KR20020073589A - 축합 이미다졸륨 유도체 - Google Patents

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아끼라 마쯔히사
이사오 기노야마
아끼라 도요시마
다까히또 나까하라
마사히로 다께우찌
미노루 오까다
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Abstract

본 발명은 의약, 특히 암의 치료에 유용한 신규 축합 이미다졸륨 유도체 및 그의 신규 제조 중간체 화합물에 관한 것이다.
-ORa, -SRa등으로 이루어지는 군의 치환기를 갖는 알킬기 등에서 1 위치 및(또는) 3 위치가 치환된 것을 특징으로 하는 신규 아릴환 또는 헤테로아릴환과 축합된 이미다졸륨 유도체는 양호한 항종양 활성을 가짐과 동시에 저독성이고, 안전 영역이 넓은 항암제로서 유용하다.
<화학식 I>

Description

축합 이미다졸륨 유도체 {Fused Imidazolium Derivatives}
종래, 항종양 활성을 갖는 아릴환 또는 헤테로아릴환과 축합된 이미다졸륨 유도체로는 하기 화학식의 4,9-디옥소나프토[2,3-d]이미다졸륨 화합물(KP-1, KP-3 등)이 문헌 [Khim. Pharm. Zh., 32(6), 10-11(1998)]에 개시되어 있을 뿐이다.
식 중, Et는 에틸, Me는 메틸을 각각 나타낸다 (이하 동일).
문헌 [J. Med. Chem., 7(3), 362-364(1964)]에는 R1및 R2가 함께 저급 알킬이거나, 한쪽이 -저급 알킬렌-(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴)이고, 다른 한쪽이 -CH3, -(CH2)3CH3, 또는 -페닐기인 화합물, 또는 한쪽이 -저급 알킬렌-CO-(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴)이고, 다른 한쪽이 -(CH2)2CH(CH3)2또는 -(CH2)3CH3인 항균 작용을 갖는 화합물의 개시가 있다. 그러나, 항암 작용에 대한 개시는 없었다.
또한, 문헌 [J. Org. Chem. USSR, 1, 1479-85(1965)], 일본 특허공개 평3-258765호 공보 및 일본 특허공개 평6-59371호 공보 등에 후술하는 본 발명의 화학식 I에 있어서, R1및 R2가 함께 저급 알킬기인 4,9-디옥소나프토[2,3-d]이미다졸륨 유도체가 개시되어 있다. 그러나, 이들 화합물의 의약 용도에 대한 개시는 없었다.
영국 특허 제1314881호 공보에는 제초제로서 유용한 1,4-디히드로-1,4-디옥소나프탈렌 유도체가, 일본 특허공고 소54-25085호 공보에는 제초제로 유용한 이소퀴놀린-5,8-디온 유도체가 각각 개시되어 있고, 또한 여러개의 1,4-디히드로-1,4-디옥소나프탈렌 유도체가 문헌 [Zh. Org. Khim., 22(8), 1736-42(1986)], [J. Gen. Chem. USSR, 36, 649-652(1966)] 및 시약 카탈로그 [Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals Structure Index, with update(Aldrich Chemical Company, Inc.) 등]에 공지되어 있다. 그러나, 이들 화합물의 의약 용도에 대해서는 어디에도 개시되어 있지 않았다.
WO97/30022호 공보, 문헌 [J. Med. Chem. 39, 1447-1451(1996)] 및 [J.Med. Chem., 7(3), 362-364(1964)]에는 아릴환과 축합된 이미다졸 유도체가 개시되어 있다.
본 발명은 의약, 특히 암의 치료에 유용한 신규 축합 이미다졸륨 유도체 및 그의 신규 제조 중간체 화합물에 관한 것이다.
양호한 항암 작용을 가지며 나아가 낮은 독성을 갖는 항암제의 개발이 지금 절실히 요망되고 있다.
본 발명자들은 부작용이 적은 항암제에 대하여 예의 검토한 결과, 치환기를 갖는 알킬기 등에서 1 위치 및(또는) 3 위치가 치환된 것을 특징으로 하는 신규 아릴환 또는 헤테로아릴환과 축합된 이미다졸륨 유도체가 양호한 항종양 활성을 가짐과 동시에 저독성이고, 안전 영역이 넓은 항암제가 될 수 있는 것을 발견하였다. 또한, 이들 제조 중간체로서 유용한 2-아실아미노-3-아미노-1,4-퀴논 유도체 및 축합 이미다졸 유도체를 발견하고, 나아가 이 제조 중간체인 2-아실아미노-3-아미노-1,4-퀴논 유도체 자체에 저독성으로 양호한 항종양 작용을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 축합 이미다졸륨 유도체 및 해당 축합 이미다졸륨 유도체와 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하여 이루어진 의약 조성물, 특히 항암제에 관한 것이다.
식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
R1및 R2: 동일하거나 또는 상이하고, -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알케닐), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알키닐), -RinD, -저급 알킬, -저급 알케닐 또는 -저급 알키닐, 단, R1및 R2의 적어도 한쪽이 -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알케닐), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알키닐), -(1 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬) 또는 -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 포화 복소환),
B 군: -ORa, -SRa, -프로드럭(prodrug)화된 OH, -O-저급 알킬렌-ORa, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-ORa, -O-저급 알킬렌-NRaRb, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-NRaRb, -O-저급 알킬렌-NRc-저급 알킬렌-NRaRb, -OCO-NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, NRa-SO2Rb, -CO2H, -NRaRb, -NRc-저급 알킬렌-NRaRb, -N(-저급 알킬렌-NRaRb)2, -RinD, -NO2, -CN, -할로겐, -CO2Ra, -COO-, -CONRaRb, -CONRa-O-Rb, -NRa-CORb, -NRa-CO-NRbRc, -OCORa및 -CO-Ra,
Ra, Rb및 Rc: 동일하거나 또는 상이하고, -H, -저급 알킬, -저급 알킬렌-RinD, 또는 -RinD,
RinD: -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 포화 복소환), -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬), -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 시클로알케닐), -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴) 또는 -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴),
R3: -H 또는 -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬) 또는, R2와 R3이 일체가 되어 O, S 또는 NR4(R4: -H 또는 -저급 알킬)로 중단될 수 있는 탄소수 2 내지 5의 저급 알킬렌을 형성할 수 있고,
A 환: 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴환 또는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴환, 및
X-: 카운터 음이온, 단, B 군의 치환기 -COO-와 이미다졸륨 양이온이 분자내염을 형성할 경우는 X-는 존재하지 않는다.
단, R1및 R2가 이하의 조합인 화합물을 제외한다.
(1) 한쪽이 -저급 알킬렌-(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴)이고, 다른쪽이 -CH3, -(CH2)3CH3또는 -페닐,
(2) 한쪽이 -저급 알킬렌-CO-(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴)이고, 다른 한쪽이 -(CH2)2CH(CH3)2또는 -(CH2)3CH3, 또는,
(3) R1및 R2가 함께 -벤질, -(CH2)2OC2H5또는 -(CH2)2O-COCH3. (이하 동일.)
또한, 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 제조 중간체이고, 동시에 그 자체도 양호한 항암 작용을 갖는 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 2-아실아미노-3-아미노-1,4-퀴논 유도체 또는 그의 염 및 해당 화합물 또는 그의 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하여 이루어지는 의약 조성물, 특히 항암제에 관한 것이다.
식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
R1및 R2: 동일하거나 또는 상이하고, -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알케닐), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알키닐), -RinD, -저급 알킬, -저급 알케닐 또는 -저급 알키닐, 단, R1및 R2의 적어도 한쪽이 -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알케닐), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알키닐), -(1 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬) 또는 -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 포화 복소환),
B 군: -ORa, -SRa, -프로드럭화된 OH, -O-저급 알킬렌-ORa, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-ORa, -O-저급 알킬렌-NRaRb, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-NRaRb, -O-저급 알킬렌-NRc-저급 알킬렌-NRaRb, -OCO-NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, NRa-SO2Rb, -CO2H, -NRaRb, -NRc-저급 알킬렌-NRaRb, -N(-저급 알킬렌-NRaRb)2, -RinD, -NO2, -CN, -할로겐, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRa-O-Rb, -NRa-CORb, -NRa-CO-NRbRc, -OCORa및 -CO-Ra,
Ra, Rb및 Rc: 동일하거나 또는 상이하고, -H, -저급 알킬, -저급 알킬렌-RinD, 또는 -RinD,
RinD: -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 포화 복소환), -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬), -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 시클로알케닐), -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴) 또는 -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴),
R3: -H 또는 -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬), 또는 R2와 R3이 일체가 되어 O, S 또는 NR4(R4: -H 또는 -저급 알킬)로 중단될 수 있는 탄소수 2 내지 5의 저급 알킬렌을 형성할 수 있음, 및
A 환: 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴환 또는 1 이상의 치환기를 가질수 있는 헤테로아릴환,
단, 하기 표 2의 화합물은 제외한다.
표에서 Comp는 화합물 번호를, Me는 메틸기를, Et는 에틸기를, Ph는 페닐기를 나타내고, 또한 치환 페닐기의 경우는 Ph 앞에 치환 위치와 함께 치환기를 나타내고, 예를 들면, 3,4-Cl-Ph는 3,4-디클로로페닐을 나타낸다 (이하 동일).
상기, 표 2에 나타낸 화합물은 제초제에 관한 영국 특허 제 1314881호 공보 및 일본 특허공고 소54-25085호 공보, 합성법에 관한 문헌 [Zh, Org. Khim., 22(8), 1736-42(1986)] 및 [J. Gen. Chem. USSR, 36, 649-652(1966) 및 시약 카탈로그[Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals Structure Index, with update(Aldrich Chemical Company, Inc.)등]에 공지되어 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 신규 제조 중간체인 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 축합 이미다졸 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.
식 중 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
R1: -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알케닐), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알키닐) 또는 -(1 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬) 단, -NH2, -NMe2, -NEt2, -OH, -할로겐 및 -(-Cl, -F, -Me 또는 -OMe로 치환될 수 있는 페닐)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬기를 제외함,
B 군: -ORa, -SRa, -프로드럭화된 OH, -O-저급 알킬렌-ORa, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-ORa, -O-저급 알킬렌-NRaRb, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-NRaRb, -O-저급 알킬렌-NRc-저급 알킬렌-NRaRb, -OCO-NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRa-SO2Rb, -CO2H, -NRaRb, -NRc-저급 알킬렌-NRaRb, -N(-저급 알킬렌-NRaRb)2, -RinD, -NO2, -CN, -할로겐, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRa-O-Rb, -NRa-CORb, -NRa-CO-NRbRc, -OCORa및 -CO-Ra,
Ra, Rb및 Rc: 동일하거나 또는 상이하고, -H, -저급 알킬, -저급 알킬렌-RinD, 또는 -RinD,
RinD: -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 포화 복소환), -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬), -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 시클로알케닐), -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴) 또는 -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴),
R3: -H 또는 -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬),
A 환: 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴환 또는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴환. (이하 동일.)
화학식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물을 더욱 설명한다.
본 명세서에서 "저급"이라 함은, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄를 의미한다. "저급 알킬"로는 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4개의 알킬기이고, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 이소부틸기이다. "저급 알케닐"로는 바람직하게는, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐기이다. "저급 알키닐"로는 바람직하게는, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐기이다. 또한, "저급 알킬렌"로는 바람직하게는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 2,2-디메틸트리메틸렌기이다.
"아릴"로는 방향족 탄화수소환기를 의미하며, 탄소수 6 내지 14개의 아릴기가 바람직하고, 페닐, 나프틸, 플루오레닐기가 바람직하다. 또한, A 환에서 "아릴환"으로는 상기 아릴기를 형성하는 환으로, 벤젠 및 나프탈렌환이 바람직하다.
"헤테로아릴"로는 N, S, O에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 6원 단환 헤테로아릴기 및 이들이 벤젠환 또는 5 내지 6원 단환 헤테로아릴과 축합한 2환식 헤테로아릴기이고, 부분적으로 포화되어 있을 수 있다. 또한, N원자를 포함하는 경우는 N-옥시드를 형성할 수 있다. 여기서, 5 내지 6원 단환 헤테로아릴로는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐기가 바람직하고, 2환식 헤테로아릴로는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴,벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤조디옥솔릴, 인돌릴디닐, 이미다조피리딜기가 바람직하다. 부분 포화 헤테로아릴로는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 벤조디옥소닐 및 퀴놀릴기이고, 특히 바람직하게는 피리딜, 피라지닐 및 피리미디닐기이다.
A 환에 있어서 헤테로아릴환으로는 상기 헤테로아릴기를 형성하는 환이고, 바람직하게는 5 내지 6원 단환 헤테로아릴환이고, 더욱 바람직하게는 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피라진 및 피리미딘환이다.
"시클로알킬"로는 바람직하게는 탄소수 3 내지 10개의 시클로알킬기이고, 특히 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸기이다. "시클로알케닐"로는 바람직하게는 탄소수 3 내지 8개의 시클로알케닐기이고, 특히 바람직하게는 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐기이다.
"카운터 음이온"으로는 이미다졸륨 양이온의 카운터 음이온으로서 제약학적으로 허용되는 음이온이면, 특별히 제한은 없고, 바람직하게는 할로겐 이온, 유기술폰산 이온(예를 들면, 메탄술폰산 이온, 에탄술폰산 이온, 벤젠술폰산 이온, 톨루엔술폰산 이온 등), 아세트산 이온, 트리플루오로아세트산 이온, 탄산 이온, 황산 이온 등의 1가 또는 2가의 음이온을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 할로겐 이온이다.
"할로겐"으로는 F, Cl, Br 및 I 원자를 들 수 있고, "할로겐 이온"은 이러한이온이다. "할로게노 저급 알킬"로는 상기 할로겐이 1 이상 치환된 상기 저급 알킬이고, 바람직하게는 -CF3이다.
"5 내지 7원 포화 복소환"은 N, S, O에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 7원 단환 포화 복소환 또는 그의 가교환이다. 바람직하게는, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 퀴누클리디닐, 피페리딜 및 모르폴리닐기이다.
"-프로드럭화된 OH"이라 함은, 생체 내에서 친화합물(원래의 히드록시 화합물)로 복원되는 가역적인 프로드럭 유도체를 형성한 기이고, 예를 들면 문헌 [Prog. Med. 5:2157-2161(1985)]에 기재되어 있는 기이다. 바람직하게는, -OCO-치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌-COOR (R은 H 또는 저급 알킬을 나타내며, 이하 동일), -OCO-치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐렌-COOR, -OCO-치환기를 가질 수 있는 아릴, -OCO-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-COOR, -OCO-CO-R, -OCO-치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, -OSO2-치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌-COOR, -O-프탈리딜, 5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온-4-일-메틸옥시 등을 들 수 있다.
-(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 포화 복소환), -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬), -(1 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬), -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 시클로알케닐), -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴) 또는 -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴)에서 치환기로는 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 하기 C 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기이다.
C 군: -저급 알킬, -할로겐, -할로게노 저급 알킬, -ORa, -O-저급 알킬렌-ORa, -SRa, -NRaRb, -NO2, -CN, -CO2Ra, -CO-NRaRb, -CORa, -NRa-CORb, -SO2NRaRb, -저급알킬렌-NRaRb, -아릴, -저급 알킬렌-아릴 및 -OCO-Ra(식 중, Ra및 Rb는 상기와 동일한 의미를 나타낸다).
상기 C 군에서 더욱 바람직한 기는 -저급 알킬, -할로겐, -할로게노 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -O-저급 알킬렌-OH, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬, -저급 알킬렌-NH2, -NH2, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2, -CO2H, -CO2-저급 알킬, -CO-NH2, -SO2-NH2, -NO2및 -CN 이다. (이하 동일.)
A환에 있어서 "1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴환" 또는 "1 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴환"에 있어서 치환기로는 바람직하게는, 상기 C 군의 기를 들 수 있고, 더욱 바람직한 기도 상기와 동일하다. 특히 바람직하게는 -NO2이다.
R3의 "l 이상의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬"에 있어서 치환기로는 특히 제한은 없지만, 바람직하게는 상기 B 군의 치환기이고, 더욱 바람직하게는 -할로겐, -ORa, -SRa, -NRaRb, -NO2및 -CN이다.
또한, 상기 B 군 및 C 군에서 Ra, Rb및 Rc을 사용하여 나타낸 기로는 Ra, Rb및 Rc가 -H 또는 -저급 알킬인 기가 더욱 바람직하다.
"R2와 R3이 일체가 되어 O, S 또는 NR4(R4: -H 또는 -저급 알킬)로 중단될 수 있는 탄소수 2 내지 5의 저급 알킬렌을 형성하고"라 함은 R2와 R3이 형성하는 O, S 또는 NR4로 중단될 수 있는 저급 알킬렌쇄 (바람직하게는, -(CH2)4-, -(CH2)2OCH2- 및 -(CH2)2N(Me)CH2-)와, 그 양단의 N 및 C 원자가 일체가 되어 이미다졸환과 축합하는 5 내지 8원 헤테로환을 형성하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)에서 바람직한 화합물은,
(1) R1및 R2의 적어도 한쪽이, -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알케닐), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알키닐), -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬) 또는 -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 포화 복소환); RinD가, -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 포화 복소환), -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬), -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 시클로알케닐), -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴) 또는 -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를가질 수 있는 헤테로아릴); R3이, -H 또는 -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬), 또는, R2와 R3이 일체가 되어 O, S 또는 NR4(R4: -H 또는 -저급 알킬)로 중단될 수 있는 탄소수 2 내지 5의 저급 알킬렌을 형성할 수 있고; A 환이 C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴환 또는 C 군으로부터 선택되는 l 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴환인 화합물,
(2) R1및 R2의 적어도 한쪽이 B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬인 화합물,
(3) R1및 R2의 양쪽이 동일하거나 또는 상이하고, B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬인 화합물,
(4) R1및 R2의 적어도 한쪽이 -ORa, -NRaRb, -NRa-CORb, -O-저급 알킬렌-ORa, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-ORa, -SRa, -CONRaRb, -CN, -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬), -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 포화 복소환), -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴) 및 -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬인 화합물,
(5) R1및 R2의 적어도 한쪽이 -ORa, -O-저급 알킬렌-ORa, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-ORa, -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 포화 복소환), -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴) 및 -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬인 화합물,
(6) R1및 R2의 적어도 한쪽이 C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 (푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 벤조디옥소닐 및 퀴놀릴기)로부터 선택되는 헤테로아릴기로 치환된 저급 알킬인 화합물,
(7) R1및 R2의 한쪽이 -O-저급 알킬로 치환된 저급 알킬이고, 다른 한쪽이 -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-O-저급 알킬, -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴), -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴) 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기를 갖는 저급 알킬인 화합물,
(8) R1및 R2의 적어도 한쪽이, -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 피리딜, 피라지닐 및 피리미디닐기로부터 선택되는 헤테로아릴), -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기를 갖는 저급 알킬인 화합물,
(9) R3이 메틸기인 화합물,
(10) A 환이 C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 벤젠환 또는 C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘환으로부터 선택되는 헤테로아릴환인 화합물,
(11) A 환이 -NO2로 치환될 수 있는 벤젠환인 화합물, 또는
(12) X-이 할로겐 이온인 화합물이다.
또한, 본 발명의 화합물 (Ⅰ)의 별도의 바람직한 화합물은 R1및 R2가 동일하거나 또는 상이하고, -(B' 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬), -(B' 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알케닐), -(B' 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알키닐), -(C' 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬), -(C' 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 6원 단환 헤테로아릴), -(C' 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴), -(C' 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 포화 복소환), -저급 알킬렌-(C' 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴), -저급 알킬렌-CO-(C' 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴), -저급 알킬, -저급 알케닐 또는 -저급 알키닐, 단, R1및 R2의 적어도 한쪽이 -(B' 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬), (B' 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알케닐)또는 -(B' 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알키닐)이고; B' 군이 ORa, -SRa, -프로드럭화된 OH, -O-저급 알킬렌-RinD, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, NRa-SO2Rb, -CO2H, -NRaRb, -NRc-저급 알킬렌-RinD, -N(-저급 알킬렌-RinD)2, -NRc-저급 알킬렌--NRaRb, -N(저급 알킬렌-NRaRb)2, -(C' 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 포화 복소환), -(C' 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 6원 단환 헤테로아릴), -시클로알킬, -S-저급 알킬렌-RinD, -NO2, -CN, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRa-CORb, -OCORa, -CO-저급 알킬 및 -CO-(C' 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 6원 단환 헤테로아릴)이고; Ra, Rb및 Rc이 동일하거나 또는 상이하고, -H, -저급 알킬 또는 -RinD이고; RinD가 -(C' 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 포화 복소환), -(C' 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴) 또는 -(C' 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 6원 단환 헤테로아릴)이고; C' 군이 -저급 알킬, -할로겐, -ORa, -SRa, -NRaRb, -NO2, -CN, -CO2Ra, -CO-NRaRb, -CORa, -NRa-CORb및 -OCO-Ra이고; R3가 -H 또는 -저급 알킬이고; A 환이 -저급 알킬, -ORa, -NRaRb, -CN, -할로겐 원자 및 -NO2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 벤젠환이고; X-이 카운터 음이온인 축합 이미다졸륨 유도체이다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ)에서 특히 바람직한 화합물은 1-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1,2-디메틸-4,9-디옥소-3-[(2-테트라히드로푸라닐)메틸]-4,9-디히드로 -1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1,3-비스(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-1-(2-피라지닐메틸)-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1-[3-(lH-4-이미다졸릴)프로필]-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1-[(5-메틸-2-피라지닐)메틸]-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 2-메틸-4,9-디옥소-1,3-비스(2-피라지닐메틸)-4,9-디히드로-lH-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-3-(3-피리딜메틸)-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-1-(2-피리딜메틸)-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-1-(4-피리딜메틸)-4,9-디히드로-lH-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1-[(2-클로로-3-피리딜)메틸]-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1-[(2-히드록시-4-피리딜)메틸]-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 3-(2-메톡시에틸)-1-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1-[(2-클로로-4-피리딜)메틸]-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1-(4-클로로벤질)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1-(4-플루오로벤질)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1,3-비스(2-메톡시에틸)-2-메틸-5-니트로-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 또는 이들 호변 이성체 및 할로겐 이온과의 염이다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ)은 양이온의 비국재화에 의한 하기 화학식으로 표시된 호변 이성체를 가지며, 본 발명에는 이러한 이성체가 분리된 것, 또는 혼합물이 포함된다. 따라서, 본 명세서에서는 1H-이미다졸-3-윰 유도체로 표기된 화합물은 호변 이성체인 3H-이미다졸-1-윰 유도체 및 2가지 이성체의 혼합물을 포함한다. 또한, 화합물 (Ⅰ)이 치환기-COO-을 갖고, 이미다졸륨 양이온과 분자내염을 형성할 때는 X-는 존재하지 않는다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ)은 상기 카운터 음이온과의 염이외에 치환기의 종류에 따라서는 염을 형성하는 경우가 있고 본 발명에는 이들 염도 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)도 치환기의 종류에 따라서는 염을 형성하는 경우가 있고 본 발명에는 이들 염도 포함된다. 여기서, 염으로는 제약학적으로 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않지만, 산부가염으로는 구체적으로 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기산과의 산부가염 등을 들 수 있고, 염기와의 염으로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 금속을 포함하는 무기 염기, 또는 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리진, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)은 치환기의 종류에 따라서 기하 이성체 및 호변 이성체가 존재하는 경우가 있지만, 본 발명에는 이들 이성체가 분리된 것, 또는 혼합물이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 부제 탄소 원자를 갖는 경우가 있고 부제 탄소 원자에 기초한 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 광학 이성체의 혼합물이나 단리된 것을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 치환기의 종류에 따라서는 N-옥시드를 형성하는 경우도 있고, 이들 N-옥시드체도 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 각종의 수화물이나 용매화물 및 결정 다형태의 물질을 포함한다.
(제조법)
본 발명의 화합물 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)은 문헌 기재의 방법, 예를 들면, [J. Org. Chem. USSR, 1, 1479-85(1965)], [J. Med. Chem., 7(3) 362-364(1964)] 및 일본 특허공개 평3-258765호 공보 등에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하거나 또는 당업자에 공지된 방법을 적용하여 쉽게 제조할 수 있다.
또한, 관능기의 종류에 따라서는 해당 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기, 즉 쉽게 해당 관능기로 전환 가능한 기로 치환하는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이후에, 필요에 따라서 보호기를 제거하고 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 이들 관능기로는 예를 들면 아미노기, 수산기, 카르복실기 등을 들 수 있고, 이들 보호기로는 예를 들면 그린(Greene) 및 우츠(Wuts)의 저서[Protective Groups in Organic Synthesis], 제2판에 기재된 보호기를 들 수 있고, 이들을 반응 조건에 따라서 적절하게 사용할 수 있다.
이하에 대표적인 제조 방법을 설명한다.
식 중, R'은수소, 메톡시, 또는 할로겐기를 나타내며, H-X는 음이온을 형성하는 산(바람직하게는, 불화수소, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등)을 의미한다. (이하 동일).
제1 제법
본 발명의 화합물 (Ⅱ)는 통상법에 의해, 화합물(Ⅳ)에 아민류(Ⅴ)를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은, 예를 들면, 문헌 [Chem. Pharm. Bull., 44(6), 1181-1187(1996)], [Syn. Comm., 27(12), 2143-2157(1997), Tetrahedron. Lett., 39(42), 7677-7678(1998)] 등에 기재된 방법을 적용하여 제조할 수 있고, 적당한불활성 용매(예를 들면 벤젠 등) 중에서 반응 대응량의 화합물(Ⅳ) 및 (Ⅴ) 또는 어느 하나를 과잉량 사용하고, 필요에 따라, 산보충제로서 적당한 무기 염기(탄산칼륨 등) 또는 유기 염기(트리에틸아민 등)를 사용하여 상온 내지 가온하에 행하는 것이 유리하다.
제2 제법
본 발명의 화합물 (Ⅰ)은 통상법에 의해, 본 발명의 화합물 (Ⅱ)을 환화 및 4급 염화함으로써 제조할 수 있다. 반응은 예를 들면, 문헌 [Org. Chem USSR, 1, 1479-85(1965)]에 기재된 방법을 적용하여 행할 수 있고 적당한 불활성 용매 (예를 들면 알코올계 용매)에서 반응 대응량 또는 과잉량의 산을 사용하여, 상온 내지 가온하에 행하는 것이 유리하다.
제3 제법
식 중, Rd및 Re는 R1및 R2에 정의된 임의의 기를 나타낸다. (이하 동일).
본 발명의 화합물 (Ⅰ)을 통상법에 의해 가수분해함으로써, 2종의 본 발명의 화합물 (Ⅱa) 및 (Ⅱb)를 얻을 수 있다. 얻어진 화합물을 더욱 주지된 기의 수식반응에 의해 원하는 본 발명의 화합물 (Ⅰ)의 제조 중간체로 할 수 있다.
가수분해 반응은 예를 들면, 문헌 [J. Med. Chem., 7(3), 362-364(1964)] 등에 기재된 방법을 적용할 수 있고, 물 및 적당한 불활성 용매(예를 들면 에탄올 등)에서, 반응 대응량 또는 과잉량의 염기를 사용하여, 상온 내지 가온하에서 행하는 것이 유리하다. 여기에, 염기로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 들 수 있다.
제4 제법
본 발명의 화합물 (Ⅲ)은 문헌 [Med. Chem., 39(7), 1447-1451(1996)] 등에 기재된 방법에 따라서, 화합물 (Ⅵ)을 수산화나트륨 등의 염기 존재하에 환화 반응으로 제조할 수 있다.
제5 제법
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 본 발명의 화합물(Ⅲ)에 할로겐화물(Ⅶ)을 반응시켜 4급염으로 함으로써 제조할 수 있다. 반응은 예를 들면, 문헌 [J. Med. Chem., 7(3), 362-364(1964)]기재된 방법을 적용하여 행할 수 있고, 바람직하게는, 적당한 불활성 용매(예를 들면, 알코올계 용매)에서 반응 대응량의 화합물(Ⅲ) 및 (Ⅶ) 또는 어느 하나를 과잉량 이용하여, 상온 내지 가온하에 바람직하게는 용매의 환류 온도하에 행할 수 있다.
그 밖의 제조법
본 발명의 화합물은 상기 제법 외에, 여러가지의 공지된 치환기의 수식 반응에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 술포닐 결합을 포함하는 치환기를 갖는 화합물은 술피드 결합 또는 술피닐 결합을 갖는 화합물로부터 통상법의 산화 반응에의해 제조할 수 있다.
또한, 피리딜기 등의 N원자를 함유하는 헤테로아릴을 치환기로 갖는 화합물의 N-옥시드 유도체는 통상법의 산화반응에 의해 제조할 수 있다. 카르복실산을 포함하는 치환기를 갖는 화합물은 에스테르 또는 아미드 결합을 갖는 화합물로부터, 통상법의 가수분해 반응에 의해 제조할 수 있다. 아미노알킬기를 포함하는 치환기를 갖는 화합물은 할로겐 치환 알킬 결합을 갖는 화합물로부터, 통상법의 아미노화 반응에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)이 유리체일 때, 원하는 통상법에 의한 조염 반응에 의해 염으로 할 수 있다.
원료 화합물의 합성
본 발명의 화합물의 원료 화합물의 일부는 신규 화합물이고, 이들 화합물은 공지된 원료 화합물과 동일하게 하거나 또는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 용이하게 합성할 수 있다. 대표적인 합성법을 이하에 나타낸다.
합성법 1
화합물 (Ⅳ)은 예를 들면, 문헌 [J. Org. Chem. USSR, 1, 1479-85(1965)] 등에 기재된 방법에 따라서, 화합물 (Ⅷ)를 산할로겐화물이나 산무수물 등의 반응성 카르복실산과 반응시킨 통상법의 아실화 반응에 의해 제조할 수 있다.
합성법 2
식 중, B1은 치환기를 가질 수 있는 피리딘환을 나타낸다. (이하 동일.)
아미노메틸피리딘 유도체 (Ⅹ)는 독일특허 제3726993호 공보(1989) 등에 기재된 방법에 따라서, 화합물 (Ⅸ)의 환원에 의해 제조할 수 있다.
합성법 3
화합물 (Ⅵ)은 문헌 [J. Med, Chem., 39(7), 1447-1451(1996) 등에 기재된 방법에 따라서, 화합물(XI)의 아미노화에 의해 제조할 수 있다.
합성법 4
화합물 (Ⅷ)은 문헌 [J. Het. Chem., 33(1), 113-117(1996)], [Syn. Comm,, 27(12), 2143-2157(1997)], [Tetrahedron. Lett., 39(42), 7677-7678(1998)] 등에 기재된 방법을 따라서, 화합물(XII)의 아미노화에 의해 제조할 수 있다.
합성법 5
화합물 (Ⅳ)은 화합물 (XII)의 아미드화에 의해 제조할 수 있다. 반응은 적당한 불활성 용매 (예를 들면 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등)에서 반응 대응량의 화합물 (XIII)을 적당한 무기염기(NaH 등) 또는 유기염기(NaOMe 등)을 사용하여 활성화한 후, 반응 대응량 또는 과잉량 화합물(XII)과 상온 내지 가온하에 반응시키는 것이 유리하다.
이와 같이 하여 제조된 본 발명의 화합물의 단리ㆍ정제는 추출, 농축, 증발 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는 이성체간의 물리 화학적인 성질의 차를 이용하고 통상법에 의해 단리할 수 있다. 예를 들면, 라세미 화합물은 일반적인 광학 분할법에 의해 [예를 들면, 일반적인 광학 활성산(타르타르산 등)과의 디아스테레오머염으로 유도하여, 광학 분할하는 방법 등], 입체적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다. 또한, 디아스테레오머의 혼합물은 예를 들면 분별 결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다. 또한, 광학 활성인 화합물은 적당한 광학 활성인 원료를 사용함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과는 이하의 시험에 의해서 확인되었다.
시험예 1 암 세포 증식 저해 시험
(시험 방법) 세포 배양: HeLaS3 세포 또는 A375 세포는 10 ％ FCS를 첨가한 Dalbeco modified eagle medium(DMEM)(GIBCO)로 배양하였다.
화합물 평가: 자궁 경부암 HeLaS3 세포 또는 흑색종(melanoma) A375 세포는 DMEM 중에서 젤라틴 코팅된 96웰 플레이트(IWAKl사 제조)에 파종하여, 밤새 배양하였다. 다음날, DMSO의 최종 농도를 0.1 ％로 동일하게 하여, 평가 화합물의 DMSO 용액을 여러가지 농도로 첨가하여, 첨가 48 시간 후에 Alarmar Blue (Biosource)에 의한 정색(呈色) 반응에 의해 세포 증식을 평가하였다.
(결과) 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)는 암 세포 증식을 양호하게 저해하고, 그 IC5O값은 1 μM 이하이었다.
또한, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)는 그 밖의 암 세포(비-소세포 폐암(EKVX, HOP-92, NCI-H358, A-549, NCI-H460), 유방암(MDA-MB-231, MCF7), 전립선암(PC-3), 췌장암(MIA PaCa-2), 대장암(WiDr), 간암(A-498), 위암(MKN28), 방광암(UC-14) 및 섬유육종(HT-1080))에 대해서도 마찬가지로 양호한 세포 증식 저해활성을 갖고 있었다.
시험예 2 생체내 암증식 저해 시험
(시험 방법) 흑색종 A375 세포주 2×106개를 숫컷 Balb/c nude 마우스의 등 측부 피하에 이식하였다. 평가 화합물은 종양 용량이 5O 내지 1OO mm3에 도달한 시점에서 2주간 1일 1회 정맥내 투여하였다. 또한, 대조군에는 생리 식염수를 정맥내 투여하였다. 종양 직경의 측정에는 부척달린 캘리퍼스를 사용하여, 최종 투여의 다음날까지 경시적으로 측정하였다. 종양 용량은 이하의 계산식으로 산출하였다.
종양 용량(mm3)= 1/2×[보다 짧은 직경(mm)2×보다 긴 직경(mm)
(결과) 본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)는 양호하게 암증식을 억제하고 예를 들면, 실시예 4, 37, 118, 121, 148, 154, 180 및 182의 화합물은 0.3 또는 1 mg/kg의 투여에서 대조군에 대해 50 ％ 이상의 증식 억제 활성을 나타내었다.
본 발명의 화합물은 그 밖의 암 세포(전립선암(PC-3) 또는 비-소세포 폐암(NCI-H358, A-549, NCI-H460))을 이식한 동물 모델에서도 마찬가지로 양호한 암증식 억제 작용을 나타내었다.
시험예 3 마우스 단일 투여 독성 시험
(시험 방법) Balb/C 마우스에게 본 발명의 화합물을 정맥내 투여로 단일 투여하여, 2주간의 관찰 기간 중에서의 사망예의 유무를 검토하였다.
(결과) 본 발명의 실시예 4, 9, 35, 37, 52, 72, 121, 133, 148, 154, l58, 180, 182, 184, 185, 186, 192 및 197의 화합물은 모두 3 mg/kg 단일 투여시 사망예는 없었다. 한편, 선행 문헌 [Khim. Pharm. Zh., 32(6), 10-11(1998)]에 개시된 KP-1 및 KP-3은 3 mg/kg 단일 투여시에 각각 2예 중 전체예가 사망하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 선행 문헌 화합물과 비교하여 낮은 독성을 나타내었다.
따라서, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)는 복수의 암 종류에 대하여 양호한 항종양 활성을 지니고, 더구나 저독성이기 때문에 양호한 프로필을 갖는 암의 치료제로서 유용한 것으로 나타났다.
본 발명의 의약 조성물은 화학식 I 또는 Ⅱ로 표시된 화합물의 1종 또는 2종 이상과, 해당 분야에 있어서 통상 사용되는 제약학적으로 허용되는 담체(약제용 담체, 부형제 등)를 이용하여 통상 사용되고 있는 방법에 의해서 제조할 수 있다. 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제, 흡입제 등에 의한 경구 투여 또는, 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 좌약제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 경고제, 경피용 첩부(貼付)제, 경점막 액제, 경점막 첩부제에 의한 비경구 투여 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
본 발명에 의한 경구 투여를 위한 고체 조성물로는 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 하나 이상의 불활성인 부형제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리든, 메트규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상법에 따라서, 불활성인 첨가제, 예를 들면 스테아린산마그네슘 등의 윤활제나 소듐 카르복시메틸전분 등의 붕해제, 용해 보조제를 함유하고 있을 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 코팅제로 피막될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제, 에리키실제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성인 용제, 예를 들면 정제수, 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성인 용제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁화제와 같은 보조제, 감미제, 향미료, 방향제, 방부제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 주사제로는 무균의 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제를 함유한다. 수성 용제로는 예를 들면 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수성 용제로는 예를 들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리소르베이트 80(상품명) 등이 있다. 이와 같은 조성물은 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제를 더욱 포함할 수 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보유 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균 주사용 용매에 용해, 현탁하여 사용할 수 있다.
통상적으로, 경구 투여의 경우, 1 일 투여량은 약 0.001로부터 50 mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 30 mg/kg이고, 정맥내 투여되는 경우, 1일 투여량은 약 O.OOO1 내지 10 mg/kg, 바람직하게는, 약 0.001 내지 3 mg/kg이고, 각각 적당하게이것을 1일 1회 내지 복수회로 나눠 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정된다.
이하, 실시예에 기초하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것이 아니다. 또한, 본 발명의 화합물의 원료 화합물의 제조예를 참고예에 나타낸다.
참고예 1: 3-시아노-2-(디메틸아미노)피리딘(2.45 g)의 에탄올(50 ㎖) 용액에 포화 암모니아수(17 ㎖), 라니-니켈(3.0 g)을 첨가하여, 1기압의 수소 분위기 하에 실온에서 8시간 교반하였다. 수소 760 ㎖ 흡수 후, 촉매를 여과 제거하였다. 모액을 농축하여, 황색 유상의 3-(아미노메틸)-2-(디메틸아미노)피리딘(2.61 g)을 얻었다.
참고예 2: 2-클로로-3-[(2-메톡시에틸)아미노]-1,4-나프토퀴논(33 g)의 아세트산 무수물(100 ㎖) 용액에 진한 황산 몇 방울을 첨가하여, 45 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 에탄올(100 ㎖)을 첨가하여, 과잉의 아세트산 무수물을 에스테르화하였다. 방냉 후, 아세트산에틸을 첨가하여, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르로 결정화시켜, 황색 분말의 N-(3-클로로-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프탈레닐)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드(29 g)를 얻었다.
참고예 3: N-(3-클로로-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프탈레닐)아세트아미드 (1.0 g)의 벤젠(20 ㎖) 용액에 2-메톡시에틸아민(0.8 ㎖)을 가하여 실온하에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸로 재결정시켜, 적색 분말의 N-[3-(2-메톡시에틸)아미노-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프탈레닐]아세트아미드 (0.87 g)를 얻었다.
참고예 4: 2,3-디클로로-1,4-디히드로-1,4-디옥소나프탈렌(3.0 g)의 벤젠(90 ㎖) 용액에 2-(아미노메틸)피라진(3.2 g), 디이소프로필에틸아민(5.8 ㎖)을 첨가하여, 실온하에서 8 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 석출한 고체를 여과 제거하여, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름으로 용출)로 정제하여, 차색 분말의 2-클로로-1,4-디히드로-1,4-디옥소-3-[(2-피라지닐메틸)아미노]나프탈렌(0.23 g)을 얻었다.
참고예 5: 2-클로로-1,4-디히드로-3-메틸아미노-1,4-디옥소나프탈렌(2.2 g)의 1,4-디옥산(30 ㎖) 용액에 염화2-클로로아세틸(3.3 ㎖)을 첨가하여, 환류하에 14시간 교반하였다. 반응액을 방냉 후, 용매를 증발 제거하였다. 잔류물에 에탄올을 첨가하여, 석출한 고체를 여취하였다. 얻어진 고체를 에탄올로부터 재결정하고, 황색 분말의 2-클로로-N-(3-클로로-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프탈레닐)-N-메틸아세트아미드(2.6 g)를 얻었다.
참고예 6: 2-옥소피페리딘(1.0 g)의 DMF(20 ㎖) 용액에 NaH(440 mg)를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 이 용액을 2,3-디클로로-1,4-디히드로-1,4-디옥소나프탈렌(6.9 g)의 DMF(150 ㎖) 용액에 한번에 첨가하여, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 포화 암모니아수에 넣고, 석출된 고체를 여과 제거하여, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸-헥산 1:l0 용액으로 용출)로 정제하여, 차색 분말의 2-클로로-1,4-디히드로-1,4-디옥소-3-(2-옥소피페리디노)나프탈렌 (0.49 g)을 얻었다.
참고예 7: 4,7-디히드로-4,7-디옥소벤조[b]티오펜-2-카르복실산메틸 (2.4 g)의 테트라히드로푸란(100 ㎖) 용액에 2-메톡시에틸아민(1.6 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 27시간 교반하였다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름으로 용출)로 정제하고, 황색 분말의 4,7-디히드로-5-(2-메톡시에틸)아미노-4,7-디옥소벤조[b]티오펜-2-카르복실산메틸(1.5 g)을 얻었다.
참고예 8: 4,7-디히드로-5-(2-메톡시에틸)아미노-4,7-디옥소벤조[b]티오펜-2-카르복실산메틸(1.2 g)의 아세트산 무수물(20 ㎖) 용액에 진한 황산 5 방울을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 메탄올(20 ㎖)을 서서히 첨가한 후, 용매를 증발 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸-헥산 1:1 용액으로 용출)로써 정제하여, 적갈색 유상의 5-[N-아세틸-N-(2-메톡시에틸)아미노]-4,7-디히드로-4,7-디옥소벤조[b]티오펜-2-카르복실산메틸(0.39 g)을 얻었다.
참고예 1과 동일하게 하고, 표 3에 나타내는 참고예 9 내지 11의 화합물을 참고예 2와 동일하게 하고, 표 4에 나타내는 참고예 12의 화합물을 참고예 3과 동일하게 하고, 표 4에 나타내는 참고예 13 내지 15의 화합물을 참고예 5와 동일하게 하고, 표 4에 나타내는 참고예 16의 화합물을 각각 얻었다.
실시예 1: N-[3-(2-메톡시에틸)아미노-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프탈레닐]아세트아미드(0.5 g)의 에탄올(10 ㎖) 용액에 2 M 수산화나트륨 수용액(0.9 ㎖)을 첨가하여, 실온하에 15분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발 제거하여, 잔류물을 여취하여 에탄올로 세정하고, 오렌지색 분말의 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디히드로-4,9-디옥소-1H-나프토[2,3-d]이미다졸(0.58 g)를 얻었다.
실시예 2: N-(3-클로로-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프탈레닐)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드(0.5 g)의 벤젠(15 ㎖) 용액에 벤질아민(0.5 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발 제거하여, 잔류물을 아세트산에틸-헥산로 결정화시켜, 적색 분말의 N-(3-벤질아미노-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프탈레닐)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드(0.51 g)를 얻었다.
실시예 3: N-(2-메톡시에틸)-N-[3-(3-피리딜메틸)아미노-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프탈레닐]아세트아미드(0.95 g)의 디클로로메탄(20 ㎖) 용액에 80 ％3-클로로과벤조산(0.6 g)을 첨가하여, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올-포화 암모니아수 10:1:0.1 용액으로 용출)로 정제하여, 갈색 비정질형 고체의 3-[({3-[N-아세틸-N-(2-메톡시에틸)]아미노-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프탈레닐}아미노)메틸]피리딘-1-옥시드(0.84 g)를 얻었다.
실시예 4: 염화1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-3-(4-피리딜메틸)-4,9-디히드로- 4,9-디옥소-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰 1 염산염(1.1 g)의 에탄올(30 ㎖) 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액(5.0 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발 제거하여, 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(분획 A:아세트산에틸-헥산 1:1 용액으로 용출, 분획 B:아세트산에틸로 용출)로 정제하였다. 분획 A를 디에틸에테르로 결정화시켜, 적색 분말의 N-[3-(2-메톡시에틸)아미노-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프탈레닐]-N-(4-피리딜메틸)아세트아미드(0.2 g)을 얻었다. 또한, 분획 B를 아세트산에틸로 결정화시켜, 황색 분말(0.31 g)을 얻었지만, 이것은 후술 하는 실시예 37에 기재된 N-(2-메톡시에틸)-N-[3-(4-피리딜메틸)아미노-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프탈레닐]아세트아미드와 동일 화합물이었다.
실시예 5: N-메틸-N-{3-[2-(메틸술피닐)에틸]아미노-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프탈레닐}아세트아미드(0.52 g)의 디클로로메탄(10 ㎖) 용액에 80 ％ 3-클로로과벤조산 (0.78 g)을 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발 제거하여, 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올 50:1 용액으로 용출)로 정제하고, 오렌지색 비정질형 고체의 N-메틸-N-{3-[2-(메틸술포닐)에틸1아미노-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프탈레닐}아세트아미드(0.39 g)를 얻었다.
실시예 6: N-[3-(2-히드록시에틸)아미노-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프탈레닐]-N-메틸아세트아미드(0.4 g)를 에탄올(3 ㎖)에 현탁시킨 후, 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액(3 ㎖)을 첨가하여, 45 ℃에서 1시간 교반하였다. 방냉 후, 발생한 침전을 여취하고 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 고체를 에탄올-아세트산에틸로 재결정하여, 무색 분말의 염화1-(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸-4,9-디히드로 -4,9-디옥소-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰(0.28 g)을 얻었다.
실시예 7: 1-이소프로필-2-메틸-4,9-디히드로-4,9-디옥소-1H-나프토[2,3-d]이미다졸(0.8 g)의 아세토니트릴(20 ㎖) 용액에 브롬화벤질(1.9 ㎖)을 첨가하여, 환류하에 6 시간 교반하였다. 방냉 후, 발생된 침전을 여취하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 고체를 메탄올로 재결정하여, 황색 분말의 브롬화1-벤질-3-이소프로필-2-메틸-4,9-디히드로-4,9-디옥소-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰(0.47 g)을 얻었다.
실시예 8: 실시예 6과 동일한 방법으로 N-(2-메톡시에틸)-N-{3-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]아미노-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프탈레닐}아세트아미드 (0.49 g)로부터 차색 분말의 염화1-(2-히드록시-3-피리딜)메틸-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디히드로-4,9-디옥소-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰(0.39 g)을 얻었다.
실시예 9: N-{3[(6-클로로-3-피리딜)메틸]아미노-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프탈레닐}-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드(0.8 g)의 에탄올(10 ㎖) 용액에 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액(10 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1일간 교반하였다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 여취하여 아세트산에틸로 세정하고, 담황색 분말의 염화1-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰(0.82 g)을 얻었다.
실시예 10: 2-클로로-N-[1,4-디히드로-3-(2-메톡시에틸)아미노-1,4-디옥소-2-나프탈레닐]-N-메틸아세트아미드(0.5 g)의 테트라히드로푸란(30 ㎖) 용액에 2 M 디메틸아민/테트라히드로푸란 용액(3.0 ㎖)을 첨가하여 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 에탄올로 결정화하여, 갈색 분말의 N-[1,4-디히드로-3-(2-메톡시에틸)아미노-1,4-디옥소-2-나프탈레닐]-N-메틸-2-(디메틸아미노)아세트아미드(0.19 g)를 얻었다.
실시예 11: 5-[N-아세틸-N-(2-메톡시에틸)아미노]-4,7-디히드로-4,7-디옥소벤조[b]티오펜-2-카르복실산메틸(0.39 g)의 테트라히드로푸란(30 ㎖) 용액에 2-메톡시에틸아민(0.15 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 6.5 시간 교반하였다. 용매를 증발제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산-아세트산에틸 50:1) 용액으로 용출)로 정제하고, 적자색 유상의 5-[N-아세틸-N-(2-메톡시에틸)아미노]-4,7-디히드로-6-(2-메톡시에틸)아미노-4,7-디옥소벤조[b]티오펜-2-카르복실산메틸(0.39 g)을 얻었다.
실시예 12: 3-{[3-(N-아세틸-N-메틸)아미노-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프탈레닐]아미노}프로피온아미드(0.32 g)의 메탄올(30 ㎖) 현탁액에 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액(2.5 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 16 시간 교반하였다. 방냉 후, 용매를 증발 제거하여, 잔류물을 에탄올 중에서 가열 교반하였다. 방냉 후, 발생된 침전을 여취하고, 에탄올로 세정하여, 무색 분말의 염화1-(2-카르복시에틸)-4,9-디히드로-2,3-디메틸-4,9-디옥소-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰(0.15 g)을 얻었다.
상기한 실시예 1 내지 9와 동일하게 하여, 후술되는 표 6 내지 20에 기재된 실시예 화합물을 얻었다.
후술되는 표 3 내지 5에 참고예 화합물 및 표 6 내지 20에 실시예 화합물의 구조식과 물리 화학적 성상을 각각 나타낸다. 또한, 표 21 내지 27에 화학 구조식을 나타낸 화합물은 상기 실시예 또는 제조법에 기재된 방법과 거의 동일하게 하거나 또는, 이것에 당업자에게 자명한 약간의 변법을 적용하여 쉽게 제조된다.
표 중의 약호는 Ref: 참고예; Ex: 실시예; Co: 화합물 번호; Sal: 염; Sy:제조법(숫자는 상기 실시예의 번호를 나타내며, 해당 화합물을 상기 실시예와 마찬가지의 방법에 의해 제조한 것을 나타낸다); -: 존재하지 않음; Dat: 물리 화학적성상(F:FAB-MS(M)+; F': FAB-MS(M)-; F+: FAB-MS(M+H)+; F-:FAB-MS(M-H)-; E: EI-MS(M)+; N1:1H-NMR(DMSO-d6, TMS 내부 표준)의 특징적 피크 δ ppm); i-Pr: 이소프로필; c-Pr: 시클로프로필; Ad: 1-아다만틸; Ac: 아세틸; Bn: 벤질; Pipe; 피페리디노; Morp: 몰포리노; Py2: 2-피리딜; Py3: 3-피리딜; Py4: 4-피리딜; Th: 2-티에닐; Fu: 2-푸릴; Thf: 2-테트라히드로푸라닐; Pyr: 2-피라지닐; 5-MePyr: 5-메틸피라진-2-일; Pym: 4-피리미디닐; Qu: 3-퀴놀릴; Dio: 4-벤조디옥소릴; Im: 4-이미다졸릴; Bim: 2-벤조이미다졸릴; 및 In: 2-인돌릴을 각각 나타낸다. 또한, 치환기 앞의 숫자는 치환 위치를 나타내며, 예를 들면, 3,4-Cl: 3 위치와 4 위치에 각각-Cl이 치환된 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)는 양호한 암 세포 증식 억제 작용을 갖고, 또한 저독성으로 안전 영역이 넓은 항암제로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암, 바람직하게는 모든 고형 암 및 림프종, 특히, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 폐암, 대장암, 췌장암, 간암, 위암 등의 종양 증식 억제 작용을 갖고, 이들의 치료에 유용하다. 특히, 암 세포 증식 저해 시험 및 마우스 암 함유 모델을 사용한 생체내 암증식 저해 시험에 있어서, 복수 암 종류에 대하여 기존 항암제를 상회하는 양호한 항종양 활성을 갖고 있고, 기존 항암제 내성을 나타내는 암 종류의 치료제로서 기대된다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 축합 이미다졸륨 유도체.
    <화학식 I>
    식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
    R1및 R2: 동일하거나 또는 상이하고, -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알케닐), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알키닐), -RinD, -저급 알킬, -저급 알케닐 또는 -저급 알키닐, 단, R1및 R2의 적어도 한쪽이 -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알케닐), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알키닐), -(1 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬) 또는 -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 포화 복소환),
    B 군: -ORa, -SRa, -프로드럭화된 OH, -O-저급 알킬렌-ORa, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-ORa, -O-저급 알킬렌-NRaRb, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-NRaRb, -O-저급 알킬렌-NRc-저급 알킬렌-NRaRb, -OCO-NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRa-SO2Rb, -CO2H, -NRaRb, -NRc-저급 알킬렌-NRaRb, -N(-저급 알킬렌-NRaRb)2, -RinD, -NO2, -CN, -할로겐, -CO2Ra, -COO-, -CONRaRb, -CONRa-O-Rb, -NRa-CORb, -NRa-CO-NRbRc, -OCORa및 -CO-Ra,
    Ra, Rb및 Rc: 동일하거나 또는 상이하고, -H, -저급 알킬, -저급 알킬렌-RinD, 또는 -RinD,
    RinD: -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 포화 복소환), -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬), -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 시클로알케닐), -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴) 또는 -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴),
    R3: -H 또는 -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬) 또는, R2와 R3이 일체가 되어 O, S 또는 NR4(R4: -H 또는 -저급 알킬)로 중단될 수 있는 탄소수 2 내지 5의 저급 알킬렌을 형성할 수 있고,
    A 환: 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴환 또는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴환, 및
    X-: 카운터 음이온, 단, B 군의 치환기 -COO-와 이미다졸륨 양이온이 분자내염을 형성할 경우는 X-는 존재하지 않음.
    단, R1및 R2가 이하의 조합인 화합물을 제외한다.
    (1) 한쪽이 -저급 알킬렌-(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴)이고, 다른쪽이 -CH3, -(CH2)3CH3또는 -페닐,
    (2) 한쪽이 -저급 알킬렌-CO-(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴)이고, 다른 한쪽이 -(CH2)2CH(CH3)2또는 -(CH2)3CH3, 또는,
    (3) R1및 R2가 함께 -벤질, -(CH2)2OC2H5또는 -(CH2)2O-COCH3.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2의 적어도 한쪽이 -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알케닐), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알키닐), -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬) 또는 -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 포화 복소환);
    C 군이 -저급 알킬, -할로겐, -할로게노 저급 알킬, -ORa, -O-저급 알킬렌-ORa, SRa, NRaRb, -NO2, -CN, -CO2Ra, -CO-NRaRb, -CORa, -NRa-CORb, -SO2NRaRb, -저급 알킬렌-NRaRb, -아릴, -저급 알킬렌-아릴 및 -OCO-Ra;
    RinD가 -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 포화 복소환), -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬), -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 시클로알케닐), -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴) 또는 -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴);
    R3이 -H 또는 (B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬)이거나, 또는 R2와 R3이 일체가 되어 O, S 또는 NR4로 중단될 수 있는 탄소수 2 내지 5의 저급 알킬렌을 형성할 수 있고;
    A 환이 C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴환 또는 C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴환인 축합 이미다졸륨 유도체.
  3. 제2항에 있어서, R1및 R2의 적어도 한쪽이 B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬;
    R3이 메틸기;
    A 환이 C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 벤젠환, 또는 C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘환으로부터 선택되는 헤테로아릴환인 축합 이미다졸륨 유도체.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, R1및 R2의 적어도 한쪽이 -ORa, -NRaRb, -NRa-CORb, -O-저급 알킬렌-ORa, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-ORa, -SRa, -CONRaRb, -CN, -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬), -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 포화 복소환), -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴) 및 -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬인 축합 이미다졸륨 유도체.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, R1및 R2의 적어도 한쪽이 -(C 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 피리딜, 피라지닐 및 피리미디닐기로부터 선택되는 헤테로아릴), -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기를 갖는 저급 알킬이고, A 환은 -NO2로 치환될 수 있는 벤젠환인 축합 이미다졸륨 유도체.
  6. 제1항에 있어서, 1-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1,2-디메틸-4,9-디옥소-3-[(2-테트라히드로푸라닐)메틸]-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1,3-비스(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-1-(2-피라지닐메틸)-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1-[3-(lH-4-이미다졸릴)프로필]-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1-[(5-메틸-2-피라지닐)메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 2-메틸-4,9-디옥소-1,3-비스(2-피라지닐메틸)-4,9-디히드로-lH-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-3-(3-피리딜메틸)-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-1-(2-피리딜메틸)-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-1-(4-피리딜메틸)-4,9-디히드로-lH-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1-[(2-클로로-3-피리딜)메틸]-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1-[(2-히드록시-4-피리딜)메틸]-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 3-(2-메톡시에틸)-1-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1-[(2-클로로-4-피리딜)메틸]-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1-(4-클로로벤질)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1-(4-플루오로벤질)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰, 1,3-비스(2-메톡시에틸)-2-메틸-5-니트로-4,9-디옥소-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-윰 또는 이들의 호변 이성체 및 할로겐 이온과의 염으로부터 선택된 축합 이미다졸륨 유도체.
  7. 제1항에 기재된 축합 이미다졸륨 유도체와 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하여 이루어지는 의약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 항암제인 의약 조성물.
  9. 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 2-아실아미노-3-아미노-1,4-퀴논 유도체 또는 그의 염.
    <화학식 Ⅱ>
    식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
    R1및 R2: 동일하거나 또는 상이하고, -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알케닐), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알키닐), -RinD, -저급 알킬, -저급 알케닐 또는 -저급 알키닐, 단, R1및 R2의 적어도 한쪽이 -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알케닐), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알키닐), -(1 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬) 또는 -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 포화 복소환),
    B 군: -ORa, -SRa, -프로드럭화된 OH, -O-저급 알킬렌-ORa, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-ORa, -O-저급 알킬렌-NRaRb, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-NRaRb, -O-저급 알킬렌-NRc-저급 알킬렌-NRaRb, -OCO-NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, NRa-SO2Rb, -CO2H, -NRaRb, -NRc-저급 알킬렌-NRaRb, -N(-저급 알킬렌-NRaRb)2, -RinD, -NO2, -CN, -할로겐, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRa-O-Rb, -NRa-CORb, -NRa-CO-NRbRc, -OCORa및 -CO-Ra,
    Ra, Rb및 Rc: 동일하거나 또는 상이하고, -H, -저급 알킬, -저급 알킬렌-RinD, 또는 -RinD,
    RinD: -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 포화 복소환), -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬), -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 시클로알케닐), -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴) 또는 -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴),
    R3: -H 또는 -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬), 또는 R2와 R3이 일체가 되어 O, S 또는 NR4(R4: -H 또는 -저급 알킬)로 중단될 수 있는 탄소수 2 내지 5의 저급 알킬렌을 형성할 수 있음, 및
    A 환: 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴환 또는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴환,
    단, 하기 표의 화합물은 제외한다.
    상기 표에서 Comp는 화합물 번호를, Me는 메틸기를, Et는 에틸기를, Ph는 페닐기를 나타내고, 또한, 치환 페닐기의 경우는 Ph 앞에 치환 위치와 함께 치환기를 나타내고, 예를 들면, 3,4-Cl-Ph는 3,4-디클로로페닐을 나타낸다.
  10. 제9항에 기재된 2-아실아미노-3-아미노-1,4-퀴논 유도체 또는 그의 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 항암제인 의약 조성물.
  12. 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 축합 이미다졸 유도체 또는 그의 염.
    <화학식 Ⅲ>
    식 중 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
    R1: -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알케닐), -(B 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알키닐) 또는 -(1 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬) 단, -NH2, -NMe2, -NEt2, -OH, -할로겐 및 -(-Cl, -F, -Me 또는 -0Me로 치환될 수 있는 페닐)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬기를 제외함,
    B 군: -ORa, -SRa, -프로드럭화된 OH, -O-저급 알킬렌-ORa, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-ORa, -O-저급 알킬렌-NRaRb, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-NRaRb, -O-저급 알킬렌-NRc-저급 알킬렌-NRaRb, -OCO-NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRa-SO2Rb, -CO2H, -NRaRb, -NRc-저급 알킬렌-NRaRb, -N(-저급 알킬렌-NRaRb)2, -RinD, -NO2, -CN, -할로겐, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRa-O-Rb, -NRa-CORb, -NRa-CO-NRbRc, -OCORa및 -CO-Ra,
    Ra, Rb및 Rc: 동일하거나 또는 상이하고, -H, -저급 알킬, -저급 알킬렌-RinD, 또는 -RinD,
    RinD: -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 포화 복소환), -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬), -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 시클로알케닐), -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴) 또는 -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴),
    R3: -H 또는 -(1 이상의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬), 및
    A 환: 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴환 또는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴환.
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