CN102137848A - 2,4-二氨基嘧啶化合物 - Google Patents

2,4-二氨基嘧啶化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102137848A
CN102137848A CN2009801341763A CN200980134176A CN102137848A CN 102137848 A CN102137848 A CN 102137848A CN 2009801341763 A CN2009801341763 A CN 2009801341763A CN 200980134176 A CN200980134176 A CN 200980134176A CN 102137848 A CN102137848 A CN 102137848A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
alkyl
group
replaces
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801341763A
Other languages
English (en)
Inventor
田中�明
向吉耕一朗
国川茂辉
高砂祐二
前田纯
千田升
永岛信也
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN102137848A publication Critical patent/CN102137848A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供作为具有PKCθ抑制活性的医药、特别是作为用于抑制移植中的急性排异反应的医药组合物的有效成分有用的化合物。本发明人对于具有PKCθ抑制活性的化合物进行了研究，确认了以在2，4-二氨基嘧啶的2位氨基上具有芳烷基等结构、并且在4位氨基上具有金刚烷基烷基等结构为特征的化合物或其盐具有优良的PKCθ抑制活性，从而完成了本发明。本发明的2，4-二氨基嘧啶化合物可以作为PKCθ抑制剂、移植中的急性排异反应的抑制剂使用。

Description

2,4-二氨基嘧啶化合物
技术领域
本发明涉及作为医药组合物、特别是作为抑制移植中的急性排异反应的医药组合物的有效成分有用的2，4-二氨基嘧啶化合物。
背景技术
蛋白激酶C(PKC)是蛋白激酶家族中的一个成员，迄今已经鉴定了至少十种同工酶，根据一级结构上的差异分类为三个亚族。
这三个亚族的激活机制，在亚族间非常不同。由钙和二酰基甘油(DAG)激活的类型的PKC称为经典PKC(cPKC)；由DAG激活但其激活过程中不需要钙的类型的PKC称为新型PKC(nPKC)；激活时既不需要钙也不需要DAG的类型的PKC称为非典型PKC(aPKC)。
另外，各亚族由多种同工酶构成，cPKC分类为PKCα、PKCβ、PKCγ，nPKC分类为PKCδ、PKCε、PKCη、PKCθ，aPKC分类为PKCζ、PKCλ。
各同工酶的表达分布比较广泛，但nPKC之一的PKCθ的表达局限于T淋巴细胞和骨骼肌。另外，PKCθ基因敲除小鼠的表型为T细胞信号转导阻碍及诱导T细胞无能，并且，未发现骨骼肌的异常，因此，PKCθ有望作为副作用少的免疫抑制剂的标靶。
另外，在T细胞受体信号转导通路中，作为现行移植医疗中广泛使用的FK506或环霉素A的靶分子的钙调磷酸酶与PKCθ处于协同关系，因此，通过将钙调磷酸酶抑制剂与PKCθ抑制剂联用，有表现协同免疫抑制效果的可能性。
因此认为，如果选择性地抑制PKCθ，则可在副作用少的状态下表现免疫抑制活性，从而有望在移植医疗中抑制移植中的急性排异反应，并且，与钙调磷酸酶抑制剂联用时，有能够表现协同免疫抑制活性的可能性。
在专利文献1中，报道了式(A)所示的化合物抑制PKCθ，作为免疫抑制剂有用。作为具体的化合物，公开了具有嘧啶结构的化合物，但是，未具体公开本发明化合物。
Figure BPA00001327670100021
(式中的R2表示
Figure BPA00001327670100022
等。其它符号参考该公报)。
在专利文献2中，报道了式(B)所示的化合物抑制PKCθ，作为免疫抑制剂有用。作为具体的化合物，公开了具有嘧啶结构的化合物，但是未具体公开本发明化合物。
Figure BPA00001327670100023
(式中的R3表示
Figure BPA00001327670100031
。其它符号参考该公报)。
在专利文献3中，报道了式(C)所示的化合物抑制PKCθ，作为免疫抑制剂有用。作为具体的化合物，公开了具有嘧啶结构的化合物，但是，未具体公开本发明化合物。
Figure BPA00001327670100032
(式中的R1表示
Figure BPA00001327670100033
。其它符号参考该公报)。
在专利文献4中，报道了式(D)所示的化合物对细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、极光激酶(Aurora B)等具有抑制活性，对于以过度或异常的细胞增殖为特征的疾病的治疗和预防有用。作为具体的化合物，公开了具有嘧啶结构的化合物，并记载了对器官移植中的免疫抑制有益，但是未具体公开本发明化合物。
Figure BPA00001327670100041
(式中的符号参考该公报)。
在专利文献5中，报道了式(E)所示的化合物抑制Polo样激酶(PLK)，对肿瘤、神经变性疾病、免疫系统激活相关疾病的预防和/或治疗有用。作为具体的化合物，公开了具有嘧啶结构的化合物，但是未具体公开本发明化合物，并且也没有与PKCθ抑制活性相关的描述或者对移植中的急性排异反应抑制有用的记载。
Figure BPA00001327670100042
(式中的符号参考该公报)。
在专利文献6中，报道了式(F)所示的化合物抑制G蛋白偶联受体蛋白88(GPR88)，对中枢疾病的预防和/或治疗有用。作为具体的化合物，公开了具有嘧啶结构的化合物，但是未具体公开本发明化合物，并且也没有与PKCθ抑制活性相关的描述或者对移植中的急性排异反应抑制有用的记载。
Figure BPA00001327670100043
(式中的R1表示氢等，A表示可以取代的杂环基、可以取代的杂环烷基、可以取代的C3-8环烷基等。其它符号参考该公报)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2004/067516号小册子
专利文献2：国际公开第2006/014482号小册子
专利文献3：国际公开第2007/076247号小册子
专利文献4：国际公开第2003/032997号小册子
专利文献5：国际公开第2004/043936号小册子
专利文献6：国际公开第2004/054617号小册子
发明内容
本发明的课题在于提供作为具有PKCθ抑制活性的医药、特别是作为抑制移植中的急性排异反应的医药组合物的有效成分有用的2，4-二氨基嘧啶化合物。
本发明人对具有PKCθ抑制活性的化合物进行了研究，结果发现，以在2，4-二氨基嘧啶的2位氨基上具有芳烷基等结构，并且在4位氨基上具有金刚烷基烷基等结构为特征的化合物或其盐具有优良的PKCθ抑制活性，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其制药学上容许的盐、以及含有式(I)的化合物或其制药学上容许的盐及制药学上容许的赋形剂的医药组合物。
Figure BPA00001327670100051
(式中的符号表示以下含义。
R1表示选自由
组成的组中的任意一个基团；
R4表示-OH、可以取代的胺或-CH2NH2；
n1表示0或1；
R5表示-OH、(可以由-OH或-NH2取代的C1-6烷基)或-CN；
R6表示-H或可以由芳基取代的C1-6烷基；
p表示0或1；
q表示1、2、3或4；
R13表示-H或C1-6烷基；
R2表示-CN、-CF3、-NO2或卤素；
A表示单键或C1-6亚烷基；
R3表示选自由
Figure BPA00001327670100071
组成的组中的任意一个基团；
R9相同或相互不同，表示卤素、可以取代的C1-6烷基、-OH、-CN、环烷基、-Q-(可以取代的C1-6烷基)或可以取代的芳基；
Q表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NHSO2-；
n2表示0、1、2或3；
R10表示卤素、C1-6烷基、-CN、-O-(C1-6烷基)、-S-(C1-6烷基)、-SO-(C1-6烷基)、-SO2-(C1-6烷基)、-S-(环烷基)或-OCF3；
R12表示-H或卤素)
另外，如果没有特别说明，本说明书中的某个化学式中的符号也在另一化学式中使用时，相同的符号表示相同的含义。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其制药学上容许的盐的、用于抑制移植中的急性排异反应的医药组合物，即含有式(I)的化合物或其制药学上容许的盐的移植中急性排异反应的抑制剂。
另外，本发明涉及式(I)的化合物或其制药学上容许的盐在制造移植中的急性排异反应的抑制剂中的应用、以及包括对患者给用有效量的式(I)的化合物或其制药学上容许的盐的抑制移植中的急性排异反应的方法。
发明效果
式(I)的化合物或其制药学上容许的盐具有PKCθ抑制作用，可以用作移植中的急性排异反应的抑制剂。
具体实施方式
根据本发明，提供以下各项。
[1]式(I)的化合物或其制药学上容许的盐，
(式中的符号表示以下的含义。
R1表示选自由
Figure BPA00001327670100091
组成的组中的任意一个基团；
R4表示-OH、可以取代的胺或-CH2NH2；
n1表示0或1；
R5表示-OH、(可以由-OH或-NH2取代的C1-6烷基)或-CN；
R6表示-H或可以由芳基取代的C1-6烷基；
p表示0或1；
q表示1、2、3或4；
R13表示-H或C1-6烷基；
R2表示-CN、-CF3、-NO2或卤素；
A表示单键或C1-6亚烷基；
R3表示选自由
组成的组中的任意一个基团；
R9相同或相互不同，表示卤素、可以取代的C1-6烷基、-OH、-CN、环烷基、-Q-(可以取代的C1-6烷基)或可以取代的芳基；
Q表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NHSO2-；
n2表示0、1、2或3；
R10表示卤素、C1-6烷基、-CN、-O-(C1-6烷基)、-S-(C1-6烷基)、-SO-(C1-6烷基)、-SO2-(C1-6烷基)、-S-(环烷基)或-OCF3；
R12表示-H或卤素)
[2]上述[1]所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中
R4为-OH、-NR7R8或-CH2NH2；
R7、R8相互相同或不同，为
(a)-H；
(b)C1-6烷基。在此，该C1-6烷基可以由选自由以下的1)～12)组成的组中的一个以上基团取代，
1)-OH
2)被保护的-OH
3)卤素
4)-COOH
5)-CONH2
6)氧代
7)芳基
8)杂芳基
9)可以由选自由-OH、被保护的-OH、(可以由-OH取代的C1-6烷基)、卤素、-CN、-NR14R15、-CONR14R15、-SO2NR14R15、(可以由-OH取代的C1-6烷基)-O-和氧代组成的组中的一个以上基团取代的环烷基
10)可以由-OH或(可以由-OH、-OCH3、-CN或卤素取代的C1-6烷基)取代的杂环烷基
11)(可以由-OH或-NH2取代的杂环烷基)-CO-、和
12)(杂环烷基)-NH-CO-；
(c)环烷基。在此，该环烷基可以由选自由以下的1)～6)组成的组中的一个以上基团取代，
1)-OH
2)-NHR11
3)卤素
4)氧代
5)可以由-OH取代的C1-6烷基、和
6)可以由(卤素、-OH、-CH2OH或-COCH3)取代的杂环烷基；
(d)杂环烷基。在此，该杂环烷基可以由选自由以下的1)～11)组成的组中的一个以上基团取代，
1)可以由(-OH、-OCH3、-CN、卤素或-CONH2)取代的C1-6烷基
2)环烷基
3)芳基
4)杂环烷基
5)杂环烷基-CO-
6)-COCH3
7)-CONH2
8)-COCH2OH
9)-COOCH2CH3
10)-SO2CH3
11)氧代、和
12)卤素；
(e)芳基；
(f)烟酰基；
(g)-SO2CH3；
或
(h)R7和R8与它们所键合的氮原子结合为一体且可以由选自由(-OH、-NH2、-COOH、-COCH3、-CONH2和-CH2OH)组成的组中的一个以上基团取代的含氮杂环烷基；
R11为-H、可以由(卤素或-OH)取代的C1-6烷基、可以由卤素取代的环烷基、可以由-COCH3取代的杂环烷基或-COCH3；
R14、R15相互相同或不同，为-H、C1-6烷基或杂环烷基。
[3]上述[2]所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，
R1为
Figure BPA00001327670100121
[4]上述[3]所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，
R4为-NR7R8，
R7、R8相互相同或不同，为
(b)C1-6烷基。在此，该C1-6烷基可以由选自由以下的1)～12)组成的组中的一个以上基团取代，
1)-OH
2)由甲基保护的-OH或在具有相邻的两个OH基的情况下由二甲基亚甲基或苄叉基保护的-OH
3)-F
4)-COOH
5)-CONH2
6)氧代
7)苯基
8)吡啶基
9)可以由选自由-OH和(可以由-OH取代的C1-6烷基)组成的组中的一个以上基团取代的环己基
10)可以由-OH或(可以由-OH、-OCH3、-CN或-F取代的C1-6烷基)取代的(哌啶基或吡咯烷基)
11)(哌嗪基)-CO-或(可以由-OH或-NHX取代的哌啶基)-CO-、和
12)(哌啶基)-NH-CO-；
或
(c)环烷基。在此，该环烷基可以由选自由以下的1)～6)组成的组中的一个以上基团取代，
1)-OH
2)-NHR11
3)-F
4)氧代
5)可以由-OH取代的C1-6烷基、和
6)可以由(卤素、-OH、-CH2OH或-COCH3)取代的(氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)；
R11为-H；
n1为1；
R2为-CN、-CF3、-NO2或-F；
A为C1-6亚烷基；
R9为
(i)-F、-Cl或-Br
(j)可以由-OH或卤素取代的C1-6烷基、
(k)-OH、
(l)-CN、
(m)环丙基、
(n)-Q-(可以由卤素、-OH、-OCH3、-CN或-CONH2取代的C1-6烷基)
或
(o)可以由-CH2NH2取代的苯基；
n2为1。
[5]上述[4]所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中
R7、R8相互相同或不同，为
(b)C1-6烷基。在此，该C1-6烷基可以由以下的基团取代，
9)由选自由-OH、-CH3、-CH2OH组成的组中的一个以上基团取代的环己基、和
10)可以由-OH或(可以由-OH、-OCH3、-CN或-F取代的C1-6烷基)取代的哌啶基；
或
(c)环烷基。在此，该环烷基可以由选自由以下的1)、2)、5)组成的组中的一个以上基团取代，
1)-OH
2)-NHR11、和
5)可以由-OH取代的C1-6烷基；
R11为-H；
R2为-CN；
A为亚甲基；
R9为
(i)-F、-Cl或-Br
(j)可以由-OH或-F取代的C1-6烷基
(k)-OH、
(l)-CN、
(m)环丙基、
(n)-Q-(可以由卤素、-OH、-OCH3、-CN或-CONH2取代的C1-6烷基)
或
(o)可以由-CH2NH2取代的苯基；
R10为-Cl、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、-SOCH3、-SO2CH3、-S-(环戊基)或-OCF3。
[6]一种医药组合物，其含有[1]所述的化合物或其制药学上容许的盐以及制药学上容许的赋形剂。
[7]一种PKCθ抑制剂，其含有[1]所述的化合物或其制药学上容许的盐。
[8]一种用于抑制移植中的急性排异反应的医药组合物，其含有[1]所述的化合物或其制药学上容许的盐。
[9][1]所述的化合物或其制药学上容许的盐在制造移植中的急性排异反应的抑制剂中的应用。
[10]一种抑制移植中的急性排异反应的方法，其中，包括对患者给用有效量的[1]所述的化合物或其盐。
以下，对本发明进行详细说明。
本说明书中，“C1-6烷基”是指直链或支链的碳原子数为1至6的烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
本说明书中，“C1-6亚烷基”是指直链或支链的C1-6亚烷基，例如为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、1，2-亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等。作为另一方式，为C1-4亚烷基，作为再一方式，为C1-2亚烷基，作为再一方式，为亚甲基、亚乙基。
本说明书中，“卤素”是指F、Cl、Br和I。
本说明书中，“环烷基”是指C3-10的饱和烃环基，可以具有桥基。例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。作为另一方式，为C3-8环烷基，作为再一方式，为C3-6环烷基，作为再一方式，为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
本说明书中，“芳基”是指C6-14的单环至三环式芳烃环基，例如为苯基、萘基，作为另一方式，为苯基。
本说明书中，“杂环”是指选自下述i)和ii)的环基：i)含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子的3～8元、另一方式为5～7元的单环杂环、以及ii)该单环杂环与选自由单环杂环、苯环、C5-8环烷烃和C5-8环烯烃组成的组中的1或2个环稠合而形成的、含有1～5个选自氧、硫和氮的杂原子的二至三环式杂环。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。
“杂环”可以列举以下的方式。
(1)单环式饱和杂环
(a)含有1～4个氮原子的单环式饱和杂环，例如氮杂环庚烷基(ァゼパニル)、二氮杂环庚烷基(ジァゼパニル)、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌嗪基、氮杂环辛烷基(ァゾカニル)等；
(b)含有1～3个氮原子、以及1～2个硫原子和/或1～2个氧原子的单环式饱和杂环，例如硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、
Figure BPA00001327670100171
唑烷基、吗啉基等；
(c)含有1～2个硫原子的单环式饱和杂环，例如四氢-2H-噻喃基等；
(d)含有1～2个硫原子和1～2个氧原子的单环式饱和杂环，例如氧硫杂环戊烷基等；
(e)含有1～2个氧原子的单环式饱和杂环，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、1，4-二氧杂环己烷基等；
(2)单环式不饱和杂环基
(a)含有1～4个氮原子的单环式不饱和杂环基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、三嗪基、二氢三嗪基、氮杂环庚三烯基(ァゼピニル)等；
(b)含有1～3个氮原子、以及1～2个硫原子和/或1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，例如噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、二氢噻嗪基、
Figure BPA00001327670100172
唑基、异
Figure BPA00001327670100173
唑基、二唑基、
Figure BPA00001327670100175
嗪基等；
(c)含有1～2个硫原子的单环式不饱和杂环基，例如噻吩基、硫杂环庚三烯基(チェピニル)、二氢二噻喃基(ジヒドロジチォピラニル)、二氢二硫杂环戊二烯基(ジヒドロジチォニル)等；
(d)含有1～2个硫原子和1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，具体而言有二氢氧杂噻喃基等；
(e)含有1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，例如呋喃基、吡喃基、氧杂环庚三烯基(ォキセピニル)、二氧杂环戊烯基(ジォキソリル)等；
(3)稠合多环式饱和杂环基
(a)含有1～5个氮原子的稠合多环式饱和杂环基，例如奎宁环基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.2.2]壬基等；
(b)含有1～4个氮原子、以及1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式饱和杂环基，例如三硫杂二氮杂茚基、二氧杂环戊烯并咪唑烷基等；
(c)含有1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式饱和杂环基，例如2，6-二氧杂双环[3.2.2]辛-7-基等；
(4)稠合多环式不饱和杂环基
(a)含有1～5个氮原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、吲嗪基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、吖啶基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、酞嗪基、二氢吲唑基、苯并嘧啶基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基等；
(b)含有1～4个氮原子、以及1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并噻二唑基、苯并
Figure BPA00001327670100181
唑基、二氢苯并
Figure BPA00001327670100182
唑基、二氢苯并嗪基、苯并
Figure BPA00001327670100184
二唑基、苯并异噻唑基、苯并异
Figure BPA00001327670100185
唑基等；
(c)含有1～3个硫原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如苯并噻吩基、苯并二噻喃基、二苯并[b，d]噻吩基等；
(d)含有1～3个硫原子和1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如苯并
Figure BPA00001327670100186
噻喃基、吩嗪基等；
(e)含有1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烷基、色烯基、二苯并[b，d]呋喃基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基等；
等。
本说明书中，“杂环烷基”是指上述的“杂环”中(1)中所述的单环式饱和杂环基以及(3)中所述的稠合多环式饱和杂环基，作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。作为另一方式，是作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物的(1)中所述的单环式饱和杂环，作为再一方式，是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-噻喃基、四氢噻喃基二氧化物、四氢-2H-吡喃基。
本说明书中，“含氮杂环烷基”是指上述“杂环”中(1)的(a)、(b)中所述的含有至少一个氮原子的单环式饱和杂环以及(3)的(a)、(b)中所述的含有至少一个氮原子的稠合多环式饱和杂环基。作为另一方式，是(1)的(a)、(b)中所述的含有至少一个氮原子的单环式饱和杂环，作为再一方式，是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基。
本说明书中，“杂芳基”是指上述“杂环”的(2)单环式不饱和杂环基以及(4)稠合多环式不饱和杂环基中具有芳香性的杂环基。作为另一方式，是(2)单环式不饱和杂环基中具有芳香性的杂环基(单环式杂芳基)，作为再一方式，为吡啶基。
本说明书中，“可以取代的”是指未取代或者具有1～5个取代基，作为另一方式，是指未取代或者具有1～3个取代基。另外，“取代的”是指具有1～5个取代基，作为另一方式，是指具有1～3个取代基。另外，具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同也可以相互不同。
“被保护的-OH”是指该OH基由一般用于保护羟基的保护基保护。作为另一方式，是指由酰基、醚基、甲硅烷基醚基或缩醛基保护，作为再一方式，是指由甲基或者在具有相邻的两个OH基的情况下由二甲基亚甲基或苄叉基保护。
本发明化合物(I)的某些方式如下所示。
(1)R1为
Figure BPA00001327670100191
的化合物。
(2)上述(1)所述的化合物，其中，R4为-OH、-NR7R8或-CH2NH2，另一方式为-NR7R8。
(3)上述(2)所述的化合物，其中，R7、R8相互相同或不同，为
(a)-H；
(b)C1-6烷基。在此，该C1-6烷基可以由选自由以下的1)～12)组成的组中的一个以上基团取代，
1)-OH
2)被保护的-OH、另一方式为由甲基保护的-OH或者在具有相邻的两个OH基的情况下由二甲基亚甲基或苄叉基保护的-OH
3)卤素、另一方式为-F
4)-COOH
5)-CONH2
6)氧代
7)芳基、另一方式为苯基
8)杂芳基、另一方式为吡啶基
9)可以由选自由-OH、被保护的-OH、(可以由-OH取代的C1-6烷基)、卤素、-CN、-NR14R15、-CONR14R15、-SO2NR14R15、(可以由-OH取代的C1-6烷基)-O-和氧代组成的组中的一个以上基团取代的环烷基、另一方式为可以由选自由-OH和(可以由-OH取代的C1-6烷基)组成的组中的一个以上基团取代的环己基、再一方式为由选自由-OH、-CH3、-CH2OH组成的组中的一个以上基团取代的环己基
10)可以由-OH或(可以由-OH、-OCH3、-CN或卤素取代的C1-6烷基)取代的杂环烷基、另一方式为可以由-OH或(可以由-OH、-OCH3、-CN或F取代的C1-6烷基)取代的(哌啶基或吡咯烷基)
11)(可以由-OH或-NH2取代的杂环烷基)-CO-、另一方式为(哌嗪基)-CO-或(可以由-OH或-NH2取代的哌啶基)-CO-、和
12)(杂环烷基)-NH-CO-、另一方式为(哌啶基)-NH-CO-；
(c)环烷基、另一方式为环丁基或环己基。在此，该环烷基可以由选自由以下的1)～6)组成的组中的一个以上基团取代，
1)-OH
2)-NHR11
3)卤素、另一方式为-F
4)氧代
5)可以由-OH取代的C1-6烷基、另一方式为-CH3或-CH2OH、和
6)可以由(卤素、-OH、-CH2OH或-COCH3)取代的杂环烷基、另一方式为可以由(-F、-OH、-CH2OH或-COCH3)取代的(氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)；
(d)杂环烷基、另一方式为氮杂环丁烷基、哌啶基、四氢-2H-吡喃基或四氢-2H-噻喃基。在此，该杂环烷基可以由选自由以下的1)～11)组成的组中的一个以上基团取代，
1)可以由(-OH、-OCH3、-CN、卤素或-CONH2)取代的C1-6烷基、另一方式为可以由(-OH、-OCH3、-CN、-F或-CONH2)取代的C1-6烷基
2)环烷基、另一方式为环丙基
3)芳基、另一方式为苯基
4)杂环烷基、另一方式为四氢-2H-吡喃基
5)杂环烷基-CO-、另一方式为吗啉基-CO-
6)-COCH3
7)-CONH2
8)-COCH2OH
9)-COOCH2CH3
10)-SO2CH3
11)氧代、和
12)卤素；
(e)芳基、另一方式为苯基；
(f)烟酰基；
(g)-SO2CH3；
或
(h)R7和R8与它们所键合的氮原子结合为一体且可以由选自由(-OH、-NH2、-COOH、-COCH3、-CONH2和-CH2OH)组成的组中的一个以上基团取代的含氮杂环烷基、另一方式为可以由选自由(-OH、-NH2、-COOH、-COCH3、-CONH2和-CH2OH)组成的组中的一个以上基团取代的(氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基)。
(4)上述(3)所述的化合物，其中，R11为-H、可以由(卤素或-OH)取代的C1-6烷基、可以由卤素取代的环烷基、可以由-COCH3取代的杂环烷基或-COCH3，另一方式为-H、可以由(-F或-OH)取代的C1-6烷基、可以由-F取代的环烷基、可以由-COCH3取代的杂环烷基或-COCH3，再一方式为可以由(-F或-OH)取代的C1-6烷基、可以由-F取代的环己基、四氢-2H-吡喃基、由-COCH3取代的哌啶基或-COCH3。
(5)上述(3)所述的化合物，其中，R14、R15相互相同或不同，为-H、C1-6烷基或杂环烷基，另一方式为-H、甲基或四氢-2H-吡喃基。
(6)上述(1)所述的化合物，其中，n1为1。
(7)R5为-OH、-CH2OH、-CH2NH2或-CN的化合物。
(8)R6为-H或可以由芳基取代的C1-6烷基、另一方式为-H或可以由苯基取代的C1-6烷基的化合物。
(9)R2为-CN的化合物。
(10)A为C1-6亚烷基、另一方式为亚甲基或亚乙基、再一方式为亚甲基的化合物。
(11)R3为
的化合物。
(12)上述(11)所述的化合物，其中，R9相同或相互不同，为
(i)卤素、另一方式为-F、-Cl或-Br；
(j)可以取代的C1-6烷基、另一方式为可以由-OH或卤素取代的C1-6烷基、再一方式为可以由-OH或-F取代的C1-6烷基；
(k)-OH；
(l)-CN；
(m)环烷基、另一方式为环丙基；
(n)-Q-(可以取代的C1-6烷基)、另一方式为-Q-(可以由卤素、-OH、-OCH3、-CN或-CONH2取代的C1-6烷基)；
或
(o)可以取代的芳基、另一方式为可以由-CH2NH2取代的芳基、再一方式为可以由-CH2NH2取代的苯基；再一方式为-Cl、-O-CF3、-O-CHF2或-SCH3。
(13)上述(11)所述的化合物，其中，n2为1。
(14)上述(11)所述的化合物，其中，R10为-Cl、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、-SOCH3、-SO2CH3、-S-(环戊基)或-OCF3、另一方式为-Cl、-CH3、-OCH3或-SCH3。
(15)R12为-H或-Cl的化合物。
(16)上述(1)～(15)中所述的基团中的两种以上的组合的化合物。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅以异构体的一种形式记载式(I)的化合物，但是，本发明也包含除此以外的异构体，也包含拆分的异构体或者异构体的混合物。
另外，式(I)的化合物中有时具有不对称碳原子或轴不对称，基于此可能存在光学异构体。本发明包含式(I)的化合物的光学异构体的拆分产物或者它们的混合物。
另外，本发明也包含式(I)所示的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药是指通过溶剂分解或者在生理学条件下可转变为本发明化合物的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如Prog.Med.，5，157-2161(1985)以及《医药品的开发》(医薬品の開発)(广川书店、1990年)第7卷分子设计第163-198页记载的基团。
另外，式(I)的化合物的盐是指式(I)的化合物的制药学上容许的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或与碱的盐。具体而言，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐、与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐、与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐、铵盐等。
另外，本发明也包含式(I)的化合物及其制药学上容许的盐的各种水合物或溶剂化物以及多晶型物。另外，本发明也包含由各种放射性或非放射性同位素标记后的化合物。
(制造方法)
式(I)的化合物及其制药学上容许的盐，可以利用基于其基本结构或取代基种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，有时将该官能团在从原料至中间体的阶段置换为适当的保护基(可以容易地转变为该官能团的基团)在制造技术上有效果。作为这样的保护基，可以列举例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene著《有机合成中的保护基》(“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”)(第4版、2006年)中记载的保护基等，可以根据它们的反应条件适当选择使用。在这样的方法中，在引入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，由此可以得到所需的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药可以与上述保护基同样地在从原料到中间体的阶段引入特定的基团、或者使用所得的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，对式(I)的化合物的代表性制造方法进行说明。各制法也可以参考该说明附带的参考文献来进行。另外，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
制法1
Figure BPA00001327670100251
(式中，Lv1、Lv2表示离去基。下同)
本制法是通过化合物(1)与胺化合物(2)的亲核取代反应来制造化合物(3)，再通过所得化合物(3)与胺化合物(4)的亲核取代反应来制造本发明化合物(I)的方法。在此，作为离去基的例子，包括卤素、甲磺酰氧基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、对甲苯磺酰氧基等。
该反应中，使用等量或一方过量的化合物(1)和化合物(2)、或者化合物(3)和化合物(4)，将它们的混合物在反应惰性溶剂中或者无溶剂条件下、在冷却下至加热回流下、优选在0℃～80℃下搅拌通常0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举苯、甲苯、二甲苯等芳烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈及它们的混合物。在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱、或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应有时在使反应顺畅进行方面有利。另外，可以预先使化合物(1)与(4)反应后，使化合物(2)反应。
[文献]
S.R.Sandler及W.Karo著、“Organic Functional Group Preparations”第2版第1卷，Academic Press Inc.，1991年
日本化学会编“実験化学講座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
制法2：其它制法
另外，式(I)所示的若干化合物也可以由如上所得的本发明化合物通过将公知的酰胺化、烷基化、还原氨基化、羰基还原为羟基等本领域技术人员通常可以采用的步骤任意组合来制造。例如，可以通过应用以下的反应、后述的实施例中记载的方法、对本领域技术人员而言显而易见的方法或者它们的变形方法来制造。
2-1：酰胺化
通过将羧酸化合物与胺化合物进行酰胺化，可以得到酰胺化合物。
在该反应中，使用等量或一方过量的羧酸化合物和胺化合物，将它们的混合物在缩合剂的存在下、在反应惰性溶剂中、在冷却下至加热下、优选在-20℃～60℃下搅拌通常0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举苯、甲苯或二甲苯等芳烃类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈或水、以及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以列举1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1，1’-羰基二咪唑、叠氮磷酸二苯酯、三氯氧磷，但是不限于这些。使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑)有时对反应是优选的。在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱、或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应有时在使反应顺畅进行方面有利。
另外，也可以使用将羧酸转变为反应性衍生物后与胺化合物反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物的例子，可以列举与三氯氧磷、亚硫酰氯等卤化剂反应而得到的酰卤、与氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等缩合而得到的活性酯等。这些反应性衍生物与胺化合物的反应可以在卤代烃类、芳烃类、醚类等反应惰性溶剂中、在冷却下至加热下、优选在-20℃～60℃下进行。
[文献]
S.R.Sandler及W.Karo著“Organic Functional Group Preparations”、第2版第1卷，Academic Press Inc.，1991年
日本化学会编“実験化学講座(第5版)”16卷(2005年)(丸善)
2-2：烷基化
通过使胺化合物与具有离去基的化合物反应进行烷基化，可以得到烷基胺化合物。
烷基化可以通过与制法1同样的方法进行。
2-3：还原氨基化
通过将由羰基化合物与伯胺或仲胺化合物制备的亚胺化合物还原，可以将胺化合物烷基化。
在该反应中，使用等量或一方过量的羰基化合物和伯胺或仲胺化合物，将它们的混合物在还原剂的存在下、在反应惰性溶剂中、在-45℃至加热回流下、优选在0℃至室温下搅拌通常0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举甲醇、乙醇等醇类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、以及它们的混合物。作为还原剂，可以列举氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等。有时优选在分子筛等脱水剂或乙酸、盐酸、异丙醇钛(IV)络合物等酸存在下进行反应。根据反应，有时通过羰基化合物与伯胺或仲胺化合物的缩合生成亚胺，并可以作为稳定的中间体分离出来。在这样的情况下，将亚胺中间体分离后，通过还原反应可以得到目标物。另外，也可以代替使用上述还原剂进行的处理，在甲醇、乙醇、乙酸乙酯等溶剂中、在乙酸、盐酸等酸的存在下或不存在下，使用还原催化剂(例如，钯炭、雷尼镍等)来进行反应。此时，优选在常压至50大气压的氢气气氛下、在冷却下至加热下进行反应。
[文献]
A.R.Katritzky及R.J.K.Taylor著、“Comprehensive Organic Functional Group Transformations II”、第2卷、Elsevier Pergamon、2005年
日本化学会编“実験化学講座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
2-4：羰基还原为羟基
通过将羰基化合物还原，可以得到醇化合物。
在该反应中，将羰基化合物在反应惰性溶剂中、在冷却下至加热下、优选在-20℃至80℃下、用等量或过量的还原剂处理通常0.1小时～3天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类、苯、甲苯、二甲苯等芳烃类、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯及它们的混合物。作为还原剂，可以适当使用硼氢化钠或二异丁基氢化铝等氢化物还原剂、钠、锌、铁等金属还原剂、以及下述文献中的还原剂。
[文献]
M.Hudlicky著、“Reductions in Organic Chemistry，2nd ed(ACS Monograph：188)”、ACS、1996年
R.C.Larock著、“Comprehensive Organic Transformations”、第2版、VCH Publishers，Inc.，1999年
T.J.Donohoe  著、“Oxidation and Reduction in Organic Synthesis(Oxford Chemistry Primers 6)”、Oxford Science Publications、2000年
日本化学会编“実験化学講座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
(原料化合物的制法)
本发明化合物的制造中使用的原料、即胺化合物(2)、胺化合物(4)，可以由可获得的公知化合物通过应用例如后述的制造例中记载的方法、“制法2：其它制法”中所述的公知方法或对本领域技术人员而言显而易见的方法、或者它们的变形方法等来制造。
式(I)的化合物可以以游离化合物、其制药学上容许的盐、水合物、溶剂化物或者多晶型物的形式分离、纯化。式(I)的化合物的制药学上容许的盐也可以通过进行常规的成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以利用异构体间的理化性质差异来拆分。例如，光学异构体可以通过外消旋体的一般光学拆分法(例如，与光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐的分级结晶法、使用手性柱等的层析法等)得到，另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验确认。
试验方法1：人PKCθ酶抑制活性测定
使用HTRFRKinEASETM S1试剂盒(CISbio)进行试验。在384孔板(CORNING)中加入药液4μL、生物素标记的STK底物1(终浓度250nM)和全长人PKCθ(Carna Biosciences、终浓度31ng/mL)混合液3μL并在室温下静置30分钟，然后注入ATP液(终浓度30μM)3μL，在室温下进行1小时酶反应。之后，注入10μL含有Sa-XL665(终浓度31.25nM)和抗体STK-抗体-穴状化合物(最终800倍稀释)的反应停止液，并在室温下放置1小时。利用Discovery(PACKARD)测定620nm(穴状化合物)和665nm(XL665)的荧光强度，将溶剂对照设定为0％、将空白对照设定为100％抑制，计算抑制率和IC50值。
试验结果如表1所示。Ex表示后述实施例化合物编号。
[表1]
Figure BPA00001327670100301
试验方法2：人IL-2产生抑制活性测定
i)质粒的制备
克隆与数据库记载的DNA碱基序列对应的人IL-2启动子区域的DNA片段(445bp)，并插入到报告基因检测用载体pGL3 basic中，获得pGL3-IL2-pro-43。
ii)Jurkat细胞的维持和传代
以10％FBS RPMI 1640(Sigma)为培养基，将人T细胞系培养细胞Jurkat克隆E6-1(ATCC号TIB-152)在37℃、5％CO2、饱和湿度条件下进行培养，在铺满达到约90％状态的时刻进行传代。
iii)转染和接种
使用血细胞计数板计测细胞数后，使用10％FBS RPMI1640(Sigma)以细胞浓度为2.5×107个细胞/mL的方式制备细胞悬浮液，并混合10μg pGL3-IL2-pro-43。然后，在制备的各质粒混合液中加入400μL制备成2.5×107个细胞/mL的Jurkat细胞并混合，然后全部添加到Gene PulsorR比色皿(BIO-RAD)中。利用Gene PulsorR II(BIO-RAD)在300V、975μF的条件下导入质粒，质粒导入结束后将全部Jurkat细胞轻轻地悬浮到10％FBS RPMI 16402.5mL中，然后以50μL/孔接种到96孔板(Corning Coster)中，并在37℃、5％CO2、饱和湿度条件下培养约10小时。
iv)人IL-2产生抑制活性的测定
以25μL/孔添加药物溶液，再以25μL/孔添加将抗CD3抗体、抗CD28抗体(Pharmingen)(均为终浓度1μg/mL的1000倍液)用10％FBSRPMI 1640稀释250倍得到的混合液。将细胞在37℃、5％CO2、饱和湿度条件下培养约14小时。使用复孔进行检测。
以100μL/孔添加Bright-GloTM荧光素酶检测系统(Promega)附带的底物溶液，轻柔地进行混和。将多标计数仪(MULTILABELCOUNTER)(ARVO SX、WALLAC)设定于反应温度：25℃、振荡持续时间：1秒、测定时间：1秒，并设定各96孔板的测定孔，测定萤火虫荧光素酶活性。
试验方法3：细胞色素P450(CYP3A4)酶抑制活性测定
i)抑制试验I(残存率I的计算)
使用96孔板，将底物2μM(咪达唑仑)、试验化合物5μM和人肝微粒体(0.1mg蛋白质/mL)在总量为150μL的含有0.1mM EDTA、1mMNADPH的100mM磷酸缓冲液(pH7.4)中在37℃下温育20分钟。然后，加入含有80％乙腈的水溶液130μL停止反应。之后，通过LC/MS/MS分析试样，并使用下述的数学式1计算残存率I。
(数学式1)
残存率I(％)＝Ai，I/Ao，I×100
Ai，I＝抑制试验I中在试验化合物存在下反应后的代谢物生成量
Ao，I＝抑制试验I中在试验化合物不存在下反应后的代谢物生成量
ii)抑制试验II(残存率II的计算)
使用96孔板，将试验化合物5μM和人肝微粒体(0.1mg蛋白质/mL)在总量为145μL的含有0.1mM EDTA、1mM NADPH的100mM磷酸缓冲液(pH7.4)中在37℃下温育30分钟。然后，添加作为底物的咪达唑仑2μM，并将总量调节为150μL，在37℃下温育20分钟。温育后，加入含有80％乙腈的水溶液130μL停止反应，通过LC/MS/MS分析试样，并使用下述的式2计算残存率II。
(数学式2)
残存率II(％)＝Ai，II/Ao，II/(Ai，I/Ao，I)×100
Ai，II＝抑制试验II中在试验化合物存在下反应后的代谢物生成量
Ao，II＝抑制试验II中在试验化合物不存在下反应后的代谢物生成量
试验结果如表2所示。Ex表示后述实施例化合物的编号。
[表2]
Figure BPA00001327670100331
从以上各试验的结果可以看出，式(I)的化合物具有PKCθ抑制作用，并且减少CYP抑制，因此作为移植中的急性排异反应的抑制剂等有用。
含有式(I)的化合物或其制药学上容许的盐的一种或两种以上作为有效成分的医药组合物可以使用本领域通常使用的药剂用赋形剂、药剂用载体等，通过通常使用的方法来制备。
给药可以是通过片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给药、或者通过关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药的任意一种方式。
作为用于经口给药的固体组合物，使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或偏硅酸铝镁等混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂例如硬脂酸镁等润滑剂、羧甲基淀粉钠等崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂根据需要可以由糖衣或胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
用于经口给药的液体组合物包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂例如纯化水或乙醇。该液体组合物除惰性稀释剂以外也可以含有增溶剂、润湿剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂，包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浊剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，包括例如注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，有例如1，2-丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类、或Polysorbate 80(药典名)等。这样的组合物，可以进一步含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。这些物质可以通过例如除菌过滤器过滤、配合杀菌剂或照射来进行灭菌。另外，这些物质也可以制成无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浮到无菌水或无菌的注射用溶剂中来使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂(ロ一ション剤)、滴眼剂、眼软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗剂基剂，可以列举：聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、精制蜂蜡、聚氧亚乙基硬化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚桂醇、失水山梨醇倍半油酸酯等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，通过现有公知的方法制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给药吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合以溶液或悬浊液形式给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给药，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂(駆出剤)例如氯氟烃、氢氟烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常，在经口给药的情况下，每天的给药量按体重计约为0.0001～100mg/kg，将其一次或分2至4次给药。静脉内给药的情况下，每天的给药量按体重计约为0.0001～10mg/kg是适当的，一天一次或分多次给药。另外，吸入的情况下，按体重计约为0.0001～1mg/kg，一天一次或者分多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当确定。
式(I)的化合物，可以与认为所述式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂联用。该联用可以同时给药，或者连续地或间隔所希望的时间间隔分别给药。同时给药制剂可以是配合剂，也可以分别制剂化。
实施例
以下，基于实施例更详细地说明式(I)的化合物的制造方法。另外，本发明不限于下述实施例中记载的化合物。另外，原料化合物的制法如制造例中所示。另外，式(I)的化合物的制造方法不仅限于以下所示的具体的实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合或者对本领域技术人员而言显而易见的方法来制造。
另外，实施例、制造例及后述表中，有时使用以下缩略符号。
PEx：制造例编号、Ex：实施例编号、Str：结构式(结构式中例如记载有HCl的情况下，表示该化合物为盐酸盐，记载有2HCl的情况下，表示该化合物为二盐酸盐)、rel：相对构型(PEx或Ex的编号下记载有rel的情况下，是指Str的栏中记载的结构式中的金刚烷骨架部分的立体表示为相对构型)、Syn：制造方法(仅有数字的情况下，表示同样制造的实施例编号，数字前有P的情况下，表示同样制造的制造例编号)、Dat：理化数据、NMR1：DMSO-d6中的1H NMR中的δ(ppm)、NMR2：CDCl3中的1H NMR中的δ(ppm)、NMR3：D2O中的1H NMR中的δ(ppm)、FAB+：FAB-MS(阳离子)、ESI+：ESI-MS(阳离子)、ESI-：ESI-MS(阴离子)、TEA：三乙胺、TFA：三氟乙酸、THF：四氢呋喃、DMF：N，N-二甲基甲酰胺、DME：二甲氧基乙烷、DMI：1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、MeOH：甲醇、EtOH：乙醇、EtOAc：乙酸乙酯、MeCN：乙腈、HOBt：1-羟基苯并三唑、WSC：3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、DEAD：偶氮二甲酸二乙酯、DIPEA：二异丙基乙胺、MCPBA：间氯过氧苯甲酸、LAH：氢化铝锂、Pd/C：钯炭、TLC1：TLC分析(条件：展开溶剂为MeOH/氯仿＝1/9、硅胶板(硅胶60F254，Merck))、TLC2：TLC分析(条件：展开溶剂为己烷/EtOAc＝1/1、氨基硅胶板(TLC板(NH)，FUJI SILYSIA))、TLC3：TLC分析(条件：展开溶剂为EtOAc、氨基硅胶板(TLC板(NH)，FUJI SILYSIA))、HPLC：HPLC分析、rt：保留时间。
另外，理化数据中有的记载了HPLC的保留时间(HPLC：rt)，所使用的HPLC分析条件如下所述。
(分析条件)
柱：YMC-Pack ODS-AM(S-5μm，12nm)(150×4.6mm I.D.)、柱温：40℃、检测方法：UV(254nm)、流速：1mL/min、洗脱液A：乙腈、洗脱液B：pH3缓冲液(在0.05M NaH2PO4水溶液中添加磷酸调节到pH3)
时间程序：
时间(分钟)0 20 30
A液(％)10 60 60
B液(％)90 40 40
制造例1
在rel-[(1R，3S，5S)-5-({[(苄氧)羰基]氨基}甲基)金刚烷-2-基]乙酸(250mg)的甲苯(3ml)溶液中依次加入TEA(127μl)和叠氮磷酸二苯酯(196μl)，并在80℃搅拌1小时。自然冷却到室温后，在反应混合液中依次加入碘化亚铜(I)(69mg)和叔丁醇(3ml)，并在80℃搅拌1小时。用EtOAc稀释反应混合液，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到[(1S，3R，5S)-三环[3.3.1.13，7]癸-1，4-二基双(亚甲基)]双rel-氨基甲酸苄酯/叔丁酯113mg。
制造例2
在冰冷却下，向60％氢化钠(油悬浊品、25.5mg)的THF(1ml)悬浊液中滴加膦酰基乙酸三乙酯(0.128ml)，并搅拌10分钟。在相同温度下向反应混合液中分次添加rel-{[(1S，3R，5S)-4-氧代金刚烷-1-基]甲基}氨基甲酸苄酯(100mg)，并将反应混合液在室温下搅拌1小时。向反应混合液中加入EtOAc和水，并分出有机层。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到rel-(2E)-[(1R，3S，5R)-5-({[(苄氧)羰基]氨基}甲基)三环[3.3.1.13，7]癸-2-叉基]乙酸乙酯120mg。
制造例3
在rel-{(1R，2S，3S，5S)-5-[({2-[(3-溴苄基)氨基]-5-氰基嘧啶-4-基}氨基)甲基]金刚烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(136mg)的DME(2.7ml)溶液中加入(3-氨基甲基苯基)硼酸盐酸盐(89.8mg)、四(三苯基膦)钯(0)(41.5mg)、碳酸钠(101.6mg)、水(0.34ml)，并在氮气流下、在140℃搅拌6小时。向反应混合液中加入(3-氨基甲基苯基)硼酸盐酸盐(89.8mg)、2M碳酸钠水溶液(0.479ml)，并在140℃再搅拌4小时。用EtOAc稀释反应混合液，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用氨基硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-({[2-({[3’-(氨基甲基)联苯-3-基]甲基}氨基)-5-氰基嘧啶-4-基]氨基}甲基)金刚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯126.6mg。
制造例4
在N-(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)甘氨酸叔丁酯(616mg)的二氯甲烷(6.16ml)溶液中加入三氟乙酸(3.4ml)，并在室温下搅拌。反应结束后，向反应混合液中加入二异丙醚。过滤收集析出的固体，用二异丙醚洗涤后减压干燥，由此得到N-(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)甘氨酸三氟乙酸盐484mg。
制造例6
向1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(8.5g)的THF(85ml)溶液中加入3，4-二氢-2H-吡喃(5.3ml)和(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(1.1g)，并加热回流24小时。向反应混合液中追加3，4-二氢-2H-吡喃(4.4ml)和(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(10.1g)，再加热回流12小时。将反应混合液注入到EtOAc与水的混合液中，并分出有机层。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯与1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯的混合物(7.46g)。
制造例7
在冰冷却下，向rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-(氨基甲基)金刚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg)和TEA(0.12ml)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入氯甲酸苄酯(0.11ml)，并在室温下搅拌4小时。反应液用EtOAc稀释，依次用0.1M盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到rel-({(1S，3R，4S，5S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基甲酸苄酯295.0mg。
制造例9
在冰冷却下，向rel-1-[(1’R，3’S，5’S)-5’H-螺[1，3-二氧杂环戊烷-2，2’-三环[3.3.1.13，7]癸烷]-5’-基]甲胺(2.15g)的THF(21.5ml)悬浊液中依次滴加氯甲酸苄酯(1.92ml)和1M氢氧化钠水溶液(13.5ml)。将反应混合液升温到室温，并在室温下搅拌3小时。反应混合液用EtOAc稀释后，用硫酸氢钠水溶液调节到pH3，并分出有机层。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，由此得到rel-[(1’R，3’S，5’S)-5’H-螺[1，3-二氧杂环戊烷-2，2’-三环[3.3.1.13，7]癸烷]-5’-基甲基]氨基甲酸苄酯2.66g。
制造例10
将甲磺酸{反式-3-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}甲酯(80.7mg)、叠氮化钠(93.9mg)的DMF(0.81ml)与水(0.081ml)的悬浊液在120℃下搅拌40分钟。将反应液冷却后，用EtOAc稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到[反式-3-(叠氮基甲基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯63.1mg。
制造例11
向[反式-3-(叠氮基甲基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(270mg)的MeOH(13.5ml)溶液中加入10％Pd/C(50％含水品、81mg)，并在氢气气氛下在常压、室温下搅拌40分钟。用硅藻土(セラィト)滤掉催化剂，用MeOH洗涤后，减压浓缩滤液，所得残渣用硅胶柱层析(氯仿-MeOH-浓氨水)纯化，由此得到[反式-3-(氨基甲基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯120.5mg。
制造例12
向N-(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)甘氨酸三氟乙酸盐(30mg)的DMF(0.9ml)溶液中依次加入(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(25.0mg)、HOBt(9.3mg)、WSC(24.2mg)，并在室温下进行搅拌。反应结束后，用EtOAc稀释反应混合液，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用制备型硅胶薄层层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到(2-{[N-(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)甘氨酰基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯10mg。
制造例19
在冰冷却下，向rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-(氨基甲基)金刚烷-2-基]氨基甲酸苄酯和吡啶(1.4ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三氟乙酸酐(2.5ml)的二氯甲烷(20ml)溶液，并在相同温度下搅拌30分钟。再加入吡啶(0.128ml)、三氟乙酸酐(0.225ml)，并在冰冷却下搅拌30分钟。在冰冷却下，向反应混合液中加入水并搅拌，然后用EtOAc稀释，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，由此得到rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-{[(三氟乙酰)氨基]甲基}金刚烷-2-基]氨基甲酸苄酯7.0g。
制造例20、21
向rel-(1R，3S，5R，7S)-4-{[(苄氧)羰基]氨基}金刚烷-1-甲酸(12g)的二氯甲烷(120ml)溶液中加入草酰氯(4.8ml)，并在室温下搅拌。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，加入甲苯，再进行减压浓缩。将所得残渣溶解于1，4-二氧杂环己烷(12ml)中，并在冰冷却下滴加到28％氨水(110g)中。反应混合液用EtOAc萃取，有机层用水洗涤三次、并用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。向所得残渣中加入MeOH使固体析出，并过滤收集。减压浓缩滤液，再次用MeOH析出固体并过滤收集。减压浓缩滤液，再次用MeOH析出固体并过滤收集。将所得固体减压干燥，由此得到rel-[(1R，2R，3S，5S)-5-氨基甲酰基金刚烷-2-基]氨基甲酸苄酯(2.9g)。减压浓缩滤液，所得残渣用硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-氨基甲酰基金刚烷-2-基]氨基甲酸苄酯1.9g。
制造例23
向rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-{[(三氟乙酰)氨基]甲基}金刚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(4.6g)的MeOH(46ml)与水(23ml)的混合溶液中加入碳酸钾(16.9g)，并在室温下搅拌。反应结束后，用EtOAc稀释反应混合液，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，由此得到rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-(氨基甲基)金刚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯3.78g。
制造例24
在冰冷却下、在氮气流下向rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-氨基甲酰基金刚烷-2-基]氨基甲酸苄酯(500mg)的THF(5.0ml)溶液中滴加1.17M硼烷-四氢呋喃络合物的THF溶液(3.9ml)，并加热回流3小时。反应混合液用冰冷却后，小心地滴加水，并在搅拌下注入到二氯甲烷-碳酸钾水溶液中。分出有机层，再用二氯甲烷萃取两次。将所得有机层合并，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，由此得到rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-(氨基甲基)金刚烷-2-基]氨基甲酸苄酯530mg。
制造例27
在冰冷却下，向亚氨基二甲酸二叔丁酯(1.88g)的DMF(28ml)溶液中一点一点地加入叔丁醇钾(970mg)，并在室温下搅拌1小时。在冰冷却下向反应混合物中滴加乙酸3-(溴甲基)-4-氯苯酯(1.90g)的DMF(10ml)溶液，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加水，并用EtOAc萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到乙酸3-{[双(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-4-氯苯酯2.79g。
制造例28
在氩气气氛下、在室温下将亚硫酰氯(13.8ml)的氯仿(40ml)溶液缓慢地加入到[2-(苄氧基)苯基]甲醇(20.2g)的氯仿(160ml)溶液中。在室温下搅拌90分钟后，减压蒸馏除去挥发性物质，由此得到1-(苄氧基)-2-(氯甲基)苯。然后，在氩气气氛下、在室温下向亚氨基二甲酸二叔丁酯(41.0g)的DMF(500ml)溶液中加入叔丁醇钾(21.2g)。在相同温度下搅拌70分钟后，加入1-(苄氧基)-2-(氯甲基)苯的DMF(60ml)溶液。在相同温度下搅拌15小时后，加入水，再搅拌90分钟。过滤收集析出物并用水洗涤后，在减压下干燥。所得粗生成物用硅胶柱层析(氯仿)纯化，由此得到[2-(苄氧基)苄基]亚氨基二碳酸二叔丁酯34.5g。
制造例29
向rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-氨基金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(30mg)的DMF(0.6ml)溶液中加入DIPEA(22μl)、溴乙酸乙酯(5.8μl)，并在60℃下搅拌。反应结束后，用EtOAc稀释反应混合液，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用制备型硅胶薄层层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-N-[(1R，2S，3S，5S)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}金刚烷-2-基]甘氨酸乙酯(26.1mg)。
制造例31
向(2-羟基苄基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(500mg)的DMF(5.0ml)溶液中加入2-溴乙酰胺(320mg)、碳酸钾(641mg)和碘化钾(385mg)，并在80℃下搅拌3小时。自然冷却到室温后，加水，并过滤收集析出的生成物，由此得到[2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苄基]亚氨基二碳酸二叔丁酯546mg。
制造例36
向(5-甲酰基-2-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g)的THF(3.0ml)和EtOH(6.0ml)的混合溶液中加入硼氢化钠(192.5mg)，并在室温下搅拌。反应结束后，向反应混合液中加水并用EtOAc萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到[5-(羟基甲基)-2-甲氧基苄基]氨基甲酸叔丁酯1.09g。
制造例37
向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(2.2g)的1，3-二甲基咪唑烷-2-酮溶液中加入DIPEA(4.13ml)、rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-(氨基甲基)金刚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(3.99g)，并在室温下进行搅拌。反应结束后，用EtOAc稀释反应混合液，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-({[5-氰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)金刚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯4.76g。
制造例54
在冰冷却下，向2，4-二氯嘧啶-5-甲腈(1.00g)的DMF(15ml)溶液中滴加2-(甲硫基)苄胺(881mg)的DMF(5ml)溶液和DIPEA(1.2ml)，并在相同温度下搅拌1小时。追加2-(甲硫基)苄胺(44mg)的DMF(2ml)溶液，再在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入EtOAc和水，进行分液。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(氯仿)纯化，由此得到4-氯-2-{[2-(甲硫基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈709mg。
制造例100、101
向用冰-食盐水浴冷却的2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(300mg)的DMF(6.0ml)溶液中加入DIPEA(252.9μl)和1-[2-(三氟甲氧基)苯基]甲胺(277.5mg)，并在-20℃下搅拌。反应结束后，用EtOAc稀释反应混合液，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，由此得到4-氯-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺和2-氯-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺的混合物507mg。
制造例102、103
向4-氯-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺和2-氯-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺的混合物(90mg)的DMF(1.0ml)溶液中加入DIPEA(84.3μl)、rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-(氨基甲基)金刚烷-2-基]氨基甲酸苄酯(79.9mg)，并在室温下搅拌。反应结束后，用EtOAc稀释反应混合液，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-({[2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)金刚烷-2-基]氨基甲酸苄酯的粗纯化物和rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-({[4-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)金刚烷-2-基]氨基甲酸苄酯的粗纯化物。所得粗纯化物分别再用硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-({[2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)金刚烷-2-基]氨基甲酸苄酯(100mg)和rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-({[4-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)金刚烷-2-基]氨基甲酸苄酯(50mg)。
制造例104
向rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-({[5-氰基-2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)金刚烷-2-基]氨基甲酸苄酯(50mg)的1，3-二甲基咪唑烷-2-酮(1.0ml)溶液中加入3-溴苯胺(0.114ml)、4M氯化氢二氧杂环己烷溶液(2.6μl)，并在100℃下搅拌3小时。自然冷却到室温后，向反应混合液中加水，过滤收集析出的固体，用水和己烷洗涤后减压干燥，由此得到rel-{(1R，2S，3S，5S)-5-[({2-[(3-溴苯基)氨基]-5-氰基嘧啶-4-基}氨基)甲基]金刚烷-2-基}氨基甲酸苄酯46mg。
制造例105
向rel-[(1R，3S，5S)-5-({[(苄氧)羰基]氨基}甲基)金刚烷-2-基]乙酸乙酯(300mg)的MeOH(6.0ml)溶液中加入4M氢氧化锂水溶液(1.2ml)，并在60℃下搅拌3小时。反应混合液用EtOAc稀释后，加入硫酸氢钾水溶液调节到pH2，并分出有机层。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，由此得到rel-[(1R，3S，5S)-5-({[(苄氧)羰基]氨基}甲基)金刚烷-2-基]乙酸264.6mg。
制造例106
向rel-(1R，3S，5R，7S)-4-{[(苄氧)羰基]氨基}金刚烷-1-甲酸甲酯(15g)的1，4-二氧杂环己烷(75ml)和MeOH(75ml)的混合溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(87.4ml)，并在60℃下搅拌4小时。将反应混合液自然冷却到室温后，用10％硫酸氢钾水溶液调节到pH4，并用EtOAc萃取。所得有机层用饱和食盐水洗涤一次，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，由此得到rel-(1R，3S，5R，7S)-4-{[(苄氧)羰基]氨基}金刚烷-1-甲酸12g。
制造例107
在氮气气氛下、在-10℃以下的温度下向氢化铝锂(1.2g)的THF(100ml)悬浊液中滴加1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯的混合物(7.0g)的THF(100ml)溶液，并在冰冷却下搅拌1小时。分次追加氢化铝锂(0.8g)，再在冰冷却下搅拌30分钟。在相同温度下依次加入水(6.0ml)、15％氢氧化钠水溶液(6.0ml)、水(3.0ml)，并在室温下搅拌30分钟。用硅藻土滤除不溶物，减压浓缩滤液，由此得到[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲醇和[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲醇的混合物5.48g。
制造例108
在冰冷却下、在氮气气氛下向rel-(2E)-[(1R，3S，5R)-5-({[(苄氧)羰基]氨基}甲基)三环[3.3.1.13，7]癸-2-叉基]乙酸乙酯(350mg)的MeOH(6.0ml)溶液中加入氯化镍(II)(23.7mg)，分次添加硼氢化钠后在相同温度下搅拌1小时，并在室温下搅拌3小时。向反应混合液中加水，并用EtOAc萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，由此得到rel-[(1R，3S，5S)-5-({[(苄氧)羰基]氨基}甲基)金刚烷-2-基]乙酸乙酯310mg。
制造例109
向rel-(1R，3S，5R，7S)-4-氧代金刚烷-1-甲酸甲酯(500mg)的二氯甲烷(7.5ml)溶液中依次加入苄胺(0.262ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(763mg)，并在室温下搅拌2小时。向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌后，用二氯甲烷萃取并分出有机层。所得有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-(1R，3S，5R，7S)-4-(苄基氨基)金刚烷-1-甲酸甲酯757mg。
制造例112、113
向rel-{[(1S，3R，4S，5S)-4-氨基金刚烷-1-基]甲基}氨基甲酸苄酯(760mg)的二氯甲烷(22.8ml)溶液中加入4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己酮(1.22ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.02g)，并在室温下搅拌4小时。向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用EtOAc萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用氨基硅胶柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此，首先洗脱rel-({(1R，3S，4R，5R)-4-[(顺式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基甲酸苄酯674.8mg，接着洗脱rel-({(1R，3S，4R，5R)-4-[(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基甲酸苄酯435.8mg。
所得生成物的立体构型通过如下方法确定：以氨基硅胶柱层析中在后面洗脱的化合物(rel-({(1R，3S，4R，5R)-4-[(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基甲酸苄酯)为原料，通过制造例134得到rel-反式-4-{[(1R，2S，3S，5S)-5-(氨基甲基)金刚烷-2-基]氨基}环己醇，将上述化合物供给实施例45，所得生成物的HPLC保留时间(15.1分钟)与实施例42(反式醇体)一致。
制造例117
在冰冷却下，向rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-({[5-氰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)金刚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(4.7g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入75％MCPBA(含水品)(2.77g)，并在相同温度下搅拌。反应结束后，用EtOAc稀释反应混合液，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-({[5-氰基-2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)金刚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯5.02g。
制造例120、121
在冰冷却下，向rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(甲硫基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}金刚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(147mg)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入75％MCPBA(含水品、69.6mg)，并在相同温度下搅拌1小时。向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用EtOAc萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶快速柱层析(开始用己烷-EtOAc，中途变为氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(甲基亚磺酰基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}金刚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(123.9mg)和rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(甲基磺酰基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}金刚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(28.1mg)。
制造例122
在冰冷却下，向LAH(88mg)的THF(20ml)悬浊液中加入3-氰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(550mg)，并在室温下搅拌4小时。在冰冷却下，加水并用EtOAc萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，由此得到3-(氨基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯600mg。
制造例123
向{2-[2-(甲氧基甲氧基)乙氧基]苄基}亚氨基二碳酸二叔丁酯(288mg)的甲醇(1.4ml)溶液中加入4M氯化氢二氧杂环己烷溶液(3.5ml)，并在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，由此得到2-[2-(氨基甲基)苯氧基]乙醇盐酸盐140mg。
制造例124
在冰冷却下，向rel-({(1S，3R，4S，5S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基甲酸苄酯(295.0mg)的二氯甲烷(3.54ml)溶液中加入三氟乙酸(3.54ml)，并在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液后，向残渣中加入碳酸钾水溶液使其呈碱性，并用EtOAc萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得到rel-{[(1S，3R，4S，5S)-4-氨基金刚烷-1-基]甲基}氨基甲酸苄酯242.8mg。
制造例126
在室温下向[2-(2-甲氧基乙氧基)苄基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(341mg)的1，4-二氧杂环己烷(1.7ml)溶液中加入4M氯化氢二氧杂环己烷溶液(3.5ml)，并搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，由此得到1-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲胺盐酸盐155mg。
制造例132
向(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(900mg)的二氯甲烷(18ml)溶液中加入三氟乙酸(2.89ml)，并在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合液后，向残渣中加入甲苯，并再次减压浓缩。向所得残渣中加入乙醚并过滤收集析出的固体，用乙醚洗涤后在减压下进行干燥。将所得固体悬浮于EtOH中，加入1M氢氧化钠水溶液使其呈碱性，接着用1M盐酸调节到pH7，然后用氯仿萃取。将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，由此得到N-[4-(2-氨基乙基)苯基]甲磺酰胺95mg。
制造例133
在冰冷却下，向rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-{[(三氟乙酰)氨基]甲基}金刚烷-2-基]氨基甲酸苄酯(7.0g)的EtOH(175ml)溶液中依次加入二碳酸二叔丁酯(5.58g)、10％Pd/C(50％含水品、7.0g)、环己-1，4-二烯(15.9ml)，并在室温下搅拌1小时。过滤除去催化剂后，减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-{[(三氟乙酰)氨基]甲基}金刚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯4.67g。
制造例134
向rel-({(1R，3S，4R，5R)-4-[(反式-4-羟基环己基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基甲酸苄酯(380mg)的MeOH(11.4ml)溶液中加入10％Pd/C(50％含水品、76mg)，并在氢气气氛下在常压下在35℃搅拌2.5小时。用硅藻土滤掉催化剂，用MeOH洗涤后，减压浓缩滤液，得到rel-反式-4-{[(1R，2S，3S，5S)-5-(氨基甲基)金刚烷-2-基]氨基}环己醇263.8mg。
制造例137
向乙酸3-{[双(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-4-氯苯酯(2.79g)的甲醇(56ml)溶液中加入碳酸钾(1.45g)，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并过滤收集析出物，由此得到(2-氯-5-羟基苄基)亚氨基二碳酸二叔丁酯2.15g。
制造例138
向rel-4-{[(1’R，3’S，5’S)-5’H-螺[1，3-二氧杂环戊烷-2，2’-三环[3.3.1.13，7]癸烷]-5’-基甲基]氨基}-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(385mg)的THF(23.1ml)和水(30.8ml)的混合溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1.42g)，并在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合液，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，然后用EtOAc萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到rel-4-({[(1S，3R，5S)-4-氧代金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈300mg。
制造例139
向rel-[(1’R，3’S，5’S)-5’H-螺[1，3-二氧杂环戊烷-2，2’-三环[3.3.1.13，7]癸烷]-5’-基甲基]氨基甲酸苄酯(2.5g)的THF(25ml)和水(25ml)的混合溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(6.65g)，并在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合液，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，然后用EtOAc萃取。所得有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，由此得到rel-{[(1S，3R，5S)-4-氧代金刚烷-1-基]甲基}氨基甲酸苄酯2.26g。
制造例140
向rel-({(1R，3S，4R，5R)-4-[(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基甲酸苄酯(446mg)的THF(8.92ml)溶液中加入1M四丁基氟化铵的THF溶液(2.54ml)，并在70℃下搅拌5.5小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入水并用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(开始用氯仿-MeOH，中途变为氯仿-MeOH-浓氨水)纯化，由此得到rel-({(1R，3S，4R，5R)-4-[(反式-4-羟基环己基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基甲酸苄酯385.1mg。
制造例142
向2-{[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和2-{[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的混合物(3.99g)的EtOH(79.8ml)和THF(79.8ml)的混合溶液中加入肼一水合物(2.14ml)，并加热回流。反应结束后，过滤除去不溶物，并减压浓缩滤液。所得残渣用二氯甲烷稀释，用1M氢氧化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用氨基硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)、然后用硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到1-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲胺和1-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲胺的混合物0.42g。
制造例143
向rel-(1R，3S，5R，7S)-4-(苄基氨基)金刚烷-1-甲酸甲酯(720mg)的EtOH(7.2ml)和水(0.72ml)的混合溶液中加入10％Pd/C(50％含水品、144mg)和甲酸铵(455mg)，并加热回流30分钟。将反应混合液自然冷却到室温后，用硅藻土滤掉催化剂，并减压浓缩滤液，由此得到rel-(1R，3S，5R，7S)-4-氨基金刚烷-1-甲酸甲酯482mg。
制造例144
向[2-(苄氧基)苄基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(34.5g)的甲醇(170ml)和THF(170ml)溶液中加入10％Pd/C(3.5g)，并在氢气气氛下、在常压下搅拌14小时。过滤反应混合物，并减压浓缩滤液，由此得到(2-羟基苄基)亚氨基二碳酸二叔丁酯27.0g。
制造例145
向乙酸4-氯-3-甲基苯基酯(2.06g)的四氯化碳(20.6ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.99g)和2，2’-偶氮二(异丁腈)(366mg)，并加热回流1小时。向反应液中加入水，用EtOAc萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到乙酸3-(溴甲基)-4-氯苯基酯1.87g。
制造例146
向(2-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(25.0g)的MeCN(200ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(19.7g)，并在室温下搅拌过夜。向反应混合液中追加N-溴代琥珀酰亚胺(10.0g)，再在室温下搅拌8小时。将反应混合液减压浓缩后，残渣用EtOAc稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶快速柱层析(甲苯)纯化，由此得到(5-溴-2-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯9.55g。
制造例147
向(5-溴-2-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g)的DMF(50ml)溶液中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(222mg)、三苯基膦(83mg)、碳酸氢钠(1.61g)，在一氧化碳气氛下在常压下、110℃下进行加热搅拌。用EtOAc稀释反应混合液，依次用水、碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到(5-甲酰基-2-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯1.69g。
制造例148
在冰冷却下，向[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲醇和[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲醇的混合物(2.0g)的甲苯(40ml)溶液中加入琥珀酰亚胺(1.52g)、三苯基膦(2.71g)、DEAD(1.62ml)，并在相同温度下搅拌3小时。用EtOAc稀释反应混合液，依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到2-{[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和2-{[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的混合物4.12g。
制造例149
在冰冷却下，向[反式-3-(羟基甲基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(60mg)和TEA(0.066ml)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.035ml)，并在相同温度下搅拌30分钟。反应液用EtOAc稀释，依次用水、饱和食盐洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到甲磺酸{反式-3-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}甲酯83.3mg。
制造例150
在冰冷却下，向[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g)的氯仿(15ml)溶液中依次加入TEA(0.973ml)和甲磺酰氯(0.540ml)，并在室温下搅拌3小时。依次追加TEA(1.326ml)和甲磺酰氯(0.737ml)，再在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应混合液，所得残渣用氨基硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯1.03g。
制造例154
在冰冷却下，向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(400mg)和DIPEA(0.30ml)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入氯乙酰氯(0.175ml)，并在相同温度下搅拌30分钟，在室温下搅拌2.5小时。向反应混合物中加入EtOAc和0.5M盐酸并进行分液后，有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到[1-(氯乙酰)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯545mg。
制造例202
向6-氯烟酸腈(400mg)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(693mg)的DMF(4.8ml)溶液中加入碳酸钾(598mg)，并在120℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入EtOAc和水并分液后，有机层依次用水(三次)、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，并过滤收集析出的粉末。用EtOAc洗涤后进行干燥，得到[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯504mg。
制造例238
在冰冷却下，向4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[(3-{[叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基丙基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(甲硫基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(65mg)的MeOH(1.3mL)溶液中加入35％福尔马林水溶液(34mg)和氰基硼氢化钠(27mg)，并在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，并过滤收集析出的白色固体。将所得固体溶解于氯仿中，用氨基硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，得到4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[(3-{[叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基丙基)(甲基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(甲硫基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈60mg。
制造例239、240
向rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-氨基金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(100mg)的EtOAc(1.0ml)溶液中加入(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(67.7mg)和异丙醇钛(IV)(250μl)，并在室温下搅拌20分钟。然后，向反应混合液中加入氧化铂(12mg)，并在氢气气氛下、在室温下搅拌220分钟。向反应混合液中依次加入水、EtOAc并搅拌，用硅藻土过滤除去不溶物。减压浓缩滤液，残渣用EtOAc萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，残渣用氨基硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此，首先洗脱rel-(顺式-4-{[(1R，2S，3S，5S)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}金刚烷-2-基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(86.6mg)，接着洗脱rel-(反式-4-{[(1R，2S，3S，5S)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}金刚烷-2-基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(28.4mg)。
制造例241
在冰冷却下，向(4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(58mg)的氯仿(0.6ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.046ml)，并在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用EtOAc萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，得到3-(氯甲基)-4-甲氧基吡啶65mg。
制造例245
在冰冷却下，向5-氰基-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(100mg)的MeOH(3mL)溶液中缓慢地加入氯化钴(II)六水合物(192mg)和硼氢化钠(61mg)，并在室温下搅拌1小时。向反应液中加入1M盐酸(1mL)，并用硅藻土过滤除去不溶物。滤液用氯仿(10mL)洗涤，向水层中加入1M盐酸(4mL)并减压浓缩，得到1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)甲胺二盐酸盐72mg。
制造例246
在室温下向(2-乙烯基苄基)氨基甲酸叔丁酯(30mg)的丙酮(0.15ml)-水(0.075ml)溶液中加入4％四氧化锇水溶液(41mg)和4-甲基吗啉N-氧化物(23mg)。在相同温度下搅拌2小时后，在冰冷却下加入10％亚硫酸钠水溶液。混合物用EtOAc萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，并无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到[2-(1，2-二羟基乙基)苄基]氨基甲酸叔丁酯24mg。
制造例260
在冰冷却下，向5-氨基甲酰基-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(500mg)的THF(5mL)溶液中加入三氟乙酸酐(0.32mL)和吡啶(0.32mL)，并在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并用EtOAc(40mL)萃取。有机层用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后，除去干燥剂并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，得到5-氰基-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯380mg。
制造例261
在冰冷却下，向2-(甲硫基)烟酸腈(382mg)的MeOH(6ml)溶液中加入氯化钴(II)六水合物(1.69g)，并在相同温度下一点一点地加入硼氢化钠(346mg)。在室温下搅拌3小时后，用硅藻土过滤除去析出物。减压浓缩滤液，向残渣中加入1M盐酸，并用氯仿洗涤。向水层中加入28％氨水使其呈碱性后，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到1-[2-(甲硫基)吡啶-3-基]甲胺237mg。
制造例262
在冰冷却下，向rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(50mg)的THF(2ml)和甲苯(3ml)的混合溶液中加入琥珀酰亚胺(19.8mg)、三苯基膦(29.8mg)、DEAD(17.8μl)，并在室温下进行搅拌。追加琥珀酰亚胺(33.4mg)、三苯基膦(74.4mg)、DEAD(44.5μl)、THF(2ml)、甲苯(1ml)，再在室温下进行搅拌。反应结束后，用EtOAc稀释反应混合液，有机层依次用水(三次)、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到rel-4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氮杂环丁烷-1-基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈70.7mg。
制造例263
在冰冷却下，向rel-(1S，3R，4S，5S)-4-氨基金刚烷-1-甲酸(100mg)的1，4-二氧杂环己烷(0.7ml)悬浊液中加入1M氢氧化钠水溶液(0.62ml)，并在相同温度下搅拌10分钟进行溶解。在冰冷却下，滴加二碳酸二叔丁酯(115mg)的1，4-二氧杂环己烷(0.1ml)溶液，并在室温下搅拌4小时。在冰冷却下，加入1M盐酸(0.74ml)，用EtOAc萃取，用水(两次)、然后用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩时析出晶体，在干固前用己烷(3ml)悬浮并过滤，得到rel-(1S，3R，4S，5S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]金刚烷-1-甲酸111.1mg。
制造例267
在氮气流中、在-55℃以下向用干冰-丙酮浴冷却的(甲氧基甲基)(三苯基)氯化
Figure BPA00001327670100571
(164.57g)的THF(500ml)悬浊液中滴加正丁基锂的己烷溶液(浓度1.65M、281.3ml)。滴加后，将反应混合液升温，并在室温下搅拌1小时。搅拌后，将反应混合液用冰冷却，并滴加4-羟基-4-甲基环己酮(20.51g)的THF(205ml)溶液。滴加后，将反应混合液升温到室温，并搅拌15小时。向反应混合液中依次加入水和EtOAc并搅拌，然后分出有机层。水层再用EtOAc萃取，将有机层合并，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到4-(甲氧基亚甲基)-1-甲基环己醇(21.37g)。
制造例269
向rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-(叠氮基甲基)金刚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(300mg)的THF(3ml)溶液中加入三苯基膦(300mg)，并在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入水(1.8ml)，在室温下搅拌2小时，然后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶快速柱层析(首先仅用EtOAc洗脱副产物，然后将洗脱溶剂变为MeOH/氯仿/28％氨水(1/9/0.1))纯化，由此得到rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-(氨基甲基)金刚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯270mg。
制造例286
向rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-{[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]甲基}金刚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg)和2-(三氟甲氧基)苄胺(280mg)的DMI(0.8ml)溶液中加入DIPEA(0.127ml)，并在165℃下照射4小时微波。反应液用EtOAc稀释，依次用水、饱和氯化铵水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-{[(5-氟-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}金刚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯78.3mg。
制造例288
在冰冷却下，向[(2-氯吡啶-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(450mg)的DMF溶液(2ml)中加入环戊硫醇(0.65ml)和氢化钠(添加约40％矿物油，220mg)。在室温下搅拌4小时。然后用冰冷却反应液，追加环戊硫醇(0.40ml)和氢化钠(添加约40％矿物油，140mg)，并在室温下搅拌2小时。再次用冰冷却反应液，加入饱和氯化铵水溶液，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到{[2-(环戊基磺酰基)吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯400mg。
制造例289
在室温下，向rel-(1S，3R，4S，5S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]金刚烷-1-甲酸(99.0mg)的DME(0.99ml)悬浊液中加入N-甲基吗啉(0.044ml)并溶解。在冰冷却下滴加氯甲酸异丁酯(0.052ml)，并在相同温度下搅拌40分钟。过滤除去析出的白色不溶物，并用DME(0.5ml)洗涤。滤液用冰冷却，加入硼氢化钠(25.3mg)，然后缓慢地滴加MeOH(0.495ml)。在室温下搅拌1小时后，用冰冷却反应液，并用EtOAc稀释。加入1M盐酸(1.0ml)使其呈酸性，并分出有机层。有机层依次用水(两次)、饱和碳酸氢钠水溶液、水、然后用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤后进行减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(己烷-EtOAc)纯化。将包含目标物的级分减压浓缩后，将残渣溶解于EtOAc，并减压浓缩至约0.1ml。一点一点地加入己烷(1.5ml)进行结晶，过滤收集晶体，得到rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-(羟基甲基)金刚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯77.3mg。
制造例294
将rel-(1R，3S，5R，7S)-4-氧代金刚烷-1-甲酸(1.0g)溶解于氨的MeOH溶液(浓度8M、20ml)中，加入10％Pd/C(50％含水品、100mg)，并在3个大气压的氢气气氛下、在25℃搅拌10小时。将大量析出的生成物用水(20ml)溶解，并用硅藻土过滤除去催化剂。减压蒸馏除去MeOH，向残渣中滴加乙腈(30ml)并在室温下搅拌1小时。过滤收集析出物，用MeCN(10ml)洗涤后，在45℃减压干燥，得到rel-(1S，3R，5S)-4-氨基金刚烷-1-甲酸的反式体与顺式体的比率为3.5∶1的混合物982mg。
制造例316
将rel-(1S，3R，5S)-4-氨基金刚烷-1-甲酸(反式体与顺式体的比率为3.5∶1的混合物、100mg)悬浮于水(4ml)中，并在75℃下搅拌30分钟。在搅拌的同时恢复到室温，缓慢地滴加MeCN(4ml)，然后在相同温度下搅拌30分钟。过滤收集析出物，用乙腈(1ml)洗涤后，在45℃减压干燥，得到rel-(1S，3R，4S，5S)-4-氨基金刚烷-1-甲酸50.0mg。
制造例322、323
向4-(甲氧基亚甲基)-1-甲基环己醇(5.0g)的MeCN(50ml)溶液中依次加入水(8.6ml)和TFA(3.6ml)，并在室温下搅拌4小时。将反应混合液用饱和碳酸氢钠水溶液调节到中性后，用EtOAc萃取四次。将有机层合并，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，首先洗脱顺式-4-羟基-4-甲基环己烷甲醛(2.37g)，接着洗脱反式-4-羟基-4-甲基环己烷甲醛(2.7g)。
与上述制造例的方法同样操作，使用各自对应的原料制造各制造例化合物。各制造例化合物的结构、制法及理化数据如以下的表中所示。
[表3]
Figure BPA00001327670100601
[表4]
[表5]
Figure BPA00001327670100621
[表6]
Figure BPA00001327670100631
[表7]
Figure BPA00001327670100641
[表8]
Figure BPA00001327670100651
[表9]
Figure BPA00001327670100661
[表10]
[表11]
Figure BPA00001327670100681
[表12]
Figure BPA00001327670100691
[表13]
Figure BPA00001327670100701
[表14]
Figure BPA00001327670100711
[表15]
Figure BPA00001327670100721
[表16]
Figure BPA00001327670100731
[表17]
Figure BPA00001327670100741
[表18]
Figure BPA00001327670100751
[表19]
Figure BPA00001327670100761
[表20]
[表21]
Figure BPA00001327670100781
[表22]
Figure BPA00001327670100791
[表23]
Figure BPA00001327670100801
[表24]
Figure BPA00001327670100811
[表25]
Figure BPA00001327670100821
[表26]
Figure BPA00001327670100831
[表27]
[表28]
[表29]
Figure BPA00001327670100861
[表30]
[表31]
Figure BPA00001327670100881
[表32]
Figure BPA00001327670100891
[表33]
Figure BPA00001327670100901
[表34]
Figure BPA00001327670100911
[表35]
  PEx   Syn   Dat   PEx   Syn   Dat
  1   P1   ESI+：451   2   P2   ESI+：384
  3   P3   ESI+：594   4   P4   ESI+：368
  5   P4   ESI+：382   6   P6   ESI+：283
  7   P7   ESI+：437   8   P7   ESI+：344
  9   P9   ESI+：358   10   P10   ESI+：249
  11   P11   ESI+：223   12   P12   ESI+：510
  13   P12   ESI+：536   14   P12   ESI+：536
  15   P12   ESI+：572   16   P12   ESI+：572
  17   P12   ESI+：572   18   P12   ESI+：558
  19   P19   ESI+：411   20   P20   ESI+：351
  21   P21   ESI+：351   22   P20   ESI+：238
  23   P23   ESI+：281   24   P24   ESI+：315
  25   P24   ESI+：315   26   P24   ESI+：224
  27   P27   ESI+：422，424   28   P28   FAB+：414
  29   P29   ESI+：559   30   P29   ESI+：559
  31   P31   ESI+：403   32   P31   ESI+：385
  33   P31   ESI+：404   34   P31   ESI+：434
  35   P31   ESI+：437，439   36   P36   ESI+：290
  37   P37   ESI+：430   38   P37   ESI+：529
  39   P37   ESI+：555   40   P37   ESI+：607
  41   P37   ESI+：607   42   P37   ESI+：424
  43   P37   ESI+：516   44   P37   ESI+：507
  45   P37   ESI+：507   46   P37   ESI+：464
  47   P37   ESI+：474，476   48   P37   ESI+：613，615，617
  49   P37   ESI+：621   50   P37   ESI+：587
  51   P37   ESI+：460   52   P37   ESI+：524
  53   P37   ESI+：493   54   P54   ESI+：313，315
  55   P54   ESI+：531   56   P54   ESI+：519
  57   P54   ESI+：597   58   P54   ESI+：503
  59   P54   ESI+：519   60   P54   ESI+：490
  61   P54   ESI+：490   62   P54   ESI+：490
  63   P54   ESI+：523，525   64   P54   ESI+：523，525
  65   P54   ESI+：523，525   66   P54   ESI+：567，569
  67   P54   ESI+：529   68   P54   ESI+：515
  69   P54   ESI+：505   70   P54   ESI+：589，591
  71   P54   ESI+：549   72   P54   ESI+：579，581，583
  73   P54   ESI+：579，581，583   74   P54   ESI+：535
[表36]
Figure BPA00001327670100931
[表37]
  PEx   Syn   Dat   PEx   Syn   Dat
  141   P140   ESI+：413   142   P142   ESI+：232
  143   P143   ESI+：210   144   P144   FAB+：324
  145   P145   ESI+：285，287，289   146   P146   ESI+：338，340
  147   P147   ESI+：288   148   P148   ESI+：362
  149   P149   ESI+：302   150   P150   ESI+：337
  151   P3   ESI+：270   152   P4   ESI+：481，483
  153   P20、P21   ESI+：288   154   P154   ESI+：299，301
  155   P154   ESI+：299，301   156   P154   ESI+：285，287
  157   P27   ESI+：355   158   P27   ESI+：339
  159   P27   ESI+：365，367   160   P27   ESI+：377
  161   P29   ESI+：537，539   162   P29   ESI+：663，665
  163   P29   ESI+：663，665   164   P29   ESI+：649，651
  165   P37   ESI+：156   166   P37   ESI+：373
  167   P37   ESI+：515   168   P37   ESI+：460，462
  169   P54   ESI+：545   170   P54   ESI+：559
  171   P54   ESI+：611   172   P54   ESI+：478
  173   P54   ESI+：571   174   P54   ESI+：537
  175   P54   ESI+：559，561   176   P54   ESI+：559，561
  177   P54   ESI+：559，561   178   P54   ESI+：542
  179   P54   ESI+：536   180   P54   ESI+：539
  181   P54   ESI+：547   182   P54   ESI+：565
  183   P54   ESI+：565   184   P54   ESI+：546，548
  185   P54   ESI+：559，561   186   P54   ESI+：558
  187   P54   ESI+：536   188   P54   ESI+：547
  189   P54   ESI+：520   190   P54   ESI+：501
  191   P54   ESI+：485   192   P54   ESI+：533
  193   P54   ESI+：584   194   P54   ESI+：557
  195   P54   ESI+：555   196   P54   ESI+：529
  197   P54   ESI+：565，567   198   P54   ESI+：466，468
  199   P54   ESI+：567   200   P54   ESI+：601，603
  201   P54   ESI+：569   202   P202   ESI+：325
  203   P109   ESI+：618   204   P109   ESI+：656
  205   P109   ESI+：628   206   P109   ESI+：606，608
  207   P109   ESI+：592，594   208   P112、P113   ESI+：607
  209   P112、P113   ESI+：620，622   210   P112、P113   ESI+：670
  211   P112、P113   ESI+：547   212   P112、P113   ESI+：675
  213   P112、P113   ESI+：663，665   214   P112、P113   ESI+：676
[表38]
[表39]
Figure BPA00001327670100961
[表40]
Figure BPA00001327670100971
实施例1
向rel-1-[(1R，3S，5S)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}金刚烷-2-基]-D-脯氨酸苄酯(100mg)的EtOH(5ml)溶液中加入10％Pd/C(50％含水品、20mg)，在氢气气氛下、常压、室温下进行搅拌。反应结束后，用硅藻土滤掉催化剂，并减压浓缩滤液。所得残渣用制备型氧化铝薄层层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-1-[(1R，3S，5S)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}金刚烷-2-基]-D-脯氨酸74.4mg。
实施例3
向rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-氨基金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(50mg)的DMF(0.2ml)溶液中加入碘苯(14.2μl)、乙酸铯(50.8mg)、碘化亚铜(I)(20.2mg)，在微波照射下、在90℃搅拌24小时。反应混合液用EtOAc稀释后，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用制备型硅胶薄层层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-苯胺基金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈5.1mg。
实施例4
在冰冷却下，向rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-氨基金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(50mg)的DMF(1.0ml)溶液中依次加入DIPEA(27.7μl)、乙酰氯(10.3μl)，并在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc稀释后，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用制备型硅胶薄层层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-N-[(1R，2S，3S，5S)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}金刚烷-2-基]乙酰胺46mg。
实施例5
向rel-(4R)-1-[(1R，3S，5S)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}金刚烷-2-基]-4-羟基-D-脯氨酸(23mg)的DMF(0.5ml)溶液中依次加入氯化铵(6.3mg)、HOBt(15.9mg)、WSC(18.3mg)，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释后，依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用制备型硅胶薄层层析(THF)、然后用氨基硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-(4R)-1-[(1R，3S，5S)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}金刚烷-2-基]-4-羟基-D-脯氨酰胺10mg。
实施例6
向rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-氨基金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(50mg)的DMF(1.0ml)溶液中依次加入烟酸(14.3mg)、HOBt(15.7mg)、WSC(18.1mg)，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释后，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用氨基硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到rel-N-[(1R，2S，3S，5S)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}金刚烷-2-基]烟酰胺58mg。
实施例7
向rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-氨基金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(50mg)的N，N-二甲基乙酰胺(2.5ml)溶液中加入碳酸钠(44.8mg)、1，3-二溴丙烷(43.2μl)，并在微波照射下、在100℃搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc稀释后，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用制备型硅胶薄层层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-氮杂环丁烷-1-基金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈45mg。
实施例16
向rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-氨基金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(30mg)的DMF(0.6ml)溶液中加入DIPEA(22.1μl)、2-溴乙醇(4.5μl)，并在60℃加热搅拌。反应混合物用EtOAc稀释后，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用制备型硅胶薄层层析(氯仿-MeOH)、然后用制备型氧化铝薄层层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[(2-羟基乙基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈25mg。
实施例32
向4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-氨基金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(50mg)的DMF(1ml)溶液中加入4-甲基苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲酯(47.7mg)和碳酸钾(29.2mg)，并在70℃下搅拌12小时。向反应混合物中加水，并用EtOAc萃取。有机层用硫酸镁干燥，除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-EtOAc)纯化，得到4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-{[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]氨基}金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈21mg。
实施例36
向rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-氨基金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(50mg)的EtOH(1.0ml)和THF(0.5ml)混合溶液中加入环氧乙烷-2-基甲醇(8.2μl)，并在室温下搅拌24小时。追加环氧乙烷-2-基甲醇(82.1μl)，再在室温下搅拌48小时。反应混合液用氨基硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[(2，3-二羟基丙基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈25mg。
实施例39
向rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-氨基金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(50mg)的1，3-二甲基咪唑烷-2-酮(1.0ml)溶液中加入DIPEA(36.9μl)、2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(18.3μl)，并在室温下进行搅拌。反应结束后，反应混合液直接用硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈55mg。
实施例40
向4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-氨基金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(50mg)的1，3-二甲基咪唑烷-2-酮(0.5ml)溶液中加入2，2-二(溴甲基)丙烷-1，3-二醇(221.8mg)和碳酸钾(146.3mg)，并在室温下搅拌4天。反应混合物直接用硅胶柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到[({(1S，3R，4S，5S)-4-[3，3-二(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基-金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈5mg。
实施例41和42
将rel-4-[({(1R，3S，5R)-4-[(反式-4-羟基环己基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈的立体异构体混合物(39mg)用反相液相色谱(洗脱液：0.2％甲酸/MeOH与水的混合液)进行分离、分选、纯化，由此得到各自为单一异构体形式的rel-4-[({(1R，3S，4R，5R)-4-[(反式-4-羟基环己基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈的甲酸盐和rel-4-[({(1R，3S，4S，5R)-4-[(反式-4-羟基环己基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈的甲酸盐。然后，将这些甲酸盐各自用氨基硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到rel-4-[({(1R，3S，4R，5R)-4-[(反式-4-羟基环己基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈19.1mg、rel-4-[({(1R，3S，4S，5R)-4-[(反式-4-羟基环己基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈10.4mg。
实施例43
向rel-反式-4-{[(1R，2S，3S，5S)-5-(氨基甲基)金刚烷-2-基]氨基}环己醇(80mg)的1，3-二甲基咪唑烷-2-酮(1.0ml)溶液中加入DIPEA(0.20ml)、4-氯-2-{[2-(甲硫基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(108.6mg)，并在室温下搅拌过夜。反应混合液用氨基硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-4-[({(1R，3S，4R，5R)-4-[(反式-4-羟基环己基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(甲硫基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈73.4mg。
实施例63
向rel-N-[(1R，2S，3S，5S)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}金刚烷-2-基]甘氨酸乙酯(24mg)的THF(2.4ml)溶液中加入4M氢氧化锂水溶液(0.1ml)，并在室温下进行搅拌。反应结束后，向反应混合液中加入1M盐酸(0.4ml)并搅拌，然后减压浓缩反应混合液。向所得残渣中加水并过滤收集固体，然后减压干燥。向所得固体中加入EtOAc和二异丙醚使其悬浮后，过滤收集固体并减压干燥，由此得到rel-N-[(1R，2S，3S，5S)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}金刚烷-2-基]甘氨酸11.0mg。
实施例64
向rel-4-({[(1S，3R，5S)-4-氧代金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(40mg)的二氯甲烷(0.8ml)溶液中加入反式-4-氨基环己醇(14.7mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(53.9mg)，并在室温下搅拌过夜。向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用EtOAc萃取后，有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用制备型硅胶薄层层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-4-[({(1R，3S，5R)-4-[(反式-4-羟基环己基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈18mg。
实施例68
向rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-氨基金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(甲硫基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(50mg)的二氯甲烷(3.5ml)溶液中加入4-羟基环己酮(39.4mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(146.3mg)，并在室温下搅拌2小时。向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用EtOAc萃取后，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用氨基硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[(4-羟基环己基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(甲硫基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈60.6mg。
实施例105
向rel-4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[(4-羟基环己基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(50mg)的MeOH(2ml)溶液中加入37％福尔马林水溶液(28.4μl)和氰基硼氢化钠(8.3mg)，并在室温下搅拌5小时。向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用EtOAc萃取后用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用氨基硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[(4-羟基环己基)(甲基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈37.6mg。
实施例117
向rel-4-({[(1S，3R，5S)-4-氧代金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(30mg)的MeOH(3ml)溶液中加入硼氢化钠(13.5mg)，并在室温下进行搅拌。反应结束后，反应混合物用EtOAc稀释后，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用制备型硅胶薄层层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-4-({[(1S，3R，5S)-4-羟基金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈25.6mg。
实施例118和119
在冰冷却下、在氮气气氛下向rel-2-[(2-甲氧基苄基)氨基]-4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[(4-氧代环己基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]嘧啶-5-甲腈(40mg)的THF(2ml)溶液中滴加0.97M溴化甲基镁的THF溶液(0.40ml)，并在相同温度下搅拌3小时。向反应混合液中加水并用EtOAc萃取后，有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用制备型硅胶薄层层析(氯仿-MeOH-28％氨水)纯化，由此首先得到rel-4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[(4-羟基-4-甲基环己基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-[(2-甲氧基苄基)氨基]嘧啶-5-甲腈(异构体A)4.3mg、接着得到rel-4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[(4-羟基-4-甲基环己基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-[(2-甲氧基苄基)氨基]嘧啶-5-甲腈(异构体B)5.3mg。
实施例120
在冰冷却下向4-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基)氨基]-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(40mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入77％MCPBA(含水品、21mg)，并在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用EtOAc萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用氨基硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，得到4-[(1-氧化物-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基)氨基]-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈19mg。
实施例121
向rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(88mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入75％MCPBA(含水品、106.1mg)，并在室温下搅拌6小时。向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用EtOAc萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)、然后用制备型硅胶薄层层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[(1，1-二氧化物-四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈8.8mg。
实施例122
向4-{[(3-内)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(16mg)的MeOH(1ml)溶液中加入甲酸铵(100mg)和催化剂量的10％Pd/C(50％含水品)，并加热回流6小时。将反应混合液自然冷却到室温后，除去催化剂，并减压浓缩滤液。所得残渣溶解于EtOAc，依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用制备型硅胶薄层层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到4-[(3-内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氨基]-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈8.0mg。
实施例123
向rel-{(1R，2S，3S，5S)-5-[({2-[(2-氯苄基)氨基]-5-氰基嘧啶-4-基}氨基)甲基]金刚烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(70mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三氟乙酸(0.135ml)，并在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合液，向所得残渣中加入碳酸钾水溶液，并在室温下搅拌3小时。过滤收集析出的固体并水洗，然后减压干燥，由此得到rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-氨基金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-[(2-氯苄基)氨基]嘧啶-5-甲腈55mg。
实施例170
向3-{[(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的二氧杂环己烷(0.6ml)溶液中加入4M氯化氢二氧杂环己烷溶液(0.28ml)，并在室温下搅拌10小时。将反应混合物减压浓缩，得到4-[(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)氨基]-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈二盐酸盐56mg。
实施例175
向4-({[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(50mg)的EtOH(3ml)溶液中加入1M盐酸(1ml)，并在60℃下搅拌24小时。向反应混合液中追加1M盐酸(1ml)，再在60℃下搅拌24小时。将反应液减压浓缩，向所得残渣中加入EtOAc和EtOH。过滤收集析出的固体，用EtOAc洗涤后减压干燥，由此得到4-[(1H-苯并咪唑-5-基甲基)氨基]-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈二盐酸盐53.1mg。
实施例176
向rel-[(1R，2S，3S，5S)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}金刚烷-2-基]氨基甲酸苄酯(55mg)的MeOH(3ml)溶液中加入10％Pd/C(50％含水品、15mg)，在氢气气氛下、在常压、室温下搅拌6小时。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。所得残渣用制备型氧化铝薄层层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-氨基金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈20.0mg。
实施例186
向rel-{(1R，2S，3S，5S)-5-[({5-氰基-2-[(2，5-二氯苄基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]金刚烷-2-基}氨基甲酸苄酯(45mg)的乙酸(1.5ml)溶液中加入48％氢溴酸(1.5ml)，并在室温下搅拌24小时。将反应液减压浓缩后，残渣用EtOAc溶解，依次用碳酸钾水溶液、水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用氨基硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-氨基金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-[(2，5-二氯苄基)氨基]嘧啶-5-甲腈18mg。
实施例188
向rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-{[(2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)甲基]氨基}金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-5-甲腈(54mg)的THF(1.5ml)溶液中加入1M盐酸(1.5ml)，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物用冰冷却，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。过滤收集析出物并减压干燥，所得固体用氨基硅胶柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[(2，4-二羟基丁基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈41.2mg。
实施例191
向rel-4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(55mg)的THF(1.0ml)溶液中加入1M盐酸(1.0ml)，并在室温下进行搅拌。反应结束后，将反应混合液减压浓缩，然后向残渣中加入二氯甲烷并减压浓缩。向所得残渣中加入乙醚，过滤收集析出的固体，用乙醚洗涤，然后减压干燥，由此得到rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈二盐酸盐50.5mg。
实施例203
在冰冷却下，向rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-氨基金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(50mg)的DMF(1.0ml)溶液中依次加入DIPEA(27.7μl)和甲磺酰氯(8.6μL)，并在相同温度下搅拌1小时。用EtOAc稀释反应混合液，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用制备型硅胶薄层层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-N-[(1R，2S，3S，5S)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}金刚烷-2-基]甲磺酰胺31mg。
实施例206
在冰冷却下，向rel-2-[(2-氯苄基)氨基]-4-({[(1S，3R，5S)-4-哌嗪-1-基金刚烷-1-基]甲基}氨基)嘧啶-5-甲腈(18mg)的DMF(360μl)溶液中依次加入三乙胺(3.6μl)、乙酸酐(7.6μl)，并在室温下进行搅拌。反应结束后，用EtOAc稀释反应混合液，用水(三次)、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，残渣用氨基硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到rel-4-({[(1S，3R，5S)-4-(4-乙酰哌嗪-1-基)金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-[(2-氯苄基)氨基]嘧啶-5-甲腈16.2mg。
实施例207
向rel-2-[(2-氯苄基)氨基]-4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[(2-氯乙基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]嘧啶-5-甲腈(27.0mg)和(2S)-吡咯烷-2-基甲醇(7.9mg)的DMF(0.27ml)溶液中加入碘化钾(13.8mg)和DIPEA(0.02ml)，在75℃搅拌2小时后，追加(2S)-吡咯烷-2-基甲醇(1.1mg)，并在相同温度下再搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用氨基硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到2-[(2-氯苄基)氨基]-4-({[(1R，3R，4S，5S)-4-({2-[(2S)-2-(羟基甲基吡咯烷-1-基]乙基}氨基)金刚烷-1-基)甲基]氨基}嘧啶-5-甲腈25.4mg。
实施例220
向rel-4-[({(1R，3S，4R，5R)-4-[(顺式-4-氨基环己基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-[(2-氯苄基)氨基]嘧啶-5-甲腈(30mg)的DMI(1.0ml)溶液中加入DIPEA(80.4μl)和2-溴乙醇(8.2μl)，并在120℃加热搅拌。反应结束后，用氯仿稀释反应混合物，并直接用氨基硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-2-[(2-氯苄基)氨基]-4-({[(1R，3S，4R，5R)-4-({顺式-4-[(2-羟基乙基)氨基]环己基}氨基)金刚烷-1-基]甲基}氨基)嘧啶-5-甲腈17.6mg。
实施例235
向rel-2-[(2-氯苄基)氨基]-4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[(4-氧代环己基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]嘧啶-5-甲腈(50mg)的二氯甲烷(3.0ml)溶液中依次加入4，4-二氟哌啶盐酸盐(30.4mg)、三乙胺(26.7μl)、三乙酰氧基硼氢化钠(61.2mg)，并在室温下进行搅拌。反应结束后，向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用氨基硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-2-[(2-氯苄基)氨基]-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-{[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)环己基]氨基}金刚烷-1-基]甲基}氨基)嘧啶-5-甲腈13.1mg。
实施例281
向rel-4-[({(1R，3S，4R，5R)-4-[(顺式-4-氨基环己基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-[(2-氯苄基)氨基]嘧啶-5-甲腈(40mg)的二氯甲烷(2.0ml)溶液中依次加入1-乙酰哌啶-4-酮(21.7mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(48.9mg)，并在室温下进行搅拌。反应结束后，向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用氨基硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-4-({[(1R，3S，4R，5R)-4-({顺式-4-[(1-乙酰哌啶-4-基)氨基]环己基}氨基)金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-[(2-氯苄基)氨基]嘧啶-5-甲腈54mg。
实施例338
向rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-({[反式-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环己基]甲基}氨基)金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-[(2-氰基苄基)氨基]嘧啶-5-甲腈(68mg)的MeOH(1.4ml)悬浊液中加入1M盐酸(0.6ml)，并在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，用氯仿稀释残渣，并在冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿-MeOH(10∶1)混合溶剂萃取混合物，有机层用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用氨基硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-2-[(2-氰基苄基)氨基]-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-({[反式-4-(羟基甲基)环己基]甲基}氨基)金刚烷-1-基]甲基}氨基)嘧啶-5-甲腈49.4mg。
实施例351
在冰冷却下，向4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[(3-{[叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基丙基)(甲基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(甲硫基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(55mg)的THF(2mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵的THF溶液(0.20mL)，并在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，并直接用氨基硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，得到4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[(3-羟基丙基)(甲基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(甲硫基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈25mg。
实施例353
向rel-4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氮杂环丁烷-1-基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈(64mg)的EtOH(1.28ml)和THF(1.28ml)的混合溶液中加入肼一水合物(18.9μl)，并加热回流。过滤除去不溶物后，减压浓缩滤液。向所得残渣中加入氯仿，用水洗涤两次，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，残渣用氨基硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)金刚烷-1-基]甲基}氨基)-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈14mg。
实施例356
向rel-2-[(2-氯苄基)氨基]-4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]嘧啶-5-甲腈(40mg)的DMI溶液(1ml)中加入1-氟-3-碘丙烷(18mg)和DIPEA(0.017ml)，并在100℃下照射1小时微波。用氯仿稀释反应混合物，并直接用氨基硅胶快速柱层析(己烷-EtOAc)纯化，由此得到rel-2-[(2-氯苄基)氨基]-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-({[1-(3-氟丙基)哌啶-4-基甲基]甲基}氨基)金刚烷-1-基}甲基}氨基)嘧啶-5-甲腈20mg。
实施例376
在冰冷却下，向4-{4-[(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]丁酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(205mg)的二氯甲烷(4.1ml)溶液中加入TFA(0.75ml)，并在室温下搅拌18小时。将反应混合液浓缩，在冰冷却下加入碳酸钾水溶液，并在室温下进行搅拌。过滤收集析出的固体，干燥后用氨基硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化。将含有所需化合物的级分浓缩，向残渣中加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液，然后浓缩干固，由此得到4-{[4-氧代-4-(哌嗪-1-基)丁基]氨基}-2-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}嘧啶-5-甲腈二盐酸盐65.6mg。
实施例412
向rel-4-[({(1S，3R，4S，5S)-4-[(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲基)氨基]金刚烷-1-基}甲基)氨基]-2-({[2-(甲硫基)吡啶-3-基]甲基}氨基)嘧啶-5-甲腈(140mg)的THF溶液(3ml)中加入1M盐酸(2ml)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用EtOAc萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，残渣用氨基硅胶快速柱层析(氯仿-MeOH)纯化，由此得到rel-2-({[2-(甲硫基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-4-({[(1S，3R，4S，5S)-4-{[(4-氧代环己基)甲基]氨基}金刚烷-1-基]甲基}氨基)嘧啶-5-甲腈100mg。
与上述实施例的方法同样操作，使用各自对应的原料制造各实施例化合物。各实施例化合物的结构、制法及理化数据如以下的表中所示。
[表41]
Figure BPA00001327670101111
[表42]
Figure BPA00001327670101121
[表43]
Figure BPA00001327670101131
[表44]
Figure BPA00001327670101141
[表45]
Figure BPA00001327670101151
[表46]
Figure BPA00001327670101161
[表47]
[表48]
Figure BPA00001327670101181
[表49]
Figure BPA00001327670101191
[表50]
Figure BPA00001327670101201
[表51]
Figure BPA00001327670101211
[表52]
[表53]
Figure BPA00001327670101231
[表54]
Figure BPA00001327670101241
[表55]
Figure BPA00001327670101251
[表56]
Figure BPA00001327670101261
[表57]
Figure BPA00001327670101271
[表58]
Figure BPA00001327670101281
[表59]
Figure BPA00001327670101291
[表60]
Figure BPA00001327670101301
[表61]
Figure BPA00001327670101311
[表62]
Figure BPA00001327670101321
[表63]
Figure BPA00001327670101331
[表64]
Figure BPA00001327670101341
[表65]
Figure BPA00001327670101351
[表66]
[表67]
Figure BPA00001327670101371
[表68]
Figure BPA00001327670101381
[表69]
Figure BPA00001327670101391
[表70]
Figure BPA00001327670101401
[表71]
Figure BPA00001327670101411
[表72]
[表73]
Figure BPA00001327670101431
[表74]
Figure BPA00001327670101441
[表75]
Figure BPA00001327670101451
[表76]
Figure BPA00001327670101461
[表77]
Figure BPA00001327670101471
[表78]
Figure BPA00001327670101481
[表79]
Figure BPA00001327670101491
[表80]
[表81]
Figure BPA00001327670101511
[表82]
Figure BPA00001327670101521
[表83]
Figure BPA00001327670101531
[表84]
Figure BPA00001327670101541
[表85]
[表86]
Figure BPA00001327670101561
[表87]
[表88]
Figure BPA00001327670101581
[表89]
Figure BPA00001327670101591
[表90]
Figure BPA00001327670101601
[表91]
Figure BPA00001327670101611
[表92]
Figure BPA00001327670101621
[表93]
Figure BPA00001327670101631
[表94]
Figure BPA00001327670101641
[表95]
Figure BPA00001327670101651
[表96]
[表97]
Figure BPA00001327670101671
[表98]
Figure BPA00001327670101681
[表99]
Figure BPA00001327670101691
[表100]
Figure BPA00001327670101701
[表101]
Figure BPA00001327670101711
[表102]
[表103]
Figure BPA00001327670101731
[表104]
Figure BPA00001327670101741
[表105]
Figure BPA00001327670101751
[表106]
Figure BPA00001327670101761
[表107]
Figure BPA00001327670101771
[表108]
Figure BPA00001327670101781
[表109]
Figure BPA00001327670101791
[表110]
Figure BPA00001327670101801
[表111]
Figure BPA00001327670101811
[表112]
Figure BPA00001327670101821
[表113]
Figure BPA00001327670101831
[表114]
Figure BPA00001327670101841
[表115]
Figure BPA00001327670101851
[表116]
Figure BPA00001327670101861
[表117]
Figure BPA00001327670101871
[表118]
Figure BPA00001327670101881
[表119]
Figure BPA00001327670101891
[表120]
[表121]
Figure BPA00001327670101911
[表122]
[表123]
Figure BPA00001327670101931
[表124]
[表125]
[表126]
Figure BPA00001327670101961
[表127]
Figure BPA00001327670101971
[表128]
Figure BPA00001327670101981
[表129]
Figure BPA00001327670101991
[表130]
Figure BPA00001327670102001
[表131]
Figure BPA00001327670102011
[表132]
Figure BPA00001327670102012
下表所示的化合物，可以与上述的制造例和实施例同样地使用各自对应的原料来制造。
[表133]
Figure BPA00001327670102021
[表134]
Figure BPA00001327670102031
[表135]
Figure BPA00001327670102041
[表136]
Figure BPA00001327670102051
[表137]
Figure BPA00001327670102061
产业实用性
式(I)的化合物或其制药学上容许的盐具有PKCθ抑制作用，可以作为移植中的急性排异反应的抑制剂使用。

Claims (10)

1.式(I)的化合物或其制药学上容许的盐，
Figure FPA00001327670000011
式中的符号表示以下的含义，
R1表示选自由
Figure FPA00001327670000012
组成的组中的任意一个基团；
R4表示-OH、可以取代的胺或-CH2NH2；
n1表示0或1；
R5表示-OH、(可以由-OH或-NH2取代的C1-6烷基)或-CN；
R6表示-H或可以由芳基取代的C1-6烷基；
p表示0或1；
q表示1、2、3或4；
R13表示-H或C1-6烷基；
R2表示-CN、-CF3、-NO2或卤素；
A表示单键或C1-6亚烷基；
R3表示选自由
Figure FPA00001327670000021
组成的组中的任意一个基团；
R9相同或相互不同，表示卤素、可以取代的C1-6烷基、-OH、-CN、环烷基、-Q-(可以取代的C1-6烷基)或可以取代的芳基；
Q表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NHSO2-；
n2表示0、1、2或3；
R10表示卤素、C1-6烷基、-CN、-O-(C1-6烷基)、-S-(C1-6烷基)、-SO-(C1-6烷基)、-SO2-(C1-6烷基)、-S-(环烷基)或-OCF3；
R12表示-H或卤素。
2.如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，
R4为-OH、-NR7R8或-CH2NH2；
R7、R8相互相同或不同，为
(a)-H；
(b)C1-6烷基，在此，该C1-6烷基可以由选自由以下的11)～12)组成的组中的一个以上基团取代，
1)-OH
2)被保护的-OH
3)卤素
4)-COOH
5)-CONH2
6)氧代
7)芳基
8)杂芳基
9)可以由选自由-OH、被保护的-OH、(可以由-OH取代的C1-6烷基)、卤素、-CN、-NR14R15、-CONR14R15、-SO2NR14R15、(可以由-OH取代的C1-6烷基)-O-和氧代组成的组中的一个以上基团取代的环烷基
10)可以由-OH或(可以由-OH、-OCH3、-CN或卤素取代的C1-6烷基)取代的杂环烷基
11)(可以由-OH或-NH2取代的杂环烷基)-CO-、和
12)(杂环烷基)-NH-CO-；
(c)环烷基，在此，该环烷基可以由选自由以下的1)～6)组成的组中的一个以上基团取代，
1)-OH
2)-NHR11
3)卤素
4)氧代
5)可以由-OH取代的C1-6烷基，和
6)可以由(卤素、-OH、-CH2OH或-COCH3)取代的杂环烷基；
(d)杂环烷基，在此，该杂环烷基可以由选自由以下的1)～11)组成的组中的一个以上基团取代，
1)可以由(-OH、-OCH3、-CN、卤素或-CONH2)取代的C1-6烷基
2)环烷基
3)芳基
4)杂环烷基
5)杂环烷基-CO-
6)-COCH3
7)-CONH2
8)-COCH2OH
9)-COOCH2CH3
10)-SO2CH3
11)氧代，和
12)卤素；
(e)芳基；
(f)烟酰基；
(g)-SO2CH3；
或
(h)R7和R8与它们所键合的氮原子结合为一体且可以由选自由(-OH、-NH2、-COOH、-COCH3、-CONH2和-CH2OH)组成的组中的一个以上基团取代的含氮杂环烷基；
R11为-H、可以由(卤素或-OH)取代的C1-6烷基、可以由卤素取代的环烷基、可以由-COCH3取代的杂环烷基或-COCH3；
R14、R15相互相同或不同，为-H、C1-6烷基或杂环烷基。
3.如权利要求2所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，
R1为
Figure FPA00001327670000041
R3为
Figure FPA00001327670000042
4.如权利要求3所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，
R4为-NR7R8；
R7、R8相互相同或不同，为
(b)C1-6烷基，在此，该C1-6烷基可以由选自由以下的1)～12)组成的组中的一个以上基团取代，
1)-OH
2)由甲基保护的-OH或在具有相邻的两个OH基的情况下由二甲基亚甲基或苄叉基保护的-OH
3)-F
4)-COOH
5)-CONH2
6)氧代
7)苯基
8)吡啶基
9)可以由选自由-OH和(可以由-OH取代的C1-6烷基)组成的组中的一个以上基团取代的环己基
10)可以由-OH或(可以由-OH、-OCH3、-CN或-F取代的C1-6烷基)取代的(哌啶基或吡咯烷基)
11)(哌嗪基)-CO-或(可以由-OH或-NH2取代的哌啶基)-CO-、和
12)(哌啶基)-NH-CO-；
或
(c)环烷基，在此，该环烷基可以由选自由以下的1)～6)组成的组中的一个以上基团取代，
1)-OH
2)-NHR11
3)-F
4)氧代
5)可以由-OH取代的C1-6烷基、和
6)可以由(卤素、-OH、-CH2OH或-COCH3)取代的(氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)；
R11为-H；
n1为1；
R2为-CN、-CF3、-NO2或-F；
A为C1-6亚烷基；
R9为
(i)-F、-Cl或-Br
(j)可以由-OH或卤素取代的C1-6烷基、
(k)-OH
(l)-CN
(m)环丙基
(n)-Q-(可以由卤素、-OH、-OCH3、-CN或-CONH2取代的C1-6烷基)
或
(o)可以由-CH2NH2取代的苯基；
n2为1。
5.如权利要求4所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，
R7、R8相互相同或不同，为
(b)C1-6烷基，在此，该C1-6烷基可以由以下的基团取代，
9)由选自由-OH、-CH3、-CH2OH组成的组中的一个以上基团取代的环己基、和
10)可以由-OH或(可以由-OH、-OCH3、-CN或-F取代的C1-6烷基)取代的哌啶基；
或
(c)环烷基，在此，该环烷基可以由选自由以下的1)、2)、5)组成的组中的一个以上基团取代，
1)-OH
2)-NHR11、和
5)可以由-OH取代的C1-6烷基；
R11为-H；
R2为-CN；
A为亚甲基；
R9为
(i)-F、-Cl或-Br
(j)可以由-OH或-F取代的C1-6烷基
(k)-OH、
(l)-CN、
(m)环丙基
(n)-Q-(可以由卤素、-OH、-OCH3、-CN或-CONH2取代的C1-6烷基)
或
(o)可以由-CH2NH2取代的苯基；
R10为-Cl、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、-SOCH3、-SO2CH3、-S-(环戊基)或-OCF3。
6.一种医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐以及制药学上容许的赋形剂。
7.一种PKCθ抑制剂，其含有权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐。
8.一种用于抑制移植中的急性排异反应的医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐。
9.权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐在制造移植中的急性排异反应的抑制剂中的应用。
10.一种抑制移植中的急性排异反应的方法，其中，包括对患者给用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
CN2009801341763A 2008-09-01 2009-08-31 2,4-二氨基嘧啶化合物 Pending CN102137848A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008223323 2008-09-01
JP2008-223323 2008-09-01
JP2009-121482 2009-05-20
JP2009121482 2009-05-20
PCT/JP2009/065149 WO2010024430A1 (ja) 2008-09-01 2009-08-31 2,4-ジアミノピリミジン化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102137848A true CN102137848A (zh) 2011-07-27

Family

ID=41721589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801341763A Pending CN102137848A (zh) 2008-09-01 2009-08-31 2,4-二氨基嘧啶化合物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20110159019A1 (zh)
EP (1) EP2325175A4 (zh)
JP (1) JP5644499B2 (zh)
KR (1) KR20110049902A (zh)
CN (1) CN102137848A (zh)
BR (1) BRPI0918472A2 (zh)
CA (1) CA2735730A1 (zh)
MX (1) MX2011002306A (zh)
TW (1) TW201014832A (zh)
WO (1) WO2010024430A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102762531A (zh) * 2009-12-22 2012-10-31 盐野义制药株式会社 金刚烷胺衍生物

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012148977A (ja) * 2009-05-20 2012-08-09 Astellas Pharma Inc アミノシクロヘキシルアルキル基を有する２，４−ジアミノピリミジン化合物
AU2011255218B2 (en) 2010-05-21 2015-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
US8354420B2 (en) 2010-06-04 2013-01-15 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 inhibitors
US8901316B2 (en) 2010-08-09 2014-12-02 Shionogi & Co., Ltd. Process for preparing aminoadamantyl carbamate derivatives
JP2012067033A (ja) * 2010-09-22 2012-04-05 Kuraray Co Ltd アミノメチルピリジン誘導体の製造方法
WO2012059932A1 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
PL3124483T3 (pl) 2010-11-10 2020-03-31 Genentech, Inc. Pirazolowo-aminopirymidynowe pochodne jako modulatory LRRK2
PE20140502A1 (es) * 2011-04-22 2014-05-02 Signal Pharm Llc Pirimidinas sustituidas de diaminocarboxamida y diaminocarbonitrilo, composiciones de las mismas y metodos de tratamiento con las mismas
AU2016244228B2 (en) * 2011-04-22 2019-02-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
WO2013048949A2 (en) * 2011-09-26 2013-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
EP2760856B1 (en) 2011-09-30 2016-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
TW201609671A (zh) 2013-12-20 2016-03-16 標誌製藥公司 經取代之二胺基嘧啶基化合物、其組合物及使用其之治療方法
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
ES2882954T3 (es) 2014-12-16 2021-12-03 Signal Pharm Llc Usos médicos que comprenden métodos para la medición de la inhibición de la quinasa c-Jun N-terminal en la piel
WO2016100310A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US20180022710A1 (en) 2015-01-29 2018-01-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
CA2993173C (en) 2015-07-24 2023-10-03 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
JP6916175B2 (ja) 2015-10-26 2021-08-11 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 有害生物防除剤としての縮合二環式ヘテロ環誘導体
CN113710669A (zh) 2019-02-26 2021-11-26 拜耳公司 作为农药的稠合双环杂环衍生物
ES2980245T3 (es) 2019-02-26 2024-09-30 Bayer Ag Derivados heterociclos bicíclicos condensados como plaguicida
WO2024146945A1 (en) 2023-01-07 2024-07-11 Syngenta Crop Protection Ag Novel carboxamide and sulfonamide pesticidal compounds

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003032997A1 (de) * 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2004067516A1 (en) * 2003-01-30 2004-08-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
CN1717396A (zh) * 2002-11-28 2006-01-04 舍林股份公司 Chk－、Pdk－和Akt－抑制嘧啶,其制备及作为药物的用途
WO2006014482A1 (en) * 2004-07-08 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
WO2007076247A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0016877D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002096888A1 (de) * 2001-05-29 2002-12-05 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
WO2004043936A1 (ja) 2002-11-14 2004-05-27 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｐｌｋ阻害剤
WO2004054617A1 (ja) 2002-12-13 2004-07-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 中枢疾患の予防および／または治療剤
CA2566531A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
CN101903357A (zh) * 2007-07-17 2010-12-01 里格尔药品股份有限公司 作为pkc抑制剂的环状胺取代的嘧啶二胺
US8334297B2 (en) * 2009-01-14 2012-12-18 Rigel Pharmaceuticals Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for treatment of inflammatory disorders

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003032997A1 (de) * 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN1717396A (zh) * 2002-11-28 2006-01-04 舍林股份公司 Chk－、Pdk－和Akt－抑制嘧啶,其制备及作为药物的用途
WO2004067516A1 (en) * 2003-01-30 2004-08-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
WO2006014482A1 (en) * 2004-07-08 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
WO2007076247A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VERMA S. ET AL: "Substituted aminobenzimidazole pyrimidines as cyclin-dependent kinase inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102762531A (zh) * 2009-12-22 2012-10-31 盐野义制药株式会社 金刚烷胺衍生物
CN102762531B (zh) * 2009-12-22 2015-12-02 盐野义制药株式会社 金刚烷胺衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
EP2325175A4 (en) 2012-03-21
JP5644499B2 (ja) 2014-12-24
MX2011002306A (es) 2011-05-25
KR20110049902A (ko) 2011-05-12
WO2010024430A1 (ja) 2010-03-04
EP2325175A1 (en) 2011-05-25
BRPI0918472A2 (pt) 2015-12-01
TW201014832A (en) 2010-04-16
CA2735730A1 (en) 2010-03-04
US20110159019A1 (en) 2011-06-30
JPWO2010024430A1 (ja) 2012-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102137848A (zh) 2,4-二氨基嘧啶化合物
EP3265453B1 (en) New pyridinones and isoquinolinones as inhibitors of the bromodomain brd9
CA3159188A1 (en) Pyridazinones as parp7 inhibitors
CA2760061C (en) Diamino heterocyclic carboxamide compound
DK2718266T3 (en) PYRIDIN-2-AMIDES USED AS CB2 AGONISTS
US9567342B2 (en) Certain protein kinase inhibitors
AU2009264934B2 (en) Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
CN105801493B (zh) 作为激酶lrrk2调节剂用于治疗帕金森病的2-苯基氨基嘧啶衍生物
CA2588761C (en) 2,4(4,6)pyrimidine derivatives
CN102317282A (zh) 杂环衍生物
CN104995186B (zh) 经取代的双环二氢嘧啶酮及其作为嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的抑制剂的用途
CN101883774A (zh) 噻吩并嘧啶和吡唑并嘧啶化合物及其用作mtor激酶和pi3激酶抑制剂的用途
CA2566531A1 (en) Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2961607A1 (en) Mk2 inhibitors and uses thereof
HUE033177T2 (en) Pyrazine is a carboxamide compound
CA2640398A1 (en) 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them
CN101675051A (zh) 吡唑并嘧啶类似物及其作为mTOR激酶和PI3激酶抑制剂的用途
CN107108579A (zh) 作为adamts抑制剂用于治疗骨关节炎的5‑[(哌嗪‑1‑基)‑3‑氧代‑丙基]‑咪唑烷‑2,4‑二酮衍生物
CN105008360A (zh) 治疗活性的吡唑并嘧啶衍生物
AU2018286221A1 (en) Aminopyrimidine compound, preparation method therefor and use thereof
DK2268635T3 (en) Heterocyclic Compounds
CN110402247A (zh) 化合物
CN101163472A (zh) Vla-4拮抗剂
EA033571B1 (ru) Производные пиразина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы
US20230024012A1 (en) Protease Inhibitors for Treatment of Coronavirus Infections

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20110727