TW201125851A - Adamantaneamine derivative - Google Patents

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Tomoyuki Ogawa
Koji Masuda
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Shionogi & Co
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201125851 •六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於金剛烷胺衍生物。詳而言之，關於適用作 爲1 1 PHSD-1抑制劑（I型1 1 β羥基類固醇脫氫酶抑制劑）的 重要中間體之金剛烷胺衍生物，及使用其的1 lpHSD-l抑 制劑之製造方法。 【先前技術】 已知式（III):
所示的化合物或其鹽或彼等的溶劑合物係具有llpHSD-l 抑制活性，含有該化合物的醫藥組成物係適用作爲II型糖 尿病治療劑（專利文獻1、專利文獻2)。 於專利文獻1中’作爲上述化合物的製造方法，在實 施例6 9中有以下的記載。
於專利文獻2中’作爲上述化合物的製造方法，在實 施例1中有以下的記載。 201125851
於專利文獻2的實施例84中，記載以下的製造方法。
Et3N DMF
1) CIS02NC0 THF 2) NaHC03 又，於專利文獻3中，記載下式所示的化合物：
然而，於此等專利文獻中’沒有記載本發明的中間體， 使用其來製造式（ΙΠ)所示的化1合物之方法。 [先行技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開第2007/058346號小冊 201125851 [專利文獻2]國際公開第2008/1 42986號小冊 [專利文獻3 ]國際公開第2 〇 〇 7 /1 1 4 1 2 5號小冊 【發明內容】 發明所欲解決的問題 提供有效率地製造式（ΠΙ):
所示的化合物或其鹽或彼等的溶劑合物而且適用的中間 體。又，提供使用彼等中間體來製造式（ΠΟ所示的化合物 或其鹽或彼等的溶劑合物之方法。 解決問題的手段 本發明者發現式（Π):
所示的化合物係適用作爲式（III)所示的化合物之合成中間 體。藉由使用本中間體，可有效率地製作式（ΙΠ)所示的化 合物。 先前技術記載的方法係在製造式（V)=
所示的化合物後，進行金剛烷骨架上的羥基之修飾者。此 201125851 途徑因爲需要將經由多階段所製造的式（v)所示之化合物 當作原料，再進行反應，故由於其後的修飾反應之收率或 到最終目的物爲止的步驟數目，而不是經濟的。 如本發明地先合成具有所欲的基之金剛烷胺衍生物’ 然後藉由使與式（I): 9 R2 R3
所示的化合物反應，發現可高效率地製造式（III)所示的化 合物。 本發明者完成以下的發明。 (1)一種式（II)所示之化合物或其鹽或彼等的溶劑合 物， 沿（||) (式中，R10 係式：-(CRURi^in-NR12-!^1^ 式中，R11 係 糸翌取代或非經取代的醯基、經取代或非經取代的烷基磺醯 基 '經取代或非經取代的烷氧羰基、經取代或非經取代的 月安甲酿基或經取代或非經取代的胺磺醯基，R 12係氫或經取 代或非經取代的烷基，R 13及R 1 4各自獨立地係氫、經取代 或非經取代的烷基或鹵素，0〜3的整數）所示的基、 或 式· -(CR13Ri4)m_〇 c(〇) NRl5_Rl6(式中，r15 及 r16 各自 201125851 獨立地係氫或經取代或非經取代的烷基，R 1 3、R 1 4及m係 與前述相同意義）所示的基 (2) 如上述（1 )記載的化合物或其鹽或彼等的溶劑合 物，其中m係0。 (3) 如上述（1)或（2)記載的化合物或其鹽或彼等的溶劑 合物’其中 Rl〇 係式：（CRl3R14)m-〇 c(〇)_NR15_R16 所示 的基。 (4) 如上述（1)或（2)記載的化合物或其鹽或彼等的溶劑 合物，其中r1g係式：所示的基。 (5) —種式（III)所示的化合物或其鹽或彼等的溶劑合 物之製造方法’其特徵爲使式（1)所示的化合物與式（II)所 示的化合物反應，
(式中’ R1係式：-Y_r5所示的基（式中，γ係單鍵、-〇_或 -S - ’ R5係經取代或非經取代的烷基、經取代或非經取代的 烯基、經取代或非經取代的炔基、經取代或非經取代的芳 基、經取代或非經取代的雜芳基、經取代或非經取代的環 烷基、經取代或非經取代的環烯基或經取代或非經取代的 雜環基）， R2及R3各自獨立地係氫、經取代或非經取代的烷基或鹵 素’或R2及R3可與鄰接的碳原子一起形成經取代或非經 201125851 取代的環， R4係式：-c( = o)-nr6r7所示的基（此處，R6及R7各自獨立 地係氫、經取代或非經取代的胺基、經取代或非經取代的 院基、經取代或非經取代的烯基、經取代或非經取代的炔 基、經取代或非經取代的環烷基、經取代或非經取代的環 嫌基、經取代或非經取代的芳基、經取代或非經取代的雜 芳基、經取代或非經取代的雜環基、經取代或非經取代的 院基磺醯基、經取代或非經取代的芳基磺醯基、經取代或 非經取代的雜芳基磺醯基或經取代或非經取代的雜環基擴 醯基，或R6與R7可與鄰接的氮原子—起形成經取代或非 經取代的環）、或 式：-NR8R9所示的基（此處’ R8及R9各自獨立地係氫、殘 基 '經基、經取代或非經取代的院基、經取代或非經取代 的稀基、經取代或非經取代的炔基、經取代或非經取代的 環院基、經取代或非經取代的環烯基、經取代或非經取代 的芳基、經取代或非經取代的雜芳基、經取代或非經取代 的雜環基、經取代或非經取代的醯基、經取代或非經取代 的胺甲醯基、經取代或非經取代的硫代胺甲醯基、經取代 或非經取代的烷基磺醯基、經取代或非經取代的芳基磺醯 基、經取代或非經取代的烷氧羰基或經取代或非經取代的 胺磺醯基，或R8與R9可與鄰接的氮原子—起形成經取代 或非經取代的環）， X係羥基或脫離基）， 201125851
(式中，R1C)係與上述（1)項中相同意義），
(式中，各符號係與前述相同意義）。 (6)如上述（5)記載之製造方法，其中X係羥基，於縮 合劑的存在下使反應。 (.7 )如上述（6)記載之製造方法，其中縮合劑係由n，N’-二環己基碳化二亞胺、Ν,Ν’-二異丙基碳化二亞胺及丨-乙基 -3-(3 -二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽中選出的1個以 上者。 (8) 如上述（6)或（7)記載之製造方法，其中在由ι_羥基 苯并三唾及N -經基號拍醯亞胺中選出的1個以上之添加劑 的存在下使反應。 (9) 如上述（5)記載之製造方法，其中含有對式（iv)所示 的化合物，使鹵化劑反應，而得到式（I)所示的化合物或其 鹽或彼等的溶劑合物之步驟，
(式中，各符號係與上述（5)項中相同意義） -(1) 201125851 (式中，X係鹵素，R1〜R4係與上劲 (10) 如上述（9)記載之製造方法 氯、五氯化磷、草醯氯、亞硫醯氯 (11) 如上述（5)〜（10)中任一項 在鹼的存在下使式（I)所示的化合杉 進行反應。 再者’本說明書中，使化合物 包含使化合物或其鹽或彼等的溶劑 彼等的溶劑合物進行反應者。 發明的效果 式（II)所示的化合物係適用作 合物用之中間體。藉由使用本發明 造式（III)所示的化合物。 【實施方式】 實施發明的形態 式ΠΙ)所示的化合物係可如以] d10 l iy (丨丨）
(式中’ R 〇 係式：-(CR13R14)m-NR
Rl 1係經取代或非經取代的醯基、經 ί(5)項中相同意義）。 ’其中鹵化劑係由磷醯 中選出者。 記載之製造方法，其中 丨與式（Π)所示的化合物 與化合物進行反應者係 合物與化合物或其鹽或 爲製造式（111)所示的化 中間體，可有效率地製 地製造， 2 - R11所示的基（式中， 取代或非經取代的烷基 -10- 201125851 石黃ϋ基、經取代或非經取代的烷氧羰基、經取代或非經取 代的肢甲醯基或經取代或非經取代的胺磺醯基，R12係氫或 經取代或非經取代的烷基，R13及R14各自獨立地係氫、經 取代或非經取代的烷基或鹵素，m係0〜3的整數）、或 式._(CR13Ri4)m_〇c(〇)NRl5_Rl6 所示的基（式中，r15 及 R 各自獨立地係氫或經取代或非經取代的烷基，R 13、R 1 4 及m係與前述相同意義）。
脫保護 (上述式中，式（II-X)所示的化合物、式（II-Y)所示的化合物 係具體表不式（II)所示的化合物）。 化合物1係國際公開第2007/1 1 41 25號小冊記載的化 合物。 以化合物1爲原料，將羥基修飾，進行該修飾後，移 除胺基保護基（苯二甲醯亞胺基），可製造式（II-X)所示的化 -11- 201125851 合物或式（II-Y)所示的化合物。 例如，於濃硫酸的存在下，使腈類對化合物1進行反 應’可製造R11爲經取代或非經取代的烷基磺醯基之式（II) 所示的化合物。 於羰基二咪唑的存在下，使胺對化合物1進行反應， 可製造R15及R16各自獨立地爲氫或經取代或非經取代的 烷基之式（11)所示的化合物。 又，藉由使各種異氰酸酯對化合物1進行反應，可製 造R15及R16各自獨立地爲氫，或R15及R16中任一者爲氫 而另一者爲經取代或非經取代的烷基之式（II)所示的化合 物。 又，依照實施例3記載的方法，由化合物1來合成化 合物5，
將游離的胺基修飾，以合成各種胺基修飾體，然後將苯二 甲醯亞胺基脫保護，亦可製造式（II)所示的化合物。 例如，使各種醯基鹵對化合物5進行反應，然後將苯 二甲醯亞胺基脫保護，可製造R11爲經取代或非經取代的 醯基之式（II)所示的化合物。 使各種磺醯基鹵（例如烷基磺醯基鹵）對化合物5進行 反應，然後將苯二甲醯亞胺基脫保護，可製造R11爲經取 -12- 201125851 代或非經取代的烷基磺醯基之式（II)所示的化合物。 使烷氧羰基鹵（例如氯碳酸甲酯等）對化合物5進行反 應’然後將苯二甲醯亞胺基脫保護，可製造R11爲經取代 或非經取代的烷氧羰基之式（II)所示的化合物。 上述係例示，其它式（II)所示的化合物亦可藉由以化合 物1爲原料，進行有機化學領域已知的化學反應而製造。 於苯二甲醯亞胺基的脫保護中，可使用肼或甲肼等。 作爲溶劑，可使用醇。本脫保護步驟係可在加熱回流下進 行。 當m=l時，可如以下地製造。使30 %發煙硫酸及甲酸 對化合物1進行反應，將羥基轉換成羧基，於甲醇中使乙 醯氯等反應，而轉換成甲酯體。然後，用硼氫化鋰等將酯 還原，而得到羥基甲基體。對該羥基甲基體施予各種修飾， 與m = 0時同樣地進行化學反應，可製造m=l之式（II)所示 的化合物。 例如，使氯磺醯基異氰酸酯對上述羥基甲基體進行反 應，然後將苯二甲醯亞胺基脫保護，可得到胺甲醯氧基甲 基體。 當m = 2時，可如以下地製造。使上述羥基甲基體的羥 基甲基成爲- CH2X(X=鹵素、Ms'Ts等的脫離基）後，用KCN 或NaCN處理而轉換到-CH2cn，然後進行水解而成爲 -CH2C02H ’進行還原而成爲_Ch2CH2OH。然後，與m = 0時 同樣地進行化學反應，可製造m = 2之式（II)所示的化合物。 當m = 3時’可如以下地製造。使用上述_Ch2ch2OH體， -13- 201125851 再與上述同樣地處理，以製造-CH2CH2CH2〇H體，然後與 m = 0時同樣地進行化學反應’可製造m = 3之式（II)所示的 化合物。 使用如上述所製造之式（11)所示的化合物，可製造式 (III)所示的化合物。
(式中，R1係式：-Y-R5所示的基（式中，Y係單鍵、-〇_或 -S- ’ R5係經取代或非經取代的烷基、經取代或非經取代的 嫌基、經取代或非經取代的炔基、經取代或非經取代的芳 基、經取代或非經取代的雜芳基、經取代或非經取代的環 烷基、經取代或非經取代的環烯基、經取代或非經取代的 雜環基）， R2及R3各自獨立地係氫、經取代或非經取代的烷基或鹵 素，或R及R3可與鄰接的碳原子一起形成經取代或非經 取代的環， R4係式：-c( = o)-nr6r7所示的基（此處，r6及r7各自獨立 地係氫、經取代或非經取代的胺基、經取代或非經取代的 烷基、經取代或非經取代的烯基、經取代或非經取代的炔 基' 經取代或非經取代的環烷基、經取代或非經取代的環 -14 - 201125851 • 烯基、經取代或非經取代的芳基、經取代或非經取代的雜 芳基、經取代或非經取代的雜環基、經取代或非經取代的 烷基磺醯基、經取代或非經取代的芳基磺醯基、經取代或 非經取代的雜芳基磺醯基或經取代或非經取代的雜環基購 醯基，或R0與R7可與鄰接的氮原子—起形成經取代或非 經取代的環）、或 式：-NR8R9所示的基（此處’ R8及R9各自獨立地係氫殘 基、經基、經取代或非經取代的烷基、經取代或非經取代 的稀基、經取代或非經取代的炔基、經取代或非經取代的 環院基、經取代或非經取代的環烯基、經取代或非經取代 的芳基、經取代或非經取代的雜芳基、經取代或非經取代 的雜環基、經取代或非經取代的醯基、經取代或非經取代 的胺甲醯基、經取代或非經取代的硫代胺甲醯基、經取代 或非經取代的烷基磺醯基、經取代或非經取代的芳基購醯 基、經取代或非經取代的烷氧羰基或經取代或非經取代的 胺擴醯基’或R8與R9可與鄰接的氮原子—起形成經取代 或非經取代的環）， X係羥基或脫離基，
Rl0係式：-(CRUR’m-NRU-R11所示的基（式中，R11係經 取代或非經取代的醯基、經取代或非經取代的烷基磺醯 基、經取代或非經取代的烷氧羰基、經取代或非經取代的 月安甲醯基或經取代或非經取代的胺磺醯基，R 1 2係氫或經取 代或非經取代的烷基，R 1 3及R 1 4各自獨立地係氫、經取代 或非經取代的烷基或鹵素，m係0〜3的整數）、或 -15- 201125851 式：-(CR13R14)m-0-C(0)-N(R15R16)所示的基（式中 ’ R15 及 R16各自獨立地係氫或經取代或非經取代的烷基’ Rl 3、R14 及m係與前述相同意義）。 本步驟係使式（I)所示的化合物與式（Π)所示的化合物 進行反應，而製造式（ΠΙ)所示的化合物之步驟。 當X爲羥基時，可在縮合劑的存在下進行本步驟。 作爲縮合劑，可使用羧基與胺基之縮合中所使用的醯 胺縮合劑。例如，可舉出碳化二亞胺類（例如Ν，Ν’-二環己 基碳化二亞胺、Ν，Ν’·二異丙基碳化二亞胺、1-乙基- 3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽等）、二苯基磷酸疊 氮、BOP 試藥（例如 BOP、PyBop、TBTU 等）、DMT-MM、 1,1’-羰基雙-1H-咪唑、2-氯-1，3 -二甲基咪唑鑰氯化物、 4-(4,6 -二甲氧基-1，3,5 -三阱-2-基）-4-甲基嗎福啉鑰氯化物 等。較佳爲N，N’-二環己基碳化二亞胺、N，N’-二異丙基碳 化二亞胺或1_乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸 鹽，特佳爲1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸 鹽。 本步驟係可在添加劑的存在下進行。 作爲添加劑，可舉出1-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀醯 亞胺等。特佳爲1-羥基苯并三唑。 本步驟係可在鹼的存在下進行。該鹼係可依照脫離基 的種類或反應溶劑的種類來適宜選擇。 作爲本步驟中可用的鹼，可舉出三乙胺、二異丙基乙 胺 '吡啶、咪唑、二氮雜雙環十一烯等的有機鹼類。較佳 -16- 201125851 爲三乙胺、二異丙基乙胺、二氮雜雙環十一烯等，特佳爲 三乙胺。 本步驟係可在-20〜200 °C進行。較佳可在0〜100。(：進 行。 作爲反應溶劑，可使用水、甲醇、乙醇、丙醇等的醇 類、二氯甲烷、氯仿等的_素化烴類、苯、甲苯、二甲苯 等的芳香族烴類、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1-甲基 -2-吡咯啶酮等的非質子性極性溶劑、四氫呋喃、二噚烷等 的醚類、乙腈等。特佳爲二氯甲烷、二甲基甲醯胺。 再者，式（I)所示的化合物、式（II)所示的化合物亦可 使用鹽或溶劑合物的形態。
鹵化劑
(式中，X係鹵素，其它符號係與前述相同意義） 本步驟係使式（Iv)所示的化合物與鹵化劑反應’而製 造式（I)所示的化合物之步驟° 作爲鹵化劑，可舉出亞硫醯氯、亞硫醯溴、草醯氯、 磷醯氯、三氯化磷、五氯化磷 '三溴化磷等。較佳爲亞硫 醯氣、亞硫醯溴、草醯氯、磷醯氯’特佳爲亞硫醯氯。 本步驟係可在0〜1〇〇 °C進行。較佳可在20〜60 °c進 -17- 201125851 • 行。 作爲反應溶劑，可使用四氫呋喃、醋酸乙酯、二甲基 甲醯胺等。特佳爲四氫呋喃。 於本步驟結束後，使式（I)所示的化合物在分離或非分 離的狀態中，與式（II)所示的化合物進行反應，可製造式（III) 所示的化合物。 再者，式（IV)所示的化合物亦可使用鹽或溶劑合物的 形態。 「烷基」係意味碳數1〜10個的直鏈狀或支鏈狀烷 基，例如可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、 正己基、異己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。 較佳爲碳數1〜6或1〜4個的烷基，例如可舉出甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三 丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基。 「烯基」係意味在上述「烷基」中具有1個或其以上 的雙鍵之碳數2〜8個的直鏈狀或支鏈狀烯基，例如可舉出 乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。 「炔基」係意味在上述「烷基」中具有1個或其以上 的三鍵之碳數2〜8個的直鏈狀或支鏈狀炔基，例如可舉出 乙炔基、丙炔基、丁炔基等。 「芳基」係意味單環芳香族烴基（例如：苯基）及多環 芳香族烴基（例如：1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9- -18- 201125851 蒽基、1-菲基、2 -菲基、3 -菲基、4 -菲基、9 -菲基等）。較 佳爲苯基或萘基（1-萘基、2-萘基）。 「雜芳基」係意味單環芳香族雜環式基及縮合芳香族 雜環式基。 單環芳香族雜環式基係意味由在環內可含有1〜4個 氧原子、硫原子及/或氮原子的5〜8員的芳香環所衍生， 在可取代的任意位置可具有結合手的基。 縮合芳香族雜環式基係意味在環內可含有1〜4個氧 原子、硫原子及/或氮原子的5〜8員的芳香環與1〜4個的 5〜8員的芳香族碳環或其它5〜8員的芳香族雜環進行縮 合，在可取代的任意位置可具有結合手的基。 作爲「雜芳基」’例如可舉出呋喃基（例如：2-呋喃基、 3-呋喃基）、噻吩基（例如：2-噻吩基、3-噻吩基）、吡略基（例 如：1 -吡咯基、2 -吡咯基、3 -吡咯基）、咪唑基（例如：丨_味 唑基、2-咪唑基、4-咪唑基）、吡唑基（例如：丨—吡唑基、 吡唑基、4-吡唑基）、三唑基（例如：；ι，2,4-三唑-1-基、 三唑-3-基、1，2,4 -三唑-4-基）、四唑基（例如：1·四唑基、 2-四唑基、5-四唑基）、嗶唑基（例如：2-噚唑基、4-曙哩基、 5-Df唑基）、異噚唑基（例如：3 -異曙唑基、4 -異噚唑基、5. 異噚唑基）、噻唑基（例如：2 -噻唑基、4 -噻唑基、5 -噻哩基）、 噻二唑基、異噻唑基（例如：3 -異噻唑基、4 -異噻唑基、5_ 異噻哩基）、Π比D定基（例如：2 -卩比D定基、3 -卩比Π定基、4 -啦D定基）、 嗒畊基（例如：3 -嗒阱基、4 -嗒阱基）、嘧啶基（例如：2 _喷 啶基、4 -嘧啶基、5 -嘧啶基）' 呋咱基（例如：3 -呋咱基）、 -19- 201125851 吡畊基（例如：2 -吡阱基）、噚二唑基（例如：1，3,4 -噚二唑-2 -基）、苯并呋喃基（例如：2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃 基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、 7- 苯并[b]呋喃基）、苯并噻吩基（例如：2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基）、苯并咪唑基（例如：1-苯并咪唑基、2 -苯并咪唑基、4 -苯并咪唑基、5 -苯并咪唑 基）、苯并噻唑基、二苯并呋喃基、苯并曙唑基、喹噚啉基 (例如：2-唾噚啉基、5-喹噚啉基、6-喹噚啉基）、噌啉基（例 如：3 -噌啉基、4 -噌啉基、5 -噌啉基、6 -噌啉基、7 -噌啉基、 8- 噌啉基）、喹唑啉基（例如：2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基）、喹啉 基（例如：2_喹啉基、3 -喹啉基、4 -喹啉基、5 -嗤啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基）、酞阱基（例如：1-酞哄基、 5-酞阱基、6-酞阱基）、異喹啉基（例如：1-異喹啉基、異 喹啉基、4-異唾啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉 基、8-異喹啉基）、嘌呤基、蝶啶基（例如：2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基）、咔唑基、菲碇基、吖啶基（例 如：1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基）、 吲哚基（例如：1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哄基、 5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基）、異吲哚基、啡阱基（例如： 1-啡畊基、2-啡阱基）或啡噻畊基（例如：1-啡噻哄基、2-啡 噻畊基、3 -啡噻哄基、4 -啡噻畊基）等。 「環烷基」係意味碳數3〜1 5的環狀飽和烴基，例如 -20- 201125851 可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己 基等。較佳可舉出環丙基、環丁基、環 「環烯基」意味碳數3〜15的環 基，例如可舉出環丙烯基、環丁烯基、 基、環庚烯基，.較佳爲環丙烯基、環丁 環己烯基。 「雜環基」係意味在環內可含有 子及/或氮原子，在可取代的任意位置可 香族雜環式基。又，如此的非芳香族雜 1〜4的烷基鏈所交聯，環烷（較佳爲5〜 進行縮合。若爲非芳香族，則可爲飽和 5〜8員環。例如，可例示1 -吡咯啉基' 咯啉基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-啦 基、2_咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑歧 4-咪唑啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基 吡唑啶基、3 -吡唑啶基、4 -吡唑啶基、明 3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌阱基、2-哌胡 嗎啉基、嗎啉基、四氫吡喃基。 「鹵素」包含氟、氯' 溴及碘。特 「與鄰接的碳原子一起形成的經] 環」係意味3〜8員的環1較佳意味4〜 僅含有碳原子，亦可含有雜原子（氧原 子）。 「與鄰接的氮原子一起形成的代或 基、環庚基、環辛 戊基、環己基。 狀不飽和脂肪族烴 環戊烯基、環己烯 烯基、環戊烯基、 - 4個氧原子、硫原 具有結合手的非芳 .環式基更可經碳數 6員環）或苯環也可 或不飽和。較佳爲 2 -吡咯啉基、3 -吡 ;咯啶基、1 -咪唑琳 I基、2 -咪唑啶基、 、4 -卩比哗琳基、1 -ξ啶基、2-哌啶基、 f基、2 -嗎啉基、3 - 佳爲氯、溴及碘。 权代或非經取代的 .6員的環。該環不 子、硫原子 '氮原 非取代的環」係意 -21- 201125851 味 3 8員的環 ，較佳意味4~6員 的 環 〇 該 環 不 僅 含 有 氮 原 子 > 亦 可 含有 碳 原 子 或更且雜原 子 (氧 原 子 > 硫 原 子 、 氮 原 子 )° 厂 醯 基 」係 意 味 甲 醯基、經取 代 或 非 經 取 代 的 烷 基 νμτ tm 基 、 經 取 代 或非 經 取 代 的烯基羰基 、 經 取 代 或 非 經 取 代 的 環 烷 基 搜 基 、經 取 代 或 非經取代的 環 烯 基 νΐϋ 基 經 取 代 或 非 經 取 代 的 芳基 报 基 、 經取代或非 經 取 代 的 雜 芳 基 ffk 基 、 經 取 代 或 非 經取 代 的 雜 環基羰基。 厂 烷 基 纖 基 J > Γ 烯 基 γμι 振 基 j 、1 環烷基羰基」 、「環烯基 m 基 J 、Γ '芳基羰基J 、 厂 雜 芳 基 MfcU 振 基」 厂 雜 環基羰基」 的 厂 烷 基 J 部 分 、 厂 烯 基 J 部 分 、 「環 烷 基 J 部分、「環 烯 基 J 部 分 、 Γ 芳 基 J 部 分 、 「雜: 芳基 」部分 、「雜環基」 部 分 各 白 意 味 上 述 厂 院 基 J 、 厂 烯 基」 厂 環 院基」、「 環 烯 基 J 、 厂 芳 基 J 、 厂 雜 芳 基 j 、 厂 雜 環 基 j ° 厂 脫 離 基」 例 如 是 烷氧基、芳 氧 基 、 醯 氧 基 、 院 氧 基 ναι 报 氧 基 芳 基羰 氧 基 烷基磺醯氧 基 鹵 素 等 〇 特 佳 爲 鹵 素 〇 厂 烷 基 磺醯 基 j .Γ _芳基磺醯基」 、1 「雜方基擴酿基」 厂 雜 環 基 礦 醯基 j 、 厂 烷氧羰基」 的 厂 院 基 J 部 分 、 Γ 芳 基 J 部 分 、 「雜 芳 基 J 部分、「雜 壞 基 _1 部 分 各 白 與 上 述 厂 院 基 j 「芳 基 j 「雜芳基」、 ,Γ '雜環基」 相 i同 1意 ：義 ：〇 作 爲 厂 經取 代 烷 基 j 、「經取 代 烯 基 J 、 厂 經 取 代 炔 基 J Γ 經 取代 芳 基 J 、「經取代 雜 芳 基 J 、 厂 經 取 代 壞 垸 基 J 、 厂 經取 代 環 烯 基」、「經 取 代 雜 環 基 J Γ 與 鄰 接 -22- 201125851 的碳原子一起形成的經取代環」、「經取行 取代烷基磺醯基」、「經取代芳基磺醯基」 芳基磺醯基」、「經取代雜環基磺醯基」、 原子一起形成的經取代環」' 「經取代醯基 胺甲醯基」、「經取代硫代胺甲醯基」、「 基」、「經取代胺磺醯基」、「經取代烷3 取代烯基羰基」、「經取代環烷基羰基」、 基羰基」、「經取代芳基羰基」、「經取代5 「經取代雜環基羰基」中的取代基，例如可 鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、 經取代或非經取代的烷基（取代基爲鹵素、男 基、胺基'烷基、芳基、環烷基、雜芳基、 幾基、烷氧羰基胺基、胺甲醯基。例如：甲 丙基、第三丁基、cf3、ch2oh' ch2ch2oh、 CH2NH2、ch2CN、苄基）、 糸至代或非經取代的烯基（取代基爲鹵素、男 基、環院基、雜芳基、雜環基。例如：乙燃 Μ Φ ft或非經取代的快基（取代基爲鹵素、怒 院基、雜芳基、雜環基。例如：乙炔基）、 '經$代或非經取代的芳基（取代基爲齒素、怎 院基'雜芳基、雜環基、經取代或非經取竹 例如·苯基、萘基）、 經取代或非經取代的環烷基（取代基爲鹵素 方基、環烷基、雜芳基、雜環基、烷氧羰基 胺基」、「經 、「經取代雜 「與鄰接的氮 」、「經取代 經取代烷氧幾 幾基」、「經 「經取代環烯 i芳基羰基」、 舉出選自由： 丨基、羧基、氡 雜環基、烷氧 基、乙基、異 CH2COOCH3、 丨基、院基、芳 基）、 :基、芳基、環 :基、芳基、環 的雜環氧基。 、氰基、烷基、 。例如：環丙 -23- 201125851 基、環丁基）、 經取代或非經取代的環烯基（取代基爲鹵素、烷基、芳基、 環烷基、雜芳基、雜環基。例如：環丙烯基）、 經取代或非經取代的雜芳基（取代基爲鹵素、烷基、芳基、 環烷基、雜芳基、雜環基。例如：四唑基、吲哚基、吡唑 基）、 經取代或非經取代的雜環基（取代基爲鹵素、烷基、芳基、 環烷基、雜芳基、雜環基。例如：吡咯啶基、嗎啉基、哌 阱基、哌啶基）、 經取代或非經取代的烷氧基（取代基爲鹵素、羧基、氰基、 烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環基。例如：甲氧基、 乙氧基、丙氧基、丁氧基、ocf3)、 經取代或非經取代的芳氧基（取代基爲鹵素、烷基、芳基、 環烷基、雜芳基、雜環基。例如：苯氧基）、 經取代或非經取代的矽烷氧基、 經取代或非經取代的胺基（例如··烷胺基（例如··甲胺基、 乙胺基、二甲胺基）、醯胺基（例如：乙醯胺基、苯甲醯胺 基）、芳烷基胺基（例如：苄基胺基、三苯甲基胺基）、羥胺 基、烷胺基烷基（例如：二乙胺基甲基）、烷氧羰基胺基、 烷基磺醯基胺基、胺甲醯基胺基、雜環基羰基胺基、芳基 磺醯基胺基、雜芳基磺醯基胺基）、 經取代或非經取代的胺甲醯基（取代基爲羥基、氰基、經取 代或非經取代的烷基、烷氧基、烷基磺醯基。例如：烷基 胺甲醯基（例如：甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺 -24- 201125851 甲醯基、苯基乙基胺甲醯基、二甲基胺基乙基胺甲醯基、 異丙基胺甲醯基、羥基乙基胺甲醯基）、烷基磺醯基胺甲醯 基、雜芳基烷基胺甲醯基、經取代或非經取代的烷氧基胺 甲醯基）、 經取代或非經取代的胺甲醯氧基（取代基爲鹵素、烷基、芳 基、環烷基、雜芳基、雜環基）、 經取代或非經取代的醯基（取代基爲鹵素、烷基、芳基、環 烷基、雜芳基、雜環基。例如：烷基羰基、芳基羰基、雜 芳基羰基、雜環基羰基 '甲醯基、乙醯基）、 經取代或非經取代的烷基磺醯基（取代基爲鹵素、烷基、芳 基、環烷基、雜芳基、雜環基。例如：甲磺醯基、乙磺醯 基）、 經取代或非經取代的芳基磺醯基、 經取代或非經取代的雜芳基磺醯基（取代基爲鹵素、烷基、 芳基、環烷基、雜芳基' 雜環基）、 經取代或非經取代的胺磺醯基、 經取代或非經取代的院氧幾基（取代基爲鹵素、院基、芳 基、環烷基、雜芳基、雜環基。例如：甲氧羰基、乙氧羰 基、第三丁氧羰基）、芳氧羰基、雜芳氧羰基、雜環氧羰基、 環院基擴醯基、雜芳基礎醯基、雜環基磺醯基、 烷基亞磺醯基、環烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基 亞磺醯基、雜環基亞磺醯基、 亞硝基、 烯氧基（例如：乙烯氧基、烯丙氧基 -25- 201125851 芳基烷氧基（例如：苄氧基）、 疊氮基、 異氯基、異氛酸基、氯硫基、異氯硫基、疏基、 院硫基（例如：甲硫基）、 甲醯氧基、鹵甲醯基、酸草醯基、硫甲醯基、硫竣基、一 硫羧基、硫代胺甲醯基、亞磺酸基、磺酸基、擴胺基、讲 基、脲基、脒基、胍基、苯二甲醯亞胺基、側氧基等所組 成之群組中的基。亦可經1〜4個該取代基所取代。 本發明的化合物之一個以上的氫、碳或其它原子係可 經由氫、碳或其它原子的同位素所取代。 例如’式（II)的化合物包含式（II)的化合物之所有的放 射性標識體。式（11)的化合物之如此的「放射性標識化」、 「放射性標識體」等係各自包含於本發明，適用作爲代謝 藥物動態硏究及結合分析中的硏究及/或診斷工具。作爲可 倂入本發明之式（11)的化合物中之同位素之例，分別如 2H、3H、13C、14C、15N、180、170、31p、32P、35S、18F、 及36C1，包含氣、碳、氮、氧、憐、硫、氟及氯。本發明 的放射性標識化合物係可藉由該技術領域中眾所周知的方 法來調製。例如，式（II)的氚標識化合物例如可藉由使用氣 的催化脫鹵素化反應，在式（II)的特定化合物中導入氚而調 製。此方法亦可包含在適當的觸媒，例如Pd/c的存在下、 鹼的存在或非存在下，使式（II)的化合物經適當的鹵素取代 之前驅物與氚氣反應。作爲調製其它氚標識化合物用的適 當方法，可參照文件 Isotopes in the Physical and -26 - 201125851
Biomedical Sciences, V〇 1. 1, Labeled Compounds Chapter 6 (1987年）。14C-標識化合物係可使用具 的原料來調製。 「鹽」包含以下的鹽。 作爲鹼性鹽，例如包含鈉鹽、鉀鹽等的鹼金 鹽、緦鹽等的鹼土類金屬鹽；鈹鹽、鎂鹽、鋅鹽 屬鹽等的金屬鹽；銨鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、 鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普 (procaine)、麥格魯明（meglumine)鹽、二乙醇胺鹽 鹽等的脂肪族胺鹽；N，N-二苄基乙二胺、2 (Benethamine)鹽等的芳烷基胺鹽；吡啶鹽、皮考 啉鹽、異喹啉鹽等的環芳香族胺鹽；四甲銨鹽、四 苄基三甲基銨鹽、苄基三乙基銨鹽、苄基三丁基 基三辛基銨鹽、四丁銨鹽等的四級銨鹽；精胺酸 酸鹽等的鹼性胺基酸鹽等。 作爲酸性鹽，例如包含鹽酸鹽、硫酸鹽、硝 酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、過氯酸鹽等的無機酸 鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒 蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽等的有機酸鹽 鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等的 天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等的酸性胺基酸等。 「溶劑合物」係意味化合物或其鹽的溶劑合 可舉出醇（例如：乙醇）合物或水合物等。作爲水 舉出1水合物、2水合物等。 (Part A), 有14c碳 屬鹽；鈣 、過渡金 二環己胺 魯卡因鹽 或乙二胺 长尼塔明 啉鹽、喹 丨乙銨鹽、 銨鹽、甲 鹽、離胺 酸鹽、磷 鹽；醋酸 石酸鹽、 ;甲磺酸 磺酸鹽； 物，例如 合物，可 -27- 201125851 作爲R1G，可舉出式：或式： -(CR13R14)m-0-C(0)-NR15-R16。 作爲R ’可舉出經取代或非經取代的釀基、經取代 或非經取代的烷基磺醯基、經取代或非經取代的院氧羯 基、經取代或非經取代的胺甲醯基或經取代或非經取代的 胺擴酸基。較佳爲經取代或非經取代的醯基、經取代或非 經取代的烷基磺醯基、經取代或非經取代的院氧幾基。 作爲R12，可舉出氫或經取代或非經取代的烷基。較 佳爲氫。 作爲R13及R14 ’各自獨立地可舉出氫、經取代或非經 取代的烷基或鹵素。較佳爲氫。 作爲R15及R16 ’各自獨立地可舉出氫或經取代或非經 取代的烷基。 m爲0〜3的整數。較佳爲0或1。特佳爲〇。 R 1 係式：-Y - R5。 Y係單鍵、-0-或-S-。較佳爲-Ο-。 R5係經取代或非經取代的烷基、經取代或非經取代的 烯基、經取代或非經取代的炔基、經取代或非經取代的芳 基、經取代或非經取代的雜芳基、經取代或非經取代的胃 烷基、經取代或非經取代的環烯基、經取代或非，經φ w 雜環基。較佳爲經取代或非經取代的烷基。 R2及R3各自獨立地係氫、經取代或非經取代的院基 或鹵素。又，R2及R3可與鄰接的碳原子一起形成，經取 非經取代的環。作爲R2及R3 ’較佳爲經取代或非,經取代 -28- 201125851 的烷基。 作爲R4，可舉出式：-C( = 〇)-NR6R7或式：_Nr8r9所 示的基。較佳爲式：-NR8R9所示的基。 作爲R6及R7，各自獨立地可舉出氫、經取代或非經 取代的胺基、經取代或非經取代的烷基、經取代或非經取 代的烯基、經取代或非經取代的炔基、經取代或非經取代 的環烷基、經取代或非經取代的環烯基、經取代或非經取 代的芳基、經取代或非經取代的雜芳基、經取代或非經取 代的雜環基、經取代或非經取代的烷基磺醯基 '經取代或 非經取代的芳基磺醯基、經取代或非經取代的雜芳基磺醯 基或經取代或非經取代的雜環基磺醯基。又，與R7可與 鄰接的氮原子一起形成經取代或非經取代的環。 R6及R7較佳爲氫。 R8及R9各自獨立地可舉出氫 '羧基 '羥基、經取代 或非經取代的烷基、經取代或非經取代的烯基、經取代或 非經取代的炔基、經取代或非經取代的環烷基、經取代或 非經取代的環烯基、經取代或非經取代的芳基、經取代或 非經取代的雜芳基、經取代或非經取代的雜環基、經取代 或非經取代的醯基、經取代或非經取代的胺甲醯基、經取 代或非經取代的硫代胺甲醯基、經取代或非經取代的烷基 磺醯基、經取代或非經取代的芳基磺醯基、經取代或非經 取代的烷氧羰基、或經取代或非經取代的胺磺醯基。又， R與R9可與鄰接的氮原子一起形成經取代或非經取代的 環。 -29- 201125851 R8及R9較佳爲氫、經取代或非經取代的烷氧羰基、 經取代或非經取代的醯基。 X係羥基或脫離基。 作爲式（II)所示的化合物，較佳爲以下的化合物。
，、、丫2 v-^nh2 υ^〇Κη2 %·Ύ %，、εΛ νγ r0?、，、，V2 以下舉出實施例來說明本發明，惟本發明不受實施例 所限定。 再者’於各化合物中，顯示NMR或log k’的測定結果。 此處’ log k’係表示親油性的程度之値，藉由下式算出。 log k’=log(tR_t〇)/t〇 tR :梯度條件下化合物的保持時間 to:未保持於管柱中的標準物質之保持時間 測定中使用 XTerra MS C18 5μιη、2.1x100mm 的管柱 (Waters製）’以流速〇.25mL/分鐘，施予乙腈/ρΗ6·8緩衝液 -30· 201125851 (5:95〜95:5/20分鐘）的直線梯度而測定。 實施例1
化合物1係依照國際公開第2007/1 1 41 25號小冊記載 的方法製造。 使化合物1(1.6 g)懸浮於二氯甲烷（6ml)、乙腈（3ml) 中，冷卻至0°C。滴下濃硫酸（l.i g)，於〇。(：攪拌20分鐘後， 於室溫攪拌1 4小時。反應結束後，注入經冷卻的飽和碳酸 氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取。以飽和食鹽水洗淨有機 層’用硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，用矽凝膠管柱層析術精製 殘渣’而得到化合物2 (1 . 5 5 g，8 5 .1 %)。 NMR(d6-DMSO); δ(ρρηα) 1 . 5 0- 1 . 5 3 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.94-2.03 (m, 5H), 2.12-2.18 (m, 4H), 2.68 (br s, 2H), 4.19 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.82 (s, 4H).
於化合物2(l.55g)的乙醇懸浮液（l6ml)中加入甲餅 (0.6 1ml)，進行28小時加熱回流。反應結束後，餾去溶劑， 於殘渣中加入2N鹽酸水溶液與醋酸乙酯，進行搜样後，過 -31 - 201125851 濾不溶物。進行分液，用醋酸乙酯洗淨水層，於減壓下濃 縮。添加5 N氫氧化鈉水溶液使成爲鹼性後，用二氯甲院萃 取。以飽和食鹽水洗淨有機層，用硫酸鈉乾燥。餾去溶劑， 而得到胺Π-1。 N M R (d 6 - D M S Ο); δ (p p m) 1.2 4 -1 · 2 8 (m，2 Η)，1.69-1.99 (m, 14Η), 2.86 (s, 1Η), 7.25 (s, 1H)
實施例2 使化合物1( 1.5 g)懸浮於二氯甲烷（6ml)、丙腈（3ml) 中，冷卻至。滴下濃硫酸（990mg)，於室溫攪拌18小 時。反應結束後，注入經冷卻的飽和碳酸氫鈉水溶液中， 用二氯甲烷萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層，用硫酸鈉乾 燥。餾去溶劑，用矽凝膠管柱層析術精製殘渣，而得到化 合物 3(1.17g，65·8%)。
甲肼 乙醇
於化合物3(1.1 7 g)的乙醇懸浮液（12 ml)中加入甲肼 (4 42 μΐ)，進行24小時加熱回流。反應結束後，餾去溶劑， 於殘渣中加入2Ν鹽酸水溶液與醋酸乙酯，進行攪拌後，過 -32- 201125851 濾不溶物。進行分液，用醋酸乙酯洗淨水層，於減壓下濃 縮。添加2 N氫氧化鈉水溶液使成爲鹼性後，用二氯甲烷萃 取。以飽和食鹽水洗淨有機層，用硫酸鈉乾燥。餾去溶劑， 而得到胺 II-2(660mg，89.4%)。 NMR(d6-DMSO); 5(ppm)0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25-1.28 (m, 2H), 1.69 (br s, 2H), 1.8 7-2.02 (m, 11H), 2.86 (s, 1H), 7.16 (s, 1 H) 實施例3 HO'
1 濃硫酸 氯乙腈 二氯甲烷
使化合物1(2.0g)懸浮於二氯甲烷（7ml)、氯乙腈（3.5mi) 中，冷卻至〇°C。滴下濃硫酸（990mg)，於室溫攪拌6.5小 時。反應結束後，注入經冷卻的飽和碳酸氫鈉水溶液中， 用二氯甲烷萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層，用硫酸鈉乾 燥。餾去溶劑，用矽凝膠管柱層析術精製殘渣，而得到化 合物 4(2.37g，94.5%) » N M R (d 6 - D M S Ο); δ (ρ ρ m) 1 . 5 2 - 1 . 5 5 (m, 2Η), 1.96-2.19 (m, 9Η), 2.71 (br s, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 7.77 (s, 1 H), 7.82 (s, 4H) -33- 201125851
於化合物 4(2.37g)的乙醇溶液（13ml)中加入醋酸 (2.6 m 1)、硫脲（5 8 1 m g)，進行1 4小時加熱回流。反應結束 後，添加水，過濾所生成的不溶物。於濾液中添加5N氫氧 化鈉水溶液使成爲鹼性後，用二氯甲烷萃取。以飽和食鹽 水洗淨有機層，用硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，而得到化合物 5(1.33 g)。不精製而使用於下一反應。
甲磺醯氯 三乙胺 二氯甲烷 於化合物5(1.33g)的二氯甲烷溶蟫（15ml)中加入三乙 胺（1.2 6ml)，冷卻至〇°C後，添加甲磺醯氯（418 μΐ)。於室溫 攪拌1 . 5小時，反應結束後，用1 Ν鹽酸水溶液洗淨有機層。 餾去溶劑，用矽凝膠管柱層析術精製殘渣，而得到化合物 6(907mg > 5 3.7%)。 NMR(d6-DMSO); 5(ppm) 1.49- 1 . 52 (m, 2H), 1.93-2.15 (m， 9H), 2.72 (br s, 2H), 3.34 (s, 3H), 4.16 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.82 (s, 4H) -34- 201125851
甲肼 乙醇
11-3 nh2 於化合物 6(907mg)的乙醇懸浮液（20ml)中加入甲胼 (3 22 μΐ)，進行一夜加熱回流。反應結束後，餾去溶劑，於 殘渣中加入2Ν鹽酸水溶液、醋酸乙酯與己烷的1:1混合 液，進行攪拌後，過濾不溶物。進行分液，用乙醚洗淨水 層。添加5Ν氫氧化鈉水溶液使成爲鹼性後，用二氯甲烷萃 取。以飽和食鹽水洗淨有機層，用硫酸鈉乾燥。餾去溶劑， 而得到胺 11 - 3 (3 2 1 m g，5 4 · 2 %)。 NMR(d6-DMSO); δ (p p m) 1.2 3 - 1 . 2 6 (m, 2H), 1.71-1.99 (m, 1 1 H), 2.84 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 6.76 (br s, 1H)
於化合物5(700mg)的二氯甲烷溶液（14ml)中加入三乙 胺（0.9 9ml)，冷卻至0°C後，添加氯甲酸甲酯（272μ1)。於室 溫攪拌4小時，反應結束後，注入0.5Ν鹽酸水溶液中，用 二氯甲烷萃取，以飽和食鹽水洗淨有機層。用硫酸鈉乾燥 後，餾去溶劑，用矽凝膠管柱層析術精製殘渣，而得到化 合物 7(266mg，31.8%)。 -35- 201125851 NMR(d6-DMSO); δ (pp m ) 1.4 9 - 1 . 5 2 (m, 2H), 1 .89-2. 1 6 (m, 9H), 2.68 (br s, 2H), 3.49 (s, 3H), 4.16 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.82 (s, 4H)
於化合物7(259mg)的乙醇懸浮液（3ml)中加入甲肼 (9 7 μΐ)，進行24小時加熱回流。反應結束後，餾去溶劑’ 於殘渣中加入2Ν鹽酸水溶液，過濾不溶物。用醋酸乙酯洗 淨水層，添加5Ν氫氧化鈉水溶液使成爲鹼性後’用二氯甲 烷萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層，用硫酸鈉乾燥。餾去 溶劑，而得到胺 II-4(135mg，82.4%)。 NMR(d6-DMSO)； δ (p p m) 1 . 2 3 - 1 . 2 6 (m, 2H), 1.69- 1.99 (m, 11H), 2.84 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 6.76 (s, 1H) 實施例5 1) U-羰基二咪唑 4_二甲基胺基吡啶
於化合物l(5.〇g)的二氯甲烷溶液（5〇ml)中加入丨，丨_羰 基一咪哩（3.；27g)、4-—甲基胺基卩比陡（411mg)，在室溫攪拌 1 4小時攪拌 確認原料消失後，滴下二甲胺（25.2ml -36- 201125851 四氫呋喃溶液），再於室溫攪拌1 〇小時。反應結束後，添 加2Ν鹽酸水溶液使成爲酸性，用氯仿萃取。以飽和食鹽水 洗淨有機層，用硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，用矽凝膠管柱層 析術精製殘渣，而得到化合物8(2.73g，44.1%)。 NMR(d6-DMSO); δ (p p m ) 1 · 4 8 - 1 . 5 7 (m，2 Η )，2.0 6 0 - 2 · 2 9 (m， 9H), 2.72-2.8 6(m,8H), 4.1 8 - 4.2 2 ( b r, 1 H ) , 7.82(s,4H)
甲肼 乙醇
o 11-5 NH2 於化合物 8(1.0g)的乙醇溶液（l〇ml)中加入甲肼 (3 6 1 μΐ) ’進行20小時加熱回流。反應結束後，餾去溶劑， 於殘渣中加入2Ν鹽酸水溶液與醋酸乙酯，攪拌後，進行分 液。用醋酸乙酯洗淨水層’於減壓下濃縮。添加碳酸鈉水 溶液使成爲鹼性後，濾取所析出的固體》水洗後，進行乾 燥，得到胺 11 - 5 ( 5 0 0 m g，7 7.3 %)。 NMR(CDC13)； 5(ppm) 1.42-1.51 (m,2H), 1 .88-2.1 9(m, 1 1 H), 2.85(s,6H), 3.05-3 . 1 0(br, 1 H) 實施例6 HO/,.
異氰酸乙酯 甲苯
於化合物1(2.Og)的甲苯溶液 (20ml)中加入異氰酸乙
-37- 201125851 (2.7 m 1)，進行8 . 5小時加熱回流。反應結束後，餾去溶劑， 用二異丙醚洗淨所得之固體。進行乾燥，而得到化合物 9 (2.1 5 g，8 6.7%)° NMR(d6-DMSO); 5(ppm)0_99(t，J = 7.2Hz，3H)， 1.47- 1.5 7(m 2H), 2.04-2.32(m,9H), 2.7 6 - 2.8 4 (b r, 2 H ) , 2.8 8 - 3.0 〇 (m s 2 H),4.1 7-4.22(br, 1 H), 6.8 4 - 6.9 1 ( m, 1 H), 7.83(s,4H)
於化合物 9(1.0g)的乙醇溶液（10ml)中加入甲肼 (3 6 1 μΐ)，進行25小時加熱回流。反應結束後，餾去溶劑， 於殘渣中加入2Ν鹽酸水溶液與醋酸乙酯，攪拌後，進行分 液。用醋酸乙酯洗淨水層，於減壓下濃縮。添加碳酸鈉水 溶液使成爲鹼性後，用氯仿萃取。以飽和食鹽水洗淨有機 層，用硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，用二異丙醚洗淨殘渣，乾 燥後得到胺 11 - 6 (4 7 5 m g，7 3.4 %)。 NMR(CDC13)； δ(ρριη) 1 . 1 1 (t,J = 7.2Hz,3H), 1 . 3 8 - 1 . 5 1 ( m , 2 Η ), 1.87-2.18(m，llH), 3.03-3.21(m，3H)，4.42-4.59(br，lH) 實施例7
-38- 201125851 將化合物 1(2.5 g)的四氫呋喃溶液（50ml)冷卻至 -30 °C，添加氯磺醯基異氰酸酯（1.5ml)，在-30 °C攪拌1小 時。其次，添加碳酸氫鈉（3.5g)、水（lml)，於室溫攪拌16 小時。用氯仿萃取，以飽和食鹽水洗淨有機層。用硫酸鈉 乾燥，餾去溶劑。用二異丙醚洗淨殘渣，乾燥後得到化合 物 10(2.73g，95.5%)。 NMR(d6-DMSO); δ (p p m) 1 · 4 6 - 1 · 5 8 (m，2 Η)，2.0 2 - 2 · 3 0 (m，9 H)， 2.7 6- 2.8 4 (br,2H), 4.1 6 - 4.2 2 (b r, 1 H), 6.1 0 - 6.3 5 ( m , 1 H), 7.82(s，4H)
於化合物 l〇(l .〇g)的乙醇溶液（l〇ml)加入甲肼 (3 9 1 μΐ)，進行2 1小時加熱回流。反應結束後，餾去溶劑， 於殘渣中加入2Ν鹽酸水溶液與醋酸乙酯，攪拌後，進行分 液。用醋酸乙酯洗淨水層，於減壓下濃縮。添加碳酸鈉水 溶液使成爲鹼性後，濾取所析出的固體。水洗後，進行乾 燥，得到胺 Π - 7 (4 6 8 m g，7 5.7 %)。 NMR(d6-DMSO); δ (p p m ) 1 · 4 0 - 1 . 5 1 (m，2 Η )， 1 . 9 1 - 2.2 2 (m , 1 1H), 3.2 8 -3.3 4(br,lH), 6.0 6 - 6.4 2 (b r, 2 H), 8.0 8 - 8 . 3 4 (b r, 2 H) 實施例8 -39- 201125851
ΐν·1
化合物IV-1係將國際公開第2007/058346號小冊的實 施例3 2之化合物3 3在鹼性條件下進行水解而製造。 於化合物1¥-1(3 0〇11^)的二甲基甲醯胺溶液（6.〇1111)中 加入胺II-l(254mg)、1-(3-二甲基胺基丙基）_3-乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽（WSCD HCl)(254mg)、1-羥基苯并三唑 (HOBt)(41mg)、三乙胺（212μ1)，在室溫攪拌14小時。反應 結束後，注入2Ν鹽酸水溶液中，用醋酸乙酯萃取。以飽和 碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨有機層，用硫酸 鈉乾燥。餾去溶劑後，用矽凝膠管柱層析術精製殘渣，而 得到化合物 111 - 1 (2 4 4 m g，4 9 · 5 %)。 NMR(d6-DMSO); δ (p p m) 0.9 8 (d，J = 6.8 Η z，6 Η)， 1 .27(s,6H), 1 .42(d, J= 1 2.4Hz,2H), 1 _ 7 5 ( s，3 H )，1 · 9 3 - 2.0 3 ( m , 1 2 H ), 3 · 9 3(brs,lH), 4.1 0(d,J = 6.4Hz,2H), 6.3 7 ( d , J = 1 4.4 H z , 1 H ) , 6. 8 1 (d,J = l 4.0Hz, 1 H), 6 · 9 2 (b r s，1 H)， 7 . 1 4 (b r s，1 H)，7 · 3 5 (s， 1 H), 7.4 1 (d,J = 6.4Hz, 1 H), 7.98(s,l H) 實施例9
化合物IV-2係將國際公開第2007/058346號小冊的實 -40- 201125851 - 施例29記載之化合物20的CC^tBu基在酸性條件下水解， 而得到羧酸，用DPPA/EhN處理該羧酸，轉換成異氰酸酯 體’接者使甲醇反應’然後將C〇2Et基在驗條件下水解， 而製造。（DPP A係二苯基磷醯基疊氮） 於化合物IV-2(100mg)的二甲基甲醯胺溶液（2.0mI)中 加入胺II-2(82mg)、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽（88mg)、1-羥基苯并三唑（I2mg)、三乙胺 (86μ1)’在室溫攪拌一夜。反應結束後，注入〇.5N鹽酸水 溶液中，用醋酸乙酯萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和 食鹽水之順序洗淨有機層，用硫酸鈉乾燥。餾去溶劑後， 用矽凝膠管柱層析術精製殘澄，而得到化合物 III-2(145mg，89.0%)。logk，= 0.909 實施例1 〇
IV-2
於化合物IV-2(20 Omg)的二甲基甲醯胺溶液（4.0ml)中 加入胺II-3(151mg)、1-(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽（153mg)、卜羥基苯并三唑（25mg)、三乙胺 (1 28 μΐ)，在室溫攪拌3日。反應結束後，注入2N鹽酸水 溶液中，用醋酸乙酯萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和 食鹽水之順序洗淨有機層，用硫酸鈉乾燥。餾去溶劑後， 用矽凝膠管柱層析術精製殘渣，而得到化合物 -41- 201125851 111 - 3 ( 3 1 0 m g，9 1.4 %)。 NMR(d6-DMSO); 5(ppm)〇-97(d,J = 6.4Hz,6H), 1.38-1.42 (m,8H), 1 .89-2.05(m, 1 2H), 2.92(s,3H), 3.49(s,3H), 3.9 l(brs,lH), 4.08(d,J = 6.4Hz,2H), 6.3 0 (d , J = 1 4.4 H z , 1 H), 6. 79(d, J= 1 4.0Hz, 1 H), 6.87(s,lH), 7.25(s,lH), 7.44(d,J = 6. OHz, 1 H), 7.96(s, 1 H) 實施例1 1
WSCD HCI HOBt Et3N
化合物IV-3係記載於國際公開第2007/058346號小冊 的實施例30之化合物29。 於化合物1乂-3(8〇1^)的二氯甲烷溶液（2.〇1111)中加入 胺II-4(64mg)、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽（65mg)、1-羥基苯并三唑（1 lmg)、三乙胺（54μ1)，在 室溫攪拌一夜。反應結束後，注入0.5Ν鹽酸水溶液中，用 二氯甲烷萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水之順 序洗淨有機層，用硫酸鈉乾燥。餾去溶劑後，用矽凝膠管 柱層析術精製殘渣，而得到化合物III-4(100mg，75.0%)。 logk’=0.886 實施例1 2 -42- 201125851
於化合物IV-3(80mg)的二氯甲烷溶液（3.2ml)中加入 胺II-8(74mg)、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽（WSCD)(65mg)、1-羥基苯并三唑（HOBt)(llmg)、三 乙胺（9 0μ1)，在室溫攪拌36小時。反應結束後，注入〇.5N 鹽酸水溶液中，用二氯甲烷萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液、 飽和食鹽水之順序洗淨有機層，用硫酸鈉乾燥。餾去溶劑 後，用矽凝膠管柱層析術精製殘渣，而得到化合物 III-5(98mg，73.8%)。l〇gk，=0.838 實施例1 3
化合物IV-4係使用國際公開第2008/1 42986號小冊的 實施例84之化合物11-18。 於化合物IV-4(100mg)的二甲基甲醯胺溶液（2.0ml)中 加入胺II-5(89mg)' 1-(3 -二甲基胺基丙基）·3 -乙基碳化一 亞胺鹽酸鹽（78mg)、1-羥基苯并三唑（12.6mg)、三乙胺 (1 0 8 μΐ)，在室溫攪拌23小時。反應結束後，注入2N鹽酸 水溶液中，用醋酸乙酯萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽 -43- 201125851 和食鹽水之順序洗淨有機層’用硫酸鈉乾燥。餾去溶劑後， 用矽凝膠管柱層析術精製殘遼’而得到化合物 111 - 6 ( 1 5 5 m g，9 1 _ 7 % )。 N M R ( d 6 - D M S Ο ); δ ( p p m) 1.4 0 ( s ’ 8 Η )，1 · 8 8 - 2 · 1 4 (m，1 1 Η )， 2.77(s，6H)，3.49(s，3H)，3.93-4.〇〇(m，lH)，6.57(d，J=13.8H z, 1H), 6.88(d，J=13.8Hz，lH)，7.36(s，1H)，7.96(s，ih)，8. 34(d,J = 7.2Hz, 1 H) 實施例1 4
VWSCD Ha hobi Et3N
於化合物〜-4(10〇1^)的二甲基甲醯胺溶液（2.〇111丨）中 加入胺II-6(89mg)、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽（78mg)、1-羥基苯并三唑（12.6mg)、三乙胺 (1 08 μΐ)，在室溫攪拌20小時。反應結束後，注入2N鹽酸 水溶液中，用醋酸乙酯萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽 和食鹽水之順序洗淨有機層，用硫酸鈉乾燥。餾去溶劑後， 用矽凝膠管柱層析術精製殘渣，而得到化合物 III-7(122mg，72.2%)。 NMR(d6-DMSO); δ (p p m ) 0 · 9 8 (t，J = 6.9 Η z，3 Η )， l_40(s，8H)， 1 .88-2.13(m,l 1H), 2.8 8 - 2.9 7 (m , 2 H), 3.49(s,3H), 3.93- 3.99(m,lH), 6.5 7 (d, J = 1 3.8 H z, 1 H), 6.8 1 - 6.9 2 (m , 2 H), 7.3 4(s,lH), 7.96(s,lH), 8.3 3 (d, J = 6.6 H z, 1 H) -44 - 201125851 實施例1 5
1\M
於化合物IV-4(100mg)的二甲基甲醯胺溶液（2.0ml)中 加入胺II-7(79mg)、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽（78mg)、1-羥基苯并三唑（12.6mg)、三乙胺 (108μ1)，在室溫攪拌14小時。反應結束後，注入2N鹽酸 水溶液中，用醋酸乙酯萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽 和食鹽水之順序洗淨有機層，用硫酸鈉乾燥。餾去溶劑後， 用矽凝膠管柱層析術精製殘渣，而得到化合物 III-8(137mg，85.6%)。 NMR(d6-DMSO); 5(ppm) 1.40(s,8H), 1 8 8 - 2.1 3 (m，1 1 Η )， 3.50(s，3H), 3.94-3.9 9(m, 1 H), 6.0 5 - 6.3 5 ( s，2 H )， 6.58(d,J=13.6Hz,lH), 6.8 8 (d，J = 1 3.6 H z，1 H)， 7.35(s,1H), 7.96(s,lH), 8.33(d,J = 6.8Hz,lH) 產業上的利用可能性 式（II)所示的化合物係適用作爲製造式（Π I)所示的化 合物用之中間體。藉由使用本發明中間體，可有效率地製 造式（III)所示的化合物。 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 fte 。 j\w -45-

Claims (1)

  1. 201125851 七、申請專利範圍： 1. 一種式（π)所示之化合物或其鹽或彼等的溶劑合物， 沿（"） (式中’ R1。係式：_(CR"Ri4)m_NRl2_Rll所示的基（式中， R11係經取代或非經取代的醯基、經取代或非經取代的烷 基磺醯基、經取代或非經取代的烷氧羰基、經取代或非 經取代的胺甲醯基或經取代或非經取代的胺磺醯基，R i 2 係氫或經取代或非經取代的烷基，R i 3及R i 4各自獨立地 係氫、經取代或非經取代的烷基或鹵素，m係〇〜3的整 數）、或 式：-(CR13R14)m_0-C(0)_NRi5_Rl6 所示的基（式中，r15 及R16各自獨立地係氫或經取代或非經取代的烷基， R13、R14及m係與前述相同意義。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或彼等的溶劑合 物’其中m係0。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽或彼等的溶 劑合物，其中 R10 係式：-(CR13R14)m-0-C(0)-N(R15R16) 所示的基。 4.如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽或彼等的溶 劑合物，其中R1。係式：-(CRUR^m-NR^-R11所示的基。 —種式（III)所示的化合物或其鹽或彼等的溶劑合物之製 造方法，其特徵爲使式（I)所示的化合物與式（II)所示的化 -46 - 201125851 合物反應， 0 R1 R2 R3 (Ο (式中，R係式.-Y-rs所示的基（式中，γ係單鍵、 或-S- ’ R5係經取代或非經取代的烷基、經取代或非經取 代的烯基、經取代或非經取代的炔基、經取代或非經取 代的方基 '經取代或非經取代的雜芳基、經取代或非經 取代的環烷基、經取代或非經取代的環烯基或經取代或 非經取代的雜環基）， R及R各自獨IL地係氫、經取代或非經取代的院基或鹵 素，或R及R可與鄰接的碳原子一起形成經取代或非 經取代的環， R4係式：-c( = o)-nr6r7所示的基（此處，尺6及r7各自獨 立地係氫、經取代或非經取代的胺基、經取代或非經取 代的烷基、經取代或非經取代的烯基、經取代或非經取 代的炔基、經取代或非經取代的環烷基、經取代或非經 取代的環烯基、經取代或非經取代的芳基、經取代或非 經取代的雜芳基、經取代或非經取代的雜環基、經取代 或非經取代的烷基磺醯基、經取代或非經取代的芳基礦 醯基、經取代或非經取代的雜芳基磺醯基或經取代或非 經取代的雜環基磺醯基，或R6與R7可與鄰接的氮原子 一起形成經取代或非經取代的環）、或 -47- 201125851
    經取代的芳基磺醯基、 巧乂 巧院基礎醯基、經取代或非 經取代或非經取代的烷氧羰基或 經取代或非經取代的胺磺醯基，或R8與R9可與鄰接的 氮原子一起形成經取代或非經取代的環）， X係羥基或脫離基）， j^nh2 Ri〇iy (i,) (式中’ r1q係與申請專利範圍第丨項中相同意義），
    (式中，各符號係與前述相同意義）。 6.如申請專利範圍第5項之製造方法，其中X係羥基，於 縮合劑的存在下使反應。 7 ·如申請專利範圍第6項之製造方法，其中縮合劑係由 N，N’-二環己基碳化二亞胺、N，N’-二異丙基碳化二亞胺及 -48 - 201125851 1-乙基- 3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽中選出 的1個以上者。 8. 如申請專利範圍第6或7項之製造方法，其中在由1-羥 基苯并三唑及N-羥基琥珀醯亞胺中選出的1個以上之添 加劑的存在下使反應。 9. 如申請專利範圔第5項之製造方法，其中含有使式（IV) 所示的化合物與鹵化劑反應，而得到式（I)所示的化合物 或其鹽或彼等的溶劑合物之步驟，
    (式中，各符號係與申請專利範圍第5項中相同意義）
    (式中，X係鹵素’ R1〜R4係與申請專利範圍第5項中相 同意義）。 1 0.如申請專利範圍第9項之製造方法，其中鹵化劑係由磷 醯氯、五氯化磷、草醢氯、亞硫醯氯中選出者。 11.如申請專利範圍第5至10項中任一項之製造方法，其 中在鹼的存在下使式（I)所示的化合物與式（II)所示的化 合物進行反應。 -49- 201125851 、 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明: 4ρη- 〇 y>\N 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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