MX2007013383A - Formas solidas de 1-(5-(1h-1,2,4-triazol-5-il)(1h-indazol-3-il))-3 -(2-piperidiletoxi)benceno. - Google Patents

Abstract

La presente invencion aporta las formas solidas del compuesto (I), las composiciones farmaceuticas de este y los metodos para el tratamiento o prevencion de enfermedades que pueden ser, pero no se limitan a, una enfermedad hepatica, cancer, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad metabolica, enfermedad renal, estado autoinmune, estado inflamatorio, degeneracion macular, dolor y sindromes relacionados, agotamiento relacionado con enfermedad, un estado relacionado con asbestos, hipertension pulmonar, lesion por isquemia/reperfusion, lesion/dano del sistema nervioso central (SNC) o una enfermedad que puede tratarse o prevenirse mediante la inhibicion de JNK. En particular, la invencion se refiere a ciertas formas cristalinas novedosas del compuestos 1-(5-(1H-1,2,4-triazol-5-il) (1h-indazol-3-il))-3-(2-piperidiletoxi)benceno.

Description

FORMAS SOLIDAS DE 1- (5- (1H-1 ,2 , 4-TRIAZ0L-5-IL) (1H- I DAZOL-3-IL) ) -3- (2-PIPERIDILETOXI) BENCENO FORMAS SÓLIDAS DE UN INHIBIDOR DE JNK Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad ante la Solicitud US No. 60/676,693, presentada el 29 de abril de 2005, la descripción de la cual se incorpora en la para referencia en la presente en su totalidad. 1. CAMPO DE IA INVENCIÓN La presente invención se refiere a las formas sólidas de un inhibidor de Jun N-terminal cinasa ( "JNK" ) , las composiciones que contienen las formas sólidas, los métodos de preparación de las formas sólidas y los métodos para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades que incluyen, pero no se limitan a, una enfermedad hepática, cáncer, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad metabólica, una enfermedad renal, un estado autoinmune, un estado inflamatorio, degeneración macular, dolor y síndromes relacionados, agotamiento relacionado con enfermedad y estado relacionado con asbestos, hipertensión pulmonar, lesión por isquemia/reperfusión, lesión/daño del sistema nervioso central (S?C) o una enfermedad que se pueda tratar o prevenir mediante la inhibición de JNK. En particular, la invención se refiere a algunas formas cristalinas novedosas del compuesto 1- (5- (1H-1, 2, 4-triazol-5-il) (lH-indazol-3-il) ) -3- (2-piperidiletoxi) benceno. 2. ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN Tres enzimas JNK han sido identificadas como productos de distintos genes (Hibi y col., supra ; Mohit y col., supra) . Diez diferentes formas de JNK han sido identificadas. Estas representan formas alternativamente empalmadas de tres genes diferentes: JNK1, JNK2 y JNK3. JNK1 y 2 se expresan en forma ubicua en tejidos humanos, mientras que JNK3 se expresa selectivamente en el cerebro, corazón y testículos (Dong C, Yang D., Wysk M., Whitmarsh A., Davis R., Flavell R. Science 270: 1-4, 1998) . JNK se une a la región N-terminal de c-jun y ATF-2 y fosforila dos sitios dentro del dominio de activación de cada factor de transcripción (Hibi M., Lin A., Smeal T, Minden A., Karin M. Genes Dev. 7: 2135-2148, 1993; Mohit A. A., Martin M. H., y Miller C. A. Neuron 14: 67-75, 1995) .

La via de JNK se activa mediante la exposición de las células a estrés ambiental o por tratamiento de las células con citocinas pro-inflamatorias. Las dianas de la via JNK incluyen los factores de transcripción n-jun y ATF2 (Whitmarsh A.J., y Davis R. J. J. Mol . Med. 74: 589-607, 1996) . Estos factores de transcripción son miembros del grupo básico del zipper de leucina (bZIP) que se unen como complejos homo- y heterodiméricos a los sitios AP-1 y tipo AP-1 en los promotores de múltiples genes (Karin M., Liu Z. G. y Zandi E. Curr. Opin . Cell Biol . 9: 240-246, 1997) .

La activación de la via de JNK ha sido documentada en un número de entornos de enfermedad, proporcionando el razonamiento para dirigir la via para el descubrimiento de medicamentos. Además, los enfoques de la genética molecular han validado la función patogénica de esta via en diversas enfermedades. Por ejemplo, las enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias surgen de la sobreactivación de un sistema inmunitario. Las células inmunes activadas expresan múltiples genes que codifican moléculas inflamatorias, incluidas las citocinas, factores de crecimiento, receptores de la superficie celular, moléculas de adhesión celular y enzimas degradativas . Muchos de estos genes son regulados por la via de JNK, mediante la activación de los factores de transcripción AP-1 y ATF^2, incluido TNF-a, y el IL-2, E-selectina y las metaloproteinasas de matriz como colagenasa-1 (Manning A. M. y Mercurio F. Exp. Opin Invest . Drugs 6: 555-567, 1997) .

En algunos entornos diferentes la activación de JNK puede ser pro o antiapoptótica. La activación de JNK se correlaciona con apoptosis mejorada en tejidos cardiacos luego de isquemia y reperfusión (Pombo CM, Bonventre JV, Avruch J, Woodgett JR, Kyriakis, J. M., Forcé T. J. Biol . Chem. 269: 26546-26551, 1994).

La via de JNK que da origen a AP-1 parece desempeña una función importante en cáncer. La expresión de c-jun se altera en las etapas tempranas del cáncer de pulmón y puede mediar la señalización del factor de crecimiento en cáncer de pulmón de células no pequeñas (Yin T., Sandhu G., Wolfgang C. D., Burrier A., Webb R. L., Rigel D. F. Hai T., y Whelan J. J. BioJ. Chem. 272: 19943-19950, 1997) . En realidad, la sobre-expresión de c-jun en células da como resultado la transformación, y el bloqueo de la actividad de c-jun inhibe la formación de colonias MCF-7 (Szabo E., Riffe M., Steinberg S. M. Birrer M. J., Linnoila, R. I. Cáncer Res. 56: 305-315, 1996). Los agentes que dañan el DNA, radiación ionizante y el factor de necrosis de tumor activan la via de JNK . Además de regular la producción y actividad de c-jun, la activación de JNK puede regular la fosforilación de p53, y asi puede modular el progreso del ciclo celular (Chen T. K., Smith L. M. Gebhardt D. K. Birrer M. J. Brown P. H. Mol. Carcinogenesis 15: 215-226, 1996) . El oncogen BCR-Abl, asociado con la translocación del cromosoma Philadelphia t(9,22) de leucemia mielógena crónica, activa JNK y da origen a la transformación de las células hematopoyéticas (Milne D. M., Campbell L. E., Campbell D. G., Meek D. W. J, Biol. Chem. 270: 5511-5518, 1995). La inhibición selectiva de la activación de JNK mediante una proteina inhibitoria JNK que se encuentra en estado natural, denominada JIP-1, bloquea la transformación celular causada por la expresión de BCR-Abl (Raitano A. B. Halpern J. R. Hamburch T. M. Sawyers C. L. Proc. Na ti . Acad. Sci . USA 92: 11746-11750, 1995). Asi pues, los inhibidores de JNK pueden bloquear la transformación y el crecimiento de las células tumorales.

El involucramiento de JNK en las enfermedades mediadas por insulina como diabetes tipo II y obesidad también ha sido confirmado (Hirosu i, J. y col., Nature 420: 333-336, 2002). La expresión elevada de TNF-a en tejido adiposo también ha sido vinculada a obesidad y resistencia a insulina (Spiegelman, B. M. y col., J. Biol . Chem. 286 (10): 6823-6826, 1993). Estudios adicionales han demostrado que la inhibición de la via de JNK inhibe la liposis de TNF-a la cual ha sido implicada en enfermedades caracterizadas por resistencia a insulina (publicación internacional No. WO 99/53927).

Los inhibidores selectivos y no selectivos de JNK están siendo desarrollados mediante un número de grupos dado la utilidad potencial en el tratamiento de la enfermedad. Una clase de inhibidores de JNK es los indazoles. Un ejemplo dentro de esta clase es l-(5-(lH-l,2,4-triazol-5-il) ( lH-indazol-3-il) ) -3- (2-piperidiletoxi) benceno, el cual tiene la siguiente estructura: El compuesto (I) está descrito en la Patente US No. 6,897,231, B2, publicada el 24 de mayo de 2005, y en la Publicación Internacional WO 02/10137, publicada el 7 de febrero de 2002.

Las formas sólidas como las sales y formas cristalinas, por ejemplo, las formas polimórficas, de un compuesto son conocidas en la técnica farmacéutica por afectar, por ejemplo, la solubilidad estabilidad, fluidez fractabilidad y compresibilidad del compuesto asi como la seguridad y eficacia de los productos medicinales basados en el compuesto (ver, por ejemplo Knapman, K. Modern Drug Di scoveri es, 2000: 53). Asi pues, son cruciales los efectos potenciales de las formas sólidas en un solo producto medicinal sobre la seguridad y eficacia del producto medicinal respectivo que la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos requiere la identificación y control de las formas sólidas, por ejemplo, las formas polimórficas de cada compuesto utilizado en cada producto medicinal comercializado en Estados Unidos. Por consiguiente, formas sólidas novedosas de inhibidores de JNK además pueden ser el desarrollo de formulaciones para el tratamiento de estas enfermedades. La presente invención proporciona tales formas sólidas novedosas como las formas del inhibidor de JNK 1- (5-(lH-l,2,4-triazol-5-il) (lH-indazol-3-il) )-3- (2-piperidiletoxi)benceno (conocido en la presente como compuesto (I) ) . 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona las formas sólidas novedosas que incluyen las formas cristalinas novedosas del compuesto (I) (que se hace referencia en la presente como "forma o formas sólidas de la invención") las cuales son útiles para la fabricación de un producto farmacéutico y para uso en el tratamiento o prevención de diversas enfermedades que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad hepática, cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades metabólicas, enfermedades renales, estados autoinumes, estados inflamatorios, enfermedades fibróticas, degeneración macular, dolor y síndromes relacionados, agotamiento relacionado con la enfermedad, estados relacionados con asbestos, hipertensión pulmonar, lesión por isquemia/reperfusión o lesión/daño del sistema nervioso central (SNC) . Las formas sólidas de la invención también son útiles para inhibir JNK en una célula por el contacto de la célula con una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención y el tratamiento o prevención de una enfermedad que se puede tratar o prevenir mediante la inhibición de JNK, que consiste en administrar una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención a un paciente que necesite de ésta.

Las propiedades de estabilidad en almacenamiento, facilidad de compresión, densidad o disolución de la forma sólida de la invención son benéficas para la fabricación, formulación y biodisponibilidad del compuesto (I) . En particular, las formas sólidas descritas en la presente son benéficas para inhibidor JNK en una célula y para el tratamiento o prevención de una enfermedad que se pueda tratar o prevenir mediante la inhibición de JNK en un paciente que necesite de tal tratamiento o prevención.

Las formas sólidas de la invención incluyen las formas del compuesto (I) (a quién también se hace referencia en la presente como el "compuesto de la invención") , las cuales están descritas en la Patente US NO. 6,897,231 B2, publicada el 24 de mayo de 2005, por ejemplo, en la columna 168 (ejemplo 243), la Publicación US No. 2002/0103229 Al, publicada el 1 de agosto de 2002, por ejemplo, en la página 95, párrafo 1145 (ejemplo 243) y en la Publicación Internacional WO 02/10137, publicada el 7 de febrero de 2002, por ejemplo, en la página 259, lineas 11-19 (ejemplo 272), el contenido de cada una se incorpora por este medio para referencia en su totalidad. El compuesto (I) tiene la siguiente estructura: (I) En algunos aspectos, la presente invención proporciona las formas sólidas cristalinas de la invención, identificadas como formas A-J, cada una descrita con detalle más adelante. Cada forma sólida se caracteriza por una o más propiedades físicas, en particular, por patrones de difracción de rayos X del polvo, espectros de infrarrojo y retícula cristalina. Los puntos de fusión, solubilidad, análisis tetmogravimétrico, calorimetría diferencial de barrido e higroscopicidad también pueden utilizarse para caracterizar las formas sólidas de la invención.

La presente invención también proporciona las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención y un portador, diluyente o excipiente aceptado para uso farmacéutico. Estas composiciones farmacéuticas son útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad como puede ser, pero no se limita a, enfermedad hepática, cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades metabólicas, enfermedades renales, estados autoinmunes, estados inflamatorios, enfermedades fibróticas, degeneración macular, dolor y síndromes relacionados, agotamiento relacionado con enfermedad, estados relacionados con asbestos, hipertensión pulmonar, lesión por isquemica/reperfusión o lesión/daño del sistema nervioso central (SNC) . Estas composiciones farmacéuticas también son útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad, estado o trastorno mediado por JNK, como puede ser una enfermedad estado o trastorno que se pueda tratar o prevenir mediante la inhibición de JNK.

La presente invención además propone los métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad como puede ser, pero no se limita a, enfermedad hepática, cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades metabólicas, enfermedades renales, estados autinmunes, estados inflamatorios, enfermedades fibróticas, degeneración macular, dolor y síndromes relacionados, agotamiento relacionado con enfermedad, estados relacionados con asbestos, hipertensión pulmonar, lesión por isquemia/reperfusión o lesión/daño del sistema nervioso central (SNC) que consiste en administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento o prevención una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención.

La presente invención también proporciona los métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad, estado o trastorno mediado por JNK, que consiste en administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento o prevención una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención.

La presente invención también proporciona los métodos para la inhibición de JNK en una célula, que consiste en poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención.

En otra modalidad, la presente invención proporciona los métodos para la preparación, aislamiento y/o caracterización de las formas sólidas de la invención. 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 proporciona un difractograma XRPD de la forma A.

La Figura 2 proporciona una imagen y el análisis del tamaño de particula de la forma A.

La Figura 3 proporciona una gráfica TGA de la forma A.

La Figura 4 proporciona una gráfica DSC de la forma A.

La Figura 5 proporciona una gráfica TGA de la forma A después de calentar a 80°C para eliminar los disolventes residuales.

La Figura 6 proporciona una gráfica DSC de la forma A después de calentar a 80°C para eliminar los disolventes residuales.

La Figura 7 proporciona una gráfica DVS de la forma A.

La Figura 8 proporciona un difractograma XRPD de la forma B.

La Figura 9 proporciona una imagen y el análisis del tamaño de particula de la forma A.

La Figura 10 proporciona una gráfica TGA de la forma B.

La Figura 11 proporciona una gráfica DSC de la forma B.

La Figura 12 proporciona una gráfica DVS de la forma B.

La Figura 13 proporciona un difractograma XRPD de la forma C La Figura 14 proporciona una imagen y el análisis del tamaño de particula de la forma C.

La Figura 15 proporciona una gráfica TGA de la forma C.

La Figura 16 proporciona una gráfica DSC de la forma C.

La Figura 17 proporciona una gráfica DVS de la forma C.

La Figura 18 proporciona un difractograma XRPD de la forma D.

La Figura 19 proporciona una imagen y el análisis del tamaño de particula de la forma D.

La Figura 20 proporciona una gráfica TGA de la forma D.

La Figura 21 proporciona una gráfica DSC de la forma D.

La Figura 22 proporciona una gráfica DVS de la forma D.

La Figura 23 proporciona un difractograma XRPD de la forma E.

La Figura 24 proporciona una imagen y el análisis del tamaño de particula de la forma E.

La Figura 25 proporciona una gráfica TGA de la forma E.

La Figura 26 proporciona una gráfica DSC de la forma E.

La Figura 27 proporciona una gráfica DVS de la forma E.

La Figura 28 proporciona un difractograma XRPD de la forma F.

La Figura 29 proporciona una imagen y el análisis del tamaño de particula de la forma F.

La Figura 30 proporciona una gráfica TGA de la forma F.

La Figura 31 proporciona una gráfica DSC de la forma F.

La Figura 32 proporciona una gráfica DVS de la forma F.

La Figura 33 proporciona un difractograma XRPD de la forma G.

La Figura 34 proporciona una imagen y el análisis del tamaño de particula de la forma G.

La Figura 35 proporciona una gráfica TGA de la forma G.

La Figura 36 proporciona una gráfica DSC de la forma G.

La Figura 37 proporciona una gráfica DVS de la forma G.

La Figura 38 proporciona un difractograma XRPD de la forma H.

La Figura 39 proporciona una imagen y el análisis del tamaño de particula de la forma H.

La Figura 40 proporciona una gráfica TGA de la forma H.

La Figura 41 proporciona una gráfica DSC de la forma H.

La Figura 42 proporciona una gráfica DVS de la forma H.

La Figura 43 proporciona un difractograma XRPD de la forma I .

La Figura 44 proporciona una imagen y el análisis del tamaño de particula de la forma I.

La Figura 45 proporciona una gráfica TGA de la forma I.

La Figura 46 proporciona una gráfica DSC de la forma I.

La Figura 47 proporciona una gráfica DVS de la forma I .

La Figura 48 proporciona un difractograma XRPD de la forma J.

La Figura 49 proporciona una imagen y el análisis del tamaño de particula de la forma J.

La Figura 50 proporciona una gráfica TGA de la forma J.

La Figura 51 proporciona una gráfica DSC de la forma J.

La Figura 52 proporciona una gráfica DVS de la forma J. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 5.1 Definiciones Un "paciente" se define en la presente para incluir un animal (por ejemplo vaca, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, ardilla, gato, perro, ratón, rata, conejo o cobayo) , en una modalidad un mamífero como puede ser un no primate o primate (por ejemplo un mono o humano), y en otra modalidad, un humano. En algunas modalidades, el paciente es un recién nacido, niño, adolescente o adulto.

El término "JNK" significa una proteina, o una isoforma de ésta, expresada por un gen JNK1, JNK2 o JNK 3 (Grupta, S., Barrett, T., Whitmnarsh, A. J., Cavanagh, J., Sluss, H. K., Derijard, B. y Davis, R. J. The EMBO J. 15: 2760-2770, 1996) .

El término "cantidad eficaz" significa la cantidad de una forma sólida de la invención que desencadenará la respuesta biológica o medica de un tejido, sistema, animal o humano que este buscando el investigador, veterinario, medico u otro clínico o que sea suficiente para prevenir el desarrollo de o aliviar en algún grado uno o más de los síntomas de la enfermedad que se esté tratando.

Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", cuando se utilizan en la presente, se refieren a una mejoría de una enfermedad o trastorno o por lo menos un síntoma perceptible de estos. En otra modalidad, "tratamiento" o "tratar" se refieren a la inhibición del progreso de una enfermedad o trastorno, bien sea físicamente, por ejemplo la estabilización de un síntoma perceptible, fisiológicamente, por ejemplo la estabilización de un parámetro fisico, o ambos.

Los términos "prevenir", "previniendo" o "prevención", cuando se utilizan en la presente, se refieren a una reducción del riesgo de adquirir una determinada enfermedad o trastorno. Por ejemplo, una forma sólida del compuesto de la invención puede ser administrada a un paciente que este en riesgo de tener una enfermedad o trastorno particular debido a, por ejemplo, factores genéticos o ambientales.

Los términos, "polimorfos" y "formas polimórficas" y términos relacionados en la presente se refieren a las formas sólidas del compuesto de la invención que tienen diferentes propiedades físicas como resultado del orden de las moléculas en la retícula cristalina. Las diferencias en las propiedades físicas exhibidas por las formas sólidas afectan los parámetros farmacéuticos como estabilidad en almacenamiento, facilidad de compresión y densidad (importante en la formulación y fabricación del producto) , y las velocidades de solución (un factor importante para determinar la biodisponibilidad) . Las diferencias en la estabilidad pueden resultar de cambios en la reactividad química (por ejemplo oxidación diferencial, de modo que una forma de dosificación se decolore más rápidamente cuando esta compuesto de una forma sólida que cuando esta compuesto de otra forma sólida) o cambios mecánicos (por ejemplo, las tabletas se desmoronan en el almacenamiento cuando un polimorfo cinéticamente favorecido se convierte en la forma sólida termodinámicamente más estable) o ambos (por ejemplo las tabletas de una forma sólida son más susceptibles a rompimiento con alta humedad) . Como resultado de las diferencias en la solubilidad/disolución, en el caso extremo, algunas transiciones de las formas sólidas puede resultar en falta de potencia o, en el otro extremo, toxicidad. Además, las propiedades físicas del cristal pueden ser importantes en el procesamiento, por ejemplo, una forma sólida puede ser más probable de formar solvatos o podria ser dificil de filtrar y lavar libre de impurezas (es decir, la forma y distribución de tamaño de la particula podria ser diferente entre una forma sólida respecto a la otra) .

Cuando se utiliza en la presente, una forma sólida que es "pura", es decir, prácticamente libre de otras formas sólidas, contiene menos que aproximadamente 10% de una o más de otras formas sólidas, menos que aproximadamente 5% de una o más de otras formas sólidas, menos que aproximadamente 3% de una o más de otras formas sólidas, menos que aproximadamente 1% de una o más de otras formas sólidas o menos que aproximadamente 0.1% de una o más de otras formas sólidas cuando se determina por el experto en la técnica, por ejemplo, utilizando difracción de rayos X del polvo o espectrometría de infrarrojo. La pureza de una forma sólida se puede determinar por XRPD.

Las formas sólidas de una molécula pueden obtenerse por diversos métodos como pueden ser los conocidos en la técnica. Estos métodos incluyen, más no se limitan a, recristalización del fundido, enfriamiento del fundido, recristalización del disolvente, desolvatación, evaporación rápida, enfriamiento rápido, enfriamiento lento, difusión de vapor y sublimación. El polimorfismo puede ser detectado, o identificado, y clasificado utilizando, por ejemplo, difractometria de rayos X del polvo ("XRPD") , calorimetría diferencial de barrido ("DSC"), termogravimetria ("TGA"), difractometria de rayos X del monocristal, espectroscopia vibracional, calorimetría de solución, NMR del estado sólido, espectroscopia de IR, espectroscopia Raman, microscopia óptica en etapa caliente, microscopia electrónica de barrido ("SEM") , cristalografía electrónica y análisis cuantitativo, análisis del tamaño de particula ("PSA"), análisis del área de superficie, solubilidad, velocidad de disolución de higroscopicidad.

El término "sal o sales aceptadas para uso farmacéutico" se entiende que incluye las sales de las formas sólidas de la invención que se preparan con ácidos relativamente no tóxicos. Las sales de adición acida pueden obtenerse por el contacto de la forma neutra de estos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de las sales de adición acida aceptadas para uso farmacéutico incluyen aquellas obtenidas de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhidrico, nítrico, carbónico, monohidrógeno carbónico, fosfórico, monohidrógeno fosfórico, dihidrógeno fosfórico, sulfúrico, monohidrógeno sulfúrico, yodhidrico o fosforoso o similares, asi como las sales obtenidas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como el ácido acético, propiónico, isobutirico, maléico, malónico, benzoico, succinico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencensulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metansulfónico y similares. También incluidas están las sales de amino ácidos como arginatos y similares, y las sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico y galaturónico y similares (ver, por ejemplo, Berge, y col., (1977) J. Pharm . Sci . 66: 1-19).

Las formas neutras de los compuestos pueden ser regeneradas poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando la forma sólida precursora en la forma tradicional. La forma sólida precursora del compuesto difiere de las diferentes formas salinas en ciertas propiedades físicas, como puede ser la solubilidad en los disolventes polares, pero de otro modo las sales son equivalentes a la forma precursora del compuesto para el propósito de la presente invención.

Por "aceptado para uso farmacéutico" se entiende que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no dañar al que recibe ésta. 5.2 Modalidades de la invención La presente invención se dirige a las formas sólidas del compuesto de la invención, las composiciones que contienen las formas sólidas y los métodos para su uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad y/o la inhibición de JNK. La estabilidad en almacenamiento, facilidad de compresión, densidad o propiedades de disolución de las formas sólidas son benéficas para la fabricación, formulación y biodisponibilidad del compuesto de la invención.

Las formas sólidas preferidas de la presente invención son aquellas las cuales inhiben por lo menos una función o característica de una proteina JNK de mamífero, por ejemplo, una proteina JNK humana. En una modalidad, la proteina JNK es J?K1, J?K2 ó J?K3. La capacidad de una forma sólida para inhibir tal función puede demostrarse por cualquier ensayo de inhibición de J?K conocido en la técnica, como puede ser el que se describe en la presente en el Ejemplo 13. Los ensayos ejemplares están descritos en la Publicación US ?o. 2002/0103229 Al, publicada el 1 de agosto de 2002, y la Publicación Internacional WO 02/10137, publicada el 7 de febrero de 2002, el contenido de cada una de las cuales se incorpora por este medio para referencia en su totalidad. 5.2.1 Formas sólidas La presente invención proporciona las formas sólidas del compuesto (I), un inhibidor de JNK, que tiene utilidad particular para el tratamiento o prevención de enfermedad hepática, cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades metabólicas, enfermedades renales, estados autoinmunes, estados inflamatorios, enfermedades fibróticas, degeneración macular, dolor y síndromes relacionados, agotamiento relacionado con la enfermedad, estados relacionados con asbestos, hipertensión pulmonar, lesión por isquemia/reperfusión o lesión/daño al sistema nervioso central (SNC) o una enfermedad que pueda tratarse o prevenirse mediante la inhibición de JNK. El compuesto (I) tiene la siguiente estructura: Cada forma sólida de la invención puede ser preparada, como se describe más adelante en la sección 5.2.2, a partir de una preparación del compuesto (I). El compuesto (I) puede ser sintetizado u obtenido de acuerdo con cualquier método evidente para un experto en la técnica. En una modalidad, el compuesto (I) se prepara de acuerdo con los métodos que se describen con detalle en los ejemplos siguiente asi como en la Publicación US NO. 2002/0103229 Al, publicada el 1 de agosto de 2002, y la Publicación Internacional WO 02/10137, publicada el 7 de febrero de 2002.

Un esquema ejemplar para la sintesis del compuesto (I) esta descrito en detalle en el Ejemplo 1, siguiente. Un esquema ejemplar para la sintesis a gran escala del compuesto (I) se describe con detalle en el Ejemplo 2, siguiente. 5.2.2 Preparación y caracterización de las formas sólidas 5.2.2.1 Forma A En una modalidad, la presente invención proporciona la forma A como una forma cristalina de la invención.

La forma A puede prepararse por cualquier método evidente para los expertos en la técnica para obtener un polimorfo con un difractograma XRPD que tenga picos característicos en 7.3, 15.2, 17.7, 18.3, 21.2 y 24.5 (ver la Figura 1) o su equivalente substancial. En una modalidad, la forma A puede obtenerse por recristalización del compuesto (I) a partir de acetonitrilo. En otra modalidad, la forma A puede obtenerse equilibrando el compuesto (I) en heptano, cloruro de metileno o agua.

En otra modalidad, la forma A puede obtenerse por intercambio de disolventes THF-acetonitrilo, en donde el THF se sustituye gradualmente por acetonitrilo. En una modalidad, una disolución que contenga el compuesto (I) amorfo en THF se destila lentamente seguido por la adición progresiva de acetonitrilo. En una modalidad particular, el THF se destila a una presión reducida de, más no se limita a, aproximadamente 300 a aproximadamente 600 tor, o aproximadamente 320 a aproximadamente 600 tor. En otra modalidad el THF se destila a una temperatura que incluye, más no se limita a, cerca de 40°C a cerca de 55°C o cerca de 40°C a cerca de 50°C. En otra modalidad, la forma A puede prepararse a partir del compuesto I amorfo a una escala de hasta aproximadamente 10 g, hasta aproximadamente 50 g o hasta aproximadamente 100 g en un rendimiento de aproximadamente 75%, alrededor de 80%, alrededor de 85% o alrededor de 90%. En una modalidad, el proceso de intercambio de disolventes utiliza aproximadamente 5 volúmenes de THF y alrededor de 15-20 volúmenes de acetonitrilo.

En una modalidad, la forma A se funde a aproximadamente 135°C a aproximadamente 140°C. En otra modalidad, la forma A se funde a aproximadamente 138°C a aproximadamente 140°C. En otra modalidad, la forma A se funde a alrededor de 140°C.

En otra modalidad, la forma A es un sólido blanco, cristalino escamoso con un tamaño de particula D90<8 µm (ver la Figura 2) .

En otra modalidad, la forma A pierde hasta aproximadamente 0.4% de volátiles hasta 150°C por TGA (ver la Figura 3) y hasta aproximadamente 0.2% de volátiles hasta 150°C por TGA después de calentar a 80°C para eliminar el disolvente volátil (ver la Figura 5) .

En otra modalidad, la forma A muestra episodios endotérmicos a 92°C y 138°C, y una temperatura de fusión máxima de aproximadamente 153°C (ver la Figura 4), en donde el episodio endotérmico a 92°C se elimina por calentamiento a 80°C para eliminar el disolvente volátil (ver la Figura 6) .

En otra modalidad, la forma A no es higroscópica a 25°C por debajo de 75% de humedad relativa (ver la Figura 7) .

En otra modalidad, el difractograma XRPD de la forma A no cambia después de pasar un ciclo completo de adsorción/deserción .

En otra modalidad, el difractograma XRPD de la forma A no cambia después de la exposición a un ambiente de 40°C/75% de humedad relativa durante 4 semanas.

En otra modalidad, la forma A es estable en acetonitrilo y en agua.

En otra modalidad, el difractograma XRPD de la forma A no cambia después de la aplicación de presión de 2000 psi durante 1 minuto.

En otra modalidad, la forma A puede convertirse a la forma B, C, D, F, G, H, I, ó J por equilibrio en acetona, 2-propanol, acetato de n-butilo, tolueno, metil, t-butiléter, acetato de etilo, tetrahidrofurano, etanol o tolueno, respectivamente. 5.2.2.2 Forma B En una modalidad, la presente invención proporciona la forma B como una forma cristalina de la invención.

La forma B puede prepararse por cualquier método evidente para los expertos en la técnica para obtener un polimorfo con un difractograma XRPD que tenga picos característicos a 6.5, 8.5, 8.9, 14.9, 15.9, 18.0, 19.0, 19.6 y 24.9 (ver Figura 8) o su equivalente considerable. En una modalidad, la forma B puede obtenerse por el equilibrio de la forma A, preparada como se describe antes, en acetona. En otra modalidad, la forma B puede obtenerse por recristalización de la forma A a partir de acetona.

En una modalidad, la forma B se funde a aproximadamente 135°C a aproximadamente 140°C. En otra modalidad, la forma B se funde a aproximadamente 137°C a aproximadamente 140°C. En otra modalidad, la forma B se funde a aproximadamente 137°C.

En otra modalidad, la forma B es un sólido blanco, cristalino, escamoso con un tamaño de particula D90<6 µm (ver Figura 9) .

En otra modalidad, la forma B pierde hasta aproximadamente 0.6% de volátiles hasta 130°C por TGA (ver Figura 10) .

En otra modalidad, la forma B muestra un solo episodio endotérmico a 137°C, y una temperatura de fusión máxima de aproximadamente 149°C (ver la Figura 11) .

En otra modalidad, la forma B no es higroscópica a 25°C por debajo de 90% de humedad relativa (ver la Figura 12) .

En otra modalidad, el difractograma XRPD de la forma B no cambia después de pasar un ciclo de adsorción/desorción completo.

En otra modalidad, la forma B puede convertirse a la forma A equilibrando en acetonitrilo.

En otra modalidad, la forma B puede convertirse a la forma H y material amorfo por exposición a 40°C/75% de humedad relativa ambiente durante aproximadamente 4 semanas . 5.2.2.3 Forma C E una modalidad, la presente invención proporciona la forma C como una forma cristalina de la invención.

La forma C puede prepararse por cualquier método evidente para los expertos en la técnica para obtener un polimorfo con un difractograma XRPD que tenga picos característicos a 8.6, 11.8, 18.09, 21.9, y 26.0 (ver Figura 13) o su equivalente considerable. En una modalidad, la forma B puede obtenerse por el equilibrio (I) en 2-propanol seguido por evaporación del disolvente. En otra modalidad, la forma C puede obtenerse por recristalización de la forma A a partir de 2-propanol.

En una modalidad, la forma C se funde a aproximadamente 105°C a aproximadamente 110°C. En otra modalidad, la forma C se funde a aproximadamente 108°C a aproximadamente 110°C. En otra modalidad, la forma C se funde a aproximadamente 110°C.

En otra modalidad, la forma C es un sólido blanco, cristalino, en placas con un tamaño de particula Dg0<12 µm (ver Figura 14) .

En otra modalidad, la forma C se obtiene en una proporción molar de 1:1 del compuesto (I) y 2-propanol según se observa por TGA (ver Figura 15) .

En otra modalidad, la forma C muestra un episodio endotérmico único a 108°C, y una temperatura de fusión máxima de aproximadamente 125°C (ver la Figura 16) .

En otra modalidad, la forma C no es higroscópica a 25°C por debajo de 90% de humedad relativa (ver la Figura 17) .

En otra modalidad, el difractograma XRPD de la forma C no cambia después de pasar un ciclo completo de adsorción/desorción.

En otra modalidad, la forma C puede convertirse a la forma A equilibrando en acetonitrilo.

En otra modalidad, la forma C puede convertirse en un material parcialmente amorfo por exposición a un ambiente a 40°C/75% de humedad relativa durante aproximadamente 4 semanas . 5.2.2.4 Forma D En una modalidad, la presente invención proporciona la forma D como una forma cristalina de la invención.

La forma D puede prepararse por cualquier método evidente para los expertos en la técnica para obtener un polimorfo con un difractograma XRPD que tenga picos característicos a 5.0, 10.2, 12.2, 15.2, 16.2, 18.0, 19.06, 20.9 y 23.7 (ver Figura 18) o su equivalente substancial. En una modalidad, la forma D puede obtenerse por el equilibrio de la forma A, preparada como se describe antes, en acetato de n-butilo.

En una modalidad, la forma D se funde a aproximadamente 135°C a aproximadamente 140°C. En otra modalidad, la forma D se funde a aproximadamente 138°C a aproximadamente 140°C. En otra modalidad, la forma D se funde a aproximadamente 138°C.

En otra modalidad, la forma D es un sólido blanco, cristalino, escamoso con un tamaño de particula D90<6 µm (ver Figura 19) .

En otra modalidad, la forma D pierde hasta aproximadamente 1.0% de volátiles hasta 120°C por TGA (ver Figura 20) .

En otra modalidad, la forma D es no solvatada.

En otra modalidad, la forma D muestra un episodio endotérmico único a 138°C, y una temperatura de fusión máxima de aproximadamente 150°C (ver la Figura 21) .

En otra modalidad, la forma D es no higroscópica a 25°C por debajo de 70% de humedad relativa (ver la Figura 22) .

En otra modalidad, la forma D es higroscópica a 25°C entre 70/90% de humedad relativa (ver la Figura 22) En otra modalidad, la forma D puede convertirse a la forma A por el equilibrio en acetonitrilo.

En otra modalidad, la forma D puede convertirse a la forma A por calentamiento a 80°C.

En otra modalidad, la forma D puede convertirse a la forma A después de pasar por un ciclo completo de adsorción/desorción.

En otra modalidad, la forma D se convierte parcialmente a la forma A después de almacenamiento en condiciones ambientales durante aproximadamente 50 dias . 5.2.2.5 Forma E En una modalidad, la presente invención proporciona la forma E como una forma cristalina de la invención.

La forma E puede prepararse por cualquier método evidente para los expertos en la técnica para obtener un polimorfo con un difractograma XRPD que tenga picos característicos a 7.4, 15.3, 18.3, 21.2, y 24.5 (ver Figura 23) o su equivalente sustancial. En una modalidad, la forma E puede obtenerse por el equilibrio de la forma A, preparada como se describe antes, en tolueno a 25°C.

En una modalidad, la forma E se funde a aproximadamente 135°C a aproximadamente 140°C. En otra modalidad, la forma E se funde a alrededor de 137°C a aproximadamente 140°C. En otra modalidad, la forma E funde a aproximadamente 137°C.

En otra modalidad, la forma E es un sólido blanco, cristalino, escamoso con un tamaño de particula D90<6 µm (ver Figura 24) .

En otra modalidad, la forma E pierde hasta aproximadamente 0.8% de volátiles hasta 125°C por TGA (ver Figura 25) .

En otra modalidad, la forma E es no solvatada.

En otra modalidad, la forma E muestra un solo episodio endotérmico a 135°C, y una temperatura de fusión máxima de aproximadamente 152°C (ver la Figura 26) .

En otra modalidad, la forma E no es higroscópica a 25°C por debajo de 90% de humedad relativa (ver la Figura 27) .

En otra modalidad, el difractograma XRPD de la forma E no cambia después de pasar un ciclo de adsorción/desorción completo.

En otra modalidad, la forma E puede convertirse a la forma por el equilibrio en acetonitrilo.

En otra modalidad, la forma E puede convertirse parcialmente al material amorfo por exposición a 40°C/75% de humedad relativa ambiente durante aproximadamente 4 semanas.

En otra modalidad, la forma E cambia de un sólido blanco a un sólido amarillo después de exposición a 40°C/75% de humedad relativa durante aproximadamente 4 semanas. 5.2.2.6 Forma F En una modalidad, la presente invención proporciona la forma F como una forma cristalina de la invención.

La forma F puede prepararse por cualquier método evidente para los expertos en la técnica para obtener un polimorfo con un difractograma XRPD que tenga picos característicos a 5.0, 9.9, 16.1, 19.7, y 25.8 (ver la Figura 28) o su equivalente sustancial. En una modalidad, la forma F puede obtenerse por el equilibrio de la forma A, preparada como ya se describió, y metil t-butiléter y por recristalización de la forma A en metil t-butiléter.

En una modalidad, la forma F comienza a fundirse a aproximadamente 120°C a aproximadamente 130°C. En otra modalidad, la forma F comienza a fundirse a aproximadamente 126°C a aproximadamente 130°C. En otra modalidad, la forma F comienza a fundirse a aproximadamente 126°C.

En otra modalidad, la forma F es un sólido blanco, cristalino, escamoso con un tamaño de particula D90<6 µm (ver Figura 29) .

En otra modalidad, la forma F pierde hasta aproximadamente 8-9% de volátiles hasta 135°C por TGA (ver Figura 30) .

En otra modalidad, la forma F es solvatada.

En otra' modalidad, la forma F es una mezcla de formas polimorfas.

En otra modalidad, la forma F se obtiene en una proporción molar de 2.5:1 del compuesto (I) y metil t-butiléter como se observa por TGA (ver la Figura 30) .

En otra modalidad, la forma F muestra un episodio endotérmico de doblete amplio comenzando a 126°C, y temperatura de fusión máxima a alrededor de 142°C (ver la Figura 31) .

En otra modalidad, la forma F es no higroscópica a 25°C por debajo de 95% de humedad relativa (ver Figura 32) .

En otra modalidad, el difractograma XRPD de la forma F no cambia después de pasar por un ciclo completo de adsorción/deserción.

En otra modalidad, la forma F puede convertirse a la forma A por el equilibrio en acetonitrilo. 5.2.2.7 Forma G En una modalidad, la presente invención proporciona la forma G como una forma cristalina de la invención.

La forma G puede prepararse por cualquier método evidente para los expertos en la técnica para obtener un polimorfo con un difractograma XRPD que tenga picos característicos a 4.9, 9.7, 16.4, 19.8, 20.0, y 26.2 (ver Figura 33) o su equivalente substancial. En una modalidad, la forma G puede obtenerse por el evaporación de una solución de la forma de la forma A, preparada como se describe antes, en metil etil cetona. En otra modalidad, la forma G puede obtenerse por la lechada de la forma A en metil etil cetona.

En una modalidad, la forma G puede obtenerse preparando una lechada de la forma A en acetato de etilo.

En otra modalidad, la forma G puede obtenerse por recristalización de la forma A a partir de metil etil cetona. En otra modalidad, la forma G puede obtenerse por precipitación de la forma A a partir de etanol por la adición de heptano como un antidisolvente. En otra modalidad, la forma G puede obtenerse por precipitación de la forma A a partir de tetrahidrofurano por la adición de heptano como un antidisolvente.

En una modalidad, la forma G se funde a aproximadamente 130°C a aproximadamente 140°C. En otra modalidad, la forma G se funde a aproximadamente 134°C a aproximadamente 140°C. En otra modalidad, la forma G se funde a aproximadamente 13 °C.

En otra modalidad, la forma G es un sólido blanco, cristalino, escamoso con un tamaño de particula D9o<6 µm (ver Figura 34) .

En otra modalidad, la forma G pierde hasta aproximadamente 3.0% de volátiles hasta 130°C por TGA (ver Figura 35) .

En otra modalidad, la forma G es solvatada.

En otra modalidad, la forma G se obtiene en una proporción molar de 7:1 del compuesto (I) y metil etil cetona como se evidencia por TGA (ver Figura 35) .

En otra modalidad, la forma G es una mezcla de polimorfos y muestra un multiplete amplio de episodios endotérmicos. En otra modalidad, la forma G obtenida por recristalización de la forma A a partir de metil etil cetona muestra un episodio endotérmico único a 134°C, y una temperatura de fusión máxima de aproximadamente 146°C (ver la Figura 36) .

En otra modalidad, la forma G es solo levemente higroscópica (es decir, presenta un aumento de aproximadamente 1% en la masa en relación con la masa seca) a 25°C por debajo de 95% de humedad relativa (ver la Figura 37) .

En otra modalidad, el difractograma XRPD de la forma G no cambia después de pasar un ciclo completo de adsorción/desorción.

En otra modalidad, la forma G puede convertirse a la forma A equilibrando en acetonitrilo.

En otra modalidad, el difractograma XRPD de la forma G no cambia después de exposición a un entorno de 40°C/75% de humedad relativa ambiente durante aproximadamente 4 semanas. 5.2.2.8 Forma H En una modalidad, la presente invención proporciona la forma H como una forma cristalina de la invención.

La forma H puede prepararse por cualquier método evidente para los expertos en la técnica para obtener un polimorfo con un difractograma XRPD que tenga picos característicos a 4.8, 9.7, 16.2, 19.6, y 26.0 (ver Figura 38) o su equivalente substancial. En una modalidad, la forma H puede obtenerse por la evaporación de una solución de la forma de la forma A, preparada como se describe antes, en tetrahidrofurano. En otra modalidad, la forma H puede obtenerse preparando una lechada de la forma A en tetrahidrofurano. En otra modalidad, la forma H puede obtenerse por recristalización de la forma A a partir de tetrahidrofurano. En otra modalidad, la forma H puede obtenerse por precipitación de la forma A a partir de tetrahidrofurano por la adición de agua como antisolvente.

En una modalidad, la forma H se funde a aproximadamente 115°C a aproximadamente 125°C. En otra modalidad, la forma H se funde a aproximadamente 119°C a aproximadamente 125°C. En otra modalidad, la forma H se funde a aproximadamente 119°C.

En otra modalidad, la forma H es un sólido blanco, cristalino, escamoso con un tamaño de particula D90<20 µm (ver Figura 39) .

En otra modalidad, la forma H pierde hasta aproximadamente 4.5% de volátiles hasta 130°C por TGA (ver Figura 40) .

En otra modalidad, la forma H es solvatada.

En otra modalidad, la forma H se obtiene en una proporción molar de 5:1 del compuesto (I) y tetrahidrofurano según la evidencia de TGA (ver Figura 40) .

En otra modalidad, la forma H es una mezcla de polimorfos. En otra modalidad, la forma H que se obtiene por recristalización de la forma A a partir de tetrahidrofurano muestra un episodio endotérmico único a 119°C y una temperatura de fusión máxima de aproximadamente 129°C (ver la Figura 41) .

En otra modalidad, la forma H es higroscópica (es decir, presenta un aumento de aproximadamente 3% de la mas en relación con la masa seca) a 25°C hasta 95% de humedad relativa (ver la Figura 42) .

En otra modalidad, el difractograma XRPD de la forma H no cambia después de someterse a un ciclo completo de adsorción/desorción.

En otra modalidad, la forma H puede convertirse a la forma A mediante equilibrio en acetonitrilo.

En otra modalidad, la forma H puede convertirse parcialmente al material amorfo por exposición a 40°C/75% de humedad relativa ambiental durante aproximadamente 4 semanas . 5.2.2.9 Forma I En otra modalidad, la presente invención proporciona la forma I como una forma cristalina de la invención.

La forma I puede prepararse por cualquier método evidente para los expertos en la técnica para obtener un polimorfo con un difractograma XRPD que tenga picos característicos a 8.8, 17.6, 18.8, 19.2, 21.2, 24.3, 26.4 y 29.0 (ver la Figura 43) o sus equivalentes substanciales. En una modalidad, la forma I puede obtenerse por evaporación de una solución de la forma A, preparada como antes se describe, en etanol.

En una modalidad, la forma I se funde a aproximadamente 95°C a aproximadamente 105°C. En otra modalidad, la forma I se funde a aproximadamente 98°C a aproximadamente 105°C. En otra modalidad, la forma I se funde a aproximadamente 98°C.

En otra modalidad, la forma I es una mezcla de material amorfo y material cristalino en placa tipo vidrio (ver la Figura 44) .

En otra modalidad, la forma I pierde hasta aproximadamente 9.1% de volátiles hasta 130°C por TGA (ver la Figura 45) .

En otra modalidad, la forma I es solvatada.

En otra modalidad, la forma I se obtiene en una proporción molar de 1:1 del compuesto (I) y etanol como se evidencia por TGA (ver Figura 45) .

En otra modalidad, la forma I muestra un episodio endotérmico único a 98°C, y una temperatura de fusión máxima de aproximadamente 110°C (ver la Figura 46) .

En otra modalidad, la forma I es higroscópica (es decir, presenta un aumento de aproximadamente 3.8% en la masa en relación con la masa seca) a 25°C hasta 95% de humedad relativa (ver la Figura 47) .

En otra modalidad, el difractograma XRPD de la forma I se convierte parcialmente a un material amorfo después de pasar un ciclo de adsorción/deserción completo.

En otra modalidad, la forma I puede convertirse a la forma A por el equilibrio en acetonitrilo.

En otra modalidad, la forma I puede convertirse parcialmente al material amorfo por exposición a un entorno de 40°C/75% de humedad relativa durante aproximadamente 4 semanas.

En otra modalidad, la forma I cambia de un sólido blanco a un sólido amarillo por exposición a un entorno de 40°C/75% de humedad relativa durante aproximadamente 4 semanas. 5.2.2.10 forma J En una modalidad, la presente invención proporciona la forma J como una forma cristalina de la invención .

La forma J puede prepararse por cualquier método evidente para los expertos en la técnica para obtener un polimorfo con un difractograma XRPD que tenga picos característicos a 4.8, 12.0, 16.2, 17.6, 19.6, 20.0, 23,7, y 26.0 (ver Figura 48) o su equivalente substancial. En una modalidad, la forma J puede obtenerse por precipitación de la forma de la forma A a partir de metil etil cetona por la adición de heptano como antisolvente. En otra modalidad, la forma J puede obtenerse por precipitación de la forma A en metil etil cetona por la adición de tolueno como antisolvente.

En una modalidad, la forma J se funde a aproximadamente 130°C a aproximadamente 140°C. En otra modalidad, la forma J se funde a aproximadamente 134°C a aproximadamente 140°C. En otra modalidad, la forma J se funde a aproximadamente 134°C.

En otra modalidad, la forma J es un sólido blanco, cristalino escamoso con un tamaño de particula D90<50 µm (ver Figura 49) .

En otra modalidad, la forma J pierde hasta aproximadamente 8.7% de volátiles hasta 155°C por TGA (ver Figura 50) .

En otra modalidad, la forma JG es solvatada.

En otra modalidad, la forma J se obtiene en una proporción molar de 2.5:1 del compuesto (I) y heptano como se evidencia por TGA (ver Figura 50) .

En otra modalidad, la forma J muestra un episodio endotérmico único a 134°C y una temperatura de fusión máxima de aproximadamente 145°C (ver la Figura 51) .

En otra modalidad, la forma J es levemente higroscópica (es decir, presenta un aumento de aproximadamente 1.1% en la masa en relación con la masa seca) a 25°C hasta 95% de humedad relativa (ver Figura 52) .

En otra modalidad, el difractograma XRPD de la forma J no cambia después de pasar un ciclo completo de adsorción/desorción.

En otra modalidad, la forma J puede convertirse a la forma A por el equilibrio en acetonitrilo.

En algunas modalidades, la presente invención también considera la obtención de una de las formas A-J del compuesto (I) seguido por la conversión de esta forma a otra forma del compuesto (I) .

Los métodos ejemplares y los ejemplos descritos en la presente son demostrativos de la presente invención y no deben considerarse como limitativos del alcance de ésta. 5.2.3 Métodos de caracterización Las formas sólidas de la invención fueron caracterizadas por XPRD en un difractómetro de rayos X del polvo termo ARL X' TRA equipado con un tubo de rayos X de enfoque fino utilizando radiación de CuKa a 1.54Á. El voltaje y amperaje del generador de rayos X fueron ajustados a 45 kV y 40 mA, respectivamente. laminillas de medición fueron ajustadas a 0.5 mm y 0.2 mm. Se detectó la radiación difractada por un detector de estado sólido con enfriamiento de peltier Si (Li) . Los datos fueron obtenidos utilizando un digitalizador continuo T-2T a 2.40°C/min (0.5 s/0.02° paso) desde 1.5° 2? a 4° 2? y un patrón de alúmina sinterizada se utilizó para verificar la posición del pico.

El análisis DSC se hizo en un instrumento Seiko Exstar DSC 6200R utilizando indio y estaño para patrones de calibración. En cada experimento se utilizó aproximadamente 1.5 a aproximadamente 5 mg de muestra. Las muestras fueron calentadas bajo nitrógeno a una velocidad de aproximadamente 10°C/min hasta una temperatura final de aproximadamente 200°C. Los puntos de fusión se reportan como la temperatura de inicio extrapolada.

El análisis TG se hizo en un instrumento Termo Cahn 2121 TGA utilizando oxalato de calcio como un verificador del desempeño. Aproximadamente 4 a aproximadamente 10 mg de muestra se utilizó en cada experimento. Las muestras fueron calentadas bajo nitrógeno a una velocidad de aproximadamente 10°C/min hasta una temperatura final de aproximadamente 200°C.

Los análisis de la morfología y el tamaño de particula de las muestras se llevaron a cabo en un microscopio Olympus calibrado con patrones USP.

La higroscopicidad de la muestra se determino en un sistema de medición de superficie DVS. Aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg de la muestra se utilizo en cada experimento. Las muestras fueron analizadas en un analizador de sorción automatizado DVS a aproximadamente 25°C. La humedad relativa se aumento en incrementos de 20% desde 0% hasta 95% de humedad relativa. Entonces la humedad relativa se disminuyo en una forma semejante para llevar a cabo un sitio complejo de adsorción/desorción. 5.2.4 Composiciones farmacéuticas En otro aspecto, la presente invención proporciona las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención y un portador, diluyente o excipiente aceptado para uso farmacéutico (a la que se refiere en la presente como una "composición o composiciones farmacéuticas de la invención" .

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas son útiles para el tratamiento o prevención de numerosas enfermedades como pueden ser, más no se limitan a, una enfermedad hepática, cáncer, enfermedad cardiovascular, hepatopatia, cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades metabólicas, enfermedades renales, estados autoinmunes, estados inflamatorios, enfermedades fibróticas, degeneración macular, dolor y síndromes relacionados, agotamiento relacionado con la enfermedad, estados relacionados con asbestos, hipertensión pulmonar, lesión por isquemia/reperfusión o lesión/daño del sistema nervioso central (SNC) . Las composiciones farmacéuticas de la invención también son útiles para inhibir JNK y para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con JNK, como pueden ser aquellas que se pueden tratar o prevenir mediante la inhibición de JNK.

En algunas modalidades, una composición farmacéutica de la invención contiene una forma sólida pura del compuesto (I) . Por ejemplo, una composición farmacéutica de la invención puede contener la forma A pura, la forma B pura, la forma C pura, la forma D pura, la forma E pura, la forma F pura, la forma G pura, la forma H pura, la forma I pura o la forma J pura y un portador, diluyente o excipiente aceptado para uso farmacéutico. En otra modalidad, una composición farmacéutica de la invención puede contener una mezcla de dos o más formas sólidas de la invención, por ejemplo, una composición farmacéutica de la invención puede contener dos o más de la forma A, forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G, forma H, forma I y forma J y un portador, diluyente o excipiente aceptado para uso farmacéutico.

Cada forma sólida de la invención tiene una concentración en sangre, terapéutica, óptima y una concentración letal. La biodisponibilidad de la forma sólida de la invención determina la concentración de la dosis en la composición farmacéutica de la invención necesaria para obtener el nivel ideal en sangre. Si la composición farmacéutica de la invención contiene dos o más formas sólidas de la invención que difieren en la biodisponibilidad, la dosis óptima dependerá de la forma sólida presente en la composición farmacéutica de la invención.

Las composiciones farmacéuticas para la administración de las formas sólidas de la invención pueden ser administradas en una forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Los métodos pueden comprender el paso de llevar una forma sólida de la invención en asociación con el portador, diluyente o excipiente que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan llevando en forma uniforme e intima una forma sólida de la invención en asociación con un portador liquido o un portador sólido, finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, dar forma al producto en la formulación deseada. En las composiciones farmacéuticas de la invención, la forma sólida esta presente en una cantidad eficaz (es decir, una cantidad suficiente para tratar o prevenir la enfermedad o trastorno) .

Las composiciones farmacéuticas de la invención que contienen una forma sólida de la invención pueden estar en forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones farmacéuticas compuestas para uso oral pueden ser preparadas de acuerdo con cualquiera de los métodos conocidos en la técnica para la fabricación de las composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes preservadores para proporcionar preparados farmacéuticos elegantes y agradables al paladar. Las tabletas pueden contener la forma sólida de la invención en mezcla con excipientes no tóxicos aceptados para uso farmacéutico los cuales son apropiados para la fabricación de las tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes injertes como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo almidón de maiz o ácido alginico, agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar no recubiertas o pueden ser cubiertas por las técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el aparato gastrointestinal y con ello proporcionar una acción sostenida durante un tiempo prolongado. Por ejemplo, un material que retarda el tiempo como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo puede emplearse. Estos también pueden ser recubiertas por las técnicas que están descritas en las Patentes US Nos. 4,256,108; 4,166,452 y 4,265,874 para formar tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada.

Las formulaciones para uso oral también pueden estar presentadas como cápsulas de gelatina dura en donde la forma sólida de la invención se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina liquida o aceite de oliva.

En una modalidad, la invención proporciona formas de dosificación unitaria individuales que contienen una forma sólida de la invención apropiada para administración oral, mucosa (por ejemplo nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal) , parenteral (por ejemplo subcutánea, intravenosa, inyección en bolo, intramuscular o intra arterial) o transdérmica a un paciente. Los ejemplos de las formas de dosificación incluyen, más no se limitan a: tabletas, caplets, cápsulas, como las cápsulas de gelatina elástica blanda; obleas; trociscos, grageas; dispersiones; supositorios; ungüentos; cataplasmas; pastas, polvos; vendajes; cremas, emplastos; soluciones; parches, aerosoles (por ejemplo roclos nasales o inhaladores) ; geles; formas de dosificación liquida adecuadas para administración oral o mucosa a un paciente, incluidas suspensiones (por ejemplo suspensiones liquidas acuosas o no acuosas, emulsiones aceite en agua o emulsiones liquidas agua en aceite) , soluciones y elixires; formas de dosificación liquida apropiadas para administración parenteral a un paciente; sólidos estériles (por ejemplo sólidos cristalinos o amorfos) que puedan ser reconstituidos para obtener las formas de dosificación liquidas apropiadas para administración parenteral a un paciente.

Las suspensiones acuosas pueden contener una forma sólida de la invención en mezcla con excipientes apropiados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes suspensotes, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, alginato de sodio, polivinil pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de la condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de la condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de la condensación de óxido de etileno con esteres parciales obtenidos de ácidos grasos y un hexitol como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de la condensación de óxido de etileno con esteres parciales obtenidos de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo mono oleato de polietilensorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más preservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones oleosas pueden formularse haciendo la suspensión de una forma sólida de la invención en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral como parafina liquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante que incluye, pero no se limita a, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetilico. Los agentes edulcorantes, como los antes mencionados, y los agentes saborizantes pueden ser adicionados para obtener una preparación oral agradable al paladar. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser preservadas mediante la adición de un antioxidante como ácido ascórbico los polvos y granulos dispersables apropiados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente suspensor y uno o más preservadores. Los agentes dispersantes o humectantes apropiados y los agentes suspensores se ejemplifican mediante los ya mencionados. Los excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes también pueden estar presentes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina liquida o mezclas de estos. Los agentes emulsificadores apropiados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo, goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos que se encuentran en estado natural, por ejemplo, frijol de soya, lecitina y esteres o esteres parciales obtenidos de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan y productos de la condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo mono oleato de polioxietileno sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.

Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilen glicol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un demulsente, un preservador y agentes saborizante y colorante.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable, estéril. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensotes los cuales han sido antes mencionados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable para uso parenteral, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los diluyentes y disolventes aceptables que pueden emplearse son agua, la solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites estériles, fijos se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede emplearse incluido los mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oléico encuentran uso en el preparado de los inyectables.

Las formas sólidas de la invención también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal del medicamento. Estas composiciones pueden prepararse mezclando las formas sólidas de la invención con un excipiente no irritante, apropiado el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero liquido a temperatura rectal y por tanto fundirá en el recto para liberar el medicamento. Estos materiales son manteca de cacao y polietilen glicoles.

Para uso tópico se emplean cremas, ungüentos, gelatinas, soluciones o suspensiones que contengan una forma sólida de la invención. Cuando se utiliza en la presente, aplicación tópica también se entiende que incluye el uso de enjuagues bucales y gárgaras.

Las composiciones farmacéuticas y los métodos de la presente invención además pueden contener uno o más de otros compuestos con actividad terapéutica como se indica en la presente los cuales por lo regular se aplican en el tratamiento o prevención de las enfermedades antes mencionadas . 5.2.4 Métodos de uso En todavía otro aspecto, la presente invención propone los métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad hepática (como hepatitis, hepatopatia inducida por alcohol, enfermedad hepática inducida por toxinas, esteatosis o esclerosis) ; una enfermedad cardiovascular (por ejemplo aterosclerosis, reestenosis luego de angiopatia, hipertrofia ventricular izquierda, infarto de miocardio, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar primaria o accidente cerebro vascular) ; una enfermedad angiogénica; daño isquémico (como puede ser al corazón, pulmón, intestino, riñon, higado, páncreas, baso o cerebro) ; lesión por isquemia-reperfusión (como puede ser la causada por trasplante, trauma quirúrgico, hipertensión, trombosis o lesión por trauma) ; una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntintong, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatías periféricas, daño a la médula espinal, complejo demencia por SIDA o enfermedad de Parkinson) ; una enfermedad inflamatoria (como diabetes II, diabetes I, diabetes insipidus, diabetes mellitus, diabetes de inicio en la madurez, diabetes juvenil, diabetes dependiente de insulina, resistencia a la insulina, diabetes no dependiente de insulina, diabetes relacionada con mal nutrición, diabetes propensa a cetosis, diabetes resistente a cetosis, nefropatia, nefritis, glomerulonefritis, enfermedad de injerto contra huésped, insuficiente renal aguda/crónica, obesidad, obesidad hereditaria, obesidad dietética, obesidad relacionada con hormona, obesidad relacionada con la administración de medicamentos, pérdida de la audición, otitis externa, otitis media aguda, curación de heridas, curación de quemaduras (por ejemplo en donde la quemadura es una quemadura de primero, segundo o tercer grado y/o una quemadura térmica química o eléctrica) , artritis, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, gota, alergia, rinitis alérgica, síndrome de distrés respiratorio agudo, bronquitis, asma, enfermedad de intestino inflamado, síndrome de intestino irritable, colitis mucosa, colitis ulcera, enfermedad de Crohn, gastritis, esofagitis, pancreatitis, peritonitis) ; una enfermedad fibrótica (como puede ser la fibrosis pulmonar idiomática, fibrosis intersticial pulmonar, fibrosis renal, fibrosis quistica, fibrosis hepática o enfermedad fibrótica del higado, piel pulmón, riñon, corazón, páncreas, médula ósea o peritoneo) una enfermedad autoinmune (como escleroderma, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, miastenia gravis, enfermedad de Grave, rechazo de trasplante, choque de endotoxina, sepsis, soriasis, eczema, dermatitis, o esclerosis múltiple) ; agotamiento relacionado con la enfermedad (agotamiento relacionado con VIH o sida) ; caquexia; trastornos mieloproliferativos; síndromes mielodisplásicos; síndrome de dolor regional complejo (incluidos los síntomas asociados con síndrome de dolor regional complejo, como puede ser más no se limita a, dolor, disfunción autonómica, neuralgia del trigémino, neuralgia post-herpética, dolor relacionado con cáncer, dolor fantasma de miembros, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, radiculopatia, incapacidad para iniciar el movimiento, debilidad, temblor, espasmo muscular, distonia, distrofia, atrofia, edema, rigidez, sensibilidad de las articulaciones, sudoración aumentada, sensibilidad a la temperatura, toque ligero, cambio de color de la piel, hiperte ia o hipotermia, crecimiento aumentado de las uñas y el cabello, cambios óseos tempranos, hiperhidrótico con livedo reticularis o cianosis, pérdida de cabello, uñas con rebordes agrietadas o frágiles, manos secas, osteoporosis difusa, daño irreversible del tejido, piel delgada y brillante, contracturas de las articulaciones, desmineralización marcada y otros estados neuropáticos dolorosos como neuropatía diabética) ; degeneración macular; cáncer (por ejemplo cáncer de la cabeza, cuello, garganta, laringe, ojo, boca, esófago, faringe, tórax, pulmón, bronquios, colon, recto, estómago, próstata, mama, ovarios, cervix, uterino, testículos, u otros oréanos reproductores, piel, tiroides, sangre, ganglios linfáticos, riñon, higado, páncreas, vejiga urinaria y cerebro o sistema nervioso central); trastorno mieloproliferativo (por ejemplo policitemia rubra vera, trombocitemia primaria, leucemia mielógena crónica, leucemia mielógena aguda, leucemia granulocitica aguda o crónica, leucemia mielomonocitica aguda ó crónica, mielofibrosis eritroleucemia o metaplasia mieloide agnogénica) ; o un síndrome mielodisplásico (por ejemplo anemia refractaria, anemia refractaria con sideroblastos anillados, anemia refractaria con blastos en exceso, anemia refractaria con exceso de blastos en transformación, preleucemia o leucemia mielomonocitica crónica) , que consiste en administrar a una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención a un paciente que necesite de esta.

En otra modalidad, la presente invención proporciona los métodos para inhibir JNK en una célula (por ejemplo una célula de mamífero) que consiste en poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención.

Los cánceres dentro del alcance de la invención incluyen aquellos asociados con BCR-ABL, y mutantes o isoformas de éstos, asi como cinasas de la familia FRC cinasa, cinasas de la familia Rsk cinasa, cinasas de la familia CDK, cinasas de la familia MAPK cinasa y tirosina cinasas como Fes, Lyn, y Syk cinasas, y mutantes o isoformas de éstas.

En una modalidad particular, la invención se refiere al tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno asociado con la modulación, por ejemplo inhibición, de una cinasa que incluyen, más no se limita a, tirosina-proteina cinasa (SYK), tirosina-proteina cinasa (ZAP-70) , proteina tirosina-cinasa 2 beta (PYK2), adhesión focal cinasa 1 (FAK), linfocito B cinasa (BLK), célula hematopoyética cinasa (HCK) , homólogo del oncogen relacionado con sarcoma viral Yamaguchi v-yes-1 (LYN) , proteina especifica de células T-tirosina cinasa (LCK) , proto-oncogen tirosina-proteina cinasa (YES) , protooncogen tirosina-proteina cinasa (SRC) , proto-oncogen tirosina-proteina cinasa (FYN), proto-oncogen tirosina-proteina cinasa (FGR) . Proto-oncogen tirosina-proteina cinasa (FER) , proto-oncogen tirosina-proteina cinasa (FES), C-SRC cinasa, proteina-tirosina cinasa (CYL) , tirosina proteina cinasa (CSK) , tirosina-proteina asociada a megacariocito cinasa (CTK) , receptor de tirosina-proteina cinasa (EPH) , receptor ephirin tipo A 1 receptor ephirin tipo A 4 (EPHA4), receptor receptor ephirin tipo B 3 (EPHB3) , receptor ephirin tipo A 8 (EPHA8) , receptor neurotrófico de tirosina cinasa, tipo 1, (NTRK1), proteina-tirosina cinasa (PTK2), tirosina cinasa relacionada con syk (SRK) , proteina tirosina cinasa (CTK) , tyro3 proteina tirosina cinasa (TYR03) , bruton agamaglobulinemia tirosina cinasa (BTK) , leucocitos tirosina cinasa (LTK) , proteina tirosina cinasa (SYK) , proteina-tirosina cinasa (STY) , tek tirosina cinasa (TEK) , tirosina cinasa relacionada con elk (ERK) , tirosina cinasa con inmunoglobulina y dominios de homología del factor egf (TIE) , proteina tirosina cinasa (TKF) , tirosina cinasa neurotrófica, receptor, tipo 3 (NTRK3), proteina cinasa-3 de linaje mixto (MLK3) , proteina cinasa, activada por mitógeno 4 (PRKM4), proteina cinasa activada por mitógeno 1 (PRKMl), proteina tirosina cinasa (PTK7), proteina tirosina cinasa (EEK) , homólogo de minicerebro (drosofila) (MNBH) , médula ósea cinasa, ligada a X (BMX) , tirosina cinasa 1 (tipo eph (ETK1), receptor estimulante de macrofago 1 (MST1F) , proteina asociada a btk, 135 kd, proteina tirosina cinasa especifica de linfocito (LCK) , receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2) , proteina tirosina cinasa-3 (TYK3) , proteina tirosina cinasa (TXK) , proteina tirosina cinasa tec (TEC) , proteina tirosina cinasa-2 (TYK2), tirosina cinasa ligando 1 del receptor relacionado con eph (EPLG1), tirosina cinasa de células t (EMT), tirosina cinasa ephl (EPHTl), tirosina cinasa del receptor de la zona pelusida, 95kd (ZRK), proteina cinasa, cinasa 1 activada por mitógeno (PRKMK1), eph tirosina cinasa 3 (EPHT3) , gen-6 especifico de interrupción del crecimiento (GAS6) , cinasa inserto dominio receptor (KDR) , axi receptor tirosina cinasa (AXL) , receptor el factor de crecimiento de fibroblastos-1 (FGFR1), homólogo 2 del congén viral de leucemia heritoblástica aviar v-erb-2 (ERBB2) , tirosina cinasa-3 tipo fms (FLT3), neuroepitelial tirosina cinasa (NEP), neurotrófica tirosina cinasa relacionada con receptor 3 (NTRKR3) , receptor tirosina cinasa ligando 5 relacionada con eph (EPLG5) , neurotrófica tirosina cinasa, receptor, tipo 2 (NTRK2), tirosina cinasa tipo receptor (RYK) , tirosina cinasa, especifica de b-linfocito (BLK) , eph tirosina cinasa 2 (EPHT2), receptor tirosina cinasa ligando 2 relacionada con eph (EPLG2) , enfermedad de almacenamiento de glucógeno VIII, receptor tirosina cinasa ligando 7 relacionada con EPH (EPLG7) , janus cinasa 1 (JAK1), tirosina cinasa 1 relacionada con fms (FLT1), proteina cinasa, camp dependiente, regulatoria, tipo I alfa (PRKAR1A), wee-1 tirosina cinasa (WEE1), tirosina cinasa 2 tipo eph (ETK2, receptor tirosina cinasa musk, receptor de insulina (INSR) , janus cinasa 3 (JAK3) , tirosina cinasa 3 relacionada con fms, ligando proteina cinasa C, beta 1 (PRKCB1), receptor de la superficie celular tipo tirosina cinasa (HER3), janus cinasa 2 (JAK2), lim dominio cinasa 1 (LIMK1), fosfatasa 1 de especificidad doble (DUSP1), célula hemopoyética cinasa (HCK) , proteina de la activación de tirosina 3-monooxigenasa/triptofano 5-mono oxigenasa, eta polipéptido (YWHAH) , ret proto-oncogen (RET) , proteina de activación de la tirosina 3-mono oxigenasa/triptofano 5-mono oxigenasa, polipéptido zeta (YWHAZ) , proteina de activación de torisina 3-mono oxigenasa/triptofano 5-mono oxigenasa, polipéptido beta (YWHAB) , hepatoma transmembrana cinasa (HTK) , map cinasa cinasa 6, fosfatidil inositol 3-cinasa, catalítica, polipéptido alfa (PIK3CA) , cinasa inhibidor 3 dependiente de ciclina (CDKN3) , diacil glicerol cinasa, delta, 130 kd, proteina tirosina fosfatasa, tipo no receptor, 13 (PTPN13) , homólogo 1 del encogen viral de leucemia murina abelson (ALB1), diacilglicerol cinasa, alfa (DAGK1), adhesión focal cinasa 2, epitelial discoindina dominio receptor 1 (EDDR1), linfoma anaplásico cinasa (ALK), fosfatidil inositol 3 cinasa, catalítica, polipéptido gama (PIK3CG) , fosfatidil inositol 3-cinasa sub unidad regulatoria (PIK3R1), homología eph cinasa-1 (EHK1), homólogo del encogen viral de sarcoma felino v-kit hardy-zuckerman 4 (KIT) , receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3), factor de crecimiento endotelial vascular c (VEGFC) , receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) , encogen (TRK) , proteina 7 unida al receptor del factor de crecimiento (GRB7), ras p21 proteina activada (RASA2), proto-oncogen met (MET), adaptador tipo src (SLA) , factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , receptor del factor de crecimiento del nervio (NGFR) , receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRB) , receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGFRB) , cinasa 2 de especificidad doble, regulada, de fosforilación en tirosina (Y) (DYRK2), cinasa 3 de doble especificidad, regulada, de fosforilación en tirosina (Y) (DYRK3) , cinasa 4 de doble especificidad, regulada, de fosforilación en tirosina- (Y) (DYRK4), cinasa ÍA de doble especificidad, regulada, de fosforilación en tirosina- (Y) (DYRK1A) , cinasa IB de doble especificidad, regulada, de fosforilación en tirosina- (Y) (DYRK1B) , cinasa 1 tipo CDC (CLKl), proteina tirosina cinasa STY, cinasa 4 tipo CDC (CLK4), cinasa 2 tipo CDC (CLK2), o cinasa 3 tipo CDC (CLK3) .

En otra modalidad, la invención se refiere al tratamiento o prevención de una enfermedad de trastorno asociado con la modulación, por ejemplo inhibición, de serina/treonina cihasas o moléculas relacionadas, que incluye, más no se limita a, cinasa 1 dependiente de ciclina (CDK7), rae serina/treonina proteina cinasa, serina-treonina proteina cinasa n (PKN) , serina/treonina proteina cinasa 2 (STK2), zipper proteina cinasa (ZPK) , proteina-tirosina cinasa (STY) , bruton agamaglobulinemia tirosina cinasa (BTK) , mkn28 cinasa, proteina cinasa, ligada a x (PRKX) , tirosina cinasa relacionada con elk (ERK) , proteina ribosomal s6 cinasa, 90 kd, polipéptido 3 (RPS6KA3) , enfermedad de acumulación de glucógeno VIII, proteina cinasa 1 asociada con muerte (DAPK1), petaire proteina cinasa 1 (PCTKl), proteina cinasa, inducible por interferon, doble hebra RNA (PRKR) , activina A receptor, cinasa 1 análoga a tipo II (ACVRLK1), proteina cinasa, dependiente de camp, catalítica, alfa (PRKACA) , proteina cinasa, ligada a y (PRKY) , receptor cinasa 2 acoplada a proteina G (GPRK21), proteina cinasa c, forma teta (PRKCQ) , lim dominio cinasa 1 (LIMK1), fosfoglicerato cinasa 1 (PGK1), lim dominio cinasa 2 (LIMK2), c-jun cinasa, activin a receptor, cinasa 2 análoga al tipo II (ACVRLK2) , janus cinasa 1 (JAK1), elkl motivo cinasa (EMK1), cinasa asociada con células germinales masculinas (MAK), caseina cinasa 2, subunidad alfa-prime (CSNK2A2), caseina cinasa 2, polipéptido beta (CSNK2B) , caseina cinasa 2, polipéptido alfa 1 (CSNK2A1), proto-oncogen ret (RET) , cinasa 1 progenitor hematopoyético, cinasa ubicua hélice-bucle-hélice conservada (CHUK) , caseina cinasa 1, delga (CSNK1D) , caseina cinasa 1, epsilon (CSNK1E) , homólogo 1 del oncongen viral de timoma murino v-akt (AKT1), proteina de tumor p53 (TP53), proteina fosfatasa 1, regulatoria (inhibidor) subunidad 2 (PP1R2), oncongen PIM1), receptor del factor de crecimiento transformante-beta, tipo II (TGFBR2), receptor del factor de crecimiento transformante beta I (TGFBR1), homologo bl del oncongen viral de sarcoma murino v-raf (BRAF) , receptor morfogenético de hueso tipo II (BMPR2), homólogo 1 del oncogen viral 3611 de sarcoma murino v-raf (ARAF1) , homólogo 2 del oncogen viral 3611 de sarcoma murino v-raf (ARAF2), proteina cinasa C (PKC), homólogo del oncogen de sarcoma felino 4 v-kit hardy-zuckerman (KIT) , o receptor de c-KIT (KITR) .

En otra modalidad, la invención se refiere al tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno asociado con la modulación, por ejemplo, inhibición, de una MAP cinasa, que incluye, más no se limita a, proteina cinasa 3 activada por mitógeno (MAPK3), p44erkl, p44mapk, proteina cinasa 3 activada por mitógeno (MAP cinasa 3; p44) , ERK1, PRKM3, p44erkl, p44mapk, proteina cinasa 1 activada por mitógeno (MAPK1), proteina cinasa cinasa 1 activada por mitógeno (MEK1), MAP2K1 proteina tirosina cinasa erk2, proteina cinasa 2 activada por mitógeno, cinasa 2 regulada por la señal extracelular, proteina tirosina cinasa, ERK2, proteina cinasa 2 activada por mitógeno, cinasa 2 regulada por la señal extracelular, BRK, p38, p40, p41, ERK2, ERT1, MAPK2, PRKMl, PRKM2 , PK42 MAPK, P41MAPK, proteina cinasa 7 activada por mitógeno (MAPK7) , DMK1 cinasa, cinasa 5 regulada por la señal extracelular, DMK1, ERK4, ERK5, PRKM7 , cinasa tipo nemo (NLK) , probablemente ortólogo de cinasa tipo nemo de ratón, proteina cinasa 8 activada por mitógeno (MAPK8), proteina cinasa JNK1, JNK1 beta proteina cinasa, JNK1 alfa proteina cinasa, C-jun N-terminal cinasa 1, proteina cinasa JNK1 activada por estrés, JNK, JNK1, PRKM8, SAPKl, JNK1 A2 , JNK2 1B1/2, proteina cinasa 10 activada por mitógeno (MAPK10) , C-jun cinasa 3, JNK3 alfa proteina cinasa, C-jun N-terminal cinasa 3, proteina cinasa activada por estrés JNK3, proteina cinasa beta activada por estrés, proteina cinasa 9 activada por mitógeno (MAPK9) , MAP cinasa 9, C-jun cinasa 2, C-jun N-terminal cinasa 2, proteina cinasa JNK activada por estrés, JNK2, JNK2A, JNK2B, PRKM9, JNK-55, JNK2 beta, p54aSAPK, JNK2ALFA, proteina cinasa 14 activada por mitógeno (MAPK14), p38 MAP cinasa, MAP cinasa Mxi2, proteina de unión a Csaids, proteina 2 MAX-interactuante, proteina cinasa 2A activada por estrés, proteina cinasa activada por mitógeno p38, proteina de unión a fármaco anti-inflamatorio supresor de citocina, RK, p38, EXIP, Mxi2, CSBP1, CSBP2, CSBP1, PRKM14, PRKM15, SAPK2A, p38ALPHA. Proteina cinasa 11 activada por mitógeno (MAPK11) , proteina cinasa 2 activada por estrés, proteina cinasa 2B activada por estrés, proteina cinasa p38-2 activada por mitógeno, proteina cinasa p38BETA activada por mitógeno, p38B, SAPK2, p38-2, PRKMl1, SAPK2B, p38BETA, p348BETA2, proteina cinasa 13 activada por mitógeno (MAK13) , proteina cinasa 4 activada por estrés, proteina cinasa p38delta activada por mitógeno, SAPK4, PRKM13, P38delta, proteina cinasa 12 activada por mitógeno (MAPK12), p38gama, proteina cinasa 3 activada por estrés, proteina cinasa 3 activada por mitógeno, ERK3, ERK6, SAPK3, PRKM12, SAPK3, p38GAMA, proteina cinasa 6 activada por mitógeno (MAPK6) , MAP cinasa isoforma p97, proteina cinasa 5 activada por mitógeno, proteina cinasa 6 activada por mitógeno, cinasa 3 regulada por la señal extracelular, cinasa regulada por señal extracelular, p97, ERK3, PRKM6, p97MAPK, proteina cinasa 4 activada por mitógeno (MAPK4), proteina cinasa relacionada con Erk3, proteina cinasa 4 activada por mitógeno (MAP cinasa 4; p63) , PRKM4, p63MAPK, ERK3-RELATED o cinasa 8 regulada por señal extracelular (ERK7) .

Más específicamente, los cánceres y trastornos relacionados que pueden ser tratados o prevenidos por los métodos y composiciones de la presente invención pueden ser, más no se limitan a, los siguientes: leucemias como pueden ser más no se limitan a, leucemia aguda, leucemia linfocitica aguda, leucemias mielociticas agudas como leucemias mieloblásticas, promielociticas, mielomonociticas, monociticas, eritoleucemia, y síndrome mielodisplácico, (o un síntoma de este como puede ser anemia, trombocitopenia, neutropenia, bicitopenia o pancitopenia) , anemia refractaria (RA) , RA con sideroblastos anillados (RARS) , RA con blastos en exceso (RAEB) , RAEB en transformación (RAEB-T) , preleucemia y leucemia mielomonocitica crónica (CMML) , leucemias crónicas como pueden ser más no se limitan a, leucemia mielocitica crónica (granulocitica) , leucemia linfocitica crónica, leucemia de células pilosas; policitemia vera, linfomas como pueden ser, más no se limitan a, enfermedad de Hodking, enfermedad de no Hodking, mielomas múltiples como pueden ser, más no se limitan a, mieloma múltiple latente, mieloma no secretorio, mieloma osteoesclerótico, leucemia de células plasmáticas, plasmacitoma solitario y plasmacitoma extramedular; macroglobulinemia de Waldrenstom; gamapatia monoclonal de importancia no determinada; gamapatia monoclonal benigna; enfermedad de cadenas pesadas; sarcomas de tejido óseo y conectivo como puede ser, más no se limita a, sarcoma óseo, osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor de células gigantes maligno, fibrosarcoma de hueso, cordoma, sarcoma periostio, sarcomas de tejido blando, angiosarcoma (hemangiosarcoma) , fibrosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, cánceres metastáticos, neurilemoma, radbdomiosarcoma, sarcoma sinovial, tumores de cerebro como pueden ser, más no se limitan a, glioma, astrocitoma, glioma del tronco del encéfalo, ependimoma, oligodendroglioma, tumor no glial, neurinoma acústico, creaneofaringioma, meduloblastoma, meringioma, pineocitoma, pineoblastoma, linfoma primario de cerebro; cáncer de mama, que incluye más no se limita a, adenocarcinoma, carcinoma lobular (células pequeñas), carcinoma intraductal, cáncer de mama medular, cáncer de mama mucinoso, cáncer de mama tubular, cáncer de mama papilar, cánceres primarios, enfermedad de Paget y cáncer inflamatorio de mama, cáncer adrenal como puede ser, pero no se limita a, feocromocitoma y carcinoma adrenocortical; cáncer de tiroides como puede ser más no se limita a, cáncer papilar o folicular de tiroides, cáncer medular de tiroides y cáncer anaplásico de tiroides; cáncer pancreático como puede ser, más no se limita a, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor secretor de somatostatina y tumor carcinoide o de células del islote; cánceres pituitarios como pueden ser más no se limitan a, enfermedad de Cushing, tumor secretor de prolactina, acromegalia y diabetes insipidus.; cánceres de ojos como puede ser, más no se limita a, melanoma ocular como puede ser melanoma de iris, melanoma coroidal, y melanoma de cuerpos siliares, y retinoblastoma; cánceres vaginales como pueden ser carcinoma de células escamosas, adrenocarcinoma, y melanoma; cáncer vulvar como puede ser carcinoma de células escamosas, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma de células básales, sarcoma y enfermedad de Paget; cánceres servicales como pueden ser, más no se limitan a, carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma; cánceres uterinos como puede ser, más no se limita a, carcinoma endometrial y sarcoma uterino; cánceres de ovario como puede ser, más no se limita a, carcinoma ovárico epitelial, tumor limítrofe, tumor de células germinales y tumor estromal, cánceres esofágicos como puede ser, más no se limitan a, cáncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma cístico de adenoides, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmacitoma, carcinoma verrugoso y carcinoma de células en avena (células pequeñas), cánceres de estómago como puede ser, más no se limita a, adenocarcinoma, fungante (polipoide) , ulcerante, de propagación superficial, de propagación difusa, linfoma maligno, liposarcoma, fibrosarcoma, y carcinosarcoma; cánceres de colon, cánceres rectales; cánceres hepáticos como pueden ser, más no se limitan a, carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma, cánceres de la vesícula biliar como puede ser adenocarcinoma; colangiocarcinomas como pueden ser, pero no se limitan a, papilar, nodular y difuso; cánceres de pulmón como pueden ser el cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células escamosas (carcinoma epidermoide) , adenocarcinoma, carcinoma de células grandes y cáncer de pulmón de células pequeñas; cánceres testiculares como puede ser, más no se limita a, tumor germinal, seminoma, anaplásico, clásico (común) , espermatocitico, no seminoma, carcinoma embrional, carcinoma teratoma, coriocarcinoma (tumor de saco viterino) , cánceres prostéticos como pueden ser, más no se limitan a, adenocarcinoma, leiosarcoma y rabdomiosarcoma; cánceres peneales; cánceres orales como pueden ser, más no se limitan a, carcinoma de células escamosas, cánceres básales; cánceres de glándula salival como puede ser, más no se limita a, adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide y carcinoma adenoquistico; cánceres de faringe como pueden ser, más no se limitan a, cáncer de células escamosas y verrugosa; cánceres de piel como puede ser, pero no se limitan a, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas y melanoma, melanoma de propagación superficial, melanoma nodular, melanoma lentigo maligno, melanoma lentiginoso acral; cánceres de riñon como puede ser, más no se limita a, cánceres de células renales, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrosarcoma, cáncer de células transicionales (pelvis y/o uréter renal) ; tumor de Wilms; cánceres de vejiga como puede ser, más no se limita a, carcinoma de células transicionales, cáncer de células escamosas, adenocarcinoma, carcinosarcoma. Además los cánceres incluyen mixocarcoma, sarcoma osteogénico, endoteliosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogénico, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar, y adenocarcinomas papilares (para una revisión de tales trastornos, ver Fishman y col., 1985, Medicine, 2a Ed., J. B. Lippincott Co., Filadelfia y Murphy y col., 1997, Informed Decisions : The Compl ete Book of Cáncer Diagnosis, Treatment , and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A. Inc., United States of America) .

Por consiguiente, los métodos y las composiciones de la invención también son útiles en el tratamiento o prevención de una variedad de cánceres u otras enfermedades proliferativas anormales que incluye (más no se limita a) los siguientes: carcinoma, incluida la de vejiga, mama, colon, riñon, higado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides y piel; incluidas carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluida leucemia, leucemia linfocitica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Berketts; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluido leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocitica; tumores de origen mesenquimatoso incluido fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; otros tumores, incluido melanoma, seminoma, teratocarcinoma, neuroblastoma y glioma; tumores de sistema nervioso central y periférico, incluido astrocitoma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, glioma y schwannomas; tumores sólidos y portados por la sangre; tumores de origen mesenquimatoso, que incluye fibrosarcoma, rabdiomiosarcoma y osteosarcoma; y otros tumores que incluyen melanoma, senoderma pigmentoso, keratoacantoma, seminoma, cáncer folicular tiroideo y keratocarcinoma. También se considera que los cánceres causados por aberraciones en la apoptosis también podrían ser tratados por los métodos y composiciones de la invención. Tales cánceres pueden incluir, más no se limitan a, linfomas foliculares, carcinomas con mutaciones p53, tumores dependientes de hormonas de la mama, próstata y ovario y lesiones precancerosas como poliposis adenomatoso familiar y síndromes mielodisplásicos . En las modalidades especificas, malignidades y cambios disproliferativos (como puede ser metaplasias y displasias), o trastornos hiperproliferativos, son tratados o prevenidos en el ovario, vejiga, mama, colon, pulmón, piel, páncreas o útero. En otras modalidades especificas, se trata o previene sarcoma, melanoma o leucemia.

En otra modalidad, los métodos y composiciones de la invención también son útiles para la administración a los pacientes que necesiten de un trasplante de médula ósea para tratar una enfermedad maligna (por ejemplo pacientes que sufren de leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocitica crónica, síndrome mielodisplásico ("preleucemia") , síndrome de monosomia 7, linfoma de no Hodgkin, neuroblastoma, tumores de cerebro, mieloma múltiple, tumores de células germinales testiculares, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, melanoma, glioma, sarcoma u otros tumores sólidos), aquellos que necesiten de trasplante de médula ósea para tratar una enfermedad no maligna (por ejemplo pacientes que sufren de trastornos hematológicos, inmunodeficiencias congénitas, mucopolisacaridosis, lipidosis, osteoporosis, histiocitosis de células de Langerhan, síndrome de Lesch-Nyhan o enfermedades de depósito de glucógeno) , aquellos que sufren quimioterapia o terapia de radiación, aquellos que se preparan para someterse a quimioterapia o terapia de radiación y aquellos que previamente se han sometido a quimioterapia o terapia de radiación.

En otra modalidad, la invención también propone los métodos para el tratamiento de trastornos mieloproliferativos y síndromes mielodisplásicos, que consiste en administrar a un paciente que necesite de este una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención o una composición de esta. En algunas modalidades, el trastorno mieloproliferativo es policitemia rubra vera; trombocitemia primaria; leucemia mielógena crónica; leucemia granulocitica aguda o crónica; leucemia mielomonocitica aguda o crónica; mielofibroeritroleucemia; o metaplasiamieloide agnogénica [sic] .

En otra modalidad, la invención también proporciona los métodos para el tratamiento de cánceres o tumores resistentes a otros inhibidores de cinasa, como puede ser el tratamiento de mesilato de imatinib (STI-571 o Gleevec™) , que consiste en administrar a un paciente que necesite de este una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención o un composición de esta. En una modalidad particular, la invención proporciona los métodos para el tratamiento de leucemias que incluye, más no se limita a, tumor estromal gastrointestinal (GIST) , leucemia linfocitica aguda o leucemia mielocitica crónica resistente a tratamiento con mesilato de imatinib (STI-571 o Gleevec™) , que consiste en administrar a un paciente que necesite de este una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención o una composición de ésta.

En una modalidad, la invención se refiere a los métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno que puede tratarse o prevenirse modulando la vía de la cinasa, en una modalidad, la via de JNK, que consiste en administrar una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención o una composición de esta a un paciente que necesite del tratamiento o prevención. Las enfermedades particulares que pueden ser tratadas o prevenidas modulando, por ejemplo, inhibiendo una via de cinasa, en una modalidad, la vía de JNK incluye, más no se limita a, artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota; asma; bronquitis; rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; fibrosis quística; enfermedad de intestino inflamado; síndrome de intestino irritable; colitis mucosa; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; enfermedad de Huntington; gastritis; esofagitis; hepatitis; pancreatitis; nefritis; esclerosis múltiple; lupus eritematoso; diabetes tipo II; obesidad; aterosclerosis; restenosis luego de angioplastia; hipertrofia ventricular izquierda; infarto de miocardio; accidente cerebro vascular; daños isquémicos del corazón, pulmón, intestino, riñon, higado, páncreas, bazo y cerebro; rechazo agudo o crónico de trasplante de órgano; preservación del órgano para trasplante; falla de órgano o pérdida de miembro (por ejemplo, que incluye, más no se limita a, que resulte de lesión por isquemia-reperfusión, trauma, lesión corporal grande, accidente automovilístico, lesión por choque o falla de trasplante; enfermedad injerto contra huésped; choque endotóxico; falla de órgano múltiple; soriasis; quemadura de exposición al fuego, químicos o radiación; eczema; dermatitis; injerto de la piel; isquemia; condiciones isquémicas asociadas con cirugía o lesión traumática (por ejemplo accidente vehicular; herida de bala o aplastamiento de miembros) ; epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, respuesta inmunológica a infección bacteriana o viral; caquexia; enfermedades angiogénicas y proliferativas; tumor sólido; cánceres de una variedad de tejidos como colon, recto, próstata, higado, pulmón, bronquios, páncreas, cerebro, cabeza, cuello, estómago, piel, riñon, cérvix, sangre, laringe, esófago, boca, faringe, vejiga urinaria, ovario o útero.

Dependiendo de la enfermedad que ha de ser tratada y el estado del paciente, las formas sólidas de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral (por ejemplo intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección intracisternal o infusión, inyección subcutánea, o implante) , roclo para inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o las vias tópicas de administración y pueden formularse, solas o juntas, en formulaciones unitarias de dosificación apropiadas que contengan portadores, adyuvantes y vehículos aceptados para uso farmacéutico, no tóxicos, apropiados para cada vía de administración.

En el tratamiento o prevención de enfermedades que requieren la inhibición de JNK, un nivel de dosificación apropiado generalmente será aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal del paciente por día, la cual puede ser administrada en dosis únicas o múltiples. En otra modalidad, el nivel de dosis será aproximadamente 0.001 a aproximadamente 25 mg/kg por día; en otra modalidad aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg por dia. Un nivel de dosificación apropiado puede ser alrededor de 0.01 a alrededor de 25 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 a 10 mg/kg por dia o aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg por dia. Dentro de este intervalo la dosificación puede ser 0.005 a 0.05, 0.05 a 0.5 o 0.5 a 5.0 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones preferentemente se proporcionan en la forma de tabletas que contengan aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente cerca de 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1000.0 miligramos de la forma sólida de la invención para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que va a ser tratado. Las formas de la invención pueden administrarse en un esquema de 1 a 4 veces por dia, en una modalidad, una vez o dos veces por día.

Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis especifico y la frecuencia de la dosis para cualquier paciente determinado puede variar y dependerá de diversos factores que incluyen la actividad de la forma sólida especifica que se emplee, la estabilidad metabólica y duración de la acción de esa forma sólida, la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, vía de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la enfermedad especifica y el huésped que se somete al tratamiento.

Las formas sólidas de la invención pueden combinarse con otros compuestos que tengan utilidades relacionadas para tratar o prevenir enfermedades y trastornos inflamatorios e inmunes que incluye asmas y enfermedades alérgicas y respuestas inmunológicas a infección bacteriana o viral, asi como patologías autoinmunes como artritis reumatoide, aterosclerosis y aquellas patologías antes indicadas. En muchos casos, las composiciones que contienen una forma sólida de la invención y un agente terapéutico alternativo o secundario tienen efectos aditivos o sinérgicos cuando se administran.

Por ejemplo, durante el tratamiento o prevención de inflamación, las formas sólidas presentes pueden utilizarse en conjunto o combinación con un agente anti-inflamatorio o analgésico como un agonista o opiáceo, un inhibidor de lipooxigenasa, como puede ser un inhibidor de 5-lipooxigenasa, un inhibidor de ciclohexigenasa, como puede ser el inhibidor de ciclohoxigenasa-2, un inhibidor de interleucina, como puede ser un inhibidor de interleucina-1, un antagonista NMDA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la sintesis del óxido nítrico, un agente anti-inflamatorio no esteroide o un agente antiinflamatorio supresor de citocina, por ejemplo con un compuesto como acetaminofen, aspirina, codeína, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroide, sufentanilo, sulindaco, tenidap y similares. Del mismo modo, las formas sólidas presentes de la invención pueden administrarse con un aliviador del dolor; un potenciador como cafeína, un antagonista de H2, siméticona, hidróxido de aluminio o magnesio, un descongestionante como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetasolina, epinefrina, nafasolina, silometasolina, propilhexedrina o levo-desoxi-efedrina; antitusivo como codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrometrofano; un diurético; y una antihistamina sedante o no sedante. Del mismo modo, las formas sólidas de la invención pueden utilizarse en combinación con otros fármacos que se utilicen en el tratamiento/prevención/supresión o mejoría de las enfermedades o estados para las cuales las formas sólidas de la presente invención son útiles. Estos otros fármacos pueden ser administrados, por una vía y en una cantidad comúnmente utilizada para esto, al mismo tiempo o en sucesión con una forma sólida de la presente invención. Cuando una forma sólida de la invención se utiliza al mismo tiempo con uno o más de otros fármacos, una composición farmacéutica que contenga tales otros fármacos además de la forma sólida de la invención es preferida. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de una forma sólida de la presente invención. Los ejemplos de otros ingredientes activos que se pueden combinar con una forma sólida de la invención, administrarse por separado o en la misma composición farmacéutica, incluyen, más no se limitan a: (a) antagonistas de VLA- 4, (b) esteroides como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona e hidrocortisona; (c) inmunosupresores como ciclosporina (ciclosporina A) , Sandimmune®, Neoral®, tacrolimo (FK-506, Prograf®) , rapamicina (sirolimus, Rapamune®) y otros inmunosupresores FK-506 y micofenolato, por ejemplo mofetil micofenolato (CellCept®) ; (d) antihistaminas (antagonistas de histamina H-l) como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina y similares; (e) antiasmáticos no esteroides como los agonistas de los receptores adrenérgicos ß2 (terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, y pirbuterol) , teofilina, cromolina sódica, atropina, bromuro de ipratropio, antagonistas de leucotrienos (zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106, 203) , inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno (zileuton, BAY-1005) ; (f) agentes anti-inflamatorios no esteroides (Los NSAID) como puede ser los derivados del ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno) , derivados del ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxepenaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina y zomepiraco) , derivados de ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico) , derivados del ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal) , oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxicam) , salicilatos (ácido acetil salicilico, sulfasalazina) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona) , (g) inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) como puede ser celecoxib (Celebrex® y rofecoxib (Vioxx®) ; (h) inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV) ; (i) compuestos de oro como puede ser auranofina y aurotioglucosa, (j) inhibidores de la fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV) ; (k) otros antagonistas de los receptores de quimiocina, especialmente CCRl, CCR2, CCR3, CCR5, CCR6, CCR8 y CCR10; (1) agentes reductores del colesterol como puede ser los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y otras estatinas) , secuestrantes (colestiramina y colestipol) , ácido nicotínico, derivados del ácido fenofibrico (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrato y benzafibrato) y probucol; (m) agentes antidiabéticos como insulina, sulfonilureas, biguanidas (metformina) , inhibidores de a-glucosidasa (acarbose) , y glitazonas ( troglitazona y pioglitazona) ; (n) preparaciones de interferon beta (interferon ß-la, interferon ß-lß) ; (o) etanercept (Enbrel®) , (p) terapias de anticuerpos como ortoclone (OKT3), daclizumab (Zenapax®) , infliximab (Re icade®) , basiliximab (Simulect®) y anticuerpos ligando anti-CD40 (por ejemplo MRP-1) ; y (q) otros compuestos como ácido 5-aminosalicílico y profármacos de éste, hidroxicloroquina, D-penicilamina, antimetabolitos como azatioprina y 6-mercaptopurina, agentes quimioterapéuticos contra cáncer, citotóxicos, bosentan, IFN-gama, imatinib, anti-CTGF (FG-3019), anti-TGFß y pirfenidona. La relación en peso de la forma sólida de la presente invención al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. En general, se utilizará una dosis eficaz de cada uno. Así pues, por ejemplo, cuando una forma sólida de la presente invención se combina con un NSAID, la relación en peso de la forma sólida de la invención con el NSAID generalmente abarcará desde cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, preferentemente cerca de 200:1 a cerca de 1:200. Las combinaciones de una forma sólida de la invención y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro del intervalo antes mencionado, pero en cada caso, debe utilizarse una dosis eficaz de cada ingrediente activo.

Los inmunosupresores dentro del alcance de la presente invención además incluyen, pero no se limitan a, leflunomida, RAD001, ERL080, FTY720, CTLA-4, terapias de anticuerpos como puede ser ortoclone (OKT3), daclizumab (Zenapax® y basiliximab (Simulect®) y globulinas antitimocito como puede ser timoglobulinas .

En algunas modalidades, los métodos presentes eligen al tratamiento o prevención de esclerosis múltiple utilizando una forma sólida de la invención solo o en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado de betaseron, avonex, azatioprina (Imurek®, Irruirán®) capoxone, prednisolona y ciclofosfamida. Cuando se utiliza en combinación, el médico puede administrar una combinación de los agentes terapéuticos, o la administración puede ser secuencial .

En otra modalidad, los métodos presentes se dirigen al tratamiento o prevención de artritis reumatoide, en donde la forma sólida de la invención se administra sola o en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en metotrexato, sulfasalazina, hidroxicloroquina, ciclosporina, A, D-penicilamina, infliximab (Remicade®) , etanercept (Enbrel®), auranofina y aurotioflucosa.

En otra modalidad, los métodos presentes se dirigen al tratamiento o prevención de un estado de trasplante de órgano en donde la forma sólida de la invención se utiliza sola o en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en ciclosporina A, Fk-506, rapamicina, micofenolato, prednisolona, azatioprina, ciclofosfamida, y un antilinfocito globulina.

En otra modalidad, la invención se refiere a los métodos para la preservación de tejido, que consiste en poner en contacto tejido ex vivo con una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención.

En otra modalidad, la invención se refiere a los métodos para prevenir lesión por reperfusión a tejido implantado, que consiste en: (a) poner en contacto el tejido con una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención; y (b) implantar en un receptor el tejido que se puso en contacto.

En otra modalidad, la invención se refiere a los métodos para la prevención de rechazo de trasplante, que consiste en: (a) administrar a un receptor del trasplante que necesite de una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención; y (b) trasplantar tejido a un receptor.

En otra modalidad, la invención se refiere a los métodos para preservar tejido, que consiste en: (a) administrar una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención a un donador de tejido; y (b) retirar el tejido del donador.

En otra modalidad, la invención se refiere a una composición que contiene tejido ex vivo y una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención.

En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de falla de órgano que consiste en administrar una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención a un paciente que necesite de ésta.

En otra modalidad, la invención se refiere a un método para la prevención de lesión por isquemia-reperfusión que ocurre durante o como resultado de cirugía o trauma de accidente que consiste en administrar una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención a un paciente que necesite de ésta.

En otra modalidad, la invención se refiere a un envase que contiene tejido ex vi vo y una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención.

En otra modalidad, la invención se refiere a los métodos para preservar una célula que va a ser implantada, que consiste en: (a) poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención; y (b) implantar la célula que se puso en contacto en un receptor.

En otra modalidad, la invención se refiere a los métodos para la preservación de un órgano que va a ser implantado, que consiste en: (a) poner en contacto un órgano con una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención; y (b) implantar el órgano que se puso en contacto en un receptor.

En otra modalidad, la invención se refiere a un stent o injerto stent recubierto con una cantidad eficaz de una forma sólida de la invención. En una modalidad particular, el stent o injerto stent se cubre además opcionalmente con una cantidad eficaz de un agente anticoagulante, un agente antimetabolito, un agente antiinflamatorio, un agente antiplaquetas, un agente antitrombina, un agente antimitótico, un agente citostático o un agente antiproliferativo. 6. EJEMPLOS Los reactivos y disolventes que se utilizan adelante pueden obtenerse de fuentes naturales como Aldrich Chemical Co . (Milwaukee, Wis., EUA).

Las formas sólidas de la invención fueron caracterizadas por XRPD en un difractómetro termo ARLX'TRA de rayos X de polvo equipado con un tubo de rayos X de enfoque fino utilizando radiación CuKa a 1.54Á. El voltaje y amperaje del generador de rayos X fue establecida a 45 kV y 40 mA, respectivamente. Las laminillas de divergencia fueron ajustadas a 4 mm y 2 mm y las laminillas de medición fueron ajustadas a 0.5 mm y 0,2 mm. La radiación difractada fue detectada por un detector en estado sólido enfriado con peltier Si (Li) los datos fueron obtenidos utilizando un digitalizador continuo teta-dos teta a 2.40°/min (0.5 s/0.02° por paso) a partir de 1.5° 2? a 4° 2? y un patrón de alúmina sinterizada se utilizó para verificar la posición del pico.

Los análisis DSC fueron realizados en un instrumento Seiko Extar DSC 6200R utilizando indio y estaño como patrones de calibración. Aproximadamente 1.5 a aproximadamente 5 mg de muestra se utilizó para cada experimento. Las muestras fueron calentadas bajo nitrógeno a una velocidad de aproximadamente 10°C/min hasta una temperatura final de aproximadamente 200°C. Los puntos de fusión se reportan como la temperatura de inicio extrapolada.

Los análisis TG fueron realizados en un instrumento Termo Can 212 TG utilizando oxalato de calcio como verificación del desempeño. Aproximadamente 4 a aproximadamente 10 mg de muestra se utilizó para cada experimento. Las muestras fueron calentadas bajo nitrógeno a una velocidad de aproximadamente 10°C/min hasta una temperatura final de aproximadamente 200°C.

Los análisis de la morfología y el tamaño de partícula de las muestras se llevaron a cabo en un microscopio Olympus calibrado con patrones USP.

La higroscopicidad de la muestra se determinó en un Surface Mesurement System DVS, aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg de muestra se utilizó para cada experimento. Las muestras fueron analizadas en un analizador de sorción automatizado DVS a aproximadamente 25°C. La humedad relativa fue aumentada en incrementos de 10% desde 0% hasta 95% de humedad relativa. La humedad relativa entonces se disminuyó en una forma semejante para obtener un ciclo de absorción/desorción completo. 6.1 Ejemplo 1 fl) A. 3-{l-peridro-2H-piran-2-il-5- [1- (trifenilmetil) (1, 2, 4-traizol-3-il) ] -lH-indazol-3-il} fenol A una solución en agitación de 2- { 3-bromo-5- [1- (trifenilmetil) (1, 2, 4-triazol-3-il) ]-lH-indazoil}perhidro-2H-piran (3.22 g, 5.46 mmol) en dimetoxietano (27.1 L) se adicionó ácido 3-hidroxi-fenilborónico (1.81 g, 8.22 mmol), dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (0.447 g, 0.485 mmol) y fosfato de potasio (5.78 g, 27.2 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 48 h. La mezcla fue diluida con diclorometano. Los extractos orgánicos fueron lavados con bicarbonato de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y evaporaron. La purificación del residuo utilizando cromatografía en columna con 20-50% acetato de etilo/hexanos proporcionó el producto (3.16 g, 96% rendimiento). ES-MS (m/z) 362 [M+l (-Tr)]+.

B. l-(5- (lH-l,2,4-triazol-5-il) (lH-indazol-3-il) )-3- (2-piperidiletoxi) benceno Trifenilfosfina (0.694 g, 2.65 mmol), tetrahidrofurano (2.12 mL) , 2-piperidil etanol (0.352 mL, 2.65 mmol) y dietilazodicarboxilato (0.418 L, 2.65 mmol) fueron adicionados a 3- { l-peridro-2H-piran-2-il-5- [1- (trifenilmetil) (1, 2, 4-traizol-3-il) ] -lH-indazol-3-il}fenol (0.400 g, 0.662 mmol) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 23h y se vació en ácido clorhídrico 6 N acuoso. (30 L) . Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 4h, la mezcla fue extraída con éter (3x) . La fracción acuosa fue adicionada a hidróxido de sodio 6N acuoso (30 mL) y se ajustó el pH a 11. La solución fue extraída con acetato de etilo (3x) y las fracciones orgánicas fueron combinadas y secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y evaporadas, el residuo fue purificado utilizando cromatografía instantánea sobre sílice pretratado con 2% trietilamina/acetato de etilo elución seguido por 0.20% de metanol/acetato de etilo. Las fracciones deseadas fueron concentradas, se disolvieron en acetato de etilo, se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y evaporaron para obtener el compuesto del titulo (compuesto (II)) (0.124 g, 48% de rendimiento) ?U NMR (CD3OD)d 8.72 (m, ÍH) 8.34 (s, ÍH) , 8.10 (dd, ÍH, 7.67 dd, 2H) , 7.62 (dt, ÍH) , 7.58 (m, ÍH) , 7.47 (t, ÍH) , 7.04 (m, ÍH) , 4.27 (t, 2H) , 2.89 (t, 2H) , 2.63 (m, 4H) , 1.68 (m, 4H) , 1.51 (m, 2H) . ES-MS (m/z) 389 [M+l]+. 6.2 Ejemplo 2 Paso 1 Un reactor de 600 L fue limpiado de acuerdo con cGMP (Buenas Prácticas de Fabricación Actuales) y se purgó con N2. El reactor fue cargado con DMF bajo una atmósfera de N2 inerte y 3-hidroxibenzaldehído y K2C03 fueron adicionados. Cloroetil piperidina- HCl fue adicionado a aproximadamente 20 a aproximadamente 28°C durante aproximadamente 23 min y la mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 50°C y se agitó durante aproximadamente 15 horas a esta temperatura.

La mezcla de reacción fue enfriada a aproximadamente 21°C durante aproximadamente 75 min y la mezcla fue filtrada (tiempo de filtración: aproximadamente 45 min/aproximadamente 2 bares) . La torta del filtro fue lavada con TBME tres veces. Los filtrados combinados fueron extinguidos con solución semisaturada de carbonato de sodio haciendo que la temperatura aumentará desde aproximadamente 20 a aproximadamente 30°C. Se adicionó agua y las capas fueron separadas. Debido a la precipitación de las sales, se adicionó más agua a la capa acuosa. La torta del filtro original fue lavada con TMBE tres veces. Cada uno de los lavados se utilizó para extraer la fase acuosa. Por último, la fase acuosa fue extraída dos veces con TMBE. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución semisaturada de carbonato de sodio, solución de NaOH y agua. La capa orgánica fue filtrada sobre Na2S04 y la torta del filtro se lavó con TBME. El solvente orgánico fue eliminado a una temperatura de la chaqueta de aproximadamente 50°C y presión reducida (aproximadamente 300 a aproximadamente 70 mbares) . La temperatura aumentó desde cerca de 25 a cerca de 49°C durante la destilación. Se obtuvo un aceite anaranjado (57.936 kg; 93% rendimiento; 100% pureza por HPLC; 2.11% p/para de los disolventes residuales o ±H-NMR) .

Paso 2 Un criostato de 100 L y un reactor de 160 L se limpiaron de acuerdo con las Buenas Prácticas de Fabricación Vigentes y se purgaron con N2. Se adicionó LDA a THF en un criostato de 100 L (temperatura interna de aproximadamente -80°C) seguido por la adición de 4-fluorobenzonitrilo disuelto en THF a aproximadamente -75 a aproximadamente -80°C durante aproximadamente 32 min (exotérmica). Después de aproximadamente 33 min, 3- (2-(piperidin-1-il) etoxi) benzaldehido disuelto en THF se adicionó durante aproximadamente 74 min a aproximadamente -77 a aproximadamente -79°C (exotérmico) . Se continuó la agitación a aproximadamente -80°C durante aproximadamente lh. La conversión fue estimada a aproximadamente 84% por HPLC.

La mezcla de reacción fría fue transferida a un reactor de 160 L cargado con agua (temperatura interna de aproximadamente 5°C) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente (aproximadamente 18-aproximadamente 22°C) y se extrajo dos veces con TBME. Se adicionó solución de HCl ÍN a las capas orgánicas combinadas y se ajustó el pH a aproximadamente 1-2 por adición de HCl concentrado. Las fases fueron separadas y la capa orgánica fue extraída con solución de HCl ÍN dos veces. Las capas acuosas acidas combinadas fueron lavadas con TBME dos veces . Después de ajustar el pH a aproximadamente 10 por la adición de solución de NaOH al 30%, el producto crudo fue reextraído con TBME dos veces. Se adicionó más solución de NaOH al 30% durante la segunda extracción para reajustar el pH a aproximadamente 9.5. Las capas combinadas de TBME fueron lavadas con solución semisaturada de NHC1 cuatros veces, solución de NaOH ÍN dos veces y solución saturada de NaCl. El disolvente fue eliminado a aproximadamente 50°C la temperatura de la chaqueta y aproximadamente 400- aproximadamente 310 mbares (la temperatura interna se aumentó desde cerca de 26 a cerca de 33°C) . La primera porción de tolueno fue adicionada y otros 75 L de disolvente fueron eliminados a aproximadamente 60°C la temperatura de la chaqueta. Esto se repitió una segunda vez. Debido a la precipitación del producto por enfriamiento se adicionó más tolueno. Se obtuvo una solución clara, anaranjada de 3- ((3- (2- (piperidin-1-il) etoxi) fenil) (hidroxi)metil) -4-fluorobenzonitrilo en tolueno (166.5 kg; 75% rendimiento, 82.88% pureza por HPLC; perdida por secado de 56%).

Paso 3 Un reactor de 600 L fue limpiado y purgado con N2. El depurador fue cargado con blanqueador y agua. El reactor fue cargado con la solución en tolueno de 3-((3-(2- (piperidin-1-il) etoxi) fenil) (hidroxi) metil) -4-fluorobenzonitrilo . Se adicionó trietilamina y DMSO. Se adicionó S03-Py durante aproximadamente una hora a aproximadamente 35 a 37°C. La mezcla de reacción fue agitada a aproximadamente 35°C durante la noche. Se estimó la conversión de -5% mol por NMR.

La solución transparente fue enfriada a aproximadamente 22°C y se adicionó solución de NaoH 1 N durante aproximadamente 2 horas a la mezcla de reacción haciendo que la temperatura aumentara desde aproximadamente 22 a aproximadamente 25°C con enfriamiento (la temperatura de la chaqueta disminuyo desde aproximadamente 10 a aproximadamente -25°C) . Se adicionó acetato de isopropilo y se ajustó el pH a aproximadamente 12 por adición de solución al 30% de NaOH (exotérmico) . Se adicionó agua a la fase acuosa para disolver la mayor parte de las sales precipitadas y se separaron las capas. La fase acuosa fue extraída con acetato de isopropilo dos veces. Todas las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con solución de NaOH 0.1 N tres veces y con solución saturada de NaCl. El disolvente fue eliminado en vacío (aproximadamente 130 a aproximadamente 50 mbares) a aproximadamente 60°C temperatura de la chaqueta (la temperatura interna aumento desde aproximadamente 25 a aproximadamente 35°C) .

Se adicionó una primera parte de tolueno y aproximadamente 93 L de disolvente se destiló. Una segunda parte de tolueno fue adicionada y aproximadamente 97 L de disolvente se destiló. Por ultimo, se adicionó otra parte de tolueno. Se obtuvo una solución pardusca-amarilla de olor intenso del producto deseado en tolueno (248.88 kg; 83% rendimiento, 80.10% pureza por HPLC; perdida por secado 74.8%).

Paso 4 Un reactor de 640 L se limpió y purgó con N2 el depurador fue cargado con blanqueador y agua. El reactor fue cargado con una solución del material inicial en tolueno. La mezcla fue destilada a aproximadamente 60°C temperatura de la chaqueta a presión reducida para eliminar el acetato de isopropilo residual. Durante la destilación una primera parte de tolueno fue adicionada, y se tomó una muestra. Ningún acetato de isopropilo residual fue detectado por NMR.

A aproximadamente 50°C, hidrato de hidrazina fue adicionado lentamente a la materia prima en tolueno. La reacción exotérmica y acumulación fue controlado dosificando el hidrato de hidrazina durante aproximadamente 103 minutos (temperatura interna máxima de aproximadamente 55°C) . La mezcla fue calentada a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 60 min y se agitó a esta temperatura durante la noche (aproximadamente 13 horas) .

Después de enfriar la suspensión amarilla a aproximadamente 0°C durante 2 h y agitar a esta temperatura durante aproximadamente otras 2 h, el producto precipitado fue filtrado. La torta del filtro fue lavada con agua tres veces y con tolueno 3 veces. El producto se secó en el secador de filtro nutsch en una corriente de nitrógeno de aproximadamente 2.5 h y por último a aproximadamente 60°C la temperatura de la chaqueta y presión reducida durante la noche (aproximadamente 18 h) (37.369 kg; 75% rendimiento; 99.41% de pureza por HPLC; 0.04% p/p contenido de H20 por titulación Karl-Fischer) .

Paso 5 Un reactor de 640 L fue limpiado y purgado con N2.

El reactor fue cargado con material inicial, polvo de KOH y ter-butanol. Después de agitar la suspensión a aproximadamente 80°C durante cerca de 3 horas se adicionó una segunda parte de polvo de KOH. La agitación se continuó durante aproximadamente 2 h y se tomó una muestra de control en proceso. La conversión fue estimada de 58% por HPLC.

Después de agitar la suspensión a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 1.5 horas, se adicionó la tercera parte del polvo de KOH y se continuó la agitación durante la noche (aproximadamente 14 h) . Se estimó la conversión de 99% por HPLC.

Se enfrió la suspensión a aproximadamente 30°C y se adicionó THF. A una temperatura de chaqueta de aproximadamente 60°C y aproximadamente 150 a aproximadamente 75 mbares, 355 L de disolvente fueron destilados. La mezcla se enfrió a aproximadamente 25°C. La adición de agua disolvió todos los sólidos. Las capas fueron separadas y la fase acuosa turbia fue extraída con THF en dos porciones. Aproximadamente 120 L de disolvente de las capas orgánicas combinadas se destilaron (aproximadamente 150 a aproximadamente 100 mbar, temperatura de chaqueta de aproximadamente 60°C) .

En el reactor se instaló un electrodo de pH. La capa del producto fue adicionada lentamente a agua a aproximadamente 48 a aproximadamente 50°C haciendo que el producto se cristalizara. Por la adición de solución de HCl ÍN el pH se mantuvo entre aproximadamente 12.0 y aproximadamente 12.3 durante la adición. Después de la adición completa, el pH debe ser aproximadamente 12. La suspensión se enfrió a aproximadamente 2°C durante aproximadamente una hora y se agitó a esta temperatura durante cerca de 30 minutos. Se filtró el producto a presión de N2. La torta del filtro fue lavada con agua tres veces y TMBE tres veces. El producto se secó en el secador de filtro nutsch en una corriente de nitrógeno durante aproximadamente 1 H y finalmente a aproximadamente 50°C la temperatura de la chaqueta y presión reducida durante la noche (aproximadamente 15 h) (35.816 kg; rendimiento 91%; pureza 98.97% por HPLC; 0.11% p/p contenido de agua por titulación Karl-Fischer) .

Paso 6 Un reactor de 640 L fue limpiado y purgado con N2. 3- (3- (2- (piperidin-1-il) etoxi) fenil) -lH-indazol-5-carboxamida se suspendió en THF y se adicionó dimetilformamida-dimetilacetal a aproximadamente 22 °C. La mezcla de reacción fue agitada a aproximadamente 64°C durante alrededor de tres horas dando como resultado una solución transparente que fue enfriada a aproximadamente 16°C durante la noche. Se estimó la conversión de >99% por HPLC.

A una temperatura de la chaqueta de aproximadamente 60°C y presión reducida, se destilaron 350 L de disolvente. Diclorometano y agua fueron adicionados a una temperatura interna de aproximadamente 27°C y se separaron las capas. Aproximadamente 166 L de la capa orgánica fueron destilados (aproximadamente 60°C la temperatura de la chaqueta, presión reducida) . Se adicionó TMBE y se continuó la destilación (aproximadamente 115 L de destilado) . Se adicionó una segunda porción de TBME. La suspensión resultante fue agitada a aproximadamente 53 a aproximadamente 55°C durante aproximadamente una hora, se enfrió a alrededor de 1°C y se agitó durante cerca de 15 minutos a esta temperatura. El intermediario precipitado fue recolectado por filtración y se lavó con TBME. El intermediario fue secado sobre el secador de filtro nutsch en una corriente de nitrógeno durante aproximadamente 1 h y por último a aproximadamente 50°C temperatura de chaqueta y presión reducida durante la noche (aproximadamente 12 h) (38.841 kg de aislado) .

Se adicionó monohidrato de hidrazina al ácido acético y THF a aproximadamente 25 a aproximadamente 30°C durante aproximadamente 20 minutos. 38.841 kg del intermediario fueron adicionados durante aproximadamente 20 min a alrededor de 42 a cerca de 49°C. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 67°C temperatura interna (reflujo) durante aproximadamente 4.5 h. Se estimó la conversión de 97% por HPLC.

Se continuó la agitación durante aproximadamente 1.5 h alrededor de 67°C temperatura interna. Se estimó la conversión otra vez de 97% por HPLC.

Se continuó la agitación durante la noche (aproximadamente 13 h) a alrededor de 67°C temperatura interna. Se estimó una conversión de 99.5% por HPLC.

A una temperatura de alrededor de 25°C, se adicionó una solución de 25% de NH3 (durante aproximadamente 2.5 h) para ajustar el pH a aproximadamente 10. Las capas fueron separadas y la fase acuosa fue extraída dos veces con THF. El reactor y los tanques de alimentación fueron enjuagados con agua y después con THF filtrado en línea. El secador de filtro nutsch (sin paño filtrante) fue enjuagado con acetonitrilo filtrado en linea. Después se instaló un nuevo paño filtrante. El reactor limpio fue cargado con las capas orgánicas filtradas en línea, combinadas (355 L) . A una temperatura de la chaqueta de aproximadamente 60°C y presión reducida se destilaron aproximadamente 162 L del disolvente. La solución del producto se agitó durante aproximadamente 5 dias a alrededor de 20°C.

El acetonitrilo filtrado en linea fue adicionado a una solución y se calentó la suspensión resultante. A aproximadamente 60°C se formó una solución transparente. La solución transparente fue enfriada a aproximadamente 52°C temperatura interna y sembrada con una suspensión de 1- (5- (1H-1, 2, 4-triazol-5-il) (lH-indazol-3-il) ) -3- (2-piperidiletoxi) benceno en acetonitrilo filtrado en línea. A una temperatura de la chaqueta de aproximadamente 60°C y presión reducida se comenzó la destilación. La destilación se llevó a cabo con una temperatura interna controlada a = cerca de 40°C. Luego de comenzar la destilación se formó de inmediato una suspensión. Aproximadamente 360 L del disolvente fueron destilados y se adicionó en paralelo acetonitrilo filtrado en línea para mantener un volumen constante de la mezcla. Se estimó que estaba presente 1.6% mol de THF por NRM.

Se adicionó más acetonitrilo filtrado en línea y la destilación se volvió a iniciar. Se destilaron aproximadamente 40 L del disolvente. Se estimó por NMR que estuvo presente 1.2% mol de THF.

Se adicionó más acetonitrilo filtrado en linea y por destilación se eliminaron aproximadamente 40 L del disolvente. Se estimó que estaba presente 0.8% mol de THF por NMR.

La suspensión fue agitada a aproximadamente 52°C de temperatura interna durante la noche (aproximadamente 10 h) , se enfrió a aproximadamente 20°C durante aproximadamente una hora y se agitó a esta temperatura durante aproximadamente una hora. El producto crudo fue recolectado por filtración y la torta del filtro fue lavada con acetonitrilo filtrado en linea en dos porciones. El producto fue secado durante el secador de filtro nutsch en una corriente de nitrógeno durante aproximadamente 1 h y por último a aproximadamente 50°C temperatura de chaqueta y presión reducida durante aproximadamente 28 h (34.071 kg, rendimiento 90%; pureza 99.68% por HPLC). 6.3 Ejemplo 3 Aislamiento de la forma A Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 2 L equipado con agitador mecánico, aparato de destilación en vacio y termómetro se cargó con el Compuesto 1 amorfo (98.4 g) , THF (490 mL, 5.0 vol) y acetonitrilo (490 mL, 5.0 vol) . La lechada en agitación se calentó a aproximadamente 65-70°C y la manta calefactora fue separada inmediatamente una vez que se habla llegado a la temperatura diana de aproximadamente 65-70°C. La solución en agitación fue luego enfriada a aproximadamente 50-53°C y se sembró con la forma A (0.95 g en 10 mL de acetonitrilo) . La lechada en agitación fue luego destilada en vacio para eliminar aproximadamente 500 mL de destilado. La destilación se llevó a cabo a presión de aproximadamente 320 torr a aproximadamente 600 torr manteniendo la temperatura entre cerca de 40°C y 55°C. La lechada en agitación luego se cargó con acetonitrilo (490 mL, 5.0 vol) seguido por destilación en vacío para eliminar aproximadamente 500 mL de destilado. Esta destilación se llevó a cabo a una presión de aproximadamente 320 torr a aproximadamente 600 torr manteniendo la temperatura entre aproximadamente 40°C y 50°C. La lechada en agitación otra vez fue cargada con acetonitrilo (735 mL, 7.5 vol) y se agitó a aproximadamente 50-52°C durante aproximadamente 16 horas. Luego la lechada en agitación se dejó enfriar a temperatura ambiente (aproximadamente 22-25°C) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. El sólido obtenido fue luego recolectado utilizando filtración en vacío, se lavó con acetonitrilo (250 mL, 2.5 vol) y se secó a aproximadamente 60°C en vacío durante aproximadamente 18 horas, para obtener la forma A como un material blanquizco en aproximadamente 90% de rendimiento total (89.7 g) . La 1H- MR y 13C-NMR del producto fueron idénticas a las del material inicial. 6.4 Ejemplo 4 Aislamiento de la forma B El Compuesto (I) fue aislado como forma B a partir de la recristalización de la forma A a partir de acetona. 6.5 Ejemplo 5 Aislamiento de la forma C El Compuesto (I) fue aislado como forma C a partir de la recristalización de la forma A a partir de 2- propanol . 6.6 Ejemplo 6 Aislamiento de la forma D Se aisló el Compuesto (I) como forma D a partir de la recristalización de la forma A a partir de acetato de n-butilo. 6.7 Ejemplo 7 Aislamiento de la forma E Se aisló el Compuesto (I) como forma E a partir de la recristalización de la forma A a partir de tolueno. 6.8 Ejemplo 8 Aislamiento de la forma F Se aisló el Compuesto (I) como forma F a partir de la recristalización de la forma A a partir de metil t- butil éter. 6.9 Ejemplo 9 Aislamiento de la forma G Se aisló el Compuesto (I) como forma G a partir de la recristalización de la forma A a partir de metil etil cetona. 6.10 Ejemplo 10 Aislamiento de la forma H El Compuesto (I) fue aislado como forma H a partir de la recristalización de la forma A a partir de tetrahidrofurano/agua . 6.11 Ejemplo 11 Aislamiento de la forma I El Compuesto (I) fue aislado como forma I a partir de la recristalización de la forma A a partir de etanol. 6.12 Ejemplo 12 Aislamiento de la forma J El Compuesto (I) fue aislado como forma J a partir de la recristalización de la forma A a partir de metil etil cetona/heptano ó metil etil cetona/tolueno. 6.13 Ejemplo 13 Este ejemplo muestra los ensayos que pueden utilizarse para evaluar las formas sólidas de la invención.

Ensayo de JNK A 10 µL de una forma sólida de la invención en 20% DMSO /80% búfer de dilución consistente en HEPES 20 mM (pH 7.6), EDTA 0.1 mM, cloruro de magnesio 2.5 mM, 0.004% Tritón xlOO, 2 µg/mL de leupeptina, ß-glicerolfosfato 20 mM, vanadato de sodio 0.1 mM y DTT 2 mM en agua se adiciona 30 µL de 50-200 ng de His6-JNK1, JNK2 ó JNK3 en el mismo búfer de dilución. La mezcla se preincuba durante 30 minutos a temperatura ambiente. 60 microlitos de 10 µg GST-c-Jun (1-79) en el búfer de ensayo consistente en HEPES 20 mM (pH 7.6), cloruro de sodio 50 mM, EDTA 0.1 mM, cloruro de magnesio 24 mM, DTT 1 mM, PNPP 25 mM, 0.05% Tritón xlOO, ATP 11 µM, 0.5 µCi ?-32P ATP en agua se adiciona y la reacción se deja proceder durante una hora a temperatura ambiente. La fosforilación de c-Jun se termina por adición de 150 µL de ácido tricloroacético al 12.5%. Después de 30 minutos, el precipitado se cosecha sobre papel filtro, se diluye con 50 µL de líquido para centelleo y se cuantifica mediante un contador. Se calculan los valores de la IC50 como la concentración de la forma sólida de prueba a la que la fosforilación de c-Jun se reduce a 50% del valor control. Las formas sólidas preferidas de la presente invención tienen un valor IC50 que abarca 0.01-10 µM en este ensayo.

Ensayo de la producción de IL-2 de células T Jurkat Células T Jurkat (clon E6-1) se adquieren de la American Tissue Culture Collection y se mantienen en medio de crecimiento consistente en medio RPMI 1640 con un contenido de L-glutamina 2 mM (Mediatech) , con 10% de suero bovino fetal (Hyclone) y penicilina/estreptomicina. Todas las células se cultivan a 37°C en 95% aire y 5% C02. Las células se siembran a una densidad de 0.2 x 10° células por pozo en 200 µL de medio. Una solución madre de la forma sólida de la invención (20 mM) se diluye en medio de crecimiento y se adiciona a cada pozo como una solución lOx concentrada en un volumen de 25 µL, se mezcla y se deja preincubar con células durante 30 minutos. El vehiculo (dimetiisulfóxido) se mantiene a una concentración final de 0.5% en todas las muestras. Después de 30 minutos las células se activan con PMA (acetato miristato de forbol; concentración final 50 ng/mL) y PHA (fitohemaglutinina; concentración final 2 µg/mL) . Se adiciona PMA y PHA como una solución lOx concentrada constituida en un medio de crecimiento y adicionada en un volumen de 25 µL por pozo. Las placas de células se cultivan durante 10 horas. Las células se sedimentan por centrifugación y los medios se separan y almacenan a -20°C. Las alícuotas de los medios se analizan por ELISA sandwich para la presencia de IL-2 de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Endogen) . Se calculan los valores IC50 como la concentración de la forma sólida de prueba a la que la producción de IL-2 se redujo a 50% del valor control. En este ensayo, las formas sólidas preferidas de la presente invención tienen un valor IC50 que abarca 0.1-30 µM.

Ensayo de la producción de TNF-a inducida por LPS in vi vo, en ratón Ratones no en ayuno se aclimatan durante por lo menos 7 dias. Los grupos de 4 a 6 ratones hembra BALB/c o CD-1 (8-10 semanas de edad de laboratorios Charles River) se pretrataron con una forma sólida de prueba, por inyección intravenosa o por cebado oral 15-180 minutos antes de la inyección de 0.5 mg/kg de Bacto LPS de E. coli 055:B5 (Difco Labs). Noventa minutos después del desafio con LPS, se hizo un sangrado terminal por la vena cava abdominal y la sangre se coagulo a temperatura ambiente durante 30 minutos en tubos separadores de suero Microtainer. Después de la separación por centrifugación, el suero se almacena congelado a -80°C. Se hace la prueba ELISA en las muestras diluidas, descongeladas (1:10 a 1:20) utilizando un kit TNF-alfa de ratón (Biosource International) . Se calculan los valores ED50 como la dosis de la forma sólida de prueba a la que se reduce la producción de TNF-a 50% del valor control. Las formas sólidas preferidas de la presente invención tienen un valor ED5o que abarca 1-30 mg/kg en este ensayo.

Inhibición del reclutamiento de leucocitos en el pulmón inflamado de rata La administración en aerosol de ovalbúmina en ratas Brown Norway previamente sensibilizadas por inyección de ovalbúmina (OA) da como resultado una inflamación alérgica de las vias respiratorias marcada por la generación de una infiltración leucocítica rica en linfocitos T y eosinófilos en los pulmones (ver Richards et al., Am. J. Physiol , 271: 2 Pt 1, L267-76, 1996). Una forma sólida de la invención se administra por inyección subcutánea en una dosis de 30 mg/kg b.i.d. durante 3 días antes del desafío de ovalbúmina por aerosol. Se obtiene la cuenta de células de las muestras del lavado broncoalveolar .

Artritis con adyuvante, in vivo, en rata Ratas macho Lewis se inmunizan con adyuvante de Freund completo en el dia 0 para inducir artritis agresiva caracterizada por destrucción de la articulación e hinchamiento de la garra. Una forma sólida de la invención se administra por vía subcutánea una vez al día desde el día 8 hasta el día 20. Se determina el hinchamiento de la garra por pletismometria de desplazamiento de agua. Se obtienen radiografías de la pata posterior derecha para evaluar los cambios óseos utilizando un sistema de puntuación semicuantitativo: desmineralización (0-2+) , erosión calcánea (0-1+) y formación heterotrópica de hueso (0-1+) , con una puntuación máxima posible = 6 (ver la Figura 4B) . Se determina la activación de AP-1 por la actividad de unión del DNA en un ensayo electroforético de desplazamiento de la movilidad (EMSA) (Ausubel et al., Short Protocols in Molecular Biology, Segunda edición, John Wiley & Sons Publisher, New York, 1992) . La expresión de la metaloproteinasa de matriz-13 se mide por análisis Northern blot de mRNA de MMP-13 (Ausubel et al., supra ) (ver también Winter et al) , Arthri tis and Rheumatism 9 ( 3 ) : 394-404, 1966; Weichman et al., Pharmacological Methods in the Control of Inflammation, Chang and Lewis Eds., Alan R., Liss, Inc., Publ. New York, 1989).

Respuesta de convulsión inducida por ácido kaínico Una forma sólida de la invención se administra a ratas CD macho en una dosis de 10 mg/kg por via intravenosa a través de un catéter de la vena de la cola.

Esto es seguido inmediatamente por una inyección subcutánea de 30 mg/kg. Los controles vehiculo reciben los mismos volúmenes de inyección del vehículo solo de PPCES. Treinta minutos después, los animales reciben una inyección de 1 mg/kg i.p. de ácido kaínico en solución salina normal. Esta dosis de ácido kaínico ha sido anteriormente documentada para inducir un síndrome de convulsiones en ratas (Maj et al., -Eur. J. Pharm. 359: 27-32, 1992) . El comportamiento convulsivo se monitoriza durante 4 horas luego de la inyección de ácido kainico.

Se apreciará que, aunque modalidades específicas de la invención han sido descritas en la presente para propósitos de ilustración, diferentes modificaciones pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la invención no se limita excepto por las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación se incorporan en la presente para referencia como si cada publicación individual o solicitud de patente estuviera indicada específica e individualmente para ser incorporada para referencia. Aunque la invención antes mencionada ha sido descrita con algún detalle por medio de demostración y ejemplos para propósitos de claridad de comprensión, será fácilmente evidente para los expertos en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención que ciertos cambios y modificaciones pueden hacerse a ésta sin apararse del espíritu o alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (55)

REIVINDICACIONES

1. Una forma sólida Forma A del compuesto de la fórmula (I) :

2. La forma sólida de la reivindicación 1 que tiene picos de difracción de rayos x del polvo a 7.3, 15.2, 17.7, 18.3, 21.2 y 24.5.

3. La forma sólida de la reivindicación 1 que tiene temperatura de fusión máxima por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 153°C.

4. La forma sólida de la reivindicación 1 que se obtiene por cristalización del compuesto de la fórmula (I) a partir de acetonitrilo.

5. La forma sólida de la reivindicación 1 que tiene un punto de fusión de aproximadamente 140°C.

6. Una forma sólida Forma B del compuesto de la fórmula (I) : (I)

7. La forma sólida de la reivindicación 6 que tiene picos de difracción de rayos x del polvo a 6.5, 8.5, 8.9, 14.9, 15.9, 18.0, 19.0, 19.6 y 24.9.

8. La forma sólida de la reivindicación 6 que tiene temperatura de fusión máxima por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 149°C.

9. La forma sólida de la reivindicación 6 que se obtiene por cristalización del compuesto de la fórmula (I) a partir de acetonitrilo.

10. La forma sólida de la reivindicación 6 que tiene un punto de fusión de aproximadamente 137°C.

11. Una forma sólida Forma C del compuesto de la fórmula (I) : (1)

12. La forma sólida de la reivindicación 11 que tiene picos de difracción de rayos x del polvo a 8.6, 11.8, 18.0, 21.9 y 26.0.

13. La forma sólida de la reivindicación 11 que tiene temperatura de fusión máxima por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 125°C.

14. La forma sólida de la reivindicación 11 que se obtiene por cristalización del compuesto de la fórmula (I) a partir de acetonitrilo.

15. La forma sólida de la reivindicación 11 que tiene un punto de fusión de 108°C.

16. Una forma sólida Forma D del compuesto de la fórmula (I) : fl)

17. La forma sólida de la reivindicación 16 que tiene picos de difracción de rayos x del polvo a 5.0, 10.2, 12..2, 15.2, 16.2, 18.0, 19.6, 20.9 y 23.7.

18. La forma sólida de la reivindicación 16 que tiene temperatura de fusión máxima por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 150°C.

19. La forma sólida de la reivindicación 16 que se obtiene por cristalización del compuesto de la fórmula (I) a partir de acetonitrilo.

20. La forma sólida de la reivindicación 16 que tiene un punto de fusión de 138°C.

21. Una forma sólida Forma E del compuesto de la fórmula (I) :

22. La forma sólida de la reivindicación 21 que tiene picos de difracción de rayos x del polvo a 7.4, 15.3, 18.3, 21.2 y 24.5.

23. La forma sólida de la reivindicación 21 que tiene temperatura de fusión máxima por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 152 °C.

24. La forma sólida de la reivindicación 21 que se obtiene por cristalización del compuesto de la fórmula (I) a partir de acetonitrilo.

25. La forma sólida de la reivindicación 21 que tiene un punto de fusión de 137°C.

26. Una forma sólida Forma F del compuesto de la fórmula (I) : fl)

27. La forma sólida de la reivindicación 26 que tiene picos de difracción de rayos x del polvo a 5.0, 9.9, 16.1, 19.7 y 25.8.

28. La forma sólida de la reivindicación 26 que tiene temperatura de fusión máxima por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 142°C.

29. La forma sólida de la reivindicación 26 que se obtiene por cristalización del compuesto de la fórmula (I) a partir de acetonitrilo.

30. La forma sólida de la reivindicación 26 que tiene un punto de fusión de 126°C.

31. Una forma sólida Forma G del compuesto de la fórmula (I) : fl)

32. La forma sólida de la reivindicación 31 que tiene picos de difracción de rayos x del polvo a 4.9, 9.7, 16.4, 19.8, 20.0 y 26.2.

33. La forma sólida de la reivindicación 31 que tiene una temperatura de fusión máxima por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 146°C.

34. La forma sólida de la reivindicación 31 que se obtiene por cristalización del compuesto de la fórmula (I) a partir de acetonitrilo.

35. La forma sólida de la reivindicación 31 que tiene un punto de fusión de 134°C.

36. Una forma sólida Forma H del compuesto de la fórmula (I) : fl)

37. La forma sólida de la reivindicación 36 que tiene picos de difracción de rayos x del polvo a 4.8, 9.7, 16.2, 19.6 y 26.0.

38. La forma sólida de la reivindicación 36 que tiene temperatura de fusión máxima por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 129°C.

39. La forma sólida de la reivindicación 36 que se obtiene por cristalización del compuesto de la fórmula (I) a partir de acetonitrilo.

40. La forma sólida de la reivindicación 36 que tiene un punto de fusión de 119°C.

41. Una forma sólida Forma I del compuesto de la fórmula (I) :

42. La forma sólida de la reivindicación 41 que tiene picos de difracción de rayos x del polvo a 8.8, 17.6, 18.8, 19.2, 21.2, 24.3, 26.4 y 29.0.

43. La forma sólida de la reivindicación 41 que tiene temperatura de fusión máxima por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 110°C.

44. La forma sólida de la reivindicación 41 que se obtiene por cristalización del compuesto de la fórmula (I) a partir de acetonitrilo.

45. La forma sólida de la reivindicación 41 que tiene un punto de fusión de 98°C.

46. Una forma sólida Forma J del compuesto de la fórmula (I) :

47. La forma sólida de la reivindicación 46 que tiene picos de difracción de rayos x del polvo a 4.8, 12.0, 16.2, 17.6, 19.6, 20.0, 23.7 y 26.0.

48. La forma sólida de la reivindicación 46 que tiene temperatura de fusión máxima por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 148°C.

49. La forma sólida de la reivindicación 46 que se obtiene por cristalización del compuesto de la fórmula (I) a partir de acetonitrilo.

50. La forma sólida de la reivindicación 46 que tiene un punto de fusión de 134 °C.

51. La forma sólida de la reivindicación 1, en donde la forma sólida es en una forma pura.

52. Una composición farmacéutica que contiene la forma sólida de la reivindicación 1 y un portador aceptado para uso farmacéutico.

53. La composición farmacéutica de la reivindicación 42 en donde la forma sólida es en una forma pura.

54. Un método para el tratamiento o prevención de cáncer en un paciente que necesite de éste, que consiste en administrar al paciente una cantidad eficaz de una forma sólida de la reivindicación 1.

55. El método de la reivindicación 54, caracterizado porque el cáncer es de la cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esófago, pecho, hueso, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, mama, ovarios, testículos u otros órganos reproductores, piel, tiroides, sangre, ganglios linfáticos, riñon, hígado, páncreas, cerebro o sistema nervioso central .