CN102762531A

CN102762531A - 金刚烷胺衍生物

Info

Publication number: CN102762531A
Application number: CN2010800645302A
Authority: CN
Inventors: 小川知行; 增田功嗣
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2009-12-22
Filing date: 2010-12-20
Publication date: 2012-10-31
Anticipated expiration: 2030-12-20
Also published as: WO2011078101A1; US8796468B2; JPWO2011078101A1; CN102762531B; US20120259128A1; TW201125851A; EP2518051A1; JP5686413B2; EP2518051A4

Abstract

提供作为11βHSD-1抑制剂的重要中间体有用的金刚烷胺衍生物。发现了式(II)所示的化合物，式中R¹⁰为式-(CR¹³R¹⁴)m-NR¹²-R¹¹所示的基团等。

Description

金刚烷胺衍生物

技术领域

本发明涉及金刚烷胺衍生物。更详细地说，涉及作为11βHSD-1抑制剂(I型11β羟基类固醇脱氢酶抑制剂)的重要中间体有用的金刚烷胺衍生物和使用该衍生物的11βHSD-1抑制剂的制备方法。

背景技术

已知式(III)：

Figure 2010800645302100002DEST_PATH_IMAGE002

所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物具有11βHSD-1抑制活性，含有该化合物的药物组合物作为II型糖尿病治疗剂是有用的(专利文献1、专利文献2)。

专利文献1中作为上述化合物的制备方法，在实施例69中有以下记载：

。

专利文献2中作为上述化合物的制备方法，在实施例1中有以下的记载：

Figure 2010800645302100002DEST_PATH_IMAGE006

，

专利文献2的实施例84中记载了以下的制备方法：

Figure 2010800645302100002DEST_PATH_IMAGE008

。

另外，专利文献3中记载了下式：

Figure 2010800645302100002DEST_PATH_IMAGE010

所示的化合物。

然而，这些专利文献中没有记载本发明的中间体、使用该中间体的式(III)所示化合物的制备方法。

现有技术文献

专利文献

：国际公开第2007/058346号小册子；

专利文献2：国际公开第2008/142986号小册子；

专利文献3：国际公开第2007/114125号小册子。

发明内容

发明要解决的课题

提供有效制造式(III)：

所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的有用的中间体。还提供使用这些中间体的、式(III)所示化合物或其盐或者它们的溶剂合物的制备方法。

解决课题的手段

本发明人发现式(II)：

所示的化合物作为式(III)所示化合物的合成中间体是有用的。通过使用该中间体，可以有效制造式(III)所示的化合物。

现有技术记载的方法在制造式(V)：

所示的化合物之后，对金刚烷骨架上的羟基进行修饰。该路径使用经过多阶段制造的式(V)所示化合物作为原料，还需要进一步进行反应，因此由于之后的修饰反应的收率、截至最终目标物的步骤数，不经济。

发现如本发明这样，通过先合成具有希望的基团的金刚烷胺衍生物，之后与式(I)：

所示化合物反应，可以有效地制造式(III)所示的化合物。

本发明人完成了以下的发明。

(1) 式(II)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，

式(II)中，R¹⁰为式-(CR¹³R¹⁴) m-NR¹²-R¹¹所示的基团(式中R¹¹为取代或非取代的酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的氨基甲酰基、或者取代或非取代的氨磺酰基，R¹²为氢、或者取代或非取代的烷基，R¹³和R¹⁴各自独立为氢、取代或非取代的烷基或者卤素，m为0～3的整数)，或者

式-(CR¹³R¹⁴) m-O-C(O)-NR¹⁵-R¹⁶所示的基团(式中R¹⁵和R¹⁶各自独立为氢、或者取代或非取代的烷基，R¹³、R¹⁴和m与上述同义)。

(2) 上述(1)记载的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，其中，m为0。

(3) 上述(1)或者(2)记载的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，其中，R¹⁰为式-(CR¹³R¹⁴) m-O-C(O)-NR¹⁵-R¹⁶所示的基团。

(4) 上述(1)或者(2)记载的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，其中，R¹⁰为式-(CR¹³R¹⁴) m-NR¹²-R¹¹所示的基团。

(5) 式(III)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的制备方法，其特征在于：使式(I)所示的化合物与式(II)所示的化合物反应，

(式(I)中，R¹为式-Y-R⁵所示的基团(式中，Y为键、-O-或者-S-，R⁵为取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、或者取代或非取代的杂环基)，

R²和R³各自独立为氢、取代或非取代的烷基或者卤素，或者R²和R³可以与相邻的碳原子一起形成取代或非取代的环，

R⁴为式-C(=O)-NR⁶R⁷所示的基团(此处R⁶和R⁷各自独立为氢、取代或非取代的氨基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的杂芳基磺酰基、或者取代或非取代的杂环基磺酰基，或者R⁶和R⁷可以与相邻的氮原子一起形成取代或非取代的环)，或者式-NR⁸R⁹所示的基团(此处R⁸和R⁹各自独立为氢、羧基、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的烷氧基羰基、或者取代或非取代的氨磺酰基，或者R⁸和R⁹可以与相邻的氮原子一起形成取代或非取代的环)，

X为羟基或离去基团)，

(式(II)中，R¹⁰与上述(1)同义)，

(式(III)中、各记号与上述同义)。

(6) 上述(5)记载的制造方法，其特征在于：X为羟基，在缩合剂的存在下反应。

(7) 上述(6)记载的制造方法，其中，缩合剂为选自N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的1种以上的物质。

(8) 上述(6)或者(7)记载的制造方法，其特征在于：在选自1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺的1种以上的添加剂的存在下反应。

(9) 上述(5)记载的制造方法，其包括使式(IV)所示的化合物与卤化剂反应，获得式(I)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的步骤，

(式(IV)中，各记号与上述(5)同义)

(式(I)中，X为卤素，R¹～R⁴与上述(5)同义)。

(10) 上述(9)记载的制造方法，其中，卤化剂选自氧氯化磷、五氯化磷、乙二酰氯、亚硫酰氯。

(11) 上述(5)～(10)的任一项中记载的制造方法，其特征在于：在碱的存在下使式(I)所示的化合物与式(II)所示的化合物反应。

需说明的是，本说明书中，使化合物与化合物反应包括使化合物或其盐或者它们的溶剂合物与化合物或其盐或者它们的溶剂合物反应。

发明效果

式(II)所示的化合物作为制备式(III)所示的化合物的中间体是有用的。通过使用本发明中间体，可以有效制造式(III)所示的化合物。

具体实施方式

式(II)所示的化合物可以如下制造：

(式(II)中，R¹⁰为式-(CR¹³R¹⁴)m-NR¹²-R¹¹所示的基团(式中，R¹¹为取代或非取代的酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的氨基甲酰基、或者取代或非取代的氨磺酰基，R¹²为氢、或者取代或非取代的烷基，R¹³和R¹⁴各自独立为氢、取代或非取代的烷基或者卤素，m为0～3的整数)，或者式-(CR¹³R¹⁴) m-O-C(O)-NR¹⁵-R¹⁶所示的基团(式中，R¹⁵和R¹⁶各自独立为氢、或者取代或非取代的烷基，R¹³、R¹⁴和m与上述同义。))。

(上式中，式(II-X)所示的化合物、式(II-Y)所示的化合物具体表示式(II)所示的化合物。)。

化合物1是国际公开第2007/114125号小册子记载的化合物。

通过以化合物1作为原料，修饰羟基，进行该修饰后脱去氨基保护基(邻苯二甲酰亚胺基)，可以制造式(II-X)所示的化合物或式(II-Y)所示的化合物。

例如，通过在浓硫酸的存在下使腈类与化合物1反应，可以制造R¹¹为取代或非取代的烷基磺酰基的式(II)所示化合物。

通过在羰基二咪唑的存在下，使胺与化合物1反应，可以制造R¹⁵和R¹⁶分别独立为氢、或者取代或非取代的烷基的式(II)所示化合物。

另外，通过使各种异氰酸酯与化合物1反应，可以制造R¹⁵和R¹⁶分别独立为氢、或者R¹⁵和R¹⁶的任一个为氢、另一个为取代或非取代的烷基的式(II)所示化合物。

按照实施例3记载的方法，也可以由化合物1合成化合物5，

通过修饰游离的氨基合成各种氨基修饰体，之后对邻苯二甲酰亚胺基脱保护，制造式(II)所示的化合物。

例如，通过使各种酰卤与化合物5反应，之后对邻苯二甲酰亚胺基脱保护，可以制造R¹¹为取代或非取代的酰基的式(II)所示化合物。

通过使各种磺酰卤(例如，烷基磺酰卤)与化合物5反应，之后对邻苯二甲酰亚胺基脱保护，可以制造R¹¹为取代或非取代的烷基磺酰基的式(II)所示化合物。

通过使烷氧基羰基卤化物(例如，氯甲酸甲酯等)与化合物5反应，之后对邻苯二甲酰亚胺基脱保护，可以制造R¹¹为取代或非取代的烷氧基羰基的式(II)所示化合物。

上面是例示，其他的式(II)所示化合物也可以通过用化合物1为原料进行有机化学领域已知的化学反应来制造。

邻苯二甲酰亚胺基的脱保护中可以使用肼或甲基肼等。溶剂可以使用醇。本脱保护步骤可以在加热回流下进行。

m=1时，可以如下制造：使30%发烟硫酸和甲酸与化合物1反应，将羟基变换为羧基，在甲醇中与乙酰氯等反应，变换为甲基酯体(メチルエステル体)。之后，将酯用硼氢化锂等还原，得到羟基甲基型。对该羟基甲基体实施各种修饰，与m=0时同样地进行化学反应，可以制造m=1的式(II)所示的化合物。

例如，通过使氯磺酰基异氰酸酯与上述羟基甲基体反应，之后对邻苯二甲酰亚胺基脱保护，可以获得氨基甲酰基氧基甲基体。

m=2时可以如下制造：使上述羟基甲基体的羟基甲基成为-CH₂X (X=卤素、Ms、Ts等离去基团)，之后用KCN或NaCN处理变换为-CH₂CN，之后水解成为-CH₂CO₂H，还原成为-CH₂CH₂OH。之后，与m=0时同样进行化学反应，可以制造m=2的式(II)所示化合物。

m=3时可以如下制造：使用上述-CH₂CH₂OH体，再与上述同样处理，制造-CH₂CH₂CH₂OH体，之后，与m=0时同样进行化学反应，可以制造m=3的式(II)所示化合物。

使用如上所述制造的式(II)所示化合物，可以制造式(III)所示的化合物。

(式中，R¹为式-Y-R⁵所示的基团(式中，Y为键、-O-或者-S-，R⁵为取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的杂环基)，

R⁴为式-C(=O)-NR⁶R⁷所示的基团(此处R⁶和R⁷各自独立为氢、取代或非取代的氨基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的杂芳基磺酰基、或者取代或非取代的杂环基磺酰基，或者R⁶和R⁷可以与相邻的氮原子一起形成取代或非取代的环)、或者式-NR⁸R⁹所示的基团(此处R⁸和R⁹各自独立为氢、羧基、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的烷氧基羰基、或者取代或非取代的氨磺酰基，或者R⁸和R⁹可以与相邻的氮原子一起形成取代或非取代的环)，

X为羟基或者离去基团，

R¹⁰为式-(CR¹³R¹⁴)m-NR¹²-R¹¹所示的基团(式中，R¹¹为取代或非取代的酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的氨基甲酰基、或者取代或非取代的氨磺酰基，R¹²为氢、或者取代或非取代的烷基，R¹³和R¹⁴各自独立为氢、取代或非取代的烷基或者卤素，m为0～3的整数)、或者式-(CR¹³R¹⁴) m-O-C(O)-N(R¹⁵R¹⁶)所示的基团(式中，R¹⁵和R¹⁶各自独立为氢、或者取代或非取代的烷基，R¹³、R¹⁴和m与上述同义。))。

该步骤是使式(I)所示的化合物与式(II)所示的化合物反应，制造式(III)所示的化合物的步骤。

X为羟基时，可以在缩合剂的存在下进行该步骤。

缩合剂可以使用用于羧基和氨基的缩合的酰胺缩合剂，例如有：碳二亚胺类(例如，N,N'-二环己基碳二亚胺、N，N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等)、二苯基磷酸叠氮化物、BOP试剂(例如，BOP、PyBop、TBTU等)、DMT-MM、1,1'-羰基双-1H-咪唑、2-氯-1,3-二甲基咪唑

氯化物、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉

氯化物等。优选N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺或者1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，特别优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。

该步骤可以在添加剂的存在下进行。

添加剂有：1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺等。特别优选1-羟基苯并三唑。

该步骤可以在碱的存在下进行。该碱可以根据离去基团的种类或反应溶剂的种类来适宜选择。

可以用于该步骤中的碱例如有：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、咪唑、二氮杂双环十一碳烯等有机碱类。优选三乙胺、二异丙基乙基胺、二氮杂双环十一碳烯等，特别优选三乙胺。

该步骤可以在-20～200℃下进行。优选可以在0～100℃下进行。

反应溶剂可以使用水、甲醇、乙醇、丙醇等醇类；二氯甲烷、氯仿等卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等非质子性极性溶剂；四氢呋喃、二噁烷等醚类；乙腈等。特别优选二氯甲烷、二甲基甲酰胺。

需说明的是，式(I)所示的化合物、式(II)所示的化合物可以以盐或溶剂合物的形态使用。

(式中X为卤素，其他记号与上述同义。)

该步骤是使式(IV)所示的化合物与卤化剂反应，制造式(I)所示的化合物的步骤。

卤化剂有：亚硫酰氯、亚硫酰溴、乙二酰氯、氧氯化磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷等。优选亚硫酰氯、溴化溴化物(臭化ブロマイド)、乙二酰氯、氧氯化磷，特别优选亚硫酰氯。

该步骤可以在0～100℃下进行。优选在20～60℃下进行。

反应溶剂可以使用四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺等。特别优选四氢呋喃。

该步骤结束后，使式(I)所示化合物在分离或者未分离的状态下与式(II)所示的化合物反应，可以制造式(III)所示的化合物。

需说明的是，式(IV)所示的化合物可以以盐或溶剂合物的形态使用。

“烷基”意味着碳数1～10个的直链状或分枝状的烷基，例如有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等，优选碳数1～6或者1～4个的烷基，例如有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基。

“链烯基”意味着上述“烷基”中具有1个或多个双键的、碳数2～8个的直链状或分枝状的链烯基，例如有：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。

“炔基”意味着上述“烷基”中具有1个或多个三键的、碳数2～8个的直链状或分枝状的炔基，例如有：乙炔基、丙炔基、丁炔基等。

“芳基” 意味着单环芳族烃基(例：苯基)和多环芳族烃基(例：1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)。优选苯基或萘基(1-萘基、2-萘基)。

“杂芳基”意味着单环芳族杂环基和稠合芳族杂环基。

单环芳族杂环基意味着由环内可以含有1～4个氧原子、硫原子和/或氮原子的5～8元芳香环衍生的、可以在可取代的任意位置具有共价键的基团。

稠合芳族杂环基意味着环内可以含有1～4个氧原子、硫原子和/或氮原子的5～8元芳香环与1～4个的5～8元芳族碳环或者其他5～8元芳族杂环稠合、可以在可取代的任意位置具有共价键的基团。

“杂芳基”例如有：呋喃基(例：2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例：2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例：1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例：1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例：1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例：1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基)、四唑基(例：1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、噁唑基(例：2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(例：3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噻唑基(例：2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、异噻唑基(例：3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(例：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例：3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(例：2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(例：3-呋咱基)、吡嗪基(例：2-吡嗪基)、噁二唑基(例：1,3,4-噁二唑-2-基)、苯并呋喃基(例：2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(例：2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例：1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、苯并噻唑基、二苯并呋喃基、苯并噁唑基、喹喔啉基(例：2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(例：3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(例：2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(例：2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(例：1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基)、异喹啉基(例：1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、嘌呤基(プリル)、蝶啶基(例：2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(例：1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(例：1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、异吲哚基、吩嗪基(ファナジニル)(例：1-吩嗪基、2-吩嗪基)或吩噻嗪基(例：1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基)等。

“环烷基”意味着碳数3～15的环状饱和烃基，例如有：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

“环烯基”意味着碳数3～15个的环状不饱和脂族烃基，例如有：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基，优选环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基。

“杂环基”意味着环内可以含有1-4个氧原子、硫原子、和/或氮原子、可以在可取代的任意位置具有共价键的非芳族杂环基。另外，这种非芳族杂环基可以进一步用碳数1～4的烷基链交联，可以与环烷烃(优选5～6元环)或苯环稠合。只要是非芳族即可，可以是饱和的也可以是不饱和的。优选5～8元环。例如有：1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代、四氢吡喃基。

“卤素”包括氟、氯、溴和碘。特别优选氯、溴和碘。

“与相邻的碳原子一起形成的取代或非取代的环”意味着3～8元的环，优选意味着4～6元环。该环不仅含有碳原子，还可以含有杂原子(氧原子、硫原子、氮原子)。

“与相邻的氮原子一起形成的取代或非取代的环”意味着3～8元的环，优选意味着4～6元环。该环不仅含有氮原子，还可以含有碳原子或者进一步含有杂原子(氧原子、硫原子、氮原子)。

“酰基”意味着甲酰基、取代或非取代的烷基羰基、取代或非取代的链烯基羰基、取代或非取代的环烷基羰基、取代或非取代的环烯基羰基、取代或非取代的芳基羰基、取代或非取代的杂芳基羰基、取代或非取代的杂环基羰基。“烷基羰基”、“链烯基羰基”、“环烷基羰基”、“环烯基羰基”、“芳基羰基”、“杂芳基羰基”、“杂环基羰基”的“烷基”部分、“链烯基”部分、“环烷基”部分、“环烯基”部分、“芳基”部分、“杂芳基”部分、“杂环基”部分分别意味着上述“烷基”、“链烯基”、“环烷基”、“环烯基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”。

“离去基团”例如有：烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基磺酰基氧基、卤素等。特别优选卤素。

“烷基磺酰基”、“芳基磺酰基”、“杂芳基磺酰基”、“杂环基磺酰基”、“烷氧基羰基”的“烷基”部分、“芳基”部分、“杂芳基”部分、“杂环基”部分分别与上述“烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”同义。

“取代烷基”、“取代链烯基”、“取代炔基”、“取代芳基”、“取代杂芳基”、“取代环烷基”、“取代环烯基”、“取代杂环基”、“与相邻的碳原子一起形成的取代环”、“取代氨基”、“取代烷基磺酰基”、“取代芳基磺酰基”、“取代杂芳基磺酰基”、“取代杂环基磺酰基”、“与相邻的氮原子一起形成的取代环”、“取代酰基”、“取代氨基甲酰基”、“取代硫代氨基甲酰基”、“取代烷氧基羰基”、“取代氨磺酰基”、“取代烷基羰基”、“取代链烯基羰基”、“取代环烷基羰基”、“取代环烯基羰基”、“取代芳基羰基”、“取代杂芳基羰基”、“取代杂环基羰基”中的取代基例如有选自下述的基团：

卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、

取代或非取代的烷基(取代基有：卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基甲酰基。例：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、CF₃、CH₂OH、CH₂CH₂OH、CH₂COOCH₃、CH₂NH₂、CH₂CN、苄基)、

取代或非取代的链烯基(取代基有：卤素、羧基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。例：乙烯基)、

取代或非取代的炔基(取代基有：卤素、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。例：乙炔基)、

取代或非取代的芳基(取代基有：卤素、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、取代或非取代的杂环基氧基。例：苯基、萘基)、

取代或非取代的环烷基(取代基有：卤素、氰基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基羰基。例：环丙基、环丁基)、

取代或非取代的环烯基(取代基有：卤素、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。例：环丙烯基)、

取代或非取代的杂芳基(取代基有：卤素、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。例：四唑基、吲哚基、吡唑基)、

取代或非取代的杂环基(取代基有：卤素、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。例：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基)、

取代或非取代的烷氧基(取代基有：卤素、羧基、氰基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。例：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、OCF₃)、

取代或非取代的芳基氧基(取代基有：卤素、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。例：苯基氧基)、

取代或非取代的甲硅烷基氧基、

取代或非取代的氨基(例：烷基氨基(例：甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基)、酰基氨基(例：乙酰基氨基、苯甲酰基氨基)、芳基烷基氨基(例：苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基、烷基氨基烷基(例：二乙基氨基甲基)、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基(カルバモリル)氨基、杂环基羰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基)、

取代或非取代的氨基甲酰基(取代基有：羟基、氰基、取代或非取代的烷基、烷氧基、烷基磺酰基。例：烷基氨基甲酰基(例：甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、苯基乙基氨基甲酰基、二甲基氨基乙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、羟基乙基氨基甲酰基)、烷基磺酰基氨基甲酰基、杂芳基烷基氨基甲酰基、取代或非取代的烷氧基氨基甲酰基。)、

取代或非取代的氨基甲酰基氧基(取代基有：卤素、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。)、

取代或非取代的酰基(取代基有：卤素、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。例：烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、甲酰基、乙酰基。)、

取代或非取代的烷基磺酰基(取代基有：卤素、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。例：甲磺酰基、乙磺酰基)、

取代或非取代的芳基磺酰基、

取代或非取代的杂芳基磺酰基(取代基有：卤素、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。)、

取代或非取代的氨磺酰基、

取代或非取代的烷氧基羰基(取代基有：卤素、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。例：甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、芳基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂环基氧基羰基、

环烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、

烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、

亚硝基、

链烯基氧基(例：乙烯基氧基、烯丙基氧基)、

芳基烷氧基(例：苄基氧基)、

叠氮化物、

异氰基、异氰酰基、硫氰酰基、异硫氰酰基、巯基、

烷硫基(例：甲硫基)、

甲酰基氧基、卤代甲酰基、草酰基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、磺基氨基、肼基、酰脲基、脒基、胍基、邻苯二甲酰亚胺、氧代基等。可以被1～4个该取代基取代。

本发明的化合物的一个以上的氢、碳或者其他原子能够被氢、碳或者其他原子的同位体取代。

例如，式(II)的化合物包括式(II)的化合物的所有放射性标记物。式(II)的化合物的这种“放射性标记化”、“放射性标记物”等分别包含在本发明中，在药物代谢动力学研究和结合测定中作为研究和/或诊断工具是有用的。能够组合到本发明的式(II)化合物中的同位体的例子分别包括如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl这样的氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯。本发明的放射性标记化合物可以用该技术领域众所周知的方法制备。例如，式(II)的氚标记化合物例如可以通过使用氚的催化脱卤化反应，向式(II)的特定化合物中导入氚来制备。该方法也包括在适当的催化剂，例如Pd/C的存在下，在碱的存在或不存在下，使式(II)的化合物与适当用卤素取代的前体、氚气反应。用于制备其他氚标记化合物的适当方法可以参照Isotopes in the physical and Biomedical Sciences, Vol.1，Labeled Compounds (Part A)，Chapter 6 (1987年)一文。¹⁴C-标记化合物可以通过使用具有¹⁴C碳的原料来制备。

“盐”包括以下的盐。

碱式盐包括例如：钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、锶盐等碱土金属盐；铍盐、镁盐、锌盐、过渡金属盐等金属盐；铵盐；三甲基胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、二乙醇胺盐或者乙二胺盐等脂族胺盐；N,N-二苄基乙二胺、苯乙苄胺盐等芳烷基胺盐；吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐、异喹啉盐等杂环芳族胺盐；四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐、四丁基铵盐等叔铵盐；精氨酸盐、赖氨酸盐等碱性氨基酸盐等。

酸式盐包括例如：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、过氯酸盐等无机酸盐；乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐；甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐；天冬氨酸盐、谷氨酸盐等酸性氨基酸等。

“溶剂合物”意味着化合物或其盐的溶剂合物，例如有醇(例：乙醇)合物或水合物等。水合物例如有一水合物、二水合物等。

R¹⁰例如有式-(CR¹³R¹⁴)m-NR¹²-R¹¹或者式-(CR¹³R¹⁴) m-O-C(O)- NR¹⁵-R¹⁶。

R¹¹例如有：取代或非取代的酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的氨基甲酰基、或者取代或非取代的氨磺酰基。优选为取代或非取代的酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的烷氧基羰基。

R¹²例如有氢、或者取代或非取代的烷基。优选氢。

R¹³和R¹⁴分别独立，例如有氢、取代或非取代的烷基或者卤素。优选氢。

R¹⁵和R¹⁶分别独立，例如有氢、或者取代或非取代的烷基。

m为0～3的整数。优选0或者1。特别优选0。

R¹为式-Y-R⁵。

Y为键、-O-或者-S-。优选-O-。

R⁵为取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的杂环基。优选取代或非取代的烷基。

R²和R³分别独立为氢、取代或非取代的烷基或者卤素。另外，R²和R³可以与相邻的碳原子一起形成取代或非取代的环。R²和R³优选为取代或非取代的烷基。

R⁴例如有式-C(=O)-NR⁶R⁷或者式-NR⁸R⁹所示的基团。优选式-NR⁸R⁹所示的基团。

R⁶和R⁷分别独立，例如有：氢、取代或非取代的氨基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的杂芳基磺酰基、或者取代或非取代的杂环基磺酰基。另外，R⁶和R⁷可以与相邻的氮原子一起形成取代或非取代的环。

R⁶和R⁷优选氢。

R⁸和R⁹各自独立，例如有：氢、羧基、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的烷氧基羰基、或者取代或非取代的氨磺酰基。另外，R⁸和R⁹可以与相邻的氮原子一起形成取代或非取代的环。

R⁸和R⁹优选氢、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的酰基。

X为羟基或者离去基团。

式(II)所示的化合物优选以下的化合物：

。

下面，举出实施例来说明本发明，但本发明不限于实施例。

需说明的是，显示各化合物的NMR或log k’的测定结果。

此处，logk’是表示亲油性程度的值，通过下式算出。

log k’ = log (t_R-t₀) / t₀

t_R：梯度条件下化合物的保持时间

t₀：未保持在柱中的标准物质的保持时间

测定使用XTerra MS C18 5μm、2.1×100 mm的柱(Ｗaters制)，以流速0.25mL/分钟、乙腈/pH6.8缓冲液(5:95～95:5/20分钟)的线性梯度进行测定。

实施例1

化合物1按照国际公开第2007/114125号小册子记载的方法制造。

将化合物1(1.6g)悬浮在二氯甲烷(6ml)、乙腈(3ml)中，冷却至0℃。滴加浓硫酸(1.1g)，在0℃下搅拌20分钟后，在室温下搅拌14小时。反应结束后，注入冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。馏去溶剂，残渣用二氧化硅凝胶柱色谱纯化，得到化合物2(1.55g，85.1%)。

向化合物2(1.55g)的乙醇悬浮液(16ml)中加入甲基肼(0.61ml)，进行28小时加热回流。反应结束后，馏去溶剂，向残渣中加入2N盐酸水溶液和乙酸乙酯搅拌，之后过滤不溶物。分液，用乙酸乙酯洗涤水层，减压浓缩。加入5N氢氧化钠水溶液呈碱性后，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。馏去溶剂，得到胺II-1。

实施例2

将化合物1(1.5g)悬浮于二氯甲烷(6ml)、丙腈(3ml)中，冷却至0℃。滴加浓硫酸(990mg)，在室温下搅拌 18小时。反应结束后，注入冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。馏去溶剂，将残渣用二氧化硅凝胶柱色谱纯化，得到化合物3(1.17g，65.8%)。

向化合物3(1.17g)的乙醇悬浮液(12ml)中加入甲基肼(442μl)，进行24小时加热回流。反应结束后，馏去溶剂，向残渣中加入2N盐酸水溶液和乙酸乙酯搅拌，之后过滤不溶物。分液，用乙酸乙酯洗涤水层，减压浓缩。加入2N氢氧化钠水溶液呈碱性后，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。馏去溶剂，得到胺II-2(660mg，89.4%)。

实施例3

将化合物1(2.0g)悬浮于二氯甲烷(7ml)、氯乙腈(3.5ml)中，冷却至 0℃。滴加浓硫酸(990mg)，在室温下搅拌6.5小时。反应结束后，注入冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。馏去溶剂，将残渣用二氧化硅凝胶柱色谱纯化，得到化合物4(2.37g，94.5%)。

向化合物4(2.37g)的乙醇溶液(13ml)中加入乙酸(2.6ml)、硫脲(581mg)，进行14小时加热回流。反应结束后，加入水，过滤生成的不溶物。向滤液中加入5N氢氧化钠水溶液呈碱性后，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。馏去溶剂，得到化合物5(1.33g)。不经纯化用于下面的反应。

向化合物5(1.33g)的二氯甲烷溶液(15ml)中加入(1.26ml)，冷却至0℃后加入甲磺酰基氯化物(418μl)。在室温下搅拌1.5小时，反应结束后用1N盐酸水溶液洗涤有机层。馏去溶剂，将残渣用二氧化硅凝胶柱色谱纯化，得到化合物6(907mg，53.7%)。

向化合物6(907mg)的乙醇悬浮液(20ml)中加入甲基肼(322μl)，进行一夜加热回流。反应结束后，馏去溶剂，向残渣中加入2N盐酸水溶液、乙酸乙酯与己烷的1:1混合液搅拌，之后过滤不溶物。分液，用乙醚洗涤水层。加入5N氢氧化钠水溶液呈碱性后，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。馏去溶剂，得到胺II-3(321mg，54.2%)。

实施例4

向化合物5(700mg)的二氯甲烷溶液(14ml)中加入三乙胺(0.99ml)，冷却至0℃后，加入氯甲酸甲酯(272μl)。在室温下搅拌4小时，反应结束后注入0.5N盐酸水溶液中。用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将残渣用二氧化硅凝胶柱色谱纯化，得到化合物7(266mg，31.8%)。

向化合物7(259mg)的乙醇悬浮液(3ml)中加入甲基肼(97μl)，进行24小时加热回流。反应结束后，馏去溶剂，向残渣中加入2N盐酸水溶液，过滤不溶物。用乙酸乙酯洗涤水层，加入5N氢氧化钠水溶液呈碱性后，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。馏去溶剂，得到胺II-4(135mg，82.4%)。

实施例5

向化合物1(5.0g)的二氯甲烷溶液(50ml)中加入1,1-羰基二咪唑(3.27g)、4-二甲基氨基吡啶(411mg)，在室温下搅拌14小时。确认原料消失后，滴加二甲基胺(25.2ml，2M四氢呋喃溶液)，进一步在室温下搅拌10小时。反应结束后，加入2N盐酸水溶液呈酸性，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。馏去溶剂，将残渣用二氧化硅凝胶柱色谱纯化，得到化合物8(2.73g，44.1%)。

向化合物8(1.0g)的乙醇溶液(10ml)中加入甲基肼(361μl)，进行20小时加热回流。反应结束后，馏去溶剂，向残渣中加入2N盐酸水溶液和乙酸乙酯搅拌，之后分液。用乙酸乙酯洗涤水层，减压浓缩。加入碳酸钠水溶液呈碱性后，滤取析出的固体。水洗后干燥，得到胺II-5(500mg，77.3%)。

实施例6

向化合物1(2.0g)的甲苯溶液(20ml)中加入乙基异氰酸酯(2.7ml)，进行8.5小时加热回流。反应结束后馏去溶剂，用二异丙基醚洗涤得到的固体。干燥，得到化合物9(2.15g，86.7%)。

向化合物9(1.0g)的乙醇溶液(10ml)中加入甲基肼(361μl)，进行25小时加热回流。反应结束后，馏去溶剂，向残渣中加入2N盐酸水溶液和乙酸乙酯搅拌，之后分液。用乙酸乙酯洗涤水层，减压浓缩。加入碳酸钠水溶液呈碱性后，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。馏去溶剂，用二异丙基醚洗涤残渣，干燥后得到胺II-6(475mg，73.4%)。

实施例7

将化合物1(2.5g)的四氢呋喃溶液(50ml)冷却至-30℃，加入氯磺酰基异氰酸酯(1.5ml)，在-30℃下搅拌1小时。接下来加入碳酸氢钠(3.5g)、水(1ml)，在室温下搅拌16小时。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。用硫酸钠干燥，馏去溶剂。用二异丙基醚洗涤残渣，干燥后得到化合物10(2.73g，95.5%)。

向化合物10(1.0g)的乙醇溶液(10ml)中加入甲基肼(391μl)，进行21小时加热回流。反应结束后，馏去溶剂，向残渣中加入2N盐酸水溶液和乙酸乙酯搅拌，之后分液。用乙酸乙酯洗涤水层，减压浓缩。加入碳酸钠水溶液呈碱性后，滤取析出的固体。水洗后干燥，得到胺II-7(468mg，75.7%)。

实施例8

化合物IV-1是在碱性条件下水解国际公开第2007/058346号小册子的实施例32的化合物33而制造的。

向化合物IV-1(300mg)的二甲基甲酰胺溶液(6.0ml)中加入胺II-1(254mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(WSCD HCl)(254mg)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(41mg)、三乙胺(212μl)，在室温下搅拌14小时。反应结束后，注入2N盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水顺序洗涤有机层，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将残渣用二氧化硅凝胶柱色谱纯化，得到化合物III-1 (244mg，49.5%)。

实施例9

化合物IV-2如下制造：在酸性条件下水解国际公开第2007/058346号小册子的实施例29记载的化合物20的CO₂tBu基，得到羧酸，用DPPA/Et₃N处理该羧酸，变换为异氰酸酯体，接下来与甲醇反应，之后在碱性条件下水解CO₂Et基而制造。其中，DPPA为二苯基磷酰基叠氮化物。

向化合物IV-2(100mg)的二甲基甲酰胺溶液(2.0ml)中加入胺II-2(82mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(88mg)、1-羟基苯并三唑(12mg)、三乙胺(86μl)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，注入到0.5N盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水顺序洗涤有机层，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将残渣用二氧化硅凝胶柱色谱纯化，得到化合物III-2 (145mg，89.0%)。

logｋ’=0.909

实施例10

向化合物IV-2(200mg)的二甲基甲酰胺溶液(4.0ml)中加入胺II-3(151mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(153mg)、1-羟基苯并三唑(25mg)、三乙胺(128μl)，在室温下搅拌3天。反应结束后，注入2N盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水顺序洗涤有机层，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将残渣用二氧化硅凝胶柱色谱纯化，得到化合物III-3 (310mg，91.4%)。

实施例11

化合物IV-3记载于国际公开第2007/058346号小册子的实施例30的化合物29中。

向化合物IV-3(80mg)的二氯甲烷溶液(2.0ml)中加入胺II-4(64mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(65mg)、1-羟基苯并三唑(11mg)、三乙胺(54μl)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，注入0.5N盐酸水溶液中，用二氯甲烷萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水顺序洗涤有机层，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将残渣用二氧化硅凝胶柱色谱纯化，得到化合物III-4 (100mg，75.0%)。

logｋ’=0.886

实施例12

向化合物IV-3(80mg)的二氯甲烷溶液(3.2ml)中加入胺II-8(74mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(WSCD)(65mg)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(11mg)、三乙胺(90μl)，在室温下搅拌36小时。反应结束后，注入0.5N盐酸水溶液中，用二氯甲烷萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水顺序洗涤有机层，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将残渣用二氧化硅凝胶柱色谱纯化，得到化合物III-5 (98mg，73.8%)。

logｋ’=0.838

实施例13

化合物IV-4使用国际公开第2008/142986号小册子的实施例84的化合物II-18。

向化合物IV-4(100mg)的二甲基甲酰胺溶液(2.0ml)中加入胺II-5(89mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(78mg)、1-羟基苯并三唑(12.6mg)、三乙胺(108μl)，在室温下搅拌23小时。反应结束后，注入2N盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水顺序洗涤有机层，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将残渣用二氧化硅凝胶柱色谱纯化，得到化合物III-6 (155mg，91.7%)。

实施例14

向化合物IV-4(100mg)的二甲基甲酰胺溶液(2.0ml)中加入胺II-6(89mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(78mg)、1-羟基苯并三唑(12.6mg)、三乙胺(108μl)，在室温下搅拌20小时。反应结束后，注入2N盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水顺序洗涤有机层，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将残渣用二氧化硅凝胶柱色谱纯化，得到化合物III-7 (122mg，72.2%)。

实施例15

向化合物IV-4(100mg)的二甲基甲酰胺溶液(2.0ml)中加入胺II-7(79mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(78mg)、1-羟基苯并三唑(12.6mg)、三乙胺(108μl)，在室温下搅拌14小时。反应结束后，注入2N盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水顺序洗涤有机层，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将残渣用二氧化硅凝胶柱色谱纯化，得到化合物III-8 (137mg，85.6%)。

产业上的可利用性

式(II)所示的化合物作为制造式(III)所示化合物的中间体是有用的。通过使用本发明的中间体，可以有效制造式(III)所示的化合物。

Claims

1. 式(II)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，

Figure 2010800645302100001DEST_PATH_IMAGE002

式(II)中，R¹⁰为式-(CR¹³R¹⁴) m-NR¹²-R¹¹所示的基团或者式-(CR¹³R¹⁴) m-O-C(O)-NR¹⁵-R¹⁶所示的基团，

式-(CR¹³R¹⁴) m-NR¹²-R¹¹中，R¹¹为取代或非取代的酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的氨基甲酰基、或者取代或非取代的氨磺酰基，R¹²为氢、或者取代或非取代的烷基，R¹³和R¹⁴各自独立为氢、取代或非取代的烷基或者卤素，m为0～3的整数；

式-(CR¹³R¹⁴) m-O-C(O)-NR¹⁵-R¹⁶中，R¹⁵和R¹⁶各自独立为氢、或者取代或非取代的烷基，R¹³、R¹⁴和m与上述同义。

2. 权利要求1记载的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，其中，m为0。

3. 权利要求1或2记载的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，其中，R¹⁰为式-(CR¹³R¹⁴) m-O-C(O)-NR¹⁵-R¹⁶所示的基团。

4. 权利要求1或2记载的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，其中，R¹⁰为式-(CR¹³R¹⁴) m-NR¹²-R¹¹所示的基团。

5. 式(III)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的制备方法，

其特征在于：使式(I)所示的化合物与式(II)所示的化合物反应，

Figure 2010800645302100001DEST_PATH_IMAGE004

式(I)中，

R¹为式-Y-R⁵所示的基团，式中Y为键、-O-或者-S-，R⁵为取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、或者取代或非取代的杂环基，

R⁴为式-C(=O)-NR⁶R⁷所示的基团或者式-NR⁸R⁹所示的基团，

式-C(=O)-NR⁶R⁷中，R⁶和R⁷各自独立为氢、取代或非取代的氨基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的杂芳基磺酰基、或者取代或非取代的杂环基磺酰基，或者R⁶和R⁷可以与相邻的氮原子一起形成取代或非取代的环，

式-NR⁸R⁹中，R⁸和R⁹各自独立为氢、羧基、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的烷氧基羰基、或者取代或非取代的氨磺酰基，或者R⁸和R⁹可以与相邻的氮原子一起形成取代或非取代的环，

X为羟基或离去基团，

Figure 2010800645302100001DEST_PATH_IMAGE006

式(II)中，R¹⁰与权利要求1同义，

式(III)中，各记号与上述同义。

6. 权利要求5记载的制造方法，其特征在于：X为羟基，在缩合剂的存在下发生反应。

7. 权利要求6记载的制造方法，其中，缩合剂为选自N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的1种以上的物质。

8. 权利要求6或7记载的制造方法，其特征在于：在选自1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺的1种以上的添加剂的存在下发生反应。

9. 权利要求5记载的制造方法，其包括使式(IV)所示的化合物与卤化剂反应，获得式(I)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的步骤，

式(IV)中，各记号与权利要求5同义，

式(I)中，X为卤素，R¹～R⁴与权利要求5同义。

10. 权利要求9记载的制造方法，其中，卤化剂选自氧氯化磷、五氯化磷、乙二酰氯、亚硫酰氯。

11. 权利要求5～10中任一项记载的制造方法，其特征在于：在碱的存在下使式(I)所示的化合物与式(II)所示的化合物反应。