CN101189239A - 蛋白激酶抑制剂 - Google Patents

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CN101189239A CNA2006800142063A CN200680014206A CN101189239A CN 101189239 A CN101189239 A CN 101189239A CN A2006800142063 A CNA2006800142063 A CN A2006800142063A CN 200680014206 A CN200680014206 A CN 200680014206A CN 101189239 A CN101189239 A CN 101189239A
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Abstract

公开了可用于治疗蛋白激酶－介导的疾病和情况，如癌症的蛋白激酶抑制剂。本发明的化合物具有结构(I)，包括其立体异构体、前体药物和可药用的盐，其中R1、R2、R3、X、Z、L2和w的定义如这里所述。还公开了包含本发明化合物的组合物以及涉及使用其的方法。

Description

蛋白激酶抑制剂
背景技术
技术领域
本发明通常涉及抑制蛋白激酶活性的化合物，并且涉及与其有关的组合物和方法。
相关现有技术的描述
癌症(和其它过度增生性疾病)的特征在于细胞增生不受控。细胞增生正常控制的这种失控常常是以控制细胞周期进程的细胞途径遗传损伤的结果的形式表现出来的。细胞周期是由DNA合成(S期、细胞分裂或有丝分裂(M期)、和被称为gap1(G1)和gap2(g2)的非合成期所组成的。所述M-期是由有丝分裂和胞质分裂组成的(分裂成两个细胞)。细胞周期中的所有步骤都是由蛋白磷酸化的有序级联控制的并且在进行这些磷酸化步骤时涉及一些蛋白激酶家族。此外，与正常组织相比，在人肿瘤中，许多蛋白激酶的活性增加并且这种活性增加可能是由许多因素造成的，所述因素包括激酶水平增加或辅激活因子或抑制性蛋白表达的变化。
细胞具有一些管理细胞周期从一阶段过渡到另一阶段的蛋白。例如，细胞周期蛋白是在细胞周期中其浓度增加和降低的蛋白族。在适宜的时间，所述细胞周期蛋白开启不同的磷酸化细胞周期进程所必需底物的细胞周期蛋白-依赖性蛋白激酶(CDKs)。在细胞周期的开始和协调过程中都需要在特定时间特定的CDKs活性。例如，CDK1是最突出的协调控制M-期活性的细胞周期调节剂。无论如何，已经确定了许多参与M-期的其它有丝分裂蛋白激酶，其包括polo、aurora和NIMA(Never-In-Mitosis-A)族成员以及参与有丝分裂检查点、有丝分裂脱离(mitotic exit)和胞质分裂的激酶。
Aurora激酶是一族集中于有丝分裂装置(中心体、双极纺锤体的极、或中间体)中并且调节中心体分离、双极纺锤体装配和染色体分离的致癌的丝氨酸/苏氨酸激酶。已经确定了三种人aurora激酶同源物(aurora-1、aurora-2和aurora-3)。其都享有一种位于羧基末端的高度保守的催化区域，但是其氨基末端可以在没有序列相似性的情况下以各种长度延伸。人aurora激酶在增生细胞中进行表达并且还在许多肿瘤细胞系(包括乳房、卵巢、前列腺、胰腺、和结肠)中过表达。Aurora-2激酶以致癌基因的形式起作用并且在体外既可以转化Rat1成纤维细胞，又可以转化小鼠NIH3T3细胞，并且aurora-2可以转化在裸鼠体内生长为肿瘤的NIH 3T3细胞。过量的aurora-2可以通过加速肿瘤抑制基因的丧失和/或放大致癌基因——一些已知有助于细胞转化的事件来将细胞驱动至非整倍性(染色体的异常数目)。具有过量aurora-2的细胞可以避开有丝分裂检查点，其接下来又可能不适当地活化原致癌基因。已经在许多胰腺癌细胞系中证明了aurora-2的上调。此外，还表明aurora-2激酶反义寡核苷酸治疗造成了细胞周期抑制和增加了细胞凋亡。因此，aurora-2激酶是用于治疗癌症和其它情况的新型小分子抑制剂合理设计方案的有吸引力的目标。
已经提议用一些喹唑啉衍生物来抑制蛋白激酶活性。例如，WO96/09294、WO96/33981和EP0837063描述了一些喹唑啉化合物作为受体酪氨酸激酶抑制剂的应用。此外，WO01/21596提出了喹唑啉衍生物用于抑制aurora-2激酶的应用。
但是，仍然需要另外一些改良的蛋白激酶活性抑制剂，如aurora-2激酶活性的抑制剂。本发明满足了这些需要并且提供了一些其它相关优点。
本发明的简要概述
本发明通常涉及具有下面一般结构(I)的化合物：
Figure S2006800142063D00031
包括其立体异构体、前体药物和可药用的盐，其中R1、R2、R3、X、Z、L2和w的定义如这里所述。
本发明的这些化合物具有广泛的治疗应用，并且可用于治疗一些至少部分由蛋白激酶活性介导的疾病，如癌症。因此，在本发明的一个方面，这里所述的化合物被配制为给药于需要其的个体的可药用组合物。在另一方面，本发明提供了一些治疗或预防蛋白激酶介导的疾病，如癌症的方法，该方法包括给需要该类治疗的患者使用治疗有效量这里所述的化合物或包含所述化合物的可药用的组合物。在某些实施方案中，所述的蛋白激酶-介导的疾病是aurora-2激酶-介导的疾病。
本发明另一方面涉及对生物学样品中的蛋白激酶活性进行抑制，该方法包括将所述生物学样品与这里所述的化合物或包含所述化合物的可药用的组合物进行接触。在某些实施方案中，所述蛋白激酶是aurora-2激酶。
本发明的另一方面涉及一种抑制患者体内的蛋白激酶活性的方法，该方法包括给所述患者使用这里所述的化合物或包含所述化合物的可药用的组合物。在某些实施方案中，所述蛋白激酶是aurora-2激酶。
参考下面的详细描述和附图，本发明的这些和其它方面将是显而易见的。为此，在这里列举了一些专利和其它文献来更明确地对本发明的各方面进行说明。这些文献中的各文献在这里都被全部引入作为参考。
附图简要说明
图1表示了本发明示例性化合物的体内抗肿瘤活性。
本发明的详细描述
本发明通常涉及用作蛋白激酶抑制剂的化合物和与其有关的组合物和方法。本发明的该类化合物具有下面的结构(I)：
包括其立体异构体、前体药物和可药用的盐，其中：
X是NH、S或O；
Z是CH或N；
R1和R2相同或不同并且独立地是氢、羟基、卤代、-CN、-NO2、-NH2、-R、-OR、-SCH3、-CF3、-C(＝O)OR、-OC(＝O)R，其中R是烷基或被取代的烷基；或者-O(CH2)n-Rx，其中n是2-4和Rx是N-甲基哌嗪、吗啉或2-甲基吡咯烷。
R3是氢、-NH2、烷基、-CN、或-NO2，或者R3是-L3-CyCl3，其中L3是一种直键、-S-或-NH-，和CyCl3是一种碳环、被取代的碳环、杂环或被取代的杂环；
L2是-C(＝S)NH-、-NHC(＝S)-、-NHC(＝S)NH-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-(CH2)n-、-NH(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-NH(CH2)nNH-、-C(＝S)NH(CH2)n-、-NHC(＝S)(CH2)n-、-(CH2)nC(＝S)NH(CH2)n-、-(CH2)nNHC(＝S)(CH2)n-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-，其中n在每次出现时相同或不同并且独立地是1、2、3或4；和
w是-S(＝O)2NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)Ry、-NHS(＝O)2Ry，其中Ry是烷基或环烷基、-NH2、-NH2.HCl、和-S(＝O)2-Rz，其中Rz选自烷基、被取代的烷基、胺、N-甲基哌嗪、吗啉、和2-甲基吡咯烷。
除非说明，否则在说明书和权利要求书中所用的下面的术语具有下面所讨论的含义：
“烷基”指的是1至6个碳原子，优选1至4个碳原子的饱和直链或支链烃基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基、戊基、己基等，优选地是甲基、乙基、丙基、或2-丙基。典型的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、正-戊基、正-己基等；而饱和的支链烷基包括异丙基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、异戊基等。典型的饱和环状烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环己基等；而不饱和的环状烷基包括环戊烯基、环己烯基、-CH2-环己烯基等。环状烷基在这里也被称为“环烷基”。不饱和的烷基在毗邻碳原子之间包含至少一个双键或三键(分别被称为“链烯基”或“炔基”)。典型的直链和支链链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基等；而典型的直链和支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。
“亚烷基”指的是1至6个碳原子的饱和直链二价烃基或3至6个碳原子的饱和支链二价烃基，例如，亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等，优选亚甲基、亚乙基、或亚丙基。
“环烷基”指的是3至8个碳原子的饱和环状烃基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
“烷氧基”指的是其中Ra是上面所定义的烷基的基团-ORa，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴、或碘，优选地指氟和氯。
“卤代烷基”指的是被一个或多个，优选一、二或三个相同或不同的卤素原子取代的烷基，例如，-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“卤代烷氧基”指的是其中Rb是上面所定义的卤代烷基的基团-ORb，例如，三氟甲氧基、三氯乙氧基、2，2-二氯丙氧基等。
“酰基”指的是其中Rc是氢、烷基、或这里所定义的卤代烷基的基团-C(O)Rc，例如，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丁酰基等。
“芳基”指的是具有完全轭合的pi-电子系统的6至12个碳原子的全碳单环或稠合的多环(即，享有数对毗邻碳原子的环)。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。该芳基可被取代或未被取代。当被取代时，所述芳基被一个或多个，优选一、二或三个，更优选被一个或两个独立地选自烷基、卤代烷基、卤代、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氰基、酰基、硝基、苯氧基、杂芳基、杂芳氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基的取代基所取代。
“杂芳基”指的是包含一、二、三或四个选自N、O、或S，剩余的环原子是C的5至12个环原子并且还具有一种完全轭合的pi-电子系统的单环或稠合环(即，享有数对毗邻原子的环)。未被取代的杂芳基的非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、三唑、四唑、三嗪、和咔唑。所述杂芳基可以被取代或未被取代。当被取代时，所述杂芳基被一个或多个，更优选地被一、二或三个，更优选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代烷基、卤代、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氰基、酰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基的取代基所取代。
“碳环”指的是具有3至14个环原子的脂族环系。不管饱和还是部分不饱和，术语“碳环”还指任选地被取代的环。术语“碳环”还包括与一个或多个芳族或非芳族环如十氢萘基或四氢萘基稠合的脂族环，其中连接基团或连接点位于脂族环上。
“杂环”指的是其中一、二或三个环原子是选自O、N、或S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，剩余环原子是C的具有3至14个环原子的饱和环状环系，其中一个或两个C原子可任选地被羰基代替。所述杂环基环可以任选地独立地被一个或多个，优选一、二、或三个选自烷基(其中所述烷基可以任选地被一个或两个独立地选自羧基或酯基团的取代基所取代)、卤代烷基、环烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氨基烷基、环烷基烷基氨基烷基、氰基烷基、卤代、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、饱和或不饱和的杂环氨基、饱和或不饱和的杂环氨基烷基、和-CORd(其中Rd是烷基)的取代基所取代。更具体而言，术语杂环基非限制性地包括四氢吡喃基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、吡咯烷子基、吗啉代、4-环丙基甲基哌嗪子基、硫代吗啉代、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1，1-二氧化物、4-乙氧基羰基哌嗪子基、3-氧代哌嗪子基、2-咪唑啉酮、2-吡咯烷酮、2-氧代高哌嗪子基、四氢嘧啶-2-酮、以及其衍生物。在某些实施方案中，所述杂环基团任选地被一个或两个独立地选自卤代、烷基、被羧基取代的烷基、酯、羟基、烷基氨基、饱和或不饱和的杂环氨基、饱和或不饱和的杂环氨基烷基、或二烷基氨基的取代基所取代。
“任选的”或“任选地”指的是随后描述的事件或情况不是必需发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和不发生的情况。例如，“任选地被烷基取代的杂环基团”指的是所述烷基不一定存在，并且该描述包括杂环基团被烷基取代的情况和杂环基团未被烷基取代的情况。
最后，这里所用的术语“被取代的”指的是其中至少一个氢原子被取代基代替的任何上面的基团(例如，烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环等)。在氧代取代基(“＝O”)的情况中，两个氢原子被代替。本发明上下文中的“取代基”包括卤素、羟基、氧代、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、硫代烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳基烷基、被取代的杂芳基烷基、杂环、被取代的杂环，杂环烷基、被取代的杂环烷基、-NReRf、NReC(＝O)Rf、-NReC(＝O)NReRf、-NReC(＝O)ORf-NReSO2Rf、-ORe、-C(＝O)Re-C(＝O)ORe、-C(＝O)NReRf、-OC(＝O)NReRf、-SH、-SRe、-SORe、-S(＝O)2Re、-OS(＝O)2Re、-S(＝O)2ORe，其中Re和Rf相同或不同并且独立地是氢、烷基、卤代烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳基烷基、被取代的杂芳基烷基、杂环、被取代的杂环、杂环烷基或被取代的杂环烷基。
在上面结构(I)的一个更特定的方面，X是NH和Z是CH。
在上面结构(I)的一个更特定的方面，R1、R2和R3选自氢、-NH2、-OCH3、-OH、-CF3、卤代、或-O(CH2)n-Rx，其中n是2-4和Rx是N-甲基哌嗪、吗啉或2-甲基吡咯烷。
在上面结构(I)的一个更特定的方面，L2是-C(＝S)NH-或-C(＝S)NHCH2-。
在上面结构(I)的一个更特定的方面，w是-S(＝O)2NHC(＝O)CH3或-S(＝O)2-R2，其中Rz选自C1-C3烷基、C1-C3取代的烷基或胺。
在上面结构(I)的一个更特定的方面，w是-S(＝O)2NHC(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2或-S(＝O)2CH3。
在上面结构(I)的一个更特定的方面，w是-S(＝O)2NHC(＝O)CH3。
在上面结构(I)的一个更特定的方面，R1、R2和R3选自氢、-NH2、-OCH3、-OH、-CF3、卤代、或-O(CH2)n-Rx，其中n是2-4和Rx是N-甲基哌嗪、吗啉或2-甲基吡咯烷，和w是-S(＝O)2NHC(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2或-S(＝O)2CH3。
在上面结构(I)的一个更特定的方面，R1和R2选自氢、卤代、-CF3或-OH，R3是氢，和w是-S(＝O)2NHC(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2或-S(＝O)2CH3。
在上面结构(I)的一个更特定的方面，X是NH，Z是CH，L2是-C(＝S)NH-，并且所述化合物具有下面的结构(II)：
Figure S2006800142063D00081
在上面结构(II)的一个更特定的方面，R1和R2选自-OCH3、-OH、-CF3、卤代、或-O(CH2)n-Rx，其中n是2-4和Rx是N-甲基哌嗪、吗啉或2-甲基吡咯烷，和R3选自氢或-NH2。
在上面结构(II)的一个更特定的方面，R1和R2选自-OCH3、-OH、-CF3或卤代，和R3是氢。
在上面结构(II)的一个更特定的方面，w是-S(＝O)2NHC(＝O)CH3或-S(＝O)2-Rz，其中Rz选自C1-C3烷基、C1-C3取代的烷基或胺。
在上面结构(II)的一个更特定的方面，w是-S(＝O)2NHC(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2或-S(＝O)2CH3。
在上面结构(II)的一个更特定的方面，R1和R2选自-OCH3、-OH、-CF3或卤代，R3是氢，和w是-S(＝O)2NHC(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2或-S(＝O)2CH3。
在上面结构(II)的一个更特定的方面，R1和R2选自-OCH3、-OH、-CF3或卤代，R3是氢，和w是-S(＝O)2NHC(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2或-S(＝O)2CH3。
在上面结构(II)的一个更特定的方面，R1和R2是甲氧基，R3是氢，w是-S(＝O)2NHC(＝O)CH3，并且所述化合物具有下面的结构(III)：
Figure S2006800142063D00091
在上面结构(II)的一个更特定的方面，R1是-C1，R2是-CF3，R3是氢，w是-S(＝O)2NHC(＝O)CH3，并且所述化合物具有下面的结构(IV)：
在上面结构(I)更特定的方面，提供了具有下面表I所述结构的化合物。
表I
Figure S2006800142063D00111
Figure S2006800142063D00121
Figure S2006800142063D00131
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具有相同分子式但是其性质或原子结合顺序或原子空间排列不同的化合物被称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，彼此成不可重叠的镜像的这些异构体被称为“对映异构体”。当一种化合物具有不对称中心时，例如，与四种不同基团结合时，可能存在一对对映异构体。可以用不对称中心的绝对构型来对一种对映异构体进行表征并且可以用Cahn和Prelog的R-和S-定序规则(Cahn，R.，Ingold，C，和Prelog，V.Angew.Chem.78：413-47，1966；Angew.Chem.Internal Ed.Eng.5：385-415，511，1966)来对其进行描述或者可以通过其中该分子旋转偏振光的方式来对其进行描述，并且将其称为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体形式)。一种手性化合物可以以各对映异构体或其混合物的形式存在。包含等比例对映异构体的混合物即所谓的“外消旋混合物”。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；因此，该类化合物可以以各(R)-或(S)-立体异构体或其混合物的形式存在。除非特别说明，否则本说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名即包括其各对映异构体，又包括其混合物、外消旋物等。用于确定其立体化学和对立体异构体进行分离的方法在现有技术中是众所周知的(其讨论参见“高级有机化学(ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY)”的第4章，第4版，J.，John Wiley and Sons，纽约市，1992)。
本发明的化合物可以表现出互变异构现象和结构异构现象。例如，这里所述的化合物就将其2-二氢吲哚酮部分连接到吡咯部分上的双键而言可以采取E或Z构型或者其可以是E和Z的混合物。本发明包括任何具有调控aurora-2激酶活性能力的互变异构或结构异构形式以及其混合物并且并不限于任何一种互变异构或结构异构形式。
认为本发明的化合物可以被生物体如人体内的酶代谢从而产生可以调控所述蛋白激酶活性的代谢物。该类代谢物也在本发明的范围中。
本发明的化合物可以由本领域技术人员根据下面的一般性反应流程图以及在实施例中进行了更详细描述的操作来进行制备。
(未)被取代的6-员芳族部分的氯化可以在存在磺酰氯的情况下在约0℃下进行。可以用发烟硝酸对4-氯-(未)取代的苯(2)进行硝化，从而得到1-氯-(未)取代的-2-硝基苯(3)，优选地使其温度不超过约2 5℃。2-氰基-2-(未)取代的-2-硝基苯基)乙酸乙酯(4)可以通过将化合物3与氰基乙酸乙酯在存在叔-丁醇钾的情况下在THF中进行反应来进行制备(以23％的收率得到化合物4)。在这一步，还可以通过将化合物3在存在K2CO3的情况下在DMF中在约155℃的温度下反应6小时从而以高收率得到所述乙基氰基酯来进一步对其产量进行优化。酯4的还原可以用已知的条件，用过量的Zn粉(4-6当量)来进行，从而在不产生N-羟基副产物的情况下得到2-氨基-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯(5)。
可以通过在约200-220℃下在甲酰胺和催化的甲醇钠中进行加热来使2-氨基-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯(5)环化成相应的二氢-4H-嘧啶并[4，5-b]吲哚。可以用亚硫酰氯和/或POCl3在二烷溶剂中以良好的收率将该二氢-嘧啶转化成4-氯化物(6)。可以如流程图1中所概述的那样用该4-氯化物来制备4-哌嗪(piprazine)取代的三环类似物。可以将该4-氯化物在存在吡啶的情况下在二烷溶剂中在回流温度下与哌嗪(piprazine)进行反应，从而以良好的收率得到化合物8。可以通过将任一环状乙基酯在存在氰基乙酰胺和无水HCl的情况下进行反应来获得在R3位上进行的取代，从而得到胍类似物10。可以在存在含水NaOH的情况下将这些化合物环化成3-取代的三环二氢-嘧啶。
在流程图2中对可用于制备目标化合物的某些中间体进行了概述并且在流程图3中对其进行了详细描述。可以用硫光气在二氯甲烷中在存在CaCO3和水的情况下对各种被取代的芳族胺进行处理，从而以高收率得到得到异硫氰酸酯类似物13。具有4-取代的哌嗪(piprazine类似物的式I的化合物可以通过将合物13在存在吡啶和二烷溶剂的情况下进行反应来进行制备。用1-溴-3-氯丙烷和碳酸铯在乙腈中对化合物1 4进行处理，得到1-(3-氯丙氧基)-4-氯-2-甲氧基苯15。将各种碳环化合物如N-甲基哌嗪、吗啉和/或2-甲基吡咯烷与化合物15在乙腈中进行反应，从而以高收率得到化合物17(流程图2)。随后，对其进行硝化并且在相似的条件下，如流程图1中制备化合物4时所述的那样来制备2-氰基-2-(未)取代的-2-硝基苯基)乙酸乙酯。
流程图1
流程图2
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流程图3
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本发明的化合物或其可药用的盐可以以其本身的形式被给药于人类患者或者可以以其中将上述物质与适宜的载体或赋形剂混合到一起的药物组合物的形式被给药。在例如REMINGTON′S PHARMACOLOGICALSCIENCES，Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版本中可以找到用于药物的配制和给药的技术。
“药物组合物”指的是一种或多种这里所述的化合物或其可药用的盐或前体药物与其它化学组分，如可药用的赋形剂的混合物。药物组合物的目的是帮助将化合物给药于生物体。
“可药用的赋形剂”指的是被加入到药物组合物中以进一步促进化合物的给药的惰性物质。赋形剂的实例非限制性地包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
“可药用的盐”指的是这些保留了母体化合物的生物学效力和性质的盐。该类盐可以包括：(1)通过将母体化合物的游离碱与无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸、和高氯酸等或者与有机酸如乙酸、草酸、(D)-或(L)-苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等进行反应，优选地与盐酸或(L)-苹果酸进行反应获得的酸加成盐；或者(2)当在母体化合物中存在酸性质子时，通过用金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子、铝离子进行替换形成的盐；或者与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。
本发明的化合物还可以以前体药物的形式起作用或者被设计成以前体药物的形式起作用。“前体药物”指的是在体内被转化成母体药物的物质。因为比母体药物容易给药，所以在一些情况中常常使用前体药物。例如，前体药物在口服给药时可以生物利用，而母体药物在口服给药时不可生物利用。在药物组合物中，与母体药物相比，前体药物还可以具有改善的溶解度。前体药物的一个实例是以酯(所述“前体药物”)、磷酸酯、酰胺、氨基甲酸酯或脲的形式进行给药的本发明的化合物。
“治疗有效量”指的是将在一定程度上缓解所治疗病症的一种或多种症状的被给药化合物的数量。在涉及癌症的治疗时，治疗有效量指的是具有下面作用的数量：(1)降低肿瘤的大小；(2)抑制肿瘤转移；(3)抑制肿瘤生长；和/或(4)缓解与癌症有关的一种或多种症状。
这里所用的术语“蛋白激酶-介导的病症”或“疾病”指的是其中已知蛋白激酶起一定作用的任何疾病或其它有害病症。术语“蛋白激酶-介导的病症”或“疾病”还指通过用蛋白激酶抑制剂进行治疗可以缓解的这些疾病或病症。该类病症非限制性地包括癌症和其它过度增生性病症。在某些实施方案中，所述癌症是结肠、乳房、胃、前列腺、胰腺、或卵巢组织的癌症。
这里所用的术语“Aurora-2激酶-介导的病症”或“疾病”指的是其中已知Aurora起一定作用的任何疾病或其它有害病症。术语“Aurora-2激酶-介导的病症”或“疾病”还指通过用Aurora-2抑制剂进行治疗可以缓解的这些疾病或病症。
这里所用的“给予”或“给药”指的是为了预防或治疗蛋白激酶介导的病症而将本发明化合物或其可药用盐或包含本发明化合物或其可药用盐的药物组合物传递给生物体。
适宜的给药途径非限制性地包括口服、直肠、经粘膜或肠内给药或肌内、皮下、髓内、鞘内、直接心室内、静脉内、玻璃体内、腹膜内、鼻内、或眼内注射。在某些实施方案中，优选的给药途径是口服和静脉内给药。
或者，可以将化合物以局部方式进行给药而不是以全身方式进行给药，例如可以将所述化合物直接注射到实体瘤内，常常以储库或缓释制剂的形式进行给药。
此外，还可以以靶向药物传递系统的形式进行给药，例如可以用肿瘤特异性抗体涂布的脂质体来进行所述药物的给药。这样，该脂质体可靶向于肿瘤，并被肿瘤选择性摄取。
本发明的药物组合物可以用现有技术中众所周知的方法来进行制备，例如可以通过常规的混合、溶解、制粒、制糖锭剂、磨细、乳化、胶囊包封、捕获或冷冻干燥方法来进行制备。
用于本发明的药物组合物可以用一种或多种生理学可接受的载体以任何常规方式来进行制备，所述载体包含帮助将所述活性化合物加工成可药用制剂的赋形剂和助剂。适宜的制剂取决于所选择的给药途径。
对于注射而言，本发明的化合物可以被制备为水溶液，优选地为位于生理学可相容缓冲剂如汉克斯氏溶液(Hanks′solution)、林格氏溶液、或生理盐水缓冲液中的溶液形式。对于经粘膜给药而言，在制剂中可以使用适用于被渗透的屏障的渗透剂。该类渗透剂在现有技术中通常是已知的。
对于口服给药而言，可以通过将所述活性化合物与现有技术中众所周知的可药用载体结合到一起来对所述化合物进行配制。该类载体使得本发明的化合物可以被制备为用于被患者口服摄取的片剂、丸剂、锭剂、糖锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、混悬液等形式。用于口服使用的药物制剂可以用固体赋形剂来进行制备，任选地对所得的混合物进行研磨，和对该微粒的混合物进行加工，如果需要的话，在加入其它适宜的助剂后对其进行加工，从而得到片剂或糖锭剂核。有用的赋形剂特别是有填充剂如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨醇，纤维素制剂如，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉和马铃薯淀粉以及其它物质如明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可以加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸。还可以使用盐如藻酸钠。
可以为糖锭剂核提供适宜的包衣。为此，可以使用浓的糖溶液，该溶液可任选地包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡泊普(carbopol)凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、透明保护膜(lacquer)溶液、以及适宜的有机溶剂或溶剂混合物。为了鉴别或表征不同活性化合物剂量的组合，可以向片剂或糖锭剂包衣中加入染料或颜料。
可口服使用的药物组合物包括由明胶制得的推压配合(push-fit)的胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制得的密封的软胶囊。所述推压配合的胶囊可包含混有填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁和任选地混有稳定剂的活性成分。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或混悬于适宜的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。也可以向这些制剂中加入稳定剂。还可以使用的药物组合物包括硬明胶胶囊。可以将所述胶囊或丸剂包装到褐色玻璃或塑料瓶中以保护活性化合物不受光的影响。包含活性化合物胶囊制剂的容器优选地被储存在受控的室温(15-30℃)下。
对于通过吸入进行的给药而言，本发明所用的化合物可以方便地以使用加压包装或雾化器和适宜的推进剂(非限制性地例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四-氟乙烷或二氧化碳)的喷雾剂的形式进行传递。在加压气雾剂的情况中，可以通过提供一种传递计量数量的阀来对剂量单位进行控制。例如，可以制备包含化合物和适宜粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物的用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒，例如明胶胶囊和药筒。
所述化合物还可以被制备为用于胃肠外给药，例如通过推注或连续输入来进行给药的形式。注射用制剂可以以单位剂型形式存在，例如可以在加入防腐剂的情况下存在于安瓿或多剂量小瓶中。所述组合物可以采取诸如位于油性或水性基质中的混悬液、溶液或乳剂之类的形式并且可以包含一些配制材料如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。
用于胃肠外给药的药物组合物包括所述活性化合物的水溶形式(非限制性地如盐)的水溶液。此外，还可以制备位于亲油性基质中的活性化合物的混悬液。适宜的亲油性基质包括脂肪油如芝麻油、合成的脂肪酸酯如油酸乙酯和甘油三酯类，或诸如脂质体之类的材料。含水的注射混悬液可以包含增加该混悬液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇、或葡聚糖。所述混悬液还可任选地包含适宜的稳定剂和/或增加化合物的溶解度从而使得可以制备高浓度溶液的物质。
或者，所述活性成分可以为用于在使用前用适宜的基质，例如无菌、无热源的水进行组建的粉末形式。
还可以用例如常规的栓剂基质如可可豆脂或其它甘油酯类将所述化合物制备为直肠组合物如栓剂或保留灌肠剂。
除之前所述的制剂外，所述化合物还可以被制备为储库制剂形式。该类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或肌内注射来进行给药。对于这种给药途径而言，本发明的化合物可以用适宜的聚合的或疏水性材料(例如位于使用药理学可接受的油的乳剂中)、用离子交换树脂来进行制备，或者可以被制备为略溶的衍生物非限制性地如略溶的盐的形式。
用于本发明疏水性化合物的药用载体的非限制性实例有包含苄醇、非极性表面活性剂、水可混溶的有机聚合物和水相的共溶剂系统如VPD共溶剂系统。VPD是一种用无水乙醇制备至所需体积的3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80、和65％w/v聚乙二醇300的溶液。该VPD共溶剂系统(VPD∶D5W)由用5％葡萄糖水溶液以1∶1的比例进行稀释的VPD所组成。这种共溶剂系统可以很好地溶解疏水性化合物，并且在全身给药时，其本身产生的毒性低。该类共溶剂系统的比例自然可以在很大程度上进行变化，只要不破坏其溶解度和毒性特性即可。此外，所述共溶剂组分的特性可以进行变化：例如，可以用其它低毒性的非极性表面活性剂代替聚山梨醇酯80、可以改变聚乙二醇的分数大小、可以用其它可生物相容的聚合物例如，聚乙烯吡咯烷酮代替聚乙二醇、和可以用其它糖或多糖代替葡萄糖。
或者，可以使用其它传递系统来传递疏水的药用化合物。脂质体和乳剂是众所周知的用于疏水性药物的传递基质或载体的实例。此外，虽然常常付出毒性更高的代价，但是也可以使用某些有机溶剂如二甲基亚砜。
此外，还可以用持续释放系统来传递所述化合物，所述系统如包含所述治疗剂的疏水性固体聚合物的半透性基质。已经确定了许多持续释放的材料并且其对于本领域技术人员而言是众所周知的。根据其化学性质，持续释放的胶囊可以在数周至高至超过100天的时间内释放所述化合物。根据治疗试剂的化学性质和生物学稳定性，还可以使用用于蛋白稳定的另外的策略。
这里所述的药物组合物还可以包含适宜的固体或凝胶相载体或赋形剂。该类载体或赋形剂的实例非限制性地包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉类、纤维素衍生物、明胶、和聚合物如聚乙二醇。
本发明任何调控蛋白激酶的化合物都可以以其中所要保护的化合物可以形成荷负电或荷正电种类的生理学可接受的盐的形式被提供。其中所述化合物形成荷正电部分的盐的实例非限制性地包括季铵(定义如这里其它部分所述)，诸如盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐之类的盐，其中季铵基团的氮原子是已经与适宜的酸进行了反应的所选择的本发明化合物的氮。其中本发明的化合物形成荷负电种类的盐非限制性地包括通过将所述化合物中的羧酸基团与适宜的碱(例如氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)等)形成的钠、钾、钙和镁盐。
适用于本发明的药物组合物包括其中以足以实现所需目的的数量例如足以调控蛋白激酶活性和/或治疗或预防与蛋白激酶有关的病症的数量包含所述活性成分的组合物。
更具体地讲，治疗有效量指的是可以有效预防、减轻或改善疾病或延长所治疗个体的存活的化合物数量。
本领域技术人员能很好地确定治疗有效量，尤其是可以按照这里所提供的详细公开内容来进行确定。
对于本发明方法中所用的任何化合物而言，首先可以由细胞培养试验来对治疗有效量或剂量进行评估。然后，可以配制用于动物模型的剂量以获得包括在细胞培养物中确定的IC50(即，达到蛋白激酶活性最大抑制的一半的试验化合物浓度)的循环浓度范围。然后，可以用该类信息更精确地确定用于人的剂量。
可以用在细胞培养物或实验动物中进行的标准药学操作来确定这里所述化合物的毒性和治疗效力，例如，可以通过测定主题化合物的IC50和LD50(本文的其它地方对二者进行了讨论)来进行确定。可以用由这些细胞培养实验和动物研究获得的数据来计算用于人的剂量范围。该剂量可以根据所用的剂型和所用的给药途径来进行变化。各医生可以根据患者的情况来选择准确的制剂、给药途径和剂量。(见，例如，GOODMAN&GILMAN′S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS，第3章，第9版，Hardman，J.，和Limbard，L.，McGraw-Hill编辑，纽约市，1996，第46页。)
可以调整个体的剂量数量和间隔以提供足以维持激酶调节作用的活性物质血浆水平。这些血浆水平被称为最小有效浓度(MECs)。各化合物的该MEC将是不同的，但是可以由体外数据，例如达到50-90％的激酶抑制所需的浓度(可以用这里所述的试验来确定)来对其进行估算。获得MEC所需的剂量将取决于个体特性和给药途径。用HPLC分析或生物学试验来测定血浆浓度。
可以用MEC值来确定剂量间隔。应当使用一种可以在10-90％的时间，优选30-90％并且最优选50-90％的时间内将血浆水平维持在MEC之上的方案来将这些化合物进行给药。
目前，本发明化合物的治疗有效量可以为每天大约2.5mg/m2至1500mg/m2。另外的说明性数量的范围为0.2-1000mg/每日四次、2-500mg/每日四次、和20-250mg/每日四次。
在局部给药或选择性摄取的情况中，药物的有效局部浓度与血浆浓度不相关，并且可以用现有技术中已知的其它操作来确定正确的剂量数量和间隔。
被给药组合物的数量当然将取决于所治疗的个体、痛苦的严重程度、给药方式、开处方医师的判断等。
如果需要的话，所述组合物可以存在于包装或调配器装置，如FDA批准的试剂盒中，其可包含一种或多种含有所述活性成分的单位剂型。所述包装例如可以包含金属或塑料箔，如水疱包装。所述包装或调配器装置可以具有给药说明。所述包装或调配器还可以具有管理药物的制造、使用或销售的政府机构指定形式的与容器相伴的通知，该通知反映了该机构批准的组合物形式或人或兽用给药形式。该类通知例如可以是美国食品药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准的用于处方药的标签或批准的产品插件。还可以制备包含在可相容的药用载体中进行配制的本发明化合物的组合物，将其放置在适宜的容器中并且给其标上用于治疗所示适应症的标签。在该标签上所表明的适宜情况可以包括治疗肿瘤、抑制血管生成、治疗纤维变性、糖尿病等。
如上所述，发现本发明的化合物和组合物可用于许多蛋白激酶介导的疾病和情况，包括由aurora-2激酶介导的疾病和情况。该类疾病例如非限制性地包括癌症如肺癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、燕麦形细胞癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、隆突性皮肤纤维肉瘤、头颈癌、皮肤上的或眼内的癌症、子宫癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳癌、妇科肿瘤(例如，子宫肉瘤、输卵管的癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道的癌症或外阴的癌症)、何杰金氏病、肝细胞癌、食管癌、小肠癌、内分泌系统的癌症(例如，甲状腺、胰腺、甲状旁腺或肾上腺的癌症)、软组织的肉瘤、尿道的癌症、阴茎的癌症、前列腺癌(特别是激素难以治疗的)、慢性或急性白血病、儿童期的实体瘤、嗜曙红细胞增多症、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱的癌症、肾或输尿管的癌症(例如，肾细胞癌、肾盂的癌)、儿科恶性肿瘤、中枢神经系统的赘生物(例如，原发性CNS淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、成神经管细胞瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)、巴雷特氏食管(恶变前综合征)、瘤形成性皮肤疾病、牛皮癣、真菌霉菌病(mycoses fungoides)、和良性前列腺肥大、与糖尿病有关的疾病如糖尿病视网膜病、视网膜局部缺血、和视网膜新血管形成、肝硬化、血管生成、心血管疾病如动脉粥样硬化、免疫疾病如自身免疫性疾病和肾疾病。
本发明的化合物可以与一种或多种其它化疗剂联用。对于任何药物-药物反应而言，都可以调整本发明化合物的剂量。在一个实施方案中，所述化疗剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂如CAMPTOSAR(依立替康)、生物学响应改性剂、抗激素药、抗血管生成剂如MMP-2、MMP-9和COX-2抑制剂、抗雄激素药、铂配位络合物(顺铂等)、被取代的脲类如羟基脲；甲基肼衍生物，例如，丙卡巴肼；肾上腺皮质抑制剂，例如，米托坦、氨基格鲁米特、激素和激素拮抗剂如肾上腺皮质类固醇(adrenocorticosteriods)(例如，泼尼松)、孕激素类(例如，己酸羟孕酮)、雌激素药(例如，己烯雌酚)、抗雌激素药如他莫昔芬、雄激素药，例如，丙酸睾酮、和芳香酶抑制剂，如阿那曲唑、和AROMASIN(依西美坦)。
上面方法可以进行联合的烷化剂的实例非限制性地包括单独或者进一步与亚叶酸联合的氟尿嘧啶(5-FU)；其它嘧啶类似物如UFT、卡培他滨、吉西他滨和阿糖胞苷、烷基磺酸酯类，例如，白消安(用于治疗慢性粒细胞性白血病)、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，例如，苯佐替派、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替派；亚乙基亚胺类和甲基醚胺类，例如，六甲密胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺；和氮芥类，例如，苯丁酸氮芥(用于治疗慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血症和非何杰金氏淋巴瘤)、环磷酰胺(用于治疗何杰金氏病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯肿瘤和横纹肌肉瘤)、雌莫司汀、异环磷酰胺、novembrichin、泊尼莫司汀和尿嘧啶氮芥(用于治疗原发性血小板增多症、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏病和卵巢癌)；和三嗪类，例如，达卡巴嗪(用于治疗软组织肉瘤)。
上面方法可以进行联合的抗代谢物化疗剂的实例非限制性地包括叶酸类似物，例如，甲氨蝶呤(用于治疗急性淋巴细胞白血病、绒毛膜癌、真菌霉菌病(mycosis fungiodes)、乳癌、头颈癌和骨肉瘤)和蝶罗呤；和嘌呤类似物如巯基嘌呤以及发现可用于治疗急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病的硫鸟嘌呤。
上面方法可以进行联合的以天然产物为基础的化疗剂的实例非限制性地包括长春花属生物碱类，例如，长春碱(用于治疗乳癌和睾丸癌)、长春新碱和长春地辛；鬼臼乙叉甙类，例如，依托泊苷和替尼泊苷，二者都可用于治疗睾丸癌和卡波济氏肉瘤；抗生素化疗剂，例如，柔红霉素、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素(用于治疗胃癌、宫颈癌、结肠癌、乳癌、膀胱癌和胰腺癌)、更生霉素、替莫唑胺、普卡霉素、博来霉素(用于治疗皮肤癌、食管癌和泌尿生殖道癌)；和酶化疗剂如L-天门冬酰胺酶。
有用的COX-II抑制剂的实例包括Vioxx、CELEBREX(塞来考西)、伐地考昔、paracoxib、罗非考昔、和Cox189。
在WO96/33172(公开日为1996年10月24日)、WO96/27583(公开日为1996年3月7日)、欧洲专利申请97304971.1(申请日为1997年7月8日)、欧洲专利申请99308617.2(申请日为1999年10月29日)、WO98/07697(公开日为1998年2月26日)、WO98/03516(公开日为1998年1月29日)、WO98/34918(公开日为1998年8月13日)、WO98/34915(公开日为1998年8月13日)、WO98/33768(公开日为1998年8月6日)、WO98/30566(公开日为1998年7月16日)、欧洲专利申请606,046(公开日为1994年7月13日)、欧洲专利申请931,788(公开日为1999年7月28日)、WO90/05719(公开日为1990年5月31日)、WO99/52910(公开日为1999年10月21日)、WO99/52889(公开日为1999年10月21日)、WO99/29667(公开日为1999年6月17日)、PCT国际申请PCT/IB98/01113(申请日为1998年7月21日)、欧洲专利申请99302232.1(申请日为1999年3月25日)、英国专利申请9912961.1(申请日为1999年6月3日)、US5,863,949(发行日为1999年1月26日)、US5,861,510(发行日为1999年1月19)、和欧洲专利申请780,386(公开日为1997年6月25日)中对有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例进行了描述，其在这里都被全部引入作为参考。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是这些几乎不抑制或者不抑制MMP-1的物质。更优选地是这些相对于其它基质金属蛋白酶(即MMP-1，MMP-3，MMP-4，MMP-5，MMP-6，MMP-7，MMP-8，MMP-10，MMP-11，MMP-12，和MMP-13)而言选择性地抑制MMP-2和/或MMP-9的物质。
用于本发明的MMP抑制剂的一些具体实例有AG-3340、RO32-3555、RS13-0830、和选自：3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；(R)3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-甲酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；3-[[(4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；和(R)3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-甲酸羟基酰胺的化合物；以及这些化合物可药用的盐和溶剂化合物。
在本发明中也可以使用其它抗血管生成剂、其它COX-II抑制剂和其它MMP抑制剂。
本发明的化合物还可以与其它信号转导抑制剂，如可以抑制EGFR(表皮生长因子受体)响应的物质，如EGFR抗体、EGF抗体、和是EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂；和erbB2受体抑制剂，如与erbB2受体结合的有机分子或抗体，如HERCEPTIN(Genentech，Inc.，South San Francisco，CA)一起使用。在例如WO95/19970(公开日为1995年7月27日)、WO98/14451(公开日为1998年4月9日)、WO98/02434(公开日为1998年1月22日)、和US5,747,498(发行日为1998年5月5日)中对EGFR抑制剂进行了描述，并且该类物质可以如这里所述的这样用于本发明。
EGFR-抑制剂非限制性地包括单克隆抗体C225和抗-EGFR22Mab(ImClone Systems，Inc.，New York，NY)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、MDX-447(Medarex Inc.，Annandale，NJ)、和OLX-103(Merck&Co.，Whitehouse Station，NJ)、以及EGF融合毒素(SeragenInc.，Hopkinton，MA)。
在本发明中可以使用这些和其它EGFR-抑制剂。VEGF抑制剂，例如SU-5416和SU-6668(Sugen Inc.，South San Francisco，CA)也可以与本发明的化合物进行联合。在例如，WO01/60814A3(公开日为2001年8月23日)、WO99/24440(公开日为1999年5月20日)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(申请日为1999年5月3日)、WO95/21613(公开日为1995年8月17日)、WO99/61422(公开日为1999年12月2日)、US5,834,504(发行日为1998年11月10日)、WO01/60814、WO98/50356(公开日为1998年11月12日)、US5,883,113(发行日为1999年3月16日)、US5,886,020(发行日为1999年3月23日)、US5,792,783(发行日为1998年8月11日)、WO99/10349(公开日为1999年3月4日)、WO97/32856(公开日为1997年9月12日)、WO97/22596(公开日为1997年6月26日)、WO98/54093(公开日为1998年12月3日)、WO98/02438(公开日为1998年1月22日)、WO99/16755(公开日为1999年4月8日)、和WO98/02437(公开日为1998年1月22日)中对VEGF抑制剂进行了描述，其在这里都被全部引入作为参考。用于本发明的一些具体VEGF抑制剂的其它实例有IM862(Cytran Inc.，Kirkland，WA)；Genentech，Inc.的抗-VEGF单克隆抗体；和angiozyme(一种得自Ribozyme的合成核酶)(Boulder，CO)和Chiron(Emeryville，CA)。这些和其它VEGF抑制剂可以如这里所述的这样用于本发明。此外，pErbB2受体抑制剂，如GW-282974(GlaxoWellcome pic)、和单克隆抗体AR-209(Aronex PharmaceuticalsInc.，The Woodlands，TX)以及2B-1(Chiron)也可以与本发明的化合物进行联合，例如，可以用在WO98/02434(公开日为1998年1月22日)、WO99/35146(公开日为1999年7月15日)、WO99/35132(公开日为1999年7月15日)、WO98/02437(公开日为1998年1月22日)、WO97/13760(公开日为1997年4月17日)、WO95/19970(公开日为1995年7月27日)、US5,587,458(发行日为1996年12月24)、和US5,877,305(发行日为1999年3月2日)中所示的这些物质来进行联合，所有这些文献在这里都被全部引入作为参考。还在US6,284,764(发行日为2001年9月4日)中对用于本发明的ErbB2受体抑制剂进行了描述，其在这里被全部引入作为参考。根据本发明，可以将在上述PCT申请、US专利、和US临时申请中所述的erbB2受体抑制剂化合物和物质、以及抑制erbB2受体的其它化合物和物质与本发明化合物一起进行使用。
本发明的化合物还可以与治疗癌症的其它物质一起使用，所述物质非限制性地包括能增强抗肿瘤免疫响应的物质，如CTLA4(细胞毒性的淋巴细胞抗原4)抗体、和能阻断CTLA4的其它物质；和抗增生剂如其它法尼基蛋白转移酶抑制剂，例如在US专利6,258,824B1的“背景技术”部分所列举的参考资料中所述的法尼基蛋白转移酶抑制剂。
上面的方法还可以与放疗一起进行，其中与放疗联合的本发明化合物的数量可有效治疗上面的疾病。
用于使用放疗的技术在现有技术中是已知的，并且这些技术可以用于这里所述的联合疗法。可以如这里所述的这样确定在这种联合疗法中本发明化合物的给药。
考虑下面的非限制性实施例，可以进一步对本发明进行理解。
实施例
实施例1-激酶抑制剂的化学合成
1H NMR光谱是在Varian 400光谱仪上用溶剂作为内标来进行记录的。化学位移是以ppm(δ)为单位进行表达的。除非特别说明，否则质子核磁共振化学位移值是在氘化CDCl3或DMSOd6中进行测量的。ESI质谱(MS)是在VG-Quattro II和PE-SEIEX(API)质谱仪上获得的。薄层色谱是在涂布有250μm层的Merck Kieselgel silica60板上用荧光指示剂进行的。用UV光(λ＝254nm)和或碘蒸汽来使组分显形。闪柱色谱分离是在70-230目60硅胶上和在CombiFlashcompanion(Teledyne ISCO)上用RediSep闪柱进行的。所用的所有溶剂都是得自Aldrich的最好的无水等级。分析HPLC是在Waters Breeze系统上用下面的条件进行的并且以以分钟为单位的保留时间(RT)的形式被引述。所用的柱是对称的C185μm，4.6×150mm柱(WAT045905)。所有用对水分敏感的化合物进行的所有实验都是在干燥的氮气或氩气下进行的。除非特别说明，否则起始材料都是通过商业途径获得的(Aldrich，Fluka，Lancaster和TCI)并且是最好的等级并且是在不进行进一步纯化的情况下进行使用的。在适用的情况中，将有机溶剂用无水Na2SO4干燥并用Yamamoto RE500旋转蒸发器在15-20mmHg下对其进行蒸发。
实施例2-流程图1中4-氯-1，2-二甲氧基-苯2的制备
将一个具有温度计、CaCl2防护管和滴液漏斗的500mL三颈烧瓶放在0℃下，向其中加入25g(23.06mL，1当量)藜芦醚1，然后向其中滴加24.42g(14.53mL，1当量)磺酰氯。当完全加入时，使该反应混合物在1小时后至室温，将其减压蒸馏(125-1300℃)，收集所得的黄色油状物并对其进行干燥，得到黄色液体形式的化合物2(27.8g，89.6％)。
实施例3-制备1-氯-4，5-二甲氧基-2-硝基苯3
在一个具有温度计和滴液漏斗的500mL三颈烧瓶中加入27.8g(1当量)1，4-氯-1，2-二甲氧基苯2，然后在使其温度不超过25℃的情况下向其中滴加30.43g(3当量，20.4ml)发烟硝酸。当完全加入时，使该反应混合物静置1.5小时并将所得的固体化合物3用水进行处理，将黄色固体滤出并用水对其进行洗涤和对其进行干燥(31.3g，89.4％)，从而得到一些黄色固体。
实施例4-2-氰基-2-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)乙酸乙酯4的制 备
将叔-丁醇钾32.28g(2当量)加入到冰冷的氰基乙酸乙酯32.54g(30.61mL，2当量))在THF(250mL)中的溶液中并将其搅拌15分钟。向该白色混悬液中加入化合物3(1-氯-4，5-二甲氧基-2-硝基苯)31.30g(1当量)，其后将该反应混合物加热回流24小时。将该冷却了的反应混合物倾倒到水中并将其萃取到乙醚中并蒸发掉溶剂。在用于下一步前，用闪柱色谱对所得的浓稠的黄色油状物形式的化合物粗品2-氰基-2-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)乙酸乙酯4进行纯化(9.5g，22.6％)。
实施例5-2-氨基-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯5的制备
通过在65℃下加热12小时来使2-氰基-2-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)乙酸乙酯49.5g(1当量)在AcOH 50mL中的溶液与Zn粉8.44g(4当量)进行反应。将该反应混合物冷却并用助滤器对其进行过滤，用AcOH充分对其进行洗涤并将滤液浓缩，得到一种残余物，将其用水进行处理并将其萃取到二氯甲烷中，用柱色谱对其进行纯化(4.4g，55％)，为褐色固体。
实施例6-6，7-二甲氧基-3H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-4(9H)-酮6的制 备
将2-氨基-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯(5)4.4g(1当量)、NaOMe(900mg)、和甲酰胺(50ml)的溶液在N2下在2200℃下加热2小时。将该溶液冷却，将其储存2.5天并对其进行过滤。对从该甲酰胺中分离出来的固体进行过滤并用水对其进行洗涤，干燥，从而得到深褐色固体形式的化合物6(6，7-二甲氧基-4-哌嗪-1-基-9，9a-二氢-4aH-嘧啶并[4，5-b]吲哚)，以深褐色固体形式用闪柱色谱对其进行纯化(2.8g(70％)。
实施例7-4-氯-6J-二甲氧基-9，9a-二氢-4aH-嘧啶并[4，5-b]吲 哚7
该4-氯-三环和喹唑啉构造片段是用文献方法来进行合成的(Pandey，A.等人，J.Med.Chem.2002，45：3772-93；Matsuno，K.等人，J.Med.Chem.2002，45：3057-66；Matsuno，K.等人，J.Med.Chem.2002，45：4513-23；和Venugopalan，B.等人，J.Heterocycl.Chem.1988，25：1633-39)。将化合物6(2.8g)、POCl3(20mL)和对-二烷65mL的混悬液在回流下加热6小时。将所得的混合物冷却并蒸发掉溶剂。将该粗品用柱色谱进行纯化，用1％MeOH/DCM进行洗脱，得到淡黄色固体形式的化合物7(2.2g，73.3％)。
实施例8-6，7-二甲氧基-4-(哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4.5-b]吲哚 8
将化合物7溶解于对-二烷(50ml)中，在氩气下在室温下向其中加入哌嗪(piprazine)(3.9g)，然后向其中加入吡啶(5ml)。将该反应混合物加热回流16小时，然后使其冷却。在真空下除去溶剂并用闪柱色谱对所得的粗品进行纯化，使用DCM和10％MeOH的溶剂系统。纯化后获得的化合物8是部分白色的固体(3.9g，66.10％)。
实施例9-流程图2中N-乙酰基-4-异硫氰基-苯磺酰胺13的制备
将未(被取代的)胺和或N-乙酰基-4-氨基-苯磺酰胺溶解于DCM25ml中并将其加入到被溶解于15mL水中的0.934g CaCO3和0.534ml硫光气的溶液中。将该反应混合物搅拌一夜。将所得的混合物萃取到DCM中并对其进行干燥，得到白色固体形式的化合物13(0.462g，38.6％)。
实施例10-表1中4-(6-氯-7-三氟甲基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚 -4-基)-哌嗪-1-硫代羧酸(carbothioic acid)(4-乙酰基氨磺酰基-苯 基)-酰胺，化合物1的制备
向进行着搅拌的化合物；6-氯-4-(哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(用与实施例8所给出的方法相似的方法制得的)在DCM中的溶液中加入化合物13，然后向其中加入吡啶。将所得的反应混合物在室温下搅拌12小时。在完全加入后，蒸发掉溶剂。将粗品用柱色谱进行纯化，使用DCM和5％MeOH的溶剂系统(0.108g，97％)，为白色固体。
实施例11-表1中4-(6，7-二甲氧基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-4- 基)-哌嗪-1-硫代羧酸(4-乙酰基氨磺酰基-苯基)-酰胺，化合物2的制 备.
向进行着搅拌的化合物8(如实施例8所述那样制得的)在DCM中的溶液中加入化合物13，然后向其中加入吡啶。将所得的反应混合物在室温下搅拌12小时。在完全加入后，蒸发掉溶剂。将该粗品用柱色谱进行纯化，使用DCM和5％MeOH的溶剂系统(0.043g，59.1％，白色固体形式。
实施例12-表1中4-(6-氯-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-4-基)-哌嗪 -1-硫代羧酸(4-乙酰基氨磺酰基-苯基)-酰胺，化合物3的制备
向进行着搅拌的化合物6-氯-4-(哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(用与实施例8中所给出的方法相似的方法制得的)在DCM中的溶液中加入化合物13，然后向其中加入吡啶。将所得的反应混合物在室温下搅拌12小时。在完全加入后，蒸发掉溶剂。将粗品用CombiFlashCompanion进行纯化，使用DCM和10％MeOH的溶剂系统(0.12g，63.3％)，为白色固体形式。
实施例13-流程图2中1-(3-氯丙氧基)-4-氯-2-甲氧基苯15的制 备
将化合物4-氯-2-甲氧基苯酚14、碳酸铯和1-溴-3-氯丙烷在乙腈中加热回流1小时。将该反应混合物冷却并蒸发掉溶剂。将获得的残余物溶解于水(20ml)中并将其萃取到DCM中。将DCM层用盐水进行洗涤并对其进行干燥。蒸发掉溶剂并将所得的固体用醚进行处理，收集固体，得到淡黄色油状物形式的化合物15(7.34g，99％)。
实施例14-流程图2中1-(3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)丙基)-4-甲 基哌嗪17的制备
将化合物15溶解于乙腈中并向其中加入N-甲基哌嗪(2当量)，将所得的反应混合物加热至70℃加热8小时。将该反应混合物冷却并蒸发掉溶剂。将残余物用乙醚进行处理，将沉淀出来的固体滤出，干燥，得到淡黄-褐色固体形式的淡黄-褐色的固体(5.9g，63.2％)。
实施例15-1-(3-(4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基)-4-甲基 哌嗪18的制备
在5℃下，将乙酸缓慢加入到硝酸中。向该混合物中加入粉末状的化合物17并将其搅拌15分钟。将所得的反应混合物加温至室温并将其搅拌一夜。蒸发掉溶剂，将粘稠的液体倾倒到冰水中并用NaHCO3溶液对其进行稀释。将所得的混合物蒸发并用二氧化硅柱色谱进行纯化，用5％MeOH的二氯甲烷溶液进行洗脱(1.8g，52.1％)，为黄色固体。
实施例16-2-氰基-2-(4-氯-2-硝基苯基)乙酸乙酯的制备
使用与化合物4、5、6和7所给出的方法(流程图1和2)相似的方法来制备化合物7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚。
实施例17-MP277和MP300对Aurora-2激酶活性的抑制
在一种aurora-2激酶抑制试验中对例证化合物MP277(结构IV)和MP300(结构III)进行评估。
Figure S2006800142063D00411
在这种试验中，用照度计测量荧光素酶产生的光单位(LU)，通过对一种激酶反应后溶液中剩余的ATP的数量进行定量来测定激酶活性。通过用下面的方程将用药物处理的反应的照度计读数与不包含药物的对照(DMSO对照)和不包含Aurora-2酶的对照(ATP对照)进行比较来测定各化合物的抑制百分比：
Figure S2006800142063D00412
在一个50μl反应中，将在sf9细胞中产生的重组的aurora-2激酶(Upstate，Lake Placid，NY)在30℃下用62.5μm肯普肽(Calbiochem，San Diego，CA)、3μm ATP(Invitrogen，Carlsbad，CA)和激酶反应缓冲剂(40mM Tris-HCl，10mM MgCl2和0.1μg/μl牛血球白蛋白(BSA))培养2小时。这种反应是在存在之前已经用DMSO稀释至所需浓度的药物的情况下进行的。在培养后，向各反应混合物中加入50μl Kinase-Glo(Promega，Inc.，Madison，WI)溶液并使其在室温下平衡10分钟。Kinase-Glo溶液包含荧光素酶和荧光素，其与ATP反应从而产生光。用照度计(Thermo-Electron，Vantaa，Finland)测量荧光素酶产生的光单位(LU)，通过对该激酶反应后溶液中剩余的ATP数量进行定量来对激酶活性进行测定。
测定例证化合物MP277和MP300的其50％aurora-2激酶活性被抑制的药物浓度(IC50)。MP277的IC50为0.049μM，而MP300的IC50＜0.005μM。MP277和MP300的这种抑制活性出乎意料地高，特别是例如与结构上与MP277和MP300相关的化合物观察到的显著较低的活性水平相比出乎意料地高，所述结构相关的化合物如这些其中在MP277和MP300上存在的结构基团：
被一种下面的结构代替的化合物：
Figure S2006800142063D00422
因此，本发明的例证化合物如MP277和MP300对aurora-2激酶的抑制活性显著高于其它结构相关的化合物。
实施例18-MP277诱导的癌细胞细胞毒性
为了评估对癌细胞系的细胞杀伤力，进行一种体外细胞毒性试验。所用的肿瘤细胞系购自the American Type Culture Collection，并且被确定如下：Panc-1(胰腺)，MiaPaCa-2(胰腺)，MCF-7(乳房)，HT-29(结肠)，U2-OS(骨肉瘤)，OVCAR-3(卵巢)，HepG2(肝细胞癌)和TT(髓质的甲状腺)。该试验利用了Cell-Titer-Glo非放射性细胞增生试验(Promega Corp.，Madison，W1)。首先，将这些细胞在补加了300mg/L L-谷酰胺、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素和10％胎牛血清的RPMI1640培养基(Cat#21870-076，InvitrogenCorporation)中进行培养。将所有的细胞系都在37℃下用5％CO2气氛在潮湿的恒温器中进行培养。
在第0天，根据其生长速度，将这些细胞以每孔2000至10000个细胞的密度涂镀到位于96-孔Microlite TCT微量滴定板(7418，Thermo Labsystems，Franklin，MA)中的0.09mL培养基中。在第1天，一式三份地向该板中加入10μl各化合物的系列稀释物。在将其在37℃下，在潮湿的恒温器中培养4天后，将这些细胞在Cell-Titer-Glo试剂(其也包含荧光素酶)中进行溶解。该荧光素酶反应用从被溶解的细胞中释放的ATP来产生光，其强度与ATP的数量成线性。因此，所产生的光的数量是在用药物处理后孔中剩余的细胞数量的反映。这种发光是用Luminoskan照度计(Thermo ElectronCorp.，Vantaa，Finland)进行测量的。将数据表示为由用背景进行了校正的发光计算的对照细胞存活百分比的形式。通过用处理细胞的平均发光值除以对照的平均发光值并乘以100来测定细胞的存活百分比。
计算出来的MP277对下面细胞系的IC50值：Panc-1，MiaPaCa-2，MCF-7，HT-29，U2-OS，OVCAR-3，HepG2 and TT分别如下：40.67μM，66.59μM，22.46μM，14.65μM，25.93μM，24.97μM，7.83μM和51.67μM。如上面所述的那样，相对于所观察到的结构相关化合物的活性水平而言，MP277的活性水平出乎意料地高。
实施例19-MP277对肿瘤生长的体内抑制
为了对MP277对活体系统体内肿瘤细胞的效力进行评估，用小鼠进行了一种异种移植物研究。将1×107个HT-29人结肠癌细胞皮下注射到16只Nu/Nu无胸腺的裸鼠(Charles RiverLaboratories，Wilmington，MA)体内。根据式((宽)2*长)/2来测量肿瘤体积。使肿瘤体积生长至大约100mm3(第0天)，这时，将这些小鼠随机分成两组：将8只小鼠用25mg/kgMP277进行处理，而给另外8只小鼠使用等体积的药物基质。对于这种研究而言，所用的药物基质是具有150mg/mL 2-羟基丙基-β-环糊精的60％丙二醇、30％聚乙二醇300、10％乙醇。各小鼠按照一种q.d.x5的时间表腹膜内接受0.1ml药物或基质，给药两周，各周期间有两天的休息期。在这种研究的持续期间，注意到药物或基质都没有产生显著的毒性。用这种方法，发现MP277可有效抑制体内肿瘤生长，其结果如图1所述。
实施例20-用Aurora-2激酶试验和以癌细胞为基础的细胞毒性试 验对例证化合物的活性进行的测定
用aurora-2激酶抑制试验，尤其是如上面实施例17所述的试验对这里所述的例证化合物进行评估。在该试验中进行试验的化合物包括上面表1中所述的化合物1、2、3、4、8、2 6、34、42、107和115。
简单地说，用照度计测量荧光素酶产生的光单位(LU)，通过对一种激酶反应后溶液中剩余的ATP的数量进行定量来测定激酶活性。通过用下面的方程将用药物处理的反应的照度计读数与不包含药物的对照(DMSO对照)和不包含Aurora-2酶的对照(ATP对照)进行比较来测定各化合物的抑制百分比：
在一个50μl反应中，将在sf9细胞中产生的重组的aurora-2激酶(Upstate，Lake Placid，NY)在30℃下用62.5μm肯普肽(Calbiochem，San Diego，CA)、3μm ATP(lnvitrogen，Carlsbad，CA)和激酶反应缓冲剂(40mM Tris-HCl，10mM MgCl2和0.1μg/μl牛血球白蛋白(BSA))培养2小时。这种反应是在存在之前已经用DMSO稀释至所需浓度的药物的情况下进行的。在培养后，向各反应混合物中加入50μl激酶-Glo(Promega，Inc.，Madison，W1)溶液并使其在室温下平衡10分钟。Kinase-Glo溶液包含荧光素酶和荧光素，其与ATP反应从而产生光。用照度计(Thermo-Electron，Vantaa，Finland)测量荧光素酶产生的光单位(LU)，通过对该激酶反应后溶液中剩余的ATP数量进行定量来对激酶活性进行测定。试验化合物的IC50值如在下面表2中“IC50A2K”的标题下所述。
此外，为了进一步对例证物质对细胞系的细胞毒性活性进行评估，进行一种体外细胞毒性试验，该试验基本如上面的实施例18所述。在该试验中进行试验的化合物包括上面表1中所述的化合物1、2、3、4、8、26、34、42、107和115。
简单地说，所用的肿瘤细胞系购自the American Type CultureCollection，并且被确定如下：Panc-1(胰腺)，MiaPaCa-2(胰腺)，MCF-7(乳房)，HT-29(结肠)，U2-OS(骨肉瘤)，OVCAR-3(卵巢)，HepG2(肝细胞癌)和TT(髓质的甲状腺)，PC-3(前列腺)和A549(肺)。该试验利用了Cell-Titer-Glo非放射性细胞增生试验(Promega Corp.，Madison，W1)。首先，将这些细胞在补加了300mg/L L-谷酰胺、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素和10％胎牛血清的RPMI1640培养基(Cat#21870-076，Invitrogen Corporation)中进行培养。将所有的细胞系都在37℃下用5％CO2气氛在潮湿的恒温器中进行培养。
在第0天，根据其生长速度，将这些细胞以每孔2000至10000个细胞的密度涂镀到位于96-孔Microlite TCT微量滴定板(7418，Thermo Labsystems，Franklin，MA)中的0.09mL培养基中。在第1天，一式三份地向该板中加入10μl各化合物的系列稀释物。在将其在37℃下，在潮湿的恒温器中培养4天后，将这些细胞在Cell-Titer-Glo试剂(其也包含荧光素酶)中进行溶解。该荧光素酶反应用从被溶解的细胞中释放的ATP来产生光，其强度与ATP的数量成线性。因此，所产生的光的数量是在用药物处理后孔中剩余的细胞数量的反映。这种发光是用Luminoskan照度计(Thermo ElectronCorp.，Vantaa，Finland)进行测量的。将数据表示为由用背景进行了校正的发光计算的对照细胞存活百分比的形式。通过用处理细胞的平均发光值除以对照的平均发光值并乘以100来测定细胞的存活百分比。
计算出来的各试验化合物对各种癌细胞系的IC50值如下面的表2所示：
表2
以细胞为基础的IC50值(μM)
化合物# IC50A2K  Panc-1  MiaPaCa-2  MCF-7  HT-29  U2-Os  OVCAR-3  HepG2  Pc-3  A549  TT
 1  0.49  37.50  18.61  14.60  5.01  13.15  13.07  25.97  52 29  53.78  11.00
 2  0.005  197.66  172.64  125.59  93.60  71.72  29.40  294.69  164.04  194 06  63.97
 3  0.074  35.76  22.11  208.85  29.80  20.83  47.98  49.55  47.29  37 03  13.20
 4  0.023  136.13  85.19  248.94  103 20  36.29  79.04  88.00  159.70  72.69
 8  0.018  83.10  27.31  82 37  81.79
 26  0.317  138.89  8.92  14.66  176.45  6.95  156.29  4.38  22.31  129.83
 34  2.09  125 32  9.82  76.91  138 37  27.01  110.86  81.93  21.93  186.24  99.13
 42  4.97  216.22  182.29  4.62  139.94  41.33  85.06  98.49  189.38  160.03  128.76
 107  0.586  300.00  107.78  ＞300  ＞300  8.70  175.57  172.93  2.33  51 52  146.65
 115  0.743  49.82  55.35  87.84  97.42  50.37  174.69  57.93  75.68  149.05  36.63
本说明书中所涉及和/或在申请数据页中所列的任何US专利、US专利申请公开物、US专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物在这里都被全部引入作为参考。
从前面所述的来看，应当清楚的是，虽然为了进行说明已经对本发明的具体实施方案进行了描述，但是可以在不脱离本发明主旨和范围的情况下对其进行各种变化。因此，除所附的权利要求书外，本发明不受其它限制。

Claims (20)

1.具有下面结构(I)的化合物：
Figure S2006800142063C00011
包括其立体异构体、前体药物和可药用的盐，其中：
X是NH、S或O；
Z是CH或N；
R1和R2相同或不同并且独立地是氢、羟基、卤代、-CN、-NO2、-NH2、-R、-OR、-SCH3、-CF3、-C(＝O)OR、-OC(＝O)R，其中R是烷基或被取代的烷基；或-O(CH2)n-Rx，其中n是2-4和Rx是N-甲基哌嗪、吗啉或2-甲基吡咯烷；
R3是氢、-NH2、烷基、-CN、或-NO2，或者R3是-L3-CyCl3，其中L3是一种直键、-S-或-NH-，和Cycl3是碳环、被取代的碳环，杂环或被取代的杂环；
L2是-C(＝S)NH-、-NHC(＝S)-、-NHC(＝S)NH-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-(CH2)n-、-NH(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-NH(CH2)nNH-、-C(＝S)NH(CH2)n-、-NHC(＝S)(CH2)n-、-(CH2)nC(＝S)NH(CH2)n-、-(CH2)nNHC(＝S)(CH2)n-、-NHC(O)-、-S(O)2-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-，其中n在每次出现时相同或不同并且独立地是1、2、3或4；和
w是-S(O)2NHC(O)CH3、-NHC(O)Ry、-NHS(O)2Ry，其中Ry是烷基或环烷基、-NH2、-NH2.HCl、和-S(O)2-Rz，其中Rz选自烷基、被取代的烷基、胺、N-甲基哌嗪、吗啉、和2-甲基吡咯烷。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X是NH和Z是CH。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1、R2和R3选自氢、-NH2、-OCH3、-OH、-CF3、卤代、或-O(CH2)n-Rx，其中n是2-4和Rx是N-甲基哌嗪、吗啉或2-甲基吡咯烷。
4.如权利要求1所述的化合物，其中L2是-C(＝S)NH-。
5.如权利要求1所述的化合物，其中w是-S(＝O)2NHC(＝O)CH3。
6.如权利要求1所述的化合物，其中w是-S(＝O)2NHC(＝O)CH3、-S(O)2NH2或-S(O)2CH3。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R1、R2和R3选自氢、-NH2、-OCH3、-OH、-CF3、卤代、或-O(CH2)n-Rx，其中n是2-4和Rx是N-甲基哌嗪、吗啉或2-甲基吡咯烷和w是-S(O)2NHC(O)CH3、-S(O)2NH2或-S(O)2CH3。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2选自氢、卤代、-CF3或-OH，R3是氢和w是-S(O)2NHC(O)CH3、-S(O)2NH2或-S(O)2CH3。
9.如权利要求1所述的化合物，其中X是NH，Z是CH，L2是-C(＝S)NH-，并且该化合物具有下面的结构(II)：
Figure S2006800142063C00021
10.如权利要求9所述的化合物，其中R3是氢和R1和R2选自-OCH3、-OH、-CF3、卤代、或-O(CH2)n-Rx，其中n是2-4和Rx是N-甲基哌嗪、吗啉或2-甲基吡咯烷。
11.如权利要求9所述的化合物，其中R1和R2选自-OCH3、-OH、-CF3或卤代，和R3是氢。
12.如权利要求9所述的化合物，其中w是-S(＝O)2NHC(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2或-S(＝O)2CH3。
13.如权利要求9所述的化合物，其中R1和R2选自-OCH3、-OH、-CF3或卤代，R3是氢，和w是-S(O)2N HC(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2或-S(＝O)2CH3。
14.如权利要求9所述的化合物，其中R1和R2选自-OCH3、-OH、-CF3或卤代，R3是氢，和w是-S(＝O)2NHC(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2或-S(＝O)2CH3。
15.如权利要求9所述的化合物，其中R1和R2是甲氧基，R3是氢，w是-S(＝O)2NHC(＝O)CH3，并且该化合物具有下面的结构(III)：
Figure S2006800142063C00031
16.如权利要求9所述的化合物，其中R1是-Cl，R2是-CF3，R3是氢，w是-S(＝O)2NHC(＝O)CH3，并且该化合物具有下面的结构(IV)：
Figure S2006800142063C00041
17.一种包含如权利要求1-16中任意一项所述的化合物和可药用赋形剂的组合物。
18.一种治疗蛋白激酶-介导的疾病的方法，其包括给需要其的个体使用治疗有效量如权利要求17所述的组合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述的蛋白-激酶介导的疾病是癌症。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述的癌症是胰腺、乳房、卵巢、结肠、肝、甲状腺、前列腺、肺或骨的癌症。
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