JP2008540345A - 1−(5−(1h−1,2,4−トリアゾール−5−イル)(1h−インダゾール−3−イル))−3−(2−ピペリジルエトキシ)ベンゼンの固体形態 - Google Patents
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Abstract
本発明は、化合物(I)の固体形態、その医薬組成物、並びに肝疾患、癌、心臓血管疾患、代謝病、腎疾患、自己免疫性状態、炎症状態、黄斑変性症、疼痛及び関連症候群、疾患に関連した消耗、石綿関連状態、肺性高血圧、虚血/再灌流傷害、中枢神経系(CNS)傷害/損傷又はJNKの阻害によって治療可能、若しくは予防可能な疾患を含むが、これらに限定されるわけではない疾患の治療又は予防のための方法を提供する。特に、本発明は、化合物1-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(1H-インダゾール-3-イル))-3-(2-ピペリジルエトキシ)ベンゼンの特定の新規結晶形に関する。
【選択図】図1
【選択図】図1
Description
本出願は、2005年4月29日に出願された米国出願番号第60/676,693号の優先権の利益を主張し、その開示は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれている。
(1.発明の分野)
本発明は、N末端キナーゼ(「JNK」)阻害剤の固体形態;固体形態を含む組成物;固体形態の製造方法;並びに肝疾患、癌、心臓血管疾患、代謝病、腎疾患、自己免疫性状態、炎症性状態、黄斑変性症、疼痛及び関連症候群、疾患に関連した消耗、石綿関連状態、肺性高血圧、虚血/再灌流傷害、中枢神経系(CNS)傷害/損傷、又はJNKの阻害によって治療可能な、若しくは予防可能な疾患を含むが、これらに限定されるわけではない疾患の治療又は予防のためにこれらを使用する方法;に関する。特に、本発明は、化合物1-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(1H-インダゾール-3-イル))-3-(2-ピペリジルエトキシ)ベンゼンの特定の新規結晶形に関する。
(1.発明の分野)
本発明は、N末端キナーゼ(「JNK」)阻害剤の固体形態;固体形態を含む組成物;固体形態の製造方法;並びに肝疾患、癌、心臓血管疾患、代謝病、腎疾患、自己免疫性状態、炎症性状態、黄斑変性症、疼痛及び関連症候群、疾患に関連した消耗、石綿関連状態、肺性高血圧、虚血/再灌流傷害、中枢神経系(CNS)傷害/損傷、又はJNKの阻害によって治療可能な、若しくは予防可能な疾患を含むが、これらに限定されるわけではない疾患の治療又は予防のためにこれらを使用する方法;に関する。特に、本発明は、化合物1-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(1H-インダゾール-3-イル))-3-(2-ピペリジルエトキシ)ベンゼンの特定の新規結晶形に関する。
(2.発明の背景)
3つのJNK酵素が、異なる遺伝子の産物として同定されている(Hibi らの論文,上記;Mohit らの論文,上記)。JNKの10個の異なるアイソフォームが同定されている。これらは、3つの異なる遺伝子:JNK1、JNK2及びJNK3の選択的にスプライスされた形態を表す。JNK1及び2は、人組織で遍在的に発現するが、JNK3は、脳、心臓及び精巣に選択的に発現する(Dong C., Yang D., Wysk M., Whitmarsh A., Davis R. , Flavell R.らの論文 Science 270:1-4, 1998)。JNKは、c-jun及びATF-2のN末端領域と結合し、それぞれの転写因子の活性化ドメイン内の2つの部位をリン酸化する(Hibi M., Lin A., Smeal T,, Minden A., Karin M.の論文Genes Dev. 7:2135-2148, 1993; Mohit A.A., Martin M.H., 及び Miller C.A. の論文Neuron 14:67-75, 1995)。
3つのJNK酵素が、異なる遺伝子の産物として同定されている(Hibi らの論文,上記;Mohit らの論文,上記)。JNKの10個の異なるアイソフォームが同定されている。これらは、3つの異なる遺伝子:JNK1、JNK2及びJNK3の選択的にスプライスされた形態を表す。JNK1及び2は、人組織で遍在的に発現するが、JNK3は、脳、心臓及び精巣に選択的に発現する(Dong C., Yang D., Wysk M., Whitmarsh A., Davis R. , Flavell R.らの論文 Science 270:1-4, 1998)。JNKは、c-jun及びATF-2のN末端領域と結合し、それぞれの転写因子の活性化ドメイン内の2つの部位をリン酸化する(Hibi M., Lin A., Smeal T,, Minden A., Karin M.の論文Genes Dev. 7:2135-2148, 1993; Mohit A.A., Martin M.H., 及び Miller C.A. の論文Neuron 14:67-75, 1995)。
JNK経路は、環境ストレスに対する細胞の曝露によって、又は炎症誘発性サイトカインでの細胞の処置によって活性化される。JNK経路の標的には、転写因子c-jun及びATF2を含む(Whitmarsh A.J., 及び Davis R.J. の論文J. Mol. Med. 74:589-607, 1996)。これらの転写因子は、多くの遺伝子のプロモーターのAP-1及びAP-1様部位に対してホモ及びヘテロ二量体錯体として結合する塩基性ロイシンジッパー(bZIP)群のメンバーである(Karin M., Liu Z.G. 及び Zandi B. の論文Curr. Opin. Cell Biol. 9:240-246, 1997)。
JNK経路の活性化は、多数の疾患状況において実証されており、創薬のためにこの経路をターゲットする根拠をもたらした。加えて、分子遺伝的アプローチにより、いくつかの疾患におけるこの経路の病原性の役割が確認された。例えば、自己免疫性疾患及び炎症性疾患は、免疫系の過剰な活性化によって生じる。活性化された免疫細胞は、サイトカイン、成長因子、細胞表面受容体、細胞接着分子及び分解酵素を含む炎症性分子をコードする多くの遺伝子を発現する。TNFα、IL-2、E-セレクチン及びコラゲナーゼ-1などのマトリックスメタロプロテイナーゼを含む、これらの遺伝子の多くは、転写因子AP-1及びATF-2の活性化を介したJNK経路によって調節される(Manning A. M. 及び Mercurio F. の論文Exp. Opin Invest. Drugs 6: 555-567, 1997)。
多数の異なる状況において、JNK活性化は、プロアポトーシス性又は抗アポトーシス性のいずれかであり得る。JNK活性化は、虚血及び再灌流後の心臓組織におけるアポトーシスの増強と相関される(Pombo CM, Bonventre JV, Avruch J, Woodgett JR, Kyriakis J.M, Force T. の論文J Biol. Chem. 269:26546-2655 1, 1994)。
AP-1に至るJNK経路は、癌において重要な役割を果たしているようである。c-junの発現は、初期肺癌において変化しており、肺非小細胞癌における成長因子シグナリングを媒介し得る(Yin T., Sandhu G., Wolfgang C.D., Burner A., Webb R.L., Rigel D.F. Hai T., 及び Whelan J. の論文J Biol. Chem. 272:19943-19950, 1997)。実際に、細胞におけるc-junの過剰発現により、形質転換が生じ、c-jun活性を遮断するとMCF-7コロニー形成を阻害する(Szabo E., Riffe M., Steinberg S.M., Birrer M.J., Linnoila R.I. の論文Cancer Res. 56:305-315, 1996)。DNA損傷薬、電離放射線及び腫瘍壊死因子は、JNK経路を活性化する。c-jun産生及び活性を調節することに加えて、JNK活性化により、p53のリン酸化を調節することができ、従って、細胞周期進行を調整することができる(Chen T.K., Smith L.M., Gebhardt D.K., Birrer M.J., Brown P.H. の論文Mol. Carcino genesis 15:215-226, 1996)。t(9,22)慢性骨髄性白血病のフィラデルフィア染色体転位置に関連した発癌遺伝子BCR-Ablは、JNKを活性化し、造血細胞の形質転換を引き起こす(Milne D.M., Campbell L.E., Campbell D.G., Meek D.W. の論文J. Biol. Chem. 270:5511-5518, 1995)。JIP-1と呼ばれる天然に存在するJNK阻害タンパク質によるJNK活性化の選択的阻害は、BCR-Abl発現によって生じる細胞形質転換を遮断する(Raitano A.B. , Halpern J.R., Hambuch T.M., Sawyers C.L. の論文Proc. Nat. Acad. Sci USA 92: 11746-11750, 1995)。従って、JNK阻害剤は、形質転換及び腫瘍細胞増殖を遮断し得る。
また、II型糖尿病及び肥満症などのインスリンを媒介した疾患におけるJNKの関与も確認されている(Hirosumi, J. らの論文 Nature 420:333-336, 2002)。また、脂肪組織におけるTNF-α発現の上昇は、肥満症及びインスリン耐性に関連していた(Spiegelman, B.M. らの論文 J .Biol. Chem. 286(10): 6823-6826, 1993)。さらなる研究では、JNK経路の阻害がインスリン耐性によって特徴づけられる疾患に関係したTNF-α脂肪分解を阻害することが証明された(国際公開番号WO99/53927)。
疾患治療における潜在的有用性を考えて、多数のグループにより、選択的及び非選択的JNK阻害剤が開発されている。JNK阻害剤の1つのクラスは、インダゾールである。このクラス内の例には、以下の構造を有する1-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(1H-インダゾール-3-イル))-3-(2-ピペリジルエトキシ)ベンゼンがある:
化合物(I)は、2005年5月24日に発行された米国特許第6,897,231 B2号及び2002年2月7日に公開された国際公開WO02/10137に開示されている。
化合物の塩及び結晶形、例えば多形形態などの固体形態は、医薬技術分野において、例えば化合物の溶解度、安定性、流動性、もろさ及び圧縮率、並びに化合物に基づいた製剤の安全性及び有効性に影響を及ぼすことが知られている(例えば、Knapman, K. の論文Modern Drug Discoveries, 2000:53を参照されたい)。それぞれの製剤の安全性及び有効性に対する単一製剤の固体形態の潜在的効果は、非常に重要であるので、米国食品医薬品局は、米国で販売されるそれぞれの製剤に使用されるそれぞれの化合物の固体形態、例えば多形性の形態の同定及び制御を要求している。従って、JNK阻害剤の新たな固体形態により、これらの疾患の治療のための製剤の開発を促進することができる。
本発明は、JNK阻害剤1-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(1H-インダゾール-3-イル))-3-(2-ピペリジルエトキシ)ベンゼン(本明細書において化合物(I)と称される)の形態などのこのような新規固体形態を提供する。
(3.発明の要旨)
本発明は、医薬品の製造のために有効で、かつ肝疾患、癌、心臓血管疾患、代謝病、腎疾患、自己免疫性状態、炎症性状態、黄斑変性症、疼痛及び関連症候群、疾患に関連した消耗、石綿関連状態、肺性高血圧、虚血/再灌流傷害又は中枢神経系(CNS)傷害/損傷を含むが、これらに限定されるわけではない多くの疾患の治療又は予防に使用するために有用である化合物(I)の新規結晶形(本明細書において「本発明の固体形態」と称される)を含む新規の固体形態を提供する。また、本発明の固体形態は、細胞を本発明の固体形態の有効量と接触させることによって細胞中のJNKを阻害すること、及びJNKを阻害することによって治療可能、若しくは予防可能な疾患を治療又は予防することに有用であり、本発明の固体形態の有効量をこれらの必要な患者に投与することを含む。
本発明は、医薬品の製造のために有効で、かつ肝疾患、癌、心臓血管疾患、代謝病、腎疾患、自己免疫性状態、炎症性状態、黄斑変性症、疼痛及び関連症候群、疾患に関連した消耗、石綿関連状態、肺性高血圧、虚血/再灌流傷害又は中枢神経系(CNS)傷害/損傷を含むが、これらに限定されるわけではない多くの疾患の治療又は予防に使用するために有用である化合物(I)の新規結晶形(本明細書において「本発明の固体形態」と称される)を含む新規の固体形態を提供する。また、本発明の固体形態は、細胞を本発明の固体形態の有効量と接触させることによって細胞中のJNKを阻害すること、及びJNKを阻害することによって治療可能、若しくは予防可能な疾患を治療又は予防することに有用であり、本発明の固体形態の有効量をこれらの必要な患者に投与することを含む。
本発明の固体形態の貯蔵安定性、圧縮率、密度又は溶解特性は、化合物(I)の調製、製剤化及び生物学的利用能のために有益である。特に、本明細書に記述した固体形態は、細胞中のJNKを阻害するために有用で、かつこのような治療若しくは予防を必要とする患者においてJNKを阻害することによって治療可能な、若しくは予防可能な疾患の治療又は予防に有益である。
本発明の固体形態には、2005年5月24日に発行された米国特許第6,897,231 B2号に、例えば168段(実施例243)に、2002年8月1日に公開された米国特許出願公開第2002/0103229 A1号に、例えば95ページ、1145節(実施例243)に、及び2002年2月7日に公開された国際公開WO02/10137に、例えば259ページ、11〜19行(実施例272)に記載された化合物(I)の形態(本明細書において「本発明の化合物」とも称される)を含み、それぞれの内容は、引用により、これらの全体が本明細書に組み込まれる。化合物(I)は、以下の構造を有する:
ある態様において、本発明は、A〜J型として同定される本発明の結晶性固体形態を提供し、それぞれを以下に詳細に記述してある。それぞれの固体形態は、1つ以上の物理的特性によって、特にX線粉末回折パターン、赤外線スペクトル及び結晶格子によって特徴づけられる。また、本発明の固体形態を特徴づけるために、融点、溶解度、熱重量分析、示差走査熱量測定及び吸湿性を使用することもできる。
また、本発明は、本発明の固体形態の有効量及び医薬として許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は、限定されるわけではないが、肝疾患、癌、心臓血管疾患、代謝病、腎疾患、自己免疫性状態、炎症性状態、黄斑変性症、疼痛及び関連症候群、疾患に関連した消耗、石綿関連状態、肺性高血圧、虚血/再灌流傷害又は中枢神経系(CNS)傷害/損傷などの疾患の治療又は予防のために有用である。また、これらの医薬組成物は、JNKの阻害によって治療可能な、若しくは予防可能な疾患、状態又は障害などの、JNKによって媒介される疾患、状態若しくは障害の治療又は予防のために有用である。
本発明は、限定されるわけではないが、肝疾患、癌、心臓血管疾患、代謝病、腎疾患、自己免疫性状態、炎症性状態、黄斑変性症、疼痛及び関連症候群、疾患に関連した消耗、石綿関連状態、肺性高血圧、虚血/再灌流傷害又は中枢神経系(CNS)傷害/損傷などの疾患の治療又は予防のための方法であって、このような治療又は予防を必要とする患者に本発明の固体形態の有効量を投与することを含む方法を更に提供する。
また、本発明は、JNKによって媒介される疾患、状態若しくは障害の治療又は予防のための方法であって、このような治療又は予防を必要とする患者に本発明の固体形態の有効量を投与することを含む方法を提供する。
また、本発明は、細胞の中のJNKの阻害方法であって、細胞を本発明の固体形態の有効量と接触させることを含む方法を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、本発明の固体形態を作製し、単離し、及び/又は特徴づけるための方法を提供する。
また、本発明は、細胞の中のJNKの阻害方法であって、細胞を本発明の固体形態の有効量と接触させることを含む方法を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、本発明の固体形態を作製し、単離し、及び/又は特徴づけるための方法を提供する。
(発明の詳細な記載)
(5.1 定義)
「患者」は、本明細書において、動物(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモット)、一つの実施態様において、非霊長類又は霊長類(例えば、サル又はヒト)などの哺乳類、及びもう一つの実施態様において、ヒトを含むことが定義される。ある実施態様において、患者は、乳児、小児、若者又は成人である。
(5.1 定義)
「患者」は、本明細書において、動物(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモット)、一つの実施態様において、非霊長類又は霊長類(例えば、サル又はヒト)などの哺乳類、及びもう一つの実施態様において、ヒトを含むことが定義される。ある実施態様において、患者は、乳児、小児、若者又は成人である。
「JNK」という用語は、JNK1、JNK2又はJNK3遺伝子によって発現されるタンパク質又はそのアイソフォームを意味する(Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, A.J., Cavanagh, J., Sluss, H.K., Derijard, B. 及び Davis, R. J. の論文The EMBO J 15:2760-2770, 1996)。
「有効量」という用語は、研究者、獣医師、医学博士若しくはその他の臨床家によって探求されている組織、系、動物若しくはヒトの生物学的又は医学的反応を誘発する、又は治療される1つ以上の疾患の症候の発症を予防するか、又はいくらかの範囲で軽減するために十分である本発明の固体形態の量を意味する。
本明細書に使用される「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、疾患若しくは障害又はその少なくとも1つの識別可能な症候の寛解をいう。もう一つの実施態様において、「治療」又は「治療すること」は、物理的に、例えば識別可能な症候の安定化、若しくは生理的に、例えば物理的パラメーターの安定化のいずれか、又は両方で、疾患又は障害の進行を阻害することをいう。
本明細書に使用される「予防する」、「予防すること」又は「予防」という用語は、所与の疾患又は障害を獲得するリスクの減少をいう。例えば、本発明の化合物の固体形態は、例えば遺伝的又は環境的要因のための特定の疾患又は障害を有するリスクがある患者に投与することができる。
本明細書に使用される「予防する」、「予防すること」又は「予防」という用語は、所与の疾患又は障害を獲得するリスクの減少をいう。例えば、本発明の化合物の固体形態は、例えば遺伝的又は環境的要因のための特定の疾患又は障害を有するリスクがある患者に投与することができる。
「多形」及び「多形形態」という用語、並びに関連した用語は、本明細書において、結晶格子における分子の順序の結果として、異なる物理的性質を有する本発明の化合物の固体形態をいう。固体形態によって示される物理的特性の相違は、貯蔵安定性、圧縮率及び密度などの薬学的パラメーター(製剤及び製品製造において重要)、並びに溶解速度(生物学的利用能を決定するのに重要な要因)に影響を及ぼす。安定性の相違は、化学反応性の変化(例えば、剤形が固体形態に含まれるときに、別の固体形態に含まれるときよりも迅速に変色するような差動的酸化)若しくは機械的変化(例えば、錠剤は、動力学的に優位な多形が熱力学的により安定な固体形態に変換するにつれて、貯蔵時に崩壊する)又は両方(例えば、ある固体形態の錠剤は、高湿度において破壊に対してより感受性である)の結果として生じ得る。溶解度/溶解相違の結果として、極端な場合には、いくらかの固体形態遷移は、効力の欠如、又は他方の極端な場合には、毒性を生じ得る。加えて、結晶の物理的特性は、加工の際に重要であろうし、例えばある固体形態は、溶媒和物を形成する可能性がより高いかもしれないし、又は不純物を濾過及び洗い除くことが困難かもしれない(すなわち、粒子形及び粒度分布は、1つの固体形態とその他のものとの間で異なるかもしれない)。
本明細書に使用される「純粋」である固体形態、すなわち実質的にその他の固体形態を含まないものには、当業者によって、例えばX線粉末回折又は赤外線の分光測定を使用して決定すると、約10%未満の1つ以上の他の固体形態、約5%未満の1つ以上の他の固体形態、約3%未満の1つ以上の他の固体形態、約1%未満の1つ以上の他の固体形態又は約0.1%未満の1つ以上の他の固体形態を含む。固体形態の純度は、XRPDによって決定することができる。
分子の固体形態は、当該技術分野において公知のものなどの、多数の方法によって得ることができる。このような方法には、融解物再結晶、融解物冷却、溶媒再結晶、脱溶媒和、急蒸発、急冷、徐冷、蒸気拡散及び昇華を含むが、これらに限定されるわけではない。多形は、例えばX線粉末回折法(「XRPD」)、示差走査熱量測定(「DSC」)、熱重量測定(「TGA」)、単結晶X線回折法、振動分光法、溶解熱量計、固体状態NMR、IR分光法、ラマン分光法、ホットステージ光学顕微鏡検査、走査型電子顕微鏡検査(「SEM」)、電子結晶構造解析及び定量分析、粒径分析(「PSA」)、表面領域解析、溶解度、溶解速度及び吸湿性を使用して、検出、又は同定、及び分類することができる。
「医薬として許容し得る塩」という用語は、相対的に無毒な酸で調製される本発明の固体形態の塩を含むことを意味する。酸付加塩は;このような化合物の中性の形態を所望の酸の十分な量と、そのままで、又は適切な不活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。医薬として許容し得る酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硝酸一水素、ヨウ化水素酸又は亜リン酸などのような無機酸に由来するもの;並びに酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、コルク酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタン硫酸などのような相対的に無毒の有機酸に由来する塩;を含む。また、アルギン酸塩などなどのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる(例えば、Berge, らの論文 (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照されたい)。
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させること、及び従来の様式で親固体形態を単離することによって再生することができる。化合物の親固体形態は、極性溶媒中の溶解度などの一定の物理的性質が種々の塩形態とは異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的のための化合物の親形態に同等である。
「医薬として許容し得る」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤のその他の成分と適合性でなければならず、かつそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
「医薬として許容し得る」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤のその他の成分と適合性でなければならず、かつそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
(5.2 本発明の実施態様)
本発明は、本発明の化合物の固体形態、該固体形態を含む組成物、疾患の治療若しくは予防及び/又はJNKの阻害におけるこれらの使用のための方法に向けられる。固体形態の貯蔵安定性、圧縮率、密度又は溶解特性は、本発明の化合物の製造、製剤化及び生物学的利用能のために有益である。
本発明は、本発明の化合物の固体形態、該固体形態を含む組成物、疾患の治療若しくは予防及び/又はJNKの阻害におけるこれらの使用のための方法に向けられる。固体形態の貯蔵安定性、圧縮率、密度又は溶解特性は、本発明の化合物の製造、製剤化及び生物学的利用能のために有益である。
好ましい本発明の固体形態は、哺乳動物JNKタンパク質、例えばヒトJNKタンパク質の少なくとも1つの機能又は特徴を阻害するものである。一つの実施態様において、JNKタンパク質は、JNK1、JNK2又はJNK3である。このような固体形態が機能を阻害する能力は、本明細書において実施例13に開示したものなどの当該技術分野において公知のいずれのJNK阻害アッセイ法によっても証明することができる。例示的アッセイ法は、2002年8月1日に公開された米国特許出願公開第2002/0103229 A1号及び2002年2月7日に公開された国際公開WO02/10137に記述されており、それぞれの内容は、引用によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。
(5.2.1 固体形態)
本発明は、肝疾患、癌、心臓血管疾患、代謝病、腎疾患、自己免疫性状態、炎症性状態、線維性疾患、黄斑変性症、疼痛及び関連症候群、疾患に関連した消耗、石綿関連状態、肺性高血圧、虚血/再灌流傷害又は中枢神経系(CNS)傷害/損傷;又はJNKを阻害することによって治療可能な、若しくは予防可能な疾患の治療;又は予防のために特有の有用性を有する、JNK阻害剤である化合物(I)の固体形態を提供する。化合物(I)は、以下の構造を有する:
本発明は、肝疾患、癌、心臓血管疾患、代謝病、腎疾患、自己免疫性状態、炎症性状態、線維性疾患、黄斑変性症、疼痛及び関連症候群、疾患に関連した消耗、石綿関連状態、肺性高血圧、虚血/再灌流傷害又は中枢神経系(CNS)傷害/損傷;又はJNKを阻害することによって治療可能な、若しくは予防可能な疾患の治療;又は予防のために特有の有用性を有する、JNK阻害剤である化合物(I)の固体形態を提供する。化合物(I)は、以下の構造を有する:
本発明のそれぞれの固体形態は、化合物(I)の標品から、第5.2.2節において後述するように作製することができる。化合物(I)は、当業者に明らかな任意のの方法に従って合成、又は得ることができる。一つの実施態様において、化合物(I)は、下記の実施例に、並びに2002年8月1日に公開された米国特許出願公開第2002/0103229 A1号及び2002年2月7日に公開された国際公開WO 02/10137に詳述した方法に従って調製される。
化合物(I)の合成のための例示的スキームを下記の実施例1に詳細に記述してある。化合物(I)の大規模合成のための例示的スキームを下記の実施例2に詳述してある。
化合物(I)の合成のための例示的スキームを下記の実施例1に詳細に記述してある。化合物(I)の大規模合成のための例示的スキームを下記の実施例2に詳述してある。
(5.2.2 固体形態の調製及び特徴付け)
(5.2.2.1 A型)
一つの実施態様において、本発明は、本発明の結晶形として、A型を提供する。
A型を当業者に明らかな任意の方法で製造し、7.3、15.2、17.7、18.3、21.2及び24.5に特徴的ピークを有するXRPDジフラクトグラムをもつ多形(図1を参照されたい)又はこれらの実質的同等物を得ることができる。一つの実施態様において、A型は、アセトニトリルからの化合物(I)の再結晶化によって得ることができる。別の実施態様において、A型は、ヘプタン、塩化メチレン又は水中で化合物(I)を平衡化することによって得ることができる。
(5.2.2.1 A型)
一つの実施態様において、本発明は、本発明の結晶形として、A型を提供する。
A型を当業者に明らかな任意の方法で製造し、7.3、15.2、17.7、18.3、21.2及び24.5に特徴的ピークを有するXRPDジフラクトグラムをもつ多形(図1を参照されたい)又はこれらの実質的同等物を得ることができる。一つの実施態様において、A型は、アセトニトリルからの化合物(I)の再結晶化によって得ることができる。別の実施態様において、A型は、ヘプタン、塩化メチレン又は水中で化合物(I)を平衡化することによって得ることができる。
更なる実施態様において、A型は、THFをアセトニトリルによって段階的に置き換えるTHF-アセトニトリル溶媒交換によって得ることができる。一つの実施態様において、THF中に非晶質の化合物(I)を含む溶液をゆっくりと蒸留し、続いて徐々にアセトニトリルを添加する。特定の実施態様において、THFは、約300〜約600 torr、又は約320〜約600 torrを含むが、これらに限定されるわけではない減圧にて蒸留される。別の実施態様において、THFは、約40℃〜約55℃、又は約40℃〜約50℃を含むが、これらに限定されるわけではない温度にて蒸留される。別の実施態様において、A型は、約10gまで、約50gまで又は約100gまでのスケールにて、約75%、約80%、約85%又は約90%の収率で、非晶質の化合物1から調製することができる。一つの実施態様において、溶媒交換過程には、約5容積のTHF及び約15〜20容積のアセトニトリルを使用する。
一つの実施態様において、A型は、約135℃〜約140℃にて融解する。別の実施態様において、A型は、約138℃〜約140℃にて融解する。別の実施態様において、A型は、約140℃にて融解する。
別の実施態様において、A型は、白い鱗状の結晶質固体であり、粒径D90<8μmである(図2を参照されたい)。
別の実施態様において、A型は、TGAによって150℃までに約0.4%までの揮発性物質を失い(図3を参照されたい)、及び揮発性溶媒を除去するために80℃で加熱した後、TGAによって150℃までに約0.2%までの揮発性物質(図5を参照されたい)を失う。
別の実施態様において、A型は、白い鱗状の結晶質固体であり、粒径D90<8μmである(図2を参照されたい)。
別の実施態様において、A型は、TGAによって150℃までに約0.4%までの揮発性物質を失い(図3を参照されたい)、及び揮発性溶媒を除去するために80℃で加熱した後、TGAによって150℃までに約0.2%までの揮発性物質(図5を参照されたい)を失う。
別の実施態様においてA型は、92℃及び138℃にて吸熱イベントを、及び約153℃の融解温度最大を示し(図4を参照されたい)、ここで該92℃における吸熱イベントは、揮発性溶媒を除去するために80℃で加熱することで除去される(図6参照されたい)。
別の実施態様において、A型は25℃にて75%相対湿度を下回る吸湿性ではない(図7を参照されたい)。
別の実施態様において、A型は25℃にて75%相対湿度を下回る吸湿性ではない(図7を参照されたい)。
別の実施態様において、A型のXRPDジフラクトグラムは、完全な吸着/脱離サイクルを受けた後でも変化しない。
別の実施態様において、A型のXRPDジフラクトグラムは、40℃/75%相対湿度環境に対して4週間曝露後にも変化しない。
別の実施態様において、A型は、アセトニトリル中で、及び水中で安定である。
別の実施態様において、A型のXRPDジフラクトグラムは、40℃/75%相対湿度環境に対して4週間曝露後にも変化しない。
別の実施態様において、A型は、アセトニトリル中で、及び水中で安定である。
別の実施態様において、A型のXRPDジフラクトグラムは、2000psi圧を1分間適用の後にも変化しない。
別の実施態様において、A型は、それぞれアセトン、2-プロパノール、n-ブチルアセテート、トルエン、メチルt-ブチルエーテル、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、エタノール又はトルエン中で平衡化することによって、B型、C型、D型、E型、F型、G型、H型、I型又はJ型に変換することができる。
別の実施態様において、A型は、それぞれアセトン、2-プロパノール、n-ブチルアセテート、トルエン、メチルt-ブチルエーテル、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、エタノール又はトルエン中で平衡化することによって、B型、C型、D型、E型、F型、G型、H型、I型又はJ型に変換することができる。
(5.2.2.2 B型)
一つの実施態様において、本発明は、本発明の結晶形として、B型を提供する。
一つの実施態様において、本発明は、本発明の結晶形として、B型を提供する。
B型を、当業者に明らかな任意の方法で作製し、6.5、8.5、8.9、14.9、15.9、18.0、19.0、19.6及び24.9に特徴的ピークを有するXRPDジフラクトグラムをもつ多形を(図8を参照されたい)又はこれらの実質的同等物を得ることができる。一つの実施態様において、B型は、上記の通りに調製したA型をアセトン中で平衡化することによって得ることができる。別の実施態様において、B型は、アセトンからのA型の再結晶化によって得ることができる。
一つの実施態様において、B型は、約135℃〜約140℃にて融解する。別の実施態様、B型は、約137℃〜約140℃にて融解する。別の実施態様において、B型は、約137℃にて融解する。
別の実施態様において、B型は、白い鱗状の結晶質固体であり、粒径D90<6μmである(図9を参照されたい)。
別の実施態様において、B型は、TGAによって130℃までに約0.6%までの揮発性物質を失う(図10を参照されたい)。
別の実施態様において、B型は、白い鱗状の結晶質固体であり、粒径D90<6μmである(図9を参照されたい)。
別の実施態様において、B型は、TGAによって130℃までに約0.6%までの揮発性物質を失う(図10を参照されたい)。
別の実施態様においてB型は、137℃での単一吸熱イベント及び約149℃の融解温度最大を示す(図11を参照されたい)。
別の実施態様において、B型は、25℃にて90%相対湿度を下回る吸湿性ではない(図12を参照されたい)。
別の実施態様において、B型のXRPDジフラクトグラムは、完全な吸着/脱離サイクルを受けた後でも変化しない。
別の実施態様において、B型は、25℃にて90%相対湿度を下回る吸湿性ではない(図12を参照されたい)。
別の実施態様において、B型のXRPDジフラクトグラムは、完全な吸着/脱離サイクルを受けた後でも変化しない。
別の実施態様において、B型は、アセトニトリル中で平衡化することによってA型に変換することができる。
別の実施態様において、B型は、40℃/75%の相対湿度環境に対する約4週間の曝露によってH型及び非晶質材料に変換することができる。
別の実施態様において、B型は、40℃/75%の相対湿度環境に対する約4週間の曝露によってH型及び非晶質材料に変換することができる。
(5.2.2.3 C型)
一つの実施態様において、本発明は、本発明の結晶形としてC型を提供する。
C型を、当業者に明らかな任意の方法で作製し、8.6、11.8、18.0、21.9及び26.0に特徴的ピークを有するXRPDジフラクトグラムをもつ多形(図13を参照されたい)又はこれらの実質的同等物を得ることができる。一つの実施態様において、B型は、2-プロパノール中での化合物(I)の平衡化、続く溶媒の蒸発によって得ることができる。別の実施態様において、C型は、2-プロパノールからのA型の再結晶化によって得ることができる。
一つの実施態様において、本発明は、本発明の結晶形としてC型を提供する。
C型を、当業者に明らかな任意の方法で作製し、8.6、11.8、18.0、21.9及び26.0に特徴的ピークを有するXRPDジフラクトグラムをもつ多形(図13を参照されたい)又はこれらの実質的同等物を得ることができる。一つの実施態様において、B型は、2-プロパノール中での化合物(I)の平衡化、続く溶媒の蒸発によって得ることができる。別の実施態様において、C型は、2-プロパノールからのA型の再結晶化によって得ることができる。
一つの実施態様において、C型は、約105℃〜約110℃にて融解する。別の実施態様において、C型は、約108℃〜約110℃にて融解する。別の実施態様において、C型は、約110℃にて融解する。
別の実施態様において、C型は、白い板状の結晶質固体であり、粒径D90<12μmである(図14を参照されたい)。
別の実施態様において、C型は、白い板状の結晶質固体であり、粒径D90<12μmである(図14を参照されたい)。
別の実施態様においてC型は、TGAによって明らかなように(図15を参照されたい)、化合物(I)及び2-プロパノールの1:1のモル比で得られる。
別の実施態様においてC型は、108℃での単一吸熱のイベント及び約125℃の融解温度最大を示す(図16を参照されたい)。
別の実施態様においてC型は、108℃での単一吸熱のイベント及び約125℃の融解温度最大を示す(図16を参照されたい)。
別の実施態様において、C型は、25℃にて90%相対湿度を下回る吸湿性ではない(図17を参照されたい)。
別の実施態様において、C型のXRPDジフラクトグラムは、完全な吸着/脱離サイクルを受けた後でも変化しない。
別の実施態様において、C型のXRPDジフラクトグラムは、完全な吸着/脱離サイクルを受けた後でも変化しない。
別の実施態様において、C型は、アセトニトリル中で平衡化することによってA型に変換することができる。
別の実施態様においてC型は、40℃/75%の相対湿度環境に対する約4週間の曝露によって部分的に非晶質材料に変換することができる。
別の実施態様においてC型は、40℃/75%の相対湿度環境に対する約4週間の曝露によって部分的に非晶質材料に変換することができる。
(5.2.2.4 D型)
一つの実施態様において、本発明は、本発明の結晶形としてD型を提供する。
一つの実施態様において、本発明は、本発明の結晶形としてD型を提供する。
D型を、当業者に明らかな任意の方法で作製し、5.0、10.2、12.2、15.2、16.2、18.0、19.6、20.9及び23.7に特徴的ピークを有するXRPDジフラクトグラムをもつ多形(図18を参照されたい)又はこれらの実質的同等物を得ることができる。一つの実施態様において、D型は、n-ブチルアセテート中で、上記の通りに調製したA型の平衡化によって得ることができる。
一つの実施態様において、D型は、約135℃〜約140℃にて融解する。別の実施態様において、D型は、約138℃〜約140℃にて融解する。別の実施態様において、D型は、約138℃にて融解する。
一つの実施態様において、D型は、約135℃〜約140℃にて融解する。別の実施態様において、D型は、約138℃〜約140℃にて融解する。別の実施態様において、D型は、約138℃にて融解する。
別の実施態様において、D型は、白い、鱗状の結晶性固体であり、粒径D90<6μmである(図19を参照されたい)。
別の実施態様においてD型は、TGAによって120℃までに約1.0%までの揮発性物質を失う(図20を参照されたい)。
別の実施態様において、D型は、溶媒和されない。
別の実施態様においてD型は、TGAによって120℃までに約1.0%までの揮発性物質を失う(図20を参照されたい)。
別の実施態様において、D型は、溶媒和されない。
別の実施態様において、D型は、138℃での単一の吸熱イベント及び約150℃の融解温度最大を示す(図21を参照されたい)。
別の実施態様において、D型は、25℃にて70%相対湿度を下回る吸湿性でない(図22を参照されたい)。別の実施態様において、D型は、25℃にて70〜90%の間の相対湿度の吸湿性である(図22を参照されたい)。
別の実施態様において、D型は、25℃にて70%相対湿度を下回る吸湿性でない(図22を参照されたい)。別の実施態様において、D型は、25℃にて70〜90%の間の相対湿度の吸湿性である(図22を参照されたい)。
別の実施態様において、D型は、アセトニトリル中で平衡化することによってA型に変換することができる。
別の実施態様において、D型は、80℃に加熱することによってA型に変換することができる。
別の実施態様において、D型は、80℃に加熱することによってA型に変換することができる。
別の実施態様において、D型は、完全な吸着/脱離サイクルを受けた後にA型に変換することができる。
別の実施態様において、D型は、周囲条件において約50日間貯蔵後にA型に部分的に変換される。
別の実施態様において、D型は、周囲条件において約50日間貯蔵後にA型に部分的に変換される。
(5.2.2.5 E型)
一つの実施態様において、本発明は、本発明の結晶形としてE型を提供する。
一つの実施態様において、本発明は、本発明の結晶形としてE型を提供する。
E型を、当業者に明らかな任意の方法で作製し、7.4、15.3、18.3、21.2及び24.5に特徴的ピークを有するXRPDジフラクトグラムをもつ多形(図23を参照されたい)又はこれらの実質的同等物を得ることができる。一つの実施態様において、E型は、25℃にてトルエン中で、上記の通りに調製したA型の平衡化によって得ることができる。
一つの実施態様において、E型は、約135℃〜約140℃にて融解する。別の実施態様において、E型は、約137℃〜約140℃にて融解する。別の実施態様において、E型は、約137℃にて融解する。
別の実施態様において、E型は、白い、鱗状の結晶質固体であり、粒径D90<6μmである(図24を参照されたい)。
別の実施態様において、E型は、白い、鱗状の結晶質固体であり、粒径D90<6μmである(図24を参照されたい)。
別の実施態様において、E型は、TGAによって125℃までに約0.8%までの揮発性物質を失う(図25を参照されたい)。
別の実施態様において、E型は、溶媒和されない。
別の実施態様において、E型は、137℃での単一の吸熱イベント及び約152℃の融解温度最大を示す(図26を参照されたい)。
別の実施態様において、E型は、溶媒和されない。
別の実施態様において、E型は、137℃での単一の吸熱イベント及び約152℃の融解温度最大を示す(図26を参照されたい)。
別の実施態様において、E型は、25℃にて90%相対湿度を下回る吸湿性でない(図27を参照されたい)。
別の実施態様において、E型のXRPDジフラクトグラムは、完全な吸着/脱離サイクルを受けた後にも変化しない。
別の実施態様において、E型のXRPDジフラクトグラムは、完全な吸着/脱離サイクルを受けた後にも変化しない。
別の実施態様において、E型は、アセトニトリル中で平衡化することによってA型に変換することができる。
別の実施態様において、E型は、40℃/75%の相対湿度環境に対して約4週間の曝露によって非晶質材料に部分的に変換することができる。
別の実施態様において、E型は、40℃/75%の相対湿度環境に対する約4週間の曝露後に白色固体から黄色固体へ変化する。
別の実施態様において、E型は、40℃/75%の相対湿度環境に対して約4週間の曝露によって非晶質材料に部分的に変換することができる。
別の実施態様において、E型は、40℃/75%の相対湿度環境に対する約4週間の曝露後に白色固体から黄色固体へ変化する。
(5.2.2.6 F型)
一つの実施態様において、本発明は、本発明の結晶形としてF型を提供する。
一つの実施態様において、本発明は、本発明の結晶形としてF型を提供する。
F型を当業者に明らかな任意の方法で作製し、5.0、9.9、16.1、19.7及び25.8に特徴的ピークを有するXRPDジフラクトグラムをもつ多形(図28を参照されたい)又はこれらの実質的同等物を得ることができる。一つの実施態様において、F型は、メチルt-ブチルエーテル中での、上記の通りに調製したA型の平衡化、及びメチルt-ブチルエーテル中でのA型の再結晶化によって得ることができる。
一つの実施態様において、F型は、約120℃〜約130℃にて融解を開始する。別の実施態様において、F型は、約126℃〜約130℃にて融解を開始する。別の実施態様において、F型は、約126℃にて融解を開始する。
別の実施態様において、F型は、白い鱗状の結晶質固体であり、粒径D90<6μmである(図29を参照されたい)。
別の実施態様において、F型は、白い鱗状の結晶質固体であり、粒径D90<6μmである(図29を参照されたい)。
別の実施態様において、F型は、TGAによって135℃までに約8〜9%の揮発性物質を失う(図30を参照されたい)。
別の実施態様において、F型は、溶媒和される。
別の実施態様において、F型は、多形形態の混合物である。
別の実施態様において、F型は、溶媒和される。
別の実施態様において、F型は、多形形態の混合物である。
別の実施態様において、F型は、TGAによって明らかなように(図30を参照されたい)、化合物(I)の及びメチルt-ブチルエーテルの2.5:1のモル比で得られる。
別の実施態様において、F型は、126℃にて開始する幅広い二重項吸熱イベント及び約142℃の融解温度最大を示す(図31を参照されたい)。
別の実施態様において、F型は、126℃にて開始する幅広い二重項吸熱イベント及び約142℃の融解温度最大を示す(図31を参照されたい)。
別の実施態様において、F型は、25℃にて95%相対湿度を下回る吸湿性でない(図32を参照されたい)。
別の実施態様において、F型のXRPDジフラクトグラムは、完全な吸着/脱離サイクルを受けた後にも変化しない。
別の実施態様において、F型は、アセトニトリル中で平衡化することによってA型に変換することができる。
別の実施態様において、F型のXRPDジフラクトグラムは、完全な吸着/脱離サイクルを受けた後にも変化しない。
別の実施態様において、F型は、アセトニトリル中で平衡化することによってA型に変換することができる。
(5.2.2.7 G型)
一つの実施態様において、本発明は、本発明の結晶形としてG型を提供する。
G型を当業者に明らかな任意の方法で作製し、4.9、9.7、16.4、19.8、20.0及び26.2に特徴的ピークを有するXRPDジフラクトグラムをもつ多形(図33を参照されたい)又はこれらの実質的同等物を得ることができる。一つの実施態様において、G型は、メチルエチルケトン中での、上記の通りに調製したA型の溶液の蒸発によって得ることができる。別の実施態様において、G型は、メチルエチルケトン中でA型をスラリー化することによって得ることができる。別の実施態様において、G型は、エチルアセテート中でA型をスラリー化することによって得ることができる。別の実施態様において、G型は、メチルエチルケトンからのA型の再結晶化によって得ることができる。別の実施態様において、G型は、抗溶媒としてのヘプタンの添加による、エタノールからのA型の沈澱によって得ることができる。別の実施態様において、G型は、抗溶媒としてのヘプタンの添加による、テトラヒドロフランからのA型の沈澱によって得ることができる。
一つの実施態様において、本発明は、本発明の結晶形としてG型を提供する。
G型を当業者に明らかな任意の方法で作製し、4.9、9.7、16.4、19.8、20.0及び26.2に特徴的ピークを有するXRPDジフラクトグラムをもつ多形(図33を参照されたい)又はこれらの実質的同等物を得ることができる。一つの実施態様において、G型は、メチルエチルケトン中での、上記の通りに調製したA型の溶液の蒸発によって得ることができる。別の実施態様において、G型は、メチルエチルケトン中でA型をスラリー化することによって得ることができる。別の実施態様において、G型は、エチルアセテート中でA型をスラリー化することによって得ることができる。別の実施態様において、G型は、メチルエチルケトンからのA型の再結晶化によって得ることができる。別の実施態様において、G型は、抗溶媒としてのヘプタンの添加による、エタノールからのA型の沈澱によって得ることができる。別の実施態様において、G型は、抗溶媒としてのヘプタンの添加による、テトラヒドロフランからのA型の沈澱によって得ることができる。
一つの実施態様において、G型は、約130℃〜約140℃にて融解する。別の実施態様において、G型は、約134℃〜約140℃にて融解する。別の実施態様において、G型は、約134℃にて融解する。
別の実施態様においてG型は、白い鱗状の結晶質固体であり、粒径D90<6μmである(図34を参照されたい)。
別の実施態様においてG型は、白い鱗状の結晶質固体であり、粒径D90<6μmである(図34を参照されたい)。
別の実施態様において、G型は、TGAによって130℃までに約3.0%までの揮発性物質を失う(図35を参照されたい)。
別の実施態様において、G型は、溶媒和される。
別の実施態様において、G型は、TGAによって明らかなように、化合物(I)及びメチルエチルケトンの7:1のモル比で得られる(図35を参照されたい)。
別の実施態様において、G型は、溶媒和される。
別の実施態様において、G型は、TGAによって明らかなように、化合物(I)及びメチルエチルケトンの7:1のモル比で得られる(図35を参照されたい)。
別の実施態様において、G型は、多形の混合物であり、広い多重項の吸熱イベントを示す。別の実施態様において、メチルエチルケトンからのA型の再結晶化によって得られたG型は、134℃での単一の吸熱イベント及び約146℃の融解温度最大を示す(図36を参照されたい)。
別の実施態様において、G型は、25℃にて95%までの相対湿度で、わずかに吸湿性なだけである(すなわち、乾燥質量に相対的に約1%の質量の増大を示す)(図37を参照されたい)。
別の実施態様において、G型は、25℃にて95%までの相対湿度で、わずかに吸湿性なだけである(すなわち、乾燥質量に相対的に約1%の質量の増大を示す)(図37を参照されたい)。
別の実施態様において、G型のXRPDジフラクトグラムは、完全な吸着/脱離サイクルを受けた後にも変化しない。
別の実施態様において、G型は、アセトニトリル中で平衡化することによってA型に変換することができる。
別の実施態様において、G型のXRPDジフラクトグラムは、40℃/75%の相対湿度環境に対して約4週間の曝露後にも変化しない。
別の実施態様において、G型は、アセトニトリル中で平衡化することによってA型に変換することができる。
別の実施態様において、G型のXRPDジフラクトグラムは、40℃/75%の相対湿度環境に対して約4週間の曝露後にも変化しない。
(5.2.2.8 H型)
一つの実施態様において、本発明は、本発明の結晶形としてH型を提供する。
一つの実施態様において、本発明は、本発明の結晶形としてH型を提供する。
H型を当業者に明らかな任意の方法で作製し、4.8、9.7、16.2、19.6及び26.0に特徴的ピークを有するXRPDジフラクトグラムをもつ多形を(図38を参照されたい)又はこれらの実質的同等物を得ることができる。一つの実施態様において、H型は、テトラヒドロフラン中で、上記の通りに調製したA型の溶液の蒸発によって得ることができる。別の実施態様において、H型は、テトラヒドロフラン中でA型をスラリー化することによって得ることができる。別の実施態様において、H型は、テトラヒドロフランからのA型の再結晶化によって得ることができる。別の実施態様において、H型は、抗溶媒としての水の添加による、テトラヒドロフランからのA型の沈澱によって得ることができる。
一つの実施態様において、H型は、約115℃から約125℃にて融解する。別の実施態様において、H型は、約119℃〜約125℃にて融解する。別の実施態様において、H型は、約119℃にて融解する。
別の実施態様において、H型は、白い鱗状の結晶質固体であり、粒径D90<20μmである(図39を参照されたい)。
別の実施態様において、H型は、TGAによって130℃までに約4.5%までの揮発性物質を失う(図40を参照されたい)。
別の実施態様において、H型は、溶媒和される。
別の実施態様において、H型は、TGAによって明らかなように、化合物(I)及びテトラヒドロフランの5:1のモル比で得られる(図40を参照されたい)。
別の実施態様において、H型は、白い鱗状の結晶質固体であり、粒径D90<20μmである(図39を参照されたい)。
別の実施態様において、H型は、TGAによって130℃までに約4.5%までの揮発性物質を失う(図40を参照されたい)。
別の実施態様において、H型は、溶媒和される。
別の実施態様において、H型は、TGAによって明らかなように、化合物(I)及びテトラヒドロフランの5:1のモル比で得られる(図40を参照されたい)。
別の実施態様において、H型は多形の混合物である。別の実施態様において、テトラヒドロフランからのA型の再結晶化によって得られたH型は、119℃での単一の吸熱イベント及び約129℃の融解温度最大を示す(図41を参照されたい)。
別の実施態様において、H型は、25℃にて95%までの相対湿度の吸湿性である(すなわち、乾燥質量に相対的に約3%の質量の増大を示す)(図42を参照されたい)。
別の実施態様において、H型のXRPDジフラクトグラムは、完全な吸着/脱離サイクルを受けた後にも変化しない。
別の実施態様において、H型は、25℃にて95%までの相対湿度の吸湿性である(すなわち、乾燥質量に相対的に約3%の質量の増大を示す)(図42を参照されたい)。
別の実施態様において、H型のXRPDジフラクトグラムは、完全な吸着/脱離サイクルを受けた後にも変化しない。
別の実施態様において、H型は、アセトニトリル中で平衡化することによってA型に変換することができる。
別の実施態様において、H型は、40℃/75%の相対湿度環境への約4週間の曝露によって非晶質材料に部分的に変換することができる。
別の実施態様において、H型は、40℃/75%の相対湿度環境への約4週間の曝露によって非晶質材料に部分的に変換することができる。
別の実施態様において、H型は、40℃/75%の相対湿度環境への約4週間の曝露後に白色固体から黄色の固体へ変化する。
(5.2.2.9 I型)
一つの実施態様において、本発明は、本発明の結晶形としてI型を提供する。
一つの実施態様において、本発明は、本発明の結晶形としてI型を提供する。
I型を当業者に明らかな任意の方法で作製し、8.8、17.6、18.8、19.2、21.2、24.3、26.4及び29.0に特徴的ピークを有するXRPDジフラクトグラムをもつ多形を(図43を参照されたい)又はこれらの実質的同等物を得ることができる。一つの実施態様において、I型は、エタノール中で、上記の通りに調製したA型の溶液の蒸発によって得ることができる。
一つの実施態様において、I型は、約95℃〜約105℃にて融解する。別の実施態様において、I型は、約98℃〜約105℃にて融解する。別の実施態様において、I型は、約98℃にて融解する。
別の実施態様において、I型は、非晶質材料とガラス様プレート結晶性材料との混合物である(図44を参照されたい)。
別の実施態様において、I型は、非晶質材料とガラス様プレート結晶性材料との混合物である(図44を参照されたい)。
別の実施態様において、I型は、TGAによって130℃までに約9.1%までの揮発性物質を失う(図45を参照されたい)。
別の実施態様において、I型は、溶媒和される。
別の実施態様において、I型は、TGAによって明らかなように、化合物(I)及びエタノールの1:1のモル比で得られる(図45を参照されたい)。
別の実施態様において、I型は、溶媒和される。
別の実施態様において、I型は、TGAによって明らかなように、化合物(I)及びエタノールの1:1のモル比で得られる(図45を参照されたい)。
別の実施態様において、I型は、98℃での単一の吸熱イベント及び約110℃の融解温度最大を示す(図46を参照されたい)。
別の実施態様において、I型は、25℃にて95%までの相対湿度の吸湿性である(すなわち、乾燥質量に相対的に約3.8%の質量の増大を示す)(図47を参照されたい)。
別の実施態様において、I型は、25℃にて95%までの相対湿度の吸湿性である(すなわち、乾燥質量に相対的に約3.8%の質量の増大を示す)(図47を参照されたい)。
別の実施態様において、I型のXRPDジフラクトグラムは、完全な吸着/脱離サイクルを受けた後に非晶質材料に部分的に変換される。
別の実施態様において、I型は、アセトニトリル中で平衡化することによってA型に変換することができる。
別の実施態様において、I型は、アセトニトリル中で平衡化することによってA型に変換することができる。
別の実施態様において、I型は、40℃/75%の相対湿度環境への約4週間の曝露によって非晶質材料に部分的に変換することができる。
別の実施態様において、I型は、40℃/75%相対湿度環境への約4週間の曝露後に白色固体から黄色の固体へ変化する。
別の実施態様において、I型は、40℃/75%相対湿度環境への約4週間の曝露後に白色固体から黄色の固体へ変化する。
(5.2.2.10 J型)
一つの実施態様において、本発明は、本発明の結晶形としてJ型を提供する。
一つの実施態様において、本発明は、本発明の結晶形としてJ型を提供する。
J型を当業者に明らかな任意の方法で作製し、4.8、12.0、16.2、17.6、19.6、20.0、23.7及び26.0に特徴的ピークを有するXRPDジフラクトグラムをもつ多形(図48を参照されたい)又はこれらの実質的同等物を得ることができる。一つの実施態様において、J型は、抗溶媒としてのヘプタンの添加によるメチルエチルケトンからのA型の沈澱によって得ることができる。別の実施態様において、J型は、抗溶媒としてのトルエンの添加によるメチルエチルケトンからのA型の沈澱によって得ることができる。
一つの実施態様において、J型は、約130℃〜約140℃にて融解する。別の実施態様において、J型は、約134℃〜約140℃にて融解する。別の実施態様において、J型は、約134℃にて融解する。
別の実施態様において、J型は、白い鱗状の結晶質固体であり、粒径D90<50μmである(図49を参照されたい)。
別の実施態様において、J型は、白い鱗状の結晶質固体であり、粒径D90<50μmである(図49を参照されたい)。
別の実施態様において、J型は、TGAによって、155℃までに約8.7%までの揮発性物質を失う(図50を参照されたい)。
別の実施態様において、J型は、溶媒和される。
別の実施態様において、J型は、TGAによって明らかなように、化合物(I)及びヘプタンの2.5:1のモル比で得られる(図50を参照されたい)。
別の実施態様において、J型は、溶媒和される。
別の実施態様において、J型は、TGAによって明らかなように、化合物(I)及びヘプタンの2.5:1のモル比で得られる(図50を参照されたい)。
別の実施態様において、J型は、134℃での単一の吸熱イベント及び約145℃の融解温度最大を示す(図51を参照されたい)。
別の実施態様において、J型は、25℃にて95%までの相対湿度でわずかに吸湿性である(すなわち、乾燥質量に相対的に約1.1%の質量の増大を示す)(図52を参照されたい)。
別の実施態様において、J型は、25℃にて95%までの相対湿度でわずかに吸湿性である(すなわち、乾燥質量に相対的に約1.1%の質量の増大を示す)(図52を参照されたい)。
別の実施態様において、J型のXRPDジフラクトグラムは、完全な吸着/脱離サイクルを受けた後にも変化しない。
別の実施態様において、J型は、アセトニトリル中で平衡化することによってA型に変換することができる。
ある実施態様において、本発明は、化合物(I)のA〜J型の1つを得て、続いてその形態を化合物(I)のもう一つの形態に変換することも想定する。
本明細書に記述される例示的方法及び実施例は、本発明を例証するものであり、かつこれらの範囲を限定するものとして解釈されない。
本明細書に記述される例示的方法及び実施例は、本発明を例証するものであり、かつこれらの範囲を限定するものとして解釈されない。
(5.2.3特徴付け方法)
本発明の固体形態を、CuKα放射を1.54Åにて使用する微焦点X線管を備えたThermo ARL X'TRA X線粉末回折計でのXRPDによって特徴づけた。X線発生装置のボルト数及びアンペア数は、それぞれ45kV及び40mAにセットした。発散スライスは、4mm及び2mmにセットし、測定スライスは、0.5mm及び0.2mmにセットした。回析した放射は、ペルチェ冷却したSi(Li)固体状態検出器によって検出した。データは、θ-2θ連続スキャンを、2.40°/分(0.5秒/0.02°ステップ)にて1.5°2θ〜4°2θまで使用して得て、かつ焼結アルミナ標準を使用して、ピークの位置を点検した。
本発明の固体形態を、CuKα放射を1.54Åにて使用する微焦点X線管を備えたThermo ARL X'TRA X線粉末回折計でのXRPDによって特徴づけた。X線発生装置のボルト数及びアンペア数は、それぞれ45kV及び40mAにセットした。発散スライスは、4mm及び2mmにセットし、測定スライスは、0.5mm及び0.2mmにセットした。回析した放射は、ペルチェ冷却したSi(Li)固体状態検出器によって検出した。データは、θ-2θ連続スキャンを、2.40°/分(0.5秒/0.02°ステップ)にて1.5°2θ〜4°2θまで使用して得て、かつ焼結アルミナ標準を使用して、ピークの位置を点検した。
DSC解析を、較正標準としてインジウム及びスズを使用してSeiko Exstar DSC 6200R機器で実施した。およそ1.5〜約5mgの試料をそれぞれの実験のために使用した。試料を、窒素下で、およそ10℃/分の割合で約200℃の最終温度まで加熱した。融点は、推定される開始温度として報告される。
実行チェックとしてシュウ酸カルシウムを使用して、TG解析をThermo Calm 2121 TGA機器で行った。およそ4〜約10mgの試料をそれぞれの実験のために使用した。試料を、窒素下で、およそ10℃/分の割合で約200℃の最終温度まで加熱した。
実行チェックとしてシュウ酸カルシウムを使用して、TG解析をThermo Calm 2121 TGA機器で行った。およそ4〜約10mgの試料をそれぞれの実験のために使用した。試料を、窒素下で、およそ10℃/分の割合で約200℃の最終温度まで加熱した。
試料の形態分析及び粒径分析は、USP標準で較正したOlympus顕微鏡で行った。
試料吸湿性を、Surface Measurement System DVSで決定した。およそ10〜約50mgの試料をそれぞれの実験のために使用した。試料を、約25℃にてDVS自動化吸収アナライザーで解析した。相対湿度は、0%〜95%までの相対湿度で10%の増分で増大させた。次いで、完全な吸着/脱離サイクルを達成するために、相対湿度を同様の方法で減少させた。
試料吸湿性を、Surface Measurement System DVSで決定した。およそ10〜約50mgの試料をそれぞれの実験のために使用した。試料を、約25℃にてDVS自動化吸収アナライザーで解析した。相対湿度は、0%〜95%までの相対湿度で10%の増分で増大させた。次いで、完全な吸着/脱離サイクルを達成するために、相対湿度を同様の方法で減少させた。
(5.2.4医薬組成物)
もう一つの態様において、本発明は、本発明の固体形態の有効量及び医薬として許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する(本明細書において、「本発明の医薬組成物群」と称する)。
一つの実施態様において、医薬組成物は、肝疾患、癌、心臓血管疾患、代謝病、腎疾患、自己免疫性状態、炎症性状態、繊維性疾患、黄斑変性症、疼痛及び関連症候群、疾患に関連した消耗、石綿関連状態、肺性高血圧、虚血/再灌流傷害若しくは中枢神経系(CNS)傷害/損傷を含むが、これらに限定されるわけではない多数の疾患の治療又は予防のために有用である。また、本発明の医薬組成物は、JNKを阻害するために有用であり、かつJNKの阻害によって治療可能、又は予防可能なものなどのJNKと関連する疾患を治療又は予防するためにも有用である。
もう一つの態様において、本発明は、本発明の固体形態の有効量及び医薬として許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する(本明細書において、「本発明の医薬組成物群」と称する)。
一つの実施態様において、医薬組成物は、肝疾患、癌、心臓血管疾患、代謝病、腎疾患、自己免疫性状態、炎症性状態、繊維性疾患、黄斑変性症、疼痛及び関連症候群、疾患に関連した消耗、石綿関連状態、肺性高血圧、虚血/再灌流傷害若しくは中枢神経系(CNS)傷害/損傷を含むが、これらに限定されるわけではない多数の疾患の治療又は予防のために有用である。また、本発明の医薬組成物は、JNKを阻害するために有用であり、かつJNKの阻害によって治療可能、又は予防可能なものなどのJNKと関連する疾患を治療又は予防するためにも有用である。
ある実施態様において、本発明の医薬組成物は、化合物(I)の純粋な固体形態を含む。例えば、本発明の医薬組成物は、純粋なA型、純粋なB型、純粋なC型、純粋なD型、純粋なE型、純粋なF型、純粋なG型、純粋なH型、純粋なI型又は純粋なJ型と医薬として許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含むことができる。別の実施態様において、本発明の医薬組成物は、本発明の2つ以上の固体形態の混合物を含むことができる。例えば、本発明の医薬組成物は、A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型、H型、I型又はJ型の2つ以上と医薬として許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含むことができる。
本発明のそれぞれの固体形態は、至適治療血中濃度及び致死濃度を有する。本発明の固体形態の生物学的利用能により、理想的な血中濃度を得るために必要な本発明の医薬組成物の投薬強度を決定する。本発明の医薬組成物が、生物学的利用能が異なっている本発明の2つ以上の固体形態を含む場合、至適投与量は、本発明の医薬組成物に存在する固体形態に依存する。
本発明の固体形態の投与のための医薬組成物は、単位剤形で投与することができ、薬学の技術分野において周知の方法のいずれによっても調製することができる。方法には、本発明の固体形態を、1つ以上の副成分を構成する担体、希釈剤又は賦形剤と会合させる工程を含むことができる。一般に、本発明の医薬組成物は、本発明の固体形態を、液体担体若しくは微粉固体担体又は両方と一様かつ親密に会合させることによって調製、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形する。本発明の医薬組成物において、固体形態は、有効量(すなわち、疾患若しくは障害を治療し、又は予防するために十分な量)で存在する。
本発明の固体形態を含む本発明の医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル又はシロップ若しくはエリキシルとして、経口的使用のために適した形態であることができる。経口的使用のために意図される医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において公知のいずれの方法に従って調製することもでき、このような組成物には、医薬として上品かつ味のよい製剤を提供するために、甘味料、香料、着色剤及び保存剤からなる群より選択される1つ以上の薬剤を含むことができる。錠剤には、錠剤の調製のために適した無毒の医薬として許容し得る賦形剤との混合物中に本発明の固体形態を含むことができる。これらの賦形剤には、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;コーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化及び崩壊剤;デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤であることができる。錠剤は、コーティングしないこともでき、又はこれらは、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させることにより、より長期間にわたって持続された作用をもたらすための公知の技術によってコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。また、これらは、放出制御のための浸透圧性の治療錠剤を形成するために、米国特許第4,256,108号;第4,166,452号及び第4,265,874号に記述された技術によって、コーティングすることができる。
また、経口的使用のための製剤は、本発明の固体形態が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示することができる。
一つの実施態様において、本発明は、患者に経口投与、粘膜投与(例えば、経鼻、舌下、経膣、頬側又は直腸)、非経口的投与(例えば、皮下、静脈内、大量瞬時投与、筋肉内又は動脈内)又は経皮投与のために適した本発明の固体形態を含む単一の単位剤形を提供する。剤形の例には:錠剤;カプレット;軟らかい弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル;カシェ剤;トローチ;ロゼンジ;分散剤;坐薬;軟膏;パップ剤(湿布);ペースト;粉末;包帯剤;クリーム;硬膏剤;溶液;パッチ;エアロゾル(例えば、鼻内噴霧又は吸入器);ゲル;懸濁液(例えば、水性又は非水性液体懸濁液、水中油型乳剤又は油中水型液状乳剤)、溶液及びエリキシルを含む患者に対する経口又は粘膜の投与のために適した液体剤形;患者に対する非経口投与のために適した液体剤形;及び患者に非経口投与のために適した液体剤形を提供するために再構成することができる無菌固体(例えば、結晶性又は非晶質固体);を含むが、これらに限定されるわけではない。
水性懸濁液は、水性懸濁液の調製のために適した賦形剤との混合物中に本発明の固体形態を含むことができる。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガント及びアラビアゴムであり;分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、又は脂肪酸とアルキレンオキサイドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、又は長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物(ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど)、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってもよい。また、水性懸濁液は、1つ以上の防腐剤、例えばエチル又はn-プロピル、p-ヒドロキシベンゾアート;1つ以上の着色剤、1つ以上の香料、及びショ糖又はサッカリンなどの1つ以上の甘味料を含むことができる。
油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油中に、又は流動パラフィンなどの鉱油中に本発明の固体形態を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むが、これらに限定されるわけではない、糊料を含むことができる。上記したものなどの甘味料及び香料を、味のよい経口製剤を提供するために添加することができる。本発明の医薬組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散性粉末及び顆粒により、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1つ以上の防腐剤と共に混合物中に活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既述したものによって例証される。また、さらなる賦形剤、例えば甘味料、香味料及び着色剤が存在することもできる。
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であることができる。油性相は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、又は鉱油、例えば流動パラフィン若しくはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム質、例えばアラビアゴム又はトラガント、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、並びに前記部分エステルのエチレンオキサイドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってもよい。また、エマルジョンには、甘味料及び香料を含むことができる。
シロップ及びエリキシルは、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖と共に製剤化することができる。また、このような製剤には、粘滑薬、保存剤及び香味料及び着色剤を含むことができる。
シロップ及びエリキシルは、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖と共に製剤化することができる。また、このような製剤には、粘滑薬、保存剤及び香味料及び着色剤を含むことができる。
本発明の医薬組成物は、無菌注射用の水性又は油性の懸濁液の形態であることができる。この懸濁液は、前述したこれらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知の技術に従って製剤化することができる。また、無菌注射用製剤は、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液として、無毒の非経口的に許容し得る希釈剤若しくは溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液であることができる。使用することができる許容し得る希釈剤及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張食塩液がある。加えて、無菌の不揮発性油も、溶媒又は懸濁媒として従来から使用される。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含むいずれの穏やかな不揮発性油を使用することもできる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤における使用が見いだされる。
また、本発明の固体形態は、薬剤の直腸投与のための坐薬形態で投与することができる。これらの組成物は、本発明の固体形態を常温にて固体であるが直腸温にて液体であり、従って直腸において融解して薬物を放出するであろう適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
局所的使用のためには、本発明の固体形態を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液が使用される。本明細書に使用される、局所適用には、また、口内洗剤及びうがい薬の使用を含むことが意味される。
本発明の医薬組成物及び方法は、上述した疾患の治療又は予防に通常適用される本明細書で言及した1つ以上のその他の治療的に活性な化合物を更に含むことができる。
本発明の医薬組成物及び方法は、上述した疾患の治療又は予防に通常適用される本明細書で言及した1つ以上のその他の治療的に活性な化合物を更に含むことができる。
(5.2.4使用方法)
更にもう一つの態様において、本発明は、肝疾患(肝炎、アルコール誘導肝炎、毒素で誘導される肝疾患、脂肪変性又は硬化症など);心臓血管疾患(アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、左室肥大、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、原発性肺高血圧症又は脳卒中など);血管形成疾患;虚血性障害(心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓又は脳に対するものなど);虚血-再灌流傷害(移植、外科的外傷、低血圧、血栓症又は外傷傷害によって生じるものなど);神経変性疾患(癲癇、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経疾患、脊髄損傷、AIDS痴呆複合体又はパーキンソン病など);炎症性疾患(II型糖尿病、I型糖尿病、尿崩症、真性糖尿病、中高年性糖尿病、若年性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン耐性、非インスリン依存性糖尿病、栄養不良関連糖尿病、ケトン症易発性糖尿病、ケトン症耐性糖尿病、腎症、腎炎、糸球体腎炎、移植片対宿主病、急性/慢性腎不全、肥満症、遺伝性肥満症、食餌性肥満症、ホルモン関連肥満症、投薬に関連した肥満症、聴覚損失、外耳炎、急性中耳炎、創傷治癒、火傷治癒(例えば、火傷は、第一度、第二度若しくは第三度火傷及び/又は熱的、化学的若しくは電気的火傷である)、関節炎、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風、アレルギー;アレルギー性鼻炎、急性呼吸不全症候群、喘息、気管支炎、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、膵炎、腹膜炎);線維性疾患(特発性肺線維症、肺間質性線維症、腎臓線維症、嚢胞性線維症、肝臓線維症又は肝臓、皮膚、肺、腎臓、心臓、膵臓、骨髄若しくは腹膜の線維性疾患など)、自己免疫疾患(強皮症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、甲状腺機能亢進症、移植拒絶反応、内毒素ショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎又は多発性硬化症など);消耗関連疾患(HIV又はAIDSに関連した消耗);悪液質;骨髄増殖性疾患;骨髄異形成症候群;複合性局所性疼痛症候群(疼痛、自律神経性機能障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、癌関連疼痛、幻肢痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、神経根障害、動作開始不能、脱力感、震え、筋痙攣、筋緊張異常、ジストロフィー、萎縮症、浮腫、剛性、関節圧痛、発汗の増大、温度に対する感受性、触知覚、皮膚に対する体色変化、体温上昇又は体温下降、爪又は髪の成長の増加、初期の骨の変化、網状皮斑又はチアノーゼを伴う多汗症、脱毛、うねったか、割られたか、又はもろくなった爪、手の乾燥、散在性骨粗鬆症、不可逆的組織損傷、薄く、光った皮膚、関節拘縮、顕著な鉱物質除去及び糖尿病性ニューロパシーなどのその他の痛みを伴う神経障害性状態などの、しかし限定されない、複合性局所性疼痛症候群と関連した症候を含む);黄斑変性症;癌(例えば、頭部、頚部、咽喉、喉頭、眼、口、咽喉、食道、咽頭、胸部、骨、肺、気管支、結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、頚部、子宮、睾丸又はその他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、膀胱及び脳又は中枢神経系の癌);骨髄増殖性疾患(例えば、真性多血球症、一次血小板血症、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性又は慢性顆粒球性白血病、急性又は慢性骨髄単球性白血病、骨髄線維-赤白血病又は特発性骨髄様化生);又は骨髄異形成症候群(例えば、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、過剰な芽球を伴う不応性貧血、形質転換の際の過剰な芽球を伴う不応性貧血、前白血病又は慢性骨髄単球性白血病)を治療、又は防止するための方法であって、その必要のある患者に対して本発明の固体形態の有効量を投与することを含む方法を提供する。
更にもう一つの態様において、本発明は、肝疾患(肝炎、アルコール誘導肝炎、毒素で誘導される肝疾患、脂肪変性又は硬化症など);心臓血管疾患(アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、左室肥大、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、原発性肺高血圧症又は脳卒中など);血管形成疾患;虚血性障害(心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓又は脳に対するものなど);虚血-再灌流傷害(移植、外科的外傷、低血圧、血栓症又は外傷傷害によって生じるものなど);神経変性疾患(癲癇、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経疾患、脊髄損傷、AIDS痴呆複合体又はパーキンソン病など);炎症性疾患(II型糖尿病、I型糖尿病、尿崩症、真性糖尿病、中高年性糖尿病、若年性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン耐性、非インスリン依存性糖尿病、栄養不良関連糖尿病、ケトン症易発性糖尿病、ケトン症耐性糖尿病、腎症、腎炎、糸球体腎炎、移植片対宿主病、急性/慢性腎不全、肥満症、遺伝性肥満症、食餌性肥満症、ホルモン関連肥満症、投薬に関連した肥満症、聴覚損失、外耳炎、急性中耳炎、創傷治癒、火傷治癒(例えば、火傷は、第一度、第二度若しくは第三度火傷及び/又は熱的、化学的若しくは電気的火傷である)、関節炎、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風、アレルギー;アレルギー性鼻炎、急性呼吸不全症候群、喘息、気管支炎、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、膵炎、腹膜炎);線維性疾患(特発性肺線維症、肺間質性線維症、腎臓線維症、嚢胞性線維症、肝臓線維症又は肝臓、皮膚、肺、腎臓、心臓、膵臓、骨髄若しくは腹膜の線維性疾患など)、自己免疫疾患(強皮症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、甲状腺機能亢進症、移植拒絶反応、内毒素ショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎又は多発性硬化症など);消耗関連疾患(HIV又はAIDSに関連した消耗);悪液質;骨髄増殖性疾患;骨髄異形成症候群;複合性局所性疼痛症候群(疼痛、自律神経性機能障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、癌関連疼痛、幻肢痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、神経根障害、動作開始不能、脱力感、震え、筋痙攣、筋緊張異常、ジストロフィー、萎縮症、浮腫、剛性、関節圧痛、発汗の増大、温度に対する感受性、触知覚、皮膚に対する体色変化、体温上昇又は体温下降、爪又は髪の成長の増加、初期の骨の変化、網状皮斑又はチアノーゼを伴う多汗症、脱毛、うねったか、割られたか、又はもろくなった爪、手の乾燥、散在性骨粗鬆症、不可逆的組織損傷、薄く、光った皮膚、関節拘縮、顕著な鉱物質除去及び糖尿病性ニューロパシーなどのその他の痛みを伴う神経障害性状態などの、しかし限定されない、複合性局所性疼痛症候群と関連した症候を含む);黄斑変性症;癌(例えば、頭部、頚部、咽喉、喉頭、眼、口、咽喉、食道、咽頭、胸部、骨、肺、気管支、結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、頚部、子宮、睾丸又はその他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、膀胱及び脳又は中枢神経系の癌);骨髄増殖性疾患(例えば、真性多血球症、一次血小板血症、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性又は慢性顆粒球性白血病、急性又は慢性骨髄単球性白血病、骨髄線維-赤白血病又は特発性骨髄様化生);又は骨髄異形成症候群(例えば、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、過剰な芽球を伴う不応性貧血、形質転換の際の過剰な芽球を伴う不応性貧血、前白血病又は慢性骨髄単球性白血病)を治療、又は防止するための方法であって、その必要のある患者に対して本発明の固体形態の有効量を投与することを含む方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、細胞(例えば、哺乳動物細胞)におけるJNKを阻害するための方法であって、細胞を本発明の固体形態の有効量と接触させることを含む方法を提供する。
本発明の範囲内の癌には、BCR-ABL及びその突然変異体又はアイソフォーム、並びに、srcキナーゼファミリー、Rskキナーゼファミリー由来のキナーゼ、CDKファミリー由来のキナーゼ、MAPKキナーゼファミリー由来のキナーゼ及びFes、Lyn及びSykキナーゼなどのチロシンキナーゼ並びにその突然変異体又はアイソフォーム由来のキナーゼと関連するものを含む。
本発明の範囲内の癌には、BCR-ABL及びその突然変異体又はアイソフォーム、並びに、srcキナーゼファミリー、Rskキナーゼファミリー由来のキナーゼ、CDKファミリー由来のキナーゼ、MAPKキナーゼファミリー由来のキナーゼ及びFes、Lyn及びSykキナーゼなどのチロシンキナーゼ並びにその突然変異体又はアイソフォーム由来のキナーゼと関連するものを含む。
特定の実施態様において、本発明は、例えばチロシン-プロテインキナーゼ(SYK)、チロシン-プロテインキナーゼ(ZAP-70)、タンパク質チロシンキナーゼ2β(PYK2)、限局的接着キナーゼ1(FAK)、Bリンパ球キナーゼ(BLK)、造血細胞キナーゼ(HCK)、v-yes-1 ヤマグチ肉腫ウイルス関連オンコジーン相同体(LYN)、T細胞特異的タンパク質チロシンキナーゼ(LCK)、プロトオンコジーンチロシン-プロテインキナーゼ(YES)、プロトオンコジーンチロシン-プロテインキナーゼ(SRC)、プロト-オンコジーンチロシン-プロテインキナーゼ(FYN)、プロト-オンコジーンチロシン-プロテインキナーゼ(FGR)、プロトオンコジーンチロシン-プロテインキナーゼ(FER)、プロト-オンコジーンチロシン-プロテインキナーゼ(FES)、C-SRCキナーゼ、タンパク質-チロシンキナーゼ(CYL)、チロシンプロテインキナーゼ(CSK)、巨核球関連チロシン-プロテインキナーゼ(CTK)、チロシン-プロテインキナーゼ受容体(EPH)、エフリンA型受容体1、エフリンA型受容体4(EPHA4)、エフリンB型受容体3(EPHB3)、エフリンA型受容体8(EPHA8)、神経栄養チロシンキナーゼ受容体、1型(NTRK1)、タンパク質-チロシンキナーゼ(PTK2)、syk関連チロシンキナーゼ(SRK)、タンパク質チロシンキナーゼ(CTK)、tyro3タンパク質チロシンキナーゼ(TYRO3)、ブルートン無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ(BTK)、白血球チロシンキナーゼ(LTK)、タンパク質-チロシンキナーゼ(SYK)、タンパク質-チロシンキナーゼ(STY)、tekチロシンキナーゼ(TEK)、elk関連チロシンキナーゼ(ERK)、免疫グロブリン及びegf因子相同性ドメイン(TIE)をもつチロシンキナーゼ、タンパク質チロシンキナーゼ(TKF)、神経栄養チロシンキナーゼ受容体3型(NTRK3)、混合系統プロテインキナーゼ-3(MLK3)、分裂促進因子で活性されるプロテインキナーゼ4(PRKM4)、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ1(PRKM1)、タンパク質チロシンキナーゼ(PTK7)、タンパク質チロシンキナーゼ(EEK)、ミニブレイン(minibrain)(ショウジョウバエ)相同体(MNBH)、x連鎖骨髄キナーゼ(BMX)、eph様チロシンキナーゼ1(ETK1)、マクロファージ刺激1受容体(MST1R)、btk関連タンパク質、135kd、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(LCK)、線維芽細胞成長因子受容体-2(FGFR2)、タンパク質チロシンキナーゼ-3(TYK3)、タンパク質チロシンキナーゼ(TXK)、tecタンパク質チロシンキナーゼ(TEC)、タンパク質チロシンキナーゼ-2(TYK2)、eph関連受容体チロシンキナーゼリガンド1(EPLG1)、t-細胞チロシンキナーゼ(EMT)、ephチロシンキナーゼ1(EPHT1)、透明帯受容体チロシンキナーゼ、95kd(ZRK)、プロテインキナーゼ、マイトジェン活性化、キナーゼ1(PRKMK1)、ephチロシンキナーゼ3(EPHT3)、増殖停止特異的遺伝子-6(GAS6)、キナーゼ挿入ドメイン受容体(KDR)、axl受容体チロシンキナーゼ(AXL)、線維芽細胞成長因子受容体1(FGFR1)、v-erb-b2トリ赤芽球白血病ウイルス癌遺伝子相同体2(ERBB2)、fms様チロシンキナーゼ-3(FLT3)、神経上皮チロシンキナーゼ(NEP)、神経栄養チロシンキナーゼ受容体関連3(NTRKR3)、eph関連受容体チロシンキナーゼリガンド5(EPLG5)、神経栄養チロシンキナーゼ受容体2型(NTRK2)、受容体様チロシンキナーゼ(RYK)、b-リンパ球特異的チロシンキナーゼ(BLK)、ephチロシンキナーゼ2(EPHT2)、eph関連受容体チロシンキナーゼリガンド(EPLG2)、糖原病VIII、eph関連受容体チロシンキナーゼリガンド7(EPLG7)、ヤーヌスキナーゼ1(JAK1)、fms関連チロシンキナーゼ-1(FLT1)、プロテインキナーゼ、camp依存的、調節性、I型、α(PRKAR1A)、wee-1チロシンキナーゼ(WEE1)、eph様チロシンキナーゼ2(ETK2)、受容体チロシンキナーゼmusk、インスリン受容体(INSR)、ヤーヌスキナーゼ3(JAK3)、fms関連チロシンキナーゼ-3リガンドプロテインキナーゼc、β1(PRKCB1)、チロシンキナーゼ型細胞表面マーカー(HER3)、ヤーヌスキナーゼ2(JAK2)、limドメインキナーゼ1(LIMK1)、二重特異性ホスファターゼ1(DUSP1)、造血細胞キナーゼ(HCK)、チロシン3-モノオキシゲナーゼ/トリプトファン5-モノオキシゲナーゼ活性化タンパク質、ηポリペプチド(YWHAH)、retプロトオンコジーン(RET)、チロシン3-モノオキシゲナーゼ/トリプトファン5-モノオキシゲナーゼ活性化タンパク質、ζポリペプチド(YWHAZ)、チロシン3-モノオキシゲナーゼ/トリプトファン5-モノオキシゲナーゼ活性化タンパク質、βポリペプチド(YWHAB)、肝癌膜貫通キナーゼ(HTK)、mapキナーゼキナーゼ6、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ、触媒的、αポリペプチド(PIK3CA)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤3(CDKN3)、ジアシルグリセロールキナーゼ、δ、130kd、タンパク質-チロシンホスファターゼ、非受容体型、13(PTPN13)、エーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子相同体1(ABL1)、ジアシルグリセロールキナーゼ、α(DAGK1)、限局的接着キナーゼ2、上皮ジスコイジンドメイン受容体1(EDDR1)、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ、触媒的、γポリペプチド(PIK3CG)、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ調節サブユニット(PIK3R1)、eph相同性キナーゼ-1(EHK1)、v-キットハーディーズッカーマン4ネコ肉腫ウイルス癌遺伝子相同体(KIT)、線維芽細胞成長因子受容体-3(FGFR3)、血管内皮成長因子c(VEGFC)、上皮成長因子受容体(EGFR)、発癌遺伝子(TRK)、成長因子受容体結合タンパク質-7(GRB7)、ras p21タンパク質活性化因子(RASA2)、metプロトオンコジーン(MET)、src様アダプター(SLA)、血管内皮成長因子(VEGF)、血管内皮成長因子受容体(VEGFR)、神経成長因子受容体(NGFR)、血小板由来成長因子受容体(PDGFR)、血小板由来成長因子受容体β(PDGFRB)、二重特異性チロシン-(Y)-リン酸化で調節されるキナーゼ2(DYRK2)、二重特異性チロシン-(Y)-リン酸化で調節されるキナーゼ3(DYRK3)、二重特異性チロシン-(Y)-リン酸化で調節されるキナーゼ4(DYRK4)、二重特異性チロシン-(Y)-リン酸化で調節されるキナーゼ1A(DYRK1A)、二重特異性チロシン-(Y)-リン酸化で調節されるキナーゼ1B(DYRK1B)、CDC様キナーゼ1(CLK1)、タンパク質チロシンキナーゼSTY、CDC様キナーゼ4(CLK4)、CDC様キナーゼ2(CLK2)又はCDC様キナーゼ3(CLK3)を含むが、これらに限定されるわけではないキナーゼの調整、例えば阻害と関連する疾患若しくは障害の治療又は予防に関する。
別の実施態様において、本発明は、サイクリン依存的キナーゼ7(CDK7)、racセリン/スレオニンプロテインキナーゼ、セリン-スレオニンプロテインキナーゼn(PKN)、セリン/スレオニンプロテインキナーゼ2(STK2)、ジッパープロテインキナーゼ(ZPK)、タンパク質-チロシンキナーゼ(STY)、bruton無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ(BTK)、mkn28キナーゼ、x連鎖プロテインキナーゼ(PRKX)、elk関連チロシンキナーゼ(ERK)、リボソームタンパク質s6キナーゼ、90kd、ポリペプチド3(RPS6KA3)、糖原病VIII、死関連プロテインキナーゼ1(DAPK1)、pctaireプロテインキナーゼ1(PCTK1)、プロテインキナーゼ、インターフェロン誘導性二本鎖rna(PRKR)、アクチビン受容体、II型様キナーゼ1(ACVRLK1)、プロテインキナーゼ、camp依存性、触媒的、α(PRKACA)、y連鎖プロテインキナーゼ(PRKY)、Gタンパク質結合受容体キナーゼ2(GPRK21)、プロテインキナーゼc、θ形(PRKCQ)、limドメインキナーゼ1(LIMK1)、ホスホグリセリン酸キナーゼ1(PGK1)、limドメインキナーゼ2(LIMK2)、c-junキナーゼアクチビン受容体、II型様キナーゼ2(ACVRLK2)、ヤーヌスキナーゼ1(JAK1)、elklモチーフキナーゼ(EMK1)、雄生殖細胞関連キナーゼ(MAK)、カゼインキナーゼ2、α主要サブユニット(CSNK2A2)、カゼインキナーゼ2、βポリペプチド(CSNK2B)、カゼインキナーゼ2、α1ポリペプチド(CSNK2A1)、retプロトオンコジーン(RET)、造血前駆体キナーゼ1、保存されたヘリックスループヘリックス遍在性キナーゼ(CHUK)、カゼインキナーゼ1、δ(CSNK1D)、カゼインキナーゼ1、ε(CSNK1E)、v-aktマウス胸腺腫ウイルス癌遺伝子相同体1(AKT1)、腫瘍タンパク質p53(TP53)、プロテインホスファターゼ1、調節性(阻害剤)サブユニット2(PPP1R2)、発癌遺伝子pim-1(PIM1)、トランスフォーミング成長因子β受容体、II型(TGFBR2)、トランスフォーミング成長因子β受容体、I型(TGFBR1)、v-rafマウス肉腫ウイルス癌遺伝子相同体b1(BRAF)、骨形成受容体II型(BMPR2)、v-rafマウス肉腫3611ウイルス癌遺伝子相同体1(ARAF1)、v-rafマウス肉腫3611ウイルス癌遺伝子相同体2(ARAF2)、プロテインキナーゼC(PKC)、v-キットハーディーズッカーマン4ネコ肉腫ウイルス癌遺伝子相同体(KIT)又はc-KIT受容体(KITR)を含むが、これらに限定されるわけではない、セリン/スレオニンキナーゼ又は関連した分子の調整、例えば阻害と関連する疾患若しくは障害の治療又は予防に関する。
別の実施態様において、本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ3(MAPK3)、p44erk1、p44mapk、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ3(MAPキナーゼ3;p44)、ERK1、PRKM3、P44ERK1、P44MAPK、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ1(MAPK1)、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ1(MEK1)、MAP2K1タンパク質チロシンキナーゼERK2、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ2、細胞外シグナルで調節されるキナーゼ2、タンパク質チロシンキナーゼERK2、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ2、細胞外シグナルで調節されるキナーゼ2、ERK、p38、p40、p41、ERK2、ERT1、MAPK2、PRKM1、PRKM2、P42MAPK、p41mapk、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ7(MAPK7)、BMK1キナーゼ、細胞外シグナルで調節されるキナーゼ5、BMK1、ERK4、ERK5、PRKM7、nemo様キナーゼ(NLK)、マウスnemo様キナーゼの可能性が高い相同分子種、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ8(MAPK8)、プロテインキナーゼJNK1、JNK1βプロテインキナーゼ、JNK1αプロテインキナーゼ、c-Jun N末端キナーゼ1、ストレス活性化プロテインキナーゼJNK1、JNK、JNK1、PRKM8、SAPK1、JNK1A2、JNK21B1/2、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ10(MAPK10)、c-Junキナーゼ3、JNK3αプロテインキナーゼ、c-Jun N末端キナーゼ3、ストレス活性化プロテインキナーゼJNK3、ストレス活性化タンパク質キナーゼβ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ9(MAPK9)、MAPキナーゼ9、c-Junキナーゼ2、c-Jun N末端キナーゼ2、ストレス活性化プロテインキナーゼJNK2、JNK2、JNK2A、JNK2B、PRKM9、JNK-55、JNK2BETA、p54aSAPK、JNK2ALPHA、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ14(MAPK14)、p38 MAPキナーゼ、MAPキナーゼMxi2、Csaids結合タンパク質、MAX相互作用タンパク質2、ストレス活性化プロテインキナーゼ2A、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、サイトカイン抑制性抗炎症性薬物結合タンパク質、RK、p38、EXIP、Mxi2、CSBP1、CSBP2、CSPB1、PRKM14、PRKM15、SAPK2A、p38ALPHA、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ11(MAPK11)、ストレス活性化プロテインキナーゼ-2、ストレス活性化プロテインキナーゼ-2b、マイトジェン活性化プロテインキナーゼp38-2、マイトジェン活性化プロテインキナーゼp38β、P38B、SAPK2、p38-2、PRKM11、SAPK2B、p38β、P38BETA2、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ13(MAPK13)、ストレス活性化プロテインキナーゼ4、マイトジェン活性化プロテインキナーゼp38δ、SAPK4、PRKM13、p38dδ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ12(MAPK12)、p38γ、ストレス活性化プロテインキナーゼ3、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ3、ERK3、ERK6、SAPK3、PRKM12、SAPK-3、P38GAMMA、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ6(MAPK6)、MAPキナーゼアイソフォームp97、マイトジェン活性化5プロテインキナーゼ、マイトジェン活性化6プロテインキナーゼ、細胞外シグナルで調節されるキナーゼ3、細胞外シグナルで調節されるキナーゼ、p97、ERK3、PRKM6、p97MAPK、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ4(MAPK4)、Erk3関連されたプロテインキナーゼ、マイトジェン活性化4プロテインキナーゼ(MAPキナーゼ4;p63)、PRKM4、p63MAPK、ERK3-関連又は細胞外シグナルで調節されるキナーゼ8(ERK7)を含むが、これらに限定されるわけではない、MAPキナーゼの調整、例えば阻害と関連する疾患若しくは障害の治療又は予防に関する。
より詳細には、本発明の方法及び組成物によって治療し、又は予防することができる癌及び関連した障害には、以下を含むが、これらに限定されるわけではない:白血病(例えば急性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性白血病などの急性骨髄性白血病、赤白血病及び骨髄異形成症候群(又は貧血、血小板減少症、好中球減少、双血球減少症又は汎血球減少症などのその症候)、不応性貧血(RA)、環状鉄芽球を伴うRA(RARS)、過剰な芽球を伴うRA(RAEB)、形質転換の際のRAEB(RAEB-T)、前白血病及び慢性骨髄単球性白血病(CMML)、慢性骨髄球性(顆粒球)白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリーセル白血病などの、しかし限定されない、慢性白血病;真性多血症;ホジキン病、非ホジキン病などの、しかし限定されない、リンパ腫;くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫及び延髄外プラズマ細胞腫などの、しかし限定されない、多発性骨髄腫;ワルデンシュトレームマクログロブリン血症;重要性が未決定のモノクローナル免疫グロブリン増多症;良性モノクローナルγグロブリン異常;重鎖病;骨肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜性肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫(血管肉腫)、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移癌、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫などの、しかし限定されない、骨及び結合組織肉腫;神経膠腫、星細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣細胞腫、乏突起細胞腫、非グリア腫瘍、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、ピネオサイトーマ、松果体芽細胞腫、一次脳リンパ腫などの、しかし限定されない、脳腫瘍;腺癌、小葉(小細胞)癌腫、分泌管内癌、延髄乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭乳癌、原発癌、パジェット病及び炎症性乳癌を含むが、限定されるわけではない乳癌;クロム親和細胞腫及び副腎皮質性の癌腫などの、しかし限定されない、副腎癌;乳頭又は濾胞性甲状腺癌、延髄甲状腺癌及び未分化甲状腺癌などの、しかし限定されない、甲状腺癌;膵島細胞腺腫、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍及びカルチノイド又は島細胞腺腫などの、しかし限定されない、膵癌;クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、末端肥大症及び尿崩症などの、しかし限定されない、下垂体癌;虹彩黒色腫、脈絡叢の黒色腫及び毛様体黒色腫、並びに網膜芽細胞腫などの眼黒色腫などの、しかし限定されない、眼癌;扁平上皮癌、腺癌及び黒色腫などの膣癌;扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫及びパジェット病などの外陰部癌;扁平上皮癌及び腺癌などの子宮頚癌;子宮内膜癌及び子宮肉腫などの、しかし限定されない、子宮癌;卵巣上皮癌腫、境界線腫瘍、胚細胞腫瘍及び間質性腫瘍などの、しかし限定されない、卵巣癌;扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、プラズマ細胞腫、疣状癌及びカラスムギ細胞(小細胞)癌腫などの、しかし限定されない、食道癌;胃癌、菌状(ポリポイド)、破潰性、表面伝播性、散在伝播性、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫及び癌肉腫などの、しかし限定されない、腺癌;大腸癌;直腸癌;肝臓癌及び肝芽腫、腺癌などの胆嚢癌などの、しかし限定されない、肝臓癌;乳頭、結節状、散在性などの、しかし限定されない、胆管癌;肺非小細胞癌、扁平上皮癌(類表皮癌)、腺癌、大細胞型癌腫及び小細胞型肺癌などの肺癌;胚腫瘍、精上皮腫、未分化の古典的(典型的)精母細胞の非精上皮腫、胚性癌腫、奇形腫癌腫、絨毛癌(卵黄嚢腫瘍)などの、しかし限定されない、精巣癌、腺癌、平滑筋肉腫及び横紋筋肉腫などの、しかし限定されない、前立腺;腎盂(penal)癌;扁平上皮癌などの、しかし限定されない、経口癌;基底癌;腺癌、粘表皮癌及びアデノイド嚢胞性癌腫などの、しかし限定されない、唾液腺癌;扁平上皮癌及び疣状癌などの、しかし限定されない、咽頭癌は癌;基底細胞癌、扁平上皮癌及び黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、ほくろ悪性黒色腫、末端性ほくろ性黒色腫などの、しかし限定されない、皮膚癌;腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、移行細胞癌(腎盂及び/又は子宮)などの、しかし限定されない、腎臓癌;ウィルムス腫瘍;移行上皮癌、扁平細胞癌、腺癌、癌肉腫などの、しかし限定されない、膀胱癌。加えて、癌には、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌腫、嚢胞腺癌、気管支癌、汗腺癌、皮脂腺癌腫、乳頭状癌及び乳頭アデノ癌腫を含む(このような障害の総説については、Fishman らの論文, 1985, 『医学(Medicine)』, 第2版, J.B. Lippincott 社., Philadelphia 及び Murphy らの論文, 1997,『情報を得た上での意思決定:ガンの診断、治療及び発見のコンプリートブック(Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, Recovery)』, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A.社,米国を参照されたい)。
従って、本発明の方法及び組成物は、以下を含む(しかし限定されない)、種々の癌又はその他の異常な増殖性疾患の治療又は予防にも有用である:膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺及び扁平上皮癌を含む皮膚のものを含む癌腫;白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含むリンパ様系統の造血性腫瘍;急性予備慢性骨髄性白血病及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系統の造血性腫瘍;線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉系起源の腫瘍;黒色腫、精上皮腫、テトラトカルシノーマ(tetratocarcinoma)、神経芽細胞腫及び神経膠腫を含むその他の腫瘍;星細胞腫、多形性神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン腫を含む中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍;固体及び血液起源腫瘍;線維肉腫、横紋筋肉腫及び骨肉腫を含む間葉系起源の腫瘍;並びに黒色腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、精上皮腫、甲状腺の濾胞性の癌及び奇形癌腫を含むその他の腫瘍。また、アポトーシスの異常によって生じる癌も、本発明の方法及び組成物によって治療されるであろうことが考えられる。このような癌には、濾胞性リンパ腫;p53突然変異を伴う癌腫;乳房、前立腺及び卵巣のホルモン依存性腫瘍;及び家族性大腸ポリープ症などの前癌性病変、並びに骨髄変形成症候群を含むが、これらに限定されるわけではない。特定の実施態様において、卵巣、膀胱、乳房、結腸、肺、皮膚、膵臓又は子宮において、悪性度若しくは異常増殖性の変化(化生及び異形成など)又は高増殖性障害が治療、又は予防される。その他の特定の実施態様において、肉腫、黒色腫又は白血病が治療され、又は予防される。
別の実施態様において、本発明の方法及び組成物は:悪性疾患を治療するために骨髄移植を必要とする患者(例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄異形成症候群(「前白血病」)、一染色体性7症候群、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、多発性骨髄腫、精巣胚細胞腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、黒色腫、神経膠腫、肉腫又はその他の固形腫瘍に罹患している患者)、非悪性疾患を治療するために骨髄移植を必要とする患者(例えば、血液学的な障害、先天性免疫欠乏、ムコ多糖症、リピドーシス、骨粗鬆症、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、レッシューナイハン症候群又は糖原病に罹患している患者);化学療法又は放射線療法を受けている患者;化学療法又は放射線療法を受ける準備をしている患者;及び化学療法又は放射線療法を以前に受けた患者;に投与するためにも有用である。
別の実施態様において、本発明は、また、骨髄増殖性疾患又は骨髄異形成症候群の治療のための方法であって、その必要のある患者に本発明の固体形態又はその組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。ある実施態様において、骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症;一次血小板血症;慢性骨髄性白血病;急性若しくは慢性顆粒球性白血病;急性若しくは慢性骨髄単球性白血病;骨髄線維-赤白血病;又は特発性骨髄様化生;である。
別の実施態様において、本発明は、また、イマチニブメシレート(STI-571又はGleevec(商標))治療などのその他のキナーゼ阻害剤に耐性の癌又は腫瘍の治療のための方法であって、その必要のある患者に本発明の固体形態又はその組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。特定の実施態様において、本発明は、イマチニブメシラート(STI-571又はGleevec(商標))治療に耐性の消化管間質腫瘍(GIST)、急性リンパ性白血病又は慢性骨髄性白血病を含むが、これらに限定されるわけではない、白血病の治療のための方法であって、その必要のある患者に本発明の固体形態又はその組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
一つの実施態様において、本発明は、キナーゼ経路、一つの実施態様において、JNK経路を調整することによって治療可能、若しくは予防可能な疾患又は障害を治療又は予防するための方法であって、治療又は予防する必要のある患者に本発明の固体形態又はその組成物の有効量を投与することを含む方法に関する。キナーゼ経路、一つの実施態様において、JNK経路を調整すること、例えば阻害することによって治療可能な、又は予防可能な特定の疾患には、リウマチ様関節炎;リウマチ様脊椎炎;骨関節炎;痛風;喘息、気管支炎;アレルギー性鼻炎;慢性閉塞性肺疾患;嚢胞性線維症;炎症性腸疾患;過敏性大腸症候群;粘液性大腸炎;潰瘍性大腸炎;クローン病;ハンチントン病;胃炎;食道炎;肝炎;膵炎;腎炎;多発性硬化症;エリテマトーデス;II型糖尿病;肥満症;アテローム性動脈硬化症;血管形成術後の再狭窄;左室肥大;心筋梗塞;脳卒中;心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓及び脳の虚血性損傷;急性又は慢性器官移植拒絶反応;移植のための器官の保存;の器官不全又は肢喪失(例えば虚血-再灌流傷害、外傷、身体全体の傷害、自動車事故、圧挫損傷又は移植不全により生じるものを含むが、これらに限定されるわけではない);移植片対宿主病;内毒素ショック;多臓器不全;乾癬;火、化学物質又は放射に対する曝露による火傷;湿疹;皮膚炎;皮膚移植;虚血;外科手術又は外傷(例えば、媒体事故、射創又は肢圧挫)と関連する虚血状態;癲癇;アルツハイマー病;パーキンソン病;細菌又はウイルス感染症に対する免疫応答;悪液質;血管形成及び増殖性疾患;固形腫瘍;並びに結腸、直腸、前立腺、肝臓、肺、気管支、膵臓、脳、頭部、頚部、胃、皮膚、腎臓、頚部、血液、喉頭、食道、口、咽頭、膀胱、卵巣又は子宮などの種々の組織の癌を含むが、これらに限定されるわけではない。
治療される疾患及び患者の状態に応じて、本発明の固体形態は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又はインプラント)、吸入スプレー、経鼻、経膣、直腸、舌下又は局所的な投与経路によって投与してもよく、単独で、又は投与のそれぞれの経路のために適した従来の無毒の医薬として許容し得る担体、アジュバント及び媒体を含む適切な用量単位製剤中に、共に処方することができる。
JNKの阻害を必要とする疾患の治療又は予防において、適切な投薬量レベルは、一般に1日あたり約0.001〜100mg/kg患者の体重であり、これは、一回又は複数回の用量で投与することができる。別の実施態様において、投薬量レベルは、1日あたり約0.01〜約25mg/kgである;さらなる実施態様において、1日あたり約0.05〜約10mg/kgである。適切な投薬量レベルは、1日あたり約0.01〜25mg/kg、1日あたり約0.05〜10mg/kg又は1日あたり約0.1〜5mg/kgであることができる。この範囲内で、投薬量は、1日あたり0.005〜0.05、0.05〜0.5又は0.5〜5.0mg/kgであることができる。経口投与のためには、組成物は、好ましくは投薬量を治療される患者の症候に合わせて調整するために、約1.0〜約1000ミリグラムの活性成分、特に約1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及び1000.0ミリグラムの本発明の固体形態を含む錠剤の形態で提供される。本発明の固体形態は、1日あたり1〜4回、一つの実施態様において1日あたり1回又は2回の処方計画で投与することができる。
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投薬頻度には、変更を加えることができ、使用される具体的固体形態の活性、その固体形態の代謝安定性及び活性期間、年齢、体重、一般的健康、性別、食餌、投与様式及び回数、排出の割合、併用薬物、特定の疾患の重症度、並びに治療を受ける宿主を含む種々の要因に依存する。
本発明の固体形態は、喘息及びアレルギー疾患及び細菌又はウイルス感染症に対する免疫応答、並びにリウマチ様関節炎及びアテローム性動脈硬化症、及び上で述べた病態などの自己免疫性の病態を含む炎症性及び免疫性の障害及び疾患を治療、又は予防するための関連した有用性を有するその他の化合物と併用することができる。多くの例において、本発明の固体形態及び代わりの又は第2の治療薬を含む組成物は、投与されるときに相加作用又は相乗作用を有する。
例えば、炎症の治療又は予防において、本固体形態は、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、サンリンダク(sunlindac)、テニダプなどの化合物と共に、オピエートアゴニスト、5-リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン1阻害剤などのインターロイキン阻害剤、NMDAアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害剤又は一酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド性消炎薬又はサイトカイン抑制消炎薬などの消炎性又は鎮痛薬との結合又は組み合わせに使用することができる。同様に、本発明の即時固体形態は、鎮痛剤;カフェイン、H2-アンタゴニスト、シメチコン、アルミニウム又は水酸化マグネシウムなどの増強物質;フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボ-デオキシエフェドリンなどの鬱血除去薬;コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファンなどの鎮咳薬;利尿薬;及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン剤;と共に投与することができる。同様に、本発明の固体形態は、本発明の固体形態が有用である疾患若しくは状態の治療/予防/抑制又は回復に使用される他剤と組み合わせて使用することができる。このような他剤は、従って、一般に使用される経路、及び量で、本発明の固体形態と同時に又は連続的に投与することができる。本発明の固体形態が1つ以上の他剤と共に同時に使用する場合には、本発明の固体形態に加えてこのような他剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の固体形態に加えて、本発明の医薬組成物には、1つ以上のその他の活性成分を含むものも含む。別々に又は同じ医薬組成物中で、いずれかで投与される、本発明の固体形態と組み合わせ可能なその他の活性成分の例には:(a)VLA-4アンタゴニスト、(b)ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメサゾン及びヒドロコルチゾンなどのステロイド;(c)シクロスポリンなどの免疫抑制薬(シクロスポリンA、サンデュミュン(登録商標)、ネオラル(登録商標))、タクロリムス(FK-506、プログラフ(登録商標))、ラパマイシン(シロリムス、ラパミュン(登録商標))及びその他のFK-506型免疫抑制薬、並びにミコフェノラート、例えばミコフェノール酸モフェチル(セルセプト(登録商標));(d)ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキサクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン・ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン剤(H1ヒスタミンアンタゴニスト);(e)β2-アゴニストなどの非ステロイド性気管支喘息治療薬(テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール及びピルブテロール)、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト(ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、SKB-106、203)、ロイコトリエン生合成阻害剤(ジロートン、BAY-1005));(f)プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック)、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサル及びフルフェニサル)、オキシカム(イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム)、サリチル酸塩(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)及びピラゾロン(アパゾン、ベズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)などの非ステロイド性消炎剤(NSAID);(g)セレコキシブ(セレブレックス(登録商標))及びロフェコキシブ(ビオックス(登録商標))などのシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤;(h)ホスホジエステラーゼIV型(PDE-IV)の阻害剤;(i)オーラノフィン及びオーロチオグルコースなどの金化合物;(O)ホスホジエステラーゼIV型(PDE-IV)の阻害剤;(k)ケモカイン受容体、特にCCR1、CCR2、CCR3、CCR5、CCR6、CCR8及びCCR10のその他のアンタゴニスト;(l)HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン並びにその他のスタチン)、隔離剤(コレスチラミン及びコレスチポール)、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート)並びにプロブコールなどのコレステロール低下薬;(m)インスリン、スルホニル尿素、ビグアマイド(メトホルミン)、α-グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース)及びグリタゾン(トログリタゾン及びピオグリタゾン)などの抗糖尿病性薬剤;(n)インターフェロンβ(インターフェロンβ-1α、インターフェロンβ-1β)の製剤;(O)エタナーセプト(エンブレル(登録商標))、(p)オルソクローン(OKT3)、ダクリズマブ(ゼナパックス(登録商標))、インフリキシマブ(レミケード(登録商標))、バシリキシマブ(シムレクト(登録商標))及び抗CD40リガンド抗体(例えば、MRP-1)などの抗体療法薬;並びに(q)5-アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、ヒドロキシクロロキン、D-ペニシラミン、アザチオプリン及び6-メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤、細胞障害性癌化学療法薬、ボセンタン、INF-γ、イマチニブ、抗CTGF(FG-3019)、抗TGFβ及びピルフェニドンなどのその他の化合物を含むが、これらに限定されるわけではない。本発明の固体形態の第2の活性成分に対する重量比は、変更してもよく、それぞれの成分の有効な用量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効な用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の固体形態をNSAIDと組み合わせるときは、本発明の固体形態のNSAIDに対する重量比は、一般に約1000:1〜約1:1000、好ましくは約200:1〜約1:200の範囲に及ぶであろう。また、本発明の固体形態及びその他の活性成分の組み合わせは、一般に上述した範囲内にあると考えられるが、いずれの場合においても、それぞれの活性成分の有効な用量が使用されるべきである。
本発明の範囲内の免疫抑制剤は、レフルノミド;RAD001;ERL080;FTY720;CTLA-4;オルソクローン(OKT3)、ダクリズマブ(ゼナパックス(登録商標))及びバシリキシマブ(シムレクト(登録商標))などの抗体療法薬;並びに胸腺グロブリンなどの抗胸腺細胞グロブリンを更に含むが、これらに限定されるわけではない。
ある実施態様において、本方法は、本発明の固体形態を単独で、又はベタセロン、アボネックス、アザチオプリン(イムレク(登録商標)、イムラン(登録商標))、カポキソン(capoxone)、プレドニゾロン及びシクロホスファミドから選択される第2の治療薬と組み合わせて使用する多発性硬化症の治療又は予防に向けられる。組み合わせて使用するときに、開業医は、治療薬の組み合わせを投与することができ、又は順番に投与することができる。
別の実施態様において、本方法は、本発明の固体形態が単独で、又はメトトレキセート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリンA、D-ペニシラミン、インフリキシマブ(レミケード(登録商標))、エタナーセプト(エンブレル(登録商標))、オーラノフィン及びオーロチオグルコースからなる群より選択される第2の治療薬と組み合わせて投与される、リウマチ様関節炎の治療又は予防に向けられる。
別の実施態様において、本方法は、本発明の固体形態が単独で、又はシクロスポリンA、FK-506、ラパマイシン、ミコフェノラート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド及び抗リンパ球グロブリンからなる群より選択される第2の治療薬と組み合わせて使用される、臓器移植条件の治療又は予防に向けられる。
別の実施態様において、本発明は、組織を保存するための方法であって、生体外組織を本発明の固体形態の有効量と接触させることを含む方法に関連する。
別の実施態様において、本発明は、移植された組織に対する再灌流傷害を予防するための方法であって:(a)組織を本発明の固体形態の有効量と接触させること;及び(b)組織をレシピエントに移植すること;を含む方法に関する。
別の実施態様において、本発明は、移植された組織に対する再灌流傷害を予防するための方法であって:(a)組織を本発明の固体形態の有効量と接触させること;及び(b)組織をレシピエントに移植すること;を含む方法に関する。
別の実施態様において、本発明は、移植拒絶反応を予防するための方法であって:(a)その必要のある移植レシピエントに本発明の固体形態の有効量を投与すること;及び(b)組織をレシピエントに移植することを含む方法に関する。
別の実施態様において本発明は、組織を保存するための方法であって:(a)本発明の固体形態の有効量を組織ドナーに投与すること;及び(b)ドナーから組織を除去すること;を含む方法に関する。
別の実施態様において本発明は、組織を保存するための方法であって:(a)本発明の固体形態の有効量を組織ドナーに投与すること;及び(b)ドナーから組織を除去すること;を含む方法に関する。
別の実施態様において、本発明は、生体外組織及び本発明の固体形態の有効量を含む組成物に関する。
別の実施態様において、本発明は、器官不全を治療、又は予防するための方法であって、その必要のある患者に対して本発明の固体形態の有効量を投与することを含む方法に関する。
別の実施態様において、本発明は、器官不全を治療、又は予防するための方法であって、その必要のある患者に対して本発明の固体形態の有効量を投与することを含む方法に関する。
別の実施態様において、本発明は、外科手術若しくは事故による外傷の間に、又はその結果として生じる虚血-再灌流傷害を予防するための方法であって、その必要のある患者に対して本発明の固体形態の有効量を投与することを含む方法に関する。
別の実施態様において、本発明は、生体外組織及び本発明の固体形態の有効量を含む容器に関する。
別の実施態様において、本発明は、移植するための細胞を保存するための方法であって:(a)細胞を本発明の固体形態の有効量と接触させること;及び(b)細胞をレシピエントに移植すること;を含む方法に関する。
別の実施態様において、本発明は、生体外組織及び本発明の固体形態の有効量を含む容器に関する。
別の実施態様において、本発明は、移植するための細胞を保存するための方法であって:(a)細胞を本発明の固体形態の有効量と接触させること;及び(b)細胞をレシピエントに移植すること;を含む方法に関する。
別の実施態様において、本発明は、移植するための器官を保存するための方法であって:(a)器官を本発明の固体形態の有効量と接触させること;及び(b)器官をレシピエントに移植すること;を含む方法に関する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の固体形態の有効量でコーティングされたステント又はステント移植片に関する。特定の実施態様において、ステント又はステント移植片は、抗血液凝固剤、代謝拮抗剤、抗炎症薬、抗血小板剤、抗トロンビン薬、有糸分裂阻害剤、細胞分裂停止薬又は抗増殖薬の有効量で、任意に更にコーティングされる。
別の実施態様において、本発明は、本発明の固体形態の有効量でコーティングされたステント又はステント移植片に関する。特定の実施態様において、ステント又はステント移植片は、抗血液凝固剤、代謝拮抗剤、抗炎症薬、抗血小板剤、抗トロンビン薬、有糸分裂阻害剤、細胞分裂停止薬又は抗増殖薬の有効量で、任意に更にコーティングされる。
下記で使用する試薬及び溶媒は、Aldrich Chemical 社.(Milwaukee, Wis., USA)などの市販の供与源から得ることができる。
CuKα放射、を1.54Åにて使用する微焦点X線管を備えたThermo ARL X'TRA X線粉末回折計でのXRPDによって特徴づけた。X線発生装置のボルト数及びアンペア数は、それぞれ45kV及び40mAにセットした。発散スライスは、4mm及び2mmにセットし、測定スライスは、0.5mm及び0.2mmにセットした。回析した放射を、ペルチェ冷却したSi(Li)固体状態検出器によって検出した。データは、θ-2θ連続スキャンを2.40°/分(0.5秒/0.02°ステップ)にて1.5°2θ〜4°2θまで使用して得て、かつ焼結アルミナ標準を使用してピークの位置を調べた。
CuKα放射、を1.54Åにて使用する微焦点X線管を備えたThermo ARL X'TRA X線粉末回折計でのXRPDによって特徴づけた。X線発生装置のボルト数及びアンペア数は、それぞれ45kV及び40mAにセットした。発散スライスは、4mm及び2mmにセットし、測定スライスは、0.5mm及び0.2mmにセットした。回析した放射を、ペルチェ冷却したSi(Li)固体状態検出器によって検出した。データは、θ-2θ連続スキャンを2.40°/分(0.5秒/0.02°ステップ)にて1.5°2θ〜4°2θまで使用して得て、かつ焼結アルミナ標準を使用してピークの位置を調べた。
DSC解析を、較正標準としてインジウム及びスズを使用してSeiko Exstar DSC 6200R機器で実施した。およそ1.5〜約5mgの試料をそれぞれの実験のために使用した。試料を、窒素下で、およそ10℃/分の割合で約200℃の最終温度まで加熱した。融点は、推定される開始温度として報告される。
TG解析を、実行チェックとしてシュウ酸カルシウムを使用してThermo Calm 2121 TGA機器で実施した。およそ4〜約10mgの試料をそれぞれの実験のために使用した。試料を、窒素下で、およそ10℃/分の割合で約200℃の最終温度まで加熱した。
TG解析を、実行チェックとしてシュウ酸カルシウムを使用してThermo Calm 2121 TGA機器で実施した。およそ4〜約10mgの試料をそれぞれの実験のために使用した。試料を、窒素下で、およそ10℃/分の割合で約200℃の最終温度まで加熱した。
試料の形態分析及び粒径分析は、USP標準で較正したOlympus顕微鏡で行った。
試料吸湿性を、Surface Measurement System DYSで測定した。およそ10〜約50mgの試料をそれぞれの実験のために使用した。試料は、約25℃にてDVS自動化吸収アナライザーで解析した。相対湿度は、0%〜95%までの相対湿度で10%の増分で増大させた。次いで、完全な吸着/脱離サイクルを達成するために、相対湿度を同様の方法で減少させた。
試料吸湿性を、Surface Measurement System DYSで測定した。およそ10〜約50mgの試料をそれぞれの実験のために使用した。試料は、約25℃にてDVS自動化吸収アナライザーで解析した。相対湿度は、0%〜95%までの相対湿度で10%の増分で増大させた。次いで、完全な吸着/脱離サイクルを達成するために、相対湿度を同様の方法で減少させた。
(6.1 実施例1)
3-{1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-{1-(トリフェニルメチル)(1,2,4-トリアゾール-3-イル)]-1H-インダゾール-3-イル}フェノール
ジメトキシエタン(27.1mL)中の2-3-ブロモ-5-[1-(トリフェニルメチル)(1,2,4-トリアゾール-3-イル)]-1H-インダゾイル}ペルヒドロ-2H-ピラン(3.22g、5.46mmol)の撹拌溶液に、3-ヒドロキシフェニルホウ酸(1.81g、8.22mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム)(0. 447g、0.485mmol)及びリン酸カリウム(5.78g、27.2mmol)を添加し、混合物を約48時間還流にて加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。20〜50%のエチルアセテート/ヘキサンでカラムクロマトグラフィーを使用する残渣の精製により、生成物(3.16g、96%、収率)を形成した。ES-MS(m/z)362[M+1(-Tr)]+。
ジメトキシエタン(27.1mL)中の2-3-ブロモ-5-[1-(トリフェニルメチル)(1,2,4-トリアゾール-3-イル)]-1H-インダゾイル}ペルヒドロ-2H-ピラン(3.22g、5.46mmol)の撹拌溶液に、3-ヒドロキシフェニルホウ酸(1.81g、8.22mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム)(0. 447g、0.485mmol)及びリン酸カリウム(5.78g、27.2mmol)を添加し、混合物を約48時間還流にて加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。20〜50%のエチルアセテート/ヘキサンでカラムクロマトグラフィーを使用する残渣の精製により、生成物(3.16g、96%、収率)を形成した。ES-MS(m/z)362[M+1(-Tr)]+。
1-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(1H-インダゾール-3-イル))-3-(2-ピペリジルエトキシ)ベンゼン
トリフェニルホスフィン(0.694g、2.65mmol)、テトラヒドロフラン(2.12mL)、2-ピペリジルエタノール(0.352mL、2.65mmol)及びジエチルアゾジカルボナート(0.418mL、2.65mmol)を3-{1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-[1-(トリフェニルメチル)(1,2,4-トリアゾール-3-イル)]-1 H-インダゾール-3-イル}フェノール(0.400g、0.662mmol)に添加した。混合物を外界温度にて約23時間撹拌して、6N塩酸水溶胃液(30mL)に注いだ。外界温度にて約4時間撹拌した後に、混合物をエーテル(3×)で抽出した。水性画分を6N水酸化ナトリウム水溶液(30mL)に添加し、pHを11に調整した。溶液をエチルアセテート(3×)で抽出し、有機分画を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。残渣を2%のトリエチルアミン/エチルアセテート溶出、続く0〜20%のメタノール/エチルアセテートによって前処理したシリカでのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の画分を濃縮し、エチルアセテートに溶解して、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発させ、表題化合物(化合物(I))(0.124g、48%、収率)を形成した。1H NMR (CD3OD)δ8.72 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.62 (dt, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.47 (t, (化合物(I))(0.124 g, 48% yield))., 7.04 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.63 (m, 4H), 1.68 (m, 4H), 1.51 (m, 2H). ES-MS (m/z) 389 [M+1]+.
トリフェニルホスフィン(0.694g、2.65mmol)、テトラヒドロフラン(2.12mL)、2-ピペリジルエタノール(0.352mL、2.65mmol)及びジエチルアゾジカルボナート(0.418mL、2.65mmol)を3-{1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-[1-(トリフェニルメチル)(1,2,4-トリアゾール-3-イル)]-1 H-インダゾール-3-イル}フェノール(0.400g、0.662mmol)に添加した。混合物を外界温度にて約23時間撹拌して、6N塩酸水溶胃液(30mL)に注いだ。外界温度にて約4時間撹拌した後に、混合物をエーテル(3×)で抽出した。水性画分を6N水酸化ナトリウム水溶液(30mL)に添加し、pHを11に調整した。溶液をエチルアセテート(3×)で抽出し、有機分画を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。残渣を2%のトリエチルアミン/エチルアセテート溶出、続く0〜20%のメタノール/エチルアセテートによって前処理したシリカでのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の画分を濃縮し、エチルアセテートに溶解して、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発させ、表題化合物(化合物(I))(0.124g、48%、収率)を形成した。1H NMR (CD3OD)δ8.72 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.62 (dt, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.47 (t, (化合物(I))(0.124 g, 48% yield))., 7.04 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.63 (m, 4H), 1.68 (m, 4H), 1.51 (m, 2H). ES-MS (m/z) 389 [M+1]+.
(工程1)
600Lの反応器を医薬品適正製造基準に従って掃除して、N2でパージした。反応器には、不活性N2雰囲気下でDMFを充填し、3-ヒドロキシベンズアルデヒド及びK2CO3を添加した。クロロエチルピペリジンHClを約20〜約28℃にて約23分にわたって添加し、反応混合物を約50℃に温めて、この温度にて15時間撹拌した。
600Lの反応器を医薬品適正製造基準に従って掃除して、N2でパージした。反応器には、不活性N2雰囲気下でDMFを充填し、3-ヒドロキシベンズアルデヒド及びK2CO3を添加した。クロロエチルピペリジンHClを約20〜約28℃にて約23分にわたって添加し、反応混合物を約50℃に温めて、この温度にて15時間撹拌した。
反応混合物を約75分にわたって約21℃に冷却し、混合物を濾過した(濾過時間:約45分/約2bar)。濾過ケークをTBMEで3回洗浄した。合わせた濾液を半飽和炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、約20から約30℃に温度上昇を生じた。水を添加し、層を分離した。塩の沈澱のために、さらなる水を水層に添加した。もとの濾過ケークをTBMEで3回洗浄した。各々の洗浄を、水相を抽出するために使用した。最後に、水相をTBMEで2回抽出した。合わせた有機層を半飽和炭酸ナトリウム溶液、NaOH溶液及び水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で濾過し、濾過ケークをTBMEで洗浄した。有機溶媒を約50℃の外装温度及び減圧(約300〜約70mbar)にて除去した。温度は、蒸留の間に約25から約49℃に増加した。オレンジの油が得られた(57.936kg;93%の収率;HPLCにより100%の純度;1H-NMRにより残留溶媒の2.11% w/w)。
(工程2)
100Lのクリオスタット及び160Lの反応器を医薬品適正製造基準に従って掃除して、N2でパージした。LDAを100Lのクリオスタット(約-80℃の内側温度)内のTHFに添加し、続いて約32分の間、約-75〜約-80℃にてTHFに溶解した4-フルオロベンゾニトリルを添加した(発熱性)。約33分後、THFに溶解した3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ベンズアルデヒドを約-77〜約-79℃にて約74分にわたって添加した(発熱性)。撹拌を約-80℃にて約1時間続けた。変換は、HPLCにより約84%であると見積もられた。
100Lのクリオスタット及び160Lの反応器を医薬品適正製造基準に従って掃除して、N2でパージした。LDAを100Lのクリオスタット(約-80℃の内側温度)内のTHFに添加し、続いて約32分の間、約-75〜約-80℃にてTHFに溶解した4-フルオロベンゾニトリルを添加した(発熱性)。約33分後、THFに溶解した3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ベンズアルデヒドを約-77〜約-79℃にて約74分にわたって添加した(発熱性)。撹拌を約-80℃にて約1時間続けた。変換は、HPLCにより約84%であると見積もられた。
冷却反応混合物を、水を充填した160Lの反応器(約5℃の内側温度)に移した。混合物を外界温度(約18〜約22℃)に温め、TBMEで2回抽出した。合わせた有機層に1N HCl溶液を添加し、濃HClの添加によってphを約1〜2に調整した。相を分離し、有機層を1N HCl溶液で2回抽出した。合わせた酸性水層をTBMEで2回洗浄した。pHを30%のNaOH溶液の添加によって約10に調整した後、粗生成物をTBMEで2回再び抽出した。pHを約9.5に再調整するために、さらなる30%のNaOH溶液を第2の抽出の間に添加した。合わせたTBME層を半飽和NH4Cl溶液で4回、1N NaOH溶液で2回及び飽和NaCl溶液で洗浄した。溶媒を約50℃の外装温度及び約400〜約310 mbarにて除去した(内側温度は、約26から約33℃に増加した)。トルエンの最初の部分を添加し、更に75Lの溶媒を約60℃の外装温度にて除去した。これを二度目に繰り返した。冷却による生成物の沈澱のために、さらなるトルエンを添加した。透明なオレンジ色の3-((3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-フルオロベンゾニトリルのトルエン溶液が得られた(166.5kg;71%、収率、HPLCにより82.88%の純度;56%の乾燥減量)。
(工程3)
600Lの反応器を掃除して、N2でパージした。スクラバーを漂白剤及び水と共に添加した。反応器を3-((3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-フルオロベンゾニトリルのトルエン溶液で満たし、DMSOを添加した。SO3-Pyを約35〜37℃にて約1時間にわたって添加した。反応混合物を約35℃にて一晩撹拌した。変換は、NMRにより<5mol%であると見積もられた。
600Lの反応器を掃除して、N2でパージした。スクラバーを漂白剤及び水と共に添加した。反応器を3-((3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-フルオロベンゾニトリルのトルエン溶液で満たし、DMSOを添加した。SO3-Pyを約35〜37℃にて約1時間にわたって添加した。反応混合物を約35℃にて一晩撹拌した。変換は、NMRにより<5mol%であると見積もられた。
透明な溶液を約22℃に冷却し、1N NaOH溶液を約2時間にわたって添加し、反応混合物が約22から約25℃に温度増加を生じ、一方で冷却した(外装温度は、約10から約-25℃に減少した)。酢酸イソプロピルを添加し、30%のNaOH溶液の添加(発熱性)によってpHを約12に調整した。沈殿した塩の大部分を溶解するために水を水相に添加し層を分離した。水相を酢酸イソプロピルで2回抽出した。すべての有機層を合わせて、0.1NNaOH溶液で3回、及び飽和NaCl溶液で洗浄した。溶媒を約60℃の外装温度にて真空中で除去した(約130〜約50mbar)。(内側温度は、約25から約35℃に増加した)。トルエンの最初の部分を添加し、約93Lの溶媒を蒸留させた。トルエンの第2の部分を添加し、約97Lの溶媒を蒸留させた。最後に、トルエンのさらなる部分を添加した。褐色がかった黄色の、強いにおいの所望の生成物のトルエン溶液が得られた(248.88kg;83%収率、HPLCにより80.10%の純度;74.8%の乾燥減量)。
(工程4)
640Lの反応器を掃除して、N2でパージした。スクラバーを漂白剤及び水と共に添加した。反応器には、出発材料のトルエン溶液で充填した。混合物を減圧下で約60℃の外装温度にて蒸留し、残留する酢酸イソプロピルを除去した。蒸留の間に、トルエンの最初の部分を添加し、試料を採取した。残留する酢酸イソプロピルは、NMRで検出されなかった。
640Lの反応器を掃除して、N2でパージした。スクラバーを漂白剤及び水と共に添加した。反応器には、出発材料のトルエン溶液で充填した。混合物を減圧下で約60℃の外装温度にて蒸留し、残留する酢酸イソプロピルを除去した。蒸留の間に、トルエンの最初の部分を添加し、試料を採取した。残留する酢酸イソプロピルは、NMRで検出されなかった。
約50℃にて、水和ヒドラジンを出発材料のトルエンにゆっくりと添加した。発熱反応及び蓄積物は、約103分にわたって水和ヒドラジンを投与することによって制御した(約55℃の最大内側温度)。混合物を約60分にわたって約60℃まで加熱し、この温度にて一晩(約13時間)撹拌した。
黄色の懸濁液を約2時間にわたって約0℃に冷却し、この温度にて更に約2時間撹拌後、沈殿した生成物を濾過した。濾過ケークを水で3回及びトルエンで3回洗浄した。生成物を窒素流中にてヌッチェフィルター乾燥器で約2.5時間、最後に約60℃の外装温度及び減圧にて一晩(約18時間)乾燥した(37.369kg;75%、収率;HPLCによる99.41 %の純度;カールフィッシャー滴定による0.04 % w/w H2O含量)。
黄色の懸濁液を約2時間にわたって約0℃に冷却し、この温度にて更に約2時間撹拌後、沈殿した生成物を濾過した。濾過ケークを水で3回及びトルエンで3回洗浄した。生成物を窒素流中にてヌッチェフィルター乾燥器で約2.5時間、最後に約60℃の外装温度及び減圧にて一晩(約18時間)乾燥した(37.369kg;75%、収率;HPLCによる99.41 %の純度;カールフィッシャー滴定による0.04 % w/w H2O含量)。
(工程5)
640Lの反応器を掃除して、N2でパージした。反応器には、出発材料、KOH粉末及びtert-ブタノールを充填した。懸濁液を約80℃にて約3時間撹拌した後に、KOH粉末の第2の部分を添加した。撹拌を約2時間続けて、工程間に、対照試料を採取した。変換は、HPLCにより58%であると見積もられた。
懸濁液を約80℃にて約1.5時間撹拌後、KOH粉末の第3の部分を添加し、攪拌を一晩(約14時間)続けた。変換は、HPLCにより99%であると見積もられた。
640Lの反応器を掃除して、N2でパージした。反応器には、出発材料、KOH粉末及びtert-ブタノールを充填した。懸濁液を約80℃にて約3時間撹拌した後に、KOH粉末の第2の部分を添加した。撹拌を約2時間続けて、工程間に、対照試料を採取した。変換は、HPLCにより58%であると見積もられた。
懸濁液を約80℃にて約1.5時間撹拌後、KOH粉末の第3の部分を添加し、攪拌を一晩(約14時間)続けた。変換は、HPLCにより99%であると見積もられた。
懸濁液を約30℃に冷却し、THFを添加した。約60℃の外装温度及び約150〜約75mbarにて、355Lの溶媒を蒸留した。混合物を約25℃に冷却した。水を添加して全ての個体を溶解した。層を分離し、濁った水相を2回に分けてTHFで抽出した。合わせた有機層の約120 Lの溶媒を蒸留した(約150〜約100mbar、約60℃の外装温度)。
pH電極を反応器に設置した。生成物層を約48〜約50℃にて水にゆっくりと添加し、生成物を結晶化させた。1N HCl-溶液を添加することによって、添加の間にpHを約12.0〜約12.3の間に保持した。完全に添加後、pHは、約12であるはずである。懸濁液は、約1時間にわたって約2℃に冷却して、約30分間この温度にて撹拌した。生成物をN2圧下で濾過した。濾過ケークを水で3回及びTBMEで3回洗浄した。生成物を窒素流中にてヌッチェフィルター乾燥器で約1時間、最後に約50℃の外装温度及び減圧にて一晩(約15時間)乾燥した(35.816kg;91%、収率;HPLCにより98.97の%純度;カール‐フィッシャー滴定により0.11 % w/w H2O含量)。
(工程6)
640Lの反応器を掃除して、N2でパージした。3-(3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-5-カルボキサミドをTHFに懸濁して、ジメチルホルムアミド-ジメチルアセタールを約22℃にて添加した。反応混合物を約64℃にて約3時間撹拌して透明溶液を生じ、これを約16℃に一晩冷却した。変換は、HPLCによって>99%と見積もられた。
640Lの反応器を掃除して、N2でパージした。3-(3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-5-カルボキサミドをTHFに懸濁して、ジメチルホルムアミド-ジメチルアセタールを約22℃にて添加した。反応混合物を約64℃にて約3時間撹拌して透明溶液を生じ、これを約16℃に一晩冷却した。変換は、HPLCによって>99%と見積もられた。
約60℃の外装温度及び減圧にて、350Lの溶媒を蒸留した。ジクロロメタン及び水を約27℃の内側温度にて添加し、層を分離した。およそ166Lの有機層を蒸留した(約60℃の外装温度、減圧)。TBMEを添加し、蒸留を続けた(約115Lの留出物)。TBMEの第2の部分を添加した。生じる懸濁液を約53〜約55℃にて約1時間撹拌し、約1℃に冷却して、この温度にて約15分間撹拌した。沈殿する中間体を濾過によって収集して、TBMEで洗浄した。中間体を窒素流中にてヌッチェフィルター乾燥器で約1時間、最後に約50℃の外装温度及び減圧にて一晩(約12時間)乾燥した(38.841kg単離された)。
ヒドラジン一水和物を、約20分にわたって約25〜約30℃にて酢酸及びTHFに添加した。38.841 kgの中間体を、約20分にわたって約42〜約49℃にて添加した。反応混合物を、約67℃の内側温度(還流)にて約4.5時間撹拌した。変換は、HPLCにより97%であると見積もられた。
約67℃の内側温度にて約1.5時間攪拌を続けた。変換は、再びHPLCにより97%であると見積もられた。
攪拌を約67℃の内側温度にて、一晩(約13時間)続けた。変換は、HPLCにより99.5%であると見積もられた。
約67℃の内側温度にて約1.5時間攪拌を続けた。変換は、再びHPLCにより97%であると見積もられた。
攪拌を約67℃の内側温度にて、一晩(約13時間)続けた。変換は、HPLCにより99.5%であると見積もられた。
約25℃の内側温度にて、25%のNH3-溶液を(約2.5時間にわたって)添加し、pHを約10に調整した。層を分離して、水相をTHFで2回抽出した。反応器及び供給タンクを水で、その後インライン濾過したTHFですすいだ。ヌッチェフィルター乾燥器(濾布なしで)をインライン濾過したアセトニトリルですすいだ。その後、新たな濾布を取り付けた。清潔な反応器に、合わせたインライン濾過された有機層(355L)を充填した。約60℃の外装温度及び減圧にて、約162Lの溶媒を蒸留した。生成物溶液を約20℃にて約5日間撹拌した。
インライン濾過されたアセトニトリルを溶液に添加し、生じる懸濁液を加熱した。約60℃にて、透明溶液を形成した。透明溶液を約52℃の内側温度に冷却して、1-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(1H-インダゾール-3-イル))-3-(2-ピペリジルエトキシ)ベンゼンのインライン濾過されたアセトニトリル中の懸濁液と共に播種した。約60℃の外装温度及び減圧にて、蒸留を始めた。蒸留は約40℃以上に制御された内側温度で行った。蒸留を始めると、即時に懸濁液を形成した。約360Lの溶媒を蒸留して、一定体積の混合物を維持するために、並行してインライン濾過されたアセトニトリルを添加した。1.6mol%のTHFが、NMRによって存在すると見積もられた。
さらなるインライン濾過されたアセトニトリルを添加して、蒸留を再開した。約40Lの溶媒を蒸留した。1.2mol%のTHFが、NMRによって存在すると見積もられた。
さらなるインライン濾過されたアセトニトリルを添加して、約40Lの溶媒を蒸留によって除去した。0.8mol%のTHFが、NMRによって存在すると見積もられた。
さらなるインライン濾過されたアセトニトリルを添加して、約40Lの溶媒を蒸留によって除去した。0.8mol%のTHFが、NMRによって存在すると見積もられた。
懸濁液を約52℃の内側温度にて一晩(約10時間)撹拌し、約1時間にわたって約20℃に冷却し、この温度にて約1時間撹拌した。粗生成物を濾過によって収集し、濾過ケークを2回に分けてインライン濾過されたアセトニトリルで洗浄した。生成物を窒素流中にてヌッチェフィルター乾燥器で約1時間、最後に約50℃の外装温度及び減圧にて約28時間乾燥した(34.071kg;90%、収率;HPLCにより99.68%の純度)。
(6.3 実施例3)
(A型の単離)
機械撹拌器、減圧蒸留装置及び温度計を備えた2-Lの3首丸底フラスコに非晶質化合物1(98.4g)、THF(490mL、5.0vol)及びアセトニトリル(490mL、5.0vol)を充填した。撹拌したスラリーを約65〜70℃に加熱して、一旦約65〜70℃の標的温度に到達したら、加熱マントルを直ちに除去した。次いで、撹拌溶液を約50〜53℃に冷却して、A型の核を形成した(10mLのアセトニトリル中に0.95g)。次いで、撹拌したスラリーを真空蒸留して、約500mLの留出物を除去した。蒸留は、約320torr〜約600torrの圧力で、温度を約40〜55℃の間に維持して行った。次いで、撹拌したスラリーにアセトニトリル(490mL、5.0vol)を充填し、続いて減圧蒸留して約500mLの留出物を除去した。この蒸留は、約320torr〜約600torrの圧力で、温度を約40℃〜50℃の間に維持して行った。撹拌したスラリーに再びアセトニトリル(735mL、7.5vol)を充填して、約50〜52℃にて約16時間撹拌した。次いで、撹拌したスラリーを環境温度(約22〜25℃)に冷却させ、外界温度にて約30分間撹拌させた。次いで、生じる固体を、減圧濾過を使用して収集し、アセトニトリル(250mL、2.5vol)で洗浄して、約60℃にて約18時間真空中で乾燥させ、オフホワイトの材料として約90%の全収率(89.7g)のA型を形成した。生成物のHPLC、1H-NMR及び13C-NMRの全ては、出発材料のものと同一であった。
(A型の単離)
機械撹拌器、減圧蒸留装置及び温度計を備えた2-Lの3首丸底フラスコに非晶質化合物1(98.4g)、THF(490mL、5.0vol)及びアセトニトリル(490mL、5.0vol)を充填した。撹拌したスラリーを約65〜70℃に加熱して、一旦約65〜70℃の標的温度に到達したら、加熱マントルを直ちに除去した。次いで、撹拌溶液を約50〜53℃に冷却して、A型の核を形成した(10mLのアセトニトリル中に0.95g)。次いで、撹拌したスラリーを真空蒸留して、約500mLの留出物を除去した。蒸留は、約320torr〜約600torrの圧力で、温度を約40〜55℃の間に維持して行った。次いで、撹拌したスラリーにアセトニトリル(490mL、5.0vol)を充填し、続いて減圧蒸留して約500mLの留出物を除去した。この蒸留は、約320torr〜約600torrの圧力で、温度を約40℃〜50℃の間に維持して行った。撹拌したスラリーに再びアセトニトリル(735mL、7.5vol)を充填して、約50〜52℃にて約16時間撹拌した。次いで、撹拌したスラリーを環境温度(約22〜25℃)に冷却させ、外界温度にて約30分間撹拌させた。次いで、生じる固体を、減圧濾過を使用して収集し、アセトニトリル(250mL、2.5vol)で洗浄して、約60℃にて約18時間真空中で乾燥させ、オフホワイトの材料として約90%の全収率(89.7g)のA型を形成した。生成物のHPLC、1H-NMR及び13C-NMRの全ては、出発材料のものと同一であった。
(6.4 実施例4)
(B型の単離)
化合物(I)を、アセトンからのA型の再結晶化によりB型として単離した。
(B型の単離)
化合物(I)を、アセトンからのA型の再結晶化によりB型として単離した。
(6.5 実施例5)
(C型の単離)
化合物(I)を、2-プロパノールからのA型の再結晶化によりC型として単離した。
(C型の単離)
化合物(I)を、2-プロパノールからのA型の再結晶化によりC型として単離した。
(6.6 実施例6)
(D型の単離)
化合物(I)を、n-ブチルアセテートからのA型の再結晶化によりD型として単離した。
(D型の単離)
化合物(I)を、n-ブチルアセテートからのA型の再結晶化によりD型として単離した。
(6.7 実施例7)
(E型の単離)
化合物(I)を、トルエンからのA型の再結晶化によりE型として単離した。
(E型の単離)
化合物(I)を、トルエンからのA型の再結晶化によりE型として単離した。
(6.13 実施例13)
本実施例では、本発明の固体形態を評価するために使用することができるアッセイ法を例証する。
JNKアッセイ法
20mM HEPES(pH 7.6)、0.1mM EDTA、2.5mM塩化マグネシウム、0.004% Triton X100、2μg/mLのロイペプチン、20mM β-グリセロールリン酸、0.1mMバナジウム酸ナトリウム及び2mM DTTの水溶液からなる20% DMSO/80%希釈緩衝液中の10μLの本発明の固体形態に、30μLの同じ希釈緩衝液中の50〜200ng His6-JNK1、JNK2又はJNK3を添加する。混合物を室温で30分間プレインキュベートする。60マイクロリットルの、20mM HEPES(pH 7.6)、50mM 塩化ナトリウム、0.1mM EDTA、24mM塩化マグネシウム、1mM DTT、25mM PNPP、0.05% Triton X100、11μM ATP及び0.5μCi γ-32P ATPの水溶液からなるアッセイ緩衝液中の10μgの GST-c-Jun(1-79)を添加し、反応を室温で1時間進行させる。150μLの12.5%のトリクロロ酢酸の添加によってc-Junリン酸化を終結させる。30分後に、沈殿物を濾板上に収集し、50μLのシンチレーション液で希釈し、カウンターによって定量化する。IC50値は、c-Junリン酸化が対照値の50%まで減少される試験固体形態の濃度として算出される。本発明の好ましい固体形態は、このアッセイ法で0.01-10μMの範囲のIC50値を有する。
本実施例では、本発明の固体形態を評価するために使用することができるアッセイ法を例証する。
JNKアッセイ法
20mM HEPES(pH 7.6)、0.1mM EDTA、2.5mM塩化マグネシウム、0.004% Triton X100、2μg/mLのロイペプチン、20mM β-グリセロールリン酸、0.1mMバナジウム酸ナトリウム及び2mM DTTの水溶液からなる20% DMSO/80%希釈緩衝液中の10μLの本発明の固体形態に、30μLの同じ希釈緩衝液中の50〜200ng His6-JNK1、JNK2又はJNK3を添加する。混合物を室温で30分間プレインキュベートする。60マイクロリットルの、20mM HEPES(pH 7.6)、50mM 塩化ナトリウム、0.1mM EDTA、24mM塩化マグネシウム、1mM DTT、25mM PNPP、0.05% Triton X100、11μM ATP及び0.5μCi γ-32P ATPの水溶液からなるアッセイ緩衝液中の10μgの GST-c-Jun(1-79)を添加し、反応を室温で1時間進行させる。150μLの12.5%のトリクロロ酢酸の添加によってc-Junリン酸化を終結させる。30分後に、沈殿物を濾板上に収集し、50μLのシンチレーション液で希釈し、カウンターによって定量化する。IC50値は、c-Junリン酸化が対照値の50%まで減少される試験固体形態の濃度として算出される。本発明の好ましい固体形態は、このアッセイ法で0.01-10μMの範囲のIC50値を有する。
(Jurkat T細胞IL-2産生アッセイ法)
Jurkat T細胞(E6-1クローン)は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから購入し、10%のウシ胎児血清(Hyclone社)及びペニシリン/ストレプトマイシンを含む2mM L-グルタミン(Mediatech社)を含むRPMI 1640培地からなる増殖培地中で維持する。すべての細胞を、37℃にて95%の空気及び5%のCO2中で培養する。細胞を、200μLの培地にウェルあたり0.2×106細胞の密度にてプレートにまく。本発明の固体形態の保存液(20mM)を増殖培地に希釈し、それぞれのウェルに25μLの体積の10×濃縮溶液として添加して、混合し、30分間細胞と共にプレインキュベートさせる。媒体(ジメチルスルホキシド)は、全ての試料において0.5%の終濃度にて維持する。30分後に、細胞をPMA(ホルボールミリステートアセテート;終濃度50 ng/mL)及びPHA(植物性血球凝集素;2μg/mL終濃度)で活性化する。PMA及びPHAは、増殖培地に作製した10×濃縮溶液として添加して、1ウェルあたり25μLの体積で添加する。細胞プレートを10時間培養する。細胞を遠心分離によってペレットにして、培地を除去し、-20℃に貯蔵する。培地の一定分量を、製造業者説明書(Endogen)に従ってIL-2の存在についてサンドイッチELISAによって解析する。IC50値は、IL-2産生が対照値の50%まで減少される試験固体形態の濃度として算出される。本発明の好ましい固体形態は、このアッセイ法において0.1〜30μMの範囲のIC50値を有する。
Jurkat T細胞(E6-1クローン)は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから購入し、10%のウシ胎児血清(Hyclone社)及びペニシリン/ストレプトマイシンを含む2mM L-グルタミン(Mediatech社)を含むRPMI 1640培地からなる増殖培地中で維持する。すべての細胞を、37℃にて95%の空気及び5%のCO2中で培養する。細胞を、200μLの培地にウェルあたり0.2×106細胞の密度にてプレートにまく。本発明の固体形態の保存液(20mM)を増殖培地に希釈し、それぞれのウェルに25μLの体積の10×濃縮溶液として添加して、混合し、30分間細胞と共にプレインキュベートさせる。媒体(ジメチルスルホキシド)は、全ての試料において0.5%の終濃度にて維持する。30分後に、細胞をPMA(ホルボールミリステートアセテート;終濃度50 ng/mL)及びPHA(植物性血球凝集素;2μg/mL終濃度)で活性化する。PMA及びPHAは、増殖培地に作製した10×濃縮溶液として添加して、1ウェルあたり25μLの体積で添加する。細胞プレートを10時間培養する。細胞を遠心分離によってペレットにして、培地を除去し、-20℃に貯蔵する。培地の一定分量を、製造業者説明書(Endogen)に従ってIL-2の存在についてサンドイッチELISAによって解析する。IC50値は、IL-2産生が対照値の50%まで減少される試験固体形態の濃度として算出される。本発明の好ましい固体形態は、このアッセイ法において0.1〜30μMの範囲のIC50値を有する。
(マウスのインビボでのLPSで誘導されるTNF-α産生アッセイ法)
絶食させていないマウスを少なくとも7日間慣れさせる。4〜6匹の雌BALB/c又はCD-1マウス(Charles River laboratories社からの生後8〜10週間目)の群を、大腸菌055:B5(Difco Labs社)由来の0.5mg/kgのBacto LPSの注射の15〜180分前に、静脈内注射によるか、又は経口強制飼養によるか、いずれかによって試験固体形態で前処理する。LPS曝露の90分後、腹の大静脈を介して末端出血を行い、静脈及び血液をMicrotainer血清分離器チューブ内で室温にて30分間血餅を形成させる。遠心によって分離後、血清を-80℃にて凍結して貯蔵する。Mouse TNF-αキット(Biosource International社)を使用して、解凍して希釈した試料(1:10〜1:20)で、ELISAを実施する。ED50値は、TNF-α産生を対照値の50%にまで減少させる試験固体形態の用量として算出される。本発明の好ましい固体形態は、このアッセイ法において1〜30mg/kgの範囲のED50値を有する。
絶食させていないマウスを少なくとも7日間慣れさせる。4〜6匹の雌BALB/c又はCD-1マウス(Charles River laboratories社からの生後8〜10週間目)の群を、大腸菌055:B5(Difco Labs社)由来の0.5mg/kgのBacto LPSの注射の15〜180分前に、静脈内注射によるか、又は経口強制飼養によるか、いずれかによって試験固体形態で前処理する。LPS曝露の90分後、腹の大静脈を介して末端出血を行い、静脈及び血液をMicrotainer血清分離器チューブ内で室温にて30分間血餅を形成させる。遠心によって分離後、血清を-80℃にて凍結して貯蔵する。Mouse TNF-αキット(Biosource International社)を使用して、解凍して希釈した試料(1:10〜1:20)で、ELISAを実施する。ED50値は、TNF-α産生を対照値の50%にまで減少させる試験固体形態の用量として算出される。本発明の好ましい固体形態は、このアッセイ法において1〜30mg/kgの範囲のED50値を有する。
(ラット炎症肺における白血球補充の阻害)
卵白アルブミン(OA)の注射によって事前に抗原に感作させたブラウンンノルウエーラットでの卵白アルブミンのエアロゾル投与は、肺における好酸球及びTリンパ球に富んだ白血球浸潤を生じることによって特徴付けられるアレルギー性気道炎症をもたらす(Richards らの論文, Am. J. Physiol, 271:2 Pt 1, L267-76, 1996を参照されたい)。本発明の固体形態を、エアロゾルでの卵白アルブミン曝露の3日前に30mg/kg b.i.d.の用量にて皮下注射によって投与する。細胞数は、気管支肺胞洗浄の試料から得られる。
卵白アルブミン(OA)の注射によって事前に抗原に感作させたブラウンンノルウエーラットでの卵白アルブミンのエアロゾル投与は、肺における好酸球及びTリンパ球に富んだ白血球浸潤を生じることによって特徴付けられるアレルギー性気道炎症をもたらす(Richards らの論文, Am. J. Physiol, 271:2 Pt 1, L267-76, 1996を参照されたい)。本発明の固体形態を、エアロゾルでの卵白アルブミン曝露の3日前に30mg/kg b.i.d.の用量にて皮下注射によって投与する。細胞数は、気管支肺胞洗浄の試料から得られる。
(ラットのインビボにおけるアジュバント関節炎)
雄Lewisラットを、0日目に完全フロインドアジュバントで免疫し、関節破壊及び足の肥大によって特徴づけられる攻撃的関節炎を誘導させる。本発明の固体形態を、8日〜20日まで1日1回皮下投与する。足肥大を、水置換プレチスモメトリーで決定する。半定量的評価法を使用して骨変化を評価するための右の後足のX線像を、得る:脱ミネラル化(0-2+)、踵骨侵食(0-1+)及び異所性骨生成(0-1+)、最大可能性スコア= 6である(図4Bを参照されたい)。AP-1の活性化を、電気泳動移動度変化アッセイ法(EMSA)におけるDNA結合活性によって測定する(Ausubel らの論文,『分子生物学におけるショートプロトコル(Short Protocols in Molecular Biology)』, 第2版, John Wiley & Sons Publisher, New York, 1992)。マトリックスメタロプロテイナーゼ-13発現を、MMP-13 mRNAのノーザンブロット解析によって測定する(Ausebel らの論文,上記)(また、Winter らの論文, Arthritis 及び Rheumatism 9(3): 394-404, 1966; Weichman らの論文, 『炎症の制御における薬理学的方法(Pharmacological Methods in the Control of Inflammation)』, Chang 及び Lewis 編, Alan R. Liss, 社, Publ., New York, 1989を参照されたい)。
雄Lewisラットを、0日目に完全フロインドアジュバントで免疫し、関節破壊及び足の肥大によって特徴づけられる攻撃的関節炎を誘導させる。本発明の固体形態を、8日〜20日まで1日1回皮下投与する。足肥大を、水置換プレチスモメトリーで決定する。半定量的評価法を使用して骨変化を評価するための右の後足のX線像を、得る:脱ミネラル化(0-2+)、踵骨侵食(0-1+)及び異所性骨生成(0-1+)、最大可能性スコア= 6である(図4Bを参照されたい)。AP-1の活性化を、電気泳動移動度変化アッセイ法(EMSA)におけるDNA結合活性によって測定する(Ausubel らの論文,『分子生物学におけるショートプロトコル(Short Protocols in Molecular Biology)』, 第2版, John Wiley & Sons Publisher, New York, 1992)。マトリックスメタロプロテイナーゼ-13発現を、MMP-13 mRNAのノーザンブロット解析によって測定する(Ausebel らの論文,上記)(また、Winter らの論文, Arthritis 及び Rheumatism 9(3): 394-404, 1966; Weichman らの論文, 『炎症の制御における薬理学的方法(Pharmacological Methods in the Control of Inflammation)』, Chang 及び Lewis 編, Alan R. Liss, 社, Publ., New York, 1989を参照されたい)。
(カイニン酸で誘導される発作反応)
本発明の固体形態を、尾静脈カテーテルを介して静脈内に10mg/kgにて雄CDラットに投与する。この後に30mg/kgの皮下注射を直ちに行う。媒体対照には、同じ注射体積のPPCES媒体を単独で受ける。30分後、動物には、通常の食塩溶液中の1mg/kgのカイニン酸のi.p.注射を投与する。この用量のカイニン酸は、ラットにおける発作症候群を誘導することが以前に報告されている(Maj らの論文, Eur. J. Pharm. 359:27-32, 1992)。カイニン酸注射後4時間、発作行動をモニターする。
本発明の固体形態を、尾静脈カテーテルを介して静脈内に10mg/kgにて雄CDラットに投与する。この後に30mg/kgの皮下注射を直ちに行う。媒体対照には、同じ注射体積のPPCES媒体を単独で受ける。30分後、動物には、通常の食塩溶液中の1mg/kgのカイニン酸のi.p.注射を投与する。この用量のカイニン酸は、ラットにおける発作症候群を誘導することが以前に報告されている(Maj らの論文, Eur. J. Pharm. 359:27-32, 1992)。カイニン酸注射後4時間、発作行動をモニターする。
本発明の特定の実施態様が例証の目的で本明細書に記述されているが、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、種々の修飾を行ってもよいことが認識されるであろう。従って、本発明は、添付の請求の範囲による場合を除いて、限定されるわけではない。この明細書において引用したすべての刊行物及び特許出願は、あたかもそれぞれの個々の刊行物又は特許出願が、引用により組み込まれるべきことが具体的かつ個々に示されているかのように、引用により本明細書に組み込まれる。前述の本発明は、理解の明快さを目的として図と例とをあげていくらか詳細に記述したが、添付の請求の範囲の精神又は範囲から逸脱することなく、一定の変更及び修飾をそれに対して行ってもよいことは、本発明の教示を考慮して当業者に直ちに明らかであろう。
Claims (55)
- 7.3、15.2、17.7、18.3、21.2及び24.5にX線粉末回折ピークを有する、請求項1記載の固体形態。
- 約153℃の示差走査熱量測定融解温度最大を有する、請求項1記載の固体形態。
- 前記式(I)の前記化合物をアセトニトリルから結晶化させることによって得られる、請求項1記載の固体形態。
- 約140℃の融点を有する、請求項1記載の固体形態。
- 6.5、8.5、8.9、14.9、15.9、18.0、19.0、19.6及び24.9にX線粉末回折ピークを有する、請求項6記載の固体形態。
- 約149℃の示差走査熱量測定融解温度最大を有する、請求項6記載の固体形態。
- 前記式(I)の化合物をアセトニトリルから結晶化させることによって得られる、請求項6記載の固体形態。
- 約137℃の融点を有する、請求項6記載の固体形態。
- 8.6、11.8、18.0、21.9及び26.0にX線粉末回折ピークを有する、請求項11記載の固体形態。
- 約125℃の示差走査熱量測定融解温度最大を有する、請求項11記載の固体形態。
- 前記式(I)の化合物をアセトニトリルから結晶化させることによって得られる、請求項11記載の固体形態。
- 108℃の融点を有する、請求項11記載の固体形態。
- 5.0、10.2、12.2、15.2、16.2、18.0、19.6、20.9及び23.7にX線粉末回折ピークを有する、請求項16記載の固体形態。
- 約150℃の示差走査熱量測定融解温度最大を有する、請求項16記載の固体形態。
- 前記式(I)の化合物をアセトニトリルから結晶化させることによって得られる、請求項16記載の固体形態。
- 138℃の融点を有する、請求項16記載の固体形態。
- 7.4、15.3、18.3、21.2及び24.5にX線粉末回折ピークを有する、請求項21記載の固体形態。
- 約152℃の示差走査熱量測定融解温度最大を有する、請求項21記載の固体形態。
- 前記式(I)の化合物をアセトニトリルから結晶化させることによって得られる、請求項21記載の固体形態。
- 137℃の融点を有する、請求項21記載の固体形態。
- 5.0、9.9、16.1、19.7及び25.8にX線粉末回折ピークを有する、請求項26記載の固体形態。
- 約142℃の示差走査熱量測定融解温度最大を有する、請求項26記載の固体形態。
- 前記式(I)の化合物をアセトニトリルから結晶化させることによって得られる、請求項26記載の固体形態。
- 126℃の融点を有する、請求項26記載の固体形態。
- 4.9、9.7、16.4、19.8、20.0及び26.2にX線粉末回折ピークを有する、請求項31記載の固体形態。
- 約146℃の示差走査熱量測定融解温度最大を有する、請求項31記載の固体形態。
- 前記式(I)の化合物をアセトニトリルから結晶化させることによって得られる、請求項31記載の固体形態。
- 134℃の融点を有する、請求項31記載の固体形態。
- 4.8、9.7、16.2、19.6及び26.0にX線粉末回折ピークを有する、請求項36記載の固体形態。
- 約129℃の示差走査熱量測定融解温度最大を有する請求項36記載の固体形態。
- 前記式(I)の化合物をアセトニトリルから結晶化させることによって得られる、請求項36記載の固体形態。
- 119℃の融点を有する、請求項36記載の固体形態。
- 8.8、17.6、18.8、19.2、21.2、24.3、26.4及び29.0にX線粉末回折ピークを有する、請求項41記載の固体形態。
- 約110℃の示差走査熱量測定融解温度最大を有する、請求項41記載の固体形態。
- 前記式(I)の化合物をアセトニトリルから結晶化させることによって得られる、請求項41記載の固体形態。
- 98℃の融点を有する、請求項41記載の固体形態。
- 4.8、12.0、16.2、17.6、19.6、20.0、23.7及び26.0にX線粉末回折ピークを有する、請求項46記載の固体形態。
- 約148℃の示差走査熱量測定融解温度最大を有する、請求項46記載の固体形態。
- 前記式(I)の化合物をアセトニトリルから結晶化させることによって得られる、請求項46記載の固体形態。
- 134℃の融点を有する、請求項4 6記載の固体形態。
- 前記固体形態が純粋形態である、請求項1記載の固体形態。
- 請求項1記載の固体形態と医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物。
- 前記固体形態が純粋形態である、請求項52記載の医薬組成物。
- 癌を、その必要のある患者において治療、又は予防するための方法であって、前記患者に請求項1記載の固体形態の有効量を投与することを含む、前記方法。
- 前記癌が頭部、頚部、眼、口、咽喉、食道、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、睾丸若しくはその他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳又は中枢神経系のものである、請求項54の方法。
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