después de 1 h, la solución se calentó a 75°C. cida y después del tratamiento estándar se obtuvo el a estereoquímica absoluta, usando el intermedio quiral, H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó (ppm) 9,01 (s, 1 H), 8,47 , J=7,81 Hz, 1 H), 4,66 - 4,91 (m, 2 H), 3,35 (br. s., 1 H), ; MS(ESI) m/z 429,3[M+1]+.
-4-metilciclohexil)amino)pirimidin-2-il)amino)metil)-4-
Figure imgf000034_0001
A. 3-(((5-Ciano-4-(((1s,4s)-4-hi (trifluorom etil)piridina 1-óxido. 3-(((4-Cloro-5-cianopi equiv.) se colocó en un matraz sellable con (1s,4s)-4-am (0,3 M). El matraz se purgó con nitrógeno y se selló. La del tratamiento estándar, se obtuvo 3-(((5-cian amino)metil)-4-(trifluorometil)piridina 1-óxido (57 % de re (m, 1 H) 8,15 - 8,25 (m, 2 H) 7,94 - 8,09 (m, 1 H) 7,70 - 7 - 4,10 (m, 1 H) 1,54 - 1,71 (m, 1 H) 1,43 (m, 1 H) 1,22 (
Ejemplo 10: 2-(((2-Fluor m etilciclohexil)amino)pirim idina-5-carbonitrilo
-4-metilciclohexil)amino)pirimidin-2-il)amino)metil)-4-in-2-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)piridina 1 -óxido (1,0 -metilciclohexanol (1,1 equiv.), DIEA (1,1 equiv.), y THF la de reacción se calentó a 60°C durante 18 h. Después (1s,4s)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino) pirimidin-2-il) iento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó (ppm) 8,26 - 8,35 , 1 H) 7,31 (d, J=7,42 Hz, 1 H) 4,44 - 4,66 (m, 2 H) 3,85 ) 0,92 - 1,14 (m, 4 H); MS(ESI) m/z 423,4[M+1]+.
enilpirimidin-5-il)metil)amino)-4-(((1s,4s)-4-hidroxi-4-
Figure imgf000034_0002
A. 4-(((1s,4s)-4-Hidroxi-4-metilciclohexil)amino)-2-( (metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (1,0 equiv.), (1s,4s)-4-a THF (0,2 M) se agitó a 50°C durante 2 h. Después de co y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice compuesto del título (83% de rendimiento) como un sóli
B. Mezcla de 4-(((1s,4s)-4-hidroxi-4-metilciclohe (((1s,4s)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino)-2-(metils io)pirim idina-5-carbonitrilo. Una mezcla de 4-cloro-2--1-metilciclohexanol (1,2 equiv.) y DIEA (2,4 equiv.) en rse la reacción, se eliminó el solvente a presión reducida tato de etilo al 20 % en éter de petróleo) para producir el nco. MS (ESI) m/z 279,1 [M+H]+
mino)-2-(metilsulfinil)pirim idina-5-carbonitrilo y 4-il)pirimidina-5-carbonitrilo. A una solución enfriada (0°C) de 4-(((1 s,4s)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino)-2 se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (1,1 equiv.) en peq temperatura ambiente durante 1 h. Una vez completad se purificó por cromatografía en columna de gel de sí deseado como un sólido blanco, que se usó en la sig [M+1]+/311,2 [M+1]+.
C. 3-Oxo-3-fenilpropanon¡tr¡lo. A una solución de ést (2,0 equiv.) en THF anhidro (1,0 M) se añadió hidruro Después de que la mezcla de reacción resultante se ag con agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. L secaron en sulfato de magnesio anhidro y se filtraron.
un sólido marrón. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 5 (ppm) (s, 2H).
D. 2-Amino-4-fenilpirim idina-5-carbonitrilo. Una solu W,W-dimetilmetamina (2,2 M) se agitó a 50°C bajo nitr mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó al 30% en éter de petróleo) para proporcionar 2-benz aceite amarillo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm) (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,28 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 201,
Una solución de 2-benzoil-3-(dimetilamino)acrilonitrilo guanidina (1,3 equiv.) en etanol (0,2 M) se agitó a 80 reacción, la mezcla de reacción se concentró. El resid (acetato de etilo al 30% en éter de petróleo) para pro 48%) como un sólido amarillo, que se usaron para la sig ds) 5 (ppm) 8,73 (s, 1H), 7,87-7,83 (m, 4H), 7,58-7,56 (
E. 5-(Aminometil)-4-fenilpirimidin-2-amina. A una sol THF (0,15 M) se añadió hidróxido de amonio y Níquel temperatura ambiente durante la noche y a continuación el filtrado in vacuo para proporcionar el compuesto del tít se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (300 MHz, D 3H), 6,50 (br, 2H), 3,54 (s, 2H), 1,70 (br, 2H); MS (ESI)
F. 2-(((2-Am¡no-4-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)am¡no) carbonitrilo. Una mezcla de 4-(((1 s,4s)-4-hidroxi-4-me (((1 s,4s)-4-hidroxi-4-metiilciclohexil)amino)-2-(metilsulfo fenilpirimidin-2-amina (1,0 equiv.) y DIEA (1,7 equiv.) e por 2 h. Una vez completada la reacción, el disolven cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 5% en DC un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 431,2 [M+H]+
G. 2-(((2-Fluoro-4-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)am¡no)-4-carbonitrilo. A una suspensión de 2-(((2-metilciclohexil)amino) pirimidina-5-carbonitrilo (1,0 equi acuosa de nitrito de sodio (1,7 equiv.) gota a gota a 0° agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacció tratamiento estándar proporcionó el compuesto del títul MHz, CD3OD) 5 (ppm) 8,59 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,61 -7, 1,65-1,49 (m, 6H), 1,40-1,35 (m, 2H), 1,10 (s, 3H); MS (
Ejemplo 11: 3-(((4-(((1 R ^S ^^H id ro x im e til^ il)amino)metil)-4-(trifluorometil)piridina 1-óxido
ltio)pirimidina-5-carbonitrilo (1,0 equiv.) en DCM (0,5 M) s porciones a 0°C. A continuación, la mezcla se agitó a eacción, la mezcla de reacción se concentró. El residuo MeOH al 10% en DCM) para proporcionar el producto etapa sin purificación adicional. MS (ESI) m/z = 295,2
tílico de ácido benzoico (1,0 equiv.) y cianuro de metilo odio (60% en aceite mineral, 2 equiv.) bajo nitrógeno.
0°C durante la noche, la mezcla de reacción se inactivó pas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se centración al vacío proporcionó el producto bruto como ,92 (m, 2H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,55-7,54 (m, 2H), 4,08
e 3-oxo-3-fenilpropanonitrilo (1,0 equiv.) en 1,1-dimetoxidurante la noche. Una vez completada la reacción, la omatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo dimetilamino)acrilonitrilo (8% de rendimiento) como un (s, 1H), 7,61-7,60 (m, 2H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,47-7,45 ]+.
equiv.), carbonato de potasio (2,0 equiv.) y nitrato de jo nitrógeno durante la noche. Una vez completada la purificó por cromatografía en columna de gel de sílice nar el producto de la mezcla deseada (rendimiento del etapa sin más purificación. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-); MS (ESI) m/z = 197,2 [M+1]+.
de 2-amino-4-fenilpirimidina-5-carbonitrilo (1,0 equiv.) en ey. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a zcla de reacción se filtró a través de celite. Se concentró mo un sólido amarillo (56 % de rendimiento). El producto 6) 5 (ppm) 8,34 (s, 1 h ), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,46-7,44 (m, 201,2 [M+1]+.
1s,4s)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡na-5-hexil)amino)-2-(metilsulfinil)pirimidina-5-carbonitrilo y 4-imidina-5-carbonitrilo (1,0 equiv.), 5-(aminometil)-4-(0,2 M) se agitó a 120°C en un reactor de microondas eliminó a presión reducida, el residuo se purificó por ra dar el producto deseado (rendimiento del 74%) como
4s)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡na-5--4-fenilpirimidin-5-il)metil)amino)-4-(((1s,4s)-4-hidroxi-4-n ácido tetrafluoroborato y acetona se añadió solución ante 30 min, y a continuación la mezcla de reacción se interrumpió con potencia de bicarbonato de sodio y el de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 , 2H), 7,47-7,46 (m, 3H), 4,60 (s, 2H), 3,55-3,53 (m, 1 H), m/z 433,2 [M+H]+.
e tM cic lobu tiO am ino^-O rifluo rom etiO p irim id in^-
Figure imgf000036_0001
A. 3-(((4-Cloro-5-(trifluorometil)pirim idin-2-il)amino) (Aminometil)-4-(trifluorometil)piridina 1-óxido clorhidrato homogénea se enfrió a -20°C usando un baño de h (trifluorometil)pirimidina (1,0 equiv.). La solución se agit temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se se purificó mediante cromatografía de biotage (0-60% d de etilo) para proporcionar el compuesto del título como u
B. 3-(((4-(((1 R,3S)-3-(Hidroximetil)-2,2-dimetilciclo (trifluorom etil)piridina 1 -óxido. 3-(((4-Cloro-5-(triflu óxido (1,0 equiv.), ((1S,3R)-3-amino-2,2-dimetilciclobutil) La solución se agitó a 85°C en un vial de centelleo con presión reducida y el residuo se purificó por procedi compuesto del título (54% de rendimiento). 1H RMN (40 1 H), 7,96 - 8,03 (m, 1 H), 7,89 - 7,96 (m, 1 H), 7,75 (d, J 4,25 - 4,41 (m, 1 H), 4,04 - 4,18 (m, 1 H), 1,90 - 2,02 (m, H), 0,68 - 0,92 (m, 6 H); MS(ESI) m iz466,2[M+1]
Ejemplo 12: (1 R,2R,5S)-2-metil-5-(5-(trifluorom ilamino)ciclohexanol
l)-4-(trifluorometil)piridina 1-óxido. Se disolvió 3-equiv.) en DIEA (2,5 equiv.) y DMF (0,4 M). La solución y salmuera. A esta solución se añadió 2,4-dicloro-5-ante 10 minutos a -20°C y a continuación se calentó a inutos, la solución se diluyó con acetato de etilo y agua. (3X). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron ó a presión reducida para dar un sólido blanco. El sólido tato de etilo en hexanos, a continuación 60% de acetato do blanco (47% de rendimiento). MS(ESI) miz 372,8[M]+.
amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)-4-til)pirimidin-2-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)piridina 1 -H y DIEA (1,2 equiv.) se combinaron en etanol (0,1 M).
de rosca. Después de 16 h, la solución se condensó a s de separación quiral estándar para proporcionar el z, DMSO-d6) 5 (ppm) 8,26 (d, J = 6,64 Hz, 1 H), 8,07 (s, 4 Hz, 1 H), 6,30 (d, J = 7,81 Hz, 1 H), 4,61 (br. s., 2 H), 1,73 - 1,89 (m, 1 H), 1,54 - 1,69 (m, 1 H), 1,21 (br. s., 1
-((4-(trifluorometil)piridin-3-il)metilamino)pirimidin-4-
Figure imgf000036_0002
A. 4-Cloro-5-(trifluorometil)-N-((4-(trifluorometil)pirid il)metanamina, HCl (1,0 equiv.) se colocó en un matraz se enfrió a 0°C y se añadió lentamente en porciones 2, reacción se agitó durante la noche y se dejó calentar directamente en una columna de gel de sílice y se purifi acetato de etilo al 20 % en hexanos. Las fracciones cromatografía en capa fina) se combinaron y los solvent dar 4-cloro-5-(trifluorometil)-N-((4-(trifluorometil)piridin-3 sólido blanco. MS (ESI) miz 357,2 [M+1]+
B. (1 R,2R,5S)-2-Metil-5-(5-(trifluorome ilamino)ciclohexanol. 4-Cloro-5-(trifluorometil)-N-((4-(tr colocó en un matraz sellable con (1R,2R,5S)-5-amino-2 M). El matraz se purgó con nitrógeno y se selló. La mez estándar dio (1 R,2R,5S)-2-metil-5-(5-(trifluo ilamino)ciclohexanol (47,3 % de rendimiento) como un 8,76 (m, 2 H) 8,01 - 8,14 (m, 1H) 7,71 (d, J=5,08 Hz, 1 4,54 (br. s., 1 H) 4,39 (d, J=4,30 Hz, 1 H) 4,14 (br. s., 1 il)metil)pirim idin-2-amina. (4-(Trifluorometil)piridin-3-do redondo con DIEA (2,5 M) y DMF (0,6 M). El matraz ro-5-(trifluorometil)pirimidina (1,0 equiv.). La mezcla de mperatura ambiente. La mezcla de reacción se cargó ando acetato de etilo al 0 -20 % en hexanos seguido de contenían el isómero deseado (punto Rf inferior por gánicos volátiles se eliminaron a presión reducida para til)pirimidin-2-amina (rendimiento del 17,2%) como un
((4-(trifluorometil)-piridin-3-il)metilamino)pirimidin-4-ometil)piridin-3-il)metil)pirimidin-2-amina (1,0 equiv.) se lciclohexanol (1,1 equiv.), DIEA (2,0 equiv.), y THF (0,1 e reacción se calentó a 60°C durante 18 h. Tratamiento til)-2-((4-(trifluorometil)piridin-3-il)metilamino)pirimidin-4-blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 8,65 -4 (br. s., 1 H) 4,67 - 4,80 (m, 1 H) 4,57 - 4,67 (m, 1 H) 1 - 3,31 (m, 1 H) 1,78 (br. s., 1 H) 1,54 (br. s., 1 H) 1,41 (br. s., 1 H) 1,33 (br. s., 1 H) 1,10 - 1,24 (m, 1 H) 0,96 (b Ejemplo 13: cis-4-((5-Ciano-2-(((4-(trif metilciclohexanocarboxamida
H) 0,81 - 0,89 (m, 2 H). MS (ESI) miz 450,2 [M+1 ]+
metil)piridin-3-il)metil)amino)pirimidin-4-il)amino)-N-
Figure imgf000037_0001
A. 4-Cloro-2-((4-(trifluorometil)piridin-3-il)metilamin il)metanamina clorhidrato (1,0 equiv.) en DMF (1,0 M) s (Baño de hieloisalmuera) a continuación se añadió 2, reacción se agitó durante 10 min, a continuación se retir de reacción se diluyó con acetato de etilo y y se repar volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se al 5-50 % en hexanos). Las fracciones deseadas se co reducida. El residuo se trituró en acetato de etilo al 10% para proporcionar 4-cloro-2-(((4-(trifluorometil)piridin-3-il) como un sólido bronceado pálido; MS (ESI) miz 314,0 [
B. cis-4-((5-Ciano-2-(((4-(trif metilciclohexanocarboxamida. 4-Cloro-2-(((4-(trifluo equiv.) se colocó en un matraz sellable con (1s,4s) diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,2 equiv.), y THF (0,1
reacción se calentó a 60°C durante 18 h. El (trifluorometil)piridin-3-il)metil) amino)pirimidin-4-il)amin como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó J= 5,66 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,72 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 3,69 (br. s., 1H), 2,53 - 2,61 (m, 3H), 2,15 - 2,30 (m, 1H MS (ESI) miz 434,3 [M+1]+
Ejemplo 14: 3-((4-(3-Hidroxi-2,2,4,4-tetrametilcicl (trifluorom etil)piridina 1-óxido
im idina-5-carbonitrilo. A (4-(trifluorometil)piridin-3-ñadió DIEA (2,5 equiv.). La reacción se enfrió a -20°C. oropirimidina-5-carbonitrilo (1,0 equiv.). La mezcla de año de hielo y se dejó agitar durante 30 min. La mezcla n agua. La capa orgánica se separó y los disolventes ó usando cromatografía de gel de silicio (acetato de etilo ron y los disolventes volátiles se eliminaron a presión xanos, se filtró, se lavó con hexanos y se secó in vacuo )amino)pirimidina-5-carbonitrilo (43,0 % de rendimiento)
metil)piridin-3-il)metil)amino)pirimidin-4-il)amino)-N-til)piridin-3-il)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (1,0 ino-N-metilciclohexanocarboxamida (1,0 equiv.), 1,8-matraz se purgó con nitrógeno y se selló. La mezcla de miento estándar proporcionó cis-4-((5-ciano-2-(((4-etilciclohexanocarboxamida (48,2 % de rendimiento) ) 8,73 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 8,64 - 8,69 (m, 1H), 8,29 (t, - 7,66 (m, 1H), 7,00 - 7,12 (m, 1H), 4,62 - 4,73 (m, 2H), - 1,97 (m, 2H), 1,42 - 1,62 (m, 3H), 1,15 - 1,27 (m, 3H).
lamino)-5-(trifluorometil)pirim idin-2-ilamino)metil)-4-
Figure imgf000037_0002
A. 3-((4-(3-Hidroxi-2,2,4,4-tetrametilcicl (trifluorom etil)piridina 1-óxido. DIEA (3,0 equiv.) (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)-4-(trifluorometil) tetrametilciclobutanol (2,0 equiv.) (Ver J. Med. Chem. 2 purgó con nitrógeno y se selló. La mezcla de reacció proporcionó los siguientes compuestos. La estereoquí compuestos proporcionados en esta invención en los en
3-((4 -((ífí,3fí)-3-hidroxi-2,2,4,4-tetrametilciclobutilam lamino)-5-(trifluorometil)pirim idin-2-ilamino)metil)-4-colocó en un matraz sellable con 3-(((4-cloro-5-a 1-óxido (1,0 equiv.), 3-amino-2,2,4,4-4, 7693-7704 para preparación), y etanol. El matraz se calentó a 80°C durante 9 h. El tratamiento estándar e asignó en base a una actividad similar a la de otros bioquímicos descritos en esta invención.
-(trifluorometil)pirim idin-2-ilamino)metil)-4-(trifluorom etil)piridina 1-óxido. 1H RMN (400 MHz, D 8.00 - 8,08 (m, 1H) 7,96 (s, 1H) 7,75 (m, 1 H) 5,26 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 480,0[M+1]+.
3-((4-((íS ,3S)-3-hidroxi-2,2,4,4-tetrametilciclobutilam (trifluorom etil)piridina 1-óxido. 1H RMN (400 MHz, D 8.00 (s, 1 H) 7,75 (m, 1 H) 5,12 (m, 1 H) 4,90 (br. s., 1 1 H) 0,68 - 0,93 (m, 12 H); MS (ESI) m/z 480,0 [M+1]+. Ejemplo 15: 2-(((4-Etilpirimidin-5-il)metil)amino)-4-((( 5-carbonitrilo, 2-((( trimetilciclobutil)am ino)pirim idina-5-carbonitrilo
fe) 5 ppm 8,28 (d, J=6,25 Hz, 1 H) 8,09 - 8,18 (m, 1 H) 60 (m, 2 H) 3,77 (m, 1 H) 3,34 (s, 1 H) 0,71 - 1,15 (m, 12
5-(trifluorometil)pirim idin-2-ilamino)metil)-4-fe) 5 (ppm) 8,27 (d, J=6,64 Hz, 1 H) 8,06 - 8,17 (m, 2 H) (m, 2 H) 3,65 - 3,86 (m, 1 H) 3,26 (br. s., 1 H) 3,14 (m,
fí)-3-hidroxi-2,2,3-trimetilciclobutil)amino)pirim idinairim idin-5-il)metil)amino)-4-(((ífí,3S)-3-hidroxi-2,2,3-
Figure imgf000038_0001
A. 4-Etilpirim idina-5-carbonitrilo. Una mezcla d dimetilmetanamina (4,3 M) en THF (1,6 M) se agitó a te reacción, el disolvente se eliminó al vacío para dar el 2-(( que se usó para la siguiente etapa sin purificación adici
Una mezcla de 2-((dimetilamino)metileno)-3-oxopentan equiv.) y trietilamina (2,0 equiv.) en etanol (1,0 M) se s residuo se purificó por cromatografía en columna de proporcionar el producto del título (rendimiento del 35%).
2,98 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 1,32 (t, J= 7,6 Hz, 3H); MS (ESI
B. (4-Etilpirimidin-5-il)metanamina. A una solución de añadió hidróxido de amonio y Níquel Raney. La mezcla durante la noche y a continuación la mezcla de reacció para obtener el compuesto del título en bruto (59%), qu (ESI) m/z 138,1/ [M+H]+.
C. 4-Cloro-2-(((4-etilpirim idin-5-il)metil)amino)pirim i carbonitrilo (1,0 equiv. 61,4) y (4-etilpirimidin-5-il)metan (2,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambient extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó co para dar el producto bruto, que se purificó por cromat petróleo) para proporcionar el compuesto del título (11,4 CD3OD) 5 (ppm) 9,95 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2H), 2,97-2,87 (m, 2H), 1,33-1,27 (m, 3H); MS (ESI) m /
D. Metil 2,2-dimetil-3-oxociclobutanocarboxilato. A equiv.), y zinc trifluorometanosulfonato (1,3 equiv.) se a nitrógeno. A continuación se sonicó la mezcla resultant con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron se filtraron. El filtrado se evaporó a presión reducida y el de etilo al 8% en éter de petróleo) para producir el com amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm) 3,76 (s, 3 1,32 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
E. 2,2-Dimetil-3-oxociclobutanocarboxilico ácido. A (1,0 equiv.) en MeOH (1,1 M) se añadió solución acu resultante se agitó a 50°C por 2 h. Una vez completada l y la mezcla se extrajo con éter dietílico, a continuación l oxopentanenitrilo (1,0 equiv.) y 1,1-dimetoxi-N,N-tura ambiente durante la noche. Una vez completada la lamino)metileno)-3-oxopentanenitrilo (0,98 equiv.) bruto, S (ESI) m/z 152,1 [M+H]+
o bruto (0,98 equiv.), clorhidrato de formamidina (2,0 ó a reflujo durante 36 h. . El disolvente se eliminó y el (acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo) para MN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm) 9,20 (s, 1H), 8,83 (s 1H), 134,1 [M+H]+.
irimidina-5-carbonitrilo (1,0 equiv.) en MeOH (0,4 M) se tó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío só para el siguiente paso sin purificación adicional. MS
-carbonitrilo. A una mezcla de 2,4-dicloropirimidina-5-(1,0 equiv.) en isopropanol (0,2 M) se le añadió DIEA nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se solución de cloruro de amonio y se concentró al vacío ía en gel de sílice (acetato de etilo al 30% en éter de rendimiento) como un sólido marrón. 1H-RMN (400 MHz, z, 1H), 8,58 (d, J = 19,6 Hz, 1 H), 4,70 (d, J = 20,4 Hz, [M+H]+.
mezcla de 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (1,0 metil acrilato (1,3 equiv.) con agitación en atmósfera de ante 12 h. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo almuera, se secaron en sulfato de magnesio anhidro y uo se purificó en cromatografía de gel de sílice (acetato o del título (37% de rendimiento) en forma de un aceite 59-3,51 (m, 1H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,99-2,94 (m, 1H),
olución de metil 2,2-dimetil-3-oxociclobutanocarboxilato e hidróxido de sodio (4,48 N, 2,0 equiv.), y la mezcla ción, el exceso de MeOH se eliminó a presión reducida, ción acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico (4 N, 2,9 equiv.). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la ca anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
F. ferc-Butil (2,2-dimetil-3-oxociclobutil)carbamato. ácido (1,0 equiv.) y trietilamina (1,5 equiv.) en tolueno (0 un baño de agua y hielo. A continuación la mezcla se temperatura ambiente y se añadió ferc-butanol (2,2 equi Después de que la mezcla se enfrió, se añadió una so capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó en vacío, el residuo se purificó por cromatografía en colum para proporcionar el producto del título (rendimiento del 4,05-3,93 (m, 1H), 3,37 (dd, J1 = 18,0 Hz, J2 = 9,0 Hz, 1 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
G. ferc-Bufil (3-hidroxi -2,2,3-trimetilciclobutil)ca oxociclobutilo)carbamato (1,0 equiv.) en THF anhidro (0 equiv.) gota a gota, manteniendo la temperatura por de 1 h. La mezcla se inactivó con una solución acuosa de se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de so filtró. El filtrado se concentró al vacío, el residuo se purif etilo al 5% a 25% en éter de petróleo) para proporcion MHz, CDCla) 5 (ppm) 4,65-4,52 (m, 1H), 3,60-3,49 (m, 1 9H), 1,28 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,01 (s, 3H); MS (ESI) m
H. 3-Amino-1,2,2-trimetilciclobutanol. A una solución equiv.) en DCM anhidro (0,5 M) se añadió ácido triflu ambiente durante 30 minutos. Después de la eliminació solución de MeOH de amoniaco y la mezcla resultante usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. M
I. 2-(((4-Etilpirim idin-5-il)metil)amino)-4-(((1 carbonitrilo y 2-((( trimetilciclobutil)am ino)pirim idina-5-carbonitrilo. Un trimetilciclobutanol (1,0 equiv) y 4-cloro-2-(((4-etilpiri dioxano (0,2 M) se calentó a 120°C durante 2 h en un disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo para proporcionar los compuestos del título. La estereo compuestos proporcionados en esta invención en los e
2-(((4-Etilpirim idin-5-il)metil)amino)-4-(((1S,3fí)-3-hid carbonitrilo (Chiral HPLC 100% e.e., tiempo de reten (ppm) 8,96 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (s, 3,83-(m, 1H), 2,81 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,24 (t, J = 10,4 (s, 3H), 0,80 (s, 3H); MS (ESI) m/z 368,2 [M+H]+.
2-(((4-Etilpirim idin-5-il)metil)amino)-4-(((1fí,3S)-3-hid carbonitrilo (Chiral HPLC 99% e.e., t.r. = 6,16 min). 1H 1H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,54 (d, J= Hz, 2H), 2,24 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 2,02 (s, 1H), 1,23 (t, (ESI) m/z 368,2 [M+H]+.
Ejemplo 16: 4-(((1R,3S)-3-(Hidroximetil) il)metil)amino)pirim idina- 5-carbonitrilo
ánica se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio rcionar el producto del título (88% de rendimiento) como (br, 1H), 3,31-3,23 (m, 1H), 3,17-3,08 (m, 1H), 2,97-2,91
na solución de 2,2-dimetil-3-oxociclobutanocarboxílico se añadió difenilfosforil azida (2,0 equiv.) lentamente en 100°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a mezcla resultante se sometió a reflujo durante 15 horas. acuosa de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La cetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución to de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al gel de sílice (acetato de etilo al 7% en éter de petróleo) . 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 (ppm) 4,81-4,70 (m, 1H), 89 (dd, J1 = 18,0 Hz, J2 = 6,9 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,28
ato. A una solución de terc-butil (2,2-dimetil-3-) en nitrógeno se le añadió metil litio (1,6 M en éter, 4,0 e -70°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante o de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se r cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de producto del título (30% de rendimiento). 1H RMN (400 37-2,28 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,66 (s, 1H), 1,44 (s, ,2 [M+H]+.
erc-butil (3-hidroxi-2,2,3-trimetilciclobutil)carbamato (1,0 tico (1,0 M) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura os disolventes volátiles, el residuo se neutralizó con una e concentró para dar el producto del título bruto que se I) m/z 130,1 [M+H]+
-3-hidroxi-2,2,3-trimetilciclobutil)amino)pirim idina-5-irimidin-5-il)metil)amino)-4-(((1 fí,3S)-3-hidroxi-2,2,3-zcla de etildiisopropilamina (2,0 equiv.), 3-amino-1,2,2--il)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (2,0 equiv.) en tor de microondas. Una vez completada la reacción, el rificó por procedimientos de separación quiral estándar a se asignó en base a una actividad similar a la de otros bioquímicos descritos en esta invención.
,2,3-trimetilciclobutil)amino)pirim idina-5-2,63 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, T= 323 K) 5 ,91 (s, 1H), 4,55 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,37 (s, 1H), 3,92 ), 2,02 (s, 1H), 1,23 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 1,13 (s, 3H), 0,87
,2,3-trimetilciclobutil)amino)pirim idina-5-(400 MHz, DMSO-ds, T= 323 K) 58,95 (s, 1H), 8,47 (s, z, 2H), 4,37 (s, 1H), 3,90-3,83 (m, 1H), 2,82 (q, J = 7,6 ,6 Hz, 3H), 1,13 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,80 (s, 3H); MS
imetilciclobutil)amino)-2-(((4-(trifluorometil)piridin-3-
Figure imgf000040_0001
A. Metil-2,2-dimetil-3-oxociclobutanocarboxilato. L trimetilprop-1-en-1-amina (1,0 equiv.) y trifluorometan contenido durante 15 minutos a temperatura ambiente b durante 24 h. Una mezcla de THF: H2O = 10: 1 fue añ extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas com magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó a gel de sílice (éter de petróleo; éter de petróleo: acetato d metil-2,2-dimetil-3-oxociclobutanocarboxilato (29% de r CDCh) ó (ppm) 3,73 (s, 3H), 3,51 (dd, J = 7,6 Hz, 18,4 Hz, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,09 (s, 3H).
B. Metil-3-(hidroxiimino)-2,2-dimetil-ciclobutanoc oxociclobutanocarboxilato (1,0 equiv.), hidrocloruro de h suspendió en MeOH (0,6 M) y se agitó a 11°C durante agua. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de sodio y se filtró. El disolvente se concentró a presión redu 2,2-dimetil-ciclobutanocarboxilato (92,7% de rendimient sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó ( J = 9,2 Hz, 18 Hz 1 H), 2,89 (t, J = 7,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 1
C. Metil -3-amino-2,2-dimetilciclobutanocarboxil dimetilciclobutanocarboxilato (1,0 equiv.) en MeOH (0,4 (20 % en peso). La mezcla se agitó a 50°C bajo atmós Después de completarse la reacción, la mezcla se filtró compuesto del título bruto metil-3-amino-2,2-dimetilcicl verde. El producto se usó sin purificación adicional. 1H R 2,14 (s, 0,24H), 1,94 (s, 0,35H), 1,71 (s, 0,73H), 1,05 (s,
D. (3-Amino-2,2-dimetilciclobutil)metanol. A una sus (1,7 M) se le añadió una solución de metil-3-amino-2,2 (0,7 m ) a 0°C. A continuación, la mezcla se agitó vigoro 35-40°C durante 12 h. La reacción se interrumpió medi (3 N) lentamente a 0°C y agua. La mezcla se agitó a 10° acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato para dar el compuesto del título bruto (3-amino-2,2-di rendimiento).
E. Bencil-3-(hidroximetil)-2,2-dimetilciclobutil)carba equiv.) en solución acuosa saturada de carbonato de cloroformiato de bencilo (2,1 equiv.) lentamente a 0°C disolvente acuoso se eliminó y el residuo se disolvió e combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulf a presión reducida para dar el producto bruto, que se pu 5% en DCM) para proporcionar bencil-3-(hidroximetil)-2, % rendimiento). La mezcla racémica se purificó por crom H, 300 x 50 mm I.D.) usando 20% etanol/CO2, velocidad isómeros. El primer pico de elución se usó en la siguien
F. 3-Amino-2, 2-dimetilciclobutil)metanol clorhidrat I, obtenido anteriormente) (1,0 equiv.) y paladio sobr ambiente bajo H2 a 40 psi durante 12 h. Una vez complet de celite y se lavó con MeOH. La evaporación de los di pensión de metil acrilato (1,3 equiv.), 1-cloro-W,W, 2-nato de zinc (0,25 equiv.) se agitó para mezclar su 2. A continuación la mezcla se sonicó (100 W) a 36-39°C a la mezcla y se sonicó. La mezcla se concentró y se as se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de n reducida y el residuo se purificó por cromatografía en = 50: 1, 10: 1) para proporcionar el compuesto del título iento) como un aceite amarillo claro. 1H Rm N (400 MHz, ), 3,07 (q, J = 9,2 Hz, 18 Hz 1H), 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 8,8
xilato. Una mezcla de metil-2,2-dimetil-3-lamina (1,4 equiv.) y bicarbonato de sodio (2,5 equiv.) se . El solvente se eliminó a presión reducida y se añadió y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de para dar el producto del título bruto metil-3-(hidroxiimino)-mo un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa 3,73 (s, 3H), 3,27 (dd, J = 7,6 Hz, 18,4 Hz, 1H), 3,04 (q, , 1H), 1,40 (s, 2H),1,28 (s, 1H), 1,19 (s, 2H).
A una solución de metil 3-(hidroxiimino)-2,2-e le añadió hidróxido de amonio (0,2 M) y Níquel Raney de hidrógeno de 50 psi durante aproximadamente 6 h. és de Celite. El filtrado se concentró al vacío para dar el nocarboxilato (82,3% de rendimiento) como un líquido 400 MHz, DMSO-d6) ó (ppm) 3,56 (s, 3H), 2,50 (s, 0,4H), ), 0,76 (s, 2H).
n de hidruro de litio y aluminio (2,8 equiv.) en THF seco tilciclobutanocarboxilato bruto (1,0 equiv.) en THF seco nte a 10°C durante 0,5 h, y a continuación se calentó a la adición de agua, solución acuosa de hidróxido sódico ante 20 minutos, se filtró a través de Celite y se lavó con odio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío clobutil)metanol como una mezcla racémica (89,7% de
A una mezcla de 4-amino-2,2-dimetilciclohexanol (1,0 (1,3 equiv) en agua (1,7 M) y THF (1,4 M) se añadió mezcla de reacción se agitó a 10°C durante 0,5 h. El , se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas e magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró por cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH al etilciclobutilo)carbamato como una mezcla racémica (59 afía de fluido supercrítico quiral (columna: ChiralPak AY-ujo = 200 mL/min, tiempo de ciclo 3 min para separar los cción.
ncil-3-(hidroximetil)-2,2-dimetilciclobutil)carbamato (pico bono (10%) en MeOH (0,4 M) se agitó a temperatura a reacción, la mezcla se filtró a través de una almohadilla tes a presión reducida proporcionó el producto bruto 3-amino-2,2-dimetilciclobutil)MeOH como un sólido blanco bruto se disolvió en HCl/MeOH (4N, 10,0 equiv.) a 0°C, un isómero simple de 3-amino-2, 2-dimetilciclobutil)MeO (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 8,21 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,61-1,67 (m, 1H), 1,02 (d, J= 25,2 Hz, 6H
G. 4-(((1 R,3S)-3-(Hidroximetil)-2,2-dimetilciclobutil) aislado anteriormente, 3-amino-2,2-dimetilciclobutil)Me carbonitrilo (1,0 equiv.) se disolvieron en DIEA (3,0 equi h. La reacción se concentró a presión reducida y el resi 60% acetato de etilo en hexanos, a continuación 60% del título (96% de rendimiento). MS(ESI) m/z 278,6[M]+.
Los estudios de difracción de rayos X en cristal único s CCD equipado con radiación Ka de Cu (A = 1,5478). Los de vapor de pentano en una solución de dicloroetano.
un Crioloop con aceite de Paratona. Los datos se reco escaneos $ y w. La distancia del cristal al detector fue dependiendo de 0 con un ancho de escaneo de 1,0°. L G. Se recogieron un total de 23976 reflexiones cubri encontró que 7222 reflexiones eran independientes refinamiento celular unitario indicaron una red monoclín datos se integraron con el programa de software Bruker La solución por procedimientos directos (SHELXS) prod propuesta. Se determinó que la estereoquímica abso hidrógeno, que se refinaron anisotrópicamente por míni átomos de hidrógeno se colocaron utilizando un mod relación con su átomo padre utilizando el comando estereoquímica absoluta era consistente con (metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo.
H. 4-(((1 R,3S)-3-(Hidroximetil)-2,2-dimetilciclobutil (((1R,3S)-3-(hidroximetil)-2,2-dimetilciclobutil)amino (Hidroximetil)-2,2-dimetilciclobutil)amino)-2-(metiltio)piri clorobenzoperoxoico (2,2 equiv.) se combinaron en DCM de 16 h, la solución se añadió a un embudo de separaci de sodio saturado, seguido de bicarbonato de sodio sat capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, s proporcionar el compuesto del título (71% de rendimient
I. 4-(((1R,3S)-3-(Hidroximetil)-2,2-dimetilciclobutil)a il)metil)amino)pirim idina- 5-carbonitrilo. Una mezcla (metilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo y
(metilsulfinil)pirimidina-5-carbonitrilo (1,0 equiv.), (4-(tri DIEA (3,0 equiv.) se combinó en etanol (0,1 M) y se ca usando procedimientos estándar para proporcionar el co DMSO-cfe) 5 (ppm) 8,71 (d, J = 5,08 Hz, 1 H), 8,57 - 8, 7,32 (m, 1 H), 4,70 (d, J= 5,08 Hz, 2 H), 4,23 (t, J= 4,88 - 1,96 (m, 2 H), 1,53 - 1,68 (m, 1 H), 1,20 (s, 1 H), 0,86 (
Ejemplo 17: 2-(((4-(2,2-Difluoropro trim etilciclohexil)am ino)pirim idina-5-carbonitrilo
se usó en la siguiente etapa sin purificación. El producto do a 18°C durante 2 h, y el solvente se eliminó para dar rhidrato (85% de rendimiento) como un sólido. 1H RMN 3,40 (m, 2H), 3,12-3,16 (m, 1H), 2,06-2,09 (m, 1H), 1,87­ (ESI) m/z (M+H)+ 130,0
)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo. El compuesto lorhidrato (1,0 equiv.) y 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina-5-etanol (0,4 M). La solución se calentó a 40°C durante 1 marillo se purificó mediante cromatografía de biotage (0-to de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto
ron a cabo en un difractómetro Bruker D8 Smart APEX les del compuesto sujeto se cultivaron mediante difusión ntó un bloque incoloro de 0,115 x 0,087 x 0,082 mm en en una corriente de gas nitrógeno a 100(2) K usando mm usando un tiempo de exposición variable (2s-10s) lección de datos se completó en un 98,2% a 68,00° en los índices., -13<=h<=13, -8<=k<=9, -28<=1<=28. Se simetría, con un Rint de 0,0328. La indexación y el rimitiva. Se encontró que el grupo espacial era P21. Los T y se escalaron con el programa de software SADABS. modelo de fases completo consistente con la estructura ra consistente con todos los átomos que no son de uadrados de matriz completa (SHELXL-2013). Todos los e conducción. Sus posiciones estaban restringidas en apropiado en SHELXL-2013. Se determinó que la (((1R,3S)-3-hHidroximetil)-2,2-dimetilciclobutil)amino)-2-
no)-2-(metilsulfonil)pirim idina-5-carbonitrilo y 4-etilsulfinil)pirim idina-5-carbonitrilo.4-(((1 R,3S)-3--5-carbonitrilo (1,0 equiv.) y ácido 3-M) y se dejaron agitar a temperatura ambiente. Después n DCM adicional y la capa orgánica se lavó con bisulfato y finalmente solución de cloruro de sodio saturado. La ó y el disolvente se eliminó a presión reducida para S(ESI) m/z 311,3[M+1]+.
)-2-(((4-(trifluorometil)piridin-3--(((1R,3S)-3-(hidroximetil)-2,2-dimetilciclobutil)amino)-2--(((1 R,3S)-3-(hidroximetil)-2,2-dimetilciclobutil)amino)-2-metil)piridin-3-il)metanamina clorhidrato (1,0 equiv.) y a 80°C. Después de 2 h, la reacción mezclada se trató sto del título (rendimiento del 45%). 1H RMN (400 MHz, , 1 H), 8,15 - 8,25 (m, 2 H), 7,65 - 7,75 (m, 1 H), 7,19 -H), 3,96 (q, J= 8,33 Hz, 1 H), 3,20 - 3,29 (m, 1 H), 1,73 ), 0,62 - 0,77 (m, 6 H): MS(ESI) m /z407,3[M+1]+.
irimidin-5-il)metil)amino)-4-(((1R,4R)-4-hidroxi-3,3,4-
Figure imgf000042_0001
A. terc-butil ((1R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexi dimetilciclohexanol (1,00 g, 6,99 mmol) en THF (22 mL) lentamente a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 55°C extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). Las capas or secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El bruto como un aceite amarillo (2,00 g bruto), que se usó m/z 244,2 [M+H]+
B. (R)-terc-butil-(3,3-Dimetil-4-oxociclohexil)carbam dimetilciclohexil)carbamato (2 g bruto) en DCM (110 m manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La mezc reacción se diluyó con DCM y se lavó con solución satur secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrad columna de cromatografía en gel de sílice (acetato de eti del título como un aceite amarillo (1,10 g, 4,56 mmol, 65 C. terc-butil-((1R)-4-Hidroxi-3,3,4-trimetilciclohexil)c oxociclohexil)carbamato (550 mg, 2,28 mmol) en éter die mL) a -30°C a -40°C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó acuosa saturada de cloruro de amonio (150 mL). La ca capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera filtraron. El filtrado se evaporó a presión reducida. El re de sílice (acetato de etilo al 12 % en éter de petróleo) par (520 mg, 5,02 mmol, 88% de rendimiento). MS (ESI) m/z D. (4R)-4-Amino-1,2,2-trimetilciclohexanol. A trimetilciclohexil)carbamato (520 mg, 2,15 mmol) en DC resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. (450 mg, bruto), que se usó directamente en la siguiente E. 4-(((1 R,4R)-4-Hidroxi-3,3,4-trimetilciclohexil)ami Hidroxi-3,3,4-trimetilciclohexil)amino)-2-(metiltio)piri trimetilciclohexanol (323 mg, 2,06 mmol) y 4-cloro-2-(me (5,00 mL) se añadió DIEA (800 mg, 6,60 mmol). La soluc evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre proporcionar el compuesto del título (380 mg, 1,24 mm adicionalmente mediante cromatografía de fluido superc / EtOH / DEA=70/30/0,1 (v/v/v); Flujo: 1,5 ml/min; WL: título.
4-(((1R,4R)-4-hidroxi-3,3,4-trimetilciclohexil)amino)-2 SFC quiral: d.e. = 100 %).
4-(((1R,4S)-4-hidroxi-3,3,4-trimetilciclohexil)amino)-2 SFC quiral: d.e. = 100 %).
F. 4-(2,2-Difluoropropoxi)pirim idina-5-carbonitrilo. A mineral, 315 mg, 7,88 mmol) en THF (20 mL) se añadió 2 resultante se agitó durante 1 h. A continuación se añ porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambient bamato. A una solución de (1S,4R)-4-amino-2,2-ñadió bicarbonato de di-terc-butilo (1,81 g, 8,39 mmol) nte 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se cas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se do se evaporó a presión reducida para dar un producto tamente en la siguiente etapa sin purificación. MS (ESI)
A una solución de terc-butil-((1R,4S)-4-hidroxi-3,3-añadió periodinano de Dess-Martin (4,24 g, 10 mmol) sultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La de bicarbonato de sodio. La capa orgánica separada se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por 6% en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto rendimiento en dos etapas). MS (ESI) m/z 242,2 [m H]+
ato. A una solución de (R)-terc-butil-(3,3-dimetil-4-(15 mL) se añadió bromuro de metilmagnesio (3 M, 3,00 ta temperatura durante 0,5 h y se inactivó con solución cuosa se extrajo con acetato de etilo (300 mL x 3). Las mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se se purificó en una columna de cromatografía sobre gel porcionar el compuesto del título como un aceite amarillo ,2 [M+H]+
a solución de terc-butil-((1R)-4-hidroxi-3,3,4-,00 mL) se le añadió TFA (3,00 mL) a 0°C . La mezcla acción se concentró al vacío para dar un producto bruto a sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 158,1 [M+H]+
-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo y 4-(((1 R,4S)-4-a-5-carbonitrilo. A una mezcla de (4R)-4-amino-1,2,2-pirimidina-5-carbonitrilo (450 mg, bruto) en iso-propanol esultante se agitó a 90°C durante 1,5 h. El disolvente se e sílice (acetato de etilo al 30% en éter de petróleo) para 0% de rendimiento). El compuesto del título se separó (columna: AD, 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Fase móvil: CO2 54 nm; T= 35°C) para proporcionar los compuestos del
tiltio)pirim idina-5-carbonitrilo (120 mg, 0,391 mmol,
tiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (240 mg, 0,782 mmol,
suspensión de hidruro de sodio (60% disperso en aceite fluoropropan-1-ol (757 mg, 7,88 mmol) a 0°C y la mezcla 4-cloropirimidina-5-carbonitrilo (1,00 g, 7,16 mmol) en ante 30 minutos. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con a se secaron y se concentraron y el residuo se purificó p al 12% en éter de petróleo) para proporcionar el compu un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 200,0 [M+H]+
G. (4-(2,2-Difluoropropoxi)pirimidin-5-il)metanamin carbonitrilo (850 mg, 4,27 mmol) en THF (30 mL) se aña durante 10 minutos, y a continuación se hidrogenó ba durante la noche. La mezcla se filtró a través de una al mL). El filtrado se eliminó al vacío y el residuo se purifi para dar el producto (260 mg, 1,28 mmol, 30% de rendi
H. 4-(((1R,4R)-4-Hidroxi-3,3,4-trimetilciclohexil)amin de 4-(((1R,4R)-4-hidroxi-3,3,4-trimetilciclohexil)amino)-DCM (3,00 mL) se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (85 se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción de sodio, a continuación con solución acuosa de carbo sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para (ESI) m/z 323,1,339,1 [M+H]+.
I. 2-(((4-(2,2-Difluoropropoxi)pirimidin-5-il)metil)ami trim etilciclohexil)am ino)pirim idina-5-carbonitrilo.
trimetilciclohexil)amino)-2-(metilsulfonil)pirimidina-5-carb difluoropropoxi) pirimidin-5-il)metanamina (50 mg, 0,24 se agitó a 100 °C en un reactor de microondas durant procedimientos estándar para proporcionar el compues RMN (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm) 8,70 (s, 1H), 8,34-8,3 2H), 4,18-4,15 (m, 1H), 1,81 -1,74 (m, 3H), 1,68-1,41 (m, [M+H]+.
Ejemplo 18: 2-(((4-(2,2-Difluoropro trim etilciclohexil)am ino)pirim idina-5-carbonitrilo
de etilo (500 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas mna de cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo el título (850 mg, 4,27 mmol, 58% de rendimiento) como
una solución de 4-(2,2-difluoropropoxi)pirimidina-5-íquel Raney (600 mg). La mezcla se desgasificó al vacío globo completamente inflado a temperatura ambiente illa de Celite y la torta se lavó con acetato de etilo (200 r HPLC preparativa (acetonitrilo al 5% a 60% en agua) ) como un aceite amarillo. MS (ESI) m/z 204,0 [M+H]+
(metilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo. A una solución tiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (80 mg, 0,261 mmol) en mg, 0,653 mmol) en baño de agua con hielo. La mezcla luyó con DCM y se lavó con solución acuosa de tiosulfato de potasio. Las capas orgánicas separadas se secaron rcionar el compuesto del título bruto (90 mg bruto). MS
-(((1R,4R)-4-hidroxi-3,3,4-una solución de 4-(((1R,4R)-4-hidroxi-3,3,4-o (90 mg, bruto) en THF (2,8 mL) se añadió (4-(2,2-ol) y DIEA (100 mg, 0,738 mmol). La mezcla resultante . El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por l título (34,2 mg, 0,074 mmol, 30% de rendimiento). 1H 1H), 8,13 (s, 1H), 4,70 (t, J=12,0 Hz, 1H), 4,64-4,59 (m, 1,32-1,30 (s, 3H), 0,92-0,85 (s, 6H). MS (ESI) m/z 462,2
irimidin-5-il)metil)amino)-4-(((1 R,4S)-4-hidroxi-3,3,4-
Figure imgf000043_0001
A. terc-- butil-((1R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohe dimetilciclohexanol (1,00 g, 6,99 mmol) en THF (22 lentamente a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 55°C extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). Las capas o secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El bruto como un aceite amarillo (2,00 g bruto), que se usó m/z 244,2 [M+H]+
B. (R)-terc-butil-(3,3-Dimetil-4-oxociclohexil)carbam dimetilciclohexil)carbamato (2 g bruto) en DCM (110 m manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La mez reacción se diluyó con DCM y se lavó con solución satur se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron.
por columna de cromatografía en gel de sílice (aceta compuesto del título como un aceite amarillo (1,10 g, 4, 242,2 [M+H]+
rbamato. A una solución de (1S,4R)-4-amino-2,2-e añadió di-terc-butil bicarbonato (1,81 g, 8,39 mmol) nte 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se as combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se do se evaporó a presión reducida para dar un producto tamente en la siguiente etapa sin purificación. MS (ESI)
A una solución de terc-butil-((1R,4S)-4-hidroxi-3,3-añadió periodinano de Dess-Martin (4,24 g, 10 mmol) ultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La e bicarbonato de sodio. Las capas orgánicas separadas do se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó etilo al 6% en éter de petróleo) para proporcionar el mol, 65% de rendimiento en dos etapas). MS (ESI) m/z C. terc-but¡l-((1R)-4-H¡drox¡-3,3,4-tr¡met¡lc¡clohex¡l)c oxociclohexil)carbamato (550 mg, 2,28 mmol) en éter di mL) a -30°C a -40°C bajo nitrógeno. La mezcla se agit acuosa saturada de cloruro de amonio (150 mL). La c capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuer filtraron. El filtrado se evaporó a presión reducida. El re de sílice (acetato de etilo al 12 % en éter de petróleo) par (520 mg, 5,02 mmol, 88% de rendimiento). MS (ESI) m/
D. (4R)-4-Am¡no-1,2,2-tr¡met¡lc¡clohexanol. A trimetilciclohexil)carbamato (520 mg, 2,15 mmol) en D resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. (450 mg, bruto), que se usó directamente en la siguient
E. 4-(((1 R,4R)-4-H¡drox¡-3,3,4-tr¡met¡lc¡clohex¡l)am¡ H¡drox¡-3,3,4-tr¡met¡lc¡clohex¡l)am¡no)-2-(met¡lt¡o)p¡r¡ trimetilciclohexanol (323 mg, 2,06 mmol) y 4-cloro-2-(m (5,00 mL) se añadió DIEA (800 mg, 6,60 mmol). La solu evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre proporcionar el compuesto del título (380 mg, 1,24 m adicionalmente por cromatografía de fluido supercrítico EtOH/ DEA=70/30/0,1 (v/v/v); Flujo: 1,5 ml/min; WL: UV
4-(((1R,4R)-4-h¡drox¡-3,3,4-tr¡met¡lc¡clohex¡l)am¡no)-SFC quiral: d.e. = 100 %).
4-(((1R,4S)-4-h¡drox¡-3,3,4-tr¡met¡lc¡clohex¡l)am¡no)-SFC quiral: d.e. = 100 %).
F. 4-(2,2-D¡fluoropropox¡)p¡r¡m¡d¡na-5-carbon¡tr¡lo. A mineral, 315 mg, 7,88 mmol) en THF (20 mL) se añadió resultante se agitó durante 1 h. A continuación, se a porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambient acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con a se secaron y se concentraron y el residuo se purificó p al 12% en éter de petróleo) para proporcionar el compu un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 200,0 [M+H]+
G. (4-(2,2-D¡fluoropropox¡)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)metanam¡n carbonitrilo (850 mg, 4,27 mmol) en THF (30 mL) se aña durante 10 minutos, y a continuación se hidrogenó b durante la noche. La mezcla se filtró a través de una al mL). El filtrado se eliminó al vacío y el residuo se purifi para dar el producto (260 mg, 1,28 mmol, 30% de rendi
H. 4-(((1R,4S)-4-H¡drox¡-3,3,4-tr¡met¡lc¡clohex¡l)am¡n de 4-(((1R,4S)-4-hidroxi-3,3,4-trimetilciclohexil)amino)-DCM (3,00 mL) se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (85 se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción de sodio, a continuación con solución acuosa de carbo sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para 323,1,339,1 [M+H]+.
I. 2-(((4-(2,2-D¡fluoropro tr¡met¡lc¡clohex¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡na-5-carbon¡tr¡lo.
trimetilciclohexil)amino)-2-(metilsulfonil)pirimidina-5-car difluoropropoxi) pirimidin-5-il)metanamina (50 mg, 0,24 se agitó a 100°C en un reactor de microondas durant procedimientos estándar para proporcionar el compues RMN (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm) 8,90 (s, 1H), 8,57-8,5 2H), 4,34-4,28 (m, 1H), 2,04-1,95 (m, 3H), 1,92-1,68 (m, [M+H]+.
ato. A una solución de (R)-terc-butil-(3,3-dimetil-4-(15 mL) se añadió bromuro de metilmagnesio (3 M, 3,00 ta temperatura durante 0,5 h y se inactivó con solución uosa se extrajo con acetato de etilo (300 mL x 3). Las mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se se purificó en una columna de cromatografía sobre gel orcionar el compuesto del título como un aceite amarillo ,2 [M+H]+
a solución de terc-butil-((1R)-4-hidroxi-3,3,4-,00 mL) se le añadió TFA (3,00 mL) a 0°C . La mezcla acción se concentró al vacío para dar un producto bruto a sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 158,1 [M+H]+
-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡na-5-carbon¡tr¡lo y 4-(((1 R,4S)-4-a-5-carbon¡tr¡lo. A una mezcla de (4R)-4-amino-1,2,2-pirimidina-5-carbonitrilo (450 mg, bruto) en iso-propanol esultante se agitó a 90°C durante 1,5 h. El disolvente se sílice (acetato de etilo al 30% en éter de petróleo) para 0% de rendimiento). El compuesto del título se separó mna: AD, 0,46 cm I.D.). x 15 cm L; Fase móvil: CO2 / m; T= 35°C) para dar los compuestos del título.
t¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡na-5-carbon¡tr¡lo (120 mg, 0,391 mmol,
t¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡na-5-carbon¡tr¡lo (240 mg, 0,782 mmol,
uspensión de hidruro de sodio (60% disperso en aceite luoropropan-1 -ol (757 mg, 7,88 mmol) a 0°C y la mezcla 4-cloropirimidina-5-carbonitrilo (1,00 g, 7,16 mmol) en ante 30 minutos. La reacción se inactivó con solución de etilo (500 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas mna de cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo el título (850 mg, 4,27 mmol, 58% de rendimiento) como
una solución de 4-(2,2-difluoropropoxi)pirimidina-5-íquel Raney (600 mg). La mezcla se desgasificó al vacío globo completamente inflado a temperatura ambiente illa de Celite y la torta se lavó con acetato de etilo (200 r HPLC preparativa (acetonitrilo al 5% a 60% en agua) ) como un aceite amarillo. MS (ESI) m/z 204,0 [M+H]+
met¡lsulfon¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carbon¡tr¡lo. A una solución iltio)pirimidina-5-carbonitrilo (80 mg, 0,261 mmol) en mg, 0,653 mmol) en baño de agua con hielo. La mezcla uyó con DCM y se lavó con solución acuosa de tiosulfato e potasio. Las capas orgánicas separadas se secaron cionar el compuesto bruto (90 mg bruto). MS (ESI) m/z
¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)am¡no)-4-(((1R,4S)-4-h¡drox¡-3,3,4-una solución de 4-(((1R,4S)-4-hidroxi-3,3,4-o (90 mg, bruto) en THF (2,8 mL) se añadió (4-(2,2-l) y DIEA (100 mg, 0,738 mmol). La mezcla resultante . El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por l título (38,7 mg, 0,084 mmol, 34% de rendimiento). 1H H), 8,34 (s, 1H), 4,92 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 4,81 -4,78 (m, ,47-1,45 (m, 3H), 1,09-1,01 (m, 6H). MS (ESI) m/z 462,2 Ejemplo de Referencia 19: 2-((4-Cianodim etilciclobutil)am ino)pirim idina-5-carbonitrilo
ifluorometoxi)fenetil)amino)-4-(((1R,3S)-3-hidroxi-2,2-
Figure imgf000045_0001
A. Metil-4-amino-3-(trifluorometoxi)benzoato. Una m 40,2 mmol), MeOH (142 mL) y ácido clorhídrico en 1,4 ambiente por 72 h. Después de eliminar el disolvente org extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las fases orgáni proporcionar el compuesto del título (9,3 g, 39,6 mmol, 9
B. Metil-4-bromo-3-(trifluorometoxi)benzoato. A una 39,6 mmol) y terc-butilnitrito (6,77 mL, 57,6 mmol) en ac (10,3 g, 46,2 mmol). La mezcla de reacción resultante s se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas co secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El del título (10,6 g, 35,6 mmol, 90% de rendimiento). MS (
C. (4-Bromo-3-(trifluorom etoxi) fenil) metanol. A una (100 mL) se añadió metil 4-bromo-3-(trifluorometoxi)ben calentó a 70°C durante 3 h en atmósfera de nitrógeno.
con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó al va mmol). MS (ESI) m/z 270,1 [M]+, 272,1 [M+2]+.
D. 1-Bromo-4-(bromometil)-2-(trifluorometoxi)bencen (5 g, 18,5 mmol) y trifenilfosfina (8,24 g, 31,45 mmol) en 32,92 mmol) a -10°C. La mezcla de reacción resultante Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM (3 x salmuera, se secaron en sulfato de magnesio anhidro y el producto bruto, que se purificó por cromatografía en petróleo) para proporcionar el compuesto del título (4,3 m/z 332,8, 334,8, 336,8 [M+H]+.
E. 2- (4-Bromo-3-(trifluorometoxi)fenil)acetonitril (trifluorometoxi)benceno (1 g, 3,0 mmol) en EtOH (20
mmol). La mezcla resultante se agitó a 85°C durante 2 acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuer título bruto (800 mg, 2,86 mmol). MS (ESI) m/z 279,9 [M]
F. 2-(4-Bromo-3-(trifluorometoxi)fenil)etanamina. A u (800 mg, 2,86 mmol) en THF (40 mL) se le añadió una 2,15 mL, 4,3 mmol) a 0°C. La solución resultante se calen se interrumpió con MeOH (10 mL) a 0°C y se concentró a 2,54 mmol). MS (ESI) m/z 283,9 [M]+, 291,1 [M+2]+.
G. terc-butil-4-bromo-3-(trifluorometoxi)fenetilcar (trifluorometoxi)fenil)etanamina (720 mg, 2,54 mmol) en 2,66 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a proporcionar el producto bruto, que se purificó por crom de ácido 4-amino-3-(trifluorometoxi)benzoico (8,88 g, ano (4,0 M, 142 mL, 568 mmol) se agitó a temperatura o, el pH del residuo se ajustó a pH 8 y la capa acuosa se combinadas se secaron y se concentraron al vacío para e rendimiento).. MS (ESI) m/z 236,1 [M+1]+.
cla de metil-4-amino-3-(trifluorometoxi)benzoato (9,3 g, trilo (300 mL) y agua (30 mL) se añadió bromuro cúprico tó a 75°C durante 1,5 h. La reacción se trató con agua y adas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, se do se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto m/z 299,1,300,1 [M+1 ]+.
ción de borohidruro de litio (1,16 g, 53,4 mmol) en THF o (10,6 g, 35,6 mmol) a 0°C, y la solución resultante se acción fue interrumpida con agua y la mezcla se extrajo varon con salmuera saturada, se secaron en sulfato de ara proporcionar el producto del título bruto (9,17 g, 34
una mezcla de (4-bromo-3- (trifluorometoxi)fenil)MeOH M seco (50 mL) se añadió N-bromosuccinimida (5,83 g, gitó a temperatura ambiente durante 0,5 h en nitrógeno. mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ltraron. El filtrado se evaporó al vacío para proporcionar mna de gel de sílice (5% de acetato de etilo en éter de ,9 mmol, 67% de rendimiento, en dos etapas). MS (ESI)
A una mezcla de 1-bromo-4-(bromometil)-2-agua (5 mL) se añadió cianuro de potasio (390 mg, 6 añadió bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con secó y se concentró para proporcionar el producto del 1,1 [M+2]+.
olución de 2-(4-bromo-3-(trifluorometoxi)fenil)acetonitrilo ión de complejo de borano dimetil sulfuro en THF (2 M, 75°C durante 2 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción ío para proporcionar el producto del título bruto (720 mg,
ato. A una solución de 2-(4-bromo-3-(10 mL) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (575 mg, C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para rafía en columna de gel de sílice (5% de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto d rendimiento, sobre tres pasos). MS (ESI) m/z 384,1[M+1
H. terc-butil-4-Ciano-3-(trifluorometoxi)fenetilcar (trifluorometoxi)fenetilcarbamato (460 mg, 1,2
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (69 mg, 0,06 mmol) en
reacción se trató con hidrogenocarbonato de sodio satu orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se s preparativa en capa fina (2,9% de MeOH en DCM) para de rendimiento). Ms (ESI) m/z 331,1 [M+1]+.
I. 4-(2-Aminoetil)-2-(trifluorometoxi)benzonitrilo. (trifluorometoxi)fenetilcarbamato (150 mg, 0,45 mmol) reacción resultante se agitó a temperatura ambiente d producto del título bruto (120 mg, bruto), que se usó di MS (ESI) m/z 231,1 [M+H]+
10. J. 4-(((1R,3S)-3-Hidroxi-2,2-dimetilciclobutil)am (1S,3R)-3-amino-2,2-dimetilciclobutanol (550 mg bruto mmol) y DIEA (1,12 g 8,7 mmol) en isopropanol (20 mL) ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el resid (MeOH al 0,6% en DCM) para proporcionar el compues (ESI) m/z 265,1 [M+1]+.
K. 4-(((1R,3S)-3-Hidroxi-2,2-dimetilciclobutil)amino)-4-(((1R,3S)-3-hidroxi-2,2-dimetilciclobutil)amino)-2-(metil mL) se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (85%, 1,25 ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactiv con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron c sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI)
L. 2-((4-Ciano-3-(trifluorometoxi)fenetil)amino)-4-(( carbonitrilo. Una mezcla de 4-(((1 R,3S)-3-hidroxi-2,2-d (80 mg, 0,27 mmol), 4-(2-aminoetil)-2-(trifluorometoxi)be (2 mL) se agitó a 100°C en un reactor de microondas d mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó del título (34,4 mg, 0,077 mmol, 40% de rendimiento, en 7,82-7,80 (m, 1 H), 7,45-7,43 (m, 2H), 3,97-3,93 (m, 1H), 2,54 (m, 1 H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,21 (s, 3H),0,95 (s, 3H
Ejemplo de Referencia 20: 2-((4-(2,2-Di dim etilciclohexil)am ino)pirim idina-5-carbonitrilo
o como un sólido amarillo (460 mg, 1,2 mmol, 40% de
to. Una mezcla de terc-butil-4-bromo-3-cianuro de zinc (463 mg, 1,56 mmol) y 0 mL) se agitó a 160°C durante 1 h bajo nitrógeno. La y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). Las capas n, se concentraron y se purificaron por cromatografía rcionar el compuesto del título (150 mg, 0,45 mmol, 38%
una solución de terc-butil-4-ciano-3-CM (3 mL) se le añadió TFA (1,5 mL). La mezcla de e 1,5 h. La mezcla se concentró para proporcionar el ente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo. Una mezcla de loro-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (887 mg, 4,78 tó a 85°C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura purificó por cromatografía en columna de gel de sílice l título (760 mg, 2,88 mmol, 66,3% de rendimiento). MS
tilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo. A una solución de rimidina-5-carbonitrilo (760 mg, 2,88 mmol) en DCM (10 18 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura una solución acuosa de tiosulfato de sodio y se extrajo rbonato de potasio acuoso y salmuera, se secaron sobre esto del título (550 mg, bruto), que se usó directamente 281,1,297,1 [M+1]+.
S)-3-hidroxi-2,2-dimetilciclobutil)amino)pirimidina-5-ciclobutil)amino)-2-(metilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo trilo (60 mg, bruto)) y DIEA (105 mg, 0,81 mmol) en THF e 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la rocedimientos estándar para proporcionar el compuesto tapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,14-8,07 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,68-3,59 (m, 1H), 3,10-2,01 (m, 2H), 2,58­ (ESI) m /z447,2 [M+1]+.
propoxi)fenetil)amino)-4-(((1R,4S)-4-hidroxi-3,3 -
Figure imgf000046_0001
A. terc-butil-4-hidroxifenetilcarbamato. A una solució se le añadió pirocarbonato de di-terc-butilo (1,89 g, temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se conce se filtró y se concentró para dar un producto del título b 238,1 [M+H]+
-(2-aminoetil)fenol (1,00 g, 7,30 mmol) en THF (10 mL) mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a ara eliminar el disolvente, se diluyó con acetato de etilo, 1,65 g, 6,96 mmol, 95% de rendimiento). MS (ESI) m/z B. 2,2-Difluoropropil metanosulfonato. A una mezcla 31,25 mmol) en DCM seco (20 mL) se añadió cloruro reacción resultante se agitó a temperatura ambiente dur x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. (2,70 g, 15,52 mmol, 75% de rendimiento), que se usó
C. terc-butil-4-(2,2-Difluoropropoxi)fenetilcarbamato. mmol), 2,2-difluoropropil metanosulfonato (668 mg, 3,8 mL) se agitó a 115°C en un reactor de microondas dura agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). L secaron en sulfato de magnesio anhidro y se filtraron.
se purificó por cromatografía preparativa en capa fina (2 el compuesto del título (130 mg, 0,41 mmol, 14% de re
D. 2-(4-(2,2-Difluoropropoxi)fenil)etanamina. A una (95 mg, 0,30 mmol) en DCM (2 mL) se le añadió TFA temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de re directamente para la siguiente etapa sin purificación adi
E. 4-(((1 R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (2,15 g, 11,6 mmol)), y DIEA (2,72 mg, 21,1 mmol) en isopropanol (30 mL) se orgánico a presión reducida, el residuo se trató con a combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre que se purificó por cromatografía en columna de gel de el compuesto del título como un sólido amarillo pálido [M+H]+.
F. 4-(((1 R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-4-(((1 R,4S)-4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(met (20 mL) se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (85%, hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambi sodio acuoso y se extrajo con DCM. Las capas orgánic de potasio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodi (0,9 g, bruto) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI)
J. 2-((4-(2,2-Difluoropropoxi)fenetil)amino)-4-(( carbonitrilo. Una mezcla de 4-(((1 R,4S)-4-hidroxi-3,3-d (90 mg, 0,28 mmol), 2-(4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etana fue agitado a 100°C en un reactor de microondas durant de reacción se concentró y el residuo se purificó por pro 0,084 mmol, 28% de rendimiento). 1H r Mn (400 m Hz , 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,39-4,22 (m, 1H), 4,12 (t, J = (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,96-1,82 (m, 1H), 1,80-1,42 (m, 8 H),
Ejemplo 21: 3-Cloro-5-(2-((5-ciano-4-(((1 R, il)amino)etil)piridina 1-óxido
2-difluoropropan-1 -ol (2,00 g, 20,8 mmol) y TEA (3,16 g, tanosulfonilo (2,84 g, 24,96 mmol) a 0°C. La mezcla de ,5 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM (3 lución acuosa saturada de cloruro de amonio, salmuera, trado se evaporó al vacío para dar el producto del título mente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
mezcla de terc-butil-4-hidroxifenilcarbamato (700 g, 2,94 ol) y carbonato de cesio (1,92 g, 5,88 mmol) en DMF (5 . Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió as orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se do se evaporó al vacío para dar el producto bruto, que e acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar nto). MS (ESI) m/z 316,1 [M+H]+
ión de terc-butil-4-(2,2-difluoropropoxi)fenetilcarbamato ) a 0~5°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a se concentró para dar el producto bruto, que se usó l (70 mg bruto). MS (ESI) m/z 216,1 [M+H]+
etiltio)pirim idina-5-carbonitrilo. Una mezcla de 4-cloro-R)-4-amino-2,2-dimetilciclohexanol (1,51 g, 10,5 mmol) ó a 100°C durante 3 h. Después de eliminar el disolvente se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas o de sodio y se concentraron para dar un producto bruto, (acetato de etilo al 15% en petróleo) para proporcionar g, 7,53 mmol, rendimiento: 72%). m S (ESI) m/z 293,2
etilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo. A una solución de irimidina-5-carbonitrilo (1,02 g, 3,48 mmol) en DCM seco , 8,79 mmol) bajo enfriamiento en un baño de agua con urante 3 h. La reacción se interrumpió con tiosulfato de mbinadas se lavaron con solución acuosa de carbonato concentraron para proporcionar el compuesto del título 9,2, 325,2 [M+H]+.
S)-4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)pirimidina-5-ciclohexil)amino)-2-(metilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo (70 mg bruto) y DIEA (85 mg, 0,66 mmol) en THF (2 mL) h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla ientos estándar para dar el producto del título (38,6 mg, D) 5 (ppm) 8,15-7,97 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), z, 2H), 3,66-3,49 (m, 2H), 3,41 -3,35 (m, 1 H), 2,88-2,77 -0,95 (m, 6H). MS (ESI) m/z 460,2 [M+H]+
-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino) pirimidin-2-A. (5-Cloro-pir¡d¡n-3-il)-metanol. A una solución de ácid en THF (30 mL) se añadió lentamente cloroformiato de a temperatura ambiente durante una noche. La reacción saturado y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La c bruto), que se disolvió en THF (40 mL) y se enfrió a -78° porciones. La mezcla resultante se agitó durante 30 minut y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas concentraron para dar el producto bruto, que se purificó de etilo al 30% en éter de petróleo) para proporcionar el MS (ESI) m/z 144,1 [M+H]+
B. (5-Cloropirid¡n-3-¡l)met¡l metanosulfonato. A una m (1,7 g, 16,8 mmol) en DCM seco (30 mL) se añadió clor de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente d (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lav secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El bruto (2,09 g, bruto) como un aceite amarillo, que se usó MS (ESI) m/z 222,0 [M+H]+
C. 3-Cloro-5-(isocianometil)piridina. A una mezcla de en EtOH (45 mL) y agua (5 mL) se le añadió cianuro de p a 85°C durante 2 h. Se añadió bicarbonato de sodio y l lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidr columna de gel de sílice (acetato de etilo al 50% en éter un sólido amarillo (820 mg, 5,43 mmol, 48% de rendimie
D. 2-(5-Cloropiridin-3-il)etanamina. A una solución d MeOH (15 mL) se añadió Níquel Raney y amoníaco. La durante 5 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se filt del título bruto (780 mg bruto). MS (ESl) m/z 157,0 [M+H]
E. terc-butil-(2-(5-Clorop¡r¡din-3-¡l)et¡l)carbamato. A u en THF (10 mL) se le añadió dicarbonato de di-terc-butil se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etil del título como un sólido amarillo (650 mg, 2,54 mmol, 4
F. 3-(2-((terc-Butoxicarbon¡l)am¡no)et¡l)-5-clorop¡rid¡n il)etil)carbamato (93 mg, 0,36 mmol) en DCM (4 mL) se le a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temp solución acuosa de tiosulfato de sodio y se extrajo con solución acuosa de carbonato de potasio y salmuera, s un producto bruto, que se usó directamente en la siguie m/z 273,1 [M+H]+
G. 3-(2-Aminoet¡l)-5-clorop¡r¡d¡na-1-óxido. A una soluc óxido (90 mg, bruto) en DCM (3 mL) se le añadió TFA ( temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacc usó directamente para la siguiente etapa sin purificación
H. 4-(((1 R,4S)-4-H¡drox¡-3,3-d¡met¡lc¡clohex¡l)amino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (2,15 g, 11,6 mmol)), y DIEA (2,72 mg, 21,1 mmol) en isopropanol (30 mL) disolventes orgánicos a presión reducida, el residuo se orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se se producto bruto, que se purificó por cromatografía en colu proporcionar el compuesto del título como un sólido ama m/z 293,2 [M+H]+. I.
I. 4-(((1R,4S)-4-H¡drox¡-3,3-d¡met¡lc¡clohex¡l)am¡no)-4-(((1 R,4S)-4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(metil loro-nicotínico (2 g, 12,7 mmol) y TEA (1,52 g, 15 mmol) (1,42 g, 15 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó yó con acetato de etilo, se lavó con cloruro de amoniaco rgánica se concentró para dar el producto bruto (2,8 g, añadió hidruro de litio y aluminio (570 mg, 15 mmol) en a reacción se interrumpió con hidróxido de sodio acuoso inadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se ante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato uesto del título (1,4 g, 9,72 mmol, 76% de rendimiento).
de (5-cloropiridin-3-il)MeOH (1,60 g, 11,3 mmol) y TEA e metanosulfonilo (1,53 g, 13,4 mmol) a 0°C. La mezcla e 1,5 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM con cloruro de amonio acuoso saturado, salmuera, se o se evaporó al vacío para dar un compuesto del título tamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
oropiridin-3-il)metanosulfonato de metilo (2,09 g, bruto) (926 mg, 14,3 mmol), y la mezcla resultante fue agitada cla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se e concentró. El residuo se purificó por cromatografía en etróleo) para proporcionar el compuesto del título como etapas). MS (ESl) m/z 153,1 [M+H]+
loro-5-(isocianometil)piridina (810 mg, 5,36 mmol) en de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto
lución de 2-(5-cloropiridin-3-il)etanamina (780 mg, bruto) g, 5,1 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción resultante acción se concentró al vacío y el residuo se purificó por 0% en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto e rendimiento, 2 etapas). MS (ESl) m/z 257,1 [M+H]+
óxido. A una solución de terc-butil-(2-(5-cloropiridin-3-ió ácido 3-cloroperbenzoico (85%, 94,8 mg, 0,54 mmol) ra ambiente durante 1,5 h. La reacción se inactivó con . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una aron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar tapa sin purificación adicional (90 mg, bruto). MS (ESI)
e 3-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)-5-cloropiridina-1-L) a 0°C . La mezcla de reacción resultante se agitó a e concentró para dar el producto del título bruto, que se onal (80 mg bruto). MS (ESI) m/z 173,1 [M+H]+.
t¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡na-5-carbon¡tr¡lo. Una mezcla de 4-cloro-R)-4-amino-2,2-dimetilciclohexanol (1,51 g, 10,5 mmol) alentó a 100°C durante 3 h. Después de eliminar los con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar un e gel de sílice (acetato de etilo al 15% en petróleo) para álido (2,2 g, 7,53 mmol, rendimiento de 72%). MS (ESI)
t¡lsulfonil)p¡r¡m¡d¡na-5-carbon¡tr¡lo. A una solución de irimidina-5-carbonitrilo (1,02 g, 3,48 mmol) en DCM seco (20 mL) se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (85%, hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambi sodio acuoso y se extrajo con DCM. Las capas orgánic de potasio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodi (0,9 g, bruto) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI)
J. 3-cloro-5-(2-((5-ciano-4-(((1R,4S)-4-hidroxi-3,3 óxido. Una mezcla de 4-(((1R,4S)-4-hidroxi-3,3-dimet mg, bruto), 3-(2-aminoetil)-5-cloropiridina-1-óxido (80 m a 85°C en un reactor de microondas durante 1 h. Desp se concentró y el residuo se purificó por métodos est mmol, 22% de rendimiento, en tres etapas). 1H RMN ( 1H), 7,51 (s, 1H), 4,32-4,25 (m, 1H), 3,77-3,65 (m, 2H), (s, 3H), 0,99 (s, 3H). MS (ESI) m/z 417,2 [M+H]+
Ejemplo de Referencia 22: 4-(((1S,3S)-3-Amino-2,2-5-carbonitrilo
, 8,79 mmol) bajo enfriamiento en un baño de agua con urante 3 h. La reacción se interrumpió con tiosulfato de mbinadas se lavaron con solución acuosa de carbonato concentraron para proporcionar el compuesto del título 9,2, 325,2 [M+H]+.
tilciclohexil)amino)pirimidin-2-il)amino)etil)piridina-1-hexil)amino)-2-(metilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo (80 to) y DIEA (169 mg, 1,31 mmol) en THF (2 mL) se agitó enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción para proporcionar el producto del título (32,6 mg, 0,08 Hz, CD3OD) 5 (ppm) 8,30 (s, 1H), 8,16(s, 1H), 8,08 (s, 3,40 (s, 1H), 2,99-2,93 (m, 2H), 1,95-1,50 (m, 6 H), 1,03
lciclobutil)amino)-2-((3-clorofenetil)amino)pirimidina-
Figure imgf000049_0001
4-(((1 R,3R)-3-Amino-2,2-dimetilciclobutil)amino)-2-( rofenetil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo
Figure imgf000049_0002
4-(((1S,3R)-3-Amino-2,2-dimetilciclobutil)amino)-2-(( rofenetil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo
Figure imgf000049_0003
4-(((1 R,3S)-3-Amino-2,2-dimetilciclobutil)amino)-2-(( rofenetil)amino)pirim idina-5-carbonitrilo
Figure imgf000050_0001
A. Metil-2,2-dimetil-3-oxociclobutanocarboxilato. A u 114 mmol) y trifluorometanosulfonato de zinc (9,3 g, 1 mientras se agitaba bajo nitrógeno. A continuación la reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso y l combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulf al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en c petróleo) para proporcionar el compuesto del título (5,8 1H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) 53,76 (s, 3H), 3 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
B. 2,2-Dimetil-3-oxociclobutanocarboxilico ácido. A (5,0 g, 32,1 mmol) en MeOH (37,5 mL) se le añadió una mmol). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 2 h. reducida y la mezcla se extrajo con éter dietílico (15 mL) 30 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 salmuera (15 mL), se secaron sobre sulfato de sodio proporcionar el producto del título (3,9 g, 27,5 mmol, 86 DMSO-de) 5 (ppm) 12,4 (br, 1H), 3,31-3,23 (m, 1H), 3,17
C. ferc-butil-(2,2-Dimetil-3-oxociclobutil)carbamato. ácido (3,9 g, 27,5 mmol) y TEA (5,75 g, 57 mmol) en t mmol) lentamente bajo enfriamiento en un baño de agu de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se aña sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacc solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL x se secaron en sulfato de magnesio anhidro y se filtraro cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etil del título (650 mg, 3,05 mmol, 11 % de rendimiento) com 4,70 (m, 1H), 4,05-3,93 (m, 1H), 3,37 (dd, J1 = 18,0 Hz, (s, 9H), 1,28 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
D. ferc-butil-(3-(Hidroxiimino)-2,2-dimetilciclobutil)c oxociclobutil)carbamato (645 mg, 3,00 mmol), hidroclorur (240 mg, 2,25 mmol) en MeOH y agua (7 mL y 7 mL) se se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las ca y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para propo sólido blanco. MS (ESI) m/z 229,2 [M+H]+
E. terc-butil-(3-Amino-2,2-dimetilciclobutil)carbama dimetilciclobutil)carbamato oxima (730 mg, bruto) en M (430 mg, bruto) La mezcla de reacción se agitó a temper La reacción se filtró mediante celite y el filtrado se con columna de gel de sílice (2-5% de MeOH en DCM) para de rendimiento en dos etapas). MS (ESI) m/z 215,2 [M+
F. 4-Cloro-2-((3-clorofenil)amino)pirimidina-5-carbon g, 28,90 mmol), 2-(3-clorofenil)etanamina (4,78 g, 28,9 50°C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura a con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas co salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y s ezcla de 1 -cloro-W,W,2-trimetilprop-1 -en-1 -amina (15 mL, mol) se añadió acrilato de metilo (12,6 mL, 142 mmol) a resultante se ultrasonicó durante 12 h. La mezcla de zcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas e magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró na de gel de sílice (acetato de etilo al 5-8% en éter de ,2 mmol, 33% de rendimiento) como un aceite amarillo. ,51 (m, 1H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,99-2,94 (m, 1H), 1,32
olución de metil-2,2-dimetil-3-oxociclobutanocarboxilato ción acuosa de hidróxido de sodio (4,48 N, 18,5 mL, 84 vez completado, el exceso de MeOH se eliminó a presión solución acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico (4 N, x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, (m, 1H), 2,97-2,91 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
na solución de 2,2-dimetil-3-oxociclobutanocarboxílico o (160 mL) se añadió difenilfosforil azida (11,5 mL, 57 ielo. La mezcla se agitó a 100°C durante 4 h. La mezcla rc-butanol (82 mL, 925 mmol). La mezcla resultante se e trató con bicarbonato de sodio acuoso (150 mL) y la s capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, filtrado se concentró al vacío, el residuo se purificó por -7% en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 (ppm) 4,81 -9,0 Hz, 1H), 2,89 (dd, J1 = 18,0 Hz, J2 = 6,9 Hz, 1H), 1,48
ato oxima. Una mezcla de terc-butil-(2,2-dimetil-3-hidroxilamina (312 mg, 4,50 mmol) y carbonato de sodio a temperatura ambiente durante la noche. La reacción orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio ar el compuesto del título bruto (730 mg, bruto) como un
A una solución de terc-butil-(3-(hidroxiimino)-2,2-y amoníaco (12,5 mL y 2,5 mL) se le añadió Raney-Ni ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante la noche. ó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en rcionar el compuesto del título (490 mg, 2,29 mmol, 76%
. Una mezcla de 2,4-dicloropirimidina-5-carbonitrilo (5,0 ) y DIEA (7,45 g, 57,8 mmol) en THF (50 mL) se agitó a te, se añadió agua (80 mL) y la capa acuosa se extrajo adas se lavaron con cloruro de amonio acuoso saturado, aron. El filtrado se evaporó al vacío para dar el producto bruto, que se trató con acetato de etilo (30 mL) y se proporcionar el compuesto del título (3,20 g, 10,92 mmo
G. terc-butil-((1S,3S)-3-((2-((3-Clorofenetil)amino)-5-terc-butil-((1R,3R)-3-((2-((3-clorofenetil)amino)-5-cia terc-butil-((1R,3S)-3-((2-((3-clorofenetil)amino)-5-cia terc-butil-((1S,3R)-3-((2-((3-clorofenetil)amino)-5-cia una mezcla de 4-cloro-2-((3-clorofenil)amino)pirimidinadimetilciclobutil)carbamato (490 mg, 2,29 mmol) en diox resultante se agitó a 125°C bajo irradiación de microon presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de cloruro de amoniaco. La capa orgánica se separó y se s producto bruto, que se purificó por cromatografía en g proporcionar el compuesto del título (610 mg, 1,30 m producto racémico (500 mg, 1,06 mmol) se separó por c quiral: OJ, Tamaño de columna: 0,46 cm I.D. x 25 cm L mL/min, 220 nm T = 35°C) para dar cuatro is cianopirim idin-4-il)amino)-2,2-dimetilciclobutil)carba 7,88 min, d.e.= 100%, e.e. = 100%), terc-butil-((1R,3R 2,2-dimetilciclobutil)carbamato (pico 3, 102 mg, 0,22 100%), terc-butil-((1 R,3S)-3-dim etilciclobutil)carbam ato (pico 2, 85 mg, 0,18 mmol, y terc-butil-((1S,3R)-3-((2-((3-clorofenetil)amino)-5 (pico 4, 82 mg, 0,17 mmol, 17% de rendimiento, RT = 10
H. 4-(((1 S,3S)-3-Amino-2,2-dimetilciclobutil)amino)-solución de terc-butil-((1S,3S)-3-((2-((3-clorofenetil)amin (100 mg, 0,21 mmol) en DCM seco (2 mL) se añadió TF con hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura a disolventes orgánicos, el residuo se neutralizó con amo se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se con procedimientos estándar para proporcionar el compuest (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm) 8,06 (s, 1H), 7,29-7,15 (m, 3,18-3,12 (m, 1H), 2,93-2,86 (m, 2H), 2,45-2,39 (m, 1H 371,2 [M+H]+.
4-(((1R,3R)-3-Amino-2,2-dimetilciclobutil)amino)-2-(( solución de terc-butil-((1 R,3R dimetilciclobutil)carbamato (102 mg, 0,22 mmol) en D enfriamiento en un baño de agua con hielo. La mezcla r Después de la eliminación de los disolventes orgánicos, Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sul bruto, que se purificó por métodos estándar para propo rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm) 8,06 1H), 3,72-3,50 (m, 2H), 3,18-3,12 (m, 1H), 2,93-2,86 (m (s 3H). MS (ESI) m/z 371,2 [M+H]+.
4-(((1S,3R)-3-Amino-2,2-dimetilciclobutil)amino)-2-(( solución de terc-butil-((1S,3R)-3-((2-((3-clorofenetil)amin (85 mg, 0,18 mmol) en DCM seco (2 mL) se añadió T mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente dura orgánicos, el residuo se neutralizó con amoníaco y se e sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para d proporcionar el compuesto del título (48,7 mg, 0,131 m 8,04 (s, 1H), 7,27-7,14 (m, 4H), 4,16-3,97 (m, 1H), 3,74-(m, 1H), 1,22 (s, 3H), 0,92 (s 3H). MS (ESI) m/z 371,2 [
4-(((1R,3S)-3-Amino-2,2-dimetilciclobutil)amino)-2-(( solución de terc-butil-((1 R,3S)-3-((2-((3-clorofenetil)amin (82 mg, 0,17 mmol) en DCM seco (2 mL) se añadió ácid baño de agua con hielo. La mezcla resultante se agitó eliminación de los disolventes orgánicos, el residuo se durante 30 minutos. La mezcla se filtró y se secó para de rendimiento). MS (ESI) m/z 293,1,294,1 [M+H]+.
pirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetilciclobutil)carbamato, imidin-4-il)amino)-2,2-dimetilciclobutil)carbamato,
imidin-4-il)amino)-2,2-dimetilciclobutil)carbamato y imidin-4-il)amino)-2,2-dimetilciclobutil)carbamato. A bonitrilo (600 mg, 2,04 mmol) y terc-butil-(3-amino-2,2-20 mL) se añadió DIEA (738 mg, 5,73 mmol). La mezcla rante 5 h. Después de eliminar el disolvente orgánico a la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de obre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el sílice (10% a 33% de acetato de etilo en petróleo) para 3% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. El ografía de fluido supercrítico preparativo quiral (columna ; Fase móvil: CO2: MeOH: DeA = 60:40:0,1, Flujo: 2,5 s: terc-butil-((1S,3S)-3-((2-((3-clorofenetil)amino)-5-(pico 1, 100 mg, 0,21 mmol, 20% de rendimiento, RT = 2-((3-clorofenetil)amino)-5-cianopirimidin-4-il)amino)-, 20% de rendimiento, rT = 9,37 min, d.e.= 100%, e.e. = 3-clorofenetil)amino)-5-cianopirimidin-4-il)amino)-2,2-de rendimiento, RT = 8,29 min, d.e.= 100%, e.e. = 100%) opirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetilciclobutil)carbamato in, d.e.= 100%, e.e. = 100%). MS (ESI) m/z 471,2 [M+H]+
-clorofenetil)amino)pirim idina-5-carbonitrilo. A una ianopirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetilciclobutil)carbamato 5 mL) gota a gota bajo enfriamiento en un baño de agua te durante 30 minutos. Después de la eliminación de los y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas aron para dar el producto bruto, que se purificó por ítulo (49,7 mg, 0,13 mmol, 64% de rendimiento). 1H RMN ,33 (dd, J1 = 5,6 Hz, J2 = 9,2 Hz, 1H), 3,72-3,50 (m, 2H), 7-2,12 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 0,98 (s 3H). MS (ESI) m/z
rofenetil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo. A una -((3-clorofenetil)amino)-5-cianopirimidin-4-il)amino)-2,2-eco (2 mL) se añadió TFA (1,5 mL) gota a gota bajo nte se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. siduo se neutralizó con amoníaco y se extrajo con DCM. e sodio anhidro y se concentraron para dar el producto r el compuesto del título (43,8 mg, 0,118 mmol, 54% de H), 7,29-7,15 (m, 4H), 4,33 (dd, J1 = 5,6 Hz, J2 = 9,2 Hz, 2,45-2,39 (m, 1H), 2,17-2,12 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 0,98
rofenetil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo. A una cianopirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetilciclobutil)carbamato ,5 mL) gota a gota bajo un baño de agua con hielo. La 0 minutos. Después de la eliminación de los disolventes con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron roducto bruto, que se purificó por métodos estándar para % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm) (m, 2H), 2,90-2,85 (m, 3H), 2,60-2,49 (m, 1H), 1,92-1,86 .
rofenetil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo. A una cianopirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetilciclobutil)carbamato oroacético (1,5 mL) gota a gota bajo enfriamiento en un peratura ambiente durante 30 minutos. Después de la ralizó con amoníaco y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodi purificó por métodos estándar para proporcionar el com 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm) 8,04 (s, 1H), 7,27-(m, 3H), 2,60-2,49 (m, 1H), 1,92-1,86 (m, 1H), 1,22 (s, 3
Ejemplo de Referencia 23: 4-((1R,4S)-4-Hidr il)fenetilam ino)pirim idina-5-carbonitrilo
idro y se concentraron para dar el producto bruto, que se o del título (34,3 mg, 0,092 mmol, 55% de rendimiento). (m, 4H), 4,16-3,97 (m, 1H), 3,74-3,49 (m, 2H), 2,90-2,85 ,92 (s 3H). MS (ESI) m/z 371,2 [M+H]+.
,3-dimetilciclohexilamino)-2-(3-(5-metil-1H-tetrazol-1-
Figure imgf000052_0001
A. (3-Amino-fenil)-acetonitrilo. Una mezcla de (3-nitro g, 37,03 mmol) y cloruro de amoniaco (1,96 g, 37,03 85°C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a trav concentró y el residuo se purificó por cromatografía en petróleo) para proporcionar el compuesto del título (1,57 pálido. MS (ESI) m/z 133,1 [M+H]+.
B. N-(3-Cianometil-fenil)-acetamida. A una mezcla de mg, 4,93 mmol) se agregó cloruro de acetilo (387 mg, 4 temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla d y se extrajo con DCM dos veces. Las capas orgánicas salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y s mg, 3,20 mmol, 85% de rendimiento) como un sólido a
C. [3-(5-Metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acetonitrilo. A una mmol) en acetonitrilo anhidro (5 mL) se añadió anhídrid 5°C. La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -5°C. La m vertió en cloruro de amoniaco acuoso enfriado y se e combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se con cromatografía en columna de gel de sílice (1-2% de M mg, 1,31 mmol, 45% de rendimiento) como un sólido a
D. 2-[3-(5-Metil-tetrazol-1-il)-fenil]-etilamina. A una s 0,90 mmol) en THF (3 mL) se añadió una solución de mmol) lentamente a 0°C y la mezcla resultante se so interrumpió con MeOH y se agitó a temperatura ambie bruto, que se purificó por cromatografía en columna de para proporcionar el compuesto del título (85 mg, 0,42
F. 4-(((1 R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (2,15 g, 11,6 mmol)), y DIEA (2,72 g, 21,1 mmol) en isopropanol (30 mL) se c orgánico a presión reducida, el residuo se trató con a combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre que se purificó por cromatografía en columna de gel de el compuesto del título como un sólido amarillo pálido ( [M+H]+.
G. 4-(((1R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino) hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)am ino)-2-(metilsulfinil)p hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(metiltio)pirimidina )-acetonitrilo (2,00 g, 12,35 mmol), polvo de hierro (2,07 en EtOH (20 mL) y agua (4 mL) se sometió a reflujo a celite y se enjuagó con EtOH. El filtrado combinado se na de gel de sílice (acetato de etilo al 20 % en éter de ,89 mmol, rendimiento del 96%) como un sólido amarillo
mino-fenil)-acetonitrilo (500 mg, 3,79 mmol) y TEA (498 mol) lentamente a 0°C. La mezcla resultante se agitó a ción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado binadas se lavaron con cloruro de amoníaco acuoso y centraron para proporcionar el compuesto del título (558 pálido. MS (ESI) m/z 175,1 [M+H]+.
ión de N-(3-cianometil-fenil)-acetamida (500 mg, 2,87 orometanosulfónico (1,62 g, 5,74 mmol) lentamente a -ñadió trimetilsililazida (1,32 g, 11,48 mmol) lentamente resultante se agitó a -5°C durante 1 h. La reacción se con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas ron para dar el producto bruto, que se purificó mediante n DCM) para proporcionar el compuesto del título (260 MS (ESl) m/z 199,9 [M+H]+.
n de [3-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acetonitrilo (180 mg, lejo de borano-metil sulfuro en THF (2M, 0,8 mL, 1,60 a reflujo a 80°C bajo nitrógeno por 2 h. La reacción se rante 1 h. La mezcla se concentró para dar el producto e sílice (10-26% de acetato de etilo en éter de petróleo) 46% de rendimiento). MS (ESl) m/z 204,1 [M+H]+.
etiltio)pirim idina-5-carbonitrilo. Una mezcla de 4-cloro-R)-4-amino-2,2-dimetilciclohexanol (1,51 g, 10,5 mmol) a 100°C durante 3 h. Después de eliminar el disolvente se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas o de sodio y se concentraron para dar un producto bruto, (acetato de etilo al 15% en petróleo) para proporcionar 7,53 mmol, rendimiento de 72%). MS (ESI) m /z 293,2
etilsulfonil) pirim idina-5-carbonitrilo y 4-(((1R,4S)-4-ina-5-carbonitrilo. A una solución de 4-(((1R,4S)-4-bonitrilo (1,02 g, 3,48 mmol) en DCM seco (20 mL) se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (85%, 1,78 g, 8,79 mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente dur acuoso y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas c potasio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y g, bruto) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 3
H. 4-((1 R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexilamin carbonitrilo. Una mezcla de 2-(2-(5-metil-1H-tetrazol-1 3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(metilsulfonil)pirimidina-5-dimetilciclohexil)amino)-2-(metilsulfinil)pirimidina-5-carb agitó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 1, reacción se concentró y el residuo se purificó por métod mmol, 21% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD 4,25-4,15 (m, 1H), 3,68-3,49 (m, 2H), 3,25-3,22 (m, 1H), (m, 6 H). MS (ESI) m/z 448,2 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 24: 2-((3-Cloro-2-dim etilciclohexil)am ino)pirim idina-5-carbonitrilo
l) bajo enfriamiento en un baño de agua con hielo. La 3 h. La reacción se interrumpió con tiosulfato de sodio adas se lavaron con solución acuosa de carbonato de ncentraron para proporcionar el compuesto del título (0,9 325,2 [M+H]+.
(3-(5-metil-1 H-tetrazol-1 -il)fenetilamino)pirimidina-5-il)etanamina (85 mg, 0,42 mmol), 4-(((1R,4S)-4-hidroxinitrilo y 4-(((1 R,4S)-4-hidroxi-3,3-(90 mg, 0,27 mmol) y DIEA (105 mg, 0,81 mmol) se espués de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de tándar para dar el compuesto del título (44,3 mg, 0,073 pm) 7,92 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 2H), -2,87 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,79-1,22 (m, 6H), 0,88-0,83
orometil)fenetil)amino)-4-(((1R,4S)-4-hidroxi-3,3 -
Figure imgf000053_0001
A. (3-Cloro-2-(trifluorometil)fenil)metanol. A una solu mmol) en THF (5 mL) se le añadió gota a gota una sol 0,70 mL, 1,40 mmol) a 0°C a 5°C. La solución resultante reacción se interrumpió con MeOH (1 mL) a 0°C y se co 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm) 7,66-7,64 (m, 1 H), 7 1 H).
B. 3-Cloro-2-(trifluorometil)bencil metanosulfonato. bruto) y TEA (0,115 g, 1,14 mmol) en DCM seco (5 mL) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción resultante se la mezcla se extrajo con DCM (10 mL x 3). Las capas or saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio un producto del título bruto (0,150 g). 1H RMN (300 MH 3,03 (s, 3H).
C. 2-(3-Cloro-2-(trifluorometil)fenil)acetonitrilo. A un (0,150 g, bruto) y trimetilsilanocarbonitrilo (119 mg, 1,2 fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1 M, 1,2 mL, 1,2
h. La reacción se trató con acetato de etilo y agua, y la concentró para dar el producto bruto, que se purificó po de etilo en éter de petróleo) para proporcionar el compu etapas) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD D. 2-(3-Cloro-2-(trifluorometil)fenil)etanamina. A una g, 3,03 mmol) en MeOH (5 mL) se añadió Níquel Raney y a continuación se hidrogenó bajo un globo completa mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y l vacío para dar el producto bruto (100 mg). MS (ESI) m/z E. 4-(((1 R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)e 3-cloro-2-(trifluorometil)benzoico ácido (0,15 g, 0,668 de complejo de sulfuro de dimetil borano en THF (2 M, alentó a 75°C durante 2 h en atmósfera de nitrógeno. La tró al vacío para dar el producto del título bruto (0,12 g). ,44 (m, 2H), 4,90 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 2,0 Hz,
mezcla de (3-cloro-2-(trifluorometil)fenil) MeOH (0,12 g, ñadió cloruro de metanosulfonilo (98,0 mg, 0,855 mmol) a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua y s combinadas se lavaron con cloruro de amonio acuoso ro y se filtraron. El filtrado se evaporó al vacío para dar CI3) 5 (ppm) 7,62-7,43 (m, 3H), 5,41 (d, J = 1,8 Hz, 2H),
zcla de 3-cloro-2-(trifluorometil)bencil metanosulfonato ol) en acetonitrilo (5 mL) se le añadió una solución de Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 orgánica separada se lavó con salmuera, se secó y se matografía en columna de gel de sílice (10 % de acetato el título (0,10 g, 3,03 mmol, 68% de rendimiento en tres (ppm) 7,56-7,48 (m, 3H), 3,99 (d, J = 2,0 Hz, 2H).
ción de 2-(3-cloro-2-(trifluorometil)fenil)acetonitrilo (0,10 mg). La mezcla se desgasificó al vacío durante 10 min, inflado a temperatura ambiente durante la noche. La a se lavó con MeOH (10 mL). El filtrado se concentró al 1 [M+H]+.
etiltio)pirim idina-5-carbonitrilo. Una mezcla de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (2,15 g, 11,6 mmol)), y DIEA (2,72 mg, 21,1 mmol) en isopropanol (30 mL) se c orgánico a presión reducida, el residuo se trató con a combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre que se purificó por cromatografía en columna de gel de el compuesto del título como un sólido amarillo pálido ( [M+H]+.
F. 4-(((1 R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-4-(((1 R,4S)-4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(meti (20 mL) se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (85%, 1 hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambi sodio acuoso y se extrajo con DCM. Las capas orgánic de potasio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 309,2, 325
G. 2-((3-Cloro-2-(trifluorometil)fenetil)amino)-4-((( carbonitrilo. Una mezcla de 4-(((1 R,4S)-4-hidroxi-3,3-di (75 mg, 0,23 mmol), 2-(3-cloro-2-(trifluorometil)fenil)etan mL) se agitó a 100°C en un reactor de microondas du mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mg, 0,090 mmol, 39% de rendimiento). 1H RMN (400 MH (m, 1H), 4,31-4,28 (m, 1H), 3,73-3,69 (m, 1H), 3,63-3,56 6H), 0,97 (s, 3H), 0,96 (s, 3H). MS (ESI) m /z468,1 [M+
Ejemplo de Referencia 25: 4-Cloro-2-(2-(5-ciano-4 ilamino)etil)bencenosulfonamida
R)-4-amino-2,2-dimetilciclohexanol (1,51 g, 10,5 mmol) ó a 100°C durante 3 h. Después de eliminar el disolvente se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas de sodio y se concentraron para dar un producto bruto, (acetato de etilo al 15% en petróleo) para proporcionar 7,53 mmol, rendimiento de 72%). MS (ESI) m /z 293,2
tilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo. A una solución de irimidina-5-carbonitrilo (1 ,02 g, 3,48 mmol) en DCM seco , 8,79 mmol) bajo enfriamiento en un baño de agua con urante 3 h. La reacción se interrumpió con tiosulfato de binadas se lavaron con solución acuosa de carbonato concentraron para dar el producto del título (0,9 g, bruto) H]+.
S)-4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)pirimidina-5-iclohexil)amino)-2-(metilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo (100 mg, bruto) y DIEA (85 mg, 0,66 mmol) en THF (2 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la étodos estándar para dar el compuesto del título (42,2 3OD) 5 (ppm) 8,10-8,03 (m, 1H), 7,48-4,41 (m, 2H), 7,30 H), 3,39-3,37 (m, 1H), 3,17-3,14 (m, 2H), 1,88-1,44 (m,
,4S)-4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexilamino)pirimidin-2-
Figure imgf000054_0001
A. N-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-acetamida. A una solución g, 28,92 mmol) en DCM anhidro (30 mL) se le añadió c mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente dura extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combi amonio, salmuera y se concentraron para proporcionar mmol, 94% de rendimiento). MS (ESI) m/z 198,1,200,1
B. 2-(2-Acetilamino-etil)-4-cloro-bencenosulfonil clor se añadió lentamente a ácido sulfuroclorídico (4 mL) a durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua c con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron concentraron para proporcionar el compuesto del títu rendimiento). MS (ESI) m/z 296,0, 298.0, 300,0 [M+H]+.
C. N-[2-(5-Cloro-2-sulfamoil-fenil)-etil]-acetamida. A cloruro (288 mg, 1,04 mmol) en d Cm anhidro (4 mL) se mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura a con cloroformo/isopropanol (3:1). Las capas orgánicas concentraron para proporcionar el producto bruto, que s mmol, 78% de rendimiento). MS (ESI) m/z 277,0, 279,0 (3-clorofenil)-etilamina (3,00 g, 19,28 mmol) y TEA (2,9 de acetilo (2,27 g, 28,92 mmol) gota a gota a 0°C. La h. La reacción fue interrumpida con agua y la mezcla se se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de puesto del título como un aceite amarillo (3,60 g, 18,27 .
N-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-acetamida (400 mg, 2,02 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente lo y se agitó durante 10 minutos. La mezcla se extrajo almuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se mo un sólido marrón (288 mg, 0,97 mmol, 48% de
lución de 2-(2-acetilamino-etil)-4-cloro-bencenosulfonilo ió solución de amoníaco (2 mL) lentamente a 0-5°C. La te durante 1 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo inadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se ificó por cromatografía sobre gel de sílice (209 mg, 0,76 .
D. 2-(2-Amino-etil)-4-cloro-bencenosulfonamida. U (209 mg, 0,76 mmol) y solución acuosa de hidróxido de Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción La mezcla se concentró hasta sequedad y el residuo s agitó durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrado se conc gris (150 mg, 0,64 mmol, 85% de rendimiento). MS (ESI
E. 4-(((1 R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (2,15 g, 11,6 mmol)), y DIEA (2,72 g, 21,1 mmol) en isopropanol (30 mL) se cal orgánicos a presión reducida, el residuo se trató con combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre que se purificó por cromatografía en columna de gel de el compuesto del título como un sólido amarillo pálido ( [M+H]+.
F. 4-(((1 R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-4-(((1 R,4S)-4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(meti (20 mL) se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (85%, 1 hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambi sodio acuoso y se extrajo con DCM. Las capas orgánic de potasio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 309,2, 325
4-Cloro-2-(2-(5-ciano-4-((1 R,4S)-4-hidroxi-3,3-dimetil ilamino)etil)bencenosulfonamida. Una mezcla (metilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo (100 mg, 0,31 mmo mmol) y DIEA (80 mg, 0,62 mmol) en THF (4 mL) se agit de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacció para dar el compuesto del título (53,3 mg, 0,060 mmol, 8,18-8,00 (m, 1 H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50-7,34 (m, 3,29-3,22 (m, 1H), 2,04-1,80 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 2H) 481,1 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 26: 2-Cloro-4-(2-(5-ciano-4 ilamino)etil)bencenosulfonamida
ezcla de N-[2-(5-cloro-2-sulfamoil-fenil)-etil]-acetamida io (2 mol/L, 3 mL, 6 mmol) se agitó a 100°C durante 4 h. eutralizó con 2N de solución acuosa de ácido clorhídrico. yó con disolvente (MeOH al 3% en DCM, 200 mL) y se para proporcionar el compuesto del título como un sólido 235,1,237,1 [M+H]+.
etiltio)pirim idina-5-carbonitrilo. Una mezcla de 4-cloro-4R)-4-amino-2,2-dimetilciclohexanol (1,51 g, 10,5 mmol) a 100°C durante 3 h. Después de eliminar los disolventes y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas to de sodio y se concentraron para dar un producto bruto, (acetato de etilo al 15% en petróleo) para proporcionar , 7,53 mmol, rendimiento de 72%). MS (ESI) m /z 293,2
etilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo. A una solución de irimidina-5-carbonitrilo (1 ,02 g, 3,48 mmol) en DCM seco , 8,79 mmol) bajo enfriamiento en un baño de agua con durante 3 h. La reacción se interrumpió con tiosulfato de mbinadas se lavaron con solución acuosa de carbonato concentraron para dar el producto del título (0,9 g, bruto) H]+.
hexilamino)pirimidin-2-e 4-(((1 R,4S)-4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(2-amino-etil)-4-cloro-bencenosulfonamida (150 mg, 0,64 00°C en un reactor de microondas durante 1 h. Después concentró y el residuo se purificó por métodos estándar de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm) 4,41 -4,23 (m, 1H), 3,89-3,51 (m, 2H), 3,41 -3,33 (m, 2H), 7-1,38 (m, 3H), 1,05-0,93 (m, 6H). MS (ESI) m/z 479,1,
,4S)-4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexilamino)pirimidin-2-
Figure imgf000055_0001
A. N-Fenetilacetamida. A una solución de 2-feniletana anhidro (50 mL) se añadió cloruro de acetilo gota a gota se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de amon producto del título como un aceite amarillo (6,06 g, 37,1
B. 4-(2-Acetamidoetil)benceno-1-sulfonil cloruro. N sulfuroclorídico (30 mL) lentamente a 0-5°C. La mezcla d 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y Las capas orgánicas combinadas se lavaron con sa concentraron para proporcionar el compuesto del títu 5,00 g, 41,32 mmol) y TEA (6,26 g, 61,98 mmol) en DCM g, 45,45 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción resultante adió agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas uoso saturado, salmuera y se concentraron para dar el ol, rendimiento del 90%). MS (ESI) m/z 164,1 [M+H]+.
etilacetamida (4,50 g, 27,6 mmol) se añadió a ácido cción resultante se agitó a temperatura ambiente durante gitó durante 10 minutos. La mezcla se extrajo con DCM. ra, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se omo un sólido marrón (3,30 g, 12,64 mmol, 45% de rendimiento). MS (ESI) m/z 262,1 [M+H]+.
C. N-[2-(4-Sulfamoil-fenil)-etil]-acetamida. A una solu 12,64 mmol) en DCM anhidro (30 mL) se añadió soluc resultante se agitó a temperatura ambiente duran cloroformo/isopropanol (3:1). Las capas orgánicas co concentraron para proporcionar el producto bruto, que 2% en DCM) como un sólido marrón (2,5 g, 10,33 mmol
D. N-[2-(3-Cloro-4-sulfamoil-fenil)-etil]-acetamida. A 3,21 mmol), N-clorosuccinimida (216 mg, 1,60 mmol), p (108 mg, 0,48 mmol) en dicloroetano (30 mL) se añadió mezcla resultante se agitó a 75°C en un tubo sellado du y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas concentraron para proporcionar el producto bruto, que 3% en DCM) para proporcionar el compuesto del tít rendimiento). MS (ESl) m/z 276,0 [M+H]+.
E. 4-(2-Amino-etil) -2-cloro-bencenosulfonamida. U (350 mg, 1,27 mmol) y solución acuosa de hidróxido de h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la re clorhídrico. La mezcla se concentró hasta sequedad y e mL) y se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrad un sólido verde pálido (240 mg, 1,03 mmol, 81% de ren
F. 4-(((1 R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (2,15 g, 11,6 mmol)), y DIEA (2,72 g, 21,1 mmol) en isopropanol (30 mL) se c orgánico a presión reducida, el residuo se trató con a combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre que se purificó por cromatografía en columna de gel de el compuesto del título como un sólido amarillo pálido ( [M+H]+.
G. 4-(((1R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino) hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)am ino)-2-(metilsulfinil)p hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(metiltio)pirimidina añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (85%, 1,78 g, 8,79 mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente dur acuoso y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas c potasio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y g, bruto) como un sólido amarillo pálido. MS (ESl) m/z 3
H. 2-Cloro-4-{2-[5-ciano-4-(4-hid bencenosulfonamida. Una mezcla de 4-(((1R,4S)-4-hi carbonitrilo (90 mg, 0,28 mmol) y 4 -(((1R,4S)-4-h carbonitrilo, 4-(2-amino-etil)-2-cloro-bencenosulfonamid mL) se agitó a 100°C en un reactor de microondas dura de reacción se concentró y el residuo se purificó por 0,060 mmol, 26% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,26-4,12 (m, 1H), 3,66-3, 1,35 (m, 6H), 0,90 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). MS (ESl) m/z 4
Ejemplo 27: 2-(((4-(2,2-Difluoro m etilciclohexil)amino)pirim idina-5-carbonitrilo
e 4-(2-acetamidoetil)benceno-1-sulfonilo cloruro (3,30 g, e amoníaco (15 mL) a 0-5 ° C. La mezcla de reacción h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con das se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se rificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 1-imiento del 82%). MS (ESI) m/z 243,1 [M+H]+.
ezcla de N-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etil]-acetamida (780 mg, ato de sodio (573 mg, 2,41 mmol) y diacetato de paladio trifluorometanosulfónico (843 mg, 5,62 mmol) a 0°C. La 7 h. La mezcla de reacción se neutralizó con amoníaco inadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se rificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 1-omo un sólido marrón (350 mg, 1,27 mmol, 39% de
ezcla de N-[2-(3-cloro-4-sulfamoil-fenil)-etil]-acetamida sio (2 mol/L, 8 mL, 16 mmol) se agitó a 100°C durante 4 n se neutralizó con 2N de solución acuosa de ácido duo se diluyó con disolvente (MeOH al 3% en DCM, 200 oncentró para proporcionar el compuesto del título como nto). MS (ESl) m/z 235,1 [M+H]+.
etiltio)pirim idina-5-carbonitrilo. Una mezcla de 4-cloro-4R)-4-amino-2,2-dimetilciclohexanol (1,51 g, 10,5 mmol) a 100°C durante 3 h. Después de eliminar el disolvente y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas o de sodio y se concentraron para dar un producto bruto, (acetato de etilo al 15% en petróleo) para proporcionar , 7,53 mmol, rendimiento de 72%). MS (ESl) m /z 293,2
etilsulfonil) pirim idina-5-carbonitrilo y 4-(((1R,4S)-4-ina-5-carbonitrilo. A una solución de 4-(((1 R,4S)-4-rbonitrilo (1,02 g, 3,48 mmol) en DCM seco (20 mL) se ol) bajo enfriamiento en un baño de agua con hielo. La 3 h. La reacción se interrumpió con tiosulfato de sodio adas se lavaron con solución acuosa de carbonato de ncentraron para proporcionar el compuesto del título (0,9 325,2 [M+H]+.
3,3-dimetil-ciclohexilamino)-pirim idin-2-ilamino]-etil}--3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(metilsulfonil)pirimidina-5-i-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(metilsulfinil)pirimidina-5-mg, 0,38 mmol) y DlEA (72 mg, 0,56 mmol) en THF (4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla os estándar para dar el compuesto del título (28,6 mg, D) 5 (ppm) 7,93 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (s, , 2H), 3,31 -3,25 (m, 1H), 2,87 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,86 M+H]+.
xi)pirimidin-5-il)metil)amino)-4-(((1S,3R)-3-hidroxi-3-
Figure imgf000057_0001
A. 4-(2,2-Difluoropropoxi)pirim idina-5-carbonitrilo. A mineral, 1,84 g, 46 mmol) en THF (30,0 mL) se añadió resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, 43,2 mmol) en porciones a 0°C. Después de la adición, l 30 minutos. La reacción se interrumpió con solución ac de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron s bruto, que se purificó por cromatografía en columna de g proporcionar el compuesto del título (4,40 g, 22,1 mmol, 200,0 [M+H]+
B. (4-(2,2-Difluoropropoxi)pirimidin-5-il)metanamina carbonitrilo (1,7 g, 8,54 mmol) en THF (30 mL) se añadió a temperatura ambiente durante la noche en atmósfera vacío y se purificó por cromatografía en columna de gel deseado (650 mg, 3,20 mmol, rendimiento del 37%) com
C. terc-butil-(3-Hidroxiciclohexil)carbamato. A una s mL) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (6,74 g, 31 A continuación, la mezcla de reacción se concentró al va (acetato de etilo al 30% en éter de petróleo) para proporci del 78%). MS (ESI) m/z 216,1 [M+H]+
D. terc-butil(3-Oxociclohexil)carbamato. A una soluci mmol) en DCM (250 mL) se añadió periodinano Dess-M un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura am con carbonato de sodio acuoso. La capa orgánica separ compuesto bruto se purificó por cromatografía en column para proporcionar el compuesto del título (4,0 g, 18,78
E. terc-butil-(3-Hidroxiciclohexil)carbamato. A oxociclohexil)carbamato (4,0 g, 18,78 mmol) en THF se (3M, 25,0 mL, 75 mmol) a -75°C . La mezcla de reacc solución de metil litio en THF (3 M, 25,0 mL, 75 mmol) a solución acuosa de cloruro de amoniaco para interrump agitando a temperatura ambiente durante 2 minutos. La 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con concentraron al vacío para proporcionar el producto brut sin purificación. MS (ESI) m/z 230,1 [M+H]+.
F. 3-Amino-1-metilciclohexanol. A una solución de ter DCM (40 mL) se le añadió TFA (20 mL) bajo enfriamien agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla s usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (
G. 4-(((1S,3R)-3-Hidroxi-3-metilciclohexil)amino)-2-( m etilciclohexil)amino)-2-(metiltio)pirim idina-5-carbo carbonitrilo (3,71 g, 20 mmol)), 3-amino-1-metilciclohexa mL) se calentó a 100°C durante 3 h. Los disolventes or con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar el pro suspensión de hidruro de sodio (60% disperso en aceite ifluoropropan-1-ol (4,42 g, 46,0 mmol) a 0°C. La mezcla ntinuación se añadió 4-cloropirimidina-5-carbonitrilo (6 g, zcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato sulfato de sodio y se concentraron para dar un producto sílice (10 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para de rendimiento) como un sólido amarillo MS (ESI) m/z
una solución de 4-(2,2-difluoropropoxi)pirimidina-5-uel Raney (500 mg, bruto). La mezcla resultante se agitó idrógeno. La reacción se filtró y el filtrado se concentró al lice (MeOH al 5% en DCM) para proporcionar el producto sólido amarillo. MS (ESI) m/z 204,1 [M+H]+
ón de 3-aminociclohexanol (3,0 g, 26,0 mol) en THF (30 mol). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 16 h. se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice r el compuesto deseado (4,40 g, 20,46 mmol, rendimiento
e terc-butil-(3-hidroxiciclohexil)carbamato (4,40 g, 20,46 (13,0 g, 30,70 mmol) en porciones bajo enfriamiento en te durante 2 h. La reacción se diluyó con DCM y se lavó se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El gel de sílice (acetato de etilo al 40% en éter de petróleo) , rendimiento del 91%). MS (ESI) m/z 214,1 [M+H]+
a suspensión desgasificada de terc-butil-(3-200 mL) se le añadió una solución de metil litio en THF resultante se agitó a -75°C durante 1 h. Se añadió una C y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió gota a gota reacción. La mezcla de reacción resultante se continuó cla de reacción se extrajo con acetato de etilo (150 mL x uera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se 0 g, bruto), que se usó directamente en la siguiente etapa
til-(3-hidroxiciclohexil) carbamato bruto (4,0 g, bruto) en n un baño de hielo. La mezcla de reacción resultante se centró para dar un producto bruto (3,0 g, bruto), que se m/z 130,1 [M+H]+
ltio)pirimidina-5-carbonitrilo y 4-(((1 R,3S)-3-hidroxi-3-o. Una mezcla de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina-5-3,0 g bruto) y DIEA (3,23 g, 25 mmol) en isopropanol (30 cos se eliminaron a presión reducida. El residuo se trató nicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron o bruto, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (20% de acetato de etilo en petróleo) pa rendimiento en 3 pasos) e isómero trans (1,80 g, 6,47 m 3,24 mmol) se separó por SFC quiral (columna IF; proce Temp. = 40°C) para dar 4-(((1S,3R)-3-hidroxi-3-metilcicl mg, 1,08 mmol, 33% de rendimiento, 100% e.e.) y 4-(((1 5-carbonitrilo (pico 2: 310 mg, 1,12 mmol, 34% de rendi
H. 4-(((1S,3R)-3-Hidroxi-3-dimetilciclohexil)amino)-2 4-(((1S,3R)-3-hidroxi-3-metilciclohexil)amino)-2-(metiltio) seco (5 mL) se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (85 con hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura a de sodio acuoso y se extrajo con DCM. Las capas orgáni de potasio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodi (230 mg, bruto) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI
I. 2-(((4-(2,2-Difluoro metilciclohexil)amino)pirim idina-5-carbonitrilo. Una (metilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo (80 mg, bruto), ( mmol) y DIeA (85 mg, 0,66 mmol) en THF (2 mL) se reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se para dar el producto deseado (26,1 mg, 0,060 mmol, 24 (s, 1 H), 8,41 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 4,73-4,50 (m, 4H), [M+H]+
Ejemplo 28: (1s,3s)-3-((2-((2-(1H-Indol-3-il)etil)amino oporcionar el isómero cis (0,90 g, 3,24 mmol, 17% de 34% de rendimiento en 3 pasos). El isómero cis (0,90 g, nto: 70-30-CO2-MeOH; CO2 Velocidad de flujo: 2,1; Col. il)amino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (pico 1: 300 )-3-hidroxi-3-metilciclohexil)amino)-2-(metiltio)pirimidinao, 100% e.e.), MS (ESI) m/z 279,1 [M+H]+.
tilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo. A una solución de idina-5-carbonitrilo (pico 1: 250 mg, 0,90 mmol) en DCM 6 mg, 1,80 mmol) bajo enfriamiento en un baño de agua te durante 1 h. La reacción se interrumpió con tiosulfato ombinadas se lavaron con solución acuosa de carbonato concentraron para proporcionar el compuesto del título 311,2 [M+H]+.
xi)pirimidin-5-il)metil)amino)-4-(((1S,3R)-3-hidroxi-3-cla de 4-(((1S,3R)-3-hidroxi-3-metilciclohexil)amino)-2-difluoropropoxi)pirimidin-5-il)metanamina (50 mg 0,246 a 100°C en un reactor de microondas durante 1 h. La entró. El residuo se purificó por procedimientos estándar rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm) 8,69 ,23 (m, 1H), 1,92-1,08 (m, 14 H). MS (ESI) m/z 434,2
ianopirimidin-4-il)amino)ciclobutanocarboxamida
Figure imgf000058_0001
A. (1s,3s)-Metil-3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclob butoxicarbonil)amino)ciclobutano-carboxílico (600 mg, DMF (4 mL) se añadió yodometano (593 mg, 4,18 mmol) durante 3 h. La mezcla de reacción se trató con agua salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró 92% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN 1H), 3,68 (s, 3H), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,67-2,54 (m, 2H),
B. (1s,3s)-Metil-3-aminociclobutanocarboxilato. butoxicarbonil)amino)ciclobutanocarboxilato (590 mg, 2, 5°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a tem concentró para dar el producto, que se usó en la siguie m/z 130,1 [M+H]+
C. 4-Cloro-2-[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-pirimidinacarbonitrilo (2,0 g, 11,5 mmol), 2-(1 H-indol-3-il)-etilamin mL) se agitó a 50°C durante 3 h. Después de enfriar a t residuo se diluyó con acetato de etilo (150 mL). La ca salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se fil que se purificó por cromatografía en columna de gel proporcionar el compuesto del título como un sólido m 298,1 [M+H]+
D. (1 s,3s)-Metil-3-((2-((2-(1 H-indol-3-il)etil)amino)-mezcla de 2-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)-4-cloropirimi aminociclobutanocarboxilato (300 mg, bruto) y DIEA (6 reactor de microondas durante 4 h. Después de enfriar -carboxilato. A una mezcla de (1s,3s)-3-ácido ((tercmol) y carbonato de potasio (577 mg, 4,18 mmol) en , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente etato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con proporcionar el compuesto del título (590 mg, 2,58 mmol, MHz, CDCta) 5 (ppm) 4,85-4,68 (brs, 1H), 4,16-4,08 (m, 2,04 (m, 2H).
una solución de (1s,3s)-metil-3-((tercmol) en DCM (5 mL) se le añadió TFA (2,5 mL) a ~0°C a ra ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se tapa sin purificación adicional (300 mg bruto). MS (ESI)
rbonitrilo. Una mezcla de 2,4-dicloro-pirimidina-5-3 g, 11,4 mmol) y DIEA (1,94 g, 15,0 mmol) en THF (50 ratura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el ánica se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, l filtrado se evaporó al vacío para dar el producto bruto, lice (acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo) para (1,3 g, 4,38 mmol, rendimiento del 38%). MS (ESI) m/z
opirim idin-4-il)amino)ciclobutanocarboxilato. Una -carbonitrilo (713 mg, 2,40 mmol), (1s,3s)-metil 3-g, 4,80 mmol) en DMA (5 mL) se agitó a 125°C en un eratura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La ca salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se fil que se purificó por cromatografía en columna sobre
compuesto del título como un sólido marrón (720 mg, 1,
E. (1s,3s)-3-((2-((2-(1 H-Indol-3-il)etil)amino)-5-ciano de (1s,3s)-metil 3-((2-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)-5-cia mmol) en una solución de amoniaco en MeOH (5 mL, Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla estándar para dar el producto deseado (27,5 mg, 0,073 (ppm) 8,02 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (J = 7 7,2 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,78-2,69 (m, 4H [M+H]+.
Ejemplo 29: 4-(((1 R,4S)-4-Hidroxi-3,3-di benzo[d]im idazol-1-il)etil)amino)pirim idina-5-carboni rgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, El filtrado se evaporó al vacío para dar el producto bruto, e sílice (MeOH al 0,6% en DCM) para proporcionar el mol, rendimiento del 75%). MS (ESI) m/z 391,1 [M+H]+
idin-4-il)amino)ciclobutanocarboxamida. Una solución rimidin-4-il)amino)ciclobutanocarboxilato (130 mg, 0,33 ol/L) se agitó a 65°C en un tubo sellado durante 72 h. acción se concentró y el residuo se purificó por métodos ol, 22% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 z, 1H), 7,11-6,98 (m, 3H), 4,55-4,40 (m, 1H), 3,68 (t, J = 55-2,49 (m, 2H), 2,26-2,18 (m, 2H). MS (ESI) m/z 376,2
lciclohexil)amino)-2-((2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-
Figure imgf000059_0001
A. terc-butil(2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidaz benzo[d]imidazol-2(3H)-ona clorhidrato (180 mg, 0,84
di-terc-butil pirocarbonato (218 mg, 1,01 mmol) a 0°C. L Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla con acetato de etilo, que se filtró y se concentró para columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éte mg, 0,72 mmol, 85% de rendimiento). MS (ESI) m/z 278,
B. terc-butil-(2-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d (2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etilo)carbam de sodio (34,5 mg, 0,86 mmol, 60% en aceite mineral) mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura a 0,79 mmol) en THF (2 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Se agit se interrumpió con una solución acuosa saturada de cl etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con filtraron. La concentración al vacío dio el producto bruto, (20% de acetato de etilo en éter de petróleo) para propo rendimiento). MS (ESI) m/z 292,1 [M+H]+
C. 1-(2-Amino-etil)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)etilo)carbamato (100 m a 5°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a te concentró para dar el producto bruto, que se usó en la (ESI) m/z 192,1 [M+H]+
D. 4-(((1 R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (2,15 g, 11,6 mmol)), y DIEA (2,72 mg, 21,1 mmol) en isopropanol (30 mL) se c orgánico a presión reducida, el residuo se trató con a combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre que se purificó mediante cromatografía en columna proporcionar el compuesto deseado como un sólido am m/z 293,2 [M+H]+.
E. 4-(((1 R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)il)etil)carbamato. A una solución de 1-(2-aminoetil)-1H-y t Ea (255 mg, 2,52 mmol) en THF (15 mL) se añadió zcla de reacción resultante se agitó a 50°C durante 3 h. ncentró para eliminar el disolvente, el residuo se diluyó el producto bruto, que se purificó por cromatografía en petróleo) para proporcionar el compuesto del título (198 H]+..
azol-1 -il)etil)carbamato. A una solución de terc-butil-(2-190 mg, 0,69 mmol) en THF (10 mL) se añadió hidruro C bajo nitrógeno en un tubo sellado. Después de que la te durante 20 minutos, se añadió yodometano ( 112 mg, eacción a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción de amonio y la capa acuosa se extrajo con acetato de uera, se secaron en sulfato de magnesio anhidro y se se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ar el compuesto del título (100 mg, 0,345 mmol, 50% de
na. A una solución de terc-butil-(2-(3-metil-2-oxo-2,3-45 mmol) en DCM (3 mL) se añadió TFA (1,5 mL) a 0°C atura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se ente etapa sin purificación adicional (140 mg bruto). MS
etiltio)pirim idina-5-carbonitrilo. Una mezcla de 4-cloro-4R)-4-amino-2,2-dimetilciclohexanol (1,51 g, 10,5 mmol) tó a 100°C durante 3 h. Después de eliminar el disolvente y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas to de sodio y se concentraron para dar un producto bruto, l de sílice (acetato de etilo al 15% en petróleo) para pálido (2,2 g, 7,53 mmol, 72% de rendimiento). MS (ESI)
etilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo. A una solución de 4- (((1 R,4S)-4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(me (20 mL) se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (85%, 1 hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambi sodio acuoso y se extrajo con DCM. Las capas orgánic de potasio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodi (0,9 g, bruto) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI)
F. 4-(((1 R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohex il)etil)amino)pirim idina-5-carbonitrilo. Una mezcl (metilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo (100 mg, 0,308 m (140 mg, bruto) y DIEA (85 mg, 0,66 mmol) en THF (3 m h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla estándar preparativos para proporcionar el compuesto etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm) 8,08-7,94 2H), 3,40-3,35 (m, 4H), 1,96-1,51 (m, 6H), 1,05-0,99 (m,
Ejemplo 30: 4-(((1 R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexil 5- carbonitrilo
irimidina-5-carbonitrilo (1,02 g, 3,48 mmol) en DCM seco 8,79 mmol) bajo enfriamiento en un baño de agua con urante 3 h. La reacción se interrumpió con tiosulfato de binadas se lavaron con solución acuosa de carbonato concentraron para proporcionar el compuesto deseado ,2, 325,2 [M+H]+.
ino)-2-((2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -4-(((1 R,4S)-4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2--(2-amino-etil)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona agitó a 100°C en un reactor de microondas durante 1,5 acción se concentró y el residuo se purificó por métodos tulo (36,7 mg, 0,084 mmol, 24% de rendimiento en 2 H), 7,11-7,08 (m, 4H), 4,26-4,10 (m, 3H), 3,89-3,66 (m, MS (ESI) m /z436,2 [M+H]+
o)-2-((2-(1 -metil-1 H-indol-3-il)etil)amino)pirimidina-
Figure imgf000060_0001
A. terc-butil-(2-(1H-Indol-3-il)etil)carbamato. A una s THF (10 mL) se le añadió dicarbonato de di-terc-butil (1, temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se c cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etil del título (1,50 g, 5,77 mmol, rendimiento del 92%) como
B. terc-butil-(2-(1-Metil-1H-indol-3-il)etil)carbamato. (1,50 g, 5,77 mmol) en THF anhidro (15 mL) se añadió a 0°C bajo nitrógeno. Después de que la mezcla de rea minutos, se añadió lentamente yodometano (982 mg, 6, a temperatura ambiente durante 3 h y se inactivó con sol se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas co magnesio anhidro y se filtraron. Los disolventes orgánico cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH al 0,6 4.71 mmol, rendimiento del 81%) como un sólido marrón
C. 2-(1-Metil-1H-indol-3-il)etanamina. A una solución 4.71 mmol) en DCM (15 mL) se le añadió TFA (7 mL) temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacci DCM y se lavó con solución acuosa de bicarbonato de concentró para dar el producto deseado (700 mg, 4,02 m/z 175,1 [M+H]+
D. 4-(((1 R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (2,15 g, 11,6 mmol)), y DIEA (2,72 g, 21,1 mmol) en isopropanol (30 mL) se ca orgánico a presión reducida, el residuo se trató con a combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre que se purificó por cromatografía en columna de gel de el compuesto del título como un sólido amarillo pálido ( [M+H]+.
E. 4-(((1 R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-de 4-(((1R,4S)-4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-( de 2-(1H-indol-3-il)etanamina (1,00 g, 6,25 mmol) en ,56 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a tró para dar el producto bruto, que se purificó por 0 % en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto lido amarillo. MS (ESI) m/z 261,1 [M+H]+
solución de terc-butil-(2-(1 H-Indol-3-il)etil)carbamato de sodio (300 mg, 7,50 mmol, 60% en aceite mineral) resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 ol) en THF (5 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa acuosa das se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de liminaron a presión reducida y el residuo se purificó por CM) para proporcionar el compuesto del título (1,29 g, (ESI) m/z 275,1 [M+H]+
rc-butil-(2-(1-metil-1H-indol-3-il)etil)carbamato (1,29 g, C a 5°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a concentró para dar el producto bruto que se diluyó con La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se 85% de rendimiento) como un aceite amarillo. MS (ESI)
tiltio)pirim idina-5-carbonitrilo. Una mezcla de 4-cloro-R)-4-amino-2,2-dimetilciclohexanol (1,51 g, 10,5 mmol) a 100°C durante 3 h. Después de eliminar el disolvente se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas de sodio y se concentraron para dar un producto bruto, (acetato de etilo al 15% en petróleo) para proporcionar 7,53 mmol, rendimiento de 72%). MS (ESI) m /z 293,2
tilsulfonil) pirim idina-5-carbonitrilo. A una solución )pirimidina-5-carbonitrilo (1,02 g, 3,48 mmol) en DCM seco (20 mL) se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (8 con hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura a de sodio acuoso y se extrajo con DCM. Las capas orgáni de potasio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodi (0,9 g, bruto) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI)
F. 4-(((1R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexil) carbonitrilo. Una mezcla de 4-(((1 R,4S)-4-hidroxi-3,3-di (90 mg, bruto), 2-(1-metil-1H-indol-3-il)etanamina (60 m agitó a 100°C en un reactor de microondas durante 1 reacción se concentró y el residuo se purificó por métod mmol, 15% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3O 8,0 Hz, 1 H), 7,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,0 Hz (m, 2H), 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 1,82-1,26 (m, 6H), 1,02
Ejemplo 31: cis-2-(((4-(2,2-Difluoropropoxi)pirimidinil)amino)pirim idina-5-carbonitrilo
,78 g, 8,79 mmol) bajo enfriamiento en un baño de agua te durante 3 h. La reacción se interrumpió con tiosulfato ombinadas se lavaron con solución acuosa de carbonato concentraron para proporcionar el compuesto deseado 9,2, 325,2 [M+H]+.
o)-2-((2-(1-metil-1H-indol-3-il)etil)amino)pirimidina-5-ciclohexil)amino)-2-(metilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo 4 mmol) y DIeA (72 mg, 0,56 mmol) en THF (3 mL) se spués de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de tándar para dar el compuesto del título (21,5 mg, 0,051 ppm) 8,00 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = , 6,94 (s, 1H), 4,28-4,23 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,75-3,62 (m, 6 H). MS (ESI) m /z419,2 [M+H]+
etil)amino)-4-((6-hidroxi-6-metilspiro [3.3] heptan-2-
Figure imgf000061_0001
trans-2-(((4-(2,2-Difluoropropoxi)pirimidin-5-il)metil)a il)amino)pirim idina-5-carbonitrilo
)-4-((6-hidroxi-6-metilspiro [3.3] heptan-2-
Figure imgf000061_0002
A. terc-butil-(6-Oxospiro[3.3]heptan-2-il)carbamato. il)carbamato (1,00 g, 4,40 mmol) en DCM (10 mL) se a 10°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a tempe con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con DCM. se secaron en sulfato de magnesio anhidro y se filtrar purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (2 el compuesto del título (800 mg, 3,55 mmol, 80 % de ren [M+H]+
B. terc-butil-(6-Hidroxi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-il)ca 2-il)carbamato (800 mg, 3,55 mmol) en THF anhidro (15 mol/L, 7,50 mmol) a -78°C bajo nitrógeno. La mezcla mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio ac capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, al vacío para proporcionar el compuesto del título (760
etapa sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 242,2 [M+
C. 6-Amino-2-metilspiro[3.3]heptan-2-ol. A una
il)carbamato (760 mg, bruto) en d Cm (7 mL) se añadió se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla na solución de terc-butil (6-hidroxispiro[3.3]heptan-2-periodinano Dess-Martin (2,80 g, 6,60 mmol) a ~0°C a ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se trató capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, a concentración al vacío dio el producto bruto, que se e acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar nto) como un sólido amarillo pálido. Ms (ESI) m/z 226,1
ato. A una solución de terc-butil (6-oxospiro[3.3]heptanse añadió una solución de metil litio en THF (2,36 mL, 3 tante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las caron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron uto) como un sólido marrón, que se usó para la siguiente
ión de terc-butil (6-hidroxi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-3,5 mL) a ~0°C a 5°C. La mezcla de reacción resultante acción se concentró para dar el producto bruto (500 mg, bruto) como un aceite marrón, que se usó en la siguient
D. cis-4-((6-Hidroxi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-il)am Hidroxi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-il)amino)-2-(metilti metilspiro[3.3]heptan-2-ol (500 mg, bruto), 4-cloro-2-(met mg, 7,08 mmol) en isopropanol (8 mL) se agitó a reflujo mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto rac rendimiento sobre tres etapas). MS (ESI) m/z 291,1 [M fluido supercrítico preparativo quiral (Columna: Chirlpak I Etanol = 70:30; Flujo: 1,0 mL/min 230 nm, T = 30°C) p (metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (160 mg, 0,55 mmol, il)amino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (160 mg, 0,
E. 4-(2,2-Difluoropropoxi)pirim idina-5-carbonitrilo. A mineral, 1,84 g, 46 mmol) en THF (30,0 mL) se añadió resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, 43,2 mmol) en porciones a 0°C. Después de la adición, 30 minutos. La reacción se interrumpió con solución ac de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron s bruto, que se purificó por cromatografía en columna de proporcionar el compuesto del título (4,40 g, 22,1 mmol 200,0 [M+H]+
F. (4-(2,2-Difluoropropoxi)pirimidin-5-il)metanamina carbonitrilo (1,7 g, 8,54 mmol) en THF (30 mL) se añadi a temperatura ambiente durante la noche en atmósfera vacío para dar el producto bruto, que se purificó por cro para proporcionar el compuesto del título (650 mg, 3,20 m/z 204,1 [M+H]+
G. cis-4-((6-Hidroxi-6-metilspiro[3.3] heptan-2-il) solución de cis-4-((6-hidroxi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-mmol) en DCM (3 mL) se añadió ácido 3-cloroperben resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. se extrajo con DCM (50 mL x 2). Las capas orgánicas sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio a título (80 mg, bruto) como un sólido gris. MS (ESI) m/z 3
H. trans-4-((6-Hidroxi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-il)amino trans-4-((6-hidroxi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-il)amino)-2-DCM (3 mL) se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (85%, agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió sol DCM (50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se la se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentr como un sólido gris. MS (ESI) m/z 323,1 [M+H]+
I. cis-2-(((4-(2,2-Difluoropropoxi)pirimidi il)amino)pirim idina-5-carbonitrilo. A una solució (metilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo (80 mg, bruto) en il)metanamina (56 mg, 0,276 mmol) y DIEA (71 mg, 0,5 de microondas durante 1 h. El disolvente se evaporó proporcionar el compuesto del título (33,9 mg, 0,076 mm CD3OD) 5 (ppm) 8,68 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 1,95 (m, 8H), 1,74 (t, J = 18,8 Hz, 3H), 1,26 (s, 3H). MS
J. trans-2-(((4-(2,2-Difluoropropoxi)pirimidi il)amino)pirim idina-5-carbonitrilo. A una solución (metilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo (80 mg, bruto) en il)metanamina (100 mg, bruto) y DIEA (71 mg, 0,55 m microondas durante 1 h. El disolvente se evaporó
proporcionar el compuesto del título (36,9 mg, 0,083 mm a sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 142,1 [M+H]+
-(metiltio)pirim idina-5-carbonitrilo y trans-4-((6-midina-5-carbonitrilo. 6-Amino-2-irimidina-5-carbonitrilo (656 mg, 3,54 mmol) y DIEA (913 nte 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la matografía en columna de gel de sílice (22 % de acetato como un sólido marrón (700 mg, 2,41 mmol, 68% de l compuesto racémico se separó por cromatografía de , Tamaño de columna 4,6*250 mm; Fase móvi1Hexano: r cis-4-((6-hidroxi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-il)amino)-2-e.e.) y trans-4-((6-hidroxi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-ol, 99,4% e.e.).
uspensión de hidruro de sodio (60% disperso en aceite fluoropropan-1-ol (4,42 g, 46,0 mmol) a 0°C. La mezcla tinuación se añadió 4-cloropirimidina-5-carbonitrilo (6 g, cla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato ulfato de sodio y se concentraron para dar un producto sílice (10 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para de rendimiento) como un sólido amarillo MS (ESI) m/z
una solución de 4-(2,2-difluoropropoxi)pirimidina-5-el Raney (500 mg, bruto). La mezcla resultante se agitó rógeno. La reacción se filtró y el filtrado se concentró al rafía en columna de gel de sílice (5% MeOH en DCM) 37% de rendimiento) como un sólido amarillo MS (ESI)
)-2-(metilsulfonil)pirim idina-5-carbonitrilo. A una no)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (80 mg, 0,276 (85%, 113 mg, 0,552 mmol). La mezcla de reacción adió solución acuosa de tiosulfato de sodio y la mezcla adas se lavaron con solución acuosa de carbonato de y se concentraron para proporcionar el compuesto del [M+H]+
etilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo. A una solución de io)pirimidina-5-carbonitrilo (80 mg, 0,276 mmol) en mg, 0,552 mmol). La mezcla de reacción resultante se acuosa de tiosulfato de sodio y la mezcla se extrajo con con solución acuosa de carbonato de sodio y salmuera, para proporcionar el compuesto del título (80 mg, bruto)
metil)amino)-4-((6-hidroxi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-cis-4-((6-hidroxi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-il)amino)-2-(2,0 mL) se añadió (4-(2,2-difluoropropoxi)pirimidin-5-l). La mezcla resultante se agitó a 100°C en un reactor residuo se purificó por procedimientos estándar para de rendimiento sobre dos etapas). 1H RMN (400 MHz, t, J = 12,0 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,50-4,20 (m, 1H), 2,50­ m/z 446,1 [M+H]+.
metil)amino)-4-((6-hidroxi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-trans-4-((6-hidroxi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-il)amino)-2-(2,0 mL) se añadió (4-(2,2-difluoropropoxi)pirimidin-5-a mezcla resultante se agitó a 100°C en un reactor de esiduo se purificó por procedimientos estándar para de rendimiento sobre dos etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm) 8,68 (s, 1 H), 8,36 (s, 1H), 8,10 (s, 1 H), 1,95 (m, 8 H), 1,74 (t, J = 18,8 Hz, 3H), 1,26 (s, 3H). MS Ejemplo 32: 2-(((4-(2,2-Difluoropr dim etilciclohexil)am ino)pirim idina-5-carbonitrilo
(t, J = 12,0 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,50-4,20 (m, 1 H), 2,50 ) m/z 446,1 [M+H]+.
i)pirimidin-5-il)metil)amino)-4-(((1R,3S)-3-hidroxi-2,2-
Figure imgf000063_0001
A. 2,2-Dimetilciclohexano-1,3-diona. Una mezcla de potasio (24,6 g, 178,6 mmol) y yodometano (28,5 g, 20 noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo 10% de acetato de etilo en éter de petróleo) para pro rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm) 2,69 (t
B. 3-Hidroxi-2,2-dimetilciclohexanona. A una solució MeOH (20 mL) se añadió borohidruro de sodio (135 m agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, para proporcionar el compuesto del título (1,6 g, bruto).
C. 3-Hidroxi-2,2-dimetilciclohexanona oxima. Una hidrocloruro de hidroxilamina (2,98 g, 42,9 mmol) y car (3 mL) se agitó a 25°C durante 6 h. Los disolventes org con acetato de etilo (2 x 200 mL). Las capas orgánicas c de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar el
D. 3-Amino-2,2-dimetilciclohexanol. Una mezcla de 3-Raney (1,5 g) en MeOH (50 mL) y amoníaco (5 mL) se mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta d para proporcionar el compuesto del título (1,30 g, bruto).
E. 4-((3-Hidroxi-2,2-dimetilciclohexil)amino)-2-(metil dimetilciclohexanol (1,30 g, bruto) y 4-cloro-2-(metiltio)pir mmol) en isopropanol (14 mL) se agitó a 90°C durante por cromatografía en columna de gel de sílice (10% - 3 compuesto del título (820 mg, 2,81 mmol, 38% de rendi 0,46 cm I.D. x 25 cm L, 5 pl, CO2/MeOH/DEA =80/20/0, por columna quiral: Chiralpak IC, 0,46 cm I.D. x 25 cm 254 nm, T= 35°C) para dar cuatro isómeros (pico 1: e.e.=100%, pico 3: 210 mg d.e.=100%, e.e.=97,3%, pic determinaron como isómeros cis y el pico 2 y el pico 3 s (ESI) m/z 293,1 [M+H]+
F. 4-(((1R,3S)-3-hidroxi-2,2-dimetilciclohexil)amino)-4-(((1R,3S)-3-hidroxi-2,2-dimetilciclohexil)amino)-2- (me (2,00 mL) se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (85%, 16 hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente duran de sodio acuoso, a continuación con carbonato de pot sodio anhidro y se concentró para proporcionar el com siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) m/z
G. 2-(((4-(2,2-Difluoropr dim etilciclohexil)am ino)pirim idina-5-carbonitrilo.
lohexano-1,3-diona (10,0 g, 89,3 mmol), carbonato de mol) en acetona (50 mL) se sometió a reflujo durante la urificó por cromatografía en columna de gel de sílice (5-nar el compuesto del título (3,5 g, 25,0 mmol, 28% de 6,8 Hz, 4H), 1,52(m, 2H) 1,31 (s, 6H).
2,2-dimetilciclohexano-1,3-diona (2,00 g, 14,3 mmol) en 8 mmol) en porciones a 0°C. La solución resultante se terrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las ecaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron ESI) m/z 143,2 [M+H]+ .
la de 3-hidroxi-2,2-dimetilciclohexanona (1,6 g, bruto), o de sodio (4,54 g, 42,9 mmol) en EtOH (30 mL) y agua s se eliminaron a presión reducida y el residuo se extrajo nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato uesto del título (1,8 g, bruto). MS (ESI) m/z 158,2 [M+H]+
xi-2,2-dimetilciclohexanona oxima (1,8 g, bruto) y Níquel a 25°C en atmósfera de hidrógeno durante la noche. La o se enjuagó con MeOH (50 mL). El filtrado se concentró (ESI) m/z 144,2 [M+H]+
irim idina-5-carbonitrilo. Una mezcla de 3-amino-2,2-ina-5-carbonitrilo (1,35 g, 7,27 mmol) y DIEA (1,93 g, 15,0 Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó cetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar el o), que se separó por columna quiral. (Superchiral S-AD, /v/v); Flujo: 2,5 ml/min, 254 nm, T= 35°C), a continuación l, CO2/MeOH/DEA =70/30/0,05 (v/v/v); Flujo: 2,5 ml/min, g, d.e.=100%, e.e.=100%, pico 2: 220 mg d.e.=99,7%, 25 mg, d.e.=99,6%, e.e.=100%. El pico 1 y el pico 4 se erminaron como isómeros trans mediante RMN 2D). MS
etilsulfonil)pirim idina-5-carbonitrilo. A una solución de pirimidina-5-carbonitrilo (120 mg, 0,411 mmol) en DCM , 0,822 mmol) bajo enfriamiento en un baño de agua con . La reacción se diluyó con DCM y se lavó con tiosulfato acuoso. El orgánico separado se secó sobre sulfato de to bruto (130 mg bruto), que se usó directamente en la [M+H]+
i)pirimidin-5-il)metil)amino)-4-(((1R,3S)-3-hidroxi-2,2-una solución de 4-(((1R,3S)-3-hidroxi-2,2-dimetilciclohexil)amino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitr difluoropropoxi)pirimidin-5-il)metanamina (84 mg, 0,411 agitó a 100°C en un reactor de microondas durante procedimientos estándar para proporcionar el compuest etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm) 8,69 (s, 1 2H), 4,05-3,91 (m, 1H), 3,45-3,42 (m, 1H), 1,82 - 1,72 6H). MS (ESI) m/z 448,2 [M+H]+.
Ejemplo 33: 4-(((1 R,4S)-4-Hidroxi-3,3 il)etil)amino)pirim idina-5-carbonitrilo
30 mg, bruto) en THF (3,0 mL) se añadió (4-(2,2-l) y DIEA (158 mg, 1,23 mmol). La mezcla resultante se El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por ítulo (33,6 mg, 0,075 mmol, 20% de rendimiento por dos 0 (s, 1 H), 8,13 (s, 1H), 4,72 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 4,57 (s, ), 1,70 - 1,50 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 2H), 1,03-0,91(m,
tilciclohexil)amino)-2-((2-((S)-3-metil-2-oxoindolin-3-
Figure imgf000064_0001
4-(((1 R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(( carbonitrilo
)-3-metil-2 -oxoindolin-3-il)etil)amino)pirim idina-5-
Figure imgf000064_0002
A. 2-(2-(2-Oxoindolin-3-il)etil)isoindolina-1,3-diona.
g, 15,06 mmol), anhídrido ftálico (3,34 g, 22,59 mmol) y mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de re de amonio acuoso saturado y salmuera. La capa orgáni La concentración al vacío dio el producto bruto, que se de etilo al 30% en éter de petróleo) para proporcionar el como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 307,2 [M+H]+
B. terc-butil-3-(2-(1,3-Dioxoisoindolin-2-il)etil)-2-oxoi il)etil)isoindolina-1,3-diona (2,60 g, 8,50 mmol) y carbon añadió pirocarbonato de di-terc-butilo (2,02 g, 9,35 mm ambiente durante 20 h. La mezcla se trató con agua y se se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concent cromatografía en columna de gel de sílice (acetato d compuesto del título (2,00 g, 4,93 mmol, 58% de rendi [M+H]+
C. terc-butil-3-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil)-3-meti (2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil)-2-oxoindolina-1-carboxila mmol) en DMF (5 mL) se añadió yodometano (524 mg, se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcl Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmu dar un producto bruto, que se purificó por cromatografí éter de petróleo para proporcionar el compuesto del títu marrón. MS (ESI) m/z 421,1 [M+H]+
D. 3-(2-Aminoetil)-3-metilindolin-2-ona clorhidrato. metil-2-oxoindolina-1-carboxilato (600 mg, 1,43 mmol) y durante 72 h. Después de enfriar a temperatura ambie ezcla de 3-(2-aminoetil)indolin-2-ona hidrocloruro (3,20 4,56 g, 45,18 mmol) en tolueno/NMP (20 mL/10 mL). La se concentró y la mezcla resultante se lavó con cloruro arada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. ó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato uesto del título (2,60 g, 8,50 mmol, 56% de rendimiento)
a-1-carboxilato. A una mezcla de 2-(2-(2-oxoindolin-3-sodio (1,35 g, 12,75 mmol) en THF anhidro (30 mL) se a mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura jo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas al vacío para dar el producto bruto, que se purificó por al 10 -20 % en éter de petróleo) para proporcionar el o) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 407,1
oindolina-1-carboxilato. A una mezcla de terc-butil-3-00 g, 2,46 mmol) y carbonato de potasio (679 mg, 4,92 mmol) a ~0°C a 5°C. La mezcla de reacción resultante ltante se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo.
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para olumna de gel de sílice (10-25% de acetato de etilo en 0 mg, 1,66 mmol), 67% de rendimiento) como un sólido
ezcla de terc-butil 3-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil)-3-clorhídrico (5 mL) en un tubo sellado se agitó a 100°C mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se concentró hasta sequedad para dar un se usó directamente para la siguiente etapa sin purificac
E. 4-(((1R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino) carbonitrilo y 4-(((1R,4S)-4-hidroxi-3,3 il)etil)amino)pirim idina-5-carbonitrilo. Una mezcl (metilsulfonil)pirimidina-5-carbonitrilo (350 mg, 1,08 mm (557 mg, 4,32 mmol) en DMA (4 mL) se agitó a 80°C d mezcla de reacción se le añadió cloruro de amonio acu capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, bruto, que se purificó por cromatografía en columna compuesto racémico (340 mg, 0,78 mmol, 74% de rend El compuesto racémico (340 mg, 0,78 mmol) se separó hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-((2-((S)-3-metil-2-o mg, 0,185 mmol, 24% de rendimiento, 100% e.e.). 1H Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 2,91-2,86 (m, 1H), 2,20-1,26 (m, 8 H), 1,25 (s, 3H), 0,8 hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-((2-((R)-3-metil-2-o mg, 0,052 mmol, 6 ,6% de rendimiento, 99,1% e.e.). 1H Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 2,91 -2,86 (m, 1H), 2,20-1,26 (m, 8H), 1,25 (s, 3H), 0,84-
Ejemplo 34: 2-((2-(6-Fl dim etilciclohexil)am ino)pirim idina-5-carbonitrilo
ucto bruto (350 mg, bruto) como un sólido amarillo, que dicional. m S (ESI) m/z 191,1 [M+H]+
-((S)-3-metil-2-oxoindolin-3-il)etil)amino)pirimidina-5-tilciclohexil)amino)-2-((2-((R)-3-metil-2-oxoindolin-3-e 4-(((1 R,4S)-4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)amino)-2-(2-aminoetil)-3-metilindolin-2-ona (350 mg, bruto) y DIEA e 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la aturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las caron y se concentraron para proporcionar el producto l de sílice (0,6% de MeOH en d Cm ) para producir el to) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 435,2 [M+H]+ ocedimientos estándar para proporcionar 4-(((1 R,4S)-4-olin-3-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (pico 1: 80,5 400 MHz, CD3OD) 5 (ppm)7,85 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,08-3,98 (m, 1 H), 3,27-3,20 (m, 2H), 2 (m, 6 H). MS (ESI) m/z 435,2 [M+H]+ y 4-(((1R,4S)-4-olin-3-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (pico 2: 22,4 (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm) 7,85 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,08-3,98 (m, 1 H), 3,27-3,20 (m, 2H), (m, 6 H). MS (ESI) m/z 435,2 [M+H]+
2-oxoindolin-3-il)etil)amino)-4-(((1 S,3S)-3-hidroxi-2,2-
Figure imgf000065_0001
2-((2-(6-Fluoro-2-oxoindolin-3-il)etil)amino)-4-(((1 R,3 carbonitrilo
hidroxi-2,2-dimetilciclohexil)amino)pirimidina-5-
Figure imgf000065_0002
2-((2-(6-Fluoro-2-oxoindolin-3-il)etil)amino)-4-(((1S,3 carbonitrilo
hidroxi-2,2-dimetilciclohexil)amino)pirimidina-5-
Figure imgf000065_0003
2-((2-(6-Fluoro-2-oxoindolin-3-il)etil)amino)-4-(((1 R,3 carbonitrilo
hidroxi-2,2-dimetilciclohexil)amino)pirimidina-5-
Figure imgf000066_0001
A. 2,2-Dimetilciclohexano-1,3-diona. Una mezcla de potasio (24,6 g, 178,6 mmol) y yodometano (28,5 g, 201 noche. Una vez completado, el disolvente se eliminó a p columna de gel de sílice (acetato de etilo al 5-10% en ét g, 25,0 mmol, rendimiento del 28%). 1H RMN (400 MHz, 6H).
B. 3-Hidroxi-2,2-dimetilciclohexanona. A una solución MeOH (20 mL) se añadió borohidruro de sodio (135 mg agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron co concentraron para proporcionar el compuesto del título (
C. 3-Hidroxi-2,2-dimetilciclohexanona oxima. Una m hidrocloruro de hidroxilamina (2,98 g, 42,9 mmol) y carb (3 mL) se agitó a 25°C durante 6 h. Después de eliminar Las capas orgánicas combinadas se lavaron con sal concentraron para proporcionar el compuesto del título (
D. 3-Amino-2,2-dimetilciclohexanol. Una mezcla de 3-Raney (1,5 g) en MeOH (50 mL) y amoníaco (5 mL) se a mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta del para proporcionar el compuesto del título (1,30 g, bruto).
E. 4-(((1 S,3S)-3-Hidroxi-2,2-dimetilciclohexil)amino)-2,2-dimetilciclohexil)amino)-2-(metiltio)pirim idina-5-c dimetilciclohexil)am ino)-2-(metiltio)pirim idina-5-carb dimetilciclohexil)am ino)-2-(metiltio)pirim idina-5-carb (1,30 g, bruto) y 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonit isopropanol (14 mL) se agitó a 90°C durante 1 h. Despu cromatografía en columna de gel de sílice (10% - 30% compuesto del título (820 mg, 2,81 mmol, 38% de rendim 0,46 cm I.D. x25 cm L, 5 pl, CO2/MeOH/DEA =80/20/0,0 por columna quiral: (Chiralpak IC, 0,46 cm I.D. x25 cm L, 254 nm, T= 35°C) para dar cuatro isómeros (pico 1: 9 e.e.=100%, pico 3: 210 mg, d.e.=100%, e.e.=97,3%, pic determinaron como isómeros cis y el pico 2 y el pico 3 se (ESI) m/z 293,1 [M+H]+.
F. 4-(((1S,3S)-3-Hidroxi-2,2-dimetilciclohexil)amino)-2 4-(((1S,3S)-3-hidroxi-2,2-dimetilciclohexil)amino) 2-(metil d Cm (2,00 mL) se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (85% con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente tiosulfato de sodio acuoso, a continuación con carbonato sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para pro 325,1 [M+H]+.
4-(((1 R,3R)-3-Hidroxi-2,2-dimetilciclohexil)amino)-2-( (((1R,3R)-3-hidroxi-2,2-dimetilciclohexil)amino) 4-(metilti DCM (2,00 ml) se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (85%, con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente tiosulfato de sodio acuoso, a continuación con carbonato sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para propor hexano-1,3-diona (10,0 g, 89,3 mmol), carbonato de l) en acetona (50 mL) se sometió a reflujo durante una n reducida y el residuo se purificó por cromatografía en petróleo) para proporcionar el compuesto del título (3,5 ta) 5 (ppm) 2,69 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 1,52 (m, 2H) 1,31 (s,
,2-dimetilciclohexano-1,3-diona (2,00 g, 14,3 mmol) en 8 mmol) en porciones a 0°C. La solución resultante se interrumpida con agua y la mezcla se extrajo con acetato lmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se bruto). MS (ESI) m/z 143,2 [M+H]+
a de 3-hidroxi-2,2-dimetilciclohexanona (1,6 g, bruto), de sodio (4,54 g, 42,9 mmol) en EtOH (30 mL) y agua , el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). ra, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se bruto). MS (ESI) m/z 158,2 [M+H]+
xi-2,2-dimetilciclohexanona oxima (1,8 g, bruto) y Níquel a 25°C en atmósfera de hidrógeno durante la noche. La se enjuagó con MeOH (50 mL). El filtrado se concentró (ESI) m/z 144,2 [M+H]+
etiltio)pirimidina-5-carbonitrilo, 4-(((1 R,3R)-3-hidroxinitrilo, 4-(((1S,3R)-3-hidroxi-2,2-ilo and 4-(((1 R,3S)-3-hidroxi-2,2-ilo. Una mezcla de 3-amino-2,2-dimetilciclohexanol (1,35 g, 7,27 mmol) y DIEA (1,93 g, 15,0 mmol) en la eliminación del disolvente, el residuo se purificó por tato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar el ), que se separó por columna quiral (Superchiral S-AD, /v); Flujo: 2,5 ml/min, 254 nm, T= 35°C), a continuación , CO2/MeOH/DEA =70/30/0,05 (v/v/v); Flujo: 2,5 ml/min, , d.e.=100%, e.e.=100%, pico 2: 220 mg, d.e.=99,7%, 25 mg, d.e.=99,6%, e.e.=100%. El pico 1 y el pico 4 se rminaron como isómeros trans mediante RMN 2D). MS
etilsulfonil)pirim idina-5-carbonitrilo. A una solución de irimidina-5-carbonitrilo (pico 1: 85 mg, 0,291 mmol) en mg, 0,582 mmol) bajo enfriamiento en un baño de agua te 2 h. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con potasio acuoso. El producto orgánico separado se secó onar un compuesto bruto (90 mg, bruto). MS (ESI) m/z
lsulfonil)pirim idina-5-carbonitrilo. A una solución de 4-midina-5-carbonitrilo (pico 2: 85 mg, 0,291 mmol) en mg, 0,582 mmol) bajo enfriamiento en un baño de agua te 2 h. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con potasio acuoso. El producto orgánico separado se secó ar un compuesto bruto del título (92 mg, bruto). MS (ESI) m/z 325,1 [M+H]+.
4-(((1S,3R)-3-H¡drox¡-2,2-d¡met¡lc¡clohex¡l)am¡no)-2-(((1S,3R)-3-hidroxi-2,2-dimetilciclohexil)amino) 2-(metilt DCM (2,00 ml) se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (85 con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente tiosulfato de sodio acuoso, a continuación con carbonat sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para pro (ESI) m/z 325,1 [M+H]+.
4-(((1R,3S)-3-H¡drox¡-2,2-d¡met¡lc¡clohex¡l)am¡no)-2-(((1R,3S)-3-hidroxi-2,2-dimetilciclohexil)amino) 2-(metilt DCM (2,00 mL) se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (85 con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente tiosulfato de sodio acuoso, a continuación con carbonat sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para pro (ESI) m/z 325,1 [M+H]+
G. 3-(2-Am¡noet¡l)-6-fluoro¡ndol¡n-2-ona clorh¡drat clorhidrato (500 mg, 2,3 mmol) en DMSO (0,8 mL) se a reacción resultante se agitó a 50°C en un tubo sellado mezcla de reacción se filtró. La torta resultante se agit producto deseado (250 mg, 1,28 mmol, 47% de rendimi
H. 2-((2-(6-Fluoro-2-oxo¡ndol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-4-(( carbon¡tr¡lo. Una mezcla de 4-(((1S,3S)-3-hidroxi-2,2-mg, bruto), 3-(2-aminoetil)-6-fluoroindolin-2-ona hidroclo (2 mL) se agitó a 90°C durante 1 h. El disolvente se eva proporcionar el compuesto del título (23,7 mg, 0,054 m CD3OD) 5 (ppm) 8,05 (s, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 6,79-(m, 4H), 2,29-2,08 (m, 2H), 1,93-1,67 (m, 3H), 1,67-1,4
2-((2-(6-Fluoro-2-oxo¡ndol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-4-(((1R,3 carbon¡tr¡lo. Una mezcla de 4-(((1 R,3R)-3-hidroxi-2,2-mg, bruto), 3-(2-aminoetil)-6-fluoroindolin-2-ona hidroclo (2 mL) se agitó a 90°C durante 1 h. El disolvente se eva proporcionar el compuesto del título (36,7 mg, 0,083 m CD3OD) 5 (ppm) 8,05 (s, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 6,79-(m, 4H), 2,29-2,08 (m, 2H), 1,93-1,67 (m, 3H), 1,67-1,4
2-((2-(6-Fluoro-2-oxo¡ndol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-4-(((1S,3 carbon¡tr¡lo. Una mezcla de 4-(((1S,3R)-3-hidroxi-2,2-di mg, bruto), 3-(2-aminoetil)indolin-2-ona hidrocloruro ( dimetilacetamina (2 mL) se agitó a 90°C durante
procedimientos estándar para proporcionar el compuest etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm) 8,05 (s, 1H), 4,11-4,08 (m, 1H), 3,56-3,46 (m, 4H), 2,23-2,10 ( m/z 439,2 [M+H]+.
2-((2-(6-Fluoro-2-oxo¡ndol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-4-(((1R,3 carbon¡tr¡lo. Una mezcla de 4-(((1 R,3S)-3-hidroxi-2,2-di mg, bruto), 3-(2-aminoetil)indolin-2-ona hidrocloruro ( dimetilacetamina (2 mL) se agitó a 90°C durante
procedimientos estándar para proporcionar el compuest etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm) 8,05 (s, 1H), 4,11-4,08 (m, 1H), 3,56-3,46 (m, 4H), 2,23-2,10 ( m/z 439,2 [M+H]+.
Ejemplo 35: 4-(((1 R,3S)-2,2-D¡met¡l-3-(1 ¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡na-5-carbon¡tr¡lo
sulfon¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carbon¡tr¡lo. A una solución de 4-midina-5-carbonitrilo (pico 2: 100 mg, 0,342 mmol) en mg, 0,684 mmol) bajo enfriamiento en un baño de agua te 2 h. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con potasio acuoso. El producto orgánico separado se secó nar un compuesto bruto del título (110 mg, bruto). MS
sulfon¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carbon¡tr¡lo. A una solución de 4-midina-5-carbonitrilo (pico 3: 100 mg, 0,342 mmol) en mg, 0,684 mmol) bajo enfriamiento en un baño de agua te 2 h. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con potasio acuoso. El producto orgánico separado se secó nar un compuesto bruto del título (110 mg, bruto). MS
una solución de 2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etanamina ácido clorhídrico (36%, 1,3 g, 12,8 mmol). La mezcla de te 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la EtOH (5 mL). La mezcla se filtró y se secó para dar el como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 195,1 [M+H]+
S)-3-h¡drox¡-2,2-d¡met¡lc¡clohex¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡na-5-ciclohexil)amino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (90 95 mg, 0,41 mmol) y DIEA (122 mg, 0,94 mmol) en d Ma el residuo se purificó por procedimientos estándar para ndimiento del 19% para dos etapas). 1H RMN (400 MHz, m, 1H), 6,69-6,61 (m, 1H), 4,67-4,59 (m, 1H), 3,60-3,44 H), 1,02-0,97 (m, 6H). MS (ESI) m/z 439,2 [M+H]+.
h¡drox¡-2,2-d¡met¡lc¡clohex¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡na-5-lciclohexil)amino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (92 95 mg, 0,41 mmol) y DIEA (122 mg, 0,94 mmol) en DMA el residuo se purificó por procedimientos estándar para 9% de rendimiento por dos etapas). 1H RMN (400 MHz, m, 1H), 6,69-6,61 (m, 1H), 4,67-4,59 (m, 1H), 3,60-3,44 H), 1,02-0,97 (m, 6H). MS (ESI) m/z 439,2 [M+H]+.
h¡drox¡-2,2-d¡met¡lc¡clohex¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡na-5-iclohexil)amino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (110 , 0,41 mmol) y DIEA (122 mg, 0,94 mmol) en N, N-l disolvente se evaporó y el residuo se purificó por ítulo (27,3 mg, 0,062 mmol, 18% de rendimiento por dos 31-7,28 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1,84-1,31 (m, 6H), 1,02 (s, 3H), 1,00 (s, 3H). MS (ESI)
h¡drox¡-2,2-d¡met¡lc¡clohex¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡na-5-iclohexil)amino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (110 , 0,41 mmol) y DIEA (122 mg, 0,94 mmol) en N, N-l disolvente se evaporó y el residuo se purificó por ítulo (27,3 mg, 0,062 mmol, 18% de rendimiento por dos 31-7,28 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1,84-1,31 (m, 6H), 1,02 (s, 3H), 1,00 (s, 3H). MS (ESI)
,4-tr¡azol-3-¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-2-((2-(2-oxo¡ndol¡n-3-
Figure imgf000068_0001
A. Bencil ((1R,3S)-3-(hidroximetil)-2,2-dimetilciclobuti dimetilciclobutil)MeOH clorhidrato (1,8 g, 10,9 mmol) y c mL) y agua (18 mL) se añadió cloroformiato de bencilo ( agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La capa org etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con s para dar el producto bruto, que se purificó por cromato etilo en éter de petróleo) para proporcionar el compuest sólido blanco. MS (ESI) m/z 264,2 [M+H]+.
B. (1S,3R)-3-(((Benciloxi)carbonil)amino)-2,2-dimetil ((1R,3S)-3-(hidroximetil)-2,2-dimetilciclobutil)carbamato añadió periodato de sodio (6,68 g, 31,2 mmol), agua (2 rutenio (III) (52 mg, 0,2 mmol, en 0,5 mL de agua) a t vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h. La (2 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se se compuesto del título (2,6 g, bruto), que se usó directam m/z 278,1 [M+H]+.
C. Bencil-((1R,3S)-3-carbamoil-2,2-dimetilciclob (((benciloxi)carbonil)amino)-2,2-dimetilciclobutanocarbo mmol), TEA (2,84 g, 28,2 mmol) y 2-(7-aza-1H-benzot 14,1 mmol) en DMF seco (52 mL) se agitó a temperatu y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas c de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar e 50% en agua) para proporcionar el compuesto del títul RMN (400 MHz, CDCh): 5 (ppm) 7,40-7,30 (m, 5H), 5,51 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,37-2,27 (m, 1H), 2,15-2,05
D. Bencil-((1R,3S)-3-((E)-((dimetilamino)metileno)ca bencil ((1R,3S)-3-carbamoil-2,2-dimetilciclobutil)carbam acetal (13 mL) se agitó a 120°C durante la noche. La producto bruto (850 mg) como un aceite amarillo, que adicional. MS (ESI) m/z 332,2 [M+H]+
E. Bencil-((1R,3S)-2,2-dimetil-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il ((dimetilamino)metileno)carbamoil)-2,2-dimetilciclobutil)c (0,5 mL) en EtOH (10 mL) se agitó a 80°C durante 2 h.
purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 10 1,26 mmol, 55% de rendimiento en dos etapas). MS (E
F. Bencil-((1R,3S)-2,2-dimetil-3-(1-(tetrahidro-2H-pir mezcla de bencil ((1 R,3S)-2,2-dimetil-3-(1 H-1,2,4-triazol 2H-piran (127 mg, 1,51 mmol) en DCM seco (10 mL) se La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. Desp cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de eti del título (438 mg, 1,14 mmol, rendimiento del 90%). M
G. (1R,3S)-2,2-Dimetil-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il ((1R,3S)-2,2-dimetil-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1, paladio sobre carbón activado (Pd 10%, 50 mg) en MeO 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite amato. A una mezcla de ((1S,3R)-3-amino-2,2-ato de sodio (2,31 g, 21,8 mmol) en acetato de etilo (54 , 13,1 mmol) lentamente a 0°C. La mezcla resultante se se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de ra, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en columna de gel de sílice (10% - 20% de acetato de título (2,75 g, 10,4 mmol, 95% de rendimiento) como un
utaneocarboxílico ácido. A una solución de bencilg, 10,4 mmol) en tetracloruro de carbono (14 mL) se y acetonitrilo (14 mL), seguido de hidrato de cloruro de atura ambiente. La mezcla bifásica resultante se agitó a de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar el n la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI)
rbamato. Una mezcla de (1S,3R)-3-cido (2,6 g, 9,38 mmol), cloruro de amonio (2,0 g, 37,5 -1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (5,35 g, biente durante 1 h. La reacción se interrumpió con agua das se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato ucto bruto, que se purificó por HPLC (acetonitrilo al 10-g, 6,71 mnmol, 66% rendimiento para dos pasos). 1H (m, 1H), 5,27-5,17 (m, 1 H), 5,15-4,96 (m, 3H), 3,96-3,87 ), 1,31 (s, 3H), 0,96 (s, 3H). MS (ESI) m/z 277,1 [M+H]+
oil)-2,2-dimetilciclobutil)carbamato. Una mezcla de 38 mg, 2,30 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil a de reacción se concentró a 50°C a vacío para dar el só directamente en la siguiente etapa sin purificación
butil)-carbamato. Una mezcla de ((1R,3S)-3-((E)-ato (850 mg, bruto), hidrazina (0,5 mL) y ácido acético olventes orgánicos se eliminaron y el aceite residual se CM) para proporcionar el compuesto del título (380 mg, 301,4 [M+H]+.
il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)ciclobutil)carbamato. A una ciclobutil)carbamato (380 mg, 1,26 mmol) y 3,4-dihidropiridinio 4-metilbencenosulfonato (476 mg, 1,89 mmol). eliminar el disolvente, el residuo se purificó mediante 2% en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto m/z 385,4 [M+H]+.
,2,4-triazol-3-il)ciclobutanamina. Una mezcla de zol-3-il)ciclobutil)carbamato (438 mg, 1,14 mmol) y mL) se agitó a 25°C en atmósfera de hidrógeno durante trado se concentró para proporcionar el compuesto del título bruto (340 mg, bruto). MS (ESI) m/z 251,2[M+H]+.
H. 4-(((1 R,3S)-2,2-Dimetil-3-(1 -(tetrahi (metiltio)pirim idina-5-carbonitrilo. Una mezcla de triazol-3-il)ciclobutanamina (340 mg, bruto) y 4-cloro-2-( (450 mg, 3,50 mmol) en isopropanol (5 mL) se agitó a 90 se purificó por cromatografía en columna de gel de síli proporcionar el compuesto del título (290 mg, 0,727 mm [M+H]+.
I. 4-(((1 R,3S)-2,2-Dimetil-3-(1-(tetrah (m etilsulfonil)pirim idina-5-carbonitrilo. A una solución I . 2,4-triazol-3-il)ciclobutil)amino)-2-(metiltio)pirimidina-5 ácido 3-cloroperbenzoico (85%, 154 mg, 0,752 mmol) ba a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se di continuación con carbonato de potasio acuoso. El produc y se concentró para proporcionar un compuesto bruto del
J. 3-(2-Aminoetil)indolin-2-ona clorhidrato. A una sol DMSO (8,0 mL, 112,50 mmol) se añadió ácido clorhídric de reacción resultante se agitó a 50°C en un tubo sellad la mezcla de reacción se filtró. La torta resultante se agit compuesto del título deseado como un sólido marrón (5, [M+H]+.
K. 4-(((1 R,3S)-2,2-Dimetil-3-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)ciclo 5-carbonitrilo. Una mezcla de 4-(((1 R,3S il)ciclobutil)amino)-2-(metilsulfonil)pirimidina-5-carbonitril mg, 0,376 mmol) y DIEA (194 mg, 1,50 mmol) en NMP ( con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas org y se concentraron para dar un producto bruto, que se dis se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacció purificó por procedimientos estándar para proporciona rendimiento para dos etapas). 1H RMN (400 Mh z , DMSO 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25-7,07 (m, 2H), 7,01 -6,93 (m, 3,42-3,25 (m, 1H), 3,10-2,96 (m, 1H), 2,81 -2,66 (m, 1H), 2 0,62 (m, 3H). MS (ESI) m/z 444,2 [M+H]+.
Ejemplo 36: (1S,3R)-3-(5-Ciano-2-(2-(1 dimetilciclobutanocarboxamida
H-piran-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)ciclobutil)amino)-2-,3S)-2,2-dimetil-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-1,2,4-o)pirimidina-5-carbonitrilo (210 mg, 1,14 mmol) y DIEA rante 1 h. Después de eliminar el disolvente, el residuo 0% - 30% acetato de etilo en éter de petróleo) para % de rendimiento en dos etapas). MS (ESI) m/z 400,2
2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3il)ciclobutil)amino)-2--(((1 R,3S)-2,2-dimetil-3-(1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-onitrilo (150 mg, 0,376 mmol) en NMP (2,0 mL) se agregó friamiento en baño de agua y hielo. La mezcla se agitó con DCM y se lavó con tiosulfato de sodio acuoso, a ánico separado se secó sobre sulfato de sodio anhidro (140 mg, bruto). MS (ESI) m/z 432,2 [M+H]+
de 2-(1 H-indol-3-il)etanamina (6,00 g, 37,50 mmol) en centrado (9,5 mL, 112,50 mmol) lentamente. La mezcla ante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, EtOH (15 mL). La mezcla se filtró y se secó para dar el 23,64 mmol, 63% de rendimiento). MS (ESI) m/z 177,2
mino)-2-((2-(2-oxoindolin-3-il)etil)amino)pirimidinadimetil-3-(1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-mg, bruto), 3-(2-aminoetil)indolin-2-ona clorhidrato (80 L) se agitó a 100°C durante 1 h. La reacción se diluyó combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro en una solución de hidrocloruro en MeOH (2 N, 5 mL) y neutralizó con amoníaco y se concentró. El residuo se ompuesto del título (33,4 mg, 0,075 mmol, 20% de (ppm)13,49 (brs, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,52-7,41 (m, 3H), ,87-6,82 (m, 1H), 4,41 -4,29 (m, 1H), 3,59-3,43 (m, 2H), ,34 (m, 1H), 2,16-1,94 (m, 2H), 1,49-1,00 (m, 3H), 0,63­
il-2-oxoindolin-3-il)etilamino)pirimidin-4-ilamino)-2,2-
Figure imgf000069_0001
A. terc-butil-(2-(1H-Indol-3-il)etil)carbamato. A una sol THF (30 mL) se le añadió pirocarbonato de di-terc-butil ( a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etil (4,70 g, 18,01 mmol, rendimiento del 95%) como un sólid
B. terc-butil-(2-(1-Metil-1H-indol-3-il)etil)carbamato.
(4,70 g, 18,01 mmol) en THF anhidro (50 mL) se añadió 0°C bajo nitrógeno. Después de que la mezcla de reac minutos, se añadió lentamente yodometano (2,84 g, 20 temperatura ambiente durante 3 h y se inactivó con solu se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas co de 2-(1H-indol-3-il)etanamina (3,00 g, 18,75 mmol) en g, 20 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó ntró para dar el producto bruto, que se purificó por 0% en éter de petróleo) para dar el compuesto del título arillo. MS (ESI) m/z 261,1 [M+H]+
solución de terc-butil-(2-(1 H-indol-3-il)etil)carbamato o de sodio (800 mg, 20 mmol, 60% en aceite mineral) a esultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 en THF (15 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a cuosa saturada de cloruro de amonio. La capa acuosa das se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. La concentración al vac columna de gel de sílice (MeOH al 0,6% en DCM) para rendimiento) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 275,
C. 2-(1-Metil-1H-indol-3-il)etanamina. A una solución mmol) en DCM (30 mL) se le añadió TFA (15 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacci bruto) como un aceite amarillo. MS (ESI) m/z 175,1 [M+
D. 3-(2-Aminoetil)-1-metilindolin-2-ona clorhidrato.
bruto) en DMSO (1,33 g, 17,0 mmol) se añadió ácido reacción resultante se agitó a temperatura ambiente e concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa 45% de rendimiento en dos etapas) como un sólido am
E. Bencil-((1R,3S)-3-(hidroximetil) -2,2-dimetilciclo dimetilciclobutil)MeOH clorhidrato (1,8 g, 10,9 mmol) y c mL) y agua (18 mL) se añadió cloroformiato de bencilo ( agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La capa org etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con s para dar el producto bruto, que se purificó por cromato etilo en éter de petróleo) para proporcionar el compuest sólido blanco. MS (ESI) m/z 264 ,2 [M+H]+.
F. (1S,3R)-3-(((Benciloxi)carbonil)amino)-2,2-dimetil ((1R,3S)-3-(hidroximetil)-2,2-dimetilciclobutil)carbamato añadió periodato de sodio (6,68 g, 31,2 mmol), agua (2 rutenio (III) (52 mg, 0,2 mmol, en 0,5 mL de agua) a t vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h. La (2 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secar el compuesto del título (2,6 g, bruto), que se usó directa m/z 278,1 [M+H]+.
G. Bencil-((1R,3S)-3-carbamoil-2,2-dimetilciclob (((benciloxi)carbonil)amino)-2,2-dimetilciclobutanocarbo mmol), TEA (2,84 g, 28,2 mmol) y 2-(7-aza-1H-benzot 14,1 mmol) en DMF seco (52 mL) se agitó a temperatu y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas c de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar e 50% en agua) para proporcionar el compuesto del título RMN (400 MHz, CDCla): 5 (ppm) 7,40-7,30 (m, 5H), 5,51 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,37-2,27 (m, 1H), 2,15-2,05
H. (1S,3R)-3-Amino-2,2-dimetilciclobutanocarboxa dimetilciclobutilcarbamato (193 mg, 0,70 mmol) y paladi 25°C bajo atmósfera de hidrógeno durante 5 h. La m concentró para proporcionar el compuesto del título brut
I. (1S,3R)-3-((5-Ciano-2-(metiltio)pirimidin-4-il)amin (1 S,3R)-3-amino-2,2-dimetilciclobutanocarboxamida (12 0,70 mmol) y DIEA (129 mg 1,0 mmol) en isopropanol disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en c petróleo) para proporcionar el compuesto del título (160 m/z 292,2 [M+H]+.
J. (1S,3R)-3-((5-Ciano-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il) de (1S,3R)-3-((5-ciano-2-(metiltio)pirimidin-4-il)amino)-2 NMP (1,5 mL) se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (85 con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente d siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) m/z
K. (1S,3R)-3-(5-Ciano-2-(2-( el producto bruto, que se purificó por cromatografía en rcionar el compuesto del título (4 g, 14,6 mmol, 80% de H]+
rc-butil-(2-(1-metil-1H-indol-3-il)etil)carbamato (4 g, 14,6 a 5°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a concentró para dar un compuesto del título bruto (2,5 g,
a solución de 2-(1-metil-1H-indol-3-il)etanamina (2,5 g ídrico concentrado (1,2 mL) lentamente. La mezcla de reactor sellado durante 16 h. La mezcla de reacción se proporcionar el compuesto del título (1,5 g, 6,59 mmol, MS (ESI) m/z 191,1 [M+H]+.
arbamato. A una mezcla de ((1S,3R)-3-amino-2,2-ato de sodio (2,31 g, 21,8 mmol) en acetato de etilo (54 , 13,1 mmol) lentamente a 0°C. La mezcla resultante se se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de ra, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en columna de gel de sílice (10% - 20% de acetato de título (2,75 g, 10,4 mmol, 95% de rendimiento) como un
butanocarboxílico ácido. A una solución de bencilg, 10,4 mmol) en tetracloruro de carbono (14 mL) se y acetonitrilo (14 mL), seguido de hidrato de cloruro de ratura ambiente. La mezcla bifásica resultante se agitó la de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM bre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI)
arbamato. Una mezcla de (1S,3R)-3-ácido (2,6 g, 9,38 mmol), cloruro de amonio (2,0 g, 37,5 l-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (5,35 g, biente durante 1 h. La reacción se interrumpió con agua adas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato ucto bruto, que se purificó por HPLC (acetonitrilo al 10-6 g, 6,71 mnmol, 66% rendimiento para dos etapas). 1H (m, 1H), 5,27-5,17 (m, 1H), 5,15-4,96 (m, 3H), 3,96-3,87 H), 1,31 (s, 3H), 0,96 (s, 3H). MS (ESI) m /z277,1 [M+H]+
Una mezcla de bencil ((1R,3S)-3-carbamoil-2,2-re carbón activado (Pd 10%, 30 mg) en MeOH (5 mL) a de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se 0 mg, bruto). MS (ESI) m/z 143,1[M+H]+.
2-dimetilciclobutanocarboxamida. Una mezcla de bruto), cloro-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (130 mg, L) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de eliminar el a de gel de sílice (10% - 30% acetato de etilo en éter de ,55 mmol, 78% de rendimiento en dos etapas). MS (ESI)
)-2,2-dimetilciclobutanocarboxamida. A una solución etilciclobutanocarboxamida (150 mg, 0,51 mmol) en mg, 1,12 mmol) bajo enfriamiento en un baño de agua e 2 h. La mezcla de reacción se usó directamente en la [M+H]+
til-2-oxoindolin-3-il)etilamino)pirimidin-4-ilamino)-2,2-dim etilciclobutanocarboxamida. 3-(2-Aminoetil)-1-m mmol) se añadió a la mezcla de reacción d dimetilciclobutanocarboxamida (preparada como se de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar proporcionar el compuesto del título (17,7 mg, 0,041 m CD3OD) 5 (ppm) 8,12-8,01 (m, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,60-2,25 (m, 5H), 1,39-0,88 (m, 6H). MS
Ejemplo 37: 4-(((1 R,4S)-4-Hidroxi-3,3-dimetilciclohe 5-carbonitrilo
lin-2-ona (231 mg, 1,02 mmol) y DIEA (197 mg, 1,53 ,3R)-3-(5-ciano-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-ilamino)-2,2-anteriormente) a 0°C y agitada a 90°C durante 1 h. La lo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre ucto bruto, que se purificó por métodos estándar para % de rendimiento en dos etapas). 1H RMN (400 MHz, ,93 (m, 2H), 4,36-4,09 (m, 1H), 3,62-3,60 (m, 2H), 3,23 m/z 433,8 [M+H]+.
ino)-2-((2-(5-metoxipiridin-3-il)etil)amino)pirimidina-
Figure imgf000071_0001
A. terc-butil-(2-(5-Metoxipiridin-3-il)etil)carbamato. U de agitación se cargó con carbonato de cesio (977 mg, potasio [2-(terc-butoxicarbonilamino)etilo]trifluoroborato 0,100 mmol) y acetato de paladio (II) (11,2 mg, 0,050
purgó con gas nitrógeno y se selló. La mezcla se agitó ambiente y se eliminó la capa acuosa. La capa orgánic se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-1 metoxipiridin-3-il)etil)carbamato como un jarabe incolor (ppm) 8,21 (d, J=6,14 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=1,58 Hz, 1 H) - 3,47 (m, 2 H), 2,82 (t, J=6,78 Hz, 2 H), 1,46 ppm (s, 9
B. 2-(5-metoxipiridin-3-il)etan-1-amina dihidroclor il)etil)carbamato (153 mg, 0,606 mmol) en isopropanol agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (500MHz, CD3OD): 5 (ppm) 8,56 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 8, H).
C. 4-(((1 R,4S)-4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil carbonitrilo. Un vial de 1 dracma equipado con un dimetilciclohexil)amino)-2-(metilsulfinil)pirimidina-5-carb amina diclorhidrato (56,3 mg, 0,214 mmol) y DMSO (1 0,715 mmol), y el vial se selló y se agitó (250 rpm) a 60 se diluyó con DMSO (1,5 mL) y se filtró. La solución compuesto del título. MS (ESI) m/z 379,2 [M+1]+.
ENSAYOS
ENSAYOS BIOQUÍMICOS
Ensayo de PKC-theta. Se usó un ensayo de fluorescen actividad PKC-theta. El ensayo PKC-theta se realizó en MgCl2, 1 mM de DTT, 0,01% de Triton X-100, 0,01% de 200 nM de péptido derivado de S6 marcado con Fam ( theta (Invitrogen) para un volumen de ensayo total de ambiente durante 2 horas y se terminó usando una me de Tampón de Unión Progresiva IMAP A, 30% de Tamp 1:600, y Donante Tb TR-FRET 1:400 (Molecular Device la noche a temperatura ambiente y se leyeron en un L como la concentración de compuesto a la que el nivel de 20 mL equipado con una tapa de tabique y una barra mmol), 3-bromo-5-metoxipiridina (188 mg, 1,00 mmol), g, 1,20 mmol), di-(1-adamantil)-n-butilfosfina (35,8 mg, Se añadieron tolueno (3 mL) y agua (2 mL), y el vial se samente a 80°C durante 24 h, se enfrió a temperatura có con sulfato de sodio y la solución del producto bruto MeOH en DCM) para proporcionar terc-butilo (2-(5-mg, 0,606 mmol, 61%). 1H RMN (CDCta, 500 MHz): 5 - 7,16 (m, 1 H), 4,53 - 4,90 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,33
A una solución de terc-butil-(2-(5-metoxipiridin-3-) se añadió HCl 4 M en dioxano (2 mL) y la mezcla se ncentró, el sólido residual se lavó con éter dietílico y se un sólido blanco (103 mg, 0,458 mmol, 75%). 1H RMN 1 H), 8,27 (s, 1 h ), 4,15 (s, 3 H), 3,23 - 3,38 ppm (m, 4
o)-2-((2-(5-metoxipiridin-3-il)etil)amino)pirimidina-5-a de tabique se cargó con 4-(((1R,4S)-4-hidroxi-3,3-(55,0 mg, 0,178 mmol), 2-(5-metoxipiridin-3-il)etan-1-). La solución resultante se trató con DIEA (0,125 mL, ante 14 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, ificó por procedimientos estándar para proporcionar el
resolución de tiempo de 384 pocillos para monitorear la iente tampón de ensayo: 50 mM HEPES pH 7,6, 10 mM 0,1 mM de EDTA. Para iniciar la reacción, se mezclaron ular Devices) y 10 pM de ATP con 142 pM de His-PKC-L en cada pocillo. El ensayo se incubó a temperatura 60 pL/pocillo de Solución de Unión de Detección: 70% Unión Progresiva IMAP B, Reactivo de Unión Progresiva placas de ensayo se incubaron a continuación durante erkin-Elmer Envision. Los valores de IC50se calcularon al de fluorescencia se reducía al 50% de la ventana de señal.
Ensayo de PKC-delta. Se usó un ensayo de fluorescenci actividad PKC-delta. El ensayo PKC-delta se realizó en el MgCl2, 1 mM de DTT, 0,01% de Triton X-100, 0,01% de B 200 nM de péptido derivado de S6 marcado con Fam (M (Invitrogen) para un volumen de ensayo total de 25 pL e durante 2 horas y se terminó usando una mezcla de 60 p de Unión Progresiva IMAP A, 30% de Tampón de Unión Donante Tb TR-FRET 1:400 (Molecular Devices). Las pla a temperatura ambiente y se leyeron en un Lector Perki concentración de compuesto a la que el nivel de señal d
La Tabla 1 muestra el efecto de los Compuestos de Dia Ciertos Compuestos de Diaminopirimidilo de la Tabla 1 PKC con un valor de IC50que varía de 0,0001 a 10 pM pa delta que varía de 5 a > 100 veces.
La Tabla 2 muestra el efecto de ciertos compuestos en de la Tabla 2 muestran un efecto en los Ensayos Enzimát a 10 pM para PKC-theta y una selectividad para PKC-th
ENSAYOS DE CÉLULAS
Ensayo celular Jurkat: Secreción de IL-2 estimulada p intervalo de concentraciones de compuestos de prueba de citocinas IL-2. Se usó el clon Jurkat humano E6-1 de con anti-CD3 (Life Technologies/Invitrogen) y CD28 proinflamatorias. Las células Jurkat se cultivaron en me L-glutamina 2 mM, Hepes 10 mM, aminoácidos no esenci y 10% de suero de ternera fetal. Las células se colocar pocillo en medio de cultivo completo RPMI en una plac pocillo).
Las diluciones compuestas se prepararon a partir de una r apropiadas en DMSO al 100% y a continuación se dil agregaron compuestos a los pocillos designados a la dil concentración final de DMSO de 0,2% en cada pocillo. L 0,03, 0,1, 0,3, 1,3 y 10 pM por triplicado durante 30 min 25 pL por pocillo que contenía 15 pL de Dynabeads antimedio RPMI sin suero e incubado durante 20 horas a 37° de cultivo de cada pocillo. El nivel de IL-2 secretada se
Discovery (MSD) para IL-2 humana según el protocolo d de IDBS para calcular el porcentaje de inhibición en cad en XLfit fue el número de modelo 205, que utiliza un mo de IC50. Los valores de IC 50 obtenidos de múltiples exper aceptados (para n = 3) para ser aceptados como un IC50
Ciertos Compuestos de Diaminopirimidilo de la Tabla 1 y en este ensayo.
Sangre Humana Entera: Secreción de IL-2 estimulada p intervalo de concentraciones de compuestos de prueba de citocinas IL-2. Se obtuvo sangre humana entera de entera se activó in vitro con anticuerpos de reticulació expresar citocinas proinflamatorias.
Para preparar placas recubiertas con CD3s, 50 pL con (Ca++/Mg++ libre) se añadió a cada pocillo de las placas d incubó durante 16-20 horas a 4°C. Se retiró el CD3 y se sangre pretratada a la placa.
resolución de tiempo de 384 pocilios para monitorear la iente tampón de ensayo: 50 mM HEPES pH 7,6, 10 mM 0,1 mM de EDTA. Para iniciar la reacción, se mezclaron ular Devices) y 10 pM de ATP con 1,5 nM de PKC-delta da pocillo. El ensayo se incubó a temperatura ambiente illo de Solución de Unión de Detección: 70% de Tampón gresiva IMAP B, Reactivo de Unión Progresiva 1:600, y de ensayo se incubaron a continuación durante la noche er Envision. Los valores de ICsüse calcularon como la rescencia se reducía al 50% de la ventana de señal.
pirimidilo en los Ensayos Enzimáticos de Quinasa PKC. tran un efecto en los Ensayos Enzimáticos de Quinasa KC-theta y una selectividad para PKC-theta sobre PKC-
yos Enzimáticos de Quinasa PKC. Ciertos Compuestos de Quinasa PKC con un valor de IC50que varía de 0,001 bre PKC-delta que varía de 5 a > 100 veces.
3/CD8. La inhibición intracelular de PKC-theta en un aluó en células Jurkat humanas midiendo la producción C para estos estudios. Las células se activaron in vitro ihumano (BD Biosciences) para expresar citocinas PMI 1640 suplementado con piruvato de sodio 1,0 mM, 1,0 mM, Penicilina 100 IU/mL, Estreptomicina 100 pg/mL placas a una densidad de 0,5 millones de células por fondo redondo transparente de 96 pocillos (200 pl por
va de 10 mM diluyéndolas primero a las concentraciones n 1:50 en medio RPMI sin suero. A continuación, se de 1:10; la dilución final del compuesto fue 1:500 y la élulas se expusieron al compuesto dosificado a 0, 0,01, a 37°C. Finalmente, las células se activaron agregando y 2 pg/mL anticuerpo anti-CD28 purificado preparado en espués de la incubación, se recogieron 100 pl de medio usando el ensayo de citocina de plex simple MesoScale bricante. Los datos en bruto se analizaron usando XLfit ncentración. La fórmula usada para determinar los IC50 de respuesta a dosis sigmoidal para calcular los valores tos tenían que estar dentro de 2 veces entre sí para ser o. Los valores de IC50 se reportaron como un promedio.
abla 2 tienen un valor de IC50 que varía de 0,01 - 10 pM
3/CD8. La inhibición intracelular de PKC-theta sobre un aluó en sangre humana entera midiendo la producción ntes sanos normales bajo el protocolo IRB. La sangre CD3s (R&D Systems) y CD28 (BD Biosciences) para
/ml CD3s antihumano (clon UCHT1) en D-PBS estéril ódulo CovaLinkNH de 96 pocillos (Fisher Scientific) y se ron los pocillos con 100 pl de D-PBS antes de transferir Para preparar sangre entera humana, la sangre se diluyó sangre diluida se colocó en placas de 96 pocillos con f prepararon a partir de una reserva de 10 mM diluyéndo DMSO y a continuación diluyendo 1:50 en medio RPMI li designado a la dilución de 1:10. La dilución final del com en cada pocillo. La sangre entera diluida se expuso al co triplicado durante 30 minutos a 37°C. La sangre pretrata pre-recubierta. Finalmente, la sangre se activó agregan purificado preparado en medio RPMI sin suero e incuba recogieron 100 pl de medio de cultivo de cada pocillo. El simple untrasensible MesoScale Discovery (MSD) para I bruto se analizaron usando XLfit de IDBS para calcular el usada para determinar los IC50 en XLfit fue el número d sigmoidal para calcular los valores de IC50. Los valores d dentro de 2 veces entre sí para ser aceptados (para n = IC50 se reportaron como un promedio.
Ciertos Compuestos de Diaminopirimidilo de la Tabla 1 y en este ensayo.
MODELOS ANIMALES
Modelo de activación aguda de células T: Liberación d estafilocócicas (SEA, B, C, D y E) se denominan super espectro de células T. Son mitogénicas para los humano masiva de citocinas tales como IL-2, IFN-g e IL-6. El mo y ratas es un modelo rápido y robusto que identifica com
Los artículos de prueba o el vehículo se administraro Intraperitoneal (i.p.) o subcutánea (s.c.). Ratones macho recogieron órganos plasmáticos o linfoides como el bazo de citocinas SEB e IL-2 medidos utilizando kits ELISA co
Ciertos Compuestos de Diaminopirimidilo, según descrit valor de DE50 de <100 mg/kg, teniendo algunos compues
Modelo de Enfermedad de Injerto contra Huésped. Las re de injerto contra huésped (EICH), mediadas principalmen en receptores alogénicos de trasplante de órganos. Este bazo alogénico o células T aisladas en un donante, y la identificación de compuestos terapéuticos que suprimen l
Ratones C57B1/6 se usaron como fuente de células don como destinatarios. Bazos fueron retirados de los anim prepararon en solución salina tamponada con fosfato. subcutáneos plantares sueltos en la base de los dedos d celulares de cepa del animal receptor se prepararon e iny receptores como el grupo de control singénico. Los gan extirparon 4 días después de la inyección, se despojaron prueba o el vehículo se administraron hasta 24 horas ant o s.c. La diferencia en el agrandamiento de los gangli comparación con el agrandamiento de los ganglios linf inhibición.
Compuestos de Diaminopirimidilo, según descritos en est DE50 de <100 mg/kg, teniendo algunos compuestos una
TABLAS DE ACTIVIDAD
Cada uno de los compuestos de las Tablas 1 y 2 fueron observó que presentaban actividad en el mismo, mostr Ensayo PKC-theta, mostrando algunos compuestos una I con medio RPMI sin suero y se mezcló suavemente. La o en U (160 pl por pocilio). Diluciones compuestas se primero a las concentraciones apropiadas en 100% de de suero. A continuación, se añadió compuesto al pozo to fue 1:500, y la concentración final de DMSO del 0,2% sto dosificado a 0, 0,01,0,03, 0,1,0,3, 1,3 y 10 pM por e transfirió a los pocillos designados de la placa CD3s 0 pL por pocillo de 2 pg/mL de anticuerpo anti-CD28 urante 20 horas a 37°C. Después de la incubación, se l de IL-2 se midió usando el ensayo de citocina de plex humana según el protocolo del fabricante. Los datos en centaje de inhibición en cada concentración. La fórmula odelo 205, que utiliza un modelo de respuesta a dosis 50 obtenidos de múltiples experimentos tenían que estar ara ser aceptados como un IC50 válido. Los valores de
abla 2 tienen un valor de IC50 que varía de 0,01 a 10 pM
ocina mediada por SEB en ratones. Las enterotoxinas enos (sAgs) debido a su profundo efecto en un amplio s células T murinas y de conejo y causan una liberación de activación de células T mediada por SEB en ratones tos que inhiben la activación de células T.
asta 24 horas antes por vía oral, intravenosa (i .v.), 7/B16 fueron inyectados con 25-100 pg de SEB i.p. Se ganglios linfáticos (GL) 2 horas después de los niveles iales estándar.
esta invención, tienen, o es de esperar que tengan, un na DE50 de <10 mg/kg y otros una DE50 de <1 mg/kg.
nes inmunes no deseadas conocidas como enfermedad r células T, son una causa importante de falla del injerto meno se modela en roedores mediante la inyección de dición posterior de esa respuesta EICH, que permite la tivación de las células T.
s y B6D2F1 (F1 de C57B1/6 X DBA/2) fueron utilizados donantes (C57B1/6) y las suspensiones celulares se inyectó un total de 20 - 30x106 células en los tejidos izquierdo del animal receptor (B6D2F1). Suspensiones ron de manera similar en el pie derecho de los animales linfáticos poplíteos de los lados izquierdo y derecho se tejido adiposo adherente y se pesaron. Los artículos de las inyecciones de células de bazo por vía oral, i.v., i.p. fáticos cuando se trató con un artículo de prueba en s con el tratamiento del vehículo se expresa como %
vención, tienen, o es de esperar que tengan, un valor de de <10 mg/kg y otros una DE50 de <1 mg/kg.
luados en uno o más de los ensayos bioquímicos y se todos los compuestos una IC50 inferior a 10 pM en el inferior a 100 nM (Nivel de Actividad D), mostrando otros una IC50 de entre 100 nM y 800 nM (Nivel de Actividad C) Actividad B), y mostrando otros una IC50 de entre 2 pM y compuestos tenían selectividad para PKC-theta sobre (Nivel de Selectividad = relación de IC50 PKC-delta/ICs0 una selectividad de entre 20- y 100 veces (nivel de sele (nivel de selectividad G) y otros teniendo una nivel de sel
Tabla 1. El compuesto N° 118 de la Los compu ° 1 11 11 4 l
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strando otros una IC50 de entre 800 nM y 2 pM (Nivel de pM (Nivel de Actividad A). También se encontró que los -delta, que algunos compuestos muestran selectividad -theta) de >100 veces (nivel de selectividad E), algunos ad F), algunos una selectividad de entre 5- y 20 veces idad de 5 veces o menos (nivel de selectividad H).
la 1 es un compuesto de referencia.
1 n m l r n invención.
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Tabla 2 Compuestos No. 1 a 5, 8 a 14 y 16 a Compuestos No. 6, 7 y 15 de la Tabla 8 de la Tabla 2 son compuestos de referencia. on compuestos de la presente invención.
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Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Un compuesto de fórmula (I):
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    o una sal, un tautómero, un isotopólogo o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
    X es CN o CF3;
    L es (C1-4 alquilo);
    R1 es héteroalquilo sustituido o no sustituido; y
    R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido;
    donde, cuando un grupo es sustituido, el grupo es sustituido con halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilamino, carboxi, nitro, ciano, tiol, tioéter, imina, imida, amidina, guanidina, enamina, aminocarbonilo, acilamino, fosfonato, fosfina, tiocarbonilo, sulfonilo, sulfona, sulfonamida, cetona, aldehído, éster, urea, uretano, oxima, hidroxilamina, alcoxiamina, aralcoxiamina, N-óxido, hidrazina, hidrazida, hidrazona, azida, isocianato, isotiocianato, cianato, tiocianato, oxo, B(OH)2, O(alquil)aminocarbonilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, aralquiloxi, heterocicliloxi o heterociclilalcoxi.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es CN.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es CF3.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, donde L es CH2, CH2CH2 o CH2CH2CH2.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, donde
    (a) R1 es un piridilo, piridil-1-óxido o pirimidilo sustituido o no sustituido; o
    (b) donde R1 es un indolilo, indolinonilo, benzoxazolilo, pirrolopiridilo, indazolilo, bencimidazolilo, dihidrobencimidazolonilo o quinolilo sustituido o no sustituido; o
    (c) donde R1 es un furanilo, pirrolilo, tiofenilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo o triazolilo sustituido o no sustituido; o
    (d) donde R2 es C3-12 cicloalquilo sustituido o no sustituido.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 5 (a) a (d),
    a. ) donde R1 es sustituido con uno o más halógeno, -OR3, C1-4 alquilo, o arilo, donde cada R3 es independientemente H, C1-6 alquilo, o arilo; o
    b. ) donde R1 es sustituido con uno o más F, Cl, Br, I, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, fenilo, naftilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH3, -CF2CH3, -C(CH3)2F, -OCH3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCH2CH(CH3)F, -OCH2C(CH3)2F, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CH2CF3, u -O-fenilo; o
    c. ) donde R1 es sustituido con uno o más F, Cl, metilo, etilo, isopropilo,
    fenilo, -CF3, -CF2CH3, -C(CH3)2F, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2F, -OCH2 CHF2, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CH2CF3, u -O-fenilo; o
    d. ) donde R1 es sustituido con uno o más halógeno, CN, -OR3, C1-4 alquilo, o arilo, donde cada R3 es independientemente H, C1-6 alquilo, o arilo; o
    e. ) donde R1 es sustituido con uno o más F, Cl, CN, metilo, etilo, -CH2SO2NHCH3, -OH, -OCH3, o OCF3; o f. ) donde R1 es sustituido con uno o más halógeno, CN, -OR3, C1-4 alquilo, o arilo, donde cada R3 es independientemente H, C1-6 alquilo, o arilo; o
    g. ) donde R1 es sustituido con uno o más CN, metilo, etilo, -CF3, o -CH2OCH3; o
    h. ) donde R2 es C3-12 cicloalquilo sustituido o no sustituido; o
    i. ) donde R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o adamantilo sustituido o no sustituido; o
    j. ) donde R2 es sustituido con uno o más C1-4 alquilo, -OR4, o -C(=O)NR2, donde cada R4 es independientemente H o C1-6 alquilo, y cada R es independientemente H o C1-4 alquilo; o
    k.) donde R2 es sustituido con uno o más metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(=O) NH2, -C(=O)NHCH3, o -C(=O)N(CH3)2; o
    l. ) donde R2 es sustituido con uno o más metilo, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -OH, -OCH3, o -C(=O)NHCH3; o m. ) donde R2 es spiro[3.3]heptilo, o biciclooctilo sustituido o no sustituido; o
    n. ) donde R2 es sustituido con uno o más C1-4 alquilo, -OR4, -C(=O)NR2, o triazolilo, donde cada R4 es independientemente H o C1-6 alquilo, y cada R es independientemente H o C1-4 alquilo; o
    o. ) donde R2 es sustituido con uno o más metilo, triazolilo, -CH2OH, -C(CH3)2Oh , -OH, -OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, o -C(=O)N(CH3)2.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto a una concentración de 10 pM inhibe PKC-theta en al menos aproximadamente 50%.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 5 (d), donde el compuesto es
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    Figure imgf000214_0001
    o una sal, un tautómero o un estereoisó
  9. 9. El compuesto de la reivindica ro farmacéuticamente aceptable del mismo. n 1, donde el compuesto es
    Figure imgf000216_0001
    o una sal, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1,7 u 8, o una sal, un tautómero, un isotopólogo o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. Un procedimiento in vitro para inhibir PKC-theta en una célula que expresa PKC-theta, que comprende poner en contacto dicha célula con una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 ,7 u 8, o una sal, un tautómero, un isotopólogo o un estereoisómero de los mismos.
  12. 12. El procedimiento in vitro de la reivindicación 11, donde el compuesto es selectivo para PKC-theta sobre PKC-delta, opcionalmente donde el compuesto es al menos 5 veces selectivo para PKC-theta sobre PKC-delta, o donde el compuesto es más de 100 veces selectivo para PKC-theta sobre PKC-delta.
  13. 13. El procedimiento in vitro de la reivindicación 11, donde el compuesto es selectivo para PKC-theta sobre PKC-delta y PKC-eta.
  14. 14. Un compuesto de la reivindicación 1,7, u 8, o una sal, un tautómero, un isotopólogo o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para el tratamiento o prevención del trastorno mediado por PKC-theta, donde el procedimiento comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de dicho compuesto,
    donde el trastorno mediado por PKC-theta se selecciona de enfermedad de injerto contra huésped, rechazo de trasplante de órganos, psoriasis, distrofia muscular de Duchenne, artritis reumatoide, diabetes, resistencia a la insulina, miastenia grave, esclerosis múltiple, colitis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, dermatitis atópica, síndrome de Sjogren, asma o lupus.
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