CN105037374A - N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺的制备方法 - Google Patents

N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及嘧啶并[4,5-b]吲哚类化合物的制备方法，具体地说是N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺的制备方法。该化合物是以2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪与2-氨基吲哚发生反电子环加成反应得到中间产物，再经过酯基水解脱羧、酰胺缩合反应而得。该化合物对细胞增殖具有抑制作用，可用作多种不同适应症的药物。本发明工艺简单，且目标产物收率高。

Description

N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺类化合物的制备方法。
背景技术
嘧啶并吲哚衍生物是一类人工合成的尾加压素II(UII)抑制剂。有研究表明，UII与心血管疾病、肾病及糖尿病的病理过程及发病机制密切相关。9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚(PI)对肿瘤细胞存在抑制增殖的作用。以PI为母环，在2位，4位，9位作不同取代基，其系列嘧啶并吲哚类衍生物对细胞增殖作用的影响也不同。
对于下列通式表示的化合物：
式中：
R1代表氢原子或苄基；
R2代表氢原子或CONHCH2CH2CH3；
R3代表氢原子或NHCH2CH2CH2CH3；
PI1401：R1＝H,R2＝CCONHCH2CH2CH3,R3＝H；
PI1402：R1＝苄基,R2＝CONHCH2CH2CH3,R3＝H；
PI1403：R1＝H,R2＝H,R3＝NNHCH2CH2CH2CH3；
PI1404：R1＝H,R2＝H,R3＝NHCH2COOH。
根据目前研究结果，PI-1401、PI-1403、PI-1404对正常生长的人血管平滑肌细胞(VSMC)有抑制作用，PI-1402则对VSMC有促进作用。PI-1401在母环2位酰胺取代，对细胞仍有抑制增殖的作用，判断2-酰胺有抑制细胞增殖的作用；PI-1402与PI-1401在2-取代基完全相同，在9位添加苄基取代，对细胞有促增殖作用，判断9-苄基有促进细胞增殖的作用；PI-1403,PI-1404均为母环4位取代，判断4-氨基有抑制细胞增殖的作用；同时，PI-1403对细胞的抑制作用随着浓度的增大而增大，判断其抑制增殖作用有剂量依赖性；而PI-1404则随着化合物浓度增大，抑制作用先增大后降低，最大抑制浓度为10-7mol/L，判断低浓度-COOH取代有抑制细胞增殖作用，高浓度-COOH取代存在保护细胞作用。
根据目前研究结果，PI-1401有明确的拮抗UII作用，其具有抗心肌纤维化，抗动脉粥样硬化，抗肾间质纤维化，降低血糖，保护糖尿病肾脏的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简单有效的N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺的制备方法。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺的制备方法，其制备步骤如下：
(1)、2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪与2-氨基吲哚反应得到中间体Ⅰ9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2,4-二羧酸乙酯，纯化中间体Ⅰ；
(2)、中间体Ⅰ用浓HCl溶解并加热至回流，冷却至室温，抽滤得到中间体Ⅱ9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-羧酸；(3)、中间体Ⅱ用THF(四氢呋喃)溶解，加入EDC.HCl(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐及HOBt(1-羟基苯并三唑)，再加三乙胺和正丁胺，反应结束后纯化，即可。
优选地，所述的N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺的制备方法，其制备步骤如下：
(1)、取2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪溶于DMSO，N2保护，加热至50℃.搅拌下加入2-氨基吲哚.反应结束得到中间体Ⅰ9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2,4-二羧酸乙酯，纯化中间体Ⅰ，其纯化过程为：首先用H2O、二氯甲烷萃取三次，再用有机相依次水洗、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，Na2SO4干燥，回收溶剂得固体化合物，柱色谱分离，用石油醚-二氯甲烷-乙酸乙酯洗脱获得黄色粉末；
(2)、将纯化后的中间体Ⅰ用浓HCl溶解并加热至回流。反应8小时后结束，冷却至室温，抽滤得到黄色固体中间体Ⅱ9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-羧酸；
(3)、将中间体Ⅱ用THF溶解，加入EDC.HCl及HOBt，再加三乙胺和正丁胺。24小时后反应结束得目标产物N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺，纯化目标产物，其纯化过程为：首先用H2O、乙酸乙酯萃取三次，再用有机相依次水洗、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，Na2SO4干燥。回收溶剂得固体化合物，柱色谱分离，用石油醚-二氯甲烷-乙酸乙酯洗脱获得固体。
优选地，所述的N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺的制备方法，其制备步骤(1)中所述反应试剂2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪与2-氨基吲哚的摩尔量比为2:1。
本发明的优点在于：本发明以4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪与2-氨基吲哚为原料，发生反电子环加成反应得到中间产物，再经过酯基水解选择性脱羧、酰胺缩合反应制得目标产物，工艺简单、目标产物收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体的实施方式，对本发明做详细的描述，但本发明不限于这些实例本身。
实施例：
1.9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2,4-二羧酸乙酯3的合成
取2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪1.49g(5mmol)溶于10mLDMSO，N2保护，加热至50℃.搅拌下加入2-氨基吲哚(420mg,2.5mmol)。2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪是一个活性较高的双烯体，强给电子基团氨基能够提高2-氨基吲哚作为亲双烯体的反应活性，两者发生加成反应得到的中间体失去氨,最后发生一个Retro-Diels-Alder反应失去NC-COOEt形成了9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2,4-二羧酸乙酯。反应结束后首先用100mLH2O、二氯甲烷萃取三次(3X50mL)，再用有机相依次水洗、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，Na2SO4干燥。回收溶剂得固体化合物，柱色谱分离，用石油醚-二氯甲烷-乙酸乙酯洗脱获得黄色粉末780mg，产率99％。熔点201-202℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:12.11(s,1H),8.87(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.49-7.43(m,1H),4.59(d,J＝7.5Hz,4H),1.63-1.56(m,6H)；
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ:165.3,165.0,158.1,150.5,147.1,141.5,130.4,126.6,122.3,117.9,115.5,113.3,63.3,62.8,14.3,14.2；
ES-MS:314[M+H]+。
2.9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-羧酸4的合成
9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2,4-二羧酸乙酯3(1.2g)用50毫升浓HCl溶解并加热至回流，9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2,4-二羧酸乙酯上的二个酯基发生水解反应，并且4位上的羧基脱去。8小时候反应结束，冷却至室温。抽滤得到黄色固体727mg,产率89％.熔点223-226℃。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.73(s,1H),9.00(s,1H),8.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.63-7.62(m,2H),7.42-7.35(m,1H)；
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ:165.5,157.2,153.1,147.7,139.7,129.0,125.8,121.4,118.0,117.9,111.9；
ESI-MS:214[M+H+]。
3.N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺5的合成
9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-羧酸4(727mg)用20mL惰性有机溶剂THF溶解，加入EDC·HCl(784mg)及HOBt(553mg)，再加三乙胺(414mg)和正丁胺(252mg)。24小时后反应结束得目标产物N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺，反应结束后首先用100mLH2O，乙酸乙酯萃取三次(3X50mL).，再用有机相依次水洗、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，Na2SO4干燥。回收溶剂得固体化合物，柱色谱分离，用石油醚-二氯甲烷-乙酸乙酯洗脱获得固体749mg，产率82％。熔点184-186℃。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.59(s,1H),9.12-9.00(m,2H),7.60-7.57(m,2H),7.37-7.32(m,1H),3.45-3.33(m,2H),1.65-1.56(m,2H),1.43-1.31(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)；
13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ:164.5,157.4,152.8,149.7,139.5,128.5,127.4,121.0,121.0,118.4,111.4,38.6,31.2,19.6,13.7；
ESI-MS:m/z269[M+H]+。

Claims (3)

1.一种N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：
(1)、2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪与2-氨基吲哚反应得到中间体Ⅰ9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2,4-二羧酸乙酯，纯化中间体Ⅰ；
(2)、中间体Ⅰ用浓HCl溶解并加热至回流，冷却至室温，抽滤得到中间体Ⅱ9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚2-羧酸；
(3)、中间体Ⅱ用THF溶解，加入EDC.HCl及HOBt，再加三乙胺和正丁胺，反应结束后纯化，即可。
2.根据权利要求1所述的N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：
(1)、取2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪溶于DMSO，N2保护，加热至50℃.搅拌下加入2-氨基吲哚.反应结束得到中间体Ⅰ嘧啶并[4,5-b]吲哚-2,4-二羧酸乙酯，纯化中间体Ⅰ，其纯化过程为：首先用H2O、二氯甲烷萃取三次，再用有机相依次水洗、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，Na2SO4干燥，回收溶剂得固体化合物，柱色谱分离，用石油醚-二氯甲烷-乙酸乙酯洗脱获得黄色粉末；
(2)、将纯化后的中间体Ⅰ用浓HCl溶解并加热至回流。反应8小时后结束，冷却至室温，抽滤得到黄色固体中间体Ⅱ嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-羧酸；
(3)、将中间体Ⅱ用THF溶解，加入EDC.HCl及HOBt，再加三乙胺和正丁胺，24小时后反应结束得目标产物N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺，纯化目标产物，其纯化过程为：首先用H2O、乙酸乙酯萃取三次，再用有机相依次水洗、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，Na2SO4干燥。回收溶剂得固体化合物，柱色谱分离，用石油醚-二氯甲烷-乙酸乙酯洗脱获得固体。
3.根据权利要求2所述的N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述反应试剂2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪与2-氨基吲哚的摩尔量比为2:1。
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