CN115368373A - 螺环类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
提供一类式(I)所示的化合物、或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐。所述化合物具有SHP2激酶抑制作用，可用于治疗和/或预防通过SHP2活性介导的疾病、病症和病况，例如肿瘤、癌症、癌转移、心血管疾病、免疫紊乱或视觉紊乱等。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求分别于2021年05月21日和2021年08月27日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202110557549.0号和第202111000088.3号中国发明专利申请的权益和优先权，在此将它们的全部内容以援引的方式整体并入本申请中。
技术领域
本申请涉及医药技术领域，具体而言，涉及一类具有SHP2抑制剂活性的新颖化合物及其在治疗和预防通过SHP2活性介导的疾病、病症和病况，如过度增殖性疾病中的用途。
背景技术
SHP2(Src同源性结构域，Src homology-2domain)由蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型11(PTP nonreceptor 11，PTPN11)编码，催化蛋白质酪氨酸去磷酸化反应。通常认为，SHP2的N端包含N-src同源2域(SH2)和C-SH2在内的2个SH2结构域，C端包含1个具有催化活性的PTP结构域。在未激活状态下，SHP2处于自抑制状态，N-SH2与C-PTP相互结合抑制了磷酸酶活性。而在存在细胞外刺激的情况下，它们与相关受体结合，激活下游多种信号通路，如包括Ras/MAPK、PI3K/AKT等多种信号传导通路，调节细胞增殖、分化、凋亡和存活。
文献披露(Eur J Med Genet.2015.58:509；WO2018013597)PTPN11以及SHP2的种系突变已经确定与多种人类疾病相关，如Noonan综合征(NS)、豹皮症侯群(LeopardSyndrome)以及多种恶性肿瘤(白血病等)。Revolution Medicines的研究也表明，SHP2在一些常见癌症的致癌生长和生存信号中起重要作用。
此外，研究表明(Sci Adv.2020,6(5):eaay4458)，程序性死亡1(PD-1)也参与介导和激活SHP2。在癌症中，PD-1抑制T细胞刺激并介导免疫逃逸。刺激后，PD-1在其基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)和基于免疫受体酪氨酸的开关基序(ITSM)处被磷酸化，然后结合SHP2，启动T细胞失活。因此，SHP2抑制剂可以刺激肿瘤微环境中的适应性免疫和先天免疫活性，具有恢复已被癌细胞沉默的抗肿瘤免疫应答的潜力。
有鉴于此，亟需用作SHP2抑制剂的化合物以治疗和预防通过SHP2活性介导的疾病、病症和病况。
发明内容
本申请提供了一类新型结构的SHP2抑制剂化合物，同时提供该类化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐治疗SHP2活性介导的疾病、病症和病况的应用。
一方面，本申请提供了一种式(I)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中，
X选自O、CH2、NH或S；
L选自N或CH；
G选自键或S；
A选自CH或N；
R3独立地选自：任选取代的8-12元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-14元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、-COOH、-COCH3、-COOCH3、-CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基的取代基所取代；
R1独立地选自氢、氘或氨基；
R2独立地选自氢、卤素、氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基，其中，R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
Y独立地选自N或CR4；
R4独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1～6烷基、C1-6烷氧基所取代；
R6独立地选自氢或氘；
所述“氧代基”是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键；
所述杂环烷基、杂芳基、杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
在本申请的一个实施方案中，提供了一种式(I)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中，
X选自O、CH2、NH或S；
L选自N或CH；
G选自键或S；
A选自CH或N；
R3为氨基；
R1独立地选自氢、氨基或氘；
R2独立地选自卤素、氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基，其中，R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
Y独立地选自N或CR4；
R4独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1～6烷基、C1-6烷氧基所取代；
R6独立地选自氢或氘；
所述“氧代基”是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键；
所述杂环烷基、杂芳基、杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
在本申请的又一个实施方案中，提供了一种式(I)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中，
X选自O、CH2、NH或S；
L选自N或CH；
G选自键或S；
A选自CH或N；
R3独立地选自：氨基、任选取代的8-12元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-14元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、-COOH、-COCH3、-COOCH3、-CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基的取代基所取代；
R1独立地选自氢、氘或氨基；
R2独立地选自氢、卤素、氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基，其中，R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
Y独立地选自N或CR4；
R4独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1～6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
R6独立地选自氢或氘；
所述“氧代基”是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键；
所述杂环烷基、杂芳基、杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
在本申请的又一个实施方案中，R6为氘。
在本申请的另一个实施方案中，提供一种式(I-1)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中，
X选自O、CH2、NH或S；
L选自N或CH；
G选自键或S；
A选自CH或N；
R3独立地选自任选取代的8-12元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-14元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、-COOH、-COCH3、-COOCH3、-CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基的取代基所取代；
R1独立地选自氢、氘或氨基；
R2独立地选自氢、卤素、氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基，其中，R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
Y独立地选自N或CR4；
R4独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1～6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
所述“氧代基”是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键；
上述杂环烷基、杂芳基、杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个；
其中该化合物不是：
在本申请的另一个实施方案中，提供具有如式(I-1-1)所示结构的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，G、A、Y、R1、R2、R3、X和L的定义同本申请上述式(I)或式(I-1)所示化合物所述。
在本申请的某些实施方案中，提供了如上述所示式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述R3为氨基。
在本申请的某些实施方案中，提供了如上述所示式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述R3独立地选自：任选取代的8-12元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-14元杂芳基。
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R3独立地选自：任选取代的8-12元双环杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-14元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、-COOH、-COCH3、-COOCH3、-CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基的取代基所取代。
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R3独立地选自任选取代的8-10元双环杂环基、任选取代的C6-8芳基、任选取代的5-10元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、-COOH、-COCH3、-COOCH3、-CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基的取代基所取代。
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R3独立地选自任选取代的8-10元双环杂环基、任选取代的C6-8芳基、任选取代的5-10元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、氧代基、氰基、-CONH2、C1-6烷基的取代基所取代。
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R3独立地选自任选取代的10元双环杂环基、任选取代的C6-8芳基、任选取代的5-10元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自羟基、氧代基、氰基、-CONH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基的取代基所取代，其中所述杂环基、杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个。
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R3独立地选自任选取代的C6-8芳基、任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、氧代基、氰基、-CONH2、C1-6烷基的取代基所取代，其中所述杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个或2个。
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R3独立地选自任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自氰基、-CONH2、甲基的取代基所取代，其中所述杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个或2个。
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R3独立地选自：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-14元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、-COOH、-COCH3、-COOCH3、-CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基的取代基所取代。
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R3独立地选自任选取代的5-10元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、氧代基、氰基、-CONH2、C1-6烷基的取代基所取代。
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R3独立地选自任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、-CONH2、C1-6烷基的取代基所取代，其中所述杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个或2个。
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R3独立地选自任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、-CONH2、C1-3烷基的取代基所取代，其中所述杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个或2个。
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R3独立地选自任选取代的5元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自羟基、氰基、-CONH2、甲基的取代基所取代，其中所述杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个或2个。
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R3独立地选自任选取代的下述结构：
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R3独立地选自任选取代的下述结构：
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R3独立地选自任选取代的下述结构：
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R3独立地选自氨基、任选取代的
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R3独立地选自任选取代的
在本申请的某些实施方案中，在所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R3独立地选自下述结构：
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R3独立地选自下述结构：
在本申请的某些实施方案中，提供了上述所示的式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物)或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R2独立地选自卤素、氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基，其中，R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代。
在本申请的某些实施方案中，提供了上述所示的式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物)或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R2独立地选自氢、卤素、氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代。
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R2独立地选自氢、卤素、氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代。
在本申请某些特定的实施方案中，在所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中，R2独立地选自卤素、氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、被选自羟基、C1-6烷氧基和卤素中的一个或多个取代基取代的C1-4烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基。
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R2独立地选自卤素、氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、羟基取代的C1-4烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基。在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R2独立地选自卤素、-COR5、-COOR5、羟基取代的C1-4烷基、C2-6烯基或3-6元杂环烷基；或者，R2独立地选自卤素、-COR5、-COOR5、C2-6烯基或3-6元杂环烷基；或者，R2独立地选自-COR5或-COOR5；或者，R2为-COR5或R2为-COOR5，其中优选地，R5为C3-6环烷基或C1-6烷基，优选C3-4环烷基或C1-3烷基，例如环丙基、甲基；或者，R2独立地选自-CO(C1-6烷基)；或者，R2独立地选自-CO(C1-3烷基)。
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代。
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基的取代基所取代。
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R5独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基；进一步地，R5独立地选自C1-3烷基、C3-6环烷基；或者R5独立地选自C1-3烷基，例如甲基。
在本申请的某些实施方案中，提供了式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R2独立地选自卤素、氰基、-CONH2、-CO-(C1-3烷基)、-CO-(C3-6环烷基)、-COO-(C1-3烷基)、-COO-(C3-6环烷基)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基。
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R2独立地选自卤素、-CO-(C1-3烷基)、-CO-(C3-6环烷基)、-COO-(C1-3烷基)、-COO-(C3-6环烷基)、-CH2OH、C2-4烯基、3-6元杂环烷基。
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R2独立地选自卤素、-C(O)CH3、-C(O)-(环丙烷)、-C(O)OCH3、-C(O)O-(环丙烷)、-CH2OH、乙烯基、氧杂环丁烷基。
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R2独立地选自氢、氟、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-CH2OH、-CH＝CH2、
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R2独立地选自氟、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-CH＝CH2、
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R2独立地选自-C(O)CH3或-C(O)OCH3。
在本申请的某些实施方案中，所述式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物中的R2为-C(O)CH3。
在本申请的某些优选实施方案中，提供了式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1独立地选自氢、氨基；优选地，R1独立地选自氨基。
在本申请的一个实施方案中，提供了具有式(I-2)所示结构的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，R1独立地选自氘或氨基，优选为氨基；
R2独立地选自氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基，其中，R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
R6为氢或氘，优选为氘；
X、L、G、A、Y定义同本申请上述式(I)或式(I-1)化合物所述。
在本申请的一个实施方案中，提供了如式(I-2)所示的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R2独立地选自氢、卤素、氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代。
在本申请的一个实施方案中，式(I-2)所示的化合物中的R2独立地选自氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代。
在本申请的又一个实施方案中，式(I-2)所示的化合物中的R2独立地选自氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、羟基取代的C1-4烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基。
在本申请的另一个实施方案中，式(I-2)所示结构的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐中的R2独立地选自氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、未取代的C2-6烷基、取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；或者
R2独立地选自氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；或者
R2独立地选自氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、被选自羟基、卤素和C1-C3烷氧基中的一个或多个取代基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基；或者
当R1为氘时，R2选自-CO-(C3-6环烷基)、-COOR5、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；或者
当R1为氘时，R2选自-CO-(C3-6环烷基)、-COOR5、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；或者
当R1为氘时，R2选自-CO-(C3-6环烷基)、-COOR5、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基。
在本申请式(I-2)所示结构化合物的一个实施方案中，当R1为氘时，R2可以为卤素。
在本申请的某些实施方案中，在具有式(I-2)所示结构的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐中，R1可以为氢；R2独立地选自卤素、-CO-(C3-C6环烷基)、-COOR5、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；或者
R1可以为氢；R2独立地选自卤素、-CO-(C3-C6环烷基)、-COOR5、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；或者
R1可以为氢；R2独立地选自卤素、-CO-(C3-C6环烷基)、-COOR5、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基。
在本申请的一个实施方案中，上述式(I-2)所示的化合物中的R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代。
在本申请的一个实施方案中，上述式(I-2)所示的化合物中的R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基的取代基所取代。
在本申请的一个实施方案中，上述式(I-2)所示的化合物中的R5独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基。
在本申请的一个实施方案中，上述式(I-2)所示的化合物中的R5独立地选自C1-3烷基、C3-6环烷基；或者R5为C1-3烷基；或者R5为C3-6环烷基。
在本申请的一个实施方案中，提供了如式(I-2)所示的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R2独立地选自氰基、-CONH2、-CO-(C1-3烷基)、-CO-(C3-6环烷基)、-COO-(C1-3烷基)、-COO-(C3-6环烷基)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基；
优选地，R2独立地选自-CO-(C1-3烷基)、-CO-(C3-6环烷基)、-COO-(C1-3烷基)、-COO-(C3-6环烷基)、-CH2OH、C2-4烯基、3-6元杂环烷基；
进一步优选地，R2独立地选自-C(O)CH3、-C(O)-(环丙烷)、-C(O)OCH3、-C(O)O-(环丙烷)、-CH2OH、乙烯基、氧杂环丁烷基；
进一步优选地，R2独立地选自-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-CH2OH、-CH＝CH2、
进一步优选地，R2独立地选自-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-CH＝CH2、
在本申请的一个实施方案中，提供了如式(I-2)所示的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R2独立地选自-CO-(C1-6烷基)、-COO-(C1-6烷基)；
优选地，R2独立地选自-CO-(C1-3烷基)、-COO-(C1-3烷基)；
进一步优选地，R2独立地选自-C(O)CH3、-C(O)OCH3；
进一步优选地，R2独立地选自-C(O)CH3。
在本申请的一个实施方案中，提供了如式(I-2)所示的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，L选自CH，X选自O；
优选地，L选自CH，X选自O，G选自S。
在本申请的一个实施方案中，提供了如式(I-2)所示的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1独立地选自氨基，R2独立地选自-CO-(C1-6烷基)、-COO-(C1-6烷基)，L选自CH，X选自O。
在本申请的一个实施方案中，提供了如式(I-2)所示的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1独立地选自氨基，R2独立地选自-CO-(C1-6烷基)、-COO-(C1-6烷基)，L选自CH，R6独立地选自氘；
优选地，R1独立地选自氨基，R2独立地选自-CO-(C1-3烷基)、-COO-(C1-3烷基)，R6选自氘，L选自CH，X选自O，G选自S。
在本申请的某些实施方案中，提供了式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、式(I-2)化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，X选自O或CH2；优选地，X选自O。
在本申请的某些实施方案中，提供了式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、式(I-2)化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有如式(I-A)、(I-B)、(I-1-A)、(I-1-B)、(I-2-A)或(I-2-B)所示的结构：
其中，L、G、A、Y、R1、R2、R3、R6定义同本申请上述式(I)、式(I-1)或式(I-2)所示化合物所述。
在本申请的某些实施方案中，提供了式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、式(I-2)化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，L选自CH。
在本申请的某些实施方案中，提供了化合物(式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、式(I-2)化合物)或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有如式(I-A1)、(I-1-A1)或(I-2-A1)所示的结构：
其中，G、A、Y、R1、R2、R3、R6定义同本申请上述式(I)、式(I-1)或式(I-2)所示化合物所述。
在本申请某些的实施方案中，所述化合物具有如式(I-A2)、(I-A3)、(I-2-A2)或(I-2-A3)所示的结构：
其中，G、A、Y、R1、R2、R3定义同本申请上述式(I)、式(I-1)或式(I-2)所示化合物所述。
在本申请的某些实施方案中，提供了式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、式(I-2)化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有如式(I-Ba)所示的结构：
其中，G、A、Y、R1、R2、R3定义同本申请上述式(I)、式(I-1)或式(I-2)所示化合物所述。
在本申请的某些实施方案中，提供了化合物(式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、式(I-2)化合物)或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有如式(I-B1)、式(I-1-B1)或式(I-2-B1)所示的结构：
其中，G、A、Y、R2、R3、R6定义同本申请上述式(I)、式(I-1)或式(I-2)所示化合物所述。
在本申请的某些实施方案中，所述化合物具有如式(I-B2)、(I-B3)、式(I-2-B2)或式(I-2-B3)所示的结构：
其中，G、A、Y、R2、R3定义同本申请上述式(I)、式(I-1)或式(I-2)所示化合物所述。
在本申请的某些实施方案中，提供了化合物(式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、式(I-2)化合物、式(I-A1)化合物、式(I-1-A1)化合物、式(I-2-A1)化合物、式(I-A2)化合物、式(I-A3)化合物、式(I-2-A2)化合物、式(I-2-A3)化合物、式(I-B1)化合物、式(I-1-B1)化合物、式(I-2-B1)化合物、式(I-B2)化合物、式(I-B3)化合物、式(I-2-B2)化合物、式(I-2-B3)化合物、式(I-A)化合物、式(I-B)化合物、式(I-1-A)化合物、式(I-1-B)化合物、式(I-2-A)化合物、式(I-2-B)化合物、式(I-Ba)化合物)或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，G选自S。
在本申请的某些实施方案中，提供了化合物(式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、式(I-2)化合物、式(I-A1)化合物、式(I-1-A1)化合物、式(I-2-A1)化合物、式(I-A2)化合物、式(I-A3)化合物、式(I-2-A2)化合物、式(I-2-A3)化合物、式(I-B1)化合物、式(I-1-B1)化合物、式(I-2-B1)化合物、式(I-B2)化合物、式(I-B3)化合物、式(I-2-B2)化合物、式(I-2-B3)化合物、式(I-A)化合物、式(I-B)化合物、式(I-1-A)化合物、式(I-1-B)化合物、式(I-2-A)化合物、式(I-2-B)化合物、式(I-Ba)化合物)或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，A选自CH。
在本申请的某些实施方案中，提供了化合物(式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、式(I-2)化合物、式(I-A1)化合物、式(I-1-A1)化合物、式(I-2-A1)化合物、式(I-A2)化合物、式(I-A3)化合物、式(I-2-A2)化合物、式(I-2-A3)化合物、式(I-B1)化合物、式(I-1-B1)化合物、式(I-2-B1)化合物、式(I-B2)化合物、式(I-B3)化合物、式(I-2-B2)化合物、式(I-2-B3)化合物、式(I-A)化合物、式(I-B)化合物、式(I-1-A)化合物、式(I-1-B)化合物、式(I-2-A)化合物、式(I-2-B)化合物、式(I-Ba)化合物)或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，A选自N。
在本申请的某些实施方案中，提供了化合物(式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、式(I-2)化合物、式(I-A1)化合物、式(I-1-A1)化合物、式(I-2-A1)化合物、式(I-A2)化合物、式(I-A3)化合物、式(I-2-A2)化合物、式(I-2-A3)化合物、式(I-B1)化合物、式(I-1-B1)化合物、式(I-2-B1)化合物、式(I-B2)化合物、式(I-B3)化合物、式(I-2-B2)化合物、式(I-2-B3)化合物、式(I-A)化合物、式(I-B)化合物、式(I-1-A)化合物、式(I-1-B)化合物、式(I-2-A)化合物、式(I-2-B)化合物、式(I-Ba)化合物)或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Y选自CR4；或者A为CH且Y为CR4；或者A为N且Y为CR4；或者A为N且Y为N。
在本申请的某些实施方案中，提供了化合物(式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、式(I-2)化合物、式(I-A1)化合物、式(I-1-A1)化合物、式(I-2-A1)化合物、式(I-A2)化合物、式(I-A3)化合物、式(I-2-A2)化合物、式(I-2-A3)化合物、式(I-B1)化合物、式(I-1-B1)化合物、式(I-2-B1)化合物、式(I-B2)化合物、式(I-B3)化合物、式(I-2-B2)化合物、式(I-2-B3)化合物、式(I-A)化合物、式(I-B)化合物、式(I-1-A)化合物、式(I-1-B)化合物、式(I-2-A)化合物、式(I-2-B)化合物、式(I-Ba)化合物)或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R4独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基的取代基所取代。
在本申请的一个实施方案中，其中，R4独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基；进一步优选地，其中，R4独立地选自氢、氟、氯、氨基、氰基、甲基、甲氧基；进一步优选地，其中，R4选自氯。
在本申请的一个实施方案中，式(I)化合物中的X选自O或CH2；L为CH；G为S；A选自CH或N；R3独立地选自：氨基、任选取代的8-12元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-14元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自羟基、氧代基、氰基、-CONH2或C1-6烷基的取代基所取代；R1独立地选自氢、氘、氨基；R2独立地选自卤素、-COR5、-COOR5、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的3-10元杂环烷基；其中，R5独立地选自未取代的C1-6烷基或未取代的C3-6环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基的取代基所取代；Y独立地选自N或CR4；R4为卤素；R6独立地选自氢、氘；或者
X选自O或CH2；L为CH；G为S；A选自CH或N；R3独立地选自：氨基、任选取代的8-10元双环杂环基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自羟基、氧代基、氰基、-CONH2或C1-6烷基的取代基所取代；R1独立地选自氢、氘、氨基；R2独立地选自卤素、-COR5、-COOR5、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的3-6元杂环烷基；其中，R5独立地选自未取代的C1-6烷基或未取代的C3-6环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基的取代基所取代；Y独立地选自N或CR4；R4为卤素；R6独立地选自氢或氘；或者
X选自O或CH2；L为CH；G为S；A选自CH或N；R3独立地选自：氨基、被C1-6烷基任选取代的5-6元杂芳基；R1独立地选自氢、氘、氨基；R2独立地选自卤素、-COR5、-COOR5、任选取代的C2-6烯基、任选取代的3-6元杂环烷基；其中，R5独立地选自未取代的C1-6烷基或未取代的C3-6环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基的取代基所取代；Y独立地选自N或CR4；R4为卤素；R6独立地选自氢、氘；或者
X选自O或CH2；L为CH；G为S；A选自CH或N；R3独立地选自：氨基、被C1-6烷基任选取代的5-6元杂芳基；R1独立地选自氢、氘、氨基；R2独立地选自卤素、-COR5、-COOR5、未取代的C2-6烯基、未取代的3-6元杂环烷基；其中，R5独立地选自未取代的C1-6烷基或未取代的C3-6环烷基；Y独立地选自N或CR4；R4为卤素；R6独立地选自氢、氘；或者
X选自O或CH2；L为CH；G为S；A选自CH或N；R3独立地选自：氨基、被C1-4烷基任选取代的5元杂芳基；R1独立地选自氢、氘、氨基；R2独立地选自-COR5或-COOR5；其中，R5独立地选自未取代的C1-4烷基或未取代的C3-6环烷基；Y独立地选自N或CR4；R4为卤素，例如Cl或F，优选Cl；R6独立地选自氢、氘；或者
X选自O或CH2；L为CH；G为S；A为CH时Y为CR4；R4为卤素，例如Cl或F，优选Cl；或A为N时Y独立地选自N或CR4；R4为卤素，例如Cl或F，优选Cl；R3独立地选自：氨基、被C1-2烷基(例如，甲基)任选取代的5元杂芳基；R1独立地选自氢、氘、氨基；R2独立地选自-COR5或-COOR5；其中，R5独立地选自未取代的C1-2烷基(例如，甲基)或未取代的C3-4环烷基(例如，环丙基)；R6独立地选自氢或氘。
在本申请的某些实施方案中，如上所述的式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、式(I-2)化合物、式(I-A1)化合物、式(I-1-A1)化合物、式(I-2-A1)化合物、式(I-A2)化合物、式(I-A3)化合物、式(I-2-A2)化合物、式(I-2-A3)化合物、式(I-B1)化合物、式(I-1-B1)化合物、式(I-2-B1)化合物、式(I-B2)化合物、式(I-B3)化合物、式(I-2-B2)化合物、式(I-2-B3)化合物、式(I-A)化合物、式(I-B)化合物、式(I-1-A)化合物、式(I-1-B)化合物、式(I-2-A)化合物、式(I-2-B)化合物、式(I-Ba)化合物均不包括如下化合物：
另一方面，本申请提供一种式(II)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中，
每个R1独立地选自氢、氘、卤素、-NH2、-NHRa、-N(Ra)2、-CN、-OH、-NO2、氧代、＝O、羧基、-C(O)-NH2、-C(O)-NHRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)-C(O)ORa-C1-6烷氧基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-10环烷基、-C1-6亚烷基-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(O)-ORa、-C1-6亚烷基-(3-10元杂环基)、-C1-6亚烷基-(5-10元杂芳基)、-C1-6亚烷基-C(O)-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-NRa-C(O)-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-NRa-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-N(Ra)2、-C(O)-C(O)-N(Ra)2、-C3-10碳环基、-5-10元杂芳基、-3-10元杂环基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C3-6环烷基、-C(O)-C6-14芳基、-C(O)-C5-10杂芳基、-C(O)O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-N(Ra)2、-C(O)-NRa-(3-10元杂环基)、-C(O)-NRa-(3-10元杂环基)、-C(O)-(3-10元杂环基)、-O-C1-6亚烷基-C(O)-ORa、-O-C1-6亚烷基-C(O)-N(Ra)2、-O-C1-6亚烷基-N(Ra)2、-O-C3-10碳环基、-O-(3-10元杂环基)、-NRa-C(O)-C1-6烷基、-NRa-C(O)-N(Ra)2、-NRa-C(O)-(5-10元杂芳基)、-NRa-C(O)-(5-10元杂环基)、-NRa-C(O)-C3-8环烷基、-NRa-C1-6亚烷基-N(Ra)2、-NRa-C1-6亚烷基-(3-10元杂环基)、-NRa-C1-6亚烷基-(5-10元杂芳基)、-NRa-SO2 C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SON(Ra)2、-SO2N(Ra)2、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-PO(C1-6烷基)2、-PO(C1-6烷氧基)2、-3-10元杂环基、-5-14元芳基或-5-14元杂芳基，每个基团独立地任选地被取代；
或者相邻的两个R1环合形成C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元碳环基或3-10元杂环基，每个基团独立地任选地被取代；
或两个相邻的Ra连接在一起形成5-14元芳环、5-14元杂芳环、5-14元杂环或5-14元碳环，且所述每个环系独立地任选地被取代；
每个Ra独立地选自氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1-6烷氧基、-C1-6烷基，每个基团独立地任选地被取代；
R3为氘；
R2选自：氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-COOH、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷氧基或-C1-6烷基，且每个基团独立地任选地被取代或未被取代；
每个R4和R5独立地选自氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-COOH、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷氧基或-C1-6烷基，且每个基团独立地任选地被取代或未被取代；或者
R4和R5与它们共同连接的碳原子一起形成3-14元碳环、3-14元杂环、5-14元芳环、5-14元杂芳环或C＝NRb，且所述每个环系独立地任选地被取代或未被取代；
W为不存在、-CH2-、-CH(Rb)-、-C(Rb)2-、-C(O)-、-NH-、-NRb-或-O-；
Y为C、CH、-C(Rb)-或N；
当Y为CH、-C(Rb)-或N时，其相邻的
为单键；或当Y为C时，其相邻的
为双键；
每个Rb独立地选自氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OH、-C1-6烷氧基或-C1-6烷基，且每个基团独立地任选地被取代或未被取代；
A选自：未被取代或任选被一个或多个R1取代的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
B选自：未被取代或任选被一个或多个R1取代的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
C为不存在、未被取代或任选被一个或多个R1取代的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
当C不存在时，Y1和Y2各自独立地选自-C(R1)2-、-C(Rd)2-、-NRd-、-NR1-和O；当
中的
表示单键时，Y1是-C(R1)2-、-C(Rd)2-、-NRd-、-NR1-或O，且Y2是-C(R1)2-、-C(Rd)2-、-NRd-、-NR1-或O；或者，当
中的
表示双键时，Y1是CR1、CRd或N，且Y2是CR1、CRd或N；
当C是芳环、杂芳环、环烷基或杂环烷基时；当
中的
表示单键时，Y1是CRd、C-R1或N，且Y2是CRd或N；或者，当
中的
表示双键时，Y1是C，且Y2是C；
每个L1和L2独立地选自：共价键、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-C(O)-、-CO-NRd-、-NRd-、-NRd-C(O)-、-NRd-C(O)-NRd-、-C(O)O-、-NRdSO2-、-C(Rd)2-、-SO2NRd-和
每个Rd独立地选自氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-COOH、-CO-C1-6烷基、-COO-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷氧基、-C1-6烷氧基或-C1-6烷基，且每个基团独立地任选地被取代或未被取代；
---表示键存在或不存在；且
i)---表示键不存在时，X也不存在；
ii)---表示键存在时，X为CH2；
每个m、n和q独立地选自0、1、2、3或4；当m为0时，W直接与Y2相连；
上述取代独立地选自-OH、卤素、未取代的C1-6烷基、-NH2、-NO2、未取代的-COC1-6烷基、-CN、＝O、-COOH、-COCH3-、-COOCH3-、-CONH2、未取代的C3-10环烷基、未取代的-NH-C1-6烷基、未取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、未取代的-NH-C3-6环烷基、未取代的-N(C3-6环烷基)(C3-6环烷基)、未取代的3-10元杂环烷基、未取代的C6-14芳基或未取代的5-12元杂芳基基团中的一个或多个取代基；
取代基“氧代”或“＝O”是指同一取代位置的两个氢原子被氧原子所取代；
上述杂环烷基、杂芳基、杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
在本申请的一个实施方案中，在式(II)所示的化合物中，所述A为任选取代或未取代的3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、5-14元芳基或5-14元杂芳基；优选为任选取代或未取代的5-12元环烷基、5-12元杂环烷基、5-12元芳基或5-12元杂芳基；进一步优选为任选取代或未取代的6-10元环烷基、6-10元杂环烷基、6-10元芳基或6-10元杂芳基；进一步优选为任选取代或未取代的6-10元芳基或6-10元杂芳基；进一步优选为任选取代或未取代的苯基、8-10元多环芳基、5-6元单环杂芳基或8-10元多环杂芳基；进一步优选为任选取代或未取代的苯基、8-10元稠环芳基、8-10元桥环芳基、8-10元螺环芳基、5-6元单环杂芳基、8-10元稠环杂芳基、8-10元桥环杂芳基或8-10元螺环杂芳基；进一步优选为任选取代或未取代的苯基、8-10元稠环芳基、5-6元单环杂芳基或8-10元稠环杂芳基；其中，上述每个杂芳基或杂环含有1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子；
进一步优选地，A选自任选取代或未取代的以下基团：
进一步优选地，A选自任选取代或未取代的以下基团：
进一步优选地，A选自任选取代或未取代的以下基团：
进一步优选地，A选自任选取代或未取代的以下基团：
其中，所述取代为被一个或多个R1取代；
在本申请式(II)所示化合物的一个实施方案中，所述L2选自：共价键、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-C(O)-、-NRd-和-C(Rd)2-；优选为共价键、-S-、-O-和-NRd-；进一步优选为共价键和-S-。
在本申请式(II)所示化合物的一个实施方案中，所述B为任选取代或未取代的3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、5-14元芳基或5-14元杂芳基；优选为任选取代或未取代的5-12元环烷基、5-12元杂环烷基、5-12元芳基或5-12元杂芳基；进一步优选为任选取代或未取代的6-10元环烷基、6-10元杂环烷基、6-10元芳基或6-10元杂芳基；进一步优选为任选取代或未取代的6-10元芳基或6-10元杂芳基；进一步优选为任选取代或未取代的苯基、8-10元多环芳基、5-6元单环杂芳基或8-10元多环杂芳基；进一步优选为任选取代或未取代的苯基、8-10元稠环芳基、8-10元桥环芳基、8-10元螺环芳基、5-6元单环杂芳基、8-10元稠环杂芳基、8-10元桥环杂芳基或8-10元螺环杂芳基；进一步优选为任选取代或未取代的苯基、8-10元稠环芳基、5-6元单环杂芳基或8-10元稠环杂芳基；其中，上述每个杂芳基或杂环含有1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子；
进一步优选地，B选自任选取代或未取代的以下基团：
其中，
每个Y3各自独立地选自C(R1)2、CR1、NR1、N、S和O；
每个Y4各自独立地选自CR1和NR1；
当
表示单键时，Y3是C(R1)2、NR1、S和O，且Y4是CR1或N；或者，当
表示双键时，Y3是CR1或N，且Y4是C；
其中，所述取代为被一个或多个R1取代；
在本申请式(II)所示化合物的一个实施方案中，B选自取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡嗪、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的吡啶酮、取代或未取代的嘧啶酮、取代或未取代的哒嗪酮等单环；或者取代或未取代的吡啶环、吡嗪环、哒嗪环、嘧啶环、噻唑环、吡啶酮环、嘧啶酮环、哒嗪酮环等与取代或未取代的咪唑、取代或未取代的三氮唑、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的吲唑、取代或未取代的噁唑等形成的二元或者三元并环或稠环体系；
优选地，B选自任选取代或未取代的以下基团：
进一步优选地，B选自任选取代或未取代的以下基团：
更进一步优选为
其中，所述取代为被一个或多个R1取代。
在本申请式(II)所示化合物的一个实施方案中，所述L1选自：共价键、-S(O)2-、-CO-NRd-、-NRd-C(O)-、-C(O)O-、-NRdSO2-、-SO2NRd-和
优选为共价键、-S(O)2-、-CO-NRd-或-NRd-C(O)-；进一步优选为共价键。
在本申请式(II)所示化合物的一个实施方案中，所述Y为CH或N，且
为单键；优选为N，且
为单键。
在本申请式(II)所示化合物的一个实施方案中，所述W为-CH2-、-CH(Rb)-、-C(Rb)2-或-O-；优选为-CH2-或-O-。
在本申请式(II)所示化合物的一个实施方案中，所述环C为不存在、未被取代或任选被一个或多个R1取代的5-14元芳基、5-14元杂芳基、5-14元碳环基或5-14元杂环基；优选地，所述环C为不存在、未被取代或任选被一个或多个R1取代的5-12元芳基、5-12元杂芳基、5-12元碳环基或5-12元杂环基；进一步优选地，所述环C为不存在、未被取代或任选被一个或多个R1取代的5-10元芳基、5-10元杂芳基、5-10元碳环基或5-10元杂环基；进一步优选地，所述环C为不存在、未被取代或任选被一个或多个R1取代的6-10元芳基、5-10元杂芳基、5-10元碳环基或5-10元杂环基；进一步优选地，所述环C为不存在、未被取代或任选被一个或多个R1取代的6-10元单环芳基、6-10元稠环芳基、5-10元单环杂芳基、5-10元稠环杂芳基、5-7元单环碳环基、7-10元稠环碳环基、5-7元单环杂环基或7-10元稠环杂环基；进一步优选地，所述环C为不存在、未被取代或任选被一个或多个R1取代的苯基、萘基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基、7元单环杂芳基、8元稠环杂芳基、9元稠环杂芳基、10元稠环杂芳基、5元碳环基、6元碳环基、7元碳环基、8元稠环碳环基、9元稠环碳环基、10元稠环碳环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元稠环杂环基、9元稠环杂环基或10元稠环杂环基；其中，上述每个杂芳基或杂环含有1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子；
进一步优选地，所述环C为不存在，或选自未被取代或任选被一个或多个R1取代的下列基团：
优选为未被取代或任选被一个或多个R1取代的下列基团：
其中，
表示单键或双键。
在本申请式(II)所示化合物的一个实施方案中，当
中的
表示单键时，Y1是-CRd-或-N-，且Y2是-CRd-或-N-。
在本申请式(II)所示化合物的一个实施方案中，当环C不存在时，Y1和Y2各自独立地为-C(R1)2-或-C(Rd)2-。
在本申请式(II)所示化合物的一个实施方案中，每个R1独立地选自氢、氘、卤素、-N(Ra)2、-CN、-OH、-NO2、氧代、＝O、羧基、-C1-6烷氧基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-6亚烷基-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(O)-ORa、-C1-6亚烷基-(3-10元杂环基)、-C1-6亚烷基-(5-10元杂芳基)、-C1-6亚烷基-C(O)-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-NRa-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-N(Ra)2、-C(O)-C(O)-N(Ra)2、-C3-10碳环基、-5-10元杂芳基、-3-10元杂环基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-N(Ra)2、-C(O)-NRa-(3-10元杂环基)、-C(O)-NRa-(3-10元杂环基)、-C(O)-(3-10元杂环基)、-O-C1-6亚烷基-C(O)-ORa、-O-C3-10碳环基、-O-(3-10元杂环基)、-NRa-C(O)-C1-6烷基、-NRa-C(O)-(5-10元杂芳基)、-NRa-C(O)-C3-8环烷基、-NRa-C1-6亚烷基-N(Ra)2、-NRa-C1-6亚烷基-(3-10元杂环基)、-NRa-C1-6亚烷基-(5-10元杂芳基)、-NRa-S(O)2C1-6烷基、-S(O)-N(Ra)2、-S(O)2-N(Ra)2、-3-10元杂环基或-5-10元杂芳基；优选地，每个R1独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-N(CH3)2、-CN、-OH、氧代基、＝O、羧基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-CH2NH2、-CH2CH2OCH3、-CH2-C(O)OH、-CH2NH-C(O)-NHCH3、-C(O)-NH2、-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-NHOH、-C(O)-NHCH2CH2OH、-C(O)-CH3、-C(O)O-CH3、-S(O)2-NH2、-NHS(O)2CH3、-NH-C(O)-CH3、-NH-C(O)-NHCH3、
其中，上述每个R1独立地任选地被1、2或3个-F、-Cl、-NH2、-OH、氧代基、＝O、甲基、乙基或丙基取代；
或两个相邻的Ra连接在一起形成5-14元芳环、5-14元杂芳环、5-14元杂环或5-14元碳环，且所述每个环系独立地任选地被取代；优选地，两个相邻的Ra连接在一起形成6-10元芳环、5-10元杂芳环、5-10元杂环或5-10元碳环，且所述每个环系独立地任选地被取代；
或Ra和Rb与它们共同连接的原子一起形成3-14元芳环、3-14元杂芳环、3-14元杂环或3-14元碳环；且所述每个环系独立地任选地被取代；优选地，Ra和Rb与它们共同连接的原子一起形成6-10元芳环、5-10元杂芳环、5-10元杂环或5-10元碳环；且所述每个环系独立地任选地被取代；
每个Ra独立地选自氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1-6烷氧基、-C1-6烷基；每个基团独立地任选地被取代；优选地，每个Ra独立地选自氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6烷基；每个基团独立地任选地被取代。
在本申请式(II)所示化合物的一个实施方案中，B环上的R1独立地选自氢、氘、氨基、卤素、氰基、-CONH2、-COR6、-COOR6、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基；优选为氢、卤素、氨基、氰基、-CONH2、-COR6、-COOR6、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基；进一步优选为卤素、氰基、-CONH2、-COR6、-COOR6、羟基取代的C1-4烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基；其中，R6独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基；优选地，R6独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基；进一步优选地，R5独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基；
所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自-OH、卤素、-NH2、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-C1-6烷基、-NH-C3-6环烷基、-N(C3～6环烷基)-C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、C6～14芳基或5～10元杂芳环基的取代基所取代；优选为被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代。
在本申请式(II)所示化合物的一个实施方案中，A环上的R1独立地选自任选取代的8-12元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-14元杂芳基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、-COOH、-COCH3、-COOCH3、-CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基的取代基所取代；
在本申请式(II)所示化合物的一个实施方案中，C环上的R1独立地选自选自氢、卤素、-NH2、-NHR7、-N(R7)2、-CN、-NO2、＝O、-C(O)-OR7、-C(O)-NH2、-CO-NHR7、-CO-N(R7)2、-C(O)R7、-COOH、-OH、-SC1-6烷基、-SOC1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1～6烷氧基；其中，R7各自独立地为C1～6烷基；所述“取代”是指取代基独立地选自一个或多个-OH、卤素、C1-6烷基、-NH2、-NO2、-COCH3和、-CN和＝O的基团，取代基为“＝O”的情况是指同一取代位置的两个氢原子被氧原子所取代。
在本申请式(II)所示化合物的一个实施方案中，R2选自：氢、氘、卤素、-NH2、-OH、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷氧基或-C1-6烷基，且每个基团独立地任选地被取代或未被取代；优选为氢、氘、卤素、-NH2、-OH、-C1-3烷氧基或-C1-3烷基，且每个基团独立地任选地被取代或未被取代；进一步优选为氢、-NH2或-OH，且每个基团独立地任选地被取代或未被取代；进一步优选为-NH2。
在本申请式(II)所示化合物的一个实施方案中，每个R4和R5独立地选自氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OH、-C1-6烷氧基或-C1-6烷基，且每个基团独立地任选地被取代或未被取代；优选地，每个R4和R5独立地选自氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OH、-C1-3烷氧基或-C1-3烷基，且每个基团独立地任选地被取代或未被取代；进一步优选地，每个R4和R5独立地选自氢、卤素、-OH、-CH3或-OCH3；进一步优选地，R4和R5均为氢。
在本申请式(II)所示化合物的一个实施方案中，m为0或1；q为1；n为1、2或3；当m为0时，W直接与Y2相连。
在本申请式(II)所示化合物的一个实施方案中，---表示键不存在。
在本申请式(II)所示化合物的一个实施方案中，上述取代独立地选自-OH、卤素、未取代的C1-6烷基、-NH2、-NO2、未取代的-COC1-6烷基、-CN、＝O、-C(O)OH、-C(O)-CH3-、-C(O)OCH3-、-C(O)-NH2、未取代的C3～10环烷基、未取代的-NH-C1～6烷基、未取代的-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、未取代的-NH-C3～6环烷基、未取代的-N(C3～6环烷基)(C3～6环烷基)、未取代的3～10元杂环烷基、未取代的C6～14芳基或未取代的5～12元杂芳基基团中的一个或多个取代基；优选为-OH、卤素、未取代的C1-6烷基、-NH2、-NO2、未取代的-COC1-6烷基、-CN、＝O、-C(O)OH、-C(O)-CH3-、-C(O)OCH3-、-C(O)-NH2、未取代的-NH-C1～6烷基或未取代的-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)。
在本申请式(II)所示化合物的一个实施方案中，每个Rb独立地选自氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OH、-C1-6烷氧基或-C1-6烷基；优选为氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OH、-C1-3烷氧基或-C1-3烷基。
在本申请式(II)所示化合物的一个实施方案中，每个Rd独立地选自氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-C(O)OH、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷氧基、-C1-6烷氧基或-C1-6烷基；优选为氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-C(O)OH、-C(O)-C1-3烷基、-C(O)-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-O-C1-3烷氧基、-C1-3烷氧基或-C1-3烷基；进一步优选为氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-C(O)OH、-C(O)-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-O-C1-3烷氧基。
在本申请某些实施方案中，提供了下列化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：
在本申请某些优选方案中，提供了下列化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：
在本申请某些优选方案中，提供了下列化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：
在本申请某些优选方案中，提供了下列化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：
本申请另一方面还提供了上述式(I)化合物主要的制备方法，所述方法例如可以使用下述合成方案一和合成方案二所示的方法来制备。
合成方案一
其中A、Y、G、X、L、R1、R2、R3和R6如式(I)化合物中所定义，
I)化合物I-1和I-2发生化学转化得到化合物I-3；
如以化合物I-1、I-2和Ti(OEt)4等为基本原料，得到化合物I-3；
II)化合物I-3发生化学转化得到化合物I-4；
如以化合物I-3为基本原料在还原剂存在下，反应得到化合物I-4；
III)化合物I-4发生化学转化得到化合物I-5；
如化合物I-4在酸性条件得到化合物I-5；
IV)化合物I-5发生化学转化得到化合物I-7；
如以化合物I-5和I-6等为基本原料，碱性条件下反应得到化合物I-7；
V)化合物I-7发生化学转化得到化合物I-8；
如以化合物I-7在酸性条件下反应得到化合物I-8；
VI)化合物I-8发生化学转化得到化合物I-9；
如以化合物I-8和(Boc)2O等为基本原料，得到化合物I-9；
VII)化合物I-9发生化学转化得到化合物I-11；
如以化合物I-9和I-10等为基本原料在钯催化、碱性条件下发生得到化合物I-11。
VIII)化合物I-11发生化学转化得到通式(I)化合物；
如以化合物I-11等为基本原料在酸性条件下发生反应得到通式(I)化合物。
合成方案二
其中A、Y、G、X、L、R1、R2、R3和R6如式(I)化合物中所定义，
2-I)化合物I-10和I-6发生化学转化得到化合物I-12；
如以化合物I-10和I-6等为基本原料，在钯催化、碱性条件下得到化合物I-12；
2-II)化合物I-12和I-5发生化学转化得到化合物I-13；
如以化合物I-12和I-5为基本原料，在钯催化、碱性条件下得到化合物I-13；
2-III)化合物I-13发生化学转化得到通式(I)化合物；
如化合物I-13在酸性条件得到通式(I)化合物。
本申请另一方面还提供了一种药物组合物，其包含(例如，治疗有效量的)本申请所述的化合物(式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、式(I-2)化合物、式(I-A1)化合物、式(I-1-A1)化合物、式(I-2-A1)化合物、式(I-A2)化合物、式(I-A3)化合物、式(I-2-A2)化合物、式(I-2-A3)化合物、式(I-B1)化合物、式(I-1-B1)化合物、式(I-2-B1)化合物、式(I-B2)化合物、式(I-B3)化合物、式(I-2-B2)化合物、式(I-2-B3)化合物)、式(II)化合物、式(I-A)化合物、式(I-B)化合物、式(I-1-A)化合物、式(I-1-B)化合物、式(I-2-A)化合物、式(I-2-B)化合物、式(I-Ba)化合物)或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐。
进一步地，本申请所述的药物组合物，其包含本申请所述的化合物(式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、式(I-2)化合物、式(I-A1)化合物、式(I-1-A1)化合物、式(I-2-A1)化合物、式(I-A2)化合物、式(I-A3)化合物、式(I-2-A2)化合物、式(I-2-A3)化合物、式(I-B1)化合物、式(I-1-B1)化合物、式(I-2-B1)化合物、式(I-B2)化合物、式(I-B3)化合物、式(I-2-B2)化合物、式(I-2-B3)化合物)、式(II)化合物、式(I-A)化合物、式(I-B)化合物、式(I-1-A)化合物、式(I-1-B)化合物、式(I-2-A)化合物、式(I-2-B)化合物、式(I-Ba)化合物)或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本申请化合物(式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、式(I-2)化合物、式(I-A1)化合物、式(I-1-A1)化合物、式(I-2-A1)化合物、式(I-A2)化合物、式(I-A3)化合物、式(I-2-A2)化合物、式(I-2-A3)化合物、式(I-B1)化合物、式(I-1-B1)化合物、式(I-2-B1)化合物、式(I-B2)化合物、式(I-B3)化合物、式(I-2-B2)化合物、式(I-2-B3)化合物)、式(II)化合物、式(I-A)化合物、式(I-B)化合物、式(I-1-A)化合物、式(I-1-B)化合物、式(I-2-A)化合物、式(I-2-B)化合物、式(I-Ba)化合物)或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐的给药可以以纯的形式或适宜的药物组合物的形式通过提供类似用途的药物的任何可接受的给药方式来进行。本申请的药物组合物可通过将本申请所述的化合物与适宜的药学上可接受的辅料相组合而制备。本申请的药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。一般地，上述药物组合物可以采用制剂领域中常规的辅料通过常规的制备方法制备。
本申请另一方面还提供了本申请所述的化合物(式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、式(I-2)化合物、式(I-A1)化合物、式(I-1-A1)化合物、式(I-2-A1)化合物、式(I-A2)化合物、式(I-A3)化合物、式(I-2-A2)化合物、式(I-2-A3)化合物、式(I-B1)化合物、式(I-1-B1)化合物、式(I-2-B1)化合物、式(I-B2)化合物、式(I-B3)化合物、式(I-2-B2)化合物、式(I-2-B3)化合物)、式(II)化合物、式(I-A)化合物、式(I-B)化合物、式(I-1-A)化合物、式(I-1-B)化合物、式(I-2-A)化合物、式(I-2-B)化合物、式(I-Ba)化合物)或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或本申请药物组合物在制备用于预防和/或治疗通过SHP2活性介导的疾病、病症和病况的药物中的用途。
进一步地，本申请提供的用途中，所述的疾病、病症和病况为肿瘤、癌转移、心血管疾病、免疫紊乱或视觉紊乱。
进一步地，本申请提供的用途中，所述肿瘤包括实体瘤和血液瘤。
进一步地，本申请提供的用途中，所述实体瘤包括肺癌，所述血液瘤包括白血病，所述白血病优选急性髓性白血病。在本领域某些语境下，所述癌症也可称为恶性肿瘤。
又一方面，本申请提供了用于预防和/或治疗通过SHP2活性介导的疾病、病症和病况的方法，其包括向有需要的个体施用本申请所述的化合物(式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、式(I-2)化合物、式(I-A1)化合物、式(I-1-A1)化合物、式(I-2-A1)化合物、式(I-A2)化合物、式(I-A3)化合物、式(I-2-A2)化合物、式(I-2-A3)化合物、式(I-B1)化合物、式(I-1-B1)化合物、式(I-2-B1)化合物、式(I-B2)化合物、式(I-B3)化合物、式(I-2-B2)化合物、式(I-2-B3)化合物、式(I-A)化合物、式(I-B)化合物、式(I-1-A)化合物、式(I-1-B)化合物、式(I-2-A)化合物、式(I-2-B)化合物、式(I-Ba)化合物)、式(II)化合物)或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或本申请药物组合物；优选地，所述疾病、病症和病况为肿瘤、癌转移、心血管疾病、免疫紊乱或视觉紊乱；更优选地，所述肿瘤包括实体瘤和血液瘤；更优选地，所述实体瘤包括肺癌，所述血液瘤包括白血病，所述白血病优选急性髓性白血病。
另一方面，本申请提供了用于预防和/或治疗通过SHP2活性介导的疾病、病症和病况的本申请所述的化合物(式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、式(I-2)化合物、式(I-A1)化合物、式(I-1-A1)化合物、式(I-2-A1)化合物、式(I-A2)化合物、式(I-A3)化合物、式(I-2-A2)化合物、式(I-2-A3)化合物、式(I-B1)化合物、式(I-1-B1)化合物、式(I-2-B1)化合物、式(I-B2)化合物、式(I-B3)化合物、式(I-2-B2)化合物、式(I-2-B3)化合物)、式(II)化合物、式(I-A)化合物、式(I-B)化合物、式(I-1-A)化合物、式(I-1-B)化合物、式(I-2-A)化合物、式(I-2-B)化合物、式(I-Ba)化合物)或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或本申请药物组合物；优选地，所述疾病、病症和病况为肿瘤、癌转移、心血管疾病、免疫紊乱或视觉紊乱；更优选地，所述肿瘤包括实体瘤和血液瘤；更优选地，所述实体瘤包括肺癌，所述血液瘤包括白血病，所述白血病优选急性髓性白血病。
进一步地，本申请提供的用途或方法中，本申请所述的化合物(式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、式(I-2)化合物、式(I-A1)化合物、式(I-1-A1)化合物、式(I-2-A1)化合物、式(I-A2)化合物、式(I-A3)化合物、式(I-2-A2)化合物、式(I-2-A3)化合物、式(I-B1)化合物、式(I-1-B1)化合物、式(I-2-B1)化合物、式(I-B2)化合物、式(I-B3)化合物、式(I-2-B2)化合物、式(I-2-B3)化合物)、式(II)化合物、式(I-A)化合物、式(I-B)化合物、式(I-1-A)化合物、式(I-1-B)化合物、式(I-2-A)化合物、式(I-2-B)化合物、式(I-Ba)化合物)或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或本申请药物组合物与另一种、两种或更多种具有抑制肿瘤活性的化合物组合使用。
再一方面，本申请提供了用于抑制SHP2活性的本申请所述的化合物(式(I)化合物、式(I-1)化合物、式(I-1-1)化合物、式(I-2)化合物、式(I-A1)化合物、式(I-1-A1)化合物、式(I-2-A1)化合物、式(I-A2)化合物、式(I-A3)化合物、式(I-2-A2)化合物、式(I-2-A3)化合物、式(I-B1)化合物、式(I-1-B1)化合物、式(I-2-B1)化合物、式(I-B2)化合物、式(I-B3)化合物、式(I-2-B2)化合物、式(I-2-B3)化合物)、式(II)化合物、式(I-A)化合物、式(I-B)化合物、式(I-1-A)化合物、式(I-1-B)化合物、式(I-2-A)化合物、式(I-2-B)化合物、式(I-Ba)化合物)或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或本申请药物组合物。
定义
术语“任选”、“任意”、“任选地”或“任意地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
除另有特别限定，所述“任选取代”或“任意取代”是指基团可以为未取代的或取代的，其中取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基、巯基、氰基、叠氮基、氧代基、羧基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)NH-C1-6烷基、-NHC(O)-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基基团中的一个或多个；其中，所述C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳环基可任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的一个或多个所取代。
术语“氧代基”是指相同取代位的两个氢原子被同一个氧原子替代形成双键，即＝O。
除另有特别限定，术语“烷基”指一价饱和脂肪族烃基团，包含1-20个碳原子的直链或支链基团，优选包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子(即C1-10烷基)，进一步优选包含1-8个碳原子(C1-8烷基)，更优选包含1-6个碳原子(即C1-6烷基)，例如“C1-6烷基”指的是该基团为烷基，且碳链上的碳原子数量在1-6之间(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、正辛基等。
除另特别限定，术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基可以包含2-20个碳原子，优选包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子(即C2-10烯基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C2-8烯基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6烯基)、2-5个碳原子(即C2-5烯基)、2-4个碳原子(即C2-4烯基)、2-3个碳原子(即C2-3烯基)、2个碳原子(即C2烯基)，例如“C2-6烯基”指的是该基团为烯基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基和1,3-丁二烯基等。
除另有特别限定，术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个叁键的不饱和脂肪族烃基。炔基可以包含2-20个碳原子，优选包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子(即C2-10炔基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C2-8炔基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6炔基)、2-5个碳原子(即C2-5炔基)、2-4个碳原子(即C2-4炔基)、2-3个碳原子(即C2-3炔基)、2个碳原子(即C2炔基)，例如“C2-6炔基”指的是该基团为炔基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基等。
除另有特别限定，术语“环烷基”“碳环基”或“碳环”指的是具有特定碳原子数的单环饱和脂烃基，包含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子(即C3-14环烷基)，优选地包含3-12个碳原子(即C3-12环烷基)，更优选包含3-10个碳原子(C3-10环烷基)，进一步优选3-7个碳原子(C3-7环烷基)、4-6个碳原子(C4-6环烷基)、5-6个碳原子(C5-6环烷基)。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、2-乙基-环戊基、二甲基环丁基等。在本申请的一些实施方案中，“环烷基”指的是由碳原子和氢原子组成的具有特定碳原子数的单环饱和脂肪族烃基。在本申请的一些实施方案中，环烷基还优选地包含3-4个碳原子(C3-4环烷基)、3-5个碳原子(C3-5环烷基)或4-5个碳原子(C4-5环烷基)。
除另有特别限定，术语“烷氧基”指-O-烷基，所述烷基的定义同上，即包含1-20个碳原子，优选地，包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，较佳地1-8个碳原子，更佳地1～6个碳原子(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。代表的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。
除另有特别限定，术语“羧基”指-COOH基团。术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br、I。术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基中一个、两个或多个氢原子或全部氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性例子包括CCl3、CF3、CHCl2、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2CF3、CF2CF3等。
除另有特别限定，术语“杂环基”或“杂环”指具有环碳原子和1到4个环杂原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或多环环状非芳香族取代基，包含3-20个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自N、O或S，其余环原子为C。优选包含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(即3-14元杂环基)，优选包含3～12个环原子(3-12元杂环基)，进一步优选包含3-10个环原子(3-10元杂环基)，或3～8个环原子(3-8元杂环基)，或3～6个环原子(3-6元杂环基)，或4～6个环原子(4-6元杂环基)，或5～6个环原子(5-6元杂环基)。杂原子优选1-4个，更优选1～3个(即1个、2个或3个)。单环杂环基的实例包括环氧乙烷基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和四氢噻吩基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“杂环基”可以是单环的(“单环杂环基”)或一种稠合的(“稠杂环基”或“杂稠环基”)、桥接的(“杂桥环基”或“桥环杂环基”)或螺接-稠合(“杂螺环基”或“螺环杂环基”)的环系统，如一个双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的该杂环基环被一个或多个碳环基基团稠合的环系统，其中附接点是在该碳环基或杂环基环上，或者“杂环基”还包括其中如上所定义的该杂环基环被一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环系统，或如上所定义的环烷基环被一个或多个杂芳基基团稠合的环系统，其中附接点是在该杂环基环或环烷基环上，并且在此类情况下，该杂环基环系统的元数为稠合后环系统原子数。在某些实施方案中，杂环基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环基”)。含有1个杂原子的示例性3元杂环基基团包括，但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基(oxiranyl)和硫杂环丙烷基(thiorenyl)。含有1个杂原子的示例性4元杂环基基团包括，但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基以及吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于二氧戊环基、氧杂硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基以及噁唑烷-2-酮。含有3个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基以及硫杂环己烷基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基以及二氧杂环己烷基。含有3个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于三氮杂环己烷基、氧杂二嗪烷基、噻二嗪烷基、氧杂噻嗪烷基以及二氧杂氮杂环己烷基(dioxazinanyl)。含有1个杂原子的示例性7元杂环基基团包括，但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基基团包括，但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。稠合到一个C6芳基环上的示例性5元杂环基基团(在此又称为一种5,6-双环杂环)包括，但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。稠合到一个芳基环上的示例性6元杂环基基团(在此又称为一种6,6-双环杂环)包括，但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
除另有特别限定，“杂环烷基”是指单环、饱和的如上文定义的“杂环基”或“杂环”，环原子定义同上，即包含3～20个环原子(“3-20元杂环烷基”)，杂原子数量为1～4个(1个、2个、3个或4个)，优选1～3个(1个、2个或3个)，其中杂原子各自独立地选自N、O或S。优选包含3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环原子(“3-12元杂环烷基”)，进一步优选包含3～10个环原子(“3-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含3～8个环原子(“3-8元杂环烷基”)，更进一步优选包含4～7个环原子(“4-7元杂环烷基”)，更进一步优选地包含5-10个环原子(“5-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含5-6个环原子(“5-6元杂环烷基”)。在某些实施方案中，杂环烷基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环烷基”)。上文“杂环基”或“杂环”部分已给出了部分示例性的“杂环烷基”，还包括，但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、氧杂环己烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂硫杂环己基、噁唑烷基、二噁烷基、二硫杂环己基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉啶等。
除另有特别限定，术语“芳基”或“芳环基”表示含有6-16个碳原子，或6-14个碳原子，或6-12个碳原子，或6-10个碳原子的单环、双环和三环的芳香碳环体系，优选6-10个碳原子，术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基等。多环芳基包括稠环和桥环的芳基，关于稠环和桥环的解释与多环杂环基类似。
除另有特别限定，术语“杂芳基”或“杂芳环基”表示含有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元结构，或优选5-10元结构，或优选5-8元结构，更优选5-6元结构的芳香单环或者多环环状系统，其中1个、2个、3个或更多个环原子为杂原子且其余原子为碳，杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量优选为1个、2个或3个。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、硫代二唑基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基等。多环杂芳基包括稠环和桥环的杂芳基，关于稠环和桥环的解释与多环杂环基类似。
当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子(包括杂原子，例如NH)相键合，例如
表示连接位点可以在苯环或吡啶环上的任意一个位置，或者可以在苯环或四氢呋喃环上的任意一个位置。
除另有特别限定，术语“药物上可接受的盐”或“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐，比如胺、羧酸和其他类型化合物的医学上可接受的盐在所属领域中是被熟知的。可以在本申请化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐。本申请的药物上可接受的盐包括本申请所述化合物的酸加成盐或碱加成盐，其分别由本申请所述化合物与本领域技术人员所熟知的无机酸或有机酸以及无机碱或有机碱反应而获得。
除另有特别限定，术语“同位素衍生物”是指本申请的化合物可以以同位素示踪的或富集形式存在，含有一个或多个原子，这些原子的原子量或质量数不同于自然界中发现的最大量的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，2H和3H；碳同位素：13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O、17O和18O和硫同位素35S。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是2H和13C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(2H)的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目的而提供疗效优势。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术如同合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。
除另有特别限定，术语“溶剂合物”、“溶剂化物”意指本申请化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
除另有特别限定，术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体等。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
除另有特别限定，术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。
除有其他特别说明，本申请所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本申请的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本申请的范围。
除另有特别限定，术语“前药”是指在体内转化为母体药物的药物。前药通常是有用的，其可以改善一些确定的、不合需要的物理或生物学性质。物理性能通常是相关的溶解度(过高或不足的脂质或水溶性)或稳定性，而有问题的生物学特性包括代谢太快或生物利用率差，这本身可能与物理化学性质相关。例如，它们可以通过口服而被生物利用，而母体则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中的溶解度也有所提高。前药的一个例子，但不限于此，可以是任何本申请的化合物，其作为酯(“前药”)给药，以促进穿过细胞膜的传递，其中水溶性对迁移性有害，但一旦进入细胞内水溶性是有益的，其随后被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一个例子可以是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。
除另有特别限定，术语“治疗”涵盖了对患者疾病、病症和病况的任何治疗，包括：(a)抑制疾病、病症和病况的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病、病症和病况的症状，即，导致疾病或症状消退；或(c)改善或消除疾病、病症和病况或与所述疾病相关的一个或多个症状。
除另有特别限定，术语“治疗有效量”意指(i)治疗特定疾病、病症或病况，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症或病况的一种或多种症状，或(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病症或病况的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
除另有特别限定，术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体(例如人)无明显刺激作用，而且不会损害活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。“药学上可接受的辅料”还可指与活性成分一同给药的、有利于活性成分给药的惰性物质，包括但不限于被美国食品药品管理局许可为可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂等辅料。
本申请的有益效果为：
本申请设计了一类结构新颖的化合物，为治疗肿瘤、癌症、癌转移、心血管疾病、免疫紊乱或视觉紊乱提供一个新的方向。本申请化合物具有一个或多个以下优点：(1)较强的SHP2激酶抑制作用；(2)较高的暴露量并且吸收好；(3)对hERG通道没有明显的抑制作用，可具有较低的心脏毒性；(4)耐受性好，药物安全性高；和(5)体内抑瘤率高。此外，本申请研究了特定的合成方法，该合成方法工艺简单，操作便捷，利于规模化工业生产和应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请的各个方面。应理解，这些实施例仅用于示例性说明本申请而不用于限制本申请描述的各方面的范围。如果实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件进行实施的。除非另行定义，本申请中所使用的所有专业与科学用语与本领域专业人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本申请方法之中。本申请所示的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
制备实施例、实施例及本文其他地方使用的缩写词是：
DCM 二氯甲烷
TEA 三乙胺
EA 乙酸乙酯
DMSO 二甲基亚砜
DMF N,N-二甲基甲酰胺
TFA 三氟乙酸
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
Pd(dppf)Cl2 1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
XantPhos 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
(Boc)2O 二碳酸二叔丁酯
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
Dtbpy 4,4'-二叔丁基联吡啶
DMA N,N-二甲基乙酰胺
TBAI 四丁基碘化铵
EDCI 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。
中间体制备例1：1-(5-氨基-3-氯吡嗪-2-基)乙酮(中间体1)
向2-氨基-5-溴-6-氯吡嗪(20.0g，96.67mmol，1.0eqv)的1,4-二氧六环(240ml)溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(52.36g，144.98mmol，1.5eqv)、CuI(1.84g，9.667mmol，0.1eqv)和Pd(Ph3P)2Cl2(6.78g，9.667mmol，0.1eqv)，氮气保护，100℃过夜反应。降温至室温，向反应液中加入硅胶，减压浓缩至干，进行柱层析纯化(正己烷：EA＝10:1～5:1)，得到1-(5-氨基-3-氯吡嗪-2-基)乙酮(5.1g，收率31％)。(ES,m/z):171.97[M+H]+。
中间体制备例2：3-氯-5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-羧酸甲酯(中间体2)
氮气保护下，向3,5-二氯吡嗪-2-羧酸甲酯(3.8g,18.36mmol,1eqv)、2,4-二甲氧基苯甲胺(3.07g,18.36mmol,1eqv)的DMSO(40mL)中加入CsF(8.36g,55.07mmol,3eqv)，然后升温至75℃，反应3h；降温至室温，将反应液倾入水(200ml)和EA(100ml)中，分液，水相用EA(2×50ml)萃取，合并有机相。有机相用盐水(100ml)洗涤，减压浓缩，残留物经柱层析纯化(正己烷：EA＝10:1～1:1)，得3-氯-5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-羧酸甲酯(4g，收率54.06％)。(ES,m/z):338.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 7.82(s,1H)7.23(d,J＝8.4Hz,1H)6.41-6.51(m,2H)5.66(br s,1H)4.55(d,J＝5.6Hz,2H)3.94(s,3H)3.85(s,3H)3.81(s,3H)。
中间体制备例3：2-氯-3-(噁唑-2-基)苯硫醇(中间体3)
步骤a：将2-氯-3-氟苯胺(5.00g,33.663mmol,1eqv)、叔丁基硫醇(3.64g,40.396mmol,1.2eqv)、Cs2CO3(32.90g,100.989mmol,3eqv)的DMF(50ml)溶液在130℃反应24h；降温至室温，将反应液倾入水(300ml)，用EA(2×300ml)萃取，合并有机相，有机相用盐水(2×500ml)洗涤，减压浓缩，残留物经柱层析纯化(正己烷：EA＝100:1～20:1)，得3-(叔丁基硫烷基)-2-氯苯胺(7.0g，收率94.46％)。(ES,m/z):216[M+H]+。
步骤b：将3-(叔丁基硫烷基)-2-氯苯胺(7.0g,32.55mmol,1eqv)的浓盐酸(15ml)液降温至-10～-5℃，滴加亚硝酸钠(3.369g，48.83mmol,1.5eqv)的水(105ml)溶液，滴毕后保温反应30min；同温下，滴加碘化钾(6.484g，39.06mmol,1.2eqv)的水(65ml)溶液，滴毕后保温反应20min；向反应液中加入乙酸乙酯(100ml)和饱和硫代硫酸钠溶液(100ml)，搅拌10min，分液，水相用EA(2×50ml)萃取，合并有机相；有机相用盐水(100mL)洗涤，减压浓缩，残留物经柱层析纯化(正己烷)，得叔丁基(2-氯-3-碘苯基)硫烷(6.52g，收率61.45％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.68(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.10(t,J＝7.8Hz,1H),1.29(s,9H)。
步骤c：将叔丁基(2-氯-3-碘苯基)硫烷(6.5g，19.94mmol,1eqv)、噁唑(2.75g，39.88mmol,2eqv)、叔丁醇锂(1.92g，23.93mmol，1.2eqv)、CuI(380mg，1.994mmol，0.1eqv)的DMF(50ml)溶液在氮气保护下140℃反应2h，TLC检测反应完全；降温至室温，将反应液倾入水(300ml)，用EA(2×150ml)萃取，合并有机相，有机相用盐水(2×100ml)洗涤，减压浓缩，残留物经柱层析纯化(正己烷：EA＝25:1～10:1)，得2-(3-(叔丁硫烷基)-2-氯苯基)噁唑(3.12g，收率58.58％)。(ES,m/z):267.93[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.80(d,J＝0.7Hz,1H),7.78(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),1.37(s,9H)。
步骤d:0℃下，向2-(3-(叔丁硫烷基)-2-氯苯基)噁唑(3.12g,11.68mmol,1eqv)的甲苯(60ml)溶液中加入三氯化铝(6.23g，46.72mmol，4eqv)，室温过夜反应；降温至0℃，滴加水(60ml)，搅拌30min，分液；水相用甲苯(30ml)萃取，合并有机相；减压浓缩，残留物经柱层析纯化(正己烷：EA＝20:1～5:1)，得2-氯-3-(噁唑-2-基)苯硫醇(1.726g，收率70％)。(ES,m/z):211.89[M+H]+。
中间体制备例4～5：
采用中间体制备例3的步骤及以下相应的起始原料合成中间体4～5：
中间体制备例6：2-氯-3-(吡嗪-2-基)苯硫醇(中间体6)
步骤a：氮气保护下，将叔丁基(2-氯-3-碘苯基)硫烷(3.26g,10mmol,1eqv)、吡嗪-2-硼酸(1.49g,12mmol,1.2eqv)、K2CO3(4.14g,30mmol,3eqv)和Pd(dppf)Cl2(731.7mg,1mmol,0.1eqv)的1,4-二氧六环(80ml)和水(20ml)溶液在100℃过夜反应；反应液减压浓缩，残留物经柱层析纯化(正己烷：EA＝50:1～25:1)，得2-(3-(叔丁硫烷基)-2-氯苯基)吡嗪(1.21g，收率43.5％)。(ES,m/z):279.00[M+H]+。
步骤b：0℃下，向2-(3-(叔丁硫烷基)-2-氯苯基)吡嗪(1.21g,4.35mmol,1eqv)的甲苯(60ml)溶液中，分批加入三氯化铝(2.32g，17.4mmol，4eqv)，室温过夜反应；降温至0℃，滴加水(60ml)，搅拌30min，分液；水相用甲苯(30ml)萃取，合并有机相；减压浓缩，残留物经柱层析纯化(正己烷：EA＝20:1～5:1)，得2-氯-3-(吡嗪-2-基)苯硫醇(726mg，收率75.2％)。(ES,m/z):222.89[M+H]+。
中间体制备例7～9
采用中间体制备例6的步骤及以下相应的起始原料合成中间体7～9：
中间体制备例10：3-氯-2-(吡嗪-2-基)吡啶-4-硫醇(中间体10)
步骤a：氮气保护下，将2,3-二氯-4-碘吡啶(2.00g,7.33mmol,1.00eqv)、3-巯基丙酸-2-乙基-己酯(2.07g,9.51mmol,1.3eqv)、DIPEA(2.862g,21.99mmol,3.00eqv)、Pd2(dba)3(1.342g,1.466mmol,0.2eqv)和XantPhos(1.696g,2.932mmol,0.4eqv)的1,4-二氧六环(50ml)溶液在96℃搅拌8h；降温至室温，反应液通过硅藻土抽滤，滤液减压浓缩；残留物经柱层析纯化(正己烷：EA＝20:1)，得3-(2-(2,3-二氯吡啶-4-基)硫烷基)丙酸2-乙基-己酯(2.076g，收率78％)。(ES,m/z):364.06[M+H]+。
步骤b：氮气保护下，将3-(2-(2,3-二氯吡啶-4-基)硫烷基)丙酸2-乙基-己酯(666mg,1.834mmol,1.0eqv)、吡嗪-2-硼酸(250mg,2.02mmol,1.1eqv)、Pd(dppf)Cl2(134mg,0.183mmol,0.1eqv)和碳酸钾(760mg,5.503mmol,3eqv)的1,4-二氧六环(60mL)和水(10ml)溶液96℃过夜反应；降温，减压浓缩，残留物中加入水(200ml)和EA(100ml)，分液，水相用EA(2×50ml)萃取，合并有机相；有机相用盐水(100ml)洗涤，减压浓缩，残留物经柱层析纯化(正己烷：EA＝30:1～10:1)，得3-((3-氯-2-(吡嗪-2-基)吡啶-4-基)硫烷基)丙酸2-乙基-己酯(637mg，收率85.3％)。(ES,m/z):408.15[M+H]+。
步骤c：氮气保护下，将3-((3-氯-2-(吡嗪-2-基)吡啶-4-基)硫烷基)丙酸2-乙基-己酯(637mg,1.565mmol,1.0eqv)，NaOH(66mg,1.643mmol,1.05eqv)的甲醇(60ml)溶液在50℃下反应3h；降温至0℃左右，滴加4M HCl/MeOH液，调节pH至3～4，减压浓缩，进行柱层析纯化(正己烷：EA＝10:1～5:1)，得3-氯-2-(吡嗪-2-基)吡啶-4-硫醇(320mg，收率91.7％)。(ES,m/z):223.92[M+H]+。
中间体制备例11：(R)-2-甲基-N-((R)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(中间体11)
步骤a～b:按照WO2021061706A1由Compound 7制备Compound 8方法进行。
步骤c：将产物M11-2(5.0g，12.238mmol)溶于DCM(90ml)，0℃条件下滴加三氟乙酸(30ml)，室温反应3h，减压浓缩，向残留物中加入水(50ml)，用25％氨水调节pH至10，水相用EA:THF＝1:1的混合溶液萃取(60ml×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到(R)-2-甲基-N-((R)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(3.2g)。(ES,m/z):309.10[M+H]+。
中间体制备例11A：(R)-N-((S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体11A)
将(S)-叔丁基1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸酯(48.00g)、TFA(40ml)的DCM(160ml)溶液室温过夜反应；反应液减压浓缩，向残留物中加入EA(200ml)和水(200ml)，用25％氨水调节pH至10，分液；水相用EA(100ml×2)萃取，合并有机相；有机相用水(100ml)，盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得(R)-N-((S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺粗品(中间体11A)(32g)。(ES,m/z):307.09[M+H]+。
中间体制备例12：(R)-(1'-(3-乙酰基-6-氨基-5-溴吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体12)
步骤a：将1-(5-氨基-3-氯吡嗪-2-基)乙酮(266mg，1.555mmol，1.0eqv)、(R)-2-甲基-N-((R)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(575mg，1.866mmol，1.2eqv)、DIPEA(603mg，4.6655mmol，3.0eqv)的DMSO(10ml)溶液在110℃反应8h；降至室温，加入水(50ml)，用EA(3×30ml)萃取，合并有机相；有机相用H2O(100ml)、盐水(100ml)洗涤，减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为DCM:MeOH＝80:1～50:1)，得到(R)-N-((R)-1'-(3-乙酰基-6-氨基吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(321mg，收率46％)。(ES,m/z):444.16[M+H]+。
步骤b：向装有(R)-N-((R)-1'-(3-乙酰基-6-氨基吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(321mg，0.724mmol，1.0eqv)的反应瓶中加入HCl/CH3OH溶液(10mL)，室温搅拌反应4h后，将反应液旋干，得到粗品((R)-1-(5-氨基-3-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-基)乙酮。(ES,m/z):340.10[M+H]+。
步骤c：室温条件下，将TEA(220mg，2.175mmol，3.0eqv)加入到(R)-1-(5-氨基-3-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-基)乙酮(246mg，0.724mmol，1.0eqv)的DCM(50ml)溶液中，然后加入(Boc)2O(316mg，1.448mmol，2.0eqv)，室温过夜反应。向反应液加入水(50ml)，分液，水相用DCM(20ml×2)萃取，合并有机相；并用H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机相，减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(正己烷:EA＝5:1～1:5)，得到(R)-(1'-(3-乙酰基-6-氨基吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(221mg，收率69.5％)。(ES,m/z):440.15[M+H]+。
步骤d：-15℃条件下，将NBS(94mg，0.528mmol，1.05eqv)加入含(R)-(1'-(3-乙酰基-6-氨基吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(221mg，0.503mmol，1.0eqv)的DCM(20ml)溶液中，恒温搅拌反应10min。反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)淬灭，分液，水相用DCM(10ml×2)萃取，合并有机相；有机相用H2O(20ml)、盐水(20ml)洗涤，减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(正己烷:EA＝5:1～1:1)，得到(R)-(1'-(3-乙酰基-6-氨基-5-溴吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(132mg，收率50.75％)。(ES,m/z):518.09[M+H]+。
中间体制备例13：(R)-5-氨基-6-溴-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(中间体13)
步骤a：将3-氯-5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-羧酸甲酯(200mg，0.593mmol，1.0eqv)、(R)-2-甲基-N-((R)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(201mg，0.653mmol，1.1eqv)和DIPEA(230mg，1.779mmol，3.0eqv)的DMSO(10ml)溶液中110℃反应10h；降至室温，向反应液中加入水(60ml)和EA(60ml)，分液，水相用EA(3×20ml)萃取，合并有机相；有机相用H2O(100ml)、盐水(50ml)洗涤，减压浓缩，用硅胶柱层析进行洗脱纯化(洗脱剂为EA:MeOH＝80:1～20:1)，得到5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-3-((R)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(305mg，收率84.42％)。(ES,m/z):610.20[M+H]+。
步骤b：向5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-3-((R)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(305mg，0.501mmol，1.0eqv)中加入CF3COOH(6ml)，室温搅拌反应3h后，将反应液旋干，得到粗品5-氨基-3-((R)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(230mg)。(ES,m/z):460.15[M+H]+。
步骤c：向5-氨基-3-((R)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-羧酸甲酯粗品(230mg)中加入HCl/CH3OH溶液(10mL)，室温搅拌反应2h后，将反应液旋干，得到粗品(R)-5-氨基-3-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(178mg)。(ES,m/z):356.11[M+H]+。
步骤d：室温条件下，将TEA(253.3mg，2.505mmol，5.0eqv)加入(R)-5-氨基-3-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(178mg，0.501mmol，1.0eqv)的DCM(20ml)溶液中，然后加入(Boc)2O(142mg，0.651mmol，1.3eqv)，室温过夜反应。向反应液加入水(25ml)，分液，水相用DCM(10mL×2)萃取，合并有机相；有机相用H2O(20ml)、盐水(20ml)洗涤，减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为DCM:MeOH＝100:1～20:1，得到(R)-5-氨基-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(133mg，收率58.3％)。(ES,m/z):456.16[M+H]+。
步骤e：-15℃条件下，将NBS(57mg，0.321mmol，1.1eqv)加入到(R)-5-氨基-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(133mg，0.292mmol，1.0eqv)的DCM(30ml)溶液中，保温反应10min。反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，分液，水相用DCM(10ml×2)萃取，合并有机相；有机相用H2O(20ml)、盐水(20ml)洗涤，减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为正己烷:EA＝5:1～1:2，得到(R)-5-氨基-6-溴-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(100mg，收率64.3％)。(ES,m/z):534.09[M+H]+。
中间体制备例14：(R)-6-溴-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(中间体14)
步骤a：将3,6-二溴吡嗪-2-羧酸甲酯(460mg，1.555mmol，1.0eqv)、(R)-2-甲基-N-((R)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(575mg，1.866mmol，1.2eqv)、DIPEA(603mg，4.6655mmol，3.0eqv)的DMSO(10ml)溶液在110℃反应6h；降至室温，加入水(50ml)，用EA(3×30ml)萃取，合并有机相；有机相用H2O(100ml)、盐水(100ml)洗涤，减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为DCM:MeOH＝100:1～40:1)，得到6-溴-3-((R)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(375mg，收率46.2％)。(ES,m/z):523.01[M+H]+。
步骤b：向6-溴-3-((R)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(375mg，0.718mmol，1.0eqv)中加入HCl/CH3OH溶液(10ml)，室温搅拌反应4h后，将反应液旋干，得到粗品(R)-3-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯。(ES,m/z):419.02[M+H]+。
步骤c：室温条件下，将TEA(218mg，2.155mmol，3.0eqv)加入到(R)-3-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(300mg，0.718mmol，1.0eqv)的DCM(50ml)溶液中，然后加入(Boc)2O(299mg，1.437mmol，2.0eqv)，室温过夜反应。向反应液加入水(50ml)，分液，水相用DCM(20ml×2)萃取，合并有机相；用H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机相，减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(正己烷:EA＝5:1～1:5)，得到(R)-6-溴-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(279mg，收率75％)。(ES,m/z):519.09[M+H]+。
中间体制备例14A：
采用中间体制备例14的步骤及以下相应的起始原料合成中间体14A：
中间体制备例15：(R)-(1'-(3-乙酰基-5-溴吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体15)
步骤a：将(R)-6-溴-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(500mg,0.965mmol,1eqv)、LiOH.H2O(81mg,1.93mmol,2eqv)的THF(10ml)和水(10ml)的溶液室温过夜反应；用1N HCl溶液调节pH至3～4，减压浓缩，残留物中加入水(60ml)和EA(60ml)，分液，水相用EA(3×20ml)萃取，合并有机相；有机相用H2O(100ml)、盐水(50ml)洗涤，减压浓缩，用硅胶柱层析进行洗脱纯化(洗脱剂为DCM:MeOH＝80:1～20:1)，得到(R)-6-溴-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-羧酸(440mg，收率90.45％)。(ES,m/z):505.02[M+H]+。
步骤b：氮气保护下，0℃下，向(R)-6-溴-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-羧酸(400mg,0.793mmol,1eqv)的无水DMF(10ml)溶液中，加入甲氧基甲基胺(58mg,0.952mmol,1.2eqv)、EDCI(182.4mg,0.952mmol,1.2eqv)、HOBt(128.6mg，0.952mmol,1.2eqv)和Et3N(160mg,1.586mmol,2eqv)，然后室温反应6h；向反应中加入水(60ml)和EA(60ml)，分液，水相用EA(3×20ml)萃取，合并有机相；有机相用H2O(100ml)、盐水(50ml)洗涤，减压浓缩，用硅胶柱层析进行洗脱纯化(洗脱剂为DCM:MeOH＝100:1～25:1)，得到(R)-(1'-(5-溴-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(227mg，收率52.32％)。(ES,m/z):548.10[M+H]+。
步骤c：氮气保护下，在-78℃下，向(R)-(1'-(5-溴-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(227mg,0.415mmol,1eqv)的无水THF(10ml)溶液中滴加甲基溴化镁(3.0M,0.276ml,2eqv)，自然升温至0℃反应2h；用饱和NH4Cl溶液淬灭反应；向反应中加入水(60ml)和EA(60ml)，分液，水相用EA(3×20ml)萃取，合并有机相；有机相用H2O(100ml)、盐水(50ml)洗涤，减压浓缩，用硅胶柱层析进行洗脱纯化(洗脱剂为DCM:MeOH＝50:1～20:1)，得到(R)-(1'-(3-乙酰基-5-溴吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，收率48％)。(ES,m/z):503.07[M+H]+。
中间体制备例15A～15C：
采用中间体制备例15的步骤及以下相应的起始原料合成中间体15A～15C：
中间体制备例16：6-氯-3-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)-5-(氧杂环丁-3-基)吡嗪-2-胺(中间体16)
步骤a：氮气保护下，将3-溴-6-氯-吡嗪-2-胺(5.00g,23.988mmol,1.00equiv)、2-氯-3-(噁唑-2-基)苯硫醇(6.70g,28.786mmol,1.2eqv)、DIPEA(9.30g,71.963mmol,3.0eqv)、Pd2(dba)3.CHCl3(0.62g,0.600mmol,0.025eqv)和XantPhos(0.69g,1.199mmol,0.05eqv)的1,4-二氧六环(100mL)溶液在95℃过夜反应，降温至室温，反应液通过硅藻土抽滤，滤液减压浓缩；残留物经柱层析纯化(正己烷：EA＝2:1)，得6-氯-3-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基]吡嗪-2-胺(中间体M16-1)(5.86g，收率72.3％)。(ES,m/z):338.90[M+H]+。
步骤b：氮气保护下，0℃条件下，向6-氯-3-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基]吡嗪-2-胺(5.50g,26.085mmol,1.00eqv),K2CO3(7.20g,52.17mmol,2.00eqv)的MeOH(160ml)溶液中，滴加ICl(6.35g,39.128mmol,1.50eqv)的DCM(160ml)溶液，控温反应2h，然后室温过夜反应；向反应液中加入500ml的10％Na2SO3淬灭，分液，水相用DCM(3×250ml)萃取，合并有机相；有机相用饱和NaCl 250ml洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩；得6-氯-3-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)-5-碘吡嗪-2-胺(中间体M16-2)(8.71g，收率72％)。(ES,m/z):464.80[M+H]+。
步骤c：将dtbpy(551mg,1.832mmol,0.10eqv)和DMA(200ml)置换氮气，加入NiBr2.DME(724mg,1.832mmol,0.10eqv)，室温搅拌0.5h；然后加入6-氯-3-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)-5-碘吡嗪-2-胺(8.5g,18.324mmol,1.00eqv)、3-溴氧杂环丁烷(5.624g,36.647mmol,2.00eqv)、TBAI(758.2mg,1.832mmol,0.10eqv)、Zn(2.686g,36.647mmol,2.00eqv)，氮气保护下，75℃过夜搅拌反应；经硅藻土过滤，滤液倾入水(1000ml)中，用EA(2×500ml)萃取，合并有机相；有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用Prep-HPLC纯化(20-50％的乙腈水溶液梯度洗脱，用0.1％NH4HCO3改性)，得6-氯-3-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)-5-(氧杂环丁-3-基)吡嗪-2-胺(810mg，收率11.22％)。(ES,m/z):394.92[M+H]+。
中间体制备例17：6-氯-3-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)-5-乙烯基吡嗪-2-胺(中间体17)
氮气保护下，将6-氯-3-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)-5-碘吡嗪-2-胺(197mg,0.425mmol,1eqv)、乙烯基三氟硼酸钾(116mg,0.85mmol,2eqv)、Pd(PPh3)4(50mg,0.0425mmol,0.1eqv)、碳酸钾(176mg,1.275mmol,3eqv)加入到甲苯(60ml)、乙醇(30ml)和水(15ml)中，在80℃反应5h；将反应液减压浓缩，向残留物中加入水(100ml)，用EA(2×50ml)萃取，合并有机相；有机相用盐水(50ml)洗涤，减压浓缩，残留物经柱层析纯化(CH2Cl2:CH3OH＝100:1)，得到6-氯-3-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)-5-乙烯基吡嗪-2-胺(101mg，收率65.3％)。(ES,m/z):364.93[M+H]+。
中间体制备例18：4-(噁唑-2-基)嘧啶-2-硫醇(中间体18)
步骤a：氮气保护下，将2,4-二碘嘧啶(7.96g,23.99mmol,1eqv)、3-巯基丙酸甲酯(3.02g,25.19mmol,1.05eqv)、DIPEA(6.20g,47.97mmol,2eqv)、Pd(OAc)2(538.53mg,2.40mmol,0.1eqv)和Xantphos(2.08g,3.60mmol,0.15eqv)的1,4-二氧六环(160ml)溶液在95℃过夜反应；降温至室温，反应液通过硅藻土抽滤，滤液减压浓缩；残留物经柱层析纯化(正己烷：EA＝100:1～20:1)，得3-((4-碘嘧啶-2-基)硫烷基)丙酸甲酯(5g,收率64.34％)。(ES,m/z):324.90[M+H]+。
步骤b：氮气保护下，将3-((4-碘嘧啶-2-基)硫烷基)丙酸甲酯(595mg,1.834mmol,1.0eqv)、噁唑-2-基硼酸(228mg,2.02mmol,1.1eqv)、Pd(dppf)Cl2(134mg,0.183mmol,0.1eqv)和碳酸钾(760mg,5.503mmol,3eqv)的1,4-二氧六环(50mL)和水(10ml)溶液96℃过夜反应；降温，减压浓缩，残留物中加入水(200ml)和EA(100ml)，分液，水相用EA(2×50ml)萃取，合并有机相；有机相用盐水(100ml)洗涤，减压浓缩，残留物经柱层析纯化(正己烷：EA＝30:1～10:1)，得3-((4-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)硫烷基)丙酸甲酯(256mg，收率52.65％)。(ES,m/z):266[M+H]+。
步骤c：氮气保护下，将3-((4-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)硫烷基)丙酸甲酯(256mg,0.966mmol,1.0eqv)，NaOH(40.6mg,1.014mmol,1.05eqv)的甲醇(10ml)溶液在50℃下反应4h；降温至0℃左右，滴加4M HCl/MeOH溶液，调节pH至3～4；加入硅胶，进行柱层析纯化(正己烷：EA＝10:1～5:1)，得4-(噁唑-2-基)嘧啶-2-硫醇(130mg，收率75.2％)。(ES,m/z):179.92[M+H]+。
中间体制备例19～22
采用中间体制备例18的步骤及以下相应的起始原料合成中间体19～22：
中间体制备例23：(R)-2-甲基-N-((R)-3-氘-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(M-23)
步骤a～b:氮气保护下，向3-氧代螺[1-苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(10.00g,32.965mmol,1.00eqv)和(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(7.99g,65.93mmol,2eqv)的2-MeTHF(40ml)溶液中，加入Ti(OEt)4(100ml)，在80℃反应48h；然后降温至-5℃，加入NaBD4(1.66g，39.55mmol,1.2eqv)，室温过夜反应；降温至0℃，将甲醇(30ml)滴加入反应液中，加入水(1000ml)和EA(1000ml)，搅拌30min，过滤，滤液分液；有机相用盐水(1000ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩；残留物经柱层析纯化(正己烷：EA＝6:1～2:1)，得M23-2(10.5g，收率77.78％)，(ES,m/z):410.13[M+H]+。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.285-7.273(m,1H),7.250-7.224(m,1H),6.929-6.904(m,1H),6.817(d,J＝7.8Hz,1H),4.086(br s,2H),3.673(s,1H),3.178(s,2H),2.011(s,1H),1.856(s,1H),1.770-1.748(m,1H),1.716-1.690(m,1H),1.465(s,9H),1.255(s,9H)。
步骤c：将M23-2(10.5g)溶于DCM(20ml)，0℃条件下滴加三氟乙酸(20ml)，室温反应6h，减压浓缩，向残留物中加入水(50ml)，用25％氨水调节pH至10，水相用EA萃取(50ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到(R)-2-甲基-N-((R)-3-氘-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(M-23)粗品(7.84g)，未纯化直接用于下步反应。(ES,m/z):310.07[M+H]+。
中间体制备例24：
采用中间体制备例23的步骤及以下相应的起始原料合成中间体24：
中间体制备例25：(R)-(1'-(3-乙酰基-6-氨基-5-溴吡嗪-2-基)-3-氘-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(M-25)
步骤a-b:氮气保护，将2-氨基-5-溴-6-氯吡嗪(20.0g，96.67mmol，1.0eqv)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(52.36g，144.98mmol，1.5eqv)、CuI(1.84g，9.667mmol，0.1eqv)、Pd(Ph3P)2Cl2(6.78g，9.667mmol，0.1eqv)的1,4-二氧六环(240ml)溶液，100℃过夜反应，TLC检测反应完全，将(R)-2-甲基-N-((R)-3-氘-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(M-23)粗品(35.86g，115.987mmol，1.2eqv)的1,4-二氧六环(200ml)溶液加入反应液中，然后加入DIPEA(37.48g,289.97mmol，3.0eqv)，100℃过夜反应；降至室温，减压浓缩至干，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为EA:正己烷＝1:1～2:1)，得到M25-1(24.05g，收率56.01％)。(ES,m/z):445.07[M+H]+。
步骤c：0℃条件下，向M25-1(24.05g，54.14mmol，1.0eqv)的DCM(250ml)溶液中，加入NBS(11.563g，64.97mmol，1.2eqv)，室温过夜反应，然后加入4M HCl/CH3OH溶液(10ml)搅拌1h；向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，分液，水相用DCM(50ml×2)萃取，合并有机相；有机相用H2O(200ml)、盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得到M25-2粗品DCM溶液，未处理直接用于下步反应。(ES,m/z):419.00[M+H]+。
步骤d:0℃下，向步骤c的M25-2的DCM溶液中加入(Boc)2O(14.2g)，滴加Et3N(10.96g)，滴毕后，室温过夜反应；加入水(200ml)，分液，水相用DCM(100ml×2)萃取，合并有机相；有机相用H2O(200ml)、盐水(200ml)洗涤，减压浓缩至干，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为EA:正己烷＝1:3～2:1)，得到M-25(16.43g)。(ES,m/z):519.09[M+H]+。
中间体制备例25A：M-25A的制备
采用中间体制备例25的步骤及以下相应的起始原料合成中间体M-25A：
中间体制备例26：
采用中间体制备例13的步骤及以下相应的起始原料合成中间体26：
中间体制备例27：M-27的制备
步骤a：氮气保护，将M-25(3.00g，5.78mmol，1.0eqv)、3-巯基丙酸甲酯(1.04g，8.67mmol，1.5eqv)、Pd(OAc)2(250mg，1.16mmol，0.2eqv)、Xantphos(1.34g，2.31mmol，0.4eqv)、DIPEA(2.25g，7.34mmol，3eqv)的1,4-二氧六环(60ml)反应液，97℃过夜反应。降温，减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为EA:正己烷＝1:3～2:1)，得到M27-1(3.00g，收率93％)，(ES,m/z):559.17[M+H]+。
步骤b：向M27-1(3.00g，5.37mmol，1.0eqv)的MeOH(30ml)溶液中，加入NaOH(242mg，5.907mmol，1.1eqv)，55℃搅拌反应2h；减压浓缩，向浓缩物中加入水(100ml)混合，用1N HCl调至pH至3～4，用EA(100ml×2)萃取，合并有机相；有机相用H2O(20ml)、盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到M-27(1.33g，收率78.4％)(ES,m/z):473.10[M+H]+。
中间体制备例28～30：
采用中间体制备例27的步骤及以下相应的起始原料合成中间体28～30：
以下为本申请示例性化合物的制备实施例。
制备例1：(R)-1-(5-氨基-3-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)吡嗪-2-基)乙酮(化合物1)
步骤a：氮气保护下，将(R)-(1'-(3-乙酰基-6-氨基-5-溴吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg,0.27mmol,1.0eqv)、2-氯-3-(噁唑-2-基)苯硫醇(69mg,0.325mmol,1.2eqv)、DIPEA(123mg,0.954mmol,3.5eqv)、Pd2(dba)3(50mg,0.054mmol,0.2eqv)和Xantphos(63mg,0.109mmol,0.4eqv)的1,4-二氧六环(10mL)溶液，在96℃反应6h；降温至室温，向反应液中加入硅胶，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为正己烷:EA＝10:1～1:2)，得(R)-(1'-(3-乙酰基-6-氨基-5-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(152mg，收率86.85％)。(ES,m/z):649.14[M+H]+。
步骤b：向(R)-(1'-(3-乙酰基-6-氨基-5-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(152mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入三氟乙酸(5ml)，室温搅拌3h；反应液减压浓缩，向残留物中加入EA(50ml)和水(50ml)，用25％氨水调节pH至10，分液；水相用EA(20ml)萃取，合并有机相；有机相用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，减压浓缩；残留物经柱层析纯化(CH2Cl2：CH3OH＝20:1～15:1)，得(R)-1-(5-氨基-3-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)吡嗪-2-基)乙酮(120mg，收率93.4％)。(ES,m/z):549.10[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33.(s,1H),7.750(d,J＝6.6Hz,1H),7.476(s,1H),7.416(t,J＝7.8Hz,1H),7.321(d,J＝7.2Hz,1H),7.148-7.060(m,4H),6.859(t,J＝7.2Hz,1H),6.772(d,J＝7.2Hz,1H),4.105(s,1H),3.876-3.854(m,1H),3.762-3.740(m,1H),3.309-3.290(m,1H),2.320(s,3H),2.033-1.985(m,3H),1.867-1.705(m,4H)。
制备例2～15和11A：
参照制备例1的合成路线及操作，采用对应的中间体作为起始物，制备化合物2～15和11A。
制备例16：(R)-5-氨基-3-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)吡嗪-2-羧酸甲酯(化合物16)
步骤a：氮气保护下，将(R)-5-氨基-6-溴-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(144mg,0.27mmol,1.0eqv)、2-氯-3-(噁唑-2-基)苯硫醇(69mg,0.324mmol,1.2eqv)、DIPEA(123mg,0.954mmol,3.5eqv)、Pd2(dba)3(50mg,0.054mmol,0.2eqv)和Xantphos(63mg,0.109mmol,0.4eqv)的1,4-二氧六环(20ml)溶液在96℃反应6h；降温至室温，向反应液中加入硅胶，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为正己烷:EA＝20:1～1:1)，得(R)-5-氨基-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)吡嗪-2-羧酸甲酯(152mg，收率84.75％)。(ES,m/z):665.14[M+H]+。
步骤b：向(R)-5-氨基-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)吡嗪-2-羧酸甲酯(152mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入三氟乙酸(5ml)，室温搅拌3h；反应液减压浓缩，向残留物中加入EA(100ml)和水(50ml)，用25％氨水调节pH至10，分液；水相用EA(20ml)萃取，合并有机相；有机相用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩；残留物经柱层析纯化(CH2Cl2:CH3OH＝50:1～15:1)，得(R)-5-氨基-3-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)吡嗪-2-羧酸甲酯(118mg，收率91.4％)。(ES,m/z):565.10[M+H]+。
制备例17～20：
参照制备例16的合成路线及操作，采用对应的中间体作为起始物，制备化合物17～20。
制备例21：(R)-1'-(6-氨基-5-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)-3-(氧杂环丁-3-基)吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺(化合物21)
步骤a：将6-氯-3-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)-5-(氧杂环丁-3-基)吡嗪-2-胺(613mg，1.556mmol，1.0eqv)、(R)-2-甲基-N-((R)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(575mg，1.867mmol，1.2eqv)、DIPEA(603mg，4.665mmol，3.0eqv)的DMSO(10ml)溶液，在110℃反应6h；降至室温，加入水(100ml)，用EA(3×50ml)萃取，合并有机相；有机相用H2O(50ml)、盐水(50ml)洗涤，减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为DCM:MeOH＝100:1～25:1)，得到(R)-N-((R)-1'-(6-氨基-5-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)-3-(氧杂环丁-3-基)吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(677mg，收率65.31％)。(ES,m/z):667.11[M+H]+。
步骤b：向(R)-N-((R)-1'-(6-氨基-5-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)-3-(氧杂环丁-3-基)吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(677mg)中加入HCl/CH3OH溶液(60mL)，室温过夜反应，反应液减压浓缩，向残留物中加入EA(50ml)和水(50ml)，用25％氨水调节pH至9～10，分液；水相用EA(20ml)萃取，合并有机相；有机相用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，浓缩；残留物经柱层析纯化(CH2Cl2：CH3OH＝20:1)，得(R)-1'-(6-氨基-5-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)-3-(氧杂环丁-3-基)吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺(487mg，收率85.2％)。(ES,m/z):563.10[M+H]+。
制备例22:
参照制备例21的合成路线及操作，采用对应的中间体作为起始物，制备化合物22。
制备例23：(R)-1'-(6-氨基-5-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)-3-氟吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺(化合物23)
步骤a：将6-氯-3-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)()吡嗪-2-胺(526mg，1.556mmol，1.0eqv)、(R)-2-甲基-N-((R)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(575mg，1.867mmol，1.2eqv)、DIPEA(603mg，4.665mmol，3.0eqv)的DMSO(10ml)溶液，100℃过夜反应；降至室温，加入水(100ml)，用EA(3×50ml)萃取，合并有机相；有机相用H2O(50ml)、盐水(50ml)洗涤，减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为DCM:MeOH＝80:1～25:1)，得到(R)-N-((R)-1'-(6-氨基-5-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(724mg，收率76.26％)。(ES,m/z):611.09[M+H]+。
步骤b：向(R)-N-((R)-1'-(6-氨基-5-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(724mg)中加入HCl/CH3OH溶液(50mL)，室温过夜反应，反应液减压浓缩，向残留物中加入EA(50ml)和水(50ml)，用25％氨水调节pH至9～10，分液；水相用EA(20ml)萃取，合并有机相；有机相用水(50ml)，盐水(50ml)洗涤，浓缩；残留物经柱层析纯化(CH2Cl2：CH3OH＝30:1～15:1)，得(R)-1'-(6-氨基-5-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺(557mg，收率92.75％)。(ES,m/z):507.03[M+H]+。
步骤c：氮气保护下，-15℃下向(R)-1'-(6-氨基-5-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺(557mg,1.1mmol,1eqv)的乙腈(100ml)溶液中，加入N-氟代双苯磺酰胺(380mg,1.21eqv,1.1eqv)，加完缓慢升温至室温，过夜反应；减压浓缩，经两次Pre-TLC(DCM:MeOH＝15:1)纯化，得(R)-1'-(6-氨基-5-((2-氯-3-(噁唑-2-基)苯基)硫烷基)-3-氟吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺(109mg，收率18.9％)。(ES,m/z):525.09[M+H]+。
制备例24：(R)-1-(5-氨基-3-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2-(噁唑-2-基)嘧啶-4-基)硫烷基)吡嗪-2-基)乙酮(化合物24)
步骤a：氮气保护下，将(R)-(1'-(3-乙酰基-6-氨基-5-溴吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg,0.27mmol,1.0eqv)、2-(噁唑-2-基)嘧啶-4-硫醇(58mg,0.325mmol,1.2eqv)、DIPEA(123mg,0.954mmol,3.5eqv)、Pd2(dba)3(50mg,0.054mmol,0.2eqv)和Xantphos(63mg,0.109mmol,0.4eqv)的1,4-二氧六环(10mL)溶液在96℃反应6h；降温至室温，向反应液中加入硅胶，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为正己烷:EA＝10:1～1:2)，得(R)-(1'-(3-乙酰基-6-氨基-5-((2-(噁唑-2-基)嘧啶-4-基)硫烷基)吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(126mg，收率75.74％)。(ES,m/z):617.14[M+H]+。
步骤b：向(R)-(1'-(3-乙酰基-6-氨基-5-((2-(噁唑-2-基)嘧啶-4-基)硫烷基)吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(126mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，室温搅拌3h；反应液减压浓缩，向残留物中加入EA(50ml)和水(50ml)，用25％氨水调节pH至10，分液；水相用EA(20ml)萃取，合并有机相；有机相用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，减压浓缩；残留物经柱层析纯化(CH2Cl2：CH3OH＝20:1～15:1)，得(R)-1-(5-氨基-3-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2-(噁唑-2-基)嘧啶-4-基)硫烷基)吡嗪-2-基)乙酮(97mg，收率91.9％)。(ES,m/z):517.10[M+H]+。
参照中间体制备例1～22及制备例1～24的制备工艺路线、操作，采用2,4-二碘嘧啶和相应中间体，制备化合物25～55。
制备例56：(R)-1-(5-氨基-6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基)-3-(3-氨基-3-氘-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-基)乙酮(化合物56)
步骤a：氮气保护下，将M-27(256mg，0.542mmol，1.0eqv)、2-氨基-3-氯-4-碘吡啶(207mg，0.813mmol，1.5eqv)、Pd2(dba)3(99mg，0.108mmol，0.2eqv)、Xantphos(125mg，0.217mmol，0.4eqv)、DIPEA(245mg，1.897mmol，3.5eqv)的1,4-二氧六环(20ml)反应液，97℃过夜反应；降温，将反应液浓缩至干，向浓缩物中加入水(30ml)，用EA(20ml×2)萃取，合并有机相；有机相用H2O(20ml)、盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为正己烷:EA＝5:1～1:3)，得到M56-1(300mg，收率92％)，(ES,m/z):599.17[M+H]+。
步骤b：向M56-1(300mg，0.501mmol，1.0eqv)的DCM(5ml)溶液中加入CF3COOH(5ml)，室温搅拌反应2h后，将反应液旋干，向残留物中加入水(30ml)和EA(30ml)，用25％氨水调pH至9～10，分液，水相用EA(20ml×2)萃取，合并有机相；有机相用H2O(20ml)、盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为CH2Cl2:CH3OH＝20:1～15:1)，得(R)-1-(5-氨基-6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基)-3-(3-氨基-3-氘-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-基)乙酮(200mg，收率80％)(ES,m/z):499.10[M+H]+。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.686(d,J＝5.4Hz,1H),7.321(d,J＝7.2Hz,1H),7.141(t,J＝7.2Hz,1H),7.081(s,2H),6.862(t,J＝7.2Hz,1H),6.773(d,J＝7.2Hz,1H),6.315(s,2H),5.887(d,J＝5.4Hz,1H),3.882-3.860(m,1H),3.768-3.747(m,1H),3.372-3.330(m,1H),3.293-3.286(m,1H),2.381(s,3H),2.029-1.980(m,2H),1.861-1.773(m,2H),1.727-1.704(m,1H)。
制备例56A、57～59:
参照制备例56的合成路线及操作，采用对应的中间体作为起始物，制备化合物56A、57～59。
制备例60：化合物60的制备
步骤a：氮气保护下，将M-25(840mg,2.004mmol,1.0eqv)、2-氯-3-(噁唑-2-基)苯硫醇(634mg,3.006mmol,1.5eqv)、DIPEA(906mg,7.014mmol,3.5eqv)、Pd2(dba)3(367mg,0.401mmol,0.2eqv)和Xantphos(464mg,0.802mmol,0.4eqv)的1,4-二氧六环(10mL)溶液在96℃过夜反应；降温至室温，向反应液中加入硅胶，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为正己烷:EA＝5:1～3:1)，得M60-1(600mg，收率46％)。(ES,m/z):650.12[M+H]+。
步骤b：向M60-1(600mg,0.924mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，室温搅拌3h；反应液减压浓缩，向残留物中加入EA(50ml)和水(50ml)，用25％氨水调节pH至10，分液；水相用EA(20ml)萃取，合并有机相；有机相用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，减压浓缩；残留物经柱层析纯化(CH2Cl2：CH3OH＝40:1～15:1)，得化合物60(350mg，收率69％)。(ES,m/z):550.12[M+H]+。
制备例61:
参照制备例60的合成路线及操作，采用对应的中间体作为起始物，制备化合物61。
制备例62：
参照制备例60的合成路线及操作，采用对应的中间体作为起始物，制备化合物62。
备注：阳性药制备：按照TW201840553A中化合物45制备方法制备化合物TW-45(结构如下)。
以下描述本申请化合物的生物试验。
试验例1：对SHP2酶的抑制效果试验
1.配制工作缓冲液及化合物准备
配制工作缓冲液1x激酶缓冲液。将待测化合物用DMSO溶剂稀释成10mM的储存浓度。首先将待测化合物稀释成1000μM的中间浓度，然后用DMSO再将其3倍作梯度稀释。故待测化合物的中间梯度稀释浓度为：1000μM,3倍稀释,11个梯度。利用Echo550仪器，将384LDVecho板里的各个浓度的化合物各转移100nl到一块新的384酶联板(assay plate)(corning,Cat#4514)，确保加入10μl的反应试剂后待测化合物的最终浓度都是10μM,3倍稀释,11个梯度,2个复孔。最终的DMSO浓度为1％。对于阴性对照孔和阳性对照孔，都将被转移100nl DMSO。
2.SHP2酶学反应步骤
用1X酶缓冲液配制：2X工作SHP2试剂(0.4nM)以及0.5μM SHP-2激活肽(BPSbioscience#79319-2)的混合液。上述的混合液在25℃下孵育60分钟后，用移液器转移5μl活化的SHP2激酶溶液至化合物板的化合物孔以及Max对照孔(Corning，#4514)中。然后再转移5μl 1x激酶缓冲液至Min control对照孔中。以1000rpm离心30秒。封板，并将板子放在25℃的恒温培养箱中孵育30分钟。用1x激酶缓冲液制备DiFMUP(#D6567，InvitrogenTM)的底物溶液，其浓度应为实验终浓度的2倍(DiFMUP终浓度：10μM)。利用电动移液枪转移5μl配制好的底物溶液到酶联板的每个孔中起始反应。以1000rpm离心30秒。封板，并将板子放在25℃的恒温培养箱中孵育60分钟。将酶联板放置在Spark机器上，读取激发/发射波长为358/455nm的数据。
3.计算方法及检测结果：
从Spark复制RLU的值，用RLU值计算抑制率，抑制率＝(最大值-样品RLU)/(最大值-最小值)*100，“最小值”是指无酶对照的RLU，“最大值”是指DMSO对照的RLU。在XLFitexcel插件版本5.4.0.8中拟合数据以获得IC50值，结果见表1。
表1本申请化合物对SHP2的酶学效果试验
| 制备例编号 | 酶学 | 制备例编号 | 酶学 | 制备例编号 | 酶学 |
| 1 | A | 22 | A | 58 | A |
| 8 | A | 23 | A | 59 | A |
| 16 | A | 24 | A | 60 | A |
| 19 | A | 56 | A | 61 | A |
| 21 | A | 57 | A | 62 | A |
备注：表示为“A”的化合物具有小于或等于20nM的IC50值。
以上数据表明：本申请化合物对SHP2激酶具有较强的抑制作用。
试验例2：对人急性髓性白血病MV-4-11细胞增殖的体外抑制作用
1.试验材料：
实验用人急性髓性白血病MV-4-11细胞购自于中国科学院上海生命科学研究院，细胞培养所需完全培养基为IMDM(GIBCO公司)，补加10％胎牛血清(GIBCO公司)。细胞于37℃，5％CO2培养箱中培养。实验所用试剂包括二甲亚砜(购自天津市科密欧化学试剂有限公司)，MTT(上海特伯化学科技有限公司，CAS.NO.298-93-1)。受试物密封于4℃储存。
2.试验方法及结果：
以二甲亚砜为溶媒，充分溶解受试物，配制成浓度为5×10-2mol/L储存液，将储存液置于-20℃存放。以完全培养基作为稀释液，梯度稀释受试物为不同浓度备用。在96孔培养板中，加入100μL/孔(2×104细胞数/孔)MV-4-11细胞完全培养基悬液，分别加入相应的不同浓度的受试物100μL/孔，每个受试物设置8个浓度，每个浓度设置3个复孔，于37℃，5％CO2培养箱中培养。受试物作用72h后，加入MTT 20μL/孔，于37℃，5％CO2培养箱中培养4小时，弃掉上清液，加入二甲亚砜150μL/孔，震荡混匀，使用酶标仪在550nm波长下检测OD值。只加细胞悬液不含受试物的孔为对照孔，只加完全培养基的孔为空白孔。下列公式计算细胞生长的抑制率：
抑制率＝(对照孔OD-受试孔OD)/(对照孔OD-空白孔OD)*100％，根据各浓度抑制率，采用SPSS软件计算半数抑制浓度IC50值，结果见表2。
表2本申请化合物细胞增殖抑制效果试验
备注：表示为“A”的化合物具有小于或等于20nM的IC50值。
以上数据表明，本申请化合物在人急性髓性白血病细胞增殖抑制试验中均显示出良好的抑制活性。
试验例3：对人肺腺癌NCI-H441细胞增殖的体外抑制作用
1.试验材料：
实验用人肺腺癌细胞NCI-H441购自于ATCC，细胞培养所需完全培养基为RPMI1640Medium(GIBCO公司)，补加10％胎牛血清(GIBCO公司)。细胞于37℃，5％CO2培养箱中培养。实验所用试剂包括二甲亚砜(购自Sigma)，3D Cell Viability assay kit(购自Promega)，试验用对照物TW-45通过自制获得。受试物密封于4℃储存。
2.试验方法及结果：
以二甲亚砜为溶媒，充分溶解受试物，配制成浓度为1×10-2mol/L储存液，将储存液置于-20℃存放。以完全培养基作为稀释液，梯度稀释受试物为不同浓度备用(最终测试浓度为10000、3333、1111、370、123、41、13.7、4.5、1.5、0.5nM)。细胞于37℃，5％CO2培养箱中培养5天。第5天检测，每孔加入30μL试剂(Celltiter Glo检测试剂盒-3D)并在板振荡器上摇动板(避光)30分钟。将板在室温下孵育(避光)120分钟。Multiplate reader记录化学发光值。
数据分析，使用VC和PC数据进行稳定性检查。抑制百分比＝100-(Signalcmpd-SignalAve-PC)/(SignalAve-VC-SignalAve-PC)×100。LUM：每个孔的化学发光信号，VC：高质控的平均化学发光信号(含0.1％DMSO的孔)，PC：低质控平均化学发光信号(仅空白培养基)。
使用GraphPad Prism 8软件计算化合物的IC50并绘制效果-剂量曲线：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。X：cpd浓度的对数Y：抑制百分比：
结果见表3。
表3本申请化合物NCI-H441细胞增殖抑制效果试验
备注：表示为“A”的化合物具有小于或等于20nM的IC50值，表示为“B”的化合物具有大于20nM且小于50nM的IC50值。
以上数据表明，本申请化合物在人肺腺癌细胞增殖抑制试验中均显示出良好的抑制活性。
试验例4：小鼠药代动力学试验
1.试验方法：
ICR小鼠以10mg/kg或20mg/kg灌胃给予化合物，于给药后的不同时间点(0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、24h)，由小鼠眼眶采血，所采集全血经肝素钠抗凝，3000g离心分离得到小鼠血浆样品，采用甲醇蛋白沉淀，用HPLC-MS/MS法测定给药后小鼠血浆中的药物浓度，绘制药-时曲线并计算药代动力学参数，通过非房室模型统计矩参数描述化合物给药后小鼠体内的药代动力学行为。
2、试验结果：
对本申请制备例1化合物和制备例56化合物进行了上述药代动力学试验，试验结果表明，本申请的化合物在小鼠体内具有较高的暴露量，吸收均较好。
表4本申请化合物小鼠药代动力学实验结果
试验例5：hERG试验
1、试验方法：
此试验包括以下几个方面：
利用手动膜片钳技术在稳定表达hERG通道的CHO-K1细胞株上记录hERG电流；
根据hERG尾电流计算每个浓度的抑制率；
每个化合物测试5个浓度，推算IC50值；
每个浓度测试3个细胞；
一个阳性对照药物。
采用全细胞膜片钳技术记录hERG电流。取细胞悬液加于细胞槽中，置于正置显微镜载物台上。待细胞贴壁后，用细胞外液灌流，流速为1–2mL/min。玻璃微电极由微电极拉制仪两步拉制，其入水电阻值为2-5MΩ。建立全细胞记录后，保持钳制电位为-80mV。给予电压刺激时去极化至+60mV，然后复极化至-50mV引出hERG尾电流。所有记录均在电流稳定后进行。胞外灌流给药从低浓度开始，每个浓度5-10min至电流稳定，再给下一个浓度。测试化合物的半数抑制浓度(IC50)由Logistic方程最佳拟合得出。
2、试验结果：
表5在CHO-K1稳定细胞株上所记录到的化合物的hERG IC50值
| 制备例编号 | IC<sub>50</sub>(μM) |
| 1 | A |
| 56 | A |
备注：表示为“A”的化合物具有大于10μM的IC50值。
试验结果表明，本申请1号化合物和56号化合物在本试验的检测浓度范围内对hERG通道没有明显的抑制作用，可一定程度反映本申请化合物具有较低心脏毒性，对药物安全性评估具有积极意义。
试验例7：小鼠耐受性试验
试验方法：
试验用动物：ICR小鼠，雌性，5周龄
溶剂：2％DMSO+98％(0.5％MC)，充分涡旋，超声得到均一混悬溶液
试验方法：将雌性ICR小鼠按照体重均衡分组，共4组，每组5只，给药剂量分别为50mg/kg和200mg/kg。给药方式为灌胃，每天一次，连续给药7天，给药剂量及结果见下表。
试验结果：
表6本申请化合物小鼠耐受试验结果(7天)
试验结果表明，本申请56号化合物在50mg/kg和200mg/kg给药7天后均没有出现死亡；阳性对照化合物TW-45在200mg/kg给药4天后出现死亡，至第7天全部死亡。56号小鼠最大耐受剂量MTD>200mg/kg，TW-45<200mg/kg。可见，本申请56号化合物在小鼠中的耐受性明显优于阳性对照化合物TW-45。
Claims (22)
1.一种如式(I)所示化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中，
X选自O、CH2、NH或S；
L选自N或CH；
G选自键或S；
A选自CH或N；
R3独立地选自：任选取代的8-12元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-14元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、-COOH、-COCH3、-COOCH3、-CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基的取代基所取代；
R1独立地选自氢、氘或氨基；
R2独立地选自氢、卤素、氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基，其中，R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
Y独立地选自N或CR4；
R4独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1～6烷基、C1-6烷氧基所取代；
R6独立地选自氢或氘；
所述“氧代基”是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键；
所述杂环烷基、杂芳基、杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个；
其中所述式(I)化合物不包括以下化合物：
2.一种如式(I)所示化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中，
X选自O、CH2、NH或S；
L选自N或CH；
G选自键或S；
A选自CH或N；
R3为氨基；
R1独立地选自氢、氨基或氘；
R2独立地选自卤素、氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基，其中，R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
Y独立地选自N或CR4；
R4独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1～6烷基、C1-6烷氧基所取代；
R6独立地选自氢或氘；
所述“氧代基”是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键；
所述杂环烷基、杂芳基、杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个；
其中所述式(I)化合物不包括以下化合物：
3.一种式(I)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中，
X选自O、CH2、NH或S；
L选自N或CH；
G选自键或S；
A选自CH或N；
R3独立地选自：氨基、任选取代的8-12元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-14元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、-COOH、-COCH3、-COOCH3、-CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基的取代基所取代；
R1独立地选自氢、氘或氨基；
R2独立地选自氢、卤素、氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基，其中，R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
Y独立地选自N或CR4；
R4独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1～6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
R6独立地选自氢或氘；
所述“氧代基”是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键；
所述杂环烷基、杂芳基、杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个；
其中，所述式(I)所示的化合物不包括以下化合物：
4.根据权利要求1或3所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有如式(I-1)所示的结构：
其中，
X、L、G、A、R3、R1、R2、Y、R4如权利要求1或3中所定义。
5.根据权利要求1或3所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中R6为氘。
6.根据权利要求1和3-5中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3独立地选自：任选取代的8-12元双环杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-14元杂芳基；或者
R3独立地选自任选取代的8-10元双环杂环基、任选取代的C6-8芳基、任选取代的5-10元杂芳基；或者
R3独立地选自任选取代的8-10元双环杂环基、任选取代的C6-8芳基、任选取代的5-10元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、氧代基、氰基、-CONH2、C1-6烷基的取代基所取代；或者
R3独立地选自任选取代的C6-8芳基、任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、氧代基、氰基、-CONH2、C1-6烷基的取代基所取代；或者
R3独立地选自任选取代的C6芳基、任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自羟基、氧代基、氰基、-CONH2、C1-6烷基(例如，甲基)的取代基所取代；或者
R3独立地选自任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、-CONH2、C1-3烷基(例如，甲基)的取代基所取代，其中所述杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个或2个。
7.根据权利要求1和3-6中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2独立地选自氢、卤素、氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代；或者
R2独立地选自卤素、氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、羟基取代的C1-4烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基；或者
R2独立地选自卤素、氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、被选自羟基、C1-6烷氧基和卤素中的一个或多个取代基取代的C1-4烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基；或者
R2独立地选自卤素、-COR5、-COOR5、羟基取代的C1-4烷基、C2-6烯基或3-6元杂环烷基；或者
R2独立地选自-COR5或-COOR5；或者
R2独立地选自-COR5。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自氢或氨基；优选地，R1为氨基。
9.根据权利要求2或3所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
当R1为氨基时，
R2独立地选自氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、未取代的C2-6烷基、取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代；或者
R2独立地选自氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；或者
R2独立地选自氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、被选自羟基、卤素和C1-C3烷氧基中的一个或多个取代基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基；或者
R2独立地选自-COR5；以及
当R1为氘时，
R2独立地选自卤素、氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、未取代的C2-6烷基、取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代；或者
R2独立地选自卤素、氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基；或者
R2选自-CO-(C3-6环烷基)、-COOR5、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；以及
当R1为氢时，
R2独立地选自卤素、-CO-(C3-C6环烷基)、-COOR5、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；或者
R2独立地选自卤素、-CO-(C3-C6环烷基)、-COOR5、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基；
优选地，R6为氘。
10.根据权利要求2所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有如式(I-2)所示的结构：
其中，R1独立地选自氘或氨基，优选为氨基；
R2独立地选自氰基、-CONH2、-COR5、-COOR5、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基，其中，R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
R6为氢或氘，优选为氘；
X选自O、CH2、NH或S，优选为O；
L、G、A和Y如权利要求2中所定义。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；或者
R5独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基；或者
R5独立地选自C1-3烷基或C3-6环烷基；或者
R5为C1-3烷基；或者
R5为甲基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中X选自O或CH2；或者X为O。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有如式(I-A)、(I-B)、(I-1-A)、(I-1-B)、(I-2-A)或(I-2-B)所示的结构：
其中L、G、A、Y、R1、R2、R3和R6如同权利要求1-9中任一项所定义。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中L为CH。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中G为S。
16.根据权利要求1～15中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中A为CH；或者A为N且Y为N；或者A选自CH或N且Y为CR4。
17.根据权利要求1～16中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中R4独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基的取代基所取代；或者
R4独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基；或者
R4独立地选自氢、氟、氯、氨基、氰基、甲基、甲氧基；或者
R4为氯。
18.根据权利要求1或3所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中X选自O或CH2；L为CH；G为S；A选自CH或N；R3独立地选自任选取代的8-12元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-14元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自羟基、氧代基、氰基、-CONH2或C1-6烷基的取代基所取代；R1独立地选自氢、氘或氨基；R2独立地选自卤素、-COR5、-COOR5、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的3-10元杂环烷基，其中，R5独立地选自未取代的C1-6烷基或未取代的C3-6环烷基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基的取代基所取代；Y独立地选自N或CR4；R4为卤素；R6独立地选自氢、氘；或者
X选自O或CH2；L为CH；G为S；A选自CH或N；R3独立地选自：任选取代的8-10元双环杂环基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自羟基、氧代基、氰基、-CONH2或C1-6烷基的取代基所取代；R1独立地选自氢、氘、氨基；R2独立地选自卤素、-COR5、-COOR5、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的3-6元杂环烷基，其中，R5独立地选自未取代的C1-6烷基或未取代的C3-6环烷基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基的取代基所取代；Y独立地选自N或CR4；R4为卤素；R6独立地选自氢、氘；或者
X选自O或CH2；L为CH；G为S；A选自CH或N；R3独立地选自：被C1-6烷基任选取代的5-6元杂芳基；R1独立地选自氢、氘、氨基；R2独立地选自卤素、-COR5、-COOR5、任选取代的C2-6烯基、任选取代的3-6元杂环烷基，其中，R5独立地选自未取代的C1-6烷基或未取代的C3-6环烷基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基的取代基所取代；Y独立地选自N或CR4；R4为卤素；R6独立地选自氢、氘；或者
X选自O或CH2；L为CH；G为S；A选自CH或N；R3独立地选自：被C1-6烷基任选取代的5-6元杂芳基；R1独立地选自氢、氘、氨基；R2独立地选自卤素、-COR5、-COOR5、未取代的C2-6烯基、未取代的3-6元杂环烷基，其中，R5独立地选自未取代的C1-6烷基或未取代的C3-6环烷基；Y独立地选自N或CR4；R4为卤素；R6独立地选自氢、氘；或者
X选自O或CH2；L为CH；G为S；A选自CH或N；R3独立地选自：被C1-4烷基任选取代的5元杂芳基；R1独立地选自氢、氘、氨基；R2独立地选自-COR5或-COOR5，其中，R5独立地选自未取代的C1-4烷基或未取代的C3-6环烷基；Y独立地选自N或CR4；R4为卤素，例如Cl或F，优选Cl；R6独立地选自氢、氘；或者
X选自O或CH2；L为CH；G为S；A为CH时Y为CR4；R4为卤素，例如Cl或F，优选Cl；或A为N时Y独立地选自N或CR4；R4为卤素，例如Cl或F，优选Cl；R3独立地选自：被C1-2烷基(例如，甲基)任选取代的5元杂芳基；R1独立地选自氢、氘、氨基；R2独立地选自-COR5或-COOR5，其中，R5独立地选自未取代的C1-2烷基(例如，甲基)或未取代的C3-4环烷基(例如，环丙基)；R6独立地选自氢、氘。
19.根据权利要求2所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中X选自O或CH2；L为CH；G为S；A选自CH或N；R3为氨基；R2独立地选自卤素、-COR5、-COOR5、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的3-10元杂环烷基，其中，R5独立地选自未取代的C1-6烷基或未取代的C3-6环烷基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基的取代基所取代；Y独立地选自N或CR4；R4为卤素；R6独立地选自氢、氘；或者
X选自O或CH2；L为CH；G为S；A选自CH或N；R3为氨基；R1独立地选自氢、氘、氨基；R2独立地选自卤素、-COR5、-COOR5、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的3-6元杂环烷基，其中，R5独立地选自未取代的C1-6烷基或未取代的C3-6环烷基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基的取代基所取代；Y独立地选自N或CR4；R4为卤素；R6独立地选自氢或氘；或者
X选自O；L为CH；G为S；A为N；R3为氨基；R1为氨基；R2独立地选自-COR5或-COOR5，其中，R5独立地选自未取代的C1-6烷基或未取代的C3-6环烷基；Y独立地选自N或CR4；R4为卤素；R6独立地选自氢或氘；或者
X选自O；L为CH；G为S；A为N；R3为氨基；R1为氨基；R2独立地选自-COR5或-COOR5，其中，R5独立地选自未取代的C1-2烷基(例如甲基)或未取代的C3-4环烷基(例如环丙基)；Y独立地选自N或CR4；R4为卤素(例如Cl)；R6独立地选自氢或氘。
20.根据权利要求3所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物选自：
21.一种药物组合物，其包含权利要求1～20中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1～20中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求21所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗通过SHP2活性介导的疾病、病症和病况的药物中的用途；优选地，所述的疾病、病症和病况为肿瘤、癌转移、心血管疾病、免疫紊乱或视觉紊乱；更优选地，所述肿瘤包括实体瘤和血液瘤；进一步更优选地，所述实体瘤包括肺癌，所述血液瘤包括白血病，所述白血病优选为急性髓性白血病。
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