WO2001060803A1 - Derives d'imidazolium fondus - Google Patents

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methyl
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Akira Matsuhisa
Isao Kinoyama
Akira Toyoshima
Takahito Nakahara
Masahiro Takeuchi
Minoru Okada
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Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to a novel condensed imidazolium derivative useful for a medicament, in particular, a treatment of cancer, and a novel intermediate compound thereof.
  • imidazolyl derivatives condensed with aryl or heteroaryl rings having antitumor activity include 4,9-dioxonaphtho [2,3-d] imidazolium compounds of the following formula (KP-1, III-3, etc.) Is disclosed only in Khim. Pharni. Zh ⁇ , 32 (6), 10-11 (1998).
  • R 1 and R 2 are both lower alkyl or one is a lower alkylene- (having one or more substituents). And the other is —CH 3 , mono (CH 2 ) 3 CH 3 , or —phenyl, or one is —lower alkylene—CO— (having one or more substituents). And (CH 2 ) 2 CH (CH 3 ) 2 or — (CH 2 ) 3 CH 3 , which has an antibacterial activity. However, there is no disclosure of anticancer effects.
  • the present inventors have conducted intensive studies on anticancer agents having few side effects, and as a result, have found that a novel aryl ring or heterocyclic ring is characterized by being substituted at the 1- and / or 3-position with an alkyl group having a substituent. It has been found that imidazolyl derivatives condensed with an aryl ring have good antitumor activity and low toxicity, and can be used as anticancer agents with a wide safety margin. In addition, they found 2-acylamino-13-amino-1,4-quinone derivatives and condensed imidazole derivatives that are useful as intermediates for the production thereof. Further, 2-acylamino-3-amino-1,4, The present invention was completed based on the finding that -quinone derivatives themselves have low toxicity and good antitumor activity.
  • the present invention relates to a condensed imidazolium derivative represented by the following general formula (I), and a pharmaceutical composition comprising the condensed imidazolium derivative and a pharmaceutically acceptable carrier, particularly an anticancer agent.
  • R 1 and R 2 identical or different, one (lower alkyl having one or more substituents selected from group B), one (lower alkyl having one or more substituents selected from group B), one (Lower alkynyl having one or more substituents selected from Group B), one R inD, -lower alkyl, one lower alkenyl or -lower alkynyl, provided that at least one of R 1 and R 2 is-( One (lower alkyl having one or more substituents selected from group B), one (lower alkenyl having one or more substituents selected from group B), one (one or more substituents selected from group B) (Lower alkynyl having), one (cycloalkyl having one or more substituents) or-(5- to 7-membered saturated heterocyclic ring optionally having one or more substituents),
  • Group B one ORa, — SRa, one prodrugized OH, — ⁇ one lower alkylene—
  • OR a — ⁇ —lower alkylene— O—lower alkylene—OR a, one O—lower alkylene—NRaRb, _ ⁇ —lower alkylene—O—lower alkylene—NR aRb, ——lower alkylene—NR c—lower Alkylene — NR aR b, one OC ⁇ _NR aRb, — SOR a,
  • Ra, Rb and Rc same or different, —H, one lower alkyl, —low ⁇ alkylene one R InD, or one R InD,
  • R i nD -(5- to 7-membered saturated heterocyclic ring optionally having one or more substituents), — (cycloalkyl optionally having one or more substituents), one (one or more A cycloalkenyl which may have a substituent), one (aryl which may have one or more substituents) or one (heteroaryl which may have one or more substituents);
  • R 3 _H or one (lower alkyl optionally having one or more substituents), or R 2 and R 3 are in the form of 0, S or NR 4 (R 4 : —H or —Lower alkyl) may form a lower alkylene having 2 to 5 carbon atoms,
  • ⁇ ring an aryl ring optionally having one or more substituents, a heteroaryl ring optionally having one or more substituents, and
  • X-I Counter anion, ⁇ , Substituent of group B-COO— and imidazolium catho X- is not present when the compound forms an inner salt.
  • one is a lower alkylene mono- (optionally having one or more substituents), and the other is —CH 3 , mono (CH 2 ) 3 CH 3 or monophenyl,
  • Both R 1 and R 2 are —benzyl, — (CH 2 ) 2 OC 2 H 5 or — (CH 2 ) 20 —COCH 3 . The same applies hereinafter. )
  • the present invention also relates to a 2-aminoamino-3-amino-1,4-aminoalkyl represented by the following general formula (II) which is a production intermediate of the above general formula (I) and which itself has a good anticancer effect.
  • the present invention relates to a quinone derivative or a salt thereof, and a pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, particularly an anticancer agent.
  • R 1 and R 2 identical or different,-(lower alkyl having one or more substituents selected from Group B), one (lower alkenyl having one or more substituents selected from Group B),- (Lower alkynyl having one or more substituents selected from Group B), —R in D, one lower alkyl, one lower alkenyl or one lower alkynyl, provided that at least one of R 1 and R 2 is one ( One (lower alkyl having one or more substituents selected from Group B), one (lower alkenyl having one or more substituents selected from Group B), one (one or more substituents selected from Group B) Lower alkynyl), one (cycloalkyl having one or more substituents) or one (5- to 7-membered saturated heterocyclic ring optionally having one or more substituents),
  • Group B one ORa, one SRa, one prodrug, ⁇ H, one O—lower alkylene, one ⁇ R a, —O—lower alkylene, one 0—lower alkylene—OR a, one O—lower alkylene, one NRaRb , — 0_lower alkylene—O—lower alkylene NRaRb, — ⁇ _lower Alkylene one NR c_ lower alkylene _NR aR b, one OCO- NR aRb, - S_ ⁇ _R a, _S0 2 Ra, one S_ ⁇ 2 NRaRb, NR a - S_ ⁇ 2 R b, one C0 2 H, one NRaRb, - R c- lower alkylene one NR aR b, -N (- lower alkylene - NR aR b) 2, single R i nD one N_ ⁇ 2, one CN, over Bruno, and
  • Ra, Rb and R C same or different, _H, —lower alkyl, —lower alkylene—R i nD, or one R i nD,
  • R inD -(5- to 7-membered saturated heterocyclic ring optionally having one or more substituents), one (cycloalkyl optionally having one or more substituents),-(one or more Optionally substituted cycloalkenyl), one (aryl which may have one or more substituents) or one (heteroaryl optionally having one or more substituents),
  • R 3 _H or — (lower alkyl optionally having one or more substituents), or R 2 and R 3 are in the form of 0, S or NR 4 (R 4 : —H or A lower alkylene of 2 to 5 carbon atoms, which may be interrupted by
  • Ring A an aryl ring which may have one or more substituents or a heteroaryl ring which may have one or more substituents.
  • the present invention relates to a condensed imidazole derivative represented by the following general formula (III) or a salt thereof, which is a novel production intermediate of the above general formula (I).
  • R 1 -(lower alkyl having one or more substituents selected from group B),-(lower alkenyl having one or more substituents selected from group B),-(selected from group B (Lower alkynyl having one or more substituents) or — (cycloalkyl having one or more substituents), provided that —NH 2 , one NMe 2 , _NEt 2 , one H, —halogen and — (— C 1 , -F, phenyl optionally substituted with -Me or- ⁇ ⁇ Me), excluding a lower alkyl group having one or more substituents selected from the group consisting of:
  • Group B one ORa, one SRa, one prodrug, ⁇ H, one O—lower alkylene one ORa, — 0_lower alkylene— ⁇ —lower alkylene one OR a, — ⁇ —lower alkylene
  • _S ⁇ 2 Ra one S0 2 NRaRb, one NR a — S ⁇ 2 R b , one C ⁇ 2 H, one NRaRb, one NR c—lower alkylene—NR aR b, -N (—lower alkylene one NR aR b ) 2, -R i nD, _N0 2, one CN, eighteen androgenic one C_ ⁇ 2 R a, single C_ ⁇ _NR a R b, _C_ ⁇ _NR a -O- R b, one NR a - C_ ⁇ _R b , -NR a -CO-NR b R.
  • One OCOR a and one CO one Ra
  • Ra, Rb and R C the same or different, —H, one lower alkyl, one lower alkylene -R i nD, or one R i nD,
  • R i nD — (5- to 7-membered saturated heterocyclic ring optionally having one or more substituents), one (cycloalkyl optionally having one or more substituents), one (one or more Having a substituent (Cycloalkenyl), one (aryl which may have one or more substituents) or-(heteroaryl optionally having one or more substituents),
  • Ring A an aryl ring which may have one or more substituents or a heteroaryl ring which may have one or more substituents. The same applies hereinafter. )
  • lower refers to a straight or branched hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “lower alkyl” is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, particularly preferably a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl and isobutyl group.
  • the "lower alkenyl” is preferably a vinyl, aryl, 1-probenyl, isoprobenyl, 1-butenyl, 2-butenyl or 3-butenyl group.
  • the “lower alkynyl” is preferably an ethel, 1-propenyl, 2-propynyl, 1-buteryl, 2-butynyl, 3-butynyl ′, 1-methyl-12-propynyl group. Also,
  • the “lower alkylene” is preferably a methylene, ethylene, trimethylene or 2,2-dimethyltrimethylene group.
  • aryl means an aromatic hydrocarbon ring group, preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and more preferably a phenyl, naphthyl or fluorenyl group.
  • the “aryl ring” in the ring A is a ring forming the aryl group, preferably a benzene and naphthalene ring.
  • Heteroaryl includes a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S, and ⁇ ⁇ ⁇ , and a benzene ring or a 5- to 6-membered single-hetero group.
  • the 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyridinyl, pyridinyl, pyridinyl, pyridinyl, pyridinyl, pyridinyl, Pyrazinyl, and triazinyl groups are preferred, and the bicyclic heteroaryl includes benzofuranyl, benzochenyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzoxazdiazolyl, and benzoimidazo.
  • Ryl indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, benzodioxolyl, indolizinyl and imidazopyridyl groups are preferred.
  • Examples of the partially saturated heteroaryl include a 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl group.
  • a furyl More preferred are a furyl, phenyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimigel, pyridazinyl, indolyl, benzoimidazolyl, benzodioxonyl and quinolyl group, and particularly preferred are pyridyl, pyrazinyl and pyrimidinyl.
  • the heteroaryl ring in the ring A is a ring forming the above-mentioned heteroaryl group, preferably a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl ring, more preferably thiophene, furan, pyrrolyl, imidazo. And oxazole, thiazole, pyridine, pyrazine and pyrimidine rings.
  • the “cycloalkyl” is preferably a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, particularly preferably a cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and adamantyl group.
  • the “cycloalkenyl” is preferably a cycloalkenyl group having 3 to 8 carbon atoms, particularly preferably a pentenyl and a hexenyl group.
  • the “counter anion” is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable anion as an imidazolium cation counter anion, and is preferably a halogen ion, an organic sulfonate ion (eg, methanesulfonic acid).
  • Monovalent or divalent anions such as ionic ions, ethanesulfonic acid ions, benzenesulfonic acid ions, toluenesulfonic acid ions), acetate ions, trifluoroacetate ions, carbonate ions, and sulfate ions. It is a halogen ion.
  • the “octogen” includes F, Cl, Br and I atoms, and the “octogen ion” is these ions.
  • the “octogeno lower alkyl” is the lower alkyl substituted with one or more halogens, preferably one CF 3 .
  • the “5- to 7-membered saturated heterocycle” is a 5- to 7-membered monocyclic saturated heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and 0 or a bridged ring thereof.
  • Preferred are tetrahydropyrael, tetrahydrofurael, pyrrolidinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, quinuclidinyl, piperidyl and morpholinyl groups.
  • One prodrug ⁇ H means the parent compound (original hydroxy compound) in vivo And a group that forms a reversible prodrug derivative which is restored to, for example, the group described in Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985).
  • —OCO—lower alkylene optionally having substituent (s) —C ⁇ R R represents H or lower alkyl, the same applies hereinafter
  • one OCO—lower optionally having substituent (s) Alkenylene mono-C ⁇ OR mono-CO—optionally substituted aryl
  • —OCO lower alkylene-O—lower alkylene mono-COOR mono-OCO_CO—R
  • _OC ⁇ monosubstituted Lower alkyl —oso 2 —lower alkylene which may have a substituent—CO ⁇ R, 10-phthalidyl, 5-methyl-1,3-dioxolen-12-one-141-methyloxy No.
  • the substituent in the optionally substituted heteroaryl is not particularly limited, but is preferably 1 to 4 substituents selected from the following group C.
  • Group C —lower alkyl, —halogen, —halogeno lower alkyl, _ORa, 1-0_lower alkylene, 1 ⁇ R a , — SRa, 1 NRaRb, —N ⁇ 2 , —CN, —C0 2 R a , 1 CO — NR a R b , -CO a — NR a — COR b , -SO 2 N aR -lower alkylene — NRaRb, —aryl, monoalkylene-aryl and —oc ⁇ — Ra (wherein Ra and Rb has the same meaning as described above).
  • more preferred groups are —lower alkyl, —halogen, —halogeno lower alkyl, —OH, —0—lower alkyl, 110_lower alkylene-OH, —0_lower alkylene—0—lower alkyl , —Lower alkylene — NH 2 , — NH 2 , one NH-lower alkyl, — N (lower alkyl) 2 , — C ⁇ 2 H, one C ⁇ 2 —lower alkyl, -CO-NH 2 , one S ⁇ 2 - NH 2, which is an N0 2 and _CN.
  • the substituent in the “aryl ring optionally having one or more substituents” or the “heteroaryl ring optionally having one or more substituents” in the ring A is preferably the group C And more preferred groups are the same as described above. Particularly preferably one N ⁇ 2.
  • the substituent in the “lower alkyl optionally having one or more substituents” for R 3 is not particularly limited, but is preferably a substituent of the above-mentioned group B, more preferably —halogen, One OR a , — SR a , one NR a R b , — N ⁇ 2 and — CN.
  • the group shown by the R a, R b and Rc, R a, Rb and Rc is - H or - group is more preferably a lower alkyl.
  • R 1 and R 2 is one (lower alkyl having one or more substituents selected from group B) or one (lower alkenyl having one or more substituents selected from group B) ),-(Lower alkynyl having one or more substituents selected from group B), one (cycloalkyl having one or more substituents selected from group C) or-(1 A 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring which may have one or more substituents; wherein R InD is one (5- to 7-membered saturated which may have one or more substituents selected from the group C) Heterocycle), one (cycloalkyl optionally having one or more substituents selected from group C), one (cycloalkyl optionally having one or more substituents selected from group C) Alkenyl),-(aryl which may have one or more substituents selected from group C) or one (group C) Heteroaryl also to be have one or more substituents that will be al selected); R 3 is one H
  • R 1 and R 2 are the same or different and are at least one substituent selected from Group B A compound that is lower alkyl having
  • R 1 and R 2 is — ORa, — NRaRb, — NR a — COR b , mono-lower alkylene-OR a , 101-lower alkylene-O—lower alkylene— OR &, — SR a, -CON aR ⁇ one CN, one (cycloalkyl optionally having one or more substituents selected from group C),-(having one or more substituents selected from group C 5 to 7-membered saturated heterocyclic ring), one (aryl which may have one or more substituents selected from group C) and-(one or more substituents selected from group C A lower alkyl having one or more substituents selected from the group consisting of
  • R 1 and R 2 is selected from the group consisting of: one OR a, one 0_lower alkylene—OR a, —O—lower alkylene— ⁇ —lower alkylene—OR a, 5 to 7-membered saturated heterocyclic ring which may have substituent (s), one (aryl which may have one or more substituents selected from group C) and one (selected from group C) A heteroalkyl having one or more substituents selected from the group consisting of heteroaryl optionally having one or more substituents,
  • R 1 and R 2 may have one or more substituents selected from Group C, (furyl, chenyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, Compounds which are lower alkyl substituted with a heteroaryl group selected from benzoimidazolyl, benzodioxonyl and quinolyl groups;
  • R 1 and R 2 are lower alkyl substituted with 1 O-lower alkyl, and the other is 10-lower alkylene—O-lower alkyl, 110-lower alkylene_0_lower alkylene— 0-lower alkyl, one (optionally having one or more substituents selected from group C), one (optionally having one or more substituents selected from group C) A compound which is lower alkyl having one substituent selected from the group consisting of teroaryl) and 1 O-lower alkyl,
  • At least one of R 1 and R 2 is one (heteroaryl selected from pyridyl, virazinyl and pyrimidinyl groups which may have one or more substituents selected from group C), 0_lower alkylene-a lower alkyl having one substituent selected from the group consisting of 0-lower alkyl and- ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ lower alkyl, (9) a compound wherein R 3 is a methyl group,
  • Ring A may have one or more substituents selected from group C, or may have a benzene ring or one or more substituents selected from group C.
  • a ring - N0 2 is also benzene ring substituted with compound or
  • another preferred compound of the compound (I) of the present invention is a compound wherein R 1 and R 2 are the same or different and are one (lower alkyl having one or more substituents selected from the group ⁇ ), one ( ⁇ 'Lower alkenyl having one or more substituents selected from group'), one (lower alkynyl having one or more substituents selected from group '), one (one or more substituents selected from group C') A (cycloalkyl optionally having a group),-(5- or 6-membered monocyclic heteroaryl optionally having one or more substituents selected from the group C '), One (optionally having one or more substituents selected from the group C ′), one (optionally having one or more substituents selected from the group C ′, a 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring), One lower alkylene one (aryl optionally having one or more substituents selected from the group C '), Lower alkylene one CO— (aryl which may have one or
  • R 3 is located in one H or one lower alkyl;
  • a ring, - lower alkyl, one oR a, -NR a R b, one CN, one Halogen source And - N0 be a good have benzene ring which may have a substituent selected from the group consisting of 2; and a fused imidazolium induction body X- is a counter one Anion.
  • a particularly preferred compound is 1-[(6-chloro-3-pyridyl) methyl] -3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9 -Dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazole-3-dim, 1,2-dimethyl-4,9-dioxo-3-[(2-tetrahydrofuranyl) methyl] -4,9-dihydro- 1H-naphtho [2,3-d] imidazole-3-dim, 1,3-bis (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3 -d] Imidazole-3-dimethyl, 3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-1- (2-pyrazinyl
  • the compound (I) of the present invention has a tautomer represented by the following formula due to cation delocalization, and the present invention includes a separated form or a mixture of these isomers. . Accordingly, in the present specification, the compound described as a 1H-imidazole-3-dim derivative includes a 3H-imidazole-1-dim derivative which is a tautomer, and a mixture of both isomers.
  • Compound (I) has a substituent COO—,
  • the compound (I) of the present invention may form a salt depending on the type of the substituent in addition to the salt with the above-mentioned counteranion, and the present invention also includes these salts. Also, the compound (II) or (III) of the present invention may form a salt depending on the type of the substituent, and the present invention also includes these salts.
  • the salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • the acid addition salt include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, Inorganic acids such as sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid And acid addition salts with organic acids such as aspartic acid, aspartic acid, and glutamic acid.
  • salts with bases include inorganic bases containing metals such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum, and methylamine, ethylamine, and ethanol.
  • the compound (I), ( ⁇ ) or (III) of the present invention may have a geometrical isomer or a tautomer depending on the type of the substituent. , Or mixtures. Further, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom, and may have an isomer based on the asymmetric carbon atom. The present invention includes a mixture of these optical isomers and an isolated one. In addition, the compound of the present invention may form an N-year-old oxide depending on the kind of the substituent, and these N-year-old oxides are also included in the present invention. Further, the present invention also includes various hydrates, solvates and polymorphic substances of the compound (I), (II) or (III) of the present invention.
  • the functional group may be effective for manufacturing technology to replace the functional group with an appropriate protecting group at the raw material or intermediate stage, that is, a group that can be easily converted to the functional group. There is. Thereafter, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary.
  • a functional group include an amino group, a hydroxyl group, and a propyloxyl group.
  • a protecting group include “Protective Groups in Organic Synthesis” by Green (Greene) and Wuts (WutS). And the protecting groups described in the second edition can be used, and these may be used as appropriate according to the reaction conditions.
  • R ′ is a hydrogen, methoxy, or halogen group
  • H—X is an acid that forms an anion (preferably, hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, methanesulfonic acid, ethanol) Sulfonic acid, etc.).
  • the compound (II) of the present invention can be produced by reacting the compound (IV) with an amine (V) by a conventional method.
  • the reaction is performed, for example, in Chem. Pharm. Bull., 44 (6), 1181-1187 (1996), Syn. Comm., 27 (12), 2143-2157 (1997), Tetrahedron. Lett., 39 (42) , 7677-7678 (1998), etc., and in a suitable inert solvent (eg, benzene) in a reaction-corresponding amount of compound (IV) and / or (V).
  • a suitable inert solvent eg, benzene
  • the compound (I) of the present invention can be produced by cyclizing and quaternizing the compound (II) of the present invention by a conventional method.
  • the reaction can be carried out, for example, by applying the method described in J. Org. Chem. USSR, 1, 1479-85 (1965), in a suitable inert solvent (for example, an alcohol solvent). It is advantageous to carry out the reaction at room temperature or under heating using a corresponding amount or an excess amount of acid.
  • R d and R e represent any groups defined for R 1 and R 2. The same applies hereinafter.
  • (lla) and (lib) can be obtained.
  • the obtained compound can be further subjected to a well-known group modification reaction to obtain a desired intermediate for producing the present compound (I).
  • the hydrolysis reaction for example, the method described in J. Med. Chem., 7 (3), 362-364 (1964) can be applied, and the reaction is carried out in water and a suitable inert solvent (eg, ethanol). It is advantageous to carry out the reaction at room temperature or under heating using an amount or excess of the base.
  • a suitable inert solvent eg, ethanol
  • the base include lithium hydroxide, 7K sodium oxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, lithium carbonate, and the like.
  • Compound (III) of the present invention can be prepared by converting compound (VI) in the presence of a base such as sodium hydroxide according to the method described in J. Med. Chem., 39 (7), 1447-1451 (1996).
  • the compound can be produced by subjecting it to a cyclization reaction.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by reacting the compound (III) of the present invention with a halide (VII) to form a quaternary salt.
  • the reaction can be performed, for example, by applying the method described in J. Med. Chem., 7 (3), 362-364 (1964) ⁇ .
  • a suitable inert solvent for example, an alcohol-based solvent
  • the reaction can be carried out using an excessive amount of one or more of the compounds (III) and / or (VII) in an amount corresponding to the reaction, at normal temperature to heating, preferably at the reflux temperature of the solvent.
  • the compound of the present invention can also be produced by a modification reaction of various known substituents in addition to the above-mentioned production methods.
  • a compound having a substituent containing a sulfonyl bond can be produced from a compound having a sulfide bond or a sulfinyl bond by an ordinary oxidation reaction.
  • an N-oxide derivative of a compound having an N-containing heteroaryl such as a pyridyl group as a substituent can be produced by an ordinary oxidation reaction.
  • the compound having a substituent containing a carboxylic acid can be produced from a compound having an ester or amide bond by a conventional hydrolysis reaction.
  • a compound having a substituent containing an aminoalkyl group can be produced from a compound having a halogen-substituted alkyl bond by a conventional amination reaction.
  • the compounds (II) and (III) of the present invention are in a free form, they can be converted into salts by a conventional salt formation reaction, if desired.
  • starting compounds of the compound of the present invention are novel compounds, and these compounds can be easily synthesized in the same manner as known starting compounds or by using methods known to those skilled in the art. A typical synthesis method is shown below.
  • Compound (IV) can be prepared, for example, by converting compound (VIII) into an acid halide or an acid anhydride according to the method described in J. Org. Cliem. USSR, 1, 1479-85 (1965). It can be produced by a conventional acylation reaction of reacting with reactive ruponic acid.
  • B 1 represents a pyridine ring which may have a substituent.
  • the aminomethylpyridine derivative (X) can be prepared by a method described in German Patent No. 3726993 (1989) and the like. Along with the reduction of compound (IX).
  • Compound (VI) can be produced by amination of compound (XI) according to the method described in J. Med. Chem., 39 (7), 1447-1451 (1996).
  • Compound (IV) can be produced by amidation of compound (XII).
  • the reaction is carried out in a suitable inert solvent (eg, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), etc.) by reacting a corresponding amount of compound (XIII) with a suitable inorganic base (NaH, etc.) or an organic base (NaOM, After activation using (e), it is advantageous to react with a corresponding amount or an excess amount of compound (XII) at room temperature or under heating.
  • a suitable inert solvent eg, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), etc.
  • Isolation and purification of the compound of the present invention thus produced are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • Various isomers can be isolated by a conventional method using a difference in physicochemical properties between the isomers.
  • a racemic compound can be obtained by a general optical resolution method [for example, a general optically active acid (alcohol). (Eg, fossilic acid) and the method of optical resolution) can lead to stereoisomerically pure isomers.
  • the mixture of diastereomers can be separated, for example, by fractional crystallization or chromatography.
  • the optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
  • the compounds (I) and (II) of the present invention have a good cancer cell growth inhibitory activity and are useful as anti-cancer agents with low toxicity and a wide safety margin. Therefore, the compound of the present invention is useful for the treatment of cancer, preferably all solid cancers and lymphoid cancers, in particular, skin cancer, bladder cancer, breast cancer, uterine cancer, ovarian cancer, prostate cancer, lung cancer, colon cancer, human cancer, and kidney cancer. It has an inhibitory effect on the growth of tumors such as gastric cancer, and is useful for these treatments. In particular, in cancer cell growth inhibition tests and in vivo cancer growth inhibition tests using mouse tumor-bearing models, it has better tumor activity than existing anticancer drugs for multiple cancer types. It is expected as a therapeutic agent for cancer types showing resistance.
  • DMEM Dalbeco modified eagle medium
  • the compounds (I) and (II) of the present invention may be used in combination with other cancer cells (non-small cell lung cancer (EVX HOP-92, NCI-H358, A-549, NCI-H460), breast cancer (MDA-MB- 231, MCF7), Prostate cancer (PC-3), Teng cancer (MIA PaCa-2), Colorectal cancer (WiDr), Kidney cancer (A-498), Gastric cancer (MKN28), Bladder cancer (UC-14) And fibrosarcoma (HT-1080)) also had good cell growth inhibitory activity.
  • cancer cells non-small cell lung cancer (EVX HOP-92, NCI-H358, A-549, NCI-H460), breast cancer (MDA-MB- 231, MCF7), Prostate cancer (PC-3), Teng cancer (MIA PaCa-2), Colorectal cancer (WiDr), Kidney cancer (A-498), Gastric cancer (MKN28), Bladder cancer (UC-14) And fibrosarcoma (HT
  • Test method 2 ⁇ 10 6 melanoma A375 cell lines were implanted subcutaneously in the dorsal part of male Ba! B / c nude mice.
  • the evaluation compound was intravenously administered once a day for 2 weeks from the time when the tumor volume reached 50 to 100 mm3.
  • a saline was intravenously administered to the control group.
  • the diameter of the tumor was measured with a vernier caliper over time until the day after the last administration.
  • the tumor volume was calculated by the following formula.
  • Tumor volume (mni3) 1/2 X ⁇ minor axis (mm)] 2 X major axis (mm)
  • the compounds (I) and (II) of the present invention successfully inhibited cancer growth.
  • the compounds of Examples 4, 37, 118, 121, 148, 154, 180 and 182 showed 0
  • the administration of 3 or lmg / kg showed a growth inhibitory activity of 50% or more with respect to the control group.
  • the compound of the present invention also shows good suppression of cancer growth in animal models transplanted with other cancer cells (prostate cancer (PC-3) or non-small cell lung cancer (NCI-H358, A-549, NCI-H460)). Action showed.
  • PC-3 prostate cancer
  • NCI-H358, A-549, NCI-H460 non-small cell lung cancer
  • Test Method The compound of the present invention was administered once to Balb / C mice by intravenous administration, and the presence or absence of death during the 2-week observation period was examined.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises one or more of the compounds represented by formula (I) or (II) and a pharmaceutically acceptable carrier (drug) commonly used in the art. Carrier, excipient, etc.) by a method generally used.
  • Administration is oral, such as tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, inhalants, or static Parenteral administration by injection, intramuscular injection, suppository, eye drop, ophthalmic ointment, transdermal solution, ointment, transdermal patch, transmucosal solution, transmucosal patch, etc. There may be.
  • the one or more active substances comprise at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone.
  • Metasilicate Silicate is mixed with magnesium aluminate.
  • the composition may contain, in a conventional manner, inert additives such as a lubricating agent such as magnesium stearate, a disintegrating agent such as carboxymethylsulfuric acid, and a solubilizing agent. Tablets or pills may be coated with sugar coating or a gastric or enteric coating, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert solvents such as purified water, ethanol, and the like. Includes one unit.
  • the composition may contain, in addition to the inert solvent, auxiliaries such as solubilizing agents, wetting agents, and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solvents include, for example, distilled water for injection and saline.
  • Non-aqueous solvents include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name).
  • Such compositions may further comprise a tonicity agent, preservative, wetting agent, emulsifier, dispersant, stabilizer, solubilizer. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. In addition, these can be used by preparing a sterile solid composition, dissolving and suspending in sterile water or a sterile injection solvent before use.
  • the daily dose is about 0.001 to 50 mg / kg, preferably 0.01 to 30 mg / kg; for intravenous administration, the daily dose is about 0.0001 to 10 mg / kg,
  • 0.001 to 3 mg / kg is appropriate, and it is administered once or more than once a day.
  • the dose is determined as appropriate for each individual case, taking into account symptoms, age, sex, and the like.
  • Example 1 A solution of N- [3- (2-methoxyethyl) amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalenyl] acetamide (0.5 g) in ethanol (10 ml) was treated with 2 M hydroxide.
  • Example 2 A solution of N- (3-chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalenyl) -N- (2-methoxyethyl) acetamide (0.5 g) in benzene (15 ml) was added to a solution of Benzylamine (0.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 3 N- (2-methoxyethyl) -N- [3- (3-pyridylmethyl) amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalenyl] acetamide (0.95 g) in dichloromethane (20 ml) )) To the solution was added 80% 3-chloroperbenzoic acid (0.6 g), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 4 1- (2-methoxyethyl) -2-methyl-3- (4-pyridylmethyl) -4,9-dihydro-4,9-dioxo-1H-naphtho [2,3-d] imidazole chloride
  • a solution of 3-dimethylmonohydrochloride (1.1 g) in ethanol (30 ml) was added a 1 M aqueous sodium hydroxide solution (5.0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the fraction B was crystallized from ethyl acetate to obtain a yellow powder (0.31 g), which was obtained from N- (2-methoxyethyl) -N- [3- (4- Pyridylmethyl) amino-1,4-dihydrido-1,4-dioxo-2-naphthylenyl] acetamide.
  • Example 5 N-methyl-N- ⁇ 3- [2- (methylsulfinyl) ethyl] amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthylenyl ⁇ acetamide (0.52 g) in dichloromethane (0.52 g) 10 ml), 80% 3-chloroperbenzoic acid (0.78 g ) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 6 N- [3- (2-hydroxyethyl) amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalenyl] -N-methylacetamide (0.4 g) was suspended in ethanol (3 ml). After turbidity, 4 M hydrogen chloride Z-ethyl acetate solution (3 ml) was added, and the mixture was stirred at 45 ° C for 1 hour. After cooling, the resulting precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate.
  • Example 7 1-Isopropyl-2-methyl-4,9-dihido mouth-4,9-dioxo-1H-naphtho [2,3-d] imidazole (0.8 g) in acetonitrile (20 ml) solution was brominated. Benzil (1.9 ml) was added, and the mixture was stirred under reflux for 6 hours. After cooling, the resulting precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate.
  • Example 8 In the same manner as in Example 6, N- (2-methoxyethyl) -N- ⁇ 3-[(2-methoxy-3-pyridyl) methyl] amino-1,4-dihydro-1,4 1- (2-Hydroxy-3-pyridyl) methyl-3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dihydro-chloride of brown powder from -dioxo-2-naphthalenyl ⁇ acetamide (0.49 g) 4,9-Dioxo-1H-naphtho [2,3-d] imidazole-3-dim (0.39 g) was obtained.
  • Example 9 N- ⁇ 3-[(6-chloro-3-pyridyl) methyl] amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthaleni ⁇ - ⁇ - (2-methoxyethyl) acetamide ( To a solution of 0.8 g) in ethanol (10 ml) was added a 4 M hydrogen chloride Z-ethyl acetate solution (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 day.
  • Example 10 2-chloro-N- [l, 4-dihydro-3- (2-methoxyethyl) amino-1,4-dioxo-2-naphthalenyl] -N-methylacetamide (0.5 g) in tetrahydrofuran (30 ml) 2) Dimethylamine / tetrahydrofuran solution (3.0 ml) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 11 1 Methyl 5- [N-acetyl-N- (2-methoxyethyl) amino] -4,7-dihydro-4,7-dioxobenzo [b] thiophene-2-carbonate (0.39 g) 2-Methoxyethylamine (0.15 ml) was added to a solution of tetrahydrofuran (30 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 6.5 hours.
  • Example 12 3- ⁇ [3- (N-acetyl-N-methyl) amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalenyl] amino ⁇ propionamide (0.32 g) in methanol (30 ml) ) To the suspension was added a 4 M salt / hydrogen / ethyl acetate solution (2.5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After cooling, the solvent was distilled off, and the residue was heated and stirred in ethanol.
  • Tables 3 to 5 below show the compounds of Reference Examples, and Tables 6 to 20 show the structural formulas and physicochemical properties of the compounds of Examples.
  • the compounds whose chemical structural formulas are listed in Tables 21 to 27 are as described in the above Examples. It is easily manufactured in much the same way as described in the examples or in the manufacturing method, or by applying to them a few modifications which are obvious to those skilled in the art.
  • Pr isopropyl
  • c-Pr cyclopropyl
  • Ad 1-adamantyl
  • Ac acetyl
  • Bn benzyl
  • Pipe piperidino; Morp; morpholino

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Description

明 細 書
縮合イミダゾリウム誘導体 技術分野
本発明は、 医薬、 殊に癌の治療に有用な新規縮合イミダゾリウム誘導体並びにその 新規な製造中間体化合物に関する。 背景技術
従来、 抗腫瘍活性を有するァリール環又はへテロアリール環と縮合したィミダゾリ ゥム誘導体としては、 下式の 4, 9ージォキソナフト [2， 3— d]イミダゾリウム化合 物 （KP-1、 ΚΡ-3等） が、 Khim.Pharni.Zh·， 32(6), 10-11 (1998)に開示されているの みである。
Figure imgf000003_0001
(式中、 E tはェチル、 Meはメチルをそれぞれ示す。 以下同様。 ）
J. Med. Chem.,7(3), 362-364 (1964)には、 R 1及び R 2が共に低級アルキルであるか、 一方が一低級アルキレン— （1以上の置換基を有していてもよいァリール） であり、 他方が、 — CH3、 一 (CH2) 3CH3、 又は—フエニル基である化合物、 又は、 一方 がー低級アルキレン一 CO— （1以上の置換基を有していてもよいァリール） であり、 他方が、 ― （CH2) 2CH (CH3) 2又は— （CH2) 3CH3、 である抗菌作用を有 する化合物の開示がある。 しかし、 抗癌作用については開示がない。
更に、 J. Org. Chem. USSR, 1, 1479-85 (1965)、 特開平 3— 258765号公報及 ぴ特開平 6— 59371号公報等に、 後記本発明の一般式 （ I ) において、 R1及び R 2が共に低級アルキル基である 4, 9—ジォキソナフト [2， 3— d]イミダゾリウム誘 導体が開示されている。 しかし、 これらの化合物の医薬用途については開示が無い。 イギリス特許第 1314881号公報には除草剤として有用な 1， 4—ジヒドロー 1, 4—ジォキソナフタレン誘導体が、 日本特許特公昭 54— 25085号公報には 除草剤として有用なイソキノリン— 5， 8—ジオン誘導体の開示がそれぞれある。 ま た、 いくつかの 1 , 4—ジヒドロー 1， 4ージォキソナフタレン誘導体が、 Zh. Org. Khim., 22(8)， 1736-42 (1986)、 J. Gen. Chem. USSR, 36， 649-652 (1966)、 及び、 試 薬カタログ [Sigma Aidrich Library of Rare Chemicals Structure Index, with update(Aldrich Chemical Company, Inc.)等]にて公知である。 しかし、 これらの化合 物の医薬用途についてはいずれも開示が無い。
WO 9 7 / 3 0 0 2 2号公報、 J. Med. Chem. 39,1447-1451 (1996)、 及び J. Med. Chem.;7(3), 362-364 (1964)には、 ァリール環と縮合したィミダゾール誘導体の開示が ある。 発明の開示
良好な抗癌作用を有し、 しかも低毒性である抗癌剤の創製が、 今なお切望されてい る。
本発明者等は、 副作用の少ない抗癌剤につき鋭意検討した結果、 置換基を有するァ ルキル基等で 1位及び/又は 3位が置換されたことを特徴とする、 新規なァリール環 又はへテロァリ一ル環と縮合したイミダゾリゥム誘導体が良好な抗腫瘍活性を有する とともに低毒性であり、 安全域の広い抗癌剤となりうることを見出した。 また、 これ らの製造中間体として有用な 2—ァシルァミノ一 3 —ァミノ一 1， 4一キノン誘導体 及び縮合イミダゾール誘導体を見出し、 更に、 この製造中間体である 2—ァシルアミ ノー 3 —アミノー 1， 4ーキノン誘導体自体も、 低毒性で良好な抗腫瘍作用を有する ことを知見して、 本発明を完成したものである。
即ち， 本発明は， 下記一般式 （I ) で示される縮合イミダゾリゥム誘導体、 並びに 当該縮合イミダゾリウム誘導体と製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物、 殊に抗癌剤に関する。
Figure imgf000004_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。 R1及び R2：同一又は異なって、 一 （B群から選択される 1以上の置換基を有する 低級アルキル） 、 一 （B群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルケエル） 、 一 （B群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルキニル） 、 一 R i nD、 - 低級アルキル、 一低級アルケニル又は—低級アルキニル、 但し、 R1及び R2の少なく とも一方が、 ― （B群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルキル） 、 一 (B 群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルケニル） 、 一 （B群から選択され る 1以上の置換基を有する低級アルキニル） 、 一 （1以上の置換基を有するシクロア ルキル） 又は— （1以上の置換基を有していてもよい 5乃至 7員飽和複素環） 、
B群：一 ORa、 — SRa、 一プロドラッグ化された OH、 —〇一低級アルキレン—
OR a, —〇—低級アルキレン— O—低級アルキレン一OR a、 一 O—低級アルキレン — NRaRb、 _〇—低級アルキレン—O—低級アルキレン一 NR aRb、—〇一低級ァ ルキレン— NR c—低級アルキレン— NR aR b、 一 OC〇_NR aRb、 — SOR a、
— S〇2Ra、 _S02NRaRb、 一 NRa— S〇2Rb、 一 C02H、 一 NRaRb、 一 NR c—低級アルキレン一 NR aR b、 一 N (—低級アルキレン— NR aR b) 2、 -R i nD、 一 N〇2、 一 CN、 一八ロゲン、 一 C〇2Ra、 一 COO一、 一 C〇NRaRb、 — CONRa_0— Rb、 _NRa CORb、 一 NRa - CO_NRbR。、 — OCORa 及び _CO_Ra、
Ra、 Rb及び R c：同一又は異なって、 — H、 一低級アルキル、 —低^アルキレン 一 R i nD、 又は一 R i nD、
R i nD： - (1以上の置換基を有していてもよい 5乃至 7員飽和複素環）、 — （1 以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル） 、 一 （1以上の置換基を有してい てもよぃシクロアルケニル) 、 一 （1以上の置換基を有していてもよいァリール） 又 は一 （1以上の置換基を有していてもよいへテロアリール） 、
R3 : _H又は一 （1以上の置換基を有していてもよい低級アルキル） 、 又は、 R2 と R3がー体となって、 0、 Sまたは NR4 (R4：— H又は—低級アルキル） で中断さ れていてもよい、 炭素数 ·2乃至 5の低級アルキレンを形成してもよく、
Α環： 1以上の置換基を有していてもよいァリール環又は 1以上の置換基を有して いてもよいへテロアリール環、 及び
X一：カウンタ一ァニオン、 伹し、 B群の置換基一 COO—とイミダゾリウムカチォ ンが分子内塩を形成するときは、 X—は存在しない。
但し、 R1及び R 2が以下の組合せである化合物を除く。
(1) 一方が一低級アルキレン一 （1以上の置換基を有していてもよいァ ΰ—ル） であり、 他方が、 — CH3、 一 (CH2) 3CH3又は一フエニル、
(2) 一方が—低級アルキレン一 CO— (1以上の置換基を有していてもよいァリ ール） であり、 他方が、 ― （CH2) 2CH (CH3) 2又は一 （CH2) 3CH3、 又は、
(3) R1及び R2が共に—ベンジル、 ― （CH2) 2OC2H5又は— （CH2) 20 — COCH3。 以下同様。 ）
また、 本発明は、 上記一般式 （I) の製造中間体であり、 かつ、 それ自体も良好な 抗癌作用を有する下記一般式（II)で示される 2—ァシルアミノー 3—アミノー 1， 4 一キノン誘導体又はその塩、 並びに当該化合物又はその塩と製薬学的に許容される担 体を含んでなる医薬組成物、 殊に抗癌剤に関する。
Figure imgf000006_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1及び R2：同一又は異なって、 ― （B群から選択される 1以上の置換基を有する 低級アルキル） 、 一 （B群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルケニル） 、 - (B群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルキニル） 、 —R i nD、 一 低級アルキル、 一低級アルケニル又は一低級アルキニル、 但し、 R1及び R2の少なく とも一方が、 一 （B群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルキル） 、 一 （B 群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルケニル） 、 一 （B群から選択され る 1以上の置換基を有する低級アルキニル） 、 一 （1以上の置換基を有するシクロア ルキル） 又は一 （1以上の置換基を有していてもよい 5乃至 7員飽和複素環） 、
B群：一 ORa、 一 SRa、 一プロドラッグィ匕された〇H、 一O—低級アルキレン一 〇R a、 —O—低級アルキレン一 0—低級アルキレン—OR a、 一 O—低級アルキレン 一 NRaRb、 — 0_低級アルキレン—O—低級アルキレン一 NRaRb、—〇_低級ァ ルキレン一 NR c_低級アルキレン _NR aR b、 一 OCO— NR aRb、 — S〇R a、 _S02Ra、 一 S〇2NRaRb、 NRa— S〇2Rb、 一 C02H、 一 NRaRb、 - R c—低級アルキレン一 NR aR b、 -N (—低級アルキレン— NR aR b) 2、 一 R i nD、 一 N〇2、 一 CN、 ーノ、ロゲン、 一 C〇2Ra、 一 C〇NRaRb、 一 CONRa— O— Rb、 一 NRa— CORb、 一 NRa— CO— NRbR 。、 —〇c〇Ra及び一 CO— Ra、
Ra、 Rb及び RC :同一又は異なって、 _H、 —低級アルキル、 —低級アルキレン — R i nD、 又は一 R i nD、
R i nD： - (1以上の置換基を有していてもよい 5乃至 7員飽和複素環）、 一 （1 以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル） 、 ― （1以上の置換基を有してい てもよぃシクロアルケニル） 、 一 （1以上の置換基を有していてもよいァリール） 又 は一 （1以上の置換基を有していてもよいへテロアリール） 、
R3 : _H又は— （1以上の置換基を ½していてもよい低級アルキル） 、 又は、 R2 と R3がー体となって、 0、 Sまたは NR4 (R4：—H又は一低級アルキル） で中断さ れていてもよい、 炭素数 2乃至 5の低級アルキレンを形成してもよく、 及び、
A環： 1以上の置換基を有していてもよいァリール環又は 1以上の置換基を有して いてもよいへテロアリール環。
但し、 下表の化合物は除く。
表 2
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
(表中、 Compは化合物番号を、 Meはメチル基を、 Etはェチル基を、 Phはフエニル 基を、 また、置換フエニル基の場合は Phの前に置換位置とともに置換基を示し、 例え ば、 3,4-Cl-Phは 3， 4—ジクロロフエニルを示す。 ） 以下同様。 ）
前記、 表 2に示された化合物は、 除草剤に関するイギリス特許第 1314881号公報及 び日本特許特公昭 54-25085 号公報、 合成法に関する文献 Zh. Org. Khim., 22(8), 1736-42 (1986)及び J. Gen. Chem. USSR, 36, 649-652 (1966)、 並びに、 試薬カタ口 グ [Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals Structure Index, with up date (Aldrich Chemical Company, Inc.)等]にて公知である。
更に、 本発明は、 上記一般式 （I) の新規な製造中間体である、 下記一般式 （III) で示される縮合ィミダゾール誘導体又はその塩に関する。
Figure imgf000009_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1： - (B群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルキル） 、 - (B群か ら選択される 1以上の置換基を有する低級アルケニル） 、 - (B群から選択される 1 以上の置換基を有する低級アルキニル） または— （1以上の置換基を有するシクロア ルキル） 、 但し、 — NH2、 一 NMe2、 _NE t 2、 一〇H、 —ハロゲン及び— （― C 1、 — F， 一 Me又は—〇Meで置換されていてもよいフエニル） からなる群から選 択される 1以上の置換基を有する低級アルキル基を除く、
B群：一 ORa、 一SRa、 一プロドラッグィ匕された〇H、 一 O—低級アルキレン一 ORa、 — 0_低級アルキレン—〇—低級アルキレン一 OR a、 —〇—低級アルキレン
_NRaRb、 — O—低級アルキレン—〇一低級アルキレン一 NR aRb、 —〇—低級ァ ルキレン _NR c—低級アルキレン— NR aR b、 —〇C〇_NR aRb、 一 S〇R a、
_S〇2Ra、 一 S02NRaRb、 一 NRa— S〇2Rb、 一 C〇2H、 一 NRaRb、 一 NR c—低級アルキレン— NR aR b、 -N (—低級アルキレン一 NR aR b) 2、 -R i nD、 _N02、 一 CN、 一八ロゲン、 一 C〇2Ra、 一 C〇NRaRb、 _C〇NRa —O— Rb、 一 NRa— C〇Rb、 -NRa-CO-NRbR 。、 一OCORa及び一 CO 一 Ra、
Ra、 Rb及び RC：同一又は異なって、 — H、 一低級アルキル、 一低級アルキレン -R i nD、 又は一 R i nD、
R i nD：— （1以上の置換基を有していてもよい 5乃至 7員飽和複素環）、 一 （1 以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル） 、 一 （1以上の置換基を有してい てもよぃシクロアルケニル） 、 一 （1以上の置換基を有していてもよいァリール） 又 は— （1以上の置換基を有していてもよいへテロアリール） 、
3 :—：《又は— （1以上の置換基を有していてもよい低級アルキル） 、
A環： 1以上の置換基を有していてもよいァリール環又は 1以上の置換基を有して いてもよいへテロアリール環。 以下同様。 ）
一般式 （I ) 、 (II) 及び （III) の化合物をさらに説明する。
本明細書中， '「低級」 なる語は， 炭素数 1〜 6個の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖 を意味する。 「低級アルキル」 としては， 好ましくは炭素数 1乃至 4個のアルキル基であ り、 特に好ましくはメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル及びイソ ブチル基である。 「低級アルケニル」 としては、 好ましくは、 ビニル， ァリル， 1 _プロ ベニル， イソプロべニル， 1—ブテニル， 2—ブテニル， 3—ブテニル基である。 「低級 アルキニル」 としては， 好ましくは、 ェチェル, 1 _プロピエル， 2—プロピニル， 1 - ブチェル， 2—ブチニル， 3—ブチニル'， 1—メチル一 2—プロピニル基である。 また、
「低級アルキレン」 としては、 好ましくは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン及び 2， 2—ジメチルトリメチレン基である。
「ァリール」 としては、 芳香族炭化水素環基を意味し、 炭素数 6乃至 1 4個のァリ —ル基が好ましく、 好ましくはフエニル、 ナフチル、 フルォレニル基である。 また、 A環における 「ァリール環」 としては、 前記ァリール基を形成する環であり、 好まし くは、 ベンゼン及びナフタレン環である。
「ヘテロァリール」 としては、 N， S， 〇から選択されるへテロ原子を 1乃至 4個 含有する 5乃至 6員単環へテロァリ一ル基、 並びにこれらがべンゼン環若しくは 5乃 至 6員単環へテロァリ一ルと縮合した 2環式へテロァリ一ル基であり、 部分的に飽和 されていてもよい。 また、 N原子を含む場合は、 N—ォキシドを形成していてもよい。 ここに、 5乃至 6員単環へテロァリ一ルとしては、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ィ ミダゾリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサ ゾリル、 ォキサジァゾリル、 チアジアゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジ ル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 ピラジニル、 トリアジニル基が好ましく、 2環式 ヘテロァリールとしては、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 ベンゾチアジアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾォキサジァゾリル、 ベンゾイミダゾ リル、 インドリル、 イソインドリル、 インダゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シン ノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 ベンゾジォキソリル、 インドリジニル、 イミダゾピリジル基が好ましい。 部分飽和へテロアリールとしては、 1， 2， 3， 4 —テトラヒドロキノリル基等が挙げられる。 更に好ましくは、 フリル、 チェニル、 ィ ミダゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジェル、 ピリダジニル、 インドリル、 ベ ンゾイミダゾリル、 ベンゾジォキソニル及びキノリル基であり、 特に好ましくは、 ピ リジル、 ピラジニル及びピリミジニルである。
A環におけるヘテロァリ一ル環としては、 上記へテロアリール基を形成する環であ り、 好ましくは 5乃至 6員単環へテロァリール環であり、 更に好ましくは、 チォフエ ン、 フラン、 ピロ一ル、 イミダゾ一ル、 ォキサゾ一ル、 チアゾ一ル、 ピリジン、 ピラ ジン及びピリミジン環である。
「シクロアルキル」 としては， 好ましくは炭素数 3〜1 0個のシクロアルキル基であり、 特に好ましくはシクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシルおよびァダマンチル基 である。 「シクロアルケニル」 としては， 好ましくは炭素数 3〜 8個のシクロアルケニル 基であり、 特に好ましくはシク口ペンテニル及びシク口へキセニル基である。
「カウンターァニオン」 としては、 イミダゾリウムカチオンのカウンタ一ァニオンとし て製薬学的に許容されるァニオンであれば、特に制限はなく、好ましくは、ハロゲンィォ ン、 有機スルホン酸イオン （例えば、 メタンスルホン酸イオン、 エタンスルホン酸ィ オン、 ベンゼンスルホン酸イオン、 トルエンスルホン酸イオン等） 、 酢酸イオン、 ト リフルォロ酢酸イオン、 炭酸イオン、 硫酸イオン等の、 1価若しくは 2価のァニオン が挙げられ、 特に好ましくはハロゲンイオンである。
「八ロゲン」 としては、 F， C l， B r及び I原子が挙げられ、 「八ロゲンイオン」 と しては， これらのイオンである。 「八ロゲノ低級アルキル」 としては、 前記ハロゲンが 1 以上置換した前記低級アルキルであり、 好ましくは一 C F 3である。
「5乃至 7員飽和複素環」 は、 N, S , 0から選択されるへテロ原子を 1乃至 4個 含有する 5乃至 7員単環飽和複素環若しくはその架橋環である。 好ましくは、 テトラ ヒドロピラエル、 テトラヒドロフラエル、 ピロリジニル、 ピペラジニル、 ァゼパニル、 ジァゼパニル、 キヌクリジニル、 ピペリジル及びモルホリニル基である。
「一プロドラッグ化された〇H」 とは、 生体内で親化合物 （元のヒドロキシ化合物） に復元される可逆的なプロドラッグ誘導体を形成した基であり、 例えば、 P r o g. Me d. 5 : 2157-2161 (1985) に記載される基である。 好ましくは、 — OCO—置換基を有していてもよい低級アルキレン— C〇〇R (Rは H又は低級ァ ルキルを示す、 以下同様） 、 一 OCO—置換基を有していてもよい低級アルケニレン 一 C〇OR、 一〇CO—置換基を有していてもよいァリール、 — OCO低級アルキレ ンー O—低級アルキレン一 COOR、 一 OCO_CO— R、 _OC〇一置換基を有し ていてもよい低級アルキル、—oso2—置換基を有していてもよい低級アルキレン— CO〇R、 一 0—フタリジル、 5—メチルー 1， 3 _ジォキソレン一 2 _オン一 4一 ィルーメチルォキシ等が挙げられる。
一 （1以上の置換基を有していてもよい 5乃至 7員飽和複素環） 、 一 （1以上の置 換基を有していてもよいシクロアルキル） 、 一 （1以上の置換基を有するシクロアル キル） 、 一 （1以上の置換基を有していてもよいシクロアルケニル） 、 一 （1以上の 置換基を有していてもよいァリール） 又は— （1以上の置換基を有していてもよいへ テロアリール） における置換基としては， 特に制限は無いが、 好ましくは下記 C群か ら選択される 1〜 4個の置換基である。
C群：—低級アルキル、 —ハロゲン、 —ハロゲノ低級アルキル、 _ORa、 一 0_低 級アルキレン一〇Ra、 — SRa、 一 NRaRb、 — N〇2、 — CN、 — C02Ra、 一 C O— NRaRb、 -CO a — NRa— CORb、 -SO 2N aR -低級アルキレ ン— NRaRb、 —ァリール、 一低級アルキレン—ァリール及び— oc〇— Ra (式中、 Ra及び Rbは前記と同様の意味を示す） 。
前記 C群中、 更に好ましい基は、 —低級アルキル、 —ハロゲン、 ーハロゲノ低級ァ ルキル、 — OH、 —0—低級アルキル、 一〇_低級アルキレン一 OH、 — 0_低級ァ ルキレン— 0—低級アルキル、 —低級アルキレン— NH2、 — NH2、 一 NH -低級ァ ルキル、 — N (低級アルキル) 2、 — C〇2H、 一 C〇2—低級アルキル、 -CO-NH 2、 一 S〇2— NH2、 一 N02及び _CNである。 以下同様。
A環における 「1以上の置換基を有していてもよいァリール環」 又は 「1以上の置 換基を有していてもよいへテロアリール環」 における置換基としては、 好ましくは、 前記 C群の基が挙げられ、 更に好ましい基も前記と同様である。 特に好ましくは一 N 〇2である。
0 R3の 「1以上の置換基を有していてもよい低級アルキル」 における置換基としては、 特に制限は無いが、 好ましくは前記 B群の置換基であり、 更に好ましくは、 —ハロゲ ン、 一 ORa、 — SRa、 一 NRaRb、 — N〇2及び— CNである。
なお、 前記 B群並びに C群において、 Ra、 R b及び Rcを用いて示した基としては、 Ra、 Rb及び Rcが— H又は—低級アルキルである基がより好ましい。
「： 2と R3がー体となって、 0、 Sまたは NR4 (R4：—H又は一低級アルキル） で中断されていてもよい、 炭素数 2乃至 5の低級アルキレンを形成し」 とは、 R2と R 3が形成する〇、 Sまたは NR4で中断されていてもよい低級アルキレン鎖 （好ましく は、 -(CH2)4-、 -(CH2)2OCH2-及び- (CH2)2N(Me)CH2-) と、 その両端の N及び C原子が一 体となってイミダゾ一ル環と縮合する 5乃至 8員へテロ環を形成することを意味する。 本発明化合物 （I) 又は （Π) において、 好ましい化合物は、
(1) R1及び R2の少なくとも一方が、 一 （B群から選択される 1以上の置換基を有 する低級アルキル） 、 一 （B群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルケニ ル） 、 ― （B群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルキニル） 、 一 （C群 から選択される 1以上の置換基を有するシクロアルキル） 又は— （C群から選択され る 1以上の置換基を有していてもよい 5乃至 7員飽和複素環） ； R i nDが、 一 （C 群から選択される 1以上の置換基を有していてもよい 5乃至 7員飽和複素環）、 一（C 群から選択される 1以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル） 、 一 （C群か ら選択される 1以上の置換基を有していてもよいシクロアルケニル） 、 ― （C群から 選択される 1以上の置換基を有していてもよいァリール） 又は一 （C群から選択され る 1以上の置換基を有していてもよいへテロアリール） ； R3が、 一 H又は— （B群か ら選択される 1以上の置換基を有していてもよい低級アルキル） 、 又は、 R2と R3が 一体となって、 〇、 Sまたは NR4で （R4：—H又は一低級アルキル） 中断されてい てもよい、 炭素数 2乃至 5の低級アルキレンを形成してもよく ； A環が、 C群から選 択される 1以上の置換基を有していてもよいァリール環又は C群から選択される 1以 上の置換基を有していてもよいへテロアリール環である化合物、
(2) R1及び R2の少なくとも一方が、 B群から選択される 1以上の置換基を有する 低級アルキルである化合物、
(3) R1及び R2の両方が、 同一又は異なって、 B群から選択される 1以上の置換基 を有する低級アルキルである化合物、
(4) R1及び R 2の少なくとも一方が、 — ORa、 — NRaRb、 — NRa— CORb、 一〇—低級アルキレン一 OR a、一〇一低級アルキレン一 O—低級アルキレン— OR &、 — SR a、 -CON aR \ 一 CN、 一 （C群から選択される 1以上の置換基を有し ていてもよいシクロアルキル） 、 ― （C群から選択される 1以上の置換基を有してい てもよい 5乃至 7員飽和複素環） 、 一 （C群から選択される 1以上の置換基を有して いてもよいァリール） 及び— （C群から選択される 1以上の置換基を有していてもよ いへテロァリール） からなる群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルキル である化合物、
(5) R1及び R2の少なくとも一方が、.一 OR a、 一 0_低級アルキレン— OR a、 - O—低級アルキレンー〇—低級アルキレン— OR a、 - (C群から選択される 1以上の 置換基を有していてもよい 5乃至 7員飽和複素環） 、 一 （C群から選択される 1以上 の置換基を有していてもよいァリール） 及び一 （C群から選択される 1以上の置換基 を有していてもよいへテロアリール） からなる群から選択される 1以上の置換基を有 する低級アルキルである化合物、
(6) R1及び R2の少なくとも一方が、 C群から選択される 1以上の置換基を有して いてもよい、 （フリル、 チェニル、 イミダゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジ ニル、 ピリダジニル、 インドリル、 ベンゾイミダゾリル、 ベンゾジォキソニル及びキ ノリル基）から選択されるへテロァリール基で置換された低級アルキルである化合物、
(7) R1及び R2の一方が一 O—低級アルキルで置換された低級アルキルであり、 他 方が、 一 0—低級アルキレン— O—低級アルキル、 一〇一低級アルキレン _0_低級 アルキレン—0—低級アルキル、 一 （C群から選択される 1以上の置換基を有してい てもよぃァリール） 、 一 （C群から選択される 1以上の置換基を有していてもよいへ テロアリール） 及び一 O—低級アルキルからなる群から選択される 1つの置換基を有 する低級アルキルである化合物、
(8) R1及び R2の少なくとも一方が、 一 （C群から選択される 1以上の置換基を有 していてもよい、 ピリジル、 ビラジニル及びピリミジニル基から選択されるへテロァ リール） 、 一 0_低級アルキレン一 0—低級アルキル及び—〇一低級アルキルからな る群から選択される 1つの置換基を有する低級アルキルである化合物、 (9) R 3がメチル基である化合物、
(10) A環が C群から選択される 1以上の置換基を有していてもよいベンゼン環又 は C群から選択される 1以上の置換基を有していてもよい、 チォフェン、 フラン、 ピ ロール、 イミダゾ一ル、 ォキサゾ一ル、 チアゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリダジ ン及びピリミジン環から選択されるへテロァリール環である化合物、
(11) A環が— N02で置換されていてもよいベンゼン環である化合物、 又は、
(12) X—がハロゲンイオンである化合物である。
また、 本発明化合物 （I) の別の好ましい化合物は、 R1及び R2が、 同一又は異な つて、 一 （Β' 群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルキル） 、 一 （Β' 群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルケニル） 、 一 （Β' 群から選択さ れる 1以上の置換基を有する低級アルキニル） 、 一 （C' 群から選択される 1以上の 置換基を有していてもよいシクロアルキル） 、 ― （C' 群から選択される 1以上の置 換基を有していてもよい、 5乃至 6員単環へテロァリール） 、 一 （C' 群から選択され る 1以上の置換基を有していてもよいァリール） 、 一 （C' 群から選択される 1以上 の置換基を有していてもよい、 5乃至 7員飽和複素環） 、 一低級アルキレン一 (C' 群から選択される 1以上の置換基を有していてもよいァリール） 、 一低級アルキレン 一 CO— (C 群から選択される 1以上の置換基を有していてもよいァリール） 、 一 低級アルキル、 一低級アルケニル又は一低級アルキニル、 但し、 R1及び R 2の少なく とも一方が、 一 （Β' 群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルキル） 、 一 (Β' 群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルケニル） 又は一 （Β' 群か ら選択される 1以上の置換基を有する低級アルキニル） であり； B' 群が、 一〇Ra、 一 SRa、 一プロドラッグ化された OH、 一〇一低級アルキレン一 R i nD、 一 SOR a、 一 S02Ra、 -SO 2NR aR NRa - S02Rb、 一 C02H、 一 NRaRb、 一 NR。一低級アルキレン一 R i nD、 — N (—低級アルキレン— R i nD) 2、 一 NRc —低級アルキレン一 NRa Rb、 — N (低級アルキレン一 NRa Rb) 2、 一 （C， 群か ら選択される 1以上の置換基を有していてもよい 5乃至 7員飽和複素環） 、 一 （C' 群から選択される 1以上の置換基を有していてもよい 5乃至 6員単環へテロァリ一 ル） 、 ーシクロアルキル、 —S—低級アルキレン一 R i nD、 一 N02、 一 CN、 一 C 09Ra、 —CONRaRb、 一 NRa— CORb、 一 OC〇Ra、 一 CO—低級アルキル 及び一 CO— (C 群から選択される 1以上の置換基を有していてもよい 5乃至 6員 単環へテロァリール） であり ； Ra、 Rb及び R cが同一又は異なって、 一 H、 —低級 アルキル又は一 R i nDであり ； R i nDが— （C' 群から選択される 1以上の置換 基を有していてもよい 5乃至 7員飽和複素環） 、 一 （C' 群から選択される 1以上の 置換基を有していてもよいァリール） 又は一 （C' 群から選択される 1以上の置換基 を有していてもよい 5乃至 6員単環へテロァリール） であり； C' 群が、 一低級アルキ ル、 一八ロゲン、 一 ORa、 一 SRa、 一 NRaRbゝ 一 N〇2、 一 CN、 一 C02Ra、 一 CO— NRaRb、 一 CORa、 一 NRa— CORb及び一 OCO— Raであり ； R3が 一 H又は一低級アルキルであり； A環が、 —低級アルキル、 一 ORa、 —NRaRb、 一 CN、 一ハロゲン原子及び— N02からなる群から選択される置換基を有していてもよ いベンゼン環であり；及び、 X—がカウンタ一ァニオンである縮合イミダゾリウム誘導 体である。
本発明化合物（ I )中、特に好ましい化合物は、 1-[(6-クロ口- 3-ピリジル)メチル ]-3-(2- メトキシェチル) -2-メチル -4，9-ジォキソ -4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2， 3-d]イミダゾール- 3-ィゥム、 1,2-ジメチル -4,9-ジォキソ -3-[(2-テトラヒドロフラニル)メチル ]-4，9-ジヒド 口- 1H-ナフト [2, 3-d]イミダゾール -3-ィゥム、 1，3-ビス (2-メトキシェチル) -2-メチル -4,9- ジォキソ -4，9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2，3-d]イミダゾ一ル -3-ィゥム、 3-(2-メトキシェチ ル) -2-メチル -4，9-ジォキソ -1-(2-ピラジニルメチル )-4,9-ジヒドロ -1H-ナフト [2, 3-d]ィ ミダゾ一ル -3-ィゥム、 l-[3-(lH-4-ィミダゾリル)プロピル] -3-(2-メトキシェチル) -2-メ チル -4,9-ジォキソ -4，9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]イミダゾール -3-ィゥム、 3-(2-メトキ シェチル) -2-メチル -1-[(5-メチル -2-ピラジニル)メチル ]-4，9-ジォキソ -4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2，3-d]イミダゾ一ル -3-ィゥム、 2-メチル -4，9-ジォキソ -1,3-ビス (2-ピラジ二 ルメチル) -4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]イミダゾール -3-ィゥム、 1-[2-(2-メトキシェ トキシ)ェチル ]-3-(2-メトキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォキソ -4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]イミダゾ一ル -3-ィゥム、 1-{2-[2-(2-メトキシェトキシ)エトキシ]ェチル }-3-(2-メ トキシェチル) -2-メチル -4，9-ジォキソ -4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2，3-d]イミダゾール -3- ィゥム、 1-(2-メトキシェチル) -2-メチル -4，9-ジォキソ -3-(3-ピリジルメチル) -4，9-ジヒド 口- 1H-ナフト [2，3-d]イミダゾ一ル -3-ィゥム、 3-(2-メトキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォ キソ -1-(2-ピリジルメチル) -4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2，3-d]イミダゾ一ル -3-ィゥム、 3- (2-メトキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォキソ -l-(4-ピリジルメチル) -4,9-ジヒドロ- 1H-ナ フト [2,3-d]ィミダゾール -3-ィゥム、 1-[(2-ク口口- 3-ピリジル)メチル ]-3-(2-メトキシェ チル) -2-メチル -4,9-ジォキソ -4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]イミダゾ一ル -3-ィゥム、 1-[(2-ヒドロキシ -4-ピリジル）メチル ]-3-(2-メトキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォキソ- 4，9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2，3-d]イミダゾ一ル -3-ィゥム、 3-(2-メトキシェチル) -1-[(6-メ トキシ -3-ピリジル)メチル ]-2-メチル -4，9-ジォキソ -4，9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]イミ ダゾール -3-ィゥム、 1-[(2-クロ口- 4-ピリジル)メチル ]-3-(2-メトキシェチル) -2-メチル- 4,9-ジォキソ -4，9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]イミダゾール -3-ィゥム、 1-(4-クロ口ベン ジル) -3-(2-メトキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォキソ -4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]ィ ミダゾール -3-ィゥム、 1-(4-フルォロベンジル) -3-(2-メトキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォ キソ -4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2，3-d]イミダゾール -3-ィゥム、 1,3-ビス (2-メトキシェチ ル) -2-メチル -5-二トロ- 4,9-ジォキソ -4,9-ジヒド口- 1H-ナフト [2,3-d]ィミダゾ一ル -3-ィ ゥム若しくはこれらの互変異性体と、 ハロゲンイオンとの塩である。 本発明の化合物 （I ) は、 カチオンの非局在化による下式で示される互変異性体を 有しており、 本発明にはこれらの異性体の分離したもの， あるいは混合物が包含され る。 よって、 本明細書中、 1H-イミダゾ一ル -3-ィゥム誘導体として表記された化合物 は、 互変異性体である 3H-イミダゾール -1-ィゥム誘導体、 並びに両異性体の混合物を 包含する。 なお、 化合物 （I ) が置換基一 C O O—を有し、
分子内塩を形成するときは、 X—は存在しない。
Figure imgf000017_0001
本発明化合物 （I ) は前記カウンターァニオンとの塩以外に置換基の種類によって は塩を形成する場合があり、 本発明にはこれらの塩も包含される。 また、 本発明化合 物 （II) 又は （III) も， 置換基の種類によっては塩を形成する場合があり、 本発明に はこれらの塩も包含される。 ここに、 塩としては製薬学的に許容される塩であれば， 特に制限はないが， 酸付加塩としては， 具体的には塩酸， 臭化水素酸， ヨウ化水素酸， 硫酸， 硝酸， リン酸等の無機酸， ギ酸， 酢酸， プロピオン酸， シユウ酸， マロン酸， コハク酸， フマル酸， マレイン酸， 乳酸， リンゴ酸， 酒石酸， クェン酸， メタンスル ホン酸， エタンスルホン酸， ァスパラギン酸， グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩 等が挙げられ、 塩基との塩としては、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシゥ ム、 アルミニウム等の金属を含む無機塩基、 あるいはメチルァミン、 ェチルァミン、 エタ ノールァミン、 リジン、 オル二チン等の有機塩基との塩やアンモニゥム塩等が挙げられる。 本発明化合物 （I ) 、 （Π) 又は （III) は置換基の種類によっては， 幾何異性体や 互変異性体が存在する場合があるが， 本発明にはこれらの異性体の分離したもの， あ るいは混合物が包含される。 更に本発明化合物は， 不斉炭素原子を有する場合があり， 不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。 本発明はこれら光学異性体の混合物や単 離されたものを包含する。 また、 本発明化合物は， 置換基の種類によっては， N—才 キシドを形成する場合もあり、 これらの N—才キシド体も本発明に包含される。 更に 本発明は本発明化合物 （I ) 、 （II) 又は （III) の各種の水和物や溶媒和物及び結晶 多形の物質をも包含する。
(製造法）
本発明化合物 （I ) 、 （II) 及び （III) は文献記載の方法、 例えば、 J. Org. Che m. USSR, 1, 1479-85 (1965)、 J. Med. Chem., 7(3), 362-364 (1964)ゃ特開平 3一
2 5 8 7 6 5号公報等に記載された方法と同様の方法を用いて、 あるいは当業者に公 知の方法を適用して容易に製造することができる。
なお、 官能基の種類によっては， 当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保 護基， すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上 効果的な場合がある。 しかるのち， 必要に応じて保護基を除去し， 所望の化合物を得 ることができる。 このような官能基としては例えばアミノ基、 水酸基、 力ルポキシル 基等を挙げることができ， それらの保護基としては例えばグリーン （G r e e n e ) 及びウッツ （Wu t S ) 著， 「Protective Groups in Organic Synthesisj ， 第 2版 に記載の保護基を挙げることができ， これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。 以下に代表的な製造方法を説明する。
6
Figure imgf000019_0001
(式中、 R'は水素、 メトキシ、 又はハロゲン基、 H— Xはァニオンを形成する酸 （好 ましくは、 フッ化水素、 塩化水素、 臭化水素、 ヨウ化水素、 メタンスルホン酸、 エタ ンスルホン酸等） を意味する。 以下同様。 ）
第 1製法
本発明化合物 （II) は、 常法により、 化合物 （IV) にァミン類 (V)を反応させること により製造できる。 反応は、 例えば、 Chem. Pharm. Bull., 44(6), 1181-1187 (1996) 、 Syn. Comm., 27(12), 2143-2157 (1997)、 Tetrahedron. Lett., 39(42), 7677-7678 (1998)等に記載の方法を適用して製造することができ、 適当な不活性溶媒 （例えばべ ンゼン等） 中、 反応対応量の化合物 （IV) 及び （V) 又はいずれか一方を過剰量用い、 必要に応じ、 酸補足剤として適当な無機塩基 （炭酸カリウム等） 又は有機塩基 （トリ ェチルァミン等) を使用して、 常温乃至加温下にて行うのが有利である。
第 2製法
本発明化合物 （I ) は、 常法により、 本発明化合物 （II) を環化及び四級塩化するこ とにより製造できる。 反応は、 例えば、 J. Org. Chem. USSR, 1， 1479-85 (1965)記載 の方法を適用して行うことができ、 適当な不活性溶媒 （例えばアルコール系溶媒） 中、 反応対応量又は過剰量の酸を用い、 常温乃至加温下にて行うのが有利である 第 3製法
Figure imgf000020_0001
(式中、 Rd及び R eは、 R 1及び R 2に定義された任意の基を示す。 以下同様。， )
本発明化合物 （I ) を常法により加水分解することにより、 2種の本発明化合物
(lla) 及び（lib) を得ることができる。 得られた化合物を、 更に周知の基の修飾反応 に付して所望の本発明化合物 （I ) の製造中間体とすることもできる。
加水分解反応は、 例えば、 J. Med. Chem., 7(3), 362-364 (1964)等に記載の方法を 適用でき、 水及び適当な不活性溶媒 （例えばエタノール等） 中、 反応対応量又は過剰 量の塩基を用い、 常温乃至加温下にて行うのが有利である。 ここに、 塩基としては、 水酸化リチウム、 7K酸化ナトリウム、 ΤΚ酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウ ム等が挙げられる。
第 4製法
本発明化合物 （III) は J. Med. Chem.,39(7), 1447-1451 (1996)等に記載された方 法に沿って、 化合物 （VI) を水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で環化反応に付すこ とより製造できる。
第 5製法
本発明化合物 （I ) は、 本発明化合物 （III) にハロゲン化物 （VII) を反応させ四級 塩とすることにより製造できる。反応は、例えば、 J. Med. Chem.,7(3), 362-364 (1964) β載の方法を適用して行うことができ、 好ましくは、 適当な不活性溶媒 （例えばアル コール系溶媒） 中、 反応対応量の化合物 （III) 及び（VII) 又はいずれか一方を過剰量 用い、 常温乃至加温下、 好ましくは溶媒の還流温度下にて行うことができる。
その他の製造法
本発明化合物は上記製法の他、 種々の公知の置換基の修飾反応により製造する事も 出来る。 例えば、 スルホニル結合を含む置換基を有する化合物は、 スルフィド結合又 はスルフィニル結合を有する化合物より、常法の酸化反応により製造する事が出来る、 また、 ピリジル基等の N原子を含有するへテロァリ一ルを置換基として有する化合物 の N-ォキシド誘導体は、 常法の酸化反応により製造する事ができる。 カルボン酸を含 む置換基を有する化合物は、 エステル又はアミド結合を有する化合物より、 常法の加 水分解反応により製造する事が出来る。 アミノアルキル基を含む置換基を有する化合 物は、 ハロゲン置換アルキル結合を有する化合物より、 常法のアミノ化反応により製 造する事が出来る。 本発明化合物 （II) 及び (III)が遊離体のとき、 所望により常法によ る造塩反応により塩とすることが出来る。
原料化合物の合成
本発明化合物の原料化合物の一部は新規化合物であり、 これらの化合物は公知の原 料化合物と同様にして、 あるいは当業者に公知の方法を用いて容易に合成できる。 代 表的な合成法を以下に示す。
合成法 1
Figure imgf000021_0001
化合物 (IV) は、 例えば、 J. Org. Cliem. USSR, 1, 1479-85 (1965)等に記載された 方法に沿つて、化合物 (VIII)を酸ハ口ゲン化物や酸無水物等の反応性力ルポン酸と反応 させる、 常法のァシル化反応により製造することができる。
合成法 2
Figure imgf000021_0002
2 (X)
(式中、 B 1は置換基を有していてもよいピリジン環を示す。 以下同様。 ） アミノメチルピリジン誘導体 (X) は、 ドイツ特許第 3726993号公報（1989)等に記 載された方法に沿って、 化合物 (IX)の還元により製造することができる。
合成法 3
9 R1 H, (V)
CT 、IT 、'■' " 0' 、
化合物 （VI) は、 J. Med. Chem.,39(7), 1447-1451 (1996)等に記載された方法に沿 つて、 化合物 （XI) のァミノ化により製造できる。
合成法 4
Figure imgf000022_0001
化合物 (VIII) は、 J. Het. Chem.,33(l), 113-117 (1996)、 Syn. Comm., 27(12), 2143-2157 (1997)、 Tetrahedron. Lett., 39(42), 7677-7678 (1998)等に記載された方法 に沿って、 化合物 （XII) のァミノ化により製造できる。
合成法 5
Figure imgf000022_0002
化合物 （IV) は、 化合物 （XII) のアミド化により製造できる。 反応は、 適当な不活 性溶媒（例えば Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（D M F )等）中、反応対応量の化合物（XIII) を適当な無機塩基 （N a H等） 又は有機塩基 （N a OM e等） を使用して活性化した 後、 反応対応量又は過剰量の化合物 （XII) と常温乃至加温下にて反応させるのが有利 である。
このようにして製造された本発明化合物の単離 ·精製は、 抽出、 濃縮、 留去、 結晶 化、 濾過、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適応して行われる。 各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。 例えば、 ラセミ化合物は一般的な光学分割法により [例えば、一般的な光学活性酸（酒 石酸等） とのジァステレオマ一塩に導き、 光学分割する方法等] 立体的に純粋な異性 体に導くことができる。 また、 ジァステレオマーの混合物は、 例えば分別結晶化又は クロマトグラフィー等により分離できる。 また、 光学活性な化合物は適当な光学活性 な原料を用いることにより製造することもできる。 産業上の利用可能性
本発明の化合物 （I ) 及び（II) は、 良好な癌細胞増殖抑制作用を有し、 しかも低毒 性で安全域の広い抗癌剤として有用である。 従って、 本発明化合物は、 癌、 好ましく は全ての固形癌及びリンパ齓 特には、 皮膚癌、 膀胱癌、 乳癌、 子宮癌、 卵巣癌、 前 立腺癌、 肺癌、 大腸癌、 塍癌、 腎癌、 胃癌などの腫瘍の増殖抑制作用を有し、 これら の治療に有用である。殊に、癌細胞増殖阻害試験及びマウス担癌モデルを用いた in vivo 癌増殖阻害試験において、 複数の癌種に対して既存抗癌剤を上回る良好な坊腫瘍活性 を有しており、 既存お癌剤耐性を示す癌種の治療剤として期待される。
本発明化合物の効果は以下の試験によって確認された。
試験例 1 癌細胞増殖阻害試験
(試験方法） 細胞培養： HeLaS3 細胞または A375細胞は 10%FCS を加えた Dalbeco modified eagle medium (DMEM)(GIBCO)で培養した。
化合物評価：子宮頸癌 HeLaS3細胞またはメラノーマ A375細胞を DMEM中でゼ ラチンコート 9 6穴プレート （IWAKI社製） に播種し、 一晩培養した。 翌日、 DMSO の最終濃度を 0.1%で同一にして、 評価化合物の DMSO溶液を種々の濃度で添加し、 添加 4 8時間後に Alarmar Blue(Biosource)による呈色反応により細胞増殖を評価し た。
(結果） 本発明の化合物 （I ) 及び （I I ) は、 癌細胞の増殖を良好に阻害し、 そ の I C 5 0値は、 1 x M以下であった。
また、本発明の化合物（ I )及び（ I I )は、その他の癌細胞（非小細胞肺癌 (E VX HOP-92、 NCI-H358, A-549、 NCI-H460) 、 乳癌 （MDA-MB-231、 MCF7) 、 前立 腺癌 (PC-3)、滕癌（MIA PaCa-2)、大腸癌（WiDr)、腎癌 (A-498)、胃癌（MKN28)、 膀胱癌 (UC-14) 及び繊維肉腫 （HT-1080) ) に対しても同様に良好な細胞増殖阻害 活性を有していた。
2 試験例 2 in vivo癌増殖阻害試験
(試験方法）メラノーマである A375細胞株の 2 X 106個を雄性 Ba!b/cヌードマウス の背側部皮下に移植した。 評価化合物は、 腫瘍容量が 50〜100mm3に達した時点から 2週間 1日 1回静脈内投与した。 また、 対照群には生理食塩水を静脈内投与した。 腫 瘍径の測定にはノギスを用い、 最終投与の翌日まで経時的に測定した。 腫瘍容量は以 下の計算式で算出した。
腫瘍容量 (mni3)= 1/2 X〖短径 (mm)]2 X長径 (mm)
(結果） 本試験において、 本発明化合物 （I ) 及び （I I ) は良好に癌増殖を抑制 し、 例えば、 実施例 4、 37、 118、 121、 148、 154、 180及び 182の化合物は、 0. 3又 は lmg/kgの投与において、 対照群に対して 5 0 %以上の増殖抑制活性を示した。
本発明化合物は、 その他の癌細胞（前立腺癌（PC-3)又は非小細胞肺癌 (NCI-H358, A-549、 NCI-H460) ) を移植した動物モデルにおいても同様に良好な癌増殖抑制作用 示した。
試験例 3 マウス単回投与毒性試験
(試験方法） Balb/Cマウスに、 本発明化合物を静脈内投与にて単回投与し、 2週間の 観察期間中での死亡例の有無を検討した。
(結果）本発明の実施例 4、 9、 35、 37, 52, 72、 121, 133、 148、 154, 158、 180、 182、 184、 185, 186、 192及び 197の化合物はいずれも 3mg/kg単回投与において死亡例は無かつた。一 方、先行文献 Khim. Pharm. Zh., 32(6), 10-11 (1998)に開示された KP-1及び KP-3は 3mg/kg単回投与においてそれぞれ 2例中全例が死亡した。 よって、 本発明化合物は先 行文献ィ匕合物に比較して毒性が低いことが示された。
よって、 本発明化合物 （I ) 及び （I I ) は、 複数の癌種に対して良好な抗腫瘍活 性を有し、 しかも低毒性であることから、 良好なプロフィールを有する癌の治療剤と して有用であることが示された。 本発明の医薬組成物は、 一般式 （I ) 又は（II) で示された化合物の 1種又は 2種以 上と， 当分野において通常用いられている製薬学的に許容される担体 （薬剤用担体， 賦形剤等） を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。 投与は 錠剤， 丸剤， カプセル剤， 顆粒剤， 散剤， 液剤， 吸入剤等による経口投与， 又は， 静 注， 筋注等の注射剤， 坐剤， 点眼剤， 眼軟膏， 経皮用液剤， 軟膏剤， 経皮用貼付剤， 経粘膜液剤， 経粘膜貼付剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては， 錠剤， 散剤， 顆粒剤等が用い られる。 このような固体組成物においては， 一つ又はそれ以上の活性物質が， 少なく とも一つの不活性な陚形剤， 例えば乳糖， マンニトール， ブドウ糖， ヒドロキシプロ ピルセルロース， 微結晶セルロース， デンプン， ポリビニルピロリドン， メタケイ酸 アルミン酸マグネシウム等と混合される。 組成物は， 常法に従って， 不活性な添加剤 ， 例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルポキシメチルス夕一チナトリウ ム等の崩壊剤， 溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必要により糖衣又 は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は， 薬剤的に許容される乳剤， 液剤， 懸濁剤， シロッ プ剤， エリキシル剤等を含み， 一般的に用いられる不活性な溶剤， 例えば精製水， ェ タノ一ルを含む。 この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、 湿潤剤， 懸濁化剤のよ うな補助剤， 甘味剤， 矯味剤， 芳香剤， 防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては， 無菌の水性又は非水性の液剤， 懸濁剤， 乳剤 を含有する。 水性の溶剤としては， 例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水性の溶剤としては， 例えばプロピレングリコール， ポリエチレングリコール， ォ リーブ油のような植物油， エタノールのようなアルコール類， ポリソルベート 8 0 ( 商品名） 等がある。 このような組成物は， さらに等張化剤、 防腐剤， 湿潤剤， 乳化剤 ， 分散剤， 安定化剤， 溶解補助剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリア保留フ ィルターを通す濾過， 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。 また、 これらは 無菌の固体組成物を製造し， 使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、 懸濁して 使用することもできる。
通常、 経口投与の場合、 1日の投与量は約 0.001から 50mg/kg、 好ましくは 0.01〜30 mg/kgが、静脈内投与される場合、 1日の投与量は約 0.0001から 10mg/kg，
好ましくは、 約 0.001から 3mg/kgが、 それぞれ適当であり、 これを 1日 1回乃至複数回 に分けて投与する。投与量は症状、 年令、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決 定される。 発明を実施するための最良の形態
以下， 実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。 本発明化合物は下記実施例に 記載の化合物に何等限定されるものではない。 なお、 本発明化合物の原料化合物の製 造例を参考例に示す。
参考例 1 ： 3-シァノ -2- (ジメチルァミノ）ピリジン (2.45g)のエタノール (50ml)溶液 に、 飽和アンモニア水 (17ml)、 ラネ一ニッケル (3.0g)を加え、 一気圧の水素雰囲気下、 室温にて 8時間攪拌した。 水素 760ml吸収後、 触媒をろ去した。 母液を濃縮し、 黄色 油状の 3- (アミノメチル) -2- (ジメチルァミノ）ピリジン (2.61g)を得た。
参考例 2： 2-クロ口- 3-[(2-メトキシェチル)ァミノ] -1,4-ナフトキノン (33g)の無水酢 酸 (100ml)溶液に、 濃硫酸数滴を加え、 45°Cにて 1時間攪拌した。 反応液にエタノール (100ml)を加え、 過剰の無水酢酸をエステル化した。 放冷後、 酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を ジェチルェ一テルより結晶化させ、黄色粉末の N-(3-クロ口- 1,4-ジヒドロ- 1,4-ジォキソ -2-ナフ夕レニル) -N-(2-メ卜キシェチル)ァセタミド (29g)を得た。
参考例 3 ： N-(3-クロ口- 1,4-ジヒドロ- 1,4-ジォキソ -2-ナフタレニル)ァセタミド (l.Og)のベンゼン (20ml)溶液に、 2-メトキシェチルァミン (0.8ml)を加え、室温下にて 1 時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を酢酸ェ チルより再結晶させ、 赤色粉末の N-[3-(2-メトキシェチル)ァミノ- 1，4-ジヒドロ- 1，4-ジ ォキソ -2-ナフタレニル]ァセタミド (0.87g)を得た。
参考例 4 ： 2,3-ジクロロ- 1,4-ジヒドロ- 1,4-ジォキソナフタレン (3.0g)のベンゼン (90ml)溶液に 2- (アミノメチル） ピラジン (3.2g)、ジイソプロピルェチルァミン (5.8ml) を加え、 室温下にて 8時間攙拌した。 反応液に水を加え、 析出した固体をろ去し、 ろ 液を酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルムにて溶出） にて精製し、 茶色粉末の 2-クロ口- 1,4-ジヒドロ- 1,4-ジォキソ- 3-[(2-ピラジニルメチル)ァミノ]ナフ夕レン (0.23g)を得た。
参考例 5 ： 2-クロ口- 1,4-ジヒドロ- 3-メチルァミノ- 1，4-ジォキソナフ夕レン (2.2g) の 1，4-ジォキサン (30ml)溶液に塩化 2-クロロアセチル (3.3ml)を加え、 還流下にて 14 時間攪拌した。 反応液を放冷後、 溶媒を留去した。 残留物にエタノールを加え、 析出 した固体をろ取した。 得られた固体をエタノールから再結晶し、 黄色粉末の 2-クロ口 -N-(3-クロ口- 1,4-ジヒドロ- 1,4-ジォキソ -2-ナフタレニル) -N-メチルァセタミド (2.6g) を得た。
参考例 6： 2-ォキソピペリジン (l.Og)の D M F (20ml)溶液に N a H(440mg)を加え、 室温にて 30分間攪拌した。この溶液を 2，3-ジクロロ- 1，4-ジヒドロ- 1,4-ジォキソナフタ レン (6.9g)の D M F (150ml)溶液に一気に加え、室温にて 17時間攪拌した。反応液を飽 和アンモニア水にあけ、 析出した固体をろ去し、 ろ液を酢酸ェチルにて抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去後、 残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一 （酢酸ェチル—へキサン 1:10溶液にて 溶出） にて精製し、茶色粉末の 2-クロ口- 1，4-ジヒドロ- 1,4-ジォキソ -3-(2-ォキソピペリ ジノ）ナフタレン (0.49g)を得た。
参考例 7 ： 4,7-ジヒドロ- 4,7-ジォキソベンゾ [b]チォフェン- 2-カルポン酸メチル (2.4g)のテトラヒドロフラン (100ml)溶液に 2-メトキシェチルァミン (1.6ml)を加え、室 温にて 27時間攪拌した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (クロ口ホルムにて溶出） にて精製し、 黄色粉末の 4, 7-ジヒドロ- 5-(2-メトキシェチ ル)ァミノ- 4,7-ジォキソベンゾ [b]チォフェン- 2-カルボン酸メチル (1.5g)を得た。
参考例 8： 4，7-ジヒドロ- 5-(2-メトキシェチル)ァミノ- 4,7-ジォキソベンゾ [b]チオフ ェン -2-カルボン酸メチル (1.2g)の無水酢酸 (20ml)溶液に濃硫酸 5滴を加え、室温にて 1 時間攪拌した。 反応液にメタノール (20ml)を徐々に加えた後、 溶媒を留去した。 残留 物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチルーへキサン 1:1溶液にて溶出） にて精製し、 赤褐色油状の 5-[N- ァセチル -N-(2-メトキシェチリレ)アミノト 4,7-ジヒドロ- 4,7-ジォキソベンゾ [b]チォフエ ン -2-カルボン酸メチル (0.39g)を得た。
参考例 1と同様にして、 表 3に示す参考例 9〜1 1の化合物を、 参考例 2と同様に して、 表 4に示す参考例 1 2の化合物を、 参考例 3と同様にして、 表 4に示す参考例 1 3〜1 5の化合物を、 参考例 5と同様にして表 4に示す参考例 1 6の化合物をそれ ぞれ得た。 実施例 1 ： N-[3-(2-メトキシェチル)ァミノ- 1,4-ジヒドロ- 1,4-ジォキソ -2-ナフタレ ニル]ァセタミド（0.5g)のエタノール (10ml)溶液に、 2 M水酸化ナトリウム水溶液 (0.9ml)を加え、 室温下にて 15分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽 出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶 媒を留去し、 残留物をろ取、 エタノールにて洗浄し、 淡橙色粉末の 1-(2-メトキシェチ ル) -2-メチル -4,9-ジヒドロ- 4,9-ジォキソ -1H-ナフト [2,3-d]イミダゾール (0.58g)を得た。 実施例 2： N-(3-クロ口- 1,4-ジヒドロ- 1，4-ジォキソ -2-ナフタレニル) -N-(2-メトキシ ェチル)ァセタミド (0.5g)のベンゼン (15ml)溶液に、 ベンジルァミン (0.5ml)を加え、 室 温にて 4時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水にて洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を酢酸ェチルーへキサンよ り結晶化させ、 赤色粉末の N-(3-ベンジルァミノ- 1,4-ジヒドロ- 1，4-ジォキソ -2-ナフタ レニル)善 (2-メトキシェチル)ァセタミド (0.51g)を得た。
実施例 3 ： N-(2-メトキシェチル) -N-[3-(3-ピリジルメチル)ァミノ- 1，4-ジヒドロ- 1，4-ジォキソ -2-ナフタレニル]ァセタミド (0.95g)のジクロロメタン (20ml)溶液に、 80% 3-クロ口過安息香酸 (0.6g)を加え、 室温にて 18時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンにて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水に て洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルムーメタノ一ルー飽和アンモニア水 10:1:0.1溶 液にて溶出） にて精製し、 褐色アモルファス状固体の 3-[({3-[N-ァセチル -N-(2-メトキ シェチル)]ァミノ- 1,4-ジヒドロ- 1，4-ジォキソ -2-ナフタレニル}ァミノ）メチル]ピリジン 1-ォキシド (0.84g)を得た。
実施例 4： 塩化 1-(2-メトキシェチル) -2-メチル -3-(4-ピリジルメチル) -4，9-ジヒドロ -4,9-ジォキソ -1H-ナフト [2，3-d]イミダゾール -3-ィゥム一塩酸塩 (1· lg)のエタノール (30ml)溶液に、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 (5.0ml)を加え、 室温にて 30分間攪拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を、 水、 飽和食塩水にて洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （フラクション A：酢酸ェチルーへキサン 1:1溶液にて溶出、 フラクション B ：酢酸ェチルにて溶出） にて精製した。 フラクション Aを、 ジェチル エーテルより結晶化させ、 赤色粉末の N-[3-(2-メトキシェチル)ァミノ- 1,4-ジヒドロ- 1,4-ジォキソ -2-ナフ夕レニル] -N-(4-ピリジルメチル)ァセタミド (0.2g)を得た。 なお、 フラクション Bを、 酢酸ェチルより結晶化させ、 黄色粉末 (0.31g)を得たが、 これは後 記実施例 3 7記載の N-(2-メトキシェチル) -N-[3-(4-ピリジルメチル)ァミノ- 1,4-ジヒド 口- 1,4-ジォキソ -2-ナフ夕レニル]ァセタミドと同一化合物であった。
実施例 5 ： N-メチル -N-{3-[2- (メチルスルフィニル)ェチル]ァミノ- 1,4-ジヒドロ- 1，4-ジォキソ -2-ナフ夕レニル}ァセタミド (0.52g)のジクロロメタン (10ml)溶液に、 80% 3-クロ口過安息香酸 (0.78g)を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンにて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水に て洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノ一ル 50:1溶液にて溶出）にて精製し、 橙色ァモルファス状固体の N-メチル -N-{3-[2- (メチルスルフォニル)ェチル]アミノ -1,4- ジヒドロ- 1,4-ジォキソ -2-ナフタレニル}ァセタミド (0.39g)を得た。
実施例 6 ： N-[3-(2-ヒドロキシェチル)ァミノ- 1,4-ジヒドロ- 1，4-ジォキソ -2-ナフタ レニル] -N-メチルァセタミド (0.4g)をエタノール (3ml)に懸濁させた後、 4 M塩化水素 Z酢酸ェチル溶液 (3ml)を加え、 45°Cにて 1時間攪拌した。 放冷後、 生じた沈殿をろ取、 酢酸ェチルにて洗浄した。 得られた固体をエタノール-酢酸ェチルから再結晶し、 無色 粉末の塩化 1-(2-ヒドロキシェチル) -2,3-ジメチル -4,9-ジヒドロ- 4，9-ジォキソ -1H-ナフ ト [2,3-d]ィミダゾール -3-ィゥム (0.28g)を得た。
実施例 7 ： 1-ィソプロピル- 2-メチル -4,9-ジヒド口- 4,9-ジォキソ -1H-ナフト [2，3-d] イミダゾール (0.8g)のァセトニトリル (20ml)溶液に、 臭化べンジル (1.9ml)を加え、 還 流下にて 6時間攪拌した。 放冷後、 生じた沈殿をろ取、 酢酸ェチルにて洗浄した。 得 られた固体をメタノールから再結晶し、黄色粉末の臭ィヒ 1-ベンジル -3-ィソプロピル- 2- メチル -4,9-ジヒドロ- 4,9-ジォキソ -1H-ナフト [2，3-d]イミダゾール -3-ィゥム (0.47g)を 得た。
実施例 8 ： 実施例 6と同様の方法にて、 N-(2-メトキシェチル) -N-{3-[(2-メトキシ- 3-ピリジル）メチル]ァミノ- 1,4-ジヒドロ- 1,4-ジォキソ -2-ナフタレニル}ァセタミド (0.49g)より、 茶色粉末の塩化 1-(2-ヒドロキシ -3-ピリジル)メチル -3-(2-メトキシェチ ル) -2-メチル -4，9-ジヒドロ- 4，9-ジォキソ -1H-ナフト [2,3-d]ィミダゾ一ル -3-ィゥム (0.39g)を得た。 実施例 9 ： N-{3-[(6-クロ口- 3-ピリジル)メチル]ァミノ- 1，4-ジヒドロ- 1,4-ジォキソ- 2-ナフタレニ }-Ν-(2-メトキシェチル)ァセタミド (0.8g)のエタノール (10ml)溶液に 4 M塩化水素 Z酢酸ェチル溶液 (10ml)を加え、 室温にて 1日間攪拌した。 溶媒を留去後、 残留物をろ取、 酢酸ェチルで洗浄し、 薄黄色粉末の塩ィ匕 1-[(6-クロ口- 3-ピリジル)メチ ル] -3-(2-メトキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォキソ -4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]イミ ダゾ一ル -3-ィゥム (0.82g)を得た。
実施例 1 0 ： 2-クロ口- N-[l,4-ジヒドロ- 3-(2-メトキシェチル)ァミノ- 1,4-ジォキソ -2-ナフタレニル] -N-メチルァセタミド (0.5g)のテトラヒドロフラン (30ml)溶液に 2 M ジメチルァミン/テトラヒドロフラン溶液 (3.0ml)を加え、 室温にて 18時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留去後、 残留物をエタノールから結晶化 し、褐色粉末の N-[l,4-ジヒドロ- 3-(2-メトキシェチル)ァミノ- 1，4-ジォキソ -2-ナフタレ ニル] -N-メチル -2- (ジメチルァミノ）ァセタミド (0.19g)を得た。
実施例 1 1 ： 5-[N-ァセチル -N-(2-メトキシェチル)ァミノ] -4,7-ジヒドロ- 4,7-ジォ キソベンゾ [b]チォフエン -2-カルポン酸メチル (0.39g)のテトラヒドロフラン (30ml)溶 液に 2-メトキシェチルァミン (0.15ml)を加え、 室温にて 6.5時間攪拌した。 溶媒を留 去後、 残 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 50:1溶 液にて溶出） にて精製し、 赤紫色油状の 5-[N-ァセチル -N-(2-メトキシェチル)ァミノ] - 4,7-ジヒドロ- 6-(2-メトキシェチル)ァミノ- 4,7-ジォキソベンゾ [b]チォフェン- 2-力ルポ ン酸メチル (0.39g)を得た。
実施例 1 2 ： 3-{[3-(N-ァセチル -N-メチル)ァミノ- 1,4-ジヒドロ- 1，4-ジォキソ -2-ナ フタレニル]アミノ}プロピオナミド (0.32g)のメタノール (30ml)懸濁液に 4 M塩ィ匕水素 /酢酸ェチル溶液 (2.5ml)を加え、 室温にて 16時間攪拌した。 放冷後、 溶媒を留去し、 残留物をエタノール中で加熱攪拌した。 放冷後、 生じた沈殿をろ取、 エタノールで洗 浄し、 無色粉末の塩化 1-(2-力ルポキシェチル) -4,9-ジヒドロ- 2,3-ジメチル -4,9-ジォキ ソ -1H-ナフト [2,3-d]ィミダゾ一ル -3-ィゥム (0.15g)を得た。
上記の実施例 1〜 9と同様にして、 後記表 6〜 2 0に記載の実施例化合物を得た。
後記表 3〜 5に参考例化合物の、 並びに表 6〜 2 0に実施例化合物の構造式と物理化学 的性状をそれぞれ示す。 また、 表 2 1〜2 7に化学構造式を掲記する化合物は， 前記実施 例若しくは製造法に記載の方法とほぼ同様にして、 又は、 それらに当業者に自明の若干の 変法を適用して、 容易に製造される。
表中の略号は、 ； Ref :参考例； Ex :実施例； Co :化合物番号； Sal :塩； Sy： 製造法 （数字は前記実施例の番号を示し、 当該化合物をこの前記実施例と同様の方法 により製造した事を示す。 ) ； -：存在せず； Dat：物理化学的性状 （F： FAB-MS (M)+； F'： FAB-MS (M)_； F+： FAB-MS (M+H)+； F-： FAB-MS (M-H)~； E： EI-MS(M)+； N1： iH-NMR(DMSO-d6, TMS内部標準） の特徴的ピーク δ ppm)；
1- Pr：ィソプロピル； c-Pr：シクロプロピル； Ad： 1-ァダマンチル； Ac：ァセ チル； Bn：ベンジル； Pipe；ピペリジノ ； Morp；モルホリノ ； Py2； 2—ピ リジル； Py3； 3—ピリジル； Py4； 4—ピリジル； T ； 2—チェニル； Fu
2—フリル； Thf; 2—テトラヒドロフラニル； Pyr ; 2—ピラジニル； 5-MePyr 5—メチルビラジン一 2—ィル； Pym； 4—ピリミジニル； Qu ; 3—キノリル Dio； 4一べンゾジォキソリル； Im； 4—^ fミダゾリル； Bim； 2一べンゾィミダ ゾリル；及び In ; 2—インドリルをそれぞれ示す。 なお、 置換基の前の数字は置換 位置を示し、 例えば、 3,4-Cl ： 3位と 4位にそれぞれ一 C 1が置換することを示す。
表 3
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0004
表 4
Figure imgf000032_0002
(IVa) or (Via) or (Villa)
Figure imgf000032_0005
表 5
Figure imgf000032_0003
Ref Rh R2 Dat
7 -H -(CH2)2OMe F+: 296
8 -Ac -(CH2)2OMe F+: 338 ε
Figure imgf000033_0003
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0004
Figure imgf000033_0002
9拏
9C0T0/I0df/X3d £0809/10 OAV ζ ε
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0001
8拏C0T0/I0df/X3d £0809/10 OAV ε ε
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0001
6拏
9C0T0/I0df/X3d £0809/10 OAV ε
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0001
0 T¾
9C0T0/I0df/X3d £0809/10 OAV n
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
8 ε
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0001
C0T0/I0df/X3d £0809/10 OAV
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
8 T拏
9C0T0/I0df/X3d £0809/10 OAV Z
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0001
6 ΐ拏C0T0/I0df/X3d £0809/10 OAV 表 2 0
Figure imgf000045_0001
表 2
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0003
表 2 2
Figure imgf000046_0002
Co R1 R3 R4 Co R1 R3 R4
35 -CH2(Py4) Me 7-CF3 37 -CH2(Pyr) H 6-NMe2
36 -CH2(Pv3) Me 5-CH2NH2 38 -(CH2)2OMe Me 5-NO2 表 2 3
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0003
表 2 4
Figure imgf000047_0002
Co R1 R2 X Co R1 R2 X
75 -CH2(Pyr) -(CH2)2〇Me Br 81 -CH2(Pyr) -(CH2)2C02-
76 -CH2(Py3) -(CH2)2OMe Br 82 -CH2(PV4) -(CH2)2C02-
77 -CH2(Py4) -(CH2)2OMe AcO 83 -CH2(Py3) -CH2CO2"
78 -CH2(PVr) -(CH2)2OMe AcO 84 -(CH2)2OMe -CH2C02"
79 -CH2(Py3) -(CH2)2OMe PhS03 85 -CH2(Py4) -(CH2)2OMe I
80 -(CH2)2OMe -(CH2)2OMe PhS03 86 -(CH2)2OMe -(CH2)2OMe I 5
Figure imgf000048_0001
表 2 6
Figure imgf000049_0002
表 2 7
Figure imgf000049_0001
Co R1 R2 A Co R1 R2 A
N
131 -(CH2)2OMe -(CH2)2OMe 0八 138 -(CH2)2OMe -(CH2)2OMe
N
132 -(CH2)2OMe -(CH2)2OMe S八 139 -(CH2)2OMe -(CH2)2O e
N な
133 -CH2(Py3) -(CH2)2OMe N八 140 -(CH2)2OMe -CH2(Pyr)
H な
N
134 -(CH2)2OMe -(CH2)2OMe N八 141 -(CH2)2OMe -(CH2)2O e
135 -CH2(Py3) -(CH2)2O e 142 -CH2(Py4) -(CH2)2OMe
、八
136 -(CH2)2〇Me -(CH2)2O e f NX八 143 -(CH2)2O e -(CH2)2OMe O N人
H
137 -(CH2)2OMe -(CH2)2OMe 144 -(CH2)2O e -CH2(Py4) x

Claims

請 求 の
1. 下記一般式 (I) で示される縮合イミダゾリウム誘導体。
Figure imgf000050_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1及び R2：同一又は異なって、 一 （B群から選択される 1以上の置換基を有する 低級アルキル) 、 一 (B群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルケニル） 、 一 （B群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルキニル） 、 一 R i nD、 - 低級アルキル、 一低級アルケニル又は—低級アルキニル、 但し、 R1及び R2の少なく とも一方が、 一 （B群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルキル） 、 一 （B 群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルケニル） 、 一 （B群から選択され る 1以上の置換基を有する低級アルキニル） 、 一 （1以上の置換基を有するシクロア ルキル） 又は— （1以上の置換基を有していてもよい 5乃至 7員飽和複素環） 、
B群： 一 ORa、 一 SRa、 一プロドラッグ化された OH、 一 O—低級アルキレン一 〇R a、 _0—低級アルキレン一 0_低級アルキレン一 OR a、 —O—低級アルキレン
— NRaRb、 _0—低級アルキレン一 O—低級アルキレン一 NR aRb、 — 0一低級ァ ルキレン一 NR c_低級アルキレン _NR aR b、 _OCO— NR aR — S〇R a、 一 S02Ra、 一 S〇 2NRaRb、 一 NRa— S〇2Rb、 一 C〇2H、 _NRaRb、 - NR c—低級アルキレン一 NR aR b、 -N (—低級アルキレン— NR a R b) 2、 一 R i nD、 一 N〇2、 一 CN、 一八ロゲン、 _C02Ra、 一 COO―、 _CONRaRb、 一 CONRa— O— Rb、 一 NRa— C〇Rb、 一 NRa— C〇一 NRbR <=、 一 OC〇Ra 及び—C〇— Ra、
Ra、 Rb及び R c：同一又は異なって、 一 H、 —低級アルキル、 一低級アルキレン — R i nD、 又は— R i nD、
R i nD： - (1以上の置換基を有していてもよい 5乃至 7員飽和複素環）、 一 （1 以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル） 、 一 （1以上の置換基を有してい てもよぃシクロアルケニル） 、 一 （1以上の置換基を有していてもよいァリール） 又 は一 （1以上の置換基を有していてもよいへテロアリール） 、
R3：— H又は （1以上の置換基を有していてもよい低級アルキル） 、 又は、 R2と R3がー体となって、 〇、 Sまたは NR4 (R4： _H又は一低級アルキル） で中断され ていてもよい、 炭素数 2乃至 5の低級アルキレンを形成してもよく、
A環： 1以上の置換基を有していてもよいァリール環又は 1以上の置換基を有して いてもよいへテロァリ一ル環、 及び
X一：カウンタ一ァニオン、 但し、 B群の置換基一 CO〇_とイミダゾリウムカチォ ンが分子内塩を形成するときは、 X_は存在しない。
但し、 R1及び R2が以下の組合せである化合物を除く。
(1) 一方が一低級アルキレン一 （1以上の置換基を有していてもよいァリール） であり、 他方が、 一 CH3、 - (CH2) 3CH3又は一フエニル、
(2) 一方が—低級アルキレン— CO— (1以上の置換基を有していてもよいァリ —ル） であり、 他方が、 一 （CH2) 2CH (CH3) 2又は— （CH2) 3CH3、 又は、
(3) R1及び R2が共に、 一ベンジル、 一 （CH2) 2OC2H5又は一 （CH2) 2
Figure imgf000051_0001
2. R1及び R2の少なくとも一方が、 一 （B群から選択される 1以上の置換基を有 する低級アルキル） 、 一 （B群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルケニ ル） 、 一 （B群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルキニル） 、 - (C群 から選択される 1以上の置換基を有するシクロアルキル） 又は一 （C群から選択され る 1以上の置換基を有していてもよい 5乃至 7員飽和複素環） ； C群が、 一低級アル キル、 一ハロゲン、 —ハロゲノ低級アルキル、 一〇Ra、 _〇一低級アルキレン一 OR a、 一 SRa、 一 NRaRb、 — N〇2、 — CN、 — C02Ra、 —CO - NRaRb、 一 C 〇Ra、 一 NRa— CORb、 -SOaNRaRb, —低級アルキレン— NR a R b、 —ァ リール、 一低級アルキレン—ァリール及び—〇C〇一 Ra ; R i nDが、 一 （C群から 選択される 1以上の置換基を有していてもよい 5乃至 7員飽和複素環） 、 一 （C群か ら選択される 1以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル） 、 ― （C群から選 択される 1以上の置換基を有していてもよいシクロアルケニル） 、 ― (C群から選択 される 1以上の置換基を有していてもよいァリール） 又は一 （C群から選択される 1 以上の置換基を有していてもよいへテロアリール） ； R3が、 一 H又は （B群から選択 される 1以上の置換基を有していてもよい低級アルキル） 、 又は、 ； 2と R3がー体と なって、 〇、 Sまたは NR4で中断されていてもよい、 炭素数 2乃至 5の低級アルキレ ンを形成してもよく ； A環が、 C群から選択される 1以上の置換基を有していてもよ ぃァリール環又は C群から選択される 1以上の置換基を有していてもよいへテロァリ —ル環である請求の範囲 1記載の縮合ィミダゾリゥム誘導体。
3. R1及び R2の少なくとも一方が、 B群から選択される 1以上の置換基を有する 低級アルキル； R3がメチル基； A環が、 C群から選択される 1以上の置換基を有して いてもよいベンゼン環、又は C群から選択される 1以上の置換基を有していてもよい、 チォフェン、 フラン、 ピロール、 イミダゾール、 ォキサゾール、 チアゾ一ル、 ピリジ ン、 ピラジン、 ピリダジン及びピリミジン環から選択されるへテロァリール環である 請求の範囲 2記載の縮合ィミダゾリゥム誘導体。
4. 及び R 2の少なくとも一方が、 _ORa、 _NRaRb、 一 NRa— CORb、 -〇一低級アルキレン一〇 R &、一 0—低級アルキレン一 O—低級アルキレン一〇 R a、 一 SR a、 一 CONR aR b、 一 CN、 ― （C群から選択される 1以上の置換基を有し ていてもよいシクロアルキル） 、 一 （C群から選択される 1以上の置換基を有してい てもよい 5乃至 7員飽和複素環） 、 一 （C群から選択される 1以上の置換基を有して いてもよいァリール） 及び— （C群から選択される 1以上の置換基を有していてもよ いへテロァリ一ル） からなる群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルキル である請求の範囲 2若しくは 3記載の縮合ィミダゾリゥム誘導体。
5. R1及び R2の少なくとも一方が、 一 （C群から選択される 1以上の置換基を有 していてもよい、 ピリジル、 ピラジニル及びピリミジニル基から選択されるへテロァ リール） 、 一 O—低級アルキレン一 O—低級アルキル及び— O—低級アルキルからな る群から選択される 1つの置換基を有する低級アルキルであり、 A環が— N02で置換 されていてもよいベンゼン環である請求の範囲 2若しくは 3記載の縮合ィミダゾリゥ ム誘導体。
6. 1-[(6-クロ口- 3-ピリジル)メチル ]-3-(2-メトキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォキソ- 4，9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2，3-d]イミダゾール -3-ィゥム、 1，2-ジメチル -4,9-ジォキソ -3- [(2-テトラヒドロフラエル)メチル ]-4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2，3-d]ィミダゾ一ル -3-ィ ゥム、 1,3-ビス (2-メトキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォキソ -4，9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]イミダゾール -3-ィゥム、 3-(2-メトキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォキソ -1-(2-ビラ ジニルメチル )-4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2，3-d]イミダゾール -3-ィゥム、 1-[3-(1Η-4-イミ ダゾリル)プロピル] -3-(2-メトキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォキソ -4,9-ジヒドロ- 1H-ナ フト [2,3-d]イミダゾ一ル -3-ィゥム、3-(2-メトキシェチル) -2-メチル -1-[(5-メチル -2-ピラ ジニル)メチル ]-4,9-ジォキソ -4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]イミダゾ一ル -3-ィゥム、
2-メチル -4，9-ジォキソ -1，3-ビス (2-ピラジニルメチル )-4, 9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d] イミダゾ一ル -3-ィゥム、 1-[2-(2-メトキシェトキシ)ェチル ]-3-(2-メトキシェチル) -2-メ チル -4，9-ジォキソ -4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]イミダゾ一ル -3ィゥム、 1-{2-[2-(2- メトキシェトキシ)エトキシ]ェチル }-3-(2-メトキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォキソ -4，9- ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]イミダゾ一ル -3-ィゥム、 1-(2-メトキシェチル) -2-メチル- 4,9-ジォキソ -3-(3-ピリジルメチル) -4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]イミダゾ一ル -3-ィ ゥム、 3-(2-メトキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォキソ -1-(2-ピリジルメチル) -4,9-ジヒドロ -1H-ナフト [2，3-d]イミダゾール -3-ィゥム、 3-(2-メトキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォキ ソ -1-(4-ピリジルメチル) -4，9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2，3-d]イミダゾ一ル -3-ィゥム、 1-[(2- クロ口- 3-ピリジル)メチル ]-3-(2-メトキシェチリレ) -2-メチル -4,9-ジォキソ -4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2，3-d]イミダゾール -3-ィゥム、 1-[(2-ヒドロキシ -4-ピリジル)メチル ]-3-(2- メトキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォキソ -4，9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]イミダゾール-
3-ィゥム、 3-(2-メトキシェチル) -1-[(6-メトキシ -3-ピリジル)メチル ]-2-メチル -4,9-ジォ キソ -4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]ィミダゾール -3-ィゥム、 1-[(2-クロ口- 4-ピリジル） メチル ]-3-(2-メトキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォキソ -4，9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2，3-d] ィミダゾール -3-ィゥム、 1-(4-クロロベンジル) -3-(2-メトキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォ キソ -4，9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]イミダゾ一ル -3-ィゥム、 1-(4-フルォロベンジル) - 3-(2-メトキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォキソ -4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2，3-d]イミダゾ ール -3-ィゥム、 1,3-ビス (2-メトキシェチル) -2-メチル -5-二ト口 -4,9-ジォキソ -4,9-ジヒ ドロ- 1H-ナフト [2,3-d]イミダゾ一ル -3-ィゥム若しくはこれらの互変異性体と、 ハロゲ ンイオンとの塩から選択される請求の範囲 1記載の縮合イミダゾリゥム誘導体。
7 . 請求の範囲 1記載の縮合イミダゾリゥム誘導体と製薬学的に許容される担体を 含んでなる医薬組成物。
8 . 抗癌剤である請求の範囲 7記載の医薬組成物。
9 . 下記一般式 （II) で示される 2—ァシルアミノー 3—アミノー 1， 4ーキノン 誘導体又はその塩。
Figure imgf000054_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1及び R2：同一又は異なって、 一 （B群から選択される 1以上の置換基を有する 低級アルキル） 、 一 （B群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルケニル） 、 一 （B群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルキニル） 、 一 R i nD、 - 低級アルキル、 —低級アルケニル又は—低級アルキニル、 但し、 R1及び R2の少なく とも一方が、 一 （B群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルキル） 、 - (B 群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルケニル） 、 一 （B群から選択され る 1以上の置換基を有する低級アルキニル） 、 一 （1以上の置換基を有するシクロア ルキル） 又は— （1以上の置換基を有していてもよい 5乃至 7員飽和複素環） 、
B群：一 ORa、 — SRa、 一プロドラッグ化された OH、 一 O—低級アルキレン一 ORa、 一 0_低級アルキレン— O—低級アルキレン— OR a 、 _0—低級アルキレン 一 NRaRb、 — O—低級アルキレン— 0—低級アルキレン— NR aR b、 — o一低級ァ ルキレン一 NR c—低級アルキレン一 NR aR b、 — OCO— NR aR b、 — SOR a、 一 S〇2Ra、 一 S〇2NRaRb、 一 NRa— S02Rb、 一 C〇2H、 _NRaRb、 一 NR c—低級アルキレン— NR a R b、 -N (一低級アルキレン— NR & R 2、 一 R i nD、 — N02、 一 CN、 ーノ、ロゲン、 一 C02Ra、 — CONRaRb、 -CONRa 一〇一 Rb、 一 NRa— CORb、 一 NRa_C〇一 NRbR 。、 一〇C〇Ra及び一CO 一 Ra、
R a、 R b及び R c：同一又は異なって、 — H、 一低級アルキル、 —低級アルキレン — R i nD、 又は— R i nD、
R i nD：— （1以上の置換基を有していてもよい 5乃至 7員飽和複素環）、 一 （1 以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル） 、 一 （1以上の置換基を有してい てもよぃシクロアルケニル） 、 ― （1以上の置換基を有していてもよいァリール） 又 は— （1以上の置換基を有していてもよいへテロァリ一ル） 、
R3：— H又は （1以上の置換基を有していてもよい低級アルキル） 、 又は、 R2と R 3がー体となって、 0、 Sまたは N R 4 (R 4 :—H又は一低級アルキル） で中断され ていてもよい、 炭素数 2乃至 5の低級アルキレンを形成してもよく、 及び
A環： 1以上の置換基を有していてもよいァリ一ル環又は 1以上の置換基を有して いてもよいへテロアリール環。
但し、 下表の化合物は除く。
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
(表中、 Compは化合物番号を、 Meはメチル基を、 Etはェチル基を、 Phはフエ二 ル基を、 また、置換フエニル基の場合は Phの前に置換位置とともに置換基を示し、 例 えば、 3,4-Cl-Phは 3， 4ージクロロフェニルを示す。 ） ）
10. 請求の範囲 9記載の 2—ァシルアミノー 3—アミノー 1， 4ーキノン誘導体 又はその塩と製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
11. 抗癌剤である請求の範囲 10記載の医薬組成物。
12. 下記一般式 (III) で示される縮合イミダゾール誘導体又はその塩。
Figure imgf000056_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1： - (B群から選択される 1以上の置換基を有する低級アルキル） 、 - (B群か ら選択される 1以上の置換基を有する低級アルケエル） 、 一 （B群から選択される 1 以上の置換基を有する低級アルキニル） または一 （1以上の置換基を有するシクロア ルキル） 、 但し、 — NH2、 _NMe2、 _NE t2、 — OH、 一ハロゲン及び一 （― C 1、 一 F， 一 Me又は一〇Meで置換されていてもよいフエニル） からなる群から選 択される 1以上の置換基を有する低級アルキル基を除く、
B群：一 ORa、 一SRa、 —プロドラッグ化された OH、 一〇一低級アルキレン一 OR a, 一〇_低級アルキレン一 O—低級アルキレン— OR a、 一 O—低級アルキレン — NRaRb、 — O—低級アルキレン— 0_低級アルキレン一 NR aRb、 _o—低級ァ ルキレン一 NR。一低級アルキレン一NR aR b、 一 OCO— NR aRb、 一 SOR a、 一 S〇2Ra、 一 S〇2NRaRb、 一 NRa— S〇2Rb、 一 C〇2H、 一 NRaRb、 - NR c—低級アルキレン— NR AR b、 — N (—低級アルキレン— NR aR b) 2、 - i nD、 — N〇2、 一 CN、 一八ロゲン、 _C02Ra、 一 CONRaRb、 一 CONRa — 0_Rb、 — NRa— CORb、 一 NRa_CO— NRbR 。、 —〇C〇Ra及び一 CO 一 Ra、
Ra、 Rb及び R c:同一又は異なって、 一 H、 —低級アルキル、 —低級アルキレン 一 R i nD、 又は— R i nD、
R i nD： - (1以上の置換基を有していてもよい 5乃至 7員飽和複素環）、 一 （1 以上め置換基を有していてもよいシクロアルキル） 、 一 （1以上の置換基を有してい てもよぃシクロアルケニル） 、 一 （1以上の置換基を有していてもよいァリール） 又 は一 （1以上の置換基を有していてもよいへテロアリール） 、
R 3：一 H又は （1以上の置換基を有していてもよい低級アルキル） 、 及び
A環： 1以上の置換基を有していてもよいァリール環又は 1以上の置換基を有して いてもよいへテロアリール環。 ）
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