WO2010134533A1 - アミノシクロヘキシルアルキル基を有する2,4-ジアミノピリミジン化合物 - Google Patents

アミノシクロヘキシルアルキル基を有する2,4-ジアミノピリミジン化合物 Download PDF

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WO2010134533A1
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compound
optionally substituted
formula
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
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明 田中
耕一朗 向吉
茂輝 ▲国▼川
祐二 ▲高▼砂
昇 千田
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アステラス製薬株式会社
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    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a 2,4-diaminopyrimidine compound having an aminocyclohexylalkyl group useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition, particularly a pharmaceutical composition for suppressing acute rejection in transplantation.
  • PLC Protein kinase C
  • PKC activated by calcium and diacylglycerol is classical PKC (cPKC), activated by DAG, but PKC that does not require calcium in its activation is novel PKC (nPKC), active
  • cPKC calcium and diacylglycerol
  • nPKC novel PKC
  • aPKC atypical PKC
  • each subfamily consists of a plurality of isozymes, and cPKC is classified as PKC ⁇ , PKC ⁇ , PKC ⁇ , nPKC is classified as PKC ⁇ , PKC ⁇ , PKC ⁇ , PKC ⁇ , and aPKC is classified as PKC ⁇ and PKC ⁇ .
  • calcineurin which is a target molecule of FK506 and cyclosporin A widely used in current transplantation medicine
  • PKC ⁇ are in a complementary relationship, so calcineurin inhibitor and PKC ⁇
  • Patent Document 1 reports that the compound represented by the formula (A) inhibits PKC ⁇ and is useful as an immunosuppressant. Although a compound having a pyrimidine structure is disclosed as a specific compound, there is no specific disclosure of the compound of the present invention. (R2 in the formula is Etc. For other symbols, see the publication. )
  • Patent Document 2 reports that the compound represented by the formula (B) inhibits PKC ⁇ and is useful as an immunosuppressant. Although a compound having a pyrimidine structure is disclosed as a specific compound, there is no specific disclosure of the compound of the present invention. (R3 in the formula is Represents. For other symbols, see the publication. )
  • Patent Document 3 it is reported that the compound represented by the formula (C) inhibits PKC ⁇ and is useful as an immunosuppressant.
  • a compound having a pyrimidine structure is disclosed as a specific compound, there is no specific disclosure of the compound of the present invention.
  • R1 in the formula is Represents. For other symbols, see the publication. )
  • the compound represented by the formula (D) has an inhibitory activity against cyclin-dependent kinase (CDK), Aurora B kinase, etc., and is used for treatment and prevention of diseases characterized by excessive or abnormal cell proliferation. It has been reported to be useful. Although a compound having a pyrimidine structure is disclosed as a specific compound and is described as being useful for immunosuppression in organ transplantation, there is no specific disclosure of the compound of the present invention. (See the official gazette for symbols in the formula.)
  • Patent Document 5 the compound represented by formula (E) inhibits polo-like kinase (PLK) and is useful for the prevention and / or treatment of tumors, neurodegenerative diseases, and diseases related to immune system activation. It has been reported. Although a compound having a pyrimidine structure is disclosed as a specific compound, there is no specific disclosure of the compound of the present invention, and no effect on PKC ⁇ inhibitory activity or acute rejection in transplantation is disclosed at all. (See the official gazette for symbols in the formula.)
  • Patent Document 6 reports that the compound represented by the formula (F) inhibits G protein-coupled receptor protein 88 (GPR88) and is useful for the prevention and / or treatment of central diseases.
  • GPR88 G protein-coupled receptor protein 88
  • a compound having a pyrimidine structure is disclosed as a specific compound, there is no specific disclosure of the compound of the present invention, and no effect on PKC ⁇ inhibitory activity or acute rejection in transplantation is disclosed at all.
  • R1 represents hydrogen
  • A represents an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heterocyclic alkyl, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl, etc.
  • An object of the present invention is to provide a 2,4-diaminopyrimidine compound having an aminocyclohexylalkyl group which is useful as an active ingredient of a pharmaceutical having PKC ⁇ inhibitory activity, particularly a pharmaceutical composition for suppressing acute rejection in transplantation.
  • the present inventors have a structure such as aralkyl on the 2-position amino group of 2,4-diaminopyrimidine, and further an aminocyclohexylalkyl group on the 4-position amino group.
  • the present invention was completed by discovering that a compound or salt thereof characterized by having an excellent PKC ⁇ inhibitory activity. That is, the present invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable salt.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a form. (The symbols in the formula have the following meanings.
  • R 1 is optionally substituted cycloalkyl, (optionally substituted cycloalkyl) -C 1-6 alkylene-, optionally substituted heterocycloalkyl or (optionally substituted heterocyclo Alkyl) -C 1-6 alkylene-;
  • R 2 represents —CN, —CF 3 , —NO 2 or halogen;
  • R 3 represents halogen, —Q- (optionally substituted C 1-6 alkyl); Q represents -O- or -S-;
  • A represents CH or N.
  • the present invention also relates to a PKC ⁇ inhibitor containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an acute rejection inhibitor for transplantation. Furthermore, the present invention relates to the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of an acute rejection inhibitor in transplantation, formula (I) for the prevention of acute rejection in transplantation. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a method for inhibiting acute rejection in transplantation comprising administering to a patient an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof About.
  • the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a PKC ⁇ inhibitory action and can be used as an inhibitor of acute rejection in transplantation.
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec -Butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl group, and the like.
  • C 1-4 alkyl is used.
  • methyl and ethyl are used.
  • C 1-6 alkylene means linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, propylene, Methylmethylene, ethylethylene, 1,2-dimethylethylene, 1,1,2,2-tetramethylethylene and the like.
  • Another embodiment is C 1-4 alkylene, and yet another embodiment is methylene.
  • halogen means F, Cl, Br and I.
  • cycloalkyl is a C 3-10 saturated hydrocarbon ring group, which may have a bridge.
  • cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl and the like Another embodiment is C 3-8 cycloalkyl, yet another embodiment is C 3-6 cycloalkyl, and yet another embodiment is cyclohexyl.
  • the “heterocycle” means i) a 3- to 8-membered, or in another embodiment, a 5- to 7-membered single atom containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • a ring heterocycle, and ii) the monocyclic heterocycle is selected from the group consisting of a monocyclic heterocycle, a benzene ring, a C 5-8 cycloalkane and a C 5-8 cycloalkene And a ring group selected from bi to tricyclic heterocycles containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen. Ring atoms such as sulfur or nitrogen may be oxidized to form oxides or dioxides.
  • heterocycle examples include the following embodiments.
  • monocyclic saturated heterocycle (a) containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as azepanyl, diazepanyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, azocanyl, etc .; (B) those containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms, such as thiomorpholinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, oxazolidinyl, morpholinyl and the like; (C) those containing 1 to 2 sulfur atoms, such as tetrahydrothiopyranyl; (D) those containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 2 oxygen atoms, such as oxathiolanyl; (E) those
  • (1) monocyclic unsaturated heterocyclic groups (a) those containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, Triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, dihydrotriazinyl, azepinyl and the like; (B) those containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms, for example thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, dihydrothiazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, Oxazinyl and the like; (C) those containing 1 to 2 sulfur atoms, such as thienyl, thie
  • condensed polycyclic saturated heterocyclic group (a) containing 1 to 5 nitrogen atoms, such as quinuclidinyl, 7-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 3-azabicyclo [3.2.2] nonanyl ; (B) those containing 1 to 4 nitrogen atoms, and 1 to 3 sulfur atoms and / or 1 to 3 oxygen atoms, such as trithiadiazaindenyl, dioxoleumidazolidinyl and the like; (C) those containing 1 to 3 sulfur atoms and / or 1 to 3 oxygen atoms, such as 2,6-dioxabicyclo [3.2.2] oct-7-yl;
  • condensed polycyclic unsaturated heterocyclic group (a) containing 1 to 5 nitrogen atoms for example, indolyl, isoindolyl, indolinyl, indolizinyl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, tetrahyzolobenzimidazolyl, quinolyl, tetrahydro Quinolyl, isoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, indazolyl, imidazopyridyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl, carbazolyl, acridinyl, quinoxalinyl, dihydroquinoxalinyl, tetrahydroquinoxalinyl, phthalazinyl, dihydroindazo Ril, benzopyrimidinyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, etc .
  • heterocycloalkyl refers to the monocyclic saturated heterocyclic group described in (1) and the condensed polycyclic saturated group described in (3) among the above “heterocycle”. It is a tero ring group, and ring atoms such as sulfur or nitrogen may be oxidized to form an oxide or a dioxide.
  • ring atoms such as sulfur or nitrogen may be oxidized to form an oxide or a dioxide.
  • Another embodiment is the monocyclic saturated heterocycle described in (1) in which sulfur or nitrogen as a ring atom may be oxidized to form an oxide or dioxide, and in another embodiment, piperidyl It is.
  • optionally substituted means unsubstituted or having 1 to 5 substituents, and in another embodiment, unsubstituted or substituted It means having 1-3. In addition, when it has a some substituent, those substituents may be the same, or may mutually differ.
  • the substitution position is A compound that is (2) R 1 is optionally substituted cyclohexyl, (optionally substituted cyclohexyl) -CH 2- , optionally substituted piperidyl or (optionally substituted piperidyl) -CH 2- And in another embodiment, R 4 -cyclohexyl, R 4 -cyclohexyl-CH 2- , R 5 -piperidyl or R 5 -piperidyl-CH 2- , and in yet another embodiment, A compound that is (3) R 4 is —H, —OH, optionally substituted C 1-6 alkyl or —NH 2 , and in another embodiment, may be substituted with —H, —OH, OH.
  • the compound according to (2) which is C 1-6 alkyl or —NH 2 , and in another embodiment, is —H, —OH, —CH 2 OH, or —NH 2 .
  • R 5 is is -H or a substituted a C 1-6 alkyl, In another embodiment, it is C 1-6 alkyl optionally substituted with -H or CN, a further In an embodiment, the compound according to (2), which is —H or —CH 2 CH 2 CN.
  • the compound wherein R 2 is —CN or —NO 2 .
  • R 3 is halogen, —O— (optionally substituted C 1-6 alkyl) or —S— (C 1-6 alkyl), and in another embodiment, halogen, —O— ( C 1-6 alkyl optionally substituted with halogen) or -S- (C 1-6 alkyl), and in still another embodiment, -Cl, -OCH 3 , -OCF 3 or -SCH 3 A compound.
  • (7) A compound which is a combination of two or more of the groups described in (1) to (6) above.
  • tautomers and geometric isomers may exist depending on the type of substituent.
  • the compound of the formula (I) may be described in only one form of an isomer, but the present invention also includes other isomers, separated isomers, or those And mixtures thereof.
  • the compound of formula (I) may have an asymmetric carbon atom or axial asymmetry, and optical isomers based on this may exist.
  • the present invention also includes separated optical isomers of the compound of formula (I) or a mixture thereof.
  • the present invention includes a pharmaceutically acceptable prodrug of the compound represented by the formula (I).
  • Pharmaceutically acceptable prodrugs are compounds that are converted to the compounds of the present invention by solvolysis or under physiological conditions. Examples of groups that form prodrugs include those described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163-198. Is mentioned.
  • the salt of the compound of the formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I), and may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent. is there.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, ditoluoyl tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid Salts, salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium,
  • the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound of the formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, and crystalline polymorphic substances.
  • the present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.
  • the compound of the formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof can be produced by applying various known synthetic methods utilizing characteristics based on the basic structure or the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protective group (a group that can be easily converted into the functional group) at the stage from the raw material to the intermediate. There is a case.
  • protecting groups include protecting groups described in “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)” by PGM Wuts and TW Greene. These may be appropriately selected according to the reaction conditions. In such a method, after carrying out the reaction by introducing the protective group, the desired compound can be obtained by removing the protective group as necessary.
  • the prodrug of the compound of formula (I) introduces a specific group at the stage from the raw material to the intermediate, or reacts further using the obtained compound of formula (I), as in the case of the protecting group.
  • the reaction can be carried out by applying a method known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • typical production methods of the compound of the formula (I) will be described. Each manufacturing method can also be performed with reference to the reference attached to the said description.
  • the manufacturing method of this invention is not limited to the example shown below.
  • This production method is a method for producing a compound of formula (I) by reacting compound (1) with a ketone body or aldehyde body of R 1 group and reductively alkylating the compound.
  • compound (1) and R 1 group ketone or aldehyde are usually present in the presence of a reducing agent in a solvent inert to the reaction at ⁇ 45 ° C. to heating under reflux, preferably at 0 ° C. to room temperature. Stir for 0.1 hour to 5 days.
  • solvent used here are not particularly limited, but alcohols such as methanol and ethanol, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and the like. Ethers, N, N-dimethylformamide and mixtures thereof.
  • the reducing agent include sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride and the like. It may be preferable to carry out the reaction in the presence of a dehydrating agent such as molecular sieves or an acid such as acetic acid, hydrochloric acid, titanium (IV) isopropoxide complex.
  • an imine may be generated by condensation between a carbonyl compound and a primary or secondary amine compound, and may be isolated as a stable intermediate.
  • the target product can also be obtained by a reduction reaction after isolating the imine intermediate.
  • a reduction catalyst for example, palladium carbon, Raney nickel, etc.
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, in the presence or absence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid.
  • Production method 2 Other production methods Further, some compounds represented by the formula (I) are optionally combined with steps usually employed by those skilled in the art, such as alkylation, from the compound of the present invention obtained as described above. Can also be manufactured. For example, it can be produced by applying the following reaction, the method described in Examples below, a method obvious to those skilled in the art, or a modification thereof.
  • alkylamine compound can be obtained by reacting an amine compound with a compound having a leaving group for alkylation.
  • an amine compound and a compound having a leaving group are used in an equivalent amount or in excess, and the mixture is preferably used in a solvent inert to the reaction or in the absence of solvent, from cooling to heating under reflux. Is usually stirred at 0 to 80 ° C. for 0.1 hour to 5 days.
  • solvent used here examples include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane and 1,2-dichloroethane.
  • Aroma hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane and 1,2-dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetonitrile, and mixtures thereof.
  • the reaction is carried out in the presence of an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide. May be advantageous.
  • an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide.
  • the raw material used for the production of the compound of the present invention is, for example, a method described in the following production examples, a known method described in “Production method 2: Other production methods”, or a method obvious to those skilled in the art. Alternatively, they can be produced from available known compounds by applying a modified method thereof or the like.
  • the compounds of formula (I) are isolated and purified as free compounds, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or crystalline polymorphic substances thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I) can also be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
  • Various isomers can be produced by selecting an appropriate raw material compound, or can be separated by utilizing a difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by general optical resolution of racemates (for example, fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.). Further, it can also be produced from a suitable optically active raw material compound.
  • Test Method 1 Measurement of Human PKC ⁇ Enzyme Inhibitory Activity The test was performed using the HTRF R KinEASE TM S1 kit (CIS bio). Put 4 ⁇ L of test compound solution, 3 ⁇ L of STK Substrate 1-biotin (final 250 nM) and Full-length human PKC ⁇ (Carna Biosciences, final 31 ng / mL) into a 384-well plate (CORNING), and let stand at room temperature for 30 minutes. 3 ⁇ L of ATP solution (final 30 ⁇ M) was dispensed, and the enzyme reaction was performed at room temperature for 1 hour.
  • Test method 2 Measurement of human IL-2 production inhibitory activity i) Preparation of plasmid A DNA fragment (445 bp) of the Human IL-2 promoter region corresponding to the DNA nucleotide sequence described in the database was cloned, inserted into pGL3 basic, a vector for reporter gene assay, and pGL3-IL2-pro-43 was inserted. I got it. ii) Maintenance and passage of Jurkat cells Jurkat, Clone E6-1 (ATCC No. TIB-152), a human T cell line cultured cell, was used as a medium with 10% FBS RPMI 1640 (Sigma) at 37 ° C, 5% CO 2.
  • the cells were cultured under saturated humidity conditions, and subcultured when they reached about 90% confluent state.
  • iii) Transfection and seeding After measuring the number of cells using a hemocytometer, prepare a cell suspension using 10% FBS RPMI 1640 (Sigma) so that the cell concentration is 2.5 x 10 7 cells / mL. Then, 10 ⁇ g of pGL3-IL2-pro-43 was mixed. Then, mix by adding 400 ⁇ L of Jurkat cells prepared in each plasmid mixture was adjusted to 2.5 ⁇ 10 7 cells / mL, it was the total amount added to the Gene Pulsor R Cuvette (BIO-RAD ).
  • the mixture was diluted 250 times with 25 ⁇ L / well. This was cultured under conditions of 37 ° C., 5% CO 2 and saturated humidity for about 14 hours.
  • the assay was performed in duplicate.
  • the substrate solution attached to the Bright-Glo TM Luciferase Assay System (Promega) was added in an amount of 100 ⁇ L / well and gently mixed.
  • the multi-label counter (ARVO SX, WALLAC) was set to reaction temperature: 25 ° C., Shaking Duration: 1 sec, Measurement time: 1 sec, and the measurement well of each 96 wells plate was set to measure Firefly luciferase activity.
  • Test method 3 measurement of cytochrome P450 (CYP3A4) enzyme inhibitory activity i) Inhibition test I (calculation of residual rate I) Using a 96-well plate, substrate (midazolam), test compound and human liver microsomes (0.1 mg protein / mL) in 100 mM phosphate buffer (pH 7.4) containing 0.1 mM EDTA and 1 mM NADPH in a total volume of 150 ⁇ L, 37 Incubated for 20 minutes at ° C. Thereafter, an aqueous solution containing 80% acetonitrile was added to stop the reaction, the sample was analyzed by LC / MS / MS, and the residual ratio I was calculated using the following formula 1.
  • Residual rate II (%) Ai, II / Ao, II / (Ai, I / Ao, I) x 100
  • Ai, II Metabolite production after reaction in the presence of test compound in inhibition test II
  • Ao, II Metabolite production after reaction in the absence of test compound in inhibition test II
  • the compound of the formula (I) has a PKC ⁇ inhibitory action.
  • some example compounds of the present invention have weak drug interaction. Therefore, it can be used as an inhibitor of acute rejection in transplantation.
  • a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is a pharmaceutical excipient or drug that is usually used in the art. It can be prepared by a commonly used method using a carrier or the like. Administration is orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, ophthalmic ointments, transdermal solutions, Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
  • a solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are combined with at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. And / or mixed with magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, a stabilizer, or a solubilizing agent according to a conventional method. .
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or ethanol.
  • the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances, and preservatives.
  • the injection for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • non-aqueous solvents include propylene glycol, polyethylene glycol or vegetable oil such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 (a pharmacopeia name).
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases include commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • ointments or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. Can be mentioned.
  • a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid, or semi-solid state, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the daily dose is about 0.0001 to 100 mg / kg per body weight, which should be administered once or divided into 2 to 4 times.
  • the appropriate daily dose is about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day.
  • about 0.0001 to 1 mg / kg per body weight is administered once to several times a day.
  • the dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the compound of the formula (I) can be used in combination with various therapeutic agents or preventive agents for diseases for which the compound of the formula (I) is considered to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals.
  • the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
  • the manufacturing method of the compound of Formula (I) is demonstrated in detail.
  • this invention is not limited to the compound as described in the following Example.
  • the manufacturing method of a raw material compound is shown in a manufacture example.
  • the production method of the compound of the formula (I) is not limited to the production methods of the specific examples shown below, and the compound of the formula (I) may be a combination of these production methods or a person skilled in the art. It can also be produced by methods that are self-evident.
  • NMR1 [delta] in IH NMR in DMSO-d 6 (ppm)
  • ESI + ESI-MS ( cation)
  • TFA trifluoroacetic acid
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • MeOH methanol
  • EtOAc ethyl acetate
  • Et 2 O diethyl ether
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • MCPBA m-chloroperbenzoic acid.
  • the physicochemical data includes RLC values of TLC (TLC: Rf).
  • each production example compound was produced using the corresponding raw material.
  • the structures of production example compounds, production methods and physicochemical data are shown in the following table.
  • Example 1 4-[( ⁇ trans-4-[(piperidin-4-ylmethyl) amino] cyclohexyl ⁇ methyl) amino] -2- ⁇ [2- (trifluoromethoxy) benzyl] amino ⁇ pyrimidine-5-carbonitrile (70 mg 3-bromopropionitrile (0.022 ml) and DIPEA (0.047 ml) were added to a suspension of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (0.7 ml) in 1) under microwave irradiation at 110 ° C. for 1 hour. Stir.
  • Chloroform was added to the reaction solution, and purified directly with amino silica gel flash column chromatography (chloroform-MeOH) to give 4-( ⁇ [trans-4-( ⁇ [1- (2-cyanoethyl) piperidin-4-yl]. 40 mg of] methyl ⁇ amino) cyclohexyl] methyl ⁇ amino) -2- ⁇ [2- (trifluoromethoxy) benzyl] amino ⁇ pyrimidine-5-carbonitrile was obtained.
  • Example 11 Under ice cooling, tert-butyl ⁇ trans-4-[( ⁇ 2-[(2-chlorobenzyl) amino] -5-cyanopyrimidin-4-yl ⁇ amino) methyl] cyclohexyl ⁇ carbamate (322 mg) in dichloromethane (4.8 mg ml) TFA (2.6 ml) was added to the suspension and stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, an aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with a mixture of EtOAc and THF. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 19 4- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(trans-4- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ cyclohexyl) methyl] amino ⁇ cyclohexyl) methyl] amino ⁇ -2-[(2-chlorobenzyl) 1M hydrochloric acid (0.3 ml) was added to a suspension of amino] pyrimidine-5-carbonitrile (31 mg) in MeOH (0.55 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was diluted with chloroform.
  • each Example compound was produced using the corresponding raw material.
  • the structure of each example compound, production method and physicochemical data are shown in the following table.
  • the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a PKC ⁇ inhibitory action and can be used as an inhibitor of acute rejection in transplantation.

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Abstract

PKCθ阻害剤、特に移植における急性拒絶反応の抑制用医薬組成物の有効成分として有用な式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 （式中、R1 は、-H、置換されていてもよいシクロアルキル、(置換されていてもよいシクロアルキル)-C1-6 アルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又は(置換されていてもよいヘテロシクロアルキル)-C1-6 アルキルを示し； R2 は、-CN、-CF3、-NO2 又はハロゲンを示し； R3 は、ハロゲン又は-Q-(置換されていてもよいC1-6 アルキル)を示し； Q は、-O-又は-S-を示し； A は、CH 又はN を示す。）

Description

アミノシクロヘキシルアルキル基を有する2,4-ジアミノピリミジン化合物
　本発明は医薬組成物、殊に移植における急性拒絶反応の抑制用医薬組成物の有効成分として有用なアミノシクロヘキシルアルキル基を有する2,4-ジアミノピリミジン化合物に関する。
　プロテインキナーゼＣ(PKC)は、プロテインキナーゼファミリーのひとつで、現在までに少なくとも10種類のisozyme が同定されており、一次構造上の違いから3つのサブファミリーに分類されている。
　これら3つのサブファミリーの活性化機構は、サブファミリー間で非常に異なっている。カルシウムとジアシルグリセロール(DAG)によって活性化されるタイプのPKCはclassical PKC (cPKC)、DAGによって活性化されるが、その活性化においてカルシウムを必要としないタイプのPKCはnovel PKC (nPKC)、活性化にカルシウム・DAGともに必要としないタイプのPKCはatypical PKC (aPKC)と、それぞれ呼ばれている。
　さらに、各サブファミリーは、複数のisozymeから成り、cPKCはPKCα、PKCβ、PKCγ、nPKCはPKCδ、PKCε、PKCη、PKCθ、aPKCはPKCζ、PKCλに分類される。
各isozymeの発現分布は比較的広範にわたっているが、nPKCのひとつであるPKCθの発現は、Tリンパ球と骨格筋に限局している。また、PKCθのノックアウトマウスの表現型が、T細胞シグナル伝達阻害やT cell anergyの誘導であり、また、骨格筋の異常はみとめられていないことから、PKCθが副作用の少ない免疫抑制剤のターゲットとして有望である。
　また、T細胞レセプターシグナル伝達経路において、現行の移植医療において広く使用されているFK506やサイクロスポリンAのターゲット分子であるカルシニューリンと、PKCθが相補的な関係にあることから、カルシニューリン阻害剤とPKCθ阻害剤の併用により、相乗的な免疫抑制効果を発現する可能性がある。
従って、PKCθを選択的に阻害することによって、副作用が少ない状態で免疫抑制活性を発現し、さらに、移植医療においては、カルシニューリン阻害剤との併用時に、相乗的な免疫抑制活性を発現出来る可能性があると考えられる。
　特許文献１では、式（Ａ）で示される化合物がPKCθを阻害し、免疫抑制剤として有用であることが報告されている。具体的な化合物としてピリミジン構造を有する化合物が開示されているが、本発明化合物の具体的開示はない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中のR2は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 等を表す。その他の記号は当該公報参照。）
　特許文献２では、式（Ｂ）で示される化合物がPKCθを阻害し、免疫抑制剤として有用であることが報告されている。具体的な化合物としてピリミジン構造を有する化合物が開示されているが、本発明化合物の具体的開示はない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中のR3は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 を表す。その他の記号は当該公報参照。）
　特許文献３では、式（Ｃ）で示される化合物がPKCθを阻害し、免疫抑制剤として有用であることが報告されている。具体的な化合物としてピリミジン構造を有する化合物が開示されているが、本発明化合物の具体的開示はない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中のR1は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 を表す。その他の記号は当該公報参照。）
　特許文献４では、式（Ｄ）で示される化合物がサイクリン依存性キナーゼ（CDK）、オーロラBのキナーゼ等に対する阻害活性を有し、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療および予防に有用であることが報告されている。具体的な化合物としてピリミジン構造を有する化合物が開示されており、臓器移植における免疫抑制に有益であるとの記載があるが、本発明化合物の具体的開示はない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中の記号は当該公報参照。）
　特許文献５では、式（Ｅ）で示される化合物がポロ様キナーゼ（PLK）を阻害し、腫瘍、神経変性疾患、免疫系の活性化に関わる疾患の予防および／または治療に有用であることが報告されている。具体的な化合物としてピリミジン構造を有する化合物が開示されているが、本発明化合物の具体的開示はなく、またPKCθ阻害活性や移植における急性拒絶反応等への作用については全く開示されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中の記号は当該公報参照。）
　特許文献６では、式（Ｆ）で示される化合物がG蛋白質共役型レセプター蛋白質８８（GPR88）を阻害し、中枢疾患の予防および／または治療に有用であることが報告されている。具体的な化合物としてピリミジン構造を有する化合物が開示されているが、本発明化合物の具体的開示はなく、またPKCθ阻害活性や移植における急性拒絶反応等への作用については全く開示されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中のR1は水素等、Aは置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル等を表す。その他の記号は当該公報参照。）
国際公開第2004/067516号パンフレット 国際公開第2006/014482号パンフレット 国際公開第2007/076247号パンフレット 国際公開第2003/032997号パンフレット 国際公開第2004/043936号パンフレット 国際公開第2004/054617号パンフレット
　本発明の課題は、PKCθ阻害活性を有する医薬、特に移植における急性拒絶反応の抑制用医薬組成物の有効成分として有用なアミノシクロヘキシルアルキル基を有する2,4-ジアミノピリミジン化合物の提供である。
　本発明者らは、PKCθ阻害活性を有する化合物について検討した結果、2,4-ジアミノピリミジンの２位アミノ基上にアラルキル等の構造を有し、さらに４位アミノ基上にアミノシクロヘキシルアルキル基を有することを特徴とする化合物又はその塩が、優れたPKCθ阻害活性を有することを知見し本発明を完成した。
　即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中の記号は以下の意味を示す。
　R1は、置換されていてもよいシクロアルキル、(置換されていてもよいシクロアルキル)-C1-6アルキレン-、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又は(置換されていてもよいヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキレン-を示し；
　R2は、-CN、-CF3、-NO2又はハロゲンを示し；
　R3は、ハロゲン、-Q-(置換されていてもよいC1-6アルキル)を示し；
　Qは、-O-又は-S-を示し；
　Aは、CH又はNを示す。）
　なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
　また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有するPKCθ阻害剤、及び移植における急性拒絶反応抑制剤に関する。
　さらに、本発明は、移植における急性拒絶反応抑制剤の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用、移植における急性拒絶反応抑制のための式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる移植における急性拒絶反応の抑制方法に関する。
　式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、PKCθ阻害作用を有し、移植における急性拒絶反応の抑制剤として使用できる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書中において、「C1-6アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等であり、別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル及びエチルである。
　本明細書中において、「C1-6アルキレン」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、C1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、メチレンである。
　本明細書中において、「ハロゲン」とは、F、Cl、Br及びIを意味する。
　本明細書中において、「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である。別の態様としては、C3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、C3-6シクロアルキルであり、またさらに別の態様としては、シクロヘキシルである。
　本明細書中において、「ヘテロ環」とは、ｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する３～８員の、別の態様としては５～７員の単環ヘテロ環、並びに、ｉｉ）当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１～５個含有する二～三環式ヘテロ環、から選択される環基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
　「ヘテロ環」として以下の態様が挙げられる。
（１）単環式飽和へテロ環
（ａ）１～４個の窒素原子を含むもの、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル等；
（ｂ）１～３個の窒素原子、ならびに１～２個の硫黄原子および／または１～２個の酸素原子を含むもの、例えば、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等；
（ｃ）１～２個の硫黄原子を含むもの、例えば、テトラヒドロチオピラニル等；
（ｄ）１～２個の硫黄原子および１～２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキサチオラニル等；
（ｅ）１～２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等；
（２）単環式不飽和へテロ環基
（ａ）１～４個の窒素原子を含むもの、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
（ｂ）１～３個の窒素原子、ならびに１～２個の硫黄原子および／または１～２個の酸素原子を含むもの、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
（ｃ）１～２個の硫黄原子を含むもの、例えば、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチオピラニル、ジヒドロジチオニル等；
（ｄ）１～２個の硫黄原子および１～２個の酸素原子を含むもの、具体的には、ジヒドロオキサチオピラニル等；
（ｅ）１～２個の酸素原子を含むもの、例えば、フリル、ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等；
（３）縮合多環式飽和へテロ環基
（ａ）１～５個の窒素原子を含むもの、例えば、キヌクリジニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナニル等；
（ｂ）１～４個の窒素原子、ならびに１～３個の硫黄原子および／または１～３個の酸素原子を含むもの、例えば、トリチアジアザインデニル、ジオキソロイミダゾリジニル等；
（ｃ）１～３個の硫黄原子および／または１～３個の酸素原子を含むもの、例えば、2,6-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクト-7-イル等；
（４）縮合多環式不飽和へテロ環基
（ａ）１～５個の窒素原子を含むもの、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒゾロベンゾイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル等；
（ｂ）１～４個の窒素原子、ならびに１～３個の硫黄原子および／または１～３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル等；
（ｃ）１～３個の硫黄原子を含むもの、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチオピラニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニル等；
（ｄ）１～３個の硫黄原子および１～３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾオキサチオピラニル、フェノキサジニル等；
（ｅ）１～３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等；
など。
　本明細書中において、「ヘテロシクロアルキル」とは、上記の「ヘテロ環」のうち、（１）に記載の単環式飽和へテロ環基及び（３）に記載の縮合多環式飽和へテロ環基であり、環原子である硫黄又は窒素が酸化され、オキシドやジオキシドを形成してもよい。別の態様としては、環原子である硫黄又は窒素が酸化され、オキシドやジオキシドを形成してもよい（１）に記載の単環式飽和へテロ環であり、さらに別の態様としては、ピペリジルである。
　本明細書中において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１～５個有していることを意味し、別の態様としては、無置換、若しくは置換基を１～３個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
　式（Ｉ）の化合物のある態様を以下に示す。
（１）式（Ｉ）において、置換位置が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 である化合物。
（２）R1が置換されていてもよいシクロヘキシル、(置換されていてもよいシクロヘキシル)-CH2-、置換されていてもよいピペリジル又は(置換されていてもよいピペリジル)-CH2-であり、別の態様としては、R4-シクロヘキシル、R4-シクロヘキシル-CH2-、R5-ピペリジル又はR5-ピペリジル-CH2-であり、さらに別の態様としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 である化合物。
（３）R4が-H、-OH、置換されていてもよいC1-6アルキル又は-NH2であり、別の態様としては、-H、-OH、OHで置換されていてもよいC1-6アルキル又は-NH2であり、さらに別の態様としては、-H、-OH、-CH2OH又は-NH2である（２）に記載の化合物。
（４）R5が-H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、別の態様としては、-H又はCNで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、さらに別の態様としては、-H又は-CH2CH2CNである（２）に記載の化合物。
（５）R2が-CN又は-NO2である化合物。
（６）R3がハロゲン、-O-(置換されていてもよいC1-6アルキル)又は-S-(C1-6アルキル)であり、別の態様としては、ハロゲン、-O-(ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)又は-S-(C1-6アルキル)であり、さらに別の態様としては、-Cl、-OCH3、-OCF3又は-SCH3である化合物。
（７）上記（１）～（６）に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物。
　式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、本発明化合物に変換される化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻　分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
　また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
（製造法）
　式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
　また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
　以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
製法１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　本製法は、化合物（１）にR1基のケトン体またはアルデヒド体を反応させて還元的にアルキル化し、式（Ｉ）の化合物を製造する方法である。
　この反応では、化合物（１）とR1基のケトン体またはアルデヒド体を還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、-45℃～加熱還流下、好ましくは0℃～室温において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チタニウム（IV）イソプロポキシド錯体等の酸存在下で反応を行うことが好ましい場合がある。反応によっては、カルボニル化合物と一級又は二級アミン化合物との縮合によりイミンが生成し、安定な中間体として単離できる場合がある。そのような場合には、イミン中間体を単離した後に、還元反応により目的物を得ることもできる。また、前記還元剤での処理の代わりに、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸の存在下又は非存在下で、還元触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル等）を用いて反応を行うこともできる。この場合、反応を常圧から50気圧の水素雰囲気下で、冷却下から加熱下で行うことが好ましい。
〔文献〕
A. R. Katritzky及びR. J. K. Taylor著、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」、第2巻、Elsevier Pergamon、2005年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
製法２：その他の製法
　さらに、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は、以上のように得られた本発明化合物から、さらにアルキル化等の当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。例えば、以下の反応、後述の実施例に記載の方法、当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法を適用することによって製造することができる。
２－１：アルキル化
　アミン化合物を脱離基を有する化合物と反応させてアルキル化することにより、アルキルアミン化合物を得ることができる。
　この反応では、アミン化合物と脱離基を有する化合物とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
(原料化合物の製法)
　本発明化合物の製造に使用する原料、つまりアミン化合物（１）は、例えば、後述の製造例に記載の方法、「製法２：その他の製法」に記載した公知の方法または当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法等を適用することによって、入手可能な公知化合物から製造することができる。
　式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
　単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
　各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
　式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験方法１：ヒトPKCθ酵素阻害活性測定
　HTRFR KinEASETM S1キット（CIS bio）を使用して試験を実施した。384穴プレート（CORNING）へ試験化合物溶液4μL、STK Substrate 1-biotin（final 250nM）およびFull-length human PKCθ（Carna Biosciences、final 31ng/mL）混合液3μLを入れて室温で30分静置後、ATP液（final 30μM）3μLを分注し、酵素反応を室温で1時間行った。その後、Sa-XL665（final 31.25nM）および抗体STK-Antibody-Cryptate（final 800倍希釈）を含む反応停止液10μLを分注し、室温で1時間放置した。Discovery（PACKARD）にて620nm（Cryptate）および665nm（XL665）の蛍光強度を測定し、Vehicleを0%、Blankを100%抑制として、抑制率およびIC50値を算出した。
　試験結果を、表１に示す。Exは実施例番号を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
試験方法２：ヒトIL-2産生抑制活性測定
i)プラスミドの調製
　データベース記載のDNA塩基配列に対応するHuman IL-2 promoter領域のDNA断片(445bp)をクローニングし、レポータージーンアッセイ用VectorであるpGL3 basicに挿入し、pGL3-IL2-pro-43を取得した。
ii)Jurkat細胞の維持・継代
　ヒトT細胞系培養細胞であるJurkat, Clone E6-1(ATCC No.TIB-152)を10%FBS RPMI 1640（シグマ）を培地として、37℃、5% CO2、飽和湿度条件下にて培養し、confluentの約90%状態になった時点で、継代を行った。
iii)トランスフェクションおよび播種
　血球計数板を用いて細胞数を計測後、細胞濃度が2.5 x 107cells/mLになるように、10%FBS RPMI 1640（シグマ）を用いて細胞懸濁液を調製し、pGL3-IL2-pro-43 10μgを混合した。次いで、調製した各plasmid混合液に2.5x107cells/mLに調製したJurkat細胞を400μL加えて混ぜ、Gene PulsorR Cuvette（BIO-RAD）に全量添加した。Gene PulsorRII（BIO-RAD）により300V, 975μFにてplasmidを導入し、plasmid導入済みJurkat細胞全量を、10%FBS RPMI 1640 2.5mLに軽く懸濁した後、96 well plate（Corning Coster）に50μL/wellにて播種し、37℃、5% CO2、飽和湿度条件下で、約10時間培養した。
iv)ヒトIL-2産生抑制活性の測定
　試験化合物溶液を25μL/wellずつ添加し、さらに抗CD3抗体、抗CD28抗体（Pharmingen）(ともに終濃度1μg/mLの1000倍液)を10%FBS RPMI1640で250倍希釈した混合液を25μL/wellずつ添加した。これを、37℃、5% CO2、飽和湿度条件下で、約14時間培養した。アッセイはduplicateにて実施した。
　Bright-GloTM Luciferase Assay System（Promega）付属の基質溶液を100μL/wellずつ加え、穏やかに混和した。マルチラベルカウンター（ARVO SX、WALLAC）を反応温度：25℃、Shaking Duration：1sec、Measurement time：1secに設定し、各96 wells plateの測定wellを設定して、Firefly luciferase活性を測定した。
試験方法３：チトクロームP450(CYP3A4)酵素阻害活性測定
i)阻害試験I (残存率Iの算出)
　96穴プレートを用いて、基質（ミダゾラム）、試験化合物及びヒト肝ミクロソーム（0.1mg protein/mL）を0.1mM EDTA、1mM NADPHを含む100mMリン酸緩衝液（pH7.4）、総量150μL中、37℃で20分間インキュベーションした。その後アセトニトリル80%含有水溶液を加えて反応を停止し、サンプルをLC/MS/MSで分析し、下記の数式1を用いて残存率Ｉを算出した。
（数式1）
残存率 I (%) = Ai,I/ Ao,I x 100
Ai,I=阻害試験Iで試験化合物存在下における反応後の代謝物の生成量
Ao,I=阻害試験Iで試験化合物非存在下における反応後の代謝物の生成量
ii)阻害試験ＩＩ(残存率ＩＩの算出)
　96穴プレートを用いて、試験化合物及びヒト肝ミクロソーム（0.1mg protein/mL）を0.1mM EDTA、1mM NADPHを含む100mMリン酸緩衝液（pH7.4）総量145μL中、37℃で30分間インキュベーションした。その後、基質であるミダゾラムを添加して37℃で20分間インキュベーションした。インキュベーション後、アセトニトリル80%含有水溶液を加えて反応を停止し、サンプルをLC/MS/MSで分析し、下記の式2を用いて残存率ＩＩを算出した。
（数式2）
残存率 II(%) = Ai,II/Ao,II /(Ai,I/Ao,I)x 100
Ai,II=阻害試験IIで試験化合物存在下における反応後の代謝物の生成量
Ao,II=阻害試験IIで試験化合物非存在下における反応後の代謝物の生成量
　試験の結果、式（Ｉ）の化合物はPKCθ阻害作用を有することが確認された。又、本発明のいくつかの実施例化合物は、薬物相互作用が弱いことが確認された。従って、移植における急性拒絶反応の抑制剤等に使用できる。
　式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用賦形剤、薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重あたり約0.0001～100 mg/kg程度であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、1日1回～複数回に分けて投与する。また、吸入の場合は、体重当たり約0.0001～1 mg/kgを1日1回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
　また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
PEx：製造例番号、Ex：実施例番号、Str：構造式（構造式中に、例えばHClの記載がある場合は、その化合物が塩酸塩であることを意味し、2HClの記載がある場合は、その化合物が２塩酸塩であることを意味する。）、Syn：製造法（数字のみの場合は同様に製造した実施例番号を、数字の前にPがある場合は同様に製造した製造例番号をそれぞれ示す。）、Dat：物理化学的データ、NMR1：DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、ESI+：ESI-MS (陽イオン)、TFA：トリフルオロ酢酸、THF：テトラヒドロフラン、DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、MeOH：メタノール、EtOAc：酢酸エチル、Et2O：ジエチルエーテル、DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン、MCPBA：m-クロロ過安息香酸。
　また、物理化学的データ中にTLCのRf値（TLC:Rf）を記載したものがあるが、用いたプレートはアミノシリカゲルプレート（TLCプレート(NH), FUJI SILYSIA）、展開溶媒はヘキサン/EtOAc=1/1である。
製造例１
　氷冷下、4-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(4.0g)のDMF(48ml)溶液にDIPEA(4.13ml)、tert-ブチル [トランス-4-(アミノメチル)シクロヘキシル]カルバマート(4.97g)とDIPEA(4.5ml)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合液に水(300ml)と1M塩酸(5.0ml)を加え、析出する粉末を濾取し、水洗後、乾燥し、tert-ブチル [トランス-4-({[5-シアノ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]カルバマートを7.74g得た。
製造例２
　氷冷下、tert-ブチル [トランス-4-({[5-シアノ-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]カルバマート(300mg)のDMF(2.4ml)溶液に2-クロロベンジルアミン(0.12ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にEtOAcと飽和重曹水を加えて分液後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、析出する粉末を濾取した。Et2Oにて洗浄後、乾燥し、tert-ブチル {トランス-4-[({2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-5-シアノピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}カルバマートを278mg得た。
製造例６
　氷冷下、4-{[(トランス-4-アミノシクロヘキシル)メチル]アミノ}-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリル（50mg）のジクロロメタン（1.5ml）懸濁液に、トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキサンカルバルデヒド（36mg）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（86mg）を加え、室温で2時間撹拌した。トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキサンカルバルデヒド（10mg）を追加し、さらに室温で1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和重曹水を加え、室温で30分間撹拌した。混合物をクロロホルムで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-ヘキサン）にて精製することにより、4-{[(トランス-4-{[(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]アミノ}-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリルを34.1mg得た。
製造例１７
　氷冷下、tert-ブチル [トランス-4-({[5-シアノ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]カルバマート(7.73g)のジクロロメタン(93ml)懸濁液に75%MCPBA(含水品)(4.71g)を加え、同温度で1時間撹拌した。75%MCPBA(含水品)(1.65g)を追加して2時間撹拌し、反応液をを飽和重曹水（3回）、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にEtOAcを加えて析出する粉末を濾取し、Et2Oにて洗浄後、乾燥し、tert-ブチル [トランス-4-({[5-シアノ-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]カルバマートを6.43g得た。
　上記製造例の方法と同様にして、各製造例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。製造例化合物の構造と、製法及び物理化学的データを以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
実施例１
　4-[({トランス-4-[(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)アミノ]-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルルボニトリル(70mg)の1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(0.7ml)懸濁液に3-ブロモプロピオニトリル(0.022ml)とDIPEA(0.047ml)を加え、マイクロウェーブ照射下、110℃で1時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、そのままアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、4-({[トランス-4-({[1-(2-シアノエチル)ピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-カルルボニトリルを40mg得た。
実施例３
　N4-[(トランス-4-アミノシクロヘキシル)メチル]-5-ニトロ-N2-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリミジン-2,4-ジアミン 2塩酸塩(50mg)とDIPEA(0.037ml)のDMF－ジクロロメタン(2:1, 1.2ml)溶液に4-ヒドロキシシクロヘキサノン(22.2mg)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(103mg)を加え、室温にて18時間撹拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え、EtOAcで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより、4-[(トランス-4-{[(5-ニトロ-2-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)アミノ]シクロヘキサノールを44.1mg得た。
実施例１１
　氷冷下、tert-ブチル {トランス-4-[({2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-5-シアノピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}カルバマート(322mg)のジクロロメタン(4.8ml)懸濁液にTFA(2.6ml)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、EtOAcとTHFの混合液で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製することにより4-{[(トランス-4-アミノシクロヘキシル)メチル]アミノ}-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリルを233mg得た。
実施例１９
　4-{[(トランス-4-{[(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]アミノ}-2-[(2-クロロベンジル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリル（31mg）のMeOH（0.55ml）懸濁液に1M塩酸（0.3ml）を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をクロロホルムで希釈した。氷冷下、飽和重曹水を加えた後、混合物をクロロホルム-MeOH(10:1）混合溶媒で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-MeOH）にて精製することにより、2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-4-{[(トランス-4-{[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニトリルを18.1mg得た。
　上記実施例の方法と同様にして、各実施例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。各実施例化合物の構造と、製法及び物理化学的データを以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
　式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、PKCθ阻害作用を有し、移植における急性拒絶反応の抑制剤として使用できる。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中の記号は以下の意味を示す。
    　R1は、置換されていてもよいシクロアルキル、(置換されていてもよいシクロアルキル)-C1-6アルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又は(置換されていてもよいヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキレンを示し；
    　R2は、-CN、-CF3、-NO2又はハロゲンを示し；
    　R3は、ハロゲン又は-Q-(置換されていてもよいC1-6アルキル)を示し；
    　Qは、-O-又は-S-を示し；及び、
    　Aは、CH又はNを示す。）
  2. 　式（Ｉ-1）の化合物又はその製薬学的に許容される塩
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     である請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  3. 　R1が、置換されていてもよいシクロヘキシル、(置換されていてもよいシクロヘキシル)-CH2-、置換されていてもよいピペリジル又は(置換されていてもよいピペリジル)-CH2-であり；
    　R2が、-CN又は-NO2であり；及び、
    　R3が、ハロゲン、-O-(置換されていてもよいC1-6アルキル)又は-S-(C1-6アルキル)である請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. 　R1が、R4-シクロヘキシル、R4-シクロヘキシル-CH2-、R5-ピペリジル又はR5-ピペリジル-CH2-であり；
    　R4が、-H、-OH、置換されていてもよいC1-6アルキル又は-NH2であり；及び、
    　R5が、-H又は置換されていてもよいC1-6アルキルである請求項３に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. 　R1が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     であり；
    　R4が、-H、-OH、OHで置換されていてもよいC1-6アルキル又は-NH2であり；
    　R5が、-H又はCNで置換されていてもよいC1-6アルキルであり；及び、
    　R3が、ハロゲン、-O-(ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)又は-S-(C1-6アルキル)である請求項４に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. 請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  7. 請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、PKCθ阻害剤。
  8. 請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、移植における急性拒絶反応の抑制用医薬組成物。
  9. 移植における急性拒絶反応抑制剤の製造のための請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  10. 移植における急性拒絶反応抑制のための請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  11. 請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる移植における急性拒絶反応の抑制方法。
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