JPWO2010024430A1

JPWO2010024430A1 - ２，４−ジアミノピリミジン化合物

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Publication number: JPWO2010024430A1
Application number: JP2010526805A
Authority: JP
Inventors: 田中　明; 明田中; 耕一朗向吉; 茂輝 ▲国▼川; 祐二 ▲高▼砂; 前田　純; 純前田; 昇千田; 信也永嶋
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2008-09-01
Filing date: 2009-08-31
Publication date: 2012-01-26
Anticipated expiration: 2029-08-31
Also published as: EP2325175A1; US20110159019A1; BRPI0918472A2; CA2735730A1; TW201014832A; MX2011002306A; EP2325175A4; WO2010024430A1; JP5644499B2; KR20110049902A; CN102137848A

Abstract

【課題】PKCθ阻害活性を有する医薬、特に移植における急性拒絶反応の抑制用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。【解決手段】本発明者らは、PKCθ阻害活性を有する化合物について検討し、2,4-ジアミノピリミジンの２位アミノ基上にアラルキル等の構造を有し、さらに４位アミノ基上にアダマンチルアルキル等の構造を有することを特徴とする化合物又はその塩が、優れたPKCθ阻害活性を有することを確認し、本発明を完成した。本発明の、2,4-ジアミノピリミジン化合物は、PKCθ阻害剤、移植における急性拒絶反応抑制剤として使用しうる。【選択図】なし

Description

本発明は医薬組成物、殊に移植における急性拒絶反応の抑制用医薬組成物の有効成分として有用な2,4-ジアミノピリミジン化合物に関する。

プロテインキナーゼＣ(PKC)は、プロテインキナーゼファミリーのひとつで、現在までに少なくとも10種類のisozyme が同定されており、一次構造上の違いから3つのサブファミリーに分類されている。

これら3つのサブファミリーの活性化機構は、サブファミリー間で非常に異なっている。カルシウムとジアシルグリセロール(DAG)によって活性化されるタイプのPKCはclassical PKC (cPKC)、DAGによって活性化されるが、その活性化においてカルシウムを必要としないタイプのPKCはnovel PKC (nPKC)、活性化にカルシウム・DAGともに必要としないタイプのPKCはatypical PKC (aPKC)と、それぞれ呼ばれている。

さらに、各サブファミリーは、複数のisozymeから成り、cPKCはPKCα、PKCβ、PKCγ、nPKCはPKCδ、PKCε、PKCη、PKCθ、aPKCはPKCζ、PKCλに分類される。
各isozymeの発現分布は比較的広範にわたっているが、nPKCのひとつであるPKCθの発現は、Tリンパ球と骨格筋に限局している。また、PKCθのノックアウトマウスの表現型が、T細胞シグナル伝達阻害やT cell anergyの誘導であり、また、骨格筋の異常はみとめられていないことから、PKCθが副作用の少ない免疫抑制剤のターゲットとして有望である。

また、T細胞レセプターシグナル伝達経路において、現行の移植医療において広く使用されているFK506やサイクロスポリンAのターゲット分子であるカルシニューリンと、PKCθが相補的な関係にあることから、カルシニューリン阻害剤とPKCθ阻害剤の併用により、相乗的な免疫抑制効果を発現する可能性がある。

従って、PKCθを選択的に阻害すると、副作用が少ない状態で免疫抑制活性を発現し、移植医療においては、移植における急性拒絶反応の抑制に有望であり、さらに、カルシニューリン阻害剤との併用時に、相乗的な免疫抑制活性を発現出来る可能性があると考えられる。

特許文献１では、式（Ａ）で示される化合物がPKCθを阻害し、免疫抑制剤として有用であることが報告されている。具体的な化合物としてピリミジン構造を有する化合物が開示されているが、本発明化合物の具体的開示はない。

（式中のR2は

等を表す。その他の記号は当該公報参照。）

特許文献２では、式（Ｂ）で示される化合物がPKCθを阻害し、免疫抑制剤として有用であることが報告されている。具体的な化合物としてピリミジン構造を有する化合物が開示されているが、本発明化合物の具体的開示はない。

（式中のR3は

を表す。その他の記号は当該公報参照。）

特許文献３では、式（Ｃ）で示される化合物がPKCθを阻害し、免疫抑制剤として有用であることが報告されている。具体的な化合物としてピリミジン構造を有する化合物が開示されているが、本発明化合物の具体的開示はない。

（式中のR1は

を表す。その他の記号は当該公報参照。）

特許文献４では、式（Ｄ）で示される化合物がサイクリン依存性キナーゼ（CDK）、オーロラBのキナーゼ等に対する阻害活性を有し、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療および予防に有用であることが報告されている。具体的な化合物としてピリミジン構造を有する化合物が開示されており、臓器移植における免疫抑制に有益であるとの記載があるが、本発明化合物の具体的開示はない。

（式中の記号は当該公報参照。）

特許文献５では、式（Ｅ）で示される化合物がポロ様キナーゼ（PLK）を阻害し、腫瘍、神経変性疾患、免疫系の活性化に関わる疾患の予防および／または治療に有用であることが報告されている。具体的な化合物としてピリミジン構造を有する化合物が開示されているが、本発明化合物の具体的開示はなく、またPKCθ阻害活性に関する記述や移植における急性拒絶反応の抑制に有用であるとの記載はない。

（式中の記号は当該公報参照。）

特許文献６では、式（Ｆ）で示される化合物がG蛋白質共役型レセプター蛋白質８８（GPR88）を阻害し、中枢疾患の予防および／または治療に有用であることが報告されている。具体的な化合物としてピリミジン構造を有する化合物が開示されているが、本発明化合物の具体的開示はなく、またPKCθ阻害活性に関する記述や移植における急性拒絶反応の抑制に有用であるとの記載はない。

（式中のR1は水素等、Aは置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいC_3-8シクロアルキル等を表す。その他の記号は当該公報参照。）

国際公開第2004/067516号パンフレット国際公開第2006/014482号パンフレット国際公開第2007/076247号パンフレット国際公開第2003/032997号パンフレット国際公開第2004/043936号パンフレット国際公開第2004/054617号パンフレット

本発明の課題は、PKCθ阻害活性を有する医薬、特に移植における急性拒絶反応の抑制用医薬組成物の有効成分として有用な2,4-ジアミノピリミジン化合物の提供である。

本発明者らは、PKCθ阻害活性を有する化合物について検討した結果、2,4-ジアミノピリミジンの２位アミノ基上にアラルキル等の構造を有し、さらに４位アミノ基上にアダマンチルアルキル等の構造を有することを特徴とする化合物又はその塩が、優れたPKCθ阻害活性を有することを知見し本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。

（式中の記号は以下の意味を示す。
R¹は、

からなる群から選択されるいずれか１つの基を示し；
R⁴は、-OH、置換されていてもよいアミン又は-CH₂NH₂を示し；
n1は、0又は1を示し；
R⁵は、-OH、(-OH又は-NH₂で置換されていてもよいC_1-6アルキル)又は-CNを示し；
R⁶は、-H又はアリールで置換されていてもよいC_1-6アルキルを示し；
pは、0又は1を示し；
qは、1、2、3又は4を示し；
R¹³は、-H又はC_1-6アルキルを示し；
R²は、-CN、-CF₃、-NO₂又はハロゲンを示し；
Aは、単結合又はC_1-6アルキレンを示し；
R³は、

からなる群から選択されるいずれか１つの基を示し；
R⁹は、同一又は互いに異なって、ハロゲン、置換されていてもよいC_1-6アルキル、-OH、-CN、シクロアルキル、-Q-(置換されていてもよいC_1-6アルキル)又は置換されていてもよいアリールを示し；
Qは、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-又は-NHSO₂-を示し；
n2は、0、1、2又は3を示し；
R¹⁰は、ハロゲン、C_1-6アルキル、-CN、-O-(C_1-6アルキル)、-S-(C_1-6アルキル)、-SO-(C_1-6アルキル)、-SO₂-(C_1-6アルキル)、-S-(シクロアルキル)又は-OCF₃を示し；
R¹²は、-H又はハロゲンを示す。）
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。

また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する移植における急性拒絶反応の抑制用医薬組成物、即ち、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する移植における急性拒絶反応抑制剤に関する。
さらに、本発明は、移植における急性拒絶反応抑制剤の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる移植における急性拒絶反応の抑制方法に関する。

式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、PKCθ阻害作用を有し、移植における急性拒絶反応の抑制剤として使用できる。

本発明により、以下が提供される。
[１]
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

（式中の記号は以下の意味を示す。
R¹は、

からなる群から選択されるいずれか１つの基を示し；
R⁹は、同一又は互いに異なって、ハロゲン、置換されていてもよいC_1-6アルキル、-OH、-CN、シクロアルキル、-Q-(置換されていてもよいC_1-6アルキル)又は置換されていてもよいアリールを示し；
Qは、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-又は-NHSO₂-を示し；
n2は、0、1、2又は3を示し；
R¹⁰は、ハロゲン、C_1-6アルキル、-CN、-O-(C_1-6アルキル)、-S-(C_1-6アルキル)、-SO-(C_1-6アルキル)、-SO₂-(C_1-6アルキル)、-S-(シクロアルキル)又は-OCF₃を示し；
R¹²は、-H又はハロゲンを示す。）
[２]
R⁴が-OH、-NR⁷R⁸又は-CH₂NH₂であり；
R⁷、R⁸が、互いに同一または異なって、
(a)-H；
(b)C_1-6アルキル。ここで該C_1-6アルキルは、以下の1)〜12)からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
1)-OH
2)保護された-OH
3)ハロゲン
4)-COOH
5)-CONH₂
6)オキソ
7)アリール
8)ヘテロアリール
9)-OH、保護された-OH、（-OHで置換されていてもよいC_1-6アルキル）、ハロゲン、-CN、-NR₁₄R₁₅、-CONR₁₄R₁₅、-SO₂NR₁₄R₁₅、(-OHで置換されていてもよいC_1-6アルキル)-O-、及びオキソからなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル
10)-OH又は（-OH、-OCH₃、-CN又はハロゲンで置換されていてもよいC_1-6アルキル）で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル
11)(-OH又は-NH₂で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル)-CO-、及び、
12)(ヘテロシクロアルキル)-NH-CO-；
(c)シクロアルキル。ここで該シクロアルキルは、以下の1)〜6)からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
1)-OH
2)-NHR¹¹
3)ハロゲン
4)オキソ
5)-OHで置換されていてもよいC_1-6アルキル、及び、
6)（ハロゲン、-OH、-CH₂OH又は-COCH₃）で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；
(d)ヘテロシクロアルキル。ここで、該ヘテロシクロアルキルは以下の1)〜11)からなる群から選択される１つ以上の基で置換されてもよい。
1)（-OH、-OCH₃、-CN、ハロゲン又は-CONH₂）で置換されていてもよいC_1-6アルキル
2)シクロアルキル
3)アリール
4)ヘテロシクロアルキル
5)ヘテロシクロアルキル-CO-
6)-COCH₃
7)-CONH₂
8)-COCH₂OH
9)-COOCH₂CH₃
10)-SO₂CH₃
11)オキソ、及び
12)ハロゲン；
(e)アリール；
(f)ニコチノイル；
(g)-SO₂CH₃；
又は
(h)R⁷とR⁸がそれらが結合する窒素原子と一体となって、（-OH、-NH₂、-COOH、-COCH₃、-CONH₂および-CH₂OH）からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい含窒素へテロシクロアルキルであり；
R¹¹が、-H、（ハロゲン又は-OH）で置換されていてもよいC_1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル、-COCH₃で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又は-COCH₃であり；
R¹⁴、R¹⁵が、互いに同一又は異なって、-H、C_1-6アルキル又はヘテロシクロアルキルである、[１]に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[３]
R¹が

であり、
R³が、

である、[２]に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[４]
R⁴が-NR⁷R⁸であり、
R⁷、R⁸が、互いに同一または異なって、
(b)C_1-6アルキル。ここで該C_1-6アルキルは、以下の1)〜12)からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
1)-OH
2)メチル基で保護された-OH又は互いに近接する二つのOH基を有する場合はジメチルメチレン基又はベンジリデン基で保護された-OH
3)-F
4)-COOH
5)-CONH₂
6)オキソ
7)フェニル
8)ピリジル
9)-OH及び（-OHで置換されていてもよいC_1-6アルキル）からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいシクロヘキシル
10)-OH又は（-OH、-OCH₃、-CN又は-Fで置換されていてもよいC_1-6アルキル）で置換されていてもよい（ピペリジニル又はピロリジニル）
11)(ピペラジニル)-CO-又は(-OH又は-NH₂で置換されていてもよいピペリジニル)-CO-、及び、
12)(ピペリジニル)-NH-CO-；
又は
(c)シクロアルキル。ここで該シクロアルキルは、以下の1)〜6)からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
1)-OH
2)-NHR¹¹
3)-F
4)オキソ
5)-OHで置換されていてもよいC_1-6アルキル、及び、
6)（ハロゲン、-OH、-CH₂OH又は-COCH₃）で置換されていてもよい（アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル）であり；
R¹¹が、-Hであり；
n1が1であり；
R²が、-CN、-CF₃、-NO₂又は-Fであり；
Aが、C_1-6アルキレンであり；
R⁹が、
(i)-F、-Cl又は-Br
(j)-OH又はハロゲンで置換されていてもよいC_1-6アルキル、
(k)-OH、
(l)-CN、
(m)シクロプロピル、
(n)-Q-(ハロゲン、-OH、-OCH₃、-CN又は-CONH₂で置換されていてもよいC_1-6アルキル)
又は
(o)-CH₂NH₂で置換されていてもよいフェニルであり；
n2が1である、[３]に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[５]
R⁷、R⁸が、互いに同一または異なって、
(b)C_1-6アルキル。ここで該C_1-6アルキルは、以下の基で置換されていてもよい。
9)-OH、-CH₃、-CH₂OHからなる群から選択される1つ以上の基で置換されたシクロヘキシル、及び、
10)-OH又は（-OH、-OCH₃、-CN又は-Fで置換されていてもよいC_1-6アルキル）で置換されていてもよいピペリジニル；
又は
(c)シクロアルキル。ここで該シクロアルキルは、以下の1)、2)、5)からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
1)-OH
2)-NHR¹¹、及び、
5)-OHで置換されていてもよいC_1-6アルキルであり；
R¹¹が、-Hであり；
R²が、-CNであり；
Aが、メチレンであり；
R⁹が、
(i)-F、-Cl又は-Br
(j)-OH又は-Fで置換されていてもよいC_1-6アルキル
(k)-OH、
(l)-CN、
(m)シクロプロピル、
(n)-Q-(ハロゲン、-OH、-OCH₃、-CN又は-CONH₂で置換されていてもよいC_1-6アルキル)
又は
(o)-CH₂NH₂で置換されていてもよいフェニルであり；
R¹⁰が、-Cl、-CH₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-SCH₃、-SCH₂CH₃、-SCH(CH₃)₂、-SOCH₃、-SO₂CH₃、-S-(シクロペンタン)又は-OCF₃である、[４]に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[６]
[１]に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
[７]
[１]に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、PKCθ阻害剤。
[８]
[１]に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、移植における急性拒絶反応の抑制用医薬組成物。
[９]
移植における急性拒絶反応抑制剤の製造のための[１]に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
[１０]
[１]に記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる移植における急性拒絶反応の抑制方法。

以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中において、「C_1-6アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等である。

本明細書中において、「C_1-6アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC_1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、C_1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、C_1-2アルキレンであり、またさらに別の態様としては、メチレン、エチレンである。

本明細書中において、「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びIを意味する。

本明細書中において、「シクロアルキル」とは、C_3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である。別の態様としては、C_3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、C_3-6シクロアルキルであり、またさらに別の態様としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。

本明細書中において、「アリール」とは、C_6-14の単環〜三環式芳香族炭化水素環基であり、例えばフェニル、ナフチルであり、別の態様としてはフェニルである。

本明細書中において、「ヘテロ環」とは、ｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の、別の態様としては５〜７員の単環ヘテロ環、並びに、ｉｉ）当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C_5-8シクロアルカン及びC_5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二〜三環式ヘテロ環、から選択される環基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。

「ヘテロ環」として以下の態様が挙げられる。
（１）単環式飽和へテロ環
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、テトラヒドロ-2H-チオピラニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキサチオラニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、1,4-ジオキサニル等；

（２）単環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチオピラニル、ジヒドロジチオニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、ジヒドロオキサチオピラニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、フリル、ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等；

（３）縮合多環式飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、キヌクリジニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナニル等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、トリチアジアザインデニル、ジオキソロイミダゾリジニル等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、2,6-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクト-7-イル等；

（４）縮合多環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒゾロベンゾイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子を含むもの、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチオピラニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニル等；
（ｄ）１〜３個の硫黄原子および１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾオキサチオピラニル、フェノキサジニル等；
（ｅ）１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等；
など。

本明細書中において、「ヘテロシクロアルキル」とは、上記の「ヘテロ環」のうち、（１）に記載の単環式飽和へテロ環基及び（３）に記載の縮合多環式飽和へテロ環基であり、環原子である硫黄又は窒素が酸化され、オキシドやジオキシドを形成してもよい。別の態様としては、環原子である硫黄又は窒素が酸化され、オキシドやジオキシドを形成してもよい（１）に記載の単環式飽和へテロ環であり、さらに別の態様としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、テトラヒドロチオピラニルジオキシド、テトラヒドロ-2H-ピラニルである。

本明細書中において、「含窒素ヘテロシクロアルキル」とは、上記「ヘテロ環」のうち、（１）（ａ）、（ｂ）に記載の少なくとも１個の窒素原子を含んでいる単環式飽和へテロ環及び（３）（ａ）、（ｂ）に記載の少なくとも１個の窒素原子を含んでいる縮合多環式飽和へテロ環基である。別の態様としては、（１）（ａ）、（ｂ）に記載の少なくとも１個の窒素原子を含んでいる単環式飽和へテロ環であり、さらに別の態様としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルである。

本明細書中において、「ヘテロアリール」とは、上記「へテロ環」の（２）単環式不飽和へテロ環基及び（４）縮合多環式不飽和ヘテロ環基のうち、芳香族性を有するへテロ環基である。別の態様としては、（２）単環式不飽和へテロ環基のうち芳香族性を有するヘテロ環基（単環式へテロアリール）であり、さらに別の態様としては、ピリジルである。

本明細書中において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味し、別の態様としては、無置換、若しくは置換基を１〜３個有していることを意味する。また「置換された」とは、置換基を１〜５個有していることを意味し、別の態様としては、置換基を１〜３個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。

「保護された-OH」とは、当該OH基が、水酸基の保護のために一般的に用いられる保護基で保護されていることを意味する。別の態様としては、アシル基、エーテル基、シリルエーテル基又はアセタール基で保護されていることを意味し、さらに別の態様としては、メチル基、又は互いに近接する二つのOH基を有する場合はジメチルメチレン基又はベンジリデン基で保護されていることを意味する。

本発明化合物（Ｉ）のある態様を以下に示す。
（１）R¹が

である化合物。
（２）R⁴が、-OH、-NR⁷R⁸又は-CH₂NH₂であり、別の態様としては、-NR⁷R⁸である（１）に記載の化合物。
（３）R⁷、R⁸が、互いに同一または異なって、
(a)-H；
(b)C_1-6アルキル。ここで該C_1-6アルキルは、以下の1)〜12)からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
1)-OH
2)保護された-OH、別の態様としては、メチル基で保護された-OH又は互いに近接する二つのOH基を有する場合はジメチルメチレン基又はベンジリデン基で保護された-OH
3)ハロゲン、別の態様としては、-F
4)-COOH
5)-CONH₂
6)オキソ
7)アリール、別の態様としては、フェニル
8)ヘテロアリール、別の態様としては、ピリジル
9)-OH、保護された-OH、（-OHで置換されていてもよいC_1-6アルキル）、ハロゲン、-CN、-NR₁₄R₁₅、-CONR₁₄R₁₅、-SO₂NR₁₄R₁₅、(-OHで置換されていてもよいC_1-6アルキル)-O-及びオキソからなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、別の態様としては、-OH及び（-OHで置換されていてもよいC_1-6アルキル）からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいシクロヘキシル、さらに別の態様としては、-OH、-CH₃、-CH₂OHからなる群から選択される1つ以上の基で置換されたシクロヘキシル
10)-OH又は（-OH、-OCH₃、-CN又はハロゲンで置換されていてもよいC_1-6アルキル）で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、別の態様としては、-OH又は（-OH、-OCH₃、-CN又はFで置換されていてもよいC_1-6アルキル）で置換されていてもよい（ピペリジニル又はピロリジニル）
11)(-OH又は-NH₂で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル)-CO-、別の態様としては、(ピペラジニル)-CO-又は(-OH又は-NH₂で置換されていてもよいピペリジニル)-CO-、及び、
12)(ヘテロシクロアルキル)-NH-CO-、別の態様としては、(ピペリジン)-NH-CO-；
(c)シクロアルキル、別の態様としてはシクロブチル又はシクロヘキシル。ここで、該シクロアルキルは、以下の1)〜6)からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
1)-OH
2)-NHR¹¹
3)ハロゲン、別の態様としては、-F
4)オキソ
5)-OHで置換されていてもよいC_1-6アルキル、別の態様としては、-CH₃又は-CH₂OH、及び、
6)（ハロゲン、-OH、-CH₂OH又は-COCH₃）で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、別の態様としては、（-F、-OH、-CH₂OH又は-COCH₃）で置換されていてもよい（アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル）；
(d)ヘテロシクロアルキル、別の態様としては、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル又はテトラヒドロ-2H-チオピラニル。ここで、該ヘテロシクロアルキルは以下の1)〜11)からなる群から選択される１つ以上の基で置換されてもよい。
1)（-OH、-OCH₃、-CN、ハロゲン又は-CONH₂）で置換されていてもよいC_1-6アルキル、別の態様としては、（-OH、-OCH₃、-CN、-F又は-CONH₂）で置換されていてもよいC_1-6アルキル
2)シクロアルキル、別の態様としてはシクロプロピル
3)アリール、別の態様としてはフェニル
4)ヘテロシクロアルキル、別の態様としてはテトラヒドロ-2H-ピラニル
5)ヘテロシクロアルキル-CO-、別の態様としては、モルホリニル-CO-
6)-COCH₃
7)-CONH₂
8)-COCH₂OH
9)-COOCH₂CH₃
10)-SO₂CH₃
11)オキソ、及び、
12)ハロゲン；
(e)アリール、別の態様としてはフェニル；
(f)ニコチノイル；
(g)-SO₂CH₃；
又は
(h)R⁷とR⁸がそれらが結合する窒素原子と一体となって、（-OH、-NH₂、-COOH、-COCH₃、-CONH₂および-CH₂OH）からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい含窒素へテロシクロアルキル、別の態様としては（-OH、-NH₂、-COOH、-COCH₃、-CONH₂および-CH₂OH）からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい（アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニル）
である（２）に記載の化合物。
（４）R¹¹が、-H、（ハロゲン又は-OH）で置換されていてもよいC_1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル、-COCH₃で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又は-COCH₃であり、別の態様としては、-H、（-F又は-OH）で置換されていてもよいC_1-6アルキル、-Fで置換されていてもよいシクロアルキル、-COCH₃で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又は-COCH₃であり、さらに別の態様としては、（-F又は-OH）で置換されていてもよいC_1-6アルキル、-Fで置換されていてもよいシクロヘキシル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、-COCH₃で置換されたピペリジニル又は-COCH₃である（３）に記載の化合物。
（５）R¹⁴、R¹⁵が、互いに同一又は異なって、-H、C_1-6アルキル又はヘテロシクロアルキルであり、別の態様としては、-H、メチル、又はテトラヒドロ-2H-ピラニルである（３）に記載の化合物。
（６）n1が、1である（１）に記載の化合物。
（７）R⁵が、-OH、-CH₂OH、-CH₂NH₂又は-CNである化合物。
（８）R⁶が、-H又はアリールで置換されていてもよいC_1-6アルキルであり、別の態様としては、-H又はフェニルで置換されていてもよいC_1-6アルキルである化合物。
（９）R²が、-CNである化合物。
（１０）Aが、C_1-6アルキレンであり、別の態様としては、メチレン又はエチレンであり、さらに別の態様としては、メチレンである化合物。
（１１）R³が、

である化合物。
（１２）R⁹が、同一又は互いに異なって、
(i)ハロゲン、別の態様としては、-F、-Cl又は-Br；
(j)置換されていてもよいC_1-6アルキル、別の態様としては、-OH又はハロゲンで置換されていてもよいC_1-6アルキル、さらに別の態様としては、-OH又は-Fで置換されていてもよいC_1-6アルキル；
(k)-OH；
(l)-CN；
(m)シクロアルキル、別の態様としてはシクロプロピル；
(n)-Q-(置換されていてもよいC_1-6アルキル)、別の態様としては、-Q-(ハロゲン、-OH、-OCH₃、-CN又は-CONH₂で置換されていてもよいC_1-6アルキル)；
又は
(o)置換されていてもよいアリール、別の態様としては-CH₂NH₂で置換されていてもよいアリール、さらに別の態様としては、-CH₂NH₂で置換されていてもよいフェニル
である化合物であり、さらに別の態様としては、-Cl、-O-CF₃、-O-CHF₂又は-SCH₃ある（１１）に記載の化合物。
（１３）n2が、1である（１１）に記載の化合物。
（１４）R¹⁰が、-Cl、-CH₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-SCH₃、-SCH₂CH₃、-SCH(CH₃)₂、-SOCH₃、-SO₂CH₃、-S-(シクロペンタン)又は-OCF₃であり、別の態様としては、-Cl、-CH₃、-OCH₃又は-SCH₃である（１１）に記載の化合物。
（１５）R¹²が、-H又は-Clである化合物。
（１６）上記（１）〜（１５）に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物。

式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。

さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、本発明化合物に変換される化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻分子設計163-198に記載の基が挙げられる。

また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。

さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。

（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。

製法１

（式中、Lv¹、Lv²は脱離基を示す。以下同様。）
本製法は、化合物（１）とアミン化合物（２）の求核置換反応により化合物（３）を製造し、さらに得られた化合物（３）とアミン化合物（４）の求核置換反応により、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。ここで、脱離基の例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
この反応では、化合物（１）と化合物（２）、もしくは化合物（３）と化合物（４）を等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃〜80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。なお、先に化合物（１）と（４）を反応させた後、化合物（２）を反応させても良い。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)

製法２：その他の製法
さらに、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は、以上のように得られた本発明化合物から公知のアミド化、アルキル化、還元的アミノ化、カルボニル基の水酸基への還元等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。例えば、以下の反応、後述の実施例に記載の方法、当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法を適用することによって製造することができる。

２−１：アミド化
カルボン酸化合物とアミン化合物をアミド化することにより、アミド化合物を得ることができる。
この反応では、カルボン酸化合物とアミン化合物とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、カルボン酸を反応性誘導体へ変換した後にアミン化合物と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体とアミン化合物との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)

２−２：アルキル化
アミン化合物を脱離基を有する化合物と反応させてアルキル化することにより、アルキルアミン化合物を得ることができる。
アルキル化は製法１と同様の方法で行うことができる。

２−３：還元的アミノ化
カルボニル化合物と一級又は二級アミン化合物より調製されるイミン化合物を還元することにより、アミン化合物をアルキル化することができる。
この反応では、カルボニル化合物と一級又は二級アミン化合物とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、-45℃〜加熱還流下、好ましくは0℃〜室温において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チタニウム（IV）イソプロポキシド錯体等の酸存在下で反応を行うことが好ましい場合がある。反応によっては、カルボニル化合物と一級又は二級アミン化合物との縮合によりイミンが生成し、安定な中間体として単離できる場合がある。そのような場合には、イミン中間体を単離した後、還元反応により目的物を得ることができる。また、前記還元剤での処理の代わりに、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸の存在下又は非存在下で、還元触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル等）を用いて反応を行うこともできる。この場合、反応を常圧から50気圧の水素雰囲気下で、冷却下から加熱下で行うことが好ましい。
〔文献〕
A. R. Katritzky及びR. J. K. Taylor著、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」、第2巻、Elsevier Pergamon、2005年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)

２−４：カルボニル基の水酸基への還元
カルボニル化合物を還元することによりアルコール化合物を得ることができる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、カルボニル化合物を等量若しくは過剰量の還元剤で、通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム若しくはジイソブチルアルミウムヒドリド等のヒドリド還元剤、ナトリウム、亜鉛、鉄等の金属還元剤、その他、下記文献中の還元剤が好適に用いられる。
〔文献〕
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
R. C. Larock著、「Comprehensive Organic Transformations」、第2版、VCH Publishers, Inc.、1999年
T. J. Donohoe著、「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)」、Oxford Science Publications、2000年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)

(原料化合物の製法)
本発明化合物の製造に使用する原料、つまりアミン化合物（２）、アミン化合物（４）は、例えば、後述の製造例に記載の方法、「製法２：その他の製法」に記載した公知の方法または当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法等を適用することによって、入手可能な公知化合物から製造することができる。

式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。

式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。

試験方法１：ヒトPKCθ酵素阻害活性測定
HTRF^R KinEASE^TM S1キット（CIS bio）を使用して試験を実施した。384穴プレート（CORNING）へ薬液4μL、STK Substrate 1-biotin（final 250nM）およびFull-length human PKCθ（Carna Biosciences、final 31ng/mL）混合液3μLを入れて室温で30分静置後、ATP液（final 30μM）3μLを分注し、酵素反応を室温で1時間行った。その後、Sa-XL665（final 31.25nM）および抗体STK-Antibody-Cryptate（final 800倍希釈）を含む反応停止液10μLを分注し、室温で1時間放置した。Discovery（PACKARD）にて620nm（Cryptate）および665nm（XL665）の蛍光強度を測定し、Vehicleを0%、Blankを100%抑制として、抑制率およびIC₅₀値を算出した。
試験結果を、表１に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。

試験方法２：ヒトIL-2産生抑制活性測定
i)プラスミドの調製
データベース記載のDNA塩基配列に対応するHuman IL-2 promoter領域のDNA断片(445bp)をクローニングし、レポータージーンアッセイ用VectorであるpGL3 basicに挿入し、pGL3-IL2-pro-43を取得した。
ii)Jurkat細胞の維持・継代
ヒトT細胞系培養細胞であるJurkat, Clone E6-1(ATCC No.TIB-152)を10%FBS RPMI 1640（シグマ）を培地として、37℃、5% CO₂、飽和湿度条件下にて培養し、confluentの約90%状態になった時点で、継代を行った。
iii)トランスフェクションおよび播種
血球計数板を用いて細胞数を計測後、細胞濃度が2.5 x 10⁷cells/mLになるように、10%FBS RPMI 1640（シグマ）を用いて細胞懸濁液を調製し、pGL3-IL2-pro-43 10μgを混合した。次いで、調製した各plasmid混合液に2.5x10⁷cells/mLに調製したJurkat細胞を400μL加えて混ぜ、Gene Pulsor^R Cuvette（BIO-RAD）に全量添加した。Gene Pulsor^RII（BIO-RAD）により300V, 975μFにてplasmidを導入し、plasmid導入済みJurkat細胞全量を、10%FBS RPMI 1640 2.5mLに軽く懸濁した後、96 well plate（Corning Coster）に50μL/wellにて播種し、37℃、5% CO₂、飽和湿度条件下で、約10時間培養した。
iv)ヒトIL-2産生抑制活性の測定
薬物溶液を25μL/wellずつ添加し、さらに抗CD3抗体、抗CD28抗体（Pharmingen）(ともに終濃度1μg/mLの1000倍液)を10%FBS RPMI1640で250倍希釈した混合液を25μL/wellずつ添加した。これを、37℃、5% CO₂、飽和湿度条件下で、約14時間培養した。アッセイはduplicateにて実施した。
Bright-Glo^TM Luciferase Assay System（Promega）付属の基質溶液を100μL/wellずつ加え、穏やかに混和した。マルチラベルカウンター（ARVO SX、WALLAC）を反応温度：25℃、Shaking Duration：1sec、Measurement time：1secに設定し、各96 wells plateの測定wellを設定して、Firefly luciferase活性を測定した。

試験方法３：チトクロームP450(CYP3A4)酵素阻害活性測定
i)阻害試験I (残存率Iの算出)
96穴プレートを用いて、基質2μM（ミダゾラム）、試験化合物5μM及びヒト肝ミクロソーム（0.1mg protein/mL）を0.1mM EDTA、1mM NADPHを含む100mMリン酸緩衝液（pH7.4）、総量150μL中で37℃で20分間インキュベーションした。その後アセトニトリル80%含有水溶液130μLを加えて反応を停止した。その後サンプルをLC/MS/MSで分析し、下記の数式1を用いて残存率Ｉを算出した。
（数式1）
残存率 I (%) = Ai,I/ Ao,I x 100
Ai,I=阻害試験Iで試験化合物存在下における反応後の代謝物の生成量
Ao,I=阻害試験Iで試験化合物非存在下における反応後の代謝物の生成量
ii)阻害試験ＩＩ(残存率ＩＩの算出)
96穴プレートを用いて、試験化合物5μM及びヒト肝ミクロソーム（0.1mg protein/mL）を0.1mM EDTA、1mM NADPHを含む100mMリン酸緩衝液（pH7.4）総量145μL中で、37℃で30分間インキュベーションした。その後、基質であるミダゾラム2μMを添加して総量を150μLにし、37℃で20分間インキュベーションした。インキュベーション後、アセトニトリル80%含有水溶液130μLを加えて反応を停止し、サンプルをLC/MS/MSで分析し、下記の式2を用いて残存率ＩＩを算出した。
（数式2）
残存率 II(%) = Ai,II/Ao,II /(Ai,I/Ao,I)x 100
Ai,II=阻害試験IIで試験化合物存在下における反応後の代謝物の生成量
Ao,II=阻害試験IIで試験化合物非存在下における反応後の代謝物の生成量
試験結果を、表２に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。

以上の各試験の結果、式（Ｉ）の化合物はPKCθ阻害作用を有し、またCYP阻害が低減されていることから、移植における急性拒絶反応の抑制剤等に有用であることは明らかである。

式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用賦形剤、薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。

経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。

外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。

吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。

通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重あたり約0.0001〜100 mg/kg程度であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、吸入の場合は、体重当たり約0.0001〜1 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。

式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。

以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。

また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
PEx：製造例番号、Ex：実施例番号、Str：構造式（構造式中に、例えばHClの記載がある場合は、その化合物が塩酸塩であることを意味し、2HClの記載がある場合は、その化合物が２塩酸塩であることを意味する。）、rel：相対配置（PEx又はExの番号の下にrelの記載がある場合は、Strの欄に記載した構造式におけるアダマンタン骨格部分の立体表記が相対配置を表していることを意味する。）、Syn：製造法（数字のみの場合は同様に製造した実施例番号を、数字の前にPがある場合は同様に製造した製造例番号をそれぞれ示す。）、Dat：物理化学的データ、NMR1：DMSO-d₆中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR2：CDCl₃中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR3：D₂O中の1H NMRにおけるδ(ppm)、FAB+：FAB-MS (陽イオン)、ESI+：ESI-MS (陽イオン)、ESI-：ESI-MS (陰イオン)、TEA：トリエチルアミン、TFA：トリフルオロ酢酸、THF：テトラヒドロフラン、DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、DME：ジメトキシエタン、DMI：1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、MeOH：メタノール、EtOH：エタノール、EtOAc：酢酸エチル、MeCN：アセトニトリル、HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、WSC：3-エチル-1-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、DEAD：ジエチルアゾジカルボキシレート、DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン、MCPBA：m-クロロ過安息香酸、LAH：水素化アルミニウムリチウム、Pd/C：パラジウム炭素、TLC1：TLC分析（条件：展開溶媒；MeOH/クロロホルム=1/9、シリカゲルプレート（シリカゲル60 F254, Merck））、TLC2：TLC分析（条件：展開溶媒；ヘキサン/EtOAc=1/1、アミノシリカゲルプレート（TLCプレート(NH), FUJI SILYSIA））、TLC3：TLC分析（条件：展開溶媒；EtOAc、アミノシリカゲルプレート（TLCプレート(NH), FUJI SILYSIA））、HPLC：HPLC分析、rt：保持時間。

また、物理化学的データ中にHPLCの保持時間（HPLC:rt）を記載したものがあるが、用いたHPLC分析条件は以下の通りである。
（分析条件）
カラム：YMC-Pack ODS-AM (S-5μm, 12nm) (150x4.6mm I.D.)、カラム温度：40℃、検出方法：UV(254nm)、流速：1mL/min、溶出液A：アセトニトリル、溶出液B：pH3緩衝液（0.05M NaH₂PO₄水溶液にリン酸を加えてpH3に調整）
タイムプログラム：
時間（分） 0 20 30
A液(%) 10 60 60
B液(%) 90 40 40

製造例１
rel-[(1R,3S,5S)-5-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)アダマンタン-2-イル]酢酸(250mg)のトルエン(3ml)溶液にTEA(127μl)とジフェニルリン酸アジド(196μl)を順次加え、80℃にて1時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合液にヨウ化銅(I)(69mg)とtert-ブタノール(3ml)を順次加え、80℃にて1時間撹拌した。反応混合液をEtOAcで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、ベンジル tert-ブチル [(1S,3R,5S)-トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカン-1,4-ジイルビス(メチレン)]ビスrel-カルバマートを113mg得た。

製造例２
氷冷下、60%水素化ナトリウム（オイル懸濁品、25.5mg）のTHF(1ml)懸濁液にホスホノ酢酸トリエチル(0.128ml)を滴下し、10分間撹拌した。反応混合液に同温度にてベンジル rel-{[(1S,3R,5S)-4-オキソアダマンタン-1-イル]メチル}カルバマート(100mg)を分割添加し、反応混合液を室温にて1時間撹拌した。反応混合液にEtOAcと水を加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、rel-(2E)-[(1R,3S,5R)-5-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デク-2-イリデン]酢酸エチルを120mg得た。

製造例３
tert-ブチル rel-{(1R,2S,3S,5S)-5-[({2-[(3-ブロモベンジル)アミノ]-5-シアノピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]アダマンタン-2-イル}カルバマート(136mg)のDME(2.7ml)溶液に(3-アミノメチルフェニル)ボロン酸塩酸塩(89.8mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(41.5mg)、炭酸ナトリウム(101.6mg)、水(0.34ml)を加え、窒素気流下、140℃にて6時間撹拌した。反応混合液に(3-アミノメチルフェニル)ボロン酸塩酸塩(89.8mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.479ml)を加え、140℃にてさらに4時間撹拌した。反応混合液をEtOAcで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、tert-ブチル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-({[2-({[3'-(アミノメチル)ビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-5-シアノピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)アダマンタン-2-イル]カルバマートを126.6mg得た。

製造例４
N-(5-シアノ-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)グリシン tert-ブチルエステル(616mg)のジクロロメタン(6.16ml)溶液にトリフルオロ酢酸(3.4ml)を加え、室温にて撹拌した。反応終了後、反応混合液にジイソプロピルエーテルを加えた。析出した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することでN-(5-シアノ-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)グリシントリフルオロ酢酸塩を484mg得た。

製造例６
1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル(8.5g)のTHF(85ml)溶液に3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(5.3ml)と(1S)-(+)-10-カンファースルホン酸(1.1g)を加え、24時間加熱還流した。反応混合液に3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(4.4ml)と(1S)-(+)-10-カンファースルホン酸(10.1g)を追加し、さらに12時間加熱還流した。反応混合液をEtOAcと水の混合液に注入し、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルと1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸メチルエステルの混合物(7.46g)を得た。

製造例７
氷冷下、tert-ブチル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-(アミノメチル)アダマンタン-2-イル]カルバマート(200mg)とTEA(0.12ml)のジクロロメタン(4ml)溶液にクロロ蟻酸ベンジル(0.11ml)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液をEtOAcで希釈し、0.1M塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-EtOAc）にて精製することにより、ベンジル rel-({(1S,3R,4S,5S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)カルバマートを295.0mg得た。

製造例９
氷冷下、rel-1-[(1'R,3'S,5'S)-5'H-スピロ[1,3-ジオキソラン-2,2'-トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカン]-5'-イル]メタンアミン(2.15g)のTHF(21.5ml)懸濁液にクロロ蟻酸ベンジル(1.92ml)と1M水酸化ナトリウム水溶液(13.5ml)を順次滴下した。反応混合液を室温まで昇温し、室温にて3時間撹拌した。反応混合液をEtOAcで希釈後、硫酸水素ナトリウム水溶液にてpH3にし、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することにより、ベンジル rel-[(1'R,3'S,5'S)-5'H-スピロ[1,3-ジオキソラン-2,2'-トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカン]-5'-イルメチル]カルバマートを2.66g得た。

製造例１０
メタンスルホン酸{トランス-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブチル}メチル(80.7mg)とアジ化ナトリウム(93.9mg)のDMF(0.81ml)と水(0.081ml)の懸濁液を120℃で40分間撹拌した。反応液を冷却後、EtOAcで希釈し、水、飽和食塩水の順で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-EtOAc）にて精製することにより、tert-ブチル [トランス-3-(アジドメチル)シクロブチル]カルバマートを63.1mg得た。

製造例１１
tert-ブチル [トランス-3-(アジドメチル)シクロブチル]カルバマート(270mg)のMeOH(13.5ml)溶液に10%Pd/C（50%含水品、81mg）を加え、水素雰囲気下、常圧にて室温で40分間撹拌した。触媒をセライトで濾別し、MeOHで洗浄後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-MeOH-濃アンモニア水）にて精製することにより、tert-ブチル [トランス-3-(アミノメチル)シクロブチル]カルバマートを120.5mg得た。

製造例１２
N-(5-シアノ-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)グリシントリフルオロ酢酸塩(30mg)のDMF(0.9ml)溶液にtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバマート(25.0mg)、HOBt(9.3mg)、WSC(24.2mg)を順次加え、室温にて撹拌した。反応終了後、反応混合液をEtOAcで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、tert-ブチル (2-{[N-(5-シアノ-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)グリシル]アミノ}エチル)カルバマートを10mg得た。

製造例１９
氷冷下、ベンジル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-(アミノメチル)アダマンタン-2-イル]カルバマートとピリジン(1.4ml)のジクロロメタン(50ml)溶液に無水トリフルオロ酢酸(2.5ml)のジクロロメタン(20ml)溶液を加え、同温度で30分間撹拌した。ピリジン(0.128ml)、トリフルオロ酢酸無水物(0.225ml)をさらに加え、氷冷下30分間撹拌した。氷冷下、反応混合液に水を加えて撹拌後、EtOAcで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することでベンジル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]カルバマートを7.0g得た。

製造例２０、２１
rel-(1R,3S,5R,7S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸(12g)のジクロロメタン(120ml)溶液に塩化オキサリル(4.8ml)を加え、室温にて撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンを加え、さらに減圧下濃縮した。得られた残渣を1,4-ジオキサン(12ml)に溶解し、氷冷下、28%アンモニア水(110g)に滴下した。反応混合液をEtOAcにて抽出し、有機層を水で3回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にMeOHを加えて固体を析出させ、濾取した。濾液を減圧下濃縮し、再度MeOHで固体を析出させ、濾取した。濾液を減圧下濃縮し、再々度MeOHで固体を析出させ、濾取した。得られた固体を減圧下乾燥することでベンジル rel-[(1R,2R,3S,5S)-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル]カルバマート(2.9g)を得た。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、ベンジル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル]カルバマートを1.9g得た。

製造例２３
tert-ブチル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]カルバマート(4.6g)のMeOH(46ml)と水(23ml)の混合溶液に炭酸カリウム(16.9g)を加え、室温にて撹拌した。反応終了後、反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することでtert-ブチル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-(アミノメチル)アダマンタン-2-イル]カルバマートを3.78g得た。

製造例２４
氷冷下、窒素気流下でベンジル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル]カルバマート(500mg)のTHF(5.0ml)溶液に1.17M ボラン-テトラヒドロフラン錯体のTHF溶液(3.9ml)を滴下し、3時間加熱還流した。反応混合液を氷冷後、注意深く水を滴下し、ジクロロメタン-炭酸カリウム水溶液に撹拌下注入した。有機層を分取し、さらにジクロロメタンで2回抽出した。得られた有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することでベンジル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-(アミノメチル)アダマンタン-2-イル]カルバマートを530mg得た。

製造例２７
氷冷下、イミノジカルボン酸ジ-tert-ブチル(1.88g)のDMF(28ml)溶液にカリウム tert-ブトキシド(970mg)を少量ずつ加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に酢酸 3-(ブロモメチル)-4-クロロフェニル(1.90g)のDMF(10ml)溶液を氷冷下滴下し、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、酢酸 3-{[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-クロロフェニルを2.79g得た。

製造例２８
アルゴン雰囲気下、[2-(ベンジルオキシ)フェニル]メタノール(20.2g)のクロロホルム(160ml)溶液に室温にて塩化チオニル(13.8ml)のクロロホルム(40ml)溶液をゆっくりと加えた。室温にて90分間撹拌した後、減圧下揮発性物質を留去することにより1-(ベンジルオキシ)-2-(クロロメチル)ベンゼンを得た。次に、アルゴン雰囲気下、イミノジカルボン酸ジ-tert-ブチル(41.0g)のDMF(500ml)溶液に室温にてカリウム tert-ブトキシド(21.2g)を加えた。同温にて70分間撹拌した後、1-(ベンジルオキシ)-2-(クロロメチル)ベンゼンのDMF(60ml)溶液を加えた。同温にて15時間撹拌した後、水を加えてさらに90分間撹拌した。析出物を濾取して水で洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより、[2-(ベンジルオキシ)ベンジル]イミド二炭酸ジ-tert-ブチルを34.5g得た。

製造例２９
rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-アミノアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(30mg)のDMF(0.6ml)溶液に、DIPEA(22μl)、ブロモ酢酸エチル(5.8μl)を加え、60℃にて撹拌した。反応終了後、反応混合液をEtOAcで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-N-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-シアノ-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]グリシンエチルエステル(26.1mg)を得た。

製造例３１
(2-ヒドロキシベンジル)イミド二炭酸ジ-tert-ブチル(500mg)のDMF(5.0ml)溶液に2-ブロモアセトアミド(320mg)、炭酸カリウム(641mg)およびヨウ化カリウム(385mg)を加え、80℃にて3時間撹拌した。室温まで放冷後、水を加えて析出する生成物を濾取することにより、[2-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)ベンジル]イミド二炭酸ジ-tert-ブチルを546mg得た。

製造例３６
tert-ブチル (5-ホルミル-2-メトキシベンジル)カルバマート(1.0g)のTHF(3.0ml)とEtOH(6.0ml)の混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム(192.5mg)を加え、室温にて撹拌した。反応終了後、反応混合液に水を加えてEtOAcで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、tert-ブチル [5-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル]カルバマートを1.09g得た。

製造例３７
4-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(2.2g)の1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン溶液にDIPEA(4.13ml)、tert-ブチル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-(アミノメチル)アダマンタン-2-イル]カルバマート(3.99g)を加え、室温にて撹拌した。反応終了後、反応混合液をEtOAcで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、tert-ブチル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-({[5-シアノ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)アダマンタン-2-イル]カルバマートを4.76g得た。

製造例５４
氷冷下、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル(1.00g)のDMF(15ml)溶液に2-(メチルチオ)ベンジルアミン(881mg)のDMF(5ml)溶液およびDIPEA(1.2ml)を滴下し、同温度で1時間撹拌した。2-(メチルチオ)ベンジルアミン(44mg)のDMF(2ml)溶液を追加し、室温にてさらに1時間撹拌した。反応混合物にEtOAcと水を加え、分液した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製することにより、4-クロロ-2-{[2-(メチルスルファニル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを709mg得た。

製造例１００、１０１
氷-食塩水浴で冷却した2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(300mg)のDMF(6.0ml)溶液にDIPEA(252.9μl)と1-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタンアミン(277.5mg)を加え-20℃で撹拌した。反応終了後、反応混合液をEtOAcで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することで、4-クロロ-N-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミンと2-クロロ-N-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミンの混合物を507mg得た。

製造例１０２、１０３
4-クロロ-N-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミンと2-クロロ-N-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミンの混合物(90mg)のDMF(1.0ml)溶液にDIPEA(84.3μl)、ベンジル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-(アミノメチル)アダマンタン-2-イル]カルバマート(79.9mg)を加え、室温にて撹拌した。反応終了後、反応混合液をEtOAcで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、ベンジル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-({[2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)アダマンタン-2-イル]カルバマートの粗精製物とベンジル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-({[4-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)アダマンタン-2-イル]カルバマートの粗精製物を得た。得られたそれぞれの粗精製物をさらにシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、ベンジル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-({[2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)アダマンタン-2-イル]カルバマート(100mg)とベンジル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-({[4-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)アダマンタン-2-イル]カルバマート(50mg)を得た。

製造例１０４
ベンジル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-({[5-シアノ-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)アダマンタン-2-イル]カルバマート(50mg)の1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン(1.0ml)溶液に、3-ブロモアニリン(0.114ml)、4M塩化水素ジオキサン溶液(2.6μl)を加え、100℃にて3時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合液に水を加えて析出した固体を濾取し、水とヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することで、ベンジル rel-{(1R,2S,3S,5S)-5-[({2-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5-シアノピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]アダマンタン-2-イル}カルバマートを46mg得た。

製造例１０５
rel-[(1R,3S,5S)-5-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)アダマンタン-2-イル]酢酸エチル(300mg)のMeOH(6.0ml)溶液に、4M水酸化リチウム水溶液(1.2ml)を加え、60℃にて3時間撹拌した。反応混合液をEtOAcで希釈後、硫酸水素カリウム水溶液を加えてpH2とし、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することでrel-[(1R,3S,5S)-5-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)アダマンタン-2-イル]酢酸を264.6mg得た。

製造例１０６
rel-(1R,3S,5R,7S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸メチル(15g)の1,4-ジオキサン(75ml)とMeOH(75ml)の混合溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(87.4ml)を加え、60℃にて4時間撹拌した。反応混合液を室温まで放冷後、10%硫酸水素カリウム水溶液にてpH4とし、EtOAcにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することでrel-(1R,3S,5R,7S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸を12g得た。

製造例１０７
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(1.2g)のTHF(100ml)懸濁液に1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルと1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸メチルエステルの混合物(7.0g)のTHF(100ml)溶液を-10℃以下で滴下し、氷冷下1時間撹拌した。水素化リチウムアルミニウム(0.8g)を分割して追加し、氷冷下でさらに30分間撹拌した。同温度で水(6.0ml)、15％水酸化ナトリウム水溶液(6.0ml)、水(3.0ml)を順次加え、室温にて30分間撹拌した。不溶物をセライトで濾去し、濾液を減圧下濃縮することで[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メタノールと[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メタノールの混合物を5.48g得た。

製造例１０８
氷冷下、rel-(2E)-[(1R,3S,5R)-5-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デク-2-イリデン]酢酸エチル(350mg)のMeOH(6.0ml)溶液に窒素雰囲気下、塩化ニッケル(II)(23.7mg)を加え、水素化ホウ素ナトリウムを分割添加後、同温度にて1時間、室温にて3時間撹拌した。反応混合液に水を加え、EtOAcにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することでrel-[(1R,3S,5S)-5-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)アダマンタン-2-イル]酢酸エチルを310mg得た。

製造例１０９
rel-(1R,3S,5R,7S)-4-オキソアダマンタン-1-カルボン酸メチル(500mg)のジクロロメタン(7.5ml)溶液にベンジルアミン(0.262ml)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(763mg)を順次加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え撹拌の後、ジクロロメタンで抽出し有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-(1R,3S,5R,7S)-4-(ベンジルアミノ)アダマンタン-1-カルボン酸メチルを757mg得た。

製造例１１２、１１３
ベンジル rel-{[(1S,3R,4S,5S)-4-アミノアダマンタン-1-イル]メチル}カルバマート(760mg)のジクロロメタン(22.8ml)溶液に、4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキサノン(1.22ml)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.02g)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、先ずベンジル rel-({(1R,3S,4R,5R)-4-[(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)カルバマートを674.8mg溶出し、続いてベンジル rel-({(1R,3S,4R,5R)-4-[(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)カルバマートを435.8mg溶出した。
得られた生成物の立体配置は、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて後で溶出される化合物（ベンジル rel-({(1R,3S,4R,5R)-4-[(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)カルバマート）を原料として製造例134で得られたrel-トランス-4-{[(1R,2S,3S,5S)-5-(アミノメチル)アダマンタン-2-イル]アミノ}シクロヘキサノールを実施例45に供し、得られた生成物のHPLC保持時間（15.1 min）が実施例42（トランスアルコール体）と一致したことにより決定した。

製造例１１７
氷冷下、tert-ブチル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-({[5-シアノ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)アダマンタン-2-イル]カルバマート(4.7g)のジクロロメタン(50ml)溶液に75%MCPBA(含水品)(2.77g)を加え、同温度で撹拌した。反応終了後、反応混合液をEtOAcで希釈し、有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、tert-ブチル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-({[5-シアノ-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)アダマンタン-2-イル]カルバマートを5.02g得た。

製造例１２０、１２１
氷冷下、tert-ブチル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-シアノ-2-{[2-(メチルスルファニル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]カルバマート(147mg)のジクロロメタン(5.0ml)溶液に75%MCPBA(含水品、69.6mg)を加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合液に飽和重曹水を加えてEtOAcで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAcで開始し、途中でクロロホルム-MeOHに変更)にて精製することにより、tert-ブチル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-シアノ-2-{[2-(メチルスルフィニル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]カルバマート(123.9mg)とtert-ブチル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-シアノ-2-{[2-(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]カルバマート(28.1mg)を得た。

製造例１２２
氷冷下、LAH（88mg)のTHF(20ml)懸濁液にtert-ブチル 3-シアノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(550mg)を加え、室温で４時間撹拌した。氷冷下、水を加えてEtOAcで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下、溶媒留去することによりtert-ブチル3-(アミノメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを600mg得た。

製造例１２３
{2-[2-(メトキシメトキシ)エトキシ]ベンジル}イミド二炭酸ジ-tert-ブチル(288mg)のメタノール(1.4ml)溶液に4M塩化水素ジオキサン溶液(3.5ml)を加え、室温にて2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去することにより、2-[2-(アミノメチル)フェノキシ]エタノール塩酸塩を140mg得た。

製造例１２４
氷冷下、ベンジル rel-({(1S,3R,4S,5S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)カルバマート(295.0mg)のジクロロメタン(3.54ml)溶液にトリフルオロ酢酸(3.54ml)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、EtOAcで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去してベンジル rel-{[(1S,3R,4S,5S)-4-アミノアダマンタン-1-イル]メチル}カルバマートを242.8mg得た。

製造例１２６
[2-(2-メトキシエトキシ)ベンジル]イミド二炭酸ジ-tert-ブチル(341mg)の1,4-ジオキサン(1.7ml)溶液に室温にて4M塩化水素ジオキサン溶液(3.5ml)を加え、2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去することにより、1-[2-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩を155mg得た。

製造例１３２
tert-ブチル (2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)カルバマート(900mg)のジクロロメタン(18ml)溶液にトリフルオロ酢酸(2.89ml)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、残渣にトルエンを加え再度減圧下濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥した。得られた固体をEtOHに懸濁し、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、次いで1M塩酸でpH7に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することでN-[4-(2-アミノエチル)フェニル]メタンスルホンアミドを95mg得た。

製造例１３３
氷冷下、ベンジル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]カルバマート(7.0g)のEtOH(175ml)溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート(5.58g)、10%Pd/C(50%含水品、7.0g)、シクロヘキサ-1,4-ジエン(15.9ml)を順次加え、室温にて1時間撹拌した。触媒を濾過除去後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、tert-ブチル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]カルバマートを4.67g得た。

製造例１３４
ベンジル rel-({(1R,3S,4R,5R)-4-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)カルバマート(380mg)のMeOH(11.4ml)溶液に10%Pd/C(50%含水品、76mg)を加え、水素雰囲気下、常圧にて35℃で2.5時間撹拌した。触媒をセライトで濾別し、MeOHで洗浄後、濾液を減圧下濃縮し、rel-トランス-4-{[(1R,2S,3S,5S)-5-(アミノメチル)アダマンタン-2-イル]アミノ}シクロヘキサノールを263.8mg得た。

製造例１３７
酢酸 3-{[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-クロロフェニル(2.79g)のメタノール(56ml)溶液に炭酸カリウム(1.45g)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出物を濾取することにより、(2-クロロ-5-ヒドロキシベンジル)イミド二炭酸ジ-tert-ブチルを2.15g得た。

製造例１３８
rel-4-{[(1'R,3'S,5'S)-5'H-スピロ[1,3-ジオキソラン-2,2'-トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカン]-5'-イルメチル]アミノ}-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(385mg)のTHF(23.1ml)と水(30.8ml)の混合溶液にトシル酸一水和物(1.42g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水を加えアルカリ性とした後、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、rel-4-({[(1S,3R,5S)-4-オキソアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを300mg得た。

製造例１３９
ベンジル rel-[(1'R,3'S,5'S)-5'H-スピロ[1,3-ジオキソラン-2,2'-トリシクロ[3.3.1.1^3,7]デカン]-5'-イルメチル]カルバマート(2.5g)のTHF(25ml)と水(25ml)の混合溶液にトシル酸一水和物(6.65g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水を加えてアルカリ性とした後、EtOAcで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することで、ベンジル rel-{[(1S,3R,5S)-4-オキソアダマンタン-1-イル]メチル}カルバマートを2.26g得た。

製造例１４０
ベンジル rel-({(1R,3S,4R,5R)-4-[(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)カルバマート(446mg)のTHF(8.92ml)溶液に1M テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液(2.54ml)を加え、70℃で5.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を除いて減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOHで開始し、途中でクロロホルム-MeOH-濃アンモニア水に変更)により精製し、ベンジル rel-({(1R,3S,4R,5R)-4-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)カルバマートを385.1mg得た。

製造例１４２
2-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンと2-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンの混合物(3.99g)のEtOH(79.8ml)とTHF(79.8ml)の混合溶液にヒドラジン一水和物(2.14ml)を加え、加熱還流した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)、次いでシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、1-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メタンアミンと1-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メタンアミンの混合物を0.42g得た。

製造例１４３
rel-(1R,3S,5R,7S)-4-(ベンジルアミノ)アダマンタン-1-カルボン酸メチル(720mg)のEtOH(7.2ml)と水(0.72ml)の混合溶液に10%Pd/C(50%含水品、144mg)と蟻酸アンモニウム(455mg)を加え、30分間加熱還流した。反応混合液を室温まで放冷後、セライトにて触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮することでrel-(1R,3S,5R,7S)-4-アミノアダマンタン-1-カルボン酸メチルを482mg得た。

製造例１４４
[2-(ベンジルオキシ)ベンジル]イミド二炭酸ジ-tert-ブチル(34.5g)のメタノール(170ml)およびTHF(170ml)溶液に10%Pd/C(3.5g)を加え、水素雰囲気下、常圧にて14時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、(2-ヒドロキシベンジル)イミド二炭酸ジ-tert-ブチルを27.0g得た。

製造例１４５
酢酸 4-クロロ-3-メチルフェニル(2.06g)の四塩化炭素(20.6ml)溶液にN-ブロモスクシンイミド(1.99g)および2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)(366mg)を加え、1時間加熱還流した。反応液に水を加え、EtOAcで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)で精製することにより、酢酸 3-(ブロモメチル)-4-クロロフェニルを1.87g得た。

製造例１４６
tert-ブチル (2-メトキシベンジル)カルバマート(25.0g)のMeCN(200ml)溶液にN-ブロモコハク酸イミド(19.7g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合液にN-ブロモコハク酸イミド(10.0g)を追加し、さらに室温にて8時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、残渣をEtOAcで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン)にて精製することにより、tert-ブチル (5-ブロモ-2-メトキシベンジル)カルバマートを9.55g得た。

製造例１４７
tert-ブチル (5-ブロモ-2-メトキシベンジル)カルバマート(5.0g)のDMF(50ml)溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロリド(222mg)、トリフェニルホスフィン(83mg)、炭酸水素ナトリウム(1.61g)を加え、一酸化炭素雰囲気下、常圧にて110℃で加熱撹拌した。反応混合液をEtOAcで希釈し、水、炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、tert-ブチル (5-ホルミル-2-メトキシベンジル)カルバマートを1.69g得た。

製造例１４８
氷冷下、[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メタノールと[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メタノールの混合物(2.0g)のトルエン(40ml)溶液にコハク酸イミド(1.52g)、トリフェニルホスフィン(2.71g)、DEAD(1.62ml)を加え、同温度で3時間撹拌した。反応混合液をEtOAcで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、2-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンと2-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンの混合物を4.12g得た。

製造例１４９
氷冷下、tert-ブチル [トランス-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]カルバマート(60mg)とTEA(0.066ml)のジクロロメタン(4ml)溶液にメタンスルホニルクロリド(0.035ml)を加え、同温で30分間撹拌した。反応液をEtOAcで希釈し、水、飽和食塩水の順で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-EtOAc）にて精製することにより、メタンスルホン酸{トランス-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブチル}メチルを83.3mg得た。

製造例１５０
氷冷下、tert-ブチル [2-(4-アミノフェニル)エチル]カルバマート(1.5g)のクロロホルム(15ml)溶液に、TEA(0.973ml)とメタンスルホニルクロリド(0.540ml)を順次加え、室温にて3時間撹拌した。TEA(1.326ml)とメシルクロリド(0.737ml)を順次追加し、室温にてさらに3時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、tert-ブチル (2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)カルバマートを1.03g得た。

製造例１５４
氷冷下、tert-ブチルピペリジン-4-イルカルバマート(400mg)とDIPEA(0.30ml)のジクロロメタン(6ml)溶液にクロロアセチルクロリド(0.175ml)を加え、同温度で30分間、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物にEtOAcと0.5M塩酸を加えて分液後、有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することによりtert-ブチル [1-(クロロアセチル)ピペリジン-4-イル]カルバマートを545mg得た。

製造例２０２
6-クロロニコチノニトリル(400mg)とtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバマート(693mg)のDMF(4.8ml)溶液に炭酸カリウム(598mg)を加え、120℃で2時間撹拌した。反応混合物にEtOAcと水を加えて分液後、有機層を水（３回）、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、析出する粉末を濾取した。EtOAcにて洗浄後、乾燥し、tert-ブチル [1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カルバマートを504mg得た。

製造例２３８
氷冷下、4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(3-{[tert-ブチルジメチル)シリル]オキシプロピル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(メチルスルファニル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(65mg)のMeOH(1.3mL)溶液に35%ホルマリン水溶液(34mg)および水素化シアノホウ素ナトリウム(27mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水(5mL)を加え、析出した白色固体を濾取した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、アミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製し、4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(3-{[tert-ブチルジメチル)シリル]オキシプロピル)(メチル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(メチルスルファニル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを60mg得た。

製造例２３９、２４０
rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-アミノアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(100mg)のEtOAc(1.0ml)溶液にtert-ブチル (4-オキソシクロヘキシル)カルバマート(67.7mg)とチタニウム(IV)イソプロポキシド(250μl)を加え、室温にて20分間撹拌した。次いで、反応混合液に酸化白金(12mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて220分間撹拌した。反応混合液に水、EtOAcを順次加えて撹拌し、不溶物をセライトで濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をEtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、tert-ブチル rel-(cis-4-{[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-シアノ-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]アミノ}シクロヘキシル)カルバマート(86.6mg)を先ず溶出し、続いてtert-ブチル rel-(trans-4-{[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-シアノ-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]アミノ}シクロヘキシル)カルバマート(28.4mg)を溶出した。

製造例２４１
氷冷下、(4-メトキシピリジン-3-イル)メタノール(58mg)のクロロホルム(0.6ml)溶液に塩化チオニル(0.046ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、3-(クロロメチル)-4-メトキシピリジンを65mg得た。

製造例２４５
氷冷下、tert-ブチル 5-シアノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキシラート(100mg)のMeOH(3mL)溶液に塩化コバルト(II)６水和物(192mg)と水素化ホウ素ナトリウム(61mg)をゆっくり加え、室温で1時間撹拌した。反応液に1M塩酸(1mL)を加え、不溶物をセライトで濾去した。濾液をクロロホルム(10mL)で洗浄し、水層に1M塩酸(4mL)を加えて減圧濃縮し、1-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチルアミン 2塩酸塩を72mg得た。

製造例２４６
tert-ブチル (2-ビニルベンジル)カルバマート(30mg)のアセトン(0.15ml)−水(0.075ml)溶液に4%四酸化オスミウム水溶液(41mg)および4-メチルモルホリン N-オキシド(23mg)を室温で加えた。同温で2時間撹拌した後、氷冷下で10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、tert-ブチル [2-(1,2-ジヒドロキシエチル)ベンジル]カルバマートを24mg得た。

製造例２６０
氷冷下、tert-ブチル 5-カルバモイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキシラート(500mg)のTHF(5mL)溶液にトリフルオロ酢酸無水物(0.32mL)とピリジン（0.32mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水(10mL)を加え、EtOAc(40mL)で抽出した。有機層を水(10mL)および飽和食塩水(10mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を除いて減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−EtOAc）にて精製し、tert-ブチル 5-シアノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキシラートを380mg得た。

製造例２６１
氷冷下、2-(メチルスルファニル)ニコチノニトリル(382mg)のMeOH(6ml)溶液に塩化コバルト(II)6水和物(1.69g)を加え、水素化ほう素ナトリウム(346mg)を同温度で少量ずつ加えた。室温で3時間撹拌した後、析出物をセライトにより濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残渣に1M塩酸を加え、クロロホルムで洗浄した。水層に28%アンモニア水を加えて塩基性にした後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、1-[2-(メチルスルファニル)ピリジン-3-イル]メチルアミンを237mg得た。

製造例２６２
氷冷下、rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)アダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(50mg)のTHF(2ml)とトルエン(3ml)の混合溶液にコハク酸イミド(19.8mg)、トリフェニルホスフィン(29.8mg)、DEAD(17.8μl)を加え、室温にて撹拌した。コハク酸イミド(33.4mg)、トリフェニルホスフィン(74.4mg)、DEAD(44.5μl)、THF(2ml)、トルエン(1ml)を追加し、室温にてさらに撹拌した。反応終了後、反応混合液をEtOAcで希釈し、有機層を水（3回）、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)アゼチジン-1-イル]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを70.7mg得た。

製造例２６３
氷冷下、rel-(1S,3R,4S,5S)-4-アミノアダマンタン-1-カルボン酸(100mg)の1,4-ジオキサン(0.7ml)懸濁液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.62ml)を加え、同温度で10分間撹拌して溶解した。氷冷下、ジ-tert-ブチルジカーボネート(115mg)の1,4-ジオキサン(0.1ml)溶液を滴下し、室温で4時間撹拌した。氷冷下、1M塩酸(0.74ml)を加えてEtOAcで抽出し、水（2回）、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮すると結晶が析出したので、乾固する前にヘキサン(3ml)で懸濁し、濾取してrel-(1S,3R,4S,5S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アダマンタン-1-カルボン酸を111.1mg得た。

製造例２６７
ドライアイス-アセトン浴で冷却した(メトキシメチル)(トリフェニル)ホスホニウムクロリド(164.57g)のTHF(500ml)懸濁液に、窒素気流下、-55℃以下でn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(濃度1.65M、281.3ml)を滴下した。滴下後、反応混合液を昇温させ、室温にて1時間撹拌した。撹拌後、反応混合液を氷冷し、4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキサノン(20.51g)のTHF(205ml)溶液を滴下した。滴下後、反応混合液を室温まで昇温し、15時間撹拌した。反応混合液に水およびEtOAcを順次加えて撹拌した後、有機層を分取した。水層をさらにEtOAcで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、4-(メトキシメチレン)-1-メチルシクロヘキサノール(21.37g)を得た。

製造例２６９
tert-ブチル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-(アジドメチル)アダマンタン-2-イル]カルバマート(300mg)のTHF(3ml)溶液にトリフェニルホスフィン(300mg)を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水(1.8ml)を加え、室温で２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（先ずEtOAcのみで副生成物を溶出した後、溶出溶媒をMeOH/クロロホルム/28%NH₃aq.(1/9/0.1)に変更）にて精製することによりtert-ブチル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-(アミノメチル)アダマンタン-2-イル]カルバマートを270mg得た。

製造例２８６
tert-ブチル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]カルバマート(100mg)と2-(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(280mg)のDMI(0.8ml)溶液にDIPEA(0.127ml)を加え、165℃でマイクロウェーブを4時間照射した。反応液をEtOAcで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、tert-ブチル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-フルオロ-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]カルバマートを78.3mg得た。

製造例２８８
氷冷下、tert-ブチル [(2-クロロピリジン-3-イル)メチル]カルバマート(450mg)のDMF溶液(2ml)にシクロペンタンチオール(0.65ml)および水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40%添加、220mg)を加えた。室温で4時間撹拌した。次いで反応液を氷冷し、シクロペンタンチオール(0.40ml)と水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40%添加、140mg)を追加し、室温で2時間撹拌した。再び反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、tert-ブチル {[2-(シクロペンチルスルホニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバマートを400mg得た。

製造例２８９
室温で、rel-(1S,3R,4S,5S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アダマンタン-1-カルボン酸(99.0mg)のDME(0.99ml)懸濁液にN-メチルモルホリン(0.044ml)を加えて溶解した。氷冷下、クロロ炭酸イソブチル(0.052ml)を滴下し、同温度で40分間撹拌した。析出した白色不溶物を濾去し、DME(0.5ml)で洗浄した。濾液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム(25.3mg)を加え、次いでMeOH(0.495ml)をゆっくりと滴下した。室温で1時間撹拌した後、反応液を氷冷し、EtOAcで希釈した。1M塩酸(1.0ml)を加えて酸性にし、有機層を分取した。有機層を水（2回）、飽和重曹水、水、次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製した。目的物を含むフラクションを減圧濃縮後、残渣をEtOAcに溶解し、0.1ml程度まで減圧濃縮した。ヘキサン(1.5ml)を少しずつ加えて結晶化し、結晶を濾取してtert-ブチル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)アダマンタン-2-イル]カルバマートを77.3mg得た。

製造例２９４
rel-(1R,3S,5R,7S)-4-オキソアダマンタン-1-カルボン酸(1.0g)をアンモニアのMeOH溶液(濃度8M、20ml)に溶解し、10%Pd/C (50%含水品、100mg)を加え、3気圧の水素雰囲気下、25℃で10時間撹拌した。大量に析出した生成物を水(20ml)で溶解し、触媒をセライトで濾去した。MeOHを減圧留去した残渣にアセトニトリル(30ml)を滴下して室温で1時間撹拌した。析出物を濾取し、MeCN(10ml)で洗浄後、45℃で減圧乾燥してrel-(1S,3R,5S)-4-アミノアダマンタン-1-カルボン酸をトランス体とシス体の比率が3.5 : 1の混合物として982mg得た。

製造例３１６
rel-(1S,3R,5S)-4-アミノアダマンタン-1-カルボン酸（トランス体とシス体の比率が3.5 : 1の混合物、100mg)を水(4ml)に懸濁し、75℃で30分間撹拌した。撹拌しながら室温に戻し、MeCN(4ml)をゆっくり滴下した後、同温度で30分間撹拌した。析出物を濾取し、アセトニトリル(1ml)で洗浄後、45℃で減圧乾燥してrel-(1S,3R,4S,5S)-4-アミノアダマンタン-1-カルボン酸を50.0mg得た。

製造例３２２、３２３
4-(メトキシメチレン)-1-メチルシクロヘキサノール(5.0g)のMeCN(50ml)溶液に、水(8.6ml)とTFA(3.6ml)を順次加え、室温にて4時間攪拌した。反応混合液を飽和重曹水にて中性に調節した後、EtOAcで4回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製し、まずシス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキサンカルバルデヒド(2.37g)を溶出し、次いでトランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキサンカルバルデヒド(2.7g)を溶出した。

上記製造例の方法と同様にして、各製造例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。各製造例化合物の構造と、製法及び物理化学的データを以下の表に示す。

実施例１
rel-1-[(1R,3S,5S)-5-{[(5-シアノ-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]-D-プロリンベンジルエステル(100mg)のEtOH(5ml)溶液に10%Pd/C(50%含水品、20mg)を加え、水素雰囲気下、常圧にて室温で撹拌した。反応終了後、セライト濾過にて触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取用アルミナ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-1-[(1R,3S,5S)-5-{[(5-シアノ-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]-D-プロリンを74.4mg得た。

実施例３
rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-アミノアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(50mg)のDMF(0.2ml)溶液にヨードベンゼン(14.2μl)、酢酸セシウム(50.8mg)、ヨウ化銅(I)(20.2mg)を加え、マイクロウェーブ照射下、90℃にて24時間撹拌した。反応混合液をEtOAcで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-アニリノアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを5.1mg得た。

実施例４
氷冷下、rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-アミノアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(50mg)のDMF(1.0ml)溶液にDIPEA(27.7μl)、塩化アセチル(10.3μl)を順次加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-N-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-シアノ-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]アセトアミドを46mg得た。

実施例５
rel-(4R)-1-[(1R,3S,5S)-5-{[(5-シアノ-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]-4-ヒドロキシ-D-プロリン(23mg)のDMF(0.5ml)溶液に、塩化アンモニウム(6.3mg)、HOBt(15.9mg)、WSC(18.3mg)を順次加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(THF)、次いでアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-(4R)-1-[(1R,3S,5S)-5-{[(5-シアノ-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]-4-ヒドロキシ-D-プロリンアミドを10mg得た。

実施例６
rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-アミノアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(50mg)のDMF(1.0ml)溶液に、ニコチン酸(14.3mg)、HOBt(15.7mg)、WSC(18.1mg)を順次加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、rel-N-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-シアノ-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]ニコチンアミドを58mg得た。

実施例７
rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-アミノアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(50mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(2.5ml)溶液に、炭酸ナトリウム(44.8mg)、1,3-ジブロモプロパン(43.2μl)を加え、マイクロウェーブ照射下、100℃にて30分間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-アゼチジン-1-イルアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを45mg得た。

実施例１６
rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-アミノアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(30mg)のDMF(0.6ml)溶液に、DIPEA(22.1μl)、2-ブロモエタノール(4.5μl)を加え、60℃で加熱撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)、次いで分取用アルミナ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを25mg得た。

実施例３２
4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-アミノアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(50mg)のDMF(1ml)溶液に(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート(47.7mg)および炭酸カリウム(29.2mg)を加え、70℃で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)で精製し、4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-{[(2,2-ジメチ-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル]アミノ}アダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを21mg得た。

実施例３６
rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-アミノアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(50mg)のEtOH(1.0ml)とTHF(0.5ml)混合溶液にオキシラン-2-イルメタノール(8.2μl)を加え、室温にて24時間撹拌した。オキシラン-2-イルメタノール(82.1μl)を追加し、室温にてさらに48時間撹拌した。反応混合液をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを25mg得た。

実施例３９
rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-アミノアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(50mg)の1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン(1.0ml)溶液に、DIPEA(36.9μl)、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(18.3μl)を加え、室温にて撹拌した。反応終了後、反応混合液をそのままシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを55mg得た。

実施例４０
4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-アミノアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(50mg)の1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン(0.5ml)溶液に2,2-ビス(ブロモメチル)プロパン-1,3-ジオール(221.8mg)および炭酸カリウム(146.3mg)を加え、室温で4日間撹拌した。反応混合物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)により精製し、[({(1S,3R,4S,5S)-4-[3,3-ビス(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル-アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを5mg得た。

実施例４１および４２
rel-4-[({(1R,3S,5R)-4-[(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルの立体異性体混合物(39mg)を逆相液体クロマトグラフィー（溶出液：0.2%蟻酸/MeOHと水の混合液）で分離分取精製することにより、rel-4-[({(1R,3S,4R,5R)-4-[(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルの蟻酸塩とrel-4-[({(1R,3S,4S,5R)-4-[(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルの蟻酸塩をそれぞれ単一異性体として得た。次いで、それらの蟻酸塩をそれぞれアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、rel-4-[({(1R,3S,4R,5R)-4-[(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを19.1mg、rel-4-[({(1R,3S,4S,5R)-4-[(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを10.4mg得た。

実施例４３
rel-trans-4-{[(1R,2S,3S,5S)-5-(アミノメチル)アダマンタン-2-イル]アミノ}シクロヘキサノール(80mg)の1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン(1.0ml)溶液に、DIPEA(0.20ml)、4-クロロ-2-{[2-(メチルスルファニル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(108.6mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合液をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-4-[({(1R,3S,4R,5R)-4-[(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(メチルスルファニル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを73.4mg得た。

実施例６３
rel-N-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-シアノ-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]グリシンエチルエステル(24mg)のTHF(2.4ml)溶液に、4M水酸化リチウム水溶液(0.1ml)を加え、室温にて攪拌した。反応終了後、反応混合液に1M塩酸(0.4ml)を加えて撹拌後、反応混合液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加えて固体を濾取後、減圧下乾燥した。得られた固体にEtOAcとジイソプロピルエーテルを加えて懸濁後、固体を濾取し、減圧下乾燥することによりrel-N-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-シアノ-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]グリシンを11.0mg得た。

実施例６４
rel-4-({[(1S,3R,5S)-4-オキソアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(40mg)のジクロロメタン(0.8ml)溶液に、trans-4-アミノシクロヘキサノール(14.7mg)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(53.9mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え、EtOAcで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-4-[({(1R,3S,5R)-4-[(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを18mg得た。

実施例６８
rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-アミノアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(メチルスルファニル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(50mg)のジクロロメタン(3.5ml)溶液に4-ヒドロキシシクロヘキサノン(39.4mg)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(146.3mg)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え、EtOAcで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(メチルスルファニル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを60.6mg得た。

実施例１０５
rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(50mg)のMeOH(2ml)溶液に37%ホルマリン水溶液(28.4μl)と水素化シアノホウ素ナトリウム(8.3mg)を加え、室温にて5時間撹拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え、EtOAcで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)(メチル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを37.6mg得た。

実施例１１７
rel-4-({[(1S,3R,5S)-4-オキソアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(30mg)のMeOH(3ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(13.5mg)を加え、室温にて撹拌した。反応終了後、反応混合物をEtOAcで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-4-({[(1S,3R,5S)-4-ヒドロキシアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを25.6mg得た。

実施例１１８および１１９
氷冷下、rel-2-[(2-メトキシベンジル)アミノ]-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリル(40mg)のTHF(2ml)溶液に、窒素雰囲気下で0.97M臭化メチルマグネシウムのTHF溶液(0.40ml)を滴下し、同温度で3時間撹拌した。反応混合液に水を加えてEtOAcで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH-28%アンモニア水)にて精製することにより、先ずrel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-[(2-メトキシベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリル（isomer A）を4.3mg、次いでrel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-[(2-メトキシベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリル（isomer B）を5.3mg得た。

実施例１２０
4-[(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(40mg)のジクロロメタン(1ml)溶液に、氷冷下77%MCPBA(含水品、21mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)で精製し、4-[(1-オキシド-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを19mg得た。

実施例１２１
rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ)アダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(88mg)のジクロロメタン(2ml)溶液に75%MCPBA（含水品、106.1mg)を加え、室温にて6時間撹拌した。反応混合液に飽和重曹水を加えてEtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)、次いで分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを8.8mg得た。

実施例１２２
4-{[(3-endo)-8-ベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]アミノ}-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(16mg)のMeOH(1ml)溶液に蟻酸アンモニウム(100mg)と触媒量の10%Pd/C(50%含水品)を加え、6時間加熱還流した。反応混合液を室温まで放冷した後、触媒を除去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をEtOAcに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、4-[(3-endo)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを8.0mg得た。

実施例１２３
tert-ブチル rel-{(1R,2S,3S,5S)-5-[({2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-5-シアノピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]アダマンタン-2-イル}カルバマート(70mg)のジクロロメタン(1ml)溶液にトリフルオロ酢酸(0.135ml)を加え室温にて終夜撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、室温にて3時間撹拌した。析出した固体を濾取して水洗後、減圧下乾燥することでrel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-アミノアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリルを55mg得た。

実施例１７０
tert-ブチル 3-{[(5-シアノ-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートのジオキサン(0.6ml)溶液に4M塩化水素ジオキサン溶液(0.28ml)を加え、室温で10時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、4-[(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルメチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル 2塩酸塩を56mg得た。

実施例１７５
4-({[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(50mg)のEtOH(3ml)溶液に1M塩酸(1ml)を加え、60℃にて24時間撹拌した。反応混合液に１M塩酸(1ml)を追加し、60℃にてさらに24時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にEtOAcとEtOHを加えた。析出した固体を濾取し、EtOAcで洗浄後、減圧下乾燥することで4-[(1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル 2塩酸塩を53.1mg得た。

実施例１７６
ベンジル rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-シアノ-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]カルバマート(55mg)のMeOH(3ml)溶液に10%Pd/C(50%含水品、15mg)を加え、水素雰囲気下、常圧にて室温で6時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取用アルミナ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-アミノアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを20.0mg得た。

実施例１８６
ベンジル rel-{(1R,2S,3S,5S)-5-[({5-シアノ-2-[(2,5-ジクロロベンジル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]アダマンタン-2-イル}カルバマート(45mg)の酢酸(1.5ml)溶液に48%臭化水素酸(1.5ml)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をEtOAcで溶解し、炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-アミノアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-[(2,5-ジクロロベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリルを18mg得た。

実施例１８８
rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-{[(2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル)メチル]アミノ}アダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}-5-カルボニトリル(54mg)のTHF(1.5ml)溶液に1M塩酸(1.5ml)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、飽和重曹水を加えた。析出物を濾取し、減圧下乾燥することによって得られた固体をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(2,4-ジヒドロキシブチル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを41.2mg得た。

実施例１９１
rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(55mg)のTHF(1.0ml)溶液に1M塩酸(1.0ml)を加え、室温にて攪拌した。反応終了後、反応混合液を減圧下濃縮後、残渣にジクロロメタンを加え減圧下濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することで、rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-{[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}アダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル 2塩酸塩を50.5mg得た。

実施例２０３
氷冷下、rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-アミノアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(50mg)のDMF(1.0ml)溶液にDIPEA(27.7μl)とメタンスルホニルクロリド(8.6μL)を順次加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合液をEtOAcで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-N-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-シアノ-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}アダマンタン-2-イル]メタンスルホンアミドを31mg得た。

実施例２０６
氷冷下、rel-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-4-({[(1S,3R,5S)-4-ピペラジン-1-イルアダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(18mg)のDMF(360μl)溶液に、トリエチルアミン(3.6μl)、無水酢酸(7.6μl)を順次加え室温にて攪拌した。反応終了後、反応混合液をEtOAcで希釈し、水（3回）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、rel-4-({[(1S,3R,5S)-4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)アダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリルを16.2mg得た。

実施例２０７
rel-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(2-クロロエチル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリル(27.0mg)と(2S)-ピロリジン-2-イルメタノール(7.9mg)のDMF(0.27ml)溶液にヨウ化カリウム(13.8mg)とDIPEA(0.02ml)を加え、75℃で2時間撹拌後、(2S)-ピロリジン-2-イルメタノール(1.1mg)を追加して同温度でさらに2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-4-({[(1R,3R,4S,5S)-4-({2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]エチル}アミノ)アダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリルを25.4mg得た。

実施例２２０
rel-4-[({(1R,3S,4R,5R)-4-[(cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリル(30mg)のDMI(1.0ml)溶液に、DIPEA(80.4μl)と2-ブロモエタノール(8.2μl)を加え、120度にて加熱撹拌した。反応終了後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、そのままアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-4-({[(1R,3S,4R,5R)-4-({cis-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)アダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリルを17.6mg得た。

実施例２３５
rel-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリル(50mg)のジクロロメタン(3.0ml)溶液に4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(30.4mg)、トリエチルアミン(26.7μl)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(61.2mg)を順次加え、室温にて撹拌した。反応終了後、反応混合液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-{[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}アダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリルを13.1mg得た。

実施例２８１
rel-4-[({(1R,3S,4R,5R)-4-[(cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリル(40mg)のジクロロメタン(2.0ml)溶液に1-アセチルピペリジン-4-オン (21.7mg)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(48.9mg)を順次加え、室温にて撹拌した。反応終了後、反応混合液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-4-({[(1R,3S,4R,5R)-4-({cis-4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)アダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリルを54mg得た。

実施例３３８
rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-({[trans-4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)アダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-[(2-シアノベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリル（68mg）のMeOH（1.4ml）懸濁液に1M塩酸（0.6ml）を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をクロロホルムで希釈し、氷冷下飽和重曹水を加えた。混合物をクロロホルム−MeOH (10:1)混合溶媒で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-MeOH）にて精製し、rel-2-[(2-シアノベンジル)アミノ]-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-({[trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)アダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリルを49.4mg得た。

実施例３５１
氷冷下、4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(3-{[tert-ブチルジメチル)シリル]オキシプロピル)(メチル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(メチルスルファニル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(55mg)のTHF(2mL)溶液に1M テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液(0.20mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、そのままアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−MeOH）にて精製し、4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(メチルスルファニル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを25mg得た。

実施例３５３
rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)アゼチジン-1-イル]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル(64mg)のEtOH(1.28ml)とTHF(1.28ml)の混合溶液にヒドラジン一水和物(18.9μl)を加え、加熱還流した。不溶物を濾過除去後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルムを加え、水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-(3-アミノアゼチジン-1-イル)アダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを14mg得た。

実施例３５６
rel-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリル(40mg)のDMI溶液(1ml)に1-フルオロ-3-ヨードプロパン(18mg)とDIPEA(0.017ml)を加え、100℃で１時間マイクロウェーブを照射した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、そのままアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)にて精製することにより、rel-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-({[1-(3-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]メチル}アミノ)アダマンタン-1-イル}メチル}アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリルを20mg得た。

実施例３７６
氷冷下、tert-ブチル 4-{4-[(5-シアノ-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]ブタノイル}ピペラジン-1-カルボキシラート(205mg)のジクロロメタン(4.1ml)溶液にTFA(0.75ml)を加え、室温にて18時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、氷冷下、炭酸カリウム水溶液を加え、室温で撹拌した。析出した固体をろ取し、乾燥後、アミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製した。所望の化合物を含むフラクションを濃縮し、残渣に4M塩化水素酢酸エチル溶液を加えた後、濃縮乾固することにより4-{[4-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)ブチル]アミノ}-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリル 2塩酸塩を65.6mg得た。

実施例４１２
rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルメチル)アミノ]アダマンタン-1-イル}メチル)アミノ]-2-({[2-(メチルスルファニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(140mg)のTHF溶液(3ml)に1M塩酸(2ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、飽和重曹水を加えてEtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、rel-2-({[2-(メチルスルファニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-{[(4-オキソシクロヘキシル)メチル]アミノ}アダマンタン-1-イル]メチル}アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリルを100mg得た。

上記実施例の方法と同様にして、各実施例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。各実施例化合物の構造と、製法及び物理化学的データを以下の表に示す。

以下の表に示す化合物は、上記の製造例および実施例と同様に、それぞれ対応する原料を用いて製造できる。

Claims

式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

（式中の記号は以下の意味を示す。
R¹は、

からなる群から選択されるいずれか１つの基を示し；
R⁴は、-OH、置換されていてもよいアミン又は-CH₂NH₂を示し；
n1は、0又は1を示し；
R⁵は、-OH、(-OH又は-NH₂で置換されていてもよいC_1-6アルキル)又は-CNを示し；
R⁶は、-H又はアリールで置換されていてもよいC_1-6アルキルを示し；
pは、0又は1を示し；
qは、1、2、3又は4を示し；
R¹³は、-H又はC_1-6アルキルを示し；
R²は、-CN、-CF₃、-NO₂又はハロゲンを示し；
Aは、単結合又はC_1-6アルキレンを示し；
R³は、

からなる群から選択されるいずれか１つの基を示し；
R⁹は、同一又は互いに異なって、ハロゲン、置換されていてもよいC_1-6アルキル、-OH、-CN、シクロアルキル、-Q-(置換されていてもよいC_1-6アルキル)又は置換されていてもよいアリールを示し；
Qは、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-又は-NHSO₂-を示し；
n2は、0、1、2又は3を示し；
R¹⁰は、ハロゲン、C_1-6アルキル、-CN、-O-(C_1-6アルキル)、-S-(C_1-6アルキル)、-SO-(C_1-6アルキル)、-SO₂-(C_1-6アルキル)、-S-(シクロアルキル)又は-OCF₃を示し；
R¹²は、-H又はハロゲンを示す。）
R⁴が-OH、-NR⁷R⁸又は-CH₂NH₂であり；
R⁷、R⁸が、互いに同一または異なって、
(a)-H；
(b)C_1-6アルキル。ここで該C_1-6アルキルは、以下の1)〜12)からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
1)-OH
2)保護された-OH
3)ハロゲン
4)-COOH
5)-CONH₂
6)オキソ
7)アリール
8)ヘテロアリール
9)-OH、保護された-OH、（-OHで置換されていてもよいC_1-6アルキル）、ハロゲン、-CN、-NR₁₄R₁₅、-CONR₁₄R₁₅、-SO₂NR₁₄R₁₅、(-OHで置換されていてもよいC_1-6アルキル)-O-、及びオキソからなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル
10)-OH又は（-OH、-OCH₃、-CN又はハロゲンで置換されていてもよいC_1-6アルキル）で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル
11)(-OH又は-NH₂で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル)-CO-、及び、
12)(ヘテロシクロアルキル)-NH-CO-；
(c)シクロアルキル。ここで該シクロアルキルは、以下の1)〜6)からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
1)-OH
2)-NHR¹¹
3)ハロゲン
4)オキソ
5)-OHで置換されていてもよいC_1-6アルキル、及び、
6)（ハロゲン、-OH、-CH₂OH又は-COCH₃）で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；
(d)ヘテロシクロアルキル。ここで、該ヘテロシクロアルキルは以下の1)〜11)からなる群から選択される１つ以上の基で置換されてもよい。
1)（-OH、-OCH₃、-CN、ハロゲン又は-CONH₂）で置換されていてもよいC_1-6アルキル
2)シクロアルキル
3)アリール
4)ヘテロシクロアルキル
5)ヘテロシクロアルキル-CO-
6)-COCH₃
7)-CONH₂
8)-COCH₂OH
9)-COOCH₂CH₃
10)-SO₂CH₃
11)オキソ、及び
12)ハロゲン；
(e)アリール；
(f)ニコチノイル；
(g)-SO₂CH₃；
又は
(h)R⁷とR⁸がそれらが結合する窒素原子と一体となって、（-OH、-NH₂、-COOH、-COCH₃、-CONH₂および-CH₂OH）からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい含窒素へテロシクロアルキルであり；
R¹¹が、-H、（ハロゲン又は-OH）で置換されていてもよいC_1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル、-COCH₃で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又は-COCH₃であり；
R¹⁴、R¹⁵が、互いに同一又は異なって、-H、C_1-6アルキル又はヘテロシクロアルキルである請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R¹が

であり；
R³が、

である請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R⁴が-NR⁷R⁸であり；
R⁷、R⁸が、互いに同一または異なって、
(b)C_1-6アルキル。ここで該C_1-6アルキルは、以下の1)〜12)からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
1)-OH
2)メチル基で保護された-OH又は互いに近接する二つのOH基を有する場合はジメチルメチレン基又はベンジリデン基で保護された-OH
3)-F
4)-COOH
5)-CONH₂
6)オキソ
7)フェニル
8)ピリジル
9)-OH及び（-OHで置換されていてもよいC_1-6アルキル）からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいシクロヘキシル
10)-OH又は（-OH、-OCH₃、-CN又は-Fで置換されていてもよいC_1-6アルキル）で置換されていてもよい（ピペリジニル又はピロリジニル）
11)(ピペラジニル)-CO-又は(-OH又は-NH₂で置換されていてもよいピペリジニル)-CO-、及び、
12)(ピペリジニル)-NH-CO-；
又は
(c)シクロアルキル。ここで該シクロアルキルは、以下の1)〜6)からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
1)-OH
2)-NHR¹¹
3)-F
4)オキソ
5)-OHで置換されていてもよいC_1-6アルキル、及び、
6)（ハロゲン、-OH、-CH₂OH又は-COCH₃）で置換されていてもよい（アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル）であり；
R¹¹が、-Hであり；
n1が1であり；
R²が、-CN、-CF₃、-NO₂又は-Fであり；
Aが、C_1-6アルキレンであり；
R⁹が、
(i)-F、-Cl又は-Br
(j)-OH又はハロゲンで置換されていてもよいC_1-6アルキル、
(k)-OH、
(l)-CN、
(m)シクロプロピル、
(n)-Q-(ハロゲン、-OH、-OCH₃、-CN又は-CONH₂で置換されていてもよいC_1-6アルキル)
又は
(o)-CH₂NH₂で置換されていてもよいフェニルであり；
n2が1である請求項３に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R⁷、R⁸が、互いに同一または異なって、
(b)C_1-6アルキル。ここで該C_1-6アルキルは、以下の基で置換されていてもよい。
9)-OH、-CH₃、-CH₂OHからなる群から選択される1つ以上の基で置換されたシクロヘキシル、及び、
10)-OH又は（-OH、-OCH₃、-CN又は-Fで置換されていてもよいC_1-6アルキル）で置換されていてもよいピペリジニル；
又は
(c)シクロアルキル。ここで該シクロアルキルは、以下の1)、2)、5)からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
1)-OH
2)-NHR¹¹、及び、
5)-OHで置換されていてもよいC_1-6アルキルであり；
R¹¹が、-Hであり；
R²が、-CNであり；
Aが、メチレンであり；
R⁹が、
(i)-F、-Cl又は-Br
(j)-OH又は-Fで置換されていてもよいC_1-6アルキル
(k)-OH、
(l)-CN、
(m)シクロプロピル
(n)-Q-(ハロゲン、-OH、-OCH₃、-CN又は-CONH₂で置換されていてもよいC_1-6アルキル)
又は
(o)-CH₂NH₂で置換されていてもよいフェニルであり；
R¹⁰が、-Cl、-CH₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-SCH₃、-SCH₂CH₃、-SCH(CH₃)₂、-SOCH₃、-SO₂CH₃、-S-(シクロペンタン)又は-OCF₃である請求項４に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、PKCθ阻害剤。
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、移植における急性拒絶反応の抑制用医薬組成物。
移植における急性拒絶反応抑制剤の製造のための請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる移植における急性拒絶反応の抑制方法。