CN108794403A - 一种酰甲基萘醌咪唑衍生物及其制备和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种酰甲基萘醌咪唑衍生物及其制备和用途；其结构式如式(Ⅰ)所示：其中R为烷基、杂烷基、炔基、烯基、芳基、酰基；R1为H、苯基、取代苯基、杂芳基、烷基、酰基、胺基；R2为H、芳基、烷基、酰基、硝基、氨基、氰基、F、Cl、Br、三氟甲基、烷氧基；X为Cl、Br、I、OTs、OTf、OMs、ClO4；正电荷在咪唑环上的两个N之间共振。本发明的酰甲基萘醌咪唑衍生物结构新颖，体外试验显示出良好的肿瘤细胞生长抑制活性和选择性,均可用于肿瘤的治疗。

Description

一种酰甲基萘醌咪唑衍生物及其制备和用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一类酰甲基萘醌咪唑衍生物及其制备和用途。
背景技术
萘醌类衍生物具有极佳的生物学特性，如阿霉素、多柔比星和表柔比星具有良好的抗癌效果。咪唑盐类可以用来降血糖、抗真菌、抗癌等，其中2位是氢的咪唑更是氮杂环卡宾的活性前体，是一类活性非常优异、应用非常广泛的金属有机催化剂配体及小分子催化剂，具有高效，易得，易修饰，廉价等特点，因此，近年来的研究呈上升趋势。
现有文献报道的关于酰甲基盐衍生物的结构主要是芳环和杂芳基酰甲基咪唑盐类(中国专利，专利申请号200610011026.1，专利公开号CN 1884266 A1)，其发明内容里并不包括醌类物质，而且仅有少量化合物进行了细胞毒性测试，且没有化合物对正常细胞选择性的数据；本专利涉及的酰甲基萘醌咪唑衍生物至今为止未见文献报道，创新性好，且对多种癌细胞有非常好的抑制效果，而对正常细胞则几乎没有毒性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基酰甲基萘醌咪唑衍生物及其制备和用途。这些化合物结构新颖，易于制备，体外试验显示出良好的抗肿瘤活性和选择性。
本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的：
本发明涉及一种酰甲基萘醌咪唑衍生物，其结构式如式(Ⅰ)所示：
其中R为烷基、杂烷基、炔基、烯基、芳基或酰基；R1为苯基、取代苯基、杂芳基、烷基、酰基或胺基；R2为H、芳基、烷基、酰基、硝基、氨基、氰基、F、Cl、Br、三氟甲基或烷氧基；X为Cl、Br、I、OTs、OTf、OMs或ClO4。正电荷在咪唑环上的两个N之间共振。
优选的，所述烷基为碳原子数为1～20的烷基；所述杂烷基为碳原子数为3-20，杂原子选自N、O、S、P、Si或Se的杂烷基；所述炔基为碳原子数为3～20的炔基；所述烯基为原子数为3～20的烯基；所述芳基为碳原子数为6-18的芳基，；所述酰基为碳原子数为2-20的酰基。
优选的，所述取代苯基为取代基为苯基、硝基，氨基，羟基、羧基、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、或三氟甲基的取代芳基；所述杂芳基为碳原子数为4-20，杂原子选自N、O、S、B、Si或P的杂芳基。；所述胺基为碳原子数为1-20，可含有杂原子取自N、O、S、P、Si或Se的胺基；所述氰基为碳原子数为1-20,可含有杂原子取自N、O、S、P、Si或Se的的氰基；所述烷氧基为碳原子数为1-20,可含有杂原子取自N、O、S、P、Si或Se的的烷氧基。
本发明还涉及一种前述的酰甲基萘醌咪唑衍生物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
A、以二甲基亚砜为溶剂，萘醌咪唑在强碱存在下与通式为X’-R的卤代物(X’为Cl、Br或I；R同上，为烷基、杂烷基、炔基、烯基、芳基或酰基)发生取代反应，生成单取代萘醌咪唑衍生物
或以四氢呋喃为溶剂，2-三氟乙酰基-3-氯萘醌与通式为R-NH2的胺(R同上，为烷基、杂烷基、炔基、烯基、芳基或酰基)发生氯上的取代反应，首先生成2-三氟乙酰基胺基-3-取代基胺基-萘醌衍生物所述2-三氟乙酰基胺基-3-取代基胺基-萘醌衍生物在水合肼存在下脱除2位的保护基团，得到2-氨基-3取代基胺基衍生物后于回流的原甲酸三乙酯中关环，即得单取代萘醌咪唑衍生物
B、所述单取代萘醌咪唑衍生物溶于乙腈中，加入通式为的酰甲基试剂，回流反应8-48h，制得所述酰甲基萘醌咪唑衍生物。
优选的，步骤A中，所述萘醌咪唑、强碱、卤代物的摩尔比为1:1:1～1:3:30，反应温度20～80℃。
优选的，所述卤代物选自碘甲烷、碘乙烷、碘代异丁烷、碘苯、溴乙腈、1-碘-2-甲氧基乙烷、苄基溴、溴丙炔。
优选的，步骤A中，所述2-三氟乙酰基-3-氯萘醌、胺的摩尔比为1:1～1:5。
优选的，步骤A中，所述2-三氟乙酰基胺基-3-取代基胺基-萘醌衍生物与水合肼的摩尔比1:100～1:300。
优选的，步骤B中，所述单取代萘醌咪唑衍生物、酰甲基试剂的摩尔比1:1～1:10，溶剂为乙腈，温度70～120℃；
本发明还涉及一种前述的酰甲基萘醌咪唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、本发明创新性的对萘醌咪唑进行了包含酰甲基的卡宾化修饰，得到了一系列结构新颖的酰甲基萘醌咪唑盐类卡宾前体衍生物。
2、本发明采用探索的新制备方法，合成简单，原料易得，成本低廉且适宜大规模制备。
3、本发明所制备的酰甲基萘醌咪唑盐类卡宾前体衍生物体外试验显示出良好的肿瘤细胞生长抑制活性，并表现出优异的选择性，具有良好的抗肿瘤应用前景。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为单取代萘醌咪唑的制备过程示意图；
图2为酰甲基萘醌咪唑衍生物(结构式I)的制备过程示意图；
图3为酰甲基萘醌咪唑衍生物的结构(结构式I)通式示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
以下结合实例列举本发明的典型化合物。
实施例1
化合物I-1的制备：
1.1-甲基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮的制备，单取代萘醌咪唑的制备过程示意图如图1所示。将萘醌咪唑(396mg,2.0mmol)溶于二甲基亚砜中(5mL)，再加入氢氧化钾(108mg,2.0mmol),于室温下搅拌30min，形成褐黄色浊液，再加入碘甲烷(0.13mL,2.0mmol),20℃继续搅拌1小时，硅胶薄层层析检测反应完成后，将反应液倒入冰水中(50g),用稀盐酸(1.0M)调节pH值为9。用三氯甲烷萃取5次(20mL/次)，有机相分别用水喝饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析的到黄色固体379mg,收率89％。
2.1-甲基-3-((4-硝基苯基)-甲酰甲基)-萘醌咪唑溴鎓盐(酰甲基萘醌咪唑盐类卡宾前体衍生物(结构式I)的制备过程示意图如图2，酰甲基萘醌咪唑盐类卡宾前体衍生物的结构(结构式I)通式示意图如图3所示)的制备：1-甲基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮(212mg,1.0mmol)溶于乙腈中，加入4-硝基苯甲酰甲基溴(244mg.1.0mmol),70℃下搅拌8小时，得到不溶于乙腈的黄色无定形粉末,硅胶薄层层析检测反应完成后,过滤，用乙醚和甲苯依次洗涤3次，得到黄色无定形粉末399mg,收率88％。
I-1的表征数据如下：黄色粉末，m.p.230-232℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.69(s,1H),8.48(d,J＝8.7Hz,2H),8.37(d,J＝8.7Hz,2H),8.21(d,J＝7.2Hz,1H),8.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.98(dt,J＝14.2,6.8Hz,2H),4.27(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ190.11,175.25,175.04,151.31,144.47,138.41,136.14,135.77,132.50,132.01,131.84,130.52,130.37,127.54,127.37,124.81,56.05,36.99.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C20H14N3O5[M-Br],376.0933实测值：376.0933.
实施例2
化合物I-2的制备：
1.1-甲基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮的制备同实施例1。
2.1-甲基-3-((2-呋喃)—甲酰甲基)-萘醌咪唑溴鎓盐的制备：1-甲基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮(212mg,1.0mmol)溶于乙腈(50mL)中，加入2-呋喃甲酰甲基溴(378mg.2.0mmol),110℃下搅拌12小时，硅胶薄层层析检测反应完成后,过滤，用乙醚和甲苯依次洗涤3次，得到黄色无定形粉末321mg,收率80％。
I-2的表征数据如下：黄色粉末，m.p.220-221℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),8.25–8.16(m,2H),8.10(d,J＝8.6Hz,1H),8.04–7.93(m,2H),7.85(d,J＝3.5Hz,1H),6.91(dd,J＝3.5,1.4Hz,1H),6.17(s,2H),4.25(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.62,175.21,175.03,150.00,149.53,144.62,136.10,135.77,132.46,131.86,130.58,127.52,127.36,121.40,113.77,54.53,36.97.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C18H13N2O4[M-Br],321.0875实测值：321.0874.
实施例3
化合物I-3的制备：
1.1-甲基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮的制备的制备同实施例1。
2.1-甲基-3-(叔丁基-甲酰甲基)-萘醌咪唑溴鎓盐的制备：1-甲基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮(212mg,1.0mmol)溶于乙腈(50mL)中，加入叔丁基甲酰甲基溴(537mg，3.0mmol),120℃下搅拌17小时，硅胶薄层层析检测反应完成后,过滤，用乙醚和甲苯依次洗涤3次，得到黄色无定形粉末303mg,收率77％。
I-3的表征数据如下：黄色粉末，m.p.246-247℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.83(s,1H),8.23(t,J＝8.9Hz,2H),8.16(d,J＝7.1Hz,2H),8.11–7.91(m,4H),6.33(s,2H),4.27(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ206.17,175.17,175.07,144.33,136.05,135.75,132.43,131.87,131.81,130.56,127.48,127.37,54.56,43.22,36.94,26.30.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C18H19N2O3[M-Br],311.1396实测值：311.1394.
实施例4
化合物I-4的制备：
1.1-环丙基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮的制备：将萘醌咪唑(396mg,2.0mmol)溶于二甲基亚砜中(10mL)，再加入氢化钠(376mg,6.0mmol),于室温下搅拌30min，形成褐黄色浊液，再加入溴代环丙烷(4.8mL,60mmol),继续搅拌24小时，硅胶薄层层析检测反应完成后，将反应液倒入冰水中(50g),用稀盐酸(1.0M)调节pH值为9。用三氯甲烷萃取5次(20mL/次)，有机相分别用水喝饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析的到黄色固体422mg,收率87％。
2.1-环丙基-3-(苯基-甲酰甲基)-萘醌咪唑溴鎓盐的制备：1-环丙基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮(238mg,1.0mmol)溶于乙腈中，加入苯甲酰甲基溴(199mg.1.0mmol),回流状态下搅拌24小时，得到不溶于乙腈的黄色无定形粉末,硅胶薄层层析检测反应完成后,过滤，用乙醚和甲苯依次洗涤3次，得到黄色无定形粉末355mg,收率81％。
I-4的表征数据如下：
I-4：收率89％，黄色粉末，m.p.225-226℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.97(s,1H),8.23(d,J＝7.5Hz,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,2H),8.08(d,J＝7.0Hz,1H),7.99(dt,J＝14.9,7.0Hz,2H),7.81(t,J＝7.4Hz,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,2H),6.34(s,2H),4.14(ddd,J＝11.3,7.4,4.1Hz,1H),1.42–1.18(m,4H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ190.26,175.32,174.11,144.44,136.12,135.62,135.42,133.81,133.02,132.67,131.62,130.94,129.77,128.84,127.57,127.27,55.66,32.42,7.67.
实施例5
化合物I-5的制备：
1.1-环丙基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮的制备的制备同实施例4。
2.1-环丙基-3-((2-呋喃)-甲酰甲基)-萘醌咪唑溴鎓盐的制备：1-环丙基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮(238mg,1.0mmol)溶于乙腈(50mL)中，加入2-呋喃甲酰甲基溴(189mg.1.0mmol),回流状态下搅拌12小时，硅胶薄层层析检测反应完成后,过滤，用乙醚和甲苯依次洗涤3次，得到黄色无定形粉末401mg,收率94％。
I-5的表征数据如下：
I-5：黄色粉末，m.p.166-167℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),8.27–8.17(m,2H),8.10(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.99(dtd,J＝20.1,7.4,1.2Hz,2H),7.86(d,J＝3.7Hz,1H),6.91(dd,J＝3.6,1.6Hz,1H),6.07(s,2H),4.17–4.08(m,1H),1.39–1.24(m,4H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.23,175.29,174.06,150.09,149.46,144.65,136.14,135.63,132.96,132.65,131.59,130.82,127.57,127.27,121.53,113.79,54.43,32.40,7.65.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C20H15N2O4[M-Br],347.1032实测值：347.1031.
实施例6
化合物I-6的制备：
1.1-环丙基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮的制备的制备同实施例4。
2.1-环丙基-3-((N,N-二甲基)-胺基甲酰甲基)-萘醌咪唑溴鎓盐的制备：1-环丙基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮(238mg,1.0mmol)溶于乙腈(50mL)中，加入N,N-二甲基甲酰甲基溴(166mg.1.0mmol),回流状态下搅拌10小时，硅胶薄层层析检测反应完成后,过滤，用乙醚和甲苯依次洗涤3次，得到黄色无定形粉末373mg,收率92％。
I-6的表征数据如下：
I-6：收率25％，黄色粉末，m.p.270-271℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.85(d,J＝3.1Hz,1H),8.21(dd,J＝7.0,0.8Hz,1H),8.14(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),8.05–7.94(m,2H),5.58(s,2H),3.13(s,3H),2.90(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ175.30,174.11,164.00,144.40,136.05,135.62,132.73,132.58,131.68,131.07,127.52,127.26,55.39,50.58,36.42,35.86,32.30,7.66.
实施例7
化合物I-7的制备：
1.1-(2-甲氧基乙基)-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮的制备：将萘醌咪唑(396mg,2.0mmol)溶于二甲基亚砜中(5mL)，再加入氢氧化钾(168mg,3.0mmol),于室温下搅拌30min，形成褐黄色浊液，再加入1-溴-乙基甲基醚(0.22mL,3.0mmol),继续搅拌1小时，硅胶薄层层析检测反应完成后，将反应液倒入冰水中(50g),用稀盐酸(1.0M)调节pH值为9。用三氯甲烷萃取5次(20mL/次)，有机相分别用水喝饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析的到黄色固体449mg,收率88％。
2.1-(2-甲氧基乙基)-3-((4-硝基苯基)-甲酰甲基)-萘醌咪唑溴鎓盐的制备：1-(2-甲氧基乙基)-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮(256mg,1.0mmol)溶于乙腈中，加入4-硝基苯甲酰甲基溴(244mg.1.0mmol),120℃下搅拌16小时，得到不溶于乙腈的黄色无定形粉末,硅胶薄层层析检测反应完成后,过滤，用乙醚和甲苯依次洗涤3次，得到黄色无定形粉末415mg,收率83％。
I-7的表征数据如下：
I-7：黄色粉末，m.p.207-208℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.72(s,1H),8.48(d,J＝8.7Hz,2H),8.37(d,J＝8.7Hz,2H),8.20(d,J＝7.4Hz,1H),8.08(d,J＝6.5Hz,1H),7.98(dt,J＝14.9,6.9Hz,2H),6.51(s,2H),4.97–4.86(m,2H),3.90–3.78(m,2H),3.30(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ190.14,175.27,174.99,151.33,144.38,138.38,136.10,135.71,132.68,131.74,131.44,130.84,130.35,127.60,127.30,124.84,68.97,58.69,56.12,49.57.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C22H18N3O6[M-Br],420.1196实测值：420.1195.
实施例8
化合物I-8的制备：
1.1-异丁基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮的制备:萘醌咪唑(396mg,2.0mmol)溶于二甲基亚砜中(5mL)，再加入氢氧化钾(168mg,3.0mmol),于室温下搅拌30min，形成褐黄色浊液，再加入溴异丁烷(3.0mmol),80℃继续搅拌12小时，硅胶薄层层析检测反应完成后，将反应液倒入冰水中(50g),用稀盐酸(1.0M)调节pH值为9。用三氯甲烷萃取5次(20mL/次)，有机相分别用水喝饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析的到黄色固体501mg,收率82％。
2.1-异丁基-3-((2-噻吩)-甲酰甲基)-萘醌咪唑溴鎓盐的制备：1-异丁基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮的制备(254mg,1.0mmol)溶于乙腈(50mL)中，加入2-呋喃甲酰甲基溴(189mg.1.0mmol),回流状态下搅拌24小时，硅胶薄层层析检测反应完成后,过滤，用乙醚和甲苯依次洗涤3次，得到黄色无定形粉末419mg,收率82％。
I-8的表征数据如下：黄色粉末，m.p.230-231℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.79(s,1H),8.40–8.31(m,1H),8.25(dd,J＝4.9,0.8Hz,1H),8.19(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),8.10(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),8.04–7.87(m,2H),7.43(dd,J＝4.8,4.0Hz,1H),6.33(s,2H),4.53(d,J＝7.3Hz,2H),2.25(tt,J＝13.7,7.0Hz,1H),0.97(d,J＝6.7Hz,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ183.46,175.42,174.97,144.33,139.76,137.65,136.02,135.81,135.67,132.69,131.85,131.28,129.91,127.54,127.25,56.06,55.26,28.80,19.59.
HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C21H19N2O3S[M-Br]379.1116,found 379.1120.
实施例9
化合物I-9的制备：
1.1-(2-丙炔基)-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮的制备：将萘醌咪唑(396mg,2.0mmol)溶于二甲基亚砜中(5mL)，再加入氢氧化钾(168mg,3.0mmol),于室温下搅拌30min，形成褐黄色浊液，再加入溴丙炔(0.22mL,3.0mmol),继续搅拌1小时，硅胶薄层层析检测反应完成后，将反应液倒入冰水中(50g),用稀盐酸(1.0M)调节pH值为9。用三氯甲烷萃取5次(20mL/次)，有机相分别用水喝饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析的到黄色固体425mg,收率90％。
2.1-(2-丙炔基)-3-((4-硝基苯基)-甲酰甲基)-萘醌咪唑溴鎓盐的制备：1-(2-丙炔基)-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮(236mg,1.0mmol)溶于乙腈中，加入4-硝基苯甲酰甲基溴(244mg.1.0mmol),回流状态下搅拌19小时，得到不溶于乙腈的黄色无定形粉末,硅胶薄层层析检测反应完成后,过滤，用乙醚和甲苯依次洗涤3次，得到黄色无定形粉末401mg,收率83％。
I-9的表征数据如下：
I-9:黄色粉末，m.p.203-205℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.89(s,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,2H),8.36(d,J＝8.5Hz,2H),8.22(d,J＝7.5Hz,1H),8.10(dd,J＝7.3,0.7Hz,1H),7.99(dq,J＝15.0,7.2Hz,2H),6.49(s,2H),5.64(d,J＝2.3Hz,2H),4.06(dd,J＝2.5,1.9Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ189.94,175.13,174.57,151.33,143.83,138.34,136.20,135.93,132.30,131.83,131.21,130.90,130.34,127.60,127.47,124.84,81.13,75.33,56.23.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C22H14N3O5[M-Br],400.0933实测值：400.0937.
实施例10
化合物I-10的制备：
1.1-苯基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮的制备：萘醌咪唑(396mg,2.0mmol)溶于二甲基亚砜中(5mL)，再加入氢氧化钠(168mg,3.0mmol),于室温下搅拌30min，形成褐黄色浊液，再加入碘苯(1.0mL,10mmol),继续回流搅拌24小时，硅胶薄层层析检测反应完成后，将反应液倒入冰水中(50g),用稀盐酸(1.0M)调节pH值为9。用三氯甲烷萃取5次(20mL/次)，有机相分别用水喝饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析的到黄色固体209mg,收率38％。
2.1-苯基-3-((4-硝基苯基)-甲酰甲基)-萘醌咪唑溴鎓盐的制备：1-苯基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮(274mg,1.0mmol)溶于乙腈中，加入4-硝基苯甲酰甲基溴(274mg.1.0mmol),回流状态下搅拌48小时，得到不溶于乙腈的黄色无定形粉末,硅胶薄层层析检测反应完成后,过滤，用乙醚和甲苯依次洗涤3次，得到黄色无定形粉末471mg,收率91％。
I-10的表征数据如下：
I-10：黄色粉末，m.p.217-218℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.12(s,1H),8.50(d,J＝8.9Hz,2H),8.42(d,J＝8.9Hz,2H),8.16–8.09(m,2H),8.06–7.92(m,2H),7.92–7.83(m,2H),7.77–7.65(m,3H),6.55(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ189.82,175.50,173.58,151.38,144.83,138.38,136.27,135.66,133.50,132.88,131.80,131.71,131.57,130.65,130.47,130.06,127.65,127.31,126.56,124.82,56.27.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C25H16N3O5[M-Br],438.1090实测值：438.1090.
实施例11
化合物I-11的制备：
1.1-苯基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮的制备同实施例10。
2.1-苯基-3-((4-甲氧基苯基)-甲酰甲基)-萘醌咪唑溴鎓盐的制备：1-苯基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮(274mg,1.0mmol)溶于乙腈中，加入4-甲氧基苯甲酰甲基溴(229mg.1.0mmol),回流状态下搅拌6小时，得到不溶于乙腈的黄色无定形粉末,硅胶薄层层析检测反应完成后,过滤，用乙醚和甲苯依次洗涤3次，得到黄色无定形粉末422mg,收率84％。
I-11的表征数据如下：
I-11：黄色粉末，m.p.219-220℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.07(s,1H),8.18–8.07(m,4H),8.02–7.92(m,2H),7.90–7.81(m,2H),7.76–7.63(m,3H),7.20(d,J＝8.9Hz,2H),6.39(s,2H),3.91(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ188.04,175.01,173.51,165.16,144.82,135.79,135.47,132.77,132.24,131.92,131.82,131.72,131.34,130.11,127.95,127.79,126.59,126.17,114.69,56.13,55.94.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C26H19N2O4[M-Br],423.1345实测值：423.1346.
实施例12
化合物I-12的制备：
1.1-苯基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮的制备同实施例10。
2.1-苯基-3-((2-呋喃)-甲酰甲基)-萘醌咪唑溴鎓盐的制备：1-苯基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮(274mg,1.0mmol)溶于乙腈中，加入2-呋喃基苯甲酰甲基溴(189mg.1.0mmol),回流状态下搅拌7小时，得到不溶于乙腈的黄色无定形粉末,硅胶薄层层析检测反应完成后,过滤，用乙醚和甲苯依次洗涤3次，得到黄色无定形粉末385mg,收率83％。
I-12的表征数据如下：
I-12的合成：黄色粉末，m.p.214-215℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.08(s,1H),8.24(d,J＝1.6Hz,1H),8.18–8.07(m,2H),8.03–7.93(m,2H),7.90(d,J＝3.6Hz,1H),7.89–7.81(m,2H),7.76–7.66(m,3H),6.93(dd,J＝3.7,1.7Hz,1H),6.21(s,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.15,175.05,173.46,149.86,148.59,145.11,135.89,135.55,132.72,132.26,131.92,131.69,130.18,130.11,128.04,127.83,126.21,120.67,113.50,55.51.
实施例13
化合物I-13的制备：
1.1-苯基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮的制备同实施例10。
2.1-苯基-3-(叔丁基-甲酰甲基)-萘醌咪唑溴鎓盐的制备：1-苯基-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮(2274mg,1.0mmol)溶于乙腈中，加入叔丁基苯甲酰甲基溴(179mg.1.0mmol),回流状态下搅拌15小时，得到不溶于乙腈的黄色无定形粉末,硅胶薄层层析检测反应完成后,过滤，用乙醚和甲苯依次洗涤3次，得到黄色无定形粉末409mg,收率90％。
I-13的表征数据如下：
I-13：收率25％，黄色粉末，m.p.263-265℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.12(s,1H),8.23–8.12(m,1H),8.12–8.07(m,1H),8.02–7.92(m,2H),7.90–7.81(m,2H),7.75–7.64(m,3H),6.03(s,2H),1.30(s,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.07,175.03,173.49,144.84,135.83,135.51,132.77,132.21,131.88,131.70,130.15,129.98,127.98,127.81,126.14,55.49,43.70,26.58.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C23H21N2O3[M-Br],373.1552实测值：373.1559.
实施例14
化合物I-14的制备：
1.1-(2,4,6-三甲基苯基)-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮的制备：将2-乙酰基胺基-3-氯-萘醌(2.49g,10mmol)溶于四氢呋喃中(150mL)，再加入2,4,6-三甲基苯胺(1.4mL,10mmol),氮气保护下继续回流搅拌96小时，硅胶薄层层析检测反应完成后，反应液恢复室温后再加入水合肼(85％，58.8mL，1000mmol),继续搅拌3小时，硅胶薄层层析检测反应完成后，减压蒸馏除去有机溶剂，用三氯甲烷萃取5次(100mL/次)，有机相分别用水喝饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析的到蓝色固体后直接加入原甲酸三甲酯(200mL),密封回流搅拌48小时，硅胶薄层层析检测反应完成后，减压蒸馏除去有机溶剂，硅胶柱层析得到黄色固体1.8g,收率57％
2.1-(2,4,6-三甲基苯基)-3-((4-硝基苯基)-甲酰甲基)-萘醌咪唑溴鎓盐的制备：1-(2,4,6-三甲基苯基)-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮(316mg,1.0mmol)溶于乙腈中，加入4-硝基苯甲酰甲基氯(199mg.1.0mmol),回流状态下搅拌2小时，得到不溶于乙腈的黄色无定形粉末,硅胶薄层层析检测反应完成后,过滤，用乙醚和甲苯依次洗涤3次，得到黄色无定形粉末409mg,收率79％。
I-14的表征数据如下：
I-14的合成：黄色粉末，m.p.197-198℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.93(s,1H),8.49(d,J＝8.9Hz,2H),8.41(d,J＝9.0Hz,2H),8.07–8.02(m,1H),8.00–7.92(m,2H),7.18(s,2H),6.51(s,2H),2.37(s,3H),2.09(s,7H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.21,173.45,163.83,144.90,135.87,135.54,132.67,132.15,131.93,131.74,130.19,129.79,127.97,127.84,126.09,51.36,36.95,36.39.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C21H18N3O3[M-Br],360.1348实测值：360.1349.
实施例15
化合物I-15的制备：
1.1-(2,4,6-三甲基苯基)-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮的制备同实施例14。
2.1-(2,4,6-三甲基苯基)-3-(苯基-甲酰甲基)-萘醌咪唑溴鎓盐的制备：1-(2,4,6-三甲基苯基)-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮(316mg,1.0mmol)溶于乙腈中，加入苯基甲酰甲基溴(199mg.1.0mmol),回流状态下搅拌11小时，得到不溶于乙腈的黄色无定形粉末,硅胶薄层层析检测反应完成后,过滤，用乙醚和甲苯依次洗涤3次，得到黄色无定形粉末509mg,收率91％。
I-15的表征数据如下：
I-15：收率65％，黄色粉末，m.p.180-181℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.92(s,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,2H),8.14–8.01(m,2H),8.00–7.91(m,2H),7.83(t,J＝7.1Hz,1H),7.69(t,J＝7.7Hz,2H),7.18(s,2H),6.45(s,2H),2.37(s,3H),2.09(s,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ190.21,174.91,173.64,145.61,142.14,135.90,135.78,135.23,134.44,133.64,130.23,129.47,129.13,128.91,128.05,127.94,56.80,21.54,18.19.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C28H23N2O3[M-Br],435.1709实测值：435.1702.
实施例16
化合物I-16的制备：
1.1-(2,4,6-三甲基苯基)-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮的制备同实施例14。
2.1-(2,4,6-三甲基苯基)-3-((4-甲氧基苯基)-甲酰甲基)-萘醌咪唑溴鎓盐的制备：1-(2,4,6-三甲基苯基)-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮(316mg,1.0mmol)溶于乙腈中，加入4-甲氧基苯甲酰甲基溴(229mg.1.0mmol),回流状态下搅拌14小时，得到不溶于乙腈的黄色无定形粉末,硅胶薄层层析检测反应完成后,过滤，用乙醚和甲苯依次洗涤3次，得到黄色无定形粉末442mg,收率81％。
I-16的表征数据如下：
I-16：收率58％,黄色粉末，m.p.198-199℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.92(s,1H),8.18–8.07(m,3H),8.06–8.01(m,1H),8.00–7.92(m,2H),7.24–7.14(m,4H),6.39(s,2H),3.90(s,3H),2.37(s,3H),2.09(s,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ188.39,175.65,173.97,164.97,145.55,141.27,135.85,135.51,135.11,132.77,132.21,131.87,131.44,130.99,129.95,129.71,127.29,127.17,126.59,115.05,56.34,55.67,21.18,17.49.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C29H25N2O4[M-Br],468.1814实测值：468.1814.
实施例17
化合物I-17的制备：
1.1-(2,4,6-三甲基苯基)-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮的制备同实施例14。
2.1-(2,4,6-三甲基苯基)-3-((2-呋喃)-甲酰甲基)-萘醌咪唑溴鎓盐的制备：1-(2,4,6-三甲基苯基)-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮(316mg,1.0mmol)溶于乙腈中，加入2-呋喃甲酰甲基溴(189mg.1.0mmol),回流状态下搅拌6小时，得到不溶于乙腈的黄色无定形粉末,硅胶薄层层析检测反应完成后,过滤，用乙醚和甲苯依次洗涤3次，得到黄色无定形粉末321mg,收率64％。
I-17的表征数据如下：
I-17：黄色粉末，m.p.233-234℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),8.24(s,1H),8.18–7.99(m,2H),7.99–7.92(m,2H),7.89(d,J＝3.5Hz,1H),7.17(s,2H),6.93(s,1H),6.21(s,2H),2.37(s,3H),2.07(s,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ178.44,175.84,174.14,150.39,149.69,145.90,141.49,136.09,135.73,135.31,132.98,132.40,132.00,131.13,130.12,129.92,127.50,127.39,121.84,114.07,54.99,21.39,17.69.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C26H21N2O4[M-Br],425.1501实测值：425.1502.
实施例18
化合物I-18的制备：
1.1-(2,6-二异丙基苯基)-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮的制备：将2-三氟乙酰基胺基-3-氯-萘醌(3.03g,10mmol)溶于二甲基亚砜中(150mL)，再加入2,6-二异丙基苯胺(9.5mL,50mmol),氮气保护下继续回流搅拌一周，硅胶薄层层析检测反应完成后，反应液恢复室温后再加入水合肼(85％，177mL,3000mmol),继续搅拌5小时，硅胶薄层层析检测反应完成后，减压蒸馏除去有机溶剂，用三氯甲烷萃取5次(100mL/次)，有机相分别用水喝饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析的到蓝色固体后直接加入原甲酸三甲酯(300mL),密封回流搅拌96小时，硅胶薄层层析检测反应完成后，减压蒸馏除去有机溶剂，硅胶柱层析得到黄色固体1.3g,收率36％。
2.1-(2,6-二异丙基苯基)-3-((N,N-二甲基)-甲酰甲基)-萘醌咪唑溴鎓盐的制备：1-(2,6-二异丙基苯基)-1氢-萘[2,3-双]咪唑-4,9-二酮(358mg,1.0mmol)溶于乙腈中，加入N,N-二甲基甲酰甲基碘(166mg.1.0mmol),回流状态下搅拌2小时，得到不溶于乙腈的黄色无定形粉末,硅胶薄层层析检测反应完成后,过滤，用乙醚和甲苯依次洗涤3次，得到黄色无定形粉末301mg,收率53％。
I-18的表征数据如下：
I-18：收率89％，黄色粉末，m.p.240-242℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.65(s,1H),8.25–8.21(m,1H),8.14–8.08(m,1H),7.87(pd,J＝7.5,3.8Hz,2H),7.39(dd,J＝16.7,5.0Hz,2H),7.28–7.24(m,3H),6.44(s,2H),3.27(s,3H),3.09–2.96(m,4H),2.58(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.17,173.52,163.97,153.57,145.41,144.68,135.80,135.58,131.96,131.62,130.76,128.40,127.89,127.83,126.85,125.69,125.58,51.47,36.94,36.41,34.51,28.91,24.88,24.07,23.99,23.01.
HRMS(ESI-TOF)m/z理论值：C27H30N3O3[M-Br],447.2287实测值：447.2286.
实施例19
对实施例1-18的一系列芳环、杂环和烷基酰甲基萘醌咪唑衍生物分别进行体外肿瘤细胞抑制试验，选用人乳腺癌细胞株(MCF-7)，人宫颈癌细胞株(HeLa),人非小细胞肺癌细胞株(A549)，小鼠正常纤维细胞株(L929)进行生长抑制试验，根据公式：抑制率＝(对照组平均OD值－给药组平均OD值)/对照组平均OD值，计算了各化合物对不同肿瘤细胞的IC50值，结果见表1。
表1芳环、杂环和烷基酰甲基萘醌咪唑衍生物对三种肿瘤细胞和一种正常细胞的抑制活性(IC50/μM)
由表1可知，本发明的芳环、杂环和烷基酰甲基萘醌咪唑衍生物人乳腺癌细胞株(MCF-7)，人宫颈癌细胞株(HeLa),人非小细胞肺癌细胞株(A549)具有良好的生长抑制活性，对小鼠正常纤维细胞株(L929)抑制活性较弱，选择性良好，能够用于制备抗肿瘤药物。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (7)

1.一种酰甲基萘醌咪唑衍生物，其结构式如式(Ⅰ)所示：
其中R为烷基、杂烷基、炔基、烯基、芳基或酰基；R1为苯基、取代苯基、杂芳基、烷基、酰基、胺基；R2为H、芳基、烷基、酰基、硝基、氨基、氰基、F、Cl、Br、三氟甲基或烷氧基；X为Cl、Br、I、OTs、OTf、OMs或ClO4。
2.一种如权利要求1所述的酰甲基萘醌咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、以二甲基亚砜为溶剂，萘醌咪唑在强碱存在下与通式为X’-R的卤代物发生取代反应，生成单取代萘醌咪唑衍生物X’为Cl、Br或I；
或以四氢呋喃为溶剂，2-三氟乙酰基-3-氯萘醌与通式为R-NH2的胺发生氯上的取代反应，首先生成2-三氟乙酰基胺基-3-取代基胺基-萘醌衍生物所述2-三氟乙酰基胺基-3-取代基胺基-萘醌衍生物在水合肼存在下脱除2位的保护基团，得到2-氨基-3-取代基胺基衍生物后于回流的原甲酸三乙酯中关环，即得所述单取代萘醌咪唑衍生物
B、所述单取代萘醌咪唑衍生物溶于乙腈中，加入通式为的酰甲基试剂，加热反应制得所述酰甲基萘醌咪唑衍生物。
3.如权利要求2所述的酰甲基萘醌咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述萘醌咪唑、强碱、卤代物的摩尔比为1:1:1～1:3:30，反应温度20～80℃。
4.如权利要求3所述的酰甲基萘醌咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述卤代物选自碘甲烷、碘乙烷、碘代异丁烷、碘苯、溴乙腈、1-碘-2-甲氧基乙烷、苄基溴、溴丙炔。
5.如权利要求2所述的酰甲基萘醌咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述2-三氟乙酰基-3-氯萘醌、胺的摩尔比为1:1～1:5；所述2-三氟乙酰基胺基-3-取代基胺基-萘醌衍生物与水合肼的摩尔比1:100～1:300。
6.如权利要求2所述的酰甲基萘醌咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤B中，所述单取代萘醌咪唑衍生物和酰甲基试剂的摩尔比1:1～1:10，温度70～120℃，反应时间为8～48小时。
7.一种如权利要求1所述的酰甲基萘醌咪唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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