CN103209957A - 氨基金刚烷氨基甲酸酯衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供可用作11βHSD-1抑制剂的重要中间体的氨基金刚烷氨基甲酸酯衍生物的制备方法。发现以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物的制备方法，其特征在于，在溶剂的存在下，向以式(I)所表示的化合物的顺式异构体和反式异构体的混合物中添加酸，分离以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物；
Figure 2011800489169100004DEST_PATH_IMAGE002
式中，R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基等，R3和R4各自独立地为氢、取代或非取代的烷基等，R5和R6各自独立地为氢、卤素、羧基、硝基、取代或非取代的烷基等；式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述含义相同。

Description

氨基金刚烷氨基甲酸酯衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及氨基金刚烷氨基甲酸酯衍生物及使用该衍生物的11βHSD-1抑制剂(I型11β羟基类固醇脱氢酶抑制剂)的制备方法。
背景技术
氨基金刚烷氨基甲酸酯衍生物为可用作药品合成原料或中间体的化合物，例如可用作以式(VIII)：
[化1]
所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的合成中间体。已知以式(VIII)所表示的化合物具有11βHSD-1抑制活性，含有该化合物的药品组合物可用作II型糖尿病治疗剂(专利文献1、专利文献2)。
在非专利文献1中记载由1-羟基-4-金刚烷酮通过洛伊卡特反应等制备1-羟基-4-氨基金刚烷的方法。记载在该反应中生成的立体异构体的比例对顺式异构体有利，顺式异构体:反式异构体为3:1~1:1。
在非专利文献2中记载通过将2-氨基金刚烷在硝酸和硫酸的混合物中(1:10)进行羟化，制备1-羟基-4-氨基金刚烷的方法。
在非专利文献3的表1第6项中记载使5-羟基-2-金刚烷酮与苄胺在H2/5%Pt-C存在下反应的方法，而且记载在该反应中生成的立体异构体的比例为反式异构体:顺式异构体=1:1。另外，在表2第8项中记载使5-羟基-2-金刚烷酮与苄胺在H2/5%Rh-C和Al(iOPr)3存在下反应，得到反式异构体:顺式异构体为2.7:1。上述2个实验例中的反式异构体与顺式异构体的生成比例通过1H-NMR测定，所有化合物均未得到分离。
在专利文献3中记载使5-羟基-2-金刚烷酮与L(-)-1-苯基-乙胺在非均相催化剂(例如担载于碳的铑)的存在下反应，在将得到的反式异构体和顺式异构体的混合物通过柱色谱法纯化，分离反式异构体后，通过使其接受脱苄基化制备1-羟基-4-氨基金刚烷的反式异构体的方法。
在专利文献4中记载使5-羟基-2-金刚烷酮与氨/甲醇在硼氢化钠的存在下反应，使得到的反式异构体和顺式异构体的混合物酰胺化，将得到的酰胺化物通过柱色谱法纯化，制备反式异构体的方法。
在专利文献5中记载使1-羟基-4-氨基金刚烷的反式异构体和顺式异构体的混合物与羧酸酰胺化，将得到的酰胺化物通过柱色谱法纯化，制备反式异构体的方法。
但是，在所有文献中均未记载本发明的氨基金刚烷氨基甲酸酯衍生物和使用该衍生物的以式(VIII)所表示的化合物的制备方法。另外，在所有文献记载的方法中均需要将得到的反式异构体和顺式异构体的混合物通过柱色谱法纯化，难以工业化利用。
在专利文献6中记载使5-羟基-2-金刚烷酮与苄胺衍生物发生还原胺化反应，由生成的反式异构体和顺式异构体的混合物通过结晶纯化优先得到反式异构体，然后通过脱保护制备1-羟基-4-氨基金刚烷的方法。记载在该方法中生成的1-羟基-4-氨基金刚烷的比例为反式异构体:顺式异构体=13:1~50:1。但是，未记载本发明的氨基金刚烷氨基甲酸酯衍生物和使用该衍生物的以式(VIII)所表示的化合物的制备方法。
先前技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2007/058346号小册子
专利文献2：国际公开第2008/142986号小册子
专利文献3：国际公开第2004/056745号小册子
专利文献4：国际公开第2005/108368号小册子
专利文献5：国际公开第2005/016877号小册子
专利文献6：国际公开第2008/053652号小册子
非专利文献
非专利文献1：Zhurnal Organicheskoi Khimii 1976, 12(11), 2369
非专利文献2：Khimiko Farmatsevticheskii Zhurnal 1986, 20(7), 810
非专利文献3：Tetrahedron Letters47 (2006) 8063。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于提供可用作药品的合成原料或中间体的氨基金刚烷氨基甲酸酯衍生物的有效的制备方法。具体而言，提供作为在有效地制备以式(VIII)：
[化2]
Figure 846859DEST_PATH_IMAGE002
所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物方面有用的中间体的氨基金刚烷氨基甲酸酯衍生物的制备方法。另外，提供使用这些中间体的以式(VIII)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法。
解决课题的手段
本发明人发现，作为氨基金刚烷氨基甲酸酯衍生物的有效的制备方法，通过使以式(IV)：
[化3]
Figure 2011800489169100002DEST_PATH_IMAGE003
所表示的化合物与以式(V)：
[化4]
所表示的苄胺衍生物在还原剂的存在下反应，将得到的反式异构体和顺式异构体的混合物制成酸加成盐，能够利用结晶来高纯度地纯化反式异构体。即，发现通过制成酸加成盐，产生反式异构体与顺式异构体相对于溶剂的溶解度差异和结晶性(结晶的容易程度)差异，可优先地析出反式异构体的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物。另外，发现通过使得到的反式异构体脱苄基化可高纯度地制备氨基金刚烷氨基甲酸酯衍生物的反式异构体。
另外，本发明人发现以式(III)：
[化5]
Figure 2011800489169100002DEST_PATH_IMAGE005
所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物可用作以式(VIII)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的合成中间体。通过使用本中间体，可有效地制备以式(VIII)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物。
先前技术记载的方法为在制备以式(IX)：
[化6]
Figure 606054DEST_PATH_IMAGE006
所表示的化合物后，进行金刚烷骨架上的羟基的修饰的方法。
由于该途径需要将经过多个阶段制备的以式(IX)所表示的化合物作为原料进一步进行反应，所以因此后的修饰反应的收率和最终目标物以前的步骤数而不经济。
另外，以式(IX)所表示的化合物的溶解性低，可使用的溶剂有限。作为可溶解以式(IX)所表示的化合物的溶剂，可列举出四氢呋喃(THF)，但已知存在为进行金刚烷骨架上的羟基的修饰而使用的氯磺酰异氰酸酯(CSI)与THF反应，形成聚合物的问题。
发现如本发明所示通过先合成具有所需基团的金刚烷胺衍生物，然后与以式(VII)：
[化7]
Figure 2011800489169100002DEST_PATH_IMAGE007
所表示的化合物反应，可有效地制备以式(VIII)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物。
本发明人完成了以下发明。
(1) 以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物的制备方法，其特征在于，在溶剂的存在下，向以式(I)所表示的化合物的顺式异构体和反式异构体的混合物中添加酸，分离以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物：
[化8]
Figure 125897DEST_PATH_IMAGE008
式中，R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R3和R4各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R5和R6各自独立地为氢、卤素、羧基、硝基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基或取代或非取代的氨磺酰基；
[化9]
Figure 2011800489169100002DEST_PATH_IMAGE009
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述含义相同。
(2) 上述(1)记载的制备方法，其特征在于，使以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物结晶。
(3) 以式(III)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，对以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物脱保护：
[化10]
Figure 8445DEST_PATH_IMAGE010
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述(1)中含义相同；
[化11]
Figure 2011800489169100002DEST_PATH_IMAGE011
式中，R1和R2与上述(1)中含义相同。
(4) 上述(3)记载的制备方法，其特征在于，在酸的存在下脱保护。
(5) 上述(4)记载的制备方法，其中，酸为盐酸。
(6) 上述(3)记载的以式(III)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其中，包含上述(1)或(2)记载的制备方法。
(7) 上述(1)~(6)中任一项记载的制备方法，其中，酸加成盐为盐酸盐。
(8) 上述(1)~(6)中任一项记载的制备方法，其中，酸加成盐为苯甲酸盐。
(9) 上述(1)~(6)中任一项记载的制备方法，其中，以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物为苯甲酸盐的甲苯溶剂化物。
(10) 以式(VI)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，使以式(IV)所表示的化合物与以式(V)所表示的化合物反应：
[化12]
式中，R1和R2与上述(1)中含义相同；
[化13]
式中，R3、R4、R5和R6与上述(1)中含义相同；
[化14]
Figure 222575DEST_PATH_IMAGE014
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述(1)中含义相同。
(11) 以式(I)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，将以式(VI)所表示的化合物还原：
[化15]
Figure 2011800489169100002DEST_PATH_IMAGE015
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述(1)中含义相同；
[化16]
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述(1)中含义相同。
(11-1) 以式(I)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，使以式(IV)所表示的化合物与以式(V)所表示的化合物在还原剂的存在下反应：
[化17]
Figure 2011800489169100002DEST_PATH_IMAGE017
式中，R1和R2与上述(1)中含义相同；
[化18]
Figure 152671DEST_PATH_IMAGE018
式中，R3、R4、R5和R6与上述(1)中含义相同；
[化19]
Figure 2011800489169100002DEST_PATH_IMAGE019
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述(1)中含义相同。
(12) 上述(10)、(11)或(11-1)中任一项记载的制备方法，其特征在于，添加酸。
(13) 上述(11)、(11-1)或(12)中任一项记载的制备方法，其中，使用氢化物还原剂进行还原。
(14) 上述(11)、(11-1)或(12)中任一项记载的制备方法，其中，使用选自三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、四氢硼酸锂、吡啶硼烷络合物、四氢呋喃硼烷络合物、二甲硫醚硼烷络合物、2-甲基吡啶硼烷络合物和钠的1种以上的还原剂进行还原。
(15) 以式(IV)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，使5-羟基-2-金刚烷酮与氯磺酰异氰酸酯反应，进行水解：
[化20]
Figure 270668DEST_PATH_IMAGE020
式中，R1和R2为氢。
(16) 上述(6)记载的制备方法，其中，包含上述(10)、(11)、(11-1)或(12)~(15)中任一项记载的制备方法。
(17) 上述(1)~(11)、(11-1)、(12)~(14)或(16)中任一项记载的制备方法，其中，R3、R4、R5和R6为氢。
(18) 上述(1)~(11)、(11-1)或(12)~(17)中任一项记载的制备方法，其中，R1和R2为氢。
(19) 以式(VIII)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，通过包含上述(1)~(11)、(11-1)或(12)~(18)中任一项记载的制备方法的方法，得到以式(III)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物，使得到的以式(III)所表示的化合物与以式(VII)所表示的化合物反应：
[化21]
Figure DEST_PATH_IMAGE021
式中，R1和R2与上述(1)中含义相同；
[化22]
Figure 24998DEST_PATH_IMAGE022
式中，R7为以式：-Y-R11 (式中，Y为单键、-O-或-S-，R11为取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基或取代或非取代的杂环基。)所表示的基团，
R8和R9各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或卤素，或者R8和R9可与它们所连接的毗邻的碳原子一同形成取代或非取代的环，
R10为以式：-C(=O)-NR12R13 (在这里R12和R13各自独立地为氢、取代或非取代的氨基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的杂芳基磺酰基或取代或非取代的杂环基磺酰基，或者R12和R13可与它们所连接的毗邻的氮原子一同形成取代或非取代的环。)所表示的基团，或
以式：-NR14R15 (在这里R14和R15各自独立地为氢、羧基、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨甲酰基、取代或非取代的硫代氨甲酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的烷氧基羰基或取代或非取代的氨磺酰基，或者R14和R15可与它们所连接的毗邻的氮原子一同形成取代或非取代的环。)所表示的基团，
X为羟基或离去基团；
[化23]
Figure DEST_PATH_IMAGE023
式中，R1、R2、R7、R8、R9和R10与上述含义相同。
(20) 以式(IV)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物：
[化24]
Figure 886643DEST_PATH_IMAGE024
式中，R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基。
(20-1) 上述(20)记载的化合物或其盐或者它们的溶剂化物，其中，R1和R2为氢。
(20-2) 上述(20-1)记载的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的结晶，其中，粉末X射线衍射的2θ值具有选自12.2±0.2、16.8±0.2、17.6±0.2、19.0±0.2、21.7±0.2、24.5±0.2和34.2±0.2度的2个以上的2θ。
(21) 以式(VI)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物：
[化25]
Figure DEST_PATH_IMAGE025
式中，R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R3和R4各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R5和R6各自独立地为氢、卤素、羧基、硝基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基或取代或非取代的氨磺酰基。
(21-1) 上述(21)记载的化合物或其盐或者它们的溶剂化物，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢。
(22) 以式(II)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物：
[化26]
Figure 472345DEST_PATH_IMAGE026
式中，R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R3和R4各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R5和R6各自独立地为氢、卤素、羧基、硝基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基或取代或非取代的氨磺酰基。
(23) 上述(22)记载的以式(II)所表示的化合物的盐酸盐或此盐酸盐的溶剂化物。
(23-1) 上述(23)记载的化合物的盐酸盐或此盐酸盐的溶剂化物的结晶，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢，粉末X射线衍射的2θ值具有选自9.4±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、21.1±0.2、24.2±0.2、26.5±0.2和28.6±0.2度的2个以上的2θ。
(24) 上述(22)记载的以式(II)所表示的化合物的苯甲酸盐或此苯甲酸盐的甲苯溶剂化物。
(24-1) 上述(24)记载的化合物的苯甲酸盐或此苯甲酸盐的甲苯溶剂化物的结晶，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢，粉末X射线衍射的2θ值具有选自8.9±0.2、10.1±0.2、12.3±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、18.0±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、26.1±0.2和26.4±0.2度的2个以上的2θ。
(25) 以式(III)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物：
[化27]
式中，R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基。
(26) 上述(25)记载的以式(III)所表示的化合物的盐酸盐或此盐酸盐的二水合物。
(26-1) 上述(26)记载的化合物的盐酸盐或此盐酸盐的二水合物，其中，R1和R2为氢。
(26-2) 上述(26-1)记载的化合物的盐酸盐的结晶，其中，粉末X射线衍射的2θ值具有选自11.9±0.2、14.9±0.2、17.6±0.2、18.4±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、20.4±0.2、23.2±0.2、27.3±0.2和30.1±0.2度的2个以上的2θ。
(26-3) 上述(26-1)记载的化合物的盐酸盐的二水合物的结晶，其中，粉末X射线衍射的2θ值具有选自14.7±0.2、18.9±0.2、20.9±0.2、25.6±0.2、29.8±0.2和31.6±0.2度的2个以上的2θ。
此外，本发明人完成了以下发明。
(1A) 以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物的制备方法，其特征在于，由以式(I)所表示的化合物的顺式异构体和反式异构体在酸性溶剂中的混合物分离以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物：
[化28]
Figure 964507DEST_PATH_IMAGE028
式中，R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R3和R4各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R5和R6各自独立地为氢、卤素、羧基、硝基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基或取代或非取代的氨磺酰基，
[化29]
Figure DEST_PATH_IMAGE029
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述含义相同；
(1A-1) 以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物的制备方法，其特征在于，在溶剂的存在下，向以式(I)所表示的化合物的顺式异构体和反式异构体的混合物中添加酸，使以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物析出：
[化30]
Figure 206132DEST_PATH_IMAGE030
式中，R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R3和R4各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R5和R6各自独立地为氢、卤素、羧基、硝基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基或取代或非取代的氨磺酰基，
[化31]
Figure DEST_PATH_IMAGE031
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述含义相同；
(2A) 上述(1A)或(1A-1)记载的制备方法，其特征在于，进行结晶；
(3A) 以式(III)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，对以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物脱保护：
[化32]
Figure 543572DEST_PATH_IMAGE032
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述(1A)中含义相同，
[化33]
Figure DEST_PATH_IMAGE033
式中，R1和R2与上述(1A)中含义相同；
(4A) 上述(3A)记载的制备方法，其特征在于，在酸的存在下脱保护；
(5A) 上述(4A)记载的制备方法，其中，酸为盐酸；
(6A) 上述(3A)记载的以式(III)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其中，包含上述(1A)、(1A-1)或(2A)中任一项记载的制备方法；
(7A) 上述(1A)、(1A-1)或(2A)~(6A)中任一项记载的制备方法，其中，酸加成盐为盐酸盐；
(8A) 上述(1A)、(1A-1)或(2A)~(6A)中任一项记载的制备方法，其中，酸加成盐为苯甲酸盐；
(9A) 上述(1A)、(1A-1)或(2A)~(6A)中任一项记载的制备方法，其中，以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物为苯甲酸盐的甲苯溶剂化物；
(10A) 以式(VI)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，使以式(IV)所表示的化合物与以式(V)所表示的化合物反应：
[化34]
Figure 249360DEST_PATH_IMAGE034
式中，R1和R2与上述(1A)中含义相同，
[化35]
Figure DEST_PATH_IMAGE035
式中，R3、R4、R5和R6与上述(1A)中含义相同，
[化36]
Figure 646844DEST_PATH_IMAGE036
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述(1A)中含义相同；
(11A) 以式(I)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，将以式(VI)所表示的化合物还原：
[化37]
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述(1A)中含义相同，
[化38]
Figure 438082DEST_PATH_IMAGE038
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述(1A)中含义相同；
(12A) 上述(10A)或(11A)记载的制备方法，其特征在于，添加酸；
(13A) 上述(11A)或(12A)记载的制备方法，其中，使用氢化物还原剂进行还原；
(14A) 上述(11A)或(12A)记载的制备方法，其中，使用选自三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、四氢硼酸锂、吡啶硼烷络合物、四氢呋喃硼烷络合物、二甲硫醚硼烷络合物、2-甲基吡啶硼烷络合物和钠的1种以上的还原剂进行还原；
(15A) 以式(IV)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，使5-羟基-2-金刚烷酮与氯磺酰异氰酸酯反应，进行水解：
[化39]
Figure DEST_PATH_IMAGE039
式中，R1和R2为氢；
(16A) 上述(6A)记载的制备方法，其中，包含上述(10A)~(15A)中任一项记载的制备方法；
(17A) 上述(1A)、(1A-1)、(2A)~(14A)或(16A)中任一项记载的制备方法，其中，R3、R4、R5和R6为氢；
(18A) 上述(1A)、(1A-1)或(2A)~(17A)中任一项记载的制备方法，其中，R1和R2为氢；
(19A) 以式(VIII)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，通过包含上述(1A)、(1A-1)或(2A)~(18A)中任一项的制备方法的方法，得到以式(III)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物，使得到的以式(III)所表示的化合物与以式(VII)所表示的化合物反应：
[化40]
Figure 579213DEST_PATH_IMAGE040
式中，R1和R2与上述(1A)中含义相同，
[化41]
Figure DEST_PATH_IMAGE041
式中，R7为以式：-Y-R11 (式中，Y为单键、-O-或-S-，R11为取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基或取代或非取代的杂环基。)所表示的基团，
R8和R9各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或卤素，或者R8和R9可与所毗邻的碳原子一同形成取代或非取代的环，
R10为以式：-C(=O)-NR12R13 (在这里R12和R13各自独立地为氢、取代或非取代的氨基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的杂芳基磺酰基或取代或非取代的杂环基磺酰基，或者R12和R13可与所毗邻的氮原子一同形成取代或非取代的环。)所表示的基团，或
以式：-NR14R15 (在这里R14和R15各自独立地为氢、羧基、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨甲酰基、取代或非取代的硫代氨甲酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的烷氧基羰基或取代或非取代的氨磺酰基，或者R14和R15可与所毗邻的氮原子一同形成取代或非取代的环。)所表示的基团，
X为羟基或离去基团，
[化42]
Figure 139508DEST_PATH_IMAGE042
式中，R1、R2、R7、R8、R9和R10与上述含义相同；
(20A) 以式(IV)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物：
[化43]
Figure DEST_PATH_IMAGE043
式中，R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基；
(20A-1) 上述(20A)记载的化合物或其盐或者它们的溶剂化物，其中，R1和R2为氢；
(20A-2) 上述(20A-1)记载的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的结晶，其中，粉末X射线衍射的2θ值具有选自12.2±0.2、16.8±0.2、17.6±0.2、19.0±0.2、21.7±0.2、24.5±0.2和34.2±0.2度的2个以上的2θ；
(21A) 以式(VI)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物：
[化44]
式中，R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R3和R4各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R5和R6各自独立地为氢、卤素、羧基、硝基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基或取代或非取代的氨磺酰基；
(21A-1) 上述(21A)记载的化合物或其盐或者它们的溶剂化物，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢；
(22A) 以式(II)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物：
[化45]
Figure DEST_PATH_IMAGE045
式中，R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R3和R4各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R5和R6各自独立地为氢、卤素、羧基、硝基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基或取代或非取代的氨磺酰基；
(23A) 上述(22A)记载的以式(II)所表示的化合物的盐酸盐或此盐酸盐的溶剂化物；
(23A-1) 上述(23A)记载的化合物的盐酸盐或此盐酸盐的溶剂化物的结晶，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢，粉末X射线衍射的2θ值具有选自9.4±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、21.1±0.2、24.2±0.2、26.5±0.2和28.6±0.2度的2个以上的2θ；
(24A) 上述(22A)记载的以式(II)所表示的化合物的苯甲酸盐或此苯甲酸盐的甲苯溶剂化物；
(24A-1) 上述(24A)记载的化合物的苯甲酸盐或此苯甲酸盐的甲苯溶剂化物的结晶，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢，粉末X射线衍射的2θ值具有选自8.9±0.2、10.1±0.2、12.3±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、18.0±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、26.1±0.2和26.4±0.2度的2个以上的2θ；
(25A) 以式(III)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物：
[化46]
Figure 4005DEST_PATH_IMAGE046
式中，R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基；
(25A-1) 上述(25A)记载的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物，其中，R1和R2为氢；
(25A-2) 上述(25A-1)记载的化合物的盐酸盐或此盐酸盐的溶剂化物的结晶，其中，粉末X射线衍射的2θ值具有选自11.9±0.2、14.9±0.2、17.6±0.2、18.4±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、20.4±0.2、23.2±0.2、27.3±0.2和30.1±0.2度的2个以上的2θ。
(1B) 以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物的制备方法，其特征在于，由以式(I)所表示的化合物的顺式异构体和反式异构体在酸性溶剂中的混合物分离以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物：
[化47]
Figure DEST_PATH_IMAGE047
式中，R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R3和R4各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R5和R6各自独立地为氢、卤素、羧基、硝基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的氨磺酰基，
[化48]
Figure 948827DEST_PATH_IMAGE048
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述含义相同；
(2B) 上述(1B)记载的制备方法，其特征在于，进行结晶；
(3B) 以式(III)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，对以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物脱保护：
[化49]
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述(1B)中含义相同，
[化50]
Figure 363628DEST_PATH_IMAGE050
式中，R1和R2与上述(1B)中含义相同；
(4B) 上述(3B)记载的以式(III)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其中，包含上述(1B)或(2B)记载的制备方法；
(5B) 以式(VI)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，使以式(IV)所表示的化合物与以式(V)所表示的化合物反应：
[化51]
Figure DEST_PATH_IMAGE051
式中，R1和R2与上述(1B)中含义相同，
[化52]
Figure 368493DEST_PATH_IMAGE052
式中，R3、R4、R5和R6与上述(1B)中含义相同，
[化53]
Figure DEST_PATH_IMAGE053
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述(1B)中含义相同；
(6B) 以式(I)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，将以式(VI)所表示的化合物还原：
[化54]
Figure 868745DEST_PATH_IMAGE054
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述(1B)中含义相同，
[化55]
Figure DEST_PATH_IMAGE055
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述(1B)中含义相同；
(7B) 上述(5B)或(6B)记载的制备方法，其特征在于，添加酸；
(8B) 上述(6B)或(7B)记载的制备方法，其中，使用氢化物还原剂进行还原；
(9B) 上述(6B)或(7B)记载的制备方法，其中，使用选自三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、四氢硼酸锂、吡啶硼烷络合物、四氢呋喃硼烷络合物、二甲硫醚硼烷络合物、2-甲基吡啶硼烷络合物和钠的1种以上的还原剂进行还原；
(10B) 以式(IV)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，使5-羟基-2-金刚烷酮与氯磺酰异氰酸酯反应，进行水解：
[化56]
Figure 351679DEST_PATH_IMAGE056
式中，R1和R2为氢；
(11B) 上述(4B)记载的制备方法，其中，包含上述(5B)~(10B)中任一项记载的制备方法；
(12B) 上述(1B)~(9B)或(11B)中任一项记载的制备方法，其中，R3、R4、R5和R6为氢；
(13B) 上述(1B)~(12B)中任一项记载的制备方法，其中，R1和R2为氢；
(14B) 以式(VIII)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，通过包含上述(1B)~(13B)中任一项的制备方法的方法，得到以式(III)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物，使得到的以式(III)所表示的化合物与以式(VII)所表示的化合物反应：
[化57]
式中，R1和R2与上述(1B)中含义相同，
[化58]
式中，R7为以式：-Y-R11 (式中，Y为单键、-O-或-S-，R11为取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基或取代或非取代的杂环基。)所表示的基团，
R8和R9各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或卤素，或者R8和R9可与所毗邻的碳原子一同形成取代或非取代的环，
R10为以式：-C(=O)-NR12R13 (在这里R12和R13各自独立地为氢、取代或非取代的氨基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的杂芳基磺酰基或取代或非取代的杂环基磺酰基，或者R12和R13可与所毗邻的氮原子一同形成取代或非取代的环。)所表示的基团，或
以式：-NR14R15 (在这里R14和R15各自独立地为氢、羧基、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨甲酰基、取代或非取代的硫代氨甲酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的烷氧基羰基或取代或非取代的氨磺酰基，或者R14和R15可与所毗邻的氮原子一同形成取代或非取代的环。)所表示的基团，
X为羟基或离去基团，
[化59]
Figure DEST_PATH_IMAGE059
式中，R1、R2、R7、R8、R9和R10与上述含义相同；
(15B) 以式(IV)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物：
[化60]
式中，R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基；
(16B) 以式(VI)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物：
[化61]
Figure DEST_PATH_IMAGE061
式中，R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R3和R4各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R5和R6各自独立地为氢、卤素、羧基、硝基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的氨磺酰基；
(17B) 以式(II)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物：
[化62]
Figure 987562DEST_PATH_IMAGE062
式中，R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R3和R4各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R5和R6各自独立地为氢、卤素、羧基、硝基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的氨磺酰基。
需说明的是，在本说明书中，使化合物与化合物反应包含使化合物或其盐或者它们的溶剂化物与化合物或其盐或者它们的溶剂化物反应。
发明的效果
本发明的以式(III)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的新的制备方法作为高收率且安全的方法可用于工业化制备。
另外，以式(III)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物为可用作药品等的合成原料或中间体的化合物。通过使用以式(III)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物，可有效地制备以式(VIII)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物。
附图说明
[图1] 化合物(IV-1)的粉末X射线衍射数据；
[图2] 化合物(IV-1)的粉末X射线衍射数据；
[图3] 化合物(II-1)的粉末X射线衍射数据；
[图4] 化合物(II-1)的粉末X射线衍射数据；
[图5] 化合物(III-1)的粉末X射线衍射数据；
[图6] 化合物(III-1)的粉末X射线衍射数据；
[图7] 化合物(II-2)的粉末X射线衍射数据；
[图8] 化合物(II-2)的粉末X射线衍射数据；
[图9] 化合物(III-2)的粉末X射线衍射数据；
[图10] 化合物(III-2)的粉末X射线衍射数据。
实施发明的最佳方式
以下对本说明书中使用的各种用语进行说明。需说明的是，本说明书中，各种用语在单独使用的情况或与其它用语一同使用的情况下均具有相同的意义。
所谓“卤素”可列举出氟、氯、溴和碘。
所谓“烷基”指碳原子数为1~10个的直链状或分支状烷基，例如可列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。优选碳原子数为1~6或1~4个的烷基，例如可列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基。
所谓“烯基”指在上述“烷基”中具有1个或在此以上的双键的碳原子数为2~8个的直链状或分支状烯基，例如可列举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。
所谓“炔基”指在上述“烷基”中具有1个或在此以上的三键的碳原子数为2~8个的直链状或分支状炔基，例如可列举出乙炔基、丙炔基、丁炔基等。也可进一步具有双键。
所谓“环烷基”指碳原子数为3~15的环状饱和烃基，例如可列举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、桥环式烃基、螺环烃基等。可优选列举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、桥环式烃基。
所谓“桥环式烃基”包含可由2个以上的环共用2个或在此以上的原子的碳原子数为5~8的脂族环除去1个氢的基团。具体而言可列举出二环[2.1.0]戊基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基和二环[3.2.1]辛基、三环[2.2.1.0]庚基等。
所谓“螺环烃基”包含可由2个烃环共用1个碳原子构成的环除去1个氢的基团。具体而言可列举出螺[3.4]辛基等。
所谓“环烯基”指碳原子数为3~10的环状不饱和脂族烃基，例如可列举出环丙烯基(例如1-环丙烯基)、环丁烯基(例如1-环丁烯基)、环戊烯基(例如1-环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯基(例如1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)、环庚烯基(例如1-环庚烯基)、环辛烯基(例如1-环辛烯基)等。优选环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基。环烯基也包含环中具有不饱和键的桥环式烃基和螺环烃基。
所谓“芳基”指单环芳族烃基(例：苯基)和多环芳族烃基(例：1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)。可优选列举出苯基或萘基(1-萘基、2-萘基)。
所谓“杂芳基”指单环芳族杂环式基团和稠合芳族杂环式基团。
所谓“单环芳族杂环式基团”指可在环内含有1~4个氧原子、硫原子和/或氮原子的由5~8元芳香环衍生的可在能够取代的任意位置具有化学键的基团。
所谓“稠合芳族杂环式基团”指可在环内含有1~4个氧原子、硫原子和/或氮原子的5~8元芳香环与1~4个5~8元芳族碳环或其它5~8元芳族杂环稠合的可在能够取代的任意位置具有化学键的基团。
作为“杂芳基”，例如可列举出呋喃基(例：2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例：2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例：1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例：1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例：1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例：1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基)、四唑基(例：1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、噁唑基(例：2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(例：3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噻唑基(例：2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、异噻唑基(例：3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(例：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例：3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(例：2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(例：3-呋咱基)、吡嗪基(例：2-吡嗪基)、噁二唑基(例：1,3,4-噁二唑-2-基)、苯并呋喃基(例：2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(例：2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例：1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基(例：2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(例：3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(例：2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(例：2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(例：1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基)、异喹啉基(例：1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、嘌呤基、蝶啶基(例：2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(例：1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(例：1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、异吲哚基、吩嗪基(例：1-吩嗪基、2-吩嗪基)或吩噻嗪基(例：1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基)等。
所谓“杂环基”指环内至少有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的可在能够取代的任意位置具有化学键的非芳族杂环式基团。另外，这样的非芳族杂环式基团可进一步通过碳原子数为1~4的亚烷基链交联，也可与环烷烃(优选5~6元)或苯环稠合。需说明的是，只要“非芳族杂环式基团”为非芳族，则可为饱和或不饱和。优选为5~8元环。例如可列举出1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代、四氢吡喃基等。
所谓“酰基”指甲酰基、取代或非取代的烷基羰基、取代或非取代的烯基羰基、取代或非取代的环烷基羰基、取代或非取代的环烯基羰基、取代或非取代的芳基羰基、取代或非取代的杂芳基羰基、取代或非取代的杂环基羰基。
“烷基羰基”、“烯基羰基”、“环烷基羰基”、“环烯基羰基”、“芳基羰基”、“杂芳基羰基”、“杂环基羰基”的“烷基”部分、“烯基”部分、“环烷基”部分、“环烯基”部分、“芳基”部分、“杂芳基”部分、“杂环基”部分分别指上述“烷基”、“烯基”、“环烷基”、“环烯基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”。
“烷氧基”、“烷基磺酰基”和“烷氧基羰基”的烷基部分指上述“烷基”。
“芳基磺酰基”的芳基部分指上述“芳基”。
“杂芳基磺酰基”的杂芳基部分指上述“杂芳基”。
“杂环基磺酰基”的杂环基部分指上述“杂环基”。
作为“取代烷基”、“取代芳基”、“取代烷氧基”、“取代烷基磺酰基”、“取代芳基磺酰基”、“取代氨磺酰基”、“取代烯基”、“取代炔基”、“取代杂芳基”、“取代环烷基”、“取代环烯基”、“取代杂环基”、“R8和R9与所毗邻的碳原子一同形成的环”、“取代杂芳基磺酰基”、“取代杂环基磺酰基”、“R12和R13与它们所连接的毗邻的氮原子一同形成的环”、“取代酰基”、“取代氨甲酰基”、“取代硫代氨甲酰基”、“取代烷氧基羰基”或“R14和R15与它们所连接的毗邻的氮原子一同形成的环”中的取代基，例如可列举出选自
卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、
取代或非取代的烷基(取代基为卤素、羟基、羧基、氰基、取代或非取代的氨基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨甲酰基。例：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、CF3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2COOCH3、CH2NH2、CH2CN、苄基)、
取代或非取代的烯基(取代基为卤素、羧基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。例：乙烯基)、
取代或非取代的炔基(取代基为卤素、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。例：乙炔基)、
取代或非取代的芳基(取代基为卤素、羟基、氰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、取代或非取代的烷氧基、环烷氧基、取代或非取代的杂环基氧基、烷氧基羰基。例：苯基、萘基)、
取代或非取代的环烷基(取代基为卤素、氰基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基羰基。例：环丙基、环丁基)、
取代或非取代的环烯基(取代基为卤素、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。例：环丙烯基)、
取代或非取代的杂芳基(取代基为卤素、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、取代或非取代的烷氧基。例：四唑基、吲哚基、吡唑基)、
取代或非取代的杂环基(取代基为卤素、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、烷基磺酰基。例：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基)、
取代或非取代的烷氧基(取代基为卤素、羧基、氰基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。例：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、OCF3)、
取代或非取代的芳氧基(取代基为卤素、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。例：苯氧基)、
取代或非取代的甲硅烷基氧基、
取代或非取代的氨基(例：烷基氨基(例：甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基)、酰基氨基(例：乙酰基氨基、苯甲酰基氨基)、芳基烷基氨基(例：苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基、烷基氨基烷基(例：二乙基氨基甲基)、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨甲酰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基)、
取代或非取代的氨甲酰基(取代基为羟基、氰基、取代或非取代的烷基、烷氧基、烷基磺酰基。例：烷基氨甲酰基(例：甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、苯基乙基氨甲酰基、二甲基氨基乙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、羟基乙基氨甲酰基)、烷基磺酰基氨甲酰基、杂芳基烷基氨甲酰基、取代或非取代的烷氧基氨甲酰基。)、
取代或非取代的氨甲酰氧基(取代基为卤素、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。)、
取代或非取代的酰基(取代基为卤素、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。例：烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、甲酰基、乙酰基。)、
取代或非取代的烷基磺酰基(取代基为卤素、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。例：甲磺酰基、乙磺酰基)、
取代或非取代的芳基磺酰基、
取代或非取代的杂芳基磺酰基(取代基为卤素、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。)、
取代或非取代的氨磺酰基、
取代或非取代的烷氧基羰基(取代基为卤素、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基。例：甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、
环烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、
烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、
亚硝基、
烯氧基(例：乙烯氧基、烯丙氧基)、
芳基烷氧基(例：苄氧基)、
叠氮基、
异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、巯基、
烷硫基(例：甲硫基)、
甲酰氧基、卤代甲酰基、草酰基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨甲酰基、亚磺基、磺基、磺氨基、肼基、脲基、脒基、胍基、邻苯二甲酰亚胺基、氧代基等的基团。可用1~4个所述取代基取代。
作为“取代氨磺酰基”、“取代氨基”、“取代氨甲酰基”或“取代硫代氨甲酰基”的取代基，可优选列举出烷基、烯基、取代或非取代的芳基(取代基为羧基、烷氧基、氨磺酰基)、杂芳基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨磺酰基、烷基磺酰基、氨甲酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、酰基、羟基、烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、氨基等。
“烷氧基羰基氨基”、“烷基氨基”、“芳基烷基氨基”、“烷基氨基烷基”、“烷基磺酰基氨基”、“烷基氨甲酰基”、“烷基磺酰基氨甲酰基”、“杂芳基烷基氨甲酰基”、“烷氧基氨甲酰基”、“烷基亚磺酰基”、“芳基烷氧基”和“烷基硫基”的烷基部分指上述“烷基”。
“烯氧基”的烯基部分指上述“烯基”。
“环烷氧基”、“环烷基磺酰基”和“环烷基亚磺酰基”的环烷基部分指上述“环烷基”。
“芳氧基”、“芳基烷基氨基”、“芳基磺酰基氨基”、“芳氧基羰基”、“芳基亚磺酰基”和“芳基烷氧基”的芳基部分指上述“芳基”。
“杂芳基磺酰基氨基”、“杂芳基烷基氨甲酰基”、“杂芳基氧基羰基”和“杂芳基亚磺酰基”的杂芳基部分指上述“杂芳基”。
“杂环基氧基”、“杂环基羰基氨基”、“杂环基氧基羰基”和“杂环基亚磺酰基”的杂环基部分指上述“杂环基”。
在本发明化合物中，优选以下实施方案的化合物。
R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基。
优选各自独立地为氢或取代或非取代的烷基。进一步优选为氢。
R3和R4各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基。
优选各自独立地为氢或取代或非取代的烷基。进一步优选为氢。
R5和R6各自独立地为氢、卤素、羧基、硝基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基或取代或非取代的氨磺酰基。
优选为氢。
在本发明化合物中，作为以式(V)所表示的化合物，优选以下实施方案。
[化63]
Figure DEST_PATH_IMAGE063
特别优选为
[化64]
Figure 274187DEST_PATH_IMAGE064
。
R7为以式：-Y-R11所表示的基团。
Y为单键、-O-或-S-，优选为-O-或-S-，进一步优选为-O-。
R11为取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基或取代或非取代的杂环基。
优选为取代或非取代的烷基。
R8和R9各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或卤素，或者R8和R9可与它们所连接的毗邻的碳原子一同形成取代或非取代的环。
优选各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或卤素。进一步优选为取代或非取代的烷基。
作为R8和R9与它们所连接的毗邻的碳原子一同形成的环， 指3~15元饱和或不饱和的烃环或在该烃环内含有1~4个氧原子、硫原子和/或氮原子的3~15元饱和或不饱和的杂环。优选非芳香环，作为这样的环，例如可示例出环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯或在它们中于该烃环内含有1~4个氧原子、硫原子和/或氮原子的饱和或不饱和的杂环。
例如，作为式：-C(R8R9)- (式中，R8和R9与它们所连接的毗邻的碳原子一同形成环。)，可列举出以下基团。各环可在能够取代的任意位置被取代。
[化65]
Figure DEST_PATH_IMAGE065
R10为以式：-C(=O)-NR12R13所表示的基团或以式：-NR14R15所表示的基团。
优选为以式：-NR14R15所表示的基团。
R12和R13各自独立地为氢、取代或非取代的氨基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的杂芳基磺酰基或取代或非取代的杂环基磺酰基，或者R12和R13可与它们所连接的毗邻的氮原子一同形成取代或非取代的环。
优选各自独立地为氢或取代或非取代的烷基。
R14和R15各自独立地为氢、羧基、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨甲酰基、取代或非取代的硫代氨甲酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的烷氧基羰基或取代或非取代的氨磺酰基，或者R14和R15可与它们所连接的毗邻的氮原子一同形成取代或非取代的环。
优选各自独立地为氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的烷基磺酰基或取代或非取代的烷氧基羰基。
进一步优选各自独立地为氢或取代或非取代的酰基。
作为R12和R13与它们所连接的毗邻的氮原子一同形成的环、R14和R15与它们所连接的毗邻的氮原子一同形成的环，指环内除所述氮原子以外可含有1~4个氧原子、硫原子和/或氮原子的3~15元非芳族杂环。另外，这样的非芳族杂环可进一步通过碳原子数为1~4的烷基链交联，也可与环烷烃(优选5~6元环)或苯环稠合。只要为非芳族，则可为饱和或不饱和。优选为5~8元环。
例如，作为以式：-NR12R13 (式中，R12和R13与它们所连接的毗邻的氮原子一同形成环。)所表示的基团、以式：-NR14R15 (式中，R14和R15与它们所连接的毗邻的氮原子一同形成环。)所表示的基团，可示例出1-吡咯啉基、1-吡咯烷基、1-咪唑啉基、1-咪唑烷基、1-吡唑啉基、1-吡唑烷基、哌啶子基、吗啉代或以下基团。各环可在能够取代的任意位置被取代。
[化66]
Figure 398001DEST_PATH_IMAGE066
X为羟基或离去基团。
作为“离去基团”，若为在羧酸与胺缩合时离去的取代基，则无特殊限定。例如，可列举出卤素、酰氧基(例如乙酰氧基、苯甲酰氧基等)、取代或非取代的烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等)、取代或非取代的苯磺酰氧基(例如对甲基苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰氧基等)、N,N’-二环己基亚氨基甲酰氧基(N,N’-dicyclohexylcarbamimidoyloxy)、N,N’-二异丙基亚氨基甲酰氧基(N,N’-diisopropylcarbamimidoyloxy)、(N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N’-乙基亚氨基甲酰氧基((N-(3-(dimethylamino)propyl)-N’-ethylcarbamimidoyloxy)等。
优选为卤素，特别优选为氯。
在本发明化合物中，以式(I)所表示的化合物指以式(II)所表示的化合物(反式异构体)和以式(II’)所表示的化合物(顺式异构体)的混合物。
[化67]
Figure DEST_PATH_IMAGE067
本发明的式(I)~(VIII)的化合物的一个以上的氢、碳或其它原子可被氢、碳或其它原子的同位素取代。
例如，式(I)的化合物包含式(I)的化合物的所有放射性标记物。式(I)的化合物的这种“放射性标记的”、“放射性标记物”等分别包含于本发明中，可用作药代动力学研究以及结合测定中的研究和/或诊断工具。作为可掺入本发明的式(I)化合物的同位素的实例，分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl所示，包含氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯。本发明的放射性标记化合物可通过在该技术领域众所周知的方法来制备。例如，式(I)的氚标记化合物例如可通过使用氚的催化脱卤反应，藉由向式(I)的特定的化合物中导入氚来制备。该方法也可包括在合适的催化剂，例如Pd/C的存在下，在碱的存在或不存在下，使式(I)的化合物被合适的卤素取代而得的前体与氚气反应。作为用以制备其它氚标记化合物的合适的方法，可参照文献Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年)。14C-标记化合物可通过使用含有14C碳的原料来制备。
作为本发明化合物的盐，可列举出以下的盐。
作为碱性盐，例如可列举出钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铵盐，三甲胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、二乙醇胺盐或乙二胺盐等脂族胺盐，N,N-二苄基乙二胺、苯乙苄胺盐等芳烷基胺盐，吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐、异喹啉盐等杂环芳族胺盐，四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐、四丁基铵盐等季铵盐，精氨酸盐、赖氨酸盐等碱性氨基酸盐等。
作为酸性盐，例如可列举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐等无机酸盐，苯甲酸盐、醋酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐，甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐等磺酸盐，天冬氨酸盐、谷氨酸盐等酸性氨基酸等。本说明书中的酸加成盐包含上述酸性盐。
本发明化合物或其盐存在形成溶剂化物和/或多晶型的情况，本发明也包含这样的各种溶剂化物和多晶型。溶剂化物指本发明化合物或其盐的溶剂化物，例如可列举出醇(例：乙醇)溶剂化物、水合物、甲苯溶剂化物等。作为水合物，可列举出一水合物、二水合物等。“溶剂化物”可相对于本发明化合物，与任意数量的溶剂分子(例如水分子等)配位。存在通过将本发明化合物或其盐放置于大气中，吸收水分，附着有吸附水的情况，或形成水合物的情况。另外，存在通过将本发明化合物或其盐重结晶，形成它们的多晶型的情况。
“抑制”这样的用语指本发明化合物抑制11βHSD-1的功能。
以下示例本发明化合物的一般制备方法。另外，萃取、纯化等只要进行在通常的有机化学实验中进行的处理即可。
以式(IV)所表示的化合物可如下合成。
[化68]
Figure 744669DEST_PATH_IMAGE068
(式中，各符号与上述含义相同，“LG”指离去基团，可列举出卤素(氟、氯、溴、碘)、甲苯磺酰基、甲磺酰基等。)
工序1
使化合物1 (5-羟基-2-金刚烷酮)与以式：R1-N=C=O所表示的化合物反应，制备以式(IV-2)所表示的化合物的工序。
化合物1可使用公知的化合物或使用由公知的化合物通过常规方法衍生的化合物。
作为反应溶剂，可列举出非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺)、二甲亚砜、芳族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、卤化烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、酯类(例如醋酸甲酯、醋酸乙酯等)、酮类(例如丙酮、甲乙酮等)、腈类(例如乙腈等)、醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇等)、水和它们的混合溶剂等。
优选只要使用N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、芳族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、卤化烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、酯类(例如醋酸甲酯、醋酸乙酯等)、酮类(例如丙酮、甲乙酮等)、腈类(例如乙腈等)或它们的混合溶剂即可。特别优选丙酮。
反应温度为-20~50℃，优选为-10~20℃，特别优选为-5~5℃。
反应时间为0.5~24小时，优选为0.5~12小时，特别优选为0.5~2.5小时。
工序2
使以式(IV-2)所表示的化合物与以式：R2-LG所表示的化合物反应，制备以式(IV)所表示的化合物的工序。
该反应众所周知，作为溶剂，可使用工序1记载的溶剂。
优选只要使用N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、芳族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、卤化烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、酯类(例如醋酸甲酯、醋酸乙酯等)、酮类(例如丙酮、甲乙酮等)、腈类(例如乙腈等)或它们的混合溶剂即可。
作为碱，例如可列举出金属氢化物(例如氢化钠等)、金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等)、金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)、金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)、碳酸氢钠、金属钠、金属氨化物、有机胺(例如三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、吡啶、2,6-二甲吡啶等)和烷基锂(n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi)等。
优选只要使用金属氢化物(例如氢化钠等)、金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等)、金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)、金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)或有机胺(例如三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、吡啶、2,6-二甲吡啶等)即可。
反应温度为-78~80℃，优选为-50~50℃，特别优选为-20~20℃。
反应时间为0.5~24小时，优选为0.5~12小时，特别优选为0.5~3小时。
作为R2-LG，例如可列举出一氯甲烷等。
以式(IV-1)所表示的化合物可通过使用以式：ClSO2-N=C=O所表示的化合物(氯磺酰异氰酸酯)作为工序1中使用的以式：R1-N=C=O所表示的化合物，然后进行水解来制备。
[化69]
Figure DEST_PATH_IMAGE069
工序3
使化合物1 (5-羟基-2-金刚烷酮)与以式：ClSO2-N=C=O所表示的化合物(氯磺酰异氰酸酯)反应，在反应后通过水解，制备以式(IV-1)所表示的化合物的工序。
水解可通过向工序3结束后的反应溶液中添加水来进行。
进行水解的时间为0.5~24小时，优选为2~18小时，特别优选为5~12小时。
反应温度为-20~50℃，优选为-10~30℃，特别优选为0~20℃。
作为后处理，为除去反应溶液中产生的盐酸和硫酸，在用氨水中和反应溶液后，通过分液除去产生的氯化铵和硫酸铵。然后，向有机层中加入水进行浓缩结晶。
结晶时间为0.5~24小时，优选为0.5~8小时，特别优选为0.5~2小时。
结晶温度为-20~50℃，优选为-10~30℃，特别优选为15~25℃。
以式(I)所表示的化合物可如下合成。
[化70]
Figure 219512DEST_PATH_IMAGE070
(式中，各符号与上述含义相同。)
工序4
在还原剂存在下使以式(IV)所表示的化合物与以式(V)所表示的化合物反应的工序。
作为溶剂，可使用工序1记载的溶剂。
优选N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、卤化烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)或水等。
进一步优选二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃或水。
特别优选二氯甲烷、乙腈、甲醇或乙醇。
在该工序中，即使不使用酸，反应也可进行，但优选使用。作为酸，可使用醋酸、甲酸、柠檬酸、对甲基苯磺酸、甲磺酸、三氟醋酸、磷酸、盐酸或硫酸等酸。优选醋酸。
该反应液无特殊限制，但为形成以式(VI)所表示的亚胺化物，只要在通常约0~80℃、优选约40~60℃下搅拌通常5分钟~5小时、优选90分钟~2小时即可。
虽然无特殊限制，但将这样制备的反应液冷却至约-20~20℃、优选约0~10℃，进行还原。
还原例如可使用氢化物还原剂进行。氢化物还原剂指作为亲核剂可提供氢的试剂。作为氢化物还原剂，可使用三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、四氢硼酸锂、吡啶硼烷络合物、四氢呋喃硼烷络合物、2-甲基吡啶硼烷络合物、二甲硫醚硼烷络合物、氰基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、氢化铝锂、Red-Al [双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠]、L-Selectride [三仲丁基硼氢化锂]、K-Selectride [三仲丁基硼氢化钾]、DIBAL-H (三异丁基氢化铝)或三丁基氢化锡等。
优选三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、四氢硼酸锂、吡啶硼烷络合物、四氢呋喃硼烷络合物、2-甲基吡啶硼烷络合物、氰基硼氢化钠、氢化铝锂或Red-Al。
进一步优选三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠。使用量无特殊限制，可使用0.3~15当量、优选0.5~10当量。
进行还原的时间为0.5~24小时，优选为0.5~12小时，特别优选为0.5~2小时。
反应温度无特殊限制，但冷却至约-20~20℃、优选约0~10℃，进行还原。
在向含有以式(I)所表示的化合物的反应液中加入酸制成酸性后，进行中和。
在还原胺化中，除使用上述氢化物还原剂的还原以外，也可在催化剂存在下通过氢化反应进行还原。作为催化剂，可使用含有钌、铑、钯、铂、镍的催化剂。
另外，也可进行使用钠的还原胺化。
以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物可如下合成。
[化71]
(式中，各符号与上述含义相同。)
工序5
由以式(I)所表示的反式异构体和顺式异构体的混合物分离以式(II)所表示的反式异构体的工序。该工序可通过结晶来进行。
该工序为形成以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物而添加酸。作为酸，可使用盐酸、苯甲酸、硫酸、硝酸、醋酸、柠檬酸、草酸、磷酸、碳酸、高氯酸、醋酸、丙酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、甲磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、天冬氨酸或谷氨酸等。优选盐酸或苯甲酸。所使用的酸的量无特殊限制，例如相对于以式(I)所表示的化合物，添加0.1~2当量、优选0.5当量~1当量、进一步优选0.5当量~0.9当量。
以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物的结晶可通过在以式(I)所表示的化合物的可溶溶剂中形成酸加成盐后，若需要，则加入不良溶剂析出结晶来进行。
作为可溶溶剂，例如可使用N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、芳族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、卤化烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、酯类(例如醋酸甲酯、醋酸乙酯等)、酮类(例如丙酮、甲乙酮等)、腈类(例如乙腈等)或它们的混合溶剂等。
优选只要使用N,N-二甲基甲酰胺、芳族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、卤化烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、酯类(例如醋酸甲酯、醋酸乙酯等)、酮类(例如丙酮、甲乙酮等)、腈类(例如乙腈等)或它们的混合溶剂即可。
优选以式(I)所表示的化合物的溶解度高，以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物的溶解度低的溶剂。
在由以式(I)所表示的化合物的顺式异构体和反式异构体在溶剂中的混合物，分离以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物的工序中包括以下工序。例如可列举出在溶剂的存在下向以式(I)所表示的化合物的顺式异构体和反式异构体的混合物中添加酸，析出以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物的工序；向以式(I)所表示的化合物的顺式异构体和反式异构体的混合物中添加含有酸的溶剂，析出以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物的工序；向以式(I)所表示的化合物的顺式异构体和反式异构体的混合物中添加含有酸的溶剂，进而添加不良溶剂，析出以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物的工序等。
当仅通过可溶溶剂进行结晶时，可不使用不良溶剂，但当使用不良溶剂时，作为不良溶剂，例如可使用芳族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、酯类(例如醋酸甲酯、醋酸乙酯等)、酮类(例如丙酮、甲乙酮等)、腈类(例如乙腈等)或它们的混合溶剂等。优选芳族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、卤化烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)或酯类(例如醋酸甲酯、醋酸乙酯等)，特别优选甲苯、二氯甲烷或醋酸乙酯。
该结晶无特殊限制，只要在-78~80℃、优选0~60℃下搅拌即可。
得到的结晶可通过过滤等获得。此时，由于顺式异构体溶于滤液中，所以可得到由结晶产生的纯化效果。
例如，当使用盐酸作为酸时，可得到以式(II)所表示的化合物的盐酸盐或此盐酸盐的溶剂化物的结晶。特别是可得到以式(II)所表示的化合物的盐酸盐的结晶。
例如，当使用苯甲酸作为酸，使用甲苯作为溶剂时，可得到以式(II)所表示的化合物的苯甲酸盐或此苯甲酸盐的甲苯溶剂化物的结晶。特别是可得到以式(II)所表示的化合物的苯甲酸盐的甲苯溶剂化物的结晶，进一步地可得到以式(II)所表示的化合物的苯甲酸盐的0.5甲苯溶剂化物的结晶。
这些以式(II)所表示的化合物的盐酸盐的结晶、以式(II)所表示的化合物的苯甲酸盐的0.5甲苯溶剂化物的结晶的结晶性非常高，在以高纯度得到以式(II)所表示的化合物或以式(III)所表示的化合物方面成为非常重要的中间体。
通过经由这些酸加成盐，可使反式异构体和顺式异构体的混合物中的反式异构体的比例为95%以上。优选为97%以上，进一步优选为98%以上。
反式异构体:顺式异构体的比例为95~100:0~5的以式(I)所表示的化合物、顺式异构体为5%以下的以式(II)所表示的化合物、顺式异构体为5%以下的以式(III)所表示的化合物、含有这些化合物的组合物也在本发明的范围内。
另外，反式异构体:顺式异构体的比例为97~99:3~1的以式(I)所表示的化合物、顺式异构体为1~3%的以式(II)所表示的化合物、顺式异构体为1~3%的以式(III)所表示的化合物、含有这些化合物的组合物也在本发明的范围内。
以式(III)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物可如下合成。
[化72]
Figure 44249DEST_PATH_IMAGE072
(式中，各符号与上述含义相同。)
工序6
对以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物进行脱苄基化，制备以式(III)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的工序。
作为溶剂，可使用工序1记载的溶剂。优选醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)或醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)。特别优选甲醇。溶剂的使用量无特殊限定，可使用能够形成可反应的溶液的任意量。只要向这样制备的溶液中加入非均相催化剂，在氢气的存在下进行催化还原即可。
非均相催化剂例如可使用钯/碳催化剂、铂/碳催化剂、铑、钌、钯、铂、镍等。使用量无特殊限制，可使用0.001~1当量、优选0.01~1当量。
该工序可在酸的存在下进行。作为酸，优选盐酸。例如，当对以式(II)所表示的化合物的苯甲酸盐0.5甲苯溶剂化物进行脱苄基化时，通过在酸的存在下进行，可防止以式(III)所表示的化合物的苯甲酸盐的析出。所添加的酸的量相对于以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物，可使用0.5~2当量。例如，当使用约1当量的酸时，可在约0.4~0.6当量的酸的存在下进行催化还原，在除去催化剂后，添加约0.4~0.6当量的酸。
反应温度为0~80℃，优选为10~60℃，特别优选为20~50℃。
反应时间为0.5~24小时，优选为1~18小时，特别优选为2~6小时。
该工序可在常压的氢气气氛下进行，但也可在加压气氛下进行。
以式(VII-2)所表示的化合物可如下合成。
[化73]
Figure DEST_PATH_IMAGE073
(式中，X为离去基团，其它符号与上述含义相同，以式(VII-1)所表示的化合物可使用公知的化合物或使用由公知的化合物通过常规方法衍生的化合物。以式(VII-1)所表示的化合物及其制备方法的详细内容记载于国际公开第WO2007/058346号小册子、国际公开第WO2008/142986号小册子中。)
工序7
由以式(VII-1)所表示的化合物制备以式(VII-2)所表示的化合物的工序。
当X为卤素时，只要使卤化剂与以式(VII-1)所表示的化合物反应即可。
作为卤化剂，可列举出三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、亚硫酰氯、磺酰氯或二氯三苯基膦烷等。特别优选三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯或亚硫酰氯。
作为溶剂，可使用工序1记载的溶剂。可优选使用1-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷、甲苯、苯、四氢呋喃、氯仿、二甲基甲酰胺、乙腈、乙醚、苯、二甲苯、环己烷、己烷、醋酸乙酯、醋酸丁酯、戊烷、庚烷、二噁烷、丙酮、水或它们的混合溶剂等。特别优选1-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺。
反应可在约-20~100℃、优选-5~10℃下进行。反应时间为0.5小时~20小时，优选为0.5~10小时。
在上述工序7中，通过使用卤化剂以外的试剂，可合成具有各种离去基团的以式(VII-2)所表示的化合物。例如，通过在碱的存在下使酰卤与以式(VII-1)所表示的化合物反应，可制备作为“离去基团”具有酰氧基的以式(VII-2)所表示的化合物。通过在碱的存在下使取代或非取代的烷基磺酰卤与以式(VII-1)所表示的化合物反应，可制备作为“离去基团”具有取代或非取代的烷基磺酰氧基的以式(VII-2)所表示的化合物。其它情况同样适用。
以式(VIII)所表示的化合物可如下合成。
[化74]
Figure 553728DEST_PATH_IMAGE074
(式中，各符号与上述含义相同，以式(VII)所表示的化合物可使用公知的化合物或使用由公知的化合物通过常规方法衍生的化合物。)
工序8
使以式(VII)所表示的化合物与以式(III)所表示的化合物反应，制备以式(VIII)所表示的化合物的工序。
当X为羟基时，可在缩合剂的存在下进行本工序。
作为缩合剂，可使用用于羧基与氨基的缩合的酰胺缩合剂。例如可列举出碳化二亚胺类(例如N,N’-二环己基碳化二亚胺、N,N’-二异丙基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐等)、二苯基磷酰基叠氮化物、BOP试剂(例如BOP、PyBop、TBTU等)、DMT-MM、1,1’-羰基双-1H-咪唑、氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑或氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉等。优选N,N’-二环己基碳化二亚胺、N,N’-二异丙基碳化二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，特别优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。
本工序可在添加剂的存在下进行。
作为添加剂，可列举出1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺等。特别优选1-羟基苯并三唑。
本工序可在碱的存在下进行。该碱可根据离去基团的种类或反应溶剂的种类适宜选择。
作为可用于本工序的碱，例如可列举出金属氢化物(例如氢化钠等)、金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等)、金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)、金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)、碳酸氢钠、金属钠、有机胺(例如三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、2,6-二甲吡啶等)、吡啶、咪唑或二氮杂双环十一烯等。优选三乙胺、二异丙基乙胺或二氮杂双环十一烯等，特别优选三乙胺。
本工序可在-20~200℃下进行。可优选在0~100℃下进行。
作为反应溶剂，可使用水、醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇等)、卤化烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、芳族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、非质子性极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺)、醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)或腈类(例如乙腈等)等。特别优选二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
当X为由卤素或羟基衍生的离去基团时，在该工序中可使用上述碱。作为碱，优选金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等)、金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)或碳酸氢钠等。特别优选氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠等。
作为反应溶剂，可使用工序1记载的溶剂。可优选列举出N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、芳族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、卤化烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、酯类(例如醋酸甲酯、醋酸乙酯等)、酮类(例如丙酮、甲乙酮等)、腈类(例如乙腈等)、水或它们的混合溶剂等。特别优选N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、醋酸乙酯、水或它们的混合溶剂等。反应条件无特殊限制，只要在约-20~50℃、优选约-10~20℃下搅拌通常1小时~36小时、优选1小时~4小时即可。
需说明的是，以式(VII)所表示的化合物、以式(III)所表示的化合物可以盐或溶剂化物的形式使用。
若无另有提及，则本说明书中和权利要求书记载的数值为大致的值。数值的波动归因于装置校正、装置误差、物质的纯度、结晶尺寸、样品尺寸、其它因素。
对于本发明化合物的各种取代基，可以(1) Alan R.Katriszly 等, Comprehensive Heterocyclic Chemistry、(2) Alan R.Katriszly 等, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II、(3) RODD’S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS等为参考导入。
以下示出实施例，对本发明进行更详细的说明，但它们并不限定本发明。
需说明的是，实施例中的各用语的含义如下所示。
CSI：氯磺酰异氰酸酯
BnNH2：苄胺
AcOH：醋酸
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
WSCD HCl：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
HOBt：1-羟基苯并三唑
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
各实施例中得到的NMR分析在300MHz下进行，使用d6-DMSO或d6-CDCl3测定。
结晶的粉末X射线衍射测定根据日本药典的一般试验法中记载的粉末X射线衍射测定法，在以下测定条件下进行。
(装置)
Rigaku公司制TTR III
(操作方法)
对于试样，在以下条件下进行测定。
测定法：反射法
光源的种类：Cu管
使用波长：CuKα射线
管电流：300mA
管电压：50Kv
试样盘：铝
扫描速度：5.000°/分
扫描范围：4.000~40.0000°
取样宽度：0.0200°
通常，由于粉末X射线衍射中的衍射角度(2θ)可在±0.2°的范围内产生误差，所以衍射角度的值也包含±0.2°左右范围内的数值。因此，不仅是粉末X射线衍射中的峰的衍射角度完全一致的结晶，在±0.2°左右的误差下峰的衍射角度一致的结晶也包含在本发明中。
以式(II)所表示的化合物、以式(III)所表示的化合物、以式(IV)所表示的化合物和以式(VI)所表示的化合物可用作用以制备以式(VIII)所表示的化合物的中间体。
在这些中间体之中，特别优选本说明书中记载的结晶。例如，优选具有选自本说明书中示出的粉末X射线衍射的2θ值(±0.2°)的2个以上2θ的结晶，进一步优选具有3个以上2θ的结晶、具有4个以上2θ的结晶、具有5个以上2θ的结晶等。
[实施例1]
[化75]
Figure DEST_PATH_IMAGE075
将化合物1 (5-羟基-2-金刚烷酮) (60.00g，360.97mmol)的丙酮(420ml)溶液冷却至0℃，在用1小时加入氯磺酰异氰酸酯(CSI) (53.6g，378.72mmol)后，搅拌30分钟。接着将溶液保持在5℃，用2小时加入水(60ml)，然后升温至15℃，进一步搅拌7小时。在加入7%-氨水调整为pH7.9后，加热至60℃，进行分液。向上层的萃取液中加入水(240ml)，进行浓缩。于25℃结晶1小时，滤取析出的结晶，干燥，得到化合物(IV-1，64.43g，85.3%)。
1H NMR (d6-DMSO)：δ(ppm) 1.82(brd，J=13Hz，2H)，1.96(brd，J=13Hz，2H)，2.24(m，1H)，2.24(brs，2H)，2.27-2.28(m，4H)，2.48(brs，2H)，6.30(br，2H)
熔点：193~194℃
粉末X射线衍射2θ(°)：12.2，16.8，17.6，19.0，21.7，24.5，34.2
将粉末X射线衍射结果示出于图1和图2中。
[实施例2]
[化76]
Figure 805717DEST_PATH_IMAGE076
向化合物IV-1 (30.00g，143.4mmol)、二氯甲烷(300ml)溶液中加入苄胺(15.36g，143.4mmol)、醋酸(8.61g，143.4mmol)，冷却至0℃。
用2小时向含有生成的化合物VI-1的反应液中加入硼氢化钠(3.25g，83.7mmol)的N,N-二甲基乙酰胺溶液(45ml)，进一步搅拌2小时。
在向含有生成的化合物I-1的反应液中加入7%-盐酸调整为pH2后，升温至室温，加入水(150ml)和16%-氢氧化钠水溶液，制成pH8的溶液，进行萃取。将下层的萃取液冷却至5℃，加入4N-盐酸/醋酸乙酯溶液(35.85ml，143.4mmol)，于5℃结晶2小时。滤取析出的结晶，干燥，作为盐酸盐得到化合物(II-1，27.48g，56.90%)。
化合物VI-1的1H NMR (d6-CDCl3)：δ(ppm)：1.67(brd，J=13Hz，1H)，1.89(m，3H)，2.08(brd，J=12Hz，1H)，2.30(m，6H)，2.79(m，1H)，3.34(m，1H)，4.51(br，2H)，4.55(d，J=3Hz，2H)，7.24(m，2H)，7.30(m，3H)
化合物II-1 (盐酸盐)的1H NMR (d6-DMSO)：δ(ppm) 1.44(brd，J=13Hz，2H)，2.00(m，2H)，2.01(brs，2H)，2.07(brd，J=13Hz，2H)，2.09(m，1H)，2.15(brd，J=13Hz，2H)，2.40(brs，1H)，2.49(brs，1H)，3.15(brs，1H)，4.17(brs，2H)，6.23(br，2H)，7.42(m，3H)，7.67(m，2H)，9.42(brs，2H)
化合物II-1 (盐酸盐)的粉末X射线衍射2θ(°)：9.4，15.6，16.5，18.9，19.8，21.1，24.2，26.5，28.6
将化合物II-1 (盐酸盐)的粉末X射线衍射结果示出于图3和图4中。
化合物(I-1)为反式异构体和顺式异构体以4比1的比例存在的混合物(通过NMR分析(300MHz)算出)。
与之相对的是，在化合物(II-1)中，可见由结晶产生的显著纯化效果，反式异构体与顺式异构体为97比3。
[实施例3]
[化77]
Figure DEST_PATH_IMAGE077
将化合物(II-1，20.00g，59.4mmol)、5%钯碳催化剂(M) (水分53.1%，4.26g)、甲醇(200ml)溶液加热至30℃，在0.2MPa的氢加压下搅拌5小时。过滤反应液，在除去钯碳催化剂后，将滤液减压浓缩。在将浓缩液用四氢呋喃置换后，于室温结晶1小时。滤取析出的结晶，干燥，得到化合物(III-1，12.78g，87.3%)。
熔点：222.5~223.0℃
1H NMR (d6-DMSO)：δ(ppm) 1.45(brd，J=13Hz，2H)，1.98(brd，J=13Hz，2H)，2.04(m，1H)，2.05(br，1H)，2.07(brd，J=11Hz，2H)，2.12(brd，J=11Hz，2H)，2.20(br，2H)，3.29(m，1H)，6.23(br，2H)，8.32(brs，3H)
粉末X射线衍射2θ(°)：11.9，14.9，17.6，18.4，18.9，19.8，20.4，23.2，27.3，30.1
元素分析：C11H18N2O2·HCl
计算值：C，53.55；H，7.76；N，11.35；Cl，14.37
实测值：C，52.92；H，7.82；N，11.22；Cl，13.88
将化合物III-1的粉末X射线衍射结果示出于图5和图6中。
[实施例4]
熔点均通过熔点测定器测定。
(测定条件)
装置：BUCHI Melting Point B-545
升温速度：1℃/分。
[实施例5]
[化78]
Figure 773717DEST_PATH_IMAGE078
化合物(VII-1)使用国际公开第2008/142986号小册子的实施例84的化合物(II-18)。
向化合物VII-1 (100mg)的二甲基甲酰胺溶液(2.0ml)中加入胺(III-2) (89mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(78mg)、1-羟基苯并三唑(12.6mg)、三乙胺(108μl)，于室温搅拌23小时。待反应结束后，注入2N盐酸水溶液中，用醋酸乙酯萃取。按照饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水的顺序洗涤有机层，用硫酸钠干燥。在蒸馏除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化残渣，得到化合物(VIII-1) (155mg，91.7%)。
1H NMR (d6-DMSO)：δ(ppm) 1.40(s，8H)，1.88-2.14(m，11H)，2.77(s，6H)，3.49(s，3H)，3.93-4.00(m，1H)，6.57(d，J=13.8Hz，1H)，6.88(d，J=13.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.96(s，1H)，8.34(d，J=7.2Hz，1H)
[实施例6]
[化79]
Figure DEST_PATH_IMAGE079
向化合物(VII-1) (100mg)的二甲基甲酰胺溶液(2.0ml)中加入胺(III-3) (89mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(78mg)、1-羟基苯并三唑(12.6mg)、三乙胺(108μl)，于室温搅拌20小时。待反应结束后，注入2N盐酸水溶液中，用醋酸乙酯萃取。按照饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水的顺序洗涤有机层，用硫酸钠干燥。在蒸馏除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化残渣，得到化合物(VIII-2) (122mg，72.2%)。
1H NMR (d6-DMSO)：δ(ppm) 0.98(t，J=6.9Hz，3H)，1.40(s，8H)，1.88-2.13(m，11H)，2.88-2.97(m，2H)，3.49(s，3H)，3.93-3.99(m，1H)，6.57(d，J=13.8Hz，1H)，6.81-6.92(m，2H)，7.34(s，1H)，7.96(s，1H)，8.33(d，J=6.6Hz，1H)
[实施例7]
[化80]
Figure 402144DEST_PATH_IMAGE080
向化合物(VII-1)(100mg)的二甲基甲酰胺溶液(2.0ml)中加入胺(III-1) (79mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(78mg)、1-羟基苯并三唑(12.6mg)、三乙胺(108μl)，于室温搅拌14小时。待反应结束后，注入2N盐酸水溶液中，用醋酸乙酯萃取。按照饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水的顺序洗涤有机层，用硫酸钠干燥。在蒸馏除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化残渣，得到化合物(VIII-3) (137mg，85.6%)。
1H NMR (d6-DMSO)：δ(ppm) 1.40(s，8H)，1.88-2.13(m，11H)，　3.50(s，3H)，3.94-3.99(m，1H)，6.05-6.35(s，2H)，6.58(d，J=13.6Hz，1H)，6.88(d，J=13.6Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.96(s，1H)，8.33(d，J=6.8Hz，1H)
[实施例8]
[化81]
向金刚烷酮氨基甲酸酯(IV-1) (50.00g，239.0mmol)、乙腈(300mL)溶液中加入苄胺(33.30g，310.7mmol)、醋酸(14.40g，239.0mmol)，于50℃溶解。在冷却至5℃后，用1.5小时加入硼氢化钠(5.48g，143.4mmol)的N,N-二甲基乙酰胺溶液(100mL)，进一步搅拌1小时。在加入10%-盐酸调整为pH1后，升温至室温，加入16%-氢氧化钠水溶液制成pH9的溶液，用醋酸乙酯进行萃取。将萃取液用20%-食盐水洗涤3次，减压浓缩至151.07g。于25℃向浓缩液中加入甲苯(400mL)和苯甲酸(20.42g，167.3mmol)、醋酸乙酯(175mL)溶液。在确认结晶析出后，将浆料减压浓缩至350mL，加入甲苯(350mL)。进一步减压浓缩至350mL，加入甲苯(400mL)。于25℃搅拌1.5小时，然后滤取结晶，干燥，得到苄基氨基金刚烷氨基甲酸酯苯甲酸盐0.5甲苯溶剂化物(II-2) (60.98g，54.45%)。
熔点：138.4~138.7℃
1H NMR (d6-DMSO)：δ(ppm) 1.24-1.34(brd，2H)，1.92-2.08(m，11H)，2.29(s，1.5H)，2.68(brs，1H)，3.70(s，2H)，7.09-7.37(m，7.5H)，7.42-7.51(m，2H)，7.54-7.61(m，1H)，7.89-7.95(m，2H)
粉末X射线衍射(苯甲酸盐0.5甲苯溶剂化物) 2θ(°)：8.9，10.1，12.3，15.2，16.3，18.0，19.4，19.7，20.3，26.1，26.4
元素分析：C18H24N2O2·C7H6O2·1/2C7H8
计算值：C，74.68；H，7.44；N，5.44
实测值：C，72.79；H，7.40；N，6.01
将化合物(II-2)的粉末X射线衍射结果示出于图7和图8中。
在化合物(II-2)中，可见由结晶产生的显著纯化效果，反式异构体与顺式异构体为98比2。
[实施例9]
[化82]
Figure 500550DEST_PATH_IMAGE082
向苄基氨基金刚烷氨基甲酸酯苯甲酸盐0.5甲苯溶剂化物(II-2) (14.00g，29.88mmol)中加入甲醇(105mL)和盐酸(1.56g，相当于14.98mmol的氯化氢，相对于II-2为0.50当量)，于25℃溶解。将其加入5%钯碳(2.94g)的甲醇(35mL)浆料中，在氢气氛下于40℃进行3小时的催化氢化还原反应。将得到的反应液冷却至25℃，滤除5%钯碳，用甲醇(14mL)洗涤。将得到的滤液和洗液合并，加入盐酸(1.40g，相当于13.44mmol的氯化氢，相对于II-2为0.45当量)。将反应液在40℃以下减压浓缩至约26g。向浓缩浆料中加入醋酸乙酯(70mL)，冷却至25℃。在用盐酸调整至pH2以下后，将浆料冷却至10℃，进行1小时的结晶。滤取析出的固体，干燥，得到氨基金刚烷氨基甲酸酯盐酸盐(III-1) (6.48g，87.9%)。
[实施例10]
[化83]
Figure DEST_PATH_IMAGE083
向苄基氨基金刚烷氨基甲酸酯苯甲酸盐0.5甲苯溶剂化物(II-2) (40.00g，85.36mmol)中加入甲醇(300mL)和盐酸(4.46g，相当于42.80mmol的氯化氢，相对于II-2为0.50当量)，于25℃溶解。将其加入5%钯碳(8.40g)的甲醇(100mL)浆料中，在氢气氛下于40℃进行3小时的催化氢化还原反应。将得到的反应液冷却至25℃，滤除5%钯碳，用甲醇(40mL)洗涤。向将得到的滤液和洗液合并而得的反应混合物(406g)中加入盐酸(4.00g，相当于38.40mmol的氯化氢，相对于II-2为0.45当量)。将反应液减压浓缩至约100mL。向浓缩浆料中加入水(7.2g，400mmoL)和醋酸乙酯(144g)，减压浓缩至约140mL。进一步向浓缩浆料中加入醋酸乙酯(144g)，再次将浓缩浆料减压浓缩至约140mL。冷却至25℃，加入醋酸乙酯(215g)，在用盐酸调整至pH2以下后，对浆料进行80分钟的结晶。滤取析出的固体，在室温下减压干燥，得到氨基金刚烷氨基甲酸酯盐酸盐二水合物(III-2) (22.85g，94.7%)。
氨基金刚烷氨基甲酸酯盐酸盐二水合物(III-2)对温度和湿度稳定，无需在硅胶等干燥剂存在下贮藏，而且可不密封而贮藏，所以非常容易处理。
以下记载氨基金刚烷氨基甲酸酯盐酸盐二水合物(III-2)的NMR数据、X射线衍射数据、元素分析数据。
1H NMR (d6-DMSO)：δ(ppm) 1.45(brd，J=13Hz，2H)，1.97(brd，J=13Hz，2H)，2.05(m，1H)，2.06(br，1H)，2.08(brd，J=11Hz，2H)，2.12(brd，J=11Hz，2H)，2.19(br，2H)，3.29(m，1H)，3.35(br，4H)，6.24(br，2H)，8.31(brs，3H)
粉末X射线衍射2θ(°)：14.7，18.9，20.9，25.6，29.8，31.6
元素分析：C11H18N2O2·HCl·2H2O
计算值：C，46.72；H，8.20；N，9.91；Cl，12.54
实测值： C，46.17；H，8.12；N，9.83；Cl，12.67
将氨基金刚烷氨基甲酸酯盐酸盐二水合物(III-2)的粉末X射线衍射结果示出于图9和图10中。
产业上的可利用性
以式(III)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物可用作用以制备以式(VIII)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的中间体。另外，以式(II)所表示的化合物、以式(IV)所表示的化合物和以式(VI)所表示的化合物可用作用以制备以式(III)所表示的化合物的原料和中间体。根据本发明方法，可有效地制备以式(VIII)所表示的化合物。

Claims (26)

1. 以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物的制备方法，其特征在于，在溶剂的存在下，向以式(I)所表示的化合物的顺式异构体和反式异构体的混合物中添加酸，分离以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物：
[化1]
Figure 2011800489169100001DEST_PATH_IMAGE002
式中，R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R3和R4各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R5和R6各自独立地为氢、卤素、羧基、硝基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基或取代或非取代的氨磺酰基；
[化2]
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述含义相同。
2. 权利要求1的制备方法，其特征在于，使以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物结晶。
3. 以式(III)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，对以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物脱保护：
[化3]
Figure DEST_PATH_IMAGE006
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与权利要求1中含义相同；
[化4]
式中，R1和R2与权利要求1中含义相同。
4. 权利要求3的制备方法，其特征在于，在酸的存在下脱保护。
5. 权利要求4的制备方法，其中，酸为盐酸。
6. 权利要求3的以式(III)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其中，包含权利要求1或2的制备方法。
7. 权利要求1~6中任一项的制备方法，其中，酸加成盐为盐酸盐。
8. 权利要求1~6中任一项的制备方法，其中，酸加成盐为苯甲酸盐。
9. 权利要求1~6中任一项的制备方法，其中，以式(II)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物为苯甲酸盐的甲苯溶剂化物。
10. 以式(VI) 所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，使以式(IV)所表示的化合物与以式(V)所表示的化合物反应：
[化5]
Figure DEST_PATH_IMAGE010
式中，R1和R2与权利要求1中含义相同；
[化6]
Figure DEST_PATH_IMAGE012
式中，R3、R4、R5和R6与权利要求1中含义相同；
[化7]
Figure DEST_PATH_IMAGE014
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与权利要求1中含义相同。
11. 以式(I)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，将以式(VI)所表示的化合物还原：
[化8]
Figure DEST_PATH_IMAGE016
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与权利要求1中含义相同；
[化9]
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与权利要求1中含义相同。
12. 权利要求10或11的制备方法，其特征在于，添加酸。
13. 权利要求11或12的制备方法，其中，使用氢化物还原剂进行还原。
14. 权利要求11或12的制备方法，其中，使用选自三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、四氢硼酸锂、吡啶硼烷络合物、四氢呋喃硼烷络合物、二甲硫醚硼烷络合物、2-甲基吡啶硼烷络合物和钠的1种以上的还原剂进行还原。
15. 以式(IV)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，使5-羟基-2-金刚烷酮与氯磺酰异氰酸酯反应，进行水解：
[化10]
Figure DEST_PATH_IMAGE020
式中，R1和R2为氢。
16. 权利要求6的制备方法，其中，包含权利要求10~15中任一项的制备方法。
17. 权利要求1~14或16中任一项的制备方法，其中，R3、R4、R5和R6为氢。
18. 权利要求1~17中任一项的制备方法，其中，R1和R2为氢。
19. 以式(VIII)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，通过包含权利要求1~18中任一项的制备方法的方法，得到以式(III)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物，使得到的以式(III)所表示的化合物与以式(VII)所表示的化合物反应：
[化11]
Figure DEST_PATH_IMAGE022
式中，R1和R2与权利要求1中含义相同；
[化12]
Figure DEST_PATH_IMAGE024
式中，R7为以式：-Y-R11所表示的基团，式中，Y为单键、-O-或-S-，R11为取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基或取代或非取代的杂环基，
R8和R9各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或卤素，或者R8和R9可与它们所连接的毗邻的碳原子一同形成取代或非取代的环，
R10为以式：-C(=O)-NR12R13所表示的基团或以式：-NR14R15所表示的基团，在这里R12和R13各自独立地为氢、取代或非取代的氨基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的杂芳基磺酰基或取代或非取代的杂环基磺酰基，或者R12和R13可与它们所连接的毗邻的氮原子一同形成取代或非取代的环；R14和R15各自独立地为氢、羧基、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨甲酰基、取代或非取代的硫代氨甲酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的烷氧基羰基或取代或非取代的氨磺酰基，或者R14和R15可与它们所连接的毗邻的氮原子一同形成取代或非取代的环，
X为羟基或离去基团；
[化13]
Figure DEST_PATH_IMAGE026
式中，R1、R2、R7、R8、R9和R10与上述含义相同。
20. 以式(IV)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物：
[化14]
Figure DEST_PATH_IMAGE028
式中，R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基。
21. 以式(VI)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物：
[化15]
Figure DEST_PATH_IMAGE030
式中，R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R3和R4各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R5和R6各自独立地为氢、卤素、羧基、硝基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基或取代或非取代的氨磺酰基。
22. 以式(II)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物：
[化16]
式中，R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R3和R4各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基，R5和R6各自独立地为氢、卤素、羧基、硝基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基或取代或非取代的氨磺酰基。
23. 权利要求22的以式(II)所表示的化合物的盐酸盐或此盐酸盐的溶剂化物。
24. 权利要求22的以式(II)所表示的化合物的苯甲酸盐或此苯甲酸盐的甲苯溶剂化物。
25. 以式(III)所表示的化合物的酸加成盐或此酸加成盐的溶剂化物：
[化17]
Figure DEST_PATH_IMAGE034
式中，R1和R2各自独立地为氢、取代或非取代的烷基或取代或非取代的芳基。
26. 权利要求25的以式(III)所表示的化合物的盐酸盐或此盐酸盐的二水合物。
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