CN111212834A - 作为变构shp2抑制剂的吡啶、吡嗪和三嗪化合物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及SHP2的抑制剂及其在治疗疾病中的用途。还公开了包含它们的药物组合物。

Description

作为变构SHP2抑制剂的吡啶、吡嗪和三嗪化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年10月12日提交的美国临时申请62/571,760；2018年1月9日提交的美国临时申请62/615,353；和2018年5月31日提交的美国临时申请62/678,889的权益；将其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及可用于治疗疾病或病症的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的抑制剂。具体地，本公开涉及抑制SHP2的化合物和组合物，治疗与SHP2相关的疾病的方法，以及合成这些化合物的方法。
背景技术
含有SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶-2(SHP2)是由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，其有助于多种细胞功能，包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移。SHP2参与通过Ras-丝裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径的信号传导。
SHP2具有两个N末端Src同源性2结构域(N-SH2和C-SH2)，催化结构域(PTP)和C末端尾部。两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。该分子以通过牵涉来自N-SH2和PTP结构域的残基的结合网络稳定化的无活性的自身抑制构象存在。通过例如细胞因子或生长因子的刺激导致催化位点的暴露，导致SHP2的酶促活化。
已经在几种人类疾病中鉴定了PTPN11基因和随后在SHP2中的突变，诸如努南(Noonan)综合征、豹斑(LEOPARD)综合征、幼年型髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和结肠癌。因此，SHP2代表了用于开发治疗各种疾病的新颖疗法的极具吸引力的靶标。本公开的化合物满足了对抑制SHP2活性的小分子的需要。
发明内容
本公开涉及能够抑制SHP2活性的化合物。本公开还提供了制备本文公开的化合物的方法、包含此类化合物的药物制剂和使用此类化合物和组合物治疗与SHP2的异常活性相关的疾病或病症的方法。
本公开的一个方面涉及式Ia化合物：
Figure BDA0002445730170000021
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；其中所述杂芳基和杂环基任选地取代有-CN；
R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开的一个方面涉及式I化合物：
Figure BDA0002445730170000041
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；
R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开的一个方面涉及式IIa化合物：
Figure BDA0002445730170000061
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是直接键；
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；
R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开的一个方面涉及式IIb化合物：
Figure BDA0002445730170000071
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-；
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；
R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开的一个方面涉及式III化合物：
Figure BDA0002445730170000091
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；
R4是-H、-D或-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开的一个方面涉及式IV化合物：
Figure BDA0002445730170000111
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；其中所述杂芳基和杂环基任选地取代有-CN；
R4是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开的一个方面涉及式V化合物：
Figure BDA0002445730170000131
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；其中所述杂芳基和杂环基任选地取代有-CN；
R4是-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开的一个方面涉及式VI化合物：
Figure BDA0002445730170000141
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；其中所述杂芳基和杂环基任选地取代有-CN；
R4是-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开的另一个方面涉及治疗有此需要的受试者中与SHP2调节相关的疾病的方法，包括向受试者施用有效量的一种或多种本文公开的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体)。
本公开的另一个方面涉及抑制SHP2的方法。该方法包括向有此需要的患者施用有效量的一种或多种本文公开的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体)。
本公开的另一个方面涉及药物组合物，其包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体)和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可以进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。该药物组合物可以有效治疗有此需要的受试者中与SHP2调节相关的疾病。
本公开的另一个方面涉及治疗有此需要的受试者中与SHP2调节相关的疾病的方法，包括向受试者施用有效量的药物组合物，其包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体)。
本公开的另一个方面涉及抑制SHP2的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的药物组合物，其包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体)。
本公开的另一个方面涉及一种或多种本文公开的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体)，其用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。本公开的一个方面涉及药物组合物，其包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体)和药学上可接受的载体，该药物组合物用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。
本公开的另一个方面涉及一种或多种本文公开的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体)在制备用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病的药物中的用途。本公开的另一个方面涉及药物组合物在制备用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病的药物中的用途，该药物组合物包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体)和药学上可接受的载体。
本公开的另一个方面涉及一种或多种本文公开的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体)，其用作药物。本公开的另一个方面涉及药物组合物，其用作药物，该药物组合物包含一种或多种本文公开的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体)。在一些实施方案中，该药物用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。
本公开还提供了可用于抑制SHP2的化合物和药物组合物。
具体实施方式
在一个方面，描述了式Ia化合物：
Figure BDA0002445730170000171
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中A、Y1、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和n如上文所述。
在另一个方面，描述了式I化合物：
Figure BDA0002445730170000181
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中A、Y1、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和n如上文所述。
在另一个方面，描述了式IIa化合物：
Figure BDA0002445730170000182
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中A、Y1、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和n如上文所述。
在另一个方面，描述了式IIb化合物：
Figure BDA0002445730170000183
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中A、Y1、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和n如上文所述。
在另一个方面，描述了式III化合物：
Figure BDA0002445730170000184
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中A、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和n如上文所述。
在另一个方面，描述了式IV化合物：
Figure BDA0002445730170000191
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中A、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和n如上文所述。
在另一个方面，描述了式V化合物：
Figure BDA0002445730170000192
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中A、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和n如上文所述。
在另一个方面，描述了式VI化合物：
Figure BDA0002445730170000193
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中A、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和n如上文所述。
在下面的随附描述中阐述了本公开的细节。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可用于本公开的实践或测试，但现在描述说明性方法和材料。根据说明书和权利要求，本公开的其他特征、目的和优点将显而易见。在说明书和所附权利要求中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式还包括复数形式。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。本说明书中引用的所有专利和出版物均通过引用整体并入本文。
本文描述的每个实施方案可以单独使用或与任何一个或多个其他实施方案组合使用。
术语
本公开中使用冠词“一”和“一个/种”来指代冠词的一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)语法对象。举例来说，“元素”表示一个/种元素或多于一个/种元素。
除非另有说明，否则术语“和/或”在本公开中用于表示“和”或“或”。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括事件或情况发生的实例及事件或情况不发生的实例。例如，“任选取代的芳基”包括如本文所定义的“芳基”和“取代的芳基”。本领域普通技术人员将理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，这些基团不旨在引入任何在空间上不实用、合成不可行和/或内在不稳定的取代或取代模式。
术语“任选取代的”应理解为意指给定的化学部分(例如烷基)可以(但不要求)与其他取代基(例如杂原子)键合。例如，任选取代的烷基可以是完全饱和的烷基链(即纯烃)。或者，相同的任选取代的烷基可以具有不同于氢的取代基。例如，它可以在沿链的任何位点与卤素原子、羟基或本文所述的任何其他取代基键合。因此，术语“任选取代的”意指给定的化学部分具有包含其他官能团的潜力，但不一定具有任何其他官能团。
术语“烷基”是指直链或支链饱和烃。C1-C6烷基含有1至6个碳原子。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊基和新戊基。
术语“烯基”意指含有碳-碳双键的脂族烃基，并且其可以是直链或支链的，在链中具有约2至约6个碳原子。某些烯基在链中具有2至约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基诸如甲基、乙基或丙基与直链烯基链连接。示例性的烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。C2-C6烯基是含有2至6个碳原子的烯基。
术语“炔基”意指含有碳-碳三键的脂族烃基，并且其可以是直链或支链的，在链中具有约2至约6个碳原子。某些炔基在链中具有2至约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基诸如甲基、乙基或丙基与直链炔基链连接。示例性的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。C2-C6炔基是含有2至6个碳原子的炔基。
术语“环烷基”是指具有3至20个环碳原子的单个饱和或部分不饱和的全碳环(即，C3-C20环烷基)，例如3至12个环原子，例如3至10个环原子。术语“环烷基”还包括多个稠合、饱和及部分不饱和的全碳环系统(例如，包含2、3或4个碳环的环系)。因此，环烷基包括多环碳环，诸如二环碳环(例如，具有约6至12个环碳原子的二环碳环，诸如二环[3.1.0]己烷和二环[2.1.1]己烷)，和多环碳环(例如，具有最多约20个环碳原子的三环和四环碳环)。当由化合价要求允许时，多个稠环系统的环可以经由稠合、螺环和桥接键彼此连接。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。
术语“环烯基”意指含有4至18个碳原子的单环、非芳族不饱和碳环。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和降冰片烯基。C4-C8环烯基是含有4至8个碳原子的环烯基。
本文所用的术语“芳基”是指单个全碳芳族环或多个稠合全碳环系统，其中至少一个环是芳族的。例如，在某些实施方案中，芳基具有6至20个环碳原子、6至14个环碳原子或6至12个环碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的多个稠环系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中至少一个环是芳族的并且其中其他环可以是芳族的或非芳族的(即，碳环)。这种多个稠环系统任选地在多个稠环系统的任何碳环部分上取代有一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团。当由化合价要求允许时，多个稠环系统的环可以通过稠合、螺环和桥连键彼此连接。还应理解，当提及某个原子范围数目(元)的芳基(例如，6-12元芳基)时，原子范围是指芳基的总环(环状)原子。例如，6元芳基包括苯基，而10元芳基包括萘基和1,2,3,4-四氢萘基。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。
在任何连接点，芳基可任选地被一个或多个取代基取代，例如1至5个取代基。示例性取代基包括但不限于-H、卤素、-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)NHC1-C6烷基和-S(O)N(C1-C6烷基)2。取代基本身可以任选被取代。
本文所用的术语“杂芳基”是指在环中具有至少一个除碳以外的原子的单个芳族环，其中该原子选自氧、氮和硫；该术语还包括具有至少一个这种芳族环的多个稠环系统，下面将进一步描述该多个稠环系统。因此，该术语包括环中具有约1至6个环碳原子和约1至4个选自氧、氮和硫的环杂原子的单个芳环。硫和氮原子也可以氧化形式存在，条件是环是芳族的。此类环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。该术语还包括多个稠环系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中如上定义的杂芳基可以与一个或多个选自以下的的环稠合：杂芳基(以形成例如二氮杂萘基，诸如1,8-二氮杂萘基)、杂环烷基(以形成例如1,2,3,4-四氢二氮杂萘基，诸如1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘基)、环烷基(以形成例如5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(以形成例如吲唑基)，以形成多个稠合环系统。因此，杂芳基(单个芳族环或多个稠环系统)具有约1至20个环碳原子和约1至6个环杂原子。此类多个稠环系统可以任选地在稠环的碳环或杂环部分上取代有一个或多个(例如，1、2、3或4个)氧代基团。当化合价要求允许时，多个稠环系统的环可以通过稠合、螺环和桥连键彼此连接。应理解，多个稠环系统的各个环可以相对于彼此以任何顺序连接。还应理解，多个稠环系统(如上文对杂芳基所定义)的连接点可位于多个稠环系统的任何位置，包括多个稠合环系统的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分，以及多个稠环系统的任何合适的原子上，包括碳原子和杂原子(例如氮)。示例性的杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑基、5,6,7,8-四氢异喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基和硫茚基(thianaphthenyl)。
本文所用的术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环基”是指在环中具有至少一个杂原子(至少一个选自氧、氮和硫的环杂原子)的单环饱和或部分不饱和的非芳族环或非芳族多环系统。除非另有说明，否则杂环烷基具有3至约20个环原子，例如5至20个环原子，例如5至14个环原子，例如5至10个环原子，例如3至12个环原子。因此，该术语包括在环中具有约1至6个环碳原子和约1至3个选自氧、氮和硫的环杂原子的单个饱和或部分不饱和环(例如，3、4、5、6或7元环)。该术语还包括在环中具有约4至9个环碳原子和约1至3个选自氧、氮和硫的环杂原子的单个饱和或部分不饱和环(例如，5、6、7、8、9或10元环)。当化合价要求允许时，多个稠环系统的环可以通过稠合、螺环和桥接键彼此连接。“杂环基”还包括这样的基团，其中杂环基团与饱和的、部分不饱和的环或芳族碳环或杂环稠合。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、咪唑烷、亚氨基-氧代咪唑烷(imino-oxoimidazolidine)、吗啉、环氧乙烷(环氧化物)、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、奎宁环、N-溴吡咯烷、N-氯哌啶等。
术语“螺环”或“螺环的”意指具有通过单个原子连接的两个环的碳基(carbogenic)二环系统。环的大小和性质可以不同，或者大小和性质相同。实例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可以与另一个碳环、杂环、芳族环或杂芳族环稠合。螺环中的一个或多个碳原子可以取代有杂原子(例如，O、N、S或P)。C5-C12螺环是含有5至12个碳原子的螺环。在一些实施方案中，C5-C12螺环是含有5至12个碳原子的螺环。一个或多个碳原子可以取代有杂原子。
术语“螺环杂环”、“螺杂环基”或“螺杂环”应理解为意指螺环，其中至少一个环是杂环(例如，至少一个环是呋喃基、吗啉基或哌啶基)。螺环杂环可以含有5至12个原子，其中至少一个是选自N、O、S和P的杂原子。在一些实施方案中，螺环杂环可含有5至12个原子，其中至少一个是选自N、O、S和P的杂原子。
术语“卤代”或“卤素”表示氟、氯、溴或碘基团。
术语“羰基”是指包含与氧原子双键键合的碳原子的官能团。它在本文中可简称为“氧代”，如C(O)或C＝O。
本公开还包括药物组合物，其包含有效量的一种或多种本公开的化合物和药学上可接受的载体。本文所用的“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已被美国食品和药物管理局批准用于人或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、混悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、表面活性剂或乳化剂。
本公开包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。代表性的“药学上可接受的盐”包括但不限于例如水溶性和水不溶性盐，诸如乙酸盐、氨茋磺酸盐(amsonate)(4,4-二氨基茋-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、clavulariate、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、丙酸月桂基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、fiunarate、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己雷琐辛盐(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、sethionate、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴酸盐(methylbromide)、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐(N-methylglucamine ammonium salt)、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐,einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、suramate、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
“药学上可接受的盐”还包括酸加成盐和碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其不是生物学上或其他方面不合需要的，并且其与无机酸和有机酸形成，所述无机酸诸如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸诸如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其不是生物学上或其他方面不合需要的。通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。例如，无机盐包括但不限于铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂，诸如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。
术语“互变异构体”是指一组化合物，其具有相同数量和类型的原子，但键连接性不同并且彼此平衡。“互变异构体”是这组化合物中的单一成员。通常绘制单一的互变异构体，但应理解，该单一结构旨在表示可能存在的所有可能的互变异构体。实例包括烯醇酮互变异构。当绘制酮时，应理解，烯醇和酮形式都是本公开的一部分。
本公开包括本文所述化合物的前药。本公开所用的术语“前药”意指通过代谢方式(例如通过水解)在体内可转化为公开的化合物的化合物。此外，本文所用的前药是在体内无活性，但通常在从胃肠道吸收期间或从胃肠道吸收后，在体内转化为活性化合物的药物。前药在体内转化为活性化合物可以化学或生物学方式(即，使用酶)完成。
本公开包括本文所述化合物的溶剂化物。术语“溶剂化物”是指由溶质和溶剂形成的可变化学计量的络合物。出于本公开的目的，此类溶剂可能不会干扰溶质的生物学活性。合适溶剂的实例包括但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水是溶剂分子的溶剂化物通常称为水合物。水合物包括含有化学计量的水的组合物，以及含有可变量水的组合物。
本公开包括本文所述化合物的异构体。术语“异构体”是指具有相同组成和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。结构差异可以在于构造(几何异构体)或旋转偏振光平面的能力(立体异构体)。关于立体异构体，本公开的化合物可具有一个或多个不对称碳原子，并且可以外消旋体、外消旋混合物和单独的对映异构体或非对映异构体形式存在。
术语“立体异构体(stereoisomers)”是指具有相同数量和类型的原子并且在那些原子之间具有相同键连接性但在三维结构上不同的一组化合物。术语“立体异构体(stereoisomer)”是指这组化合物的任何成员。例如，立体异构体可以是对映异构体或非对映异构体。本公开包括本文所述化合物的立体异构体。
此外，本公开包括所有几何和位置异构体。例如，如果本公开的化合物包含双键或稠合环，则顺式和反式形式以及混合物都包括在本公开的范围内。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。
术语“对映异构体”是指作为彼此不可重叠的镜像的一对立体异构体。术语“对映异构体”是指这对立体异构体中的单一成员。术语“外消旋的”是指一对对映异构体的1:1混合物。本公开包括本文所述化合物的对映异构体。本文公开的每种化合物包括符合化合物通式结构的所有对映异构体。化合物可以是外消旋或对映异构体纯的形式，或就立体化学而言是任何其他形式。在一些实施方案中，化合物是(S)-对映异构体。在其他实施方案中，化合物是(R)-对映异构体。在其他实施方案中，化合物是(+)或(-)对映异构体。
在一些实施方案中，可以富集本公开的化合物和组合物以主要提供本文所述化合物的一种对映异构体。富含对映异构体的混合物可包含，例如，至少60mol％的一种对映异构体，或更优选至少75mol％、80mol％、85mol％、90mol％、95mol％、96mol％、97mol％、98mol％、99mol％、99.5mol％或甚至100mol％。在一些实施方案中，富含一种对映异构体的本文所述化合物基本上不含其他对映异构体，其中基本上不含意指例如在组合物或化合物混合物中，与其他对映异构体的量相比，所述物质占少于10％，或小于5％，或小于4％，或小于3％，或小于2％，或小于1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有98克第一对映异构体和2克第二对映异构体，则可以说它含有98mol％的第一对映异构体和仅2mol％的第二对映异构体。
术语“非对映异构体(diastereomers)”是指不能通过围绕单键旋转而重叠的一组立体异构体。例如，顺式(cis)-和反式(trans)-双键，二环系统上的内型(endo)-和外型(exo)-取代，以及含有具有不同相对构型的多个立体中心的化合物被认为是非对映异构体。术语“非对映异构体(diastereomer)”是指这组化合物的任何成员。在呈现的一些实例中，合成路线可产生单一非对映异构体或非对映异构体的混合物。本公开包括本文所述化合物的非对映异构体。
在一些实施方案中，可以富集本公开的化合物和组合物以主要提供本文公开的化合物的一种非对映异构体。非对映异构体富集的混合物可包含，例如，至少60mol％的一种非对映异构体，或更优选至少75mol％、85mol％、95mol％、96mol％、97mol％、98mol％、99mol％或甚至100mol％。
本文所述的化合物还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物。“同位素标记的”或“放射性标记的”化合物是这样的化合物，其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常存在的(即，天然存在的)原子质量或质量数的原子替换或取代。例如，在一些实施方案中，在本文所述的化合物中，氢原子被一个或多个氘或氚替换或取代。某些同位素标记的本公开化合物，例如掺入放射性同位素的那些化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳14(即14C)鉴于其易于掺入和现成的检测手段而特别适用于此目的。用较重的同位素诸如氘(即2H)取代可以由于更高的代谢稳定性提供某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，因此在某些情况下可能是优选的。可以掺入本文所述化合物中的合适同位素包括但不限于2H(也写作D表示氘)、3H(也写作T表示氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究。
当与化合物联合使用时，“有效量”是有效治疗或预防如本文所述的受试者疾病的量。
本公开所用的术语“载体”包括赋形剂和稀释剂，并且意指涉及携带或运输药剂从受试者身体的一个器官或一部分到受试者身体的另一个器官或一部分的材料、组合物或载体，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
关于受试者的术语“治疗”是指改善受试者病症的至少一种症状。治疗包括治愈、改善或至少部分改善病症。
关于受试者的术语“预防”是指使受试者免遭疾病或病症折磨。预防包括预防性治疗。例如，预防可包括在受试者罹患疾病之前向受试者施用一种或多种本文公开的化合物，并且该施用将使受试者免于罹患疾病。
除非另有说明，否则术语“病症”在本公开中用于表示疾病、病状或疾患，并且可与其互换使用。
本公开所用的术语“施用”、“给药”或“给予”是指向受试者直接施用一种或多种本公开的化合物或者一种或多种本公开的化合物的药学上可接受的盐或者包含一种或多种本公开的化合物的组合物，或向该受试者施用化合物的前药衍生物或类似物或者化合物或组合物的药学上可接受的盐，其可在受试者体内形成等量的活性化合物。
“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、犬、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，诸如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
本公开的化合物
本公开提供式Ia化合物：
Figure BDA0002445730170000281
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；其中所述杂芳基和杂环基任选地取代有-CN；
R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开提供式I化合物：
Figure BDA0002445730170000301
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；
R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开提供式IIa化合物：
Figure BDA0002445730170000321
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是直接键；
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；
R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开提供式IIb化合物：
Figure BDA0002445730170000341
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-；
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；
R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开提供式IV化合物：
Figure BDA0002445730170000361
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；其中所述杂芳基和杂环基任选地取代有-CN；
R4是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
如上文针对式Ia、I和IV所述，Y1是-S-或直接键。在某些实施方案中，Y1是-S-。在某些实施方案中，Y1是直接键。
如上文所述，X1是N或CH。在某些实施方案中，X1是N。在某些实施方案中，X1是CH。
如上文所述，X2是N或CH。在某些实施方案中，X2是N。在某些实施方案中，X2是CH。
如上文所述，X3是N或CH。在某些实施方案中，X3是N。在某些实施方案中，X3是CH。
如上文所述，X1、X2或X3中至少一个是N。在某些实施方案中，X1是N。在某些实施方案中，X2是N。在某些实施方案中，X3是N。在某些实施方案中，X1是N且X2是N。在某些实施方案中，X1是N且X3是N。在某些实施方案中，X2是N且X3是N。在某些实施方案中，X1是N；X2是N；且X3是N。
如上文所述，A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基。
在某些实施方案中，A是5-至12-元单环或多环环烷基。在某些实施方案中，A是5-至12-元单环或多环杂环烷基。在某些实施方案中，A是5-至12-元单环或多环芳基。在某些实施方案中，A是5-至12-元单环或多环杂芳基。
在某些实施方案中，A是单环杂芳基。在某些实施方案中，A是单环芳基。在某些实施方案中，A是多环杂芳基。在某些实施方案中，A是多环杂环烷基。
在某些实施方案中，A选自：
Figure BDA0002445730170000381
在某些实施方案中，A选自：
Figure BDA0002445730170000391
如上文针对式I、IIa和IIb所述，R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5,-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基。
在某些实施方案中，每个R1选自-H、卤素、-C1-C6烷基和-NR5R6。在某些实施方案中，R5和R6是H。
如上文针对式Ia和IV所述，R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基。在某些实施方案中，每个R1是任选取代的3-至12-元单环或多环杂环。在某些实施方案中，每个R1是3-至12-元单环或多环杂环，其取代有杂环或-S(O)2R5。在某些实施方案中，每个R1选自卤素、-C1-C6烷基、-OR6、-CN、-C(O)NR5R6和-NR5R6。在某些实施方案中，R5和R6是H。
如上文所述，n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
如上文所述，R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN。在某些实施方案中，R5和R6是H。
在某些实施方案中，A(与R1示出)选自：
Figure BDA0002445730170000401
如上文针对式Ia、I、IIa和IIb所述，R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素。
在某些实施方案中，R4是-H、-D或-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代。在某些实施方案中，R4是任选取代的-C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4是取代有-OH的-C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4是-CH2-OH。在某些实施方案中，R4是取代有一个或多个卤素的-C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4是取代有一个或多个氟的-C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4是-CHF2。
如上文针对式IV所述，R4是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素。在某些实施方案中，R4是任选取代的-C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4是取代有-OH的-C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4是-CH2-OH。在某些实施方案中，R4是取代有一个或多个卤素的-C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4是取代有一个或多个氟的-C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4是-CHF2。
如上文所述，R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基。在某些实施方案中，R2是R3是-(CH2)nC(O)NR5R6。
如上文所述，R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O。在某些实施方案中，R3可以与R2组合形成任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基，其中该杂芳基和杂环基任选地取代有-CN。
在某些实施方案中，R3可以与R2组合形成3-至12-元任选取代的单环杂环。在某些实施方案中，R3可以与R2组合形成3-至12-元任选取代的多环杂环。在某些实施方案中，R3可以与R2组合形成5-至12-元任选取代的螺杂环。
在某些实施方案中，R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环，其中该杂环任选地取代有多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O。
在某些实施方案中，R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环，其中该杂环任选地取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
在某些实施方案中，R3可以与R2组合形成5-至12-元螺杂环，其中该螺杂环任选地取代有多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O。
在某些实施方案中，R3可以与R2组合形成5-至12-元螺杂环，其中该螺环任选地取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
在某些实施方案中，R3可以与R2组合形成选自以下的部分：
Figure BDA0002445730170000421
在某些实施方案中，R3可以与R2组合形成选自以下的部分：
Figure BDA0002445730170000422
本公开提供式III化合物，
Figure BDA0002445730170000423
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；
R4是-H、-D或-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开提供式V化合物：
Figure BDA0002445730170000441
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；其中所述杂芳基和杂环基任选地取代有-CN；
R4是-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开提供式VI化合物：
Figure BDA0002445730170000451
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；其中所述杂芳基和杂环基任选地取代有-CN；
R4是-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
如上文针对式III、V和VI所述，X1是N或CH。在某些实施方案中，X1是N。在某些实施方案中，X1是CH。
如上文针对式III、V和VI所述，X2是N或CH。在某些实施方案中，X2是N。在某些实施方案中，X2是CH。
如上文针对式III、V和VI所述，X3是N或CH。在某些实施方案中，X3是N。在某些实施方案中，X3是CH。
如上文针对式III、V和VI所述，X1、X2或X3中至少一个是N。在某些实施方案中，X1是N。在某些实施方案中，X2是N。在某些实施方案中，X3是N。在某些实施方案中，X1是N且X2是N。在某些实施方案中，X1是N且X3是N。在某些实施方案中，X2是N且X3是N。在某些实施方案中，X1是N；X2是N；且X3是N。
如上文针对式III、V和VI所述，A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基。
在某些实施方案中，A是5-至12-元单环或多环环烷基。在某些实施方案中，A是5-至12-元单环或多环杂环烷基。在某些实施方案中，A是5-至12-元单环或多环芳基。在某些实施方案中，A是5-至12-元单环或多环杂芳基。
在某些实施方案中，A是单环杂芳基。在某些实施方案中，A是单环芳基。在某些实施方案中，A是多环杂芳基。在某些实施方案中，A是多环杂环烷基。
在某些实施方案中，A选自：
Figure BDA0002445730170000481
在某些实施方案中，A选自：
Figure BDA0002445730170000482
如上文针对式III所述，R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基。
在某些实施方案中，每个R1选自-H、卤素、-C1-C6烷基和-NR5R6。在某些实施方案中，R5和R6是H。
如上文针对式V和VI所述，R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基。在某些实施方案中，每个R1是任选取代的3-至12-元单环或多环杂环。在某些实施方案中，每个R1是3-至12-元单环或多环杂环，其取代有杂环或-S(O)2R5。在某些实施方案中，每个R1选自卤素、-C1-C6烷基、-OR6、-CN、-C(O)NR5R6和-NR5R6。在某些实施方案中，R5和R6是H。
如上文针对式III、V和VI所述，n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
如上文针对式III、V和VI所述，R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN。在某些实施方案中，R5和R6是H。
在某些实施方案中，A(与R1示出)选自：
Figure BDA0002445730170000491
如上文针对式III所述，R4是-H、-D或-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代。在某些实施方案中，R4是任选取代的-C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4是取代有-OH的-C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4是-CH2-OH。在某些实施方案中，R4是取代有一个或多个卤素的-C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4是取代有一个或多个氟的-C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4是-CHF2。
如上文针对式V和VI所述，R4是-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代。在某些实施方案中，R4是取代有-OH的-C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4是-CH2-OH。在某些实施方案中，R4是取代有一个或多个卤素的-C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4是取代有一个或多个氟的-C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4是-CHF2。
如上文针对式III和V所述，R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基。在某些实施方案中，R2或R3可以是-(CH2)nC(O)NR5R6。
如上文针对式III、V和VI所述，R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O。在某些实施方案中，R3可以与R2组合形成任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基，其中该杂芳基和杂环基任选地取代有-CN。
在某些实施方案中，R3可以与R2组合形成3-至12-元任选取代的单环杂环。在某些实施方案中，R3可以与R2组合形成3-至12-元任选取代的多环杂环。在某些实施方案中，R3可以与R2组合形成5-至12-元任选取代的螺杂环。
在某些实施方案中，R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环，其中该杂环任选地取代有多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O。
在某些实施方案中，R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环，其中该杂环任选地取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
在某些实施方案中，R3可以与R2组合形成5-至12-元螺杂环，其中该螺杂环任选地取代有多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O。
在某些实施方案中，R3可以与R2组合形成5-至12-元螺杂环，其中该螺环任选地取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
在某些实施方案中，R3可以与R2组合形成选自以下的部分：
Figure BDA0002445730170000511
在某些实施方案中，R3可以与R2组合形成选自以下的部分：
Figure BDA0002445730170000512
本公开提供具有1、2、3、4或更多个以下特征的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：
a)X1是CH；且X2和X3是N；
b)A是单环或多环任选取代的杂芳基；
c)R1，在每次出现时，独立地是-H,-C1-C6烷基、卤素或-NH2；
d)R3可以与R2组合形成5-至12-元任选取代的螺杂环；且
e)R4是-CH2-OH。
本公开提供具有1、2、3、4或更多个以下特征的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：
a)X1是CH；且X2和X3是N；
b)A是单环或多环任选取代的杂芳基；
c)R1，在每次出现时，独立地是-H,-C1-C6烷基、卤素或-NH2；
d)R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环任选取代的杂环；且
e)R4是-CH2-OH。
本公开提供具有1、2、3、4或更多个以下特征的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：
a)X1是CH；且X2和X3是N；
b)A是单环或多环任选取代的芳基；
c)R1，在每次出现时，独立地是-H,-C1-C6烷基、卤素或-NH2；
d)R3可以与R2组合形成5-至12-元任选取代的螺杂环；且
e)R4是-CH2-OH。
本公开提供具有1、2、3、4或更多个以下特征的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：
a)X1是CH；且X2和X3是N；
b)A是单环或多环任选取代的芳基；
c)R1，在每次出现时，独立地是-H,-C1-C6烷基、卤素或-NH2；
d)R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环任选取代的杂环；且
e)R4是-CH2-OH。
本公开提供具有1、2、3、4或更多个以下特征的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：
a)X1是CH；且X2和X3是N；
b)A是单环或多环任选取代的杂芳基；
c)R1，在每次出现时，独立地是-H,-C1-C6烷基、卤素或-NH2；
d)R3可以与R2组合形成5-至12-元任选取代的螺杂环；且
e)R4是取代有一个或多个卤素的-C1-C6烷基。
本公开提供具有1、2、3、4或更多个以下特征的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：
a)X1是CH；且X2和X3是N；
b)A是单环或多环任选取代的杂芳基；
c)R1，在每次出现时，独立地是-H,-C1-C6烷基、卤素或-NH2；
d)R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环任选取代的杂环；且
e)R4是取代有一个或多个卤素的-C1-C6烷基。
本公开提供具有1、2、3、4或更多个以下特征的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：
a)X1是CH；且X2和X3是N；
b)A是单环或多环任选取代的芳基；
c)R1，在每次出现时，独立地是-H,-C1-C6烷基、卤素或-NH2；
d)R3可以与R2组合形成5-至12-元任选取代的螺杂环；且
e)R4是取代有一个或多个卤素的-C1-C6烷基。
本公开提供具有1、2、3、4或更多个以下特征的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：
a)X1是CH；且X2和X3是N；
b)A是单环或多环任选取代的芳基；
c)R1，在每次出现时，独立地是-H,-C1-C6烷基、卤素或-NH2；
d)R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环任选取代的杂环；且
e)R4是取代有一个或多个卤素的-C1-C6烷基。
本公开提供具有1、2、3、4或更多个以下特征的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：
a)X1是CH；且X2和X3中的一个是N；
b)A是单环或多环任选取代的杂芳基；
c)R1，在每次出现时，独立地是-H,-C1-C6烷基、卤素或-NH2；
d)R3可以与R2组合形成5-至12-元任选取代的螺杂环；且
e)R4是-CH2-OH或取代有一个或多个卤素的-C1-C6烷基。
本公开提供具有1、2、3、4或更多个以下特征的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：
a)X1是CH；且X2和X3中的一个是N；
b)A是单环或多环任选取代的杂芳基；
c)R1，在每次出现时，独立地是-H,-C1-C6烷基、卤素或-NH2；
d)R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环任选取代的杂环；且
e)R4是-CH2-OH或取代有一个或多个卤素的-C1-C6烷基。
本公开提供具有1、2、3、4或更多个以下特征的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：
a)X1是CH；且X2和X3中的一个是N；
b)A是单环或多环任选取代的芳基；
c)R1，在每次出现时，独立地是-H,-C1-C6烷基、卤素或-NH2；
d)R3可以与R2组合形成5-至12-元任选取代的螺杂环；且
e)R4是-CH2-OH或取代有一个或多个卤素的-C1-C6烷基。
本公开提供具有1、2、3、4或更多个以下特征的式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V和VI化合物：
a)X1是CH；且X2和X3中的一个是N；
b)A是单环或多环任选取代的芳基；
c)R1，在每次出现时，独立地是-H,-C1-C6烷基、卤素或-NH2；
d)R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环任选取代的杂环；且
e)R4是-CH2-OH或取代有一个或多个卤素的-C1-C6烷基。
本公开提供选自以下的化合物：
Figure BDA0002445730170000541
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体。
本公开提供选自以下的化合物：
Figure BDA0002445730170000551
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体。本公开提供选自以下的化合物：
Figure BDA0002445730170000552
Figure BDA0002445730170000561
Figure BDA0002445730170000571
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体。
本公开提供选自以下的化合物
Figure BDA0002445730170000572
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体。
本公开的化合物的合成方法
本公开的化合物可以通过包括标准化学在内的多种方法制备。合适的合成路线描述于下面给出的方案中。
本文所述的任何通式的化合物可通过有机合成领域中已知的方法制备，部分通过以下合成方案和实施例阐述。在下面描述的方案中，很好理解，根据一般原理或化学，在必要时使用敏感或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法操作保护基团(T.W.Greene and P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",Thirdedition,Wiley,New York 1999)。使用本领域技术人员显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段除去这些基团。选择制程以及反应条件和它们的实施顺序应与式I化合物的制备一致。
本领域技术人员将认识到立体中心是否存在于任何本公开的化合物中。因此，本公开包括两种可能的立体异构体(除非在合成中指定)并且不仅包括外消旋化合物，还包括单独的对映异构体和/或非对映异构体。当期望化合物作为单一对映异构体或非对映异构体时，可以通过立体特异性合成或通过拆分最终产物或任何方便的中间体来获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可通过本领域已知的任何合适方法完成。参见，例如，"Stereochemistry of Organic Compounds"by E.L.Eliel,S.H.Wilen,and L.N.Mander(Wiley-lnterscience,1994)。
化合物的制备
本文所述的化合物可以由市售起始材料制备或使用已知的有机、无机和/或酶促方法合成。
可以以有机合成领域技术人员公知的多种方式制备本公开的化合物。举例来说，本公开的化合物可以使用下文所述的方法，以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所理解的其变体来合成。这些方法包括但不限于下文所述的那些方法。
方案1.(3-氨基-6-苯基吡嗪-2-基)甲醇的通用合成
Figure BDA0002445730170000581
在方案1中概述了(3-氨基-6-苯基吡嗪-2-基)甲醇的通用合成。3-氯-6-苯基吡嗪-2-甲酸乙酯可在钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl2)存在下与取代的芳基硼酸或杂芳基硼酸偶联。然后所得的联芳中间体可以在SNAr条件下与取代的伯或仲胺偶联，接着还原，得到(3-氨基-6-苯基吡嗪-2-基)甲醇。可能需要额外的脱保护和/或官能化步骤来制备最终化合物。
在方案2中概述了(3-(氨基)-6-(苯基硫基)吡嗪-2-基)甲醇的通用合成。
方案2.(3-(氨基)-6-(苯基硫基)吡嗪-2-基)甲醇的通用合成
Figure BDA0002445730170000591
3-氯-6-苯基吡嗪-2-甲酸酯在SNAr条件下可与伯胺或仲胺偶联。然后可以将所得的氨基吡嗪酯还原得到氨基吡嗪-2-基-甲醇，接着与适当取代的芳基硫醇或杂芳基硫醇的钾(或钠)盐偶联。可能需要额外的脱保护和/或官能化步骤来制备最终化合物。
本公开的化合物和组合物的使用方法
本公开的方法和用途
本公开的另一个方面涉及治疗有此需要的受试者中与SHP2调节相关的疾病的方法。该方法包括向需要治疗与SHP2调节相关的疾病或病症的患者施用有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体)，或一种或多种本公开的药物组合物。在一些实施方案中，该疾病可以是但不限于努南(Noonan)综合征、豹斑(LEOPARD)综合征、幼年型髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和结肠癌。SHP2是多种受体酪氨酸激酶的重要下游信号传导分子，包括血小板衍生生长因子的受体(PDGF-R)、成纤维细胞生长因子的受体(FGF-R)和表皮生长因子的受体(EGF-R)。SHP2也是用于激活丝裂原活化蛋白(MAP)激酶途径的重要下游信号传导分子，其可导致细胞转化，这是癌症发展的先决条件。敲低SHP2显著抑制具有SHP2突变或EML4/ALK易位的肺癌细胞系以及EGFR扩增的乳腺癌和食道癌的细胞生长。SHP2也在胃癌、间变性大细胞淋巴瘤和胶质母细胞瘤中的癌基因下游被激活。
此外，SHP2在转导源自免疫检查点分子的信号中起作用，该免疫检查点分子包括但不限于程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)。在这种情况下，SHP2功能的调节可以导致免疫激活，特别是抗癌免疫应答。
本公开的另一个方面涉及抑制SHP2的方法。该方法包括向有此需要的患者施用有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体)，或一种或多种本公开的药物组合物。
本公开涉及本文公开的能够调节(例如，抑制)SHP2的活性的化合物或组合物。本公开还涉及此类化合物和组合物的治疗用途。
可以以有效量施用一种或多种本公开的化合物或组合物以在受试者中治疗或预防病症和/或预防其发展。在一些实施方案中，在用少于1000nM的本公开化合物处理后，SHP2被抑制。在一些实施方案中，在用约10nM至约100nM的本公开化合物处理后，SHP2被抑制。在一些实施方案中，在用10nM至100nM的本公开化合物处理后，SHP2被抑制。在一些实施方案中，在用少于10nM的本公开化合物处理后，SHP2被抑制。
本公开的另一方面涉及一种或多种本公开的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其药学上可接受的盐、共晶体、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体)，或一种或多种本公开的组合物，其用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。在一些实施方案中，该疾病是努南(Noonan)综合征、豹斑(LEOPARD)综合征、幼年型髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和结肠癌。SHP2是多种受体酪氨酸激酶的重要下游信号传导分子，包括血小板衍生生长因子的受体(PDGF-R)、成纤维细胞生长因子的受体(FGF-R)和表皮生长因子的受体(EGF-R)。SHP2也是用于激活丝裂原活化蛋白(MAP)激酶途径的重要下游信号传导分子，其可导致细胞转化，这是癌症发展的先决条件。敲低SHP2显著抑制具有SHP2突变或EML4/ALK易位的肺癌细胞系以及EGFR扩增的乳腺癌和食道癌的细胞生长。SHP2也在胃癌、间变性大细胞淋巴瘤和胶质母细胞瘤中的癌基因下游被激活。
在另一个方面，本公开涉及一种或多种本公开的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其药学上可接受的盐、共晶体、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体)在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，该疾病与SHP2调节相关。
在另一个方面，本公开涉及一种或多种本公开的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其药学上可接受的盐、共晶体、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体)，其用作药物。在一些实施方案中，该药物用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。
在一个方面，本公开涉及一种或多种组合物，其用作药物，该组合物包含一种或多种本公开的化合物(例如，式Ia、I、IIa、IIb、III、IV、V或VI化合物，及其药学上可接受的盐、共晶体、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体)。在一些实施方案中，该药物用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。
本公开的药物组合物和施用模式
本公开的另一个方面涉及药物组合物，其包含一种或多种本公开的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可以进一步包括赋形剂，诸如稀释剂、表面活性剂、脂质、溶剂。在某些实施方案中，药物组合物中有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
可以根据分别适用于不同施用途径的剂型的常规制备方法制备组合物。本公开的药物组合物可含有按重量或体积计约0.1％至约99％，约5％至约90％，或约1％至约20％的本公开化合物。
本公开的化合物和药物组合物的施用可以经由治疗剂的任何施用方式完成。这些模式包括全身或局部施用，诸如口服、经鼻、肠胃外、静脉内、透皮、皮下、经阴道、经颊、经直肠或局部施用模式。
取决于预期的施用模式，本公开的化合物或药物组合物可以是固体、半固体或液体剂型，例如注射剂、胶囊剂、片剂、小丸剂(pellet)、栓剂、丸剂(pill)、调节释放(modified-release)剂型、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆剂、粉剂、液体剂、混悬剂、贴剂等，有时呈单位剂量形式并与常规药物实践一致。同样，它们也可以静脉内(推注和输注)、腹膜内、皮下或肌内、透皮形式施用，并且全部使用药学领域技术人员公知的形式。
示例性药物组合物是液体和固体剂型，诸如片剂和胶囊剂，其包含一种或多种本公开的化合物和药学上可接受的载体，诸如但不限于a)稀释剂，例如纯净水，甘油三酯油，诸如氢化或部分氢化的植物油或其混合物，玉米油、橄榄油、向日葵油、红花油、鱼油(诸如EPA或DHA)，或它们的酯或甘油三酯或其混合物，ω-3脂肪酸或其衍生物，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；对于片剂也是如此；c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁，天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成胶诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的话；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，诸如吐温80、Labrasol、HPMC、DOSS、Caproyl 909、Labrafac、Labrafil、Peceol、Transcutol、Capmul MCM、Capmul PG-12、Captex 355、Gelucire、维生素E TGPS或其他可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物吸收的试剂，诸如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400、PEG200。在某些实施方案中，药物组合物包含HPMC。在某些实施方案中，药物组合物包含素食型(Vegi)胶囊。
液体组合物，特别是可注射的液体组合物，可以例如通过溶解、分散、冻干等制备。例如，将一种或多种本公开的化合物溶解在药学上可接受的溶剂中或与药学上可接受的溶剂混合，例如水、盐水、右旋糖水溶液、缓冲液、甘油、乙醇、环糊精、Cremophor EL等，从而形成可注射的等渗溶液或混悬液或用于重构的冻干饼。蛋白质诸如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白质可用于溶解本公开的化合物。
还可以将一种或多种本公开的化合物或组合物配制成栓剂，其可以由脂肪乳剂或混悬剂制备；使用聚亚烷基二醇诸如丙二醇作为载体。
一种或多种本公开的化合物或组合物还可以以脂质体递送系统的形式施用，诸如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂形成，含有胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，脂质组分的膜用药物的水溶液水合以形成包封药物的脂质层，如例如美国专利5,262,564中所述，其内容通过引用并入本文。
还可以通过使用单克隆抗体作为与本公开的化合物偶联的单独载体来递送一种或多种本公开的化合物或组合物。本公开的化合物还可以与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸(取代有棕榈酰残基)。此外，一种或多种本公开的化合物可以与一类可用于实现药物控制释放的可生物降解聚合物偶联，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。在一些实施方案中，一种或多种本公开的化合物不与聚合物共价结合，例如多元羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。
可以通过肠胃外施用递送一种或多种本公开的化合物或组合物。肠胃外注射施用通常用于皮下、肌内或静脉内注射和输注。注射剂可以以常规形式制备，作为液体溶液或混悬液或适于在注射前溶解或分散在液体中的固体形式。
本公开的给药方案(Dosage Regimen)
使用本公开的化合物的给药方案根据多种因素进行选择，包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗病状的严重程度；施用途径；患者的肾功能或肝功能；和所用的具体公开化合物。具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定和开出预防、对抗或阻止病状进展所需的有效量的药物。
当用于所示效果时，本公开化合物的有效剂量范围为治疗该病状所需的约0.5mg至约5000mg的本公开化合物。用于体内或体外使用的组合物可含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg的本公开化合物，或者，剂量列表中从一个量到另一个量的范围。在一些实施方案中，组合物是可以刻痕的片剂形式。
如果需要，一种或多种本公开的化合物或组合物的有效日剂量可以作为1、2、3、4、5、6或更多个亚剂量在一天中以适当的间隔分开施用，任选地以单位剂型施用。在本公开的一些实施方案中，一种或多种本公开的化合物或组合物或其混合物可以每天施用两次或三次。在一些实施方案中，一种或多种本公开的化合物或组合物将每天施用一次。
在一些实施方案中，一种或多种本文所述的化合物或组合物可单独使用或一起使用或联合施用，或与另一种类型的治疗剂组合使用。联合施用或组合使用是指两种或更多种不同治疗性化合物或组合物的任何形式的施用，使得先前施用的治疗性化合物或组合物在体内仍然有效的同时施用第二种化合物或组合物。例如，不同的治疗性化合物或组合物可以在相同的制剂中或在单独的制剂中同时、依序或通过单独给药治疗的各个组分进行施用。在一些实施方案中，不同的治疗性化合物或组合物可以在彼此的1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内施用。因此，接受这种治疗的个体可受益于不同治疗性化合物或组合物的组合效果。
试剂盒
在一些实施方案中，本公开还提供药物包装或试剂盒，其包含填充有至少一种本公开的化合物或组合物的一个或多个容器。任选地，与这样的容器相关联的可以是由管理药品或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知(notice)，该通知反映(a)制造、使用或销售机构的批准用于人类施用，(b)使用说明，或两者兼而有之。在一些实施方案中，试剂盒包含至少两个容器，其中至少一个容器含有至少一种本公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，试剂盒包含至少两个容器，并且至少两个容器中的每一个含有至少一种本公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，试剂盒包括另外的材料以促进主题化合物和组合物的递送。例如，试剂盒可包括导管、管道、输液袋、注射器等中的一种或多种。在一些实施方案中，化合物和组合物以冻干形式包装，并且试剂盒包括至少两个容器：包含冻干化合物或组合物的容器，和包含适量适于重构冻干的材料的水、缓冲液或其他液体的容器。
前述内容适用于本文所述的任何化合物、组合物、方法和用途。本公开具体涵盖这些化合物、组合物、方法和用途的特征(单独或组合)与本节所述的各种试剂盒所述特征的任何组合。
示例性实施方案
本公开的一些实施方案是如下实施方案I：
实施方案I-1.一种式I化合物：
Figure BDA0002445730170000651
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；
R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
实施方案I-2.一种式II化合物：
Figure BDA0002445730170000671
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；
R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
实施方案I-3.一种式III化合物：
Figure BDA0002445730170000681
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；
R4是-H、-D或-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
实施方案I-4.实施方案I-1至I-3中任一项的化合物，其中X1是N。
实施方案I-5.实施方案I-1至I-3中任一项的化合物，其中X1是CH。
实施方案I-6.实施方案I-1至I-5中任一项的化合物，其中X2是N。
实施方案I-7.实施方案I-1至I-5中任一项的化合物，其中X2是CH。
实施方案I-8.实施方案I-1至I-7中任一项的化合物，其中X3是N。
实施方案I-9.实施方案I-1至I-7中任一项的化合物，其中X3是CH。
实施方案I-10.实施方案I-1至I-9中任一项的化合物，其中A是单环或多环芳基。
实施方案I-11.实施方案I-1至I-9中任一项的化合物，其中A是单环或多环环烷基。
实施方案I-12.实施方案I-1至I-9中任一项的化合物，其中A是单环或多环杂环烷基。
实施方案I-13.实施方案I-1至I-9中任一项的化合物，其中A是单环或多环杂芳基。
实施方案I-14.实施方案I-1至I-13中任一项的化合物，其中每个R1选自-H、卤素、-C1-C6烷基和-NR5R6。
实施方案I-15.实施方案I-14的化合物，其中R5和R6是H。
实施方案I-16.实施方案I-1至I-15中任一项的化合物，其中R4是任选取代的-C1-C6烷基。
实施方案I-17.实施方案I-1至I-16中任一项的化合物，其中R4是-CH2-OH。
实施方案I-18.实施方案I-1至I-17中任一项的化合物，其中R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环，其中该杂环任选地取代有-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O。
实施方案I-19.实施方案I-18的化合物，其中该杂环未经取代或取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
实施方案I-20.实施方案I-1至I-17中任一项的化合物，其中R3可以与R2组合形成5-至12-元螺杂环，其中该螺杂环任选地取代有-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O。
实施方案I-21.实施方案I-20的化合物，其中该螺杂环未经取代或取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
实施方案I-22.一种化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，该化合物选自
Figure BDA0002445730170000711
实施方案I-23.一种药物组合物，其包含实施方案I-1至I-22中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，和药学上可接受的载体。
实施方案I-24.一种治疗有此需要的受试者中与SHP2调节相关的疾病的方法，包括向该受试者施用有效量的实施方案I-1至I-22中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体。
实施方案I-25.实施方案I-24的方法，其中该疾病选自努南综合征、豹斑综合征、幼年型髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和结肠癌。
实施方案I-26.实施方案I-1至I-22中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其用作药物。
实施方案I-27.实施方案I-1至I-22中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。
实施方案I-28.实施方案I-1至I-22中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，在制备用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病的药物中的用途。
实施方案I-29.一种治疗有此需要的受试者中与SHP2调节相关的疾病的方法，包括向该受试者施用有效量的实施方案I-23的药物组合物。
实施方案I-30.实施方案I-29的方法，其中该疾病选自努南综合征、豹斑综合征、幼年型髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和结肠癌。
实施方案I-31.实施方案I-23的药物组合物，其用作药物。
实施方案I-32.实施方案I-23的药物组合物，其用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。
实施方案I-33.实施方案I-23的药物组合物在制备用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病的药物中的用途。
本公开的一些实施方案是如下实施方案II：
实施方案II-1.一种式I化合物：
Figure BDA0002445730170000731
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；
R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
实施方案II-2.一种式IIa化合物：
Figure BDA0002445730170000751
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是直接键；
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；
R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
实施方案II-3.一种式IIb化合物：
Figure BDA0002445730170000761
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-；
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；
R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
实施方案II-4.一种式III化合物：
Figure BDA0002445730170000781
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；
R4是-H、-D或-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
实施方案II-5.实施方案II-1至II-4中任一项的化合物，其中X1是N。
实施方案II-6.实施方案II-1至II-4中任一项的化合物，其中X1是CH。
实施方案II-7.实施方案II-1至II-6中任一项的化合物，其中X2是N。
实施方案II-8.实施方案II-1至II-6中任一项的化合物，其中X2是CH。
实施方案II-9.实施方案II-1至II-8中任一项的化合物，其中X3是N。
实施方案II-10.实施方案II-1至II-8中任一项的化合物，其中X3是CH。
实施方案II-11.实施方案II-1至II-10中任一项的化合物，其中A是单环或多环芳基。
实施方案II-12.实施方案II-1至II-10中任一项的化合物，其中A是单环或多环环烷基。
实施方案II-13.实施方案II-1至II-10中任一项的化合物，其中A是单环或多环杂环烷基。
实施方案II-14.实施方案II-1至II-10中任一项的化合物，其中A是单环或多环杂芳基。
实施方案II-15.实施方案II-1至II-14中任一项的化合物，其中每个R1选自-H、卤素、-C1-C6烷基和-NR5R6。
实施方案II-16.权利要求14的化合物，其中R5和R6是H。
实施方案II-17.实施方案II-1至II-16中任一项的化合物，其中R4是任选取代的-C1-C6烷基。
实施方案II-18.实施方案II-1至II-17中任一项的化合物，其中R4是-CH2-OH。
实施方案II-19.实施方案II-1至II-18中任一项的化合物，其中R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环，其中该杂环任选地取代有-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O。
实施方案II-20.实施方案II-19的化合物，其中该杂环未经取代或取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
实施方案II-21.实施方案II-1至II-18中任一项的化合物，其中R3可以与R2组合形成5-至12-元螺杂环，其中该螺杂环任选地取代有-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O。
实施方案II-22.实施方案II-21的化合物，其中该螺杂环未经取代或取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
实施方案II-23.一种化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，该化合物选自
Figure BDA0002445730170000811
实施方案II-24.一种化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，该化合物选自
Figure BDA0002445730170000821
实施方案II-25.一种药物组合物，其包含实施方案II-1至II-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，和药学上可接受的载体。
实施方案II-26.一种治疗有此需要的受试者中与SHP2调节相关的疾病的方法，包括向该受试者施用有效量的实施方案II-1至II-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体。
实施方案II-27.实施方案II-26的方法，其中该疾病选自努南综合征、豹斑综合征、幼年型髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和结肠癌。
实施方案II-28.实施方案II-1至II-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其用作药物。
实施方案II-29.实施方案II-1至II-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。
实施方案II-30.实施方案II-1至II-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，在制备用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病的药物中的用途。
实施方案II-31.一种治疗有此需要的受试者中与SHP2调节相关的疾病的方法，包括向该受试者施用有效量的实施方案II-25的药物组合物。
实施方案II-32.实施方案II-31的方法，其中该疾病选自努南综合征、豹斑综合征、幼年型髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和结肠癌。
实施方案II-33.实施方案II-25的药物组合物，其用作药物。
实施方案II-34.实施方案II-25的药物组合物，其用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。
实施方案II-35.实施方案II-25的药物组合物在制备用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病的药物中的用途。
本公开的一些实施方案是如下实施方案III：
实施方案III-1.一种式IV化合物：
Figure BDA0002445730170000831
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；其中所述杂芳基和杂环基任选地取代有-CN；
R4是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
实施方案III-2.一种式V化合物：
Figure BDA0002445730170000851
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；其中所述杂芳基和杂环基任选地取代有-CN；
R4是-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
实施方案III-3.一种式VI化合物：
Figure BDA0002445730170000871
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；其中所述杂芳基和杂环基任选地取代有-CN；
R4是-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
实施方案III-4.一种式I化合物：
Figure BDA0002445730170000881
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；
R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
实施方案III-5.实施方案III-1至III-4中任一项的化合物，其中X1是N。
实施方案III-6.实施方案III-1至III-4中任一项的化合物，其中X1是CH。
实施方案III-7.实施方案III-1至III-6中任一项的化合物，其中X2是N。
实施方案III-8.实施方案III-1至III-6中任一项的化合物，其中X2是CH。
实施方案III-9.实施方案III-1至III-8中任一项的化合物，其中X3是N。
实施方案III-10.实施方案III-1至III-8中任一项的化合物，其中X3是CH。
实施方案III-11.实施方案III-1至III-10中任一项的化合物，其中A是单环或多环芳基。
实施方案III-12.实施方案III-1至III-10中任一项的化合物，其中A是单环或多环环烷基。
实施方案III-13.实施方案III-1至III-10中任一项的化合物，其中A是单环或多环杂环烷基。
实施方案III-14.实施方案III-1至III-10中任一项的化合物，其中A是单环或多环杂芳基。
实施方案III-15.实施方案III-1至III-14中任一项的化合物，其中每个R1选自-H、卤素、-C1-C6烷基和-NR5R6。
实施方案III-16.实施方案III-14的化合物，其中R5和R6是H。
实施方案III-17.实施方案III-1至III-16中任一项的化合物，其中R4是任选取代的-C1-C6烷基。
实施方案III-18.实施方案III-1至III-17中任一项的化合物，其中R4是-CH2-OH。
实施方案III-19.实施方案III-1至III-18中任一项的化合物，其中R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环，其中该杂环任选地取代有-C1-C6烷基、卤素、-OH,-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O。
实施方案III-20.实施方案III-19的化合物，其中该杂环未经取代或取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
实施方案III-21.实施方案III-1至III-18中任一项的化合物，其中R3可以与R2组合形成5-至12-元螺杂环，其中该螺杂环任选地取代有-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O。
实施方案III-22.实施方案III-21的化合物，其中该螺杂环未经取代或取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
实施方案III-23.实施方案III-1至III-18中任一项的化合物，其中R3与R2组合形成选自以下的部分：
Figure BDA0002445730170000911
实施方案III-24.一种化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，该化合物选自
Figure BDA0002445730170000921
实施方案III-25.一种化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，该化合物选自
Figure BDA0002445730170000922
实施方案III-26.一种化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，该化合物选自
Figure BDA0002445730170000923
Figure BDA0002445730170000931
Figure BDA0002445730170000941
实施方案III-27.一种药物组合物，其包含实施方案III-1至III-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，和药学上可接受的载体。
实施方案III-28.一种治疗有此需要的受试者中与SHP2调节相关的疾病的方法，包括向该受试者施用有效量的实施方案III-1至III-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体。
实施方案III-29.实施方案III-28的方法，其中该疾病选自努南综合征、豹斑综合征、幼年型髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和结肠癌。
实施方案III-30.实施方案III-1至III-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其用作药物。
实施方案III-31.实施方案III-1至III-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。
实施方案III-32.实施方案III-1至III-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，在制备用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病的药物中的用途。
实施方案III-33.一种治疗有此需要的受试者中与SHP2调节相关的疾病的方法，包括向该受试者施用有效量的实施方案III-27的药物组合物。
实施方案III-34.实施方案III-31的方法，其中该疾病选自努南综合征、豹斑综合征、幼年型髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和结肠癌。
实施方案III-35.实施方案III-27的药物组合物，其用作药物。
实施方案III-36.实施方案III-27的药物组合物，其用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。
实施方案III-37.实施方案III-27的药物组合物在制备用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病的药物中的用途。
本公开的一些实施方案是如下实施方案IV：
实施方案IV-1.一种式IV化合物：
Figure BDA0002445730170000961
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；其中所述杂芳基和杂环基任选地取代有-CN；
R4是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
实施方案IV-2.一种式V化合物：
Figure BDA0002445730170000981
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；其中所述杂芳基和杂环基任选地取代有-CN；
R4是-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
实施方案IV-3.一种式VI化合物：
Figure BDA0002445730170000991
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；其中所述杂芳基和杂环基任选地取代有-CN；
R4是-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
实施方案IV-4.一种式I化合物：
Figure BDA0002445730170001011
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；
R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
实施方案IV-5.实施方案IV-1至IV-4中任一项的化合物，其中X1是N。
实施方案IV-6.实施方案IV-1至IV-4中任一项的化合物，其中X1是CH。
实施方案IV-7.实施方案IV-1至IV-6中任一项的化合物，其中X2是N。
实施方案IV-8.实施方案IV-1至IV-6中任一项的化合物，其中X2是CH。
实施方案IV-9.实施方案IV-1至IV-8中任一项的化合物，其中X3是N。
实施方案IV-10.实施方案IV-1至IV-8中任一项的化合物，其中X3是CH。
实施方案IV-11.实施方案IV-1至IV-10中任一项的化合物，其中A是单环或多环芳基。
实施方案IV-12.实施方案IV-1至IV-10中任一项的化合物，其中A是单环或多环环烷基。
实施方案IV-13.实施方案IV-1至IV-10中任一项的化合物，其中A是单环或多环杂环烷基。
实施方案IV-14.实施方案IV-1至IV-10中任一项的化合物，其中A是单环或多环杂芳基。
实施方案IV-15.实施方案IV-1至IV-14中任一项的化合物，其中每个R1选自-H、卤素、-C1-C6烷基和-NR5R6。
实施方案IV-16.实施方案IV-15的化合物，其中R5和R6是H。
实施方案IV-17.实施方案IV-1至IV-16中任一项的化合物，其中R4是任选取代的-C1-C6烷基。
实施方案IV-18.实施方案IV-1至IV-17中任一项的化合物，其中R4是-CH2-OH。
实施方案IV-19.实施方案IV-1至IV-17中任一项的化合物，其中R4是取代有一个或多个卤素的-C1-C6烷基。
实施方案IV-20.实施方案IV-1至IV-19中任一项的化合物，其中R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环，其中该杂环任选地取代有-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O。
实施方案IV-21.实施方案IV-20的化合物，其中该杂环未经取代或取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
实施方案IV-22.实施方案IV-1至IV-19中任一项的化合物，其中R3可以与R2组合形成5-至12-元螺杂环，其中该螺杂环任选地取代有-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O。
实施方案IV-23.实施方案IV-22的化合物，其中该螺杂环未经取代或取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
实施方案IV-24.实施方案IV-1至IV-19中任一项的化合物，其中R3与R2组合形成选自以下的部分：
Figure BDA0002445730170001041
实施方案IV-25.一种化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，该化合物选自
Figure BDA0002445730170001042
Figure BDA0002445730170001051
实施方案IV-26.一种化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，该化合物选自
Figure BDA0002445730170001052
实施方案IV-27.一种化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，该化合物选自
Figure BDA0002445730170001053
Figure BDA0002445730170001061
Figure BDA0002445730170001071
实施方案IV-28.一种化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，该化合物选自
Figure BDA0002445730170001072
实施方案IV-29.一种药物组合物，其包含实施方案IV-1至IV-28中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，和药学上可接受的载体。
实施方案IV-30.一种治疗有此需要的受试者中与SHP2调节相关的疾病的方法，包括向该受试者施用有效量的实施方案IV-1至IV-28中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体。
实施方案IV-31.实施方案IV-30的方法，其中该疾病选自努南综合征、豹斑综合征、幼年型髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和结肠癌。
实施方案IV-32.实施方案IV-1至IV-28中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其用作药物。
实施方案IV-33.实施方案IV-1至IV-28中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。
实施方案IV-34.实施方案IV-1至IV-28中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，在制备用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病的药物中的用途。
实施方案IV-35.一种治疗有此需要的受试者中与SHP2调节相关的疾病的方法，包括向该受试者施用有效量的实施方案IV-29的药物组合物。
实施方案IV-36.实施方案IV-35的方法，其中该疾病选自努南综合征、豹斑综合征、幼年型髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和结肠癌。
实施方案IV-37.实施方案IV-29的药物组合物，其用作药物。
实施方案IV-38.实施方案IV-29的药物组合物，其用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。
实施方案IV-39.实施方案IV-29的药物组合物在制备用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病的药物中的用途。
实施例
通过以下实施例和合成实施例进一步说明本公开，所述实施例和合成实施例不应解释为将本公开的范围或精神限制于本文所述的具体操作。应理解，提供实施例是为了说明某些实施方案，并且因此不旨在限制本公开的范围。应进一步理解，在不脱离本公开的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可采用对本领域技术人员而言可能提出的各种其他实施方案、修改和等同物。
以下实施例和本文其他地方使用的定义是：
CH2Cl2,DCM 二氯甲烷
CH3CN,MeCN 乙腈
CuI 碘化亚铜(I)
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EtOAc 乙酸乙酯
Hr 小时
H2O 水
HCl 盐酸
K3PO4 磷酸钾
MeOH 甲醇
Na2SO4 硫酸钠
NMP N-甲基吡咯烷酮
Pd(dppf)Cl2 [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
实施例1-合成(3-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3-二氯吡啶-4-基)吡嗪-2-基)甲醇(化合物1)
Figure BDA0002445730170001101
步骤-1：合成3-氯-6-(2,3-二氯吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酸乙酯
将6-溴-3-氯吡嗪-2-甲酸乙酯(1g,3.97mmol)、(2,3-二氯吡啶-4-基)硼酸(0.93g,4.76mmol)和碳酸钾(2.18g,15.8mmol)于40mL乙腈中的混合物脱气，并添加Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(648mg,0.79mmol)。将所得混合物在惰性气氛下在95℃搅拌1小时。减压浓缩并通过柱色谱(40％EtOAc/60％庚烷)纯化，得到3-氯-6-(2,3-二氯吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酸乙酯(350mg,27％产率)。
步骤-2：合成6-(2,3-二氯吡啶-4-基)-3-((R)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-甲酸乙酯
在惰性气氛下，向3-氯-6-(2,3-二氯吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酸乙酯(350mg,1.35mmol)和(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺(450mg,1.4mmol)于DMA(2.5mL)中的溶液中添加DIPEA(233uL,1.4mmol)。将所得混合物在50℃搅拌30分钟。向反应混合物中添加乙酸乙酯(20mL)，将所得浆液用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。过滤并减压蒸发，得到6-(2,3-二氯吡啶-4-基)-3-((R)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-甲酸乙酯(150mg)。产物未经进一步纯化用于下一步。
步骤-3：合成(3-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3-二氯吡啶-4-基)吡嗪-2-基)甲醇
在-78℃，向6-(2,3-二氯吡啶-4-基)-3-((R)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-甲酸乙酯(150mg,0.28mmol)于DCM(3mL)中的溶液中逐滴添加1M DIBAL-H于DCM中的溶液(1.1mL,1.1mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌30分钟，然后温热至0℃并再搅拌5分钟。随后将反应混合物冷却至-78℃，接着添加饱和Rochelle盐溶液(6mL)。在剧烈搅拌下将所得浆液温热至室温1小时，然后添加DCM(20mL)和水(15mL)。分开两层，水相用DCM(20mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥。过滤并减压浓缩，得到黄色油状物。将所得样品溶解在MeOH(2mL)中，并添加HCl/MeOH(4M,0.5mL)。将所得混合物在50℃搅拌1小时并减压浓缩。通过制备型HPLC色谱纯化，接着进行冷冻干燥，得到(R)-(3-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,3-二氯吡啶-4-基)吡嗪-2-基)甲醇(11mg,9.7％产率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.40(d,J＝5.0Hz,1H),7.76(d,J＝5.0Hz,1H),4.75(s,2H),3.95-3.88(m,1H),3.88-3.80(m,1H),3.30-3.15(m,3H),2.30-2.20(m,1H),1.99-1.71(m,5H),1.66-1.54(m,2H)。LC-MS(ESI):m/z[M+H]C19H25Cl2N5O计算值408.13；实测值408.30。
实施例2-合成(3-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)甲醇(化合物2)
Figure BDA0002445730170001111
(3-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)甲醇以与实施例1类似的方式合成，除了(2,3-二氯吡啶-4-基)硼酸被替换为(2,3-二氯苯基)硼酸之外。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.57(s,1H),8.44(d,J＝0.5Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.61(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),4.75(d,J＝0.5Hz,2H),3.74(dd,J＝26.9,13.3Hz,2H),3.22-3.11(m,3H),2.27-2.14(m,1H),2.01-1.75(m,6H),1.74-1.63(m,1H),1.56(dd,J＝20.9,13.0Hz,2H)。LC-MS(ESI):m/z[M+H]C20H25Cl2N4O计算值407.13；实测值407.31。
实施例3-合成[3-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基]甲醇(化合物3)
Figure BDA0002445730170001121
[3-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基]甲醇可以与实施例1类似的方式合成，除了(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺被替换为N-(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯之外。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.55(s,1H)8.45(s,1H)7.60(ddd,J＝14.36,8.00,1.75Hz,2H)7.39-7.46(m,1H)4.73(s,2H)3.72(dt,J＝14.03,4.17Hz,2H)3.32-3.39(m,2H)1.96-2.06(m,2H)1.86-1.95(m,2H)1.50(s,3H)。LC-MS(ESI):m/z[M+H]C17H21Cl2N4O计算值367.1；实测值366.9。
实施例4-合成(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)甲醇(化合物4)
Figure BDA0002445730170001122
步骤-1：合成6-溴-3-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
将6-溴-3-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(2g,7.95mmol)、N-(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.87g,8.74mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(6.57mL,39.7mmol)和40mL乙腈的混合物于密封管中在35℃搅拌2小时，接着减压浓缩。将残余物用EtOAc/水萃取，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得产物未经进一步纯化用于下一步。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.27(s,1H),3.95(s,3H),3.68-3.59(m,2H),3.32-3.27(m,2H),2.14(d,J＝13.9Hz,2H),1.59(ddd,J＝14.1,10.8,4.1Hz,2H),1.46(s,12H),1.35(s,3H)。LC-MS(ESI):m/z[M+H]C17H26BrN4O4计算值429.12,实测值429.3
步骤-2：合成(3-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-6-溴吡嗪-2-基)甲醇
将6-溴-3-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(3.5g,8.15mmol)溶解于DCM(81.5mL)中。将所得黄色溶液冷却至-78℃并逐滴添加DIBAL-H(4.63g,32.6mmol)，将所得混合物在-78℃搅拌1小时，温热至0℃且保持30分钟，冷却回至-78℃，接着在-78℃添加饱和Rochelle盐水溶液(800mL)。向所得浆液中添加400ml DCM，将反应混合物温热至室温，同时剧烈搅拌。将所得浆液在室温搅拌18小时，并用DCM(2x400mL)萃取水相。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物溶解于20mLMeOH中，并添加2.0ml 4N HCl/二噁烷。将所得混合物在50℃搅拌18小时。通过制备型HPLC色谱纯化，接着进行冷冻干燥，得到(3-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-6-溴吡嗪-2-基)甲醇。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.55(s,1H),8.29-8.25(m,1H),4.64(d,J＝0.5Hz,2H),3.62(dt,J＝14.0,4.1Hz,2H),3.27(ddd,J＝13.5,10.1,3.2Hz,3H),1.98(ddd,J＝13.8,10.0,4.1Hz,2H),1.93-1.85(m,2H),1.49(s,3H)。LC-MS(ESI):m/z[M+H]C11H17BrN4O计算值301.06,实测值301.2
步骤-3：合成(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)甲醇
将(3-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-6-溴吡嗪-2-基)甲醇(50mg,0.1660mmol)、3-氯-4-(钾代硫基)吡啶-2-胺(49.4mg,0.2490mmol)、Pd2dba3(15.2mg,0.01660mmol)和Xantphos(19.2mg,0.03320mmol)于二噁烷(1.66mL)中的溶液脱气，并添加N,N-二异丙基乙基胺(57.8uL,0.332mmol)。将所得混合物在微波条件下加热至120℃，保持2小时，冷却至室温，经硅藻土过滤，并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化，接着冷冻干燥，得到7.60mg(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)甲醇(12.0％产率)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.43(s,2H),8.32(s,1H),7.62(dd,J＝5.6,0.7Hz,1H),6.07(dd,J＝5.6,0.7Hz,1H),4.68(s,2H),3.83(dt,J＝14.2,4.5Hz,2H),3.37(ddd,J＝13.7,10.2,3.2Hz,2H),1.98(ddd,J＝14.0,10.1,4.1Hz,2H),1.90(dt,J＝13.4,3.9Hz,2H),1.50(s,3H)。LC-MS(ESI):m/z[M+H]C16H21ClN6OS计算值381.1,实测值381.3。
实施例5.合成[6-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-2-吡啶基]甲醇.(化合物5)
Figure BDA0002445730170001141
步骤1.
向3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(319mg,2.06mmol)和(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺(454mg,1.87mmol,2HCl salt)于DMF(3.8mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.83g,5.61mmol)。将混合物在100℃搅拌4小时。通过在25℃添加H2O(3mL)淬灭反应混合物并用EtOAc萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯(2g,粗品)，其为白色油状物。LCMS(ESI):m/z[M+H]C16H24N3O3:计算值306.2；实测值306.3。
步骤2.
向3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯(2g,6.55mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Boc2O(4.3g,19.65mmol,4.5mL)。将反应混合物在25℃搅拌12小时。通过在25℃添加H2O(3mL)淬灭反应混合物。用EtOAc萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化剩余的残余物，得到3-[(3S,4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯(300mg,11％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.27(d,J＝3.7Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.36-7.30(m,1H),5.31(s,2H),4.59(d,J＝10.8Hz,1H),4.18(d,J＝4.6Hz,1H),4.02(d,J＝4.4Hz,1H),3.99(s,1H),3.98(s,2H),3.73-3.62(m,2H),3.26-2.84(m,5H),1.99-1.77(m,3H),1.71(d,J＝4.4Hz,1H),1.51(s,1H),1.46(s,6H),1.24-1.18(m,3H).LCMS(ESI):m/z:[M+H]C21H32N3O5:计算值406.2；实测值406.3。
步骤3.
向3-[(3S,4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯(250mg,616umol)于CH3CN(5mL)中的溶液中添加NBS(165mg,925umol)。将混合物在0℃搅拌5分钟。通过在25℃添加H2O(3mL)淬灭反应混合物。用EtOAc萃取反应混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到6-溴-3-[(3S,4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯(200mg,67％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.47(d,J＝8.7Hz,1H),7.29(s,1H),4.59(d,J＝11.0Hz,1H),4.18-4.14(m,1H),4.01(s,1H),4.00-3.96(m,1H),3.95(s,3H),3.71-3.61(m,2H),3.22-2.87(m,4H),3.22-2.87(m,1H),1.96-1.75(m,3H),1.72-1.63(m,1H),1.50(s,1H),1.46(s,9H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H).LCMS(ESI):m/z:[M+H]C21H31BrN3O5:计算值484.1,486.1；实测值484.1,486.2。
步骤4.
在20℃，向6-溴-3-[(3S,4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯(184mg,380umol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加2-氨基-3-氯-吡啶-4-硫醇(73mg,456umol)、1,10-菲咯啉(14mg,76umol)、CuI(7mg,38umol)和K3PO4(161mg,760umol)，并将混合物用N2脱气。在N2下，将反应混合物加热至140℃且保持1小时。过滤反应混合物并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到6-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-3-[(3S,4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯(140mg,65％产率)，其为白色固体。LCMS(ESI):m/z:[M+H]C26H35ClN5O5S:计算值564.2；实测值564.3。
步骤5。
向6-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-3-[(3S,4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯(90mg,159umol)于THF(1mL)中的溶液中添加LiBH4(10mg,479umol)。将混合物在50℃搅拌30分钟。向混合物中添加0.2mLHCl并将混合物在25℃搅拌30分钟。用NaHCO3将混合物调节至pH＝7，过滤并减压浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残余物，得到[6-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-2-吡啶基]甲醇(6mg,9％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.49(s,1H),7.69-7.56(m,2H),7.53-7.47(m,1H),6.16(d,J＝5.5Hz,1H),4.73(s,2H),4.32-4.22(m,1H),3.93(d,J＝9.2Hz,1H),3.82(d,J＝9.0Hz,1H),3.41(d,J＝4.2Hz,1H),3.25-3.11(m,2H),2.91-2.75(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.74(d,J＝12.7Hz,1H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H).LCMS(ESI):m/z[M+H]C20H27ClN5O2S:计算值436.1；实测值436.3。
实施例6.合成{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(5,6-二氯-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物6)
Figure BDA0002445730170001161
步骤1
向1,3-苯并二氧杂环戊烯(500mg,4.09mmol,1.0eq)于MeCN(5mL)中的溶液中添加TMSCl(44.48mg,409.43umol)和NCS(1.20g,9.01mmol)。将混合物在20℃搅拌2小时，然后通过添加Na2S2O3水溶液(10ml)淬灭。用EtOAc萃取后，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化粗残余物，得到5,6-二氯-1,3-苯并二氧杂环戊烯(620mg,3.25mmol,79％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 6.98(s,2H)6.02(s,2H)。
步骤2
在-78℃，将n-BuLi(2.5M,500uL)逐滴添加至5,6-二氯-1,3-苯并二氧杂环戊烯(200mg,1.1mmol)于THF(5mL)中的混合物中。30分钟后，在-78℃添加B(OMe)3(163mg,1.6mmol)。将反应温热至20℃且保持超过2小时，并添加1N HCl。用EtOAc萃取后，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(5,6-二氯-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)硼酸(200mg,684umol,80％纯度)，其为浅黄色固体。LCMS(ESI):m/z:[M-H]C7H4BCl2O4:计算值232.9；实测值233.0。
步骤3
向[3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-溴-吡嗪-2-基]甲醇(合成参见实施例1,100mg,280μmol)于DME(2mL)和H2O(0.4mL)中的溶液中添加(5,6-二氯-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)硼酸(79mg,336μmol)、Na2CO3(59mg,560μmol)和Pd(PPh3)4(32mg,28μmol,0.1eq)。在N2下将混合物在110℃加热24小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩，得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(5,6-二氯-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)吡嗪-2-基}甲醇(6.5mg,13.3umol,5％产率)，其为白色固体。LCMS(ESI):m/z:[M+H]C21H24Cl2N4O4:计算值467.1；实测值467.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.23(s,1H)7.28(d,J＝1.71Hz,1H)6.11(s,2H)4.94(br s,1H)4.60(br s,2H)3.73(br d,J＝8.31Hz,1H)3.63(br d,J＝13.20Hz,3H)3.56(br d,J＝9.17Hz,1H)3.11-3.30(m,3H)1.89(br d,J＝8.44Hz,1H)1.75-1.84(m,1H)1.81(br d,J＝14.18Hz,2H)1.56-1.69(m,3H)1.14(br d,J＝6.48Hz,3H)。
实施例7.合成{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物7)
Figure BDA0002445730170001171
步骤1
在0℃，向3,4-二氯苯酚(4g,24.5mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加NBS(4.4g,24.5mmol)。在0℃搅拌30分钟后，减压除去溶剂，通过柱色谱纯化粗残余物，得到2-溴-3,4-二氯-苯酚(0.95g,4.0mmol,16％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.00(s,1H)7.46(d,J＝9.04Hz,1H)6.95(d,J＝8.82Hz,1H)。
步骤2
在20℃，向2-溴-3,4-二氯-苯酚(0.35g,1.5mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(540mg,3.9mmol)和CH3I(0.4ml,6.5mmol)。3小时后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，通过柱色谱纯化粗残余物，得到3-溴-1,2-二氯-4-甲氧基-苯(0.3g,1.2mmol,81％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.49(d,J＝9.04Hz,1H)7.00(d,J＝9.04Hz,1H)3.90(s,3H)。
步骤3
向3-溴-1,2-二氯-4-甲氧基-苯(0.25g,0.98mmol)于二噁烷(6mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(372mg,1.5mmol)、KOAc(192mg,1.9mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(80mg,97.7μmol)。将反应混合物在85℃在N2下搅拌5小时。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱纯化粗残余物，得到2-(2,3-二氯-6-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.19g,0.63mmol,64％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.44(d,J＝8.93Hz,1H)6.89(d,J＝8.80Hz,1H)3.78(s,3H)1.37(s,12H)。
步骤4
向[3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-溴-吡嗪-2-基]甲醇(合成参见实施例1,79mg,220μmol)于DME(2mL)中的溶液中添加2-(2,3-二氯-6-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.1g,330μmol)、Na2CO3(47mg,440μmol)、H2O(0.4mL)和Pd(PPh3)4(25mg,22μmol)。将反应混合物在85℃在N2下搅拌5小时。冷却至室温后，过滤混合物，减压除去溶剂，通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡嗪-2-基}甲醇(2.9mg,6umol,3％产率)，其为白色固体。LCMS(ESI):m/z:[M+H]C21H27Cl2N4O3:计算值453.1；实测值453.3；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.49(br s,1H)8.10-8.07(m,1H)7.58(d,J＝9.04Hz,1H)7.10(d,J＝9.04Hz,1H)4.71(s,2H)4.29(dd,J＝6.51,4.30Hz,1H)3.95(d,J＝9.04Hz,1H)3.84(d,J＝9.04Hz,1H)3.75(s,3H)3.71-3.65(m,1H)3.39(d,J＝4.19Hz,1H)3.16-3.01(m,2H)2.04-1.86(m,3H)1.74(d,J＝12.57Hz,1H)1.30(d,J＝6.62Hz,3H)。
实施例8.合成2-{5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基}-3,4-二氯苯酚(化合物8)
Figure BDA0002445730170001191
步骤1
向3,6-二溴吡嗪-2-甲酸甲酯(8.4g,28.3mmol)于MeCN(142mL)中的溶液中添加(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺二盐酸盐(7.59g,31.2mmol)、DIEA(24.7ml,142mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。减压除去溶剂，将残余物在水/NH4OH(10:1)和EtOAc之间分配。分开两相，水相用EtOAc萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯(12g,粗品)，其未经进一步纯化即使用。LCMS(ESI):m/z:[M+H]。C15H22BrN4O3:计算值385.1；实测值385.1。
步骤2
在-78℃，历经10分钟，向3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-溴-5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(12g,29.0mmol)于DCM(240mL)中的溶液中添加DIBAL-H(1M,116mL)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后温热至0℃且保持1小时。通过将其倒入饱和Rochelle盐水溶液中来淬灭反应。添加EtOAc，将反应混合物温热至室温过夜，同时剧烈搅拌。然后分开两相混合物，水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将黄色残余物用EtOAc研磨，得到[3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-溴-5-甲基-吡嗪-2-基]甲醇(4.86g,45％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.27(s,1H)5.51(s,1H)4.43(s,1H)4.05-4.02(m,1H)3.62(d,J＝8.38Hz,1H)3.44(d,J＝8.60Hz,1H)3.34-3.26(m,2H)3.13-2.95(m,2H)2.86(d,J＝4.85Hz,1H)1.84-1.61(m,2H)1.60-1.42(m,2H)1.32(s,2H)1.05(d,J＝6.39Hz,2H)。
步骤3
在0℃，向3,4-二氯苯酚(4g,24.54mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加NBS(4.37g,24.54mmol)并将反应混合物搅拌0.5小时。减压蒸发溶剂，通过柱色谱纯化粗残余物，得到2-溴-3,4-二氯-苯酚(0.95g,3.93mmol,16％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.00(s,1H)7.46(d,J＝9.04Hz,1H)6.95(d,J＝8.82Hz,1H)。
步骤4
在20℃，在N2下，向2-溴-3,4-二氯-苯酚(0.3g,1.24mmol)于二噁烷(6mL)中的溶液中添加[3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-溴-吡嗪-2-基]甲醇(443.1mg,1.24mmol)、KOAc(243.4mg,2.48mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(472.4mg,1.86mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(101.3mg,124.0μmol)，将混合物加热至105℃且保持2小时。冷却至室温并过滤后，减压除去溶剂，通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到2-{5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基}-3,4-二氯苯酚(3mg,7umol,51％产率)，其为白色固体。LCMS(ESI):m/z:[M+H]C20H25Cl2N4O3:计算值439.1；实测值439.1。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.52(br s,1H)8.22(s,1H)7.40(d,J＝8.82Hz,1H)6.88(d,J＝9.04Hz,1H)4.72(s,2H)4.25-4.32(m,1H)3.93(d,J＝9.04Hz,1H)3.82(d,J＝9.48Hz,1H)3.62-3.74(m,3H)3.01-3.16(m,3H)1.93-2.02(m,2H)1.86(br d,J＝13.23Hz,1H)1.73(br d,J＝13.45Hz,1H)1.29(d,J＝6.39Hz,3H)。
实施例9.合成{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(5-氯喹喔啉-6-基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物9)
{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(5-氯喹喔啉-6-基)吡嗪-2-基}甲醇以与2-{5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基}-3,4-二氯苯酚类似的方式合成，除了2-溴-3,4-二氯-苯酚被替换为6-溴-5-氯-喹喔啉之外。LCMS(ESI):m/z:[M+H]C22H26ClN6O2:计算值441.2；实测值440.9；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.01(br d,J＝13.23Hz,2H)8.71(s,1H)8.49(br s,1H)8.25-8.20(m,1H)8.18-8.13(m,1H)4.78(s,2H)4.34-4.26(m,1H)3.97(d,J＝9.26Hz,1H)3.88-3.73(m,3H)3.40(br d,J＝3.75Hz,1H)3.23-3.06(m,2H)2.05-1.95(m,2H)1.94-1.87(m,1H)1.76(br d,J＝13.45Hz,1H)1.31(d,J＝6.39Hz,3H)。
实施例10.合成{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物10)
Figure BDA0002445730170001211
向微波小瓶中添加{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-溴吡嗪-2-基}甲醇(合成参见实施例1,30mg,84μmol)、(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)硼酸(25mg,125μmol)、四(三苯基膦)钯(10mg,8.4μmol)和碳酸钾(35mg,250μmol)。将反应小瓶抽空并用N2吹扫三次，然后在微波条件下在120℃搅拌1.5小时。将所得反应混合物通过硅藻土垫过滤，用DCM和MeOH洗涤。减压浓缩滤液，残余物经受柱色谱，然后进行反相HPLC，得到期望产物{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇(10.0mg,23.2μmol,28％)。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]C21H26ClN7OS:计算值431.2；实测值431.4。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.38(s,1H),7.22(dt,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),4.68(t,J＝8.8Hz,4H),4.33-4.24(m,1H),3.94(d,J＝9.1Hz,1H),3.83(d,J＝9.1Hz,1H),3.74-3.58(m,2H),3.40(d,J＝4.2Hz,1H),3.35(td,J＝8.8,1.1Hz,2H),3.14-2.98(m,2H),2.04-1.92(m,2H),1.88(d,J＝13.5Hz,1H),1.77-1.69(m,1H),1.30(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例11.合成{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(1H-吲哚-7-基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物11)
{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(1H-吲哚-7-基)吡嗪-2-基}甲醇以与{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇类似的方式合成，除了(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)硼酸被替换为(1H-吲哚-7-基)硼酸之外。LCMS(ESI):m/z:[M+H]C22H27N5O2:计算值394.2；实测值394.5；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.50(s,1H),8.48(s,1H),7.53(dt,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.18(ddd,J＝8.2,7.0,1.1Hz,1H),7.14(S,1H)7.03(ddd,J＝7.9,7.0,0.9Hz,1H),6.80(d,J＝0.8Hz,1H),4.72(s,2H),4.30-4.18(m,1H),3.88(d,J＝9.0Hz,1H),3.77(d,J＝8.9Hz,1H),3.65-3.52(m,2H),3.29(d,J＝1.6Hz,1H),3.13-2.95(m,2H),1.98-1.87(m,2H),1.82(d,J＝13.5Hz,1H),1.69(d,J＝13.1Hz,1H),1.25(d,J＝6.5Hz,4H)。
实施例12.合成{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(喹喔啉-6-基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物12)
{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(喹喔啉-6-基)吡嗪-2-基}甲醇以与{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇类似的方式合成，除了(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)硼酸被替换为6-喹喔啉基-硼酸之外。LCMS(ESI):m/z:[M+H]C22H26N6O2:计算值407.2；实测值407.5。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.90(dd,J＝18.4,1.9Hz,2H),8.82(s,1H),8.71(d,J＝1.9Hz,1H),8.59(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),4.79(s,2H),3.99(d,J＝9.1Hz,1H),3.88(d,J＝9.1Hz,1H),3.50(d,J＝4.1Hz,1H),3.37(s,1H),2.68(s,3H),1.35(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例13.合成{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(4-氯-2H-吲唑-6-基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物13)
{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(4-氯-2H-吲唑-6-基)吡嗪-2-基}甲醇以与{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇类似的方式合成，除了(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)硼酸被替换为(4-氯-1H-吲唑-6-基)硼酸之外。LCMS(ESI):m/z:[M+H]C21H25ClN6O2:计算值429.2；实测值429.0；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.67(s,1H)8.12(d,J＝12.79Hz,2H)7.93(s,1H)4.76(s,2H)4.19-4.30(m,1H)3.86(d,J＝8.38Hz,1H)3.72(d,J＝8.60Hz,1H)3.56(br dd,J＝11.69,5.95Hz,2H)3.16(br t,J＝10.69Hz,1H)3.06-3.11(m,1H)3.04(d,J＝4.85Hz,1H)1.85-2.01(m,2H)1.67-1.80(m,2H)1.23(d,J＝6.39Hz,3H)。
实施例14.合成{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(5-氯-2H-吲唑-6-基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物14)
{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(5-氯-2H-吲唑-6-基)吡嗪-2-基}甲醇以与{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇类似的方式合成，除了(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)硼酸被替换为5-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑之外。LCMS(ESI):m/z:[M+H]C21H26ClN6O2:计算值429.2；实测值429.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.44(s,1H)8.23(br s,1H)8.13(s,1H)8.01(s,1H)7.79(s,1H)4.59(s,2H)4.08-4.16(m,1H)3.75(br d,J＝8.38Hz,1H)3.54-3.67(m,3H)3.03-3.19(m,3H)1.76-1.93(m,2H)1.55-1.70(m,2H)1.14(d,J＝6.39Hz,3H)。
实施例15.合成{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物15)
{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基}甲醇以与{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇类似的方式合成，除了(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)硼酸被替换为(1-甲基-1H-吲哚-2-基)硼酸之外。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]C21H26ClN7OS:计算值408.2；实测值408.1。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.50(s,1H),8.48(s,1H),7.53(dt,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.18(ddd,J＝8.2,7.0,1.1Hz,1H),7.03(ddd,J＝7.9,7.0,0.9Hz,1H),6.80(d,J＝0.8Hz,1H),4.72(s,2H),4.30-4.18(m,1H),4.00(s,3H),3.88(d,J＝9.0Hz,1H),3.77(d,J＝8.9Hz,1H),3.65-3.52(m,2H),3.29(d,J＝1.6Hz,1H),3.13-2.95(m,2H),1.98-1.87(m,2H),1.82(d,J＝13.5Hz,1H),1.69(d,J＝13.1Hz,1H),1.25(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例16.合成{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(8-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基)吡嗪-2-基}甲醇(化合物16)
{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(8-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基)吡嗪-2-基}甲醇以与{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇类似的方式合成，除了(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)硼酸被替换为(8-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基)硼酸之外。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]C21H26ClN7OS:计算值445.2；实测值445.4；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.36(s,1H),7.12-7.01(m,2H),4.69(s,2H),4.29-4.26(m,3H),3.93(d,J＝9.2Hz,1H),3.82(d,J＝9.2Hz,1H),3.72-3.59(m,1H),3.41(d,J＝4.1Hz,1H),3.03(dddd,J＝31.9,13.5,11.1,2.8Hz,2H),2.85(t,J＝6.5Hz,2H),2.63(s,2H),2.05-1.91(m,3H),1.87(d,J＝13.4Hz,1H),1.75-1.67(m,1H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例17.合成{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物17)
{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基}甲醇以与{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇类似的方式合成，除了(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)硼酸被替换为(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)硼酸之外。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]C21H26ClN7OS:计算值437.2；实测值437.2；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.20(d,J＝0.7Hz,1H),7.23-7.18(m,2H),4.74(s,2H),4.35-4.26(m,1H),3.97(d,J＝9.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.86(d,J＝9.1Hz,1H),3.82-3.69(m,2H),3.39(d,J＝4.3Hz,1H),3.22-3.05(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.90(d,J＝13.8Hz,1H),1.76(d,J＝12.5Hz,1H),1.32(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例18.合成{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3,6-三氯苯基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物18)
{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3,6-三氯苯基)吡嗪-2-基}甲醇以与{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇类似的方式合成，除了(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)硼酸被替换为(2,3,6-三氯苯基)硼酸之外。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]C20H23Cl3N4O2:计算值457.1；实测值457.2；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.69-8.50(m,1H),8.50(s,1H),7.72(d,J＝2.5Hz,1H),7.70(d,J＝2.5Hz,1H),4.75(s,2H),4.33(qd,J＝6.5,4.2Hz,1H),3.99(dd,J＝9.1,0.8Hz,1H),3.88(dd,J＝9.2,0.8Hz,1H),3.82(dtd,J＝13.4,4.1,1.6Hz,1H),3.78-3.73(m,1H),3.47(d,J＝4.2Hz,1H),3.16(ddd,J＝13.8,11.1,2.9Hz,1H),3.09(ddd,J＝13.6,11.2,2.7Hz,1H),2.01(ddd,J＝13.6,8.4,3.5Hz,2H),1.95-1.89(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.35(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例19.合成{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2H-吲唑-5-基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物19)
{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2H-吲唑-5-基)吡嗪-2-基}甲醇以与{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇类似的方式合成，除了(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)硼酸被替换为(1H-吲唑-6-基)硼酸之外。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]C21H26N6O2:计算值395.2；实测值395.4；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.67(s,1H),8.47(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),8.18-8.12(m,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),4.77(s,2H),3.96(d,J＝9.1Hz,1H),3.85(d,J＝9.1Hz,1H),3.48(d,J＝4.1Hz,1H),3.37(s,3H),2.68(s,0H),2.00(s,1H),1.34(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例20.合成{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2H-吲唑-5-基)吡嗪-2-基}甲醇(化合物20)
{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2H-吲唑-5-基)吡嗪-2-基}甲醇以与{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇类似的方式合成，除了(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)硼酸被替换为1H-吲唑-6-基硼酸之外。LCMS(ESI):m/z:[M+H]C21H27N6O2:计算值395.2；实测值395.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.20(s,1H)8.78(s,1H)8.21(s,1H)8.10(s,1H)7.84(s,2H)5.39(s,1H)4.61(s,2H)4.12-4.06(m,1H)3.69(d,J＝8.38Hz,1H)3.52(d,J＝8.60Hz,2H)3.20-3.02(m,3H)2.96(d,J＝5.29Hz,1H)1.76-1.74(m,2H)1.68-1.52(m,2H)1.10(d,J＝6.62Hz,3H)。
实施例21.合成{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物21)
{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基}甲醇以与{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)吡嗪-2-基}甲醇类似的方式合成，除了(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)硼酸被替换为2,3二氯苯甲酸之外。LCMS(ESI):m/z:[M+H]C20H24Cl2N4O2:计算值423.1；实测值423.4；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.55(s,1H),8.44(d,J＝0.6Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),4.75(d,J＝0.5Hz,2H),4.31(qd,J＝6.5,4.3Hz,1H),3.97(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),3.85(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),3.73(ddtd,J＝26.7,13.4,4.2,1.6Hz,2H),3.40-3.35(m,1H),3.16(ddd,J＝13.6,10.9,2.9Hz,1H),3.09(ddd,J＝13.5,11.0,2.8Hz,2H),2.68(s,0H),2.05-1.95(m,3H),1.93-1.86(m,2H),1.80-1.73(m,1H),1.32(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例22.合成3-({5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-2-氯苯甲腈.(化合物22)
Figure BDA0002445730170001261
步骤1
向3-溴-2-氯-苯甲腈(0.5g,2.3mmol)和3-硫基丙酸2-乙基己基酯(656mg,3.0mmol)于二噁烷(4mL)中的混合物中添加Xantphos(27mg,46μmol)、DIEA(0.8ml,4.6mmol)和Pd2(dba)3(11mg,12μmol)。将混合物在100℃在N2下搅拌5小时，然后冷却至室温，倒入水(2mL)中并用EtOAc萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并减压除去溶剂。通过柱色谱纯化残余物，得到3-(2-氯-3-甲基亚胺基-苯基)硫基丙酸2-乙基己基酯(720mg,88％产率)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.69(dd,J＝1.3,8.2Hz,1H),7.61(dd,J＝1.3,7.7Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),4.03(d,J＝5.7Hz,2H),3.33(s,2H),2.72(t,J＝6.8Hz,2H),1.60-1.51(m,1H),1.41-1.24(m,8H),0.93-0.86(m,6H)
步骤2
在-78℃，在N2下，向3-(2-氯-3-氰基-苯基)硫基丙酸2-乙基己基酯(720mg,2.0mmol)于THF(4mL)中的混合物中添加t-BuOK(1M于THF中,3.1mmol,3.1mL)。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后减压浓缩。通过柱色谱纯化粗残余物，得到2-氯-3-巯基苯甲腈(260mg,63％产率)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.75(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),7.56(dd,J＝1.1,7.7Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H)。
步骤3
向2-氯-3-巯基苯甲腈(116mg,560umol)和[3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-溴-吡嗪-2-基]甲醇(100mg,280umol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加K3PO4(119mg,560umol)1,10-菲咯啉(10mg,56umol)和CuI(5mg,27umol)。将混合物脱气，然后加热至130℃且保持12小时。冷却至室温并过滤后，减压除去溶剂。通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到3-({5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-2-氯苯甲腈(14.3mg,32umol,11％产率)，其为白色固体。LCMS(ESI):m/z:[M-H]C21H23ClN5O2S:计算值444.1；实测值444.1；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.51(br s,1H),8.20(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.50(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),4.63(s,2H),4.31-4.24(m,1H),3.92(d,J＝9.2Hz,1H),3.84-3.66(m,3H),3.34-3.32(m,1H),3.19-3.02(m,2H),1.99-1.80(m,3H),1.71(br d,J＝13.2Hz,1H),1.29(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例23.合成4-({5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-3-氯吡啶-2-甲腈.(化合物23)
4-({5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-3-氯吡啶-2-甲腈以与3-({5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-2-氯苯甲腈类似的方式合成，除了2-氯-3-巯基苯甲腈被替换为3-氯-4-硫基-吡啶-2-甲腈之外。LCMS(ESI):m/z:[M+H]C20H24ClN6O2S:计算值447.1；实测值447.2；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.48(br s,1H),8.36(s,1H),8.30(d,J＝5.3Hz,1H),7.13(d,J＝5.3Hz,1H),4.68(s,2H),4.34-4.21(m,1H),3.98-3.93(m,1H),3.87(br s,1H),3.84(br d,J＝8.8Hz,1H),3.36(br d,J＝4.0Hz,1H),3.27-3.09(m,3H),2.01-1.81(m,3H),1.73(br d,J＝12.8Hz,1H),1.30(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例24.合成{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-[(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硫基]吡嗪-2-基}甲醇.(化合物24)
{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-[(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硫基]吡嗪-2-基}甲醇以与3-({5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-2-氯苯甲腈类似的方式合成，除了2-氯-3-巯基苯甲腈被替换为3-氯-2-甲氧基-4-吡啶硫醇之外。LCMS(ESI):m/z:[M+H]C20H27ClN5O3S:计算值452.1；实测值452.2；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.49(s,1H),8.32(s,1H),7.80(d,J＝5.5Hz,1H),6.40(d,J＝5.5Hz,1H),4.67(s,2H),4.32-4.25(m,1H),3.99-3.93(m,4H),3.91-3.78(m,3H),3.38(d,J＝4.2Hz,1H),3.39-3.36(m,1H),3.23-3.08(m,2H),2.00-1.84(m,3H),1.73(br d,J＝12.6Hz,1H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例25.合成{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-[(2-氯-3-甲氧基苯基)硫基]吡嗪-2-基}甲醇(化合物25)
{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-[(2-氯-3-甲氧基苯基)硫基]吡嗪-2-基}甲醇以与3-({5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-2-氯苯甲腈类似的方式合成，除了2-氯-3-巯基苯甲腈被替换为2-氯-3-甲氧基-苯硫酚之外。LCMS(ESI):m/z:[M+H]C21H28N4SO3Cl:计算值451.1；实测值451.2；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.49(br s,1H),7.97(s,2H),7.25-7.17(m,2H),7.04(dd,J＝1.2,8.3Hz,2H),6.86(dd,J＝1.3,7.9Hz,2H),4.63(s,4H),4.30-4.24(m,2H),3.95-3.88(m,8H),3.81(d,J＝9.2Hz,2H),3.72-3.58(m,4H),3.37(d,J＝4.2Hz,2H),3.11-2.96(m,4H),1.98-1.82(m,6H),1.72-1.64(m,2H),1.29(d,J＝6.5Hz,7H)。
实施例26.合成{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-{[3-氯-2-(3-甲磺酰基氮杂环丁-1-基)吡啶-4-基]硫基}吡嗪-2-基}甲醇.(化合物26)
Figure BDA0002445730170001291
将二噁烷(1.4ml)添加至{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-溴吡嗪-2-基}甲醇(50mg,139μmol)、3-氯-2-(3-甲磺酰基氮杂环丁-1-基)吡啶-4-硫醇(56mg,201μmol)、Xantphos(16mg,28μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(13mg,14μmol)的混合物中。添加DIPEA(48μL,278μmol)。并将非均相混合物在N2下加热至120℃且保持1小时。冷却至室温并过滤后，减压除去溶剂，通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-{[3-氯-2-(3-甲磺酰基氮杂环丁-1-基)吡啶-4-基]硫基}吡嗪-2-基}甲醇(20.3mg,25％产率)。LCMS(ESI):m/z[M+H]C23H32ClN6O4S2:计算值555.2；实测值555.3；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.55(s,1H),8.32(s,1H),7.81(d,J＝5.5Hz,1H),6.24(d,J＝5.4Hz,1H),4.69(d,J＝0.4Hz,2H),4.60-4.48(m,4H),4.36-4.26(m,2H),3.95(d,J＝8.9Hz,1H),3.91-3.77(m,3H),3.32(d,J＝4.5Hz,1H),3.23(ddd,J＝13.7,10.8,3.1Hz,1H),3.15(ddd,J＝13.6,10.9,2.8Hz,1H),3.03(s,3H),2.01-1.91(m,2H),1.90-1.83(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例27.合成{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-({3-氯-2-[(氧杂环丙-4-基)氨基]吡啶-4-基}硫基)吡嗪-2-基}甲醇.(化合物27)
{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-({3-氯-2-[(氧杂环丙-4-基)氨基]吡啶-4-基}硫基)吡嗪-2-基}甲醇以与{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-{[3-氯-2-(3-甲磺酰基氮杂环丁-1-基)吡啶-4-基]硫基}吡嗪-2-基}甲醇类似的方式合成，除了3-氯-2-(3-甲磺酰基氮杂环丁-1-基)吡啶-4-硫醇被替换为3-氯-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-4-吡啶硫醇之外。LCMS(ESI):m/z[M+H]C24H33ClN6O3S:计算值521.2；实测值521.4；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.56(s,0H),8.30(s,1H),7.72(d,J＝5.5Hz,1H),6.05(d,J＝5.6Hz,1H),4.69(s,2H),4.32-4.25(m,1H),4.13(tt,J＝11.0,4.2Hz,1H),4.04-3.97(m,2H),3.92(d,J＝8.8Hz,1H),3.85-3.72(m,3H),3.56(td,J＝11.8,2.1Hz,2H),3.29-3.12(m,4H),2.01-1.89(m,4H),1.82(d,J＝13.4Hz,1H),1.78-1.71(m,1H),1.71-1.61(m,2H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例28.合成3-({5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲酰胺.(化合物28)
3-({5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲酰胺以与{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-{[3-氯-2-(3-甲磺酰基氮杂环丁-1-基)吡啶-4-基]硫基}吡嗪-2-基}甲醇类似的方式合成，除了3-氯-2-(3-甲磺酰基氮杂环丁-1-基)吡啶-4-硫醇被替换为2-氯-N,N-二甲基-3-硫基苯甲酰胺之外。LCMS(ESI):m/z[M+H]C23H30ClN5O3S:计算值492.2；实测值492.3；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.45(s,1H),8.13(s,1H),7.43-7.34(m,2H),7.30(dd,J＝6.9,2.3Hz,1H),4.65(s,2H),4.31(qd,J＝6.5,4.1Hz,1H),3.96(d,J＝9.1Hz,1H),3.90-3.81(m,1H),3.76(d,J＝13.6Hz,1H),3.72-3.65(m,1H),3.44(d,J＝4.2Hz,1H),3.14(s,3H),3.12-3.01(m,1H),2.91(s,3H),1.97(td,J＝12.2,11.3,4.0Hz,2H),1.89(d,J＝13.5Hz,1H),1.78-1.69(m,1H),1.33(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例29.合成1-[4-({5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-3-氯吡啶-2-基]氮杂环丁-3-醇.(化合物29)
1-[4-({5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基}硫基)-3-氯吡啶-2-基]氮杂环丁-3-醇以与{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-{[3-氯-2-(3-甲磺酰基氮杂环丁-1-基)吡啶-4-基]硫基}吡嗪-2-基}甲醇类似的方式合成，除了3-氯-2-(3-甲磺酰基氮杂环丁-1-基)吡啶-4-硫醇被替换为1-(2-氯-3-硫基苯基)氮杂环丁-3-醇之外。LCMS(ESI):m/z[M+H]C22H30ClN6O3S:计算值493.2；实测值493.3；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.31(s,1H),7.75(d,J＝5.5Hz,1H),6.15(d,J＝5.5Hz,1H),4.69(s,2H),4.62(tt,J＝6.6,4.7Hz,1H),4.52-4.46(m,2H),4.32-4.24(m,1H),4.01(ddd,J＝9.1,4.7,1.2Hz,2H),3.92(d,J＝8.8Hz,1H),3.84-3.73(m,3H),3.26(ddd,J＝13.5,10.5,3.1Hz,1H),3.21-3.14(m,2H),1.94(dddd,J＝20.4,14.0,10.5,3.8Hz,2H),1.85-1.78(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.27(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例30.合成{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫基]吡嗪-2-基}甲醇.(化合物30)
{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫基]吡嗪-2-基}甲醇以与{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-{[3-氯-2-(3-甲磺酰基氮杂环丁-1-基)吡啶-4-基]硫基}吡嗪-2-基}甲醇类似的方式合成，除了3-氯-2-(3-甲磺酰基氮杂环丁-1-基)吡啶-4-硫醇被替换为2,3-二氯苯硫酚之外。LCMS(ESI):m/z[M+H]C20H24Cl2N4O2S:计算值455.1；实测值455.3；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.49(s,1H),8.12(d,J＝0.5Hz,1H),7.45(ddd,J＝7.9,1.6,0.5Hz,1H),7.21(td,J＝7.9,0.5Hz,1H),7.15(ddd,J＝8.0,1.6,0.5Hz,1H),4.64(d,J＝0.5Hz,2H),4.28(qd,J＝6.5,4.2Hz,1H),3.94(d,J＝9.1Hz,1H),3.83(dd,J＝9.1,0.8Hz,1H),3.79-3.64(m,2H),3.41(d,J＝4.2Hz,1H),3.10(ddd,J＝13.8,11.1,2.9Hz,1H),3.03(ddd,J＝13.7,11.2,2.7Hz,1H),2.66(d,J＝0.5Hz,3H),1.95(ddt,J＝15.1,11.1,4.0Hz,2H),1.86(ddt,J＝13.3,4.7,2.7Hz,1H),1.72(dt,J＝12.8,2.3Hz,1H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例31.合成{6-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基]-3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]吡嗪-2-基}甲醇.(化合物31)
{6-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基]-3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]吡嗪-2-基}甲醇以与{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-{[3-氯-2-(3-甲磺酰基氮杂环丁-1-基)吡啶-4-基]硫基}吡嗪-2-基}甲醇类似的方式合成，除了3-氯-2-(3-甲磺酰基氮杂环丁-1-基)吡啶-4-硫醇被替换为2-氨基-3-氯-4-吡啶硫醇之外。LCMS(ESI):m/z[M+H]C19H25ClN6O2S:计算值437.1；实测值437.4；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.50(s,2H),8.31(d,J＝2.1Hz,1H),7.62(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),6.07(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),4.68(d,J＝2.1Hz,2H),4.33-4.26(m,1H),3.96(d,J＝9.3Hz,1H),3.91-3.77(m,4H),3.40-3.34(m,1H),3.24-3.09(m,2H),1.95(d,J＝12.5Hz,2H),1.88(d,J＝13.3Hz,1H),1.74(d,J＝13.2Hz,1H),1.31(dd,J＝6.5,2.1Hz,3H)。
实施例32.合成{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-[(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)硫基]吡嗪-2-基}甲醇.(化合物32)
{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-[(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)硫基]吡嗪-2-基}甲醇以与{3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-{[3-氯-2-(3-甲磺酰基氮杂环丁-1-基)吡啶-4-基]硫基}吡嗪-2-基}甲醇类似的方式合成，除了3-氯-2-(3-甲磺酰基氮杂环丁-1-基)吡啶-4-硫醇被替换为2-氨基-5-氯-4-吡啶硫醇之外。LCMS(ESI):m/z[M+H]C19H25ClN6O2S:计算值437.1；实测值437.5；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.39(s,1H),8.33(s,1H),7.81(s,1H),6.07(s,1H),4.71(s,2H),4.42-4.26(m,1H),3.98(d,J＝9.1Hz,1H),3.94-3.76(m,3H),3.46(d,J＝4.1Hz,1H),3.21-3.08(m,2H),2.07-1.86(m,3H),1.80-1.61(m,1H),1.34(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例33.合成[2-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]嘧啶-4-基]甲醇.
Figure BDA0002445730170001321
步骤1
向2,4-二氯-5-氟-嘧啶(5g,30mmol)于1,4-二噁烷(70mL)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(9.73g,30mmol,9.10mL)、LiCl(3.8g,90mmol,1.84mL)和Pd(PPh3)4(1.73g,1.5mmol)。将混合物在85℃搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物，通过柱色谱纯化所得残余物，得到2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟-嘧啶(3.9g,19.2mmol,64％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.47(d,J＝2.9Hz,1H),5.31(d,J＝3.1Hz,1H),4.72(d,J＝2.9Hz,1H),3.96(q,J＝7.0Hz,2H),1.43(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤2
向2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟-嘧啶(3.7g,18.4mmol)于1,4-二噁烷(260mL)中的溶液中添加NaIO4(7.90g,37mmol)于H2O(130mL)中的溶液。然后向该溶液中添加固体KMnO4(438mg,2.77mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时。过滤反应混合物，并将所得滤液用EtOAc(50mL)，碳酸氢钠水溶液(30mL)和NaCl水溶液(30mL)稀释。将所得混合物搅拌5分钟。水层用EtOAc(50mL x 2)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化所得残余物，得到2-氯-5-氟-嘧啶-4-甲酸乙酯(2.7g,13mmol,72％产率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.70(d,J＝1.8Hz,1H),4.51(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3
向2-氯-5-氟-嘧啶-4-甲酸乙酯(547mg,2.7mmol)和(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺(650mg,2.7mmol)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIPEA(6.91g,53.5mmol,9.3mL)。将混合物在0℃搅拌12小时。反应混合物未经纯化即用于下一步。LCMS(ESI):m/z:[M+H]C16H24ClN4O3:计算值355.2；实测值355.1。
步骤4
向5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-2-氯-嘧啶-4-甲酸以酯(949mg,2.7mmol)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加Boc2O(2.92g,13.4mmol,3.1mL)和DIPEA(6.9g,53.5mmol,9.3mL)。将混合物在0℃搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，并通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到5-[(3S,4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-2-氯-嘧啶-4-甲酸乙酯(600mg,1.3mmol,49％产率)，其为黄色固体。LCMS(ESI):m/z:[M+H]C21H32ClN4O5:计算值455.20；实测值455.4。
步骤5
在N2下，向2-氨基-3-氯-吡啶-4-硫醇(159mg,0.99mmol)和5-[(3S,4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-2-氯-嘧啶-4-甲酸乙酯(300mg,659umol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加1,10-菲咯啉(24mg,132umol)、CuI(13mg,66umol)和K3PO4(420mg,2mmol)。将混合物在130℃搅拌3小时。过滤反应混合物并减压浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到2-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-5-[(3S,4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]嘧啶-4-甲酸乙酯(180mg,311umol,47％产率)，其为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z:[M+H]C26H36ClN6O5S:计算值579.2；实测值579.3。
步骤6
向2-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-5-[(3S,4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]嘧啶-4-甲酸乙酯(80mg,138umol)于THF(1mL)中的溶液中添加DIBAL-H(1M于甲苯中,414.43uL)。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后向反应混合物中添加于MeOH(1mL)中的NaBH4(26mg,691umol)。将反应混合物在25℃搅拌1小时。通过添加H2O(2mL)淬灭混合物。过滤混合物，减压浓缩所得滤液。通过制备型HPLC纯化剩余的残余物，得到N-[(3S,4S)-8-[2-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-4-(羟基甲基)嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基]氨基甲酸叔丁酯(40mg,75umol,54％产率)，其为白色固体。LCMS(ESI):m/z:[M+H]C24H34ClN6O4S:计算值537.2；实测值537.3。
步骤7
将N-[(3S,4S)-8-[2-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-4-(羟基甲基)嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基]氨基甲酸叔丁酯(27mg,50umol)于HCl/MeOH(4M,10mL)的中的溶液在0℃搅拌3小时。减压浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到[2-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫基]-5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]嘧啶-4-基]甲醇(2mg,4.6umol,9％产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.55(d,J＝19.8Hz,1H),8.35(s,1H),7.83(d,J＝5.4Hz,1H),6.93(d,J＝5.4Hz,1H),4.68(s,2H),4.33-4.22(m,1H),3.92(d,J＝9.2Hz,1H),3.81(d,J＝9.2Hz,1H),3.40(d,J＝4.2Hz,1H),3.23-3.05(m,2H),2.96-2.77(m,2H),2.04-1.83(m,3H),1.73(d,J＝12.7Hz,1H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H).LCMS(ESI):m/z:[M+H]C19H26ClN6O2S:计算值437.1；实测值437.1。
实施例34.合成(1R)-8-[5-(2,3-二氯苯基)-3-(二氟甲基)吡嗪-2-基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺
Figure BDA0002445730170001351
步骤1.
向3,6-二溴吡嗪-2-甲酸甲酯(583mg,1.97mmol)与(2,3-二氯苯基)硼酸(375mg,1.97mmol)于二噁烷(40ml)中的溶液中添加于H2O(10mL)中的Cs2CO3(1.93g,5.91mmol)和PdCl2dppf(144mg,0.2mmol)。将反应混合物回流20分钟，使其冷却至室温，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。减压浓缩混合物。通过快速色谱纯化，得到370mg(52％)的期望产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.58-8.53(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.29-7.22(m,1H),7.14-7.08(m,1H),3.82-3.76(m,3H)。
步骤2.
在-78℃，向3-溴-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(270mg,0.75mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加DIBAL-H(2.23mL,1M,2.23mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物冷却回至0℃并用甲醇和Rochelle盐淬灭。用EtOAc萃取，接着经MgSO4干燥，得到(3-溴-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)甲醇(108mg,43％)，其未经进一步纯化即可用于下一步。
步骤3.
向(3-溴-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)甲醇(224mg,0.67mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加Dess-Martin试剂(222mg,1.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，并通过添加NaHSO3水溶液淬灭。用EtOAc萃取混合物，减压浓缩有机层，合并的有机部分经MgSO4干燥。将所得溶液通过硅胶垫过滤，得到3-溴-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲醛(158mg,71％)。
步骤4.
向3-溴-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲醛(70mg,0.21mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加DAST(101mg,0.63mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，减压浓缩，并通过硅胶塞过滤纯化所得残余物，得到期望的2-溴-5-(2,3-二氯苯基)-3-(二氟甲基)吡嗪(53mg,76％)。
步骤5.
向2-溴-5-(2,3-二氯苯基)-3-(二氟甲基)吡嗪(50mg,0.14mmol)于DMA(5mL)中的溶液中添加(S)-2-甲基-N-((R)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺(72.8mg,0.28mmol)和DIPEA(1mL)。将所得溶液在微波条件下在120℃搅拌2小时。冷却至室温后，减压除去溶剂，通过快速色谱纯化粗残余物，得到(S)-N-((R)-8-(5-(2,3-二氯苯基)-3-(二氟甲基)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(44mg,59％)。
步骤6.
向(S)-N-((R)-8-(5-(2,3-二氯苯基)-3-(二氟甲基)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(35mg,0.066mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加1mL的HCl/二噁烷。将所得溶液在室温搅拌10分钟。在减压下除去所有挥发物后，通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到(1R)-8-[5-(2,3-二氯苯基)-3-(二氟甲基)吡嗪-2-基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺，其为甲酸盐(22mg,70％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.82(t,J＝4.3Hz,1H),8.06-7.50(m,3H),7.44-6.82(m,1H),4.36-3.70(m,5H),2.79-1.06(m,10H)。LC-MS(ESI):m/z[M+H]C20H22Cl2F2N4计算值427.1；实测值427.3。
实施例35.合成(3S,4S)-8-[5-(2,3-二氯苯基)-3-(二氟甲基)吡嗪-2-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺
Figure BDA0002445730170001361
向2-溴-5-(2,3-二氯苯基)-3-(二氟甲基)吡嗪(123mg,0.347mmol,实施例34)于DMA(5mL)中的溶液中添加(1R,2R)-2-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺盐酸盐(168mg,0.694mmol)和DIPEA(1mL)。将所得溶液在微波条件下在120℃搅拌2小时。冷却至室温后，减压浓缩所得混合物并通过制备型HPLC纯化残余物，得到(3S,4S)-8-[5-(2,3-二氯苯基)-3-(二氟甲基)吡嗪-2-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺，其为甲酸盐(30mg,18％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)8.63(s,1H),7.65-7.42(m,3H),6.93(t,J＝50Hz,1H,CF2H),4.34(m,1H),4.02-3.19(m,7H),2.68-1.94(4H),1.36(d,J＝5.0Hz,3H)；LC-MS(ESI):m/z[M+H]C20H22Cl2F2N4O计算值443.1；实测值443.3。
生物学实施例-SHP2变构抑制测定
不希望受理论束缚，通过双酪氨酰基磷酸化肽与其Src同源区2(SH2)结构域的结合，SHP被变构激活。后一种活化步骤导致SHP2的自我抑制界面(auto-inhibitoryinterface)的释放，这转而又使SHP2蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)具有活性并可用于底物识别和反应催化。使用替代底物DiFMUP以快速荧光测定形式监测SHP2的催化活性。
磷酸酶反应在室温在96孔黑色聚苯乙烯板(平底,非结合表面)(Corning,目录号3650)中进行，使用100μL的最终反应体积和以下测定缓冲液条件：50mM HEPES,pH 7.2,100mM NaCl,0.5mM EDTA,0.05％P-20,1mM DTT。
使用其中将0.2nM的SHP2与0.5μM的活化肽1(序列：H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-酰胺)或活化肽2(序列：H2N-LN(pY)AQLWHA(dPEG8)LTI(pY)ATIRRF-酰胺)温育的测定法监测本公开的化合物对SHP2的抑制(浓度从0.00005-10μM变化)。在25℃温育30-60分钟后，将替代底物DiFMUP(Invitrogen,目录号D6567)添加至反应混合物中并使用酶标仪(microplate reader)(Envision,Perkin-Elmer或Spectramax M5,MolecularDevices)通过动力学读数确定活性。激发和发射波长分别为340nm和450nm。初始速率由数据的线性拟合确定，并且使用与基于对照的归一化的归一化IC50回归曲线拟合分析抑制剂剂量响应曲线。
使用上述方案，测量的SHP2抑制如表1中所示。
表-1：受试化合物的SHP2抑制
化合物 SHP2IC50,nM
化合物1(实施例1) 145
化合物2(实施例2) 88
化合物3(实施例3) 461
使用上述方案，测量的SHP2抑制如表2中所示。在下表中：“+++”是指<＝50nM；“++’是指>50nM至<＝500nM；且“+”是指>500nM。
表-2：受试化合物的SHP2抑制
Figure BDA0002445730170001381
Figure BDA0002445730170001391
Figure BDA0002445730170001401
Figure BDA0002445730170001411
Figure BDA0002445730170001421
Figure BDA0002445730170001431
Figure BDA0002445730170001441
在一些实施方案中，在上述测定中测试的本公开化合物显示出小于1000nM的活性。在一些实施方案中，在上述测定中测试的本公开化合物显示出约10nM至约100nM的活性。在一些实施方案中，在上述测定中测试的本公开化合物显示出10nM至100nM的活性。在一些实施方案中，在上述测定中测试的本公开化合物显示出小于10nM的活性。
可以以有效量施用一种或多种本公开的化合物或组合物以治疗或预防病症和/或预防其在受试者中的发展。在一些实施方案中，在用小于1000nM的本公开化合物处理后，SHP2被抑制。在一些实施方案中，在用约1nM至约10nM的本公开化合物处理后，SHP2被抑制。在一些实施方案中，在用约10nM至约100nM的本公开化合物处理后，SHP2被抑制。在一些实施方案中，在用约100nM至约10μM的本公开化合物处理后，SHP2被抑制。
等同物
虽然已经结合上述具体实施方案描述了本公开，但是本领域普通技术人员将清楚其许多替代方案、修改和其他变化。所有这些替代方案、修改和变化都旨在落入本公开的精神和范围内。

Claims (39)

1.一种式IV化合物：
Figure FDA0002445730160000011
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；其中所述杂芳基和杂环基任选地取代有-CN；
R4是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
2.一种式V化合物：
Figure FDA0002445730160000031
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；其中所述杂芳基和杂环基任选地取代有-CN；
R4是-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
3.一种式VI化合物：
Figure FDA0002445730160000041
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；其中所述杂芳基和杂环基任选地取代有-CN；
R4是-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
4.一种式I化合物：
Figure FDA0002445730160000061
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；
R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X1是N。
6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X1是CH。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中X2是N。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中X2是CH。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中X3是N。
10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中X3是CH。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中A是单环或多环芳基。
12.权利要求1-10中任一项的化合物，其中A是单环或多环环烷基。
13.权利要求1-10中任一项的化合物，其中A是单环或多环杂环烷基。
14.权利要求1-10中任一项的化合物，其中A是单环或多环杂芳基。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中每个R1选自-H、卤素、-C1-C6烷基和-NR5R6。
16.权利要求15的化合物，其中R5和R6是H。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R4是任选取代的-C1-C6烷基。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R4是-CH2-OH。
19.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R4是取代有一个或多个卤素的-C1-C6烷基。
20.权利要求1-19中任一项的化合物，其中R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环，其中该杂环任选地取代有-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O。
21.权利要求的化合物20，其中该杂环未经取代或取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
22.权利要求1-19中任一项的化合物，其中R3可以与R2组合形成5-至12-元螺杂环，其中该螺杂环任选地取代有-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O。
23.权利要求的化合物22，其中该螺杂环未经取代或取代有-C1-C6烷基、-ORb或-NH2。
24.权利要求1-19中任一项的化合物，其中R3与R2组合形成选自以下的部分：
Figure FDA0002445730160000091
25.一种化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，该化合物选自
Figure FDA0002445730160000092
26.一种化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，该化合物选自
Figure FDA0002445730160000101
27.一种化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，该化合物选自
Figure FDA0002445730160000102
Figure FDA0002445730160000111
Figure FDA0002445730160000121
28.一种化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，该化合物选自
Figure FDA0002445730160000122
29.一种药物组合物，其包含权利要求1-28中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，和药学上可接受的载体。
30.一种治疗有此需要的受试者中与SHP2调节相关的疾病的方法，包括向该受试者施用有效量的权利要求1-28中任一项的化合物,或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体。
31.权利要求30的方法，其中该疾病选自努南综合征、豹斑综合征、幼年型髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和结肠癌。
32.权利要求1-28中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其用作药物。
33.权利要求1-28中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。
34.权利要求1-28中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，在制备用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病的药物中的用途。
35.一种治疗有此需要的受试者中与SHP2调节相关的疾病的方法，包括向该受试者施用有效量的权利要求29的药物组合物。
36.权利要求35的方法，其中该疾病选自努南综合征、豹斑综合征、幼年型髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和结肠癌。
37.权利要求29的药物组合物，其用作药物。
38.权利要求29的药物组合物，其用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。
39.权利要求29的药物组合物在制备用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病的药物中的用途。
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