JP7374955B2 - 置換されたジアミノカルボキサミドおよびジアミノカルボニトリルピリミジン、その組成物、ならびに、それを用いた治療方法 - Google Patents
置換されたジアミノカルボキサミドおよびジアミノカルボニトリルピリミジン、その組成物、ならびに、それを用いた治療方法 Download PDFInfo
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Description
異常なタンパク質リン酸化と、病気の原因または結果との関係性が、20年以上にわたって知られてきた。したがって、プロテインキナーゼは、非常に重要な薬物ターゲット群となっている。[Cohen, Nature, 1:309-315 (2002), Gaestel et al. Curr.Med.Chem.14: 2214-223 (2007);Grimminger et al. Nat. Rev. Drug Disc. 9(12):956-970 (2010)を参照されたい]。様々なプロテインキナーゼ阻害剤が、広く多様な病気(癌および慢性炎症疾患(慢性関節リウマチおよび乾癬が挙げられる)など)の治療において臨床的に使用されてきた。[Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001);Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)を参照されたい]。
本書では、下記式(I)で示される化合物、ならびに、当該化合物の、薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、立体異性体およびプロドラッグが提供される。ここで、R1およびR2は、本書において定義されているとおりである。
(定義)
「アルキル」基は、1~10個の炭素原子(典型的には1~8個の炭素原子、いくつかの実施形態においては1~6個、1~4個、もしくは2~6個の炭素原子)を有する、飽和、部分的に飽和、または不飽和の、直鎖または分枝状の非環状炭化水素である。代表的なアルキル基としては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、および-n-ヘキシルが挙げられ;飽和の分枝状アルキルとしては、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、-ネオペンチル、-tert-ペンチル、-2-メチルペンチル、-3-メチルペンチル、-4-メチルペンチル、-2,3-ジメチルブチルなどが挙げられる。不飽和のアルキル基の例としては、ビニル、アリル、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、および-CH2C≡C(CH2CH3)などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換または無置換であり得る。本書に記載されたアルキル基が「置換」であると記載されている場合、当該アルキル基は、本書に開示された例示的な化合物および実施形態においてみられる置換基、ならびに、ハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ);アルキル;ヒドロキシル;アルコキシ;アルコキシアルキル;アミノ;アルキルアミノ;カルボキシ;ニトロ;シアノ;チオール;チオエーテル;イミン;イミド;アミジン;グアニジン;エナミン;アミノカルボニル;アシルアミノ;ホスホナート;ホスフィン;チオカルボニル;スルホニル;スルホン;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステル;ウレア;ウレタン;オキシム;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミン;アラルコキアミン;N-オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;ヒドラゾン;アジド;イソシアネート;イソチオシアネート;シアネート;チオシアネート;B(OH)2、またはO(アルキル)アミノカルボニルの、任意の置換基(1つまたは複数)で置換されているものであり得る。
本書では、下記式(I)で示される化合物、ならびに、当該化合物の、薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、アイソトポログおよびプロドラッグが提供される。
R2は、置換もしくは無置換のC1-8アルキル、置換もしくは無置換の飽和シクロアルキル、置換もしくは無置換のアルキルシクロアルキル、または置換もしくは無置換の非芳香族性ヘテロサイクリルである。
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
R4は、-C(O)R’、または-C(O)OR’である;
Rは、それぞれ独立に、HまたはC1-4アルキルであって、当該アルキルは任意でフッ素化されている;
R’は、それぞれ独立に、C1-4アルキルであって、当該アルキルは任意でフッ素化されている;
R”は、それぞれ独立に、C1-6シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは任意でフッ素化されている;
nは、0~2である。
R6は、Hまたは-C(O)OR’である;
Rは、それぞれ独立に、HまたはC1-4アルキルであって、当該アルキルは任意でフッ素化されている;
R’は、それぞれ独立に、C1-4アルキルであって、当該アルキルは任意でフッ素化されている;
nは、0~2である。
R4は、置換もしくは無置換のC1-8アルキル、置換もしくは無置換のシクロアルキル、または置換もしくは無置換の非芳香族性ヘテロサイクリルである。
4-(イソペンチルアミノ)-2-(3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
R4’は、-C(O)R’、または-C(O)OR’である;
Rは、それぞれ独立に、HまたはC1-4アルキルであって、当該アルキルは任意でフッ素化されている;
R’は、それぞれ独立に、C1-4アルキルであって、当該アルキルは任意でフッ素化されている;
R”は、それぞれ独立に、C1-6シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは任意でフッ素化されている;
nは、0~2である。
Rは、それぞれ独立に、HまたはC1-4アルキルであって、当該アルキルは任意でフッ素化されている;
R’は、それぞれ独立に、C1-4アルキルであって、当該アルキルは任意でフッ素化されている;
nは、0~2である。
R6’は、Hまたは-C(O)OR’である;
Rは、それぞれ独立に、HまたはC1-4アルキルであって、当該アルキルは任意でフッ素化されている;
R’は、それぞれ独立に、C1-4アルキルであって、当該アルキルは任意でフッ素化されている;
nは、0~2である。
Rは、それぞれ独立に、HまたはC1-4アルキルであって、当該アルキルは任意でフッ素化されている;
R’は、それぞれ独立に、C1-4アルキルであって、当該アルキルは任意でフッ素化されている;
nは、0~2である。
ジアミノピリミジン化合物は、従来的な有機合成法および市場で入手可能な出発原料を用いて製造され得る。非限定的な例として、式(I)のジアミノピリミジン化合物は、以下に示されるスキーム1~9および本書で説明されている実施例に略述されているとおりに調製され得る。当業者は、所望の生成物を得るために、例証的なスキームおよび実施例に説明されている手順をどのように変更すればよいか知っていることに留意しなければならない。
R2は、置換もしくは無置換のC1-8アルキル、置換もしくは無置換の飽和シクロアルキル、置換もしくは無置換のアルキルシクロアルキル、または置換もしくは無置換の非芳香族性ヘテロサイクリルである;
RXは、C1-2アルキルである;
mは、1または2である。
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
2-(2-アミノ-2-オキソエチルアミノ)-4-(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(R)-2-(1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-4-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
4-(シクロペンチルアミノ)-2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;および
2-(1-アセチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ではない。
R2は、置換もしくは無置換のC1-8アルキル、置換もしくは無置換の飽和シクロアルキル、置換もしくは無置換のアルキルシクロアルキル、または置換もしくは無置換の非芳香族性ヘテロサイクリルである;
RXは、C1-2アルキルである;
mは、1または2である。
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
2-(2-アミノ-2-オキソエチルアミノ)-4-(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(R)-2-(1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-4-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
4-(シクロペンチルアミノ)-2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;および
2-(1-アセチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ではない。
R2は、置換もしくは無置換のC1-8アルキル、置換もしくは無置換の飽和シクロアルキル、置換もしくは無置換のアルキルシクロアルキル、または置換もしくは無置換の非芳香族性ヘテロサイクリルである。
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
2-(2-アミノ-2-オキソエチルアミノ)-4-(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(R)-2-(1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-4-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
4-(シクロペンチルアミノ)-2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;および
2-(1-アセチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ではない。
R2は、置換もしくは無置換のC1-8アルキル、置換もしくは無置換の飽和シクロアルキル、置換もしくは無置換のアルキルシクロアルキル、または置換もしくは無置換の非芳香族性ヘテロサイクリルである。
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
2-(2-アミノ-2-オキソエチルアミノ)-4-(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(R)-2-(1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-4-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
4-(シクロペンチルアミノ)-2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;および
2-(1-アセチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ではない。
R4は、置換もしくは無置換のC1-8アルキル、置換もしくは無置換のシクロアルキル、または置換もしくは無置換の非芳香族性ヘテロサイクリルである。
4-(イソペンチルアミノ)-2-(3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(2S,2’S)-ジメチル-2,2’-(5-シアノピリミジン-2,4-ジイル)ビス(アザンジイル)ビス(4-メチルペンタノエート);
(2S,2’S)-ジエチル-2,2’-(5-シアノピリミジン-2,4-ジイル)ビス(アザンジイル)ビス(3-メチルブタノエート);
4-(シクロヘプチルアミノ)-2-(3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
4-(4-メチルシクロヘキシルアミノ)-2-(3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;および
2-(3-(ジエチルアミノ)プロピルアミノ)-4-(4-メチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
ではない。
R4は、置換もしくは無置換のC1-8アルキル、置換もしくは無置換のシクロアルキル、または置換もしくは無置換の非芳香族性ヘテロサイクリルである。
4-(イソペンチルアミノ)-2-(3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(2S,2’S)-ジメチル-2,2’-(5-シアノピリミジン-2,4-ジイル)ビス(アザンジイル)ビス(4-メチルペンタノエート);
(2S,2’S)-ジエチル-2,2’-(5-シアノピリミジン-2,4-ジイル)ビス(アザンジイル)ビス(3-メチルブタノエート);
4-(シクロヘプチルアミノ)-2-(3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
4-(4-メチルシクロヘキシルアミノ)-2-(3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;および
2-(3-(ジエチルアミノ)プロピルアミノ)-4-(4-メチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
ではない。
R4は、置換もしくは無置換のC1-8アルキル、置換もしくは無置換のシクロアルキル、または置換もしくは無置換の非芳香族性ヘテロサイクリルである;
RXは、C1-2アルキルである;
mは、1または2である。
4-(イソペンチルアミノ)-2-(3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(2S,2’S)-ジメチル-2,2’-(5-シアノピリミジン-2,4-ジイル)ビス(アザンジイル)ビス(4-メチルペンタノエート);
(2S,2’S)-ジエチル-2,2’-(5-シアノピリミジン-2,4-ジイル)ビス(アザンジイル)ビス(3-メチルブタノエート);
4-(シクロヘプチルアミノ)-2-(3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
4-(4-メチルシクロヘキシルアミノ)-2-(3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;および
2-(3-(ジエチルアミノ)プロピルアミノ)-4-(4-メチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
ではない。
ジアミノピリミジン化合物は、動物またはヒトにおける症状を治療、予防または改善するための医薬品としての有用性を有している。さらに、ジアミノピリミジン化合物は、プロテインキナーゼ(特にJNK1および/またはJNK2)に対して活性を有している。したがって、本書では、以下に規定される病気の治療または予防を包含する、ジアミノピリミジン化合物の数々の使用が提供される。本書で提供される方法は、有効量の、1または2以上のジアミノピリミジン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでいる。
ジアミノピリミジン化合物は、従来的な製剤の形態(カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸剤、坐剤、注射剤、懸濁剤、シロップ剤、パッチ剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏、ゲル剤、噴霧剤、液剤、および乳剤など)において、経口的に、局所的に、または非経口的に、対象に投与され得る。好適な製剤は、従来的な有機または無機添加物を用いて、一般的に採用される方法によって調製され得、当該添加剤は、例えば、賦形剤(例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウム)、結合剤(例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、またはデンプン)、崩壊剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、またはクエン酸カルシウム)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、またはラウリル硫酸ナトリウム)、香味剤(例えば、クエン酸、メントール、グリシン、またはオレンジパウダー)、保存剤(例えば、安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、またはプロピルパラベン)、安定剤(例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、または酢酸)、懸濁化剤(例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリクロン(polyvinyl pyrroliclone)、またはステアリン酸アルミニウム)、分散剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、希釈剤(例えば、水)、およびベースワックス(例えば、カカオバター、白色ワセリン、またはポリエチレングリコール)などである。薬学的組成物におけるジアミノピリミジン化合物の有効量は、所望の効果を発揮し得るレベル;例えば、経口投与および非経口投与の両方について、単位用量において、約0.005mg/対象の体重のkg~約10mg/対象の体重のkgであり得る。
以下の実施例は、説明の目的で示されるものであり、限定を目的とするものではない。化合物は、Chemdraw Ultra 9.0 (Cambridgesoft)において提供される自動名称生成ツールを用いて名付けている。このツールは、立体化学に対するCahn-Ingold-Prelog規則を支援し、化学構造に対する体系立った名称を生成する。当業者は、所望の生成物を得るために、例証的な実施例で説明された手順を変更することができる。
<実施例1: 4-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド>
無水エタノール(10mL)中の2,4-ジクロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル(1.2g,6.93mmol)および無水エタノール(10mL)中の(1r,4r)-4-メトキシシクロヘキサンアミン(893mg,6.93mmol)を-60℃で混合し、次いで、DIEA(1.34g,10.4mmol)を滴下した。混合物を-60℃で1.5時間撹拌し、次いで、室温にて一晩撹拌した。揮発画分を除去し、残渣をシリカゲルで精製して(石油エーテル中9.1%~25%酢酸エチルおよびDCM中3.2%~4.7%メタノールを用いて溶出)、2つの異性体(以下に述べるように同定された)を得た。すなわち、白色固体としての4-クロロ-2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(560mg,2.10mmol,収率30%)と、白色固体としての2-クロロ-4-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(227mg,0.85mmol,収率12%)である。MS(ESI): m/z 266.9 [M+1]+。
4-クロロ-2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(236mg,0.88mmol)、(1R,3R)-3-アミノシクロヘキサノール(151mg,1.32mmol、Tetrahedron: Asymmetry 15:2051-2056(2004)に記載のように調製)および炭酸セシウム(573mg,1.76mmol)の混合物を、無水n-ブタノール(20mL)中にて、120℃で、窒素下、3時間撹拌した。混合物を水とDCMとの間で分離した。有機層を合わせて、濃縮し、シリカゲル(石油エーテル中16%~50%酢酸エチルおよびDCM中3.2%~4.7%メタノールを用いて溶出)で精製し、4-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(140mg,0.40mmol,収率46%)を白色固体として得た。MS(ESI): m/z 346.0 [M+1]+。
4-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(140mg,0.40mmol)をDMSO(10mL)に溶解させ、水酸化ナトリウムの飽和水溶液10滴と、過酸化水素水(30%)10滴とを室温で加えた。反応混合物を50℃で6時間撹拌した。反応混合物を水とDCM-イソプロパノール(5:1)との間で分離した。有機層を合わせて、濃縮し、シリカゲル(石油エーテル中50%~75%酢酸エチルおよびDCM中4.76%~9.1%メタノールを用いて溶出)で精製し、4-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(103mg,0.28mmol,収率70%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ ppm 9.00 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.54 (brs, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 1.98-1.54 (m, 8H), 1.41-1.14 (m, 7H); MS(ESI): m/z 363.9 [M+1]+。
4-クロロ-2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(236mg,0.88mmol,本書に記載のように合成した)、(1S,3S)-3-アミノシクロヘキサノール(209mg,1.33mmol,Tetrahedron: Asymmetry 15:2051-2056(2004)に記載のように調製)および炭酸セシウム(573mg,1.76mmol)を、無水n-ブタノール(20mL)中にて、120℃で、窒素下、3時間撹拌した。混合物を水とDCMとの間で分離した。有機層を合わせて、濃縮し、シリカゲル(石油エーテル中16%~50%酢酸エチルおよびDCM中3.2%~4.7%メタノールを用いて溶出)で精製し、4-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(140mg,0.40mmol,収率46%)を白色固体として得た。MS(ESI): m/z 346.1 [M+1]+。
4-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(140mg,0.40mmol)をDMSO(10mL)に溶解させ、水酸化ナトリウムの飽和水溶液10滴と、過酸化水素水(30%)10滴とを室温で加えた。反応混合物を50℃で6時間撹拌した。反応混合物を水とDCM-イソプロパノール(5:1)との間で分離した。有機層を合わせて、濃縮し、シリカゲル(石油エーテル中50%~75%酢酸エチルおよびDCM中4.76%~9.1%メタノールを用いて溶出)で精製し、4-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(102mg,0.28mmol,収率70%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ ppm 9.01 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.56 (brs, 1H), 7.02 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.01-1.55 (m, 8H), 1.41-1.15 (m, 7H); MS(ESI): m/z 363.9 [M+1]+。
ジオキサン(200mL)中の(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(25g,217mmol)の懸濁液に、水(150mL)の水酸化ナトリウム水溶液(8.7g,217mmol)を室温で加え、次いで、ジ-tert-ブチル-ジカルボン酸塩(47g,270mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。出発物質が消費されると、揮発性物質を除去し、残渣を水で希釈した。固形物を濾過で集め、乾燥させて、tert-ブチル-(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート(33g,0.15mol,収率92%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 6.65 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 1.77 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.14 (m, 4H)。
無水THF(100mL)中のtert-ブチル-(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート(20g,93mmol)の溶液に、窒素下、0℃で、水素化ナトリウム(鉱物油中、4g,100mmol,60%)を一度に加えた。混合物を室温に加温し、30分間撹拌した。混合物に、0℃で、無水THF(50mL)中のヨードエタン溶液(16g,102mmol)を滴下し、得られた混合物を15時間、60℃にまで加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水(100mL)に注いだ。水性混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製(石油エーテル中、5%~30%酢酸エチルで溶出)し、tert-ブチル-(1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシルカルバメート(3.7g,15mmol,収率16%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 6.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.42 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.11-3.17 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.21 (m, 4H), 1.07 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
メタノール性塩酸塩溶液(2M,20mL)中のtert-ブチル-(1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシルカルバメート(3.7g,15mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、(1r,4r)-4-エトキシシクロヘキサンアミン塩酸塩(2.7g,収率100%)を得た。
メタノール(100mL)中の(1S,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンタンアミン(4.5g,22mmol)と塩酸(0.5mL)との溶液に、10重量%パラジウム活性炭(500mg)を加えた。混合物を水素雰囲気(40psi)中、室温で24時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、(1S,2S)-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩(2.14g,15mmol,収率93%)を白色固体として得た。
エタノール(20mL)中の、エチル-4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(1.4g,6.0mmol)、(1S,2S)-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩(0.7g,6.9mmol)およびDIEA(1.0g)の混合物を60℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル中、0~10%酢酸エチルで溶出)で精製し、エチル-4-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(1.3g,4.37mmol,収率73%)を白色固体として得た。MS (ESI): m/z 298.5 [M+1]+。
エタノール(15mL)中のエチル-4-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(1.3g,4.37mmol)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(15mL,2N)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。出発物質が消費されると、反応混合物を飽和クエン酸水溶液で中和した。固形物を濾過で集め、乾燥させて、4-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(1.0g,3.7mmol,収率85%)を白色固体として得た。MS (ESI): m/z 270.6 [M+1]+。
DMF(10mL)中、4-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(1.0g,3.7mmol)、塩化アンモニウム(0.989g,18.5mmol)、HATU(2.25g,5.92mmol)、DIEA(2.39g,18.5mmol)および1-HOBt(0.80g,5.92mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、水性混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル中、30~50%酢酸エチルで溶出)で精製し、4-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピラミジン-5-カルボキサミド(800mg,2.98mmol,収率81%)を白色固体として得た。MS (ESI): m/z 269.4 [M+1]+。
アセトン(10mL)中、4-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(800mg,2.98mmol)の混合物に、水(10mL)中のペルオキソ一硫酸カリウム(4.66g,7.45mmol)溶液を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。出発物質が消費されると、反応混合物を酢酸エチル(20mL)と水(15mL)との間で分離した。水層を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、4-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(700mg,2.3mmol,収率78%)を固体として得た。MS (ESI): m/z 301.2 [M+1]+。
ジオキサン(10mL)中の、4-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(700mg,2.3mmol)、(1r,4r)-4-エトキシシクロヘキサンアミン塩酸塩(668mg,4.66mmol)およびDIEA(600mg,4.66mmol)の溶液を80℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解させた。有機溶液を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。残渣を逆相分取HPLC(水中、40~75%アセトニトリル+0.05%水酸化アンモニウム,7.5分)で精製し、2-((1r,4S)-4-エトキシシクロヘキシルアミノ)-4-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(320mg,0.88mmol,収率38%,融点126.0~126.6℃)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 9.02-8.93 (m, 1H), 8.32 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.99-3.89 (m, 3H), 3.42 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, J=6.0 Hz, 1H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.97-1.77 (m, 5H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.46 (s, 1H), 1.28-1.18 (m, 5H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 364.3 [M+1]+。
エチル-4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(4.38g,18.82mmol)および(1S,3R)-3-アミノシクロヘキサノール(2.276g,19.76mmol;Tetrahedron: Asymmetry 15:2051-2056(2004)に記載のように調製)をエタノール(75mL)中に溶解させ、その後、DIEA(4.93ml,28.2mmol)を加えて60℃にまで加熱した。2時間後、LCMSは、所望の生成物のマスが、形成されたドミナントピークであることを示した。反応液から熱を除去し、濃縮した。粗物質を340G SNAP Biotageカラム(ヘキサン中、20~100%酢酸エチル)上で精製し、エチル-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(5g,16.06mmol,収率85%)を白色泡として得た。MS (ESI) m/z 312.1 [M+1]+。
エチル-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(5g,16.06mmol)をエタノール(50mL)中に溶解させ、次いで、水酸化ナトリウム溶液(水中、2M,20mL,40.0mmol)を加えて室温で撹拌した。30分後、LCMSは、主に、所望の生成物のマスを示した。反応混合物に飽和クエン酸水溶液を加えて中和した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(4.5g,15.88mmol,収率99%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.21 (br. s., 1H), 8.44 - 8.54 (m, 2H), 4.74 (d, J=3.90 Hz, 1H), 3.97 - 4.12 (m, 1H), 3.56 (d, J=3.12 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.05 - 2.16 (m, 1H), 1.84 (d, J=10.15 Hz, 1H), 1.65- 1.80 (m, 2H), 1.11 - 1.36 (m, 4H); MS (ESI) m/z 284.1 [M+1]+。
DMF(75mL)中に、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(4.5g,15.88mmol)およびHATU(9.06g,23.82mmol)を溶解させ、室温で5分間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム(4.25g,79mmol)およびDIEA(13.87mL,79mmol)を加えた。反応液を室温で、一晩撹拌した。LCMSが所望の生成物のマスをドミナントピークとして示した後、反応液を水と酢酸エチルとの間で分離した。有機層を塩水で1回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。乾燥後、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(4.19g,14.84mmol,収率93%)を、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 283.2 [M+1]+。
DCM(10mL)中およびアセトン(10mL)中に、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(302mg,1.070mmol)を懸濁させた。次いで、mCPBA(479mg,2.139mmol)を加え、反応液を室温で撹拌した。90分後、LCMSは所望の生成物のマスをドミナントピークとして示した。10mLの10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えることによって反応液をクエンチした。5分間撹拌した後、反応液を酢酸エチルと水との間で分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで3回洗浄し、その後、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。乾燥後、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(259mg,0.824mmol,収率77%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 315.2 [M+1]+。
DCM(5mL)中に、tert-ブチル-(1R,4R)-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシルカルバメート(0.411g,1.603mmol)を溶解させ、TFA(5.56mL,72.1mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。溶媒を真空で減少させた後、残渣をアセトニトリルに溶解させ、Phenomenex Strada-X-C固相抽出カラムにロードし、300mLのアセトニトリルで流した。メタノール中の2Mアンモニアを用いて、所望の化合物をカラムから放出させた。所望の化合物を含んだ溶液を真空で減少させ、(1R,4R)-4-アミノ-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(0.230g,1.475mmol,収率92%)を得た。MS (ESI) m/z 157.0 [M+1]+。
4-((1R,3S)-3-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.231g,0.736mmol)、(1R,4R)-4-アミノ-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(0.230g,1.472mmol)、DIEA(0.514mL,2.94mmol)およびDMSO(4mL)を混合し、100℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を最少量のメタノールに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、精製(DCM中、0~15%アンモニア飽和メタノール)し、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-((1R,4R)-4-(メチルカルバモイル)-シクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.106g,0.271mmol,収率36.9%)を白色粉末として得た。MS (ESI) m/z 391.2 [M+1]+; 1H NMR (400Mhz, DMSO-d6) δ ppm9.10 (br. s., 1H), 8.33 (s, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 6.92 - 7.29 (m, 3H), 4.67 (br. s., 1H), 3.87 (br. s., 1H), 3.41 - 3.71 (m, 2H), 2.55 (d, J = 4.30 Hz, 3H), 1.66-2.16 (m, 9H), 1.00 - 1.47 (m, 8H)。
4-((1R,3S)-3-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.397g,1.264mmol;本書に記載のように合成)、tert-ブチル-(1R,4R)-4-アミノシクロヘキシル-(メチル)カルバメート(0.577g,2.53mmol)、DIEA(0.883mL,5.05mmol)およびDMSO(4mL)を混合し、100℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を最少量のメタノールに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、精製(DCM中、0~15%アンモニア飽和メタノール)し、tert-ブチル-(1R,4r)-4-(5-カルバモイル-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)シクロヘキシル-(メチル)カルバメート(0.210g,0.455mmol,収率36%)を白色粉末として得た。MS (ESI) m/z 463.3 [M+1]+。
DCM(2mL)中に、tert-ブチル-(1R,4r)-4-(5-カルバモイル-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-シクロヘキシル(メチル)カルバメート(0.150g,0.324mmol)を溶解させ、TFA(2mL,26.9mmol)を滴下した。溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。分取HPLC(5~40%アセトニトリル/水,20mL/分)を介して残渣を精製し、標題の化合物を、対応するTFA塩として得た。所望の化合物を含んだ画分を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールに溶解させ、塩化水素(ジオキサン中、4N;3mL)を加えた。得られた溶液を減圧下で濃縮し、この処理を2回繰り返し、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-2-((1r,4R)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩(0.063g,0.158mmol,収率48.7%)を得た。MS (ESI) m/z 363.5 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.94 (br. s., 1H), 8.83 - 9.01 (m, 1H), 8.38 - 8.49 (m, 2H), 8.15 (br. s., 1H), 7.64 (br. s., 1H), 3.96 (br. s., 1H), 3.69 (d, J = 13.67 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 11.32 Hz, 3H), 2.97 (br. s., 1H), 2.52 (br. s., 2H), 1.69 - 2.17 (m, 7H), 1.09 - 1.53 (m, 8H)。
DCM(500mL)にフラン-2-イルメタノール(17.67mL,204mmol)を溶解させ、0℃にまで冷却し、次いで、3-クロロペルオキシ安息香酸(68.5g,306mmol)を一度に(portion wise)加えた。反応液を室温にまで6時間かけてゆっくり加温し、その間に、溶液から固体のm-クロロ安息香酸を沈殿させた。溶液を-78℃にまで15分間冷却し、固形物を濾過で除いた。濾液を濃縮して黄色固体を得た。粗物質を340G SNAP Biotageカラム(ヘキサン中、20~100%酢酸エチル)上で精製した。ピーク画分を合わせて、濃縮して、6-ヒドロキシ-2H-ピラン-3(6H)-オン(15.8g,138mmol,収率67.9%)を淡黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.94 - 7.01 (m, 1H), 6.18 (d, J=10.93 Hz, 1H), 5.61 - 5.68 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.61 (br. s., 1H)。
DCM(250mL)に6-ヒドロキシ-2H-ピラン-3(6H)-オン(9g,79mmol)を溶解させ、窒素雰囲気下に置き、-78℃にまで冷却した。2,6-ルチジン(13.78mL,118mmol)を一度に加え、次いで、t-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(21.74mL,95mmol)をゆっくり加えた。反応液を、0℃にまで、4時間かけて、ゆっくり加温した。~20mLの水を加えることによって反応液をクエンチした。クエンチすると同時に、溶液は淡黄色に変わった。分液漏斗に移した後、引き続いて、10%クエン酸と塩水で有機層を洗浄した。その後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。粗物質を340G SNAP Biotageカラム(ヘキサン中、0~20%酢酸エチル)上で精製し、6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2H-ピラン-3(6H)-オン(9.90g,43.4mmol,収率55.0%)を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.87 (dd, J=10.54, 3.12 Hz, 1H), 6.08 (d, J=10.15 Hz, 1H), 5.53 (d, J=3.12 Hz, 1H), 4.51 (d, J=16.79 Hz, 1H), 4.08 (d, J=16.79 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.17 (s, 6H)。
メタノール(173mL)中の、6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2H-ピラン-3(6H)-オン(9.9g,43.4mmol)および塩化セリウム(III)七水化物(16.15g,43.4mmol)の冷却された(-20℃)溶液に、ホウ化水素ナトリウム(1.640g,43.4mmol)を一度に加えた。加えることによって激しい泡立ちが観察された。混合物を30分間、-20℃で撹拌した後、反応液をアセトン(~20mL)でクエンチし、室温で1時間撹拌した。その後、揮発性溶媒のほとんどを蒸発させた。塩水を加え、スラリーを分液漏斗に移した。混合物をDCMで3回抽出した(濃い乳濁液が形成された)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-オール(5.6g,24.31mmol,収率56.1%)を黄褐色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.95 (dd, J=10.15, 2.34 Hz, 1H), 5.75 (d, J=10.15 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.15 (d, J=9.37 Hz, 1H), 3.72 - 3.82 (m, 2H), 1.74 (d, J=8.98 Hz, 1H), 0.86-0.95 (m, 9H), 0.13 (s, 6H)。
DCM(200mL)中の、6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-オール(13.3g,57.7mmol)およびTEA(16.09mL,115mmol)の溶液に、無水酢酸(27.2mL,289mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。メタノール(~3mL)を加え、混合物を30分間、室温で撹拌し、その後、水を加え、分液漏斗に移した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を340G SNAP Biotageカラム(ヘキサン中、0~50%酢酸エチル)上で精製し、6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル アセテート(13.6g,49.9mmol,収率86%)を淡黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.84- 5.88 (m, 2H), 5.26 - 5.28 (m, 1H), 5.20 - 5.25 (m, 1H), 3.84 (dd, J=6.25, 1.95 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.13 (d, J=1.17Hz, 6H)。
DCM(250mL)中に、6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル アセテート(13.6g,49.9mmol)を溶解させ、窒素雰囲気下に置き、-30℃にまで冷却した(温度に達するまでドライアイス/アセトン)。次いで、シリンジを介してトリエチルシラン(15.95mL,100mmol)をゆっくり加え、次いで、三フッ化ホウ素エーテル化合物(7.59mL,59.9mmol)を滴下して加えた。反応液を窒素下に保ち、ゆっくり加温した。1時間後、飽和重炭酸ナトリウムを加えることによって反応混合物をクエンチした。分液漏斗に移した後、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を340G SNAP Biotageカラム(ヘキサン中、0~80%酢酸エチル)上で精製した。清浄な画分を蒸発させることによって、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル アセテート(5.5g,38.7mmol,収率77%)を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.09 (dtt, J=5.73, 2.21, 2.21, 1.17, 1.17 Hz, 1H), 4.19 - 4.28 (m, 1H), 4.04 - 4.15 (m, 1H), 3.89 - 3.98 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 2.10 (s, 3H)。
メタノール(130mL)中の3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル アセテート(5.5g,38.7mmol)溶液に、メタノール中の25%ナトリウムメトキシドを10滴加えた。溶液を室温で撹拌した。30分後、TLC(ヘキサン中、10%酢酸エチル;過マンガン酸塩染色)は、~1:1の出発物質対生成物の比を示した。メタノール中の25%ナトリウムメトキシドをさらに10滴加えた。30分後、TLCは、~3:1の生成物対出発物質の比を示した。メタノール中の25%ナトリウムメトキシドをさらに10滴加えた。さらに30分後、TLCは、生成物への完全な転換を示した。アンバーリスト15を加え、15分間撹拌を続け、その後、濾過した。溶媒を蒸発させて、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-オール(3.8g,38.0mmol,収率98%)を無色油として得た。1H NMR (400Mhz, CDCl3) δ ppm 5.90 - 6.02 (m, 2H), 4.19 (dt, J=2.83, 1.51 Hz, 1H), 4.15 (dt, J=2.83, 1.51 Hz, 1H), 4.09 (q, J=1.95 Hz, 1H), 4.05 (q, J=1.95 Hz, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 1.92 (br. s., 1H)。
DCM(100mL)に、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-オール(2.44g,24.37mmol)を溶解させ、0℃にまで冷却し、その後、Dess-Martinペリオジナン(10.34g,24.37mmol)をゆっくり加えた。反応液を室温にまで5時間かけてゆっくり加温した。その後、セライトを介して反応液を濾過した。濾液を濃縮した後、粗物質を100G SNAP Biotageカラム(ヘキサン中、0~80%酢酸エチル)で精製し、2H-ピラン-3(6H)-オン(2.33g,23.75mmol,収率97%)を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.07 - 7.17 (m, 1H), 6.15 - 6.25 (m, 1H), 4.39 (t, J=2.54 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H)。
小さいガラスビンに、2H-ピラン-3(6H)-オン(2.33g,23.75mmol)、ベンジル カルバメート(4.31g,28.5mmol)およびDCM(2.375mL)を加え、激しく撹拌した。濃いシロップに、硝酸ビスマス(III)五水化物(1.728g,3.56mmol)を加えた。ガラスビンに蓋をし、反応液を一晩激しく撹拌した。反応液をDCMで希釈し、セライトパッドを介して濾過した。濾液を濃縮し、100G SNAP Biotageカラム(ヘキサン中、10~100%酢酸エチル)で精製し、ベンジル-5-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバメート(4.35g,17.45mmol,収率73.5%)を淡黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 - 7.41 (m, 5H), 5.20 - 5.28 (m, 1H), 5.05 - 5.15 (m, 2H), 4.24 - 4.35 (m, 1H), 4.01 - 4.06 (m, 1H), 3.89 - 3.95 (m, 1H), 3.80 - 3.87 (m, 1H), 2.73 (d, J=5.47 Hz, 1H), 2.64 - 2.71 (m, 1H)。
メタノール(100mL)中に、ベンジル-5-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバメート(4.35g,17.45mmol)および塩化セリウム(III)七水化物(6.50g,17.45mmol)を溶解させ、その後、0℃に冷却した。次いで、ホウ化水素ナトリウム(0.660g,17.45mmol)をゆっくり加えた。激しい泡立ちが観察された。反応液を、0℃で30分間撹拌し、その後、アセトン(~3mL)を加えることによってクエンチし、室温でさらに30分間撹拌した。次いで、反応液を濃縮し、乾燥させた。物質をDCMと水との間で分離し、水層をDCM(5×)で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、不純なベンジル-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバメート(2.5g,9.95mmol,収率57.0%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 - 7.39 (m, 5H), 5.90 - 6.06 (m, 1H), 5.10 (d, J=4.29 Hz, 2H), 3.59 -3.97 (m, 6H), 1.77 - 2.06 (m, 3H); MS (ESI) m/z 252.1 [M+1]+。
DCM(20mL)およびメタノール(20.00mL)中に、ベンジル-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバメート(2.5g,9.95mmol)を溶解させ、その後、触媒(10%パラジウム炭素)をロードし、T継手の付いた蓋をした。フラスコ内のものを出し、水素(3×)で流し、バルーンで水素雰囲気を維持した。反応液を室温にて一晩撹拌した。一旦原料が全て生成物に転換されると(LCMSにより判断)、セライトパッドを介して反応液を濾過し、DCMおよびメタノールで完全に洗浄した。濾液を濃縮し、粗5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(1.13g,9.65mmol,収率97%)を黄褐色ゴムとして得た。1H NMR (400Mhz, DMSO-d6) δ ppm 4.28-4.66 (m, 2H), 3.66 (ddd, J=10.93, 3.90, 1.56 Hz, 2H), 3.44- 3.55 (m, 1H), 2.89-3.01 (m, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.01 - 2.13 (m, 1H), 1.22 (d, J=12.10 Hz, 1H)。
(1r,4r)-4-メトキシシクロヘキサンアミン(4.39g,34.0mmol)、エチル-2-クロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(3.95g,16.98mmol)、DIEA(5.93mL,34.0mmol)および1,4-ジオキサン(100mL)を混合し、80℃で一晩加熱した。反応液から熱を除去し、濃縮した。粗物質をBiotage(ヘキサン中、20~80%酢酸エチル)で精製し、エチル-2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(3.1g,9.53mmol,収率56%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz) δ ppm 8.60 (s, 0.35H), 8.54 (s, 0.65H), 8.05 (d, J=7.4 Hz, 0.64H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 0.36H), 4.22 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.69 - 3.90 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.00 - 3.20 (m, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.38 (s, 1H), 1.79 - 2.12 (m, 4H), 1.09 - 1.44 ppm (m, 7H); MS (ESI) m/z 326.3 [M+1]+。
エタノール(60mL)中に、エチル-2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(3.1g,9.53mmol)を溶解させ、その後、水酸化ナトリウム水溶液(2M,23.81mL,47.62mmol)を加え、室温で撹拌した。30分後、LCMSは、主に、所望の生成物のマスを示した。飽和クエン酸水溶液を加えることによって、反応混合物を中和した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(2.76g,9.28mmol,収率97%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz) δ ppm12.59 (s, 1H), 8.57 (s, 0.38H), 8.50 (s, 0.62H), 7.94 (d, J=7.4 Hz, 0.62H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 0.38H), 3.70 - 3.90 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.02 - 3.18 (m, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.36 (s., 1H), 1.83-2.09 (m, 4H), 1.11 - 1.46 ppm (m, 4H); MS (ESI) m/z 298.2 [M+1]+。
DMF(35mL)中に、2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(2.66g,8.94mmol)およびHATU(5.10g,13.42mmol)を溶解させ、5分間室温で撹拌し、その後、塩化アンモニウム(2.392g,44.7mmol)およびDIEA(7.81mL,44.7mmol)を加えた。反応液を室温で30分間撹拌した。LCMSは、優勢なものとして所望の生成物のマスを示し、また、反応液を水と酢酸エチルとの間で分離した。有機層を塩水で一回洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。乾燥後、2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(2.54g,8.57mmol,収率96%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz) δ ppm 8.41 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.0 Hz, 0.76H), 7.45 (d, J=7.0 Hz, 0.24H), 7.08 (br. s., 1H), 3.66 - 3.85 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.11 (br. s., 1H), 2.32 (s, 3H), 1.81 - 2.11 (m, 4H), 1.10 - 1.44 ppm (m, 4H); MS (ESI) m/z 283.2 [M+1]+。
NMP(30mL)の中に、2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(3g,10.12mmol)を溶解させた。その後、0℃で、mCPBA(2.268g,10.12mmol)を一度に加え、反応液を撹拌しながら、反応温度を室温にまでゆっくり上昇させた。30分後、反応混合物を水(200mL)で希釈し、10分間撹拌し、得られた固形物を濾過によって除去した。濾液を真空で濃縮し、2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミドを、NMP(~25mL)中に、透明でわずかに黄色い溶液として得た。この粗生成物を、さらなる精製はせずに、次のステップで用いた。MS (ESI) m/z 313.3 [M+1]+。
NMP(25mL)中の、2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(3.1g,9.92mmol)に、粗5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(1.15g,9.82mmol)をNMP(20mL)中の溶液として加えた。懸濁液にDIEA(8.57mL,49.1mmol)を加え、反応液を100℃にまで一晩加熱した。NMPのほとんどを70℃で蒸発によって除去し、残渣をDCMで希釈し、340G SNAP Biotageカラム(DCM中、0~15%メタノール、2000mL以上)上で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、純度~85%の物質を2.8g(78%)得た。物質をDCMに溶解させ、340G SNAP Biotageカラム(ジクロロメタン中、2~15%アンモニア飽和メタノール)上で再度、精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して、純度>99%の4つの生成物(2つのジアステレオマーおよびその対応する鏡像異性体;1.95g)の混合物を得た。AD-Hカラムを用いるキラルSFCによって粗物質を分離し、ピーク1~ピーク4とラベルされた4つの化合物を得た。ここで、ピーク1は最初に溶出する化合物であり、ピーク4は最後に溶出する化合物である。
NMP(2mL)中の、2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.200g,0.675mmol;本書に記載のように合成)の撹拌無色溶液に、0℃でmCPBA(0.151g,0.675mmol)を一度に加えた。その後、LCMSによって示される反応の完了まで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.211g,収率100%)を白い粘着性固体として得、これをさらなる精製はせずに次のステップで用いた。MS (ESI) m/z 313.1 [M+1]+。
NMP(2mL)中の、2-((1r,4r)-4-メトキシ-シクロヘキシルアミノ)-4-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.211g,0.675mmol)および(0.236mL,1.351mmol)の溶液に、4-アミノ-2-メチルブタン-2-オール(0.105g,1.013mmol)を室温で加えた。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。LCMSおよびTLCによって示されるような反応の完了時に、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中、0%~15%アンモニア飽和メタノール)によって精製した。生成物画分を合わせて、濃縮し、4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミノ)-2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.143g,収率60.2%,純度95.8%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm8.81 - 9.03 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.75 - 7.06 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.63 - 3.77 (m, 1H), 3.39 - 3.52 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.02 - 3.11 (m, 1H), 1.81 - 2.06 (m, 4H), 1.57 - 1.67 (m, 2H), 1.21 - 1.34 (m, 2H), 1.16 (br. s., 1H), 1.13 (s, 8H)。MS (ESI) m/z 352.4 [M+1]+。
エタノール(85mL)中の、エチル-4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(5.00g,21.49mmol)およびシス-(2-アミノシクロペンチル)-メタノール(2.60g,22.56mmol)の撹拌溶液に、DIEA(5.61mL,32.2mmol)を加え、60℃にまで2.5時間加熱した。LCMSおよびTLCによって示されるような反応の完了時に、反応液から熱を除去し、濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー(0~80%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。所望の生成物画分を合わせ、濃縮し、エチル-4-(シス-2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(6.4g,収率96%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 312.4 [M+1]+。
エタノール(100mL)中の、エチル-4-(シス-2-(ヒドロキシル-メチル)シクロペンチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(6.4g,20.55mmol)の撹拌溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液(1M,51.4mL,51.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSおよびTLCによって示されるような反応の完了時に、反応混合物を濃縮し、水(100mL)で希釈し、次いで、撹拌しながら、クエン酸水溶液(2M,51.4mL,103mmol)で中和した。得られた沈殿物を濾過し、水(2×50mL)で洗浄し、乾燥して、4-(シス-2-(ヒドロキシメチル)-シクロペンチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(5.6g,収率96%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm δ 13.17 (br. s., 1H), 8.71 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 4.49 - 4.60 (m, 2H), 3.40 - 3.46 (m, 1H), 3.32 - 3.39 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.22 (sxt, J = 6.87 Hz, 1H), 1.95 - 2.04 (m, 1H), 1.78 (qd, J = 4.49, 8.00 Hz, 1H), 1.66 - 1.72 (m, 1H), 1.49 - 1.61 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 284.3 [M+1]+。
DMF(79mL)中に、4-(シス-2-(ヒドロキシメチル)-シクロペンチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(5.6g,19.76mmol)およびHATU(11.27g,29.60mmol)の白色懸濁液を溶解させ、5分間室温で撹拌し、その後、塩化アンモニウム(5.29g,99mmol)およびDIEA(17.26mL,99mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。200mLの水および200mLのヘキサン中の白色懸濁液で懸濁させることによって、残渣のDMFを除去した。二相性の混合物を30分間激しく撹拌し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、4-(シス-2-(ヒドロキシルメチル)シクロペンチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(4.50g,収率81%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 283.4 [M+1]+。
DCM(62mL)およびアセトン(62mL)中の、4-(シス-2-(ヒドロキシメチル)-シクロペンチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(3.5g,12.40mmol)の撹拌懸濁液に、mCPBA(5.56g,24.79mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を75mL加えることによって粗反応混合物をクエンチし、5分間撹拌し、その後、揮発性溶媒のほとんどを蒸発させた。酢酸エチル(200mL)と水(200mL)との間で物質を分離し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで、塩水で洗浄した。次いで、合わせた水層を酢酸エチル(3×)で洗浄し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。高真空下で乾燥させた後、4-(シス-2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(1.2g,3.82mmol,収率30.8%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 315.2 [M+1]+。
ジオキサン(40mL)中の、4-(シス-2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(1.2g,3.82mmol)および(1r,4r)-4-メトキシシクロヘキサンアミン塩酸塩(1.90g,11.46mmol)の撹拌懸濁液に、DIEA(4mL,22.92mmol)を加え、得られた溶液を100℃で48時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中、0%~15%アンモニア飽和メタノール)によって精製した。生成物画分は不純であり、DCM、メタノールおよび水を用いて、合わせた画分から所望の生成物を沈殿させて濾過し、標題の化合物を、2つの鏡像異性体(0.420g,収率30.3%)の混合物として、白色固体として得た。AD-Hカラムを用いるキラルSFCによって粗物質を分離し、ピーク1およびピーク2とラベルされた2つの化合物を得た。ここで、ピーク1は最初に溶出する化合物であり、ピーク2は2番目に溶出する化合物である。
エタノール(100mL)中の、(1S,3R)-3-アミノシクロヘキサノール(5g,43.4mmol;Tetrahedron: Asymmetry 15:2051-2056(2004)に記載のように調製した)および重炭酸ナトリウム(12.03g,143mmol)の懸濁液に、(クロロメチル)ベンゼン(15.01mL,130mmol)を室温で加えた。反応混合物を75℃で一晩加熱した。LCMSおよびTLCによって示されるような反応の完了時に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。次いで、残渣をDCM(250mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液(1N,2×100mL)および塩水(1×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0%~80%酢酸エチル)によって精製し、(1S,3R)-3-(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノール(11.70g,91%)を濃黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.26 - 7.37 (m, 8H), 7.17 - 7.22 (m, 2H), 4.56 (d, J=4.30 Hz, 1H), 3.57 (s, 4H), 3.16 - 3.26 (m, 1H), 2.41 (tt, J = 3.17, 11.86 Hz, 1H), 1.99 - 2.06 (m, 1H), 1.72 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 1.63 - 1.69 (m, 1H), 1.18 - 1.28 (m, 2H), 0.98 (t, 2H); MS (ESI) m/z 296.4 [M+1]+。
乾燥DCM(150mL)中に、塩化オキサリル(2.70mL,30.9mmol)を溶解させ、-78℃にまで冷却した。乾燥DCM(20mL)中のDMSO(4.78mL,67.3mmol)を反応混合物に滴下し、反応液を15分間、-78℃で撹拌した。次に、さらなる漏斗を用いて乾燥DCM(100mL)中の(1S,3R)-3-(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノール(8.287g,28.1mmol)を滴下し、反応混合物を-78℃で15分間撹拌した。次いで、TEA(19.55mL,140mmol)を加え、反応液を-78℃で1時間撹拌した。ドライアイス浴を除去し、反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を塩水(100mL)で洗浄し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣にジエチルエーテルをゆっくり加えて、不純物を沈殿し、濾過によって分離した。濾液にジエチルエーテルを加え、濾過および乾燥させることによって回収して、(R)-3-(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノン(6.05g,74%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 7.26 - 7.39 (m, 8H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 3.56 - 3.70 (m, 4H), 2.71 - 2.81 (m, 1H), 2.60 - 2.69 (m, 1H), 2.25 - 2.42 (m, 2H), 2.04 - 2.11 (m, 1H), 1.88 - 1.99 (m, 2H), 1.69 - 1.82 (m, 1H), 1.18 - 1.33 (m, 1H); MS (ESI) m/z 294.4 [M+1]+。
乾燥ジエチルエーテル(300mL)中の、(R)-3-(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノン(5.697g,19.42mmol)の透明無色溶液に、3M臭化メチルマグネシウム(8.09mL,24.27mmol)の溶液を0℃でゆっくり滴下した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで、氷浴を除去した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSおよびTLCによって示されるような反応の完了時に、濁った溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液(250mL)にゆっくり注いだ。エーテル層を分離し、水層をエーテル(250mL)で再抽出した。合わせたエーテル層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0%~80%酢酸エチル)によって精製し、(3R)-3-(ジベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサノール(異性体1および異性体2)という2つのジアステレオマー異性体を得た。異性体1(2.704g,45%)は、白色固体として得られ、異性体2(1.866g,31%)は、無色油として得られ、少量の不純物を依然として含んでいた。異性体2を、さらなる精製はせずに、次のステップで用いた。
エタノール(50mL)中の異性体1(2.704g,8.74mmol)の溶液を水酸化パラジウム炭素で処理し、水素で充填されたバルーンの下で一晩撹拌した。LCMSおよびTLCによって示されるような反応の完了時に、セライトパッドを介して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、(3R)-3-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール(異性体3,0.856g,76%)という1つのジアステレオマー異性体を濃黄色油として得た。1H NMR (400Mhz, DMSO-d6) δ ppm 3.91 (br. s., 1H), 2.73 - 2.84 (m, 1H), 1.61 - 1.72 (m, 2H), 1.54 (tt, J = 3.66, 13.13 Hz, 1H), 1.34 - 1.47 (m, 2H), 1.01 - 1.13 (m, 4H), 0.86 - 0.93 (m, 1H), 0.74 - 0.85 (m, 1H); MS (ESI) m/z 130.2 [M+1]+。
NMP(2mL)中の2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.250g,0.843mmol;本書に記載のように合成)の撹拌無色溶液に、mCPBA(0.189g,0.843mmol)を0℃で一度に加えた。次いで、LCMSによって示される反応の完了まで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.263g,収率100%)を白色粘着性固体として得、これを、さらなる精製はせずに、次のステップで用いた。MS (ESI) m/z 313.1 [M+1]+。
NMP(3mL)中の2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.263g,0.842mmol)およびDIEA(0.294mL,1.684mmol)の溶液に、異性体3(0.163g,1.263mmol)を室温で加えた。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。LCMSおよびTLCによって示されるような反応の完了時に、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中、0%~20%アンモニア飽和メタノール)によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、4-((1R)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシルアミノ)-2-((1r,4R)-4-メトキシシクロ-ヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(異性体5,0.265g,収率83%)という1つのジアステレオマー異性体を白色固体として得た。異性体5は、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.76 - 7.05 (m, 2H), 4.12 - 4.32 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.57 - 3.82 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.04 - 3.16 (m, 1H), 1.81 - 2.05 (m, 6H), 1.60 - 1.74 (m, 2H), 1.42 - 1.54 (m, 2H), 1.15-1.35 (m, 6H), 1.12 (s, 4H); MS (ESI) m/z 378.5 [M+1]+。
酢酸エチル(30mL)中のtert-ブチル-(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシルカルバメート(1.0g,4.67mmol)の撹拌溶液に、無水酢酸(0.485mL,5.13mmol)を一度に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物にさらなる無水酢酸(0.162mL,1.71mmol)を加え、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。次いで、酢酸エチルをさらに50mL加えて反応混合物を希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液50mLずつで洗浄した。水層を合わせ、50mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert-ブチル-(1r,4r)-4-アセトアミドシクロヘキシルカルバメート(1.04g,4.06mmol,収率87%)を固体として得、これを、さらなる精製はせずに用いた。1H NMR (400Mhz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 - 7.74 (m, 1H), 6.67 - 6.77 (m, 1H), 3.40 (d, J=7.42 Hz, 1H), 3.11 - 3.22 (m, 1H), 1.65 - 1.82 (m, 7H), 1.37 (s, 9H), 1.16 (d, J=8.20 Hz, 4H)。MS (ESI) m/z 201.2 [M-tBu]+。
DCM(25mL)中のtert-ブチル-(1r,4r)-4-アセトアミドシクロヘキシルカルバメート(1.04g,4.06mmol)の撹拌溶液にTFA(25mL)を一度に加えた。得られた混合物を室温で90分時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥させた。得られた油をジエチルエーテルで粉砕し、固体を得て、これを濾過し、さらなるジエチルエーテルですすぎ、次いで、真空で乾燥させ、N-((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アセトアミド 2,2,2-トリフルオロアセテート(1.07g,3.96mmol,収率98%)を得、これを、さらなる精製はせずに用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (br. s., 3H), 3.42 (ddd, J=15.42, 7.61, 3.90 Hz, 1H), 2.89 - 3.04 (m, 1H), 1.87 - 1.95 (m, 2H), 1.78 - 1.85 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.29 - 1.42 (m, 2H), 1.11 - 1.25 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 157.0 [M+1]+。
DMSO(3mL)中の4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(190Mg,0.604mmol;本書に記載のように合成)およびN-((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アセトアミド 2,2,2-トリフルオロアセテート(245mg,0.907mmol)の撹拌溶液にDIEA(0.317mL,1.813mmol)を加えた。得られた混合物を100℃にて一晩撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中、0~15%メタノール)によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して、2-((1r,4R)-4-アセトアミドシクロヘキシルアミノ)-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(102mg,0.261mmol,収率43.2%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.81 Hz, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 3.36 - 3.62 (m, 2H), 2.00 - 2.17 (m, 1H), 1.60 - 1.97 (m, 10H), 0.93 - 1.35 (m, 10H)。MS (ESI) m/z 391.2 [M+1]+。
DCM(245mL)中のシクロヘプタ-2-エノン(26.96g,245.0mmol)およびtert-ブチル カルバメート(28.7g,245mmol)の撹拌混合物に硝酸ビスマス五水化物(22.79g,47.0mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。酢酸エチル(500mL)および水(300mL)で反応液を希釈し、セライトベッドを介して二相性の混合物を濾過した。酢酸エチルおよび水でセライトベッドを十分洗浄し、濾液の層を分離した。有機層を濃縮して油を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0~40%酢酸エチル)を用いて精製した。生成物を含む画分を濃縮し、標題の化合物(31.09g,137mmol,収率55.9%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.92 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 3.60 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 2.55 - 2.69 (m, 1 H), 2.26 - 2.45 (m, 2 H), 1.69 - 1.93 (m, 3 H), 1.44 - 1.61 (m, 2 H), 1.37 (d, J=5.08 Hz, 11 H)。MS (ESI) m/z 228.5 [M+H]+。
メタノール(454mL)中のtert-ブチル-3-オキソシクロヘプチルカルバメート(31.09g,137mmol)の溶液にホウ化水素ナトリウム(15.52g,410mmol)を、~10分かけて一度に加えて、混合した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、水(200mL)で希釈した。メタノールを真空で除去し、得られた水性混合物を酢酸エチル500mLおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mLでさらに希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル2×1000mLで逆抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0~50%酢酸エチル)によって精製した。生成物を含む画分を濃縮し、tert-ブチル-3-ヒドロキシシクロヘプチルカルバメート(21.1g,92mmol,収率67.3%)を得た。MS (ESI) m/z 230.3 [M+H]+。上記2つの反応を、シクロヘプタ-2-エノン9.52gで開始して繰り返し、tert-ブチル-3-ヒドロキシシクロヘプチルカルバメート9.27gを得た。次いで、tert-ブチル-3-ヒドロキシシクロヘプチルカルバメートの2つのバッチを合わせた。合わせた物質29.2gを、一連の3つの分離カラムへの多重注入を利用する分取キラルSFCによって、4構成の立体異性体(2つのジアステレオマーおよびその対応する鏡像異性体)に分離した。第1カラム:ChiralPak IC-H,250×30mm I.D.,CO2中、定組成の15%エタノール,38℃であった。第2カラム:キラルCel OJ-H,250×30mm I.D.,CO2中、定組成の10%イソプロパノール,38℃であった。第3カラム:ChiralPak AD-H,250×50mm
I.D.,CO2中、定組成の20%イソプロパノール,38℃であった。分離された異性体を、分析スケールPhenomenex Lux Amylose-2カラム,250×4.6mm I.D.,CO2中、定組成の15%エタノール(10分ランタイム)に基づいて特徴付けし、中間体1~中間体4とラベルした。
DCM(11.25mL)およびTFA(3.75mL)に、ステップBからの中間体1~中間体4に対応する物質のそれぞれの75mg(0.327mmol)を別々に溶解させた。各反応液を周囲温度にて一晩撹拌した。各反応液の溶媒を真空で除去し、次いで、ジオキサン(5mL)およびメタノール(5mL)中の4N塩酸の混合物中でそれぞれを溶解させた。各反応液を周囲温度にて一晩混合した。4つの反応混合物のそれぞれ(個々の3-アミノシクロヘプタノール異性体をそれぞれ含む)を減圧下で濃縮し、さらなる精製はせずに用いた。それぞれ、MS (ESI) m/z 130.2 [M+H]+。追跡目的のため、中間体1~中間体4の名称を維持した。
ステップCからの濃縮物(中間体1~中間体4)のそれぞれに、2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(53.7mg,1.635mmol)、NMP(2mL)およびDIEA(0.286mL,1.635mmol)を加えた。得られた4つの混合物を80℃で一晩撹拌した。反応溶液を別々に減圧下で濃縮し、生成物を逆相分取HPLC(5~80%アセトニトリル+水中、0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸,30分)によって精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(5mL)に別々に再溶解させ、TFA除去のためのVarian StratoSpheres HCO3樹脂SPEチューブ(0.9mmol重炭酸塩当量)を通し、次いで、減圧下で濃縮し、標題の化合物をピーク1~ピーク4として得た。個々の異性体(ピーク1~ピーク4)を、分析スケールChiralPak AD-Hカラム,250×4.6mm I.D.,定組成の40%メタノール+CO2中、0.1%ジエチルアミン(10分ランタイム)に基づいて特徴付けた。
848分であった。
であった。
メタノール(45.5mL)中のシクロヘプタ-2-エノン(10g,91mmol)および塩化セリウム(III)七水化物(33.8g,91mmol)の溶液に、ホウ化水素ナトリウム(3.43g,91mmol)を10分かけて水浴中で冷却しながら一度に加えた。次いで、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。次いで、水(45mL)を加えることによって反応液をクエンチし、ペンタン(4×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物(8.30g,74.0mmol,収率82%)を油として得、これをさらなる精製はせずに用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.49 - 5.71 (m, 2 H), 4.66 (d, J=4.29 Hz, 1 H), 4.05 - 4.20 (m, 1 H), 1.07 - 2.14 (m, 8 H)。
DCM(227ml)およびピリジン(35.9ml,444mmol)中のシクロヘプタ-2-エノール(8.3g,74.0mmol)溶液に、クロロギ酸メチル(14.24ml,185mmol)を加え、氷浴中で、T<10℃となる速度で冷却した。加え終わると、反応液を混合し、周囲温度にまで、一晩加温した。反応混合物を2×150mLの1N塩酸で洗浄した。合わせた洗浄物を100mLのDCMで逆抽出した。次いで、合わせたDCM層を150mL飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物(11.95g,70.2mmol,収率95%)を油として得、これをさらなる精製はせずに用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.83 (dddd, J=11.81, 7.03, 5.17, 2.15 Hz, 1 H), 5.65 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 5.17 (d, J=6.64 Hz, 1 H), 4.71 (d, J=4.30 Hz, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 1.99 - 2.23 (m, 2 H), 1.79 - 1.94 (m, 2 H), 1.56 - 1.72 (m, 3 H), 1.34 (d, J=3.51 Hz, 1 H)。
丸底フラスコ中で、フタルイミドカリウム塩(19.59g,106mmol)、塩化アリルパラジウム二量体(0.477g,1.322mmol)、(1S,2S)-(-)-1,2-ジアミノシクロヘキサン-N,N’-ビス(2’-ジフェニルホスフィノベンゾイル)(2.74g,3.97mmol)、テトラヘキシルアンモニウムブロミド(50.6g,116mmol)、およびDCM(212mL)を混合した。フラスコに窒素を流し、次いで、音波処理浴内に10分間置いた。次いで、フラスコに、シクロヘプタ-2-エニルメチル炭酸塩(9.00g,52.9mmol)を一度に加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で一晩撹拌した。50mLの水の追加によって反応液をクエンチし、次いで、3×100mLのジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油にし、一晩ゆっくり固化させた。固形物をメタノール(50mL)で粉砕し、濾過して7.6gの粗生成物を得た。粗固体生成物をメタノールから再結晶し、真空で乾燥して、標題の化合物(6.70g,27.8mmol,収率52.5%)を固体として得、これが97.2%e.e.(S異性体は、分析キラルSFCクロマトグラフィー(Phenomenex Lux Cellulose-4,250×4.6mm I.D.,CO2中、5~50%イソプロパノール,13分の濃度勾配)によって、標準として(1R,2R)-(-)-1,2-ジアミノシクロヘキサン-N,N’-ビス(2’-ジフェニルホスフィノベンゾイル)リガンドを用いて同じように調製した)を有すると決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.41 - 8.22 (m, 4 H), 5.62 - 5.97 (m, 2 H), 4.77 (d, J=11.32 Hz, 1 H), 2.01 - 2.29 (m, 3 H), 1.87 - 2.00 (m, 1 H), 1.62 - 1.78 (m, 2 H), 1.45 - 1.61 (m, 1 H), 1.17 -1.32 (m, 1 H)。MS (ESI) m/z 242.3 [M+1]+。
クロロホルム(40.0ml)およびエタノール(1.400mL)中の、(R)-2-(シクロヘプタ-2-エニル)イソインドリン-1,3-ジオン(4.00g,16.58mmol)の溶液に、固体のN-ブロモスクシンイミド(3.78g,21.22mmol)を室温で5分かけて加えた。加え終わると、反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次いで、さらなるN-ブロモスクシンイミド(1.9g)およびエタノール1.4mLを加え、混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩連続的に混合した。さらなるN-ブロモスクシンイミド(1.0g)およびさらなるエタノール1.4mLを混合物に加え、窒素雰囲気下、室温で、さらなる一晩再び混合した。次いで、反応混合物を濃縮し、乾燥させた。得られた残渣を25mLの新たなクロロホルムで粉砕した。固形物を濾過し、クロロホルムですすぎ、濾液を減圧下で濃縮して乾燥させた。濃縮された濾液にTHF(40mL)および1N塩酸(aq.)(10mL)を加え、得られた混合物を室温で90分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、THFを除去した。濃縮物を125mLの酢酸エチルおよび水:飽和重炭酸ナトリウム水溶液の1:1混合物75mLで希釈した。層を分離し、水層を75mLの酢酸エチルで逆抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0~30%酢酸エチル)によって精製した。所望の生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、標題の化合物(3.9g,11.53mmol,収率69.6%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (d, J=7.42 Hz, 4 H), 5.48 (d, J=5.47 Hz, 1 H), 4.73 (dd, J=10.54, 6.25 Hz, 1 H), 4.24 - 4.38 (m, 1 H), 3.91 - 3.99 (m, 1 H), 2.32 (br. s., 1 H), 1.67 - 1.96 (m, 5 H), 1.40 - 1.60 (m, 2 H)。MS (ESI) m/z 320.1 [M-18]+。COSY NMR実験および上述の1H NMRのデータは、ブロモヒドリンの位置化学を検証するのに用いられた。アミノ基の炭素上のプロトンとヒドロキシル基の炭素上のプロトンとの間で(NOESY実験を介して)NOEを観察した。これは、これら2つの官能基の間のシスの関係を検証する(トランスの関係は、この空間的な近接を欠いているため、このような効果は示さない)。
トルエン(69mL)およびメタノール(6.9mL)中の、2-((1R,2S,3S)-2-ブロモ-3-ヒドロキシシクロヘプチル)イソインドリン-1,3-ジオン(4.2g,12.42mmol)の溶液に、トリブチル水素化スズ(4.34mL,16.14mmol)を、10分かけて、窒素下で、シリンジを介して加え、次いで、2,2’-アゾビス(2-メチルプロパンニトリル)(0.204g,1.242mmol)を一度に加えた。次いで、反応液を加熱し、一晩窒素雰囲気下にて還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0~50%酢酸エチル)によって精製した。所望の生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、標題の化合物(2.6g,10.03mmol,収率81%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 - 7.98 (m, 4 H), 4.58 (d, J=4.29 Hz, 1 H), 4.14 (br. s., 1 H), 3.67 (dt, J=6.25, 3.90 Hz, 1 H), 2.24 - 2.40 (m, 1 H), 2.04-2.19 (m, 1 H), 1.81 - 1.95 (m, 2 H), 1.39 - 1.80 (m, 6 H)。MS (ESI) m/z 259.9 [M+H]+。
2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘプチル)イソインドリン-1,3-ジオン(1800mg,6.94mmol)をメタノール(86.80mL)に溶解させた。溶液にヒドラジン一水和物(0.354mL,7.29mmol)を加え、得られた混合物を一晩撹拌し、還流させた。ヒドラジンをさらに0.2当量(0.067mL)加え、混合物をさらに一晩還流させた。反応混合物を数ミリリットルの体積にまで濃縮し、濾過した。固形物をDCMおよびクロロホルムそれぞれ50mLですすぎ、得られた濾液を減圧下で濃縮し、標題の化合物(174mg,1.347mmol,収率19.40%)を油として得、これを、さらなる精製はせずに用いた。MS (ESI) m/z 130.2 [M+H]+。
NMP(1mL)中の2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル-アミノ)-4-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(105mg,0.336mmol)の溶液に、(1S,3R)-3-アミノシクロヘプタノール(87mg,0.672mmol)およびDIEA(0.235mL,1.344mmol)を加えた。得られた混合物を、4時間、80℃にまで加熱し、次いで、周囲温度にまで一晩冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取HPLC(5~80%アセトニトリル+0.1%TFA水溶液+0.1%TFA,30分)によって精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(5mL)に再溶解させ、TFAの除去のためのVarian StratoSpheres HCO3樹脂SPEチューブ(0.9mmol重炭酸塩当量)に通し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルで粉砕し、減圧下で濃縮し、標題の化合物(67mg,0.177mmol,収率52.8%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.00 - 7.16 (m, 1 H), 4.46 (d, J=3.90 Hz, 1 H), 3.85 - 4.09 (m, 1 H), 3.56 - 3.81 (m, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 2.97 - 3.15 (m, 1 H), 1.71 - 2.14 (m, 7 H), 1.51 (d, J=10.15 Hz, 11 H)。MS (ESI) m/z 378.3 [M+H]+。
実施例12AのステップBからの中間体3をTHF(31.700mL)に溶解させた。窒素雰囲気下、氷浴中で、混合物を0℃にまで冷却し、クロロ酢酸(261mg,2.76mmol)およびトリフェニルホスフィン(723mg,2.76mmol)を両方一度に加えた。黄色が消えるのを待って次の滴下を行うように、ジエチル アゾジカルボキシレート溶液(0.437mL,2.76mmol)を滴下した。滴下が完了すると、溶液を0℃で、窒素雰囲気下、3時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた油をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0~40%酢酸エチル)によって精製した。純粋な生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮し、次いで、メタノール(16mL)に再溶解させた。溶液に炭酸ナトリウム(186mg,1.755mmol)を加え、得られた混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させた。残渣を水:飽和重炭酸ナトリウム水溶液の1:1混合物50mLおよび75mLのDCMで希釈した。層を分離し、水層を50mLのDCMで逆抽出した。合わせたDCM層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、実施例12AのステップBからの中間体2として、分析SFCによって同一の保持時間を有する物質、すなわち、tert-ブチル-(1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘプチルカルバメート(417mg,1.818mmol,収率72.5%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.63 - 6.87 (m, 1 H), 4.44 (d, J=3.90 Hz, 1 H), 3.47 - 3.71 (m, 1 H), 0.99 - 1.98 (m, 19 H)。MS (ESI) m/z 260.1 [M+1]+。
DMSO(6.964mL)中の、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル-アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(440mg,1.400mmol;本書に記載のように合成)およびビス-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロヘキサンアミン三塩酸塩(529mg,2.099mmol)の撹拌溶液に、DIEA(0.978mL,5.60mmol)を加えた。得られた混合物を100℃にて一晩撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0~10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製し、次いで、逆相シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/水および0.1%ギ酸調整剤)によって精製した。生成物を含む画分を中和し、濃縮して、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロヘキシル-アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(135mg,0.313mmol,収率22.36%)を、2つの立体異性体の混合物として得た。MS (ESI) m/z 432.2 [M+H]+。キラル超流動体クロマトグラフィー(AD-Hカラム)を用いて、この混合物を分離し、より速く溶出する単一の立体異性体(ピーク1)87.8mg(0.203mmol)、および、第2のより遅く溶出する単一の立体異性体(ピーク2)24.2mg(0.056mmol)を得た。
メタノール(2L)中の(1r,4r)-4-アミノ-シクロヘキサノール(230g,2mol)、ベンズアルデヒド(212g,2mol)および4Åの分子篩の混合物を、窒素雰囲気下で3時間還流した。氷水浴を用いて混合物を冷却し、ホウ化水素ナトリウム(72g,2mol)を注意深く一度に加えた。加え終わった後、反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をジクロロメタン(2L)と水(1L)との間で分離した。ジクロロメタン層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次のステップで直接用いた。
前のステップで得られた(1r,4r)-4-(ベンジルアミノ)シクロヘキサノールのジクロロメタン溶液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1.5L)を加え、この二相性の系に、クロロギ酸ベンジル(358.2g,2.1mol)を0℃でゆっくり加えた。反応液を室温でさらに1時間撹拌した。次いで、有機層を分離して濃縮した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0~30%酢酸エチル)によって精製し、標題の化合物(400g,1.18mol,2つのステップに対する収率59%)を無色液体として得た。両方のステップを繰り返し、合計800gのベンジル ベンジル((
1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメートを得た。
クロロホルム(2L)中のベンジル ベンジル((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(400g,1.18mol)の溶液に、50%フルオロホウ酸(20mL)水溶液、および、ジアゾトリフルオロエタン(水(3L)中の、トリフルオロエタンアミン塩酸塩(1.6kg,11.8mol)およびNaNO2(814g,11.8mol)を混合し、次いで、それを上述の反応溶液中にバブリングすることによって新たに調製した)の流れを加えた。反応をTLCによってモニターし、完了後、炭酸カリウムの飽和水溶液(300mL)を加えた。クロロホルム層を分離し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、0~10%酢酸エチル)によって精製し、ベンジル ベンジル((1r,4r)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロヘキシル)カルバメート(192g,0.456mol,収率38%)を得た。この反応を繰り返し、別のバッチのベンジル ベンジル((1r,4r)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロヘキシル)カルバメート(185g,0.439mol)を得た。
酢酸エチル(2L)中のベンジル ベンジル((1r,4r)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロヘキシル)カルバメート(377g,0.89mol)の溶液に、20%水酸化パラジウム炭素(50g)を加え、混合物を、55psiの水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。濾過によって触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を2N塩酸(1.5L)に溶解させ、溶液をメチル t-ブチルエーテル(300mL×5)で洗浄した。pHを10以上に調節するために、固体の炭酸カリウムを加えた。生成物をジクロロメタン(500mL×5)中に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、10~30%メタノール)で精製し、(1r,4r)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロヘキサンアミン(115g,0.584mol,収率66%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.01 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.24-1.15 (m, 2H), 1.08-0.97 (m, 2H);MS (ESI) m/z 198.2 [M+1]+。
THF(85mL)中のメチル-2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート(4.00g,19.32mmol)の撹拌溶液に、DIEA(3.37mL,19.32mmol)を加えた。得られた混合物をドライアイス/アセトン浴中で78℃にまで冷却した。40mLのTHF中の(1S,3R)-3-アミノシクロヘキサノール(2.448g,21.25mmol;Tetrahedron: Asymmetry 15:2051-2056(2004)に記載のように調製した)溶液を、温度が-78℃を維持するような速度で加えた。得られた混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して乾燥させ、200mLの酢酸エチル、および、水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との1:1混合物75mLで希釈した。層を分離し、水層を100mLの酢酸エチルで逆抽出した。合わせた酢酸エチル層を50mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これは停止時に固化した。固形物をジエチルエーテル(5mL)で粉砕し、濾過し、ジエチルエーテル(5mL)ですすぎ、真空で乾燥させ、メチル-2-クロロ-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(3.7g,12.95mmol,収率67%)を得、これをさらなる精製はせずに用いた。MS (ESI) m/z 286.0 [M+1]+。
アセトニトリル(500mL)中に、トランス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(25g,217mmol)を懸濁させた。懸濁液に臭化ベンジル(54.2mL,456mmol)および炭酸カリウム(120g,868mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩激しく撹拌した。セライトのプラグを介して反応混合物を濾過し、プラグをアセトニトリルで完全に洗浄した。濾液を濃縮して白色固体を得た。粗固体をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0~60%酢酸エチル)で精製した。純粋な生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、(1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノール(25g,85mmol,収率39.0%)を白色固体として得た。1H NMR (400Mhz, DMSO-d6) δ ppm 7.26 - 7.36 (m, 8H), 7.16 - 7.22 (m, 2H), 4.43 (d, J=4.69 Hz, 1H), 3.55 (s, 4H), 3.27 - 3.33 (m, 1H), 2.28 - 2.40 (m, 1H), 1.69 - 1.88 (m, 4H), 1.40 (qd, J=12.56, 2.93 Hz, 2H), 0.89 - 1.05 (m, 2H); MS (ESI) m/z 296.3 [M+1]+。
170mLのアセトニトリル中に、(1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノール(5g,16.93mmol)およびヨウ化銅(I)(0.645g,3.39mmol)を溶解させ、窒素雰囲気下、45℃にまで加熱した。この混合物に、30mLのアセトニトリル中の2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(3.50mL,33.9mmol)の溶液を、10分かけて加えた。加え終わった後、混合物を窒素雰囲気下、45℃で1時間撹拌した。次いで、30mLのアセトニトリル中、さらなる部分の2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(2.86mL,27.7mmol)試薬を10分かけて加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、45℃でさらに1時間撹拌した。次いで、蒸発によって揮発成分を除去し、残渣を175mL酢酸エチルおよび水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との1:1混合物75mLで希釈した。得られた、固体を含む二相性の混合物を、焼結ガラスのブフナー漏斗を介して濾過した。濾液層を分離し、水層を50mL酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウムおよび水の1:1混合物50mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。粗油をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0~30%酢酸エチル)によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、(1r,4r)-N,N-ジベンジル-4-(ジフルオロメトキシ)シクロヘキサンアミン(3.12g,9.03mmol,収率53.4%)を油として得、固化してオフホワイトの固体を得た。1H NMR (400Mhz, DMSO-d6) δ ppm 7.26 - 7.38 (m, 8H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.97 (t, J=4.49 Hz, 1H), 3.57 (s, 4H), 2.36 - 2.47 (m, 1H), 1.98 (d, J=10.54 Hz, 2H), 1.83 (d, J=12.10 Hz, 2H), 1.49 (d, J=12.89 Hz, 2H), 1.22 (d, J=12.49 Hz, 2H)。19F NMR (376Mhz, DMSO-d6) d ppm -79.28 (d, J=73.00 Hz, 2 F)。MS(ESI) m/z 346.1 [M+1]+。
(1r,4r)-N,N-ジベンジル-4-(ジフルオロメトキシ)シクロヘキサンアミン(1.6g,4.63mmol)をParrシェーカーフラスコ内でエタノール(23mL)に溶解させ、20重量%水酸化パラジウム炭素(0.650g,0.926mmol)を加えた。容器内のものを出し、Parrシェーカー装置上に置き、50psiの水素雰囲気下、一晩振とうした。あらかじめ(エタノールで)湿らせたセライトベッドを介して、水酸化パラジウムを濾過によって除去した。濾過固形物をエタノールで十分すすいだ。濾液を濃縮して油を得、これを100mLの酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これを固化して、(1r,4r)-4-(ジフルオロメトキシ)シクロヘキサンアミン(0.621g,3.76mmol,収率81%)を得た。1H NMR (400Mhz, DMSO-d6) δ ppm 6.46 -6.93 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 2.52 - 2.59 (m, 1H), 1.84 - 1.95 (m, 2H), 1.68 - 1.79 (m, 2H), 1.29 - 1.43 (m, 2H), 1.01 - 1.14 (m, 2H)。19F NMR (376Mhz, DMSO-d6) δ ppm -78.93 (d, J=91.00Hz, 2 F)。MS(ESI) m/z 166.2 [M+1]+。
DMSO(5mL)中のメチル-2-クロロ-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(300mg,1.050mmol)および(1r,4r)-4-(ジフルオロメトキシ)シクロヘキサンアミン(260mg,1.575mmol)の撹拌混合物にDIEA(0.550mL,3.15mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で1時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0~60%酢酸エチル)によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、メチル-2-((1r,4R)-4-(ジフルオロ-メトキシ)シクロヘキシルアミノ)-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(165mg,0.398mmol,収率37.9%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37 - 8.49 (m, 1H), 8.06 (d, J=7.42 Hz, 1H), 7.22 - 7.55 (m, 1H), 6.49 - 6.94 (m, 1H), 4.67 - 4.76 (m, 1H), 3.75 - 4.10 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.43 - 3.69 (m, 2H), 1.63 -2.24 (m, 8H), 1.08 - 1.54 (m, 8H)。MS(ESI) m/z 415.5 [M+1]+。
メタノール(10mL)中、メチル-2-((1r,4R)-4-(ジフルオロメトキシ)シクロヘキシルアミノ)-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロ-ヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(170mg,0.410mmol)の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1M,3.075mL,3.075mmol)を一度に加えた。得られた混合物を50℃で2日間撹拌した。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、さらなる水(10mL)で希釈し、クエン酸水溶液(2M,4.10mL,8.20mmol)をゆっくり加えた。得られた沈殿物を室温で30分間撹拌し、濾過し、次いで、固形物を水で十分洗浄した。固形物を真空で乾燥させ、2-((1r,4R)-4-(ジフルオロメトキシ)シクロヘキシルアミノ)-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(117mg,0.292mmol,収率71.2%)を固体として得、これを、さらなる精製はせずに用いた。MS (ESI) m/z 401.5 [M+1]+。
DMF(2mL)中の2-((1r,4R)-4-(ジフルオロメトキシ)シクロヘキシルアミノ)-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(117mg,0.292mmol)およびHATU(167Mg,0.438mmol)の撹拌懸濁液に、塩化アンモニウム(78mg,1.461mmol)およびDIEA(0.255mL,1.461mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、揮発成分を除去し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、(10%アンモニア飽和メタノールを含む)10~90%酢酸エチル)によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、2-((1r,4R)-4-(ジフルオロメトキシ)シクロヘキシルアミノ)-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル-アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(35.3mg,0.088mmol,収率30.2%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (d, J=6.64 Hz, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 6.50-7.14 (m, 2H), 4.64 (br. s., 1H), 3.42 - 4.11 (m, 4H), 0.87 - 2.23 (m, 16H)。19F NMR (376Mhz, DMSO-d6) δ ppm -78.98 (d, J=110.82 Hz, 2 F)。MS (ESI) m/z 400.5 [M+1]+。
ジオキサン(8.04mL)中の(1S,3R)-3-アミノシクロヘキサノール(1.0g,8.68mmol;Tetrahedron: Asymmetry 15:2051-2056(2004)に記載のように調製)の撹拌溶液に、ジ-tert-ブチル-ジカルボン酸塩(2.369g,10.85mmol)を加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応液を濃縮し、塩化ナトリウム(0.507g,8.68mmol)を加え、得られた溶液を水(20mL)およびヘキサン(20mL)で希釈した。懸濁液を20分間激しく撹拌し、次いで、濾過し、固形物をヘキサンですすぎ、真空下で乾燥させ、tert-ブチル-(1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート(1.7836g,8.28mmol,収率95%)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.74 (d, J=8.20 Hz, 1H), 4.58 (d, J=4.29 Hz, 1H), 3.35 - 3.43 (m, 1H), 3.11 - 3.27 (m, 1H), 1.90 (d, J=11.32 Hz, 1H), 1.68 - 1.78 (m, 1H), 1.63 (d, J=3.12 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.87 - 1.23 (m, 4H);MS (ESI) m/z 216.3 [M+1]+。
無水THF(8mL)中のtert-ブチル-(1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート(1.78g,8.27mmol)溶液に、水素化ナトリウム(0.230g,9.09mmol)を、窒素下、0℃で一度に加えた。混合物を加温して室温にし、30分間撹拌した。混合物に、無水THF(4mL)中、ヨードメタン(0.824mL,13.23mmol)溶液を0℃で滴下し、得られた混合物を室温で20時間撹拌した。粗混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0~50%酢酸エチル)によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、tert-ブチル-(1R,3S)-3-メトキシシクロヘキシルカルバメート(1.0686g,4.66mmol,収率56.4%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 230.5 [M+1]+。
無水DCM(18.64mL)中のtert-ブチル-(1R,3S)-3-メトキシシクロヘキシルカルバメート(1.0686g,4.66mmol)の溶液にTFA(3.59mL,46.6mmol)を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。その後、溶媒を真空で除去し、得られた残渣をエチルエーテル(2×50mL)で粉砕し、(1R,3S)-3-メトキシシクロヘキサンアミン トリフルオロアセテート(1.133g,4.66mmol,収率100%)を白色固体として得た。粗生成物を、さらなる精製はせずに次のステップで用いた。
エタノール(18.63mL)中の、エチル-4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(1.084g,4.66mmol)および(1R,3S)-3-メトキシシクロヘキサンアミン トリフルオロアセテート(1.133g,4.66mmol)の撹拌溶液に、DIEA(2.434mL,13.97mmol)を加えた。反応混合物を60℃にまで17時間加熱した。反応液から熱を除去し、室温にまで冷却し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0~25%酢酸エチル)によって精製し、エチル-4-((1R,3S)-3-メトキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(1.4284g,4.39mmol,収率94%)を透明の油として得た。MS (ESI) m/z 326.2 [M+1]+。
エタノール(12.54mL)中の、エチル-4-((1R,3S)-3-メトキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(1.4284g,4.39mmol)の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1N,8.78mL,8.78mmol)を加え、混合物を2時間撹拌した。反応液を濃縮し、水(50mL)で希釈し、次いで、クエン酸水溶液(2M,5.49mL,10.97mmol)で撹拌しながら中和した。沈殿物を濾過し、次いで、水(2×50mL)で洗浄し、乾燥させて、4-((1R,3S)-3-メトキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(1.1679g,3.93mmol,収率89%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.22 (s, 1H), 8.65 (d, J=7.03 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 4.07 - 4.24 (m, 1H), 3.29 - 3.33 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.15 (d, J=12.10 Hz, 1H), 1.63 - 1.88 (m, 3H), 1.21 - 1.48 (m, 4H);MS (ESI) m/z 298.1 [M+1]+。
4-((1R,3S)-3-メトキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(1.1662g,3.92mmol)およびHATU(2.237g,5.88mmol)を、DMF(7.84mL)中、室温で5分間撹拌し、次いで、撹拌しながら塩化アンモニウム(1.049g,19.61mmol)およびDIEA(3.42mL,19.61mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。100mLの水および100mLのヘキサンに油性の残渣を懸濁させることによって、残渣のDMFを除去した。二相性の懸濁液を30分間激しく撹拌し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、4-((1R,3S)-3-メトキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(1.1081g,3.74mmol,収率95%)を、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 397.2 [M+1]+。
DCM(18.69mL)およびアセトン(18.69mL)中の4-((1R,3S)-3-メトキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(1.1081g,3.74mmol)の溶液に、mCPBA(1.676g,7.48mmol)を、室温で5つのバッチに対して2分かけて加え、室温で16時間撹拌した。粗反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(35mL)を加え、混合物を5分間撹拌し、その後、揮発性溶媒を蒸発させた。酢酸エチルおよび水との間で物質を分離し、次いで、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで塩水で、洗浄した。次いで、合わせた水層を酢酸エチル(3×)で洗浄し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。高真空下で乾燥後、4-((1R,3S)-3-メトキシ-シクロヘキシルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.9887g,3.01mmol,収率81%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z329.3 [M+1]+。
DMSO(0.914mL)中の4-((1R,3S)-3-メトキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.3g,0.914mmol)および(1r,4r)-4-メトキシシクロヘキサンアミン(0.236g,1.827mmol)の撹拌溶液にDIEA(0.637mL,3.65mmol)を加え、反応混合物を100℃で17時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中、0~10%メタノール)によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、4-((1R,3S)-3-メトキシシクロヘキシルアミノ)-2-((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.155g,0.411mmol,収率44.9%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (d, J=7.42 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.01 - 7.17 (m, 1H), 6.76 - 6.88 (m, 1H), 3.51 - 4.07 (m, 2H), 2.97 - 3.29 (m, 8H), 1.63 - 2.42 (m, 8H), 0.98 - 1.39 (m, 9H);MS (ESI) m/z 378.4 [M+1]+。
メタノール(137mL)中の(1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサノール(15.3g,49.4mmol;PCT国際出願公開WO2010/027500号に記載のように調製した)および500mLのParr容器中の酢酸エチル(137mL)の溶液を、溶液を通して窒素を5分間泡立たせることによって脱ガスした。溶液に水酸化パラジウム炭素(6.94g,4.94mmol)を加え、容器をParrシェーカーの上に、3気圧の水素下、6日間置いた。Parrシェーカーから容器を除去し、次いで、セライトを介して懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を50mLのメタノールに溶解させ、塩酸溶液(6M,9.06mL,54.4mmol)で酸性化し、濃縮して、(1r,4r)-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール塩酸塩(8.31g,50.2mmol,収率101%)を、オフホワイトの固体として得、これを、さらなる精製はせずに次のステップで用いた。
水酸化ナトリウム水溶液(1N,100mL,100mmol)中の(1r,4r)-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール塩酸塩(8.31g,50.2mmol)の撹拌溶液にジ-tert-ブチル-ジカルボン酸塩(13.68g,62.7mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0~100%酢酸エチル)によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮した。LCMSによって示されるように物質は~50%の所望の生成物を含み、そこで、流動相としてヘキサン中の0~50%の酢酸エチルを用いて、シリカゲル上で2回、物質を再精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、tert-ブチル-(1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルカルバメート(2.2g,9.59mmol,収率19.13%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 230.5 [M+1]+。
DCM(44mL)中のtert-ブチル-(1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルカルバメート(2.04g,8.90mmol)の撹拌溶液にTFA(13.71mL,178mmol)を加え、溶液室温で22時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をエチルエーテルで2回粉砕し、(1r,4r)-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール トリフルオロアセテート(2.106g,8.66mmol,収率97%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (br. s., 3H), 4.39 (br. s., 1H), 3.05 (d, J=3.51 Hz, 1H), 1.27 - 1.97 (m, 8H), 1.11 (s, 3H);MS (ESI) m/z 130.2 [M+1]+。
ジオキサン(2.75mL)中の4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.432g,1.374mmol;本書に記載のように合成)および(1r,4r)-4-アミノ-1-メチルシクロ-ヘキサノール トリフルオロアセテート(0.435g,1.786mmol)の撹拌溶液にDIEA(0.718mL,4.12mmol)を加え、得られた溶液を110℃で23時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、残渣をHPLC(水中、20~100%メタノール)によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、残渣をアセトニトリルで粉砕した。得られた沈殿物を集め、2-((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル-アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.0483g,0.133mmol,収率9.67%)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (d, J=6.64 Hz, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 6.56 - 7.26 (m, 1H), 3.39 -4.78 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 0.66 - 2.25 (m, 19H);MS (ESI) m/z 364.5 [M+1]+。
水(155mL)中の(1s,4s)-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール(10g,77mmol;PCT国際出願公開WO2010/027500号に記載のように調製した)および炭酸カリウム(18.72g,135mmol)撹拌溶液に0℃でN-カルベトキシフタルイミド(18.66g,85mmol)を加え、溶液を室温で2時間撹拌した。細かい懸濁物を濾過し、100mLの水に再懸濁し、再濾過して、2-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(11.413g,44.0mmol,収率56.9%)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 - 7.88 (m, 4H), 4.11 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 2.51 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.49 (m, 1H), 1.56 - 1.70 (m, 2H), 1.33 - 1.47 (m, 4H), 1.13 (s, 3H);MS (ESI) m/z 260.5 [M+1]+。
2-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(4.6568g,17.96mmol)および硫酸水素カリウム(4.89g,35.9mmol)を混合し、140℃にまで20分間加熱した。反応が観察されなかったので、水(11.22mL)および硫酸(7.66mL,144mmol)を加え、反応混合物を100℃にまで2時間加熱した。粗懸濁液を室温にまで冷却し、200mLの破砕された氷/水の中へ注ぎ、30分間激しく撹拌し、次いで、濾過し、粗生成物を白色固体として得た。白色固体をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0-10%酢酸エチル)によって精製し、生成物画分を合わせ、濃縮し、2-(4-メチルシクロヘキサ-3-エニル)イソインドリン-1,3-ジオン(3.33g,13.80mmol,収率77%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 242.0 [M+1]+。
メタノール(163mL)およびDCM(54.3mL)中の2-(4-メチルシクロヘキサ-3-エニル)イソインドリン-1,3-ジオン(5.24g,21.72mmol)の撹拌懸濁液にヒドラジン水和物(3.69mL,76mmol)を加え、反応液を15時間撹拌した。粗懸濁液に400mLの水を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで、DCM(4×400mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濃縮し、4-メチル-シクロヘキサ-3-エンアミン(2.415g,21.72mmol,収率100%)を薄黄色油として得た。MS (ESI) m/z 112.2 [M+1]+。
DCM(43.4mL)中の4-メチルシクロヘキサ-3-エンアミン(2.415g,21.72mmol)およびTEA(3.33mL,23.89mmol)の撹拌溶液に、0℃でジ-tert-ブチル-ジカルボン酸塩(7.11g,32.6mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3日間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0~10%酢酸エチル)によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、tert-ブチル-4-メチルシクロヘキサ-3-エニルカルバメート(1.65g,7.81mmol,収率36.0%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.72 (d, J=7.42 Hz, 1H), 5.26 (br. s., 1H), 3.35-3.49 (m, 1H), 1.66 - 2.22 (m, 5H), 1.60 (s, 3H), 1.38 (s, 10H);MS (ESI) m/z 212.4 [M+1]+。
THF(94mL)中のtert-ブチル-4-メチルシクロヘキサ-3-エニルカルバメート(1.5844g,7.50mmol)の撹拌溶液に0℃で1MのボランTHF錯体(33.7mL,33.7mmol)を加えた。溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温で2時間撹拌した。反応液を水(40.5mL,2249mmol)で非常にゆっくりクエンチし、エタノール(39.8mL,682mmol)で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(5N,37.5mL,187mmol)でアルカリ性化した。撹拌する二相性の混合物に過酸化水素(38.3mL,375mmol)をゆっくり加え、得られた混合物を45℃にまで20時間加熱した。粗反応液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(70mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0~100%酢酸エチル)によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、tert-ブチル-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルカルバメートの4つの異性体の混合物(3-ヒドロキシ部分と4-メチル部分との間のトランス関係)(0.9608g,4.19mmol,収率55.9%)を白色固体として得た。1HNMR (400Mhz, DMSO-d6) δ ppm 6.60 - 6.85 (m, 1H), 4.29 - 4.58 (m, 1H), 3.35-3.80 (m, 1H), 2.81 - 3.28 (m, 1H), 1.20 - 1.96 (m, 14H), 0.79 - 1.14 (m, 5H);MS (ESI) M/z 230.5 [M+1]+。
激しく撹拌しているメタノール(10.47mL)に、0℃で塩化アセチル(0.893mL,12.57mmol)を加えた。次いで、溶液を30分撹拌し、tert-ブチル-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル-カルバメート(0.9608g,4.19mmol)を加え、室温で撹拌を22時間続けた。粗反応混合物を濃縮し、残渣をエチルエーテル(2×50mL)で粉砕し、5-アミノ-(トランス)-2-メチルシクロヘキサノール塩酸塩(0.694g,4.19mmol,収率100%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 112.2 [M+1]+。
NMP(12.30mL)中の、2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(1.24g,4.18mmol;本書に記載のように合成)の溶液に、0℃で、mCPBA(0.938g,4.18mmol)を一度に加え、反応混合物を1時間、室温に達するまでゆっくり撹拌した。反応混合物を水(120mL)で希釈し、10分間撹拌し、得られた固体を濾過によって除去した。濾液を30℃より低温において真空で濃縮し、2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(1.307g,4.18mmol,収率100%)を、NMP(~10mL)中の白色懸濁液として得た。この粗懸濁液を、さらなる精製はせずに、次のステップで用いた。MS (ESI) m/z 313.5 [M+1]+。
NMP(10mL)中の(2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(1.31g,4.19mmol)粗反応混合物に、粗5-アミノ-(トランス)-2-メチルシクロヘキサノール塩酸塩(0.695g,4.19mmol)をNMP(15.00mL)中の溶液として加えた。懸濁液に、DIEA(3.65mL,20.97mmol)を加え、反応液を100℃にまで46時間加熱した。残渣をDCMで希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中、0~15%メタノール)によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中、0~10%メタノール)によって再精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、4つの生成物(2つのジアステレオマーおよびそれに対応する鏡像異性体(1.665g))の混合物を得た。混合物のNMRは、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (d, J=5.45 Hz, 1H), 4.50 - 4.71 (m, 1H), 4.34 (br. s., 1H), 3.53 - 3.69 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.03 - 3.19 (m, 2H), 1.77 -2.09 (m, 5H), 1.65 (br. s., 1H), 1.07 - 1.39 (m, 13H), 0.94 (d, J=6.49 Hz, 3H)
。MS (ESI) m/z 378.0 [M+1]+。AD-Hカラムを用いたキラルSFCによって粗物質を分離し、ピーク1~ピーク4とラベルされた4つの化合物を得、ここで、ピーク1は最初の抽出化合物であり、ピーク4は最後の抽出化合物である。ピーク1~4の立体化学を、当業者に既知の方法によって決定した。
DMF(2000mL)中の3-ブロモシクロヘキセン(500g,3.12mmol)の溶液にカリウムフタルイミド(580g,3.12mmol)を加え、反応混合物を室温で30時間撹拌した。反応混合物を水(1000mL)で希釈し、酢酸エチルで(3回)抽出し、合わせた有機層を濃縮し、2-シクロヘキサ-2-エニル-イソインドール-1,3-ジオン(520g,2.30mol)を灰色固体として得た。
2-シクロヘキサ-2-エニル-イソインドール-1,3-ジオン(520g,2.30mol)およびN-ブロモスクシンイミド(416g,2.35mol)を、クロロホルム(3000mL)およびエタノール(120mL)の共溶媒中で混合し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費されたことをHPLCが示したとき、反応混合物を濃縮し、残渣を得、これを塩酸(450mL,2.0mol)およびTHF(2000mL)で希釈し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をエタノール(2回)で洗浄し、2-(2-ブロモ-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-イソインドール-1,3-ジオン(400g,1.23Mol)を白色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ ppm 7.87 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 4.33 (m, 1H),3.70 (m, 1H), 2.15 (m, 2H),1.88 (m, 2H), 1.53 (m, 2H)。
トルエン(4000mL)およびメタノール(400mL)中の2-(2-ブロモ-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-イソインドール-1,3-ジオン(400g,1.23mol)および2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(20g)の撹拌溶液に、トリ-n-ブチル水素化スズ(430g,1.48mol)を加え、反応混合物を80℃で64時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルおよび酢酸エチル(1:1)で洗浄し、2-(3-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-イソインドール-1,3-ジオン(240g,0.98mol)を白色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ ppm 7.82 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.89 (m, 1H),1.68 (t, 1H), 1.46 (m, 1H),1.31(m, 1H)。
THF(3000mL)中の2-(3-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-イソインドール-1,3-ジオン(240g,0.98mol)およびリパーゼB(87g)の溶液を室温で窒素下、1~2時間撹拌した。次いで、溶液に酢酸ビニルエステル(252g,2.88mol)を加え、反応混合物を室温で3~5時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=10:1で溶出)で精製し、(1S,3R)-2-(3-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-イソインドール-1,3-ジオン(Rf=0.6,石油エーテル/酢酸エチル=3/1,90g,0.37mol,収率:39%)を白色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ ppm 7.82 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.31(m, 1H)。
エタノール(1500mL)中の(1S,3R)-2-(3-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-イソインドール-1,3-ジオン(90g,0.37mol)の溶液にヒドラジン(90g,1.8mol)を加え、反応溶液を100℃で3時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮して、(1S,3R)-3-アミノ-シクロヘキサノール(25g,0.21mmol)を黄色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 3.54 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.32 (m, 1H), 1.06 (m, 2H)。
エタノール(75ml)中のエチル-4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(4.38g,18.82mmol)および(1S,3R)-3-アミノシクロヘキサノール(2.276g,19.76mmol)の撹拌溶液にDIEA(4.93ml,28.2mmol)を加えた。反応混合物を60℃にまで2時間加熱し、熱を除去し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(20~100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。所望の生成物画分を合わせ、濃縮し、エチル-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(5g,16.06mmol,収率85%)を白色泡として得た。MS (ESI) m/z 312.1 [M+1]+。
エタノール(50ml)中のエチル-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル-アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(5g,16.06mmol)の撹拌溶液に、2Mの水酸化ナトリウム(20ml,40.0mmol)を加えた。撹拌を室温で1時間続けた。飽和クエン酸を加えることによって、反応混合物を中和した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル-アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(4.5g,15.88mmol,収率99%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.21 (br. s., 1 H), 8.44 - 8.54 (m, 2H), 4.74 (d, J=3.90 Hz, 1 H), 3.97 - 4.12 (m, 1 H), 3.56 (d, J=3.12 Hz, 1 H), 2.46 (s, 3H), 2.05 - 2.16 (m, 1H), 1.84 (d, J=10.15 Hz, 1 H), 1.65 - 1.80 (m, 2 H), 1.11 - 1.36 (m, 4H)。MS (ESI) m/z 284.1 [M+1]+。
DMF(75ml)中に、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(4.5g,15.88mmol)およびHATU(9.06g,23.82mmol)を溶解させ、室温で5分撹拌し、その後、塩化アンモニウム(4.25g,79mmol)およびDIEA(13.87ml,79mmol)を加えた。塩基を加えると、反応液は黄色に変わった。反応液を室温で1時間撹拌し、次いで、水と酢酸エチルとの間で分離した。有機層を塩水で一度洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(4.19g,14.84mmol,収率93%)を、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 283.2 [M+1]+。
DCM(10ml)およびアセトン(10ml)中の4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(302mg,1.070mmol)の撹拌懸濁液に、3-クロロペルオキシ安息香酸(479mg,2.139mmol)を加えた。反応液を室温で1.5時間撹拌した。10%チオ硫酸ナトリウム溶液10mLを加えることによって粗反応混合物をクエンチし、5分間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル-アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(259mg,0.824mmol,収率77%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 315.2 [M+1]+。
DMSO(1.132ml)中の4-((1R,3S)-3-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.178g,0.566mmol)および(1r,4r)-4-メトキシシクロヘキサンアミン(0.146g,1.132mmol)の撹拌溶液にDIEA(0.395ml,2.265mmol)を加えた。反応混合物を100℃で17時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0~15%メタノール/酢酸エチル)によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.08g,0.220mmol,収率38.9%)を薄黄褐色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ ppm 8.29 (s, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.50-3.63 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 1.92-2.12 (m, 6H), 1.83-1.87 (m, 1H), 1.19-1.41(m, 8H)。MS (ESI) m/z 364.6 [M+1]+。
THF(180mL)中、(1r,4r)-4-メトキシシクロヘキサンアミン(6.37g,49.3mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル(6g,34.5mmol)およびDIEA(9.03mL,51.7mmol)を-10℃(塩氷浴)で混合し、同じ温度で5時間撹拌した。温度を室温にまでゆっくり上昇させながら、反応混合物を一晩さらに撹拌した。LC/MSによる反応混合物の分析は、約3:7の比の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥した物質を濾過によって除去し、溶液を濃縮した。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、0~20%酢酸エチル)で精製し、4-クロロ-2-((1R,4R)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(5.79g,21.71mmol,収率62.9%;1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz): δ ppm 8.74 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.60 - 8.72 (m, 1 H), 3.58 - 3.80 (m, 1 H), 3.18 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 2.97 - 3.12 (m, 1 H), 1.96 (d, J=10.9 Hz, 2 H), 1.83 (d, J=10.5 Hz, 2 H), 1.21 - 1.39 (m, 2H), 1.06 - 1.22 (m, 2 H); MS (ES) m/z 267.2 [M+1]+)を白色固体として、および、2-クロロ-4-((1R,4R)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(2.5g,9.37mmol,収率27.2%;1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz): δ ppm 8.50 (s, 1 H), 8.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.90 (dtd, J=11.6, 7.6, 4.1 Hz, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 2.98 - 3.10 (m, 1 H), 1.98 (d, J=10.5 Hz, 2H), 1.77 (d, J=11.3 Hz, 2 H), 1.36 - 1.54 (m, 2 H), 1.05 - 1.22 (m, 2 H). MS (ES) m/z 267.1 [M+1]+)を白色固体として得た。
47 (br. s., 1 H), 3.93-4.08 (m, 1 H), 3.16 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 1.91 - 2.07 (m, 2
H), 1.84 (d, J=10.5 Hz, 2H), 1.37 - 1.54 (m, 2 H), 1.10 - 1.21 (m, 2 H)。
激しく撹拌したメタノール(60mL)に0℃で塩化アセチル(5.11mL,72.0mmol)を加え、得られた混合物を30分間撹拌した。tert-ブチル-(1R,3S)-3-ヒドロキシ-シクロヘプチルカルバメート(5500mg,23.98mmol;本書に記載のように合成)を加え、次いで、得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、油を得、これをエチルエーテル(100mL)で一晩粉砕した。固形物を濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、減圧下で数時間乾燥させ、(1S,3R)-3-アミノシクロヘプタノール塩酸塩(3780mg,22.82mmol,収率95%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (br. s., 3 H), 4.69 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 3.64 (t, J=8.79 Hz, 1 H), 3.07 - 3.21 (m, 1 H), 2.05 (d, J=12.89 Hz, 1 H), 1.69 - 1.94 (m, 2 H), 1.28 - 1.68 (m, 7 H)。MS (ESI) m/z 130.1 [M+1]+。
DMF(4mL)中の4-クロロ-2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(200mg,0.750mmol)および(1S,3R)-3-アミノシクロヘプタノール塩酸塩(186mg,1.125mmol)の撹拌溶液にDIEA(0.458mL,2.62mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で4時間撹拌し、次いで、周囲温度にまで一晩冷却した。減圧下でDMFを除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中のメタノール中の0~50%酢酸エチル+10%7Nアンモニア)を用いて、残った残渣を精製し、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘプチルアミノ)-2-((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(210mg,0.584mmol,収率78%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 - 8.23 (m, 1 H), 7.06 - 7.61 (m, 2 H), 4.49 - 4.63 (m, 1 H), 4.00 - 4.27 (m, 1 H), 3.55 - 3.82 (m, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.00 - 3.16 (m, 1 H), 1.07 - 2.08 (m, 18 H)。MS (ESI) m/z 360.5 [M+1]+。
DCM(250mL)およびTEA(11.2g,112mmol)中の(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノール(10g,87mmol)の冷却(0℃)溶液に塩化トリチル(24.2g,87mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、反応液をクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で濾過および濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中、50%酢酸エチル)によって精製し、標題の化合物(24.8g,70mmol,収率80%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 243.2 [M - 4-アミノシクロヘキサノール]+。
DMF(100mL)中の(1r,4r)-4-(トリチルアミノ)シクロヘキサノール(15.0g,42mmol)の冷却(0℃)溶液に、水素化ナトリウム(3.4g,84mmol,鉱物油中、60%)およびヨウ化エチル(7.2g,46mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温にて窒素雰囲気下、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニア水溶液を加え、反応液をクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下での濾過および濃縮により、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中、5%酢酸エチル)によって精製し、標題の化合物(11.9g,31mmol,収率79%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56-7.54 (m, 6H), 7.27-7.20 (m, 6H), 7.18-7.14 (m, 3H), 3.42-3.38 (q, 2H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 1H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.38 (s, 1H), 1.27-1.25 (m, 2H), 1.10 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.88 (m, 4H); MS (ESI) m/z 243.2 [M - 4-エトキシシクロヘキサンアミン]+。
DCM(10mL)中の(1r,4r)-4-エトキシ-N-トリチルシクロヘキサンアミン(13.1g,34mmol)の冷却(0℃)溶液に、トリフルオロ酢酸(18mL)を0℃で加えた。得られた混合物は暗赤色であった。得られた混合物が無色になるまでトリエチルシラン(5mL)を加えた。反応液を0℃でさらに15分間撹拌した。真空で全ての揮発性物質を除去した後、残渣を高真空下でさらに2時間乾燥させ、粗生成物を白色固体として得た。粗生成物を酢酸エチルおよび塩酸(150mL,0.25mol/L)に溶解させた。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで2回洗浄した。高真空下で水層を濃縮し、所望のアミンの粗塩酸塩(6.1g,34mmol,収率100%)を白色固体として得、それを、さらなる精製はせずに、次のステップで用いた。MS (ESI) m/z 144.0 [M+H]+。
THF(115mL)中の、(1r,4r)-4-エトキシシクロヘキサンアミン(6.82g,37.9mmol)および2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル(6g,34.5mmol)の冷却(-60℃)溶液に、DIEA(15.02mL,86mmol)を滴下した。得られた混合物を-60℃で1時間撹拌し、次いで、一晩室温にまで加温した。得られた混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中、14%酢酸エチル)によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、2-クロロ-4-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(3.33g,11.86mmol,収率34.4%)および4-クロロ-2-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(5.5g,19.59mmol,収率56.8%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 - 8.87 (m, 2 H), 3.61 - 3.86 (m, 1 H), 3.44 (dd, J=7.03, 2.34 Hz, 2 H), 3.12 - 3.26 (m, 1 H), 1.75 - 2.15 (m, 4 H), 1.13 - 1.44 (m, 4 H), 1.08 (td, J=6.93, 1.76 Hz, 3 H);MS (ESI) m/z 281.1 [M+1]+)を白色固体として得た。主要な異性体の位置化学は、4-クロロ-2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(本書に記載のように合成)のプロトンスペクトルとの比較によって確認した。
エタノール(100mL)中の(1S,3R)-3-アミノシクロヘキサノール(5g,43.4mmol;Tetrahedron: Asymmetry 15(2004)2051-2056に記載のように調製した)および重炭酸ナトリウム(12.03g,143mmol)の懸濁液に、(クロロメチル)ベンゼン(15.01mL,130mmol)を室温で加えた。反応混合物を一晩75℃にて加熱した。LCMSおよびTLCによって示されるような反応の完了時に反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。次いで、残渣をDCM(250mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液(1N,2×100mL)および塩水(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ,濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0%~80%酢酸エチル)によって精製し、(1S,3R)-3-(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノール(11.70g,91%)を濃黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.26 - 7.37 (m, 8H), 7.17 - 7.22 (m, 2H), 4.56 (d, J = 4.30 Hz, 1H), 3.57 (s, 4H), 3.16 - 3.26 (m, 1H), 2.41 (tt, J = 3.17, 11.86 Hz, 1H), 1.99 - 2.06 (m, 1H), 1.72 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 1.63 - 1.69 (m, 1H), 1.18 - 1.28 (m, 2H), 0.98 (t, 2H); MS (ESI) m/z 296.4 [M+1]+。
乾燥DCM(150mL)に塩化オキサリル(3.81mL,43.6mmol)を溶解させ、-78℃にまで冷却した。反応混合物に、乾燥DCM(20mL)中のDMSO(6.75mL,95.0mmol)を滴下し、反応液を-78℃で15分間撹拌した。次に、さらなる漏斗を用いて、乾燥DCM(100mL)中の(1S,3R)-3-(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノール(11.7g,39.6mmol)を滴下し、反応液を-78℃で15分間撹拌した。次いで、TEA(27.6mL,198mmol)を加え、反応液を-78℃で1時間撹拌した。ドライアイス浴を除去し、一晩、反応混合物を室温にまで加温し、撹拌した。反応混合物を塩水で洗浄し(5×500mL)、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、(R)-3-(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノン(10.2g,88%)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.26 - 7.39 (m, 8H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 3.56 - 3.70 (m, 4H), 2.71- 2.81 (m, 1H), 2.60 - 2.69 (m, 1H), 2.25 - 2.42 (m, 2H), 2.04 - 2.11 (m, 1H), 1.88 - 1.99 (m, 2H), 1.69 - 1.82 (m, 1H), 1.18 - 1.33 (m, 1H); MS (ESI) m/z 294.4 [M+1]+。
乾燥DMSO(260mL)中の(R)-3-(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノン(10.2g,34.8mmol)およびヨウ化トリメチルスルホニウム(14.90g,73.0mmol)の黄色溶液に、ナトリウム tert-ブトキシド(6.68g,69.5mmol)を室温で窒素雰囲気下、一度に加えた。反応混合物を室温にて一晩窒素下、撹拌した。LCMSおよびTLCによって示されるような反応の完了時に反応液を1Lの水でクエンチし、酢酸エチル(2×800mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ,濃縮し、乾燥させて、(3R,5R)-N,N-ジベンジル-1-オキサスピロ[2.5]オクタン-5-アミンおよび(3S,5R)-N,N-ジベンジル-1-オキサスピロ[2.5]オクタン-5-アミン(10.6g,99%)の混合物を黄色固体として得た。混合物を、さらなる精製はせずに、次のステップで用いた。MS (ESI) m/z 308.4 [M+1]+。
THF(230mL)中の、固体の水素化リチウムアルミニウム(95%LAH,3.47g,87mmol)の混合物に、THF(230mL)中の、(3R,5R)-N,N-ジベンジル-1-オキサスピロ[2.5]オクタン-5-アミンおよび(3S,5R)-N,N-ジベンジル-1-オキサスピロ[2.5]オクタン-5-アミン(10.69g,34.8mmol)の上記混合物の透明淡黄色溶液を、0℃で窒素下、非常にゆっくり加えた。反応混合物を室温にし、次いで、一晩窒素下、65℃で加熱した。LCMSおよびTLCによって示されるような反応の完了時に、反応混合物を丸底フラスコに移し、次いで、THF(100mL)で希釈し、0℃にまで冷却し、撹拌しながら、反応液が泡立ちを停止するまで硫酸ナトリウムの飽和水溶液を滴下した。混合物を一晩室温で撹拌し、次いで、セライトを介して、粗いフリット漏斗にて丸底フラスコへと濾過した。濾過固形物をTHFで完全に洗浄し、無色濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0%~60%酢酸エチル)によって精製し、より速く溶出する異性体(1R,3R)-3-(ジベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサノール(5.5g,50%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.25 - 7.36 (m, 8H), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.55 (s, 4H), 2.86 (tt, J=3.37, 12.06 Hz, 1H), 1.70 - 1.81 (m, 2H), 1.38 - 1.49 (m, 3H), 1.32 (t, J = 12.30 Hz, 1H), 1.15- 1.27 (m, 2H), 1.12 (s, 3H); MS (ESI) m/z 310.4 [M+1]+)を白色固体として、次いで、より遅く溶出する異性体(1S,3R)-3-(ジベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサノール(5.1g,47%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.26 - 7.36 (m, 8H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 4.38 (s, 1H), 3.49 - 3.63 (m, 4H), 2.46 (d, J = 8.98 Hz, 1H), 1.67 - 1.80 (m, 2H), 1.59 (d, J=9.76 Hz, 1H), 1.33 - 1.47 (m, 2H), 1.17 - 1.30 (m, 2H), 0.98 - 1.13 (m, 1H), 0.89 (s, 3H); MS (ESI) m/z 310.4 [M+1]+)を濃黄色油として得た。アミノアルコールの位置化学を検証するために、COSY NMR実験および上記1H NMRデータを用いた。より遅く溶出する異性体については、アミノ基のシクロヘキシル-炭素上のプロトンとメチル基の炭素のプロトンとの間のNOE(NOESY実験を介して)を観察した。これは、これら2つの官能基の間のシスの関係を検証し(トランスの関係は、この空間的な近接を欠いているため、このような効果は示さない)、今度は、この異性体が(1S,3R)-3-(ジベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサノールであることを確認する。
エタノール(150mL)中の(1S,3R)-3-(ジベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサノール(5.0g,16.16mmol)の溶液を水酸化パラジウム炭素で処理し、水素ガスで充填されたバルーン下、一晩撹拌した。LCMSによって示されるように反応の完了時、セライトパッドを介して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、(1R,3R)-3-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール(1.3g,62%)を濃黄色油として得た。1H NMR (400Mhz, DMSO-d6) δ ppm 2.87 (br. s., 1H), 1.64 - 1.74 (m, 1H), 1.47 - 1.59 (m, 2H), 1.21-1.40 (m, 4H), 1.11 - 1.20 (m, 1H), 1.02 (s, 3H); MS (ESI) m/z 130.2 [M+1]+。
ネジ蓋付きガラスビンで、DMF(3.5mL)中、4-クロロ-2-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(350mg,1.247mmol)、(1S,3R)-3-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール(242mg,1.870mmol)、およびDIEA(0.327mL,1.870mmol)を溶解させた。反応混合物を70℃で4時間撹拌した。LCMSおよびTLCによって示されるように反応の完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中、0~100%酢酸エチルの濃度勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物画分を合わせ、濃縮し、2-((1r,4R)-4-エトキシシクロヘキシルアミノ)-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.356g,収率76%,純度98.0%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 - 8.24 (m, 1H), 7.28 - 7.63 (m, 2H), 4.71 - 4.90 (m, 1H), 4.21 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 3.57 - 3.78 (m, 1H), 3.43 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 3.11 - 3.23 (m, 1H), 1.78 - 2.02 (m, 4H), 1.48 - 1.74 (m, 5H), 1.16 - 1.47 (m, 6H), 1.11 - 1.16 (m, 4H), 1.08 (t, 3H); MS (ESI) m/z 374.5 [M+1]+。
無水エタノール(5mL)中の2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル(900mg,5.17mmol)および無水エタノール(5mL)中の(1R,3S)-3-アミノ-シクロヘキサノール(624mg,5.43mmol;Tetrahedron: Asymmetry 15(2004)2051-2056に記載のように調製した)を-60℃で混合し、次いで、DIEA(1.0g,7.75mmol)を滴下した。混合物を-60℃で1時間撹拌し、次いで、室温にて一晩撹拌した。揮発性物質の画分を除去し、残渣をシリカゲル(石油エーテル中、9.1%~33%酢酸エチルで溶出)で精製し、4-クロロ-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(600mg,2.38mmol,収率46%)を白色固体として、および、2-クロロ-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(270mg,1.07mmol,収率20%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (s, 1 H), 8.46 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 4.83 (d, J=3.90 Hz, 1 H), 3.95 - 4.11 (m, 1 H), 3.45 - 3.61 (m, 1 H), 1.93 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 1.60 - 1.84 (m, 3 H), 1.03 - 1.50 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 253.2 [M+1]+)を白色固体として得た。マイナーな部位異性体の位置化学は、以下のステップBにて確認した。
エタノール(4mL)中の2-クロロ-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル-アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(70Mg,0.277mmol)および水酸化アンモニウム(500μL,12.84mmol)の混合物に、ラネーニッケル(16.26mg,0.277mmol)を加えた。得られた混合物を出し、次いで、水素バルーン下、常圧、周囲温度で、一晩撹拌した。エタノールを真空で除去し、逆相分取HPLC(5~80%アセトニトリル+0.1%TFA水溶液+0.1%TFA,30分)を用いて、残っている残渣を精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(5mL)に再溶解させ、TFA除去(0.9mmol重炭酸塩当量)のためにVarian StratoSpheres HCO3樹脂SPEチューブに通し、次いで、減圧下で濃縮し、標題の化合物を油として得、これは、NMRの目的のみに用いられた。1H NMRスペクトルにおける2つの異なる芳香族のピークの存在によって、および、C5メチレン水素間のNOEシグナルを観察することおよびNOESYスペクトルにおけるこれらの芳香族のピークのうちの1つのみを観察することによって、位置化学を確認した。1H NMR (400Mhz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.32 (d, J=7.48 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=3.87 Hz, 1 H), 3.88 - 4.01 (m, 1 H), 3.59 (s, 2 H), 3.49 (d, J=3.61 Hz, 1 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 1.99 (br. s., 2 H), 1.81 (t, J=13.28 Hz, 2 H), 1.69 (dt, J=13.35, 3.51 Hz, 1 H), 1.01 - 1.35 (m, 4 H)。MS (ESI) m/z 223.5 [M+1]+。
無水n-ブタノール(10mL)中で、2-クロロ-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(270mg,1.07mmol)、(1r,4r)-4-エトキシシクロヘキサンアミン塩酸塩(289mg,1.60mmol;本書に記載のように合成)および炭酸セシウム(698mg,2.14mmol)の混合物を80℃で1日間撹拌し、次いで、120℃で5時間撹拌した。混合物を水とDCMとの間で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、シリカゲル(石油エーテル中、9.1%~33%酢酸エチルで溶出)で精製し、2-((1r,4R)-4-エトキシシクロヘキシル-アミノ)-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(202mg,0.56mmol,収率52%)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.51 (d, J=3.6, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.58-3.55 (m,1H), 3.47 (q, J=6.8, 2H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 5H), 1.73 (s, 3H), 1.47-1.25 (m, 8H), 1.10 (t, J=7.2, 3H); MS(ESI): m/z 359.9 [M+1]+。
DMSO(5mL)中の、シクロヘキサンアミン(0.181mL,1.583mmol),2-クロロ-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.200g,0.791mmol;本書に記載のように合成)およびDIEA(0.276mL,1.583mmol)の溶液を70℃で一晩加熱した。LCMSおよびTLCによって示されるように反応の完了後、反応混合物を室温にまで冷却し、濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン中0%~70%の酢酸エチル(10%アンモニア飽和メタノールを含む)の濃度勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物画分を合わせ、濃縮し、2-(シクロヘキシルアミノ)-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.220g,収率88%,純度98.1%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 - 8.21 (m, 1H), 7.08 - 7.56 (m, 2H), 4.74 (d, J=3.90 Hz, 1H), 3.93 - 4.13 (m, 1H), 3.44 - 3.77 (m, 2H), 1.83 - 2.02 (m, 2H), 1.65 - 1.82 (m, 6H), 1.58 (d, J = 14.84 Hz, 1H), 1.32 - 1.45 (m, 2H), 1.08 - 1.30 (m, 7H); MS (ESI) m/z 316.4 [M+1]+。
DMF(3mL)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.4g,2.155mmol)および(1S,3R)-3-アミノシクロヘプタノール塩酸塩(0.428g,2.59mmol;本書に記載のように合成)の撹拌溶液にDIEA(1.126mL,6.46mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示す。反応混合物を室温にまで冷却し、水(50mL)に注いだ。懸濁液を5分間撹拌し、次いで、濾過し、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘプチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.404g,1.451mmol,収率67.4%)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz): δ ppm 8.39 (s, 1 H), 8.00 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 4.63 (d, J=3.9Hz, 1 H), 4.21 (br. s., 1 H), 3.74 (td, J=8.5, 4.1 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.66 - 1.97 (m, 5 H), 1.35 - 1.66 ppm (m, 5 H); MS (ESI) m/z 138.1 [M+1]+。
NMP(7mL)に、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘプチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(381mg,1.369mmol)を溶解させた。次いで、0℃で、mCPBA(675mg,3.01mmol)を一度に加え、反応液を室温で90分間撹拌した。反応混合物に、(1r,4r)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロヘキサンアミン(0.405g,2.054mmol)(本書に記載のように調製)およびDIEA(0.956mL,5.48mmol)を加え、室温で5分間撹拌した。反応混合物を80℃で30分間さらに撹拌し、その後、LCMSが反応の完了を示した。反応混合物を室温にまで冷却し、水(30mL)で希釈した。混合物を室温で4時間保ち、その間に、所望の生成物が沈殿した。生成物を濾過し、回収した固形物を水、次いでヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘプチルアミノ)-2-((1R,4R)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-シクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.444g,1.039mmol,収率76%)を黄褐色固体として得た。1HNMR (DMSO-d6 ,400 MHz): δ ppm 8.08 - 8.22 (m, 1 H), 7.06 - 7.59 (m, 2 H), 4.51- 4.60 (m, 1 H), 4.01 - 4.24 (m, 1 H), 3.54 - 3.78 (m, 2 H), 3.44 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.11 - 3.24 (m, 1 H), 1.88 - 2.05 (m, 4 H), 1.12 - 1.88 (m, 14 H), 1.08 ppm (t, J=7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 374.2 [M+1]+。
NMP(10mL)に、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘプチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(457mg,1.642mmol;本書に記載のように合成)を溶解させた。次いで、0℃で、mCPBA(736mg,3.28mmol)を一度に加え、反応液を室温で2時間撹拌した。LCMSは、出発物質の消費と、スルホン中間体の形成とを示した。この反応液を、さらなる精製はせずに次のステップに渡した。
前のステップの反応混合物に、(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.374g,2.465mmol)およびDIEA(1.435mL,8.22mmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌し、次いで、反応混合物を室温にまで冷却した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中、0~10%アンモニア飽和メタノール)によって精製し、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘプチルアミノ)-2-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.250g,0.724mmol,収率44.0%)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 - 8.21 (m, 1H), 7.05 - 7.55 (m, 2H), 4.52 - 4.59 (m, 2H), 4.02 - 4.25 (m, 1H), 3.51 - 3.79 (m, 2H), 3.35 - 3.42 (m, 1H), 1.75 - 1.97 (m, 8H), 1.39 - 1.70 (m, 6H), 1.14 - 1.31 (m, 4H); MS (ESI) m/z 346.1 [M+1]+。
無水メタノール(800mL)中のシクロヘキサン-1,4-ジカルボン酸の攪拌溶液(100g、0.58mol)に、0℃で、二塩化硫黄(208g、1.75mol)を添加した。反応混合物を、一晩室温で攪拌した。続いて溶液を濃縮し、残渣を水に流し込んだ。混合物を、酢酸エチル(3×200mL)を用いて抽出した。合わせた有機層を、塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下で濃縮することにより、ジメチル シクロヘキサン-1,4-ジカルボキレート(105g、0.53mol、収率90.5%)を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
無水THF(500mL)中のジイソプロピルアミン(88mL、0.62mol)の溶液に、-78℃で、20分以上かけてn-ブチルリチウム(240mL、0.6mol、ヘキサン中の2.5Mの溶液)を添加した。混合物を、30分間、窒素下において0℃で攪拌した。無水THF(800mL)中のシクロヘキサン-1,4-ジカルボキレート(100g、0.5mol)およびヘキサメチルホスホルアミド(360mL、2mol)の混合物に、リチウムジイソプロピルアミン(上記において新たに調製した)を、-40℃で、30分以上かけて添加した。この温度で1時間攪拌した後、1-ブロモ-2-クロロエタン(42mL、0.5mоl)を1時間以上かけて添加した。混合物を-78℃で3時間攪拌し、続いて室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物に、塩酸水溶液(3N、420mL)を添加し、混合物を10分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。水層を、酢酸エチル(3×200mL)を用いて抽出し、合わせた抽出物を、塩水(2×300mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮することにより、ジメチル-1-(2-クロロエチル)シクロヘキサン-1,4-ジカルボキレート(116g、収率88%)を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.46-3.42 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 3H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.58-1.42 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 2H)。
無水THF(500mL)中のジイソプロピルアミンの溶液(77mL、0.54mol)に、n-ブチルリチウム(210mL、0.53mol、ヘキサン中の2.5Mの溶液)を、-78℃で、20分以上かけて添加した。続いて混合物を、30分間、窒素下において0℃で攪拌した。無水THF(800mL)中のジメチル-1-(2-クロロエチル)シクロヘキサン-1,4-ジカルボキレート(116g、0.44mol)およびヘキサメチルホスホルアミド(317mL、1.7mol)混合物に、リチウムジイソプロピルアミン(上記において新たに調製した)を、-40℃で、30分以上かけて添加した。混合物を-78℃で2時間攪拌し、続いて室温まで温まるように、一晩攪拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を添加し、混合物を10分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。水層を、酢酸エチル(3×200mL)を用いて抽出した。合わせた抽出物を、塩水(2×300mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮することにより粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10%酢酸エチル)によって精製して、標題の化合物(58g、0.25mоl、2つのステップにおいて収率50%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.65 (s, 6H), 1.81 (s, 12H)。
メタノール(600mL)中のジメチル-ビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジカルボキレート(58g、0.25mоl)の溶液を、還流下で加熱した。この溶液に、メタノール(100mL)および水(12mL)中の水酸化カリウム(9.8g、0.175mоl)の溶液を30分以上かけて添加した。反応混合物を24時間還流した。続いて溶媒を除去し、残渣を水で希釈した。出発物質(22.0g)を回収するために、水溶液を、酢酸エチル(2×200mL)を用いて抽出し、水層を、塩酸を添加することによってpH3まで酸性化した。沈殿が形成され、酢酸エチル(3×300mL)を用いて抽出した。合わせた有機層を、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標題の生成物(30.0g、0.14mol、収率55%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.65 (s, 3H), 1.81 (s. 12H); MS (ESI) m/z 211.3 [M-H]-。
アセトン(80mL)中の4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(11.0g、5.18mmol)の懸濁液に、1Mの水酸化ナトリウム(51.8mL、51.8mmol)を添加した。続いて水(10mL)中の硝酸銀(8.8g、51.9mоl)の溶液を添加した。形成された沈殿を、濾過によって回収し、水、アセトンおよびジエチルエーテルを用いて洗浄し、4時間、115℃で、真空中で乾燥した。得られた(4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニルオキシ)銀(15.3g、47.9mmоl)をヘキサン(125mL)に懸濁し、臭素(7.7g、48.1mmоl)を、30分以上かけて反応混合物に室温で添加した。添加を完了した後、反応混合物をさらに30分間室温で攪拌した。反応混合物を、固体を除去するために濾過し、濾過ケーキを、ヘキサン(4×150mL)を用いて洗浄した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム(2×150mL)および塩水(200mL)を用いて洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下で濃縮することにより粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の5%酢酸エチル)によって精製して、標題の化合物(4.2g、0.17mоl、2つのステップにおいて収率33%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.64 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 6H), 1.98-1.94 (m. 6H)。
メチル-4-ブロモビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキレート(17g、69.0mоl)を、水酸化ナトリウム水溶液(1500mL、1%)中で24時間還流した。冷却後、塩酸(6N、100mL)を用いて反応溶液を酸性化し、ジエチルエーテル(6×500mL)を用いて抽出した。合わせたエーテル層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、標題の化合物(10.4g、61.1mol、収率89%)を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。MS (ESI) m/z 169.2 [M-H]-。
ジオキサン(150mL)中の4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(10.4g、61.1mmol)の溶液に、DIEA(11.8g、91.5mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(25g、91.5mmol)およびベンジルアルコール(131g、1.22mol)を添加した。混合物を、一晩80℃で攪拌した。続いて反応物を減圧下で濃縮して、ジオキサンおよびベンジルアルコール除去した(100℃、2mmHg)。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%メタノール)によって精製し、標題の生成物(15.4g、54mmоl、収率91%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35-7.30 (m, 5H), 5.03 (s. 2H), 4.55 (brs, 1H), 2.01-1.95 (m, 6H), 1.77-1.72 (m, 6H); MS (ESI) m/z 276.3 [M+H]+。
メタノール(200mL)中のベンジル-4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イルカルバメートの溶液(14.8g、53mmol)に、パラジウムチャコール(0.5g、10%)を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下(50Psi)、50℃で一晩撹拌し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をメタノール中の塩酸(10%、50mL)に添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。続いて混合物を再び濃縮し、THF(20mL)を添加した。混合物を1時間室温で攪拌し、沈殿を回収し、乾燥して、標題の生成物(6.7g、36mmоl、収率70%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.00 (s, 3H), 4.48 (br s,1H) ,1.76-1.80 (m, 6H), 1.58-1.61 (m, 6H)。MS (ESI) m/z 142.1[M+1] +。
エタノール(140mL)中の、エチル-4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキレート(10g、43.0mmоl)、プロパン-2-アミン(4.21mL、49.4mmоl)およびDIEA(9.76mL、55.9mmоl)の混合物を、一晩60℃で加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で濃縮し、水を添加した。酢酸エチルを用いて水層を3回抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および蒸発させて、エチル-4-(イソプロピルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキレート(10.10g、39.5mmol、収率92%)を無色の油として得た。MS (ESI) m/z 256.1 [M+1]+。
丸底フラスコ中で、エチル-4-(イソプロピルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキレート(10.97g、43.0mmоl)をエタノール(150mL)に溶解させ、次いで水酸化ナトリウム水溶液(1M、129mL、129mmоl)を添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させた。クエン酸水溶液(2M、129ml、258mmоl)をゆっくりと添加し、得られた混合物を、室温で0.5時間攪拌した。懸濁液を濾過し、固体を水(2×50mL)で2回洗浄し、続いて一晩45℃で、真空オーブン中で乾燥し、4-(イソプロピルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(8.38g、36.9mmol、収率86%)を得た;MS (ESI) m/z 228.4 [M+1]+。
4-(イソプロピルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(8.38g、36.9mmol)およびHATU(21.03g、55.3mmоl)を、250mLの丸底フラスコにおいて混合し、次いでDMF(92mL)を添加した。その後、アンモニア塩酸塩(9.86g、184mmоl)およびDIEA(32mL、184mmol)を添加し、混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、水(150mL)を添加した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥して、4-(イソプロピルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(8g、35.4mmol、収率96%)を得た;MS (ESI) m/z 227.4 [M+1]+。
NMP(6mL)中の、4-(イソプロピルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(641mg、2.8mmоl)の溶液に、mCPBA(852mg、4.2mmоl、純度85%)を、0℃において添加した。反応溶液を、室温で一時間攪拌した。続いて水(25ml)を添加したが、当該水は短い時間で懸濁液を溶解し、別の厚い沈殿を形成するのみであった。当該別の厚い沈殿を濾過除去した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、標題の混合物をNMP中で得た。当該化合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。MS (ESI) m/z 243.3, 259.2 [M+1]+。
NMP(前のステップ由来、2.8mmоl)中の4-(イソプロピルアミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミドおよび4-(イソプロピルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミドの溶液に、4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-オール塩酸塩(500mg、2.8mmol)、DIEA(1.1g、8.4mmol)を添加し、3日間100℃で加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーによって精製し、最終生成物(74.1mg、収率8.2%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.88 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.5-6.5 (br s, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.11 (brs, 1H), 2.05-1.97 (m, 6H), 1.61-1.54 (m, 6H), 1.24-1.12(m, 6H); MS (ESI) m/z 320.2 [M+H]+;214nmにおいて純度=96.5%、254nmにおいて純度=97.7%。
エタノール(20mL)中のエチル-4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキレート(3g、12.89mmol)、2-メチルプロパン-2-アミン(1.565mL、14.83mmоl)およびDIEA(2.93mL、16.76mmоl)の混合物を一晩60℃で加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で濃縮し、水を添加した。酢酸エチルを用いて水層を3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、エチル-4-(tert-ブチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキレート(3.20g、11.86mmol、収率92%)を無色の油として得た。MS (ESI) m/z 269.5 [M+1]+。
丸底フラスコ中で、エチル-4-(tert-ブチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキレート(3.2g、11.88mmоl)をエタノール(40mL)に溶解させ、次いで1Mの水酸化ナトリウム水溶液(35.6mL、35.6mmоl)を添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させた。2Mのクエン酸水溶液(35.6mL、71.3mmоl)をゆっくりと添加し、得られた混合物を0.5時間室温で攪拌した。懸濁液を濾過し、固形物を水(2×50mL)で2回洗浄し、続いて一晩45℃で、真空オーブン中で乾燥し、4-(tert-ブチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(2.83g、11.73mmol、収率99%)を得た。MS (ESI) m/z 242.3 [M+1]+。
4-(tert-ブチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(2.83g、11.73mmol)と、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(V)(6.69g、17.59mmol)とを、250mLの丸底フラスコにおいて混合し、次いでDMF(29mL)を添加した。その後、アンモニア塩酸塩(3.14g、58.6mmоl)およびDIEA(10.21mL、58.6mmol)を添加し、混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、水(150mL)を添加した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥して、4-(tert-ブチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(2.54g、10.57mmol、収率90%)を得た。MS (ESI) m/z 241.2 [M+1]+。
NMP(5mL)中の4-(tert-ブチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.6g、2.497mmоl)の撹拌溶液に、mCPBA(0.839g、3.74mmоl)を0℃において添加し、1時間室温で攪拌し続けた。LCMSは、所望の生成物への完全な転換を示した。反応混合物を、さらに精製することなく次の反応に用いた。MS (ESI) m/z 273.2 [M+1]+。
前のステップからの4-(tert-ブチルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミドの溶液に、DIEA(2.181mL、12.49mmоl)および(1r、4r)-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.568g、3.75mmоl)を添加し、反応液を16時間、90℃で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を逆相分取HPLC(0~50%のアセトニトリル+0.1%TFA水溶液+0.1%TFA、30分間にわたる)を用いて精製した。生成物を含んでいる画分を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(5mL)に再溶解し、Varian StratoSpheres HCO3樹脂SPEチューブ(0.9mmol重炭酸塩相当)に通してTFAを除去し、続いて減圧下で濃縮して4-(tert-ブチルアミノ)-2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.350g、1.139mmol、収率45.6%)を得た。1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz) δ ppm 0.82 - 0.88 (m, 1 H) 1.14 - 1.30 (m, 5 H) 1.42 (s, 9 H) 1.85 (d, J=4.30 Hz, 4 H) 3.38 (br. s, 1 H) 3.59 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 4.54 (s, 1 H) 7.02 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.18 (s, 1 H); MS(ESI): m/z 308.1 [M+1]+。
DMF(2.4mL)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)-ピリミジン-5-カルボニトリル(310mg、1.670mmol)および(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロ-ヘキサノール塩酸塩(304mg、1.837mmоl;本書に記載したとおり合成)の攪拌溶液に、DIEA(0.873mL、5.01mmоl)を添加した。得られた混合物を2時間、60℃で攪拌した。LCMSは反応が完了していることを示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を150mLの酢酸エチルおよび50mLの水で希釈した。層を分離し、水層を75mLの酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、油状物まで濃縮し、油状物を固化して、4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(418mg、1.503mmоl、収率90%)を得た。MS (ESI) m/z 279.3 [M+1] +。
NMP(5mL)中の4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(400mg、1.437mmоl)の溶液に、mCPBA(805mg、3.59mmоl)を、0℃において添加し、反応液を室温で3時間攪拌した。得られた溶液を、さらに精製することなく次のステップに直接用いた。MS (ESI) m/z 311.4 [M+1]+。
前のステップからの4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルスルホニル)-5-カルボニトリル(446mg、1.437mmоl)の溶液に、プロパン-2-アミン(0.367mL、4.31mmоl)およびDIEA(1.004mL、5.75mmоl)を添加した。反応液を、4時間80℃で攪拌し、周囲温度まで冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~90%酢酸エチル)によって精製し、4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-2-(イソプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(381mg、1.317mmol、収率92%)を得た。MS (ESI) m/z 290.2 [M+1]+。
4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-2-(イソプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.38g、1.313mmol)をDMSO(5mL)中に溶解した。この溶液に、50%の水酸化ナトリウム水溶液(0.103ml、1.970mоl)および30%の過酸化水素水溶液(0.101ml、0.985mmоl)を、室温で添加した。続いて、反応混合物を1時間50℃で攪拌した。その後、反応混合物を氷水(15mL)に注ぎ込み、得られた混合物を1時間攪拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄して、4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-2-(イソプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.210g、0.683mmоl、収率52%)を得た。1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz) δ ppm 0.94 (d, J=6.40 Hz, 4 H) 1.12 (d, J=5.91 Hz, 9 H) 1.65 (dd, J=13.29, 2.95 Hz, 1 H) 1.92 (br. s., 1 H) 2.15 (br. s., 1 H) 2.97 (br. s., 1 H) 3.81 - 4.14 (m, 2 H) 4.55 (d, J=5.41 Hz, 1 H) 6.70 - 7.02 (m, 1 H) 8.34 (br. s., 1 H) 8.92 (br. s., 1 H); MS(ESI) m/z 308.0 [M+1]+。
NMP(5mL)中の、4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(446mg、1.437mmоl;本書に記載したとおり合成)の溶液に、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(258mg、2.155mmоl;Org. Lett., 13(17): 4746-4748 (2011)に従って調製した)およびDIEA(1.255mL、7.18mmоl)を添加した。4時間、80℃で攪拌し、周囲温度まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~90%酢酸エチル)によって精製し、2-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(381mg、1.216mmol、収率85%)を得た。MS(ESI): m/z 314.0 [M+1]+。
2-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.38g、1.213mmоl)をDMSO(26.9mL)中に溶解し、この溶液に、50%の水酸化ナトリウム水溶液(0.097ml、1.213mmоl)および30%の過酸化水素水溶液(0.137ml、1.213mmоl)を、室温で添加した。続いて、反応混合物を1時間、50℃で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、50mLの氷水に注ぎ込んだ。得られた白色沈殿を濾紙上に回収し、水で2回洗浄した。沈殿を乾燥して、2-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.269g、0.812mmоl、収率67%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 0.94 (d, J=6.25 Hz, 3 H) 1.10 - 1.26 (m, 3 H) 1.68 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 1.92 (d, J=10.93 Hz, 1 H) 2.06 (s, 6 H) 2.17 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 2.46 (s, 1 H) 2.98 (br. s., 1 H) 3.82 - 3.95 (m, 1 H) 4.63 (br. s., 1 H) 7.16 (br. s., 1 H) 7.77 (br. s., 1 H) 8.11 (br. s., 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.24 (br. s., 1 H); MS(ESI): m/z 332.3 [M+1]+。
DMF(8mL)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(750mg,4.0mmol)の溶液に、2-シクロプロピルプロパン-2-アミン(400mg,4.0mmol)およびDIEA(1560mg,12.0mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。結合された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中、0~30%酢酸エチル)によって精製し、標題の化合物(665mg,2.68mmol,収率66%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z = 249.2 [M+H]+。
DMSO(4mL)中の、4-((2-シクロプロピルプロパン-2-イル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(665mg,2.68mmol)の撹拌溶液に、過酸化水素水(0.162mL,30%)および水酸化ナトリウム水溶液(2.2mL,6mol/L)を添加した。得られた混合物を50℃で12分間撹拌し、次いで、水を添加した。所望の生成物を濾過し、真空で乾燥させ、粗生成物(392mg,1.47mmol,収率55%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 267.3 [M+H]+。
THF(6mL)中の、4-((2-シクロプロピルプロパン-2-イル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(390mg,1.46mmol)の冷却(0℃)溶液に、mCPBA(447mg,2.2mmol)を一度に添加した。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール中、2.5%~10%DCM)によって精製し、4-((2-シクロプロピルプロパン-2-イル)アミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミドおよび4-((2-シクロプロピルプロパン-2-イル)アミノ)-2-(メチルスルフォニル)ピリミジン-5-カルボキサミドの混合物(382mg,1.32mmol,収率90%)を得た。MS (ESI) m/z 299.1 [M+H]+ and 283.1 [M+H]+。
4-((2-シクロプロピルプロパン-2-イル)アミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミド、4-((2-シクロプロピルプロパン-2-イル)アミノ)-2-(メチルスルフォニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(191mg,0.66mmol)、(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノール(114mg,0.99mmol)、DIEA(256g,1.98mmol)およびNMP(5mL)の混合物を合わせて、100℃にて一晩加熱した。得られた混合物を濃縮し、残渣をHPLC(水中、5~95%アセトニトリル)によって精製し、標題の化合物(129.5mg,0.39mmol,収率59%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.96 (s, 1H), 8.09 (s, 1H ), 5.38 (s, 2H), 4.98-4.96 (m, 1H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 1H), 2.14-2.11 (d, J=11.6Hz, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 4H), 1.38 (s, 6H), 1.32-1.22 (m, 2H), 0.48-0.39 (m, 4H); MS (ESI) m/z 334.3 [M+H]+。
DMF(10mL)中の、4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(2g,10.8mmol)の撹拌溶液に、DIEA(4.2g,32.4mmol)およびシクロブタンアミン(2.3g,32.4mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム中に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮しし、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中、10%酢酸エチル)を介して精製し、所望の生成物(1.7g,7.7mmol,収率71%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z = 221.2[M+H]+。
4-(シクロブチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.7g,7.7mmol)をDCM(30mL)に溶解させ、0℃にまで冷却した。この混合物にmCPBA(4.6g,23mmol)を一度に添加し、反応液を1時間撹拌した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-(シクロブチル-アミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボニトリルおよび4-(シクロブチルアミノ)-2-(メチル-スルフォニル)ピリミジン-5-カルボニトリルの混合物(1.6g粗製)を黄色の濃い油として得、これを、さらなる精製はせずに次のステップで用いた。MS (ESI) m/z =237.2/253.2 [M+H]+。
前のステップからの、4-(シクロブチルアミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボニトリルおよび4-(シクロブチルアミノ)-2-(メチルスルフォニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.6g、粗製)の混合物に、(1r,4r)-4-メトキシシクロヘキサンアミン(0.96g,7.4mmol)、1,4-ジオキサン(100mL)およびDIEA(4.3g,33.4mmol)を添加した。得られた混合物を100℃にて一晩撹拌した。減圧下で全ての揮発性溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中、33.3%酢酸エチル)によって精製し、所望の生成物(1.3g,収率57%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z=302.1 [M+H]+。
DMSO(8mL)中の、4-(シクロブチルアミノ)-2-(((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(700mg,2.3mmol)の混合物に、過酸化水素水(1.3g,30%,11.5mmol)を添加し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液(2mL,6mol/L,11.5mmol)を添加した。混合物を50℃で0.5時間撹拌し、次いで、反応混合物に水(30mL)を添加し、生成物を回収し、乾燥させ、所望の化合物(400mg,1.25mmol,収率54%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.15-1.96 (m, 6H), 1.78 (s, 2H), 1.43-1.20 (m, 4H); MS (ESI) m/z = 319.9 [M+H]+。
4-(シクロブチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(889mg,4.04mmol;本書に記載のように合成)をDCM(20mL)に溶解させ、0℃にまで冷却した。この混合物にmCPBA(2.1g,12.1mmol)を一度に添加し、反応液を1時間撹拌した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、4-(シクロブチルアミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボニトリルおよび4-(シクロブチルアミノ)-2-(メチルスルフォニル)ピリミジン-5-カルボニトリルの混合物(893mg粗製)を、黄色の濃い油として得、これをさらなる精製はせずに次のステップで用いた。MS (ESI) m/z =237.2/253.2 [M+H]+。
前のステップからの4-(シクロブチルアミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボニトリルおよび4-(シクロブチルアミノ)-2-(メチルスルフォニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(424mg,約1.93mmol)の混合物に、(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノール(244mg,2.12mmol)、1,4-ジオキサン(50mL)およびDIEA(1.2g,9.65mmol)を添加した。得られた混合物を100℃にて一晩撹拌した。減圧下で全ての揮発性溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中、50%酢酸エチル)によって精製し、所望の生成物(305mg,1.06mmol,収率55.4%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z =288.2 [M+H]+。
DMSO(6mL)中の、4-(シクロブチルアミノ)-2-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(305mg,1.06mmol)の溶液に、過酸化水素水(600.1mg,30%,5.3mmol)を添加し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液(1mL,6mol/L,5.3mmol)を添加した。混合物を50℃で0.5時間撹拌し、次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧下で濃縮させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中、0~10%メタノール)によって精製し、標題の化合物(248.2mg,0.81mmol,収率76.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.46 (brs, 2H), 5.07-4.96 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 3.80-3.79 (m, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 6H), 1.91-1.88 (s, 2H), 1.55-1.19 (m, 4H); MS (ESI) m/z = 306.0 [M+H]+。
エチルエーテル(498mL)中の、(R)-4-メチルシクロヘキサ-3-エンアミンおよび(S)-4-メチルシクロヘキサ-3-エンアミン(40.2973g,359mmol;J. Org. Chem. 1992,57,3454-3462に記載のように調製した)の混合物の撹拌溶液に、0℃で、エチルエーテル(100mL)中の、ジ-tert-ブチル-ジカルボン酸(81g,362mmol)の溶液を、30分かけて滴下した。反応液を0℃で1時間撹拌し、4時間かけてゆっくり室温に到達させ、次いで、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。粗残渣をヘキサン(500mL)で粉砕し、0℃で5分間撹拌し、次いで、濾過し、ヘキサン(50mL)で洗浄して、第1群の生成物(~55g)を得た。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサンで粉砕し、沈殿物を濾過して、第2群の生成物(~15g)を得た。これを繰り返して、第3群の生成物(4.25g)を得た。3つの群を合わせて、(R)-tert-ブチル-4-メチルシクロヘキサ-3-エニルカルバメートと(S)-tert-ブチル-4-メチルシクロヘキサ-3-エニルカルバメートとの混合物(74.25g,351mmol,収率98%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.72 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 5.26 (br. s., 1 H), 3.35 - 3.47 (m, 1 H), 1.93 (br. s., 5 H), 1.60 (s, 3 H), 1.32 - 1.44 (m, 10 H)。
THF(780mL)中の、(R)-tert-ブチル-4-メチルシクロヘキサ-3-エニルカルバメートおよび(S)-tert-ブチル-4-メチルシクロヘキサ-3-エニルカルバメート(13g,61.6mmol)の混合物の撹拌溶液に、0℃で、1MのボランTHF錯体(277mL,277mmol)を添加した。溶液を0℃で撹拌し、1時間かけて室温に到達させ、次いで、室温で20時間撹拌した。反応液を水(330mL)で非常にゆっくり冷却し、エタノール(326mL)で希釈し、5N水酸化ナトリウム水溶液(308mL,1.54mol)でアルカリ性化した。撹拌している二相性の混合物に、30%過酸化水素(316mL,3.08mol)をゆっくり添加し、得られた混合物を45℃にまで20時間撹拌した。粗反応液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(573mL)でクエンチし、酢酸エチル(4×1L)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。(3×13gおよび2×11gの出発物質を用いて)上記の反応を5回繰り返した。6つ全ての反応からの、合わせた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0~100%酢酸エチル)によって精製した。生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮し、tert-ブチル-(1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルカルバメート、tert-ブチル-(1R,3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルカルバメート、tert-ブチル-(1S,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルカルバメート、およびtert-ブチル-(1S,3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルカルバメートの混合物(55g,242mmol,収率72%)を得た。一連の3つの分離カラム上で多重注入を用いる分取キラルSFCによって、4つの構成の立体異性体を分離した。第1カラム:キラルPak AD-H,250×50mm I.D.、CO2中、定組成の35%メタノール。第2カラム:キラルPak AD-H,250×50mm I.D.、CO2中、定組成の25%メタノール。第3カラム:キラルPak AD-H,250×50mm I.D.、CO2中、定組成の15%エタノール。分離された異性体を、分析スケールキラルPak AD-3カラム,150×4.6mm I.D.、CO2中、5-40%メタノール(および0.05%ジエチルアミン)(15分ランタイム)に基づいて特徴付けて、中間体1~中間体4とラベルした。
激しく撹拌させたメタノール(149mL)に、0℃で、塩化アセチル(15.87mL,223mmol)を添加し、得られた混合物を10分間撹拌した。この溶液に、tert-ブチル-(1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルカルバメート(17.08g,74.5mmol)を添加し、混合物を室温で22時間撹拌した。粗反応物を濃縮し、次いで、エチルエーテル(2×300mL)で粉砕し、(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール塩酸塩(12.2g,73.6mmol,99%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (br. s., 3 H), 4.77 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 2.85 - 3.10 (m, 2 H), 2.03 - 2.21 (m, 1 H), 1.83 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 1.65 (dd, J=13.47, 3.32 Hz, 1 H), 1.24 (q, J=11.58 Hz, 2 H), 1.12 (dd, J=6.05, 3.32 Hz, 1 H), 0.82 - 1.03 (m, 4 H)。
ジオキサン(12.53mL)中の、5-ブロモ-2-クロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン(3g,12.53mmol)に、2-メチルプロパン-2-アミン(7.93mL,75mmol)を添加した。混合物を密封容器内で、100℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を100mLの酢酸エチルに溶解させ、50mLの1Mリン酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を50mLの酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、5-ブロモ-N-tert-ブチル-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-アミン(3.4g,12.31mmol,収率98%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 - 8.72 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 6.95 - 7.17 (m, 1 H), 2.48 (s, 2 H), 1.38 (s, 9 H)。MS (ESI) m/z 276.0 [M+1]+and 278.2 [M+1]+。
5-ブロモ-N-tert-ブチル-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-アミン(3400mg,12.31mmol)、亜鉛粉(201mg,3.08mmol)、シアン化亜鉛(940mg,8.00mmol)、1,1’-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン(552mg,0.985mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(564mg,0.616mmol)、およびDMF(20.5mL)を合わせ、窒素下、90℃にて一晩加熱した。反応混合物を125mLの酢酸エチルおよび50mLの水で希釈し、次いで、セライトパッドを介して濾過した。濾液の層を分離し、水層を75mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を2×50mLの塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。粗油をシリカゲルクロマトグラフィー(0~30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、2-(tert-ブチルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(2.26g,10.17mmol,収率83%)を得た。1H NMR (400Mhz, DMSO-d6)δ ppm 8.37 - 8.51 (m, 1 H), 7.85 - 8.10 (m, 1 H), 2.53 - 2.62 (m, 3 H), 1.41 (s, 9 H)。MS (ESI) m/z 223.1 [M+1]+。
DMSO(7mL)中の、2-(tert-ブチルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.6g,2.70mmol)の撹拌溶液に、6M水酸化ナトリウム水溶液(2.249mL,13.49mmol)および30%過酸化水素水(1.530mL,13.49mmol)溶液を0℃で添加した。次いで、混合物を50℃で15分間撹拌した。反応混合物を水(40mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中、5%メタノール)によって精製し、2-(tert-ブチルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.462g,1.922mmol,収率71.2%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 241.0 [M+1]+。
クロロホルム(12mL)中の、2-(tert-ブチルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.1g,0.416mmol)の撹拌溶液に、3-フェニル-2-(フェニルスルフォニル)-1,2-オキサジリジン(0.130g,0.499mmol)を一度に添加した。得られた淡黄色溶液を周囲温度にて一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を白色固体として得た。酢酸エチル(1mL)を添加し、スラリーを室温で1時間撹拌した。固形物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、2-(tert-ブチルアミノ)-4-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.092g,0.359mmol,収率86%)を得た。MS (ESI) m/z 257.3 [M+1]+。
DMF(2mL)中の、2-(tert-ブチルアミノ)-4-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.092g,0.359mmol)および(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール塩酸塩(0.065g,0.395mmol)の撹拌懸濁液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.157mL,0.897mmol)を添加し、反応液を90℃にまで一晩加熱した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、残渣に氷冷水(20mL)を添加した。得られた混合物を1時間激しく撹拌し、次いで、生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2-(tert-ブチルアミノ)-4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.074g,0.230mmol,収率64.1%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm8.94 (br. s., 1 H), 8.34 (s, 1 H), 6.69 (br. s., 1 H), 4.59 (d, J=5.47 Hz, 1 H), 3.87 (br. s., 1 H), 2.92 - 3.01 (m, 1 H), 2.14 (d, J=10.15 Hz, 1 H), 1.91 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 1.67 (dd, J=13.28, 3.12 Hz, 1H), 1.07 - 1.24 (m, 3 H), 0.91 - 0.99 (m, 4 H)。MS (ESI) m/z 322.3 [M+1]+。
NMP(5.832mL)中の、4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルスルフォニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(362mg,1.166mmol;本書に記載のように合成)の溶液に、シクロプロパンアミン(0.485mL,7.00mmol)を添加した。反応液を密封容器中で80℃にて5時間撹拌し、次いで、周囲温度にまで一晩冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮して油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(0~60%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、2-(シクロプロピルアミノ)-4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(265mg,0.922mmol,収率79%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.99 - 8.32 (m, 3 H), 4.54 (d, J=5.08 Hz, 1 H), 3.85 - 4.13 (m, 1H), 2.80 - 3.03 (m, 1 H), 2.58 - 2.75 (m, 1 H), 1.50 - 2.08 (m, 3 H), 1.03 - 1.42 (m, 3 H), 0.88 (d, J=6.25 Hz, 4 H), 0.29 - 0.68 (m, 4 H)。MS (ESI) m/z 288.1 [M+1]+。
2-(シクロプロピルアミノ)-4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(265mg,0.922mmol)をDMSO(9.222mL)に溶解させた。室温で、溶液に、50%水酸化ナトリウム水溶液を10滴添加し、次いで、30%過酸化水素水を10滴添加した。得られた反応混合物を50℃で2時間撹拌し、次いで、60mLの氷水にゆっくり添加した。得られた沈殿物を30分間撹拌し、濾過し、水で洗浄した。固形物を真空オーブンで、45℃にて一晩乾燥させ、2-(シクロプロピルアミノ)-4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル-アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(229mg,0.750mmol,収率81%)を得た。1H NMR (400Mhz, DMSO-d6)δ ppm 8.73 - 8.95 (m, 1 H), 8.18 - 8.42 (m, 1 H), 7.17 - 7.37 (m, 1 H), 4.39 -4.62 (m, 1 H), 3.75 - 3.99 (m, 1 H), 2.81 - 3.06 (m, 1 H), 2.53 - 2.74 (m, 1 H), 2.09 - 2.34 (m, 1 H), 1.82 - 2.05 (m, 1 H), 1.50 - 1.69 (m, 1 H), 0.99 - 1.24 (m, 3 H), 0.81 - 0.98 (m, 4 H), 0.50 - 0.67 (m, 2 H), 0.26 - 0.47 (m, 2 H)。MS (ESI) m/z 306.3 [M+1]+。
4,4-ジメチルシクロヘキサ-2-エノン(15.0g、121mmol)のメタノール(403mL)溶液を、水浴中で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム(5.03g、133mmol)を一度に添加した。添加を完了してすぐに、室温の窒素雰囲気下において3時間撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、メタノールの大部分を減圧下で除去した。酢酸エチル(2×200mL)を用いて、水層を抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下において油に濃縮し、4,4-ジメチルシクロヘキサ-2-エノール(13.4g、106mmol、収率88%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.41 - 5.57 (m, 1 H), 5.24 - 5.42 (m, 1 H), 4.61 (d, J=5.47 Hz, 1 H), 3.82- 3.99 (m, 1 H), 1.65 - 1.83 (m, 1 H), 1.21 - 1.59 (m, 3 H), 0.93 (d, J=15.23 Hz, 6 H)。
樹脂担持型トリフェニルホスフィン(32.7g、106mmol)、イソインドリン-1,3-ジオン(17.19g、117mmol)、および、4,4-ジメチルシクロヘキサ-2-エノール(13.4g、106mmol)を混合し、THF(197mL)を添加した。混合物を撹拌し、0℃に冷却した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(21.09mL、107mmol)を、2分以上かけて滴下して添加した。反応液を撹拌し、室温に一晩置いてゆっくりと温めた。反応混合物を濾過した後、減圧下において黄色固形物に濃縮した。得られた固形物に酢酸エチル(200mL)を添加して、再度濾過した。酢酸エチル濾過物を水(100mL)で洗浄し、水層を酢酸エチル(100mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム(100mL)で乾燥し、濾過して、シリカゲルクロマトグラフィー(0~20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製した油に濃縮し、2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-2-エニル)イソインドリン-1,3-ジオン(11.59g、45.4mmol、収率42.8%)を、油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (s, 4 H), 5.51 - 5.62 (m, 1 H), 5.43 (d, J=10.15 Hz, 1 H), 4.59 - 4.74 (m, 1H), 2.14 - 2.30 (m, 1 H), 1.67 - 1.81 (m, 1 H), 1.44 - 1.68 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 256.2 [M + 1]+。
2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-2-エニル)イソインドリン-1,3-ジオン(11.59g、45.4mmol)のクロロホルム(110mL)およびエタノール(3.83mL)溶液に、固体のN-ブロモスクシンイミド(10.34g、58.1mmol)を、室温で数分以上かけて添加した。添加完了後の反応混合物を、窒素下において、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、チオ硫酸ナトリウム(100mL)の1M水溶液で洗浄した。水層をクロロホルム(100mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して油に濃縮した。この油に150mLのTHF(150mL)と、1N 塩酸水溶液(30mL)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。THFを減圧下で除去し、残留した水層を酢酸エチル(150mL)、および、水:飽和重炭酸ナトリウム水溶液が1:1の混合物 75mLで希釈した。層を分離し、酢酸エチル(75mL)を用いて、水層を抽出液に戻した。合わせた酢酸エチル層を、塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、シリカゲルクロマトグラフィー(0~25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-((1R,2S,3S)-2-ブロモ-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン、2-((1S,2R,3R)-2-ブロモ-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン、2-((1R,2R,3R)-3-ブロモ-2-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン、および、2-((1S,2S,3S)-3-ブロモ-2-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオンの混合物を得た(11.4g、32.4mmol、収率71.3%)。MS (ESI) m/z 374.5 [M + 1]+ and 376.5 [M + 1]+。
2-((1R,2S,3S)-2-ブロモ-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン、2-((1S,2R,3R)-2-ブロモ-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン、2-((1R,2R,3R)-3-ブロモ-2-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン、および、2-((1S,2S,3S)-3-ブロモ-2-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオンの混合物(5.7g、16.18mmol)を、トルエン(90mL)およびメタノール(9mL)中に溶解させた。この溶液に、窒素下でシリンジを介して、10分以上かけて水素化トリブチルチン(5.66mL、21.04mmol)を添加した後、アゾビスイソブチロニトリル(0.266g、1.618mmol)を一度に添加した。混合物を、窒素雰囲気下において一晩、還流で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0~50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製した残渣を、2-((1R,3R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオンと、2-((1S,3S)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオンとの混合物として得た(0.9g、3.29mmol、収率20.35%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (s, 4 H), 4.51 - 4.80 (m, 1 H), 3.80 - 4.03 (m, 2 H), 2.84 - 3.11 (m, 1 H), 1.49 - 1.67 (m, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.22 - 1.35 (m, 1 H), 1.13 (s, 3 H), 0.80 - 0.93 (m, 3 H)。MS (ESI) m/z 274.0 [M + 1]+。生成物の混合物の位置化学を、低分子X線結晶回析により検証した。X線構造を以下のとおり解明した。単一の結晶X線回析実験を、Mo Kα放射線(λ=0.71073Å)を備えたBruker Kappa APEX-II CCD回折計において行った。結晶を、ペンタンの蒸気拡散によってDCM溶液中に成長させた。0.25×0.20×0.05mmの無色の板状物をパラトン油と共にクライオループ上に載置した。φおよびωスキャンを用いて、90(2)Kの窒素ガス流中でデータを収集した。結晶と検出器との距離を60mmとし、スキャン幅0.5°でフレーム毎の暴露時間を20秒とした。データ収集は、θにおいて25.00°に対して100%完了した。合計10827個の反射を、インデックス-21≦h≦12、-7≦k≦8、-28≦l≦29をカバーして収集した。2892個の反射は、0.0821のRintで独立対称になることがわかった。インデックスおよび単位セル点は、基本斜方格子を示した。空間群はPbcnになることがわかった。データをBruker SAI
NTソフトウエアプログラムを用いて統合し、SADABSソフトウエアプログラムを用いて調整された。直接法(SHELXS)による解は、2-((1R,3R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオンと2-((1S,3S)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオンとの、一対の鏡像体の混合物の提案した構造と一致する完全な相モデルを生成した。
エタノール(50mL)中の2-((1R,3R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオンと、2-((1S,3S)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオンとの混合物(1.1g、4.02mmol)に、ヒドラジン水化物(0.195mL、4.02mmol)を添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下で一晩、還流で撹拌した。反応液を室温に冷却した後、濃塩酸水を添加してpHを<2に調整した。沈殿物を濾過して除去し、エタノールですすいだ後、得られた濾液を減圧下で20mLに濃縮した。同量の水を添加し、この混合物を15分間室温で撹拌した。固形物を濾過して除去し、水ですすいだ後、濾液を減圧下で濃縮して固形物を得、数時間真空オーブンで乾燥させて、(1R,5R)-5-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキナノール塩酸塩と、(1S,5S)-5-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール塩酸塩との混合物(835mg、4.65mol、収率115%)を得、それをさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 - 8.21 (m, 3 H), 2.98 - 3.23 (m, 1 H), 2.75 - 3.02 (m, 1 H), 1.49 - 1.92 (m, 2H), 1.26 - 1.47 (m, 3 H), 0.96 - 1.16 (m, 1 H), 0.48 - 0.93 (m, 6 H)。
2-(tert-ブチルアミノ)-4-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(375mg、1.46mmol)の撹拌懸濁液、および、DMF(4.877mL)中の(1R,5R)-5-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール塩酸塩と(1S,5S)-5-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール塩酸塩との混合物(342mg、1.902mmol)を、DIEA(0.767mL、4.39mmol)に添加し、反応液を一晩、90℃に加熱した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した後、逆相分取HPLC(5~80%アセトニトリル+0.1%TFA水溶液+0.1%TFA、30分以上)を用いて精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、酢酸エチル混合物(125mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に再び溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチル(75mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(5mL)中に再度溶解し、Varian StratoSpheres HCO3樹脂SPEチューブを通過させてTFAを除去(0.9mmol重炭酸当量)した後、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルと共に粉砕した油として得て、再度濃縮して固形物を得た。固形物を、45℃の真空オーブン中において数時間乾燥させ、2-(tert-ブチルアミノ)-4-((1R,3R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドと、2-(tert-ブチルアミノ)-4-((1S,3S)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(373mg、1.112mmol、収率76%)の混合物を得た。
2-(tert-ブチルアミノ)-4-((1R,3R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、および、2-(tert-ブチルアミノ)-4-((1S,3S)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドの鏡像異性体の混合物(373mg)を、ChiralPak AD-H、流速50mL/分において、二酸化炭素勾配中の定組成32%エタノール+0.1%水酸化アンモニウムを含む250×30mm I.D.カラムを利用して、分取キラルSFC(preparative chiral SFC)により分離した。より速く抽出した異性体をピーク1として表示し、155mg(0.462mmol)を得た。より遅く抽出した異性体をピーク2として表示し、170.0mg(0.502mmol)を得た。ピーク1:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 - 9.11 (m, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 6.50 - 6.82 (m, 1 H), 4.40 - 4.72 (m, 1 H), 3.72- 4.01 (m, 1 H), 3.01 - 3.25 (m, 1 H), 1.83 - 1.99 (m, 1 H), 1.65 - 1.81 (m, 1 H), 1.37 (s, 13 H), 0.89 - 0.95 (m, 3 H), 0.72 - 0.88 (m, 3 H). MS (ESI) m/z 336.2 [M+1]+。ピーク2:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.15 (dt, J = 11.3, 4.6 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.40 (s, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.34 -1.05 (m, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.82 (s, 3H). MS (ESI) m/z 336.2 [M+1]+。本書で提供される既知の絶対的な立体化学の類似化合物とのSAR効力比較によって、ピーク1は2-(tert-ブチルアミノ)-4-((1S,3S)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドとして特定された。ピーク2は、2-(tert-ブチルアミノ)-4-((1R,3R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドとして特定された。
4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(900g、3.87mol)、エタノール(12L)、DIEA(876mL、5.05mol)およびイソプロピルアミン(379mL、4.45mol)を合わせ、4時間室温で混合した。追加量のイソプロピルアミン(50mL、0.59mol)を添加し、混合物を一晩室温で撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を水(2L)で希釈した。水層をクロロホルム(2×3L)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、さらに精製することなく使用する淡茶色の油として、4-(イソプロピルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(1042g、4.08mol、収率>100%、微量のDIEA混入)を得た。MS (ESI) m/z 256.4 [M+1]+。
4-(イソプロピルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(1042g、4.08mol、収率>100%、微量のDIEA混入)をエタノール(10L)に溶解し、得られた溶液に2M 水酸化ナトリウム水溶液(3.87L、7.74mol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を2Lの水で希釈した後、メチル t-ブチルエタノール(2×1.2L)で洗浄した。水層のpHを、2N 塩酸水溶液でpH4.2~4.5に調節した。得られた固形物を濾過して回収し、水(2L)およびヘキサン(2L)で洗浄した後、45℃の真空オーブンで一晩乾燥させ、オフホワイトの固体として、4-(イソプロピルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(848g、2段階以上の収率96.5%)を得た。MS (ESI) m/z 228.1 [M+1]+。
4-(イソプロピルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(180g、0.792mol)および無水THF(6.9L)中のHOBt(123g、0.911mol)の溶液に、室温で、アセトニトリル(3.7L)中のEDC(174.6g、0.911mol)混合物を滴下して添加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、水酸化アンモニウム水溶液(989mL、28~30%濃度、10eq)を30分以上かけて滴下して添加した。得られた混合物を緩やかな還流で3時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残った残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5L)で希釈した後、酢酸エチル(それぞれ9Lおよび2L)で2回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(4L)、水(4L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、固体として、4-(イソプロピルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(171.2g、収率95.5%)を得た。MS (ESI) m/z 227.4 [M+1]+。
クロロホルム(22L)中の4-(イソプロピルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(170g、0.751mol)の撹拌溶液に、3-フェニル-2-(フェニルスルホニル)-1,2-オキサジリジン(235.6g、0.902mol)を一度に添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。追加量の3-フェニル-2-(フェニルスルホニル)-1,2-オキサジリジン(19.6g、0.075mol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、白色固体として粗生成物を得た。固形物を酢酸エチル(1.5L)と共に室温で1時間粉砕し、濾過して酢酸エチル(250mL)で洗浄し、45℃の真空オーブンで一晩乾燥させ、白色固体として、4-(イソプロピルアミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(167.7g、収率92%)を得た。MS (ESI) m/z 243.2 [M+1]+。
(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノール(262.4g、2.278mol)と無水DMF(79mL)との混合物を100℃に加熱した。この混合物に、4-(イソプロピルアミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(157.7g、0.651mol)を一度に添加した。得られた混合物を、110℃の窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してDMFを除去した。残った残渣に水(2L)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×2L)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×2L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で残留量が500mLに達するまで濃縮した。得られた物質を濾過し、酢酸エチル(800mL)で洗浄した。生成物を45℃の真空オーブンで一晩乾燥させた。生成物を水(2.1L)と共に、50℃で4.5時間粉砕し、濾過した後、45℃の真空オーブンで一晩乾燥させ、2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロへキシルアミノ)-4-(イソプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(134g、収率70%)を得た。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 - 9.01 (m, 1 H), 8.33 (br. s., 1 H), 7.42 - 7.70 (m, 1 H), 6.67 - 7.12 (m, 2 H), 4.51 (d, J=3.94 Hz, 1 H), 3.98 - 4.25 (m, 1 H), 3.51 - 3.77 (m, 1 H), 3.34 - 3.41 (m, 1 H), 1.82 (br. s., 4 H), 1.06 - 1.33 (m, 10 H)。MS (ESI) m/z 294.1 [M+1]+。
(1r,4r)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(7.5g、30.8mmol)、EDC(20.09g、105mmol)、NMP(60mL)中のHOBt(16.05g、105mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加して、相分離した。有機相を、飽和炭酸カリウム水溶液で2回洗浄した後、1M 塩化水素水溶液および塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて所望の生成物(5.8g、19.3mmol、収率96%)を得た。MS (ESI) m/z 271.4 [M+1]+。
tert-ブチル(1r,4r)-4-(ジメチルカルバモイル)シクロへキシルカルバメート(8.27g、30.6mmol)をジオキサン(110mL)中に溶解し、塩酸(38.5mL、1267mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、トルエンを添加して、溶媒を蒸発させ、生成物を得た(6.0g、29.0mmol、収率95%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (br. S., 3 H), 3.01 (s, 3 H), 2.86 - 2.98 (m, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 1.93 - 2.04 (m, 2 H), 1.72 (d, J=7.81 Hz, 2H), 1.31 - 1.48 (m, 4 H)。MS (ESI) m/z 171.4 [M+1]+。
エタノール(7.5mL)中の5-ブロモ-2-クロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン(1.5g、6.26mmol)の撹拌懸濁液に、(1r,4r)-4-アミノ-N,N-ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩(1.618g、7.83mmol)およびDIEA(3.28mL、18.79mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、残った残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~90%酢酸エチル)を用いて精製し、(1r,4r)-4-(5-ブロモ-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N,N-ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド(1085mg、2.91mmol、収率46.4%)を得た。MS (ESI) m/z 373.0 [M+1]+, 375.2 [M+1]+。
(1r,4r)-4-(5-ブロモ-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N,N-ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド(500mg、1.339mmol)、亜鉛粉(21.90mg、0.335mmol)、シアン化亜鉛(102mg、0.871mmol)、1,1’-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン(60.0mg、0.107mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(61.3mg、0.067mmol)、および、N,N-ジメチルアセトアミド(2.178mL)を合わせ、得られた混合物を混合し、一晩、90℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル(125mL)および水(50mL)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾過層を分離し、水層を酢酸エチル(75mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、減圧下で油に濃縮した。油を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中の0~10%メタノール)を用いて精製し、固体として、(1r,4r)-4-(5-シアノ-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N,N-ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド(400mg、1.252mmol、収率93%)を得た。MS (ESI) m/z 320.2 [M+1]+。
0℃のNMP(6.261mL)中の(1r,4r)-4-(5-シアノ-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N,N-ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド(400mg、1.252mmol)溶液に、mCPBA(702mg、3.13mmol)を添加した。反応液を0℃で1時間撹拌した後、室温に一晩おいた。その後、溶液をさらに精製することなく、(1r,4r)-4-(5-シアノ-4-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イルアミノ)-N,N-ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドの理論的収率を仮定し(440mg、1.25mmol、収率100%)、直接次のステップに使用した。MS (ESI) m/z 352.3 [M+1]+。
NMP(6.261mL)中の(1r,4r)-4-(5-シアノ-4-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イルアミノ)-N,N-ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド(440mg、1.252mmol)溶液に、(1S,3R)-3-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール塩酸塩(259mg、1.565mmol)およびDIEA(1.312mL、7.51mmol)を添加した。反応液を80℃で4時間撹拌した後、一晩室温に冷却した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取HPLC(5~60%アセトニトリル+0.1%TFA水溶液+0.1%TFA、30分以上)を用いて精製した。生成物を含む画分を、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(5mL)中に再度溶解させ、Varian StratoSpheres HCO3樹脂SPEチューブを通して、TFAを除去し(チューブ当たり0.9mmol重炭酸塩当量)、減圧下で濃縮し、45℃の真空オーブンにおいて一晩乾燥させ、(1R,4r)-4-(5-シアノ-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N,N-ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド(138mg、0.345mmol、収率27.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (s, 1 H), 7.58 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 4.70 - 5.01 (m, 1 H), 4.12 - 4.42 (m, 2 H), 3.52- 3.79 (m, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 1.21 - 2.07 (m, 16 H), 1.03 - 1.20 (m, 3 H)。MS (ESI) m/z 401.5 [M+1]+。
4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(500mg、2.69mmol)をDMF(5mL)中に溶解し、2-メチルブタン-2-アミン(0.378mL、3.24mmol)およびDIEA(1.411mL、8.08mmol)を添加し、反応液を一晩、70℃に加熱した。LCMSは、所望の生成物のマスをドミナントピークとして示し、出発物質の残留はなかった。反応液から熱を除去し、酢酸エチルおよび水の間に分離した。有機層を塩水で一度洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(1650mL以上のヘキサン中の0~80%酢酸エチル、40mL/分)。生成物画分を合わせて、蒸発させ、高真空下で乾燥させ、白色固体として、2-(メチルチオ)-4-(tert-ペンチルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(359mg、1.519mmol収率56.4%)を得た。MS (ESI) m/z 236.9 [M+1]+。
2-(メチルチオ)-4-(tert-ペンチルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(350mg、1.481mmol)をNMP(5mL)中に溶解し、0℃に冷却した後、mCPBA(664mg、2.96mmol)を一度に添加した。反応液を0℃に維持し、ゆっくりと室温に温めた。2時間後、LCMSは、所望の生成物のマスをドミナントピークとして示し、出発物質は存在しなかった。スルフォンの理論的収率を仮定し、粗反応混合物を、次のステップに直接使用した。MS (ESI) m/z 269.2 [M+1]+。
前のステップからの粗反応混合物に、(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(269mg、1.775mmol)およびDIEA(1.034mL、5.92mmol)を添加した。その後、反応液を一晩、70℃に加熱した。LCMSは、所望の生成物のマスをドミナントピークとして示し、出発物質の残留はなかった。反応液から熱を取り除いたのち、酢酸エチルと水との間に分離した。有機層を塩水により一度洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。物質を分取HPLC(5~80%アセトニトリル+0.1%TFA水溶液+0.1%TFA)により精製した。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮して<5mL量にした。その後、物質を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固形物をメタノール中に溶解し、StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP-樹脂カラムを通して洗浄し、メタノールで抽出した。減圧下で溶媒を蒸発させ、白色固体として2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(tert-ペンチルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(200mg、0.659mmol、収率45%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 - 8.24 (m, 1 H), 7.24 - 7.63 (m, 1 H), 5.67 - 5.95 (m, 1 H), 4.56 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 3.35 - 3.60 (m, 2 H), 1.74 - 1.96 (m, 6 H), 1.09 - 1.43 (m, 10 H), 0.72 - 0.86 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 304.1 [M+1]+。
2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(tert-ペンチルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(141mg、0.465mmol)をDMSO(3mL)中に溶解し、50%水酸化ナトリウム水溶液および30%過酸化水素水溶液をそれぞれ10滴、室温で添加した。その後、反応液を50℃に加熱した。30分後、LCMSは、所望の生成物のマスをドミナントピークとして示し、出発物質の残留はなかった。反応液から熱を除去し、50mL以下の氷水をゆっくりと添加した。得られた物質を3時間混合した後濾過し、60℃で一晩高真空下において乾燥させた。2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(tert-ペンチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(125mg、0.389mmol、収率84%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.14 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.00 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 4.53 (d, J=4.29 Hz, 1 H), 3.38 (d, J=3.51 Hz, 2 H), 1.74 - 1.92 (m, 6 H), 1.36 (s, 7 H), 1.13 - 1.31 (m, 4 H), 0.80 (t, J=7.42 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 322.0 [M+1]+。
4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(200g、0.86mol)、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(171g、1.11mol、Org. Lett., 13(17): 4746-4748 (2011)に従って調製)、および、DIEA(278g、2.15mol)のエタノール溶液の混合物を、一晩室温で撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、水(1L)で希釈した。水層をクロロホルム(2×1L)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、所望の化合物を、微量のDIEAを不純物として含む淡茶色の油として得た(231g、0.83mol、収率96%)。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.51 (s, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(120g、0.43mol)をエタノール(1.5L)中に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(530mL、1.06mol、2M)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、減圧下(<42℃の浴温)で溶媒を蒸発させた。混合物を500mLの水で希釈し、tert-ブチルメチルエーテル(2×500mL)で洗浄した。水層を塩酸水溶液(2N)でpH4.2~4.5に処理した。得られた固形物を濾過して回収した後、水(500mL)およびヘキサン(500mL)で洗浄した。ウエットケーキを45℃で一晩減圧下において乾燥させ、所望の化合物(108g、0.43mol、収率100%)をオフホワイトの固体(116mg、0.365mmol、収率54.7%)として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.52 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.24 (s, 6H)。
無水THF(4L)中の4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(108g、0.43mol)およびHOBt(67g、0.49mol)の撹拌溶液に、EDC(94g、0.49mol)のアセトニトリル(2L)混合物を室温で滴下して添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、水酸化アンモニウム水溶液(600mL、28~30%濃度、10eq)を30分以上かけて滴下して添加した後、混合物を緩やかな還流で3時間加熱した(60±5℃)。その後、全ての溶媒を減圧下で除去し、残留したペースト/固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2L)で希釈し、得られた懸濁液を濾過して、オフホワイトの綿毛状の固体として所望の化合物(100g、0.4mol、収率93%)を得た。MS(ESI): m/z 251.1 [M+1]+。
クロロホルム(7L)中の4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(76g、0.304mol)の撹拌溶液に、3-フェニル-2-(フェニルスルホニル)-1,2-オキサジリジン(143g、0.547mol、1.8当量)を添加し、得られた淡黄色溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、白色固体として粗生成物を得て、酢酸エチル(1.5L)で希釈し、スラリーを室温で1時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として所望の化合物(73g、0.274mol、収率90%)を得た。MS(ESI): m/z 267.0 [M+1]+。
(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノール(151.4g、1.314mol)および無水DMF(500mL)の混合物を100℃まで加熱した。この混合物に、窒素雰囲気下で、4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(100g、0.376mol)を一度に添加し、反応混合物を110℃で一晩撹拌した。反応混合物を45℃まで冷却し、減圧下でDMFを除去した後、水(500mL)および酢酸エチル(500mL)を添加した。得られた白色スラリーを濾過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。固形物を55℃の真空下において48時間乾燥させ、100gの粗生成物を得た。有機溶媒の微量物を取り除くために、粗生成物を水(1L)中に懸濁し、内部温度を50±1℃に維持して4.5時間撹拌した。スラリーを45~50℃で濾過し、水(50mL)で処理した。ウエットケーキを45~50℃の真空下において48時間乾燥させ、所望の化合物(92g、0.289mol、収率77%)を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ ppm 8.26 (s, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.56-3.58 (m, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.98-2.06 (m, 4H), 1.32-1.39 (m, 4H); MS(ESI): m/z318.1 [M+1]+。
J-KEM温度調節器、撹拌機および窒素注入口を備えた、3Lの三口丸底フラスコを準備した。このフラスコを、5-ブロモ-2-クロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン(100g、417.5mmol)、(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノール(76.4g、663.4mmol)およびエタノール(1L)で満たした。DIEA(109mL、626.3mmol)を添加し、混合物を一晩、還流で加熱した。TLC(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)分析で20時間後に反応完了を示した。反応液を室温で冷却した。水(300mL)を添加し、徐々に沈殿させた。固形物を濾過し、水で洗浄して111.7gの白色固体を得た。濾液を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、半固形物に濃縮した。半固形物を1:1 ヘキサン/酢酸エチル中でスラリー状にし、濾過してさらに12.1gの白色固体を得た。2つのバッチを合わせ、123.8g(93%)の(1r,4r)-4-(5-ブロモ-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イルアミノ)シクロヘキサノールを白色固体として得た。MS (ESI) m/z 318, 320 [M+1]+。
J-KEM温度調節器、撹拌機および窒素注入口を備えた、2Lの三口丸底フラスコを準備した。このフラスコに、窒素雰囲気下で、(1r,4r)-4-(5-ブロモ-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イルアミノ)シクロヘキサノール(123.8g、389mmol)、シアン化亜鉛(29.2g、249mmol)、亜鉛粉末(6.36g、97mmol)、および、N,N-ジメチルアセトアミド(478mL)を充填した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(17.8g、0.05当量)および1,1’-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン(17.25g、0.08当量)を添加し、混合物を窒素でパージした。反応液を100℃で一晩加熱した。TLC(2:1 酢酸エチル/ヘキサン)分析で17時間後に反応完了を示した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(2L)で希釈した。混合物を短いセライトパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチル(3×400mL)で洗浄した。合わせた有機層を水(1L)および塩水(400mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して溶液の多くを除去し、ベージュ色の沈殿物を生成した。固形物を濾過し、酢酸エチル(2×50mL)で洗浄し、55g(54%)の2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロへキシル-アミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリルをベージュ色の固体として得た。MS (ESI) m/z 265 [M + 1]+。
NMP(10mL)中の2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロへキシルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.700g、2.65mmol)の撹拌無色溶液に、0℃でmCPBA(1.306g、5.83mmol)を添加した。その後、LCMSが反応完了を示すまで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、さらに精製することなく次のステップを行った。MS (ESI) m/z 281.4 [M+1] + and 297.2 [M+1] +。
前のステップからの、2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボニトリルと2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリルとの反応混合物に、DIEA(2.78mL、15.89mmol)および1-メチルシクロプロパンアミン塩酸塩(0.627g、5.83mmol)を添加した。反応液を90℃で16時間撹拌した。LCMSが反応完了を示した時点で、TLC反応混合物を濃縮し、ヘキサン中の0%~80%の酢酸エチル勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を混合して濃縮し、2-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(1-メチルシクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリルを、淡黄色固体として得た(0.147g、収率19%)。MS (ESI) m/z 288.2 [M+1]+。
2-((1r,4r)-4-ヒドロヘキシクロヘキシルアミノ)-4-(1-メチルシクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.225g、0.783mmol)をDMSO(15mL)中に溶解した。水酸化ナトリウム(50重量%、175μL、0.783mmol)および30%過酸化水素(175μL、1.543mmol)を、室温で、反応混合物に添加した。反応混合物を50℃で1時間撹拌した。LCMSおよびTLCが示す反応完了時に、反応混合物を室温に冷却し、300mLの氷水を注いだ。水層をクロロホルム(×3)中で20%イソプロパノールにより抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗混合物を、水中の0%~90%メタノール勾配を用いて、逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせて濃縮し、2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(1-メチルシクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.181g、収率76%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.06 (d, J= 7.42 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 4.30 Hz, 1H), 3.59 - 3.70 (m, 1H), 3.35 - 3.46 (m, 1H), 1.96 (d, J = 9.76 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 9.76 Hz, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.20 - 1.34 (m, 4H), 0.81 - 0.89 (m, 1H), 0.58 - 0.71 (m, 4H); MS (ESI) m/z 306.4 [M+1]+。
J-KEM温度調節器、攪拌機および窒素注入口を備えた2Lの三口丸底フラスコを準備した。このフラスコに、2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(54g、204.3mmol、本書に記載したとおり合成した)およびDMSO(270mL)を充填し、この溶液を0℃に冷却した。水酸化ナトリウム溶液(170mL、1021mmol、水中で6M)および過酸化水素溶液(99mL、1021mmol、水中で35%)を、反応混合物にゆっくりと添加した。30℃の発熱を観察した。反応液を50℃で15分間加熱した。TLC(10%メタノール/酢酸エチル)分析が反応完了を示した。混合物を10℃に冷却し、水(800mL)で希釈し、10分間撹拌した。混合物を濾過し、18gの粗固形物を得た。より多くの生成物を回収するために、濾液を酢酸エチル(18×250mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、33gの粗固形物を得た。粗固形物を合わせ、0~15%メタノール/酢酸エチルで抽出してシリカゲルにおいて精製し、26gのオフホワイトの固体を得た。固体をアセトニトリル中でスラリー状にし、濾過して、19.5g(33%)の1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミドを、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI) m/z 283.3 [M+1] +。
NMP(5mL)中の2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.400g、1.42mmol)の撹拌黄色溶液に、0℃のmCPBA(0.635g、2.83mmol)を添加した。その後、反応混合物を、LCMSが反応完了を示すまで、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を、さらに精製することなく次のステップを行った。MS (ESI) m/z 298.0 [M+1] + and 315.1 [M+1] +。
前の反応からの、2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミドおよび2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミドの反応混合物に、DIEA(1.56mL、8.95mmol)および(R)-1-シクロプロピルエタンアミン(0.254g、2.98mmol)を添加した。反応液を90℃で16時間撹拌した。LCMSおよびTLCが示す反応完了時に、反応混合物を濃縮し、水中の0%~90%メタノール勾配を用いて逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を、DCM中のアンモニアで飽和した0%~15%メタノール勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより再度精製した後、逆相分取HPLC(0~50%アセトニトリル+0.1%TFA水溶液+0.1%TFA、30分以上)により精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、メタノール(5mL)中に再度溶解し、Varian StratoSpheres HCO3樹脂SPEチューブを通してTFAを除去した後(チューブ当たり0.9mmol重炭酸塩当量)、減圧下で濃縮して4-((R)-1-シクロプロピルエチルアミノ)-2-((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.104g、収率22%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.87 - 9.10 (m, 1H), 8.32 (br. s., 1H), 6.68 - 7.02 (m, 1H), 4.51 (d, J = 3.94 Hz, 1H), 3.52 - 3.72 (m, 2H), 3.36 (br. s., 1H), 1.82 (br. s., 4H), 1.12 - 1.32 (m, 8H), 0.95 (d, J = 6.89 Hz, 1H), 0.25 - 0.50 (m, 3H), 0.10 - 0.23 (m, 1H); MS (ESI) m/z 320.1 [M+1]+。
エタノール(6.0mL)中の5-ブロモ-2-クロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン(1.0g、4.18mmol)の撹拌懸濁液に、1-メチルシクロプロパンアミン塩酸塩(0.674g、6.26mmol)およびDIEA(2.188mL、12.53mmol)を添加した。混合物を90℃で16時間撹拌した。LCMSおよびTLCによる反応完了が示された時に、反応混合物を濃縮し、ヘキサン中の0%~20%酢酸エチル勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせて濃縮し、白色固体として、5-ブロモ-N-(1-メチルシクロプロピル)-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-アミン(0.665g、収率58%)を得た。MS (ESI) m/z 276.2 [M+1]+。
5-ブロモ-N-(1-メチルシクロプロピル)-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-アミン(0.665g、2.425mmol)、亜鉛(0.040g、0.606mmol)、シアン化亜鉛(0.185g、1.577mmol)、1,1’-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン(0.109g、0.194mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.111g、0.121mmol)、および、N,N’-ジメチルアセトアミド(6mL)の黒色懸濁液に窒素を流して、90℃で16時間加熱した。LCMSおよびTLCが反応完了を示したとき、反応混合物を125mLの酢酸エチルおよび50mLの水で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液層を分離し、水層を75mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を2×50mLの塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して油に濃縮した。粗油を、ヘキサン中の0%~30%酢酸エチル勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を混合して濃縮し、淡黄色固体として、2-(1-メチルシクロプロピルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.449g、収率84%)を得た。MS (ESI) m/z 221.2 [M+1]+。
NMP(6mL)中の2-(1-メチルシクロプロピルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.449g、2.04mmol)の撹拌無色溶液に、mCPBA(1.142g、5.10mmol)を添加した。その後、反応混合物を、LCMSが反応完了を示すまで、室温で1時間撹拌した。反応混合物をさらに精製することなく、次のステップを行った。 MS (ESI) m/z 253.3 [M+1] +。
前のステップからの、2-(1-メチルシクロプロピルアミノ)-4-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリルの反応混合物に、DIEA(2.14mL、12.22mmol)および(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール塩酸塩(0.371g、2.241mmol、本書で説明したとおり合成した)を添加した。反応液を90℃で16時間撹拌した。LCMSおよびTLCが反応完了を示したとき、反応混合物を濃縮し、ヘキサン中の0%~60%酢酸エチル勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を混合して濃縮し、淡黄色固体として、4-((3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチルシクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.185g、収率30%)を得た。MS (ESI) m/z 302.1 [M+1]+。
4-((3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチルシクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.181g、0.601mmol)を、DMSO(6mL)中に溶解した。50%水酸化ナトリウム水溶液(0.047mL、0.901mmol)および30%過酸化水素水溶液を、それぞれ10滴ずつ、室温で添加した。反応混合物を50℃で1時間撹拌した。LCMSおよびTLCが反応完了を示した時点で、反応混合物を室温に冷却し、300mLの氷水を注いだ。水層を20% i-PrOH/クロロホルム(×3)を用いて抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗混合物を逆相分取HPLC(0~50%アセトニトリル+0.1%TFA水溶液+0.1%TFA、30分以上)により精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(5mL)に再度溶解し、Varian StratoSpheres HCO3樹脂SPEチューブを通してTFAを除去し(チューブ当たり0.9mmol重炭酸塩当量)、その後、減圧下で濃縮して、4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチルシクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.069g、収率36%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 - 8.92 (m, 1H), 8.28 - 8.39 (m, 1H), 7.32 - 7.48 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.83 - 3.97 (m, 1H), 2.89 - 3.08 (m, 1H), 2.18 - 2.31 (m, 1H), 1.97 - 2.08 (m, 1H), 1.61 - 1.74 (m, 1H), 1.35 (s, 4H), 1.05 - 1.26 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.64 Hz, 5H), 0.66 (s, 3H), 0.54 (br. s., 3H); MS (ESI) m/z 320.2 [M+1]+。
トルエン(250mL)およびDMF(250mL)中のイソベンゾフラン-1,3-ジオン(90g、0.6mol)および(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノール(70g、0.6mol)の撹拌溶液を、130℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を添加して生成物を濾過し、水で洗浄して真空下で乾燥させ、白色固体として所望の生成物を得て、さらに精製することなく次のステップに用いた(119g、0.48mol、収率81%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84-7.79 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 2.40-2.29 (qd, J1=3.4Hz, J2=130Hz, 2H), 2.12-2.09 (dd, J=6.2Hz, 2H), 1.78-1.74 (dd, J=6.6Hz, 2H), 1.49-1.39 (qd, J1=3.3Hz, J2=125Hz, 2H)。
エトキシエテン(500mL)中の酢酸パラジウム(11g、0.048mol)を、0℃で15分間撹拌した後、エトキシエテン(1000mL)中の2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロへキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(118g、0.48mol)溶液を添加した。混合物を60℃で3日間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、濾過し、酢酸エチルを用いて洗浄した。得られた濾液を濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の16.7%~25%酢酸エチル)により精製し、白色固体として標題の化合物を得た(80g、0.29mol、収率61%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84-7.80 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 6.37-6.32 (dd,J=6.4Hz, 1H), 4.34-4.30 (dd,J=1.2Hz, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H),4.04-4.02 (dd, J=2.0Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 2.40-2.29 (qd, J1=3.4Hz, J2=130.6Hz, 2H), 2.21-2.17 (dd, J=64Hz, 2H), 1.82-1.78 (dd, J=64Hz, 2H), 1.53-1.43 (qd,J1=33Hz, J2=126.6Hz, 2H)。
ジエチルエーテル(100mL)および水酸化カリウム(2.5N、50mL)の撹拌混合物に、0℃の1-ニトロソウレア(38g、0.37mol)を添加した。15分後、エーテル層を回収し、ジエチルエーテル(100mL)およびDCM(100mL)中の2-((1r,4r)-4-(ビニルオキシ)シクロへキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(10g、36.9mmol)および酢酸パラジウム(826mg、3.69mmol)の混合物を、注意深く添加した。得られた溶液を0℃で0.5時間撹拌した。その後、生成処理およびジアゾメタンのエーテル溶液の添加を3回繰り返した。反応完了後、反応混合物中の固形物を濾過して取り除き、濾液を回収して濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の25%酢酸エチルの後、石油エーテル中の33%酢酸エチル)により精製し、2-((1r,4r)-4-シクロプロポキシシクロへキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(9.3g、32.6mmol、収率88%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84-7.79 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H),3.37-3.33 (m, 1H),2.38-2.27 (qd, J1=3.6Hz, J2=130.6Hz, 2H),2.21-2.18 (dd, J=6.4Hz, 1H), 1.79-1.76 (dd, J=6.4Hz, 2H), 1.50-1.33(qd, J1=35Hz, J2=126Hz, 2H), 0.60-0.56 (m, 2H), 0.50-0.46 (m, 2H)。
メタノール(600mL)中の2-((1r,4r)-4-シクロプロポキシシクロへキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(30g、0.10mol)およびヒドラジン水化物(18.9g、0.31mol)の混合物を、80℃で2時間加熱した。反応液を室温に冷却し、濾過した。濾液を回収して濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の3.33%メタノール)により精製し、黄色油として、(1r,4r)-4-シクロプロポキシシクロへキサンアミン(10g、64.5mmol、収率61%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.40-3.28 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.06-2.03 (dd, J=3.8Hz, 2H), 1.88-1.85 (dd, J=6.2Hz, 2H), 1.34-1.24 (qd, J1=28Hz, J2=123.3Hz, 2H), 1.19-1.09 (qd, J1=28Hz, J2=123.3Hz, 2H), 0.56-0.51(m, 2H), 0.49-0.44(m, 2H); MS(ESI) m/z = 156.1 [M+1]+。
NMP(6mL)中の4-(tert-ブチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.500g、2.081mmol、本書に記載したとおりに合成)の撹拌溶液に、0℃のmCPBA(0.933g、4.16mmol)を添加した。反応混合物を、LCMSが反応完了を示すまで、室温で1時間撹拌した。反応混合物をさらに精製することなく次のステップを行った。MS (ESI) m/z 273.2 [M+1] +。
前のステップからの、4-(tert-ブチルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミドの反応混合物に、DIEA(1.5mL、8.33mmol)および(1r,4r)-4-シクロプロポキシシクロヘキサンアミン(0.465g、3.12mmol)を添加した。反応液を、90℃で16時間撹拌した。LCMSおよびTLCが示す反応完了時に、反応混合物に70mLまでの氷水をゆっくりと添加した。この生成物を濾過し、水で洗浄した後、最少量のエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題の化合物である4-(tert-ブチルアミノ)-2-((1r,4r)-4-シクロプロポキシシクロへキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.214g、収率30%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 3.57 - 3.67 (m, 1H), 3.30 (t, J = 2.93 Hz, 1H), 1.99 - 2.09 (m, 2H), 1.85 - 1.94 (m, 2H), 1.41 (s, 11H), 1.28 (br. s., 5H), 0.37 - 0.46 (m, 4H); MS (ESI) m/z 348.3 [M+1]+。
2-クロロ-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(240mg,0.950mmol、本書に記載したとおりに合成)、(1R,4R)-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(216mg、1.425mmol)、および、塩化セシウム(619mg、1.899mmol)を、1,4-ジオキサン(10mL)中に懸濁し、80℃で3時間加熱した。LCMSは、所望の生成物のマスをドミナントピークとして示し、出発物質の残留はなかった。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10~100%酢酸エチル、次いでDCM中の0~15%メタノール)により精製し、標題の化合物を得た(159mg、0.480mmol、収率50.5%)。1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz) δ ppm 8.06 - 8.24 (m, 1 H), 7.09 - 7.57 (m, 2 H), 4.74 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 4.48 - 4.63 (m, 1 H), 3.89 - 4.16 (m, 1 H), 3.34 - 3.74 (m, 3 H), 1.53 - 2.09 (m, 8 H), 0.99 - 1.51 ppm (m, 8 H); MS (ESI) m/z 332.1 [M+1]+。
DMSO(6.0mL)中の2-クロロ-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(113mg、0.447mmol、本書に記載したとおりに合成)および(1r,4r)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロヘキサンアミン(150mg、0.761mmol、本書に記載したとおりに合成)の撹拌溶液に、DIEA(0.156mL、0.895mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3日間撹拌した。DMSOを減圧下で除去し、残った残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~40%酢酸エチル+メタノール中の10% 7N アンモニア)を用いて精製し、標題の化合物を得た(156mg、0.378mmol、収率84.6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 - 8.29 (m, 1H), 7.10 - 7.62 (m, 2 H), 4.74 (d, J=3.90 Hz, 1 H), 4.05 (q, J=9.37 Hz, 3 H), 3.36 - 3.82 (m, 3 H), 1.55 - 2.13 (m, 8 H), 1.00 - 1.50 (m, 8 H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -73.64 (t, J=9.19 Hz, 3 F)。MS (ESI) m/z 414.2 [M+1]+。
DMSO(4.0mL)中の2-クロロ-4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(100mg、0.396mmol、本書に記載したとおりに合成)および(1r,4r)-4-(ジフルオロメトキシ)シクロヘキサンアミン(131mg、0.791mmol、本書に記載したとおりに合成)の撹拌溶液に、DIEA(0.138mL、0.791mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。DMSOを減圧下で除去し、残った残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の5~40%エチルアセテート+10%アンモニア飽和メタノール)を用いて精製し、標題の化合物を得た(130mg、0.340mmol、収率86.0%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 - 8.25 (m, 1 H), 7.12 - 7.62 (m, 2 H), 6.47 - 6.94 (m, 1 H), 4.74 (d, J=4.29 Hz, 1 H), 3.88 - 4.18 (m, 2 H), 3.41 - 3.85 (m, 2 H), 1.01 - 2.11 (m, 16 H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -79.21 - -78.76 (m, 2 F)。MS (ESI) m/z 382.3 [M+1]+。
撹拌機、J-KEM温度調節器および窒素注入口を備えた、22Lの三口丸底フラスコを準備した。このフラスコに、ノルボルネン(200g、2.123mol)、酢酸エチル(1.95L)およびアセトニトリル(1.95L)を充填した。反応混合物を、アセトン/ドライアイス浴を用いて5℃に冷却した。三塩化ルテニウム(9.69g、46.72mmol)を一度に添加した後、過ヨウ素酸ナトリウム(1.816kg、8.707mol)水懸濁液(2.925L)を、30分以上かけてゆっくりと添加した。反応液がゆっくりと発熱し始め、温度を10℃から15℃の間に維持して観察した。90分後、反応混合物は、撹拌が困難なポイントまで突然濃くなり、39℃に至るまで急激に発熱した(発熱を制御するために、大量のドライアイスを冷浴に添加した)。反応混合物を20℃に冷却し、ドライアイス/アセトン浴を除去し、反応液を室温で一晩撹拌した。セライトパッドを通した濾過により固形物を除去し、濾液を固形物に濃縮し、ヘキサン(2L)と共に粉砕し、濾過してヘキサン(2×500mL)で処理して、収量195g(58%)のシクロペンタン-1,3-ジカルボン酸を得た。1H NMR (500 Hz, DMSO-d6) δ ppm 12.07 (s, 2H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.06-2.12 (m, 1H), 1.85-1.89 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 4H)。
撹拌機、J-KEM温度調節器および還流冷却器を備えた、5Lの三口丸底フラスコを準備した。このフラスコに、シクロペンタン-1,3-ジカルボン酸(357g、2.262mol)およびメタノール(1.75L)を充填した。氷/水浴を用いて、溶液を7℃に冷却した。濃硫酸(70mL)を30分以上かけて滴下して添加したところ、12℃に達するまで発熱した。反応混合物を還流で加熱し、TLC分析(10%メタノール/酢酸エチル)が反応完了を示す時点まで16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メチルtert-ブチルエーテル中に再度溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×150mL)および塩水(2×150mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。得られた透明の油を、ヘキサン(2L)中に溶解し、pHが10以下になるまで、2N 水酸化ナトリウム水溶液で処理した。層を分離し、水層をヘキサン(4×1L)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、360gのジメチル シクロペンタン-1,3-ジカルボキシレート(100%)を透明の油として得た。1H NMR (500 Hz, CDCl3) δ ppm 3.67 (s, 6H), 2.75-2.83 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.90-2.0 (m, 4H)。
J-KEM温度調節器、撹拌機、窒素注入口および追加漏斗を備えた、22Lの三口丸底フラスコを準備した。フラスコに窒素を流した後、無水THF(5L)およびジイソプロピルアミン(731mL、5.219mol)を充填した。ドライアイス/アセトン浴を用いて溶液を-20℃に冷却した。温度を-20℃から-27℃の間に維持し、撹拌混合物を、ヘキサン(3.02L、4.833mol)中の1.6M n-ブチルリチウムで、1時間以上かけてゆっくりとカニューレを介して処理した。反応混合物を-40℃に冷却し、ヘキサメチルホスホルアミド(2.7L、16.317mol)を、追加漏斗を介して40分以上かけてゆっくりと添加した。反応混合物を、-73℃に冷却し、THF(2L)中に溶解したジメチル シクロペンタン-1,3-ジカルボキシレート(360g、1.933mol)を、追加漏斗を介して2時間以上かけてゆっくりと添加した。反応混合物を-10℃まで温め、その温度で30分間撹拌した後、-70℃に冷却し、1-ブロモ-2-クロロエタン(267mL、3.209mol)で、4時間かけて追加漏斗を介して処理した。反応混合物を12時間以上かけてゆっくりと室温に温めた後、飽和塩化アンモニウム水溶液(2L)で90分以上かけてクエンチした。反応混合物をヘキサン(2L)で希釈し、層を分離し、水層をヘキサン(3×2L)でさらに抽出した。合わせた有機層を塩水(2×1L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して茶色の油に濃縮した。粗生成物をシリカゲル精製(0~10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。生成物を含む画分を、概ね乾燥するように濃縮し、ヘキサンで希釈した。得られた結晶固形物を濾過してヘキサン(200mL)で洗浄し、透明な結晶性固体として純生成物を得た。追加の生成物のバッチを、同様の方法で濾液から得た。全ての生成物のバッチを合わせ、208gのジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1,4-ジカルボキシレート(51%)を透明な結晶性固体として得た。1H NMR (500 Hz, CDCl3) δ ppm 3.68 (s, 6H), 2.03 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 1.90 (s, 2H), 1.67 (d, J = 7.0, 4H)。
攪拌機、J-KEM温度調節器および250mLの追加漏斗を備えた、12Lの三口丸底フラスコを準備した。フラスコに、ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1,4-ジカルボキシレート(208g、980mmol)およびTHF(6.7L)を充填した。氷/水浴を用いて、得られた溶液を15℃に冷却した。水酸化ナトリウムペレット(39.2g、980mmol)をメタノール(400mL)中に溶解し、撹拌溶液中に30分以上かけてゆっくりと添加した。添加が完了した後、白色固体が沈殿し始めた。反応混合物を、TLC分析(100%酢酸エチル)が約90%の転換を示すまで、16時間室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ヘキサン(2L)でスラリー状にし、濾過してヘキサン(2×400mL)で洗浄した。得られたカルボン酸ナトリウムを、撹拌機を備えた3Lの三口丸底フラスコに移し、水(1L)に溶解し、10℃の2N 塩酸水溶液(430mL)で、pHが4以下になるまでゆっくりと処理した。濁った懸濁液を酢酸エチル(1L)で希釈し、分離漏斗に移した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×500mL)でさらに抽出し、塩水(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、170gの4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(87%)を得た。1H NMR (500 Hz, DMSO-d6) δ ppm 12.21 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.91 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 1.75 (s, 2H), 1.56-1.62 (m, 4H)。
攪拌機、J-KEM温度調節器、還流冷却器および窒素注入口を備えた、2Lの三口丸底フラスコを準備した。このフラスコに、4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(100g、0.504mol)および無水トルエン(500mL)を充填した。フラスコを10℃に冷却し、DIEA(175mL、1.008mol)を5分以上かけてゆっくりと添加したところ、14℃に達するまで緩やかに発熱した。ジフェニルホスホン酸アジド(130mL、0.605mol)を反応混合物にゆっくりと添加した。混合物を、ガス発生が開始するまで約60℃に加熱した。反応液は、即座に大量のガスを生成し、還流まで発熱した。反応液を還流(110℃)において2時間撹拌した後50℃に冷却し、ベンジルアルコール(104mL、1.008mol)で5分以上かけてゆっくり処理した。反応液を再度110℃に加熱し、40時間撹拌した。反応混合物を真空下で油に濃縮し、酢酸エチル(2L)に溶解し、塩水(500mL)で洗浄し、塩水層を酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して粗油に濃縮し、撹拌機、J-KEM温度調節器および窒素注入口を備えた、5Lの三口丸底フラスコに移した。このフラスコにメタノール(2L)を充填した。混合物を10℃に冷却し、2N 水酸化ナトリウムで5分以上かけて処理したところ、16℃に達するまで発熱した。反応液を、TLC分析(20%メタノール/酢酸エチル)が反応完了を示すまで、60℃で20時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、メタノールを真空下で除去した。冷却すると共に、2N 塩酸(480mL)を用いて反応混合物をpH2~3に酸性化した。混合水溶液を、酢酸エチル(2Lの後500mL)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水(400mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、茶色の油として粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(20~100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、132gの4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(91%)を得た。1H NMR (500 Hz, DMSO- d6) δ ppm 12.12 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34-7.38 (m, 4H), 7.28-7.32 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.80-1.93 (m, 4H), 1.79 (s, 2H), 1.64 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 8.8 Hz, 2H)。
2Lのパーボトル(Parr bottle)に、4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(105g、363mmol)、メタノール(500mL)、0.8N 塩酸(500mL)および10%パラジウム炭素(38.6g、18.15mmol、50%含水)を充填した。反応混合物を、TLC分析(10%メタノール/酢酸エチル)が反応完了を示すまで、10時間、水素30gpsi下で、パーシェーカー(Parr shaker)において反応させた。触媒を、短いセライトプラグを通して濾過することによって除去し、プラグを水(4×100mL)で十分に洗浄した。濾液を濃縮し、含水白色固体として、4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(56.3g、100%)を得て、さらに精製することなく次のステップに用いた。MS (ESI) m/z 156.2 [M+1]+。
攪拌機、還流冷却器、J-KEM温度調節器および窒素注入口を備えた、2Lの三口丸底フラスコを準備した。このフラスコに、4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(56.3g、363mmol)および10%酢酸水溶液(340mL)を充填した。反応混合物を10℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(75.0g、1.088mol)の水溶液(125mL)で、45分以上かけてゆっくりと追加漏斗を介して処理した。大量のガス放出を観察し、反応混合物を65℃で一晩撹拌した。反応液を5℃に冷却し、水酸化カリウム(183g、3.265mol)のメタノール溶液(400mL)で、30分以上かけてゆっくりと追加漏斗を介して処理した。反応液を、TLC分析(10%メタノール/酢酸エチル)が反応完了を示すまで、65℃で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、残留する混合水溶液を酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。水層を、氷/水浴において冷却しながら、濃塩酸(210mL)を用いてpH3まで酸性化した。得られた固形物(不純物)を濾過し、水(2×30mL)で洗浄した。濾液を酢酸エチル(10×400mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮し、53gの4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(94%)を得た。MS (ESI) m/z 155.2 [M-1]-。
攪拌機、J-KEM温度調節器、窒素注入口および125mLの追加漏斗を備えた、3Lの三口丸底フラスコを準備した。フラスコに窒素を流し、4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(53g、339mmol)および無水トルエン(350mL)を充填した。反応混合物を10℃に冷却し、ベンジルアルコール(175mL、1.695mol)で処理した。その後、反応混合物を、DIEA(118mL、678mmol)およびジフェニルホスホン酸アジド(87.7mL、407mmol)でゆっくりと処理した。反応混合物を、ガス発生が開始する、50℃に達するまでゆっくりと加熱した。マントルヒーターを除去し、反応混合物を、相当量のガスが発生するように、75℃に達するまでゆっくりと発熱させた。反応液を110℃に加熱し、TLC分析(10%メタノール/酢酸エチル)が反応完了を示すまで20時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル(1.2L)と塩水(700mL)との間で分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(20~60%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、61gのベンジル-4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イルカルバメート(69%)を得た。MS (ESI) m/z 260.1 [M-1]-。
2Lのパーボトルに、ベンジル-4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イルカルバメート(61g、233mmol)、メタノール(400mL)および水(200mL)を充填した。パーボトルに窒素を流し、10%パラジウム炭素(25g、11.65mmol、50%含水)を充填した。TLC分析(2%水酸化アンモニウムを含む15%メタノール/DCM)が反応完了を示すまで、パーシェーカーにおいて、30gpsiの水素下で、3時間反応を進行させた。反応液を、セライトプラグを通して濾過し、濃縮してメタノールを除去した。得られた混合水溶液を、pH1~2に達するまで、2N 塩酸(115mL)で処理した。混合水溶液を、酢酸エチル(5×400mL)を用いて抽出し、不純物を除去した。混合水溶液を乾燥するまで濃縮し、40℃の真空オーブンで一晩乾燥させ、36.91gの4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-オール塩酸塩(97%)を得た。MS (ESI) m/z 128.1 [M+1]+。
4-(tert-ブチルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.165g、0.606mol、本書に記載したとおり合成)、4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-オール塩酸塩(0.105g、0.644mmol)およびDIEA(0.337mL、1.931mmol)を、DMF(8mL)中で混合し、90℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中の0~10%メタノール)により精製し、所望の生成物を得た(41mg、0.127mmol、21%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.43 (br. s., 0 H) 8.32 (s, 1 H) 7.07 (br. s., 1 H) 4.88 (br. s., 1 H) 1.94 - 2.14 (m, 2 H) 1.61 - 1.87 (m, 6 H) 1.49 - 1.60 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H)。MS (ESI) m/z 320.0 [M+1]+。
1-ヨード-3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン(1.62g、7.79mmol、Eur. J. Org. Chem. 1137-1155 (2000)に従って調製)のジエチルエーテル(26mL)溶液に、tert-ブチルリチウム(9.16mL、15.57mmol、ペンタン中で1.7M)を、-78℃で40分間以上添加した。反応混合物を、この温度で1時間撹拌した後、二酸化炭素ガスを反応混合物に5分間通し、混合物を室温に温めた。反応混合物を、5%重炭酸ナトリウム水溶液で2回抽出した。合わせた水相を、0℃の濃塩酸によりpH2~3に酸性化し、塩化ナトリウムで飽和し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~20%酢酸エチル)により精製して、3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸を得た(0.5g、3.96mmol、収率50.9%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.21 (s, 1 H), 1.82 (s, 6 H), 1.14 (s, 3 H)。
ジフェニルホスホン酸アジド(0.340mL、1.577mmol)を、3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(0.199g、1.577mmol)およびTEA(0.220mL、1.577mmol)の乾燥tert-ブタノール(6mL)溶液に、滴下して添加した。溶液を室温で4時間撹拌した後、24時間還流に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、tert-ブチルメチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和重クロム酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および減圧下での溶媒の蒸発の後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~5%酢酸エチル)により精製し、tert-ブチル-3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルカルバメート(0.111g、0.563mmol、収率35.7%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 (s, 6 H), 1.36 (s, 9 H), 1.17 (s, 3 H)。
tert-ブチル-3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルカルバメート(0.1g、0.507mmol)の酢酸エチル(10mL)溶液に、室温で塩酸(0.760mL、3.04mmol、ジオキサン中で4M)を添加した。反応液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固形物をジエチルエーテルで洗浄し、得られた懸濁液を濾過して、3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(0.04g、0.299mmol、収率59.1%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (br. s., 3 H), 1.84 (s, 6 H), 1.22 (s, 3 H)。
DMF(3mL)中の2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.25g、0.838mmol、本書に記載したとおり合成)および3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(0.123g、0.922mmol)の撹拌懸濁液に、DIEA(0.366mL、2.095mmol)を添加し、反応液を80℃で一晩加熱した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した後、氷冷水(20mL)を残渣に添加した。反応混合物を力強く1時間撹拌した後、形成した沈殿を濾過し、水で洗浄して真空下で乾燥させ、2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロへキシルアミノ)-4-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.222g、0.670mmol、収率80%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm1.15 - 1.31 (m, 7 H), 1.81 - 1.93 (m, 4 H), 1.98 (s, 6 H), 3.35 - 3.44 (m, 1 H), 3.54 - 3.63 (m, 1 H), 4.56 (d, J=4.29 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 332.4 [M+1]+。
4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.740g、2.354mmol、本書に記載したとおり合成)、4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(0.892g、5.88mmol)、DIEA(1.645mL、9.42mmol)およびNMP(20mL)を混合し、電子レンジで180℃に1時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM中の0~10%メタノール)で精製し、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(88mg、0.252mmol、収率10.70%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (br. s., 1H), 8.35 (s, 1H), 6.76 (br. s., 1H), 4.65 (d, J = 4.69 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 3.32, 6.83 Hz, 4H), 3.40 - 3.47 (m, 1H), 2.20 - 2.29 (m, 2H), 2.10 (d, J = 10.93 Hz, 1H), 1.76 - 1.89 (m, 2H), 1.66 - 1.73 (m, 1H), 1.50 - 1.59 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.16 - 1.26 (m, 1H), 1.03 - 1.12 (m, 3H)。MS (ESI) m/z 350.4 [M+1]+。
(1r,4r)-4-(トリチルアミノ)シクロヘキサノール(2.34g、6.55mmol)の乾燥THF(15mL)溶液に、0℃の水素化ナトリウム(524mg、13.1mmol、鉱油中で60%)を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、0℃で30分間撹拌した後、ヨウ素(2H3)メタン(1.0g、6.89mmol)のTHF(5mL)溶液を、0℃で滴下して添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で一晩、室温で撹拌した後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下で蒸発させて粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の5%酢酸エチル)により精製し、白色固体として標題の化合物(2.0g、5.35mmol、収率83%)を得た。MS (ESI) m/z 375.0 [M+1] +。
(1r,4r)-4-[(2H3)メチルオキシ]-N-トリチルシクロヘキサンアミン(2.0g、5.35mmol)のDCM(10mL)冷却(0℃)溶液に、0℃のTFA(3mL)を添加した。反応混合物は暗赤色であった。トリエチルシラン(0.4mL)を、反応混合物が無色に変わるまで添加した。反応液をさらに15分間、0℃で撹拌した。真空下で全ての揮発性溶媒を除去した後、残渣を高真空下で2時間さらに乾燥させ、白色固体として粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチルおよび塩酸塩水溶液(20mL、0.25mol/L)に溶解した。有機層を除去し、無機層を酢酸エチルで2回洗浄した。アンモニア水溶液(2mL)を無機層に添加し、混合物を15分間撹拌した。真空下で濃縮し、白色固体として粗生成物を得た(706mg、5.35mmol、収率100%)。MS (ESI) m/z 133.0 [M+1]。
4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(160mg、0.5mmol、本書に記載したとおり合成)、(1r,4r)-4-[(2H3)メチルオキシ]-シクロヘキサンアミン(132mg、1.0mmol)、DIEA(194mg、1.5mmol)およびNMP(1mL)を混合した混合物を、一晩、80℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM中の0~15%メタノール)により精製し、白色粉末として所望の生成物を得た(120mg、0.33mmol、収率63%)。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.17 (s, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.06-1.72 (m, 7H), 1.29-0.99 (m, 8H); MS (ESI) m/z 367.3 [M+1]+。
4-(tert-ブチルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.110g、0.404mmol、本書に記載したとおり合成)、(1s,4s)-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール(0.055g、0.429mmol、PCT国際出願公開WO2010027500号に従って調製)、および、DIEA(0.225mL、1.287mmol)をDMF(5mL)中で混合し、90℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中の0~10%メタノール)で精製し、所望の生成物を得た(37mg、0.115mmol、27%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 - 9.23 (m, 1 H) 8.25 - 8.37 (m, 1 H) 6.89 - 7.06 (m, 1 H) 3.97 - 4.04 (m, 1 H) 3.46 - 3.62 (m, 1 H) 1.48 - 1.71 (m, 6 H) 1.40 (s, 9 H) 1.19 - 1.36 (m, 2 H) 1.10 (s, 4 H). MS (ESI) m/z 322.4 [M+1]+。
DMSO(8mL)中の2-(1-メチルシクロプロピルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.653g、2.96mmol、本書に記載したとおり合成)の撹拌溶液に、6N 水酸化ナトリウム水溶液(2.470mL、14.82mmol)および30%過酸化水素水溶液(1.873mL、16.52mmol)を0℃で添加した。その後、混合物を50℃で20分間撹拌し、100mLの酢酸エチルおよび30mLの水で希釈した。層を分離し、水層を50mLの酢酸エチルに再度抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫化マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮し、45℃の真空オーブンにおいて乾燥させ、2-(1-メチルシクロプロピルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミドを得た(305mg、1.280mmol、収率43.2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 - 8.54 (m, 1 H), 7.80 - 8.07 (m, 1 H), 6.97 - 7.77 (m, 1 H), 2.39 (br. s., 3 H), 1.37 (s, 3 H), 0.52 - 0.79 (m, 4 H)。MS (ESI) m/z 239.0 [M+1]+。
クロロホルム(25.6mL)中の2-(1-メチルシクロプロピルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(305mg、1.280mmol)の撹拌溶液に、3-フェニル-2-(フェニルスルホニル)-1,2-オキサジリジン(502mg、1.920mmol)を一度に添加した。得られた淡黄色溶液を、室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、白色固体として粗生成物を得た。酢酸エチル(10mL)を添加し、スラリーを室温で1時間撹拌し、濾過して酢酸エチルで洗浄し、真空オーブンで数時間乾燥させ、2-(1-メチルシクロプロピルアミノ)-4-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(242mg、0.952mmol、収率74.4%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 - 8.90 (m, 2 H), 7.88 - 8.14 (m, 1 H), 7.28 - 7.59 (m, 1 H), 2.74 (s, 3 H), 1.32 - 1.46 (m, 3 H), 0.68 -0.84 (m, 2 H), 0.50 - 0.70 (m, 2 H)。MS (ESI) m/z 255.0 [M+1]+。
2-(1-メチルシクロプロピルアミノ)-4-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(242mg、0.952mmol)の撹拌懸濁液、並びに、DMF(4.543mL)中の(1R,5R)-5-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール塩酸塩および(1S,5S)-5-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール塩酸塩(222mg、1.237mmol、本書に記載したとおり合成)の混合物に、DIEA(0.499mL、285mmol)を添加し、反応液を一晩、90℃に加熱した。粗反応混合物を50mLの氷水に注いだ。得られた固形物を1時間以下スラリー状にし、濾過して水で処理し、45℃の真空オーブンで数時間乾燥させ、4-((1R,3R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチルシクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドおよび4-((1R,3R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチルシクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドの混合物を得た(169mg、0.507mmol、収率53.3%)。この物質を、二酸化炭素勾配中の定組成40%エタノール+0.1%水酸化アンモニウムを有する、ChiralPak AD-H, 250×30 mmI.D.を利用した、流速60mL/分および38℃での分取キラルSFCにより分離した。より速く溶出した異性体をピーク1として表示し、49mg(0.147mmol)を得た。より遅く溶出した異性体をピーク2として表示し、51mg(0.153mmol)を得た。ピーク1:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 - 9.02 (m, 1 H), 8.21 - 8.43 (m, 1 H), 7.03 - 7.54 (m, 1 H), 4.44 - 4.58 (m, 1 H), 3.81 - 3.99 (m, 1 H), 3.07 - 3.25 (m, 1 H), 1.74 - 2.08 (m, 1 H), 1.35 (s, 8 H), 0.87 - 0.97 (m, 3 H), 0.77 - 0.86 (m, 3 H), 0.62 - 0.70 (m, 2 H), 0.47 - 0.59 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 334.2 [M+1]+。ピーク2:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 - 9.00 (m, 1 H), 8.18 - 8.46 (m, 1 H), 7.12 - 7.60 (m, 1 H), 4.38 - 4.61 (m, 1 H), 3.76 - 3.98 (m, 1 H), 3.04 - 3.26 (m, 1 H), 1.75 - 2.10 (m, 1 H), 1.35 (s, 8 H), 0.92 (s, 3 H), 0.82 (s, 3 H), 0.61 - 0.72 (m, 2 H), 0.47 - 0.60 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 334.2 [M+1]+。既知の絶対的な立体化学の類似化合物とのSAR効力比較によって、ピーク1は、4-((1S,3S)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチル-シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドとして特定された。ピーク2は、4-((1R,3R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロへキシルアミノ)-2-(1-メチルシクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドとして特定された。
800mLのベンゼン中のシクロブチル(フェニル)メタノン(3.0g、18.8mmol)の撹拌溶液を、窒素雰囲気下、室温で48時間、1000Wの水銀アークランプで照らした。溶液を濃縮し、残渣(3.1g)をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10%~25%酢酸エチル)により精製し、白色固体として所望の生成物を得た(0.9g、5.6mmol、収率30%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41-7.28 (m, 5 H), 3.04 (s, 2 H), 2.82 (dd, J1= 10.2 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 2.09 (s, 1 H), 1.78 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 1.50 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 1.33 (dd, J1= 9.9, J2= 3.3 Hz, 1 H)。
2-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-2-オール2.7g(16.8mmol)を含むピリジン(15mL)の0℃の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、塩化アセチル(1.5mL、21.0mmol)を滴下して添加した。反応混合物を、0℃で0.5時間および室温で1時間撹拌した。溶液を氷上に注ぎ、50mLのジエチルエーテルで2回抽出した。合わせたジエチルエーテル溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和硫酸銅水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~5%酢酸エチル)により精製し、所望の生成物を得た(2.7g、13.4mmol、収率80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47-7.26 (m, 5 H), 3.31 (s, 2 H), 2.43 (dd, J1= 10.4 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 1.95 (s, 3 H), 1.80 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 1.66 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 1.49 (dd, J1= 10.4, J2= 3.2 Hz, 1 H)。
50mLの無水エーテル中の2-フェニル-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-2-イル アセテート(2.7g、13.4mol)の溶液を、三口フラスコに入れた。フラスコを-78℃に冷却し、150mLの液体アンモニアを添加した。撹拌溶液にナトリウム(0.62g、270mmol)の小片を10分間以上添加した。青色がなくなるまで撹拌を継続した。反応液を、飽和塩化アンモニア水溶液(5mL)の添加によりクエンチし、溶媒を一晩蒸発させた。ペンタン(40mL)を残渣に添加し、溶液を30mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100%ペンタン)により精製し、無色の液体として所望の化合物を得た(1.8g、12.5mmol、収率93%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40-7.21 (m, 5 H), 3.48 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 2.81 (s, 2 H), 2.20 (dd, J1= 9.9Hz, J2= 2.7 Hz, 1 H), 2.00 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 1.94-1.85 (m, 2 H)。
2-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン(2.8g、19.4mmol)、ルテニウム(IV)酸化物(0.1g、0.75mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(41.5g、194mmol)、水(155mL)、ペルクロロメタン(110mL)、および、アセトニトリル(110mL)の混合物を4日間撹拌した。この混合物にDCM(200mL)を添加し、固形物を濾過により除去した。母液を水酸化ナトリウム水溶液(1M)でアルカリ性にし、有機溶媒を減圧下で除去した。残った無機層をジエチルエーテル(100mL×2)で抽出し、水層を塩酸水溶液(2M)でpH3以下まで酸性化した後、ジエチルエーテル(100mL×5)で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、黄色の液体として粗酸を得た。その後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10%酢酸エチル)により精製し、400mgの所望の生成物を得た(3.57mmol、収率18%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.97 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 2.82 (s, 2 H), 2.49 (dd, J1= 7.2 Hz, J2= 3.3 Hz, 1 H), 1.92 (dd, J1= 7.2Hz, J2= 3.3 Hz, 1 H), 1.79-1.76 (m, 2 H)。
無水トルエン(25mL)および2-メチルプロパン-2-オール(5mL)中のビシクロ[1.1.1]ペンタン-2-カルボン酸(1.0g、8.9mmol)の撹拌溶液に、DIEA(2.3g、17.8mmol)およびジフェニルホスホラジデート(2.9g、10.7mmol)を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で16時間、90℃に加熱した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10%酢酸エチル)により精製し、粗tert-ブチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-2-イルカルバメートを得た。粗生成物を15mLの塩酸溶液(メタノール中で1M)中に溶解し、溶液を室温で16時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を50mLのジエチルエーテル中に懸濁した。混合物を15分間撹拌し、沈殿物を回収して乾燥させ、標題の化合物を得た(350mg、収率33%)。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.58 (brs, 3H), 3.35 (s, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.60-2.57 (m, 1H), 1.90 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.50 (dd, J1= 10.0 Hz, J1= 2.8 Hz, 1H)。
NMP(3mL)中の、2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(300mg、0.95mmol、本書に記載したとおり合成)、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-2-アミン塩酸塩(220mg、1.84mmol)およびDIEA(300mg、2.33mmol)の混合物を、100℃で16時間加熱した。得られた混合物を分取高性能液体クロマトグラフィー(水中の5~80%アセトニトリル)により2回精製して粗生成物を得て(105mg)、クロロホルムから再結晶化し、所望の化合物を得た(85.2mg、0.27mmol、収率28%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.33 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.54 (dd, J1 = 9.6Hz, J2 = 3.2 Hz, 1H), 2.07-1.88 (m, 6H), 1.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.39-1.34 (m, 4H); MS (ESI) m/z 318.1 [M+H]+。
4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.335g、1.203mmol、本書に記載したとおり合成)を、DMSO(3mL)に溶解した。その後、水酸化ナトリウム水溶液(1.003mL、6M、6.02mmol)および過酸化水素水溶液(0.682mL、6.02mmol、30%)を室温で添加した。その後、反応混合物を50℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、100mLの氷水に注いだ。白色沈殿物を回収し、水で2回洗浄した。固形物を乾燥させ、4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミドを得た(0.260g、0.877mmol、収率72.9%)。MS (ESI) m/z 297.7 [M+1]+。
4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(315mg、1.063mmol)をNMP(4mL)中に溶解し、0℃に冷却した後、mCPBA(476mg、2.126mmol)を一度に添加した。1時間後、75mLの氷冷水を直接反応混合物に添加し、スラリーを2時間撹拌した後、濾過して白色沈殿物を除去した。その後、濾液を減圧下で濃縮して水を除去した。所望の生成物への量的転換を仮定し、NMP溶液を直接次のステップに使用した。MS (ESI) m/z 329.4 [M+1]+。
DMF(3mL)中の4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.2g、0.609mmol)の撹拌懸濁液に、(S)-(+)-sec-ブチルアミン(0.305mL、3.05mmol)を添加し、反応液を一晩、90℃に加熱した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した後、逆相分取HPLC(5~75%メタノール+0.1%ギ酸水溶液+0.1%ギ酸、26分以上)を用いて精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、得られた残渣をメタノール(5mL)中に再度溶解し、Varian StratoSpheres HCO3樹脂SPEチューブを通してギ酸を除去した後(0.9mmol重炭酸塩当量)、減圧下で濃縮して2-((S)-sec-ブチルアミノ)-4-(((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを得た(0.129g、0.402mmol、収率66%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 1.24 (m, 15 H) 1.35 - 1.45 (m, 1 H) 1.54 (br. s., 1 H) 1.66 (d, J=12.89 Hz, 1 H) 1.92 (br. s., 1 H) 2.14 (br. s., 1 H) 2.97 (br. s., 1 H) 3.71 - 3.99 (m, 1 H) 4.55 (d, J=5.86 Hz, 1 H) 6.96 (br. s., 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.90 (br. s., 1 H); MS (ESI) m/z 322.5 [M+1]+。
NMP(18mL)中の2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミドおよび2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(1.414mmol総量、本書に記載したとおり合成)の混合物に、1-メチルシクロブタンアミン塩酸塩(0.189g、1.556mmol)およびDIEA(0.988mL、5.66mmol)を添加した。得られた溶液を一晩、100℃に加熱した。酢酸エチルおよび水を反応混合物に添加し、得られた層を分離した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で油に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の0~20%メタノール)により精製して、2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(1-メチルシクロブチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを得た(0.193g、0.604mmol、収率42.7%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.13 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.57 (br. s., 1 H) 7.01 (d, J=7.81 Hz, 2 H) 4.53 (d, J=4.69 Hz, 1 H) 3.58 (br. s., 1 H) 2.32 (d, J=10.54 Hz, 2 H) 1.94 - 2.11 (m, 2 H) 1.84 (d, J=5.08 Hz, 6 H) 1.52 (s, 3 H) 1.05 - 1.36 (m, 4 H)。MS (ESI) m/z 320.1 [M+1]+。
ジエチルエーテル(250mL)中のビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン(25g、0.23mol)の溶液に、THF(3mol/L、90mL、0.27mol)中の臭化メチルマグネシウムの溶液を、0℃で1時間以上かけて添加した。反応混合物が室温に温められるように、さらに30分間撹拌した。その後、反応液を40mLの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。得られた混合物をジエチルエーテル(3×80mL)で抽出し、有機層を合わせて濃縮し、所望の生成物を得た(26g、0.205mol、収率90%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.20 (s, 1 H), 2.01 (s, 1 H), 1.94 (s, 1 H), 1.61-1.49 (m, 3 H), 1.34-1.20 (m, 7H)。
酢酸(50g、0.83mol)中の2-メチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(26g、0.20mol)に、1mLの硫酸を添加した。混合物を3時間還流した後、減圧下で濃縮した。残渣を100mLの水中に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)、塩水(100mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、1-メチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル アセテートを無色の油として得て(31g、0.173mol、収率89%)、さらに精製することなく用いた。
DCM(300mL)中のシュウ酸ジクロライド(31.75g、0.25mol)の溶液に、DMSO(19.5g、0.25mol)、DCM(50mL)中の1-メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(21g、0.167mol)の溶液、および、トリエチルアミン(50g、0.5mol)を、この順に連続して、-78℃で添加した。得られた混合物をDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、粗メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オンを得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10%酢酸エチル)により精製し、12.4gのこの化合物を得た(0.10mol、収率60%)。
メタノール(100mL)中のメチレンビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(7.6g、0.03mol)の溶液を、-40℃に冷却し、反応混合物にオゾン流を通した。混合物の色が青に変わったとき、溶液に10分間アルゴン流を通してオゾンを取り除いた。硫化ジメチル(5mL)を混合物に添加し、反応混合物を室温に温めた。得られた混合物を水中に注ぎ、DCM(2×40mL)で抽出した。合わせた抽出物を塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10%酢酸エチル)により精製し、黄色がかった油として所望の生成物を得た(4.6g、18.1mmol、収率60%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.73(brs, 1H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 4H), 2.06-2.02(m, 1H), 1.70-1.66 (m, 1H)。
600mLのエタノール/水(60% w/w)中の2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル トリフルオロメタンスルホネート(4.6g、18.1mmol)およびTEA(3.7g、36.2mmol)の混合物を、130℃で100時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を塩酸水溶液(1mol/L、150mL)中に注ぎ、ジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10%酢酸エチル)により生成して、所望の生成物を得た(1.00g、8.09mmol、収率45%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.47-2.45(m, 1H), 1.94-1.90 (m, 4H),1.79-1.74 (m, 2H), 1.37-1.35 (m, 2H)。
ジオキサン(20mL)中のビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸(1.0g、8.09mmol)の溶液に、DIEA(2.5g、12.4mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(3.1g、11.2mmol)、および、フェニルメタノール(1.5g、14.2mmol)を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、80℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10%酢酸エチル)により精製し、所望の生成物を得た(1.2g、5.2mmol、収率65%)。MS (ESI) m/z = 231.2[M+H]+。
メタノール(30mL)中のベンジル-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イルカルバメート(1.2g、5.2mmol)の溶液に、パラジウムチャコール(10%、0.1g)を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下(50Psi)、50℃で一晩撹拌し、セライトを通して濾過した。濾液に塩酸溶液(メタノール中で10%、20mL)を添加した。混合物を濃縮し、残渣をTHF(20mL)中に懸濁した。混合物を、室温で1時間撹拌した。沈殿物を回収し、乾燥して所望の生成物を得た(550mg、4.13mmol、収率79%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (br. s, 3H), 2.4 (br. s, 1H), 1.71-1.69 (m, 6H), 1.32-1.31 (m, 2H)。MS (ESI) m/z = 98.2 [M+H]+。
1,4-ジオキサン(10mL)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(427mg、2.3mmol)に、DIEA(890mg、6.9mmol)およびビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-アミン塩酸塩(320mg、2.4mmol)を添加した。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩水溶液中に注いだ後、酢酸エチル(20mL)で3回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の15%酢酸エチル)により精製し、所望の生成物を得た(502mg、2.0mmol、収率89%)。MS(ESI) m/z =247.2 [M+1] +。
DMSO(5mL)中の4-(ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(502.0mg、2.0mmol)の溶液に、過酸化水素水溶液(1.2g、30%、10.2mmol)および水酸化ナトリウム水溶液(1.7mL、6mol/L、10.2mmol)を0℃で添加した。混合物を50℃で15分間撹拌した後、水(30mL)の添加によりクエンチした。生成した固形物を回収し、真空下で乾燥させ、所望の生成物を得た(500mg、1.9mmol、収率93%)。MS (ESI) m/z =265.3 [M+1] +。
0℃の、THF(10mL)中の4-(ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(500mg、1.9mmol)の溶液に、mCPBA(490mg,2.8mmol)を一度に添加した。1時間後、反応混合物を濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5~10%メタノール)により精製し、510mgの所望の混合物を得た。MS(ESI) m/z =281.3, 297.3 [M+1] +。
4-(ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イルアミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミドと4-(ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミドとの混合物(200mg、約0.71mmol)、および、NMP(10mL)中の(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノール(123.3mg、1.02mmol)にDIEA(183.0mg、1.42mmol)を添加した。得られた混合物を、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を分取HPLCで精製し、所望の生成物を得た(187.3mg、0.56mmol、収率72%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29(s, 1H), 3.77(m, 1H), 3.60(m, 1H), 2.43(s, 1H), 2.07-1.93(m, 8H), 1.79-1.77(m, 2H), 1.60(s, 2H), 1.41-1.35(m, 4H)。MS (ESI) m/z =332.2 [M+H] +。
無水エタノール(30mL)中のシクロペンタ-3-エンカルボン酸(10g、89.3mmol)の撹拌溶液に、0℃で、二塩化硫黄(15.9g、134mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣を水中に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の2.5%酢酸エチル)により精製し、所望の生成物を黄色油として得て(6.7g、47.9mmol)、さらに精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.66 (s, 2H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.16-3.05(m, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.29-1.24 (t, J=9.4, 3H)。
無水THF(50mL)中のジイソプロピルアミン(10mL、72mmol)の溶液に、-78℃で、20分以上かけてn-ブチルリチウム(29mL、72mmol、ヘキサン中の2.5Mの溶液)を添加した。混合物を、窒素下において、0℃で1時間撹拌した。新たに調製したリチウムジイソプロピルアミドに、無水THF(50mL)中のエチル シクロペンタ-3-エンカルボキシレート(6.7g、47.9mmol)の混合物を、-78℃で20分以上かけて添加した。この温度でさらに1時間後、ヨードエタン(11.2g、72mmol)を20分以上かけて添加した。その後、混合物を室温で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチした。水層をエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を希塩酸(1N)で洗浄した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して標題の化合物(7g、粗製)を得て、さらに精製することなく次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.60 (s, 2H), 4.21-4.12 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 3H), 0.88-0.82 (m, 3H)。
メタノール(30mL)中の、エチル-1-エチルシクロペンタ-3-エンカルボキシレート(3.5g、20.8mmol)および水酸化ナトリウム水溶液(20.8mL、2mol/L)の溶液を、80℃で2時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水中に注ぎ、エーテル(3×100mL)で抽出した。水層を4mol/Lの塩酸溶液でpH3以下に酸性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の5%酢酸エチル)により精製し、標題の化合物を得た(1.9g、13.6mmol、収率65.5%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.61 (s, 2H), 2.91 (d, J=14.8, 2H), 2.32 (d, J=14.4, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H), 0.92-0.88 (t, J=7.4, 3H)。
ジオキサン(30mL)中の1-エチルシクロペンタ-3-エンカルボン酸(1.9g、13.6mmol)の溶液に、DIEA(5.3g、41mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(4.5g、16.3mmol)およびベンジルアルコール(2.2g、20.4mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の2.5%酢酸エチル)により精製し、標題の生成物を得た(1.3g、5.3mmol、収率39%)。MS (ESI) m/z =246.2 [M+1] +。
メタノール(20mL)中のベンジル(1-エチルシクロペンタ-3-エン-1-イル)カルバメート(1.3g、5.3mmol)の溶液に、パラジウムチャコール(130mg、10%)を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下において、50℃で一晩撹拌した。塩酸溶液(20mL、メタノール中で1mol/L)を反応液に添加し、反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物(900mg)を得て、さらに精製することなく次のステップに用いた。MS (ESI) m/z = 114.2 [M+H] +。
DMSO(10mL)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(984mg、5.3mmol)の撹拌溶液に、DIEA(2.1g、15.9mmol)および1-エチルシクロペンタンアミン塩酸塩(900mg、粗製)を添加した。得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクトマトグラフィ(石油エーテル中の5%酢酸エチル)により精製し、黄色油として所望の生成物を得た(830mg、3.2mmol、収率53.5%)。MS (ESI) m/z = 263.2 [M+H] +。
DMSO(10mL)中の4-(1-エチルシクロペンチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(830mg、3.2mmol)の撹拌溶液に、過酸化水素水溶液(1.8g、30%、16mmol)および水酸化ナトリウム水溶液(2.7mL,6mol/L、16mmol)を0℃で添加した。混合物を50℃で15分間撹拌し、水で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%メタノール)により精製し、白色固体として所望の生成物を得た(800mg、2.9mmol、収率90%)。MS (ESI) m/z = 281.2 [M+1]。
THF(30mL)中の4-(1-エチルシクロペンチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(800mg、2.9mmol)に、0℃で一度に、mCPBA(873mg、4.3mmol)を添加した。1時間後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%メタノール)により精製し、所望の生成物を得た(800mg、2.56mmol、収率90%)。MS (ESI) m/z = 313.2 [M+1] +。
NMP(10mL)中の4-(1-エチルシクロペンチルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(200mg、0.64mmol)および(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノール(115mg、1mmol)の混合物に、DIEA(255mg,1.98mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物を得た(117.0mg、0.34mmol、収率51%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.17 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 6H), 1.66-1.58 (m, 6H), 1.26-1.24 (m, 4H), 1.77-0.73 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 348.2 [M+1]+。
無水メタノール(800mL)中のシクロヘキサン-1,4-ジカルボン酸(100g、0.58mol)の撹拌溶液に、二塩化硫黄(208g,1.75mol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水中に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濃縮し、ジメチル-シクロヘキサン-1,4-ジカルボキシレートの粗生成物(105g、0.53mol、収率90.5%)を得て、さらに精製することなく用いた。
無水THF(500mL)中のジイソプロピルアミン(77mL、0.54mol)の溶液に、n-ブチルリチウム(210mL、0.53mol、ヘキサン中の2.5M溶液)を、-78℃で20分以上かけて添加した。混合物を、窒素下において0℃で30分間撹拌した。
メタノール(600mL)中のジメチル-ビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジカルボキシレート(58.0g、0.25mol)の溶液を加熱して還流させた後、メタノール(100mL)および水(12mL)中の水酸化カリウム(9.8g、0.175mol)の溶液を30分以上かけて添加した。反応混合物を24時間還流し、濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出して、出発物質のいくらかを回収した(22.0g)。得られた水層に塩酸を添加してpH=3に酸性化し、酢酸エチル(300mL×3)を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、標題の生成物を得た(30.0g、0.14mol、収率55%)1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.65 (s, 3H), 1.81 (s. 12H); MS (ESI) m/z = 211.3 [M-H]-。
アセトン(80mL)中の4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(11.0g、51.8mmol)の懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液(1M、51.8mL、51.8mmol)および水(10mL)中の硝酸銀(8.8g、51.9mol)溶液を添加した。形成した沈殿物を濾過して回収し、水、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄し、115℃の真空下で4時間乾燥させた。得られた((4-(メトキシカルボニル)-ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニル)オキシ)銀(15.3g、47.9mmol)をヘキサン(125mL)中に懸濁した後、臭素(7.7g、48.1mmol)を、室温で30分以上かけて添加した。添加が完了した後、反応混合物を、室温でさらに30分間撹拌した。反応混合物を濾過して固形物を除去し、濾過ケーキをヘキサン(150mL×4)により洗浄した。合わせた有機濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL×2)および塩水(200mL)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の5%酢酸エチル)により精製し、標題の化合物を得た(4.2g、0.17mol、2ステップ以上の収率33%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.64 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 6H), 1.98-1.94 (m. 6H)。
メチル-4-ブロモビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(17.0g、69.0mmol)を、1.5Lの1%水酸化ナトリウム水溶液中で24時間還流した。冷却後、反応溶液を塩酸(6N、100mL)で酸性化し、ジエチルエーテル(6×500mL)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して標題の化合物を得て(10.4g、61.1mmol、収率89%)、さらに精製することなく次のステップに用いた。MS (ESI) m/z = 169.2 [M-H]-。
メタノール(300mL)中の4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(14g、82.4mmol)の溶液に濃硫酸(1mL)を添加した。混合物を10時間還流した後、濃縮した。残渣を水(100mL)に溶解し、混合物を酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して標題の化合物を得た(14.5g、収率96%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.64 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 6H), 1.69-1.64 (m. 6H)。
-78℃の、無水THF(150mL)中のメチル-4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(8.9g、48mmol)の溶液に、30分以上かけて、n-ブチルリチウム(23mL、57.5mmol、ヘキサン中の2.5M溶液)を添加した後、ヨードメタン(14g、98mmol)をゆっくりと添加した。混合物を60℃で3時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を添加してクエンチした。得られた溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。有機層を混合して塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10%酢酸エチル)により精製し、標題の生成物を得た(6.5g、67%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm3.64 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.95-1.89 (m, 6H), 1.70-1.65 (m. 6H)。
メチル-4-メトキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(6.5g、33mmol)を、水酸化ナトリウム水溶液(5%、150mL)中で2時間還流した。冷却後、反応溶液を塩酸溶液(6N、50mL)で酸性化し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して標題の化合物を得て(5.9g、32mmol、収率97%)、さらに精製することなく次のステップに用いた。MS (ESI) m/z = 183.2 [M-H]-。
ジオキサン(80mL)中の4-メトキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(5.9g、32mmol)の溶液に、DIEA(8.3g、64.2mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(13.2g、48mmol)およびフェニルメタノール(17.3g、160mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%メタノール)により精製し、所望の生成物を得た(9g、31mmol、収率96&)。MS (ESI) m/z= 290.2 [M+H]+。
メタノール(150mL)中のベンジル(4-メトキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメート(9g、31mmol)の溶液に、パラジウムチャコール(0.5g、10%)を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下(50psi)において、50℃で一晩撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩酸溶液(メタノール中で10%、50mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣をTHF(20mL)中に懸濁した。混合物を室温で1時間撹拌し、沈殿物を回収して乾燥し、所望の生成物を得た(3.8g、20mmol、収率68%)。1H-NMR (400MHz, DMS-d6) δ ppm 8.14 (brs, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.83-1.80 (m, 6H), 1.68-1.64 (m, 6H); MS (ESI) m/z = 156.1[M+1]+。
NMP(12mL)中の、4-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(1.2g、3.8mmol、本書に記載したとおり合成)および4-メトキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩(600mg、3.1mmol)の溶液に、DIEA(1.03g、8mmol)を添加した。得られた混合物を、電磁波照射下において、130℃で3時間撹拌した。得られた混合物を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た(230mg、0.6mmol、収率15.5%)。1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ ppm 8.70 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.40 (brs, 2H), 5.01 (br. s, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 6H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 6H), 1.38-1.22 (m, 4H)。MS (ESI) m/z = 390.2[M+1]+。
2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(445mg、1.416mmol)の5mLのNMP溶液に、3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(266mg、1.416mmol)およびDIEA(0.494mL、2.83mmol)を添加した。その後、反応液を90℃で一晩加熱した。LCMSは、所望の生成物のマスをドミナントピークとして示した。粗反応物をセミ分取HPLC(方法:5~80%アセトニトリル+0.1%TFA水溶液+0.1%TFA)において直接精製した。生成物画分を合わせ、減圧下で<5mLに蒸発させた。その後、物質を飽和重炭酸ナトリウムにより中和し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。得られた固形物をメタノール中に溶解させ、StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP-レジンカラムを通して洗浄し、メタノールで抽出した。減圧下で溶媒を蒸発させ、2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを得た。物質をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中の0~10%メタノール1650mL以上、40mL/分)により精製した。生成物画分を合わせ、乾燥するまで蒸発させ、2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(135mg、0.35mmol、収率24.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.57 - 7.86 (m, 1H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 6.91 - 7.17 (m, 1H), 4.60 (d, J=4.29 Hz, 1H), 3.49 - 3.73 (m, 1H), 3.35 - 3.46 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 1.86 (d, J=11.32 Hz, 4H), 1.26 (br. s., 4H); MS (ESI) m/z 386.0 [M+1]+。
NMP(10mL)中の、4-(tert-ブチルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(250mg、0.918mmol、本書に記載したとおり合成)および(1S,3R)-3-アミノシクロヘキサノール(138mg、1.2mmol、Tetrahedron: Asymmetry 15:2051-2056 (2004)に記載したとおり調製)の混合物に、DIEA(374mg、2.9mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物を得た(212.2mg、0.69mmol、収率75%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.86 (brs, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.53 (brs, 3H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 2.27-2.25 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.42-1.25 (m, 4H); MS (ESI) m/z = 308.2 [M+1]+。
DMSO(20mL)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(3.0g、16mmol)の撹拌溶液にDIEA(6.2g、48mmol)およびビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(1.9g、16mmol、Org. Lett., 13(17): 4746-4748 (2011)に従って調製)を添加した。得られた混合物を60℃で2時間撹拌した後、水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10%酢酸エチル)により精製し、所望の生成物を得た(3.5g、14.9mmol、収率93%)。MS (ESI) m/z = 233.2 [M+1]+。
DMSO(15mL)中の4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(3.45g、14.9mmol)の溶液に、過酸化水素水溶液(8.4g、30%、74.5mmol)および水酸化ナトリウム水溶液(12.4mL、6mol/L、74.5mmol)を、0℃で添加した。混合物を50℃で15分間撹拌した後、水(30mL)を添加してクエンチした。形成された固形物を回収し、真空下で乾燥させて所望の生成物を得た(3.5g、14.0mmol、収率94%)。MS (ESI) m/z =251.2 [M+1]+。
THF(40mL)中の4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(3.5g、14mmol)に、mCPBA(4.3g、21mmol)を、0℃で一度に添加した。反応を薄層クロマトグラフィーによりモニターした。1時間後、反応混合物を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%メタノール)により精製し、3.1gの標題の混合物を得た。MS (ESI) m/z =267.2 [M+1] +/283.2 [M+1]+。
NMP(10mL)中の4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミド、4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(300mg)、および、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(181.5mg、1.32mmol)の混合物に、DIEA(426mg、3.3mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLCにより精製し、黄色粉末として所望の生成物を得た(221.3mg、0.73mmol、収率67%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.19 (s, 1H), 3.95-3.88 (m, 3H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.40 (s, 1H), 2.09 (s, 6H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 304.2 [M+1]+。
THF(40mL)中の4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(3.50mg、14mmol、本書に記載したとおり合成)に、3-クロロベンゾペルオキソ酸(3-Chlorobenzoperoxoic acid)(4.27g、21mmol)を、0℃で一度に添加した。得られた溶液を0℃で1時間混合し、減圧下で油に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%メタノール)により精製し、310mgの、4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミドおよび4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミドを、黄色固体として得た。MS (ESI) m/z =267.2 [M+1] +/283.2 [M+1]+。
NMP(10mL)中の、4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミド、4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(300mg)、および、(1S,3R)-3-アミノシクロヘキサノール(152mg、1.32mmol、Tetrahedron: Asymmetry 15:2051-2056 (2004)の記載のとおり調製)に、DIEA(426mg、3.3mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物を得た(230.2mg、0.73mmol、収率66%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 (s, 1H), 3.91-3.89 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.97-1.83 (m, 3H), 1.41-1.21 (m, 4H); MS (ESI) m/z = 318.2 [M+1]+。
NMP(10.0mL)中の5-ブロモ-2-クロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン(1.0g、4.18mmol)の撹拌溶液に、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(749mg、6.26mmol、Org. Lett., 13(17): 4746-4748 (2011)に従って調製)およびDIEA(2.19mL、12.53mmol)を添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。100mLの酢酸エチルおよび50mLの1M リン酸水素ナトリウム水溶液で残渣を希釈した。層を分離し、水層を50mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、N-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-ブロモ-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-アミンを固体として得て(1250mg、4.37mmol、収率105%)、さらに精製することなく用いた。MS (ESI) m/z 286.0 [M+1]+and 288.0 [M+H]+。
N-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-ブロモ-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-アミン(1250mg、4.37mmol)、亜鉛粉末(71.4mg、1.092mmol)、シアン化亜鉛(333mg、2.84mmol)、1,1’-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン(196mg、0.349mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(200mg、0.218mmol)、および、DMA(8.35mL)を混合し、窒素雰囲気下において、90℃で一晩加熱した。反応混合物を125mLの酢酸エチルおよび50mLの水で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液の層を分離し、水層を75mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を2×50mLの塩水で洗浄し、無水硫化マグネシウムで乾燥し、濾過して油に濃縮した。粗油をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0%~30%酢酸エチル)により精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮し、2-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリルを固体として得た(566mg、2.436mmol、収率55.8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 - 9.08 (m, 1 H), 8.31 - 8.57 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 3 H), 2.11 (s, 7 H)。MS (ESI) m/z 233.3 [M+1]+。
DMSO(7mL)中の2-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(566mg、2.436mmol)の撹拌溶液に、6M 水酸化ナトリウム水溶液(2.030mL、12.18mmol)および30%過酸化水素水溶液(1.381mL、12.18mmol)を、0℃で添加した。混合物を50℃で30分間撹拌した後、氷水(50mL)中に注いだ。生成した固形物を氷浴中において30分間撹拌して濾過し、水で洗浄した後、45℃の真空オーブンで一晩乾燥させ、2-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミドを得た(410mg、1.638mmol、収率67.2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (s, 1 H), 7.03 - 8.34 (m, 2 H), 2.43 - 2.48 (m, 1 H), 2.35 (br. s., 3 H), 2.09 (s, 6 H)。MS (ESI) m/z 251.3 [M+1]+。
クロロホルム(39.0mL)中の2-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-4-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(410mg,1.638mmol)の撹拌溶液に、3-フェニル-2-(フェニルスルホニル)-1,2-オキサジリジン(514mg、1.965mmol)を、一度に添加した。得られた淡黄色溶液を、窒素下において、二晩室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、白色固体として粗生成物を得た。この固体に酢酸エチル(15mL)を添加し、スラリーを室温で1時間撹拌し、濾過して酢酸エチルで洗浄し、真空オーブン中で数時間乾燥させて、2-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-4-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミドを、白色固体として得た(397mg、1.491mmol、収率91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 - 9.14 (m, 2 H), 7.93 - 8.11 (m, 1 H), 7.41 - 7.54 (m, 1 H), 2.68 - 2.79 (m, 3 H), 2.43 - 2.48 (m, 1 H), 2.02 - 2.21 (m, 6 H)。MS (ESI) m/z 267.0 [M+1]+。
DMF(4.88mL)中の、2-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-4-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(397mg、1.491mmol)、(1R,5R)-5-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール塩酸塩、および、(1S,5S)-5-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール塩酸塩(348mg、1.938mmol、本書に記載したとおり合成)の混合物の撹拌懸濁液に、DIEA(0.78mL、4.47mmol)を添加し、反応液を一晩、90℃に加熱した。粗反応混合物を60mLの氷水中に注いだ、得られた固形物を1時間までの間にスラリー状にし、濾過して水で処理し、45℃の真空オーブン中で数時間乾燥させ、2-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-4-((1R,3R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、および、2-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-4-((1S,3S)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを得た(481mg、1.392mmol、収率93%)この物質を、二酸化炭素勾配中の定組成40%エタノール+0.1%水酸化アンモニウムを有するhiralPak AD-H, 250×30mm I.D.カラムを利用した、分取キラルSFCにより、流速120mL/分および38℃において分離した。より速く抽出した異性体をピーク1として表示し、132mg(0.382mmol)を得た。より遅く抽出した異性体をピーク2として表示し、120mg(0.349mmol)を得た。
<生化学分析>
A. 時間分解蛍光分析
JNK1分析
JNK1活性をモニターするために、384ウェル時間分解蛍光分析を用いた。JNK1分析を下記の分析バッファ中で行った:50mM HEPES、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT、および、0.01% Tween 20。100nMのULightTM標識4EBP1ペプチド(Perkin-Elmer)および5μMのATPを、500pMのJNK1(Carna Biosciences)と混合して反応を開始させ、それぞれのウェルにおける総分析量を20μLとした。分析物を室温で1時間インキュベートし、各ウェルに20μLの停止液を添加することによって、30mM EDTAおよび4nM Eu抗4EBP1の混合物を用いて終了した。プレートをPerkin-Elmer Envision Readerにおいて読み取った。
JNK2活性をモニターするために、384ウェル時間分解蛍光分析を用いた。JNK2分析を下記の分析バッファ中で行った;50mM HEPES、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT、および、0.01% Tween 20。100nMのULightTM標識4EBP1ペプチド(Perkin-Elmer)および5μMのATPを、500pMのJNK2(Carna Biosciences)と混合して反応を開始させ、それぞれのウェルにおける総分析量を20μLとした。分析物を室温で1時間インキュベートし、各ウェルに20μLの停止液を添加することによって、30mM EDTAおよび4nM Eu抗4EBP1の混合物を用いて終了した。プレートをPerkin-Elmer Envision Readerにおいて読み取った。
JNK1分析
JNK1Z’-LYTE(登録商標)カスケードキナーゼ分析を、下記のバッファ中で行った:pH7.5の50mM HEPES、0.01% BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA、および、1mM DTT。10μLのキナーゼ反応混合物を、1.81~7.25ngのJNK1、25ngの不活性MAPKAPK2、100μM ATP、および、2μM Ser/Thr04ペプチドを含有させて調製した。分析物を室温で1時間インキュベートした。次に、発色試薬A(Invitrogen,PV3295)の1:512希釈液 5μLを、反応混合物に添加し、室温でさらに1時間インキュベートした。その後、データを蛍光プレートリーダーにおいて読み取り、分析した。
JNK2Z’-LYTE(登録商標)カスケードキナーゼ分析を、下記のバッファ中で行った:pH7.5の50mM HEPES、0.01% BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA、および、2mM DTT。10μLのキナーゼ反応混合物を、0.38~1.5ngのJNK2、100ngの不活性MAPKAPK2、100μM ATP、および、2μM Ser/Thr04ペプチドを含有させて調製した。分析物を室温で1時間インキュベートした。次に、発色試薬A(Invitrogen,PV3295)の1:512希釈液 5μLを、反応混合物に添加し、室温でさらに1時間インキュベートした。その後、データを蛍光プレートリーダーにおいて読み取り、分析した。
JNK1分析
放射性JNKキナーゼ分析を、96ウェルプレートフォーマットにおいて、終量100μLで行った。分析終濃度は、6.6μM ATP(3倍ATP Km)、2.64~5μg/mLのJNK1および100μg/mLのcJUNであった。JNK1を希釈バッファ(pH7.6の20mM HEPES、0.1mM EDTA、2.5mM MgCl2、0.004%(w/v)Triton X100、2μg/mLのロイペプチン、20mMのB-グリセロールリン酸塩、0.1mM Na3VO4ジチオスレイトール)で希釈した後、基質溶液バッファ(pH7.6の20mM HEPES、50mM NaCl、0.1mM EDTA、2.5mM MgCl2、0.05%(w/v)Triton X100)で希釈したcJunをプレミックスした。JNK1/cJun混合物(85μL)を100%DMSOで希釈した阻害剤(5μL)に添加し、DMSOの分析終濃度を5%(v/v)にした。酵素、基質および阻害剤混合物を、室温で15分間平衡化させた。キナーゼバッファ(130mM MgCl2、6mM ジチオスレイトール、150mM パラニトロフェニルリン酸塩、100μCi/mL γ-[33P]-ATP)中の10X ATP 10μLの添加により反応を開始させた。トリクロロ酢酸(7.2% TCA最終)を介してタンパク質が沈殿する前、60分間反応を進行させた。TCAとのインキュベーションの30分後、Packard Filtermateを用いて、ガラスマイクロフィルター96ウェルプレート(Millipore MAHF CIH60)において、反応生成物を回収した。沈殿物をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、cJunに取り込まれたリン酸塩の量を、Packard Topcount-NXTを用いたシンチレーション計数により計量した。時間および酵素濃度に対するリン酸塩取り込みが直線状になる条件下において、全ての分析を行った。IC50値を、c-Junリン酸化反応がコントロール値の50%に減少する時点における、阻害剤の濃度として計算した。
分析を、96ウェルプレートフォーマットにおいて、終量100μLで行った。分析終濃度は、6.6μM ATP(3倍ATP Km)、0.2から0.53μg/mLのJNK2および100μg/mLのcJUNであった。JNK2を希釈バッファ(pH7.6の20mM HEPES、0.1mM EDTA、2.5mM MgCl2、0.004%(w/v)Triton X100、2μg/mLのロイペプチン、20mMのB-グリセロールリン酸塩、0.1mM Na3VO4ジチオスレイトール)で希釈した後、基質溶液バッファ(pH7.6の20mM HEPES、50mM NaCl、0.1mM EDTA、2.5mM MgCl2、0.05%(w/v)Triton X100)で希釈したcJunをプレミックスした。JNK2/cJun混合物(85μL)を100%DMSOで希釈した阻害剤(5μL)に添加し、DMSOの分析終濃度を5%(v/v)にした。酵素、基質および阻害剤混合物を、室温で15分間平衡化させた。キナーゼバッファ(130mM MgCl2、6mM ジチオスレイトール、150mM パラニトロフェニルリン酸塩、100μCi/mL γ-[33P]-ATP)中の10X ATP 10μLの添加により反応を開始させた。トリクロロ酢酸(7.2% TCA最終)を介してタンパク質が沈殿する前、60分間反応を進行させた。TCAとのインキュベーションの30分後、Packard Filtermateを用いて、ガラスマイクロフィルター96ウェルプレート(Millipore MAHF CIH60)において、反応生成物を回収した。沈殿物をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、cJunに取り込まれたリン酸塩の量を、Packard Topcount-NXTを用いたシンチレーション計数により計量した。時間および酵素濃度に対するリン酸塩取り込みが直線状になる条件下において、全ての分析を行った。IC50値を、c-Junリン酸化反応がコントロール値の50%に減少する時点における、阻害剤の濃度として計算した。
RAW264.7 Phospho-cJun全細胞分析
RAW264.7細胞をAmerican Tissue Culture Collectionから購入し、90%高グルコースダルベッコ修正イーグル培地(Invitrogen)、10%胎仔血清(Hyclone)、および、2mM L-グルタミン(Invitrogen)を含む成長培地中に維持した。全ての細胞を、95%空気および5%CO2環境下において37℃で培養した。96ウェルプレート中の細胞を120μLの成長培地中に、1ウェルあたり細胞1.0×105個の濃度で細胞を播種した。ジアミノピリミジン化合物ストック(30mM)をDMSOで連続的に希釈し、さらに成長培地で希釈し、15μL量における10倍濃縮溶液として、各ウェルに添加し、混合して細胞と共にインキュベートした。化合物媒体(DMSO)を、全てのウェルにおいて、終濃度0.2%に維持した。30分後、終濃度25ng/mLのリポ多糖類(ALEXIS Biochemicals)により細胞を活性化した。リポ多糖類を10倍濃縮溶液として成長培地に添加し、1ウェルあたり15μL量添加した。細胞培地を除去した後、細胞プレートを1時間培養した。リシスバッファにおけるNaCl濃度を終濃度350mMに増加した以外は、Whole Cell Lysate Kit-Phospho-c-Jun (Ser 63) Assay (Meso Scale Discovery)の取扱説明書に従って、セリン63においてリン酸化されたc-Junタンパク質レベルを測定した。IC50値を、リン酸化c-Junタンパク質のレベルがシグナル表示の50%に減少した時点における、ジアミノピリミジン化合物の濃度として算出した。この分析において、表1、2および3の特定の化合物が、0.01~30μMの範囲のIC50値を有する。
Jurkat T細胞(クローンE6-1)をAmerican Tissue Culture Collectionから購入し、2mM L-グルタミン(Mediatech)を含有するRPMI 1640培地、10%胎仔血清(Hyclone)およびペニシリン/ストレプトマイシンからなる成長培地に維持する。全ての細胞を、95%空気および5%CO2環境下において、37℃で培養する。96ウェルプレート中の細胞を120μLの成長培地中に、1ウェルあたり細胞1.0×105個の濃度で細胞を播種する。ジアミノピリミジン化合物ストック(20mM)を成長培地で希釈し、15μL量における10倍濃縮溶液として各ウェルに添加し、混合して細胞と共に30分間インキュベートする。化合物媒体(ジメチルスルホキシド)を、全てのサンプルにおいて、終濃度0.2%に維持する。30分後、終濃度25ng/mLのリポ多糖類(ALEXIS Biochemicals)により細胞を活性化させる。30分後、細胞をPMA(酢酸ミリスチン酸ホルボール、終濃度50ng/mL)およびPHA(フィトヘムアグルチニン、終濃度1μg/mL)で活性化させる。PMAおよびPHAを、10倍濃縮溶液として成長培地に添加し、1ウェルあたり15μL量添加する。細胞プレートを6時間培養する。細胞を遠心分離によりペレット状にし、培地を除去して-20℃で保管する。等分した培地を、Human IL-2 Tissue Culture Kit (Meso Scale Discovery)の取扱説明書に従って分析する。IC50値を、IL-2産生がシグナル表示の50%に減少した時点における、ジアミノピリミジン化合物の濃度として算出する。この分析において、表1、2および3の特定の化合物が、0.01~10μMの範囲のIC50値を有する。
ラットまたはマウスのインビボにおけるLPS誘発TNF-α産生およびpcJun分析
それぞれ7週齢および体重20gのオスCDラットまたはC57Bl/6マウスを、Charles River Laboratoriesから得て、使用前に1週間順応させた。ラットにおいて、22ゲージの針カテーテルを用いて、短時間のイソフルラン麻酔および20μgのLPS(E. Coli 055:BS)下で、外側尾静脈に経皮的にカニューレ挿入し、カテーテルに、2.5mL/kgの標準注射用生理食塩水を流した。マウスにおいて、生理食塩水中の1mg/kgのLPS(E. Coli 055:BS)を200μL量腹膜内投与した。これらの動物に、LPS注入前に、15~180分間、経口栄養補給によりジアミノピリミジン化合物を投与した。ラットおよびマウスそれぞれから、LPS抗原投与後90分または2時間において、心臓穿刺を介して血液を回収し、pcJun分析のために、Mesoscale Discovery Platformを用いて、肝臓および副睾丸脂肪を単離した。リチウムヘパリン分離チューブを用いて血漿を準備し、分析まで-80℃で凍結した。TNF-αレベルを、ラットまたはマウス特異的TNF-α ELISAキット(Mesoscale Discovery)を用いて決定した。肝臓および副睾丸脂肪をホモジナイズし、Mesoscaleリシスバッファ中で超音波分解し、タンパク質含有量を決定し(BCAタンパク質決定キット)、pcJunレベルを測定した(Mesoscale Discovery)。ED50値を、TNF-αまたはpcJunレベルがコントロール値の50%に減少した時点における、ジアミノピリミジン化合物の投与量として算出した。この分析において、表1、2および3からの特定の化合物が、30~100mg/kgの範囲のED50値を有すると示された、または、示されるであろう。
Charles River Laboratoriesから得た、7週齢のオスのWistarラットを、使用前に1週間順応させる。ラットに、コリン欠乏アミノ酸サプリメント(CDAA)食(Dyets Inc)を12週間まで与える。ラットに、2~12週間、ジアミノピリミジン化合物を、食事時間に1日に1回または2回経口強制投与する。実験の終了時に心臓穿刺を介して血液を回収し、肝臓および副睾丸脂肪を単離する。肝臓組織を組織学的に処理し、脂肪症または線維症の量を、H&E(ヘマトキシリンおよびエオシン)またはピクロシリウスレッド(picro Sirius red)染色により定量する。肝機能を、肝酵素(例えば、血漿または血清中のALTおよびAST)を分析することにより評価する。さらに、肝臓におけるリン酸化cJunレベルを、Ma F. et. al. Lab Invest.; 89(4):470-84 (2009)に記載されたIHCにより定量する。ED50値を、線維症、脂肪症、肝酵素、および/またはp-cJunレベルが、コントロール値よりも50%減少したときのジアミノピリミジン化合物の投与量として計測する。この分析において、表1、2および3の特定の化合物が、10~100mg/kgの範囲のED50値を有する、または、有すると示されるであろう。
オスBALB/cマウス(22~24g)を、Charles River Laboratoriesから得て、手術前に1週間順応させた。腹腔内投与によるケタミン(80~100mg/kg)/キシラジン(8mg/kg)麻酔を、胆管結紮手術治療のために用いた。腹部切開により胆管にアクセスし、2つの6.0絹縫合糸により、胆管と腸を繋ぐ嘴部分を結紮した。3~0バイクリル(vicryl)縫合糸を、腹壁および皮膚を閉じるために用いた。手術の後、マウスに、実験継続のための水分のある食事と同様に毎日、皮下に1mLの乳酸リンゲル液を投与した。試験化合物の経口投与を、手術翌日から開始した。実験を、胆管結紮後14日で終了した。心臓穿刺を介して血液を回収し、肝機能(ALT、ASTおよびビリルビン)の臨床化学分析のために、血清を単離した。肝臓組織を回収し、H&E(ヘマトキシリンおよびエオシン)またはピクロシリウスレッドにより染色して組織学的に処理し、胆管結紮手術治療により誘発された炎症、門脈周囲過形成、壊死、および、線維症の量を評価した。さらに、肝臓におけるリン酸化cJunのレベルを、Ma F. et. al. Lab Invest.; 89(4):470-84 (2009)に記載されたIHCにより計量した。表1、2および3の特定の化合物が、10~300mg/kgのQDまたはBID投与レベルにおいて、炎症、門脈周囲過形成、壊死、線維症、および、リン酸化cJunレベルの、統計的に有意な阻害が見られる、または見られるであろう。
到着時の体重22~24gのオスC57Bl/6マウスをHarlanから得て、使用前に1週間順応させた。線維症を、鉱油中のCCl4(0.75mL/kg)(鉱油中のCCl4 15%v/v)を週3回腹腔内投与することにより確立した。最初のCCl4投与の1時間前に、動物にジアミノピリミジン化合物を経口投与し、その後、28日後の実験終了まで1日1回または1日2回投与した。実験終了時に、心臓穿刺により血液を回収し、肝臓を単離した。肝臓組織を組織学的に処理し、脂肪症または線維症の量を、H&E(ヘマトキシリンおよびエオシン)またはピクロシリウスレッドにより染色により計量した。肝機能を、肝酵素(例えば、血漿または血清中のALTおよびAST)の分析により評価した。さらに、肝臓におけるリン酸化cJunのレベルを、Ma F. et. al. Lab Invest.; 89(4):470-84 (2009)に記載されたIHCにより計量した。表1、2および3の特定の化合物が、10~300mg/kgのQDまたはBID投与レベルにおいて、炎症、門脈周囲過形成、壊死、線維症、および、リン酸化cJunレベルの、統計的に有意な阻害が見られる、または見られるであろう。
到着時の体重22~24gのオスまたはメスDBA/2マウスをHarlanから得て、使用前に1週間順応させる。上背の規定された領域に、6週間隔日に、ブレオマイシン(総量100μL中に0.5mg/mL)を皮内注入することにより、皮膚線維症を誘発する。最初のブレオマイシン投与の1時間前に、動物にジアミノピリミジン化合物を経口投与し、その後、3週間後または6週間後の実験終了まで1日1回または1日2回投与する。実験終了時に、心臓穿刺により血液を回収し、皮膚を単離する。皮膚を組織学的に処理し、皮膚の厚さを、H&E(ヘマトキシリンおよびエオシン)により染色により計量する。表1、2および3の特定の化合物が、10~300mg/kgのQDまたはBID投与レベルにおいて、皮膚の厚さの、統計的に有意な阻害が見られるであろう。
オスC57Bl/6マウスを、Charles River Laboratoriesから得て、少なくとも5日間順応させる。動物を12時間の明暗サイクルに維持し、実験開始時に約8週齢である。マウスをイソフルランにより軽く麻酔し、気管を露出させる。0日目に、ブレオマイシン(30μL、0.05U)を気管に注入する。ブレオマイシンの注入後、クリップにより傷口を閉じ、動物を回復させる。ブレオマイシン投与の30分から2時間前(予防モデル)、または、ブレオマイシン投与4日後(治療モデル)に、プレドニゾロン(ポジティブコントロール、腹膜内投与)、ビヒクル(経口投与)、または、ジアミノピリミジン化合物(経口投与)を投与する。ビヒクルまたはジアミノピリミジン化合物の投与は、全ての実験を通して1日2回行い、プレドニゾロンの投与は、1日1回行う。マウスにおいて、体重に対する影響を含む、被験物質投与の悪影響を毎日観察する。マウスを13日目に安楽死させる。気管支肺胞洗浄を、1mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いて行い、総WBC数を評価する。結果を、回収した細胞の総数として表す。マクロファージ、好酸球、および、リンパ球を、BALFサンプルにおいて計量する。肺葉を、H&E(ヘマトキシリンおよびエオシン)、トリクロム、または、TUNEL染色を用いて組織学的に処理する。トリクロム部分を、上述したように、線維症の重症度として評価する(Ashcroft et al. J. Clin. Pathol. 41:467-470 (1988))。表1、2および3の特定の化合物が、10~300mg/kgのQDまたはBID投与レベルにおいて、肺線維症の、統計的に有意な阻害が見られるであろう。
到着時に4~12週齢のメスNZB/NZW F1マウスをJackson Laboratoriesから得て、使用前に1週間順応させ、自然発生SLE様疾患を進行させる。実験開始時に、動物にジアミノピリミジン化合物を経口投与し、その後、6週間後の実験終了まで1日1回または1日2回投与する。実験を通して血液を回収し、血清を単離して、標準ELISA法を介してdsDNAの発生を測定し、尿中のタンパクウレアを測定する。表1、2および3の特定の化合物が、10~300mg/kgのQDまたはBID投与レベルにおいて、タンパクウレアまたはdsDNAの、統計的に有意な阻害が見られるであろう。
体重約150~160gのオスCD-IGSラットをCharles River Laboratoriesから得て、実験開始前に1週間順応させる。ラットを、ケタミン/キシラジンを用いて麻酔し、手術領域を70%エタノールおよびベータダインで消毒する。正中切開後に尿管を露出させ、5.0絹縫合糸を用いて1cm間隔で2回結紮し、結紮部間を切開する。3.0絹縫合糸を用いて切開部を閉じ、動物を回復させる。尿管結紮1時間前に、動物にジアミノピリミジン化合物を経口投与し、その後、7日後の実験終了まで1日1回または1日2回投与する。実験終了時に心臓穿刺を介して血液を回収し、肝臓を単離する。肝臓を組織学および形態学的に処理し、線維症の量を、H&E(ヘマトキシリンおよびエオシン)、ピクロシリウスレッド、または、α-平滑筋アクチン染色により計量する。表1、2および3の特定の化合物が、10~300mg/kgのQDまたはBID投与レベルにおいて、線維症またはα-平滑筋アクチン染色の、統計的に有意な阻害が見られるであろう。
表1、2および3中の各化合物が、1または2以上のJNK1生化学分析において試験されて、そこで活性を有していることが見出され、当該分析において10μM未満のIC50を有する全ての化合物と、200nM未満のIC50を有するいくつかの化合物(活性レベルD)と、200nM~800nMのIC50を有するいくつかの化合物(活性レベルC)と、800nM~1μMのIC50を有するいくつかの化合物(活性レベルB)と、1μM~10μMのIC50を有する他の化合物(活性レベルA)とが見出された。
Claims (4)
- 式(IB)の化合物、または、当該化合物の、薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体もしくはアイソトポログ
(R3は、分枝状のC 3-8 アルキル、
または置換もしくは無置換のアルキル-(非芳香族性ヘテロサイクリル)から選択され、
ここで、R 3’ は、メチル、エチル、t-ブチル、-F、-OH、-OCH 3 、-OCHF 2 、-OCF 3 、-OCH 2 CH 3 、-OCH 2 CH 2 F、-OCH 2 CF 3 、-CH 2 OH、-CH 2 OCH 3 、-C(CH 3 ) 2 OH、-NH 2 、-NH(CH 3 )、-NHC(O)CH 3 、-C(CH 3 ) 2 C(O)N(CH 3 ) 2 、-C(O)NHCH 3 、-C(O)N(CH 3 ) 2 、または-NHSO 2 CH 3 であり、
nは、0~2であり;
R4は、置換もしくは無置換のC1-8アルキル、
、または置換もしくは無置換の非芳香族性ヘテロサイクリルから選択され;
ここで、R 5’ は、-F、メチル、エチル、イソプロピル、-CH 2 OH、-OH、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-OCHF 2 、-OCH 2 CF 3 、-C(O)NH 2 、-C(O)NHCH 3 、-C(O)N(CH 3 ) 2 、-CH 2 C(O)NH 2 、-CH 2 C(O)NHCH 3 、-CH 2 C(O)N(CH 3 ) 2 、-CH(CH 3 )C(O)NH 2 、-CH(CH 3 )C(O)NHCH 3 、-CH(CH 3 )C(O)N(CH 3 ) 2 、-C(CH 3 ) 2 C(O)NH 2 、-C(CH 3 ) 2 C(O)NHCH 3 、-C(CH 3 ) 2 C(O)N(CH 3 ) 2 、-NH(CH 3 )、-NHC(O)CH 3 、または-NHC(O)CH 2 CH 3 であり、
nは、0~2であり;
但し、当該化合物は、
4-(イソペンチルアミノ)-2-(3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(2S,2’S)-ジメチル-2,2’-(5-シアノピリミジン-2,4-ジイル)ビス(アザンジイル)ビス(4-メチルペンタノエート);
(2S,2’S)-ジエチル-2,2’-(5-シアノピリミジン-2,4-ジイル)ビス(アザンジイル)ビス(3-メチルブタノエート);
4-(シクロヘプチルアミノ)-2-(3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
4-(4-メチルシクロヘキシルアミノ)-2-(3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;および
2-(3-(ジエチルアミノ)プロピルアミノ)-4-(4-メチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリルではない)
の、間質性肺線維症;全身性硬化症;強皮症;慢性移植腎症;抗体を介した拒絶反応;または狼瘡の治療または予防のための薬学的組成物の調製における、使用。 - 上記式(IB)の化合物は、R3が置換または無置換のアルキル-(非芳香族性ヘテロサイクリル)である、請求項1に記載の使用。
- 上記式(IB)の化合物は、R4が置換または無置換の非芳香族性ヘテロサイクリルである、請求項1に記載の使用。
- 以下から選択される化合物
または、当該化合物の、薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、もしくは鏡像異性体の、間質性肺線維症;全身性硬化症;強皮症;慢性移植腎症;抗体を介した拒絶反応;または狼瘡の治療または予防のための薬学的組成物の調製における、使用。
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