JP2005515173A

JP2005515173A - ピリミド［４，５−ｂ］インドール誘導体

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Publication number: JP2005515173A
Application number: JP2003540179A
Authority: JP
Inventors: ティモシー・ローウィンガー; 島崎　眞; 佐藤　浩樹; 一穂田中; 真樹津野; カルステン・マルクス; 理山本; クラウス・ウルバーンス; フロリアン・ガントナー; 沖上　裕美; 康祐中島; 慶亮竹下; ケビン・ビー・ベーコン; 小村　弘; 吉田　長弘
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2001-10-31
Filing date: 2002-10-29
Publication date: 2005-05-26
Also published as: WO2003037898A1; EP1442039A1; MXPA04004019A; CA2464934A1

Abstract

ピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体
本発明は医薬製剤の活性成分として有用なピリミド［４,５−ｂ］インドール類に関する。本発明のピリミド［４,５−ｂ］インドール類はＭＫＫ７およびＭＫＫ４阻害活性を示し、ＭＫＫ７およびＭＫＫ４活性に関連する疾病の予防および処置に使用できる。この疾病には炎症性および免疫調節性疾患および疾病、たとえば喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性疾患、ＣＯＰＤ、敗血症ショック、関節炎、関節病および心筋損傷、並びに自己免疫性病理、たとえばリューマチ性関節炎、グレーブス病およびアテローム性動脈硬化症が含まれる。本発明の化合物は虚血、心筋損傷、肺性高血圧、腎不全、ハンチントン舞踏病および心臓肥大症並びに神経変性疾患、たとえばパーキンソン病、アルツハイマー病および局所虚血の処置にも有用である。

Description

発明の詳細な説明

技術分野
本発明は医薬製剤の活性成分として有用なピリミド［４,５−ｂ］インドール類に関する。本発明のピリミド［４,５−ｂ］インドールは、ＭＫＫ７およびＭＫＫ４［ＭＡＰＫ（分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ）キナーゼ７および４］の阻害作用を示し、ＭＫＫ７およびＭＫＫ４活性に関連する疾患の予防および処置に使用できる。

さらに特定的には、本発明のピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体は次の疾患の処置および予防に有用である：炎症性および免疫調節性の疾患、たとえば喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性疾患、ＣＯＰＤ、敗血症ショック、関節炎、関節疾患および心筋損傷、並びに自己免疫性病理、たとえばリューマチ性関節炎、グレーブス病および動脈硬化症。

本発明の化合物はまた、ＭＫＫ７および／またはＭＫＫ４に関連する虚血、心筋損傷、肺性高血圧、腎不全、ハンチントン舞踏病および心臓肥大並びに神経変性疾患、たとえばパーキンソン病、アルツハイマー病および局所虚血（focal ischemia）などの疾患の処置にも有用である。

技術的背景
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）はセリン／スレオニンキナーゼに属し、たとえばリポポリサッカライド（ＬＰＳ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、インターロイキン、ＣＤ４０、その他の様々な型の刺激に応答する細胞膜から核へのシグナルのトランスダクションに関与している。これらのキナーゼは細胞の諸事象、たとえば細胞成長、分化、活性化、アポトーシス、ストレス応答および形質変換などを制御する各種の信号伝達経路に関与する。ＭＡＰＫの副群は現在、細胞外−調節キナーゼ（ＥＲＫ）、ｐ−３８ＭＡＰＫおよびストレス−活性化／ｃ−ｊｕｎ・Ｎ−末端キナーゼ（ＳＡＰＫ／ＪＮＫ）の３種が知られている（Pouyssegur J. An arresting start for MAPK. Science, 290: 1515-1518, 2000）。ＳＡＰＫ／ＪＮＫは細胞の「ストレス」、たとえば浸透圧または代謝の変化、虚血、熱ショック、せん断ストレス、セラミドまたは炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１）に応答して活性化される。一旦活性化されると、ＪＮＫはｃ−Ｊｕｎ、ＪｕｎＤ、活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦＡＴ）−４、またはＥｌｋ−１を含む転写因子各種の燐酸化を経る遺伝子活性化を制御するが、これらの因子は全て免疫細胞内に存在し、炎症性応答の間に遺伝子多数の転写を制御することが知られている。そこで他の機能、たとえばプロ炎症性サイトカインおよびＴｈ１／Ｔｈ２分化の誘導の中で、ＳＡＰＫ／ＪＮＫの誘導はＴおよびＢリンパ球の活性化および増殖、肥満細胞の活性化を調節する［Sasaki T., Wada T., Kishimoto, H., Irie-Sasaki J., Matsumoto G., Goto T., Yao Z. et al., The stress kinase mitogen-activated protein kinase kinase (MKK) 7 is a negative regulator of antigen receptor and growth factor receptor-induced proliferation in hematopoietic cells. J. Exp Med, 194: 1-14, 2001］。

活性化されるためにはＭＡＰＫ自体がそのいわゆるＴｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒモチーフにあるスレオニンおよびチロシンの両方が上流のレギュレータＭＡＰＫキナーゼ（ＭＫＫ）により二重に燐酸化される必要がある。今日までにＭＫＫ１〜ＭＫＫ７（ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＫＫ３、ＭＫＫ４、ＭＥＫ５、ＭＫＫ６およびＭＫＫ７）が知られており、この中でＭＫＫ７は最も新しく確認されたものである（Tournier C., Whitmarsh J., Cavanagh J., Barrett T., Davis RJ. Mitogen activated protein kinase kinase 7 is an activator of the c-Jun NH２-terminal kinase. Proc Natl Acad Sci USA, 94: 7337-7342, 1997）、（Moriguchi T., Toyoshima F., Masuyama N., Hanafusa H., Gotoh Y., Nishida E. A novel SAPK/JNK kinase, MKK7, stimulated by TNFα and cellular stresses. EMBO J, 16: 7045-7053, 197）および（Lu X., Nemoto S., Lin A. Identification of c-Jun NH2-terminal protein kinase (JNK)-activating kinase 2 as an activator of JNK but not p38. J Biol Chem, 272： 24751-24754, 1997）。この族の中でキナーゼＭＫＫ４およびＭＫＫ７のみがＳＡＰＫ／ＪＮＫを燐酸化できる。これらＭＫＫの主たるネガティブ型の過剰発現およびＭＫＫ４またはＭＫＫ７欠損マウスから得た細胞の使用で多くの炎症性反応の制御における関与が明らかに証明された。ＭＫＫ７がＳＡＰＫ／ＪＮＫのみを基質として使用すると信じられている一方で、ＭＫＫ４はｐ−３８ＭＡＰキナーゼも燐酸化できる。ｐ−３８キナーゼは炎症性遺伝子発現の制御、特にリポポリサッカライドおよびサイトカインで細胞を刺激した後の制御にも関与している（Han J., Lee JD., Jiang Y., Li Z., Feng L., Ulevitch RJ. A MAP kinase targeted by endotoxin in mammalian cell. Science, 265: 808-811, 1994.）、（Lee JC., Laydon JT., McDonnell PC., Gallagher TF., Kumar S., Green D., McNulty D., Blumenthal MJ., Heys JR., Landvatter SW., Strickler JE., McLaughlin MM., Siemens IR., Fisher SM., Livi GP., White JR., Adams JL., Young PR. A protein kinase involved in the regulation of inflammatory cytokine, Synthesis. Nature, 372: 739-746, 1994）。Ｔ細胞ではｐ３８はＩＬ−１２およびＩＦＮγの放出を制御し、Ｂ細胞ではＣＤ４０クロスリンクは迅速なｐ３８活性化を起し、その結果増殖および接着分子の発現を制御する。これに加えて、ｐ３８−ＭＡＰＫは低酸素で活性化され、転写因子ＡＴＦ２を制御することによって、ニューロンの発達および生存に役割を演じる（Lee JC., Kumar S., Griswold DE., Underwood DC., Votta BJ., Adams JL. Inhibition of p38 MAP kinase as a therapeutic strategy. Immunopharmacology, 47: 185-201, 2000）。

ＭＫＫ７および／またはＭＫＫ４の特異的阻害剤はプロ炎症性サイトカインの合成および様々な免疫細胞の活性化を遮断すると期待され、喘息、鼻炎、アレルギー性疾患、敗血症ショック、関節疾患および心筋損傷並びに自己免疫性病理、たとえばリューマチ性関節炎、グレーブス病および動脈硬化症を含む、炎症性および免疫調節性疾患および疾病の処置に役立つ可能性がある広範な抗炎症プロファイルを持つであろう。

アポトーシス経路を阻害することによって、このような阻害剤は腎不全、ハンチントン舞踏病、心臓肥大および神経変性疾患、たとえばパーキンソン病、アルツハイマー病および局所虚血を処置するための治療的可能性を持つに違いない（Xia XG., Harding T., Weller M., Bieneman A., Uney JB., Schulz JB. Gene transfer of the JNK interacting protein-1 protects dopaminergic neurons in the MPTP model of Perkinson disease. Proc Natl Acad Sci USA, 98: 10433-10438, 2001）。

WO 9842708は次の一般式で示される抗喘息剤を開示している：

［式中、Ｒ^１−１ａ、Ｒ^１−２ａ、Ｒ^２−１ａ、Ｒ^２−２ａ、Ｒ^３−１ａおよびＲ^３−２ａは明細書に定義してある］。

WO 9626941 は次の一般式で示される薬剤を開示している：

［式中、Ｒ^２−１ｂ、Ｒ^２−２ｂ、Ｒ^４−１ｂ、Ｒ^４−２ｂおよびＲ^７ｂは明細書に定義してある］。

WO 9519970 は次の式で示される表皮成長因子阻害剤を開示している：

［式中、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^５ｃおよびＲ^６ｃは明細書に定義してある］。

WO 9320078 は次の式で示される医薬活性化合物を開示している：

［式中、Ｒ^２−１ｄ、Ｒ^２−２ｄ、Ｒ^４−１ｄ、Ｒ^４−２ｄ、Ｒ^{５６−１ｄ}、Ｒ^{５６−２ｄ}、Ｒ^{５６−３ｄ}、Ｒ^{５６−４ｄ}およびＲ^７ｄは明細書に定義してある］。

IN 157280 は次の式で示される抗高血圧剤の製造法を開示している：

［式中、Ｒ^１ｅ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^３ｅ、Ｒ^４ｅおよびＲ^５ｅは明細書に定義してある］。

WO 97/02266 は次の一般式で示される抗過剰増殖性疾患剤を開示している：

［式中、Ｒ_１Ｐ、Ｒ_２Ｐ、Ｒ_６'、ｑおよびｎ'は明細書に定義してある］。

WO 98/43973 も次の一般式で示される抗増殖性疾患剤を開示している：

［式中、Ｒ_１ｄ、Ｒ_２ｄ、Ｒ_３ｄ、Ｒ_４'、ｑおよびｍ'は明細書に定義してある］。

しかしながら、前記文献も他の文献もＭＫＫ７および／またはＭＫＫ４の阻害活性を有するピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体を開示していない。

有効なＭＫＫ７および／またはＭＫＫ４阻害活性を持ち、ＭＫＫ７および／またはＭＫＫ４活性に関連する疾患の予防および処置に使用できる化合物の開発がこれまで望まれてきた。

本発明の概要
ピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体を化学的に修飾する広範な研究の結果、本発明者は本発明に属する構造を持つ化合物が予期を超えて素晴らしいＭＫＫ７および／またはＭＫＫ４阻害活性を有することを発見した。本発明はこの発見に基づいて達成された。この発明は式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は水素、アミノ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_２−６）アルキニル、ハロゲン置換（Ｃ_１−６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ_１−６）アルキルまたはフルオロである；
Ｒ^２およびＲ^３は独立に水素、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_２−６）アルキニル、場合によりヒドロキシもしくはヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ_３−８）シクロアルキル、場合により（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルで置換されていてもよい（Ｃ_３−８）ヘテロ環アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、または場合によりヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_３−８）ヘテロシクロアルキル、カルバモイル、（Ｃ_１−６）アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、ピペリジニル、イミダゾリル、（Ｃ_１−６）アルキルピペリジニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルピペリジニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルピペリジニル、カルバモイルピペリジニル、（（Ｃ_１−６）アルキルカルバモイル）ピペリジニル、アリールピペリジニル、ヘテロアリールピペリジニル、アリールオキシカルボニルピペリジニル、ヘテロアリールオキシカルボニルピペリジニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルピペリジニル、アリールスルホニルピペリジニル、ヘテロアリールスルホニルピペリジニル、ピロリジル、（Ｃ_１−６）アルキルピロリジル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルピロリジル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルピロリジル、カルバモイルピロリジル、（（Ｃ_１−６）アルキルカルバモイル）ピロリジル、アリールピロリジル、ヘテロアリールピロリジル、アリールオキシカルボニルピロリジル、ヘテロアリールオキシカルボニルピロリジル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルピロリジル、アリールスルホニルピロリジルもしくはヘテロアリールスルホニルピロリジルで置換されていてもよい（Ｃ_１−６）アルキルを示すか、
または
Ｒ^２およびＲ^３は付着する窒素原子と共に一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される原子が１〜２個挿入されていてもよい３〜８員飽和環を形成するが、
ここに
この飽和環は場合によりベンゼン環または窒素原子を０〜３個持つ３〜８員飽和環と縮合していてもよい、
また
この飽和環は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシ、アミノ、オキソ、ピロリジノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_２−６）アルキニル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−７）シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル、アリール（Ｃ_１−６）アルキル、カルバモイル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルカルバモイル（Ｃ_１−６）アルキル、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、カルボキシル（Ｃ_１−６）アルキル、ニトロ（Ｃ_１−６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−［アミノ（Ｃ_１−６）アルキル］アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルアミノ・Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルアミノおよびＮ−（Ｃ_１−６）アルキルカルボキシアミノからなる群から独立に選択される置換基を有していてもよく、
また
この置換基は場合によりそれが付着する炭素原子と一緒になってスピロ環を形成する３〜８員飽和環を形成してもよい、
ここに、そのスピロ環には場合により窒素または酸素原子が０〜３個挿入されていてもよい；
Ｒ^４はハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルまたはカルバモイルである；および
Ｒ^５は水素または（Ｃ_１−６）アルキルである］
で示される新規なピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはそれらの塩を提供する。

アルキル自体およびアルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルカノイルアミノの中の「アル（カまたはコ）」および「アルキル」は直線状または分枝状のアルキル残基を示し、炭素原子を一般に１〜６個、好ましくは１〜４個および殊に好ましくは１〜３個有し、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルで例示される。

アルコキシは好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキシルオキシで例示される。

アルカノイルは好ましくはアセチルおよびプロパノイルで例示される。

アルキルアミノはアルキル置換基を１〜２個（独立に選択される）有するアルキルアミノ残基を示し、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノで例示される。

アルキルアミノカルボニルまたはアルキルカルバモイルはアルキル置換基を１〜２個（独立に選択される）有するアルキルアミノカルボニル残基を示し、好ましくはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルで例示される。

アルキルアミノスルホニルはアルキル置換基を１〜２個（独立に選択される）有するアルキルアミノスルホニル残基を示し、好ましくはメチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノスルホニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノスルホニルで例示される。

アルキルスルホニルアミノは好ましくはメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノおよびｎ−ヘキシルスルホニルアミノで例示される。

アルコキシカルボニルは好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルで例示される。アルコキシカルボニルアミノは、好ましくはメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペントキシカルボニルアミノおよびｎ−ヘキシルオキシカルボニルアミノで例示される。

アルカノイルアミノは好ましくはアセチルアミノおよびエチルカルボニルアミノで例示される。

シクロアルキル自体およびシクロアルキルアミノおよびシクロアルキルカルボニルの中のシクロアルキルは炭素原子を一般に３〜８個および好ましくは５〜７個有するシクロアルキル基を示し、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルで例示される。

シクロアルキルアミノはシクロアルキル置換基を１〜２個（独立に選択される）有するシクロアルキルアミノ残基を示し、好ましくはシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノおよびシクロヘプチルアミノで例示される。

シクロアルキルカルボニルは好ましくはシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルおよびシクロヘプチルカルボニルで例示される。

アリール自体およびアリールアミノの中およびアリールカルボニルの中のアリールは炭素原子を一般に６〜１４個有する単環〜三環の芳香族炭素環残基を示し、好ましくはフェニル、ナフチルおよびフェナントレニルで例示される。

アリールアミノはアリール置換基を１〜２個（独立に選択される）有するアリールアミノ残基を示し、好ましくはフェニルアミノ、ジフェニルアミノおよびナフチルアミノで例示される。

アリールカルボニルは好ましくはフェニルカルボニルおよびナフチルカルボニルで例示される。

ヘテロアリール自体およびヘテロアリールアミノの中およびヘテロアリールカルボニルの中のヘテロアリールは環原子を一般に５〜１０個および好ましくは５〜６個有し、またＳ、ＯおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子を５個まで、好ましくは４個まで有する芳香族の単環〜双環残基を示し、好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルで例示される。

ヘテロアリールアミノはヘテロアリール置換基を１〜２個（独立に選択される）有するヘテロアリールアミノ残基を示し、好ましくはチエニルアミノ、フリルアミノ、ピロリルアミノ、チアゾリルアミノ、オキサゾリルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピリジルアミノ、ピリミジルアミノ、ピリダジニルアミノ、インドリルアミノ、インダゾリルアミノ、ベンゾフラニルアミノ、ベンゾチオフェニルアミノ、キノリニルアミノ、イソキノリニルアミノで例示される。

ヘテロアリールカルボニルは好ましくはチエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピロリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、インドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチオフェニルカルボニル、キノリニルカルボニル、イソキノリニルカルボニルで例示される。

ヘテロシクリル自体およびヘテロシクリルカルボニルの中のヘテロシクリルは単環または多環（好ましくは単環または双環）の非芳香族ヘテロ環残基を示し、環原子を一般に４〜１０個、好ましくは５〜８個有し、またヘテロ原子を３個まで、好ましくは２個まで、および／またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ_２からなる群から選択されるヘテロ基を有する。このヘテロシクリル残基は飽和であるか、または部分的に不飽和であることができる。Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を２個まで有する５〜８員単環飽和ヘテロシクリル残基が好適とされ、好ましくはたとえばテトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルで例示される。

ヘテロシクリルカルボニルは好ましくはテトラヒドロフラン−２−カルボニル、ピロリジン−２−カルボニル、ピロリジン−３−カルボニル、ピロリンカルボニル、ピペリジンカルボニル、モルホリンカルボニル、ペルヒドロアゼピンカルボニルで例示される。

ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。

この発明はまたヒト対象または動物対象におけるＭＫＫ７および／またはＭＫＫ４活性に関連する疾患または疾病を処置または予防する方法を提供するが、その方法は式（Ｉ）で示されるピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその生理学的に許容され得る塩の治療的有効量を対象に投与することを含んでなるものである。

さらにこの発明は式（Ｉ）で示されるピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマー型または立体異性体型、またはその生理学的に許容され得る塩の、薬物製造における使用を提供する。好ましくはこの薬物はＭＫＫ７および／またはＭＫＫ４活性に関連する疾患または疾病の処置または予防に適する。

本発明の化合物は驚くべきことに素晴らしいＭＫＫ７および／またはＭＫＫ４阻害作用を示す。それ故、その化合物はＭＫＫ７および／またはＭＫＫ４に関連する疾患を処置するために有用であろう薬物または医療用組成物の製造に適する。

より特定的には、本発明のピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体はＭＫＫ７および／またはＭＫＫ４を阻害するので、次の疾患の処置および予防に有用である：
炎症および免疫調節関連疾患、たとえば喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性疾患、ＣＯＰＤ、敗血症ショック、関節炎、関節疾患および心筋損傷並びに自己免疫性病理、たとえばリューマチ性関節炎、グレーブス病および動脈硬化症。

このように、ＭＫＫ７および／またはＭＫＫ４は重要な標的であり、ＭＫＫ７および／またはＭＫＫ４の阻害はこのような炎症および免疫調節に関連する疾患および疾病の処置に有効であると思われる。

本発明の化合物は、虚血、心筋損傷、肺性高血圧、腎不全、ハンチントン舞踏病および心臓肥大並びに神経変性疾患、たとえばパーキンソン病、アルツハイマー病および局所虚血の処置にも有用である。その理由はこの疾患もＭＫＫ７および／またはＭＫＫ４に関連するからである。

一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は次のものである：式中、
Ｒ^１はアミノである；
Ｒ^２はピロリジル（Ｃ_１−６）アルキル、飽和（Ｃ_３−８）シクロアルキルまたはベンジルである；および
Ｒ^３は水素、（Ｃ_１−６）アルキルまたはベンジルである、
または
Ｒ^２およびＲ^３は付着する窒素原子と共に一緒になって
場合により酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される原子が１〜２個挿入されていてもよい７員飽和ヘテロ環；
ベンゼン環または飽和（Ｃ_３−８）シクロアルキル環と縮合する５〜７員飽和ヘテロ環；
または
場合により酸素原子が１〜２個挿入されていてもよい８〜１２員スピロ環；
を形成する。

別な実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は次のものである：式中、
Ｒ^１はアミノである；
Ｒ^４はカルバモイルまたはアミノ（Ｃ_１−６）アルキルである；および
Ｒ^５は水素または（Ｃ_１−６）アルキルである。

別な実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は次のものである：式中、
Ｒ^４はカルバモイルである；および
Ｒ^５は水素である。

別な実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は次のものである：式中、
Ｒ^１は水素、メチルまたはアミノである；
Ｒ^４はカルバモイルである；および
Ｒ^５は水素である。

別な実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は次のものである：式中、
Ｒ^２およびＲ^３は独立に水素を示すか、または場合によりアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、イミダゾリル、（Ｃ_１−６）アルコキシまたは（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルで置換されていてもよい（Ｃ_１−６）アルキルを示すか、または場合によりヒドロキシまたはヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキルによって置換されていてもよい（Ｃ_３−８）シクロアルキルを示すか、またはベンジル、または酸素原子が１〜２個挿入された５〜７員飽和ヘテロ環を示し、または
Ｒ^２およびＲ^３は付着する窒素原子と共に一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ホモピペリジノおよびモルホリノからなる群から選択される飽和ヘテロ環を形成するが、
ここに
そのヘテロ環は場合によりアミノ、メチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、オキソ、カルバモイル、ベンジル、ブロモ、カルボキシ、ピロリジノ、または場合によりヒドロキシ、アミノまたはカルボキシにより置換されていてもよい（Ｃ_１−６）アルキルによって置換されていてもよい、
また
そのヘテロ環は場合によりベンゼン環または飽和（Ｃ_３−８）シクロアルキル環と縮合していてもよい；
Ｒはカルバモイルまたはアミノ（Ｃ_１−６）アルキルである；および
Ｒ^５は水素である。

別な実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は次のものである：式中、
Ｒ^１は水素、メチルまたはアミノである；
Ｒ^２およびＲ^３は独立に水素を示すか、場合によりアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、イミダゾリル、（Ｃ_１−６）アルコキシまたは（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい（Ｃ_１−６）アルキルを示すか、場合によりヒドロキシまたはヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキルで置換された（Ｃ_３−８）シクロアルキルを示すか、またはベンジルまたは酸素原子が１〜２個挿入された５〜７員飽和ヘテロ環を示し、または
Ｒ^２およびＲ^３は付着する窒素原子と共に一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ホモピペリジノおよびモルホリノからなる群から選択される飽和ヘテロ環を形成する
ここに
そのヘテロ環は場合によりアミノ、メチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、オキソ、カルバモイル、ベンジル、ブロモ、カルボキシ、ピロリジノまたは場合によりヒドロキシ、アミノまたはカルボキシで置換された（Ｃ_１−６）アルキルで置換されていてもよく、
また
そのヘテロ環は場合によりベンゼン環または飽和（Ｃ_３−８）シクロアルキル環と縮合していてもよい；
Ｒはカルバモイルである；および
Ｒ^５は水素である。

別な実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は次のものである：式中、
Ｒ^１はアミノである；
Ｒ^２は飽和（Ｃ_３−８）シクロアルキルまたはベンジルである；
Ｒ^３は水素または（Ｃ_１−６）アルキルであるか；
または
Ｒ^２およびＲ^３は付着する窒素原子と共に一緒になって
ホモピペリジノ環、
ベンゼン環または飽和（Ｃ_３−８）シクロアルキル環と縮合する５〜７員飽和ヘテロ環（この飽和ヘテロ環はピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ホモピペリジノおよびモルホリノからなる群から選択される）、または
１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４,５］デカン環
を形成する；および
Ｒ^５は水素である。

別な実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は次のものである：
６−カルバモイル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（１−モルホリニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（シクロヘプチルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（４−メチル−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（３−メチル−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（３,５−ジメチル−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（１−アゼパニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［（２−アミノエチル）アミノ］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（１−ピロリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（２−エチル−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
４−（３−アミノ−１−ピペリジニル）−６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
１−［６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−４−イル］−３−ピペリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
３−｛［６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−４−イル］アミノ｝プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（ジプロピルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
１−［６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−４−イル］−４−ピペリジンカルボン酸、
６−カルバモイル−４−［４−（アセチルアミノ）−１−ピペリジニル］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
２−アミノ−６−カルバモイル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−２−メチル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
およびそのタウトマーおよび立体異性体、およびその塩。

さらに、本発明は前記化合物１種および場合により医薬的に許容され得る添加剤を含んでいてもよい薬物を提供する。

本発明の実施態様
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、これに限定するものではないが様々な既知方法を組合せて製造できる。実施態様によっては出発物質として使用する化合物または中間体にある、たとえばアミノ基、カルボキシル基およびヒドロキシ基などの置換基の１個またはそれ以上を当技術分野の熟練者に知られている保護基で保護するのが有利である。保護基の例はGreene and Wutsの「Protective Groups in Organic Synthesis (2nd Edition)」に記載されている。

本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、これに限定するものではないが下記方法［Ａ］で製造できる。

方法［Ａ］

例えば、化合物（Ｉ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記定義の通りである）またはその塩は式（ＩＩ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は前記定義の通りである；およびＬは例えばハロゲン原子、たとえば塩素、臭素またはヨウ素原子；Ｃ_６−１０アリールスルホニルオキシ基、たとえばベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ；Ｃ_１−４アルキルスルホニルオキシ基、たとえばメタンスルホニルオキシ；およびハロゲン置換Ｃ_１−４アルキルスルホニルオキシ基、たとえばトリフルオロメタンスルホニルオキシ、その他を含む、脱離基を示す）で示される化合物またはその塩と一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ^２およびＲ^３は前記定義の通りである）で示される化合物またはその塩との反応によって製造できる。

この反応は無溶媒でも溶媒中でも実施できるが、その溶媒の例には、例えばアルコール、たとえばメタノールおよびエタノール；エーテル、たとえばジオキサン、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエンおよびキシレン；ニトリル、たとえばアセトニトリル；アミド、たとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド；スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシド、その他が含まれる。

反応温度は反応させるべき化合物に依存して場合により設定してもよい。反応温度は通常、これに限定するものではないが、約１０〜２００℃、好ましくは約２０〜１００℃である。この反応は通常３０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間進行させてもよい。

この反応は有利には塩基存在下に進行させることができる。塩基の例には、水素化アルカリ金属、たとえば水素化ナトリウムまたは水素化カリウム；アルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド；水酸化アルカリ金属、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムおよび重炭酸塩、たとえば炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム；有機アミン、たとえばトリエチルアミンを含む。

アミン（ＩＩＩ）は購入できるか、または常法で合成できる。要すればＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は場合により反応中は保護し、後に脱保護できる。

式（Ｉ−ａ）で示される化合物は、これに限定するものではないが、下記の方法［Ｂ］または方法［Ｃ］によって製造できる。

方法［Ｂ］

式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前記定義の通りである）で示される化合物は式（Ｉ−ｂ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前記定義の通りである；およびＸは水素または（Ｃ_１−６）アルキルを示す）で示される化合物とアンモニアとの反応で製造できる。

この反応は無溶媒でも溶媒、例えばアルコール、たとえばメタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノール；水；エーテル、たとえばジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタン；芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエンおよびキシレン；アミド、たとえばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド；スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシドその他の中でも実施できる。場合により、前記から選択した２種またはそれ以上の溶媒を混合し、使用してもよい。

反応温度は場合により反応させるべき化合物に依存して設定してもよい。反応温度はこれに限定するものではないが、通常約０〜６０℃である。この反応は通常３０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間進行させることもある。

式（Ｉ−ｂ）で示される化合物のＸが水素である時は、この反応は有利にはカップリング試薬、例えばカルボジイミド、たとえばＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド；カルボニルジアゾール、たとえば１,１'−カルボニルジ（１,３−イミダゾール）（ＣＤＩ）および１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）およびその他を使用して進行させることができる。

方法［Ｃ］

これとは別に、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前記定義の通りである）で示される化合物は式（Ｉ−ｃ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前記定義の通りである）で示される化合物の加水分解によって製造できる。

この反応は溶媒、例えばアルコール、たとえばメタノールおよびエタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノール；水；ケトン、たとえばアセトン；エーテル、たとえばジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタン；芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエンおよびキシレン；アミド、たとえばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびその他の中でも実施できる。場合により前記から選択した２種またはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。

反応温度は場合により反応すべき化合物に依存して設定してもよい。反応温度は通常これに限定するものではないが、約０〜６０℃である。この反応は通常３０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間進行させることがある。

この反応は塩基、例えばアルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；水酸化アルカリ金属、たとえば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム；炭酸アルカリ金属、たとえば炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム；炭酸水素アルカリ金属、たとえば炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム；燐酸アルカリ金属、たとえば燐酸ナトリウム、その他、の存在下では有利に進行させることができる。

塩基を使用する時は、この反応は有利には酸化剤、例えば過酸化水素、二酸化マンガン、ジメチルジオキシラン、過炭酸ナトリウム、過硼酸ナトリウム、オキソン、その他の存在下に進行させることができる。

この反応は有利には酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸、スルホン酸、その他の存在下に進行させることができる。

中間体の製造
式（ＩＩ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は前記定義の通りである）で示される化合物は下記の各操作法によって製造できる。

そこで化合物２は、化合物１（式中、Ｌ'は脱離基、例えばハロゲン原子、たとえば塩素、臭素またはヨウ素原子；Ｃ_６−１０アリールスルホニルオキシ基、たとえばベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ；Ｃ_１−４アルキルスルホニルオキシ基、たとえばメタンスルホニルオキシ；およびハロゲン置換Ｃ_１−４アルキルスルホニルオキシ基、たとえばトリフルオロメタンスルホニルオキシ、その他を示し；Ｒ^４およびＲ^５は前記定義の通りである）とシアノ酢酸エチルとの、塩基、たとえば水素化ナトリウムなどを用いる反応によって製造できる。

この反応は、例えばエーテル、たとえばジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタン；芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエンおよびキシレン；アミド、たとえばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン；スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アルコール、たとえばメタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノール；その他、の溶媒中で実施することもある。場合により、前記溶媒から選択した２種またはそれ以上を混合し、および使用できる。反応は通常室温〜１００℃で４〜１２時間進行させることもある。

化合物１およびシアノ酢酸エチルは購入できるか、または常法によって合成できる。

化合物３（式中、Ｒ^４およびＲ^５は前記定義の通りである）は化合物２のニトロ基を例えば金属、たとえば亜鉛および鉄などの試薬を用いて、酸、例えば塩酸および酢酸、の存在下に還元することによって製造できる。この反応は無溶媒または溶媒、例えば芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエンおよびキシレン、その他、の中で実施することができる。この反応は通常室温〜１００℃で、３０分間〜１２時間実施してもよい。

化合物４ａ（式中、Ｒ^１'はアミノ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_２−６）アルキニル、ハロゲン置換（Ｃ_１−６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ（Ｃ_１−６）アルキルまたはフルオロである；およびＲ^４およびＲ^５は前記定義の通りである）は化合物３と適当なシアノ化合物（Ｒ^１'ＣＮ）（式中、Ｒ^１'は前記定義の通りである）との反応によって製造できる。この反応は溶媒、例えばアルコール、たとえばメタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、たとえばジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタン；芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエンおよびキシレン、その他、の中で実施できる。この反応は通常４０〜１８０℃で、２時間から２日間進行させることがある。

シアノ化合物は購入できるか、または常法によって合成できる。

化合物４ｂ（式中、Ｒ^１'は水素である；Ｒ^４およびＲ^５は前記定義の通りである）は、化合物３とギ酸アンモニウムとの溶媒たとえばホルムアミド、中の反応によって製造できる。この反応は通常４０〜１８０℃で、２時間〜２日間進行させることもある。所望なら得られる化合物４ｂをさらに修飾してＲ^１の位置にニトロ基を導入することもできる。

ギ酸アンモニウムおよびホルムアミドは購入できるか、常法によって合成できる。

式（ＩＩ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は前記定義の通りである；Ｌは例えばハロゲン原子、たとえば塩素、臭素またはヨウ素原子；Ｃ_６−１０アリールスルホニルオキシ基、たとえばベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ；Ｃ_１−４アルキルスルホニルオキシ基、たとえばメタンスルホニルオキシ；およびハロゲン置換Ｃ_１−４アルキルスルホニルオキシ基、たとえばトリフルオロメタンスルホニルオキシ、その他を包含する脱離基を示す）で示される化合物は例えば化合物４と適当なハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ_３、ＰＣｌ_５、ＳＯＣｌ_２、その他、との反応によって製造できるか；または例えば化合物４と適当な塩化スルホニルとの反応によって製造できる。

この反応は無溶媒で実施してもよく、または溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタン；エーテル、たとえばジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタン；芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエンおよびキシレン、その他、の中で実施することもある。場合により、前記溶媒から選択される２種またはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。この反応は有利には塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、その他、の存在下に進行させることができる。

反応温度はこれに限定するものではないが通常約４０〜２００℃、好ましくは約２０〜１８０℃である。この反応は通常３０分間〜４８時間、好ましくは２〜１２時間進行させてもよい。

ハロゲン化剤および塩化スルホニルは購入できるか、または常法によって合成できる。

式（Ｉ）で示される化合物またはその塩がタウトマー異性体および／または立体異性体（たとえば幾何異性体および配座異性体）を持つ時は、分離された異性体および混合物は各々本発明の範囲内に含まれるものとする。

式（Ｉ）で示される化合物の典型的な塩には、本発明の化合物と鉱酸または有機酸との反応、または有機または無機の塩基との反応で製造される塩が包含される。こうした塩は各々酸付加塩および塩基付加塩として知られている。

塩を形成する酸には無機酸、例えばこれに限定するものではないが硫酸、燐酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、その他、および有機酸、たとえばこれに限定するものではないが、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、その他を包含する。

塩基付加塩は無機塩基、たとえばこれに限定するものではないが水酸化アンモニウム、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、炭酸塩、炭酸水素塩、その他から誘導されるものを包含し、また有機塩基、たとえばこれに限定するものではないがエタノールアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、その他から誘導されるものを包含する。無機塩基の例には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、その他、を包含する。

本発明の化合物またはその塩はその置換基に依存して修飾して低級アルキルエステル、その他の知られているエステルおよび／または水和物その他の溶媒和物を形成させることもある。このエステル、水和物および溶媒和物は本発明の範囲内に包含される。

本発明の化合物は、これに限定するものではないが経口投与用剤型、たとえば通常および腸溶コーティング錠、カプセル剤、丸薬、粉剤、顆粒剤、エリキシール剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、固体および液体のエアロゾル剤および乳剤など、として投与することもある。この化合物はまたこれに限定するものではないが非経口投与用剤型、たとえば静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、その他医薬分野の通常の熟練者によく知られている投与剤型によって投与することもある。本発明の化合物は適当な鼻内基剤の局所的使用による鼻内投与用剤型で投与でき、または医薬分野の通常の熟練者によく知られている経皮送達系を用いる経皮経路により投与できる。

本発明の化合物を用いる投与計画は、これに限定するものではないが被投与者の年令、体重、性別および病状、処置する病状の重症度、投与経路、被投与者の代謝および排泄機能の水準、使用する投与剤型、使用する特定化合物およびその塩を含む種々の因子を参照して当技術分野の通常の熟練者が選択する。

本発明の化合物は、好ましくは投与前に医薬的に許容され得る添加剤１種またはそれ以上と共に製剤化する。添加剤は不活性な物質、たとえばこれに限定するものではないが、担体、希釈剤、矯味剤、甘味剤、潤滑剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化物質である。

本発明の別な実施態様は、本発明の化合物およびその製剤内の他種成分に適合し、被投与者に危険のない医薬的に許容され得る添加剤１種またはそれ以上を含有する医薬製剤である。本発明の医薬製剤は、本発明化合物の治療的有効量と医薬的に許容され得る添加剤の１種またはそれ以上とを混合することによって製造される。本発明の組成物を製造する当り、活性成分を希釈剤と混合するか、またはカプセル、分包包装、紙、その他の容器であってもよい担体に封入してもよい。担体は基剤として作用する固体、半固体または液体物質であってもよい希釈剤として作用することもあり、または錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、エリキシール剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、例えば活性化合物１０重量％までを含む軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射液剤および無菌包装粉剤の型にすることもできる。

経口投与のためには、活性成分を、経口用で非毒性の医薬的に許容され得る担体、たとえばこれに限定するものではないが、乳糖、澱粉、ショ糖、葡萄糖、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロースその他；を場合により崩壊剤、たとえばこれに限定するものではないが、トウモロコシ、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸、その他；および場合により結合剤、例えばこれに限定するものではないが、ゼラチン、天然砂糖、β―乳糖、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ゴム、アラビアゴム、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蜜蝋、その他；および場合により滑沢剤、例えばこれに限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルク、その他、と共に混合してもよい。

粉末剤型では、担体は微粉化活性成分と混合される微粉化固体であってもよい。活性成分は結合性のある担体と適当な比率で混合し、錠剤を製造するために所望される形と大きさに打錠することもある。粉剤および錠剤は、好ましくは約１〜約９９重量％の活性成分を含み、これも本発明の新規組成物である。適当な固体担体はカルボキシメチルセルロースマグネシウム、低融点蜜ロウおよびカカオ脂である。

無菌液体製剤には懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシール剤を包含する。活性成分は医薬的に許容され得る担体、たとえば無菌水、無菌有機溶媒または無菌水と無菌有機溶媒の混合物内に溶解または懸濁することができる。

活性成分は適当な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水に溶解することもできる。他の組成物では、微粉化活性成分を水性澱粉またはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液または適当な油に分散して製造することもできる。

製剤を単位用量剤型にすることもあり、これはヒトその他の哺乳類に投与するために適当な単位用量を含有する物理的に区別された単位である。単位用量剤型はカプセル剤または錠剤であるか、一定数のカプセルまたは錠剤であることができる。「単位用量」は、添加剤１種またはそれ以上と共に、所望の治療効果が得られるように算出された本発明化合物の予め設定した量である。単位用量内の活性成分の量は行うべき特定の処置に従って約０.１〜１０００ｍｇまたはそれ以上にわたって変化または調整させてもよい。

本発明の典型的経口用量は前記効果のために使用する時は約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは約０.５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内となろう。非経口投与の場合は、一般に約０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の量を投与するのが有利であることが証明されている。本発明の化合物は毎日１回または日用量を１日当り２回、３回、またはそれ以上、の回数に分割して投与してもよい。送達が経皮剤型による場合は、投与は勿論連続的である。

本発明を以下に実施例の形で詳記するが、決して本発明の限界を規定するものであると解釈すべきではない。

下記の実施例では、別段の記述がない限り、数値データは重量百分率に関する。

融点は未補正である。液体クロマトグラフィー−質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）のデータはShimadzu Phenomenex ODS column（４.６ｍｍφ×３０ｍｍ）をアセトニトリル−水（９：１〜１：９）混合物を流速１ｍＬ／分で展開してMicromass Platform LCで記録した。質量スペクトルはエレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法（micromass Platform LC）を用いて得た。ＴＬＣはコ−ティング済シリカゲル板（Merck silica gel 60 F-254）で行った。シリカゲル（WAKO-gel C-200（７５〜１５０μｍ））を全てのカラムクロマトグラフィー分離に用いた。薬品はすべて試薬級であり、Sigma-Aldrich, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge plc, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Kanto Chemical Co., Ltdから購入した。

本化合物の効果は次の検定法および薬理学的試験によって試験した。

［ＭＫＫ７キナーゼ活性の測定］
（１）ＭＫＫ７プロテインの製造
ヒトＭＫＫ７のオープン読み枠を含むプラスミドをpGEM-T Easy vector（Promega, Madison, WI）、およびさらにpGEX-6P-2 vector（Pharmacia）にクローニングしてヒトＧＳＴ（グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ）とＭＫＫ７との融合プロテインを構築した。この構築物をプラスミドｐＢＢ１３１上のヒトＭＥＫＫｃ（ＭＥＫＫ（ＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）キナーゼの触媒ドメイン）と大腸菌（ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ）内で共発現させた。

得られたＧＳＴ−ＭＫＫ７はグルタチオンカラム（Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden）を製造社の指示に従って使用して精製した。

（２）ＭＫＫ７基質、ラットＧＳＴ−ＫＮ−ＳＡＰＫα（ＧＳＴ＋キナーゼ陰性ラットＳＡＰＫα２）を含有する構築物をｐＧＥＸ−ＳＡＰプラスミド（Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden）に挿入し、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳにトランスフォームした。この発現株を使用して、ＧＳＴ−ＫＮ−ＳＡＰＫαをグルタチオンカラム（Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden）を製造社の指示に従って使用して精製した。プロテインの純度はＳＤＳ−ＰＡＧＥでは９０％以上であることが確認された。基質プロテインのビオチン化はsulfo-NHS-LC Biotin（Pierce, Rockford, US）を製造社の指示に従って使用して行った。

（３）ＭＫＫ７キナーゼ活性の測定
被験化合物（２.５μＬ）は全て様々な濃度（１％ＤＭＳＯ中）とし、これを０.５μｇ／ｍＬ−ＧＳＴ−ＭＫＫ７および０.８μＭ−ＳＡＰＫα（ビオチン化ＧＳＴ−ＫＮ−ＳＡＰＫα融合プロテイン）を添加した反応緩衝液（２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、０.１Ｍ−ＮａＣｌ、０.１ｍＭ−Ｎａ_３ＶＯ_４、１０ｍＭ−ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ−ＤＴＴ、１ｍｇ／ｍＬ−ＢＳＡ、ｐＨ７.５））１５μＬに加えた。キナーゼ反応は１２μＭ−ＡＴＰ１２.５μＬを加えて開始させた。室温で１時間インキュベーション後、停止溶液（０.１Ｍ−ＥＤＴＡ、ｐＨ８.０）４０μＬを加えて反応を停止させた。

この反応混合物６０μＬを、ストレプトアビジンをコーティングした検出プレート（SA-plate, Steffens：08114E14.FWD）のウェルに移し、これにトリス緩衝食塩水（ＴＢＳ、５０ｍＭ−トリスＨＣｌ（ｐＨ８.０）、２０ｍＭ−ＥＤＴＡ、１％ＢＳＡ、１Ｍ−ＮａＣｌ、０.０５％Tween 20）４０μＬを加えた。この混合物を３０分間インキュベーションし、０.０５％Tween 20のＴＢＳ溶液で３回洗浄後、Ｅｕ−標識抗ホスホスレオニン−プロリン抗体（LANCE）１００μＬを加えた。３０分間インキュベーション後、プレートを再度ＴＢＳで３回洗浄し、エンハンスメント溶液（Amersham Pharmacia Biotech）１００μＬを加えた。１時間後、時間分解能蛍光測定を多重標識カウンター（ARVO, Wallac Oy, Finland）で、励起に３４０ｎｍ、輻射に６１５ｎｍを用い、遅延４００ミリ秒、ウインドウ４００ミリ秒で行った。

［ＭＫＫ４キナーゼ活性の測定］
（１）ＭＫＫ４プロテインの製造
ヒトＭＫＫ４オープン読み枠を含むプラスミドをpGEX-6P-2 vector（Pharmacia）にクローニングしてヒトＧＳＴ（グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ）−ＭＫＫ４融合プロテインを構築した。この構築物をヒトＭＥＫＫｃ（プラスミドｐＢＢ１３１上のＭＥＫＫの触媒ドメイン）と大腸菌（ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ）内で共発現させた。

得られたＧＳＴ−ＭＫＫ４はグルタチオンカラム（Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden）を製造社の指示に従って使用して精製した。プロテインの純度はＳＤＳ−ＰＡＧＥで９０％以上であることが確認された。

（２）ＭＫＫ４基質ラットＧＳＴ−ＫＮ−ＳＡＰＫα（ＧＳＴ＋キナーゼ陰性ラットＳＡＰＫα２）を含有する構築物をｐＧＥＸ−ＳＡＰプラスミド（Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden）に挿入し、大腸菌BL21（DE3）pLysS株にトランスフォームした。この発現株を使用して、ＧＳＴ−ＫＮ−ＳＡＰＫαをグルタチオンカラム（Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden）を製造社の指示に従って使用して精製した。プロテインの純度はＳＤＳ−ＰＡＧＥで９０％以上であることが確認された。基質プロテインのビオチン化はsulfo-NHS-LC Biotin（Pierce, Rockford, US）を製造社の指示に従って使用して行った。

（３）ＭＫＫ４キナーゼ活性の測定
被験化合物（１％ＤＭＳＯ溶液、５μＬ）はすべて様々な濃度で０.５μｇ／ｍＬ−ＧＳＴ−ＭＫＫ４および６μＭ−ＡＴＰを添加した反応緩衝液３０μＬ（２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、０.１Ｍ−ＮａＣｌ、０.１ｍＭ−Ｎａ_３ＶＯ_４、１０ｍＭ−ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ−ＤＴＴ、１ｍｇ／ｍＬ−ＢＳＡ、ｐＨ７.５）に加えた。０.４８μＭ−ＳＡＰＫα（ビオチン化ＧＳＴ−ＫＮ−ＳＡＰＫα融合プロテイン）を添加した検定緩衝液２５μＬを加えてキナーゼ反応を開始させた。室温で２時間インキュベーション後、停止溶液（０.１Ｍ−ＥＤＴＡ、ｐＨ８.０）８０μＬを加えて反応を停止させた。

この反応混合物１２０μＬを、ストレプトアビジンをコーティングした検出プレート（SA-plate, Steffens：08114E14.FWD）のウェルに移し、これにトリス緩衝食塩水４０μＬ（ＴＢＳ、５０ｍＭ−トリスＨＣｌ（ｐＨ８.０）、２０ｍＭ−ＥＤＴＡ、１％ＢＳＡ、１Ｍ−ＮａＣｌ、０.０５％Tween 20）を加えた。この混合物を３０分間インキュベーションし、０.０５％Tween 20のＴＢＳ溶液で３回洗浄後、Ｅｕ−標識抗ホスホチロシン抗体１００μＬ（５ｎｇ／ウェル（4G10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY, US））を加えた。３０分間インキュベーション後、プレートを再度ＴＢＳで３回洗い、エンハンスメント溶液１００μＬ（Amersham Pharmacia Biotech）を加えた。１時間後、時間分解能蛍光測定を多重標識カウンター（ARVO, Wallac Oy, Finland）で励起に３４０ｎｍ、輻射に６１５ｎｍを用いて遅延４００ミリ秒、ウインドウ４００ミリ秒で行った。

［細胞に基づく検定］
ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−２およびＩＦＮ−γの放出
ヒト末梢血単核細胞（ｈｕＰＢＭＣ）をmono-poly resolving medium（Dainippon Seiyaku, Osaka, Japan）を用いて分離し、これを被験化合物（０.１％ＤＭＳＯ中、様々な濃度で）と共に３７℃のＣＯ_２培養器内で１時間インキュベーションした。次に細胞を抗−ＣＤ３抗体（NU-T3: Nichirei、４μｇ／ｍＬ）１００μＬで３時間プレコーティングしたか、またはプレコーティングのない（非刺激対照）９６ウェルプレート（ウェル当り１×１０^５細胞、ＲＰＭＩ１６４０細胞培養培地２００μＬ中）に塗布した。溶液を除き、プレートを燐酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）２００μＬ／ウェルで３回洗浄した。抗ＣＤ２８抗体（KOLT-2: Nichirei, Tokyo, Japan）およびヤギ抗マウスκ抗体（Bethyl Laboratories, Inc., Montgomery, Texas, US）を各ウェルに加え、最終濃度を各々１.５μｇ／ｍＬおよび２μｇ／ｍＬとした。プレートを培養器内で２０時間インキュベーションした。上清液を除き、使用まで−３０℃で貯蔵した。ｈｕＰＢＭＣから放出されるインターロイキン−２（ＩＬ−２）およびインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）の量は購入可能なＥＬＩＳＡ（Genzyme Tech., Minneapolis, US）で製造社の指示に従って測定した。

ヒトＰＢＭＣおよびヒト樹状細胞内でのＴＮＦ−αおよびＩＬ−１２の放出
ヒト末梢血単核細胞（ｈｕＰＢＭＣ）はmono-poly resolving medium を用いて分離し、これを実験に直接使用（ウェル当り１×１０^５細胞、培地２００μＬ）するか、またはＧＭ−ＳＣＦ（Pepro Tech., New Jersey, US, ２５ｎｇ／ｍＬ）＋ＩＬ−４（Pepro Tech., New Jersey, US, １０ｎｇ／ｍＬ）の存在下に７日間にわたって樹状細胞（ＤＣ）に分化させ、次に収集し、カウントし、塗布（ウェル当り２×１０^４細胞、２００μＬの密度で）した。細胞を被験化合物（０.１％ＤＭＳＯ中、様々な濃度で）と共に３７℃のＣＯ_２培養機中で１時間インキュベーションし、次に９６ウェルプレートに（ウェル当り１×１０^５細胞、ＲＰＭＩ１６４０細胞培養培地２００μＬ）に塗布した。ＴＮＦ−αまたはＩＬ−１２の誘導はＬＰＳ（B8, Sigma, Missouri, US、１０ｎｇ／ｍＬ）で刺激した。２０時間後、上清液を除き、使用まで適量に分けて−３０℃で貯蔵した。

細胞培養物から放出されたＴＮＦ−αおよびＩＬ−１２の量は、購入可能なＥＬＩＳＡ（Genzyme Tech., Minneapolis, US）によって製造社の指示に従って測定した。

［マウスにおける全身炎症性応答症候群］
雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（体重２０〜２５ｇ）に化合物を投与（ｉ.ｖ.１０％）の５分後にアゴニスト性抗−ＣＤ３Ａｂ（Pharmingen, San Diego, US；１０μｇ／マウス；クローン１４５−２Ｃ１１）を静脈注射した。処理の２時間後にマウスを屠殺し、血清サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４およびＩＦＮ−γを製造社の指示に従ってＥＬＩＳＡ（Genzyme Tech., Minneapolis, US）で測定した。データは動物各５〜６匹についての平均値±標準偏差；ビヒクル対照（Ｖ）に対する^＊ｐ＜０.０５、^＊＊ｐ＜０.０１で示す；ダンネット検定を用いて群間差を検出し、適当な場合は片側ＡＮＯＶＡまたはスチューデントのｔ−検定を用いて統計処理を行った。

ＭＫＫ７キナーゼ検定（ＭＫＫ７）およびＭＫＫ４キナーゼ検定（ＭＫＫ４）の結果を下記の実施例および実施例表に示す。データは固相合成によって得られる化合物に対応するので、純度のレベルは約４０〜９０％である。実用的都合上、化合物の活性は以下の３等級に分類する：
ＩＣ_５０＝Ａ ≦ １μＭ＜Ｂ ≦ １０μＭ＜Ｃ

本発明の化合物は最良な選択性を示し、また、生体内検定でも強力な活性を示す。

実施例１−１
（１）３−フルオロ−４−ニトロベンジルブロミド

３−フルオロ−４−ニトロトルエン（４.８３ｇ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモサクシンイミド（ＮＢＳ、１２.６ｇ）および過酸化ベンゾイル（０.４５ｇ）を加えた。混合物を一夜還流し、ＮＢＳ（６.３ｇ）および過酸化ベンゾイル（０.１５ｇ）を追加し、更に１０時間還流した。冷後、反応混合物を濾紙で濾過して得られる沈殿をクロロホルム（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を集め、飽和チオ亜硫酸ナトリウム水溶液と食塩水で逐次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１〜５／１）で精製して３−フルオロ−４−ニトロベンジルブロミドを黄色油（３.４３ｇ、４７％）として得た。

（２）３−フルオロ−４−ニトロベンジルアルコール

３−フルオロ−４−ニトロベンジルブロミド（３.４３ｇ）と炭酸カルシウム（７.６３ｇ）との混合物を水（４０ｍＬ）と１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）との混合物中で一夜還流した。室温に冷却後、反応混合物を濾紙に通して不溶性物質を取り、１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を集め、真空蒸発した。残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で逐次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をヘキサン中で粉砕して３−フルオロ−４−ニトロベンジルアルコールを無色粉末（２.０７ｇ、８３％）として得た。

（３）３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸

３−フルオロ−４−ニトロベンジルアルコール（２.９７ｇ）のアセトン（６０ｍＬ）溶液に、クロム酸（２６.７ｇ）と硫酸（２３ｍＬ）から水（１００ｍＬ）中で製造したジョーンズ試薬（１３ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物は氷浴上で０.５時間攪拌後、イソプロパノール（２０ｍＬ）で反応を停止し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ×３）と食塩水（３０ｍＬ×１）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して黄色固体を得、これをヘキサン中で粉砕して３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸を淡黄色固体（２.９４ｇ、９２％）として得た。

（４）３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸メチル

３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（５.００ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に９８％硫酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を一夜還流し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸メチル（５.０ｇ、９３％）を無色固体として得た。

（５） α−シアノ−５−メトキシカルボニル−２−ニトロフェニル酢酸エチル

６０％水素化ナトリウム（２.０１ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５ｍＬ）懸濁液にシアノ酢酸エチル（５.６８ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合物を室温で０.５時間攪拌し、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸メチル（５.００ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温でさらに３時間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎ−塩酸（２００ｍＬ）との混合物に注入した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ×２）と食塩水（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去して褐色固体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜２／１）で精製してα−シアノ−５−メトキシカルボニル−２−ニトロフェニル酢酸エチルを淡黄色固体（５.７４ｇ、７８％）として得た。

（６）２−アミノ−３−エトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル

α−シアノ−５−メトキシカルボニル−２−ニトロフェニル酢酸エチル（３.１０ｇ）を氷酢酸（３０ｍＬ）に８０℃で溶解した。この温度を保ちながら亜鉛末（５.５５ｇ）を少量ずつ加えた。混合物を９０℃〜１００℃で１時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濾紙に通して不溶物を得、これを氷酢酸（１０ｍＬ）で洗った。濾液を集め、真空蒸発した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×３）および食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発した。残渣をイソプロピルエーテル中で粉砕して２−アミノ−３−エトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルを無色固体（２.３７ｇ、８５％）として得た。

（７）４−ヒドロキシ−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸メチル

２−アミノ−３−エトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（０.８０ｇ）およびギ酸アンモニウム（０.２０ｇ）の混合物をホルムアミド（４ｍＬ）中、１７５℃でアルゴン気流雰囲気下に一夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈して沈殿を得、これをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄して純粋な４−ヒドロキシ−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸メチル（０.４１３ｇ、５６％）を得た。

（８）４−クロロ−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸メチル

４−ヒドロキシ−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸メチル（０.３５ｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリン（０.５２ｇ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に塩化ホスホリル（１.４ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で６時間攪拌し、室温まで冷却後、砕氷中に注入した。反応停止完了後、得られた沈殿を濾紙で集め、８０℃で５時間真空乾燥した。得られた固体をメタノールに懸濁し、濾紙で濾過して４−クロロ−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸メチルを淡黄色固体（０.２９８ｇ、７９％）として得た。

（９）４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸メチル

４−クロロ−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸メチル（０.２９ｇ）およびピペリジン（０.５ｍＬ）の混合物を１,４−ジオキサン（１ｍＬ）中、１００℃で０.５時間攪拌後、水（１０ｍＬ）に注入した。得られる混合物をクロロホルム（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ×３）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、イソプロピルエーテル中で粉砕して４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸メチルを無色固体（０.２２４ｇ、６４％）として得た。
Mp.２２４〜２２７℃；LC-MS（ESI）：保持時間：２.４分（YMC-Pack Pro C18, ２.０mmφ×３５mm、アセトニトリル−水（９：１〜１：９）、１ｍＬ／分）、計算値［M+1］：３１１、実験値：m/z３１１。分子量：３１０.３６。

（１０）４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸

４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸メチル（０.２０ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に４Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を２.５時間還流し、酢酸（０.３ｍＬ）で酸性化した。溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、沈殿を集めて４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸（０.１７２ｇ、９０％）を得た。
Mp.＞３００℃；LC-MS（ESI）：保持時間：１.０分（YMC-Pack Pro C18、２.０mmφ×３５mm、アセトニトリル−水（９：１〜１：９）、１ｍＬ／分）、計算値［M+1］：２９７、実験値：m/z２９７。分子量：２９６.３３。

（１１）６−カルバモイル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール

４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸（０.０５ｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０.０３ｇ）を０℃で加えた。混合物を室温で０.５時間攪拌し、２８％アンモニウム水溶液（０.５ｍＬ）を加えて室温で０.５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣をイソプロピルエーテル中で粉砕して６−カルバモイル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドールを無色粉末（０.０２８ｇ、５６％）として得た。
Mp.２９３〜２９４℃。LC-MS（ESI）：保持時間：３.１分、計算値［Ｍ＋１］：２９６、実験値：m/z２９６。分子量：２９５.３５。ＭＫＫ７活性等級：Ａ。

実施例１−２
６−カルバモイル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール塩酸塩
６−カルバモイル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール（０.０８２ｇ）を１,４−ジオキサン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）混液中に懸濁し、これに４Ｎ−塩酸の１,４−ジオキサン溶液（０.１５ｍＬ）を加えた。混合物を５分間放置し、水（０.５ｍＬ）を加えた。混合物をヒートガンで加熱すると、混濁した反応混合物が透明な溶液となり、これを真空濃縮した。残渣をエタノールと水との混合物から再結晶して６−カルバモイル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール塩酸塩を無色結晶（９４ｍｇ＞９９％）として得た。
Mp.２７８℃（分解）；LC-MS（ESI）：保持時間：２.４分（YMC-Pack Pro C18, ２．０ｍｍφ×３５ｍｍ、アセトニトリル−水（９：１〜１：９）、１ｍＬ／分）、計算値［M+1］：２９６、実験値：m/z２９６。分子量：３３１.８１。ＭＫＫ７活性等級：Ａ。

実施例１−３
（１）６−シアノ−４−（１−モルホリル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール

実施例１−１に記載の３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸メチルから４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸メチルへの合成操作に従って、３−ブロモ−４−ニトロベンゾニトリルから６−シアノ−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドールを製造した。
Mp.＞３００℃（分解）；LC-MS（ESI）：保持時間：３.７０分、計算値［M+1］：２８０、実験値： m/z ２８０。分子量：２７９.３０。

（２）６−カルバモイル−４−（１−モルホリル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール

６−シアノ−４−（１−モルホリノ）ピリミド［４,５−ｂ］インドール（ＩＩＩｂ）を３０％過酸化水素（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）との混液に溶かし、これに１Ｎ−水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）に付して６−カルバモイル−４−（１−モルホリル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］−インドールを淡黄色固体（０.０１５ｇ、２８％）として得た。
Mp.＞３００℃（分解）；LC-MS（ESI）：保持時間：３.０６分、計算値［M+1］：２９８、実験値：m/z ２９８。分子量：２７９.３２。ＭＫＫ７活性等級：Ａ。

実施例１−４〜実施例１−３２
前記実施例１−１、実施例１−２および実施例１−３と同様にして、実施例１−４〜実施例１−３２の化合物を合成した。
表１

実施例２−１
（１）２−アミノ−６−シアノ−４−ヒドロキシ−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール塩酸塩

原料物質２−アミノ−６−シアノインドール−３−カルボン酸エチルは実施例１−１に記載の操作に従って製造した。２−アミノ−６−シアノインドール−３−カルボン酸エチル（０.９６ｇ）とシアナミド（０.８８ｇ）とを１,４−ジオキサン（５０ｍＬ）に懸濁し、これに３６％塩酸（０.８４ｍＬ）を加えた。混合物を２日間還流し、室温に冷却後、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、メタノールで粉砕して沈殿を得、これを濾紙で集め、メタノールで洗浄した。固体を８５℃で真空乾燥して無色固体（０.７２ｇ、６６％）を得た。

（２）２−アミノ−４−クロロ−６−シアノ−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール塩酸塩

２−アミノ−６−シアノ−４−ヒドロキシ−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール（０.４９ｇ）とＮ,Ｎ'−ジメチルアニリン（０.８ｍＬ）との１,４−ジオキサン（０.５ｍＬ）溶液に塩化ホスホリル（３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を１００℃で一夜攪拌し、室温に冷却後，砕氷に注入して黄色沈殿を得、これを濾紙で集め、８０℃で真空乾燥して黄色固体（０.４２ｇ、６９％）を得た。

（３）２−アミノ−６−シアノ−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール

２−アミノ−４−クロロ−６−シアノピリミド［４,５−ｂ］ピリミド［４,５−ｂ］インドール（０.４２ｇ）とピペリジン（４ｍＬ）との混合物を１００℃で４時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／０〜９８／２）で精製して黄色固体（０.１３ｇ、２９％）を得た。

（４）２−アミノ−６−カルバモイル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール

２−アミノ−６−シアノ−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール（０.０８ｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０.６ｍＬ）と３０％過酸化水素（３ｍＬ）を順次加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、水（３０ｍＬ）に注入して黄色沈殿を得、これを濾紙で集め、ジエチルエーテルおよびメタノールで逐次洗浄して２−アミノ−６−カルバモイル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドールを黄色固体（０.０７ｍｇ、８０％）として得た。
Mp.＞１８４℃；LC-MS（ESI）：保持時間：３.４５分、計算値［M+1］：３１１、実験値：m/z ３１１。分子量：３１０.３６。ＭＫＫ７活性等級：Ａ。

実施例３−１
（１）２−（エタンイミドイルアミノ）−１Ｈ−インドール−３,５−ジカルボン酸３−エチルエステル・５−メチルエステル・塩酸塩

２−アミノ−３−エトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（０.４８ｇ；実施例１−１の工程（６）で製造）および４Ｎ−塩酸の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液の混合物をアセトニトリル（５ｍＬ）中、室温で一夜攪拌した。得られた沈殿を濾取し、１,４−ジオキサンとアセトニトリルで洗浄して２−（エタンイミドイルアミノ）−１Ｈ−インドール−３,５−ジカルボン酸３−エチルエステル・５−メチルエステル・塩酸塩を白色固体（０.５３７ｇ、８７％）として得た。

（２）４−ヒドロキシ−２−メチル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸メチル

２−（エタンイミドイルアミノ）−１Ｈ−インドール−３,５−ジカルボン酸の３−エチルエステル・５−メチルエステル・塩酸塩（０.５４０ｇ）のメタノール（５ｍＬ）懸濁液に炭酸水素ナトリウム（０.５００ｇ）の水（５ｍＬ）溶液を加え、混合物を６０℃で１.５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、得られる沈殿を濾取し、メタノールで洗い、６０℃で真空乾燥して４−ヒドロキシ−２−メチル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸メチルを固体（５１４ｍｇ）として得た。これは精製せずに次工程に使用した。

（３）４−クロロ−２−メチル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸メチル

４−ヒドロキシ−２−メチル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸メチル（０.４１ｇ）とＮ,Ｎ−ジメチルアニリン（０.５７ｇ）との１,４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に塩化ホスホリル（２.１ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で一夜攪拌し、砕氷に注入した。得られる沈殿を濾取し、８０℃で真空乾燥して４−クロロ−２−メチル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸メチルを固体（０.４０９ｇ、９４％）として得た。

（４）２−メチル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸メチル

４−クロロ−２−メチル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸メチル（０.４１ｇ）とピペリジン（２ｍＬ）との混合物を１,４−ジオキサン（１ｍＬ）中、１００℃で０.５時間攪拌し、水（１０ｍＬ）に注入した。得られる沈殿を濾取し、ＡｃＯＥｔおよびエタノールから再結晶して２−メチル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸メチルを無色結晶性固体（０.２９６ｇ、６２％）として得た。
Mp.２５９〜２６０℃；LC-MS（ESI）：保持時間：４.８５分、計算値［M+1］：３２５、実験値：m/z ３２５。分子量：３２４.３９。ＭＫＫ７活性等級：Ａ。

（５）２−メチル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸

２−メチル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸メチル（０.２５ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に４Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（０.５ｍＬ）を加えた。混合物を６時間還流し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸（０.３ｍＬ）で酸性とした。得られる沈殿を濾取し、ＡｃＯＨおよびエタノールから再結晶して２−メチル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸を白色固体（０.１０７ｇ、４５％）として得た。
Mp.＞３００℃；LC-MS（ESI）：保持時間：３.２６分、計算値［M+1］：３１１、実験値：m/z ３１１。分子量：３１０.３６。ＭＫＫ７活性等級：Ａ。ＭＫＫ４活性等級：Ａ。

（６）２−メチル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボキサミド

２−メチル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボン酸（０.０５ｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０.０３ｇ）を０℃で加えた。混合物を室温で攪拌した。０.５時間後、２８％アンモニア水（０.５ｍＬ）を加えた。得られる混合物を室温で一夜攪拌し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られる沈殿を濾取し、６０℃で真空乾燥して２−メチル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−６−カルボキサミドを無色固体（０.０２８ｇ、５６％）として得た。
Mp.＞３００℃；LC-MS（ESI）：保持時間：３.８０分、計算値［M+1］：３１０、実験値：m/z ３１０。分子量：３０９.３７。ＭＫＫ７活性等級：Ａ。ＭＫＫ４活性等級：Ａ。

実施例４−１
（１）４−ベンジルオキシ−２−フルオロニトロベンゼン

３−フルオロ−４−ニトロフェノール（５０.００ｇ、３１８.２６ミリモル）、ベンジルブロミド（５７.１６ｇ、３３４.１８ミリモル）および炭酸カリウム（８７.９７ｇ、６３６.５３ミリモル）の混合物をアセトン（７５０ｍＬ）中で１８時間還流した。室温に冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウムで洗浄した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサン中で粉砕し、濾過し、風乾して、４−ベンジルオキシ−２−フルオロニトロベンゼンを無色固体（７４.６５ｇ、９４.９％）として得た。

（２）５−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニルシアノ酢酸エチル

６０％水素化ナトリウム（９.７１ｇ、２４２.６９ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３００ｍＬ懸濁液にシアン酢酸エチル（１５.１０ｇ、１３３.４８ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液および４−ベンジルオキシ−２−フルオロニトロベンゼン（２０.０ｇ、８０.９ミリモル）を順次０℃で加えた。混合物を７０℃で４時間攪拌し、室温に冷却した。得られる懸濁液を１０％水酸化カリウムに注入し、エーテルで洗浄した。水層を１０％塩酸で酸性化し、エーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）で精製して５−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニルシアノ酢酸エチルを淡褐色油状物（２３.６ｇ、８４.９％）として得た。

（３）２−アミノ−５−ベンジルオキシ−３−エトキシカルボニル−（１Ｈ）−インドール

酢酸（１９０ｍＬ）とトルエン（３８０ｍＬ）との混合物に５−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニルシアノ酢酸エチル（６３.９９ｇ、１８８.０２ミリモル）を加えた。得られる混合物を８０℃で攪拌して透明な溶液を得た。外部からの加熱を止め、亜鉛末（９８.３３ｇ、１５０４.１４ミリモル）を少量ずつ徐々に加えた。反応混合物を８０℃で３時間攪拌し、溶液が熱いうちにフィルターで濾過し、得られた固体はトルエンで洗浄した。濾液を減圧蒸発し、残渣をエーテル中で粉砕して２−アミノ−５−ベンジルオキシ−３−エトキシカルボニル−（１Ｈ）−インドールを紫色固体（２８.８９ｇ、収率：４９.５％）として得た。

（４）５−ベンジルオキシ−３−エトキシカルボニル−２−グアニジル−（１Ｈ）−インドール塩酸塩

２−アミノ−５−ベンジルオキシ−３−エトキシカルボニル−（１Ｈ）−インドール（１１.３６ｇ、３６.６０ミリモル）、シアナミド（２.４６ｇ、５８.５５ミリモル）および３６％ＨＣｌ（３ｍＬ）の１,４−ジオキサン（３００ｍＬ）懸濁液を２日間還流した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾取し、乾燥エーテルで洗浄して５−ベンジルオキシ−３−エトキシカルボニル−２−グアニジル−（１Ｈ）−インドール塩酸塩（２.９９ｇ、２１％）を得、これをそれ以上精製せずに次の反応に使用した。

（５）２−アミノ−６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール

５−ベンジルオキシ−３−エトキシカルボニル−２−グアニジル−（１Ｈ）−インドール塩酸塩（４.５４ｇ、１１.６７ミリモル）と水酸化ナトリウム（４.６７ｇ、１１６.７２ミリモル）との混合物を水（５０ｍＬ）中で６時間還流した。室温に冷却後、沈殿を濾取し、風乾して２−アミノ−６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドールを粗製生成物として得、これはそれ以上精製せずに次の反応に使用した。

（６）２−アミノ−６−ベンジルオキシ−４−クロロ−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール塩酸塩

２−アミノ−６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール（１.００ｇ、３.２６ミリモル；工程（５）で製造）とＮ,Ｎ−ジメチルアニリン（１.１９ｇ、９.７９ミリモル）との混合物を塩化ホスホリル（３.０ｇ）中で２時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残留するシロップを氷水で処理した。得られた固体を濾取し、エタノールとエーテルとで洗浄して２−アミノ−６−ベンジルオキシ−４−クロロ−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール塩酸塩を淡緑色固体として得た。この粗製生成物をこれ以上の精製なしに次の反応に使用した。

（７）２−アミノ−６−ベンジルオキシ−４−（１−ホモピペリジノ）−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール

２−アミノ−６−ベンジルオキシ−４−クロロ−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール塩酸塩（０.１８ｇ、０.５０ミリモル；工程（６）で製造）とホモピペリジン（０.９９ｇ、１０.０ミリモル）との混合物を１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中で１８時間還流し、室温まで冷却した。溶媒を真空除去し、残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄した。クロロホルム溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して２−アミノ−６−ベンジルオキシ−４−（１−ホモピペリジノ）−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール（０.０１２ｇ、６.２％）を得た。

（８）２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−（１−ホモピペリジノ）−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール

２−アミノ−６−ベンジルオキシ−４−（１−ホモピペリジノ）−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール（０.０１０ｇ、０.０２３ミリモル）とメタノール（２ｍＬ）との混合物に酢酸（１.０ｍＬ）とトリフルオロボランジエチルエーテレート（０.０１ｇ、０.０６９ミリモル）とを加えた。１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を混合物に加え、室温で２時間水素雰囲気（３気圧）下に攪拌した。混合物をセライトフィルターで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエーテル中で粉砕し、分取ＴＬＣ（シリカゲル）（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−（１−ホモピペリジノ）−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール（０.００６ｇ、８６.９％）を無色固体として得た。
Mp.＞２４０℃。LC-MS（ESI）：保持時間：３.４８分、計算値：［M+H］⁺２９８、実験値：２９８。分子量：２９７.３６。ＭＫＫ７活性等級：Ａ。ＭＫＫ４活性等級：Ａ。

実施例４−２
（１）２−アミノ−６−ベンジルオキシ−４−（１−イソインドリノ）−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール

２−アミノ−６−ベンジルオキシ−４−クロロ−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール塩酸塩（０.１０ｇ、０.２８ミリモル；実施例４−１の工程（６）で製造）およびイソインドリン（０.６６ｇ、５.５４ミリモル）の混合物を１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中で１８時間還流後、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄した。クロロホルム溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して２−アミノ−６−ベンジルオキシ−４−（１−イソインドリノ）−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール（０.０４０ｇ、３５.５％）を得た。

（２）２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−（１−イソインドリノ）−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール

２−アミノ−６−ベンジルオキシ−４−（１−イソインドリノ）−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール（０.０３８ｇ、０.０９ミリモル）とメタノール（３ｍＬ）との混合物に酢酸（１.０ｍＬ）およびトリフルオロボランジエチルエーテレート（０.０４ｇ、０.２８ミリモル）を加えた。１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を混合物に加え、水素雰囲気（３気圧）下、２時間室温で攪拌した。混合物をセライトフィルターに通し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、分取ＴＬＣ（シリカゲル）（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−（１−イソインドリノ）−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール（０.００６ｇ、８６.９％）を無色固体として得た。
Mp.２３０℃；LC-MS（ESI）：保持時間：３.４６分、計算値：［M+H］⁺３１８、実験値：３１８。分子量：３１７.３５。

実施例４−３〜実施例４−３９
実施例４−１および実施例４−２の記載と同様にして、表４に示す実施例４−３〜実施例４−１３の化合物を合成した。
表４

実施例５
（１）６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール

Ｎａ（６０ｍｇ）と無水メタノール（２ｍＬ）から製造した乾燥ＮａＯＭｅに２−アミノ−５−ベンジルオキシ−３−エトキシカルボニル−（１Ｈ）−インドール（０.５０ｇ、１.６１ミリモル；実施例４−１の工程（３）で製造）のホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１８時間還流し、室温に冷却した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注入し、沈殿を濾取し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール（０.１３７ｇ、２９.２％）を得た。

（２）６−ベンジルオキシ−４−クロロ−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール塩酸塩

６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール（０.０６ｍｇ、０.２１３ミリモル）とＮ,Ｎ−ジメチルアニリン（０.０８ｇ、０.６３８ミリモル）の混合物を塩化ホスホリル（１ｇ）中で５時間還流した。反応混合物を蒸発し、残留するシロップを氷水で処理した。沈殿した固体を濾取し、エーテルで洗浄して６−ベンジルオキシ−４−クロロ−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール塩酸塩を褐色固体（０.０３９ｇ、５２.９％）として得た。

（３）６−ベンジルオキシ−４−（１−ピペリジノ）−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール

実施例４−１の工程（７）に従って６−ベンジルオキシ−４−クロロ−（９Ｈ）−ピリミド−［４,５−ｂ］インドール塩酸塩（０.１２ｇ、０.３５５ミリモル）をピペリジン（１.５ｍＬ）と１,４−ジオキサン（５.０ｍＬ）中で反応させて６−ベンジルオキシ−４−（１−ピペリジノ）−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］−インドールを淡橙色固体（０.０２４ｇ、１８.８％）として得た。

（４）６−ヒドロキシ−４−（１−ピペリジノ）−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール

実施例４−１の工程（８）に従って、６−ベンジルオキシ−４−（１−ピペリジノ）−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール（０.０２ｇ、０.０５ミリモル）を水素化して６−ベンジルオキシ基を脱保護し、６−ヒドロキシ−４−（１−ピペリジノ）−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドールを無色固体（０.０１ｇ、７４.２％）として得た。
Mp.２７０℃；LC-MS（ESI）：保持時間：３.２４分、計算値：［M+H］⁺ ２６９、実験値：２６９.分子量：２６８.３２。ＭＫＫ７活性等級：Ａ。

実施例５−２〜実施例５−５９
前記実施例５−１と同様にして表５に示す実施例５−２〜実施例５−５９の化合物を合成した。
表５

実施例６
（１）６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−メチル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール

２−アミノ−５−ベンジルオキシ−３−エトキシカルボニル−（１Ｈ）−インドール（５.００ｇ、１６.１１；実施例４−１、工程（３）で合成）と４Ｎ−塩酸の１,４−ジオキサン溶液（１００ｍＬ）との混合物をアセトニトリル（１００ｍＬ）中、室温で一夜攪拌した。得られる沈殿を濾取し、１,４−ジオキサンとアセトニトリルで洗い、エタノール（８５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物に溶解した。この混合物に水酸化ナトリウム（１.５８ｇ、３９.４４ミリモル）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を５０℃で２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、得られる沈殿を濾取し、エーテルで洗浄し、６０℃で真空乾燥して６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−メチル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドールを白色固体（４.２６ｇ、８７.４％）として得た。

（２）６−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール

６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−メチル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール（１.１５ｇ、３.７７ミリモル）の塩化ホスホリル（２０ｍＬ）懸濁液にＮ,Ｎ−ジメチルアニリン（１.３７ｇ、１１.３０ミリモル）を室温で加えた。この混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、氷に注入し、０℃で攪拌して褐色の沈殿を得た。沈殿を６５℃で一夜真空乾燥して６−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール（１.２２ｇ、１００％）を得たが、それ以上の精製はせずに次工程に使用した。

（３）６−ベンジルオキシ−４−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］−２−メチル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール

６−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール（０.１８ｇ、０.３６１ミリモル）とＤＬ−アラニノール（０.８１ｇ、１０.８４ミリモル）との混合物を１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中、１００℃で一夜攪拌した。これにトルエンを加え、溶媒を蒸発した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、有機層をＮａＨＣＯ_３水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝４０／１〜１９／１）で精製して６−ベンジルオキシ−４−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］−２−メチル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドールを白色固体（０.０６３ｇ、４８.１％）として得た。
Mp.２１０℃；LC-MS（ESI）：保持時間：４.４１分、計算値［M+1］：３６３、実験値：m/z ３６３。分子量：３６２.４４。ＭＫＫ７活性等級：Ａ。

（４）６−ヒドロキシ−４−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］−２−メチル−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドール

６−ベンジルオキシ−４−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］−２−メチル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール（０.０５６ｇ、０.１５５ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）および酢酸（０.５ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。水素ガスをフラスコに導入した。混合物を水素雰囲気（３気圧）下に室温で一夜攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１９／１〜９／１）で精製して６−ヒドロキシ−４−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］−２−メチル−（９Ｈ）−ピリミド［４,５−ｂ］インドールを白色固体（０.０３１ｇ、７２.５％）として得た。
Mp.２９７℃；LC-MS（ESI）：保持時間：３.２５分、計算値：［M+H］⁺２７３、実験値：２７３。分子量：２７２.３１。ＭＫＫ７活性等級：Ａ。ＭＫＫ４活性等級：Ａ。

実施例６−２〜実施例６−１６
実施例６−１の記載と同様にして、表６に示す実施例６−２〜実施例６−１６の化合物を合成した。
表６

Claims

式（Ｉ）で示されるピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその塩：

［式中、
Ｒ^１は水素、アミノ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_２−６）アルキニル、ハロゲン置換（Ｃ_１−６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ_１−６）アルキルまたはフルオロである；
Ｒ^２およびＲ^３は独立に水素、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_２−６）アルキニル、場合によりヒドロキシもしくはヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ_３−８）シクロアルキル、場合により（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルで置換されていてもよい（Ｃ_３−８）ヘテロ環アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、または場合によりヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_３−８）ヘテロシクロアルキル、カルバモイル、（Ｃ_１−６）アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、ピペリジニル、イミダゾリル、（Ｃ_１−６）アルキルピペリジニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルピペリジニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルピペリジニル、カルバモイルピペリジニル、（（Ｃ_１−６）アルキルカルバモイル）ピペリジニル、アリールピペリジニル、ヘテロアリールピペリジニル、アリールオキシカルボニルピペリジニル、ヘテロアリールオキシカルボニルピペリジニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルピペリジニル、アリールスルホニルピペリジニル、ヘテロアリールスルホニルピペリジニル、ピロリジル、（Ｃ_１−６）アルキルピロリジル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルピロリジル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルピロリジル、カルバモイルピロリジル、（（Ｃ_１−６）アルキルカルバモイル）ピロリジル、アリールピロリジル、ヘテロアリールピロリジル、アリールオキシカルボニルピロリジル、ヘテロアリールオキシカルボニルピロリジル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルピロリジル、アリールスルホニルピロリジルもしくはヘテロアリールスルホニルピロリジルで置換されていてもよい（Ｃ_１−６）アルキルを示すか、
または
Ｒ^２およびＲ^３は付着する窒素原子と共に一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される原子１〜２個が挿入されていてもよい３〜８員飽和環を形成するが、
ここに、
その飽和環は場合によりベンゼン環または窒素原子を０〜３個持つ３〜８員飽和環と縮合していてもよい
また
この飽和環は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシ、アミノ、オキソ、ピロリジノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_２−６）アルキニル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−７）シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル、アリール（Ｃ_１−６）アルキル、カルバモイル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルカルバモイル（Ｃ_１−６）アルキル、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、カルボキシル（Ｃ_１−６）アルキル、ニトロ（Ｃ_１−６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−［アミノ（Ｃ_１−６）アルキル］アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルアミノ・Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルアミノおよびＮ−（Ｃ_１−６）アルキルカルボキシアミノからなる群から独立に選択される置換基を有していてもよく
また
この置換基は場合によりそれが付着する炭素原子と一緒になってスピロ環を形成する３〜８員飽和環を形成してもよい
ここに、そのスピロ環には場合により窒素または酸素原子が０〜３個挿入されていてもよい；
Ｒ^４はハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルまたはカルバモイルである；
および
Ｒ^５は水素または（Ｃ_１−６）アルキルである。］
Ｒ^１がアミノである；
Ｒ^２がピロリジル（Ｃ_１−６）アルキル、飽和（Ｃ_３−８）シクロアルキルまたはベンジルである；および
Ｒ^３が水素、（Ｃ_１−６）アルキルまたはベンジルであるか；
または
Ｒ^２およびＲ^３が付着する窒素原子と共に一緒になって、
場合により酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される原子が１〜２個挿入されていてもよい７員飽和ヘテロ環、
ベンゼン環または飽和（Ｃ_３−８）シクロアルキル環と縮合する５〜７員飽和ヘテロ環、
または
場合により酸素原子が１〜２個挿入されていてもよい８〜１２員スピロ環、
を形成する；
請求項１に記載のピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその塩。
Ｒ^１がアミノである；
Ｒ^４がカルバモイルまたはアミノ（Ｃ_１−６）アルキルである；および
Ｒ^５が水素または（Ｃ_１−６）アルキルである；
請求項１に記載のピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその塩。
Ｒがカルバモイルである；および
Ｒ^５が水素である；
請求項１に記載のピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその塩。
Ｒ^１が水素、メチルまたはアミノである；
Ｒがカルバモイルである；および
Ｒ^５が水素である；
請求項１に記載のピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその塩。
Ｒ^２およびＲ^３が独立に水素、場合によりアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、イミダゾリル、（Ｃ_１−６）アルコキシもしくは（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルで置換されていてもよい（Ｃ_１−６）アルキル、場合によりヒドロキシもしくはヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ベンジルまたは酸素原子が１〜２個挿入されていてもよい５〜７員飽和ヘテロ環を示すか；
または
Ｒ^２およびＲ^３が付着する窒素原子と共に一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ホモピペリジノおよびモルホリノからなる群から選択される飽和ヘテロ環を形成するが、
ここに
そのヘテロ環は場合によりアミノ、メチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、オキソ、カルバモイル、ベンジル、ブロモ、カルボキシ、ピロリジノまたは場合によりヒドロキシ、アミノもしくはカルボキシで置換されていてもよい（Ｃ_１−６）アルキルによって置換されていてもよく、
または
そのヘテロ環は場合によりベンゼン環または飽和（Ｃ_３−８）シクロアルキル環と縮合していてもよい；
Ｒがカルバモイルまたはアミノ（Ｃ_１−６）アルキルである；および
Ｒ^５が水素である；
請求項１に記載のピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその塩。
Ｒ^１が水素、メチルまたはアミノである；
Ｒ^２およびＲ^３が独立に水素、場合によりアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、イミダゾリル、（Ｃ_１−６）アルコキシもしくは（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい（Ｃ_１−６）アルキル、場合によりヒドロキシもしくはヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ベンジルまたは酸素原子が１〜２個挿入されている５〜７員飽和ヘテロ環を示すか、
または
Ｒ^２およびＲ^３が付着する窒素原子と共に一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ホモピペリジノおよびモルホリノからなる群から選択される飽和ヘテロ環を形成するが、
ここに
そのヘテロ環は場合によりアミノ、メチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、オキソ、カルバモイル、ベンジル、ブロモ、カルボキシ、ピロリジノまたは場合によりヒドロキシ、アミノもしくはカルボキシで置換されていてもよい（Ｃ_１−６）アルキルによって置換されていてもよく、
または
そのヘテロ環は場合によりベンゼン環または飽和（Ｃ_３−８）シクロアルキル環と縮合していてもよい；
Ｒがカルバモイルである；および
Ｒ^５が水素である；
請求項１に記載のピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその塩。
Ｒ^１がアミノである；
Ｒ^２が飽和（Ｃ_３−８）シクロアルキルまたはベンジルである；
Ｒ^３が水素または（Ｃ_１−６）アルキルである；
または
Ｒ^２およびＲ^３が結合する窒素原子と共に一緒になって
ホモピペリジノ、
ベンゼン環または飽和（Ｃ_３−８）シクロアルキル環と縮合している５〜７員飽和ヘテロ環であって、
ここにこのヘテロ環はピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ホモピペリジノおよびモルホリノからなる群から選択される、
または
１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４,５］デカン
を形成する；および
Ｒ^５が水素である；
請求項１に記載のピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその塩。
誘導体が次の化合物：
６−カルバモイル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（１−モルホリニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（シクロヘプチルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（４−メチル−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（３−メチル−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（３,５−ジメチル−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（１−アゼパニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［（２−アミノエチル）アミノ］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（１−ピロリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（２−エチル−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
４−（３−アミノ−１−ピペリジニル）−６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
ｔｅｒｔ−ブチル・１−［６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−４−イル］−３−ピペリジニルカルバメート、
４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
ｔｅｒｔ−ブチル・３−｛［６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−４−イル］アミノ｝プロピルカルバメート、
４−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（ジプロピルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
１−［６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−４−イル］−４−ピペリジンカルボン酸、
６−カルバモイル−４−［４−（アセチルアミノ）−１−ピペリジニル］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
２−アミノ−６−カルバモイル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−２−メチル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
およびそのタウトマーおよび立体異性体、およびその塩からなる群から選択される、請求項１に記載のピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその塩。
活性成分として請求項１に記載のピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその生理学的に許容され得る塩を含んでなる、薬物。
さらに医薬的に許容され得る添加剤を１種またはそれ以上含んでなる、請求項１０に記載の薬物。
ピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその生理学的に許容され得る塩がＭＫＫ７阻害剤である、請求項１０に記載の薬物。
ピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその生理学的に許容され得る塩がＭＫＫ４阻害剤である、請求項１０に記載の薬物。
活性成分として請求項１に記載のピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体またはその生理学的に許容され得る塩を含んでなる、炎症性または免疫調節性疾患を処置または予防するための薬剤。
活性成分として請求項１に記載のピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその生理学的に許容され得る塩を含んでなる、喘息、鼻炎およびアレルギー性疾患、並びにリューマチ性関節炎、グレーブス病および動脈硬化症などの自己免疫性病理を処置または予防するための薬剤。
活性成分として請求項１に記載のピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその生理学的に許容され得る塩を含んでなる、神経変性疾患、アルツハイマー病または局所虚血を処置または予防するための薬剤。
活性成分として請求項１に記載のピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその生理学的に許容され得る塩を含んでなる、虚血、心筋損傷、肺性高血圧、腎不全、ハンチントン舞踏病および心臓肥大症からなる群から選択される疾患を処置するための薬剤。
請求項１に記載のピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその生理学的に許容され得る塩の治療的有効量をヒトまたは動物対象に投与することを含んでなる、その対象のＭＫＫ７作用に関連する疾患または疾病を処置または予防するための方法。
請求項１に記載のピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその生理学的に許容され得る塩の治療的有効量をヒトまたは動物対象に投与することを含んでなる、その対象のＭＫＫ４作用に関連する疾患または疾病を処置または予防するための方法。
疾患または疾病が炎症性または免疫調節性の疾患または疾病である、請求項１８または１９に記載の方法。
疾患または疾病が喘息、鼻炎およびアレルギー性疾患、並びにリューマチ性関節炎、グレーブス病および動脈硬化症などの自己免疫性病理からなる群から選択される、請求項１８または１９に記載の方法。
疾患または疾病が神経変性疾患、アルツハイマー病、局所虚血、虚血、心筋損傷、肺性高血圧、腎不全、ハンチントン舞踏病および心臓肥大症からなる群から選択される、請求項１８または１９に記載の方法。
ピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体が次の化合物：
６−カルバモイル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（１−モルホリニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（シクロヘプチルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（４−メチル−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（３−メチル−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（３,５−ジメチル−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（１−アゼパニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［（２−アミノエチル）アミノ］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（１−ピロリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（２−エチル−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
４−（３−アミノ−１−ピペリジニル）−６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
ｔｅｒｔ−ブチル・１−［６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−４−イル］−３−ピペリジニルカルバメート、
４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
ｔｅｒｔ−ブチル・３−｛［６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−４−イル］アミノ｝プロピルカルバメート、
４−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（ジプロピルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
１−［６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−４−イル］−４−ピペリジンカルボン酸、
６−カルバモイル−４−［４−（アセチルアミノ）−１−ピペリジニル］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
２−アミノ−６−カルバモイル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、および
６−カルバモイル−２−メチル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
からなる群から選択される、請求項１８または１９に記載の方法。
ピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその生理学的に許容され得る塩が医薬的に許容され得る添加剤１種またはそれ以上と共に投与される、請求項１８または１９に記載の方法。
薬物の製造における請求項１に記載のピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその生理学的に許容され得る塩の使用。
ＭＫＫ７活性が関与する疾患または疾病を処置または予防するための薬物の製造における請求項１に記載のピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその生理学的に許容され得る塩の使用。
ＭＫＫ４活性が関与する疾患または疾病を処置または予防するための薬物の製造における請求項１に記載のピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその生理学的に許容され得る塩の使用。
疾患または疾病が炎症性または免疫調節性疾患または疾病である請求項２６または２７に記載の使用。
疾患または疾病が喘息、鼻炎およびアレルギー性疾患、並びにリューマチ性関節炎、グレーブス病および動脈硬化症などの自己免疫性病理からなる群から選択される請求項２６または２７に記載の使用。
疾患または疾病が神経変性疾患、アルツハイマー病、局所虚血、虚血、心筋損傷、肺性高血圧、腎不全、ハンチントン舞踏病および心臓肥大症からなる群から選択される請求項２６または２７に記載の使用。
ピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体が次の化合物：
６−カルバモイル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（１−モルホリニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（シクロヘプチルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（４−メチル−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（３−メチル−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（３,５−ジメチル−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（１−アゼパニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［（２−アミノエチル）アミノ］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（１−ピロリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（２−エチル−１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
４−（３−アミノ−１−ピペリジニル）−６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
ｔｅｒｔ−ブチル・１−［６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−４−イル］−３−ピペリジニルカルバメート、
４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
ｔｅｒｔ−ブチル・３−｛［６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−４−イル］アミノ｝プロピルカルバメート、
４−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−（ジプロピルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
６−カルバモイル−４−［３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
１−［６−カルバモイル−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール−４−イル］−４−ピペリジンカルボン酸、
６−カルバモイル−４−［４−（アセチルアミノ）−１−ピペリジニル］−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
２−アミノ−６−カルバモイル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドールおよび
６−カルバモイル−２−メチル−４−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−ピリミド［４,５−ｂ］インドール、
からなる群から選択される請求項２６または２７に記載の使用。
ピリミド［４,５−ｂ］インドール誘導体、そのタウトマーまたは立体異性体、またはその生理学的に許容され得る塩が、医薬的に許容され得る添加剤１種またはそれ以上と共に製剤化される請求項２６または２７に記載の使用。