KR20220151617A - 피리미딘 화합물 및 이의 약학적 용도 - Google Patents

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Abstract

화학식 (I)의 피리미딘 화합물.
Figure pct00206

상기 화학식의 변수들에 대한 할당은 본원에 개시되어 있다. 또한, 피리미딘 화합물들 중 하나로 암을 치료하는 방법이 개시되어 있다.

Description

피리미딘 화합물 및 이의 약학적 용도
본 발명은 피리미딘 화합물 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다.
Aurora A 키나아제는 유사분열 진행, 중심체 성숙 및 방추 조립을 조절하는 세린/트레오닌 키나아제이다. 이 키나아제는 MYC 계열 종양단백질을 안정화하는 데 중요한 역할을 하며, 이의 유전자 증폭은 The Cancer Genome Atlas(TCGA)에 따르면 암의 28%에서 관찰된다. Aurora A 키나아제의 DFG 루프의 구조적 변화를 유도하는 소분자 억제제는 MYC 계열 종양단백질의 분해를 유도하여서 암 치료의 가능성을 제공한다.
화합물 CD532를 포함하는 Aurora A 키나아제 억제제가 확인된다. WO 2014/190207A1 참조. 그러나, CD532는 생체 내 효능이 약하다.
Aurora A 키나아제 활성을 효과적으로 억제하는 새로운 화합물의 개발이 필요하다.
WO 2014/190207A1
Carmena, M., 및 Earnshaw, W. C.의 문헌 (2003) The cellular geography of aurora kinases. Nat Rev Mol Cell Biol 4, 842-854 Lens, S. M., Voest, E. E., 및 Medema, R. H.의 문헌 (2010) Shared and separate functions of polo-like kinases and aurora kinases in cancer. Nat Rev Cancer 10, 825-841 Fu, J., Bian, M., Jiang, Q., 및 Zhang, C.의 문헌 (2007) Roles of Aurora kinases in mitosis and tumorigenesis. Mol Cancer Res 5, 1-10 Agnese, V., Bazan, V., Fiorentino, F. P., Fanale, D., Badalamenti, G., Colucci, G., Adamo, V., Santini, D., 및 Russo, A.의 문헌 (2007) The role of Aurora-A inhibitors in cancer therapy. Ann Oncol 18 Suppl 6, vi47-52 Tatsuka, M., Katayama, H., Ota, T., Tanaka, T., Odashima, S., Suzuki, F., 및 Terada, Y.의 문헌 (1998) Multinuclearity and increased ploidy caused by overexpression of the aurora- and Ipl1-like midbody-associated protein mitotic kinase in human cancer cells. Cancer Res 58, 4811-4816 Kollareddy, M., Zheleva, D., Dzubak, P., Brahmkshatriya, P. S., Lepsik, M., 및 Hajduch, M.의 문헌 (2012) Aurora kinase inhibitors: progress towards the clinic. Invest New Drugs 30, 2411-2432 Anand, S., Penrhyn-Lowe, S., 및 Venkitaraman, A. R.의 문헌 (2003) Aurora-A amplification overrides the mitotic spindle assembly checkpoint, inducing resistance to Taxol. Cancer Cell 3, 51-62 Glover, D. M., Leibowitz, M. H., McLean, D. A., 및 Parry, H.의 문헌 (1995) Mutations in aurora prevent centrosome separation leading to the formation of monopolar spindles. Cell 81, 95-105 Terada, Y., Uetake, Y., 및 Kuriyama, R.의 문헌 (2003) Interaction of Aurora-A and centrosomin at the microtubule-nucleating site in Drosophila and mammalian cells. J Cell Biol 162, 757-763 Zeitlin, S. G., Shelby, R. D., 및 Sullivan, K. F.의 문헌 (2001) CENP-A is phosphorylated by Aurora B kinase and plays an unexpected role in completion of cytokinesis. J Cell Biol 155, 1147-1157 Uren, A. G., Wong, L., Pakusch, M., Fowler, K. J., Burrows, F. J., Vaux, D. L., 및 Choo, K. H.의 문헌 (2000) Survivin and the inner centromere protein INCENP show similar cell-cycle localization and gene knockout phenotype. Curr Biol 10, 1319-1328 Hanson, K. K., Kelley, A. C., 및 Bienz, M.의 문헌 (2005) Loss of Drosophila borealin causes polyploidy, delayed apoptosis and abnormal tissue development. Development 132, 4777-4787 Wilkinson, R. W., Odedra, R., Heaton, S. P., Wedge, S. R., Keen, N. J., Crafter, C., Foster, J. R., Brady, M. C., Bigley, A., Brown, E., Byth, K. F., Barrass, N. C., Mundt, K. E., Foote, K. M., Heron, N. M., Jung, F. H., Mortlock, A. A., Boyle, F. T., 및 Green, S.의 문헌 (2007) AZD1152, a selective inhibitor of Aurora B kinase, inhibits human tumor xenograft growth by inducing apoptosis. Clin Cancer Res 13, 3682-3688 Koh, C. M., Sabo, A., 및 Guccione, E.의 문헌 (2016) Targeting MYC in cancer therapy: RNA processing offers new opportunities. Bioessays 38, 266-275 Dang, C. V.의 문헌 (2013) MYC, metabolism, cell growth, and tumorigenesis. Cold Spring Harb Perspect Med 3 Brockmann, M., Poon, E., Berry, T., Carstensen, A., Deubzer, H. E., Rycak, L., Jamin, Y., Thway, K., Robinson, S. P., Roels, F., Witt, O., Fischer, M., Chesler, L., 및 Eilers, M.의 문헌 (2013) Small molecule inhibitors of aurora-a induce proteasomal degradation of N-myc in childhood neuroblastoma. Cancer Cell 24, 75-89 Dauch, D., Rudalska, R., Cossa, G., Nault, J. C., Kang, T. W., Wuestefeld, T., Hohmeyer, A., Imbeaud, S., Yevsa, T., Hoenicke, L., Pantsar, T., Bozko, P., Malek, N. P., Longerich, T., Laufer, S., Poso, A., Zucman-Rossi, J., Eilers, M., 및 Zender, L.의 문헌 (2016) A MYC-aurora kinase A protein complex represents an actionable drug target in p53-altered liver cancer. Nat Med 22, 744-753 Lee, J. K., Phillips, J. W., Smith, B. A., Park, J. W., Stoyanova, T., McCaffrey, E. F., Baertsch, R., Sokolov, A., Meyerowitz, J. G., Mathis, C., Cheng, D., Stuart, J. M., Shokat, K. M., Gustafson, W. C., Huang, J., 및 Witte, O. N.의 문헌 (2016) N-Myc Drives Neuroendocrine Prostate Cancer Initiated from Human Prostate Epithelial Cells. Cancer Cell 29, 536-547
본 발명은 특정 피리미딘 화합물이 시험관 내 및 생체 내 모두에서 Aurora A 키나아제 활성을 억제하는 데 효과적이다는 발견에 기초한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
이 식에서, A는 CH 또는 N이고; R1은 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; R2는 H, C1-6 알킬, R5NDNR6R7 또는 C1-10 헤테로사이클로알킬이되, 각각의 R5, R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고, D는 C1-6 2가 지방족 라디칼이고; R3은 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, C7-12 아르알킬, C1-12 헤테로아르알킬, -C(O)R8 또는 -S(O)2R8이되, R8은 아릴 또는 헤테로아릴이고; R4는 C1-6 알킬 또는 바람직하게는 H이고; m 및 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, C1-10 헤테로사이클로알킬, C7-12 아르알킬, C1-12 헤테로아르알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 할로, OH, CN, NH2, NO2, SO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-13 사이클로알킬, C2-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕실, C1-6 할로알콕실, C1-6 알킬아미노, C2-6 다이알킬아미노, C7-12 아르알킬, C1-12 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R9, -C(O)OR9 또는 -C(O)NR9R10로 일치환, 이치환 또는 삼치환되되, 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로, OH, CN, COOH, 아세틸, 아세트아미드, 다이알킬아미노, 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 멀티할로알킬, C1-6 알콕실, C1-6 멀티할로알콕실, C3-8 사이클로알킬, C1-10 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본원에서 용어 "알킬"은 1 내지 20개(예를 들어, 1 내지 10개 및 1 내지 6개)의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸 및 t-뷰틸이 포함된다. 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로젠(클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도) 원자로 치환된 알킬을 지칭한다. 예로는 트라이플루오로메틸, 브로모메틸 및 4,4,4-트라이플루오로뷰틸이 포함된다. 용어 "알콕실"은 -O-알킬 기를 지칭한다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 아이소프로폭시가 있다. 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로젠 원자로 치환된 알콕시를 지칭한다. 예로는 -O-CH2Cl 및 -O-CHClCH2Cl이 포함된다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소를 갖는 포화 및 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 테트라사이클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, O, N, P 및 S)를 갖는 비방향족 5 내지 8원 모노사이클릭, 8 내지 12원 바이사이클릭 또는 11 내지 14원 트라이사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 다이하이드로싸이아다이아졸릴, 다이옥사닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 테트라하이드로푸라닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴"은 각 고리가 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 6-탄소 모노사이클릭, 10-탄소 바이사이클릭, 14-탄소 트라이사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함한다. 용어 "아릴렌"은 2가 아릴을 지칭한다. 용어 "아르알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, O, N, P 및 S)를 갖는 방향족 5 내지 8원 모노사이클릭, 8 내지 12원 바이사이클릭 또는 11 내지 14원 트라이사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 예로는 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 싸이아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 퓨릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 싸이에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 싸이아졸릴 및 벤조싸이아졸릴이 포함된다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 라디칼을 지칭한다. 용어 "아미노"는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 일치환/이치환되거나 비치환된 아민으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 용어 "알킬아미노"는 알킬-NH-를 지칭한다. 용어 "다이알킬아미노"는 알킬-N(알킬)-을 지칭한다.
용어 "아실"은 -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 또는 -C(O)-헤테로아릴을 지칭한다.
본원에 언급된, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알콕시 및 아릴옥시는 치환 및 비치환된 모이어티(moiety)를 모두 포함한다. 치환기의 예로는 할로, 하이드록실, 아미노, 사이아노, 나이트로, 머캅토, 알콕시카보닐, 아미도, 카복시, 알칸설폰일, 알킬카보닐, 카바미도, 카바밀, 카복실, 싸이오우레이도, 싸이오시아네이토, 설폰아미도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬을 포함하지만 이에 제한되지는 않으며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 추가로 치환될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 앞서 기재된 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물을 언급할 때, 용어 "화합물"은 또한, 이의 염, 용매화물 및 전구약물을 포함한다. 염은 음이온과 화합물 상의 양으로 하전된 기(예: 아미노) 사이에 형성될 수 있으며, 적합한 음이온의 예는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메테이설포네이트, 트라이플루오로아세테이트, 아세테이트, 말레이트, 토실레이트, 타르트레이트, 푸무레이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 락테이트, 글루타레이트 및 말레에이트를 포함한다. 염은 양이온과 음으로 하전된 기 사이에도 형성될 수 있다. 적합한 양이온의 예는 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온 및 테트라메틸암모늄 이온과 같은 암모늄 양이온을 포함한다. 염은 또한, 4급 질소 원자를 함유하는 것을 포함한다. 용매화물은 활성 화합물과 약학적으로 허용 가능한 용매 사이에 형성되는 착물을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 용매의 예는 물, 에탄올, 아이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 전구약물은 투여 후 약학적 활성 약물로 대사되는 약물 또는 화합물을 의미한다. 전구약물의 예는 에스터 및 기타 제약상 허용 가능한 유도체를 포함하며, 이는 대상에게 투여시 활성 피리미딘 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태들의 세부사항은 아래의 설명에서 설명된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1은, NCI-H82 및 SK-N-BE(2) 세포에서 cMYC 및 MYCN의 발현 수준을 감소시키는 데 있어서의, 2개의 대표적인 화합물, 즉 화합물 41 및 86의 시험관 내 효능을 예시한다.
도 2는, NCI-H446 이종이식된 종양원성 마우스에서, 2개의 대표적인 화합물, 즉 화합물 71 및 122, 및 2개의 참조 화합물, 즉 MLN8237 및 LY3295668의 생체 내 항종양 효능을 예시한다.
도 3은, cMYC 단백질 수준을 감소시키고 세포 사멸을 유도하는 데 있어서의, 화합물 71의 생체 내 효능을 예시한다.
하기 재현된 화학식 (I)의 피리미딘 화합물 뿐만 아니라 이의 합성 및 이의 항암 효능이 하기에 상세히 기재되어 있다.
Figure pct00002
R1 내지 R4, m, n 및 A는 위의 요약 섹션에서 정의되어 있다.
화학식 (I)의 화합물의 바람직한 세트에서, m과 n의 합은 3이고; A는 N이고; R1은 C3-10 사이클로알킬 또는 5원 헤테로아릴이고; R2는
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
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Figure pct00008
,
Figure pct00009
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Figure pct00010
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Figure pct00011
,
Figure pct00012
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Figure pct00013
,
Figure pct00014
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Figure pct00015
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Figure pct00016
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Figure pct00017
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Figure pct00018
,
Figure pct00019
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Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
이고; R3은 C7-12 아르알킬, -C(O)R8 또는 -S(O)2R8이다.
화학식 (I)로 포함되는 또 다른 바람직한 화합물 세트에서, m 및 n은 각각 2이고; A는 N이고; R1은 C3-10 사이클로알킬 또는 5원 헤테로아릴이고; R2는 H, C1-6 알킬,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
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Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
또는
Figure pct00044
이고; R3은 C7-12 아르알킬, -C(O)R8 또는 -S(O)2R8이다.
본 발명의 화합물은 당업계에 잘 알려진 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, R. Larock의 문헌 Comprehensive Organic Transformations (2nd Ed., VCH Publishers 1999); P. G. M. Wuts 및 T. W. Greene의 문헌 Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed., John Wiley and Sons 2007); L. Fieser 및 M. Fieser의 문헌 Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis (John Wiley and Sons 1994); 및 L. Paquette의 문헌 ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (2nd ed., John Wiley and Sons 2009), 및 이의 후속 판들을 참고한다.
본원에 언급된 화합물들은 비방향족 이중 결합 및 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 각 화합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물, 단일 R 거울상 이성질체, 단일 S 거울상 이성질체, 개별 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물 또는 시스 또는 트랜스 이성질체로 발생한다. 이러한 모든 이성질체 형태의 화합물들은 본 발명의 범위 내에 있다.
이렇게 제조된 화학식 (I)의 화합물은, Aurora A 키나아제 활성을 억제하는 효능에 대해, 하기 실시예 2에 기재된 효소적 Aurora A 키나아제 활성 억제 검정을 사용하여 초기에 스크리닝될 수 있다. 이들은 시험관 내 검정, 예를 들어 실시예 3에 기재된 MYC- 또는 MYCN-증폭된 암 세포주 검정들 및 실시예 4 및 5에 기재된 세포 증식 억제 검정들을 사용하여 암 세포 증식을 억제하는 효능에 대해 후속적으로 평가할 수 있다. 선택된 화합물들은 암 치료에 대한 효능을 검증하기 위해 추가로 시험될 수 있다. 예를 들어, 실시예 6 및 7에 기재된 바와 같이, 화합물은 이종이식된 종양을 갖는 동물(예를 들어, 마우스)에 투여될 수 있으며, 이의 치료 효과가 평가된다.
또한, 본 발명에는 암을 치료하는 방법이 포함된다. 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 암의 예는 백혈병, 폐암, 신경모세포종, 췌장암, 결장암, 전립선암, 유방암, 간암, 뇌암 및 담관암종을 포함한다.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물 및 약학적 담체를 함유하는 약학적 조성물을 포함한다. 약학적 조성물은 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 방법을 실행하기 위해, 하나 이상의 상기 기재된 피리미딘 화합물을 갖는 조성물은 비경구, 경구, 비강, 직장, 국소 또는 협측으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 복강내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 병변내 또는 두개내 주사, 뿐만 아니라 임의의 적합한 주입 기술을 지칭한다.
멸균 주사가능한 조성물은 1,3-뷰테인디올 중의 용액과 같은 무독성 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질(예: 합성 모노- 또는 다이-글리세라이드)로 사용된다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 특히 폴리옥시에틸화된 버전의 올리브유 및 피마자유와 같은 약학적으로 허용 가능한 천연 오일과 마찬가지로 주사제의 제조에 유용한다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 카복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는, Tweens and Spans 또는 기타 유사한 유화제 또는 생체이용률 향상제와 같은, 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제도 제형화 목적으로 사용할 수 있다.
경구 투여용 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하는 임의의 경구적으로 허용 가능한 투여 형태일 수 있다. 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체에는 유당 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀젼이 경구 투여될 때, 활성 성분은 유화제 또는 현탁제와 조합된 유상에 현탁되거나 용해될 수 있다. 원하는 경우, 특정 감미료, 향료 또는 착색제를 첨가할 수 있다. 경구 고체 투여 형태들은 분무 건조 기술들, 예컨대 핫멜트 압출 전략, 미세화 및 나노 밀링 기술들에 의해 제조될 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입 조성물은 약학적 제형 분야에서 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 이러한 조성물은 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당업계에 공지된 기타 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로서 제조될 수 있다. 활성 화합물을 갖는 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수도 있다.
약학적 조성물의 담체는, 조성물의 활성 성분과 양립가능하고 (바람직하게는 활성 성분을 안정화할 수 있고) 치료될 대상에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 하나 이상의 가용화제는 활성 화합물의 전달을 위한 약학적 부형제로서 이용될 수 있다. 다른 담체의 예로는 콜로이드성 산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로오스, 소듐 라우릴 설페이트 및 D&C Yellow #10이 포함된다.
용어 "치료하는"은 질병, 증상 또는 소인을 치료, 완화, 경감, 변경, 치료, 개선 또는 영향을 미칠 목적으로 대상에게 화합물을 적용 또는 투여하는 것을 지칭한다. "유효량"은 대상에게서 원하는 효과를 부여하는 데 필요한 화합물의 양을 의미한다. 유효량은 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 활성제의 사용과 같은 다른 치료적 치료와의 공동 사용 가능성에 따라 당업자가 인식하는 바와 같이 다양하다.
더 이상의 설명 없이, 당업자는 상기 설명에 기초하여 본 발명을 최대한 활용할 수 있다고 믿어진다. 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로서 해석되어야 하며, 어떤 식으로든 본 개시의 나머지 부분을 제한하는 것이 아니다. 여기에 인용된 모든 간행물은 이의 전체가 참고로 여기에 포함된다.
본 발명의 127개의 예시적인 화합물의 구조가 하기에 제시되어 있다:
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
본 발명의 상기 화합물 및 기타 화합물을 제조하기 위한 예시적인 방법, 뿐만 아니라 이들의 항암 활성을 결정하기 위한 예시적인 방법이 하기에 제공된다.
실시예 1. 화합물 1 내지 127의 제조
화합물 41, 71 및 72는 6개의 단계들을 포함하는 하기 반응식에 따라 제조하였다.
Figure pct00053
단계 1: 화합물 B의 제조
tert-뷰틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(20g, 105.7mmol)를 THF(200 mL) 중 출발 물질 4,6-다이클로로-2-(메틸설폰일)피리미딘(20g, 88.1mmol), 트라이에틸아민(25.5mL, 176.2mmol)의 용액에 -70℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 6시간 동안 교반한 다음, 염수(100mL)로 켄칭하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 n-헥세인/에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B(16.4g, 49.3mmol, 56% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.65(s, 1H), 5.42(brs, 1H), 4.60-4.47(m, 1H), 3.69(dd, J = 11.2, 6.0Hz, 1H), 3.52-3.40(m, 3H), 3.35-3.15(m, 1H), 2.23(m, 1H), 1.85-1.75(m, 1H), 1.47(s, 9 . ESMS m/z: 355.1(M+23).
단계 2: 화합물 C의 제조
DMSO(70mL) 중 화합물 B(7g, 21.0mmol), 3-아미노-5-메틸피라졸(8.1g, 84.0mmol), 트라이에틸아민(3.5mL, 25.2mmol) 및 NaI(4.7g, 31.5mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 형성된 침전물을 수집하고, n-헥세인/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하는 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C(7g, 17.9mmol, 85% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.32(s, 1H), 5.93(s, 1H), 4.48(brs, 1H), 3.85-3.60(m, 1H), 3.60-3.40(m, 4H), 2.31(s, 3H), 1.46(s, 9H). ESMS m/z: 394.1(M+1).
단계 3: 화합물 D의 제조
1-펜탄올(14mL) 중 화합물 C(7g, 17.8mmol), 1-에틸피페라진(4.1g, 35.6mmol)의 용액을 140℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 염수(100mL)로 켄칭하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이것을 에틸 아세테이트/메탄올(90:10)을 사용하는 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 D(7g, 14.9mmol, 84% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.87(s, 1H), 5.62(s, 1H), 4.70-4.39(m, 1H), 3.80-3.30(m, 7H), 2.52-2.40(m, 6H) 2.27(s, 3H), 2.24-2.04(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.11(t, J = 7.2Hz, 3H). ESMS m/z: 472.1(M+1).
단계 4: 화합물 E의 제조
에터(52mL, 104mmol) 중의 2N 염산 용액을 실온에서 다이클로로메테인/메탄올(2:1, 75mL) 중의 화합물 D(9.8g, 20.8mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하여 화합물 E(9.9g, 2.1mmol, 99% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 6.34(s, 1H), 5.86(s, 1H), 4.39(s, 1H), 3.56-2.98(m, 8H), 2.98-2.49(m, 6H), 2.25(s, 3H), 2.03-1.98(m, 2H), 1.28(t, J = 7.6Hz, 3H). ESMS m/z: 372.66(M+1).
단계 5: 화합물 41의 제조
화합물 E(9g, 18.7mmol), 트라이에틸아민(15.7mL, 112.0mmol) 및 4-클로로-2-플루오로벤조산(3.6g, 20.6mmol) 및 프로판포스폰산 무수물(T3P, 에틸 아세테이트 중 ≥50wt%의 용액 17.9g, 28.1mmol)을 실온에서 DMF/다이클로로메테인(1:3, 50mL) 중 아민 염 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 염수(100mL)로 켄칭하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/메탄올(85:15)을 사용하는 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 41(8.4g, 15.9mmol, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.46-7.25(m, 3H), 5.95-5.75(m, 1H), 5.62-5.45(m, 1H), 4.53 및 4.36(brs, 1H), 3.98-3.64(m, 3H), 3.63-3.56(m, 2H), 3.54-3.40(m, 4H), 2.60-2.40(m, 6H), 2.36-2.29(m, 1H), 2.23 및 2.22(s, 3H), 2.10-1.90(m, 1H), 1.15 및 1.14(t, J = 7.2Hz, 3H). ESMS m/z: 528.2(M+1).
단계 6: 화합물 71 및 72의 제조
1,4-다이옥세인(10mL) 중 프로피온산 무수물(1.7mL, 13.29mmol)의 용액을 140℃에서 1,4-다이옥세인(100mL) 중 화합물 41(5.4g, 10.23mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 n-헥세인/에틸 아세테이트/트라이에틸아민(60:35:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 71(3.34g, 5.73mmol, 56% 수율) 및 화합물 72(1.67g, 2.86mmol, 28% 수율)를 옅은 노란색 고체로서 수득하였다.
화합물 71: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.88 및 9.84(brs, 1H), 7.34 및 7.32(t, J = 7.7Hz, 1H), 7.12(q, J = 8.3Hz, 1H), 7.05(d, J = 9.3Hz, 1H), 6.51 및 6.42(s, 1H), 5.30 및 5.25(s, 1H), 4.72(brs, 1H), 4.60-4.40(m, 1H), 4.00-3.60(m, 3H), 3.60-3.15(m, 5H), 3.06 및 3.05(q, J = 8.3Hz, 2H), 2.37(m, 6H), 2.35-2.23(m, 1H), 2.19 및 2.17(s, 3H), 2.03-1.92(m, 1H), 1.23-1.07(m, 6H). ESMS m/z: 584.3(M+1).
화합물 72: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.35(q, J = 6.8Hz, 1H), 7.15(q, J = 9.7Hz, 1H), 7.09(d, J = 9.6Hz, 1H), 6.35 및 6.30(s, 1H), 6.04 및 6.00(s, 1H), 5.03 및 4.93(brs, 1H), 4.55 및 4.44(d, J = 5.7Hz, 1H), 4.03-3.34(m, 7H), 3.30-3.16(m, 1H), 3.04(t, J = 7.8Hz, 2H), 2.60-2.36(m, 5H), 2.47-2.36(m, 4H), 2.35-2.18(m, 2H), 1.29-1.19(m, 3H), 1.11(t, J = 7.0Hz, 3H). ESMS m/z: 584.3(M+1).
화합물 86, 122 및 123은 5개의 단계들을 포함하는 하기 나타낸 반응식에 따라 제조하였다.
Figure pct00054
단계 1: 화합물 F의 제조
tert-뷰틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(20g, 100mmol)를 -70℃에서 1시간에 걸쳐 THF(200mL) 중 출발 물질 4,6-다이클로로-2-(메틸설폰일)피리미딘(20g, 88.1mmol), 트라이에틸아민(25.5mL, 176.2mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 6시간 동안 교반한 다음, 염수(100mL)로 켄칭하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 n-헥세인/에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 F(16.4g, 49.3mmol, 56% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.64(s, 1H), 5.27(brs, 1H), 4.25-3.80(m, 4H), 2.97(t, J = 11.9Hz, 2H), 2.03(d, J = 9.6Hz, 2H), 1.49(s, 9H), 1.46-1.34(m, 1H). ESMS m/z: 369.1(M+23).
단계 2: 화합물 G의 제조
DMSO(60mL) 중 화합물 F(40g, 115mmol), 3-아미노-5-메틸피라졸(44.7g, 461mmol), 트라이에틸아민(32mL, 230mmol) 및 NaI(19g, 115mmol)의 용액을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 침전물이 형성되고, 수집되고, n-헥세인/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하는 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 G(35g, 86mmol, 75% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.35(s, 1H), 6.08(s, 1H), 4.20-3.87(m, 4H), 2.97(t, J = 11.6Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 2.05(d, J = 13.3Hz, 2H), 1.49(s, 9H), 1.46-1.34(m, 1H). ESMS m/z: 408.2(M+1).
단계 3: 화합물 H의 제조
1-펜탄올(20mL) 중 화합물 G(20g, 49.1mmol), 1-에틸피페라진(11.2g, 98.3mmol)의 용액을 140℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 염수(100mL)로 켄칭하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/메탄올(90:10)을 사용하는 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 H(17.7g, 36.3mmol, 74% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.86(s, 1H), 5.80(s, 1H), 4.04(brs, 1H), 3.94(brs, 1H), 3.68-3.52(m, 4H), 2.97(t, J = 11.7Hz, 2H), 2.54-2.49(m, 6H), 2.50-2.43(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.04(d, J = 8.0Hz, 2H), 1.49(s, 9H) 1.47- 1.37(m, 1H), 1.14(t, J = 7.2Hz, 3H). ESMS m/z: 486.3(M+1).
단계 4: 화합물 86의 제조
에터(129mL, 257mmol) 중 2N 염산의 용액을 실온에서 다이클로로메테인/메탄올(2:1, 129mL) 중 화합물 H(25g, 51.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하여 추가 정제 없이 화합물 H의 HCl 염을 수득하였다.
다음, 다이클로로메테인(100mL) 중 트라이에틸아민(10.8mL, 77.3mmol) 및 3-클로로-2-플루오로벤조산(9.9g, 56.7mmol) 및 프로판포스폰산 무수물(T3P)의 용액(에틸 아세테이트 중 ≥50wt%; 39g, 61.9mmol)을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 다이클로로메테인(250mL) 중 화합물 H의 HCl 염 및 트라이에틸아민(28.7mL, 206mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 염수(100mL)로 켄칭하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 500mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올(85:15)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 86(23g, 42.5mmol, 81% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 86: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.44(t, J = 7.8Hz, 1H), 7.29-7.22(m, 1H), 7.14(t, J = 7.8Hz, 1H), 5.86(s, 1H), 5.66(s, 1H), 4.58(d, J = 13.0Hz, 1H), 4.09-3.98(m, 1H), 3.57-3.47(m, 5H), 3.29-3.02(m, 2H), 2.5 2.38(m, 6H), 2.28(s, 3H), 2.16(d, J = 13.0Hz, 1H), 2.06(d, J = 13.0Hz, 1H), 1.62-1.46(m, 2H), 1.11(t , J = 7.2Hz, 3H). ESMS m/z: 542.2(M+1).
단계 5: 화합물 122 및 123의 제조
다이클로로메테인(200mL) 중 프로피온산 무수물(1.4g, 10.8mmol)의 용액을 40℃에서 다이클로로메테인(800mL) 중 화합물 86(5g, 9.2mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 n-헥세인/에틸 아세테이트/트라이에틸아민(60:35:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 122(3.1g, 5.2mmol, 56% 수율) 및 123(1.4g, 2.4mmol, 26% 수율)을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다.
화합물 122: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.88(brs, 1H), 7.45(td, J = 7.8, 1.8Hz, 1H), 7.31-7.26(m, 1H), 7.16(t, J = 7.8Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 5.33(s, 1H), 4.71(brs, 1H), 4.64(d, J = 14.0Hz, 1H), 4.14-3.97(m, 1H), 3.57(d, J = 14.0Hz, 1H), 3.54(t, J = 5.0Hz, 4H), 3.47(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.23-3.00(m, 3H), 2.53-2.39(m, 6H), 2.25(s, 3H), 2.22(d, J = 14.0Hz, 1H), 2.10(d, J = 14.0Hz, 1H), 1.58-1.47(m, 2H), 1.24 및 1.21(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.12(t, J = 7.0Hz, 3H). ESMS m/z: 598.3(M+1).
화합물 123: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.45(t, J = 7.8Hz, 1H), 7.31-7.26(m, 1H), 7.15(t, J = 7.8Hz, 1H), 6.69(brs,1H), 6.22(s, 1H), 6.09(s, 1H), 4.66-4.54(m, 2H), 4.11-3.95(m, 1H), 3.59(t, J = 4.8Hz, 4H), 3.57-3.48(m, 1H), 3.21-2.99(m, 4H), 2.57(s, 3H), 2.53-2.39(m, 6H), 2.18(d, J = 14.0Hz, 1H), 2.06(d, J = 14.0Hz , 1H), 1.59-1.49(m, 2H), 1.25(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.14 및 1.12(t, J = 7.2Hz, 3H). ESMS m/z: 598.3(M+1).
상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 화합물 1 내지 40, 42 내지 70, 73 내지 85, 87 내지 121, 및 124 내지 127을 제조하였다.
화합물 1: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.49(brs, 1H), 7.87 및 7.86(s, 1H), 7.43(t, J = 7.8Hz, 1H), 7.22 및 7.20(dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H), 7.17 및 7.12(dd, J = 9.2, 2.0Hz, 1H), 5.38 및 5.34(s, 1H), 5.04 및 4.98(brs, 1H), 4.75-4.50(m, 1H), 4.08-3.69(m, 2H), 3.62-3.25(m, 6H), 2.53-2.26(m, 7H), 2.13-2.00(m, 1H), 1.12 및 1.12(t, J = 7.2Hz, 3H). ESMS m/z: 556.2(M+1).
화합물 2: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.30(brs, 1H), 8.03(s, 1H), 7.45-7.37(m, 1H), 7.29-7.08(m, 2H), 5.39 및 5.35(s 1H), 5.01 및 4.95(brs, 1H), 4.84-4.54(m, 1H), 4.34(quin, J = 6.8Hz, 2H), 4.09-3.64(m, 2H), 3.63-3.23(m, 6H), 2.52-2.38(m, 5H), 2.35 및 2.34(s, 3H), 2.13-2.00(m, 1H), 1.38 및 1.36(t, J = 7.2Hz, 3H). ESMS m/z: 589.2(M+1).
화합물 3: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.95 및 7.93(s, 1H), 7.59-7.46(m, 2H), 7.42-7.37(m, 1H), 5.67 및 5.61(s, 1H) 4.74-4.50(m, 1H), 3.85-3.04(m, 8H), 2.70-2.54(m, 4H), 2.49-2.41(m, 3H), 2.34-2.12(m, 1H), 2.09-1.92(m, 1H). ESMS m/z: 561.2(M+1).
화합물 4: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.48-7.41(m, 1H), 7.29-7.22(m, 1H), 7.09 및 7.07(t, J = 7.8Hz, 1H), 6.46 및 6.43(s, 1H), 5.92 및 5.88(s, 1H), 5.72(brs, 1H), 5.30 및 5.10(brs, 1H), 4.58-4.40(m, 1H), 3.87-3.22(m, 8H), 2.45 및 2.37(t, J = 4.9Hz, 4H), 2.34-2.26(m, 6H), 2.25-2.12(m, 1H), 2.02-1.84(m, 1H). ESMS m/z: 531.2(M+1).
화합물 5: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.41 및 7.41(t, J = 8.9Hz, 1H), 7.22 및 7.22(dd, J = 8.9, 6.2Hz, 1H), 7.16 및 7.15(t, 8.9Hz, 1H), 6.04 및 5.99(brs, 1H), 5.98 및 5.94(s, 1H), 4.76-4.55(m, 1H), 4.15-3.32(m, 9H), 2.75-2.50(m, 6H), 2.29 및 2.28(s, 3H), 2.24-2.01(m, 2H), 1.21 및 1.19(t, J = 7.1Hz, 3H). ESMS m/z: 529.2(M+1).
화합물 6: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.41-7.31(m, 2H), 7.23-7.08(m, 2H), 6.93(d, J = 3.6Hz, 1H), 6.48 및 6.43(s, 1H), 4.62-4.40(m, 1H), 4.06-3.71(m, 2H), 3.71-3.17(m, 6H), 2.57-2.39(m, 6H), 2.37-1.95(m, 2H), 1.13(t, J = 7.4Hz, 3H). ESMS m/z: 515.2(M+1).
화합물 7: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38 및 7.37(t, J = 8.6Hz, 1H), 7.19 및 7.18(t, J = 8.6Hz, 1H), 7.14 및 7.11(dd, J = 9.6, 2.0Hz, 1H), 4.90 및 4.86(s, 1H), 4.69(brs, 1H), 4.58-4.37(m, 1H), 4.07-3.94(m, 1H), 3.84-3.43(m, 6H), 3.43-3.14(m, 1H), 2.52-2.14(m, 9H), 1.99-1.65(m, 6H), 1.12 및 1.11(t, J = 7.2Hz, 3H). ESMS m/z: 502.2(M+1).
화합물 8: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.32-7.26(m, 1H), 7.12-7.09(m, 2H), 5.90 및 5.85(s, 1H), 5.30 및 5.27(s, 1H), 4.70-4.53(m, 1H), 4.08-3.89(m, 3H), 3.82-3.66(m, 4H), 3.51-3.10(m, 2H), 2.29 및 2.28(s, 3H), 2.20 및 2.18(s, 6H), 2.15-2.00(m, 2H). ESMS m/z: 514.2(M+1).
화합물 9: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.31-7.24(m, 1H), 7.19-7.09(m, 2H), 5.89 및 5.86(s, 1H), 5.55 및 5.52(s, 1H), 4.47(m, 1H), 4.37-4.00(m, 2H), 3.90-3.57(m, 2H), 3.54-3.13(m, 4H), 2.69-2.55(m, 1H), 2.34-2.03(m 7H), 1.27-1.02(m, 6H). ESMS m/z: 528.2(M+1).
화합물 10: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.31 및 7.30(t, J = 7.7Hz, 1H), 7.18-7.09(m, 2H), 5.90 및 5.85(s, 1H), 5.64 및 5.62(s, 1H), 4.68-4.51(m, 1H), 4.21-3.97(m, 3H), 3.80-3.66(m, 2H), 3.54-3.23(m, 2H), 2.94-2.75(m, 2H), 2.48-2.33(m, 2H), 2.30 및 2.29(s, 3H), 2.26-2.04(m, 2H), 1.36(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.14(d, J = 6.4Hz, 3H). ESMS m/z: 528.2(M+1).
화합물 11: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 4.71-4.51 (m, 2H), 4.06-3.34 (m, 7H), 2.44-2.30 (m, 5H), 2.23-2.02 (m, 2H). ESMS m/z: 512.1 (M+1).
화합물 12: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.24 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 5.91 및 5.86 (s, 1H), 5.64 및 5.62 (s, 1H), 4.74-4.50 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 1H), 3.83-3.22 (m, 11H), 2.31 및 2.30 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 2H), 2.13 및 2.12 (s, 3H). ESMS m/z: 542.2 (M+1).
화합물 13: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.25 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 5.91 및 5.86 (s, 1H), 5.61 및 5.59 (s, 1H), 4.72-4.52 (m, 1H), 4.16-3.98 (m, 1H), 3.80-3.64 (m, 2H), 3.62-3.41 (m, 7H), 3.40-3.22 (m, 5H), 2.60 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.30 및 2.29 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H). ESMS m/z: 558.2 (M+1).
화합물 14: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 5.92 및 5.86 (s, 1H), 5.61 및 5.58 (s, 1H), 4.74-4.51 (m, 1H), 4.19-4.05 (m, 1H), 3.81-3.23 (m, 7H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.70 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.30 및 2.29 (s, 3H), 2.27-2.03 (m, 2H). ESMS m/z: 582.2 (M+1).
화합물 15: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.27 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 5.92 및 5.86 (s, 1H), 5.60 및 5.58 (s, 1H), 4.70-4.51 (m, 1H), 4.16-3.90 (m, 3H), 3.80-3.64 (m, 2H), 3.52-3.24 (m, 2H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.30 및 2.29 (s, 3H), 2.28 및 2.27 (s, 3H), 2.25-2.03 (m, 5H), 1.16-1.07 (m, 6H). ESMS m/z: 542.2 (M+1).
화합물 16: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.22 (m, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 5.91 및 5.86 (s, 1H), 5.61 및 5.58 (s, 1H), 4.73-4.51 (m, 5H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.80-3.22 (m, 8H), 2.36 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.29 및 2.28 (s, 3H), 2.27-2.03 (m, 2H). ESMS m/z: 556.1 (M+1).
화합물 17: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 5.92 및 5.87 (s, 1H), 5.55 및 5.52 (s, 1H), 4.65-4.50 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.80-3.46 (m, 5H), 3.46-3.21 (m, 5H), 3.01 및 2.97 (s, 3H), 2.29 및 2.28 (s, 3H), 2.25-2.16 (m, 2H). ESMS m/z: 503.2 (M+1).
화합물 18: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.27 (m, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 5.92 및 5.86 (s, 1H), 5.40 및 5.37 (s, 1H), 4.71-4.52 (m, 1H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.82-3.06 (m, 7H), 2.83-2.68 (m, 1H), 2.35-2.00 (m, 12H), 1.91-1.74 (m, 1H). ESMS m/z: 528.2 (M+1).
화합물 19: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20-7.08 (m, 2H), 5.87 및 5.83 (s, 1H), 5.36 및 5.33 (s, 1H), 4.64-4.50 (m, 1H), 4.34-4.02 (m, 2H), 3.91-3.61 (m, 5H), 3.57-3.35 (m, 1H), 3.32 및 3.31 (s, 3H), 3.28-3.16 (m, 1H), 2.28 및 2.27 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 2H). ESMS m/z: 501.1 (M+1).
화합물 20: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.10 및 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.93 및 5.87 (s, 1H), 5.39 및 5.36 (s, 1H), 4.75-4.52 (m, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.82-3.06 (m, 7H), 2.83-2.67 (m, 1H), 2.34-2.00 (m, 12H), 1.92-1.74 (m, 1H). ESMS m/z: 528.2 (M+1).
화합물 21: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.92 및 5.86 (s, 1H), 5.66 및 5.63 (s, 1H), 4.75-4.52 (m, 1H), 4.41-4.20 (m, 2H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.84-3.21 (m, 3H), 2.83-2.64 (m, 2H), 2.53-2.36 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 9H), 2.25-2.02 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.54-1.32 (m, 2H). ESMS m/z: 542.2 (M+1).
화합물 22: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.40 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 5.90 및 5.85 (s, 1H), 5.46-5.36 (m, 2H), 4.59 (brs, 1H), 4.10-3.60 (m, 3H), 3.60-3.10 (m, 5H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 11H), 1.96-1.80 (m, 2H). ESMS m/z: 528.2 (M+1).
화합물 23: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.94 및 5.88 (s, 1H), 5.43 및 5.41 (s, 1H), 4.75-4.56 (m, 1H), 4.39-4.00 (m, 2H), 3.84-3.54 (m, 3H), 3.53-3.15 (m, 7H), 2.29 및 2.28 (s, 3H), 2.24-2.08 (m, 2H), 2.07-1.81 (m, 4H). ESMS m/z: 529.2 (M+1).
화합물 24: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.95 및 5.89 (s, 1H), 5.43 및 5.40 (s, 1H), 4.72-4.52 (m, 1H), 4.33-4.07 (m, 2H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.52-3.10 (m, 8H), 2.29 및 2.28 (s, 3H), 2.27-2.06 (m, 2H), 2.06-1.85 (m, 4H). ESMS m/z: 529.2 (M+1).
화합물 25: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 및 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.91 및 5.85 (s, 1H), 5.29 및 5.26 (s, 1H), 4.71 및 4.58 (brs, 1H), 4.09-3.90 (m, 3H), 3.81-3.65 (m, 4H), 3.51-3.10 (m, 3H), 2.29 및 2.28 (s, 3H), 2.23-2.03 (m, 8H). ESMS m/z: 514.2 (M+1).
화합물 26: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.59 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.32-7.21 (m, 1H), 5.97-5.73 (m, 2H), 4.55 및 4.40 (quin, J = 5.6 Hz, 1H), 4.00-3.77 (m, 1H), 3.76-3.37 (m, 7H), 3.07 및 2.97 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.40-2.24 (m, 1H), 2.24 및 2.22 (s, 3H), 2.14-1.97 (m, 1H). ESMS m/z: 500.1 (M+1).
화합물 27: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.93 및 5.88 (s, 1H), 5.51 및 5.49 (s, 1H), 4.69 및 4.60 (brs, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.83-3.44 (m, 5H), 3.42-3.25 (m, 1H), 2.98 및 2.94 (s, 3H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 7H), 2.23 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 1H). ESMS m/z: 516.2 (M+1).
화합물 28: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.92 및 5.87 (s, 1H), 5.65 및 5.62 (s, 1H), 4.74-4.54 (m, 1H), 4.17-4.03 (m, 1H), 3.99-3.66 (m, 3H), 3.52-3.07 (m, 8H), 2.30 및 2.29 (s, 3H), 2.27-2.04 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.63-1.42 (m, 2H). ESMS m/z: 529.2 (M+1).
화합물 29: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 및 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 및 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.91 및 5.85 (s, 1H), 5.62 및 5.57 (s, 1H), 4.69 및 4.56 (brs, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.64-3.40 (m, 8H), 2.50-2.40 (m, 6H), 2.29 및 2.28 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.12 및 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 510.2 (M+1).
화합물 30: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.60-4.46 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.54 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.51-2.39 (m, 5H), 2.38-2.27 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.75-1.61 (m, 1H). ESMS m/z: 500.2 (M+1).
화합물 31: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.26 (m, 2H), 7.04 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.60-4.48 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.54 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 7H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 514.2 (M+1).
화합물 32: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 및 7.41 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.22 및 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.91 및 5.86 (s, 1H), 5.65 및 5.64 (s, 1H), 4.57 (brs, 1H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 5H), 3.45-3.14 (m, 2H), 2.51-2.40 (m, 6H), 2.29 및 2.28 (s, 3H), 2.27-2.02 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H). ESMS m/z: 544.2 (M+1).
화합물 33: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 2H), 7.23 및 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.91 및 5.84 (s, 1H), 5.64 및 5.61 (s, 1H), 4.65 및 4.56 (brs, 1H), 4.12-4.00 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.65-3.40 (m, 6H), 2.53-2.40 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.29 및 2.28 (s, 3H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.12 및 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 524.3 (M+1).
화합물 34: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.07 (m, 3H), 5.91 및 5.86 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.55 (brs, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.79-3.32 (m, 7H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.54-2.40 (m, 6H), 2.30-2.25 (m, 6H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.13 및 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESMS m/z: 524.3 (M+1).
화합물 35: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.93 및 5.87 (s, 1H), 5.63 및 5.60 (s, 1H), 4.72 및 4.78 (brs, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.82-3.24 (m, 8H), 2.46-2.37 (m, 4H), 2.35-2.28 (m, 6H), 2.57-2.04 (m, 2H). ESMS m/z: 514.2 (M+1).
화합물 36: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.26 (m, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 5.92 및 5.86 (s, 1H), 5.63 및 5.61 (s, 1H), 4.73-4.51 (m, 1H), 4.16-4.01 (m, 1H), 3.82-3.54 (m, 3H), 3.54-3.23 (m, 4H), 2.49-2.37 (m, 4H), 2.33 및 2.31 (s, 3H), 2.30 및 2.29 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H). ESMS m/z: 514.2 (M+1).
화합물 37: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.30 (m, 2H), 7.06 및 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.89 및 5.85 (s, 1H), 5.73 및 5.71 (s, 1H), 4.56 (brs, 1H), 3.99-3.80 (m, 1H), 3.80-3.50 (m, 6H), 3.46-3.24 (m, 2H), 2.62-2.45 (m, 6H), 2.31 및 2.29 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.17 및 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 528.2 (M+1).
화합물 38: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 및 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 및 7.20 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.93 및 5.87 (s, 1H), 5.62 및 5.59 (s, 1H), 4.72 및 4.58 (brs, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 2H), 3.62-3.42 (m, 5H), 3.41-3.25 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 6H), 2.31 및 2.29 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.12 및 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 528.3 (M +1).
화합물 39: 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (brs, 1H), 7.68 및 7.64 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 및 7.57 (dd, J = 9.8, 1.4 Hz, 1H), 6.51 (brs, 1H), 6.06 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.41 및 4.20 (brs, 1H), 3.85-3.73 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 3H), 2.49-2.22 (m, 6H), 2.16 및 2.13 (s, 3H), 2.11-2.09 (m, 1H), 2.03-1.86 (m, 1H), 1.07-0.99 (m, 3H). ESMS m/z: 528.2 (M+1).
화합물 40: 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.18 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.93 및 5.87 (s, 1H), 5.63 및 5.60 (s, 1H), 4.70 및 4.58 (brs, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 4H), 3.41-3.27 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 6H), 2.30 및 2.29 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.12 및 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESMS m/z: 546.2 (M+1).
화합물 42: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.23 (m, 1H), 7.01-6.92 (m, 1H), 5.87 및 5.84 (s, 1H), 5.74 및 5.72 (s, 1H), 4.54 (brs, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.78-3.50 (m, 5H), 3.49-3.26 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 6H), 2.31 및 2.30 (s, 3H), 2.22-2.03 (m, 2H), 1.17 및 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESMS m/z: 530.3 (M+1).
화합물 43: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.10 (m, 2H), 5.91 및 5.86 (s, 1H), 5.70 및 5.68 (s, 1H), 4.63 및 4.58 (brs, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.65-3.47 (m, 5H), 3.44-3.25 (m, 1H), 2.55-2.42 (m, 6H), 2.30 및 2.29 (s, 3H), 2.22-2.03 (m, 2H), 1.14 및 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 546.2 (M+1).
화합물 44: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 및 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92-6.78 (m, 2H), 5.92 및 5.86 (s, 1H), 5.63 및 5.60 (s, 1H), 4.73-4.53 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.80-3.52 (m, 3H), 3.52-3.25 (m, 4H), 2.52-2.39 (m, 6H), 2.31 및 2.29 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.11 및 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 512.3 (M+1).
화합물 45: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 및 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.88 및 5.84 (s, 1H), 5.76 및 5.73 (s, 1H), 4.57 (brs, 1H), 4.01-3.85 (m, 1H), 3.82-3.53 (m, 6H), 3.52-3.40 (m, 2H), 2.58-2.45 (m, 6H), 2.30 및 2.29 (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 3H). ESMS m/z: 546.2 (M+1).
화합물 46: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.74-7.55 (m, 3H), 5.87 및 5.82 (s, 1H), 4.56 및 4.42 (brs, 1H), 4.01-3.77 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 4H), 3.62-3.57 (m, 3H), 3.57-3.40 (m, 1H), 2.83-2.57 (m, 6H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.24 및 2.22 (s, 3H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.27-1.14 (m, 3H). ESMS m/z: 562.3 (M+1).
화합물 47: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-6.95 (m, 2H), 5.88 및 5.85 (s, 1H), 5.76 및 5.74 (s, 1H), 4.58 (brs, 1H), 4.21-3.87 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.67-3.47 (m, 5H), 3.43-3.17 (m, 1H), 2.57-2.43 (m, 6H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.29 및 2.28 (s, 3H), 2.24-2.25 (m, 1H), 1.14 및 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 546.2 (M+1).
화합물 48: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 1H), 5.91 및 5.86 (s, 1H), 5.71 및 5.68 (s, 1H), 4.72-4.53 (m, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.85-3.44 (m, 6H), 3.44-3.24 (m, 1H), 2.57-2.38 (m, 6H), 2.28 및 2.27 (s, 3H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.12 및 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 562.2 (M+1).
화합물 49: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 및 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.91 및 5.85 (s, 1H), 5.66 및 5.62 (s, 1H), 4.74-4.53 (m, 1H), 4.20-4.02 (m, 1H), 3.82-3.47 (m, 6H), 3.47-3.37 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 1H), 1.12 및 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 578.2 (M+1).
화합물 50: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 5.88 및 5.85 (s, 1H), 5.76 및 5.74 (s, 1H), 4.73-4.54 (m, 1H), 3.96-3.74 (m, 2H), 3.74-3.34 (m, 6H), 2.57-2.43 (m, 6H), 2.30 및 2.29 (s, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.14 및 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 529.3 (M+1).
화합물 51: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 및 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 및 7.56 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 5.89 및 5.86 (s, 1H), 5.65 및 5.63 (s, 1H), 4.76-4.58 (m, 1H), 4.01-3.60 (m, 4H), 3.60-3.39 (m, 4H), 2.59-2.43 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.14 및 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 529.2 (M+1).
화합물 52: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 및 8.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.36 및 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.90 및 5.84 (s, 1H), 5.65 및 5.63 (s, 1H), 4.71-4.55 (m, 1H), 4.16-4.01 (m, 1H), 3.84-3.58 (m, 3H), 3.58-3.40 (m, 4H), 2.53-2.42 (m, 6H), 2.29 및 2.28 (s, 3H), 2.26-2.05 (m, 2H), 1.12 및 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 511.2 (M+1).
화합물 53: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 및 7.82 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 5.90 및 5.85 (s, 1H), 5.68 및 5.66 (s, 1H), 4.63 및 4.59 (brs, 1H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.63-3.26 (m, 6H), 2.53-2.42 (m, 6H), 2.31 및 2.30 (s, 3H), 2.22-2.04 (m, 2H), 1.13 및 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 529.2 (M+1).
화합물 54: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 및 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.93 및 5.87 (s, 1H), 5.63 및 5.62 (s, 1H), 4.68-4.54 (m, 1H), 4.17-4.01 (m, 1H), 3.81-3.45 (m, 5H), 3.45-3.16 (m, 2H), 2.52-2.40 (m, 6H), 2.37-2.22 (m, 4H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 545.2 (M+1).
화합물 55: 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.29 및 8.29 (s, 1H), 7.43 및 7.40 (s, 1H), 5.90 및 5.86 (s, 1H), 5.67 및 5.66 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.14-3.97 (m, 1H), 3.84-3.61 (m, 3H), 3.61-3.14 (m, 4H), 2.62-2.42 (m, 6H), 2.36-2.20 (m, 4H), 2.20-2.02 (m, 1H), 1.16 및 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 545.2 (M+1).
화합물 56: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.95 및 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.63-4.38 (m, 1H), 3.99-3.59 (m, 6H), 3.59-3.36 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.95-2.79 (m, 4H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.25 및 2.24 (s, 3H), 2.17-2.01 (m, 1H), 1.28 및 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 563.2 (M+1).
화합물 57: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 및 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 및 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.91 및 5.85 (s, 1H), 5.65 및 5.64 (s, 1H), 4.70-4.56 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 1H), 3.84-3.54 (m, 4H), 3.54-3.43 (m, 3H), 2.52-2.39 (m, 6H), 2.30 및 2.29 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.12 및 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 545.2 (M+1).
화합물 58: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.93 및 5.87 (s, 1H), 5.62 및 5.59 (s, 1H), 4.77-4.52 (m, 1H), 4.20-4.03 (m, 1H), 3.84-3.53 (m, 3H), 3.53-3.22 (m, 4H), 2.53-2.38 (m, 6H), 2.30 및 2.29 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.11 및 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 528.2 (M+1).
화합물 59: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.92 및 5.87 (s, 1H), 5.63 및 5.61 (s, 1H), 4.75-4.53 (m, 1H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.84-3.53 (m, 3H), 3.53-3.22 (m, 4H), 2.50-2.37 (m, 4H), 2.33 및 2.31 (s, 3H), 2.31 및 2.29 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.17-2.03 (m, 1H). ESMS m/z: 514.2 (M+1).
화합물 60: 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.42-7.33 (m, 1H), 7.23-7.08 (m, 2H), 6.84 및 6.78 (brs, 1H), 5.85 및 5.83 (s, 1H), 5.63 및 5.60 (s, 1H), 5.32-5.03 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.67-3.25 (m, 9H), 2.57-2.38 (m, 6H), 2.28-2.18 (m, 4H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.21-1.05 (m, 6H). ESMS m/z: 556.3 (M+1).
화합물 61: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 3.57-3.42 (m, 7H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.13-1.88 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 580.2 (M+1).
화합물 62: 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 3.64-3.41 (m, 7H), 3.39-3.27 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.52-2.39 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 560.2 (M+1).
화합물 63: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.61-4.53 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 6H), 2.50-2.40 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 580.2 (M+1).
화합물 64: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.81 및 7.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.27 (brs, 1H), 3.80-3.66 (m, 4H), 3.63-3.45 (m, 5H), 3.02-2.80 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.28 및 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESMS m/z: 564.2 (M+1).
화합물 65: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (ddd, J = 7.8, 6.0, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 7.8, 6.0, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 1H), 3.59-3.42 (m, 7H), 2.51-2.39 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 564.2 (M+1).
화합물 66: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 3.57-3.41 (m, 7H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 564.2 (M+1).
화합물 67: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.65-7.50 (m, 3H), 5.91 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.56-4.45 (m, 1H), 3.62-3.41 (m, 6H), 3.33-3.18 (m, 2H), 2.41 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.06-1.84 (m, 2H). ESMS m/z: 498.2 (M+1).
화합물 68: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.56-3.43 (m, 6H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 546.2 (M+1).
화합물 69: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 7H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 614.2 (M+1).
화합물 70: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.80 (brs, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.24-7.08 (m, 2H), 6.57 및 6.50 (s, 1H), 5.36 및 5.32 (s, 1H), 4.84 및 4.78 (brs, 1H), 4.65-4.44 (m, 1H), 4.11-3.71 (m, 2H), 3.68-3.32 (m, 6H), 2.66 및 2.65 (s, 3H), 2.57-2.41 (m, 6H), 2.30-2.13 (m, 4H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 570.2 (M+1).
화합물 73: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.35 (m, 1H), 7.23-7.09 (m, 2H), 6.55 및 6.50 (s, 1H), 5.87 및 5.84 (s, 1H), 4.92 및 4.79 (brs, 1H), 4.56 및 4.47 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 4.06-3.79 (m, 1H), 3.77-3.55 (m, 5H), 3.54-3.19 (m, 2H), 2.56-2.40 (m, 9H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.53 및 1.51 (s, 9H), 1.16-1.12 (m, 3H). ESMS m/z: 612.3 (M+1).
화합물 74: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 및 7.37 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.21 및 7.18 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.15 및 7.11 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 6.83 및 6.76 (brs, 1H), 6.53 및 6.49 (s, 1H), 5.86 및 5.83 (s, 1H), 4.74 및 4.68 (brs, 1H), 4.60-4.42 (m, 1H), 4.08-3.70 (m, 2H), 3.68-3.45 (m, 5H), 3.45-3.18 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 5H), 2.48-2.40 (m, 4H), 2.37-2.18 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.53 및 1.51 (s, 9H), 1.13 및 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 612.3 (M+1).
화합물 75: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 및 7.37 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 7.20 및 7.17 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.14 및 7.11 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (brs, 1H), 6.02 및 5.98 (s, 1H), 5.90 및 5.89 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.07 및 4.90 (brs, 1H), 4.61-4.41 (m, 1H), 4.04-3.69 (m, 2H), 3.66-3.45 (m, 5H), 3.45-3.18 (m, 1H), 2.55-2.41 (m, 6H), 2.32 및 2.31 (s, 3H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.18 및 1.17 (s, 9H), 1.13 및 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 642.3 (M+1).
화합물 76: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 및 9.31 (brs, 1H), 7.38 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22-7.07 (m, 2H), 6.56 및 6.48 (s, 1H), 5.37 및 5.33 (s, 1H), 4.90 및 4.84 (brs, 1H), 4.62-4.44 (m, 3H), 4.04-3.68 (m, 2H), 3.66-3.45 (m, 4H), 3.43-3.21 (m, 2H), 2.57-2.40 (m, 6H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.27 및 2.26 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.47 및 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 및 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 600.3 (M+1).
화합물 77: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (q, J = 10.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.31 및 6.26 (s, 1H), 5.97 및 5.89 (s, 1H), 4.98 및 4.88 (brs, 1H), 4.58-4.39 (m, 3H), 4.04-3.67 (m, 2H), 3.65-3.51 (m, 4H), 3.50-3.19 (m, 2H), 2.53 및 2.52 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, 6H), 2.35-2.17 (m, 2H), 1.43 및 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 및 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 600.3 (M+1).
화합물 78: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (brs, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.24-7.06 (m, 2H), 6.55 및 6.48 (s, 1H), 5.38 및 5.33 (s, 1H), 4.85 및 4.79 (brs, 1H), 4.65-4.44 (m, 1H), 4.23 및 4.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.07-3.70 (m, 2H), 3.67-3.20 (m, 6H), 2.53-2.39 (m, 6H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.28 및 2.27 (s, 3H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.12 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 및 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESMS m/z: 628.3 (M+1).
화합물 79: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.33 (m, 1H), 7.24-7.07 (m, 2H), 6.91 및 6.81 (brs, 1H), 6.22 및 6.17 (s, 1H), 6.13 및 6.06 (s, 1H), 4.84 및 4.75 (brs, 1H), 4.62-4.39 (m, 1H), 4.17 및 4.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.08-3.68 (m, 2H), 3.68-3.17 (m, 6H), 2.59-2.38 (m, 9H), 2.36-2.19 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 및 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 6H). ESMS m/z: 628.3 (M+1).
화합물 80: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 및 9.42 (brs, 1H), 7.39 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24-7.09 (m, 2H), 6.55 및 6.47 (s, 1H), 5.39 및 5.35 (s, 1H), 4.83 및 4.78 (brs, 1H), 4.63-4.45 (m, 2H), 4.23-4.00 (m, 2H), 3.92-3.72 (m, 2H), 3.65-3.48 (m, 2H), 3.47-3.23 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 4H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.28 및 2.27 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.14 및 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 628.3 (M+1).
화합물 81: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 및 7.37 (dd, J = 8.2, 6.6 Hz, 1H), 7.20 및 7.18 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.15 및 7.11 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (brs, 1H), 6.27 및 6.18 (s, 1H), 6.12 및 6.09 (s, 1H), 4.87 및 4.78 (brs, 1H), 4.60-4.41 (m, 1H), 4.05-3.69 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 5H), 3.52-3.19 (m, 1H), 2.54-2.40 (m, 9H), 2.36-2.17 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.63 및 1.62 (s, 9H), 1.12 및 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 628.3 (M+1).
화합물 82: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 7H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.15-1.92 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 630.2 (M+1).
화합물 83: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 및 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.65-6.35 (m, 1H), 6.24 및 6.21 (s, 1H), 4.56-4.42 (m, 3H), 4.24-3.53 (m, 9H), 3.47-3.24 (m, 4H), 3.22-2.86 (m, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 3H). ESMS m/z: 630.3 (M+1).
화합물 84: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.57 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.12-3.97 (m, 1H), 3.67-3.46 (m, 5H), 3.28-3.00 (m, 2H), 2.54-2.38 (m, 6H), 2.14 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.67-1.46 (m, 2H), 1.12 및 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 529.2 (M+1).
화합물 85: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.80 (brs, 1H), 4.57 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.60 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.27-3.02 (m, 2H), 2.52-2.39 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.63-1.46 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 543.2 (M+1).
화합물 87: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (brs, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.91 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.82-4.64 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31-3.03 (m, 1H), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.94 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.89-1.73 (m, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 570.3 (M+1).
화합물 88: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (brs, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.66 (brs, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.85 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.51-2.38 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.63-1.43 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 528.3 (M+1).
화합물 89: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.57 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 4.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.28-3.02 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 7H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.68-1.48 (m, 2H). ESMS m/z: 528.2 (M+1).
화합물 90: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.26 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.68 (s, 1 H), 4.65-4.38 (m, 1H), 4.16-4.01 (m, 1H), 3.69 (m, 5 H), 3.48-3.05 (m, 2H), 2.47-2.44 (m. 4H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 2H). ESMS m/z: 528.2 (M+1).
화합물 91: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.84-5.68 (m. 2H), 4.65-4.40 (m, 2H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.61-3.39 (m, 8H), 3.34-2.98 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.41-1.38 (m, 2H). ESMS m/z: 514.2 (M+1).
화합물 92: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.57 (brs, 1H), 4.33-7.30 (m, 2H), 4.04 (brs, 1H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.27-3.17 (m, 4H), 2.77 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.53-2.38 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.58-1.25 (m, 4H). ESMS m/z: 556.3 (M+1).
화합물 93: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.64-4.10 (m, 2H), 3.80-3.62 (m, 6H), 3.38-3.05 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.44-1.21 (m, 2H). ESMS m/z: 556.3 (M+1).
화합물 94: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.48-3.10 (m, 4H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.69-2.39 (m, 2 H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.24-1.90 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H). ESMS m/z: 542.2 (M+1).
화합물 95: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.70-3.49 (m, 4H), 3.31-3.01 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.19-2.04 (m, 1H). ESMS m/z: 530.3 (M+1).
화합물 96: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 3H), 3.49-3.36 (m, 6H), 3.34-3.05 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.17-1.91 (m, 1H), 1.72-1.52 (m, 2H). ESMS m/z: 542.2 (M+1).
화합물 97: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 4.53-4.50 (m, 2H), 4.20-4.03 (m, 2H), 3.85-3.60 (m, 4H), 3.59-3.44 (m, 3H), 3.25-3.11 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.68-1.48 (m, 4H). ESMS m/z: 543.2 (M+1).
화합물 98: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.53-4.50 (m, 2H), 4.11-3.98 (m, 2H), 3.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.19-1.98 (m, 2H), 1.68-1.49 (m, 2H). ESMS m/z: 517.3 (M+1).
화합물 99: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 3H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.24-3.16 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H). ESMS m/z: 515.2 (M+1).
화합물 100: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.62-4.54 (m, 1H), 4.13-3.96 (m, 3H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.37-3.00 (m, 3H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 220-2.07 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H). ESMS m/z: 556.2 (M+1).
화합물 101: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.76 (brs, 1H), 4.58 (brs, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 8H), 3.36 (s, 3H), 3.29-3.02 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.54-2.52 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.20-2.04 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H). ESMS m/z: 572.3 (M+1).
화합물 102: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (t, J = 8.0, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.57 (brs, 1H), 4.13-4.04 (m, 3H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.32-3.07 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 2H), 2.62-2.46 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 6H). ESMS m/z: 542.2 (M+1).
화합물 103: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.70-4.60 (m, 5H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.35-3.03 (m, 2 H), 2.38-2.35 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 2H). ESMS m/z: 570.3 (M+1).
화합물 104: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98-5.74 (m, 1H), 5.58-5.25 (m, 1H), 4.89-4.72 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.32-4.11 (m, 1H), 4.14-3.99 (m, 1H), 3.47-3.49 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.49-3.34 (m, 4H), 3.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.22-1.94 (m, 5H). ESMS m/z: 543.2 (M+1).
화합물 105: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.55-3.41 (m, 5H), 3.35-3.31 (m, 4H), 3.19-2.98 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14-1.92 (m, 4H), 1.64-1.38 (m, 4H). ESMS m/z: 543.2 (M+1).
화합물 106: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.20-5.80 (m, 1H), 5.69-5.20 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.62- 3.49 (m, 5H), 3.40-3.22 (m, 2H), 3.10 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 2.71-2.69 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 2H). ESMS m/z: 596.3 (M+1).
화합물 107: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25-5.88 (m, 1H) 5.70-5.43 (m, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 4H), 2.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.74-7.68 (m, 1H), 2.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 2H), 1.29-1.14 (m, 6H). ESMS m/z: 542.2 (M+1).
화합물 108: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.43-5.97 (m, 2H), 3.78-3.65 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.08 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.51-1.24 (m, 4H). ESMS m/z: 289.2 (M+1).
화합물 109: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (td, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.35 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.74-4.50 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 5H), 3.48 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.44-3.34 (m, 1H), 3.34-3.23 (m, 4H), 3.15 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.08-1.78 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41-1.33 (m, 3H). ESMS m/z: 570.2 (M+1).
화합물 110: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.09-7.75 (m, 1H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61-6.30 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.32-4.00 (m, 1H), 3.68 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.36 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.38-2.15 (m, 2H), 2.12-1.89 (m, 2H). ESMS m/z: 416.2 (M+1).
화합물 111: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.27 (m, 2H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (brs, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.01 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.27-2.17 (m, 5H), 1.95-1.77 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H). ESMS m/z: 444.2 (M+1).
화합물 112: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.84-7.64 (m, 5H), 6.22-6.04 (m, 2H), 4.65-4.47 (m, 1H), 4.12-3.99 (m, 1H), 3.76-3.59 (m, 1H), 3.37-3.05 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23-1.94 (m, 2H), 1.70-1.42 (m, 2H). ESMS m/z: 446.2 (M+1).
화합물 113: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.23-7.13 (m, 1H), 6.32-5.90 (m, 2H), 4.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.14-3.97 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.30-3.09 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.72-1.42 (m, 2H). ESMS m/z: 414.2 (M+1).
화합물 114: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.09 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.57 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 3.57 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.29-3.07 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.66-1.38 (m, 2H). ESMS m/z: 428.2 (M+1).
화합물 115: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (brs, 1H), 7.45 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.02 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.35-2.24 (m, 5H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H). ESMS m/z: 447.2 (M+1).
화합물 116: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.97 (brs, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.97-3.83 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.83 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 2H). ESMS m/z: 433.2 (M+1).
화합물 117: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.41-5.88 (m, 2H), 4.16 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.12-3.99 (m, 1H), 3.12 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.61-1.45 (m, 2H). ESMS m/z: 475.2 (M+1).
화합물 118: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 및 7.62 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.42 및 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 및 7.29 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.39-5.83 (m, 2H), 4.66-4.52 (m, 1H), 4.11-3.95 (m, 1H), 3.52-3.37 (m, 1H), 3.29-3.06 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.72-1.36 (m, 2H). ESMS m/z: 446.1 (M+1).
화합물 119: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.47-7.31 (m, 2H), 7.15 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.39-6.15 (s, 1H), 6.13-5.85 (s, 1H), 3.86-3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.92 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.38-2.25 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H). ESMS m/z: 430.2 (M+1).
화합물 120: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.15 (brs, 1H), 4.59 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.54 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.30-3.04 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.63-1.49 (m, 2H). ESMS m/z: 444.1 (M+1).
화합물 121: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 및 7.47 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.15 (m, 2H), 6.11 및 6.10 (s, 1H), 6.04 및 6.02 (s, 1H), 5.44 및 5.29 (brs, 1H), 4.65-4.51 (m, 1H), 4.15-4.01 (m, 1H), 3.50-3.37 (m, 1H), 3.27-3.06 (m, 2H), 2.30 및 2.29 (s, 3H), 2.26-2.15 (m, 4H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.67-1.29 (m, 2H). ESMS m/z: 460.1 (M+1).
화합물 124: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (brs, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.72 (brs, 1H), 4.58 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.86 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 3.62-3.47 (m, 5H), 3.32-3.00 (m, 2H), 2.47 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.06 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.64-1.48 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESMS m/z: 612.3 (M+1).
화합물 125: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (brs, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.73 (brs, 1H), 4.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.12-4.00 (m, 1H), 3.64-3.48 (m, 5H), 3.33-3.02 (m, 4H), 2.48 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29-2.17 (m, 4H), 2.09 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESMS m/z: 612.3 (M+1).
화합물 126: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (brs, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.72 (brs, 1H), 4.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.12-4.00 (m, 1H), 3.62-3.47 (m, 5H), 3.19-3.03 (m, 2H), 2.51-2.40 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.66-1.51 (m, 3H), 1.25-1.20 (m, 2H), 1.16-1.07 (m, 5H). ESMS m/z: 610.3 (M+1).
화합물 127: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.32 (brs, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.77 (brs, 1H), 4.61 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.12-3.97 (m, 1H), 3.62-3.41 (m, 5H), 3.32-2.99 (m, 2H), 2.47 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.64-1.47 (m, 2H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESMS m/z: 614.3 (M+1).
실시예 2: Aurora A 키나아제 활성의 시험관 내 억제
시험관 내에서 Aurora A 키나아제 활성을 억제하는 데 있어서 화학식 (I)의 75개 화합물의 효능을 하기에 기재된 바와 같이 Kinase-Glo(등록상표) Luminescent Kinase assay(Promega, USA)를 사용하여 평가하였다. 이들 75개의 화합물은 화합물 1, 2, 8, 12 내지 17, 19 내지 41, 43, 44, 47 내지 50, 54, 58, 62, 63, 65, 86 내지 90, 92 내지 97, 99 내지 104, 106, 107, 109 내지 111, 113 내지 116, 및 118 내지 123이다.
재조합 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST)-태그된 N-말단 절단된 인간 Aurora A(아미노산 123-401)를 Sf9 곤충 세포에서 발현시킨 다음, 글루타티온 친화성 크로마토그래피로 정제하여 재조합 Aurora A를 얻었다. 재조합 Aurora A(150ng)를, 50 mM Tris-HCl pH 7.4, 10mM NaCl, 10mM MgCl2, 0.01% 소 혈청 알부민, 5.0μM ATP, 1mM 다이싸이오트레이톨, 15μM 테트라(-LRRASLG) 펩타이드의 50μL에서, 각 시험 화합물(100 nM)과 37°C에서 120분 동안 반응시켰다. 다음, 반응물에 Kinase-Glo Plus 시약 50μL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 혼합물의 70μL 분취량을 검은색 마이크로리터 플레이트로 옮겼다. Wallac Vector 1420 multilabel counter(PerkinElmer, USA)를 사용하여 발광성을 측정하였다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 각 시험 화합물은 100 nM 미만의 IC50 값을 나타내었다.
이들 결과는 화학식 (I)의 화합물이 Aurora A 키나아제 활성을 억제하는 데 높은 시험관 내 효능을 갖는다는 것을 나타낸다.
표 1: Aurora A 키나아제 활성 억제
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
실시예 3: cMYC/MYCN 증폭된 암세포에서 cMYC 및 MYCN 단백질 수준의 감소
아래와 같이, 화학식 (I)에 의해 커버되는, 화합물 41 및 86을 시험하여서, 인간 소세포 폐암("SCLC") 세포주 NCI-H82(ATCC(등록상표) HTB-175, USA)에서 cMYC 종양단백질 수준을 감소시키는 효능, 및 인간 신경모세포종 세포주 SK-N-BE(2)(ATCC(등록상표) CRL-2271, USA)에서 MYCN 종양단백질의 수준을 감소시키는 효능에 대해 검정하였다.
NCI-H82는 10% 소태아혈청(FBS, HyClone, USA) 및 항생제가 보충된 RPMI1640 배지(ThermoFisher Scientific, USA)에서 유지되었다. SK-N-BE(2)는 10% FBS(HyClone, USA)와 항생제가 보충된 최소 필수 배지(Minimum Essential Medium)(MEM, ThermoFisher Scientific, USA)에서 유지된다. 각 세포주로부터의 암세포를 4가지 상이한 화합물 농도, 즉 50nM, 200nM, 500nM 및 1000nM에서 화합물 41 및 86 각각으로 처리하였다. 24시간 후, 각 암세포 용액을 1 x PBS(phosphate buffered saline)로 세척하고, 1 x Laemmli 단백질 샘플 버퍼에 용해시킨 후, 100℃에서 10분간 끓였다. 각 용해물을 SDS-PAGE로 분리하고 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF, Millipore, USA) 멤브레인으로 옮기고, 항체로 블롯팅하였다. Western blotting에 사용된 1차 항체는 cMYC(Cell Signaling, Cat No. 5605S), MYCN(Cell Signaling, 9405S), PARP-1(Abcam, ab32378) 및 GAPDH(Genetex, GTX100118)이었다. 1차 항체로 블롯팅한 후, 막들을 1-블롯팅 완충액(1-PBS 중 0.2% 카세인)으로 세척하고, 상응하는 알칼리성 포스파타아제-접합 2차 항체(Sigma-Aldrich)를 첨가하였다. 블롯은 화학 발광(PerkinElmer, USA)에 의해 현상되었다. 절단된 PARP1(cPARP-1)은 세포 사멸의 지표로 사용되었으며, GAPDH는 대조군으로서 사용되었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 41 및 86은 2가지 유형의 인간 암 세포, 즉 SCLC 및 신경모세포종에서 cMYC 및 MYCN의 단백질 수준을 크게 감소시켰다.
이들 결과에서는, 화학식 (I)의 화합물이 암 세포에서 cMYC 및 MYCN 단백질 수준을 감소시키는 시험관 내 효능이 높다는 것을 나타낸다.
실시예 4: 소세포-폐암 세포 증식 억제 검정
PrestoBlue(상표명) Cell Viability Reagent(ThermoFisher Scientific, USA)를 사용하여 암세포 증식을 억제하는 화학식 (I)의 74개 화합물의 효능을 측정하였다. 이 74개의 화합물은 화합물 1, 2, 8 내지 10, 12 내지 19, 21, 22, 25 내지 27, 31, 32, 35 내지 41, 43, 44, 47 내지 50, 54, 62, 63, 65, 70 내지 75, 78 내지 83, 86, 88 내지 90, 92 내지 107, 122 내지 125, 및 127이다.
소세포 폐암 세포 NCI-H82(ATCC(등록상표) HTB-175, cMYC 증폭), NCI-H446(ATCC(등록상표) HTB-171, cMYC 증폭) 및 NCI-H69(ATCC(등록상표) HTB-119, MYCN 증폭)를 96웰 플레이트에서 웰당 5000 내지 10000개 세포의 밀도에서 씨딩(seeded)하였다. 24시간 후, 암세포를 다양한 농도(0 내지 10μM)의 각 화합물로 처리한 후, 추가로 72시간 동안 배양하였다. IC50 값은 이중 8점 적정을 기반으로 계산되었다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 각각의 시험 화합물은 3가지 유형의 소세포-폐암 세포 중 하나 이상에서 1.0μM 미만의 IC50 값을 나타내었다.
이러한 결과는 화학식 (I)의 화합물이 소세포 폐암 세포의 증식을 억제하는 시험관 내 효능이 높다는 것을 나타낸다.
표 2: 소세포 폐암 세포 증식 억제
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
실시예 5: 다양한 암세포의 증식 억제에 대한 검정
PrestoBlue(상표명) Cell Viability Reagent(ThermoFisher Scientific, USA)를 사용하여 11가지 유형의 암세포의 증식을 억제하는 화학식 (I)의 화합물 41 및 86의 효능을 측정하였다. 11종의 암세포는 소세포폐암, 비소세포폐암, 간암, 췌장암, 유방암, 결장암, 전립선암, 신경모세포종, 뇌암, 백혈병 및 담관암종이다.
보다 구체적으로, 11개의 암 세포주, 즉, NCI-H82(ATCC(등록상표) HTB-175), NCI-H446(ATCC(등록상표) HTB-171), NCI-H69(ATCC(등록상표) HTB-119), NCI-H146(ATCC(등록상표) HTB-173), NCI-H1792(ATCC(등록상표) CRL-5895), NCI-H1299(ATCC(등록상표) CRL-5803), SNU-398(ATCC(등록상표) CRL-2233), PSN-1(ATCC(등록상표) CRL-3211), MIA PaCa-2(ATCC(등록상표) CRL-1420), MDA-MB-231(ATCC(등록상표) HTB-26), LOVO(ATCC(등록상표) CCL-229), COLO 205(ATCC(등록상표) CCL-222), PC-3(ATCC(등록상표) CRL-1435), SK-N-BE(2)(ATCC(등록상표) CRL-2271), D341 Med(ATCC(등록상표) HTB-187), K562(ATCC(등록상표) CCL-243), MOLM-13(DSMZ-German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH, ACC No. 554) 및 SNU-478(KCLB 00478)을 24시간 동안 96-웰 플레이트에 웰당 4000 내지 10000개 세포의 밀도로 씨딩(seeded)하였다. 다음, 암세포를 다양한 농도(0 내지 10μM)의 각 화합물로 처리한 다음, 추가로 72시간 동안 인큐베이션하였다. IC50 값은 이중 8점 적정을 기반으로 계산되었다.
표 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 41 및 화합물 86은 모두 11가지 유형의 암 세포 모두의 증식을 억제함에 있어 10.0μM 미만의 IC50 값을 예기치 않게 나타내었다. 보다 구체적으로, 이들 두 화합물은 (i) 소세포폐암, 간암, 신경모세포종, 뇌암 및 백혈병의 세포 증식을 억제하는 데 있어서 0.2μM 미만; (ii) 유방암의 세포 증식을 억제하는 데 있어서 0.3μM 미만; (iii) 비-소세포성 폐암, 췌장암 및 결장암의 세포 증식을 억제하는 데 있어서 1.0μM 미만; (iv) 담관암종의 세포 증식을 억제하는 데 있어서 2.0μM 미만; 및 (v) 전립선암의 세포 증식을 억제하는 데 있어서 10.0μM 미만의 IC50 값들을 예기치 않게 나타내었다.
이들 결과는 화합물 41 및 86이 시험관 내 항암 효능이 높다는 것을 나타낸다.
표 3: 암세포의 증식 억제
Figure pct00063
실시예 6: 마우스에서 이종이식 종양 성장의 억제
하기와 같이, 종양 성장 억제에 있어서 화학식 (I)의 두 화합물, 즉 화합물 71 및 화합물 122의 효능은 NCI-H446-이종이식된 종양원성 마우스 모델을 사용하여 결정하였다.
6주령의 수컷 무흉선 nu/nu 누드 마우스(BioLASCO, 대만)를 온도와 습도가 조절된 12시간 명암 주기로 유지되는 멸균 케이지에 수용하였다. 50% Metrigel Matrix(Corning, USA)와 혼합된 식염수에 재현탁된 1 × 106 NCI-H446 세포(ATCC(등록상표) HTB-171)로 마우스에 피하 접종하였다. 이종이식된 종양의 크기는 디지털 캘리퍼(GMC-190; Goldsun Electronics Co.)로 측정하고, 알고리즘을 사용하여 계산하였다: 종양 부피(mm3) = 길이 × (너비)2/2. 체중과 종양 크기는 적어도 일주일에 2회 측정되었다. 대조군으로서 비히클을 처리한 마우스와 함께, 이종이식된 종양의 크기가 ≥200 mm3에 도달되는 경우, 화합물 71, 화합물 122, 참조 화합물 MLN8237(아래에 표시된 구조) 및 참조 화합물 LY3295668(아래에 표시된 구조)을 각각 100mg/kg의 투여량 및 5-on-2-off 투여 방식으로 2주 내지 4주 동안 마우스에 경구 투여하였다.
Figure pct00064
Figure pct00065
도 2A 및 2C에 나타낸 바와 같이, 100 mg/kg의 화합물 71은 10일 내에 약 250 mm3으로부터 50 mm3 미만까지 그리고 14일 내에 750 mm3 초과로부터 50 mm3 미만까지 마우스의 종양 크기를 예기치 않게 실질적으로 감소시켰다. 이들 결과는 화합물 71이 예기치 않게 80% 이상의 종양 퇴행을 유도했음을 나타낸다.
또한, 도 2A에 나타낸 바와 같이, 화합물 71은 예기치 않게 기준 화합물 MCLN8237보다 훨씬 더 높은 효능을 나타내었다. 100mg/kg의 두 화합물 모두 10일 내에 종양 크기를 약 250 mm3으로부터 50 mm3 미만까지 감소시켰지만, 화합물 71로 처리된 마우스의 종양 크기는, 치료 중단 6주 후 700mm3 초과로 증가한 화합물 MCLN8237로 처리된 마우스의 종양 크기와 비교하여, 50mm3 미만으로 유지되었다.
도 2B에서는, 화합물 122가 참조 화합물 LY3295668보다 80% 초과의 종양 퇴행 및 훨씬 더 높은 효능을 예기치 않게 유도하였음을 보여준다. 구체적으로, 100 mg/kg의 화합물 122가 종양 크기를 약 250 mm3으로부터 50 mm3 미만까지 실질적으로 감소시킨 반면, 100 mg/kg의 화합물 LY3295668은 종양 크기를 약 250 mm3으로부터 350 mm3 초과까지 증가시켰다.
상기 기재된 결과는 화학식 (I)의 화합물이 종양 성장 억제에 있어서 예상치 못한 높은 생체 내 효능을 갖는다는 것을 입증한다.
실시예 7: 생체 내 cMYC 단백질 수준 감소 및 세포 사멸 유도
cMYC 단백질 수준을 감소시키고 세포 사멸을 유도하는 데 있어서, NCI-H446 이종이식 종양원성 마우스 모델을 사용하여 다음과 같이 화학식 (I)의 화합물, 즉 화합물 71의 효능을 평가하였다.
6주령의 수컷 무흉선 nu/nu 누드 마우스(BioLASCO. 대만)를 온도와 습도가 조절된 12시간 명암 주기로 유지되는 멸균 케이지에 수용하였다. 50% Metrigel Matrix(미국 코닝)와 혼합된 식염수에 재현탁된 1 × 106 NCI-H446 세포로 마우스에 피하 접종하였다. 이종이식된 종양의 크기는 디지털 캘리퍼스(GMC-190; Goldsun Electronics Co.)로 측정하고, 알고리즘을 사용하여 계산했습니다: 종양 부피(mm3) = 길이 × (너비)2/2. 체중과 종양 크기는 적어도 일주일에 2회 측정된다. 이종이식된 NCI-H446 종양의 크기가 500mm3 이상에 도달했을 때, 이종이식된 종양-보유 누드 마우스에 화합물 71을 100mg/kg의 1회 투여량으로 경구(PO) 투여하였다. 투여 후 2시간, 4시간, 8시간 및 24시간에 종양을 수확하였다. 종양의 조직 용해물을 웨스턴 블롯 분석에 적용하였다. 사용된 1차 항체는 cMYC(Cell Signaling, Cat No. 5605S), PARP-1(Abcam, ab32378) 및 β-ACTIN(Sigma-Aldrich, A1978)이었다.
하기 도 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 71은 화합물 71의 투여 후 24시간에 이종이식된 종양의 80% 초과에서 절단된 PARP-1(cPARP-1)의 증가된 양으로 나타난 바와 같이 세포 사멸을 유의하게 유도하였다. 또한, 화합물 71은 이종이식된 종양의 50% 이상에서 cMYC 단백질 수준을 감소시켰다.
기타 실시양태들
본 명세서에 개시된 모든 특징들은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 동일하거나, 동등하거나 또는 유사한 목적을 제공하는 대안적 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 개시된 각 특징은 동등하거나 유사한 특징들의 일반적인 시리즈의 예일 뿐이다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 본질적인 특징들을 용이하게 확인할 수 있으며, 이의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 맞게 다양하게 변경 및 수정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물과 구조적으로 유사한 화합물은 또한, 인사이드-아웃(inside-out) 포스파티딜세린을 함유하는 세포와 관련된 상태를 치료하는 데 있어서의 효능에 대해 스크리닝될 수 있다. 따라서, 다른 실시양태들도 청구범위 내에 포함된다.

Claims (30)

  1. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00066

    상기 식에서,
    A는 CH 또는 N이고;
    R1은 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 H, C1-6 알킬, R5NDNR6R7 또는 C1-10 헤테로사이클로알킬이되, 각각의 R5, R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고, D는 C1-6 2가 지방족 라디칼이고;
    R3은 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, C7-12 아르알킬, C1-12 헤테로아르알킬, -C(O)R8 또는 -S(O)2R8이되, R8은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 H 또는 C1-6 알킬이고; 그리고
    m 및 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이며,
    여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, C1-10 헤테로사이클로알킬, C7-12 아르알킬, C1-12 헤테로아르알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 할로, OH, CN, NH2, NO2, SO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-13 사이클로알킬,
    C2-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕실, C1-6 할로알콕실, C1-6 알킬아미노, C2-6 다이알킬아미노,
    C7-12 아르알킬, C1-12 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R9, -C(O)OR9 또는 -C(O)NR9R10로 일치환, 이치환 또는 삼치환되되,
    각각의 R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로, OH, CN, COOH, 아세틸, 아세트아미드, 다이알킬아미노, 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 멀티할로알킬, C1-6 알콕실, C1-6 멀티할로알콕실, C3-8 사이클로알킬, C1-10 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    m과 n의 합이 3이고, A가 N인 화합물.
  3. 청구항 2에 있어서,
    R1이 C3-10 사이클로알킬 또는 5원 헤테로아릴인 화합물.
  4. 청구항 3에 있어서,
    R2가
    Figure pct00067
    ,
    Figure pct00068
    ,
    Figure pct00069
    ,
    Figure pct00070
    ,
    Figure pct00071
    ,
    Figure pct00072
    ,
    Figure pct00073
    ,
    Figure pct00074
    ,
    Figure pct00075
    ,
    Figure pct00076
    ,
    Figure pct00077
    ,
    Figure pct00078
    ,
    Figure pct00079
    ,
    Figure pct00080
    ,
    Figure pct00081
    ,
    Figure pct00082
    ,
    Figure pct00083
    ,
    Figure pct00084
    ,
    Figure pct00085
    ,
    Figure pct00086
    또는
    Figure pct00087
    인 화합물.
  5. 청구항 4에 있어서,
    R3이 C7-12 아르알킬, -C(O)R8 또는 -S(O)2R8인 화합물.
  6. 청구항 5에 있어서,
    하기 화합물들 중 하나인 화합물:
    Figure pct00088
    Figure pct00089

    Figure pct00090

  7. 청구항 3에 있어서,
    R3이 C7-12 아르알킬, -C(O)R8 또는 -S(O)2R8인 화합물.
  8. 청구항 2에 있어서,
    R2가
    Figure pct00091
    ,
    Figure pct00092
    ,
    Figure pct00093
    ,
    Figure pct00094
    ,
    Figure pct00095
    ,
    Figure pct00096
    ,
    Figure pct00097
    ,
    Figure pct00098
    ,
    Figure pct00099
    ,
    Figure pct00100
    ,
    Figure pct00101
    ,
    Figure pct00102
    ,
    Figure pct00103
    ,
    Figure pct00104
    ,
    Figure pct00105
    ,
    Figure pct00106
    ,
    Figure pct00107
    ,
    Figure pct00108
    ,
    Figure pct00109
    ,
    Figure pct00110
    또는
    Figure pct00111
    .인 화합물.
  9. 청구항 2에 있어서,
    R3이 C7-12 아르알킬, -C(O)R8 또는 -S(O)2R8인 화합물.
  10. 청구항 9에 있어서,
    R2가
    Figure pct00112
    ,
    Figure pct00113
    ,
    Figure pct00114
    ,
    Figure pct00115
    ,
    Figure pct00116
    ,
    Figure pct00117
    ,
    Figure pct00118
    ,
    Figure pct00119
    ,
    Figure pct00120
    ,
    Figure pct00121
    ,
    Figure pct00122
    ,
    Figure pct00123
    ,
    Figure pct00124
    ,
    Figure pct00125
    ,
    Figure pct00126
    ,
    Figure pct00127
    ,
    Figure pct00128
    ,
    Figure pct00129
    ,
    Figure pct00130
    ,
    Figure pct00131
    또는
    Figure pct00132
    인 화합물.
  11. 청구항 1에 있어서,
    m 및 n이 각각 2이고, A가 N인 화합물.
  12. 청구항 11에 있어서,
    R1이 C3-10 사이클로알킬 또는 5원 헤테로아릴인 화합물.
  13. 청구항 12에 있어서,
    R2가 H, C1-6 알킬,
    Figure pct00133
    ,
    Figure pct00134
    ,
    Figure pct00135
    ,
    Figure pct00136
    ,
    Figure pct00137
    ,
    Figure pct00138
    ,
    Figure pct00139
    ,
    Figure pct00140
    ,
    Figure pct00141
    ,
    Figure pct00142
    ,
    Figure pct00143
    ,
    Figure pct00144
    ,
    Figure pct00145
    ,
    Figure pct00146
    ,
    Figure pct00147
    ,
    Figure pct00148
    ,
    Figure pct00149
    ,
    Figure pct00150
    ,
    Figure pct00151
    ,
    Figure pct00152
    또는
    Figure pct00153
    인 화합물.
  14. 청구항 13에 있어서,
    R3이 C7-12 아르알킬, -C(O)R8 또는 -S(O)2R8인 화합물.
  15. 청구항 14에 있어서,
    하기 화합물들 중 하나인 화합물:
    Figure pct00154
    Figure pct00155

  16. 청구항 12에 있어서,
    R3이 C7-12 아르알킬, -C(O)R8 또는 -S(O)2R8인 화합물.
  17. 청구항 11에 있어서,
    R2가 H, C1-6 알킬,
    Figure pct00156
    ,
    Figure pct00157
    ,
    Figure pct00158
    ,
    Figure pct00159
    ,
    Figure pct00160
    ,
    Figure pct00161
    ,
    Figure pct00162
    ,
    Figure pct00163
    ,
    Figure pct00164
    ,
    Figure pct00165
    ,
    Figure pct00166
    ,
    Figure pct00167
    ,
    Figure pct00168
    ,
    Figure pct00169
    ,
    Figure pct00170
    ,
    Figure pct00171
    ,
    Figure pct00172
    ,
    Figure pct00173
    ,
    Figure pct00174
    ,
    Figure pct00175
    또는
    Figure pct00176
    인 화합물.
  18. 청구항 11에 있어서,
    R3이 C7-12 아르알킬, -C(O)R8 또는 -S(O)2R8인 화합물.
  19. 청구항 18에 있어서,
    R2가 H, C1-6 알킬,
    Figure pct00177
    ,
    Figure pct00178
    ,
    Figure pct00179
    ,
    Figure pct00180
    ,
    Figure pct00181
    ,
    Figure pct00182
    ,
    Figure pct00183
    ,
    Figure pct00184
    ,
    Figure pct00185
    ,
    Figure pct00186
    ,
    Figure pct00187
    ,
    Figure pct00188
    ,
    Figure pct00189
    ,
    Figure pct00190
    ,
    Figure pct00191
    ,
    Figure pct00192
    ,
    Figure pct00193
    ,
    Figure pct00194
    ,
    Figure pct00195
    ,
    Figure pct00196
    또는
    Figure pct00197
    인 화합물.
  20. 청구항 1에 있어서,
    R4가 H인 화합물.
  21. 청구항 1에 있어서,
    화합물이 하기 화합물들 중 하나인 화합물:
    Figure pct00198

    Figure pct00199

    Figure pct00200

    Figure pct00201

    Figure pct00202

    Figure pct00203

    Figure pct00204

    Figure pct00205
  22. 유효량의 청구항 1의 화합물을 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  23. 청구항 22에 있어서,
    상기 암이 백혈병, 폐암, 결장암, 유방암, 췌장암, 전립선암 또는 신경모세포종인 방법.
  24. 청구항 22에 있어서,
    상기 화합물이 청구항 2의 화합물인 방법.
  25. 청구항 24에 있어서,
    상기 암이 백혈병, 폐암, 결장암, 유방암, 췌장암, 전립선암 또는 신경모세포종인 방법.
  26. 청구항 22에 있어서,
    상기 화합물이 청구항 11의 화합물인 방법.
  27. 청구항 26에 있어서,
    상기 암이 백혈병, 폐암, 결장암, 유방암, 췌장암, 전립선암 또는 신경모세포종인 방법.
  28. 청구항 22에 있어서,
    상기 암이 간암, 뇌암 또는 담관암종인 방법.
  29. 청구항 24에 있어서,
    상기 암이 간암, 뇌암 또는 담관암종인 방법.
  30. 청구항 26에 있어서,
    상기 암이 간암, 뇌암 또는 담관암종인 방법.
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