KR20070020506A - 피라졸로 피리미딘 - Google Patents

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KR20070020506A
KR20070020506A KR1020067025988A KR20067025988A KR20070020506A KR 20070020506 A KR20070020506 A KR 20070020506A KR 1020067025988 A KR1020067025988 A KR 1020067025988A KR 20067025988 A KR20067025988 A KR 20067025988A KR 20070020506 A KR20070020506 A KR 20070020506A
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

하기 화학식 (I) 의 신규한 피라졸로피리미딘이 논의된다. 이러한 피라졸로피리미딘은 시클린-의존성 키나아제, 가장 특별하게는 시클린-의존성 키나아제 1 (Cdk1), 시클린-의존성 키나아제 2 (Cdk2), 및 시클린-의존성 키나아제 4 (Cdk4) 의 활성을 저해할 수 있으며, 이에 따라, 특히, 암, 특히 고형 종양의 치료 또는 제어에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 암의 치료 또는 제어 방법, 가장 특별하게는 유방, 폐, 결장 및 전립선 종양의 치료 또는 제어를 제공한다:
Figure 112006091244505-PCT00062

Description

피라졸로 피리미딘 {PYRAZOLO PYRIMIDINES}
본 발명은 하기 화학식 (I) 의 신규한 피라졸로피리미딘을 제공한다:
Figure 112006091244505-PCT00001
신규한 피라졸로피리미딘은 시클린-의존성 키나아제, 가장 특별하게는 시클린-의존성 키나아제 1 (Cdk1), 시클린-의존성 키나아제 2 (Cdk2) 및 시클린-의존성 키나아제 4 (Cdk4) 의 활성을 저해할 수 있다. 이러한 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르는 항증식 활성을 가지며, 특히 암, 특히 고형 종양의 치료 또는 제어에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 암의 치료 또는 제어 방법, 가장 특별하게는 유방, 폐, 결장 및 전립선 종양의 치료 또는 제어를 제공한다.
비제어된 세포 증식은 암의 특징이다. 암성 종양 세포는 전형적으로 세포 분할 주기를 직간접적으로 조절하는 유전자에 약간의 손상된 형태가 있다.
세포 주기의 다양한 기 (phase) 를 통한 세포의 진행은 조절 단백질, 시클 린, 및 키나아제로 이루어진 일련의 다효소복합체 (multienzyme complexes) 에 의해 조절된다. 이러한 키나아제를 시클린-의존성 키나아제 (Cdk) 라 칭한다. Cdk 는 세포 주기 내내 발현되지만, 시클린의 수준은 세포 주기의 단계에 따라 달라진다.
세포 주기 제어의 네가지 주요 기는 일반적으로 G1, S, G2 및 M 으로 나타낸다. 세포 주기 제어를 위한 몇가지 필수 효소는 시클린 D/Cdk4, 시클린 D/Cdk6, 시클린 E/Cdk2, 시클린 A/Cdk2, 및 시클린 B/Cdk1 (Cdc2/시클린 B 로도 알려져 있음) 일 것이다. 시클린 D/Cdk4, 시클린 D/Cdk6, 및 시클린 E/Cdk2 는 망막아종 인단백질 pRb 의 인산화에 의해 G1-기 및 G1- 내지 S-기 전이를 통한 통과를 제어한다. 시클린 A/Cdk2 는 S-기를 통한 통과를 조절하고, 시클린 B/Cdk1 은 G2 체크포인트 (checkpoint) 를 제어하고, M (유사분열) 기로의 진입을 조절한다.
세포 주기 진행은, 세포가 세포질분열될 때 초기의 G1 기를 넘어서 Cdk1 (cdc2) 및 Cdk2 에 의해 조절된다. 따라서, 이러한 Cdk 의 약물 저해는 세포 증식을 정지시킬 뿐만 아니라, 세포자멸사적 세포 사멸을 유발할 것이다. 일단 세포가 G1 제한점을 통과하여 S 기로 접어들면, 이는 연속된 세포 주기 진행을 위한 성장 인자 자극에 대해 독립적이 된다.
DNA 복제의 종료 후, 세포는 M 기 및 세포질분열을 위한 준비중인 세포 주기 인 G2 기로 진입한다. Cdk1 은 시클린 A 및 B 양자와 함께 이러한 세포 주기의 후기 단계를 통한 세포의 통과를 조절하는 것으로 나타났다. Cdk1 의 완전한 활성화는 시클린 결합 및 특이적 인산화를 모두 필요로 한다 (Morgan, D. O., De Bondt, H. L., Curr. Opin. Cell. Biol.1994, 6, 239-246). Cdk1/시클린 복합체는 일단 활성화되면, M 기 동안 분할을 위해 세포를 준비시킨다.
상술한 바와 같은 G1 기에서 S 기로의 전이는 시클린 D 와 Cdk4 의 복합체 및 시클린 E 와 Cdk2 의 복합체에 의해 조절된다. 이들 복합체는, 전사 인자 E2F 를 방출하고 S 기에 필요한 유전자를 발현시키는 종양 억제자 단백질 레티로블라스토마 (Retinoblastoma (pRb)) 를 인산화시킨다 (Nevins, J. R. Science 1992, 258, 424-429; Lavia, P. BioEssays 1999, 21, 221-230). Cdk4/시클린 D 및 Cdk2/시클린 E 복합체의 활성의 차단은 G1 기에서 세포 주기를 정지시킨다. 예를 들어, Cdk4/시클린 D 복합체의 키나아제 활성을 차단하는, p16INK4a 를 포함하는 INK4 류의 단백질은 G1 을 정지시킨다 (Sherr, C. J. Science 1996, 274, 1672-1677). 특이적인 차단이 고찰되었다 (Vidal, A. Gene 2000, 247, 1-15).
최근의 실험은 시클린 D3 과 Cdk4 의 복합체가 또한 G2 기를 통한 세포 주기 진행에 역할을 한다는 것을 보여준다. p16 에 의한 또는 도미넌트 네가티브 Cdk4 (dominant negative Cdk4) 를 사용한 이러한 복합체의 저해는 pRb 를 발현하지 않는 세포에서 G2 기를 정지시킨다 (Gabrielli B. G. et al. J. Biol. Chem. 1999, 274, 13961-13969).
pRb 경로에 있어서의 수많은 결함은 각종 암과 관련된 것으로 나타났다. 예를 들어, 유전성 흑색종의 경우 Cdk4 의 과발현이 관찰되었고 (Webster, K. R. Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 865-887); 다수의 인간 암에서는 시클린 D 가 과발현되고 (Sherr, C. J. Science 1996, 274, 1672-1677); 다수의 종양에서는 p16 이 돌연변이 또는 결실되고 (Webster, K. R. Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 865-887); 다수의 인간 암에서는 돌연변이 또는 결실을 통해 pRb 기능이 상실된다 (Weinberg, R. A. Cell 1995, 81, 323-330). 이러한 경로의 결함은 또한 예후에도 영향을 미치는 것으로 나타났다. 예를 들어, p16 의 상실은 비소세포폐암종 (NSCLC) 및 악성 흑색종에서의 불량한 예후와 상관관계가 있다 (Tsihlias, J. et al. Annu. Rev. Med. 1999,50, 401-423). 일련의 비소세포폐암 시편 중 90% 초과에서 유전자 및/또는 발현 수준에서의 시클린 D1 및/또는 pRb 의 이상이 존재하였으며, 이는 시클린 D1 및/또는 pRb 가 폐 종양발생에서 중요한 단계를 나타냄을 가리킨다 (Marchetti, A. et al. Int. J. Cancer 1998, 75, 573-582). 50 개의 췌장암종 중 49 개 (98%) 에서, 연결된 시클린 D 및 p16 유전자의 불활성화를 통해 pRb/p16 경로가 배타적으로 폐기되었다 (Schutte, M. et al. Cancer Res. 1998, 57, 3126-3134). 수많은 조직에서 pRb 의 발현 및 시클린/시클린 의존성 키나아제 간의 관계에 대한 고찰을 위해, 문헌 [Teicher, B.A.. Cancer Chemother. Pharmacol. 2000, 46, 293-304] 을 참조한다.
Cdk4/시클린 D/pRb 경로의, G1 부터 S 기까지의 세포 주기의 진행의 조절에 있어서의 그의 역할을 통한 인간 암과의 관련성, 및 상기 경로를 조절함으로써 얻어지는 잠재적인 치료적 이점으로 인해, 상기 경로의 요소를 저해 또는 촉진하는 제제는 상당히 중요한 것으로 여겨져 왔다. 예를 들어, 암 세포에 대한 효과는 항체, 안티센스 (antisense) 올리고뉴클레오티드, 및 상기 경로에 관련된 단백질의 과발현 또는 첨가를 이용하여 보여주었다. 예를 들어, 문헌 [Lukas, J. et al. Nature 1995, 79, 573-582; Nevins, J. R. Science 1992, 258, 424-429; Lim, I. K. et al. Molecular Carcinogenesis 1998, 23, 25-35; Tam, S. W. et al. Oncogene 1994, 9, 2663-2674; Driscoll, B. et al. Am. J. Physiol. 1997, 273 (Lung Cell. Mol. Physiol.), L941-L949; 및 Sang, J. et al. Chin. Sci. Bull. 1999, 44, 541-544)] 참조.
따라서, 세포 증식의 조절에 있어서의 cdk 의 역할은 잘 확립되어 있다. 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같이, Cdk4, Cdk2 및 Cdk1 경로에서 표적을 저해하는 화합물의, 항-증식성 치료제로서의 용도를 입증하는 광범위한 내용의 문헌이 존재한다. 따라서, 세포성 증식의 저해제는 암, 및 예를 들어 염증 (예를 들면, 전립샘비대, 가족성 선종성 폴립증, 신경섬유종증, 죽상경화증, 폐섬유증, 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 이식 거부 감염), 바이러스성 감염 (헤르페르바이러스 (herpervirus), 폭스바이러스 (poxvirus), 엡스타인-바 바이러스 (Epstein-Barr virus) 를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 자가면역 질환 (예를 들면, 루푸스, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환), 신경변성 장애 (알츠하이머병을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 및 신경변성 질환 (예를 들면, 파킨슨병, 근위축성측 삭경화증, 색소성망막염, 척수근위축증, 및 뇌 변성) 을 포함하는 기타 세포 증식성 장애와 같은 비정상적인 세포 성장을 특징으로 하는 질환 과정의 치료에 유용한 가역적 세포증식억제제로서 작용한다.
하기의 몇가지 다른 부류의 소분자가 Cdks 의 저해제로서 확인되었다: 올로무신 (olomoucine) 및 기타 퓨린 유사체, 플라보피리돌, 스타우로스포린, UCN-01 및 기타 인돌로카르바졸, 9-히드록시엘립티신, 인디루빈, 파울론, 디아릴 우레아, 퀴나졸린, 인도피라졸, [2,3-d]피리도피리미딘, 파스카플리신, 아미노티아졸, 디아미노티아졸, 프테리디논, 및 피라졸 또는 예 (Carlson et. al., Cancer Res.. 1996, 56, 2973-2978: De Azevedo et al., Eur. J. Biochem., 1997, 243, 518-526; Bridges, A. J., Exp. Opin. Ther. Patents. 1995, 5, 1245-1257; Reinhold et al., J. Biol. Chem. 1998, 278, 3803-3807; Kakeya, H. et. al., Cancer Res.. 1998, 58, 704-710; Harper, J. W., Cancer Surveys 1997, 29, 91-107; Harrington, E. A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 11945-11950; Meijer, L., et al., Eur. J. Biochem.. 2000, 267, 1-13; Garrett, M. D. et. al., Current Opin. Genetics Develop. 1999, 9, 104-111; Mgbonyebi, O. P. et al., Cancer Res.. 1999, 59, 1903-1910; Hoessel et al., Nature Cell Biology. 1999, 1, 60-67; Zaherevitz et al., Cancer Res., 1999, 59, 2566-2569; Honma, T., et al., 221St National ACS Meeting.. 2001: Medi 136; Sielecki, T. M., et al., Bioorg. Med. Chem. Left. 2001, 11, 1157-1160; Nugiel, D. A., et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1334-1336; Fry, D. W. et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 16617-15523; Soni, R., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 275, 877; Ryu, C-K. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 461; Jeong, H-W., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.. 2000, 10, 1819; Toogood et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 4606-4616; Chong, W., Fischer, Curr. Opin. in Drug Discov. and Develop., 2001, 4, 623-634, W00009921845, Toogood. P., W00119825, Toogood P., W00138315, Reich S.H., W00179198, Webster, K. US 6,262,096).
디아미노피리미딘 부류는 하기 화학식의 화합물로 나타내며, 이는 Cdk4 및 FAK3 을 저해하는 것으로 기술되어 있다:
Figure 112006091244505-PCT00002
.
W00012485 (Astra Zeneca) 을 참조 한다.
W09118887 (Smith Kline Beecham) 은 하기 화학식의 디아미노피리미딘에 관한 것이며, 이는 위선 분비를 저해하는 것으로 기술되어 있다:
Figure 112006091244505-PCT00003
.
W00039101 (Astra Zeneca) 은 하기 화학식의 피리미딘 화합물에 관한 것이며, 이는 항암제로서 작용하는 것으로 기술되어 있다:
Figure 112006091244505-PCT00004
.
W00164653 (Astra Zeneca) 은 하기 화학식의 피리미딘 화합물에 관한 것이며, 이는 Cdk 저해제 및 FAK 로서 작용하는 것으로 기재되어 있다:
Figure 112006091244505-PCT00005
.
W00164654 (Astra Zeneca) 은 하기 화학식의 피리미딘 화합물에 관한 것이며, 이는 Cdk 저해제 및 FAK 저해제로서 작용하는 것으로 기재되어 있다:
Figure 112006091244505-PCT00006
.
또한, W00164656 (Astra Zeneca) 은 하기 화학식의 피리미딘 화합물에 관한 것이며, 이는 또한 Cdk 저해제 및 FAK 저해제로서 작용하는 것으로 기재되어 있다:
Figure 112006091244505-PCT00007
.
Cdk4/시클린 D 경로를 저해하는 화합물에 대한 고찰은 문헌 [Harris, W. and Wilkinson, S., Emerging Drugs.. 2000, 5, 287-297; Dumas, J., Exp. Opin. Ther. Patents. 2001, 11, 405-429; Sielecki T., et. al., J. Med. Chem.. 2000, 43, 1-18] 을 참조한다.
본 발명은 하기 화학식 (I) 을 갖는 신규한 피라졸로피리미딘 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure 112006091244505-PCT00008
[식 중,
R1 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
(a) 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 4 개까지의 치환기로 치환 될 수 있는 헤테로사이클:
(i) OH, CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, OR7 또는 S(O)nR8 로 치환될 수 있는 저급 알킬; 및
(ii) CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, OR7 또는 S(O)nR8;
(b) 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 4 개까지의 치환기로 치환될 수 있는 아릴:
(i) S(O)nR8, NR5R6, 저급 알킬, OR7, 할로겐, 또는 OH, CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6 또는 OR7 로 치환될 수 있는 저급 알킬;
(ii) COOH; 및
(iii) 저급 알킬, OR7 또는 NR5R6 로 치환된 카르보닐;
(c) OR7, NR5R6 또는 S(O)nR8 로 치환될 수 있는 시클로알킬; 및
(d) 하기로 치환될 수 있는 저급 알킬:
(i) OR7, NR5R6, S(O)nR8, HNS(O)nR8 또는 CO2R3;
(ii) 저급 알킬, CO2R3 또는 S(O)nR8 로 치환될 수 있는 헤테로사이클;
(iii) 저급 알킬, CO2R3 또는 S(O)nR8 로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 및
(iv) 저급 알킬, CO2R3, 할로겐, COR4 또는 NR5R6 로 치환될 수 있는 아릴;
R2 는 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
(i) H;
(ii) 저급 알킬, 또는 OH, CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, OR7 로 치환될 수 있는 저급 알킬;
(iii) 할로겐, NO2, CN, NR5R6, 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 할로겐 또는 OR7 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴;
(iv) 저급 알킬, CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, 할로겐, 및 CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, OR7 로 치환될 수 있는 저급 알킬로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
R3 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
(i) H;
(ii) OR7, COR4, NR5R6 또는 CONR5R6 으로 치환될 수 있는 저급 알킬;
(iii) 저급 알킬, 할로겐 및 NR5R6 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 3 개까지의 치환기로 치환될 수 있는 아릴; 및
(iv) OH 또는 NH2 로 치환될 수 있는 시클로알킬;
R4 는 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
(i) H; 및
(ii) OR7 또는 NR5R6 로 치환될 수 있는 저급 알킬;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군에서 선택되거나:
(i) H;
(ii) OH, CO2R3, CONR10R11, SO2R3, OR7, NR10R11, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있는 저급 알킬;
(iii) CO2R3, CONR10R11, SO2R4, OR7 또는 NR10R11 로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(iv) CO2R3, CONR10R11, SO2R3, OR7, NR10R11, 할로겐, 저급 알킬, 및 할로겐, CO2R3, CONR10R11, OR7, NR10R11 또는 OH 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴;
(v) SO2R3;
(vi) CO2R3; 및
(vii) COR3;
또는 이와 달리, NR5R6 이 총 3-7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리 원자는 R5 및 R6 이 결합되어 있는 질소 원자 외에 탄소 고리 원자를 포함하고, 상기 탄소 고리 원자는 임의로 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자 또는 SO2 기로 대체되고, 상기 고리 원자는 임의로 OH, 옥소, NR5R6, 저급 알킬, 및 OR7 로 치환된 저급 알킬로 치환되며;
R7 은 H, 및 NR5R6 또는 OR9 로 임의 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R8 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
(i) CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7, NR5R6, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐, CO2R3, CONR5R6, OR7, NR5R6 및 OH 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴;
(ii) CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7, NR5R6, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로 겐, CO2R3, CONR5R6, OR7, NR5R6 또는 OH 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
(iii) NR5R6;
(iv) 할로겐, CO2R3, CONR5R6, OR7, NR5R6 또는 OH 로 치환될 수 있는 저급 알킬; 및
(v) CO2R3, COR3, SO2R3, CONR5R6, OR7 또는 NR5R6 로 치환될 수 있는 헤테로사이클;
R9 는 H, 저급 알킬, 및 OH 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R10 및 R11 은 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군에서 선택되거나:
(i) H;
(ii) OH, CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7, NR5R6, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있는 저급 알킬;
(iii) CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7, NR5R6 로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(iv) CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7, NR5R6, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로 겐, CO2R3, CONR5R6, OR7, NR5R6 또는 OH 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴;
(v) SO2R3;
(vi) CO2R3; 및
(vii) COR3;
또는 이와 달리, NR10R11 이 총 3-7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리 원자는 R10 및 R11 이 결합되어 있는 질소 원자 외에 탄소 고리 원자를 포함하고, 상기 탄소 고리 원자는 임의로 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자 또는 SO2 기로 대체되고, 상기 고리 원자는 임의로 OH, 옥소, NR5R6, 저급 알킬, 및 OR7 로 치환된 저급 알킬로 치환되며;
n 은 1 또는 2 이다].
이 화합물은 시클린-의존성 키나아제, 가장 특별하게는 시클린-의존성 키나아제 1 (Cdk1), 시클린-의존성 키나아제 2 (Cdk2), 및 시클린-의존성 키나아제 4 (Cdk4) 를 저해한다. 이 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르는 항증식 활성을 가지며, 암, 특히 고형 종양의 치료 또는 제어에 유용하다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암의 치료 또는 제어 방법, 보다 특별하게는 고형 종양의 치료 또는 제어, 가장 특별하게는 유방, 폐 및 결장 및 전립선 종양의 치료 또는 제어에 관한 것으로서, 이는 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것에 의한다.
최종적으로, 본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 제조에 유용한 신규한 중간체 화합물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 하기 용어들은 하기 정의를 가질 것이다.
"아릴" 은 1 가의, 모노시클릭 또는 바이시클릭, 방향족 카르보시클릭 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 6-10 원 방향족 고리계를 의미한다. 바람직한 아릴기에는 페닐, 나프틸, 톨릴 및 자일릴이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"카르보닐" 은 라디칼 C=O 를 의미한다.
"시클로알킬" 은 3 내지 8 개의 원자를 함유하는, 비(非)방향족, 부분 또는 완전 포화된 1 가의 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 시클로알킬기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
"유효량" 은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나, 치료될 대상체의 생존을 연장시키는 데 효과적인 양을 의미한다.
"할로겐" 은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 플루오르 또 는 염소, 더욱 바람직하게는 플루오르를 의미한다.
"헤테로 원자" 는 N, O 및 S 에서 선택된 원자를 의미한다.
"헤테로아릴" 은 두 개까지의 고리를 함유하는 방향족 헤테로시클릭 고리계를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴기에는 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리딘, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸, 벤조푸란 및 테트라졸릴이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴" 은 고리 원자가 3 내지 8 개인 포화 또는 부분 불포화, 비(非)방향족 시클릭 라디칼이며, 이 때 1 내지 3 개의 고리 원자는 질소, 산소, S(O)n (식 중, n 은 0 내지 2 의 정수임) 또는 이들의 조합에서 선택된 헤테로 원자이며, 나머지 고리 원자들은 C 이다. 바람직한 헤테로사이클의 예는 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 인돌린, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리노, 펜타메틸렌 술파이드, 및 펜타메틸렌 술폰이다.
"IC50" 은 특이적인 측정 활성의 50% 를 저해하는 데 필요한 본 발명에 따른 특정 화합물의 농도를 지칭한다. IC50 은 특히, 이하의 실시예에 기재된 바와 같이 측정할 수 있다.
"KI" 는 표적 단백질에 대한 리간드/저해제 (즉, 본 발명에 따른 화합물) 의 열역학적 결합의 측정치를 지칭한다. KI 는 특히, 이하의 실시예에 기재된 바와 같이 측정할 수 있다.
예를 들어 저급 알킬-헤테로사이클과 같이 다른 용어와 함께 또는 단독으로 사용된 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지형 포화 지방족 탄화수소를 나타낸다. 전형적인 저급 알킬기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다.
예를 들어 저급 알콕시-헤테로사이클과 같이 다른 용어와 함께 또는 단독으로 사용된 "저급 알콕시" 는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지형 포화 지방족 알칸올을 나타낸다. 전형적인 저급 알콕시기에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 2-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등이 포함된다.
"옥소" 는 =O 를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르" 는 카르복실기를 갖는 통상의 에스테르화된 화학식 I 의 화합물을 지칭하며, 이 때 에스테르는 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 생체 내 (유기체 내) 에서 대응하는 활성 카르복실산으로 분해된다. 약학적 화합물의 전달을 위한 에스테르의 용도 및 그 예와 관련된 추가 정보는 문헌 [Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985)] 에서 입수가능하다. 또한 문헌 [H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, et. al., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) at pp. 152-191] 을 참조한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 적절한 비(非)독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상의 산-부가염 또는 염기-부가염을 지칭한다. 산-부가염의 예에는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것들, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔 술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도된 것들이 포함된다. 염기-부가염의 예에는 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4급 암모늄 히드록시드, 예를 들어, 테트라메틸암모늄 히드록시드로부터 유도된 것들이 포함된다. 약학적 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 개질은, 약화학자 (pharmaceutical chemist) 에게 주지된, 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성 (hygroscopicity), 유동성 및 용해성을 얻기 위한 기술이다. 예를 들면, 문헌 [H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457] 을 참조한다.
약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등과 같은 "약학적으로 허용가능한" 이란, 특정 화합물이 투여되는 대상체에 실질적으로 비독성이며 약리학적으로 허용가능한 것을 의미한다.
치환된 알킬에서와 같은 "치환된" 이란, 하나 이상의 위치에서 치환이 일어날 수 있음을 의미하며, 달리 명시되지 않는 한, 각 치환 부위에서의 치환기가 상술된 선택사항으로부터 독립적으로 선택됨을 의미한다.
"치료적 유효량" 이란, 인간 종양 세포주를 포함하는 인간 종양 세포의 증식을 현저히 저해하고/하거나 분화를 예방하는, 하나 이상의 화학식 I 의 화합물, 또 는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 양을 의미한다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 제공된다:
Figure 112006091244505-PCT00009
상기 식 중,
R1 은 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
(a) 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 4 개까지의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클:
(i) OH, CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, OR7 또는 S(O)nR8 로 치환될 수 있는 저급 알킬; 및
(ii) CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, OR7 또는 S(O)nR8;
(b) 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 4 개까지의 치환기로 치환될 수 있는 아릴:
(i) S(O)nR8, NR5R6, 저급 알킬, OR7, 할로겐, 또는 OH, CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, OR7 로 치환될 수 있는 저급 알킬;
(ii) COOH; 및
(iii) 저급 알킬, OR7 또는 NR5R6 로 치환된 카르보닐;
(c) OR7, NR5R6 또는 S(O)nR8 로 치환될 수 있는 시클로알킬; 및
(d) 하기로 치환될 수 있는 저급 알킬:
(i) OR7, NR5R6, S(O)nR8, HNS(O)nR8 또는 CO2R3;
(ii) 저급 알킬, CO2R3 또는 S(O)nR8 로 치환될 수 있는 헤테로사이클;
(iii) 저급 알킬, CO2R3 또는 S(O)nR8 로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 및
(iv) 저급 알킬, CO2R3, COR4, 할로겐 또는 NR5R6 로 치환될 수 있는 아릴이다.
바람직하게는, R1 은 피페리딘, 피페라진 또는 피롤리딘으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클; 또는 페닐, 톨릴 및 자일릴로 이루어진 군에서 선택된 아릴; 또는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군에서 선택된 시클로알킬; 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군에서 선택된 저급 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R1 은 치환 또는 비치환 피페리딘, 페닐 및 C2-C5 알킬기로 이루어진 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1 은 SO2CH3, CH3, COOCH2CH3, SO2NH2, F, OCH3, OH, NH2 또는 N(CH3)2 로 치환된다.
R2 는 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
H;
저급 알킬, 또는 OH, CO2R3, COR4, CONR5R6 로 치환될 수 있는 저급 알킬;
할로겐, NO2, CN, NR5R6, 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 할로겐 또는 OR7 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴;
저급 알킬, CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, 할로겐, 및 CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, OR7 로 치환될 수 있는 저급 알킬으로 치환될 수 있는 헤테로아릴.
바람직하게는, R2 는 H; 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군에서 선택된 저급 알킬; 또는 페닐, 톨릴 및 자일릴로 이루어진 군에서 선택된 아릴이다. 더욱 바람직하게는, R2 는 H, 메틸, 및 플루오로 또는 메톡시로 치환될 수 있는 페닐로 이루어진 군에서 선택된다.
R3 은 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
H;
OR7, COR4, NR5R6 또는 CONR5R6 으로 치환될 수 있는 저급 알킬;
저급 알킬, 할로겐 및 NR5R6 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 3 개까지의 치환기로 치환될 수 있는 아릴; 및
OH 또는 NH2 로 치환될 수 있는 시클로알킬.
바람직하게는, R3 은 H, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군에서 선택되는 저급 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R3 은 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
R4 는 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
H; 및
OR7 또는 NR5R6 로 치환될 수 있는 저급 알킬.
바람직하게는, R4 는 H, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군에서 선택되는 저급 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R4 는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
H;
OH, CO2R3, CONR10R11, SO2R3, OR7, NR10R11, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있는 저급 알킬;
CO2R3, CONR10R11, SO2R4, OR7 또는 NR10R11 로 치환될 수 있는 시클로알킬;
CO2R3, CONR10R11, SO2R3, OR7, NR10R11, 할로겐, 저급 알킬, 및 할로겐, CO2R3, CONR10R11, OR7, NR10R11 또는 OH 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴;
SO2R3;
CO2R3; 및
COR3.
이와 달리, NR5R6 은 총 3-7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리 원자는 R5 및 R6 이 결합되어 있는 질소 원자 외에 탄소 고리 원자를 포 함하고, 상기 탄소 고리 원자는 임의로 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자 또는 SO2 기로 대체되고, 상기 고리 원자는 임의로 OH, 옥소, NR5R6, 저급 알킬, 및 OR7 로 치환된 저급 알킬로 치환된다.
바람직하게는, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 H, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군에서 선택되는 저급 알킬에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, R5 및 R6 은 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
R7 은 H, 및 NR5R6 또는 OR9 로 임의 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직하게는, R7 은 H, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군에서 선택되는 저급 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R7 은 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
R8 은 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7, NR5R6, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐, CO2R3, CONR5R6, OR7, NR5R6 및 OH 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴;
CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7, NR5R6, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐, CO2R3, CONR5R6, OR7, NR5R6 또는 OH 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
NR5R6;
할로겐, CO2R3, CONR5R6, OR7, NR5R6 또는 OH 로 치환될 수 있는 저급 알킬; 및
CO2R3, COR3, SO2R3, CONR5R6, OR7 또는 NR5R6 로 치환될 수 있는 헤테로사이클.
바람직하게는, R8 은 H, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군에서 선택되는 저급 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R8 은 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
R9 는 H, 저급 알킬, 및 OH 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직하게는, R9 는 H, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군에서 선택되는 저급 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R9 는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
R10 및 R11 은 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
H;
OH, CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7, NR5R6, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있는 저급 알킬;
CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7 또는 NR5R6 로 치환될 수 있는 시클로알킬;
CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7, NR5R6, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐, CO2R3, CONR5R6, OR7, NR5R6 또는 OH 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴;
SO2R3;
CO2R3; 및
COR3.
이와 달리, NR10R11 은 총 3-7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리 원자는 R10 및 R11 이 결합되어 있는 질소 원자 외에 탄소 고리 원자를 포함하고, 상기 탄소 고리 원자는 임의로 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원 자 또는 SO2 기로 대체되고, 상기 고리 원자는 임의로 OH, 옥소, NR5R6, 저급 알킬, 및 OR7 로 치환된 저급 알킬로 대체된다.
바람직하게는, R10 및 R11 은 각각 독립적으로 H, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군에서 선택되는 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, R10 및 R11 은 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
화학식 (I) 의 화합물의 예에는 하기의 것들이 포함된다:
[3-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민 (실시예 16)
(메탄술포닐-피페리딘-4-일)-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-아민 (실시예 19)
(메틸-피페리딘-4-일)-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-아민 (실시예 23)
[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민 (실시예 25)
[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민 (실시예 26)
[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄 술포닐-피페리딘-4-일)-아민 (실시예 27)
(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 28)
[3-(2,6-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민 (실시예 29)
(메탄술포닐-피페리딘-4-일)-(3-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-아민 (실시예 30)
[3-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민 (실시예 31)
4-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노]-벤젠술폰아미드; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 32)
[3-(2,6-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(4-플루오로페닐)-아민 (실시예 33)
2-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노]-에탄올 (실시예 34)
[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-펜탄-1,5-디아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 35)
N'-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-N,N-디메틸-프로판-1,3-디아민 (실시예 36)
N-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-N,N-디메틸-펜탄- 1,5-디아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 37)
[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐-아민 (실시예 38)
(4-메톡시-페닐)-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 39)
[3-(2,6-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(2-메톡시-페닐)-아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 40)
4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-벤젠술폰아미드; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 41)
2-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-al]피리미딘-6-일아미노)-에탄올; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 42)
4-[3-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 43)
(메틸-피페리딘-4-일)-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-아민 (실시예 44).
화학식 (I) 의 화합물의 바람직한 예에는 하기의 것들이 포함된다:
[3-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민 (실시예 16)
(메탄술포닐-피페리딘-4-일)-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-아민 (실시예 19)
[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민 (실시예 25)
[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민 (실시예 27)
(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 28)
[3-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민 (실시예 31)
4-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노]-벤젠술폰아미드; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 32).
본원에 개시되어 있으며 상기 화학식 I 에 포함되는 화합물은 호변이성 (tautomerism) 또는 구조 이성 (structural isomerism) 을 나타낼 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 임의의 호변이성 또는 구조 이성 형태, 또는 이러한 형태의 혼합물을 포함하며, 상기 식으로 도시된 어느 하나의 호변이성 또는 구조 이성 형태에 제한되지 않도록 의도된다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적 수단에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 적합한 합성 방법은 실시예에 제공된다. 일반적으로, 화학식 I 의 화합물은 하기 기재된 합성 경로 중 하나에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112006091244505-PCT00010
일반적으로, 이러한 화합물은 상기 제공된 합성 반응식에 따라 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 적합한 제조 방법은 실시예에 제시된다.
화학식 I 의 이성질체 구조의 선택적 분리는 예를 들어 분리 (resolution) 또는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (chiral high pressure liquid chromatography) (키랄 HPLC 로도 알려져 있음) 와 같은 공지의 방법에 따라 수행될 수 있다. 분리 방법은 주지되어 있으며, 문헌 ["Enantiomers, Racemates, and Resolutions" (Jacques, J. et al. John Wiley and Sons, NY, 1981)] 에 요약되어 있다. 키랄 HPLC 방법도 주지되어 있으며, 문헌 ["Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods" (Pirkle, W. H. and Finn, J. in "Asymmetric Synthesis", Vol. 1, Morrison, J. D., Ed., Academic Press, Inc., NY 1983, pp. 87-124)] 에 요약되어 있다.
염기성 질소를 갖는 화학식 I 의 화합물의, 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로의 선택적 전환은 통상의 수단으로 실시할 수 있다. 예를 들어, 화합물을 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산으로, 또는 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, p-톨루엔 술폰산과 같은 적절한 유기산 등으로 처리할 수 있다.
카르복실산기를 갖는 화학식 I 의 화합물의, 약학적으로 허용가능한 알칼리 금속염으로의 선택적 전환은 통상의 수단으로 실시할 수 있다. 예를 들어, 화합물을 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 무기 염기 등으로 처리할 수 있다.
카르복실산기를 갖는 화학식 I 의 화합물의, 약학적으로 허용가능한 에스테르로의 광학적 전환은 통상의 수단으로 실시할 수 있다. 에스테르 형성 조건은 반응 조건에 대한 분자 내의 다른 관능기의 안정성에 따라 좌우된다. 분자 내의 다른 부분이 산성 조건에 대해 안정할 경우, 알콜 중의 미네랄산 (예를 들면, 황산) 용액을 가열함으로써 에스테르를 알맞게 제조할 수 있다. 분자가 산성 조건에 대해 안정하지 않을 경우에 알맞을 수 있는 기타 에스테르 제조 방법은, 커플링제 (coupling agent) 의 존재 하에 및 임의로는 반응을 촉진시킬 수 있는 추가 제제의 존재 하에 화합물을 알콜로 처리하는 것을 포함한다. 다수의 이러한 커플링제는 유기 화학 분야의 숙련된 기술자에게 공지되어 있다. 두가지 예는, 디시클로헥실카르보디이미드 및 트리페닐포스핀/디에틸 아조디카르복실레이트이다. 디시클로헥실카르보디이미드를 커플링제로 사용할 경우, 약 0℃ 내지 약 실온, 바람직하게는 약 실온의 온도에서, 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄) 와 같은 불활성 용매 중에서, 임의로는 촉매량 (0-10 몰%) 의 N,N-디메틸아미노피리딘의 존재 하에서, 산을 알콜, 디시클로헥실카르보디이미드로 처리하여 반응을 알맞게 수행한다. 트리페닐포스핀/디에틸 아조디카르복실레이트를 커플링제로 사용할 경우, 약 0℃ 내지 실온, 바람직하게는 약 0℃ 의 온도에서, 에테르 (예를 들면, 테트라히드로푸란) 또는 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠) 와 같은 불활성 용매 중에서, 산을 알콜, 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트로 처리하여 반응을 알맞게 수행한다.
대안적인 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
이러한 약학 조성물은 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅정, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액제, 에멀션 또는 현탁제의 형태로 투여될 수 있다. 이는 또한 직장내, 예를 들어 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어, 주사 용액의 형태로 투여될 수 있다. 화학식 I 의 화합물, 및/또는 그의 염 또는 에스테르를 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 당업계에 공지된 방식으로, 예를 들면 통상의 혼합, 캡슐화, 용해, 과립화, 유화, 포획, 당의정-제조 (dragee-making) 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 이러한 약학적 제제는 치료적으로 불활성인, 무기 또는 유기 담체와 함께 제형될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염이 이러한 정제, 코팅정, 당 의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체에는 식물유, 왁스 및 지방이 포함된다. 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 일반적으로 담체가 필요 없다. 용액제 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 물, 폴리올, 사카로오스, 전화당 및 글루코스이다. 주사에 적합한 담체는 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물유, 인지질 및 계면활성제이다. 좌제에 적합한 담체는 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반액체 폴리올이다.
약학적 제제는 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 착향제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이는 또한 화학식 (I) 의 화합물 외의 추가적인 활성 성분을 포함하는 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유한다.
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물은 암의 예방화학요법 (chemoprevention) 을 포함하는 세포 증식성 장애의 치료 또는 제어에 유용하다. 예방화학요법은, 개시되는 돌연변이 사건을 차단함으로써 또는 이미 종양 재발 저해의 손상을 겪은 전암성 (pre-malignant) 세포의 진행을 차단함으로써 침윤성 암의 발달을 저해하는 것으로 정의된다. 이러한 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제형물은 예를 들어, 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양과 같은 고형 종양의 치료 또는 제어에 특히 유용하다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량이란, 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키거나 또는 치료되는 대상체의 생존을 연장시키는 데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당업자의 재량에 달려 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 광범위한 범위 내에서 다양할 수 있으며, 당업계에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료되는 상태, 및 치료되는 환자를 포함하는 각각의 특정 경우에서의 개별적인 요건에 따라 조정될 것이다. 일반적으로, 체중이 약 70 Kg 인 성인에 경구 또는 비경구 투여할 경우, 1일 투여량은 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 이 적절할 것이나, 별도로 제시될 경우 상한을 초과할 수도 있다. 1 일 투여량은 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 투여될 수 있거나, 또는 비경구 투여에 대해서는 연속적 주입으로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지의 항암 치료, 예컨대 방사선 치료 또는 세포분열억제제 또는 세포독성제, 예컨대 이에 제한되지는 않으나, DNA 상호작용제 (DNA interactive agent), 예컨대 시스플라틴 또는 독소루비신; 토포이소머라아제 II 저해제, 예컨대 에토포시드: 토포이소머라아제 I 저해제, 예컨대 CPT-11 또는 토포테칸; 튜불린 상호작용제, 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀, 또는 에포틸론; 호르몬제, 예컨대 타목시펜: 티미딜레이트 (thymidilate) 합성효소 저해제, 예컨대 5-플루오로우라실; 및 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트와 병용 (함께 또는 순차적으로 투여) 될 수 있다. 화학식 I 의 화합물은 또한 p53 전이활성 (transactivation) 의 조절제와 조합시 유용할 수 있다.
고정 투여량으로 제형될 경우, 상술한 조합 생성물은 상술한 투여량 범위 내 의 본 발명의 화합물 및 그의 승인된 투여량 범위 내의 기타 약학적으로 활성인 제제 또는 치료제를 포함한다. 예를 들어, 초기 Cdk1 저해제 올로무신은 세포자멸사 유도에 있어서 주지된 세포독성제와 함께 상승적으로 작용하는 것으로 확인되었다 (J. Cell Sci., 1995, 108, 2897-2904). 화학식 I 의 화합물은 또한 동시 투여 또는 조합이 부적절한 경우 공지의 항암제 또는 세포독성제와 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 투여 순서에 제한이 없으며; 화학식 I 의 화합물은 공지의 항암제 또는 세포독성제의 투여 전후에 투여될 수 있다. 예를 들어, Cdk 저해제 플라보피리돌의 세포독성 활성은 항암제의 투여 순서에 의해 영향을 받는다 (Cancer Research, 1997, 57, 3375).
하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 제형물을 합성 및 사용하는 바람직한 방법을 예시한다. 이 실시예 및 제조예는 예시적인 것이며, 제한을 위한 것이 아니다. 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된 바와 같은 본 발명의 범주 및 정신내에 포함되는 기타 구현예가 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
실시예 1
(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)메탄올
Figure 112006091244505-PCT00011
-30℃ 에서 20 mL 의 THF 중의 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (Aldrich, 3.02g, 13.25 mmol) 의 교반 용액에, 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (Aldrich, THF 중 2M 용액, 7.12 mL, 13.25 mmol) 를 적가하고, 혼합물을 20 분간 교반하였다. 이어서, 2,3-디플루오로-6-메톡시-벤즈알데히드 (Matrix, 2.28 g, 13.25 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 로 가온시키고, 40 분간 교반하였다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 급냉시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc 으로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 회전식 증발기에서 제거하고, 고체를 헥산 (8 mL) 으로 처리하였다. 고체를 여과하고 건조시켜, 회백색 고체를 수득하였다. 3.42 g; 수율 80.5%. MS (M+H)+, 322.
실시예 2
(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)메타논
Figure 112006091244505-PCT00012
알콜 (2.00 g, 6.23 mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 에 용해시켰다. 교반 용액에, 물 (2 mL), 이어서 NaHCO3 (235 mg, 2.8 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (Aldrich, 60 mg, 0.18 mmol) 및 TEMPO (Aldrich, 10 mg, 0.062 mmol) 를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 차아염소산나트륨 (Aldrich, 활성 Cl2, 5.8%, 8.78 mL) 을 천천히 첨가하고, 생성된 새로운 혼합물을 30 분간 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 담황색 고체로서 정 (right) 화합물을 수득하였다. 1.84 g, 92%. MS (M+H)+, 319.
실시예 3
6-클로로-3-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112006091244505-PCT00013
THF 중의 케톤 (638 mg, 2 mmol) 의 교반된 용액에, 히드라진 (Aldrich, 80 mg, 2.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 및 이어서 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 고체를 물로 세정하고 건조시켜, 황색 고체를 수득하였다. 580 mg, 97%. MS (M+H)+, 297.
실시예 4
(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(2-메톡시-페닐)-메탄올
Figure 112006091244505-PCT00014
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (Aldrich) 및 2-메톡시벤즈알데히드 (Aldrich) 로부터 77% 의 수율로 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.34 (d.t. 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 7.16 (d,d, 1H, J=1.8 Hz, 7.3 Hz), 6.96 (d, 1H, J=7.3 Hz), 6.95 (d, 1H, J= 8 Hz), 6.21 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.148 (br. s, 1H).
실시예 5
(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(2-메톡시-페닐)-메타논
Figure 112006091244505-PCT00015
실시예 2 에 기재된 바와 유사한 방식으로, (2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(2-메톡시-페닐)-메탄올 (실시예 4) 로부터 96% 수율로 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.84 (d, d, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 2 Hz, 7.3 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.67 (s, 3H)
실시예 6
6-클로로-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112006091244505-PCT00016
실시예 3 에 기재된 바와 유사한 방식으로, (2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(2-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 5) 으로부터 35% 수율로 화합물을 제조하였다. MS (M+H)+, 261.11.
실시예 7
(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(3-플루오로-페닐)-메탄올
Figure 112006091244505-PCT00017
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (Aldrich) 및 3-플루오로벤즈알데히드 (Aldrich) 로부터 79% 수율로 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 6.077 (s, 1H).
실시예 8
(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(3-플루오로-페닐)-메타논
Figure 112006091244505-PCT00018
실시예 2 에 기재된 바와 유사한 방식으로, (2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(3-플루오로페닐)-메탄올 (실시예 7) 로부터 99% 수율로 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.632 (s, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.43 (m, 1H), 5.303 (s, 1H).
실시예 9
6-클로로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112006091244505-PCT00019
실시예 3 에 기재된 바와 유사한 방식으로, (2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(3-플루오로페닐)-메타논 (실시예 8) 으로부터 75% 수율로 화합물을 제조하였다. MS (M+H)+, 249.
실시예 10
(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(2,6-디플루오로-페닐)-메탄올
Figure 112006091244505-PCT00020
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (Aldrich) 및 2,6-디플루오로벤즈알데히드 (Aldrich) 로부터 88% 수율로 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 2.67 (br. s, 1H).
실시예 11
(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논
Figure 112006091244505-PCT00021
실시예 2 에 기재된 바와 유사한 방식으로, (2,4-디클로로-피리미딘-5-일)- (2,6디플루오로-페닐)-메탄올 (실시예 10) 로부터 98% 수율로 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.04 (m, 2H).
실시예 12
6-클로로-3-(2,6-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112006091244505-PCT00022
실시예 3 에 기재된 바와 유사한 방식으로, (2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논 (실시예 11) 로부터 71% 수율로 화합물을 제조하였다. MS (M+H)+, 267.08.
실시예 13
(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-페닐-메탄올
Figure 112006091244505-PCT00023
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (Aldrich) 및 벤즈알데히드 (Aldrich) 로부터 79% 수율로 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 7.36 (m, 5H), 6.06 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 2.48 (br m, 1H).
실시예 14
(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-페닐-메타논
Figure 112006091244505-PCT00024
실시예 2 에 기재된 바와 유사한 방식으로, (2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-페닐-메탄올 (실시예 13) 로부터 98% 수율로 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.54 (m, 2H).
실시예 15
6-클로로-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112006091244505-PCT00025
실시예 3 에 기재된 바와 유사한 방식으로, (2,4-디클로로-피리미딘-5-일)- 페닐-메타논 (실시예 14) 으로부터 99% 수율로 화합물을 제조하였다. MS (M+H)+, 231.08.
실시예 16
[3-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민
Figure 112006091244505-PCT00026
DMF (2.5 mL) 중의 6-클로로-3-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 3, 148 mg, 0.50 mmol) 의 교반 용액에, 중탄산나트륨 (100 mg) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민 (125 mg, 0.70 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물로 처리하였다. 고체를 여과하고 건조시켰다. 2% MeOH/CH2Cl2 로부터 재결정하여 92 mg 의 회백색 고체를 수득하였다. 42%. MS (M+H)+, 439.
실시예 17
2.4-디클로로-피리미딘-5-카르브알데히드
Figure 112006091244505-PCT00027
-78℃ 에서 THF 중의 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (Aldrich, 454 mg, 2 mmol) 의 교반 용액에, 디이소프로필 마그네슘 클로라이드 (THF 중 2M 용액, 2.1 mmol, 1.05 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 -35℃ 에서 30 분간 교반하였다. 그 다음, 용액을 -78℃ 로 냉각시키고, 1 mL 의 건식 (dry) DMF 를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 120 분간 교반하고, 반응을 1 N HCl 로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피하여, 갈색 고체를 수득하였다. 102 mg, 28%. 1H NMR (CDCl3), δ (ppm), 9.0 (s, 1H), 10.4 (s, 1H).
실시예 18
6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112006091244505-PCT00028
THF (5 mL) 중의 히드라진 (Aldrich, 64 mg, 2 mmol) 의 교반 용액에, 2,4- 디클로로-피리미딘-5-카르브알데히드 (실시예 17, 176 mg, 1 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 제거하여, 오렌지색 고체를 수득하였다. 128 mg, 82%. MS (M+H)+, 155.
실시예 19
(메탄술포닐-피페리딘-4-일)-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-아민
Figure 112006091244505-PCT00029
DMF (2.5 mL) 중의 (1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-아민 (실시예 18, 61 mg, 0.40 mmol) 의 교반 용액에, 중탄산나트륨 (60 mg) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민 (85 mg, 0.48 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물로 처리하고, 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜, 고체를 수득하고, 이를 역상 HPLC 로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다. 29 mg, 29%. MS (M+H)+, 297.
실시예 20
1-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-에탄올
Figure 112006091244505-PCT00030
THF (10 mL) 중의 2,4-디클로로-피리미딘-5-카르브알데히드 (실시예 17, 1.01g, 5.7 mmol) 의 교반 용액에, 메틸 마그네슘 브로마이드 (Aldrich, 에테르 중 3 M, 6.27 mmol, 2.1 mL) 을 -78℃ 에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 추가로 2 시간 동안 교반하고, 반응을 1 N HCl (10 mL) 로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 갈색 고체를 수득하였다. 1.07 g, 97%. MS (M+H)+, 193.
실시예 21
1-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-에타논
Figure 112006091244505-PCT00031
메틸렌 클로라이드 (30 mL), THF (8 mL) 및 물 (2 mL) 의 혼합물 중의 1- (2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-에탄올 (실시예 20, 1.00 g, 5.2 mmol) 의 교반 현탁액에, 테트라부틸암모늄 클로라이드 (Aldrich, 50 mg, 0.15 mmol), TEMPO (Aldrich, 9 mg, 0.05 mmol) 및 중탄산나트륨 (208 mg, 2.48 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 로 냉각시켰다. 교반된 혼합물에, 컬러렉스 (colorex) (Aldrich; 활성 Cl2, 10-13%; 3.75 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL) 을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 오일을 수득하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (1% MeOH/CH2Cl2) 로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 232 mg, 23%. MS (M+H)+, 191.
실시예 22
6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112006091244505-PCT00032
THF (5 mL) 중의 히드라진 (Aldrich, 102.4 mg, 3.2 mmol) 의 교반 용액에, 1-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-에타논 (실시예 21, 191 mg, 1 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (5 mL) 로 급냉시키고, 혼합물을 EtOAc/THF (3 x 5 mL, EtOAc:THF 의 1: 1 혼합물) 로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜, 고체를 수득하였다. 126 mg, 75%. MS (M+H)+, 169.
실시예 23
(메틸-피페리딘-4-일)-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-아민
Figure 112006091244505-PCT00033
DMF (1.5 mL) 중의 6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 22, 56 mg, 0.3 mmol) 의 교반 용액에, 1-메틸-피페리딘-4-일아민 (Aldrich, 46 mg, 0.40 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피하여 (MeOH/CH2Cl2 중의 5% 7N 암모니아), 백색 고체를 수득하였다. 45 mg, 61%. MS (M+H)+, 247.
실시예 24
6-클로로-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112006091244505-PCT00034
THF (8 ml) 중의 (2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-메타논 (602 mg, 2 mmol) 의 교반 용액에 히드라진 (Aldrich, 98%, 64 mg, 2 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반한 후, 두번째 분량의 히드라진 (0.1 mL) 을 첨가하였다. 5 분 후 반응을 끝냈다. 용매를 제거하고, 고체를 물/아세토니트릴 (3:1) 로 세정하여, 황색 고체를 수득하였다. 456 mg, 82%. MS (M+H)+, 278.
실시예 25
[(3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐)-피페리딘-4-일)-아민
Figure 112006091244505-PCT00035
DMF (4 mL) 중의 6-클로로-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 24, 97 mg, 0.35 mmol) 의 교반 용액에, 중탄산나트륨 (60 mg) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민 (93 mg, 0.52 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, 혼합물을 물 (60 mL) 에 부었다. 고체를 여과하고 건조시켜, 황색 고체를 수득하고, 역상 HPLC 로 정제하여, 52 mg 의 담황색 고체를 수득하였다. 수율: 35%. MS (M+H)+, 421.
실시예 26
[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민
Figure 112006091244505-PCT00036
실시예 25 에 기재된 바와 동일한 절차를 이용하여, 6-클로로-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 24, 97 mg, 0.35 mmol) 및 N-(4-아미노-시클로헥실)-메탄술폰아미드 (101 mg, 0.52 mmol) 에서 출발하여 황색 고체를 수득하였다. 70 mg, 46%. MS (M+H)+, 435.
실시예 27
[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민
Figure 112006091244505-PCT00037
실시예 25 에 기재된 바와 동일한 절차를 이용하여, 6-클로로-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 24, 103 mg, 0.37 mmol) 및 (3S,4S)-4-아미노-1-메탄술포닐-피페리딘-3-올 (115 mg, 0.59 mmol) 에서 출발하여 황색 고체를 수득하였다. 70 mg, 46%. MS (M+H)+, 437.
실시예 28
(메탄술포닐-피페리딘-4-일)-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112006091244505-PCT00038
실시예 4 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 6-클로로-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 6) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물로부터 화합물을 제조하고, HPLC 로 정제하여 TFA 염을 수득하였다 (36% 수율). MS (M+H)+, 403.24.
실시예 29
[3-(2,6-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민
Figure 112006091244505-PCT00039
실시예 4 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 6-클로로-3-(2,6-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 8) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물으로부터 화합물을 제조하고, HPLC (Gilson) 로 정제하여, 유리 염기를 수득하였다 (34.5% 수율). MS (M+H)+, 409.22.
실시예 30
(메탄술포닐-피페리딘-4-일)-(3-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-아민
Figure 112006091244505-PCT00040
실시예 4 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 6-클로로-3-페닐-1H-피라졸 로[3,4-d]피리미딘 (실시예 14) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물로부터 화합물을 제조하고, HPLC (Gilson) 로 정제하여, 유리 염기를 수득하였다 (21% 수율). MS (M+H)+, 373.24.
실시예 31
[3-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민
Figure 112006091244505-PCT00041
실시예 4 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 6-클로로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 9) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물로부터 화합물을 제조하고, HPLC (Gilson) 로 정제하여, 유리 염기를 수득하였다 (6% 수율). MS (M+H)+, 391.25.
실시예 32
4-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노]-벤젠술폰아미드; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112006091244505-PCT00042
마이크로웨이브진공관 (microwave tube) 내에서 6-클로로-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 6, 50 mg, 0.192 mmol) 및 술파닐아미드 (Aldrich, 47.6 mg. 0.276 mmol, Aldrich) 를 2-프로판올 (1 ml) 과 배합하고, 전자 레인지 (SmithSynthesizer, Personal Chemistry) 내에서 170℃ 에서 10 분간 가열하고, 냉각시키고, 현탁액을 여과하고, 고체를 수거하고, 냉 (cold) 2-프로판올로 세정하였다. HPLC 로 정제하여 40.1 mg (41%) 을 TFA 염으로서 수득하였다. MS(M+H) +, 397.1.
실시예 33
[3-(2,6-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(4-플루오로-페닐)-아민
Figure 112006091244505-PCT00043
실시예 32 에 기재된 바와 유사한 방식으로 (160℃), 6-클로로-3-(2,6-디플 루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 12) 및 4-플루오로아닐린 (Aldrich) 으로부터 화합물을 제조하였다. 반응 후, 여과하고, 2-프로판올로 세정하여, 표제 생성물을 수득하였다 (59%). MS (M+H)+, 342.1
실시예 34
2-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노]-에탄올
Figure 112006091244505-PCT00044
실시예 32 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 6-클로로-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 6) 및 에타노아민 (AnaLaR) 으로부터 화합물을 제조하였다. HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (24 mg, 37% 수율). MS (M+H)+, 286.2
실시예 35
[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-펜탄-1,5-디아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112006091244505-PCT00045
실시예 32 에 기재된 바와 유사한 방식으로 (120℃ 의 전자레인지에서), 6-클로로-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 6) 및 1,5-디아미노펜탄 (ACROS) 으로부터 화합물을 제조하였다. HPLC 로 정제하여 TFA 염을 수득하였다 (68% 수율). MS (M+H)+, 327.3.
실시예 36
N'-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-N,N-디메틸-프로판-1,3-디아민
Figure 112006091244505-PCT00046
실시예 32 에 기재된 바와 유사한 방식으로 (120℃), 6-클로로-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 6) 및 3-디메틸아미노 프로필아민 (Aldrich) 으로부터 화합물을 제조하여, 9.2 mg (12% 수율) 의 유리 염기를 수득하 였다. 모액을 HPLC 로 정제하여, TFA 염을 수득하였다 (50 mg, 49% 수율). MS (M+H)+, 327.2.
실시예 37
N-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-N,N-디메틸펜탄-1,5-디아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112006091244505-PCT00047
실시예 32 에 기재된 바와 유사한 방식으로 (120℃), 6-클로로-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 6) 및 5-(디메틸아미노) 아밀아민 (Matrix) 로부터 화합물을 제조하였다. HPLC 로 정제하여, TFA 염을 수득하였다 (59% 수율). MS (M+H)+, 355.25.
실시예 38
[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐-아민
Figure 112006091244505-PCT00048
실시예 32 에 기재된 바와 유사한 방식으로 (175℃), 6-클로로-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 6) 및 아닐린 (Aldrich) 으로부터 화합물을 제조하고, 표제 화합물을 69% 수율로 수득하였다. MS (M+H)+, 318.2.
실시예 39
(4-메톡시-페닐)-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐-아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112006091244505-PCT00049
실시예 32 에 기재된 바와 유사한 방식으로 (175℃), 6-클로로-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 6) 및 p-아니시딘 (Aldrich) 으로부터 화합물을 제조하였다. HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로 수득하였다 (48% 수율). MS (M+H)+, 348.2.
실시예 40
[3-(2,6-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(2-메톡시-페닐)-아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112006091244505-PCT00050
실시예 32 에 기재된 바와 유사한 방식으로 (160℃), 6-클로로-3-(2,6-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 12) 및 o-아니시딘 (Aldrich) 으로부터 화합물을 제조하였다. HPLC 로 정제하여 TFA 염을 수득하였다 (42% 수율). MS (M+H)+, 354.1.
실시예 41
4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-벤젠술폰아미드; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112006091244505-PCT00051
실시예 32 에 기재된 바와 유사한 방식으로 (175℃), 6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 22) 및 술파닐아미드 (Aldrich) 으로부터 화합물을 제조하였다. HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로 수득하였다 (13%). MS (M+H)+, 305.0
실시예 42
2-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-에탄올; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112006091244505-PCT00052
실시예 32 에 기재된 바와 유사한 방식으로 (120℃), 6-클로로-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 22) 및 에타노아민 (AnaLaR) 으로부터 화합물을 제조하였다. HPLC 로 정제하여, TFA 염을 56% 수율로 수득하였다. MS (M+H)+, 193.9.
실시예 43
4-[3-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112006091244505-PCT00053
실시예 32 에 기재된 바와 유사한 방식으로 (160℃), 6-클로로-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 9) 및 에틸 4-아미노-1-피페리딘 카르복실레이트 (Aldrich) 로부터 화합물을 제조하였다. HPLC 로 정제하여, TFA 염을 18% 수율로 수득하였다. MS (M+H)+, 385.1.
실시예 44
(메틸-피페리딘-4-일)-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-아민
Figure 112006091244505-PCT00054
실시예 32 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 22) 및 4-아미노-N-메틸피페리딘 (Aldrich) 으로부터 화합물을 제조하였다. MS (M+H)+, 247.
실시예 45
다수의 약리학적 분석에 의해 본 발명의 화합물의 약리학적 특성을 확인하였 다. 이하의 예시된 약리학적 분석은 본 발명에 따른 화합물 및 그의 염을 이용하여 수행하였다. 본 발명의 화합물은 Cdk4/시클린 D 활성을 나타낸 바, Ki 값 및 IC50 값이 1.0 μM 미만이었다. 또한, 인간 결장 종양 세포주 HCT116 에서 일부 본 발명의 화합물의 항증식 효능을 시험하였는데, MTT 분석에 의해 보고된 바로는 IC90 값이 30 μM 미만, 바람직하게는 5 μM 미만이었다.
키나아제 분석
Cdk4, Cdk2 및 Cdk1 활성의 저해를 측정하기 위해, FlashPlateTM 분석 (NENTM-Life Science Products) 을 이용하여 키나아제 분석을 수행하였다. 재조합 인간 시클린 B-Cdk1, 인간 시클린 E-Cdk2 또는 인간 시클린 D1-Cdk4 복합체를 이용하여, FlashPlate 분석을 수행하였다. 바큘로바이러스 벡터 내의 GST-시클린E (GST-cycE), Cdk2, GST-시클린B (GST-cycB), Cdk1, GST-Cdk4 및 시클린 D1 (cycD1) cDNA 클론은 Baylor College of Medicine, Houston, TX 의 Dr. W. Harper 에 의해 제공되었다. High FiveTM 곤충 세포에서 단백질을 공동-발현 (co-express) 시키고, 앞서 기술한 바와 같이 글루타티온 Sepharose 수지 (Pharmacia, Piscataway, NJ) 상에서 정제하였다 (Harper, J. W. et al. Cell 1993, 75, 805-816). 6x-Histidine 표지화된 절단된 형태의 망막아세포종 (Rb) 단백질 (아미노산 386-928) 을 cycD1-Cdk4, cycB-Cdkl 및 cycE-Cdk2 분석용 기질로서 사용하였다 (발현 플라스미드는 Department of Molecular Virology, Roche Research Centre, Welwyn Garden City, United Kingdom 의 Dr. Veronica Sullivan 에 의해 제공되었음). Rb 단백질은 Cdk4, Cdk2 및 Cdk1 에 의한 인산화를 위한 천연 기질이다 (문헌 (Herwig and Strauss Eur. J. Biochem. Vol. 246 (1997) pp. 581-601) 및 본원에 인용된 참조문헌 참고).
M15 E. coli 균주에서 62Kd 단백질의 발현은 IPTG 유도성 촉진제에 의해 제어되었다. 세포를 초음파 처리에 의해 용해시키고, pH 8.0 에서, 1 mM 이미다졸로 예비처리된 Ni-킬레이트화 한천 컬럼에 용해물을 결합시켜 정제를 수행하였다. 이어서, 수지를 점진적으로 감소되는 pH 완충제로 pH 6.0 이 될 때까지 수회 세정하고, 500 mM 이미다졸로 용출하였다. 용출된 단백질은 20 mM HEPES pH 7.5, 30% 글리세롤, 200 mM NaCl, 및 1 mM DTT 에 대해 투석되었다. 정제된 Rb 융합 단백질 스톡 (fusion protein stock) 을 단백질 농도에 대해 정량하고, 나누고, -70℃ 에서 보관하였다.
여기서 보고된 세가지 분석 모두에 대해, 96-웰 FlashPlates 를 10 ㎍/ml 의 Rb 단백질로, 웰 당 100 ㎕ 를 사용하여 코팅하였다. 플레이트를 진탕기 상에서 4℃ 에서 하룻밤 동안 또는 실온에서 3 시간 동안 항온배양하였다. 비특이적 인산화의 제어를 위해, 한줄의 웰을 100 ㎕/웰 코팅 완충액 (20 mM HEPES, 0.2 M NaCl) 으로 코팅하였다. 이어서, 플레이트를 세정 완충액 (포스페이트-완충 식염수 중 0.01% Tween 20) 으로 2 회 세정하였다. 시험될 화합물 ("시험 화합물") 을 웰에 5x 최종 농도로 첨가하였다. 40 ㎕ 반응 혼합물 (25 mM HEPES, 20 mM MgCl2, 0.002% Tween 20, 2mM DTT, 1 μM ATP, 4 nM 33P-ATP), 및 상기 백그 라운드 (background) 의 10 배 이상의 수 (count) 를 제공하기에 충분한 양의 효소를 즉시 첨가하여 반응을 개시하였다. 플레이트를 진탕기 상에서 실온에서 30 분간 항온배양하였다. 플레이트를 세정 완충액으로 4 회 세정하고, 밀봉하고, TopCount 신틸레이션 (scintillation) 계수기 (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL) 로 계수하였다. 하기 식에 따라, Cdk 활성 저해의 측정치인 Rb 인산화의 %저해를 구했다:
Figure 112006091244505-PCT00055
[식 중, "시험 화합물" 은 시험 복제의 분 당 평균 수를 지칭하며, "비특이적" 은 시클린D/Cdk4 등을 첨가하지 않았을 때의 분 당 평균 수를 지칭하며, "총" 은 화합물을 첨가하지 않았을 때의 분 당 평균 수를 지칭한다.]
IC50 값은 기재된 시험 조건 하에서 방사성표지의 단백질-키나아제 유도 혼입을 50% 감소시키는 시험 화합물의 농도이다.
전술한 시험관 내 실험 결과는 하기 표 1 에 나타낸다. IC50 값은 하기 표 1 에 요약하였다.
세포 기재 분석 (테트라졸륨 염료 증식 분석)
문헌 [Denizot and Lang (Denizot, F. and Lang, R. J Immunol Methods 1986, 89, 271-277)] 의 절차에 따라 테트라졸륨 염료 분석에 의해 증식을 평가하였다. 사용한 세포주는 HCT116, 아메리칸 타입 셀 컬쳐 콜렉션 (American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD)) 에서 입수한 결장직장 암종 세포 주였다. 세포는 10% FCS 및 L-글루타민으로 보충된 McCoy's 5A 배지에서 키웠다.
세포를 적절한 씨딩 (seeding) 밀도로 평판배양하여, 96-웰 조직 배양 플레이트에서의 분석 과정 동안 대수적인 성장을 야기하였다. 플레이트를 가습된 배양기 (humidified incubator) 내에서 37℃ 에서 5% CO2 와 함께 하룻밤 동안 항온배양하였다. 다음날, 연속적으로 시험 화합물을 1.2% DMSO 를 함유하는 적절한 배지 내에 최종 농도의 4 배까지 희석시켰다. 각 희석액의 최종 부피의 4 분의 1 을 세포를 함유하는 플레이트에 중복 첨가하였다. 동일한 부피의 배지 중 1.2% DMSO 를, 각 웰 내의 DMSO 의 최종 농도가 0.3% 가 되도록 한줄의 "대조군 웰" 에 첨가하였다. 세포를 첨가하지 않은 웰을 "블랭크 (blank)" 로 사용하였다. 저해제를 첨가하지 않은 웰을 "비(非)저해제 대조군" 으로 사용하였다. 플레이트를 배양기로 되돌리고, 설정 시점 (그의 성장 곡선으로 결정된) 에서 플레이트를 후술되는 바와 같이 분석하였다.
3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드 (티아졸릴 블루 (blue); MTT; Sigma) 를 각 웰에 첨가하여, 최종 농도가 1 mg/ml 가 되게 하였다. 플레이트를 37℃ 에서 2.5-3 시간 동안 배양기로 되돌려 보냈다. MTT-함유 배지를 제거하고, 생성된 포르마잔 대사물을 15 분간 실온에서 진탕하면서 100% 에탄올 중에 가용화시켰다. 650 nm 의 참조값을 갖는 570 nm 의 파장에서 마이크로타이터 플레이트 판독기 (microtiter plate reader) 로 흡광도 판독 을 수행하였다 (Dynatech and Molecular Devices 플레이트 판독기를 교환 사용하였음). 모든 웰에서 블랭크 웰의 흡광도를 공제한 후, 각 시험 복제물의 평균 흡광도 (SAVE) 를 대조군의 평균 (CAVE) 으로 나눈 비를 1 에서 공제하여, %저해 (% INH) 를 계산하였다. 그 다음, 최종 수에 100 을 곱했다 (% INH = (1.00 - SAVE/CAVE) x 100). 농도 대 %저해의 대수 그래프의 선형 회귀로부터, 세포 증식의 50% 저해가 얻어지는 농도 (IC50) 를 구하였다. IC50 값은 또한 하기 표 1 에 나타낸다.
[표 1]
이 표는 Cdk4, Cdk2 및 Cdk1 키나아제 분석에서 본 실시예의 화합물의 IC50, 및 또한 세포 기재 분석 ("MTT") 분석에서의 IC50 을 나타낸다.
Figure 112006091244505-PCT00056
실시예 46
정제 제형
Figure 112006091244505-PCT00057
제조 절차:
항목 1, 2 및 3 을 적절한 혼합기 내에서 15 분간 혼합한다.
단계 1 의 분말 혼합물을 20% Povidone K30 용액 (항목 4) 과 함께 과립화한다.
단계 2 의 과립을 50℃ 에서 건조시킨다.
단계 3 의 과립을 적절한 밀링기 (milling equipment) 에 통과시킨다.
항목 5 를 밀링된 단계 4 의 과립에 첨가하고, 3 분간 혼합한다.
단계 5 의 과립을 적절한 압착기 (press) 에서 압축시킨다.
실시예 47
캡슐 제형
Figure 112006091244505-PCT00058
제조 절차:
항목 1, 2 및 3 을 적절한 혼합기 내에서 15 분간 혼합한다.
항목 4 및 5 를 첨가하고, 3 분간 혼합한다.
적절한 캡슐 내로 충전시킨다.
실시예 48
주사 용액/에멀션 제제
항목 성분 mg/mL
1 화합물 A* 1 mg
2 PEG 400 10-50 mg
3 레시틴 20-50 mg
4 대두유 1-5 mg
5 글리세롤 8-12 mg
6 물 (충분량) 1 mL
화합물 A 는 본 발명의 화합물을 나타냄.
제조 절차:
항목 1 을 항목 2 에 용해시킨다.
항목 3, 4 및 5 를 항목 6 에 첨가하고, 분산될 때까지 혼합한 후, 균질화한다.
단계 1 의 용액을 단계 2 의 혼합물에 첨가하고, 분산액이 반투명해질 때까지 균질화한다.
0.2 ㎛ 필터를 통해 멸균 여과하고, 바이알 내로 충전시킨다.
실시예 49
주사 용액/에멀젼 제제
항목 성분 mg/mL
1 화합물 A* 1 mg
2 글리코푸롤 10-50 mg
3 레시틴 20-50 mg
4 대두유 1-5 mg
5 글리세롤 8-12 mg
6 물 1 mL 가 될때까지 충분량
화합물 A 는 본 발명의 화합물을 나타냄.
제조 절차:
항목 1 을 항목 2 에 용해시킨다.
항목 3, 4 및 5 를 항목 6 에 첨가하고, 분산될 때까지 혼합한 후, 균질화한다.
단계 1 의 용액을 단계 2 의 혼합물에 첨가하고, 분산액이 반투명해질 때까지 균질화한다.
0.2 ㎛ 필터를 통해 멸균 여과하고, 바이알 내로 충전시킨다.
본 발명은 특정하고 바람직한 구현예를 참조하여 예시되었지만, 당업자는 통상적인 실험 및 본 발명의 실시를 통해 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 전술한 기재내용에 의해 제한되도록 의도되지 않으나, 첨부된 청구범위 및 그의 동등물에 의해 한정되는 것으로 의도된다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    Figure 112006091244505-PCT00059
    [식 중,
    R1 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
    (a) 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 4 개까지의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클:
    (i) OH, CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, OR7 또는 S(O)nR8 로 치환될 수 있는 저급 알킬; 및
    (ii) CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, OR7 또는 S(O)nR8;
    (b) 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 4 개까지의 치환기로 치환될 수 있는 아릴:
    (i) S(O)nR8, NR5R6, 저급 알킬, OR7, 할로겐, 또는 OH, CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6 또는 OR7 로 치환될 수 있는 저급 알킬;
    (ii) COOH; 및
    (iii) 저급 알킬, OR7 또는 NR5R6 로 치환된 카르보닐;
    (c) OR7, NR5R6 또는 S(O)nR8 로 치환될 수 있는 시클로알킬; 및
    (d) 하기로 치환될 수 있는 저급 알킬:
    (i) OR7, NR5R6, S(O)nR8, HNS(O)nR8 또는 CO2R3;
    (ii) 저급 알킬, CO2R3 또는 S(O)nR8 로 치환될 수 있는 헤테로사이클;
    (iii) 저급 알킬, CO2R3 또는 S(O)nR8 로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 및
    (iv) 저급 알킬, CO2R3, 할로겐, COR4 또는 NR5R6 로 치환될 수 있는 아릴;
    R2 는 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
    (i) H;
    (ii) 저급 알킬, 또는 OH, CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, OR7 로 치환될 수 있는 저급 알킬;
    (iii) 할로겐, NO2, CN, NR5R6, 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 할로겐 또는 OR7 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴;
    (iv) 저급 알킬, CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, 할로겐, 및 CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, OR7 로 치환될 수 있는 저급 알킬로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
    R3 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
    (i) H;
    (ii) OR7, COR4, NR5R6 또는 CONR5R6 으로 치환될 수 있는 저급 알킬;
    (iii) 저급 알킬, 할로겐 및 NR5R6 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 3 개까지의 치환기로 치환될 수 있는 아릴; 및
    (iv) OH 또는 NH2 로 치환될 수 있는 시클로알킬;
    R4 는 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
    (i) H; 및
    (ii) OR7 또는 NR5R6 로 치환될 수 있는 저급 알킬;
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나:
    (i) H;
    (ii) OH, CO2R3, CONR10R11, SO2R3, OR7, NR10R11, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있는 저급 알킬;
    (iii) CO2R3, CONR10R11, SO2R4, OR7 또는 NR10R11 로 치환될 수 있는 시클로알킬;
    (iv) CO2R3, CONR10R11, SO2R3, OR7, NR10R11, 할로겐, 저급 알킬, 및 할로겐, CO2R3, CONR10R11, OR7, NR10R11 또는 OH 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴;
    (v) SO2R3;
    (vi) CO2R3; 및
    (vii) COR3;
    또는 이와 달리, NR5R6 이 총 3-7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리 원자는 R5 및 R6 이 결합되어 있는 질소 원자 외에 탄소 고리 원자를 포함하고, 상기 탄소 고리 원자는 임의로 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자 또는 SO2 기로 대체되고, 상기 고리 원자는 임의로 OH, 옥소, NR5R6, 저급 알킬, 및 OR7 로 치환된 저급 알킬로 치환되며;
    R7 은 H, 및 NR5R6 또는 OR9 로 임의 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R8 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
    (i) CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7, NR5R6, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐, CO2R3, CONR5R6, OR7, NR5R6 및 OH 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴;
    (ii) CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7, NR5R6, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐, CO2R3, CONR5R6, OR7, NR5R6 또는 OH 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
    (iii) NR5R6;
    (iv) 할로겐, CO2R3, CONR5R6, OR7, NR5R6 또는 OH 로 치환될 수 있는 저 급 알킬; 및
    (v) CO2R3, COR3, SO2R3, CONR5R6, OR7 또는 NR5R6 로 치환될 수 있는 헤테로사이클;
    R9 는 H, 저급 알킬, 및 OH 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10 및 R11 은 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군에서 선택되거나:
    (i) H;
    (ii) OH, CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7, NR5R6, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있는 저급 알킬;
    (iii) CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7 또는 NR5R6 로 치환될 수 있는 시클로알킬;
    (iv) CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7, NR5R6, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐, CO2R3, CONR5R6, OR7, NR5R6 또는 OH 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴;
    (v) SO2R3;
    (vi) CO2R3; 및
    (vii) COR3;
    또는 이와 달리, NR10R11 이 총 3-7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리 원자는 R10 및 R11 이 결합되어 있는 질소 원자 외에 탄소 고리 원자를 포함하고, 상기 탄소 고리 원자는 임의로 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자 또는 SO2 기로 대체되고, 상기 고리 원자는 임의로 OH, 옥소, NR5R6, 저급 알킬, 및 OR7 로 치환된 저급 알킬로 치환되며;
    n 은 1 또는 2 이다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 페닐, 톨릴, 자일릴, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R1 이 피페리딘, 페닐, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸 및 펜틸로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, R1 이 SO2CH3, CH3, COOCH2CH3, SO2NH2, F, OCH3, OH, NH2 또는 N(CH3)2 로 치환되는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R2 가 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 톨릴 및 자일릴로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R2 가 H, 메틸, 또는 플루오르 또는 메톡시로 치환될 수 있는 페닐인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R2 가 H, 메틸, 또는 플루오르 및 메톡시로 치환될 수 있는 페닐인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    [3-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민
    (1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-아민
    (1-메틸-피페리딘-4-일)-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-아민
    [3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민
    [3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민
    [3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민
    (1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
    [3-(2,6-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민
    (1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-(3-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-아민
    [3-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    4-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노]벤젠술폰아미드; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
    [3-(2,6-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(4-플루오로-페닐)-아민
    2-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노]-에탄올
    [3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-펜탄-1,5-디아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
    N'-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-N,N-디메틸-프로판-1,3-디아민
    N-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-N,N-디메틸-펜탄-1,5-디아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
    [3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐-아민
    (4-메톡시-페닐)-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
    [3-(2,6-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(2-메톡시-페닐)-아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
    4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-벤젠술폰아미드; 트리플루오로-아세트산과의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    2-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-에탄올; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
    4-[3-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
    (1-메틸-피페리딘-4-일)-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-아민.
  11. 제 1 항에 있어서, [3-(2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, (1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-아민인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, [3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, [3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, (1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, [3-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아민인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, 4-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노]-벤젠술폰아미드; 트리플루오로-아세트산과의 화합물인 화합물.
  18. 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 항암량을 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 환자의 치료 방법:
    Figure 112006091244505-PCT00060
    [식 중,
    R1 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
    (a) 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 4 개까지의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클:
    (i) OH, CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, OR7 또는 S(O)nR8 로 치환될 수 있는 저급 알킬; 및
    (ii) CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, OR7 또는 S(O)nR8;
    (b) 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 4 개까지의 치환기로 치환 될 수 있는 아릴:
    (i) S(O)nR8, NR5R6, 저급 알킬, OR7, 할로겐, 또는 OH, CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6 또는 OR7 로 치환될 수 있는 저급 알킬;
    (ii) COOH; 및
    (iii) 저급 알킬, OR7 또는 NR5R6 로 치환된 카르보닐;
    (c) OR7, NR5R6 또는 S(O)nR8 로 치환될 수 있는 시클로알킬; 및
    (d) 하기로 치환될 수 있는 저급 알킬:
    (i) OR7, NR5R6, S(O)nR8, HNS(O)nR8 또는 CO2R3;
    (ii) 저급 알킬, CO2R3 또는 S(O)nR8 로 치환될 수 있는 헤테로사이클;
    (iii) 저급 알킬, CO2R3 또는 S(O)nR8 로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 및
    (iv) 저급 알킬, CO2R3, 할로겐, COR4 또는 NR5R6 로 치환될 수 있는 아릴;
    R2 는 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
    (i) H;
    (ii) 저급 알킬, 또는 OH, CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, OR7 로 치환될 수 있는 저급 알킬;
    (iii) 할로겐, NO2, CN, NR5R6, 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 할로겐 또는 OR7 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴;
    (iv) 저급 알킬, CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, 할로겐, 및 CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, OR7 로 치환될 수 있는 저급 알킬로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
    R3 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
    (i) H;
    (ii) OR7, COR4, NR5R6 또는 CONR5R6 으로 치환될 수 있는 저급 알킬;
    (iii) 저급 알킬, 할로겐 및 NR5R6 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 3 개까지의 치환기로 치환될 수 있는 아릴; 및
    (iv) OH 또는 NH2 로 치환될 수 있는 시클로알킬;
    R4 는 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
    (i) H; 및
    (ii) OR7 또는 NR5R6 로 치환될 수 있는 저급 알킬;
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군에서 선택되거나:
    (i) H;
    (ii) OH, CO2R3, CONR10R11, SO2R3, OR7, NR10R11, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있는 저급 알킬;
    (iii) CO2R3, CONR10R11, SO2R4, OR7 또는 NR10R11 로 치환될 수 있는 시클로알킬;
    (iv) CO2R3, CONR10R11, SO2R3, OR7, NR10R11, 할로겐, 저급 알킬, 및 할로겐, CO2R3, CONR10R11, OR7, NR10R11 또는 OH 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴;
    (v) SO2R3;
    (vi) CO2R3; 및
    (vii) COR3;
    또는 이와 달리, NR5R6 이 총 3-7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리 원자는 R5 및 R6 이 결합되어 있는 질소 원자 외에 탄소 고리 원자 를 포함하고, 상기 탄소 고리 원자는 임의로 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자 또는 SO2 기로 대체되고, 상기 고리 원자는 임의로 OH, 옥소, NR5R6, 저급 알킬, 및 OR7 로 치환된 저급 알킬로 치환되며;
    R7 은 H, 및 NR5R6 또는 OR9 로 임의 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R8 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
    (i) CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7, NR5R6, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐, CO2R3, CONR5R6, OR7, NR5R6 및 OH 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴;
    (ii) CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7, NR5R6, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐, CO2R3, CONR5R6, OR7, NR5R6 또는 OH 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
    (iii) NR5R6;
    (iv) 할로겐, CO2R3, CONR5R6, OR7, NR5R6 또는 OH 로 치환될 수 있는 저급 알킬; 및
    (v) CO2R3, COR3, SO2R3, CONR5R6, OR7 또는 NR5R6 로 치환될 수 있는 헤테로사이클;
    R9 는 H, 저급 알킬, 및 OH 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10 및 R11 은 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군에서 선택되거나:
    (i) H;
    (ii) OH, CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7, NR5R6, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있는 저급 알킬;
    (iii) CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7 또는 NR5R6 로 치환될 수 있는 시클로알킬;
    (iv) CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7, NR5R6, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐, CO2R3, CONR5R6, OR7, NR5R6 또는 OH 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴;
    (v) SO2R3;
    (vi) CO2R3; 및
    (vii) COR3;
    또는 이와 달리, NR10R11 이 총 3-7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리 원자는 R10 및 R11 이 결합되어 있는 질소 원자 외에 탄소 고리 원자를 포함하고, 상기 탄소 고리 원자는 임의로 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자 또는 SO2 기로 대체되고, 상기 고리 원자는 임의로 OH, 옥소, NR5R6, 저급 알킬, 및 OR7 로 치환된 저급 알킬로 치환되며;
    n 은 1 또는 2 이다].
  19. 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물:
    Figure 112006091244505-PCT00061
    [식 중,
    R1 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
    (a) 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 4 개까지의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클:
    (i) OH, CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, OR7 또는 S(O)nR8 로 치환될 수 있는 저급 알킬; 및
    (ii) CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, OR7 또는 S(O)nR8;
    (b) 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 4 개까지의 치환기로 치환될 수 있는 아릴:
    (i) S(O)nR8, NR5R6, 저급 알킬, OR7, 할로겐, 또는 OH, CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, OR7 로 치환될 수 있는 저급 알킬;
    (ii) COOH; 및
    (iii) 저급 알킬, OR7 또는 NR5R6 로 치환된 카르보닐;
    (c) OR7, NR5R6 또는 S(O)nR8 로 치환될 수 있는 시클로알킬; 및
    (d) 하기로 치환될 수 있는 저급 알킬:
    (i) OR7, NR5R6, S(O)nR8, HNS(O)nR8 또는 CO2R3;
    (ii) 저급 알킬, CO2R3 또는 S(O)nR8 로 치환될 수 있는 헤테로사이클;
    (iii) 저급 알킬, CO2R3 또는 S(O)nR8 로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 및
    (iv) 저급 알킬, CO2R3, 할로겐, COR4 또는 NR5R6 로 치환될 수 있는 아릴;
    R2 는 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
    (i) H;
    (ii) 저급 알킬, 또는 OH, CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, OR7 로 치환될 수 있는 저급 알킬;
    (iii) 할로겐, NO2, CN, NR5R6, 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 할로겐 또는 OR7 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴;
    (iv) 저급 알킬, CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, 할로겐, 및 CO2R3, COR4, CONR5R6, NR5R6, OR7 로 치환될 수 있는 저급 알킬로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
    R3 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
    (i) H;
    (ii) OR7, COR4, NR5R6 또는 CONR5R6 으로 치환될 수 있는 저급 알킬;
    (iii) 저급 알킬, 할로겐 및 NR5R6 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 3 개까지의 치환기로 치환될 수 있는 아릴; 및
    (iv) OH 또는 NH2 로 치환될 수 있는 시클로알킬;
    R4 는 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
    (i) H; 및
    (ii) OR7 또는 NR5R6 로 치환될 수 있는 저급 알킬;
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군에서 선택되거나:
    (i) H;
    (ii) OH, CO2R3, CONR10R11, SO2R3, OR7, NR10R11, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있는 저급 알킬;
    (iii) CO2R3, CONR10R11, SO2R4, OR7 또는 NR10R11 로 치환될 수 있는 시클로알킬;
    (iv) CO2R3, CONR10R11, SO2R3, OR7 NR10R11, 할로겐, 저급 알킬, 및 할로 겐, CO2R3, CONR10R11, OR7, NR10R11 또는 OH 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴;
    (v) SO2R3;
    (vi) CO2R3; 및
    (vii) COR3;
    또는 이와 달리, NR5R6 이 총 3-7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리 원자는 R5 및 R6 이 결합되어 있는 질소 원자 외에 탄소 고리 원자를 포함하고, 상기 탄소 고리 원자는 임의로 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자 또는 SO2 기로 대체되고, 상기 고리 원자는 임의로 OH, 옥소, NR5R6, 저급 알킬, 및 OR7 로 치환된 저급 알킬로 치환되며;
    R7 은 H, 및 NR5R6 또는 OR9 로 임의 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R8 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
    (i) CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7, NR5R6, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로 겐, CO2R3, CONR5R6, OR7, NR5R6 및 OH 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴;
    (ii) CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7, NR5R6, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐, CO2R3, CONR5R6, OR7, NR5R6 또는 OH 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
    (iii) NR5R6;
    (iv) 할로겐, CO2R3, CONR5R6, OR7, NR5R6 또는 OH 로 치환될 수 있는 저급 알킬; 및
    (v) CO2R3, COR3, SO2R3, CONR5R6, OR7 또는 NR5R6 로 치환될 수 있는 헤테로사이클;
    R9 는 H, 저급 알킬, 및 OH 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10 및 R11 은 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군에서 선택되거나:
    (i) H;
    (ii) OH, CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7, NR5R6, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있는 저급 알킬;
    (iii) CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7 또는 NR5R6 로 치환될 수 있는 시클로알킬;
    (iv) CO2R3, CONR5R6, SO2R3, OR7, NR5R6, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐, CO2R3, CONR5R6, OR7, NR5R6 또는 OH 로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴;
    (v) SO2R3;
    (vi) CO2R3; 및
    (vii) COR3;
    또는 이와 달리, NR10R11 이 총 3-7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리 원자는 R10 및 R11 이 결합되어 있는 질소 원자 외에 탄소 고리 원자를 포함하고, 상기 탄소 고리 원자는 임의로 하나 이상의 추가의 N 또는 O 고리 원자 또는 SO2 기로 대체되고, 상기 고리 원자는 임의로 OH, 옥소, NR5R6, 저급 알킬, 및 OR7 로 치환된 저급 알킬로 치환되며;
    n 은 1 또는 2 이다].
  20. 제 19 항에 있어서, 암의 치료를 위한 약학 조성물.
  21. 제 19 항에 있어서, 고형 종양의 치료를 위한 약학 조성물.
  22. 제 19 항에 있어서, 유방, 폐, 결장 또는 전립선 종양의 치료를 위한 약학 조성물.
  23. 암의 치료를 위한, 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 고형 종양의 치료를 위한, 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 유방, 폐, 결장 또는 전립선 종양의 치료를 위한, 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 암 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 고형 종양 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  28. 유방, 폐, 결장 또는 전립선 종양 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따 른 화합물의 용도.
  29. 전술한 바와 같은 본 발명.
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