TW201930292A - 作為變構ｓｈｐ２抑制劑的吡啶、吡嗪和三嗪化合物 - Google Patents

作為變構ｓｈｐ２抑制劑的吡啶、吡嗪和三嗪化合物 Download PDF

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Abstract

本公開涉及SHP2的抑制劑及其在治療疾病中的用途。還公開了包 含它們的醫藥組合物。

Description

作為變構SHP2抑制劑的吡啶、吡嗪和三嗪化合物 【對相關申請的交叉引用】
本申請要求2017年10月12日提交的美國臨時申請62/571,760；2018年1月9日提交的美國臨時申請62/615,353；和2018年5月31日提交的美國臨時申請62/678,889的權益；將其內容通過引用整體併入本文。
本公開涉及可用於治療疾病或病症的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的抑制劑。具體地，本公開涉及抑制SHP2的化合物和組合物，治療與SHP2相關的疾病的方法，以及合成這些化合物的方法。
含有SH2結構域的蛋白酪氨酸磷酸酶-2(SHP2)是由PTPN11基因編碼的非受體蛋白酪氨酸磷酸酶，其有助於多種細胞功能，包括增殖、分化、細胞週期維持和遷移。SHP2參與通過Ras-絲裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途徑的信號傳導。
SHP2具有兩個N末端Src同源性2結構域(N-SH2和C-SH2)，催化結構域(PTP)和C末端尾部。兩個SH2結構域控制SHP2的亞細胞定位和功能調節。 該分子以通過牽涉來自N-SH2和PTP結構域的殘基的結合網路穩定化的無活性的自身抑制構象存在。通過例如細胞因數或生長因數的刺激導致催化位點的暴露，導致SHP2的酶促活化。
已經在幾種人類疾病中鑒定了PTPN11基因和隨後在SHP2中的突變，諸如努南(Noonan)綜合征、豹斑(LEOPARD)綜合征、幼年型髓單核細胞白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和結腸癌。因此，SHP2代表了用於開發治療各種疾病的新穎療法的極具吸引力的靶標。本公開的化合物滿足了對抑制SHP2活性的小分子的需要。
本公開涉及能夠抑制SHP2活性的化合物。本公開還提供了製備本文公開的化合物的方法、包含此類化合物的藥物製劑和使用此類化合物和組合物治療與SHP2的異常活性相關的疾病或病症的方法。
本公開的一個方面涉及式Ia化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N； Y1是-S-或直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-員單環或多環雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；其中所述雜芳基和雜環基任選地取代有-CN； R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6羥基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或氧代；其中每個芳基或雜芳基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2或鹵素；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、 -C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公開的一個方面涉及式I化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是-S-或直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、 -S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6羥基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或氧代；其中每個芳基或雜芳基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2或鹵素；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN； R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公開的一個方面涉及式IIa化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N； Y1是直接鍵；A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6羥基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、 -CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或氧代；其中每個芳基或雜芳基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2或鹵素；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公開的一個方面涉及式IIb化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是-S-；A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、雜環或 環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6羥基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或氧代；其中每個芳基或雜芳基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2或鹵素；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN； Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公開的一個方面涉及式III化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、 -SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；R4是-H、-D或-C1-C6烷基，其中每個烷基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、鹵素或氧代；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN； Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公開的一個方面涉及式IV化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是-S-或直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基； R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-員單環或多環雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；其中所述雜芳基和雜環基任選地取代有-CN；R4是-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6羥基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、 -CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或氧代；其中每個芳基或雜芳基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2或鹵素；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公開的一個方面涉及式V化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是-S-或直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-員單環或多環雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中 每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；其中所述雜芳基和雜環基任選地取代有-CN；R4是-C1-C6烷基，其中每個烷基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、鹵素或氧代；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、 -C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公開的一個方面涉及式VI化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是-S-或直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-員單環或多環雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、 -NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；其中所述雜芳基和雜環基任選地取代有-CN；R4是-C1-C6烷基，其中每個烷基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、鹵素或氧代；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、 -C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公開的另一個方面涉及治療有此需要的受試者中與SHP2調節相關的疾病的方法，包括向受試者施用有效量的一種或多種本文公開的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體)。
本公開的另一個方面涉及抑制SHP2的方法。該方法包括向有此需要的患者施用有效量的一種或多種本文公開的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體)。
本公開的另一個方面涉及藥物組合物，其包含一種或多種本文公開的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體)和藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體可以進一步包括賦形劑、稀釋劑或表面活性劑。該藥物組合物可以有效治療有此需要的受試者中與SHP2調節相關的疾病。
本公開的另一個方面涉及治療有此需要的受試者中與SHP2調節相關的疾病的方法，包括向受試者施用有效量的藥物組合物，其包含一種或多種本文公開的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體)。
本公開的另一個方面涉及抑制SHP2的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的藥物組合物，其包含一種或多種本文公開的化合物(例如，式Ia、 I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體)。
本公開的另一個方面涉及一種或多種本文公開的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體)，其用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。本公開的一個方面涉及藥物組合物，其包含一種或多種本文公開的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體)和藥學上可接受的載體，該藥物組合物用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
本公開的另一個方面涉及一種或多種本文公開的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體)在製備用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病的藥物中的用途。本公開的另一個方面涉及藥物組合物在製備用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病的藥物中的用途，該藥物組合物包含一種或多種本文公開的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體)和藥學上可接受的載體。
本公開的另一個方面涉及一種或多種本文公開的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體)，其用作藥物。本公開的另一個方面涉及藥物組合物，其用作藥物，該藥物組合物包含一種或多種本文公開的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其藥學上可接 受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體)。在一些實施方案中，該藥物用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
本公開還提供了可用於抑制SHP2的化合物和藥物組合物。
在一個方面，描述了式Ia化合物： 及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中A、Y1、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和n如上文所述。
在另一個方面，描述了式I化合物： 及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中A、Y1、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和n如上文所述。
在另一個方面，描述了式IIa化合物： 及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中A、Y1、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和n如上文所述。
在另一個方面，描述了式IIb化合物： 及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中A、Y1、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和n如上文所述。
在另一個方面，描述了式III化合物： 及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中A、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和n如上文所述。
在另一個方面，描述了式IV化合物： 及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中A、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和n如上文所述。
在另一個方面，描述了式V化合物： 及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中A、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和n如上文所述。
在另一個方面，描述了式VI化合物： 及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中A、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和n如上文所述。
在下面的隨附描述中闡述了本公開的細節。儘管與本文描述的那些類似或等同的方法和材料可用於本公開的實踐或測試，但現在描述說明性方法和材料。根據說明書和權利要求，本公開的其他特徵、目的和優點將顯而易見。在說明書和所附權利要求中，除非上下文另有明確規定，否則單數形式還包括複數形式。除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本公開所屬領域的普通技術人員通常理解的含義相同的含義。本說明書中引用的所有專利和出版物均通過引用整體併入本文。
本文描述的每個實施方案可以單獨使用或與任何一個或多個其他實施方案組合使用。
術語
本公開中使用冠詞“一”和“一個/種”來指代冠詞的一個/種或多於一個/種(即，至少一個/種)語法物件。舉例來說，“元素”表示一個/種元素或多於一個/種元素。
除非另有說明，否則術語“和/或”在本公開中用於表示“和”或“或”。
“任選的”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，並且該描述包括事件或情況發生的實例及事件或情況不發生的實例。例如，“任選取代的芳基”包括如本文所定義的“芳基”和“取代的芳基”。本領 域普通技術人員將理解，對於含有一個或多個取代基的任何基團，這些基團不旨在引入任何在空間上不實用、合成不可行和/或內在不穩定的取代或取代模式。
術語“任選取代的”應理解為意指給定的化學部分(例如烷基)可以(但不要求)與其他取代基(例如雜原子)鍵合。例如，任選取代的烷基可以是完全飽和的烷基鏈(即純烴)。或者，相同的任選取代的烷基可以具有不同於氫的取代基。例如，它可以在沿鏈的任何位點與鹵素原子、羥基或本文所述的任何其他取代基鍵合。因此，術語“任選取代的”意指給定的化學部分具有包含其他官能團的潛力，但不-定具有任何其他官能團。
術語“烷基”是指直鏈或支鏈飽和烴。C1-C6烷基含有1至6個碳原子。C1-C6烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基、異戊基和新戊基。
術語“烯基”意指含有碳-碳雙鍵的脂族烴基，並且其可以是直鏈或支鏈的，在鏈中具有約2至約6個碳原子。某些烯基在鏈中具有2至約4個碳原子。支鏈意指一個或多個低級烷基諸如甲基、乙基或丙基與直鏈烯基鏈連接。示例性的烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和異丁烯基。C2-C6烯基是含有2至6個碳原子的烯基。
術語“炔基”意指含有碳-碳三鍵的脂族烴基，並且其可以是直鏈或支鏈的，在鏈中具有約2至約6個碳原子。某些炔基在鏈中具有2至約4個碳原子。支鏈意指一個或多個低級烷基諸如甲基、乙基或丙基與直鏈炔基鏈連接。示例性的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。C2-C6炔基是含有2至6個碳原子的炔基。
術語“環烷基”是指具有3至20個環碳原子的單個飽和或部分不飽和的全碳環(即，C3-C20環烷基)，例如3至12個環原子，例如3至10個環原子。術語“環烷基”還包括多個稠合、飽和及部分不飽和的全碳環系統(例如，包含2、3或4個碳環的環系)。因此，環烷基包括多環碳環，諸如二環碳環(例如，具有約6至12個環碳原子的二環碳環，諸如二環[3.1.0]己烷和二環[2.1.1]己烷)，和多環碳環(例如，具有最多約20個環碳原子的三環和四環碳環)。當由化合價要求允許時，多個稠環系統的環可以經由稠合、螺環和橋接鍵彼此連接。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基和1-環己-3-烯基。
術語“環烯基”意指含有4至18個碳原子的單環、非芳族不飽和碳環。環烯基的實例包括但不限於環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基和降冰片烯基。C4-C8環烯基是含有4至8個碳原子的環烯基。
本文所用的術語“芳基”是指單個全碳芳族環或多個稠合全碳環系統，其中至少一個環是芳族的。例如，在某些實施方案中，芳基具有6至20個環碳原子、6至14個環碳原子或6至12個環碳原子。芳基包括苯基。芳基還包括具有約9至20個碳原子的多個稠環系統(例如，包含2、3或4個環的環系統)，其中至少一個環是芳族的並且其中其他環可以是芳族的或非芳族的(即，碳環)。這種多個稠環系統任選地在多個稠環系統的任何碳環部分上取代有一個或多個(例如1、2或3個)氧代基團。當由化合價要求允許時，多個稠環系統的環可以通過稠合、螺環和橋連鍵彼此連接。還應理解，當提及某個原子範圍數目(員)的芳基(例如，6-12員芳基)時，原子範圍是指芳基的總環(環狀)原子。例如，6員芳基包括苯基，而10員芳基包括萘基和1,2,3,4- 四氫萘基。芳基的非限制性實例包括但不限於苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基等。
在任何連接點，芳基可任選地被一個或多個取代基取代，例如1至5個取代基。示例性取代基包括但不限於-H、鹵素、-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)NHC1-C6烷基和-S(O)N(C1-C6烷基)2。取代基本身可以任選被取代。
本文所用的術語“雜芳基”是指在環中具有至少一個除碳以外的原子的單個芳族環，其中該原子選自氧、氮和硫；該術語還包括具有至少一個這種芳族環的多個稠環系統，下面將進一步描述該多個稠環系統。因此，該術語包括環中具有約1至6個環碳原子和約1至4個選自氧、氮和硫的環雜原子的單個芳環。硫和氮原子也可以氧化形式存在，條件是環是芳族的。此類環包括但不限於吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。該術語還包括多個稠環系統(例如，包含2、3或4個環的環系統)，其中如上定義的雜芳基可以與一個或多個選自以下的的環稠合：雜芳基(以形成例如二氮雜萘基，諸如1,8-二氮雜萘基)、雜環烷基(以形成例如1,2,3,4-四氫二氮雜萘基，諸如1,2,3,4-四氫-1,8-二氮雜萘基)、環烷基(以形成例如5,6,7,8-四氫喹啉基)和芳基(以形成例如吲唑基)，以形成多個稠合環系統。因此，雜芳基(單個芳族環或多個稠環系統)具有約1至20個環碳原子和約1至6個環雜原子。此類多個稠環系統可以任選地在稠環的碳環或雜環部分上取代有一個或多個(例如，1、2、3或4個)氧代基團。當化合價要求允許時，多個稠環系統的環可以通過稠合、螺環和橋連鍵彼此連接。應理解，多個稠環系統的各個環可 以相對於彼此以任何順序連接。還應理解，多個稠環系統(如上文對雜芳基所定義)的連接點可位於多個稠環系統的任何位置，包括多個稠合環系統的雜芳基、雜環、芳基或碳環部分，以及多個稠環系統的任何合適的原子上，包括碳原子和雜原子(例如氮)。示例性的雜芳基包括但不限於吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻唑基、苯並惡唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑基、5,6,7,8-四氫異喹啉基苯並呋喃基、苯並咪唑基和硫茚基(thianaphthenyl)。
本文所用的術語“雜環烷基”、“雜環”或“雜環基”是指在環中具有至少一個雜原子(至少一個選自氧、氮和硫的環雜原子)的單環飽和或部分不飽和的非芳族環或非芳族多環系統。除非另有說明，否則雜環烷基具有3至約20個環原子，例如5至20個環原子，例如5至14個環原子，例如5至10個環原子，例如3至12個環原子。因此，該術語包括在環中具有約1至6個環碳原子和約1至3個選自氧、氮和硫的環雜原子的單個飽和或部分不飽和環(例如，3、4、5、6或7員環)。該術語還包括在環中具有約4至9個環碳原子和約1至3個選自氧、氮和硫的環雜原子的單個飽和或部分不飽和環(例如，5、6、7、8、9或10員環)。當化合價要求允許時，多個稠環系統的環可以通過稠合、螺環和橋接鍵彼此連接。“雜環基”還包括這樣的基團，其中雜環基團與飽和的、部分不飽和的環或芳族碳環或雜環稠合。雜環烷基包括但不限於氮雜環丁烷、氮雜環丙烷、咪唑烷、亞胺基-氧代咪唑烷(imino-oxoimidazolidine)、嗎啉、環氧乙烷(環氧化物)、氧雜環丁烷、呱嗪、呱啶、吡唑烷、呱啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫吡啶、四氫吡啶、奎寧環、N-溴吡咯烷、N-氯呱啶等。
術語“螺環”或“螺環的”意指具有通過單個原子連接的兩個環的碳基(carbogenic)二環系統。環的大小和性質可以不同，或者大小和性質相同。實例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺環中的一個或兩個環可以與另一個碳環、雜環、芳族環或雜芳族環稠合。螺環中的一個或多個碳原子可以取代有雜原子(例如，O、N、S或P)。C5-C12螺環是含有5至12個碳原子的螺環。在一些實施方案中，C5-C12螺環是含有5至12個碳原子的螺環。一個或多個碳原子可以取代有雜原子。
術語“螺環雜環”、“螺雜環基”或“螺雜環”應理解為意指螺環，其中至少一個環是雜環(例如，至少一個環是呋喃基、嗎啉基或呱啶基)。螺環雜環可以含有5至12個原子，其中至少一個是選自N、O、S和P的雜原子。在一些實施方案中，螺環雜環可含有5至12個原子，其中至少一個是選自N、O、S和P的雜原子。
術語“鹵代”或“鹵素”表示氟、氯、溴或碘基團。
術語“羰基”是指包含與氧原子雙鍵鍵合的碳原子的官能團。它在本文中可簡稱為“氧代”，如C(O)或C=O。
本公開還包括藥物組合物，其包含有效量的一種或多種本公開的化合物和藥學上可接受的載體。本文所用的“藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑”包括但不限於已被美國食品和藥物管理局批准用於人或家畜的任何佐劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、混懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑、表面活性劑或乳化劑。
本公開包括本文所述化合物的藥學上可接受的鹽。代表性的“藥學上可接受的鹽”包括但不限於例如水溶性和水不溶性鹽，諸如乙酸鹽、氨茋磺酸 鹽(amsonate)(4,4-二胺基茋-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、依地酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、clavulariate、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、丙酸月桂基硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、fiunarate、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、對α-羥乙醯胺基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己雷瑣辛鹽(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、sethionate、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴酸鹽(methylbromide)、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽(N-methylglucamine ammonium salt)、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，einbonate)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、suramate、單寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶鹼鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘和戊酸鹽。
“藥學上可接受的鹽”還包括酸加成鹽和堿加成鹽。“藥學上可接受的酸加成鹽”是指保留遊離堿的生物有效性和性質的那些鹽，其不是生物學上或其他方面不合需要的，並且其與無機酸和有機酸形成，所述無機酸諸如但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有機酸諸如但不限於乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己基胺基磺酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2- 二磺酸酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“藥學上可接受的堿加成鹽”是指保留遊離酸的生物有效性和性質的那些鹽，其不是生物學上或其他方面不合需要的。通過向遊離酸中添加無機堿或有機堿來製備這些鹽。衍生自無機堿的鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。例如，無機鹽包括但不限於銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽。衍生自有機堿的鹽包括但不限於以下有機堿的鹽：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，環胺和鹼性離子交換樹脂，諸如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺、膽鹼、甜菜堿、苯乙苄胺、苄星(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可哥堿、三乙醇胺、胺基丁三醇、嘌呤、呱嗪、呱啶、N-乙基呱啶、聚胺樹脂等。
術語“互變異構體”是指一組化合物，其具有相同數量和類型的原子，但鍵連線性不同並且彼此平衡。“互變異構體”是這組化合物中的單一成員。通常繪製單一的互變異構體，但應理解，該單一結構旨在表示可能存 在的所有可能的互變異構體。實例包括烯醇酮互變異構。當繪製酮時，應理解，烯醇和酮形式都是本公開的一部分。
本公開包括本文所述化合物的前藥。本公開所用的術語“前藥”意指通過代謝方式(例如通過水解)在體內可轉化為公開的化合物的化合物。此外，本文所用的前藥是在體內無活性，但通常在從胃腸道吸收期間或從胃腸道吸收後，在體內轉化為活性化合物的藥物。前藥在體內轉化為活性化合物可以化學或生物學方式(即，使用酶)完成。
本公開包括本文所述化合物的溶劑化物。術語“溶劑化物”是指由溶質和溶劑形成的可變化學計量的絡合物。出於本公開的目的，此類溶劑可能不會幹擾溶質的生物學活性。合適溶劑的實例包括但不限於水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水是溶劑分子的溶劑化物通常稱為水合物。水合物包括含有化學計量的水的組合物，以及含有可變數水的組合物。
本公開包括本文所述化合物的異構體。術語“異構體”是指具有相同組成和分子量但物理和/或化學性質不同的化合物。結構差異可以在於構造(幾何異構體)或旋轉偏振光平面的能力(立體異構體)。關於立體異構體，本公開的化合物可具有一個或多個不對稱碳原子，並且可以外消旋體、外消旋混合物和單獨的對映異構體或非對映異構體形式存在。
術語“立體異構體(stereoisomers)”是指具有相同數量和類型的原子並且在那些原子之間具有相同鍵連線性但在三維結構上不同的一組化合物。術語“立體異構體(stereoisomer)”是指這組化合物的任何成員。例如，立體異構體可以是對映異構體或非對映異構體。本公開包括本文所述化合物的立體異構體。
此外，本公開包括所有幾何和位置異構體。例如，如果本公開的化合物包含雙鍵或稠合環，則順式和反式形式以及混合物都包括在本公開的範圍內。如果化合物含有雙鍵，則取代基可以是E或Z構型。如果化合物含有二取代的環烷基，則環烷基取代基可以具有順式或反式構型。
術語“對映異構體”是指作為彼此不可重疊的鏡像的一對立體異構體。術語“對映異構體”是指這對立體異構體中的單一成員。術語“外消旋的”是指一對對映異構體的1：1混合物。本公開包括本文所述化合物的對映異構體。本文公開的每種化合物包括符合化合物通式結構的所有對映異構體。化合物可以是外消旋或對映異構體純的形式，或就立體化學而言是任何其他形式。在一些實施方案中，化合物是(S)-對映異構體。在其他實施方案中，化合物是(R)-對映異構體。在其他實施方案中，化合物是(+)或(-)對映異構體。
在一些實施方案中，可以富集本公開的化合物和組合物以主要提供本文所述化合物的一種對映異構體。富含對映異構體的混合物可包含，例如，至少60mol%的一種對映異構體，或更優選至少75mol%、80mol%、85mol%、90mol%、95mol%、96mol%、97mol%、98mol%、99mol%、99.5mol%或甚至100mol%。在一些實施方案中，富含一種對映異構體的本文所述化合物基本上不含其他對映異構體，其中基本上不含意指例如在組合物或化合物混合物中，與其他對映異構體的量相比，所述物質占少於10%，或小於5%，或小於4%，或小於3%，或小於2%，或小於1%。例如，如果組合物或化合物混合物含有98克第一對映異構體和2克第二對映異構體，則可以說它含有98mol%的第一對映異構體和僅2mol%的第二對映異構體。
術語“非對映異構體(diastereomers)”是指不能通過圍繞單鍵旋轉而重疊的一組立體異構體。例如，順式(cis)-和反式(trans)-雙鍵，二環系統上的內型(endo)-和外型(exo)-取代，以及含有具有不同相對構型的多個立體中心的化合物被認為是非對映異構體。術語“非對映異構體(diastereomer)”是指這組化合物的任何成員。在呈現的一些實例中，合成路線可產生單一非對映異構體或非對映異構體的混合物。本公開包括本文所述化合物的非對映異構體。
在一些實施方案中，可以富集本公開的化合物和組合物以主要提供本文公開的化合物的一種非對映異構體。非對映異構體富集的混合物可包含，例如，至少60mol%的一種非對映異構體，或更優選至少75mol%、85mol%、95mol%、96mol%、97mol%、98mol%、99mol%或甚至100mol%。
本文所述的化合物還包括所有藥學上可接受的同位素標記的化合物。“同位素標記的”或“放射性標記的”化合物是這樣的化合物，其中一個或多個原子被原子品質或質量數不同於自然界中通常存在的(即，天然存在的)原子品質或質量數的原子替換或取代。例如，在一些實施方案中，在本文所述的化合物中，氫原子被一個或多個氘或氚替換或取代。某些同位素標記的本公開化合物，例如摻入放射性同位素的那些化合物，可用於藥物和/或底物組織分佈研究。放射性同位素氚(即3H)和碳14(即14C)鑒於其易於摻入和現成的檢測手段而特別適用於此目的。用較重的同位素諸如氘(即2H)取代可以由於更高的代謝穩定性提供某些治療優勢，例如體內半衰期增加或劑量需求減少，因此在某些情況下可能是優選的。可以摻入本文所述化合物中的合適同位素包括但不限於2H(也寫作D表示氘)、3H(也寫作T表示氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、 76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。用正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O和13N)取代可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究。
當與化合物聯合使用時，“有效量”是有效治療或預防如本文所述的受試者疾病的量。
本公開所用的術語“載體”包括賦形劑和稀釋劑，並且意指涉及攜帶或運輸藥劑從受試者身體的一個器官或一部分到受試者身體的另一個器官或一部分的材料、組合物或載體，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。
關於受試者的術語“治療”是指改善受試者病症的至少一種症狀。治療包括治癒、改善或至少部分改善病症。
關於受試者的術語“預防”是指使受試者免遭疾病或病症折磨。預防包括預防性治療。例如，預防可包括在受試者罹患疾病之前向受試者施用一種或多種本文公開的化合物，並且該施用將使受試者免於罹患疾病。
除非另有說明，否則術語“病症”在本公開中用於表示疾病、病狀或疾患，並且可與其互換使用。
本公開所用的術語“施用”、“給藥”或“給予”是指向受試者直接施用一種或多種本公開的化合物或者一種或多種本公開的化合物的藥學上可接受的鹽或者包含一種或多種本公開的化合物的組合物，或向該受試者施用化合物的前藥衍生物或類似物或者化合物或組合物的藥學上可接受的鹽，其可在受試者體內形成等量的活性化合物。
“患者”或“受試者”是哺乳動物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、犬、貓、馬、牛、豬或非人靈長類動物，諸如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
本公開的化合物
本公開提供式Ia化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是-S-或直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-員單環或多環雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基； R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；其中所述雜芳基和雜環基任選地取代有-CN；R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6羥基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或氧代；其中每個芳基或雜芳基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2或鹵素；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN； R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公開提供式I化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N； Y1是-S-或直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6羥基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、 -CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或氧代；其中每個芳基或雜芳基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2或鹵素；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公開提供式IIa化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是直接鍵；A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、雜環或 環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6羥基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或氧代；其中每個芳基或雜芳基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2或鹵素；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN； Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公開提供式IIb化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是-S-；A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基； R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6羥基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、 -ORb、鹵素或氧代；其中每個芳基或雜芳基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2或鹵素；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公開提供式IV化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是-S-或直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-員單環或多環雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或 R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；其中所述雜芳基和雜環基任選地取代有-CN；R4是-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6羥基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或氧代；其中每個芳基或雜芳基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2或鹵素；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN； Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
如上文針對式Ia、I和IV所述，Y1是-S-或直接鍵。在某些實施例中，Y1是-S-。在某些實施例中，Y1是直接鍵。
如上文所述，X1是N或CH。在某些實施例中，X1是N。在某些實施例中，X1是CH。
如上文所述，X2是N或CH。在某些實施例中，X2是N。在某些實施例中，X2是CH。
如上文所述，X3是N或CH。在某些實施例中，X3是N。在某些實施例中，X3是CH。
如上文所述，X1、X2或X3中至少一個是N。在某些實施例中，X1是N。在某些實施例中，X2是N。在某些實施例中，X3是N。在某些實施例中，X1是N且X2是N。在某些實施例中，X1是N且X3是N。在某些實施例中，X2是N且X3是N。在某些實施例中，X1是N；X2是N；且X3是N。
如上文所述，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基。
在某些實施例中，A是5-至12-員單環或多環環烷基。在某些實施例中，A是5-至12-員單環或多環雜環烷基。在某些實施例中，A是5-至12-員單環或多環芳基。在某些實施例中，A是5-至12-員單環或多環雜芳基。
在某些實施例中，A是單環雜芳基。在某些實施例中，A是單環芳基。在某些實施例中，A是多環雜芳基。在某些實施例中，A是多環雜環烷基。
在某些實施例中，A選自：
在某些實施例中，A選自：
如上文針對式I、IIa和IIb所述，R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、 -NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5,-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基。
在某些實施例中，每個R1選自-H、鹵素、-C1-C6烷基和-NR5R6。在某些實施例中，R5和R6是H。
如上文針對式Ia和IV所述，R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-員單環或多環雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基。在某些實施例中，每個R1是任選取代的3-至12-員單環或多環雜環。在某些實施例中，每個R1是3-至12-員單環或多環雜環，其取代有雜環或-S(O)2R5。在某些實施例中，每個R1選自鹵素、-C1-C6烷基、-OR6、-CN、-C(O)NR5R6和-NR5R6。在某些實施例中，R5和R6是H。
如上文所述，n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
如上文所述，R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN。在某些實施例中，R5和R6是H。
在某些實施例中，A(與R1示出)選自：
如上文針對式Ia、I、IIa和IIb所述，R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6羥基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或氧代；其中每個芳基或雜芳基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2或鹵素。
在某些實施例中，R4是-H、-D或-C1-C6烷基，其中每個烷基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、鹵素或氧代。在某些實施例中，R4是任選取代的-C1-C6烷基。在某些實施例中，R4是取代有-OH的-C1-C6烷基。在某些實施例中，R4是-CH2-OH。在某些實施例中，R4是取代有一個或多個鹵素的-C1-C6烷基。在某些實施例中，R4是取代有一個或多個氟的-C1-C6烷基。在某些實施例中，R4是-CHF2。
如上文針對式IV所述，R4是-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6羥基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、 -NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或氧代；其中每個芳基或雜芳基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2或鹵素。在某些實施例中，R4是任選取代的-C1-C6烷基。在某些實施例中，R4是取代有-OH的-C1-C6烷基。在某些實施例中，R4是-CH2-OH。在某些實施例中，R4是取代有一個或多個鹵素的-C1-C6烷基。在某些實施例中，R4是取代有一個或多個氟的-C1-C6烷基。在某些實施例中，R4是-CHF2。
如上文所述，R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基。在某些實施例中，R2是R3是-(CH2)nC(O)NR5R6。
如上文所述，R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O。在某些實施例中，R3可以與R2組合形成任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基，其中該雜芳基和雜環基任選地取代有-CN。
在某些實施例中，R3可以與R2組合形成3-至12-員任選取代的單環雜環。在某些實施例中，R3可以與R2組合形成3-至12-員任選取代的多環雜環。在某些實施例中，R3可以與R2組合形成5-至12-員任選取代的螺雜環。
在某些實施例中，R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環，其中該雜環任選地取代有多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O。
在某些實施例中，R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環，其中該雜環任選地取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
在某些實施例中，R3可以與R2組合形成5-至12-員螺雜環，其中該螺雜環任選地取代有多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O。
在某些實施例中，R3可以與R2組合形成5-至12-員螺雜環，其中該螺環任選地取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
在某些實施例中，R3可以與R2組合形成選自以下的部分：
在某些實施例中，R3可以與R2組合形成選自以下的部分：
本公開提供式III化合物，
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、 -ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；R4是-H、-D或-C1-C6烷基，其中每個烷基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、鹵素或氧代；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公開提供式V化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是-S-或直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-員單環或多環雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中 每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；其中所述雜芳基和雜環基任選地取代有-CN；R4是-C1-C6烷基，其中每個烷基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、鹵素或氧代；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、 -C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公開提供式VI化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是-S-或直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-員單環或多環雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、 -NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；其中所述雜芳基和雜環基任選地取代有-CN；R4是-C1-C6烷基，其中每個烷基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、鹵素或氧代；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、 -C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
如上文針對式III、V和VI所述，X1是N或CH。在某些實施例中，X1是N。在某些實施例中，X1是CH。
如上文針對式III、V和VI所述，X2是N或CH。在某些實施例中，X2是N。在某些實施例中，X2是CH。
如上文針對式III、V和VI所述，X3是N或CH。在某些實施例中，X3是N。在某些實施例中，X3是CH。
如上文針對式III、V和VI所述，X1、X2或X3中至少一個是N。在某些實施例中，X1是N。在某些實施例中，X3是N。在某些實施例中，X3是N。在某些實施例中，X1是N且X2是N。在某些實施例中，X1是N且X3是N。在某些實施例中，X2是N且X3是N。在某些實施例中，X1是N；X2是N；且X3是N。
如上文針對式III、V和VI所述，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基。
在某些實施例中，A是5-至12-員單環或多環環烷基。在某些實施例中，A是5-至12-員單環或多環雜環烷基。在某些實施例中，A是5-至12-員單環或多環芳基。在某些實施例中，A是5-至12-員單環或多環雜芳基。
在某些實施例中，A是單環雜芳基。在某些實施例中，A是單環芳基。在某些實施例中，A是多環雜芳基。在某些實施例中，A是多環雜環烷基。
在某些實施例中，A選自：
在某些實施例中，A選自：
如上文針對式III所述，R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基。
在某些實施例中，每個R1選自-H、鹵素、-C1-C6烷基和-NR5R6。在某些實施例中，R5和R6是H。
如上文針對式V和VI所述，R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、 -NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-員單環或多環雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基。在某些實施例中，每個R1是任選取代的3-至12-員單環或多環雜環。在某些實施例中，每個R1是3-至12-員單環或多環雜環，其取代有雜環或-S(O)2R5。在某些實施例中，每個R1選自鹵素、-C1-C6烷基、-OR6、-CN、-C(O)NR5R6和-NR5R6。在某些實施例中，R5和R6是H。
如上文針對式III、V和VI所述，n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
如上文針對式III、V和VI所述，R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN。在某些實施例中，R5和R6是H。
在某些實施例中，A(與R1示出)選自：
如上文針對式III所述，R4是-H、-D或-C1-C6烷基，其中每個烷基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、鹵素或氧代。在某些實施例中，R4是任 選取代的-C1-C6烷基。在某些實施例中，R4是取代有-OH的-C1-C6烷基。在某些實施例中，R4是-CH2-OH。在某些實施例中，R4是取代有一個或多個鹵素的-C1-C6烷基。在某些實施例中，R4是取代有一個或多個氟的-C1-C6烷基。在某些實施例中，R4是-CHF2。
如上文針對式V和VI所述，R4是-C1-C6烷基，其中每個烷基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、鹵素或氧代。在某些實施例中，R4是取代有-OH的-C1-C6烷基。在某些實施例中，R4是-CH2-OH。在某些實施例中，R4是取代有一個或多個鹵素的-C1-C6烷基。在某些實施例中，R4是取代有一個或多個氟的-C1-C6烷基。在某些實施例中，R4是-CHF2。
如上文針對式III和V所述，R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基。在某些實施例中，R2或R3可以是-(CH2)nC(O)NR5R6。
如上文針對式III、V和VI所述，R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O。在某些實施例中，R3可以與R2組合形成任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基，其中該雜芳基和雜環基任選地取代有-CN。
在某些實施例中，R3可以與R2組合形成3-至12-員任選取代的單環雜環。在某些實施例中，R3可以與R2組合形成3-至12-員任選取代的多環雜環。在某些實施例中，R3可以與R2組合形成5-至12-員任選取代的螺雜環。
在某些實施例中，R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環，其中該雜環任選地取代有多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O。
在某些實施例中，R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環，其中該雜環任選地取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
在某些實施例中，R3可以與R2組合形成5-至12-員螺雜環，其中該螺雜環任選地取代有多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O。
在某些實施例中，R3可以與R2組合形成5-至12-員螺雜環，其中該螺環任選地取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
在某些實施例中，R3可以與R2組合形成選自以下的部分：
在某些實施例中，R3可以與R2組合形成選自以下的部分：
本公開提供具有1、2、3、4或更多個以下特徵的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物： a)X1是CH；且X2和X3是N；b)A是單環或多環任選取代的雜芳基；c)R1，在每次出現時，獨立地是-H,-C1-C6烷基、鹵素或-NH2；d)R3可以與R2組合形成5-至12-員任選取代的螺雜環；且e)R4是-CH2-OH。
本公開提供具有1、2、3、4或更多個以下特徵的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：a)X1是CH；且X2和X3是N；b)A是單環或多環任選取代的雜芳基；c)R1，在每次出現時，獨立地是-H,-C1-C6烷基、鹵素或-NH2；d)R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環任選取代的雜環；且e)R4是-CH2-OH。
本公開提供具有1、2、3、4或更多個以下特徵的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：a)X1是CH；且X2和X3是N；b)A是單環或多環任選取代的芳基；c)R1，在每次出現時，獨立地是-H,-C1-C6烷基、鹵素或-NH2；d)R3可以與R2組合形成5-至12-員任選取代的螺雜環；且e)R4是-CH2-OH。
本公開提供具有1、2、3、4或更多個以下特徵的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：a)X1是CH；且X2和X3是N；b)A是單環或多環任選取代的芳基； c)R1，在每次出現時，獨立地是-H,-C1-C6烷基、鹵素或-NH2；d)R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環任選取代的雜環；且e)R4是-CH2-OH。
本公開提供具有1、2、3、4或更多個以下特徵的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：a)X1是CH；且X2和X3是N；b)A是單環或多環任選取代的雜芳基；c)R1，在每次出現時，獨立地是-H,-C1-C6烷基、鹵素或-NH2；d)R3可以與R2組合形成5-至12-員任選取代的螺雜環；且e)R4是取代有一個或多個鹵素的-C1-C6烷基。
本公開提供具有1、2、3、4或更多個以下特徵的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：a)X1是CH；且X2和X3是N；b)A是單環或多環任選取代的雜芳基；c)R1，在每次出現時，獨立地是-H,-C1-C6烷基、鹵素或-NH2；d)R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環任選取代的雜環；且e)R4是取代有一個或多個鹵素的-C1-C6烷基。
本公開提供具有1、2、3、4或更多個以下特徵的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：a)X1是CH；且X2和X3是N；b)A是單環或多環任選取代的芳基；c)R1，在每次出現時，獨立地是-H,-C1-C6烷基、鹵素或-NH2；d)R3可以與R2組合形成5-至12-員任選取代的螺雜環；且 e)R4是取代有一個或多個鹵素的-C1-C6烷基。
本公開提供具有1、2、3、4或更多個以下特徵的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：a)X1是CH；且X2和X3是N；b)A是單環或多環任選取代的芳基；c)R1，在每次出現時，獨立地是-H,-C1-C6烷基、鹵素或-NH2；d)R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環任選取代的雜環；且e)R4是取代有一個或多個鹵素的-C1-C6烷基。
本公開提供具有1、2、3、4或更多個以下特徵的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：a)X1是CH；且X2和X3中的一個是N；b)A是單環或多環任選取代的雜芳基；c)R1，在每次出現時，獨立地是-H,-C1-C6烷基、鹵素或-NH2；d)R3可以與R2組合形成5-至12-員任選取代的螺雜環；且e)R4是-CH2-OH或取代有一個或多個鹵素的-C1-C6烷基。
本公開提供具有1、2、3、4或更多個以下特徵的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：a)X1是CH；且X2和X3中的一個是N；b)A是單環或多環任選取代的雜芳基；c)R1，在每次出現時，獨立地是-H,-C1-C6烷基、鹵素或-NH2；d)R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環任選取代的雜環；且e)R4是-CH2-OH或取代有一個或多個鹵素的-C1-C6烷基。
本公開提供具有1、2、3、4或更多個以下特徵的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：a)X1是CH；且X2和X3中的一個是N；b)A是單環或多環任選取代的芳基；c)R1，在每次出現時，獨立地是-H,-C1-C6烷基、鹵素或-NH2；d)R3可以與R2組合形成5-至12-員任選取代的螺雜環；且e)R4是-CH2-OH或取代有一個或多個鹵素的-C1-C6烷基。
本公開提供具有1、2、3、4或更多個以下特徵的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：a)X1是CH；且X2和X3中的一個是N；b)A是單環或多環任選取代的芳基；c)R1，在每次出現時，獨立地是-H,-C1-C6烷基、鹵素或-NH2；d)R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環任選取代的雜環；且e)R4是-CH2-OH或取代有一個或多個鹵素的-C1-C6烷基。
本公開提供選自以下的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體。
本公開提供選自以下的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體。
本公開提供選自以下的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體。本公開提供選自以下的化合物
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體。
本公開的化合物的合成方法
本公開的化合物可以通過包括標準化學在內的多種方法製備。合適的合成路線描述於下面給出的方案中。
本文所述的任何通式的化合物可通過有機合成領域中已知的方法製備，部分通過以下合成方案和實施例闡述。在下面描述的方案中，很好理解，根據一般原理或化學，在必要時使用敏感或反應性基團的保護基團。根據有機合成的標準方法操作保護基團(T.W.Greene and P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",Third edition,Wiley,New York 1999)。使用本領域技術人員顯而易見的方法，在化合物合成的方便階段除去這些基團。選擇制程以及反應條件和它們的實施順序應與式I化合物的製備一致。
本領域技術人員將認識到立體中心是否存在於任何本公開的化合物中。因此，本公開包括兩種可能的立體異構體(除非在合成中指定)並且不僅包括外消旋化合物，還包括單獨的對映異構體和/或非對映異構體。當期望化合物作為單一對映異構體或非對映異構體時，可以通過立體特異性合成或通過拆分最終產物或任何方便的中間體來獲得。最終產物、中間體或起始材料的拆分可通過本領域已知的任何合適方法完成。參見，例如，"Stereochemistry of Organic Compounds" by E.L.Eliel,S.H.Wilen,and L.N.Mander(Wiley-lnterscience,1994)。
化合物的製備
本文所述的化合物可以由市售起始材料製備或使用已知的有機、無機和/或酶促方法合成。
可以以有機合成領域技術人員公知的多種方式製備本公開的化合物。舉例來說，本公開的化合物可以使用下文所述的方法，以及合成有機化學 領域中已知的合成方法或本領域技術人員所理解的其變體來合成。這些方法包括但不限於下文所述的那些方法。
在方案1中概述了(3-胺基-6-苯基吡嗪-2-基)甲醇的通用合成。3-氯-6-苯基吡嗪-2-甲酸乙酯可在鈀催化劑(例如Pd(dppf)Cl2)存在下與取代的芳基硼酸或雜芳基硼酸偶聯。然後所得的聯芳中間體可以在SNAr條件下與取代的伯或仲胺偶聯，接著還原，得到(3-胺基-6-苯基吡嗪-2-基)甲醇。可能需要額外的脫保護和/或官能化步驟來製備最終化合物。
在方案2中概述了(3-(胺基)-6-(苯基硫基)吡嗪-2-基)甲醇的通用合成。
3-氯-6-苯基吡嗪-2-甲酸酯在SNAr條件下可與伯胺或仲胺偶聯。然後可以將所得的胺基吡嗪酯還原得到胺基吡嗪-2-基-甲醇，接著與適當取代的芳基硫醇或雜芳基硫醇的鉀(或鈉)鹽偶聯。可能需要額外的脫保護和/或官能化步驟來製備最終化合物。
本公開的化合物和組合物的使用方法
本公開的方法和用途
本公開的另一個方面涉及治療有此需要的受試者中與SHP2調節相關的疾病的方法。該方法包括向需要治療與SHP2調節相關的疾病或病症的患者施用有效量的一種或多種本公開的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、 IV、V或VI化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體)，或一種或多種本公開的藥物組合物。在一些實施例中，該疾病可以是但不限於努南(Noonan)綜合征、豹斑(LEOPARD)綜合征、幼年型髓單核細胞白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和結腸癌。SHP2是多種受體酪氨酸激酶的重要下游信號傳導分子，包括血小板衍生生長因數的受體(PDGF-R)、成纖維細胞生長因數的受體(FGF-R)和表皮生長因數的受體(EGF-R)。SHP2也是用於啟動絲裂原活化蛋白(MAP)激酶途徑的重要下游信號傳導分子，其可導致細胞轉化，這是癌症發展的先決條件。敲低SHP2顯著抑制具有SHP2突變或EML4/ALK易位的肺癌細胞系以及EGFR擴增的乳腺癌和食道癌的細胞生長。SHP2也在胃癌、間變性大細胞淋巴瘤和膠質母細胞瘤中的癌基因下游被啟動。
此外，SHP2在轉導源自免疫檢查點分子的信號中起作用，該免疫檢查點分子包括但不限於程式性細胞死亡蛋白1(PD-1)和細胞毒性T-淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)。在這種情況下，SHP2功能的調節可以導致免疫啟動，特別是抗癌免疫應答。
本公開的另一個方面涉及抑制SHP2的方法。該方法包括向有此需要的患者施用有效量的一種或多種本公開的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體)，或一種或多種本公開的藥物組合物。
本公開涉及本文公開的能夠調節(例如，抑制)SHP2的活性的化合物或組合物。本公開還涉及此類化合物和組合物的治療用途。
可以以有效量施用一種或多種本公開的化合物或組合物以在受試者中治療或預防病症和/或預防其發展。在一些實施例中，在用少於1000nM的 本公開化合物處理後，SHP2被抑制。在一些實施例中，在用約10nM至約100nM的本公開化合物處理後，SHP2被抑制。在一些實施例中，在用10nM至100nM的本公開化合物處理後，SHP2被抑制。在一些實施例中，在用少於10nM的本公開化合物處理後，SHP2被抑制。
本公開的另一方面涉及一種或多種本公開的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其藥學上可接受的鹽、共晶體、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體)，或一種或多種本公開的組合物，其用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。在一些實施例中，該疾病是努南(Noonan)綜合征、豹斑(LEOPARD)綜合征、幼年型髓單核細胞白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和結腸癌。SHP2是多種受體酪氨酸激酶的重要下游信號傳導分子，包括血小板衍生生長因數的受體(PDGF-R)、成纖維細胞生長因數的受體(FGF-R)和表皮生長因數的受體(EGF-R)。SHP2也是用於啟動絲裂原活化蛋白(MAP)激酶途徑的重要下游信號傳導分子，其可導致細胞轉化，這是癌症發展的先決條件。敲低SHP2顯著抑制具有SHP2突變或EML4/ALK易位的肺癌細胞系以及EGFR擴增的乳腺癌和食道癌的細胞生長。SHP2也在胃癌、間變性大細胞淋巴瘤和膠質母細胞瘤中的癌基因下游被啟動。
在另一個方面，本公開涉及一種或多種本公開的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其藥學上可接受的鹽、共晶體、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體)在製備用於治療或預防疾病的藥物中的用途。在一些實施例中，該疾病與SHP2調節相關。
在另一個方面，本公開涉及一種或多種本公開的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其藥學上可接受的鹽、共晶體、前藥、 溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體)，其用作藥物。在一些實施例中，該藥物用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
在一個方面，本公開涉及一種或多種組合物，其用作藥物，該組合物包含一種或多種本公開的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其藥學上可接受的鹽、共晶體、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體)。在一些實施例中，該藥物用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
本公開的藥物組合物和施用模式
本公開的另一個方面涉及藥物組合物，其包含一種或多種本公開的化合物和藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體可以進一步包括賦形劑，諸如稀釋劑、表面活性劑、脂質、溶劑。在某些實施例中，藥物組合物中有一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
可以根據分別適用於不同施用途徑的劑型的常規製備方法製備組合物。本公開的藥物組合物可含有按重量或體積計約0.1%至約99%，約5%至約90%，或約1%至約20%的本公開化合物。
本公開的化合物和藥物組合物的施用可以經由治療劑的任何施用方式完成。這些模式包括全身或局部施用，諸如口服、經鼻、腸胃外、靜脈內、透皮、皮下、經陰道、經頰、經直腸或局部施用模式。
取決於預期的施用模式，本公開的化合物或藥物組合物可以是固體、半固體或液體劑型，例如注射劑、膠囊劑、片劑、小丸劑(pellet)、栓劑、丸劑(pill)、調節釋放(modified-release)劑型、酏劑、酊劑、乳劑、糖漿劑、粉劑、液體劑、混懸劑、貼劑等，有時呈單位劑量形式並與常規藥物實踐 一致。同樣，它們也可以靜脈內(推注和輸注)、腹膜內、皮下或肌內、透皮形式施用，並且全部使用藥學領域技術人員公知的形式。
示例性藥物組合物是液體和固體劑型，諸如片劑和膠囊劑，其包含一種或多種本公開的化合物和藥學上可接受的載體，諸如但不限於a)稀釋劑，例如純淨水，甘油三酯油，諸如氫化或部分氫化的植物油或其混合物，玉米油、橄欖油、向日葵油、紅花油、魚油(諸如EPA或DHA)，或它們的酯或甘油三酯或其混合物，ω-3脂肪酸或其衍生物，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉和/或聚乙二醇；對於片劑也是如此；c)粘合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂，天然糖諸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成膠諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉、蠟和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的話；d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、黃原膠、海藻酸或其鈉鹽，或泡騰混合物；e)吸收劑、著色劑、調味劑和甜味劑；f)乳化劑或分散劑，諸如吐溫80、Labrasol、HPMC、DOSS、Caproyl 909、Labrafac、Labrafil、Peceol、Transcutol、Capmul MCM、Capmul PG-12、Captex 355、Gelucire、維生素E TGPS或其他可接受的乳化劑；和/或g)增強化合物吸收的試劑，諸如環糊精、羥丙基-環糊精、PEG400、PEG200。在某些實施例中，藥物組合物包含HPMC。在某些實施例中，藥物組合物包含素食型(Vegi)膠囊。
液體組合物，特別是可注射的液體組合物，可以例如通過溶解、分散、凍幹等製備。例如，將一種或多種本公開的化合物溶解在藥學上可接受的溶劑中或與藥學上可接受的溶劑混合，例如水、鹽水、右旋糖水溶液、緩 衝液、甘油、乙醇、環糊精、Cremophor EL等，從而形成可注射的等滲溶液或混懸液或用於重構的凍幹餅。蛋白質諸如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白質可用於溶解本公開的化合物。
還可以將一種或多種本公開的化合物或組合物配製成栓劑，其可以由脂肪乳劑或混懸劑製備；使用聚亞烷基二醇諸如丙二醇作為載體。
一種或多種本公開的化合物或組合物還可以以脂質體遞送系統的形式施用，諸如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質體可以由多種磷脂形成，含有膽固醇、硬脂醯胺或磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，脂質組分的膜用藥物的水溶液水合以形成包封藥物的脂質層，如例如美國專利5,262,564中所述，其內容通過引用併入本文。
還可以通過使用單克隆抗體作為與本公開的化合物偶聯的單獨載體來遞送一種或多種本公開的化合物或組合物。本公開的化合物還可以與作為可靶向的藥物載體的可溶性聚合物偶聯。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或聚環氧乙烷聚賴氨酸(取代有棕櫚醯殘基)。此外，一種或多種本公開的化合物可以與一類可用於實現藥物控制釋放的可生物降解聚合物偶聯，例如，聚乳酸、聚ε-己內酯、多羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯或兩親性嵌段共聚物。在一些實施例中，一種或多種本公開的化合物不與聚合物共價結合，例如多元羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。
可以通過腸胃外施用遞送一種或多種本公開的化合物或組合物。腸胃外注射施用通常用於皮下、肌內或靜脈內注射和輸注。注射劑可以以常規 形式製備，作為液體溶液或混懸液或適於在注射前溶解或分散在液體中的固體形式。
本公開的給藥方案(Dosage Regimen)
使用本公開的化合物的給藥方案根據多種因素進行選擇，包括患者的類型、種類、年齡、體重、性別和醫療狀況；待治療病狀的嚴重程度；施用途徑；患者的腎功能或肝功能；和所用的具體公開化合物。具有本領域普通技術的醫師或獸醫可以容易地確定和開出預防、對抗或阻止病狀進展所需的有效量的藥物。
當用於所示效果時，本公開化合物的有效劑量範圍為治療該病狀所需的約0.5mg至約5000mg的本公開化合物。用於體內或體外使用的組合物可含有約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg的本公開化合物，或者，劑量列表中從一個量到另一個量的範圍。在一些實施例中，組合物是可以刻痕的片劑形式。
如果需要，一種或多種本公開的化合物或組合物的有效日劑量可以作為1、2、3、4、5、6或更多個亞劑量在一天中以適當的間隔分開施用，任選地以單位劑型施用。在本公開的一些實施例中，一種或多種本公開的化合物或組合物或其混合物可以每天施用兩次或三次。在一些實施例中，一種或多種本公開的化合物或組合物將每天施用一次。
在一些實施例中，一種或多種本文所述的化合物或組合物可單獨使用或一起使用或聯合施用，或與另一種類型的治療劑組合使用。聯合施用或組合使用是指兩種或更多種不同治療性化合物或組合物的任何形式的施用，使得先前施用的治療性化合物或組合物在體內仍然有效的同時施用第二種化合物或組合物。例如，不同的治療性化合物或組合物可以在相同的 製劑中或在單獨的製劑中同時、依序或通過單獨給藥治療的各個組分進行施用。在一些實施例中，不同的治療性化合物或組合物可以在彼此的1小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時或一周內施用。因此，接受這種治療的個體可受益於不同治療性化合物或組合物的組合效果。
試劑盒
在一些實施例中，本公開還提供藥物包裝或試劑盒，其包含填充有至少一種本公開的化合物或組合物的一個或多個容器。任選地，與這樣的容器相關聯的可以是由管理藥品或生物製品的製造、使用或銷售的政府機構規定的形式的通知(notice)，該通知反映(a)製造、使用或銷售機構的批准用於人類施用，(b)使用說明，或兩者兼而有之。在一些實施例中，試劑盒包含至少兩個容器，其中至少一個容器含有至少一種本公開的化合物或組合物。在一些實施例中，試劑盒包含至少兩個容器，並且至少兩個容器中的每一個含有至少一種本公開的化合物或組合物。
在一些實施例中，試劑盒包括另外的材料以促進主題化合物和組合物的遞送。例如，試劑盒可包括導管、管道、輸液袋、注射器等中的一種或多種。在一些實施例中，化合物和組合物以凍幹形式包裝，並且試劑盒包括至少兩個容器：包含凍幹化合物或組合物的容器，和包含適量適於重構凍幹的材料的水、緩衝液或其他液體的容器。
前述內容適用於本文所述的任何化合物、組合物、方法和用途。本公開具體涵蓋這些化合物、組合物、方法和用途的特徵(單獨或組合)與本節所述的各種試劑盒所述特徵的任何組合。
示例性實施例
本公開的一些實施例是如下實施例I：
實施例I-1. 一種式I化合物
或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是-S-或直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、雜環或 環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6羥基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或氧代；其中每個芳基或雜芳基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2或鹵素；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN； Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例I-2. 一種式II化合物：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基； R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6羥基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、 -ORb、鹵素或氧代；其中每個芳基或雜芳基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2或鹵素；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例I-3. 一種式III化合物：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、 -ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；R4是-H、-D或-C1-C6烷基，其中每個烷基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、鹵素或氧代；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例I-4. 實施例I-1至I-3中任一項的化合物，其中X1是N。
實施例I-5. 實施例I-1至I-3中任一項的化合物，其中X1是CH。
實施例I-6. 實施例I-1至I-5中任一項的化合物，其中X2是N。
實施例I-7. 實施例I-1至I-5中任一項的化合物，其中X2是CH。
實施例I-8. 實施例I-1至I-7中任一項的化合物，其中X3是N。
實施例I-9. 實施例I-1至I-7中任一項的化合物，其中X3是CH。
實施例I-10. 實施例I-1至I-9中任一項的化合物，其中A是單環或多環芳基。
實施例I-11. 實施例I-1至I-9中任一項的化合物，其中A是單環或多環環烷基。
實施例I-12. 實施例I-1至I-9中任一項的化合物，其中A是單環或多環雜環烷基。
實施例I-13. 實施例I-1至I-9中任一項的化合物，其中A是單環或多環雜芳基。
實施例I-14. 實施例I-1至I-13中任一項的化合物，其中每個R1選自-H、鹵素、-C1-C6烷基和-NR5R6。
實施例I-15. 實施例I-14的化合物，其中R5和R6是H。
實施例I-16. 實施例I-1至I-15中任一項的化合物，其中R4是任選取代的-C1-C6烷基。
實施例I-17. 實施例I-1至I-16中任一項的化合物，其中R4是-CH2-OH。
實施例I-18. 實施例I-1至I-17中任一項的化合物，其中R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環，其中該雜環任選地取代有-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O。
實施例I-19. 實施例I-18的化合物，其中該雜環未經取代或取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
實施例I-20. 實施例I-1至I-17中任一項的化合物，其中R3可以與R2組合形成5-至12-員螺雜環，其中該螺雜環任選地取代有-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O。
實施例I-21. 實施例I-20的化合物，其中該螺雜環未經取代或取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
實施例I-22. 一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，該化合物選自
實施例I-23. 一種藥物組合物，其包含實施例I-1至I-22中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，和藥學上可接受的載體。
實施例I-24. 一種治療有此需要的受試者中與SHP2調節相關的疾病的方法，包括向該受試者施用有效量的實施例I-1至I-22中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體。
實施例I-25. 實施例I-24的方法，其中該疾病選自努南綜合征、豹斑綜合征、幼年型髓單核細胞白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和結腸癌。
實施例I-26. 實施例I-1至I-22中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其用作藥物。
實施例I-27. 實施例I-1至I-22中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
實施例I-28. 實施例I-1至I-22中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，在製備用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病的藥物中的用途。
實施例I-29. 一種治療有此需要的受試者中與SHP2調節相關的疾病的方法，包括向該受試者施用有效量的實施例I-23的藥物組合物。
實施例I-30. 實施例I-29的方法，其中該疾病選自努南綜合征、豹斑綜合征、幼年型髓單核細胞白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和結腸癌。
實施例I-31. 實施例I-23的藥物組合物，其用作藥物。
實施例I-32. 實施例I-23的藥物組合物，其用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
實施例I-33. 實施例I-23的藥物組合物在製備用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病的藥物中的用途。
本公開的一些實施例是如下實施例II：
實施例II-1. 一種式I化合物：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是-S-或直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、雜環或 環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6羥基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或氧代；其中每個芳基或雜芳基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2或鹵素；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN； Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例II-2. 一種式IIa化合物：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是直接鍵；A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基； R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6羥基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、 -ORb、鹵素或氧代；其中每個芳基或雜芳基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2或鹵素；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例II-3. 一種式IIb化合物：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是-S-；A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、 -ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6羥基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或氧代；其中每個芳基或雜芳基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2或鹵素；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、 -NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例II-4. 一種式III化合物：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、 -S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；R4是-H、-D或-C1-C6烷基，其中每個烷基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、鹵素或氧代；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、 -R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例II-5. 實施例II-1至II-4中任一項的化合物，其中X1是N。
實施例II-6. 實施例II-1至II-4中任一項的化合物，其中X1是CH。
實施例II-7. 實施例II-1至II-6中任一項的化合物，其中X2是N。
實施例II-8. 實施例II-1至II-6中任一項的化合物，其中X2是CH。
實施例II-9. 實施例II-1至II-8中任一項的化合物，其中X3是N。
實施例II-10. 實施例II-1至II-8中任一項的化合物，其中X3是CH。
實施例II-11. 實施例II-1至II-10中任一項的化合物，其中A是單環或多環芳基。
實施例II-12. 實施例II-1至II-10中任一項的化合物，其中A是單環或多環環烷基。
實施例II-13. 實施例II-1至II-10中任一項的化合物，其中A是單環或多環雜環烷基。
實施例II-14. 實施例II-1至II-10中任一項的化合物，其中A是單環或多環雜芳基。
實施例II-15. 實施例II-1至II-14中任一項的化合物，其中每個R1選自-H、鹵素、-C1-C6烷基和-NR5R6。
實施例II-16. 權利要求14的化合物，其中R5和R6是H。
實施例II-17. 實施例II-1至II-16中任一項的化合物，其中R4是任選取代的-C1-C6烷基。
實施例II-18. 實施例II-1至II-17中任一項的化合物，其中R4是-CH2-OH。
實施例II-19. 實施例II-1至II-18中任一項的化合物，其中R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環，其中該雜環任選地取代有-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O。
實施例II-20. 實施例II-19的化合物，其中該雜環未經取代或取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
實施例II-21. 實施例II-1至II-18中任一項的化合物，其中R3可以與R2組合形成5-至12-員螺雜環，其中該螺雜環任選地取代有-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O。
實施例II-22. 實施例II-21的化合物，其中該螺雜環未經取代或取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
實施例II-23. 一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，該化合物選自
實施例II-24. 一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，該化合物選自
實施例II-25. 一種藥物組合物，其包含實施例II-1至II-24中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，和藥學上可接受的載體。
實施例II-26. 一種治療有此需要的受試者中與SHP2調節相關的疾病的方法，包括向該受試者施用有效量的實施例II-1至II-24中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體。
實施例II-27. 實施例II-26的方法，其中該疾病選自努南綜合征、豹斑綜合征、幼年型髓單核細胞白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和結腸癌。
實施例II-28. 實施例II-1至II-24中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其用作藥物。
實施例II-29. 實施例II-1至II-24中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
實施例II-30. 實施例II-1至II-24中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，在製備用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病的藥物中的用途。
實施例II-31. 一種治療有此需要的受試者中與SHP2調節相關的疾病的方法，包括向該受試者施用有效量的實施例II-25的藥物組合物。
實施例II-32. 實施例II-31的方法，其中該疾病選自努南綜合征、豹斑綜合征、幼年型髓單核細胞白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和結腸癌。
實施例II-33. 實施例II-25的藥物組合物，其用作藥物。
實施例II-34. 實施例II-25的藥物組合物，其用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
實施例II-35. 實施例II-25的藥物組合物在製備用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病的藥物中的用途。
本公開的一些實施例是如下實施例III：
實施例III-1. 一種式IV化合物：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中： X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是-S-或直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-員單環或多環雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、鹵素-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、-(CH2)nNH2、 -(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；其中所述雜芳基和雜環基任選地取代有-CN；R4是-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6羥基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或氧代；其中每個芳基或雜芳基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2或鹵素；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、 -R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例III-2. 一種式V化合物：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是-S-或直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-員單環或多環雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、 炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；其中所述雜芳基和雜環基任選地取代有-CN；R4是-C1-C6烷基，其中每個烷基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、鹵素或氧代；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN； Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例III-3. 一種式VI化合物：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是-S-或直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基； R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-員單環或多環雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；其中所述雜芳基和雜環基任選地取代有-CN；R4是-C1-C6烷基，其中每個烷基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、鹵素或氧代；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其 中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例III-4. 一種式I化合物：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是-S-或直接鍵， A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6羥基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、 S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或氧代；其中每個芳基或雜芳基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2或鹵素；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例III-5. 實施例III-1至III-4中任一項的化合物，其中X1是N。
實施例III-6. 實施例III-1至III-4中任一項的化合物，其中X1是CH。
實施例III-7. 實施例III-1至III-6中任一項的化合物，其中X2是N。
實施例III-8. 實施例III-1至III-6中任一項的化合物，其中X2是CH。
實施例III-9. 實施例III-1至III-8中任一項的化合物，其中X3是N。
實施例III-10. 實施例III-1至III-8中任一項的化合物，其中X3是CH。
實施例III-11. 實施例III-1至III-10中任一項的化合物，其中A是單環或多環芳基。
實施例III-12. 實施例III-1至III-10中任一項的化合物，其中A是單環或多環環烷基。
實施例III-13. 實施例III-1至III-10中任一項的化合物，其中A是單環或多環雜環烷基。
實施例III-14. 實施例III-1至III-10中任一項的化合物，其中A是單環或多環雜芳基。
實施例III-15. 實施例III-1至III-14中任一項的化合物，其中每個R1選自-H、鹵素、-C1-C6烷基和-NR5R6。
實施例III-16. 實施例III-14的化合物，其中R5和R6是H。
實施例III-17. 實施例III-1至III-16中任一項的化合物，其中R4是任選取代的-C1-C6烷基。
實施例III-18. 實施例III-1至III-17中任一項的化合物，其中R4是-CH2-OH。
實施例III-19. 實施例III-1至III-18中任一項的化合物，其中R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環，其中該雜環任選地取代有-C1-C6烷基、鹵素、-OH,-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O。
實施例III-20. 實施例III-19的化合物，其中該雜環未經取代或取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
實施例III-21. 實施例III-1至III-18中任一項的化合物，其中R3可以與R2組合形成5-至12-員螺雜環，其中該螺雜環任選地取代有-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O。
實施例III-22. 實施例III-21的化合物，其中該螺雜環未經取代或取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
實施例III-23. 實施例III-1至III-18中任一項的化合物，其中R3與R2組合形成選自以下的部分：
實施例III-24. 一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，該化合物選自
實施例III-25. 一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，該化合物選自
實施例III-26. 一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，該化合物選自
實施例III-27. 一種藥物組合物，其包含實施例III-1至III-26中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，和藥學上可接受的載體。
實施例III-28. 一種治療有此需要的受試者中與SHP2調節相關的疾病的方法，包括向該受試者施用有效量的實施例III-1至III-26中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體。
實施例III-29. 實施例III-28的方法，其中該疾病選自努南綜合征、豹斑綜合征、幼年型髓單核細胞白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和結腸癌。
實施例III-30. 實施例III-1至III-26中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其用作藥物。
實施例III-31. 實施例III-1至III-26中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
實施例III-32. 實施例III-1至III-26中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，在製備用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病的藥物中的用途。
實施例III-33. 一種治療有此需要的受試者中與SHP2調節相關的疾病的方法，包括向該受試者施用有效量的實施例III-27的藥物組合物。
實施例III-34. 實施例III-31的方法，其中該疾病選自努南綜合征、豹斑綜合征、幼年型髓單核細胞白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和結腸癌。
實施例III-35. 實施例III-27的藥物組合物，其用作藥物。
實施例III-36. 實施例III-27的藥物組合物，其用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
實施例III-37. 實施例III-27的藥物組合物在製備用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病的藥物中的用途。
本公開的一些實施例是如下實施例IV：
實施例IV-1. 一種式IV化合物：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中： X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是-S-或直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-員單環或多環雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、-(CH2)nNH2、 -(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；其中所述雜芳基和雜環基任選地取代有-CN；R4是-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6羥基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或氧代；其中每個芳基或雜芳基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2或鹵素；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、 -R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例IV-2. 一種式V化合物：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是-S-或直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-員單環或多環雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、 炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；其中所述雜芳基和雜環基任選地取代有-CN；R4是-C1-C6烷基，其中每個烷基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、鹵素或氧代；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN； Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例IV-3. 一種式VI化合物：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是-S-或直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基； R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-員單環或多環雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；其中所述雜芳基和雜環基任選地取代有-CN；R4是-C1-C6烷基，其中每個烷基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、鹵素或氧代；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其 中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例IV-4. 一種式I化合物：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一個是N；Y1是-S-或直接鍵， A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2和R3獨立地選自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、雜環或環烷基任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地取代有一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6羥基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、 S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或氧代；其中每個芳基或雜芳基任選地取代有一個或多個-OH、-NH2或鹵素；R5和R6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb獨立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例IV-5. 實施例IV-1至IV-4中任一項的化合物，其中X1是N。
實施例IV-6. 實施例IV-1至IV-4中任一項的化合物，其中X1是CH。
實施例IV-7. 實施例IV-1至IV-6中任一項的化合物，其中X2是N。
實施例IV-8. 實施例IV-1至IV-6中任一項的化合物，其中X2是CH。
實施例IV-9. 實施例IV-1至IV-8中任一項的化合物，其中X3是N。
實施例IV-10. 實施例IV-1至IV-8中任一項的化合物，其中X3是CH。
實施例IV-11. 實施例IV-1至IV-10中任一項的化合物，其中A是單環或多環芳基。
實施例IV-12. 實施例IV-1至IV-10中任一項的化合物，其中A是單環或多環環烷基。
實施例IV-13. 實施例IV-1至IV-10中任一項的化合物，其中A是單環或多環雜環烷基。
實施例IV-14. 實施例IV-1至IV-10中任一項的化合物，其中A是單環或多環雜芳基。
實施例IV-15. 實施例IV-1至IV-14中任一項的化合物，其中每個R1選自-H、鹵素、-C1-C6烷基和-NR5R6。
實施例IV-16. 實施例IV-15的化合物，其中R5和R6是H。
實施例IV-17. 實施例IV-1至IV-16中任一項的化合物，其中R4是任選取代的-C1-C6烷基。
實施例IV-18. 實施例IV-1至IV-17中任一項的化合物，其中R4是-CH2-OH。
實施例IV-19. 實施例IV-1至IV-17中任一項的化合物，其中R4是取代有一個或多個鹵素的-C1-C6烷基。
實施例IV-20. 實施例IV-1至IV-19中任一項的化合物，其中R3可以與R2組合形成3-至12-員單環或多環雜環，其中該雜環任選地取代有-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、 -(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O。
實施例IV-21. 實施例IV-20的化合物，其中該雜環未經取代或取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
實施例IV-22. 實施例IV-1至IV-19中任一項的化合物，其中R3可以與R2組合形成5-至12-員螺雜環，其中該螺雜環任選地取代有-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O。
實施例IV-23. 實施例IV-22的化合物，其中該螺雜環未經取代或取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
實施例IV-24. 實施例IV-1至IV-19中任一項的化合物，其中R3與R2組合形成選自以下的部分：
實施例IV-25. 一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，該化合物選自
實施例IV-26. 一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，該化合物選自
實施例IV-27. 一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，該化合物選自
實施例IV-28. 一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，該化合物選自
實施例IV-29. 一種藥物組合物，其包含實施例IV-1至IV-28中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，和藥學上可接受的載體。
實施例IV-30. 一種治療有此需要的受試者中與SHP2調節相關的疾病的方法，包括向該受試者施用有效量的實施例IV-1至IV-28中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體。
實施例IV-31. 實施例IV-30的方法，其中該疾病選自努南綜合征、豹斑綜合征、幼年型髓單核細胞白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和結腸癌。
實施例IV-32. 實施例IV-1至IV-28中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其用作藥物。
實施例IV-33. 實施例IV-1至IV-28中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
實施例IV-34. 實施例IV-1至IV-28中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，在製備用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病的藥物中的用途。
實施例IV-35. 一種治療有此需要的受試者中與SHP2調節相關的疾病的方法，包括向該受試者施用有效量的實施例IV-29的藥物組合物。
實施例IV-36. 實施例IV-35的方法，其中該疾病選自努南綜合征、豹斑綜合征、幼年型髓單核細胞白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和結腸癌。
實施例IV-37. 實施例IV-29的藥物組合物，其用作藥物。
實施例IV-38. 實施例IV-29的藥物組合物，其用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
實施例IV-39. 實施例IV-29的藥物組合物在製備用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病的藥物中的用途。
實施例
通過以下實施例和合成實施例進一步說明本公開，所述實施例和合成實施例不應解釋為將本公開的範圍或精神限制于本文所述的具體操作。應理解，提供實施例是為了說明某些實施例，並且因此不旨在限制本公開的範圍。應進一步理解，在不脫離本公開的精神和/或所附權利要求的範圍的情況下，可採用對本領域技術人員而言可能提出的各種其他實施例、修改和等同物。
以下實施例和本文其他地方使用的定義是：CH2Cl2,DCM 二氯甲烷
CH3CN,MeCN 乙腈
CuI 碘化亞銅(I)
DIPEA 二異丙基乙基胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
EtOAc 乙酸乙酯
Hr 小時
H2O 水
HCl 鹽酸
K3PO4 磷酸鉀
MeOH 甲醇
Na2SO4 硫酸鈉
NMP N-甲基吡咯烷酮
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
實例1-合成(3-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3-二氯吡啶-4-基)吡嗪-2-基)甲醇(化合物1)
步驟-1：合成3-氯-6-(2,3-二氯吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酸乙酯
將6-溴-3-氯吡嗪-2-甲酸乙酯(1g,3.97mmol)、(2,3-二氯吡啶-4-基)硼酸(0.93g,4.76mmol)和碳酸鉀(2.18g,15.8mmol)於40mL乙腈中的混合物脫氣，並添加Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(648mg,0.79mmol)。將所得混合物在惰性氣氛下在95℃攪拌1小時。減壓濃縮並通過柱色譜(40% EtOAc/60%庚烷)純化，得到3-氯-6-(2,3-二氯吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酸乙酯(350mg,27%產率)。
步驟-2：合成6-(2,3-二氯吡啶-4-基)-3-((R)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-甲酸乙酯
在惰性氣氛下，向3-氯-6-(2,3-二氯吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酸乙酯(350mg,1.35mmol)和(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺(450mg,1.4mmol)於DMA(2.5mL)中的溶液中添加DIPEA(233uL,1.4mmol)。將所得混合物在50℃攪拌30分鐘。向反應混合物中添加乙酸乙酯(20mL)，將所得漿液用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，並經無水硫酸鎂乾燥。 過濾並減壓蒸發，得到6-(2,3-二氯吡啶-4-基)-3-((R)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-甲酸乙酯(150mg)。產物未經進一步純化用於下一步。
步驟-3：合成(3-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3-二氯吡啶-4-基)吡嗪-2-基)甲醇
在-78℃，向6-(2,3-二氯吡啶-4-基)-3-((R)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-甲酸乙酯(150mg,0.28mmol)於DCM(3mL)中的溶液中逐滴添加1M DIBAL-H於DCM中的溶液(1.1mL,1.1mmol)。將所得混合物在-78℃攪拌30分鐘，然後溫熱至0℃並再攪拌5分鐘。隨後將反應混合物冷卻至-78℃，接著添加飽和Rochelle鹽溶液(6mL)。在劇烈攪拌下將所得漿液溫熱至室溫1小時，然後添加DCM(20mL)和水(15mL)。分開兩層，水相用DCM(20mL)萃取。合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥。過濾並減壓濃縮，得到黃色油狀物。將所得樣品溶解在MeOH(2mL)中，並添加HCl/MeOH(4M,0.5mL)。將所得混合物在50℃攪拌1小時並減壓濃縮。通過製備型HPLC色譜純化，接著進行冷凍乾燥，得到(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,3-二氯吡啶-4-基)吡嗪-2-基)甲醇(11mg,9.7%產率)，其為白色固體。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.40(d,J=5.0Hz,1H),7.76(d,J=5.0Hz,1H),4.75(s,2H),3.95-3.88(m,1H),3.88-3.80(m,1H),3.30-3.15(m,3H),2.30-2.20(m,1H),1.99-1.71(m,5H),1.66-1.54(m,2H)。LC-MS(ESI)：m/z[M+H]C19H25Cl2N5O計算值408.13；實測值408.30。
實例2-合成(3-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)甲醇(化合物2)
(3-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)甲醇以與實例1類似的方式合成，除了(2,3-二氯吡啶-4-基)硼酸被替換為(2,3-二氯苯基)硼酸之外。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.57(s,1H),8.44(d,J=0.5Hz,1H),7.64(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.61(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.44(t,J=7.9Hz,1H),4.75(d,J=0.5Hz,2H),3.74(dd,J=26.9,13.3Hz,2H),3.22-3.11(m,3H),2.27-2.14(m,1H),2.01-1.75(m,6H),1.74-1.63(m,1H),1.56(dd,J=20.9,13.0Hz,2H)。LC-MS(ESI)：m/z[M+H]C20H25Cl2N4O計算值407.13；實測值407.31。
實例3-合成[3-(4-胺基-4-甲基呱啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基]甲醇(化合物3)
[3-(4-胺基-4-甲基呱啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基]甲醇可以與實例1類似的方式合成，除了(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺被替換為N-(4-甲基呱啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯之外。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.55(s,1 H)8.45(s,1 H)7.60(ddd,J=14.36,8.00,1.75Hz,2 H)7.39-7.46(m,1 H)4.73(s,2 H)3.72(dt,J=14.03,4.17Hz,2 H)3.32-3.39(m,2 H)1.96-2.06(m,2 H)1.86-1.95(m,2 H)1.50(s,3 H)。LC-MS(ESI)：m/z[M+H]C17H21Cl2N4O計算值367.1；實測值366.9。
實例4-合成(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(4-胺基-4-甲基呱啶-1-基)吡嗪-2-基)甲醇(化合物4)
步驟-1：合成6-溴-3-(4-((叔丁氧基羰基)胺基)-4-甲基呱啶-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
將6-溴-3-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(2g,7.95mmol)、N-(4-甲基呱啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(1.87g,8.74mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(6.57mL,39.7mmol)和40mL乙腈的混合物于密封管中在35℃攪拌2小時，接著減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc/水萃取，經硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮。所得產物未經進一步純化用於下一步。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.27(s,1H),3.95(s,3H),3.68-3.59(m,2H),3.32-3.27(m,2H),2.14(d,J=13.9Hz,2H),1.59(ddd,J=14.1,10.8,4.1Hz,2H),1.46(s,12H),1.35(s,3H)。LC-MS(ESI)：m/z[M+H]C17H26BrN4O4計算值429.12，實測值429.3
步驟-2：合成(3-(4-胺基-4-甲基呱啶-1-基)-6-溴吡嗪-2-基)甲醇
將6-溴-3-(4-((叔丁氧基羰基)胺基)-4-甲基呱啶-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(3.5g,8.15mmol)溶解於DCM(81.5mL)中。將所得黃色溶液冷卻至-78℃並逐滴添加DIBAL-H(4.63g,32.6mmol)，將所得混合物在-78℃攪拌1小時，溫熱至0℃且保持30分鐘，冷卻回至-78℃，接著在-78℃添加飽和Rochelle鹽水溶液(800mL)。向所得漿液中添加400ml DCM，將反應混合物溫熱至室溫，同時劇烈攪拌。將所得漿液在室溫攪拌18小時，並用DCM(2 x 400mL)萃取水相。將合併的有機萃取物經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將殘餘物溶解 於20mL MeOH中，並添加2.0ml 4N HCl/二噁烷。將所得混合物在50℃攪拌18小時。通過製備型HPLC色譜純化，接著進行冷凍乾燥，得到(3-(4-胺基-4-甲基呱啶-1-基)-6-溴吡嗪-2-基)甲醇。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.55(s,1H),8.29-8.25(m,1H),4.64(d,J=0.5Hz,2H),3.62(dt,J=14.0,4.1Hz,2H),3.27(ddd,J=13.5,10.1,3.2Hz,3H),1.98(ddd,J=13.8,10.0,4.1Hz,2H),1.93-1.85(m,2H),1.49(s,3H)。LC-MS(ESI)：m/z[M+H]C11H17BrN4O計算值301.06，實測值301.2
步驟-3：合成(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(4-胺基-4-甲基呱啶-1-基)吡嗪-2-基)甲醇
將(3-(4-胺基-4-甲基呱啶-1-基)-6-溴吡嗪-2-基)甲醇(50mg,0.1660mmol)、3-氯-4-(鉀代硫基)吡啶-2-胺(49.4mg,0.2490mmol)、Pd2dba3(15.2mg,0.01660mmol)和Xantphos(19.2mg,0.03320mmol)於二噁烷(1.66mL)中的溶液脫氣，並添加N,N-二異丙基乙基胺(57.8uL,0.332mmol)。將所得混合物在微波條件下加熱至120℃，保持2小時，冷卻至室溫，經矽藻土過濾，並減壓濃縮。通過製備型HPLC純化，接著冷凍乾燥，得到7.60mg(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(4-胺基-4-甲基呱啶-1-基)吡嗪-2-基)甲醇(12.0%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.43(s,2H),8.32(s,1H),7.62(dd,J=5.6,0.7Hz,1H),6.07(dd,J=5.6,0.7Hz,1H),4.68(s,2H),3.83(dt,J=14.2,4.5Hz,2H),3.37(ddd,J=13.7,10.2,3.2Hz,2H),1.98(ddd,J=14.0,10.1,4.1Hz,2H),1.90(dt,J=13.4,3.9Hz,2H),1.50(s,3H)。LC-MS(ESI)：m/z[M+H]C16H21ClN6OS計算值381.1，實測值381.3。
實例5. 合成[6-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-2-吡啶基]甲醇.(化合物5)
步驟1.
向3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(319mg,2.06mmol)和(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺(454mg,1.87mmol,2HCl salt)於DMF(3.8mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.83g,5.61mmol)。將混合物在100℃攪拌4小時。通過在25℃添加H2O(3mL)淬滅反應混合物並用EtOAc萃取所得混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯(2g，粗品)，其為白色油狀物。LCMS(ESI)：m/z[M+H]C16H24N3O3：計算值306.2；實測值306.3。
步驟2.
向3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯(2g,6.55mmol)於THF(20mL)中的溶液中添加Boc2O(4.3g,19.65mmol,4.5mL)。將反應混合物在25℃攪拌12小時。通過在25℃添加H2O(3mL)淬滅反應混合物。用EtOAc萃取反應混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。通過柱色譜純化剩餘的殘餘物，得到3-[(3S,4S)-4-(叔丁氧基羰基胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯(300mg,11%產率)，其為白色固體。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.27(d,J=3.7Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.36-7.30(m,1H), 5.31(s,2H),4.59(d,J=10.8Hz,1H),4.18(d,J=4.6Hz,1H),4.02(d,J=4.4Hz,1H),3.99(s,1H),3.98(s,2H),3.73-3.62(m,2H),3.26-2.84(m,5H),1.99-1.77(m,3H),1.71(d,J=4.4Hz,1H),1.51(s,1H),1.46(s,6H),1.24-1.18(m,3H).LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C21H32N3O5：計算值406.2；實測值406.3。
步驟3.
向3-[(3S,4S)-4-(叔丁氧基羰基胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯(250mg,616umol)於CH3CN(5mL)中的溶液中添加NBS(165mg,925umol)。將混合物在0℃攪拌5分鐘。通過在25℃添加H2O(3mL)淬滅反應混合物。用EtOAc萃取反應混合物，將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。通過柱色譜純化殘餘物，得到6-溴-3-[(3S,4S)-4-(叔丁氧基羰基胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯(200mg,67%產率)，其為白色固體。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.47(d,J=8.7Hz,1H),7.29(s,1H),4.59(d,J=11.0Hz,1H),4.18-4.14(m,1H),4.01(s,1H),4.00-3.96(m,1H),3.95(s,3H),3.71-3.61(m,2H),3.22-2.87(m,4H),3.22-2.87(m,1H),1.96-1.75(m,3H),1.72-1.63(m,1H),1.50(s,1H),1.46(s,9H),1.20(d,J=6.2Hz,3H).LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C21H31BrN3O5：計算值484.1,486.1；實測值484.1,486.2。
步驟4.
在20℃，向6-溴-3-[(3S,4S)-4-(叔丁氧基羰基胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯(184mg,380umol)於1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加2-胺基-3-氯-吡啶-4-硫醇(73mg,456umol)、1,10-菲咯啉(14mg,76umol)、CuI(7mg,38umol)和K3PO4(161mg,760umol)，並將混合物用N2脫氣。在N2下，將反應混合物加熱至140℃且保持1小時。過濾反應混 合物並減壓濃縮。通過製備型HPLC純化所得殘餘物，得到6-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-3-[(3S,4S)-4-(叔丁氧基羰基胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯(140mg,65%產率)，其為白色固體。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C26H35ClN5O5S：計算值564.2；實測值564.3。
步驟5。
向6-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-3-[(3S,4S)-4-(叔丁氧基羰基胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯(90mg,159umol)於THF(1mL)中的溶液中添加LiBH4(10mg,479umol)。將混合物在50℃攪拌30分鐘。向混合物中添加0.2mL HCl並將混合物在25℃攪拌30分鐘。用NaHCO3將混合物調節至pH=7，過濾並減壓濃縮濾液。通過製備型HPLC純化殘餘物，得到[6-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-2-吡啶基]甲醇(6mg,9%產率)，其為黃色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.49(s,1H),7.69-7.56(m,2H),7.53-7.47(m,1H),6.16(d,J=5.5Hz,1H),4.73(s,2H),4.32-4.22(m,1H),3.93(d,J=9.2Hz,1H),3.82(d,J=9.0Hz,1H),3.41(d,J=4.2Hz,1H),3.25-3.11(m,2H),2.91-2.75(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.74(d,J=12.7Hz,1H),1.30(d,J=6.5Hz,3H).LCMS(ESI)：m/z[M+H]C20H27ClN5O2S：計算值436.1；實測值436.3。
實例6. 合成(3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(5,6-二氯-2H-1,3-苯並二氧雜環戊烯-4-基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物6)
步驟1
向1,3-苯並二氧雜環戊烯(500mg,4.09mmol,1.0eq)於MeCN(5mL)中的溶液中添加TMSCl(44.48mg,409.43umol)和NCS(1.20g,9.01mmol)。將混合物在20℃攪拌2小時，然後通過添加Na 2 S 2 O 3 水溶液(10ml)淬滅。用EtOAc萃取後，將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2 SO 4 乾燥，過濾並減壓濃縮。通過柱色譜純化粗殘餘物，得到5,6-二氯-1,3-苯並二氧雜環戊烯(620mg,3.25mmol,79%產率)，其為白色固體。 1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 6.98(s,2 H)6.02(s,2 H)。
步驟2
在-78℃，將n-BuLi(2.5M,500uL)逐滴添加至5,6-二氯-1,3-苯並二氧雜環戊烯(200mg,1.1mmol)於THF(5mL)中的混合物中。30分鐘後，在-78℃添加B(OMe) 3 (163mg,1.6mmol)。將反應溫熱至20℃且保持超過2小時，並添加1N HCl。用EtOAc萃取後，將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2 SO 4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到(5,6-二氯-1,3-苯並二氧雜環戊烯-4-基)硼酸(200mg,684umol,80%純度)，其為淺黃色固體。LCMS(ESI)：m/z：[M-H]C 7 H 4 BCl 2 O 4 ：計算值232.9；實測值233.0。
步驟3
向[3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-溴-吡嗪-2-基]甲醇(合成參見實例1,100mg,280μmol)於DME(2mL)和H 2 O(0.4mL)中的溶液中添加(5,6-二氯-1,3-苯並二氧雜環戊烯-4-基)硼酸(79mg,336μmol)、Na 2 CO 3 (59mg,560μmol)和Pd(PPh 3 ) 4 (32mg,28μmol,0.1eq)。在N 2 下將混合物在110℃加熱24小時。冷卻至室溫後，將反應混合物減壓濃縮，得到粗殘餘物，將其通過製備型HPLC純化，得到{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基 -2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(5,6-二氯-2H-1,3-苯並二氧雜環戊烯-4-基)吡嗪-2-基}甲醇(6.5mg,13.3umol,5%產率)，其為白色固體。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C 21 H 24 Cl 2 N 4 O 4 ：計算值467.1；實測值467.2； 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.23(s,1 H)7.28(d,J=1.71Hz,1 H)6.11(s,2 H)4.94(br s,1 H)4.60(br s,2 H)3.73(br d,J=8.31Hz,1 H)3.63(br d,J=13.20Hz,3 H)3.56(br d,J=9.17Hz,1 H)3.11-3.30(m,3 H)1.89(br d,J=8.44Hz,1 H)1.75-1.84(m,1 H)1.81(br d,J=14.18Hz,2 H)1.56-1.69(m,3 H)1.14(br d,J=6.48Hz,3 H)。
實例7. 合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物7)
步驟1
在0℃，向3,4-二氯苯酚(4g,24.5mmol)於DMF(40mL)中的溶液中添加NBS(4.4g,24.5mmol)。在0℃攪拌30分鐘後，減壓除去溶劑，通過柱色譜純化粗殘餘物，得到2-溴-3,4-二氯-苯酚(0.95g,4.0mmol,16%產率)，其為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.00(s,1 H)7.46(d,J=9.04Hz,1 H)6.95(d,J=8.82Hz,1 H)。
步驟2
在20℃，向2-溴-3,4-二氯-苯酚(0.35g,1.5mmol)於DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(540mg,3.9mmol)和CH3I(0.4ml,6.5mmol)。3小時後，將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑，通過柱色譜純化粗殘餘物，得到3-溴-1,2-二氯-4-甲氧基-苯(0.3g,1.2mmol,81%產率)，其為白色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.49(d,J=9.04Hz,1 H)7.00(d,J=9.04Hz,1 H)3.90(s,3 H)。
步驟3
向3-溴-1,2-二氯-4-甲氧基-苯(0.25g,0.98mmol)於二噁烷(6mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(372mg,1.5mmol)、KOAc(192mg,1.9mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(80mg,97.7μmol)。將反應混合物在85℃在N2下攪拌5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。通過柱色譜純化粗殘餘物，得到2-(2,3-二氯-6-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.19g,0.63mmol,64%產率)，其為黃色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.44(d,J=8.93Hz,1 H)6.89(d,J=8.80Hz,1 H)3.78(s,3 H)1.37(s,12 H)。
步驟4
向[3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-溴-吡嗪-2-基]甲醇(合成參見實例1,79mg,220μmol)於DME(2mL)中的溶液中添加2-(2,3-二氯-6-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.1g,330μmol)、Na2CO3(47mg,440μmol)、H2O(0.4mL)和Pd(PPh3)4(25mg,22μmol)。將反應混合物在85℃在N2下攪拌5小時。冷卻至室溫後，過濾混合 物，減壓除去溶劑，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡嗪-2-基}甲醇(2.9mg,6umol,3%產率)，其為白色固體。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C21H27Cl2N4O3：計算值453.1；實測值453.3；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.49(br s,1 H)8.10-8.07(m,1 H)7.58(d,J=9.04Hz,1 H)7.10(d,J=9.04Hz,1 H)4.71(s,2 H)4.29(dd,J=6.51,4.30Hz,1 H)3.95(d,J=9.04Hz,1 H)3.84(d,J=9.04Hz,1 H)3.75(s,3 H)3.71-3.65(m,1 H)3.39(d,J=4.19Hz,1 H)3.16-3.01(m,2 H)2.04-1.86(m,3 H)1.74(d,J=12.57Hz,1 H)1.30(d,J=6.62Hz,3 H)。
實例8. 合成2-{5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羥基甲基)吡嗪-2-基}-3,4-二氯苯酚(化合物8)
步驟1
向3,6-二溴吡嗪-2-甲酸甲酯(8.4g,28.3mmol)於MeCN(142mL)中的溶液中添加(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺二鹽酸鹽(7.59g,31.2mmol)、DIEA(24.7ml,142mmol)。將反應混合物在室溫攪拌16小時。減壓除去溶劑，將殘餘物在水/NH4OH(10：1)和EtOAc之間分配。分開兩相，水相用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得 到3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯(12g，粗品)，其未經進一步純化即使用。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]。C15H22BrN4O3：計算值385.1；實測值385.1。
步驟2
在-78℃，歷經10分鐘，向3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-溴-5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(12g,29.0mmol)於DCM(240mL)中的溶液中添加DIBAL-H(1M,116mL)。將反應混合物在-78℃攪拌1小時，然後溫熱至0℃且保持1小時。藉由將其倒入飽和Rochelle鹽水溶液中來淬滅反應。添加EtOAc，將反應混合物溫熱至室溫過夜，同時劇烈攪拌。然後分開兩相混合物，水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將黃色殘餘物用EtOAc研磨，得到[3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-溴-5-甲基-吡嗪-2-基]甲醇(4.86g,45%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.27(s,1 H)5.51(s,1 H)4.43(s,1 H)4.05-4.02(m,1 H)3.62(d,J=8.38Hz,1 H)3.44(d,J=8.60Hz,1 H)3.34-3.26(m,2 H)3.13-2.95(m,2 H)2.86(d,J=4.85Hz,1 H)1.84-1.61(m,2 H)1.60-1.42(m,2 H)1.32(s,2 H)1.05(d,J=6.39Hz,2 H)。
步驟3
在0℃，向3,4-二氯苯酚(4g,24.54mmol)於DMF(40mL)中的溶液中添加NBS(4.37g,24.54mmol)並將反應混合物攪拌0.5小時。減壓蒸發溶劑，藉由柱層析純化粗殘餘物，得到2-溴-3,4-二氯-苯酚(0.95g,3.93mmol,16%產率)，其為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.00(s,1 H)7.46(d,J=9.04Hz,1 H)6.95(d,J=8.82Hz,1 H)。
步驟4
在20℃，在N2下，向2-溴-3,4-二氯-苯酚(0.3g,1.24mmol)於二噁烷(6mL)中的溶液中添加[3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-溴-吡嗪-2-基]甲醇(443.1mg,1.24mmol)、KOAc(243.4mg,2.48mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(472.4mg,1.86mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(101.3mg,124.0μmol)，將混合物加熱至105℃且保持2小時。冷卻至室溫並過濾後，減壓除去溶劑，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到2-{5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羥基甲基)吡嗪-2-基}-3,4-二氯苯酚(3mg,7umol,51%產率)，其為白色固體。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C20H25Cl2N4O3：計算值439.1；實測值439.1。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.52(br s,1 H)8.22(s,1 H)7.40(d,J=8.82Hz,1 H)6.88(d,J=9.04Hz,1 H)4.72(s,2 H)4.25-4.32(m,1 H)3.93(d,J=9.04Hz,1 H)3.82(d,J=9.48Hz,1 H)3.62-3.74(m,3 H)3.01-3.16(m,3 H)1.93-2.02(m,2 H)1.86(br d,J=13.23Hz,1 H)1.73(br d,J=13.45Hz,1 H)1.29(d,J=6.39Hz,3 H)。
實例9. 合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(5-氯喹喔啉-6-基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物9)
{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(5-氯喹喔啉-6-基)吡嗪-2-基}甲醇以與2-{5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羥基甲基)吡嗪-2-基}-3,4-二氯苯酚類似的方式合成，除了2-溴-3,4-二氯-苯酚被替換為6-溴-5-氯-喹喔啉之外。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C22H26ClN6O2：計算值441.2；實測值440.9；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 9.01(br d,J=13.23Hz,2 H)8.71(s,1 H)8.49(br s,1 H)8.25-8.20(m,1 H)8.18-8.13(m,1 H)4.78(s,2 H)4.34-4.26(m,1 H)3.97(d,J=9.26Hz,1 H) 3.88-3.73(m,3 H)3.40(br d,J=3.75Hz,1 H)3.23-3.06(m,2 H)2.05-1.95(m,2 H)1.94-1.87(m,1 H)1.76(br d,J=13.45Hz,1 H)1.31(d,J=6.39Hz,3 H)。
實例10. 合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物10)
向微波小瓶中添加{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-溴吡嗪-2-基}甲醇(合成參見實例1,30mg,84μmol)、(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)硼酸(25mg,125μmol)、四(三苯基膦)鈀(10mg,8.4μmol)和碳酸鉀(35mg,250μmol)。將反應小瓶抽空並用N2吹掃三次，然後在微波條件下在120℃攪拌1.5小時。將所得反應混合物藉由矽藻土墊過濾，用DCM和MeOH洗滌。減壓濃縮濾液，殘餘物經受柱層析，然後進行反相HPLC，得到期望產物{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇(10.0mg,23.2μmol,28%)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C21H26ClN7OS：計算值431.2；實測值431.4。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.38(s,1H),7.22(dt,J=7.6,1.1Hz,1H),7.10(d,J=7.6Hz,1H),4.68(t,J=8.8Hz,4H),4.33-4.24(m,1H),3.94(d,J=9.1Hz,1H),3.83(d,J=9.1Hz,1H),3.74-3.58(m,2H),3.40(d,J=4.2Hz,1H),3.35(td,J=8.8,1.1Hz,2H),3.14-2.98(m,2H),2.04-1.92(m,2H),1.88(d,J=13.5Hz,1H),1.77-1.69(m,1H),1.30(d,J=6.6Hz,3H)。
實例11. 合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(1H-吲哚-7-基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物11)
{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(1H-吲哚-7-基)吡嗪-2-基}甲醇以與{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇類似的方式合成，除了(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)硼酸被替換為(1H-吲哚-7-基)硼酸之外。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C22H27N5O2：計算值394.2；實測值394.5；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.50(s,1H),8.48(s,1H),7.53(dt,J=7.9,1.0Hz,1H),7.39(dd,J=8.3,1.0Hz,1H),7.18(ddd,J=8.2,7.0,1.1Hz,1H),7.14(S,1H)7.03(ddd,J=7.9,7.0,0.9Hz,1H),6.80(d,J=0.8Hz,1H),4.72(s,2H),4.30-4.18(m,1H),3.88(d,J=9.0Hz,1H),3.77(d,J=8.9Hz,1H),3.65-3.52(m,2H),3.29(d,J=1.6Hz,1H),3.13-2.95(m,2H),1.98-1.87(m,2H),1.82(d,J=13.5Hz,1H),1.69(d,J=13.1Hz,1H),1.25(d,J=6.5Hz,4H)。
實例12. 合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(喹喔啉-6-基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物12)
{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(喹喔啉-6-基)吡嗪-2-基}甲醇以與{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇類似的方式合成，除了(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)硼酸被替換為6-喹喔啉基-硼酸之外。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C22H26N6O2：計算值407.2；實測值407.5。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.90(dd,J=18.4,1.9Hz,2H),8.82(s,1H),8.71(d,J=1.9Hz,1H),8.59(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),8.16(d,J=8.9Hz,1H),4.79(s,2H),3.99(d,J=9.1Hz,1H),3.88(d,J=9.1Hz,1H),3.50(d,J=4.1Hz,1H),3.37(s,1H),2.68(s,3H),1.35(d,J=6.5Hz,3H)。
實例13. 合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(4-氯-2H-吲唑-6-基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物13)
{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(4-氯-2H-吲唑-6-基)吡嗪-2-基}甲醇以與{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇類似的方式合成，除了(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)硼酸被替換為(4-氯-1H-吲唑-6-基)硼酸之外。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C21H25ClN6O2：計算值429.2；實測值429.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.67(s,1 H)8.12(d,J=12.79Hz,2 H)7.93(s,1 H)4.76(s,2 H)4.19-4.30(m,1 H)3.86(d,J=8.38Hz,1 H)3.72(d,J=8.60Hz,1 H)3.56(br dd,J=11.69,5.95Hz,2 H)3.16(br t,J=10.69Hz,1 H)3.06-3.11(m,1 H)3.04(d,J=4.85Hz,1 H)1.85-2.01(m,2 H)1.67-1.80(m,2 H)1.23(d,J=6.39Hz,3 H)。
實例14. 合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(5-氯-2H-吲唑-6-基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物14)
{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(5-氯-2H-吲唑-6-基)吡嗪-2-基}甲醇以與{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇類似的方式合成，除了(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)硼酸被替換為5-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲唑之外。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C21H26ClN6O2：計算值429.2；實測值429.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.44(s,1 H)8.23(br s,1 H)8.13(s,1 H)8.01(s,1 H)7.79(s,1 H)4.59(s,2 H)4.08-4.16(m,1 H)3.75(br d,J=8.38Hz,1 H)3.54-3.67(m, 3 H)3.03-3.19(m,3 H)1.76-1.93(m,2 H)1.55-1.70(m,2 H)1.14(d,J=6.39Hz,3 H)。
實例15. 合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物15)
{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基}甲醇以與{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇類似的方式合成，除了(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)硼酸被替換為(1-甲基-1H-吲哚-2-基)硼酸之外。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C21H26ClN7OS：計算值408.2；實測值408.1。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.50(s,1H),8.48(s,1H),7.53(dt,J=7.9,1.0Hz,1H),7.39(dd,J=8.3,1.0Hz,1H),7.18(ddd,J=8.2,7.0,1.1Hz,1H),7.03(ddd,J=7.9,7.0,0.9Hz,1H),6.80(d,J=0.8Hz,1H),4.72(s,2H),4.30-4.18(m,1H),4.00(s,3H),3.88(d,J=9.0Hz,1H),3.77(d,J=8.9Hz,1H),3.65-3.52(m,2H),3.29(d,J=1.6Hz,1H),3.13-2.95(m,2H),1.98-1.87(m,2H),1.82(d,J=13.5Hz,1H),1.69(d,J=13.1Hz,1H),1.25(d,J=6.5Hz,3H)。
實例16. 合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-7-基)吡嗪-2-基}甲醇(化合物16)
{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-7-基)吡嗪-2-基}甲醇以與{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇類似的方式合成，除了(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)硼酸被替換為(8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-7-基)硼酸之外。LCMS(ESI)：m/z：[M+H] C21H26ClN7OS：計算值445.2；實測值445.4；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.36(s,1H),7.12-7.01(m,2H),4.69(s,2H),4.29-4.26(m,3H),3.93(d,J=9.2Hz,1H),3.82(d,J=9.2Hz,1H),3.72-3.59(m,1H),3.41(d,J=4.1Hz,1H),3.03(dddd,J=31.9,13.5,11.1,2.8Hz,2H),2.85(t,J=6.5Hz,2H),2.63(s,2H),2.05-1.91(m,3H),1.87(d,J=13.4Hz,1H),1.75-1.67(m,1H),1.28(d,J=6.5Hz,3H)。
實例17. 合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物17)
{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基}甲醇以與{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇類似的方式合成，除了(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)硼酸被替換為(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)硼酸之外。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C21H26ClN7OS：計算值437.2；實測值437.2；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.20(d,J=0.7Hz,1H),7.23-7.18(m,2H),4.74(s,2H),4.35-4.26(m,1H),3.97(d,J=9.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.86(d,J=9.1Hz,1H),3.82-3.69(m,2H),3.39(d,J=4.3Hz,1H),3.22-3.05(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.90(d,J=13.8Hz,1H),1.76(d,J=12.5Hz,1H),1.32(d,J=6.5Hz,3H)。
實例18. 合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3,6-三氯苯基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物18)
{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3,6-三氯苯基)吡嗪-2-基}甲醇以與{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇類似的方式合 成，除了(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)硼酸被替換為(2,3,6-三氯苯基)硼酸之外。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C20H23Cl3N4O2：計算值457.1；實測值457.2；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.69-8.50(m,1H),8.50(s,1H),7.72(d,J=2.5Hz,1H),7.70(d,J=2.5Hz,1H),4.75(s,2H),4.33(qd,J=6.5,4.2Hz,1H),3.99(dd,J=9.1,0.8Hz,1H),3.88(dd,J=9.2,0.8Hz,1H),3.82(dtd,J=13.4,4.1,1.6Hz,1H),3.78-3.73(m,1H),3.47(d,J=4.2Hz,1H),3.16(ddd,J=13.8,11.1,2.9Hz,1H),3.09(ddd,J=13.6,11.2,2.7Hz,1H),2.01(ddd,J=13.6,8.4,3.5Hz,2H),1.95-1.89(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.35(d,J=6.5Hz,3H)。
實例19. 合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2H-吲唑-5-基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物19)
{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2H-吲唑-5-基)吡嗪-2-基}甲醇以與{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇類似的方式合成，除了(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)硼酸被替換為(1H-吲唑-6-基)硼酸之外。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C21H26N6O2：計算值395.2；實測值395.4；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.67(s,1H),8.47(dd,J=1.7,0.8Hz,1H),8.18-8.12(m,2H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),4.77(s,2H),3.96(d,J=9.1Hz,1H),3.85(d,J=9.1Hz,1H),3.48(d,J=4.1Hz,1H),3.37(s,3H),2.68(s,0H),2.00(s,1H),1.34(d,J=6.5Hz,3H)。
實例20. 合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2H-吲唑-5-基)吡嗪-2-基}甲醇(化合物20)
{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2H-吲唑-5-基)吡嗪-2-基}甲醇以與{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇類似的方式合成，除了(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)硼酸被替換為1H-吲唑-6-基硼酸之外。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C21H27N6O2：計算值395.2；實測值395.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.20(s,1 H)8.78(s,1 H)8.21(s,1 H)8.10(s,1 H)7.84(s,2 H)5.39(s,1 H)4.61(s,2 H)4.12-4.06(m,1 H)3.69(d,J=8.38Hz,1 H)3.52(d,J=8.60Hz,2 H)3.20-3.02(m,3 H)2.96(d,J=5.29Hz,1 H)1.76-1.74(m,2 H)1.68-1.52(m,2 H)1.10(d,J=6.62Hz,3 H)。
實例21. 合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物21)
{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基}甲醇以與{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇類似的方式合成，除了(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)硼酸被替換為2,3二氯苯甲酸之外。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C20H24Cl2N4O2：計算值423.1；實測值423.4；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.55(s,1H),8.44(d,J=0.6Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.43(t,J=7.9Hz,1H),4.75(d,J=0.5Hz,2H),4.31(qd,J=6.5,4.3Hz,1H),3.97(dd,J=9.0,0.8Hz,1H),3.85(dd,J=9.0,0.8Hz,1H),3.73(ddtd,J=26.7,13.4,4.2,1.6Hz,2H),3.40-3.35(m,1H),3.16(ddd,J=13.6,10.9,2.9Hz,1H),3.09(ddd,J=13.5,11.0,2.8Hz,2H),2.68(s,0H),2.05-1.95(m,3H),1.93-1.86(m,2H),1.80-1.73(m,1H),1.32(d,J=6.5Hz,3H)。
實例22. 合成3-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羥基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-2-氯苯甲腈.(化合物22)
步驟1
向3-溴-2-氯-苯甲腈(0.5g,2.3mmol)和3-硫基丙酸2-乙基己基酯(656mg,3.0mmol)於二噁烷(4mL)中的混合物中添加Xantphos(27mg,46μmol)、DIEA(0.8ml,4.6mmol)和Pd2(dba)3(11mg,12μmol)。將混合物在100℃在N2下攪拌5小時，然後冷卻至室溫，倒入水(2mL)中並用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓除去溶劑。藉由柱層析純化殘餘物，得到3-(2-氯-3-甲基亞胺基-苯基)硫基丙酸2-乙基己基酯(720mg,88%產率)，其為棕色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=7.69(dd,J=1.3,8.2Hz,1H),7.61(dd,J=1.3,7.7Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),4.03(d,J=5.7Hz,2H),3.33(s,2H),2.72(t,J=6.8Hz,2H),1.60-1.51(m,1H),1.41-1.24(m,8H),0.93-0.86(m,6H)
步驟2
在-78℃，在N2下，向3-(2-氯-3-氰基-苯基)硫基丙酸2-乙基己基酯(720mg,2.0mmol)於THF(4mL)中的混合物中添加t-BuOK(1M於THF中，3.1mmol,3.1mL)。將混合物在-78℃攪拌1小時，然後減壓濃縮。藉由柱層析純化粗殘餘物，得到2-氯-3-巰基苯甲腈(260mg,63%產率)，其為棕色固體。 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=7.75(dd,J=1.1,7.9Hz,1H),7.56(dd,J=1.1,7.7Hz,1H),7.32(t,J=7.9Hz,1H)。
步驟3
向2-氯-3-巰基苯甲腈(116mg,560umol)和[3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-溴-吡嗪-2-基]甲醇(100mg,280umol)於1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加K3PO4(119mg,560umol)1,10-菲咯啉(10mg,56umol)和CuI(5mg,27umol)。將混合物脫氣，然後加熱至130℃且保持12小時。冷卻至室溫並過濾後，減壓除去溶劑。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到3-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羥基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-2-氯苯甲腈(14.3mg,32umol,11%產率)，其為白色固體。LCMS(ESI)：m/z：[M-H]C21H23ClN5O2S：計算值444.1；實測值444.1；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=8.51(br s,1H),8.20(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.50(dd,J=1.5,8.1Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),4.63(s,2H),4.31-4.24(m,1H),3.92(d,J=9.2Hz,1H),3.84-3.66(m,3H),3.34-3.32(m,1H),3.19-3.02(m,2H),1.99-1.80(m,3H),1.71(br d,J=13.2Hz,1H),1.29(d,J=6.6Hz,3H)。
實例23. 合成4-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羥基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-3-氯吡啶-2-甲腈.(化合物23)
4-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羥基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-3-氯吡啶-2-甲腈以與3-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羥基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-2-氯苯甲腈類似的方式合成，除了2-氯-3-巰基苯甲腈被替換為3-氯-4-硫基-吡啶-2-甲腈之外。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C20H24ClN6O2S：計算值447.1；實測值447.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=8.48(br s,1H),8.36(s,1H),8.30(d,J=5.3Hz,1H),7.13(d,J=5.3Hz,1H),4.68(s,2H),4.34-4.21(m,1H),3.98-3.93(m,1H),3.87(br s,1H),3.84(br d,J=8.8Hz,1H),3.36(br d,J=4.0Hz,1H),3.27-3.09(m,3H),2.01-1.81(m,3H),1.73(br d,J=12.8Hz,1H),1.30(d,J=6.6Hz,3H)。
實例24. 合成{3-[{3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-[(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硫基]吡嗪-2-基}甲醇.(化合物24)
{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-[(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硫基]吡嗪-2-基}甲醇以與3-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羥基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-2-氯苯甲腈類似的方式合成，除了2-氯-3-巰基苯甲腈被替換為3-氯-2-甲氧基-4-吡啶硫醇之外。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C20H27ClN5O3S：計算值452.1；實測值452.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=8.49(s,1H),8.32(s,1H),7.80(d,J=5.5Hz,1H),6.40(d,J=5.5Hz,1H),4.67(s,2H),4.32-4.25(m,1H),3.99-3.93(m,4H),3.91-3.78(m,3H),3.38(d,J=4.2Hz,1H),3.39-3.36(m,1H),3.23-3.08(m,2H),2.00-1.84(m,3H),1.73(br d,J=12.6Hz,1H),1.30(d,J=6.4Hz,3H)。
實例25. 合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-[(2-氯-3-甲氧基苯基)硫基]吡嗪-2-基}甲醇(化合物25)
{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-[(2-氯-3-甲氧基苯基)硫基]吡嗪-2-基}甲醇以與3-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羥基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-2-氯苯甲腈類似的方式合成，除了2-氯-3-巰基苯甲腈被替換為2-氯-3-甲氧基-苯硫酚之外。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C21H28N4SO3Cl：計算值451.1；實測值451.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=8.49(br s,1 H),7.97(s,2 H),7.25-7.17(m,2 H), 7.04(dd,J=1.2,8.3Hz,2 H),6.86(dd,J=1.3,7.9Hz,2 H),4.63(s,4 H),4.30-4.24(m,2 H),3.95-3.88(m,8 H),3.81(d,J=9.2Hz,2 H),3.72-3.58(m,4 H),3.37(d,J=4.2Hz,2 H),3.11-2.96(m,4 H),1.98-1.82(m,6 H),1.72-1.64(m,2 H),1.29(d,J=6.5Hz,7 H)。
實例26. 合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-{[3-氯-2-(3-甲磺醯基氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基]硫基}吡嗪-2-基}甲醇.(化合物26)
將二噁烷(1.4ml)添加至{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-溴吡嗪-2-基}甲醇(50mg,139μmol)、3-氯-2-(3-甲磺醯基氮雜環丁-1-基)吡啶-4-硫醇(56mg,201μmol)、Xantphos(16mg,28μmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(13mg,14μmol)的混合物中。添加DIPEA(48μL,278μmol)。並將非均相混合物在N2下加熱至120℃且保持1小時。冷卻至室溫並過濾後，減壓除去溶劑，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-{[3-氯-2-(3-甲磺醯基氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基]硫基}吡嗪-2-基}甲醇(20.3mg,25%產率)。LCMS(ESI)：m/z[M+H]C23H32ClN6O4S2：計算值555.2；實測值555.3；1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.55(s,1H),8.32(s,1H),7.81(d,J=5.5Hz,1H),6.24(d,J=5.4Hz,1H),4.69(d,J=0.4Hz,2H),4.60-4.48(m,4H),4.36-4.26(m,2H),3.95(d,J=8.9Hz,1H),3.91-3.77(m,3H),3.32(d,J=4.5Hz,1H),3.23(ddd,J=13.7, 10.8,3.1Hz,1H),3.15(ddd,J=13.6,10.9,2.8Hz,1H),3.03(s,3H),2.01-1.91(m,2H),1.90-1.83(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.31(d,J=6.5Hz,3H)。
實例27. 合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-({3-氯-2-[(氧雜環丙-4-基)胺基]吡啶-4-基}硫基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物27)
{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-({3-氯-2-[(氧雜環丙-4-基)胺基]吡啶-4-基}硫基)吡嗪-2-基}甲醇以與{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-{[3-氯-2-(3-甲磺醯基氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基]硫基}吡嗪-2-基}甲醇類似的方式合成，除了3-氯-2-(3-甲磺醯基氮雜環丁-1-基)吡啶-4-硫醇被替換為3-氯-2-[(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基]-4-吡啶硫醇之外。LCMS(ESI)：m/z[M+H]C24H33ClN6O3S：計算值521.2；實測值521.4；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.56(s,0H),8.30(s,1H),7.72(d,J=5.5Hz,1H),6.05(d,J=5.6Hz,1H),4.69(s,2H),4.32-4.25(m,1H),4.13(tt,J=11.0,4.2Hz,1H),4.04-3.97(m,2H),3.92(d,J=8.8Hz,1H),3.85-3.72(m,3H),3.56(td,J=11.8,2.1Hz,2H),3.29-3.12(m,4H),2.01-1.89(m,4H),1.82(d,J=13.4Hz,1H),1.78-1.71(m,1H),1.71-1.61(m,2H),1.28(d,J=6.5Hz,3H)。
實例28. 合成3-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羥基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺.(化合物28)
3-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羥基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺以與{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-{[3-氯-2-(3-甲磺醯基氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基]硫基}吡嗪-2-基}甲醇類似的方式合成，除了3-氯-2-(3-甲磺醯 基氮雜環丁-1-基)吡啶-4-硫醇被替換為2-氯-N,N-二甲基-3-硫基苯甲醯胺之外。LCMS(ESI)：m/z[M+H]C23H30ClN5O3S：計算值492.2；實測值492.3；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.45(s,1H),8.13(s,1H),7.43-7.34(m,2H),7.30(dd,J=6.9,2.3Hz,1H),4.65(s,2H),4.31(qd,J=6.5,4.1Hz,1H),3.96(d,J=9.1Hz,1H),3.90-3.81(m,1H),3.76(d,J=13.6Hz,1H),3.72-3.65(m,1H),3.44(d,J=4.2Hz,1H),3.14(s,3H),3.12-3.01(m,1H),2.91(s,3H),1.97(td,J=12.2,11.3,4.0Hz,2H),1.89(d,J=13.5Hz,1H),1.78-1.69(m,1H),1.33(d,J=6.5Hz,3H)。
實例29. 合成1-[4-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羥基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-3-氯吡啶-2-基]氮雜環丁-3-醇.(化合物29)
1-[4-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羥基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-3-氯吡啶-2-基]氮雜環丁-3-醇以與{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-{[3-氯-2-(3-甲磺醯基氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基]硫基}吡嗪-2-基}甲醇類似的方式合成，除了3-氯-2-(3-甲磺醯基氮雜環丁-1-基)吡啶-4-硫醇被替換為1-(2-氯-3-硫基苯基)氮雜環丁-3-醇之外。LCMS(ESI)：m/z[M+H]C22H30ClN6O3S：計算值493.2；實測值493.3；1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.31(s,1H),7.75(d,J=5.5Hz,1H),6.15(d,J=5.5Hz,1H),4.69(s,2H),4.62(tt,J=6.6,4.7Hz,1H),4.52-4.46(m,2H),4.32-4.24(m,1H),4.01(ddd,J=9.1,4.7,1.2Hz,2H),3.92(d,J=8.8Hz,1H),3.84-3.73(m,3H),3.26(ddd,J=13.5,10.5,3.1Hz,1H),3.21-3.14(m,2H),1.94(dddd,J=20.4,14.0,10.5,3.8Hz,2H),1.85-1.78(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.27(d,J=6.5Hz,3H)。
實例30. 合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫基]吡嗪-2-基}甲醇.(化合物30)
{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫基]吡嗪-2-基}甲醇以與{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-{[3-氯-2-(3-甲磺醯基氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基]硫基}吡嗪-2-基}甲醇類似的方式合成，除了3-氯-2-(3-甲磺醯基氮雜環丁-1-基)吡啶-4-硫醇被替換為2,3-二氯苯硫酚之外。LCMS(ESI)：m/z[M+H]C20H24Cl2N4O2S：計算值455.1；實測值455.3；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.49(s,1H),8.12(d,J=0.5Hz,1H),7.45(ddd,J=7.9,1.6,0.5Hz,1H),7.21(td,J=7.9,0.5Hz,1H),7.15(ddd,J=8.0,1.6,0.5Hz,1H),4.64(d,J=0.5Hz,2H),4.28(qd,J=6.5,4.2Hz,1H),3.94(d,J=9.1Hz,1H),3.83(dd,J=9.1,0.8Hz,1H),3.79-3.64(m,2H),3.41(d,J=4.2Hz,1H),3.10(ddd,J=13.8,11.1,2.9Hz,1H),3.03(ddd,J=13.7,11.2,2.7Hz,1H),2.66(d,J=0.5Hz,3H),1.95(ddt,J=15.1,11.1,4.0Hz,2H),1.86(ddt,J=13.3,4.7,2.7Hz,1H),1.72(dt,J=12.8,2.3Hz,1H),1.31(d,J=6.5Hz,3H)。
實例31. 合成{6-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基]-3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]吡嗪-2-基}甲醇.(化合物31)
{6-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基]-3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]吡嗪-2-基}甲醇以與{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-{[3-氯-2-(3-甲磺醯基氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基]硫基}吡嗪-2-基}甲醇類似的方式合成，除了3-氯-2-(3-甲磺醯基氮雜環丁-1-基)吡啶-4-硫醇被替換為2-胺基-3-氯-4-吡啶硫醇之外。LCMS(ESI)：m/z[M+H]C19H25ClN6O2S：計算值437.1；實測值437.4；1H NMR(500MHz，甲醇-d4) δ 8.50(s,2H),8.31(d,J=2.1Hz,1H),7.62(dd,J=5.7,2.1Hz,1H),6.07(dd,J=5.7,2.1Hz,1H),4.68(d,J=2.1Hz,2H),4.33-4.26(m,1H),3.96(d,J=9.3Hz,1H),3.91-3.77(m,4H),3.40-3.34(m,1H),3.24-3.09(m,2H),1.95(d,J=12.5Hz,2H),1.88(d,J=13.3Hz,1H),1.74(d,J=13.2Hz,1H),1.31(dd,J=6.5,2.1Hz,3H)。
實例32. 合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-[(2-胺基-5-氯吡啶-4-基)硫基]吡嗪-2-基}甲醇.(化合物32)
{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-[(2-胺基-5-氯吡啶-4-基)硫基]吡嗪-2-基}甲醇以與{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-{[3-氯-2-(3-甲磺醯基氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基]硫基}吡嗪-2-基}甲醇類似的方式合成，除了3-氯-2-(3-甲磺醯基氮雜環丁-1-基)吡啶-4-硫醇被替換為2-胺基-5-氯-4-吡啶硫醇之外。LCMS(ESI)：m/z[M+H]C19H25ClN6O2S：計算值437.1；實測值437.5；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.39(s,1H),8.33(s,1H),7.81(s,1H),6.07(s,1H),4.71(s,2H),4.42-4.26(m,1H),3.98(d,J=9.1Hz,1H),3.94-3.76(m,3H),3.46(d,J=4.1Hz,1H),3.21-3.08(m,2H),2.07-1.86(m,3H),1.80-1.61(m,1H),1.34(d,J=6.5Hz,3H)。
實例33. 合成[2-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]嘧啶-4-基]甲醇.
步驟1
向2,4-二氯-5-氟-嘧啶(5g,30mmol)於1,4-二噁烷(70mL)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(9.73g,30mmol,9.10mL)、LiCl(3.8g,90mmol,1.84mL)和Pd(PPh3)4(1.73g,1.5mmol)。將混合物在85℃攪拌1.5小時。減壓濃縮反應混合物，藉由柱層析純化所得殘餘物，得到2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟-嘧啶(3.9g,19.2mmol,64%產率)，其為白色固體。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=8.47(d,J=2.9Hz,1H),5.31(d,J=3.1Hz,1H),4.72(d,J=2.9Hz,1H),3.96(q,J=7.0Hz,2H),1.43(t,J=6.9Hz,3H)。
步驟2
向2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟-嘧啶(3.7g,18.4mmol)於1,4-二噁烷(260mL)中的溶液中添加NaIO4(7.90g,37mmol)於H2O(130mL)中的溶液。然後向該溶液中添加固體KMnO4(438mg,2.77mmol)。將混合物在25℃攪拌1小時。過濾反應混合物，並將所得濾液用EtOAc(50mL)，碳酸氫鈉水溶液(30mL)和NaCl水溶液(30mL)稀釋。將所得混合物攪拌5分鐘。水層用EtOAc(50mL x 2)萃取，合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由柱層析純化所得殘餘物，得到2-氯-5-氟-嘧啶-4-甲酸乙酯(2.7g,13 mmol,72%產率)，其為無色油狀物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=8.70(d,J=1.8Hz,1H),4.51(q,J=7.2Hz,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟3
向2-氯-5-氟-嘧啶-4-甲酸乙酯(547mg,2.7mmol)和(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺(650mg,2.7mmol)於i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIPEA(6.91g,53.5mmol,9.3mL)。將混合物在0℃攪拌12小時。反應混合物未經純化即用於下一步。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C16H24ClN4O3：計算值355.2；實測值355.1。
步驟4
向5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-2-氯-嘧啶-4-甲酸以酯(949mg,2.7mmol)於i-PrOH(5mL)中的溶液中添加Boc2O(2.92g,13.4mmol,3.1mL)和DIPEA(6.9g,53.5mmol,9.3mL)。將混合物在0℃攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，並藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到5-[(3S,4S)-4-(叔丁氧基羰基胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-2-氯-嘧啶-4-甲酸乙酯(600mg,1.3mmol,49%產率)，其為黃色固體。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C21H32ClN4O5：計算值455.20；實測值455.4。
步驟5
在N2下，向2-胺基-3-氯-吡啶-4-硫醇(159mg,0.99mmol)和5-[(3S,4S)-4-(叔丁氧基羰基胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-2-氯-嘧啶-4-甲酸乙酯(300mg,659umol)於1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加1,10-菲咯啉(24mg,132umol)、CuI(13mg,66umol)和K3PO4(420mg,2mmol)。將混合物在130℃攪拌3小時。過濾反應混合物並減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到2-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫 基]-5-[(3S,4S)-4-(叔丁氧基羰基胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]嘧啶-4-甲酸乙酯(180mg,311umol,47%產率)，其為黃色油狀物。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C26H36ClN6O5S：計算值579.2；實測值579.3。
步驟6
向2-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-5-[(3S,4S)-4-(叔丁氧基羰基胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]嘧啶-4-甲酸乙酯(80mg,138umol)於THF(1mL)中的溶液中添加DIBAL-H(1M於甲苯中，414.43uL)。將混合物在-78℃攪拌1小時，然後向反應混合物中添加於MeOH(1mL)中的NaBH4(26mg,691umol)。將反應混合物在25℃攪拌1小時。藉由添加H2O(2mL)淬滅混合物。過濾混合物，減壓濃縮所得濾液。藉由製備型HPLC純化剩餘的殘餘物，得到N-[(3S,4S)-8-[2-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-4-(羥基甲基)嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-基]胺基甲酸叔丁酯(40mg,75umol,54%產率)，其為白色固體。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C24H34ClN6O4S：計算值537.2；實測值537.3。
步驟7
將N-[(3S,4S)-8-[2-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-4-(羥基甲基)嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-基]胺基甲酸叔丁酯(27mg,50umol)於HCl/MeOH(4M,10mL)的中的溶液在0℃攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到[2-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]嘧啶-4-基]甲醇(2mg,4.6umol,9%產率)，其為白色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=8.55(d,J=19.8Hz,1H),8.35(s,1H),7.83(d,J=5.4Hz,1H),6.93(d,J=5.4Hz,1H),4.68(s,2H),433-4.22(m,1H),3.92(d,J=9.2Hz,1H),3.81(d,J=9.2Hz, 1H),3.40(d,J=4.2Hz,1H),3.23-3.05(m,2H),2.96-2.77(m,2H),2.04-1.83(m,3H),1.73(d,J=12.7Hz,1H),1.30(d,J=6.5Hz,3H).LCMS(ESI)：m/z：[M+H]C19H26ClN6O2S：計算值437.1；實測值437.1。
實例34. 合成(1R)-8-[5-(2,3-二氯苯基)-3-(二氟甲基)吡嗪-2-基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-胺
步驟1.
向3,6-二溴吡嗪-2-甲酸甲酯(583mg,1.97mmol)及(2,3-二氯苯基)硼酸(375mg,1.97mmol)於二噁烷(40ml)中的溶液中添加於H2O(10mL)中的Cs2CO3(1.93g,5.91mmol)和PdCl2dppf(144mg,0.2mmol)。將反應混合物回流20分鐘，使其冷卻至室溫，並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經MgSO4乾燥。減壓濃縮混合物。藉由快速層析純化，得到370mg(52%)的期望產物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.58-8.53(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.29-7.22(m,1H),7.14-7.08(m,1H),3.82-3.76(m,3H)。
步驟2.
在-78℃，向3-溴-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(270mg,0.75mmol)於THF(5mL)中的溶液中添加DIBAL-H(2.23mL,1M,2.23mmol)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。將反應混合物冷卻回至0℃並用甲醇和 Rochelle鹽淬滅。用EtOAc萃取，接著經MgSO4乾燥，得到(3-溴-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)甲醇(108mg,43%)，其未經進一步純化即可用於下一步。
步驟3.
向(3-溴-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)甲醇(224mg,0.67mmol)於CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加Dess-Martin試劑(222mg,1.0mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時，並藉由添加NaHSO3水溶液淬滅。用EtOAc萃取混合物，減壓濃縮有機層，合併的有機部分經MgSO4乾燥。將所得溶液藉由矽膠墊過濾，得到3-溴-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲醛(158mg,71%)。
步驟4.
向3-溴-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲醛(70mg,0.21mmol)於CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加DAST(101mg,0.63mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時，減壓濃縮，並藉由矽膠塞過濾純化所得殘餘物，得到期望的2-溴-5-(2,3-二氯苯基)-3-(二氟甲基)吡嗪(53mg,76%)。
步驟5.
向2-溴-5-(2,3-二氯苯基)-3-(二氟甲基)吡嗪(50mg,0.14mmol)於DMA(5mL)中的溶液中添加(S)-2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺(72.8mg,0.28mmol)和DIPEA(1mL)。將所得溶液在微波條件下在120℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，減壓除去溶劑，藉由快速層析純化粗殘餘物，得到(S)-N-((R)-8-(5-(2,3-二氯苯基)-3-(二氟甲基)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(44mg,59%)。
步驟6.
向(S)-N-((R)-8-(5-(2,3-二氯苯基)-3-(二氟甲基)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(35mg,0.066mmol)於甲醇(5mL)中 的溶液中添加1mL的HCl/二噁烷。將所得溶液在室溫攪拌10分鐘。在減壓下除去所有揮發物後，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到(1R)-8-[5-(2,3-二氯苯基)-3-(二氟甲基)吡嗪-2-基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-胺，其為甲酸鹽(22mg,70%)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.82(t,J=4.3Hz,1H),8.06-7.50(m,3H),7.44-6.82(m,1H),4.36-3.70(m,5H),2.79-1.06(m,10H)。LC-MS(ESI)：m/z[M+H]C20H22Cl2F2N4計算值427.1；實測值427.3。
實例35. 合成(3S,4S)-8-[5-(2,3-二氯苯基)-3-(二氟甲基)吡嗪-2-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺
向2-溴-5-(2,3-二氯苯基)-3-(二氟甲基)吡嗪(123mg,0.347mmol，實例34)於DMA(5mL)中的溶液中添加(1R,2R)-2-甲基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-胺鹽酸鹽(168mg,0.694mmol)和DIPEA(1mL)。將所得溶液在微波條件下在120℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮所得混合物並藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到(3S,4S)-8-[5-(2,3-二氯苯基)-3-(二氟甲基)吡嗪-2-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺，其為甲酸鹽(30mg,18%)。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)8.63(s,1H),7.65-7.42(m,3H),6.93(t,J=50Hz,1H,CF2H),4.34(m,1H),4.02-3.19(m,7H),2.68-1.94(4H),1.36(d,J=5.0Hz,3H)；LC-MS(ESI)：m/z[M+H]C20H22Cl2F2N4O計算值443.1；實測值443.3。
生物學實例-SHP2變構抑制測定
不希望受理論束縛，藉由雙酪氨醯基磷酸化肽與其Src同源區2(SH2)結構域的結合，SHP被變構啟動。後一種活化步驟導致SHP2的自我抑制介 面(auto-inhibitory interface)的釋放，這轉而又使SHP2蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)具有活性並可用於底物識別和反應催化。使用替代底物DiFMUP以快速螢光測定形式監測SHP2的催化活性。
磷酸酶反應在室溫在96孔黑色聚苯乙烯板(平底，非結合表面)(Corning，目錄號3650)中進行，使用100μL的最終反應體積和以下測定緩衝液條件：50mM HEPES,pH 7.2,100mM NaCl,0.5mM EDTA,0.05% P-20,1mM DTT。
使用其中將0.2nM的SHP2與0.5μM的活化肽1(序列：H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-醯胺)或活化肽2(序列：H2N-LN(pY)AQLWHA(dPEG8)LTI(pY)ATIRRF-醯胺)溫育的測定法監測本公開的化合物對SHP2的抑制(濃度從0.00005-10μM變化)。在25℃溫育30-60分鐘後，將替代底物DiFMUP(Invitrogen，目錄號D6567)添加至反應混合物中並使用酶標儀(microplate reader)(Envision,Perkin-Elmer或Spectramax M5,Molecular Devices)藉由動力學讀數確定活性。激發和發射波長分別為340nm和450nm。初始速率由資料的線性擬合確定，並且使用與基於對照的歸一化的歸一化IC50回歸曲線擬合分析抑制劑劑量回應曲線。
使用上述方案，測量的SHP2抑制如表1中所示。
使用上述方案，測量的SHP2抑制如表2中所示。在下表中：“+++”係指<=50nM；“++’係指>50nM至<=500nM；且“+”係指>500nM。
在一些實例中，在上述測定中測試的本公開化合物顯示出小於1000nM的活性。在一些實例中，在上述測定中測試的本公開化合物顯示出約10nM至約100nM的活性。在一些實例中，在上述測定中測試的本公開化合物顯示出10nM至100nM的活性。在一些實例中，在上述測定中測試的本公開化合物顯示出小於10nM的活性。
可以以有效量施用一種或多種本公開的化合物或組合物以治療或預防病症和/或預防其在受試者中的發展。在一些實例中，在用小於1000nM的本公開化合物處理後，SHP2被抑制。在一些實例中，在用約1nM至約10nM的本公開化合物處理後，SHP2被抑制。在一些實例中，在用約10nM至約100nM的本公開化合物處理後，SHP2被抑制。在一些實例中，在用約100nM至約10μM的本公開化合物處理後，SHP2被抑制。
等同物
雖然已經結合上述具體實例描述了本公開，但是本領域普通技術人員將清楚其許多替代方案、修改和其他變化。所有這些替代方案、修改和變化都旨在落入本公開的精神和範圍內。
<110> 美商銳新醫藥公司
<120> 作為變構SHP2抑制劑的吡啶、吡嗪和三嗪化合物
<130> REME-005/03TW 323913-2040
<140> TW 107135797
<141> 2018-10-11
<150> US 62/678,889
<151> 2018-05-31
<150> US 62/615,353
<151> 2018-01-09
<150> US 62/571,760
<151> 2017-10-12
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 活化衍生自胰島素受體受質-1(IRS-1)之肽1雙磷酸化肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 磷酸化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> dPEG8合成胺基酸間隔子
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 磷酸化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> 醯胺化
<400> 1
<210> 2
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 活化衍生自胰島素受體受質-1(IRS-1)之肽2雙磷酸化肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 磷酸化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> dPEG8合成胺基酸間隔子
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 磷酸化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 醯胺化
<400> 2

Claims (39)

  1. 請求項書：1.一種式IV化合物： 或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X 1是N或CH；X 2是N或CH；X 3是N或CH；其中X 1、X 2或X 3中至少一個是N；Y 1是-S-或直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R 1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C 1-C 6烷基、-C 2-C 6烯基、-C 4-C 8環烯基、-C 2-C 6炔基、-C 3-C 8環烷基、-OH、-OR 6、鹵素、-NO 2、-CN、-NR 5R 6、-SR 5、-S(O) 2NR 5R 6、-S(O) 2R 5、-NR 5S(O) 2NR 5R 6、-NR 5S(O) 2R 6、-S(O)NR 5R 6、-S(O)R 5、-NR 5S(O)NR 5R 6、-NR 5S(O)R 6、-C(O)R 5、-CO 2R 5、-C(O)NR 5R 6、-NR 5C(O)R 6、或3-至12-員單環或多環雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO 2、側氧基、-CN、-R 5、-OR 5、-NR 5R 6、-SR 5、-S(O) 2NR 5R 6、-S(O) 2R 5、-NR 5S(O) 2NR 5R 6、-NR 5S(O) 2R 6、-S(O)NR 5R 6、-S(O)R 5、-NR 5S(O)NR 5R 6、-NR 5S(O)R 6、雜環、芳基或雜芳基； R 2和R 3獨立地選自-H、-D、-OH、-C 1-C 6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C 3-C 8環烷基、-(CH 2) n-R b或-(CH 2) nC(O)NR 5R 6，其中每個烷基、雜環或環烷基視情況地取代有一個或多個-C 1-C 6烷基、-OH、-NH 2、-OR b、-NHR b、-(CH 2) nOH、雜環基或螺雜環基；或R 3可以與R 2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環視情況地取代有一個或多個-C 1-C 6烷基、鹵素、-OH、-OR b、-NH 2、-NHR b、視情況取代的雜芳基、視情況取代的雜環基、-(CH 2) nNH 2、-(CH 2) nOH、-COOR b、-CONHR b、-CONH(CH 2) nCOOR b、-NHCOOR b、-O-C(O)-NR 5R 6、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F或=O；其中所述雜芳基和雜環基視情況地取代有-CN；R 4是-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵代烷基、-C 1-C 6羥基烷基-CF 2OH、-CHFOH、-NH-NHR 5、-NH-OR 5、-O-NR 5R 6、-NHR 5、-OR 5、-NHC(O)R 5、-NHC(O)NHR 5、-NHS(O) 2R 5、-NHS(O) 2NHR 5、-S(O) 2OH、-C(O)OR 5、-NH(CH 2) nOH、-C(O)NH(CH 2) nOH、-C(O)NH(CH 2) nR b、-C(O)R b、-NH 2、-OH、-CN、-C(O)NR 5R 6、-S(O) 2NR 5R 6、C 3-C 8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中每個烷基、環烷基或雜環基視情況地取代有一個或多個-OH、-NH 2、-OR b、鹵素或側氧基；其中每個芳基或雜芳基視情況地取代有一個或多個-OH、-NH 2或鹵素；R 5和R 6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C 1-C 6烷基、-C 2-C 6烯基、-C 4-C 8環烯基、-C 2-C 6炔基、-C 3-C 8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR 7、-SR 7、鹵素、-NR 7R 8、-NO 2和-CN；R 7和R 8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C 1-C 6烷基、-C 2-C 6烯基、-C 4-C 8環烯基、-C 2-C 6炔基、-C 3-C 8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、 烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH 2、-NO 2或-CN；R b獨立地是-H、-D、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6環烷基、-C 2-C 6烯基、-(CH 2) n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH 2) n-芳基視情況地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO 2、側氧基、-CN、-R 5、-OR 5、-NR 5R 6、-SR 5、-S(O) 2NR 5R 6、-S(O) 2R 5、-NR 5S(O) 2NR 5R 6、-NR 5S(O) 2R 6、-S(O)NR 5R 6、-S(O)R 5、-NR 5S(O)NR 5R 6、-NR 5S(O)R 6、-C(O)NR 5R 6-、-NR 5R 6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH 2) nOH、-C 1-C 6烷基、CF 3、CHF 2或CH 2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  2. 一種式V化合物： 或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X 1是N或CH；X 2是N或CH；X 3是N或CH；其中X 1、X 2或X 3中至少一個是N；Y 1是-S-或直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基； R 1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C 1-C 6烷基、-C 2-C 6烯基、-C 4-C 8環烯基、-C 2-C 6炔基、-C 3-C 8環烷基、-OH、-OR 6、鹵素、-NO 2、-CN、-NR 5R 6、-SR 5、-S(O) 2NR 5R 6、-S(O) 2R 5、-NR 5S(O) 2NR 5R 6、-NR 5S(O) 2R 6、-S(O)NR 5R 6、-S(O)R 5、-NR 5S(O)NR 5R 6、-NR 5S(O)R 6、-C(O)R 5、-CO 2R 5、-C(O)NR 5R 6、-NR 5C(O)R 6、或3-至12-員單環或多環雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO 2、側氧基、-CN、-R 5、-OR 5、-NR 5R 6、-SR 5、-S(O) 2NR 5R 6、-S(O) 2R 5、-NR 5S(O) 2NR 5R 6、-NR 5S(O) 2R 6、-S(O)NR 5R 6、-S(O)R 5、-NR 5S(O)NR 5R 6、-NR 5S(O)R 6、雜環、芳基或雜芳基；R 2和R 3獨立地選自-H、-D、-OH、-C 1-C 6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C 3-C 8環烷基、-(CH 2) n-R b或-(CH 2) nC(O)NR 5R 6，其中每個烷基、雜環或環烷基視情況地取代有一個或多個-C 1-C 6烷基、-OH、-NH 2、-OR b、-NHR b、-(CH 2) nOH、雜環基或螺雜環基；或R 3可以與R 2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環視情況地取代有一個或多個-C 1-C 6烷基、鹵素、-OH、-OR b、-NH 2、-NHR b、視情況取代的雜芳基、視情況取代的雜環基、-(CH 2) nNH 2、-(CH 2) nOH、-COOR b、-CONHR b、-CONH(CH 2) nCOOR b、-NHCOOR b、-O-C(O)-NR 5R 6、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F或=O；其中所述雜芳基和雜環基視情況地取代有-CN；R 4是-C 1-C 6烷基，其中每個烷基視情況地取代有一個或多個-OH、-NH 2、鹵素或側氧基；R 5和R 6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C 1-C 6烷基、-C 2-C 6烯基、-C 4-C 8環烯基、-C 2-C 6炔基、-C 3-C 8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR 7、-SR 7、鹵素、-NR 7R 8、-NO 2和-CN； R 7和R 8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C 1-C 6烷基、-C 2-C 6烯基、-C 4-C 8環烯基、-C 2-C 6炔基、-C 3-C 8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH 2、-NO 2或-CN；R b獨立地是-H、-D、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6環烷基、-C 2-C 6烯基、-(CH 2) n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH 2) n-芳基視情況地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO 2、側氧基-CN、-R 5、-OR 5、-NR 5R 6、-SR 5、-S(O) 2NR 5R 6、-S(O) 2R 5、-NR 5S(O) 2NR 5R 6、-NR 5S(O) 2R 6、-S(O)NR 5R 6、-S(O)R 5、-NR 5S(O)NR 5R 6、-NR 5S(O)R 6、-C(O)NR 5R 6-、-NR 5R 6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH 2) nOH、-C 1-C 6烷基、CF 3、CHF 2或CH 2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  3. 一種式VI化合物： 或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X 1是N或CH；X 2是N或CH；X 3是N或CH；其中X 1、X 2或X 3中至少一個是N；Y 1是-S-或直接鍵， A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基；R 1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C 1-C 6烷基、-C 2-C 6烯基、-C 4-C 8環烯基、-C 2-C 6炔基、-C 3-C 8環烷基、-OH、-OR 6、鹵素、-NO 2、-CH、-NR 5R 6、-SR 5、-S(O) 2NR 5R 6、-S(O) 2R 5、-NR 5S(O) 2NR 5R 6、-NR 5S(O) 2R 6、-S(O)NR 5R 6、-S(O)R 5、-NR 5S(O)NR 5R 6、-NR 5S(O)R 6、-C(O)R 5、-CO 2R 5、-C(O)NR 5R 6、-NR 5C(O)R 6、或3-至12-員單環或多環雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO 2、側氧基、-CN、-R 5、-OR 5、-NR 5R 6、-SR 5、-S(O) 2NR 5R 6、-S(O) 2R 5、-NR 5S(O) 2NR 5R 6、-NR 5S(O) 2R 6、-S(O)NR 5R 6、-S(O)R 5、-NR 5S(O)NR 5R 6、-NR 5S(O)R 6、雜環、芳基或雜芳基；R 3可以與R 2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環視情況地取代有一個或多個-C 1-C 6烷基、鹵素、-OH、-OR b、-NH 2、-NHR b、視情況取代的雜芳基、視情況取代的雜環基、-(CH 2) nNH 2、-(CH 2) nOH、-COOR b、-CONHR b、-CONH(CH 2) nCOOR b、-NHCOOR b、-O-C(O)-NR 5R 6、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F或=O；其中所述雜芳基和雜環基視情況地取代有-CN；R 4是-C 1-C 6烷基，其中每個烷基視情況地取代有一個或多個-OH、-NH 2、鹵素或側氧基；R 5和R 6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C 1-C 6烷基、-C 2-C 6烯基、-C 4-C 8環烯基、-C 2-C 6炔基、-C 3-C 8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR 7、-SR 7、鹵素、-NR 7R 8、-NO 2和-CN；R 7和R 8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C 1-C 6烷基、-C 2-C 6烯基、-C 4-C 8環烯基、-C 2-C 6炔基、-C 3-C 8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、 烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH 2、-NO 2或-CN；R b獨立地是-H、-D、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6環烷基、-C 2-C 6烯基、-(CH 2) n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH 2) n-芳基視情況地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO 2、側氧基、-CN、-R 5、-OR 5、-NR 5R 6、-SR 5、-S(O) 2NR 5R 6、-S(O) 2R 5、-NR 5S(O) 2NR 5R 6、-NR 5S(O) 2R 6、-S(O)NR 5R 6、-S(O)R 5、-NR 5S(O)NR 5R 6、-NR 5S(O)R 6、-C(O)NR 5R 6-、-NR 5R 6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH 2) nOH、-C 1-C 6烷基、CF 3、CHF 2或CH 2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  4. 一種式I化合物： 或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X 1是N或CH；X 2是N或CH；X 3是N或CH；其中X 1、X 2或X 3中至少一個是N；Y 1是-S-或直接鍵，A選自5-至12-員單環或多環環烷基、單環或多環雜環烷基、單環或多環芳基、或單環或多環雜芳基； R 1，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C 1-C 6烷基、-C 2-C 6烯基、-C 4-C 8環烯基、-C 2-C 6炔基、-C 3-C 8環烷基、-OH、-OR 6、鹵素、-NO 2、-CN、-NR 5R 6、-SR 5、-S(O) 2NR 5R 6、-S(O) 2R 5、-NR 5S(O) 2NR 5R 6、-NR 5S(O) 2R 6、-S(O)NR 5R 6、-S(O)R 5、-NR 5S(O)NR 5R 6、-NR 5S(O)R 6、-C(O)R 5、-CO 2R 5、-C(O)NR 5R 6或-NR 5C(O)R 6，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO 2、側氧基、-CN、-R 5、-OR 5、-NR 5R 6、-SR 5、-S(O) 2NR 5R 6、-S(O) 2R 5、-NR 5S(O) 2NR 5R 6、-NR 5S(O) 2R 6、-S(O)NR 5R 6、-S(O)R 5、-NR 5S(O)NR 5R 6、-NR 5S(O)R 6、雜環、芳基或雜芳基；R 2和R 3獨立地選自-H、-D、-OH、-C 1-C 6烷基、3-至12-員單環或多環雜環、5-至12-員螺雜環、C 3-C 8環烷基或-(CH 2) n-R b，其中每個烷基、雜環或環烷基視情況地取代有一個或多個-C 1-C 6烷基、-OH、-NH 2、-OR b、-NHR b、-(CH 2) nOH、雜環基或螺雜環基；或R 3可以與R 2組合形成3-至12-員單環或多環雜環或5-至12-員螺雜環，其中每個雜環或螺雜環視情況地取代有一個或多個-C 1-C 6烷基、鹵素、-OH、-OR b、-NH 2、-NHR b、雜芳基、雜環基、-(CH 2) nNH 2、-(CH 2) nOH、-COOR b、-CONHR b、-CONH(CH 2) nCOOR b、-NHCOOR b、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F或=O；R 4是-H、-D、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵代烷基、-C 1-C 6羥基烷基-CF 2OH、-CHFOH、-NH-NHR 5、-NH-OR 5、-O-NR 5R 6、-NHR 5、-OR 5、-NHC(O)R 5、-NHC(O)NHR 5、-NHS(O) 2R 5、-NHS(O) 2NHR 5、-S(O) 2OH、-C(O)OR 5、-NH(CH 2) nOH、-C(O)NH(CH 2) nOH、-C(O)NH(CH 2) nR b、-C(O)R b、-NH 2、-OH、-CN、-C(O)NR 5R 6、-S(O) 2NR 5R 6、C 3-C 8環烷基、芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基，其中 每個烷基、環烷基或雜環基視情況地取代有一個或多個-OH、-NH 2、-OR b、鹵素或側氧基；其中每個芳基或雜芳基視情況地取代有一個或多個-OH、-NH 2或鹵素；R 5和R 6，在每次出現時，各自獨立地選自-H、-D、-C 1-C 6烷基、-C 2-C 6烯基、-C 4-C 8環烯基、-C 2-C 6炔基、-C 3-C 8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環、-OR 7、-SR 7、鹵素、-NR 7R 8、-NO 2和-CN；R 7和R 8，在每次出現時，獨立地是-H、-D、-C 1-C 6烷基、-C 2-C 6烯基、-C 4-C 8環烯基、-C 2-C 6炔基、-C 3-C 8環烷基、單環或多環3-至12-員雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況地取代有一個或多個-OH、-SH、-NH 2、-NO 2或-CN；R b獨立地是-H、-D、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6環烷基、-C 2-C 6烯基、-(CH 2) n-芳基、含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜環基、或含有1-5個選自N、S、P和O的雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH 2) n-芳基視情況地取代有一個或多個-OH、鹵素、-NO 2、側氧基、-CN、-R 5、-OR 5、-NR 5R 6、-SR 5、-S(O) 2NR 5R 6、-S(O) 2R 5、-NR 5S(O) 2NR 5R 6、-NR 5S(O) 2R 6、-S(O)NR 5R 6、-S(O)R 5、-NR 5S(O)NR 5R 6、-NR 5S(O)R 6、-C(O)NR 5R 6-、-NR 5R 6C(O)-、雜環、芳基、雜芳基、-(CH 2) nOH、-C 1-C 6烷基、CF 3、CHF 2或CH 2F；且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  5. 請求項1-4中任一項的化合物，其中X 1是N。
  6. 請求項1-4中任一項的化合物，其中X 1是CH。
  7. 請求項1-6中任一項的化合物，其中X 2是N。
  8. 請求項1-6中任一項的化合物，其中X 2是CH。
  9. 請求項1-8中任一項的化合物，其中X 3是N。
  10. 請求項1-8中任一項的化合物，其中X 3是CH。
  11. 請求項1-10中任一項的化合物，其中A是單環或多環芳基。
  12. 請求項1-10中任一項的化合物，其中A是單環或多環環烷基。
  13. 請求項1-10中任一項的化合物，其中A是單環或多環雜環烷基。
  14. 請求項1-10中任一項的化合物，其中A是單環或多環雜芳基。
  15. 請求項1-14中任一項的化合物，其中每個R 1選自-H、鹵素、-C 1-C 6烷基和-NR 5R 6。
  16. 請求項15的化合物，其中R 5和R 6是H。
  17. 請求項1-16中任一項的化合物，其中R 4是視情況取代的-C 1-C 6烷基。
  18. 請求項1-17中任一項的化合物，其中R 4是-CH 2-OH。
  19. 請求項1-17中任一項的化合物，其中R 4是取代有一個或多個鹵素的-C 1-C 6烷基。
  20. 請求項1-19中任一項的化合物，其中R 3可以與R 2組合形成3-至12-員單環或多環雜環，其中該雜環視情況地取代有-C 1-C 6烷基、鹵素、-OH、-OR b、-NH 2、-NHR b、雜芳基、雜環基、-(CH 2) nNH 2、-(CH 2) nOH、-COOR b、-CONHR b、-CONH(CH 2) nCOOR b、-NHCOOR b、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F或=O。
  21. 請求項的化合物20，其中該雜環未經取代或取代有-C 1-C 6烷基、-OR b或-NH 2。
  22. 請求項1-19中任一項的化合物，其中R 3可以與R 2組合形成5-至12-員螺雜環，其中該螺雜環視情況地取代有-C 1-C 6烷基、鹵素、-OH、-OR b、-NH 2、-NHR b、雜芳基、雜環基、-(CH 2) nNH 2、-(CH 2) nOH、-COOR b、-CONHR b、-CONH(CH 2) nCOOR b、-NHCOOR b、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F或=O。
  23. 請求項的化合物22，其中該螺雜環未經取代或取代有-C 1-C 6烷基、-OR b或-NH 2。
  24. 請求項1-19中任一項的化合物，其中R 3與R 2組合形成選自以下的部分：
  25. 一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，該化合物選自
  26. 一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，該化合物選自
  27. 一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，該化合物選自
  28. 一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，該化合物選自
  29. 一種醫藥組合物，其包含請求項1-28中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，和藥學上可接受的載體。
  30. 一種治療有此需要的受試者中與SHP2調節相關的疾病的方法，包括向該受試者施用有效量的請求項1-28中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體。
  31. 請求項30的方法，其中該疾病選自努南綜合征、豹斑綜合征、幼年型髓單核細胞白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和結腸癌。
  32. 請求項1-28中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其用作藥物。
  33. 請求項1-28中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
  34. 請求項1-28中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，在製備用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病的藥物中的用途。
  35. 一種治療有此需要的受試者中與SHP2調節相關的疾病的方法，包括向該受試者施用有效量的請求項29的醫藥組合物。
  36. 請求項35的方法，其中該疾病選自努南綜合征、豹斑綜合征、幼年型髓單核細胞白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和結腸癌。
  37. 請求項29的醫藥組合物，其用作藥物。
  38. 請求項29的醫藥組合物，其用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
  39. 請求項29的醫藥組合物在製備用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病的藥物中的用途。
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