CN103547571A - 吡唑羧酸衍生物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
提供作为11βHSD-1抑制剂的重要中间体的有用的吡唑羧酸衍生物的制造方法。式（XI）所示的化合物作为11βHSD-1抑制剂的重要中间体是有用的。
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。）。
Description
技术领域
本发明涉及吡唑羧酸衍生物以及使用其的11βHSD-1抑制剂（I型11β羟类固醇脱氢酶抑制剂）的制造方法。
背景技术
吡唑羧酸衍生物是作为医药品合成原料或者中间体有用的化合物，例如，能用作式（XIII）所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物的合成中间体。
[化学式1]
式（XIII）所示的化合物具有11βHSD-1抑制活性，已知含有该化合物的医药组合物作为II型糖尿病治疗剂是有用的（专利文献1、专利文献2）。
专利文献1中在实施例30记载了下述方法作为构筑上述化合物的吡唑1位的侧链的方法。
[化学式2]
专利文献1中在实施例29记载了下述方法作为构筑上述化合物23的吡唑1位的侧链的方法。
[化学式3]
专利文献1记载的方法要达到构筑上述式（XIII）所示的化合物的吡唑1位的侧链需要经过多阶段。而且，构筑侧链需要3次色谱柱处理和低温处理，需要使用爆炸性的2-碘酰基苯甲酸（IBX）、腐蚀性的三氟乙酸（TFA）等作为试剂，作为工业制造方法是难以实现的。
专利文献2中同样在实施例86记载了下述方法作为构筑上述式（XIII）所示的化合物的吡唑1位的侧链的方法。
[化学式4]
另外，专利文献1中在实施例8记载了下述方法作为形成吡唑环的方法。
[化学式5]
非专利文献1中记载了下述方法作为使环己烯卤酰胺化的方法。
[化学式6]
另外，非专利文献1中，记载了在使环己烯卤酰胺化后，通过使三乙基胺反应形成噁唑啉环的方法。
但是，任一文献均没有记载本发明的吡唑羧酸衍生物和使用其的式（XIII）所示的化合物的制造方法。
现有技术文献
专利文献
[专利文献1]国际公开第2007/058346号小册子
[专利文献2]国际公开第2008/142986号小册子
非专利文献
[非专利文献1]Journal of the American Chemical Society 2006、128、9644-9645。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供作为医药品的合成原料或者中间体有用的式（XI）所示的吡唑羧酸衍生物的有效的制造方法
[化学式7]
详细而言，提供式在有效地制造（XIII）所示的化合物或其盐中作为有用的中间体的吡唑羧酸衍生物的制造方法。另外，提供使用这些中间体的式（XIII）所示的化合物或其盐的制造方法。
[化学式8]
解决问题的手段
本发明人发现，作为吡唑羧酸衍生物的有效的制造方法，使式（VI）所示的化合物卤酰胺化后，
[化学式9]
通过与碱反应，得到式（IX）所示的化合物，
[化学式10]
使得到的式（IX）所示的化合物与碱反应，从而得到式（X）所示的化合物，
[化学式11]
进而水解，从而能效率良好地制造式（XI）所示的吡唑羧酸衍生物。
[化学式12]
另外，本发明人发现在通过使式（IX）所示的化合物与碱反应得到式（X）所示的化合物的工序中，如下所示，副产有式（X-1）所示的化合物。
[化学式13]
本发明人还发现在上述工序中，通过使R3和R5为相同的基团，可以效率良好地制造式（XI）所示的化合物。即，通过使R3和R5为相同的基团，即使吡唑5位的-OR3取代为-OR5，也可以得到生成的式（X-1）所示的化合物与式（X）所示的化合物相同的化合物。
具体而言，通过使式（VI）所示的化合物水解，
[化学式14]
（式中，R3和R5不是相同的基团。）
得到式（XV）所示的化合物，
[化学式15]
使得到的式（XV）所示的化合物与式（XVII）：R5-OH（式中，R5和R3是相同的基团。）所示的化合物反应，从而能够得到式（VI）所示的化合物。
[化学式16]
（式中，R3和R5是相同的基团。）
在之后的工序中，与上述相同，使式（VI）所示的化合物卤酰胺化后，
[化学式17]
（式中，R3和R5是相同的基团。）
通过与碱反应，得到式（IX）所示的化合物，
[化学式18]
（式中，R3和R5是相同的基团。）
使得到的式（IX）所示的化合物与碱反应，从而得到式（X）所示的化合物，
[化学式19]
（式中，R3和R5是相同的基团。）
进而水解，从而能够得到式（XI）所示的化合物。
[化学式20]
本发明人还发现通过使式（XI）所示的化合物与式（XII）所示的化合物反应，能够有效地制造式（XIII）所示的化合物。
[化学式21]
[化学式22]
[化学式23]
现有技术记载的方法是在制造式（XVIII）所示的化合物后，进行金刚烷骨架上的羟基的修饰。
[化学式24]
该过程需要将经过多阶段来制造得到的式（XVIII）所示的化合物作为原料再进行反应，因此，根据之后的修饰反应的收率、到达最终目标物的步骤数来看，不经济。
另外，式（XVIII）所示的化合物限制为溶解性低、能够使用的溶剂。作为使能式（XVIII）所示的化合物溶解的溶剂，可列举四氢呋喃（THF），但可知具有用于进行金刚烷骨架上的羟基的修饰使用的氯磺酰基异氰酸酯（CSI）与THF反应并形成聚合物的问题。
本发明人发现通过使具有本发明前述期望的基团的金刚烷胺衍生物与式（XI）所示的化合物反应，能够效率良好地制造式（XIII）所示的化合物。
[化学式25]
需要说明的是，式（XII）所示的化合物能够根据国际公开第2011/078101号小册子和国际公开第2012/020724号小册子记载的方法进行制造。
[化学式26]
本发明人完成了以下发明。
（1）
式（VIII）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式28]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3和R5分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，X1为卤素）
其是使式（VI）所示的化合物和式（VII）：R4-CN所示的化合物在卤化剂的存在下反应而得，
[化学式27]
（式中，R1、R2、R3、R4和R5与上述含义相同）。
（2） 根据前述（1）所述的制造方法，卤化剂为N-卤代琥珀酰亚胺、N-卤代乙酰胺、或卤素分子。
（3） 根据前述（2）所述的制造方法，卤化剂为N-溴代琥珀酰亚胺、N-溴代乙酰胺、N-氯代琥珀酰亚胺或I2。
（4） 根据前述（1）-（3）中任一项所述的制造方法，其特征在于，在路易斯酸的存在下反应。
（5） 根据前述（4）所述的制造方法，路易斯酸为三氟化硼-醚络合物或金属卤化物。
（6） 根据前述（5）所述的制造方法，路易斯酸为三氟化硼-正丁基醚络合物、三氟化硼-二乙基醚络合物或SnCl4。
（7） 式（IX）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式30]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3和R5分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）
其是使式（VIII）所示的化合物和碱反应而得，
[化学式29]
（式中，R1、R2、R3、R4和R5与上述含义相同，X1为卤素）。
（8） 根据前述（7）所述的制造方法，碱为有机碱。
（9） 前述（7）所述的式（IX）所示的化合物或其盐的制造方法，其包括前述（1）～（6）中任一项所述的制造方法。
（10） 式（X）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式32]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3和R5分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）
其是使式（IX）所示的化合物和碱反应而得，
[化学式31]
（式中，R1、R2、R3、R4和R5与上述含义相同）。
（11） 根据前述（10）所述的制造方法，碱是金属醇盐。
（12） 前述（10）所述的式（X）所示的化合物或其盐的制造方法，其包括前述（1）～（9）中任一项所述的制造方法。
（13） 式（XI）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式34]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）
其将式（X）所示的化合物水解而得，
[化学式33]
（式中，R1、R2、R3和R4与上述含义相同，R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）。
（14） 式（XV）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式36]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）
其将式（VI）所示的化合物水解而得，
[化学式35]
（式中，R1、R2和R3与上述含义相同，R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R3和R5不是相同的基团）。
（15） 式（VI）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式38]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R5是与R3相同的基团）
其是使式（XV）所示的化合物和式（XVII）：R5-OH所示的化合物反应而得，
[化学式37]
（式中，R1、R2和R3与上述含义相同，R5是与R3相同的基团）。
（16） 根据前述（15）所述的制造方法，其包括得到式（XVI）所示的化合物或其盐的工序，
[化学式40]
（式中，R1、R2和R3与前述（15）含义相同，X2为卤素）
其是使卤化剂与式（XV）所示的化合物反应而得，
[化学式39]
（式中，R1、R2和R3与上述含义相同）。
（17） 根据前述（16）所述的制造方法，其中卤化剂选自磷酰卤、五卤化磷、草酰卤、亚硫酰卤。
（18） 根据前述（15）所述的式（VI）所示的化合物或其盐的制造方法，其包括前述（14）所述的制造方法。
（19） 根据前述（13）所述的式（XI）所示的化合物或其盐的制造方法，其包括前述（1）～（18）中任一项所述的制造方法。
（20） 式（III）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式43]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R5和R6分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）
其是使式（II）所示的化合物与式（I）所示的化合物反应而得，
[化学式41]
（式中，R5和R6与上述含义相同）
[化学式42]
（式中，R1和R2与上述含义相同，X3为离去基团）。
（21） 式（IV）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式45]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）
其是使式（III）所示的化合物和碱反应而得，
[化学式44]
（式中，R1、R2和R5与上述含义相同，R6为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）。
（22） 根据前述（21）所述的式（IV）所示的化合物或其盐的制造方法，其包括前述（20）所述的制造方法。
（23） 式（VI）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式47]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）；
其是使式（IV）所示的化合物和式（V）：R3-X4所示的化合物在碱的存在下反应而得，
[化学式46]
（式中，R1、R2、R3和R5与上述含义相同，X4为离去基团）。
（24） 根据前述（23）所述的式（VI）所示的化合物或其盐的制造方法，其包括前述（20）～（22）中任一项所述的制造方法。
（25） 根据前述（19）所述的制造方法，其包括前述（24）所述的制造方法。
（26） 根据前述（1）～（25）中任一项所述的制造方法，其中R1和R2为取代或未取代的烷基。
（27） 根据前述（1）～（19）、（23）～（25）中任一项所述的制造方法，其中R3为取代或未取代的烷基。
（28） 根据前述（1）～（19）、（23）～（25）中任一项所述的制造方法，其中R3和R5是相同的取代或未取代的烷基。
（29） 式（XIII）所示的化合物或其盐的制造方法，其包括前述（1）～（28）中任一项所述的方法，
[化学式48]
（式中，R1、R2、R3和R4与前述（13）含义相同，R7为式：-OR8所示的基团，（式中，R8为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）；
式：-（CR9R10）m-NR11-R12所示的基团，（式中，R12为取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基或者取代或未取代的氨磺酰基，R11为氢或者取代或未取代的烷基，R9分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，R10分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，m为0～3的整数）；或者
式：-（CR9R10）m-O-C（O）-NR13-R14所示的基团，（式中，R13和R14分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R9、R10和m与上述含义相同））。
（30） 式（XIII）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式51]
（式中，R1、R2、R3和R4与前述（13）含义相同，R7为式：-OR8所示的基团，（式中，R8为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）；
式：-（CR9R10）m-NR11-R12所示的基团，（式中，R12为取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基或者取代或未取代的氨磺酰基，R11为氢或者取代或未取代的烷基，R9分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，R10分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，m为0～3的整数）；或者
式：-（CR9R10）m-O-C（O）-NR13-R14所示的基团，（式中，R13和R14分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R9、R10和m与上述含义相同））；
其是按照包括前述（1）～（28）中任一项所述的方法的制造方法得到式（XI）所示的化合物，
[化学式49]
（式中，R1、R2、R3和R4与上述含义相同）
并使所得的式（XI）所示的化合物与式（XII）所示的化合物反应而得，
[化学式50]
（式中，R7与上述含义相同）。
（31） 根据前述（30）所述的制造方法，其特征在于，在缩合剂的存在下反应。
（32） 根据前述（31）所述的制造方法，其中缩合剂选自N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺和1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐的1种以上。
（33） 根据前述（31）或者（32）所述的制造方法，其特征在于，在选自1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺的1种以上的添加剂的存在下反应。
（34） 根据前述（30）所述的制造方法，其包括得到式（XIV）所示的化合物或其盐的工序，
[化学式53]
（式中，R1、R2、R3和R4与前述（13）含义相同，X5为卤素）
其是使卤化剂与式（XI）所示的化合物反应而得，
[化学式52]
（式中，R1、R2、R3和R4与上述含义相同）。
（35） 根据前述（34）所述的制造方法，其中卤化剂选自磷酰卤、五卤化磷、草酰卤或者亚硫酰卤。
（36） 式（III）所示的化合物或其盐，
[化学式54]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R5和R6分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）。
（36-1）
根据前述（36）所述的化合物或其盐，R1和R2为甲基，R5和R6分别独立地为烷基。
（36-2）
根据前述（36-1）所述的化合物或其盐，R5和R6为乙基。
（37）
式（IV）所示的化合物或其盐，
[化学式55]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）。
（37-1）
根据前述（37）所述的化合物或其盐，R1和R2为甲基，R5为烷基。
（37-2）
根据前述（37-1）所述的化合物或其盐，R5为乙基。
（37-3）
前述（37-2）所述的化合物或其盐的晶体，粉末X射线衍射的2θ的值具有2个以上选自8.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、24.5±0.2和25.6±0.2度的2θ。
（38）
式（VI）所示的化合物或其盐，
[化学式56]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）。
（38-1）
根据前述（38）所述的化合物或其盐，R1和R2为甲基，R3和R5分别独立地为烷基。
（38-2）
根据前述（38-1）所述的化合物或其盐，R3为乙基、正丙基、异丙基或者异丁基。
（38-3）
根据前述（38-1）或者（38-2）所述的化合物或其盐，R5为乙基。
（38-4）
根据前述（38-1）或者（38-2）所述的化合物或其盐，R5为异丙基。
（39）
式（VIII）所示的化合物或其盐，
[化学式57]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3和R5分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，X1为卤素） 。
（39-1）
根据前述（39）所述的化合物或其盐，R1、R2和R4为甲基，R3和R5分别独立地为烷基。
（39-2）
根据前述（39-1）所述的化合物或其盐，R3为乙基、正丙基、异丙基或者异丁基。
（39-3）
根据前述（39-1）或者（39-2）所述的化合物或其盐，R5为乙基。
（39-4）
根据前述（39-1）或者（39-2）所述的化合物或其盐，R5为异丙基。
（40）
式（IX）所示的化合物或其盐，
[化学式58]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3和R5分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）。
（40-1）
根据前述（40）所述的化合物或其盐，R1、R2和R4为甲基，R3和R5分别独立地为烷基。
（40-2）
根据前述（40-1）所述的化合物或其盐，R3为乙基、正丙基、异丙基或者异丁基。
（40-3）
根据前述（40-1）或者（40-2）所述的化合物或其盐，R5为乙基。
（40-4）
根据前述（40-1）或者（40-2）所述的化合物或其盐，R5为异丙基。
（41）
式（X）所示的化合物或其盐，
[化学式59]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3和R5分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；其中，R3为异丁基的化合物除外）。
（41-1）
根据前述（41）所述的化合物或其盐，R1、R2和R4为甲基，R3为异丙基、R5为烷基。
（41-2）
根据前述（41-1）所述的化合物或其盐，R5为异丙基。
（41-3）
前述（41-2）所述的化合物或其盐的结晶，粉末X射线衍射的2θ的值具有2个以上选自12.7±0.2、13.9±0.2、15.2±0.2、15.5±0.2、17.2±0.2、18.2±0.2、18.6±0.2、19.9±0.2和20.2±0.2度的2θ。
（41-4）
根据前述（41-1）所述的化合物或其盐，R5为乙基。
（42）
式（XI）所示的化合物或其盐，
[化学式60]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；其中，R3为异丁基的化合物除外）。
（42-1）
根据前述（42）所述的化合物或其盐，R1、R2和R4为甲基，R3为乙基。
（42-2）
前述（42-1）所述的化合物或其盐的结晶，粉末X射线衍射的2θ的值具有2个以上选自9.0±0.2、13.0±0.2、13.9±0.2、15.0±0.2、15.6±0.2、18.9±0.2、22.0±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、25.0±0.2和25.4±0.2度的2θ。
（42-3）
根据前述（42）所述的化合物或其盐，R1、R2和R4为甲基，R3为正丙基。
（42-4）
前述（42-3）所述的化合物或其盐的结晶，粉末X射线衍射的2θ的值具有2个以上选自8.5±0.2、11.4±0.2、14.2±0.2、18.1±0.2、19.4±0.2、21.1±0.2、23.9±0.2和26.4±0.2度的2θ。
（42-5）
根据前述（42）所述的化合物或其盐，R1、R2和R4为甲基，R3为异丙基。
（42-6）
前述（42-5）所述的化合物或其盐的结晶，粉末X射线衍射的2θ的值具有2个以上选自8.7±0.2、11.3±0.2、14.3±0.2、15.0±0.2、17.5±0.2、19.4±0.2、21.1±0.2、22.7±0.2、24.3±0.2、24.8±0.2和26.0±0.2度的2θ。
（42-7）
前述（42-5）所述的化合物或其盐的结晶，粉末X射线衍射的2θ的值具有2个以上选自12.6±0.2、13.7±0.2、15.3±0.2、17.9±0.2、20.1±0.2、20.6±0.2、21.2±0.2、23.5±0.2、25.4±0.2和31.0±0.2度的2θ。
（42-8）
前述（42-5）所述的化合物或其盐的结晶，粉末X射线衍射的2θ的值具有2个以上选自8.7±0.2、9.4±0.2、11.3±0.2、14.3±0.2、16.3±0.2、18.9±0.2、20.2±0.2、23.1±0.2、27.7±0.2和30.5±0.2度的2θ。
（42-9）
根据前述（42）所述的化合物或其盐，R1、R2和R4为甲基，R3为异丁基。
（42-10）
前述（42-9）所述的化合物或其盐的结晶，粉末X射线衍射的2θ的值具有2个以上选自10.6±0.2、11.5±0.2、17.6±0.2、18.0±0.2、18.6±0.2、19.5±0.2、19.9±0.2、23.1±0.2、24.8±0.2、27.5±0.2和27.9±0.2度的2θ。
（43）
式（XV）所示的化合物或其盐，
[化学式61]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）。
（43-1）
根据前述（43）所述的化合物或其盐，R1和R2为甲基，R3为异丙基。
（43-2）
前述（43-1）所述的化合物或其盐的结晶，粉末X射线衍射的2θ的值具有12.0±0.2和20.3±0.2度的2θ。
（44）
式（XIII）所示的化合物的非溶剂合物的结晶或者该化合物的盐的非溶剂合物的结晶的制造方法，
[化学式62]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R7为式：-OR8所示的基团，式中，R8为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；
式：-（CR9R10）m-NR11-R12所示的基团，（式中，R12为取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基或者取代或未取代的氨磺酰基，R11为氢或者取代或未取代的烷基，R9分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，R10分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，m为0～3的整数）；或者
式：-（CR9R10）m-O-C（O）-NR13-R14所示的基团，（式中，R13和R14分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R9、R10和m与上述含义相同））；
其是使用实质上不含甲醇的溶剂对式（XIII）所示的化合物或其盐进行结晶化而得，
[化学式63]
（式中，R1、R2、R3、R4和R7与上述含义相同）。
（45）
式（XIII）所示的化合物的非溶剂合物的结晶或者该化合物的盐的非溶剂合物的结晶的制造方法，
[化学式64]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R7为式：-OR8所示的基团，式中，R8为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；
式：-（CR9R10）m-NR11-R12所示的基团，（式中，R12为取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基或者取代或未取代的氨磺酰基，R11为氢或者取代或未取代的烷基，R9分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，R10分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，m为0～3的整数）；或者
式：-（CR9R10）m-O-C（O）-NR13-R14所示的基团，（式中，R13和R14分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R9、R10和m与上述含义相同））；
其是使用不含30%（V/V）以上的甲醇的溶剂对式（XIII）所示的化合物的甲醇合物的结晶或者该化合物的盐的甲醇合物的结晶进行结晶改变而得，
[化学式65]
（式中，R1、R2、R3、R4和R7与上述含义相同）。
本发明人还完成了以下发明。
（1A）
式（III）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式68]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R5和R6分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）
其是使式（II）所示的化合物与式（I）所示的化合物反应而得，
[化学式66]
（式中，R5和R6与上述含义相同）
[化学式67]
（式中，R1和R2与上述含义相同，X为离去基团）。
（2A）
式（IV）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式70]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）
其是使式（III）所示的化合物和碱反应而得，
[化学式69]
（式中，R1、R2和R5与上述含义相同，R6为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）。
（3A）
式（VI）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式72]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）；
其是使式（IV）所示的化合物和式（V）：R3-X所示的化合物在碱的存在下反应而得，
[化学式71]
（式中，R1、R2、R3和R5与上述含义相同，X为离去基团）。
（4A）
式（VIII）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式74]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3和R5分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，X为卤素）
其是使式（VI）所示的化合物和式（VII）：R4-CN所示的化合物在卤化剂的存在下反应而得，
[化学式73]
（式中，R1、R2、R3、R4和R5与上述含义相同）。
（5A）
前述（4A）所述的制造方法，卤化剂为N-卤代琥珀酰亚胺、N-卤代乙酰胺、或者卤素分子。
（6A）
前述（5A）所述的制造方法，卤化剂为N-溴代琥珀酰亚胺、N-溴代乙酰胺、N-氯代琥珀酰亚胺或者I2。
（7A）
前述（4A）～（6A）中任一项所述的制造方法，其特征在于，在路易斯酸的存在下反应。
（8A）
前述（7A）所述的制造方法，路易斯酸为三氟化硼-醚络合物或者金属卤化物。
（9A）
前述（8A）所述的制造方法，路易斯酸为三氟化硼-正丁基醚络合物、三氟化硼-二乙基醚络合物或者SnCl4。
（10A）
式（IX）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式76]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3和R5分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）
其是使式（VIII）所示的化合物和碱反应而得，
[化学式75]
（式中，R1、R2、R3、R4和R5与上述含义相同，X为卤素）。
（11A）
前述（10A）所述的制造方法，碱为有机碱。
（12A）
式（X）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式78]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3和R5分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）
其是使式（IX）所示的化合物和碱反应而得，
[化学式77]
（式中，R1、R2、R3、R4和R5与上述含义相同）。
（13A）
前述（12A）所述的制造方法，碱是金属醇盐。
（14A）
式（XI）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式80]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）
其将式（X）所示的化合物水解而得，
[化学式79]
（式中，R1、R2、R3和R4与上述含义相同，R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）。
（15A）
前述（1A）～（14A）中任一项所述的制造方法，R1和R2为取代或未取代的烷基。
（16A）
前述（3A）～（15A）中任一项所述的制造方法，R3为取代或未取代的烷基。
（17A）
前述（3A）～（16A）中任一项所述的制造方法，R3和R5为相同的取代或未取代的烷基。
（18A）
式（XV）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式82]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）
其将式（VI）所示的化合物水解而得，
[化学式81]
（式中，R1、R2和R3与上述含义相同，R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R3和R5不是相同的基团）。
（19A） 式（VI）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式84]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R5是与R3相同的基团）
其是使式（XV）所示的化合物和式（XVII）：R5-OH所示的化合物反应而得，
[化学式83]
（式中，R1、R2和R3与上述含义相同，R5是与R3相同的基团）。
（20A）
前述（19A）所述的制造方法，其包括得到式（XVI）所示的化合物或其盐的工序，
[化学式86]
（式中，R1、R2和R3与前述（19A）含义相同，X为卤素）
其是使卤化剂与式（XV）所示的化合物反应而得，
[化学式85]
（式中，R1、R2和R3与上述含义相同）。
（21A）
前述（20A）所述的制造方法，卤化剂选自磷酰卤、五卤化磷、草酰卤、亚硫酰卤。
（22A）
式（XIII）所示的化合物或其盐的制造方法，其包括前述（1A）～（21A）中任一项所述的方法，
[化学式87]
（式中，R1、R2、R3和R4与前述（14A）含义相同，R7为式：-OR8所示的基团，（式中，R8为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。），式：-（CR9R10）m-NR11-R12所示的基团，（式中，R12为取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基或者取代或未取代的氨磺酰基，R11为氢或者取代或未取代的烷基，R9和R10分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，m为0～3的整数。）；或者
式：-（CR9R10）m-O-C（O）-NR13-R14所示的基团，（式中，R13和R14分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R9、R10和m与上述含义相同））。
（23A）
式（XIII）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式90]
（式中，R1、R2、R3和R4与前述（14A）含义相同，R7为式：-OR8所示的基团，（式中，R8为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）；
式：-（CR9R10）m-NR11-R12所示的基团，（式中，R12为取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基或者取代或未取代的氨磺酰基，R11为氢或者取代或未取代的烷基，R9和R10分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，m为0～3的整数）；或者
式：-（CR9R10）m-O-C（O）-NR13-R14所示的基团，（式中，R13和R14分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R9、R10和m与上述含义相同））；
其是按照包括前述（1A）～（21A）中任一项所述的方法的制造方法得到式（XI）所示的化合物，
[化学式88]
（式中，R1、R2、R3和R4与上述含义相同）
并使所得的式（XI）所示的化合物与式（XII）所示的化合物反应而得，
[化学式89]
（式中，R7与上述含义相同）。
（24A） 前述（23A）所述的制造方法，其特征在于，在缩合剂的存在下反应。
（25A） 前述（24A）所述的制造方法，其中缩合剂选自N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺和1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐的1种以上。
（26A） 前述（24A）或者（25A）所述的制造方法，其特征在于，在选自1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺的1种以上的添加剂的存在下反应。
（27A） 前述（23A）所述的制造方法，其包括得到式（XIV）所示的化合物或其盐的工序，
[化学式92]
（式中，R1、R2、R3和R4与前述（14A）含义相同，X为卤素）
其是使卤化剂与式（XI）所示的化合物反应而得，
[化学式91]
（式中，R1、R2、R3和R4与上述含义相同）。
（28A）
前述（27A）所述的制造方法，卤化剂选自磷酰卤、五卤化磷、草酰卤或者亚硫酰卤。
（29A）
式（III）所示的化合物或其盐，
[化学式93]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R5和R6分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。）。
（29A-1）
前述（29A）所述的化合物或其盐，R1和R2为甲基，R5和R6分别独立地为烷基。
（29A-2）
前述（29A-1）所述的化合物或其盐，R5和R6为乙基。
（30A）
式（IV）所示的化合物或其盐，
[化学式94]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。）。
（30A-1）
前述（30A）所述的化合物或其盐，R1和R2为甲基，R5为烷基。
（30A-2）
前述（30A-1）所述的化合物或其盐，R5为乙基。
（30A-3）
前述（30A-2）所述的化合物或其盐的结晶，粉末X射线衍射的2θ的值具有2个以上选自8.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、24.5±0.2和25.6±0.2度的2θ。
（31A）
式（VI）所示的化合物或其盐，
[化学式95]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。）。
（31A-1）
前述（31A）所述的化合物或其盐，R1和R2为甲基，R3和R5分别独立地为烷基。
（31A-2）
前述（31A-1）所述的化合物或其盐，R3为乙基、正丙基、异丙基或者异丁基。
（31A-3）
前述（31A-1）或者（31A-2）所述的化合物或其盐，R5为乙基。
（31A-4）
前述（31A-1）或者（31A-2）所述的化合物或其盐，R5为异丙基。
（32A）
式（VIII）所示的化合物或其盐，
[化学式96]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3和R5分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，X为卤素。）。
（32A-1）
前述（32A）所述的化合物或其盐，R1、R2和R4为甲基，R3和R5分别独立地为烷基。
（32A-2）
前述（32A-1）所述的化合物或其盐，R3为乙基、正丙基、异丙基或者异丁基。
（32A-3）
前述（32A-1）或者（32A-2）所述的化合物或其盐，R5为乙基。
（32A-4）
前述（32A-1）或者（32A-2）所述的化合物或其盐，R5为异丙基。
（33A）
式（IX）所示的化合物或其盐，
[化学式97]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3和R5分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。）。
（33A-1）
前述（33A）所述的化合物或其盐，R1、R2和R4为甲基，R3和R5分别独立地为烷基。
（33A-2）
前述（33A-1）所述的化合物或其盐，R3为乙基、正丙基、异丙基或者异丁基。
（33A-3）
前述（33A-1）或者（33A-2）所述的化合物或其盐，R5为乙基。
（33A-4）
前述（33A-1）或（33A-2）所述的化合物或其盐，R5为异丙基。
（34A）
式（X）：
[化学式98]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3和R5分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。但し、R3为异丁基的化合物除外。）所示的化合物或其盐。
（34A-1）
前述（34A）所述的化合物或其盐，R1、R2和R4为甲基，R3为异丙基、R5为烷基。
（34A-2）
前述（34A-1）所述的化合物或其盐，R5为异丙基。
（34A-3）
前述（34A-2）所述的化合物或其盐的结晶，粉末X射线衍射的2θ的值具有2个以上选自12.7±0.2、13.9±0.2、15.2±0.2、15.5±0.2、17.2±0.2、18.2±0.2、18.6±0.2、19.9±0.2和20.2±0.2度的2θ。
（35A）
式（XI）所示的化合物或其盐，
[化学式99]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。其中，R3为异丁基的化合物除外。）。
（35A-1）
前述（35A）所述的化合物或其盐，R1、R2和R4为甲基，R3为乙基。
（35A-2）
前述（35A-1）所述的化合物或其盐的结晶，粉末X射线衍射的2θ的值具有2个以上选自9.0±0.2、13.0±0.2、13.9±0.2、15.0±0.2、15.6±0.2、18.9±0.2、22.0±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、25.0±0.2和25.4±0.2度的2θ。
（35A-3）
前述（35A）所述的化合物或其盐，R1、R2和R4为甲基，R3为正丙基。
（35A-4）
前述（35A-3）所述的化合物或其盐的结晶，粉末X射线衍射的2θ的值具有2个以上选自8.5±0.2、11.4±0.2、14.2±0.2、18.1±0.2、19.4±0.2、21.1±0.2、23.9±0.2和26.4±0.2度的2θ。
（35A-5）
前述（35A）所述的化合物或其盐，R1、R2和R4为甲基，R3为异丙基。
（35A-6）
前述（35A-5）所述的化合物或其盐的结晶，粉末X射线衍射的2θ的值具有2个以上选自8.7±0.2、11.3±0.2、14.3±0.2、15.0±0.2、17.5±0.2、19.4±0.2、21.1±0.2、22.7±0.2、24.3±0.2、24.8±0.2和26.0±0.2度的2θ。
（35A-7）
前述（35A）所述的化合物或其盐，R1、R2和R4为甲基，R3为异丁基。
（35A-8）
前述（35A-7）所述的化合物或其盐的结晶，粉末X射线衍射的2θ的值具有2个以上选自10.6±0.2、11.5±0.2、17.6±0.2、18.0±0.2、18.6±0.2、19.5±0.2、19.9±0.2、23.1±0.2、24.8±0.2、27.5±0.2和27.9±0.2度的2θ。
（36A）
式（XV）所示的化合物或其盐，
[化学式100]
（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。）。
（36A-1）
前述（36A）所述的化合物或其盐，R1和R2为甲基，R3为异丙基。
（36A-2）
前述（36A-1）所述的化合物或其盐的结晶，粉末X射线衍射的2θ的值具有12.0±0.2和20.3±0.2度的2θ。
此外，本说明书中，使化合物与化合物反应包括使化合物或其盐或者它们的溶剂合物与化合物或其盐或者它们的溶剂合物反应。
发明效果
本发明的式（XI）所示的化合物的新型制造方法作为高收率且安全的方法能利用于工业制造。
另外，式（XI）所示的化合物是作为医药品等的合成原料或者中间体有用的化合物。通过使用式（XI）所示的化合物，能有效率地制造式（XIII）所示的化合物。
附图说明
[图1]为化合物（IV-1-1）的粉末X射线衍射数据。
[图2]化合物（XI-1-1）的粉末X射线衍射数据。
[图3]化合物（XI-1-2）的粉末X射线衍射数据。
[图4]化合物（XI-1-3）的I型结晶的粉末X射线衍射数据。
[图5]化合物（XI-1-4）的粉末X射线衍射数据。
[图6]化合物（XV-1-1）的粉末X射线衍射数据。
[图7]化合物（X-1-3’）的粉末X射线衍射数据。
[图8]化合物（XIII-1-1）的I型结晶的粉末X射线衍射数据。
[图9]化合物（XI-1-3）的II型结晶的粉末X射线衍射数据。
[图10]化合物（XI-1-3）的III型结晶的粉末X射线衍射数据。
[图11]化合物（XIII-1-1）的甲醇合物的粉末X射线衍射数据。
具体实施方式
以下对本说明书中所使用的各词语进行说明。此外，本说明书中，各词语在单独使用时、或者与其它词语一起使用时均具有相同的含义。
“卤素”可列举氟、氯、溴和碘。
“烷基”指碳原子数1～10个的直链状或支链状的烷基，例如，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。优选碳原子数1～6或者1～4个的烷基，例如，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基。
“烯基”指上述“烷基”中具有1个或其以上的双键的碳原子数2～8个的直链状或支链状的烯基，例如，可列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”指上述“烷基”中具有1个或其以上的三键的碳原子数2～8个的直链状或支链状的炔基，例如，可列举乙炔基、丙炔基、丁炔基等。还可以具有双键。
“环烷基”指碳原子数3～15的环状饱和烃基，例如，可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、桥环式烃基、螺环烃基等。优选列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、桥环式烃基。
“桥环式烃基”包含能从2个以上的环共有2个或其以上的原子的碳原子数5～8的脂肪族环中除去一个氢的基团。具体地可列举双环［2.1.0］戊基、双环［2.2.1］庚基、双环［2.2.2］辛基和双环［3.2.1］辛基、三环［2.2.1.0］庚基等。
“螺环烃基”包含能从2个以上的烃环共有1个碳原子而构成的环中除去一个氢的基团。具体地可列举螺环［3.4］辛基等。
“环烯基”指碳原子数3～10的环状的不饱和脂肪族烃基，例如，可列举环丙烯基（例如，1-环丙烯基）、环丁烯基（例如，1-环丁烯基）、环戊烯基（例如，1-环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基）、环己烯基（例如，1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基）、环庚烯基（例如，1-环庚烯基）、环辛烯基（例如，1-环辛烯基）等。优选环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基。环烯基中也包含环中具有不饱和键的桥环式烃基和螺环烃基。
“芳基”指单环芳香族烃基（例如：苯基）和多环芳香族烃基（例如： 1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等）。优选列举苯基或萘基（1-萘基、2-萘基）。
“杂芳基”指单环芳香族杂环式基团和稠合芳香族杂环式基团。
“单环芳香族杂环式基团”指由在环内具有一个以上任选自氧原子、硫原子和氮原子的相同或不同的杂原子的5～8元芳香环衍生的、在能取代的任意位置上可具有连接键的基团。
“稠合芳香族杂环式基团”指在环内具有一个以上任选自氧原子、硫原子和氮原子的相同或不同的杂原子的5～8元芳香环与1～4个的5～8元芳香族碳环或其它5～8元芳香族杂环稠合、在能取代的任意位置上可具有连接键的基团。
作为“杂芳基”，例如，可列举呋喃基（例如： 2-呋喃基、3-呋喃基）、噻吩基（例如： 2-噻吩基、3-噻吩基）、吡咯基（例如： 1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基）、咪唑基（例如： 1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基）、吡唑基（例如： 1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基）、三唑基（例如： 1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基）、四唑基（例如：1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基）、噁唑基（例如：2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基）、异噁唑基（例如：3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基）、噻唑基（例如：2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基）、噻二唑基、异噻唑基（例如：3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基）、吡啶基（例如：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基）、哒嗪基（例如：3-哒嗪基、4-哒嗪基）、嘧啶基（例如：2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基）、呋咱基（例如：3-呋咱基）、吡嗪基（例如：2-吡嗪基）、噁二唑基（例如：1，3，4-噁二唑-2-基）、苯并呋喃基（例如：2-苯并［b］呋喃基、3-苯并［b］呋喃基、4-苯并［b］呋喃基、5-苯并［b］呋喃基、6-苯并［b］呋喃基、7-苯并［b］呋喃基）、苯并噻吩基（例如：2-苯并［b］噻吩基、3-苯并［b］噻吩基、4-苯并［b］噻吩基、5-苯并［b］噻吩基、6-苯并［b］噻吩基、7-苯并［b］噻吩基）、苯并咪唑基（例如：1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基）、二苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基（例如：2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基）、噌啉基（例如：3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基）、喹唑啉基（例如：2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基）、喹啉基（例如：2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基）、酞嗪基（例如：1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基）、异喹啉基（例如：1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基）、嘌呤基（プリル、pruyl）、蝶啶基（例如：2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基）、咔唑基、菲啶基、吖啶基（例如：1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基）、吲哚基（例如：1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基）、异吲哚基、吩嗪基（例如：1-吩嗪基、2-吩嗪基）或吩噻嗪基（例如：1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基）等。
“杂环基”指在环内具有至少一个以上氮原子、氧原子、或硫原子的环、或者这样的环与环烷烃（优选5～6元）、苯环和/或在环内具有至少一个以上氮原子、氧原子、或硫原子的环稠合而得的环中，在能取代的任意位置上可具有连接键的非芳香族杂环式基团。需要说明的是，“非芳香族杂环式基团”只要是非芳香族即可，可以是饱和的也可以是不饱和的。优选5～8元环。例如，可列举1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代、四氢吡喃、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢喹啉、1,3-二氢-2H-异吲哚基-5-基等。
另外，“杂环基”也包含如下架桥的基团、或者形成螺环的基团。
[化学式101]
“酰基”指甲酰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烯基羰基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的环烯基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基羰基、取代或未取代的杂环基羰基。
“烷基羰基”、“烯基羰基”、“环烷基羰基”、“环烯基羰基”、“芳基羰基”、“杂芳基羰基”、“杂环基羰基”的“烷基”部分、“烯基”部分、“环烷基”部分、“环烯基”部分、“芳基”部分、“杂芳基”部分、“杂环基”部分分别指上述“烷基”、“烯基”、“环烷基”、“环烯基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”。
“烷基磺酰基”和“烷氧基羰基”的烷基部分指上述“烷基”。
作为“取代烷基”、“取代烯基”、“取代炔基”、“取代环烷基”、“取代环烯基”、“取代芳基”、“取代杂芳基”、“取代杂环基”、“取代酰基”、“取代烷基磺酰基”、“取代烷氧基羰基”、“取代氨基甲酰基”或者“取代氨磺酰基”中的取代基，例如，可列举选自
卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、
取代或未取代的烷基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。例如：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、CF3、苄基。）、
取代或未取代的烯基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。例如：乙烯基。）、
取代或未取代的炔基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。例如：乙炔基。）、
取代或未取代的芳基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。例如：苯基、萘基。）、
取代或未取代的环烷基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。例如：环丙基、环丁基。）、
取代或未取代的环烯基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。例如：环丙烯基。）、
取代或未取代的杂芳基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。例如：四唑基、吲哚基、吡唑基。）、
取代或未取代的杂环基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。例如：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基。）、
取代或未取代的烷氧基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、OCF3、丁氧基。）、
取代或未取代的芳基氧基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。例如：苯基氧基。）、
取代或未取代的甲硅烷基氧基、
取代或未取代的氨基（例如：烷基氨基（例如：甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基）、酰基氨基（例如：乙酰基氨基、苯并酰基氨基）、芳基烷基氨基（例如：苄基氨基、三苯甲基氨基）、羟基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基氧基羰基氨基、杂芳基氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、氨基甲酰基氨基。）、
取代或未取代的氨基甲酰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。例如：烷基氨基甲酰基（例如：甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基）。）、
取代或未取代的氨基甲酰基氧基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的酰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。例如：烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、甲酰基、乙酰基。）、
取代或未取代的烷基磺酰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。例如：甲基磺酰基、乙基磺酰基。）、
取代或未取代的芳基磺酰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的杂芳基磺酰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的环烷基磺酰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的杂环基磺酰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的氨磺酰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的烷氧基羰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基。）、
取代或未取代的芳基氧基羰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的杂芳基氧基羰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的杂环基氧基羰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、
亚硝基、
烯基氧基（例如：乙烯基氧基、烯丙基氧基）、
芳基烷氧基（例如：苄基氧基）、
叠氮基、
异氰基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、巯基、
烷基硫基（例如：甲基硫基）、
甲酰基氧基、卤甲酰基、乙二酸一酰基、硫基甲酰基、硫基羧基、二硫基羧基、硫基氨基甲酰基、亚磺基、磺基、磺基氨基、肼、脲、脒、胍、苯二酰亚氨基、氧代等的基团。可以被1～4个该取代基所取代。;
作为“取代氨基甲酰基”或者“取代氨磺酰基”的取代基，优选列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、
取代或未取代的烷基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的烯基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的炔基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的芳基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的杂芳基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的环烷基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的环烯基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的杂环基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的酰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的烷氧基羰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的芳基氧基羰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的杂芳基氧基羰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的杂环基氧基羰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的烷基磺酰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的芳基磺酰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的杂芳基磺酰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的环烷基磺酰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的杂环基磺酰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的烷基亚磺酰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的芳基亚磺酰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的杂芳基亚磺酰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的环烷基亚磺酰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的杂环基亚磺酰基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）、
取代或未取代的氨基（作为取代基，卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基。）等。
“烷氧基”、“烷基氨基”、“芳基烷基氨基”、“烷氧基羰基氨基”、“烷基磺酰基氨基”、“烷基氨基甲酰基”、“烷基亚磺酰基”、“芳基烷氧基”和“烷基硫基”的烷基部分指上述“烷基”。
“烯基氧基”的烯基部分指上述“烯基”。
“芳基烷基氨基”、“芳基氧基羰基氨基”、“芳基磺酰基氨基”、“芳基氨基”、“芳基磺酰基”、“芳基氧基羰基”、“芳基亚磺酰基”和“芳基烷氧基”的芳基部分指上述“芳基”。
“杂芳基氧基羰基氨基”、“杂芳基磺酰基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂芳基磺酰基”、“杂芳基氧基羰基”和“杂芳基亚磺酰基”的杂芳基部分指上述“杂芳基”。
“环烷基磺酰基”和“环烷基亚磺酰基”的环烷基部分指上述“环烷基”。
“杂环基磺酰基”、“杂环基氧基羰基”和“杂环基亚磺酰基”的杂环基部分指上述“杂环基”。
本发明化合物中优选以下方式的化合物。
R5和R6分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。
优选分别独立地为取代或未取代的烷基。
R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基。优选分别独立地为取代或未取代的烷基。
X1为卤素。优选溴。
X2为卤素。优选氯。
X3为离去基团。作为离去基团，例如，可列举取代或未取代的烷基磺酰基氧基（例如，甲基磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基等）、取代或未取代的苯基磺酰基氧基（例如，对甲苯磺酰基氧基、邻硝基苯基磺酰基氧基等）、卤素(碘、溴、氯)等。优选卤素。进一步优选溴。
“烷基磺酰基氧基”的烷基部分指上述“烷基”。
X4为离去基团。作为离去基团，例如，可列举取代或未取代的烷基磺酰基氧基（例如，甲基磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基等）、取代或未取代的苯磺酰基氧基（例如，对甲苯磺酰基氧基、邻硝基苯磺酰基氧基等）、卤素(碘、溴、氯)等。优选卤素。进一步优选溴。
X5为卤素。优选氯。
X为离去基团。优选卤素，进一步优选氯或者溴。
R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。
优选取代或未取代的烷基。
R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。
优选取代或未取代的烷基。
R7为式：-OR8（式中，R8为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。）所示的基团、式：-（CR9R10）m-NR11-R12（式中，R12为取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基或者取代或未取代的氨磺酰基，R11为氢或者取代或未取代的烷基，R9分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，R10分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，m为0～3的整数。）所示的基团、或者
式：-（CR9R10）m-O-C（O）-NR13-R14（式中，R13和R14分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R9、R10和m与上述含义相同。）所示的基团。
优选式：-OR8（式中，R8与上述含义相同。）所示的基团、或者式：-（CR9R10）m-O-C（O）-NR13-R14（式中，R13、R14、R9、R10和m与上述含义相同。）所示的基团。
进一步优选式：-（CR9R10）m-O-C（O）-NR13-R14（式中，R13、R14、R9、R10和m与上述含义相同。）所示的基团。
R8为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。
优选氢或者取代或未取代的烷基。进一步优选氢。
R12为取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基或者取代或未取代的氨磺酰基。
优选取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基磺酰基或者取代或未取代的烷氧基羰基。
R11为氢或者取代或未取代的烷基，优选氢。
R9分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，优选氢。
R10分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，优选氢。
m为0～3的整数，优选0或者1。进一步优选0。
R13和R14分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，优选氢。
本发明化合物的一个以上的氢、碳和/或其它原子可以分别被氢、碳和/或其它原子的同位素所取代。作为这种同位素的例子，分别如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123I和36Cl所示，可包含氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯。本发明化合物也包含被这种同位素所取代的化合物。被该同位素所取代的化合物作为医药品也是有用的，包含本发明化合物的全部的放射性标记物。另外，用于制造该“放射性标记物”的“放射性标记化方法”也包含于本发明中，作为药代动力学研究、结合检测中的研究和/或诊断的工具是有用的。
本发明化合物的放射性标记物可以用该技术领域内周知的方法制备。例如，氚标记化合物可通过向本发明的特定的化合物中导入氚来制备，例如使用氚的催化脱卤化反应。该方法包括在适合的催化剂、例如Pd/C的存在下，在碱的存在下或者不存在下，使本发明化合物的适合的卤素取代的前体与氚气反应。作为其它的用于制备氚标记化合物的适合的方法，可以参照文献Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences，Vol.1，Labeled Compounds （Part A），Chapter 6 （1987年）。14C-标记化合物可以通过使用具有14C碳的原料进行制备。
作为本发明化合物在制药上可接受的盐，例如，可列举本发明化合物与碱金属（例如，锂、钠、钾等）、碱土金属（例如，钙、钡等）、镁、过渡金属（例如，锌、铁等）、铵、有机碱（例如，三甲基胺、三乙基胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、甲葡胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹诺酮等）和氨基酸的盐；或者与无机酸（例如，盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等）和有机酸（例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸等）的盐。特别列举与盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲基磺酸的盐等。这些盐可以按照通常使用的方法来形成。
本发明化合物或者其制药上可接受的盐在形成溶剂合物（例如，醇合物、水合物等）和/或结晶多形体时，本发明也包括这样的各种溶剂合物和结晶多形体。对于本发明化合物，“溶剂合物”可以与任意数的溶剂分子（例如，水分子等）进行配位。通过将本发明化合物或者其制药上可接受的盐放置于大气中吸收水分，有附着吸附水分的情况、形成水合物的情况。另外，有通过将本发明化合物或者其制药上可接受的盐进行重结晶，形成它们的结晶多形体的情况。
本发明化合物或者其制药上可接受的盐有形成前药的情况，本发明也包含这样的各种前药。前药是具有能化学性地或代谢性地进行分解的基团的本发明化合物的衍生物，通过加溶剂分解或在生理学的条件下在体内形成药学活性的本发明化合物的化合物。前药包括在生体内的生理条件下进行氧的氧化、还元、水解等而转化为本发明化合物的化合物、通过胃酸等发生水解而转化为本发明化合物的化合物等。选择适合的前药衍生物的方法和制造的方法记载于例如Design of Prodrugs， Elsevier， Amsterdam 1985中。有前药其自身具有活性的情况。
本发明化合物或者其制药上可接受的盐具有羟基时，可列举例如通过使具有羟基的化合物与适合的酰基卤、适合的酸酐、适合的磺酰基氯、适合的磺酰酐和混合酐反应；或者通过使用缩合剂进行反应而制造的酰基氧基衍生物、磺酰基氧基衍生物这样的前药。例如可列举CH3COO-、C2H5COO-、t-BuCOO-、C15H31COO-、PhCOO-、（m-NaOOCPh）COO-、NaOOCCH2CH2COO-、CH3CH（NH2）COO-、CH2N（CH3）2COO-、CH3SO3-、CH3CH2SO3-、CF3SO3-、CH2FSO3-、CF3CH2SO3-、p-CH3-O-PhSO3-、PhSO3-、p-CH3PhSO3-。
词语“抑制”指本发明化合物抑制11βHSD-1的作用。
词语“制药上可接受的”指预防上或治疗上不是有害的。
本发明化合物一般的制造方法例举如下。另外，提取、纯化等进行通常的有机化学实验所进行的处理即可。
式（IV）所示的化合物可按下述方法合成。
[化学式102]
（式中，各符号与上述含义相同，式（I）所示的化合物可以使用公知的化合物，也可以使用由公知的化合物按照常规方法衍射而得的化合物。）
第1工序
使式（I）所示的化合物与式（II）所示的化合物反应，制造式（III）所示的化合物的工序。
作为反应溶剂，可列举非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）、二甲亚砜、芳香族烃类（例如甲苯、苯、二甲苯等）、饱和烃类（例如环己烷、己烷等）、卤化烃类（例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）、醚类（例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）、酯类（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等）、酮类（例如丙酮、甲基乙基酮等）、腈类（例如乙腈等）、醇类（例如甲醇、乙醇、叔丁醇等）、水及它们的混合溶剂等。
可以优选使用非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）、二甲亚砜、卤化烃类（例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）、醚类（例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）、酯类（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等）、酮类（例如丙酮、甲基乙基酮等）、腈类（例如乙腈等）、醇类（例如甲醇、乙醇、叔丁醇等）、水及它们的混合溶剂。特别优选非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）。
作为碱，可列举例如金属氢化物（例如氢化钠等）、金属氢氧化物（例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等）、金属碳酸盐（例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯等）、金属醇盐（例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等）、碳酸氢钠、金属钠、金属酰胺、有机胺（例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、DBU、吡啶、2，6-二甲基吡啶等）、烷基锂（n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi）等。
可以优选使用金属氢化物（例如氢化钠等）、金属碳酸盐（例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯等）、金属醇盐（例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等）、碳酸氢钠、金属酰胺、有机胺（例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、DBU、吡啶、2，6-二甲基吡啶等）。特别优选有机胺（例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、DBU、吡啶、2，6-二甲基吡啶等）。
作为反应温度，可以在-40℃～所使用的溶剂回流的温度下、优选在-10℃～25℃下反应0.5～48小时。
作为式（II）所示的化合物，例如，可列举溴化异戊烯等。
第2工序
由式（III）所示的化合物制造式（IV）所示的化合物的工序。
作为溶剂，可以使用第1工序所记载的溶剂。可以优选使用非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）、二甲亚砜、卤化烃类（例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）、醚类（例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）、酯类（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等）、酮类（例如丙酮、甲基乙基酮等）、腈类（例如乙腈等）、醇类（例如甲醇、乙醇、叔丁醇等）、水及它们的混合溶剂。特别优选非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）。
作为碱，可以使用第1工序所记载的碱。可以优选使用金属氢化物（例如氢化钠等）、金属碳酸盐（例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯等）、金属醇盐（例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等）、碳酸氢钠、金属酰胺、有机胺（例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、DBU、吡啶、2，6-二甲基吡啶等）。特别优选金属碳酸盐（例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯等）。
可以在-40℃～所使用的溶剂回流的温度下、优选在40℃～70℃下反应0.5～24小时。
式（XI）所示的化合物可按下述方法合成。
[化学式103]
（式中，各符号与上述含义相同。）
第3工序
使式（IV）所示的化合物与式（V）所示的化合物反应，制造式（VI）所示的化合物的工序。
作为溶剂，可以使用第1工序所记载的溶剂。可以优选使用非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）、二甲亚砜、卤化烃类（例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）、醚类（例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）、酯类（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等）、酮类（例如丙酮、甲基乙基酮等）、腈类（例如乙腈等）、水及它们的混合溶剂。特别优选非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）。
作为碱，可以使用第1工序所记载的碱。可以优选使用金属氢化物（例如氢化钠等）、金属碳酸盐（例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯等）、金属醇盐（例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等）、碳酸氢钠、金属酰胺、有机胺（例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、DBU、吡啶、2，6-二甲基吡啶等）。特别优选金属碳酸盐（例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯等）。
可以在-40℃～所使用的溶剂回流的温度下、优选在10℃～100℃下反应0.5～24小时。
作为式（V）所示的化合物，例如，可列举溴化乙基、溴化丙基、溴化异丙基或者溴化异丁基等。
第4工序
使式（VI）所示的化合物与式（VII）所示的化合物在卤化剂的存在下反应，制造式（VIII）所示的化合物的工序。
作为溶剂，可以使用第1工序所记载的溶剂。可以优选使用非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）、二甲亚砜、芳香族烃类（例如甲苯、苯、二甲苯等）、饱和烃类（例如环己烷、己烷等）、卤化烃类（例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）、醚类（例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）、酯类（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等）、酮类（例如丙酮、甲基乙基酮等）、腈类（例如乙腈等）、水及它们的混合溶剂。特别优选非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）或者腈类（例如乙腈等）。
作为卤化剂，可以使用N-卤代琥珀酰亚胺（例如N-溴代琥珀酰亚胺等）、N-卤代乙酰胺（例如N-溴代乙酰胺等）或者卤素分子（例如I2等）等。特别优选N-溴代琥珀酰亚胺。
可以优选在路易斯酸的存在进行。
作为路易斯酸，可以使用三氟化硼-醚络合物（例如：三氟化硼-正丁基醚络合物、三氟化硼-二乙基醚络合物等）或者金属卤化物（例如：SnCl4、AlCl3等）等。特别优选三氟化硼-正丁基醚络合物。
可以在-78℃～所使用的溶剂回流的温度下、优选在-40℃～室温下反应0.5～12小时。
作为式（VII）所示的化合物，例如，可列举乙腈等。
第5工序
使式（VIII）所示的化合物与碱反应，制造式（IX）所示的化合物的工序。
作为溶剂，可以使用第1工序所记载的溶剂。可以优选使用非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）、二甲亚砜、芳香族烃类（例如甲苯、苯、二甲苯等）、卤化烃类（例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）、醚类（例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）、酯类（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等）、酮类（例如丙酮、甲基乙基酮等）、腈类（例如乙腈等）、醇类（例如甲醇、乙醇、叔丁醇等）、水及它们的混合溶剂等。特别优选非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）。
作为碱，可以使用第1工序所记载的碱。可以优选使用金属氢化物（例如氢化钠等）、金属碳酸盐（例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯等）、碳酸氢钠、金属钠、金属酰胺、有机胺（例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、DBU、吡啶、2，6-二甲基吡啶等）。特别优选有机胺（例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、DBU、吡啶、2，6-二甲基吡啶等）。
可以在-40℃～所使用的溶剂回流的温度下、优选在45～75℃下反应0.5～24小时。
第6工序
由式（IX）所示的化合物制造式（X）所示的化合物的工序。
作为溶剂，可以使用第1工序所记载的溶剂。可以优选使用非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）、二甲亚砜、芳香族烃类（例如甲苯、苯、二甲苯等）、饱和烃类（例如环己烷、己烷等）、卤化烃类（例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）、醚类（例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）、腈类（例如乙腈等）及它们的混合溶剂。特别优选非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）、芳香族烃类（例如甲苯、苯、二甲苯等）或者它们的混合溶剂。
作为碱，可以使用第1工序所记载的碱。可以优选使用金属氢化物（例如氢化钠等）、金属氢氧化物（例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等）、金属碳酸盐（例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯等）、金属醇盐（例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等）、碳酸氢钠、金属钠、金属酰胺。特别优选金属醇盐（例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等）。
可以在-78℃～所使用的溶剂回流的温度下、优选在-40℃～室温下反应0.5～12小时。
第7工序
通过使式（X）所示的化合物水解，制造式（XI）所示的化合物的工序。
作为溶剂，可以使用第1工序所记载的溶剂。可以优选使用非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）、二甲亚砜、芳香族烃类（例如甲苯、苯、二甲苯等）、卤化烃类（例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）、醚类（例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）、酯类（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等）、酮类（例如丙酮、甲基乙基酮等）、腈类（例如乙腈等）、醇类（例如甲醇、乙醇、叔丁醇等）、水及它们的混合溶剂。特别优选非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）、或者醇类（例如甲醇、乙醇、叔丁醇等）与水的混合溶剂。
作为碱，可以使用第1工序所记载的碱。可以优选使用金属氢氧化物（例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等）、金属碳酸盐（例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯等）、碳酸氢钠。特别优选金属氢氧化物（例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等）。
可以在0℃～所使用的溶剂回流的温度下、优选在40～60℃下反应0.5～12小时。
式（XI）所示的化合物也可以按照以下方法合成。
[化学式104]
（式中，各符号与上述含义相同。）
第8工序
使式（IV）所示的化合物与式（V）所示的化合物反应，制造式（VI）所示的化合物的工序。
在此，R3和R5不是相同的基团。
可以与上述第3工序相同地进行。
第9工序
通过使式（VI）所示的化合物水解，制造式（XV）所示的化合物的工序。
作为溶剂，可以使用第1工序所记载的溶剂。可以优选使用非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）、二甲亚砜、卤化烃类（例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）、醚类（例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）、酮类（例如丙酮、甲基乙基酮等）、腈类（例如乙腈等）、醇类（例如甲醇、乙醇、叔丁醇等）、水及它们的混合溶剂。特别优选非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）或者醇类（例如甲醇、乙醇、叔丁醇等）与水的混合溶剂。
作为碱，可以使用第1工序所记载的碱。可以优选使用金属氢氧化物（例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等）、金属碳酸盐（例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯等）、碳酸氢钠。特别优选金属氢氧化物（例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等）。
可以在0℃～所使用的溶剂回流的温度下、优选在60℃～所使用的溶剂回流的温度下反应0.5～12小时。
第10工序
由式（XV）所示的化合物制造式（XVI）所示的化合物的工序。
作为溶剂，可以使用第1工序所记载的溶剂。可以优选使用非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）、二甲亚砜、芳香族烃类（例如甲苯、苯、二甲苯等）、卤化烃类（例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）、醚类（例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）、酯类（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等）、酮类（例如丙酮、甲基乙基酮等）、腈类（例如乙腈等）及它们的混合溶剂。特别优选非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）。
可以使式（XV）所示的化合物与卤化剂反应。
作为卤化剂，可以列举三氯氧化磷、五氯化磷、草酰氯、亚硫酰氯、磺酰氯、二氯三苯基膦等。优选三氯氧化磷、五氯化磷、草酰氯、亚硫酰氯。特别优选亚硫酰氯。
可以在-40℃～所使用的溶剂回流的温度下、优选在-10℃～40℃下反应0.5～12小时。
第11工序
使式（XVI）所示的化合物与式（XVII）所示的化合物反应，制造式（VI）所示的化合物的工序。
在此，R3和R5是相同的基团。
作为溶剂，可以使用第1工序所记载的溶剂。可以优选使用非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）、二甲亚砜、芳香族烃类（例如甲苯、苯、二甲苯等）、卤化烃类（例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）、醚类（例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）、酯类（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等）、酮类（例如丙酮、甲基乙基酮等）、腈类（例如乙腈等）、醇类（例如甲醇、乙醇、叔丁醇等）及它们的混合溶剂。特别优选非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）。
可以在0℃～所使用的溶剂回流的温度下、优选在60℃～所使用的溶剂回流的温度下反应0.5～12小时。
作为式（XVII）所示的化合物，例如，可列举乙醇、丙醇、异丙醇或者异丁醇等。
第12工序
使式（VI）所示的化合物与式（VII）所示的化合物在卤化剂的存在下反应，制造式（VIII）所示的化合物的工序。
在此，R3和R5是相同的基团。
可以与上述第4工序相同地进行。
第13工序
使式（VIII）所示的化合物与碱反应，制造式（IX）所示的化合物的工序。
在此，R3和R5是相同的基团。
可以与上述第5工序相同地进行。
第14工序
由式（IX）所示的化合物制造式（X）所示的化合物的工序。
在此，R3和R5是相同的基团。
可以与上述第6工序相同地进行。
第15工序
通过使式（X）所示的化合物水解，制造式（XI）所示的化合物的工序。
在此，R3和R5是相同的基团。
可以与上述第7工序相同地进行。
式（XIII）所示的化合物可以按照以下方法合成。
[化学式105]
（式中，各符号与上述含义相同。）
第16工序
由式（XI）所示的化合物制造式（XIV）所示的化合物的工序。
作为溶剂，可以使用第1工序所记载的溶剂。可以优选使用非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）、二甲亚砜、芳香族烃类（例如甲苯、苯、二甲苯等）、卤化烃类（例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）、醚类（例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）、酯类（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等）、酮类（例如丙酮、甲基乙基酮等）、腈类（例如乙腈等）及它们的混合溶剂。特别优选非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）。
作为卤化剂，可列举三氯氧化磷、五氯化磷、草酰氯、亚硫酰氯、磺酰氯、二氯三苯基膦等。优选三氯氧化磷、五氯化磷、草酰氯、亚硫酰氯。特别优选亚硫酰氯。
可以在-40℃～所使用的溶剂回流的温度下、优选在-20℃～室温下反应0.5～12小时。
第17工序
使式（XIV）所示的化合物与式（XII）所示的化合物反应，制造式（XIII）所示的化合物的工序。
作为溶剂，可以使用第1工序所记载的溶剂。可以优选使用非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）、二甲亚砜、芳香族烃类（例如甲苯、苯、二甲苯等）、卤化烃类（例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）、醚类（例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）、酯类（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等）、酮类（例如丙酮、甲基乙基酮等）、腈类（例如乙腈等）、水及它们的混合溶剂。特别优选非质子性极性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺）、醚类（例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等）。
作为碱，可以使用第1工序所记载的碱。可以优选使用金属氢氧化物（例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等）、金属碳酸盐（例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯等）、碳酸氢钠、有机胺（例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、DBU、吡啶、2，6-二甲基吡啶等）。特别优选金属氢氧化物（例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等）。
可以在-20℃～所使用的溶剂回流的温度下、优选在-10℃～室温下反应0.5～12小时。
需要说明的是，式（XIV）所示的化合物、式（XII）所示的化合物也可以以盐、溶剂合物的方式来使用。
式（XII）所示的化合物可以按照国际公开第2011/078101号小册子及国际公开第2012/020724号小册子记载的方法来制造。
在上述第16工序中，通过使用卤化剂以外的试剂，可以合成具有各种离去基团作为X5的式（XIV）所示的化合物，然后，可以与第17工序相同地制造式（XIII）所示的化合物。该方法也包含于本发明中。作为“离去基团”，只要是在羧酸与胺缩合时离去的取代基即可，无特别限定。例如，可列举酰基氧基（例如，乙酰基氧基、苯并酰基氧基等）、取代或未取代的烷基磺酰基氧基（例如，甲基磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基等）、取代或未取代的苯磺酰基氧基（例如，对甲苯磺酰基氧基、邻硝基苯磺酰基氧基等）、N，N’-二环己基甲脒基氧基、N，N’-二异丙基甲脒基氧基、（N-（3-（二甲基氨基）丙基）-N’-乙基甲脒基氧基等。
例如，通过使酰基卤在碱的存在下与式（XI）所示的化合物反应，可以制造具有酰基氧基作为“离去基团”的式（XIV）所示的化合物。通过使烷基磺酰基卤在碱的存在下与式（XI）所示的化合物反应，可以制造具有烷基磺酰基氧基作为“离去基团”的式（XIV）所示的化合物。其它也相同。
式（XIII）所示的化合物也可以按照以下方法合成。
[化学式106]
（式中，各符号与上述含义相同。）
第18工序
使式（XI）所示的化合物与式（XII）所示的化合物反应，制造式（XIII）所示的化合物的工序。
作为溶剂，可以使用第1工序所记载的溶剂。
本工序可以在缩合剂的存在下进行。
作为缩合剂，可以使用羧基和氨基的缩合所使用的酰胺缩合剂。例如，可列举碳二亚胺类（例如，N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐等）、二苯基磷酸叠氮化物、BOP试剂（例如，BOP、PyBop、TBTU等）、DMT-MM、1，1’-二羰基-1H-咪唑、2-氯1，3-二甲基咪唑鎓氯化物、4-（4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基）-4-甲基吗啉鎓氯化物等。优选N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺或者1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐，特别优选1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐。
另外，本工序可以在添加剂的存在下进行。
作为添加剂，可列举1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺等。特别优选1-羟基苯并三唑。
除非另作说明，本说明书中和专利权利要求书记载的数值为近似值。数值的变动依赖于装置校准、装置误差、物质的纯度、结晶大小、样品大小、其它因素。
本说明书中中使用的“结晶”指具有有秩序的长范围的分子结构的物质。结晶形态的结晶度可以根据例如包括粉末X射线衍射、水分吸附、差示扫描、热量分析、溶液比色、溶解特性的多种技术进行测定。
式（III）所示的化合物、式（IV）所示的化合物、式（VI）所示的化合物、式（VIII）所示的化合物、式（IX）所示的化合物、式（X）所示的化合物、式（XI）所示的化合物和式（XV）所示的化合物作为用于制造式（XIII）所示的化合物的中间体是有用的。
在这些中间体中，特别优选本说明书中记载的结晶。例如，选自本说明书所示的粉末X射线衍射的2θ的值（±0.2°）的具有2个以上2θ的结晶，进一步优选具有3个以上2θ的结晶、具有4个以上2θ的结晶、具有5个以上2θ的结晶等。
本发明化合物的各种取代基可以参考(1) Alan R.Katriszly 等., Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R.Katriszly 等, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS等来导入。
以下显示实施例进一步详细地说明本发明，但它们不限定本发明。
各实施例所得到的NMR分析在300MHz下进行，使用CDCl3或者二甲亚砜（d6-DMSO）测定。
log k’是表示亲油性程度的值，可根据下式算出。
log k’＝log（tR-t0）/t0
tR：梯度条件下的化合物的保留时间
t0：不在色谱柱中保留的标准物质的保留时间
测定中使用XTerra MS C18 5μm、2.1×100mm的色谱柱（Waters制），以流速0.25mL/分钟乙腈/pH6.8缓冲液（5：95～95：5/20分钟）的线性梯度来测定。
结晶的粉末X射线衍射测定根据日本药典的一般试验法所记载的粉末X射线衍射测定法、按照以下任一测定条件进行。
（装置1）
Rigaku社制TTR III
（操作方法）
按照以下条件对试样进行测定。
测定法：反射法
光源的种类：Cu管球
使用波长：CuKα射线
管电流：300mA
管电压：50Kv
试样板：铝
扫描速度：5.000°/分钟
扫描范围：4.000～40.0000°
取样宽：0.0200°
（装置2）
Rigaku社制MiniFlex II
（操作方法）
按照以下条件对试样进行测定。
测定法：反射法
光源的种类：Cu管球
使用波长：CuKα射线
管电流：15mA
管电压：30Kv
试样板：铝
扫描速度：5.000°/分钟
扫描范围：4.000～40.0000°
取样宽：0.0200°
一般地，粉末X射线衍射中的衍射角度（2θ）可在±0.2°的范围内产生误差，因此衍射角度的值也包括±0.2°左右范围内的数值。因此，本发明不仅包括粉末X射线衍射中的峰的衍射角度完全一致的结晶，也包括峰的衍射角度以±0.2°左右的误差相一致的结晶。
熔点完全用熔点测定器测定。
（测定条件）
装置：BUCHI Melting Point B-545
升温速度：1℃/分钟。
[实施例1]
[化学式107]
工序1
将水合肼（8.00g、159.8mmol）、N，N-二甲基乙酰胺（96.8mL）溶液冷却至10℃，用1小时加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（34.56g、159.8mmol），再搅拌1小时，得到含化合物（I-1-1）的反应液。
工序2
将工序1的反应液冷却至10℃，加入二异丙基乙基胺（30.98g、239.7mmol）并搅拌10分钟后，加入溴化异戊烯（II-1-1）（29.78g、199.8mmol），再搅拌3小时，得到含化合物（III―1-1）的反应液。在接下来的工序中使用工序2所得的反应液的一半。
工序3
将工序2所得的反应液（96.0g）加温至55℃，加入10%-碳酸钾水溶液（138.06g），搅拌3小时半。将反应液冷却至25℃后，加入乙酸乙酯（51.8mL），进行提取。向提取液中加入乙醇（34mL）、浓盐酸（16.3g），将混合溶液减压浓缩，在0℃下析晶1小时。滤取析出的结晶，干燥并得到化合物（IV-1-1）（2、5.48g、30.6%）。
化合物（IV-1-1）的粉末X射线衍射结果示于图1。
[实施例2]
[化学式108]
工序4
将化合物（IV-1-1）（44.8g、199.8mmol）、碳酸钾（41.4g、299.5mmol）、N，N-二甲基乙酰胺（197mL）溶液升温至80℃，加入化合物（V-1-1）（27.2g、249.6mmol）、N，N-二甲基乙酰胺（49mL）溶液,搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，加入水（448mL），用甲苯（224mL）提取。用水（45mL）洗涤提取液2次。将提取液减压浓缩，得到含化合物（VI-1-1）的浓缩液。
工序5
将N-溴代琥珀酰亚胺（39.2g、220.2mmol）、三氟化硼-正丁基醚络合物（138.4g、698.9mmol）、乙腈（157mL）溶液冷却至-20℃后，向工序4所得的浓缩液中加入水（3.6g、199.8mmol）、乙腈（200mL）得到混合溶液，滴加混合溶液并进行2小时反应。
工序6
向含有生成的化合物（VIII-1-1）的反应液中加入三乙基胺（101.0g、998.1mmol），在60℃下搅拌3.5小时。将反应液冷却至室温后，加入甲苯（179mL），搅拌1小时，过滤沉淀物后，用甲苯（224mL）洗涤残留物。将滤液冷却至5℃，加入18%-氢氧化钠水溶液（353.4g）进行提取。将提取液用5%-氢氧化钠水溶液（159.8g）、接着用水（268mL）洗涤2次。将提取液减压浓缩，得到含化合物（IX-1-1）的浓缩液。
工序7
向工序6所得的浓缩液中加入N，N-二甲基乙酰胺（134mL），冷却至-20℃后，滴加叔丁氧基钾（23.4g、208.5mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（246mL）溶液，搅拌1.5小时。向反应液中加入水（44.8mL），得到含化合物（X-1-1）的反应液。
工序8
将工序7所得的反应液加温至50℃后，加入8%-氢氧化钠水溶液（299.6g），搅拌3.5小时。冷却至室温后，加入甲苯（134mL）进行提取。向下层的提取液中加入浓盐酸（137.6g），用乙酸乙酯提取。将提取液用20%-氯化钠水溶液、水洗涤后，减压浓缩，用甲苯取代后，在0℃下析晶1小时。滤取析出的结晶，干燥并得到化合物（XI-1-1）（26.82g、47.7%）。
化合物（XI-1-1）的粉末X射线衍射结果示于图2。
[实施例3]
[化学式109]
工序9
将化合物（IV-1-1）（44.8g、199.8mmol）、碳酸钾（41.4g、299.5mmol）、N，N-二甲基乙酰胺（197mL）溶液加温至80℃，加入化合物（V-1-2）（30.7g、249.6mmol）、N，N-二甲基乙酰胺（49mL）溶液，搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温后，加入水（448mL），用甲苯（224mL）进行提取。将提取液用水（45mL）洗涤2次。将提取液减压浓缩，得到含化合物（VI-1-2）的浓缩液。
工序10
将N-溴代琥珀酰亚胺（39.2g、220.2mmol）、三氟化硼-正丁基醚络合物（138.4g、698.9mmol）、乙腈（155mL）溶液冷却至-20℃后，向工序9所得的浓缩液中加入水（3.6g、199.8mmol）、乙腈（200mL）得到混合溶液，滴加混合溶液并进行2小时反应。
工序11
向含有生成的化合物（VIII-1-2）的反应液中加入三乙基胺（101.0g、998.1mmol），并在60℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，加入甲苯（180mL），搅拌1小时，过滤沉淀物后，将残留物用甲苯（224mL）洗涤。将滤液冷却至5℃，加入18%-氢氧化钠水溶液（353.2g）进行提取。将提取液用5%-氢氧化钠水溶液（159.8g）、接着用水（268mL）洗涤2次。将提取液减压浓缩，得到含化合物（IX-1-2）的浓缩液。
工序12
向工序11所得的浓缩液中加入N，N-二甲基乙酰胺（134mL），冷却至-20℃后，滴加叔丁氧基钾（21.4g、190.7mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（245mL）溶液，搅拌1小时。向反应液加入水（44.8mL），得到含化合物（X-1-2）的反应液。
工序13
将工序12所得的反应液加温至50℃后，加入8%-氢氧化钠水溶液（299.6g），搅拌1小时。冷却至室温后，加入甲苯（134mL）进行提取。向下层的提取液加入浓盐酸（136.6g），用乙酸乙酯进行提取。将提取液用20%-氯化钠水溶液、水洗涤后，减压浓缩，用甲苯取代后，在0℃下析晶1小时。滤取析出的固体，干燥并得到化合物（XI-1-2）（28.75g、48.7%）。
化合物（XI-1-2）的粉末X射线衍射结果示于图3。
[实施例4]
[化学式110]
工序14
将化合物（IV-1-1）（22.4g、99.9mmol）、碳酸钾（20.7g、149.8mmol）、N，N-二甲基乙酰胺（98.6mL）溶液加温至80℃，加入化合物（V-1-3）（15.4g、124.9mmol）、N，N-二甲基乙酰胺（24.6mL）溶液，搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，加入水（224mL），用甲苯（112mL）进行提取。将提取液用水（22mL）洗涤2次。将提取液减压浓缩，得到含化合物（VI-1-3）的浓缩液。
工序15
将N-溴代琥珀酰亚胺（19.6g、110.1mmol）、三氟化硼-正丁基醚络合物（69.2g、349.7mmol）、乙腈（89.6mL）溶液冷却至-20℃后，向工序14所得的浓缩液中加入水（1.8g、99.9mmol）、乙腈（89.6mL）得到混合溶液，滴加混合溶液并进行4小时反应。
工序16
向含有生成的化合物（VIII-1-3）的反应液中加入三乙基胺（50.5g、499.1mmol），并在60℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，加入甲苯（89.6mL），搅拌1小时，过滤沉淀物后，将残留物用甲苯（112mL）洗涤。将滤液冷却至5℃，加入18%-氢氧化钠水溶液（176.7g）进行提取。将提取液用5%-氢氧化钠水溶液（79.9g）、接着用水（134mL）洗涤2次。将提取液减压浓缩，得到含化合物（IX-1-3）的浓缩液。
工序17
向工序16所得的浓缩液中加入N，N-二甲基乙酰胺（67.2mL），冷却至-20℃后，滴加叔丁氧基钾（10.7g、94.9mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（123.2mL）溶液，搅拌1小时。向反应液加入水（22.4mL），得到含化合物（X-1-3）的反应液。
工序18
将工序17所得的反应液加温至50℃后，加入8%-氢氧化钠水溶液（149.8g），搅拌1小时。冷却至室温后，加入甲苯（67.2mL）提取。向下层的提取液加入浓盐酸（68.2g），用乙酸乙酯进行提取。将提取液用20%-氯化钠水溶液、水洗涤后，减压浓缩，用甲苯取代后，在0℃下析晶1小时。滤取析出的固体，干燥并得到化合物（XI-1-3）（I型结晶）（14.54g、49.3%）。
[实施例5]
[化学式111]
工序19
将化合物（IV-1-1）（22.4g、99.9mmol）、碳酸钾（20.7g、149.8mmol）、N，N-二甲基乙酰胺（99mL）溶液加温至80℃，加入化合物（V-1-4）（19.9g、144.9mmol）、N，N-二甲基乙酰胺（25mL）溶液，搅拌7小时。将反应液冷却至室温后，加入水（224mL），用甲苯（112mL）进行提取。将提取液用水（22mL）洗涤2次。将提取液减压浓缩，得到含化合物（VI-1-4）的浓缩液。
工序20
将N-溴代琥珀酰亚胺（19.6g、110.1mmol）、三氟化硼-正丁基醚络合物（69.2g、349.4mmol）、乙腈（79mL）溶液冷却至-20℃后，向工序19所得的浓缩液中加入水（3.6g、99.9mmol）、乙腈（100mL）得到混合溶液，滴加混合溶液并进行5小时反应。
工序21
向含有生成的化合物（VIII-1-4）的反应液中加入三乙基胺（50.5g、499.1mmol），并在60℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，加入甲苯（90mL），搅拌1小时，过滤沉淀物后，将残留物用甲苯（112mL）洗涤。将滤液冷却至5℃，加入18%-氢氧化钠水溶液（176.7g）进行提取。将提取液用5%-氢氧化钠水溶液（79.9g）、接着用水（134mL）洗涤2次。将提取液减压浓缩，得到含化合物（IX-1-4）的浓缩液。
工序22
向工序21所得的浓缩液中加入N，N-二甲基乙酰胺（67mL），冷却至-20℃后，滴加叔丁氧基钾（10.7g、95.4mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（123mL）溶液，搅拌1.5小时。向反应液加入水（22.4mL），得到含化合物（X-1-4）的反应液。
工序23
将工序22所得的反应液加温至50℃后，加入8%-氢氧化钠水溶液（149.8g），搅拌1小时。冷却至室温后，加入甲苯（67mL）提取。向下层的提取液加入浓盐酸（67.9g），用乙酸乙酯进行提取。将提取液用20%-氯化钠水溶液、水洗涤后，减压浓缩，用甲苯取代后，在0℃下析晶1小时。滤取析出的固体，干燥并得到化合物（XI-1-4）（15.10g、48.9%）。
化合物（XI-1-4）的粉末X射线衍射结果示于图5。
[实施例6]
[化学式112]
工序24
将化合物（IV-1-1）（130.0g、579.7mmol）、碳酸钾（120.2g、869.5mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（377.0mL）溶液加温至80℃，加入化合物（V-1-3）（89.1g、724.6mmol）、N，N-二甲基乙酰胺（143.0mL）溶液，搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，加入水（1300mL），用甲苯（650mL）进行提取。将提取液用水（130mL）洗涤2次。将提取液减压浓缩，得到含化合物（VI-1-3）的浓缩液。
工序25
向工序24所得的反应液中加入N，N-二甲基乙酰胺（780.0mL）、20%-氢氧化钠水溶液（579.7g），加温至65℃后，搅拌3小时。将反应液冷却至室温后用甲苯（780mL）洗涤，向提取液中加入水（520mL），再次用甲苯（780mL）洗涤。将提取液的pH用20%-盐酸调节至pH＝2.0后，在0℃下析晶1小时。滤取析出的固体，干燥并得到化合物（XV-1-1）（129.4g、93.7%）。
化合物（XV-1-1）的粉末X射线衍射结果示于图6。
工序26
将化合物（XV-1-1）（120.0g、503.6mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（612mL）溶液冷却至0℃，加入亚硫酰氯（65.2g、548.0mmol），搅拌1小时。
工序27
向含有生成的化合物（XVI-1-1）的反应液中加入化合物（XVII-1-1）（151.3g、2517.5mmol），以室温1.5小时、80℃2小时进行搅拌。将反应液冷却至0℃后，在15℃以下加入8%-碳酸氢钠水溶液（1305.9g）和甲苯（1200mL）中。除去水层后，将提取液用水（1200mL）洗涤2次。将提取液减压浓缩，得到含化合物（VI-1-3’）的浓缩液。
工序28
将N-溴代琥珀酰亚胺（49.3g、277.2mmol）、三氟化硼-正丁基醚络合物（174.7g、822.0mmol）、乙腈（210mL）溶液冷却至-20℃后，向工序27所得的浓缩液中（222.2g，相当于化合物（XV-1-1）252.2mmol）加入水（4.56g、252.2mmol）、乙腈（270mL）得到混合溶液，滴加混合溶液并进行0.5小时反应。
工序29
向含有生成的化合物（VIII-1-3’）的反应液中加入三乙基胺（127.5g、1260.0mmol），并在60℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，加入甲苯（240mL），搅拌1小时，过滤沉淀物后，将残留物用甲苯（300mL）洗涤。将滤液冷却至5℃，加入18%-氢氧化钠水溶液（448.0g）进行提取。将提取液用5%-氢氧化钠水溶液（201.6g）、接着用水（360mL）洗涤2次。将提取液减压浓缩，得到含化合物（IX-1-3’）的浓缩液435.2g。
工序30
向工序29所得的浓缩液114.4g中（相当于化合物（XV-1-1）120.0mmol）加入N，N-二甲基乙酰胺（85.8mL），冷却至-20℃后，滴加叔丁氧基钾（17.5g、156.0mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（157mL）溶液，搅拌0.5小时。向反应液中加入水（42.9mL）和甲苯（286mL），升温至室温。将有机层用水（100mL）洗涤，将水层用甲苯（286mL）反提取。合并有机层，用水（57.2mL）洗涤3次。将提取液减压浓缩直至143g后，加入庚烷（428.9mL），在0℃下析晶1小时。滤取析出的固体，干燥并得到化合物（X-1-3’）（28.98g、71.6%）。
化合物（X-1-3’）的粉末X射线衍射结果示于图7。
工序31
向化合物（X-1-3’）（1.012g、3mmol）的2-丙醇（5mL）溶液中加入5%-氢氧化钠水溶液（7.2g），加温至60℃后，搅拌8小时。冷却至室温后，将反应液用甲苯（5mL）洗涤2次。将水层的pH用12%-盐酸调节至pH＝2.0后，在0℃下析晶1小时。滤取析出的固体，干燥并得到化合物（XI-1-3）（0.59g、66.6%）。
化合物（XI-1-3）的I型结晶的粉末X射线衍射结果示于图4。
此外，根据粉末X射线衍射的测定的结果可知，作为化合物（XI-1-3）的结晶，存在与上述I型结晶不同的2种结晶形。这2种结晶形在以下分别称为II型和III型。II型和III型结晶可利用由粉末X射线衍射得到的特征峰、红外吸收光谱的吸收带等进行识别。以下显示利用各结晶形的粉末X射线衍射得到的测定结果。
化合物（XI-1-3）的II型结晶的粉末X射线衍射结果示于图9。
化合物（XI-1-3）的III型结晶的粉末X射线衍射结果示于图10。
[实施例7]
[化学式113]
工序32
向丁烯基异丙氧基吡唑羧酸（XI-1-3）（24.6g、83.3mmol）中加入N-甲基吡咯烷酮（94.6mL），在0℃下溶解。向其中滴加亚硫酰氯（10.9g、91.6mmol），搅拌0.5小时，从而得到含有丁烯基异丙氧基吡唑羰基氯（XIV-1-1）的反应液。
工序33
氨基金刚烷氨基甲酸酯盐酸盐（XII-1-1）按照国际公开第2012/020724号小册子记载的方法进行制造。
向化合物（XII-1-1）（22.6g、91.6mmol）中加入四氢呋喃（246mL），冷却至0℃后，加入18%氢氧化钠水溶液（101.8g），得到含氨基金刚烷氨基甲酸酯（XII-1-1’）的浆料。
工序34
在0℃下用2.5小时向工序33所得的浆料中滴加工序32所得的反应液。向得到的反应液中加入水（221mL）和8%盐酸（40.0g）后，升温至25℃。使用8%盐酸调整至pH＝6.5后，在50℃以下减压浓缩直至520mL。向得到的浆料中加入水（221mL），在0℃下析晶1小时。滤取析出的固体，加入甲醇（135mL）和乙酸乙酯（135mL），在55℃下溶解。向溶解液中加入甲醇（20mL）和乙酸乙酯（172mL），在50℃以下浓缩直至150mL。将浓缩液冷却至30℃，确认化合物（XIII-1-1）析出后，搅拌1小时。向得到的浆料中加入乙酸乙酯（315mL），在50℃以下浓缩直至180mL。将得到的浓缩浆料在-10℃析晶1小时。滤取析出的固体，干燥并得到化合物（XIII-1-1）的非溶剂合物的结晶（I型结晶）（36.6g、90.0%）。
化合物（XIII-1-1）的非溶剂合物的结晶（I型结晶）：
化合物（XIII-1-1）的非溶剂合物的结晶（I型结晶）的粉末X射线衍射结果示于图8。
此外，可知根据与上述相同的方法实施工序34时，可得到与上述I型结晶不同的结晶。
该所得的结晶为化合物（XIII-1-1）的甲醇合物。
以下显示利用甲醇合物的NMR分析和粉末X射线衍射得到的测定结果。
化合物（XIII-1-1）的甲醇合物：
化合物（XIII-1-1）的甲醇合物的粉末X射线衍射结果示于图11。
可知，一旦得到化合物（XIII-1-1）的甲醇合物，然后即使根据与上述相同的方法实施工序34，化合物（XIII-1-1）的甲醇合物析出，而不能析出化合物（XIII-1-1）的非溶剂合物的结晶（I型结晶）。另外，即使用含有甲醇的溶剂对化合物（XIII-1-1）的粗结晶进行结晶化，也表明可转化为甲醇合物。
但是，由于化合物（XIII-1-1）的甲醇合物含有ICH（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，国际人用药品注册和医药技术协调会议）指南的标准值以上的甲醇，因此不优选作为医药品。
本发明人发现通过使用实质上不含甲醇的溶剂对化合物（XIII-1-1）的粗结晶进行结晶化，可以选择性地得到化合物（XIII-1-1）的非溶剂合物的结晶（I型结晶）。
“实质上不含甲醇的溶剂”指不含10%（V/V）以上的甲醇的溶剂。优选不含5%（V/V）以上的甲醇的溶剂。进一步优选不含3%（V/V）以上的甲醇的溶剂。
例如，可列举可含小于10%（V/V）的甲醇的乙酸乙酯；可含小于5%（V/V）的甲醇的乙酸乙酯；可含小于3%（V/V）的甲醇的乙酸乙酯；
选自丙酮、1-丙醇、2-丙醇、乙醇、乙腈、二甲亚砜、水和N，N-二甲基乙酰胺中的1种以上的溶剂与选自水和甲苯的1种以上的溶剂的混合溶剂；
丙酮与水的混合溶剂；1-丙醇与水的混合溶剂；2-丙醇与水的混合溶剂；2-丙醇与甲苯的混合溶剂；乙醇与水的混合溶剂；乙腈与水的混合溶剂；二甲亚砜与水的混合溶剂或者N，N-二甲基乙酰胺与水的混合溶剂等。
[实施例8]
向化合物（XIII-1-1）（4.95g、10.16mmol）中加入1-丙醇（11.7mL）和水（3.9mL），在55℃下溶解。冷却至40℃，加入I型晶种后，在25℃下搅拌1小时。向得到的浆料中加入水（40.5mL），在0℃下析晶1小时。滤取析出的固体，干燥并得到化合物（XIII-1-1）（4.77g、96.4%）。根据粉末X射线衍射的测定结果，得到的结晶为I型结晶。
[实施例9]
向化合物（XIII-1-1）（9.91g、20.32mmol）中加入丙酮（62.4mL）和水（15.6mL），在55℃下溶解。冷却至40℃，加入I型晶种后，在25℃下搅拌1小时。减压浓缩直至浆料液36mL后，加入水（42.0mL），在0℃下析晶1小时。滤取析出的固体，干燥并得到化合物（XIII-1-1）（9.60g、96.9%）。根据粉末X射线衍射的测定结果，得到的结晶为I型结晶。
需要说明的是，I型晶种可以通过在工序34的方法中使用丙酮和水代替甲醇和乙酸乙酯进行调整。
另外，本发明人发现通过使用不含30%（V/V）以上的甲醇的溶剂对化合物（XIII-1-1）所示的化合物的甲醇合物的结晶或者该化合物的盐的甲醇合物的结晶进行结晶转化，可以制造化合物（XIII-1-1）的非溶剂合物的结晶或者该化合物的盐的非溶剂合物的结晶。
“结晶转化”指通过对化合物（XIII-1-1）所示的化合物的甲醇合物的结晶或者该化合物的盐的甲醇合物的结晶进行悬浮搅拌，可转化为化合物（XIII-1-1）的非溶剂合物的结晶或者该化合物的盐的非溶剂合物的结晶。
“不含30%（V/V）以上的甲醇的溶剂”指可含小于30%（V/V）的甲醇的溶剂。优选不含20%（V/V）以上的甲醇的溶剂，进一步优选不含10%（V/V）以上的甲醇的溶剂，特别优选不含5%（V/V）以上的甲醇的溶剂。
“不含30%（V/V）以上的甲醇的溶剂”为丙酮、1-丙醇、2-丙醇、乙醇、乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和四氢呋喃、水、甲苯、或者它们的混合溶剂等溶剂，指可含小于30%（V/V）的甲醇的溶剂。
特别地为选自丙酮、1-丙醇、2-丙醇、乙醇、乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、水、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的1种以上的溶剂、与选自水和甲苯的1种以上的溶剂的混合溶剂，指可含小于30%（V/V）的甲醇的溶剂。特别优选可含小于20%（V/V）的甲醇的溶剂、可含小于10%（V/V）的甲醇的溶剂、可含小于5%（V/V）的甲醇的溶剂等。
[实施例10]
向20%甲醇水（甲醇0.20mL与水0.80mL的混合物）、50%甲醇水（甲醇0.50mL与水0.50mL的混合物）、80%甲醇水（甲醇0.80mL与水0.20mL的混合物）、100%甲醇（甲醇1.00mL）中分别加入化合物（XIII-1-1）的甲醇合物（0.30g、0.58mmol），在25℃下悬浮搅拌6小时。
滤取固体，在未干的状态下测定粉末X射线，结果为由20%甲醇水得到的固体结晶转化为化合物（XIII-1-1）的I型结晶。另一方面，由50%甲醇水、80%甲醇水、100%甲醇分别得到的固体均仍为化合物（XIII-1-1）的甲醇合物。
[实施例11]
向30%甲醇水（甲醇0.30mL与水0.70mL的混合物）、40%甲醇水（甲醇0.40mL与水0.60mL的混合物）、50%甲醇水（甲醇0.50mL与水0.50mL的混合物）、80%甲醇水（甲醇0.80mL与水0.20mL的混合物）中分别加入化合物（XIII-1-1）的I型结晶（0.15g、0.31mmol）。
向30%甲醇水（甲醇0.30mL与水0.70mL的混合物）、40%甲醇水（甲醇0.40mL与水0.60mL的混合物）、50%甲醇水（甲醇0.50mL与水0.50mL的混合物）、80%甲醇水（甲醇0.80mL与水0.20mL的混合物）中分别加入化合物（XIII-1-1）的甲醇合物（0.15g、0.29mmol）。
将上述悬浮液在25℃下搅拌5小时。滤取固体，在未干的状态测定粉末X射线，结果为得到的固体均为化合物（XIII-1-1）的甲醇合物。
由这些结果可知，化合物（XIII-1-1）在与30%甲醇水相比甲醇浓度更高的甲醇水的悬浮搅拌下，可得到化合物（XIII-1-1）的甲醇合物，在20%甲醇水的悬浮搅拌下可得到化合物（XIII-1-1）的I型结晶。
[实施例12]
向25%丙酮水（丙酮0.25mL与水0.75mL的混合物）、38%丙酮水（丙酮0.38mL与水0.62mL的混合物）、52%丙酮水（丙酮0.52mL与水0.48mL的混合物）、80%丙酮水（丙酮0.80mL与水0.20mL的混合物）中分别加入化合物（XIII-1-1）的甲醇合物（0.50g、0.96mmol），在25℃下悬浮搅拌5小时。滤取固体，在未干的状态测定粉末X射线，结果为得到的固体均为化合物（XIII-1-1）的I型结晶。
[实施例13]
向80%丙酮水（丙酮0.80mL与水0.20mL的混合物）中加入化合物（XIII-1-1）的甲醇合物（0.50g、0.96mmol），在40℃下悬浮搅拌5小时。滤取固体，在未干的状态测定粉末X射线，结果为得到的固体为化合物（XIII-1-1）的I型结晶。
[实施例14]
向80%丙酮水（丙酮0.80mL与水0.20mL的混合物）中加入化合物（XIII-1-1）的甲醇合物（0.50g、0.96mmol），在55℃下悬浮搅拌5小时。滤取固体，在未干的状态测定粉末X射线，结果为得到的固体为化合物（XIII-1-1）的I型结晶。
由这些结果可知，化合物（XIII-1-1）在含有25%至80%的丙酮的水的悬浮搅拌下，可由化合物（XIII-1-1）的甲醇合物得到化合物（XIII-1-1）的I型结晶。
[实施例15]
向20%的2-丙醇水（2-丙醇0.20mL与水0.80mL的混合物）、50%的2-丙醇水（2-丙醇0.50mL与水0.50mL的混合物）、75%的2-丙醇水（2-丙醇0.75mL与水0.25mL的混合物）中分别加入化合物（XIII-1-1）的甲醇合物（0.30g、0.58mmol），在25℃下悬浮搅拌96小时。滤取固体，在未干的状态测定粉末X射线，结果为得到的固体均为化合物（XIII-1-1）的I型结晶。
由这些结果可知，化合物（XIII-1-1）在含有20%至75%的2-丙醇的水的悬浮搅拌下，可由化合物（XIII-1-1）的甲醇合物得到化合物（XIII-1-1）的I型结晶。
[实施例16]
[化学式114]
向化合物（XI-1-4）(80mg)的二氯甲烷溶液（2.0ml）中加入胺（XII-1-2）（64mg）、1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（65mg）、1-羟基苯并三唑（11mg）、三乙基胺（54μl），在室温下搅拌一夜。反应结束后，注入0.5N盐酸水溶液中，用二氯甲烷进行提取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物（XIII-1-2）(100mg，75.0%)。
logk’＝0.886
[实施例17]
[化学式115]
向化合物（XI-1-4）(80mg)的二氯甲烷溶液（3.2ml）中加入胺（XII-1-3）（74mg）、1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（WSCD）（65mg）、1-羟基苯并三唑（HOBt）（11mg）、三乙基胺（90μl），在室温下搅拌36小时。反应结束后，注入0.5N盐酸水溶液中，用二氯甲烷进行提取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物（XIII-1-3）(98mg，73.8%)。
logk’＝0.838
式（XII）所示的化合物可以如下所示进行制造。
（参考例1）
[化学式116]
将5-羟基-2-金刚烷酮 (S-1)（60.00g、360.97mmol）的丙酮（420ml）溶液冷却至0℃，用1小时加入氯磺酰基异氰酸酯（CSI）（53.6g、378.72mmol）后，搅拌30分钟。
接着将溶液保持为5℃，用2小时加入水（60ml）后，升温至15℃升温，再搅拌7小时。
加入7%-铵水并达到pH7.9后，加热至60℃并分液。向上层的提取液中加入水（240ml），进行浓缩。在25℃下析晶1小时，滤取析出的结晶，干燥并得到化合物（S-2）（64.43g、85.3%）。
[化学式117]
向化合物（S-2）（30.00g、143.4mmol）、二氯甲烷（300ml）溶液中加入苄基胺（15.36g、143.4mmol）、乙酸（8.61g、143.4mmol），冷却至0℃。
用2小时向含有生成的化合物（S-3）的反应液中加入硼氢化钠（3.25g、83.7mmol）的N，N-二甲基乙酰胺溶液（45ml），再搅拌2小时。
向含有生成的化合物（S-4）的反应液中加入7%-盐酸以达到pH2后，升温至室温，加入水（150ml）和16%-氢氧化钠水溶液得到pH8的溶液，进行提取。将下层的提取液冷却至5℃，加入4N-盐酸/乙酸乙酯溶液（35.85ml、143.4mmol），在5℃下析晶2小时。滤取析出的结晶，干燥并得到化合物（S-5）（27.48g、56.90%）。
[化学式118]
将化合物（S-5）（20.00g、59.4mmol）、5%钯碳催化剂（M）（水分53.1%、4.26g）、甲醇（200ml）溶液加温至30℃，在氢0.2MPa的加压下，搅拌5小时。过滤反应液，除去钯碳催化剂后，使滤液减压浓缩。将浓缩液用四氢呋喃取代后，在室温下析晶1小时。滤取析出的结晶，干燥并得到化合物（XII-1-1）（12.78g、87.3%）。
（参考例2）
[化学式119]
化合物（S-6）按照国际公开第2007/114125号小册子记载的方法进行制造。
将化合物（S-6）（1.6g）悬浮于二氯甲烷（6ml）、乙腈（3ml）并冷却至0℃。滴加浓硫酸（1.1g）并在0℃下搅拌20分钟后，在室温下搅拌14小时。反应结束后，注入冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。馏去溶剂，将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物（S-7）（1.55g，85.1%）。
[化学式120]
向化合物（S-7）（1.55g）的乙醇悬浮液（16ml）中加入甲基肼（0.61ml），进行28小时加热回流。反应结束后，馏去溶剂，向残渣中加入2N盐酸水溶液和乙酸乙酯并搅拌后，过滤不溶物。分液,将水层用乙酸乙酯洗涤，在减压下浓缩。加入5N氢氧化钠水溶液成为碱性后，用二氯甲烷提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。馏去溶剂，得到胺（S-8）。
（参考例3）
[化学式121]
将化合物（S-6）（1.5g）悬浮于二氯甲烷（6ml）、丙腈（3ml）并冷却至0℃。滴加浓硫酸（990mg），在室温下搅拌18小时。反应结束后，注入冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。馏去溶剂，将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物（S-9）（1.17g，65.8%）。
[化学式122]
向化合物（S-9）（1.17g）的乙醇悬浮液（12ml）中加入甲基肼（442μl），进行24小时加热回流。反应结束后，馏去溶剂，向残渣中加入2N盐酸水溶液和乙酸乙酯并搅拌后，过滤不溶物。分液,将水层用乙酸乙酯洗涤，在减压下浓缩。加入2N氢氧化钠水溶液成为碱性后，用二氯甲烷提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。馏去溶剂，得到胺（S-10）（660mg，89.4%）。
（参考例4）
[化学式123]
将化合物（S-6）（2.0g）悬浮于二氯甲烷（7ml）、氯乙腈（3.5ml）并冷却至0℃。滴加浓硫酸（990mg），在室温下搅拌6.5小时。反应结束后，注入冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。馏去溶剂，将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物（S-11）（2.37g，94.5%）。
[化学式124]
向化合物（S-11）（2.37g）的乙醇溶液（13ml）中加入乙酸（2.6ml）、硫脲（581mg）。进行14小时加热回流。反应结束后，加入水，过滤生成的不溶物。向滤液中加入5N氢氧化钠水溶液成为碱性后，用二氯甲烷提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。馏去溶剂，得到化合物（S-12）（1.33g）。不进行纯化地用于以下反应。
[化学式125]
向化合物（S-12）（1.33g）的二氯甲烷溶液（15ml）中加入三乙基胺（1.26ml），冷却至0℃后，加入甲基磺酰基氯（418μl）。在室温下搅拌1.5小时，反应结束后，将有机层用1N盐酸水溶液洗涤。馏去溶剂，将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物（S-13）（907mg，53.7%）。
[化学式126]
向化合物（S-13）（907mg）的乙醇悬浮液（20ml）中加入甲基肼（322μl），进行一夜加热回流。反应结束后，馏去溶剂，向残渣中加入2N盐酸水溶液、乙酸乙酯与己烷的1：1混合液并搅拌后，过滤不溶物。分液，将水层用乙醚洗涤。加入5N氢氧化钠水溶液成为碱性后，用二氯甲烷提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。馏去溶剂，得到胺（S-14）（321mg，54.2%）。
（参考例5）
[化学式127]
向化合物（S-12）（700mg）的二氯甲烷溶液（14ml）中加入三乙基胺（0.99ml），冷却至0℃后，加入氯甲酸甲酯（272μl）。在室温下搅拌4小时，反应结束后，注入0.5N盐酸水溶液中。用二氯甲烷提取，将有机层用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥后、馏去溶剂，将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物（S-15）（266mg，31.8%）。
[化学式128]
向化合物（S-15）（259mg）的乙醇悬浮液（3ml）中加入甲基肼（97μl），进行24小时加热回流。反应结束后，馏去溶剂，向残渣中加入2N盐酸水溶液，过滤不溶物。将水层用乙酸乙酯洗涤，加入5N氢氧化钠水溶液成为碱性后，用二氯甲烷提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。馏去溶剂，得到胺（XII-1-2）（135mg，82.4%）。
（参考例6）
[化学式129]
向化合物（S-6）（5.0g）的二氯甲烷溶液（50ml）中加入1，1-羰基二咪唑（3.27g）、4-二甲基氨基吡啶（411mg），在室温下搅拌14小时。确认原料消失后，滴加二甲基胺（25.2ml、2M四氢呋喃溶液），再在室温下搅拌10小时。反应结束后，加入2N盐酸水溶液成为酸性，用氯仿提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。馏去溶剂，将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物（S-16）（2.73g，44.1%）。
[化学式130]
向化合物（S-16）（1.0g）的乙醇溶液（10ml）中加入甲基肼（361μl），进行20小时加热回流。反应结束后，馏去溶剂，向残渣中加入2N盐酸水溶液和乙酸乙酯并搅拌后，分液。将水层用乙酸乙酯洗涤，在减压下浓缩。加入碳酸钠水溶液成为碱性后，滤取析出的固体。水洗后干燥，得到胺（S-17）（500mg，77.3%）。
（参考例7）
[化学式131]
向化合物（S-6）（2.0g）的甲苯溶液（20ml）中加入异氰酸乙酯（2.7ml），进行8.5小时加热回流。反应结束后，馏去溶剂，将得到的固体用二异丙基醚洗涤。干燥，得到化合物（S-18）（2.15g，86.7%）。
[化学式132]
向化合物（S-18）（1.0g）的乙醇溶液（10ml）中加入甲基肼（361μl），进行25小时加热回流。反应结束后，馏去溶剂，向残渣中加入2N盐酸水溶液和乙酸乙酯并搅拌后，分液。将水层用乙酸乙酯洗涤，在减压下浓缩。加入碳酸钠水溶液成为碱性后，用氯仿提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。馏去溶剂，将残渣用二异丙基醚洗涤，干燥后得到胺（S-19）（475mg，73.4%）。
（参考例8）
[化学式133]
将化合物（S-6）（2.5g）的四氢呋喃溶液（50ml）冷却至-30℃，加入氯磺酰基异氰酸酯（1.5ml），在-30℃下搅拌1小时。接着加入碳酸氢钠（3.5g）、水（1ml），在室温下搅拌16小时。用氯仿提取，将有机层用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥，馏去溶剂。将残渣用二异丙基醚洗涤，干燥后得到化合物（S-20）（2.73g，95.5%）。
[化学式134]
向化合物（S-20）（1.0g）的乙醇溶液（10ml）中加入甲基肼（391μl），进行21小时加热回流。反应结束后，馏去溶剂，向残渣中加入2N盐酸水溶液和乙酸乙酯并搅拌后，分液。将水层用乙酸乙酯洗涤，在减压下浓缩。加入碳酸钠水溶液成为碱性后，滤取析出的固体。水洗后干燥，得到胺（XII-1-1’）（468mg，75.7%）。
工业实用性
式（III）所示的化合物、式（IV）所示的化合物、式（VI）所示的化合物、式（VIII）所示的化合物、式（IX）所示的化合物、式（X）所示的化合物、式（XI）所示的化合物及式（XV）所示的化合物（特别是式（XI）所示的化合物）作为用于制造式（XIII）所示的化合物的中间体是有用的。根据本发明方法可以有效率地制造式（XIII）所示的化合物。
Claims (45)
1.式（VIII）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式2]
式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3和R5分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，X1为卤素；
其是使式（VI）所示的化合物和式（VII）：R4-CN所示的化合物在卤化剂的存在下反应而得，
[化学式1]
式中，R1、R2、R3、R4和R5与上述含义相同。
2.根据权利要求1所述的制造方法，卤化剂为N-卤代琥珀酰亚胺、N-卤代乙酰胺、或卤素分子。
3.根据权利要求2所述的制造方法，卤化剂为N-溴代琥珀酰亚胺、N-溴代乙酰胺、N-氯代琥珀酰亚胺或I2。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制造方法，其特征在于，在路易斯酸的存在下反应。
5.根据权利要求4所述的制造方法，路易斯酸为三氟化硼-醚络合物或金属卤化物。
6.根据权利要求5所述的制造方法，路易斯酸为三氟化硼-正丁基醚络合物、三氟化硼-二乙基醚络合物或SnCl4。
7.式（IX）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式4]
式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3和R5分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；
其是使式（VIII）所示的化合物和碱反应而得，
[化学式3]
式中，R1、R2、R3、R4和R5与上述含义相同，X1为卤素。
8.根据权利要求7所述的制造方法，碱为有机碱。
9.权利要求7所述的式（IX）所示的化合物或其盐的制造方法，其包括权利要求1～6中任一项所述的制造方法。
10.式（X）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式6]
式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3和R5分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；
其是使式（IX）所示的化合物和碱反应而得，
[化学式5]
式中，R1、R2、R3、R4和R5与上述含义相同。
11.根据权利要求10所述的制造方法，碱是金属醇盐。
12.权利要求10所述的式（X）所示的化合物或其盐的制造方法，其包括权利要求1～9中任一项所述的制造方法。
13.式（XI）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式8]
式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；
其将式（X）所示的化合物水解而得，
[化学式7]
式中，R1、R2、R3和R4与上述含义相同，R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。
14.式（XV）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式10]
式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；
其将式（VI）所示的化合物水解而得，
[化学式9]
式中，R1、R2和R3与上述含义相同，R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R3和R5不是相同的基团。
15.式（VI）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式12]
式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R5是与R3相同的基团；
其是使式（XV）所示的化合物和式（XVII）：R5-OH所示的化合物反应而得，
[化学式11]
式中，R1、R2和R3与上述含义相同，R5是与R3相同的基团。
16.根据权利要求15所述的制造方法，其包括得到式（XVI）所示的化合物或其盐的工序，
[化学式14]
式中，R1、R2和R3与权利要求15含义相同，X2为卤素；
其是使卤化剂与式（XV）所示的化合物反应而得，
[化学式13]
式中，R1、R2和R3与上述含义相同。
17.根据权利要求16所述的制造方法，其中卤化剂选自磷酰卤、五卤化磷、草酰卤、亚硫酰卤。
18.根据权利要求15所述的式（VI）所示的化合物或其盐的制造方法，其包括权利要求14所述的制造方法。
19.根据权利要求13所述的式（XI）所示的化合物或其盐的制造方法，其包括权利要求1～18中任一项所述的制造方法。
20.式（III）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式17]
式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R5和R6分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；
其是使式（II）所示的化合物与式（I）所示的化合物反应而得，
[化学式15]
式中，R5和R6与上述含义相同；
[化学式16]
式中，R1和R2与上述含义相同，X3为离去基团。
21.式（IV）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式19]
式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；
其是使式（III）所示的化合物和碱反应而得，
[化学式18]
式中，R1、R2和R5与上述含义相同，R6为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。
22.根据权利要求21所述的式（IV）所示的化合物或其盐的制造方法，其包括权利要求20所述的制造方法。
23.式（VI）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式21]
式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；
其是使式（IV）所示的化合物和式（V）：R3-X4所示的化合物在碱的存在下反应而得，
[化学式20]
式中，R1、R2、R3和R5与上述含义相同，X4为离去基团。
24.根据权利要求23所述的式（VI）所示的化合物或其盐的制造方法，其包括权利要求20～22中任一项所述的制造方法。
25.根据权利要求19所述的制造方法，其包括权利要求24所述的制造方法。
26.根据权利要求1～25中任一项所述的制造方法，其中R1和R2为取代或未取代的烷基。
27.根据权利要求1～19、23～25中任一项所述的制造方法，其中R3为取代或未取代的烷基。
28.根据权利要求1～19、23～25中任一项所述的制造方法，其中R3和R5是相同的取代或未取代的烷基。
29.式（XIII）所示的化合物或其盐的制造方法，其包括权利要求1～28中任一项所述的方法，
[化学式22]
式中，R1、R2、R3和R4与权利要求13含义相同，R7为式：-OR8所示的基团，式中，R8为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；
式：-（CR9R10）m-NR11-R12所示的基团，式中，R12为取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基或者取代或未取代的氨磺酰基，R11为氢或者取代或未取代的烷基，R9分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，R10分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，m为0～3的整数；或者
式：-（CR9R10）m-O-C（O）-NR13-R14所示的基团，式中，R13和R14分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R9、R10和m与上述含义相同。
30.式（XIII）所示的化合物或其盐的制造方法，
[化学式25]
式中，R1、R2、R3和R4与权利要求13含义相同，R7为式：-OR8所示的基团，式中，R8为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；
式：-（CR9R10）m-NR11-R12所示的基团，式中，R12为取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基或者取代或未取代的氨磺酰基，R11为氢或者取代或未取代的烷基，R9分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，R10分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，m为0～3的整数；或者
式：-（CR9R10）m-O-C（O）-NR13-R14所示的基团，式中，R13和R14分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R9、R10和m与上述含义相同；
其是按照包括权利要求1～28中任一项所述的方法的制造方法得到式（XI）所示的化合物，
[化学式23]
式中，R1、R2、R3和R4与上述含义相同，
并使所得的式（XI）所示的化合物与式（XII）所示的化合物反应而得，
[化学式24]
式中，R7与上述含义相同。
31.根据权利要求30所述的制造方法，其特征在于，在缩合剂的存在下反应。
32.根据权利要求31所述的制造方法，其中缩合剂选自N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺和1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐的1种以上。
33.根据权利要求31或者32所述的制造方法，其特征在于，在选自1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺的1种以上的添加剂的存在下反应。
34.根据权利要求30所述的制造方法，其包括得到式（XIV）所示的化合物或其盐的工序，
[化学式27]
式中，R1、R2、R3和R4与权利要求13含义相同，X5为卤素；
其是使卤化剂与式（XI）所示的化合物反应而得，
[化学式26]
式中，R1、R2、R3和R4与上述含义相同。
35.根据权利要求34所述的制造方法，其中卤化剂选自磷酰卤、五卤化磷、草酰卤或者亚硫酰卤。
36.式（III）所示的化合物或其盐，
[化学式28]
式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R5和R6分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。
37.式（IV）所示的化合物或其盐，
[化学式29]
式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。
38.式（VI）所示的化合物或其盐，
[化学式30]
式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。
39.式（VIII）所示的化合物或其盐，
[化学式31]
式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3和R5分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，X1为卤素 。
40.式（IX）所示的化合物或其盐，
[化学式32]
式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3和R5分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。
41.式（X）所示的化合物或其盐，
[化学式33]
式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3和R5分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；其中，R3为异丁基的化合物除外。
42.式（XI）所示的化合物或其盐，
[化学式34]
式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；其中，R3为异丁基的化合物除外。
43.式（XV）所示的化合物或其盐，
[化学式35]
式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基 。
44.式（XIII）所示的化合物的非溶剂合物的结晶或者该化合物的盐的非溶剂合物的结晶的制造方法，
[化学式37]
式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R7为式：-OR8所示的基团，式中，R8为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；
式：-（CR9R10）m-NR11-R12所示的基团，式中，R12为取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基或者取代或未取代的氨磺酰基，R11为氢或者取代或未取代的烷基，R9分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，R10分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，m为0～3的整数；或者
式：-（CR9R10）m-O-C（O）-NR13-R14所示的基团，式中，R13和R14分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R9、R10和m与上述含义相同；
其是使用实质上不含甲醇的溶剂对式（XIII）所示的化合物或其盐进行结晶化而得，
[化学式36]
式中，R1、R2、R3、R4和R7与上述含义相同。
45.式（XIII）所示的化合物的非溶剂合物的结晶或者该化合物的盐的非溶剂合物的结晶的制造方法，
[化学式39]
式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R7为式：-OR8所示的基团，式中，R8为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；
式：-（CR9R10）m-NR11-R12所示的基团，式中，R12为取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基或者取代或未取代的氨磺酰基，R11为氢或者取代或未取代的烷基，R9分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，R10分别独立地为氢、取代或未取代的烷基或者卤素，m为0～3的整数；或者
式：-（CR9R10）m-O-C（O）-NR13-R14所示的基团，式中，R13和R14分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R9、R10和m与上述含义相同；
其是使用不含30%（V/V）以上的甲醇的溶剂对式（XIII）所示的化合物的甲醇合物的结晶或者该化合物的盐的甲醇合物的结晶进行结晶改变而得，
[化学式38]
式中，R1、R2、R3、R4和R7与上述含义相同。
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