CN115677661A - 杂环硫醚类化合物及其用途和药物组合物 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明公开了能够靶向SHP2的杂环硫醚类化合物及其用途和药物组合物,该杂环硫醚类化合物;本发明提供了一系列具有高SHP2选择活性的杂环硫醚类的SHP2变构抑制剂,结构新颖,有望解决目前SHP2尚无上市抑制剂药物的现状。
Description
技术领域
本发明涉及化合物及其用途和药物组合物,尤其涉及杂环硫醚类化合物及其用途和药物组合物。
背景技术
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)可以通过催化底物的去磷酸化作用,参与多种细胞活动,包括增殖、分化、代谢和免疫相关反应等,而机体蛋白异常的酪氨酸磷酸化活动已被证明与多种人类疾病的发生发展相关,包括癌症、自身免疫功能障碍等,目前酪氨酸磷酸化活性提高,已成为许多癌症的标志。
SHP2是由PTPN11编码的包含Src同源2域的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶,由593个氨基酸残基组成。SHP2位于细胞质中,通过被各种酪氨酸激酶募集诱导,参与多种细胞内致癌相关的信号通路,如PI3K/AKT,RAS/Raf/MARK及PD-1/PD-L1等。SHP2是治疗癌症的重要靶标之一。SHP2的PTPN11编码的功能获得性突变见于多种散发性实体瘤中,此外SHP2的过度激活也在癌症的发展中起重要作用,几乎所有的RTK抑制剂都通过SHP2来启动RAS通路,通过阻断或抑制SHP2通路的激活,可以明显改善肿瘤治疗的效果,因而SHP2抑制剂有潜力成为广谱的抗肿瘤药物。
目前SHP2抑制剂的开发主要分为两类,一类是基于PTP域催化位点的Ⅰ型SHP2抑制剂,此类抑制剂因催化位点的序列高度保守,选择性一般,并因为该类抑制剂带有强吸电子基团,透膜性较差,口服生物利用度不高。第二类则是SHP2变构抑制剂,由诺华公司在2016年首次报导(Nature,2016,535,148-152.),该类变构抑制剂结合于SHP2蛋白C-SH2、N-SH2和PTP域形成的空腔口袋处,阻碍了酪氨酸磷酸化底物进入催化位点,抑制了SHP2蛋白活性。
尽管SHP2小分子抑制剂的研究取得了重要的突破,但相关的SHP2抑制剂的开发仍然位于早期临床研究阶段,目前尚未有靶向SHP2的抑制剂成功上市。针对PTPs家族催化域的高度同源性导致的抑制剂选择性低,生物利用度差的缺陷,现在迫切需要进一步开发具有高SHP2选择性和成药性的新型SHP2变构抑制剂。
发明内容
发明目的:本发明的目的是提供一系列具有高SHP2选择活性的杂环硫醚类化合物;本发明的另一目的是提供上述杂环硫醚类化合物的应用;本发明的另一目的是提供含有上述杂环醚类化合物的药物组合物。
技术方案:本发明的具有如下式Ⅰ所示的杂环硫醚类化合物:
其中:
R1选自氢、氘、卤素、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1-10烷基、羧基、羰基、氧原子;所述取代的氨基的取代基选自下列基团的一个或多个:卤素、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-10芳基;所述取代的C1-10烷基的取代基选自下列基团的一个或多个:氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1-6烷氧基;
R2选自取代或未取代的氨基、羰基、氧原子;所述取代的氨基的取代基选自下列基团的一个或多个:C1-10烷基、酰胺基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-10芳基;
R3、R4、R5和R6各自相同或不同,独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的氨基、羟基、取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C1-10烷基;所述取代的氨基、取代的C1-10烷基的取代基、取代的C1-6烷氧基独立地选自下列基团的一个或多个:卤素、氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-10芳基;
m和n独立地选自0,1,2和3;
p,q,s和t独立地选自0,1,2,3;
X1,X2和X3独立地选自碳原子或氮原子;
Y1,Y2,Z1和Z2独立地选自碳原子、氧原子或氮原子;
Z3和Z4独立地选自碳原子、氧原子、氮原子或氢原子;
环A选自苯环、3-6元杂环、苯环并3-6元杂环6元杂环并3-6元杂环;
环B选自氢、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-10芳基;所述C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-10芳基可被下列基团的一个或多个取代:卤素、羟基、羧基、酰胺、氰基、硝基、取代或未取代C1-10烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的氨基;所述取代的C1-10烷基、取代的C1-6烷氧基、取代的氨基独立地选自下列基团的一个或多个:卤素、氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1-6烷氧基、C1-10烷基;
环C是氢或包含Z3和Z4的C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-10芳基;所述C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-10芳基可被下列基团的一个或多个取代:卤素、羟基、羧基、酰胺、氰基、硝基、取代或未取代C1-10烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的氨基;所述取代的C1-10烷基、取代的C1-6烷氧基、取代的氨基独立地选自下列基团的一个或多个:卤素、氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1-6烷氧基、C1-10烷基。
所述R6独立地选自氯原子、氟原子、甲基;
X1为N,X2为N,X3为C;
Y1,Y2为C;
Z1,Z2为C;
Z3,Z4为C或氢;
n,m独立地选自0或1;
p为1,q为0,s为0或2,t为1或2;
环A选自:
环B选自:
优选地,所述的杂环硫醚类化合物包括其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物。
优选地,所述的杂环硫醚类化合物包括以下任意一种结构:
另一方面,本发明提供一种上述杂环硫醚类化合物在制备具有SHP2抑制活性的抑制剂中的应用,其中杂环硫醚类化合物包括取代杂环硫醚类类化合物以及其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物。
另一方面,本发明提供一种上述杂环硫醚类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用,其中,杂环硫醚类化合物包括其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物。
另一方面,本发明提供一种含有上述杂环硫醚类化合物的药物组合物。所述组合物由所述的杂环硫醚类化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物作为活性成分和药学上可接受的载体组成。
所述的含有杂环硫醚类化合物的药物组合物是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
有益效果:与现有技术相比,本发明具有如下显著优点:本发明提供本发明提供了一系列具有高SHP2选择活性的杂环硫醚类的SHP2变构抑制剂,结构新颖,有望解决目前SHP2尚无上市抑制剂药物的现状。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
中间体1
中间体1的合成参考文献J.Med.Chem.2020,63,13578-13594.制得。
中间体2
中间体2参考J.Med.Chem.2020,63,13578-13594.的合成方法制得。
中间体3
中间体3的合成参考专利CN112839935的合成方法制得。
实施例1
合成路线:
化合物1-B的合成
将500mg化合物1-A,703mg碘苯用10mL的1,4-二氧六环和2mL的水溶解,再加入297mg四三苯基膦钯,795mg碳酸钾,氮气保护,移至100℃搅拌过夜。TLC监测,原料反应完全,停止反应,旋干溶剂,加入400mL乙酸乙酯,水洗一次,饱和食盐水洗一次,每次100mL。有机相浓缩柱层析(石油醚:乙酸乙酯(体积比,以下同)=25:1)纯化,得580m g化合物1-B。
化合物1-C的合成
将580mg化合物1-B,816mg叔丁基硫醇和2.3g碳酸铯用15mL的DMF溶解,氮气保护,置于120℃条件下搅拌反应一天。加入50mL水,用100mL的乙酸乙酯萃取两次,饱和食盐水洗一次,有机相收集,浓缩得770mg化合物1-C。
化合物1-D的合成
将770mg化合物1-C溶解于10mL的浓盐酸中,置于80℃条件下搅拌反应。4小时后,TLC监测原料反应完毕,油泵旋干溶剂,得化合物1-D。
化合物1-E的合成
将620mg化合物1-D、1187mg的磷酸钾和449mg的2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪用1,4-二氧六环溶解,室温搅拌15分钟。再加入82mg的碘化亚铜和155mg的1,10-菲洛琳,氮气保护,置于90℃条件下搅拌反应过夜。TLC监测反应完全,旋干经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得化合物1-E。
化合物1-F的合成
将83mg化合物1-D和102mg的(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯用DMSO溶解,加入125μL的DIPEA,置于100℃条件下搅拌反应。五小时后,TLC监测反应完毕,加入50mL水,用100mL的乙酸乙酯萃取两次,饱和食盐水洗一次,有机相收集,经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)纯化,得化合物80mg化合物1-F。
化合物1的合成
将80mg化合物1-F用1.5mL的二氯甲烷和0.5mL的三氟乙酸溶解,室温搅拌反应半小时,TLC监测反应完毕,旋干溶剂经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:1),得39mg白色固体化合物1。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.93(d,J=13.6Hz,1H),7.53–7.31(m,6H),7.30–7.08(m,1H),6.71(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),4.20(dd,J=14.1,6.0Hz,2H),3.43(dd,J=14.1,7.6Hz,2H),1.87(dt,J=9.8,5.7Hz,4H),1.31(s,3H).
实施例2
参照实施例1合成方法,将1-F合成中的(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯替换成中间体1可制得化合物2。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.97(d,J=6.6Hz,1H),7.53–7.10(m,7H),6.88(d,J=7.8Hz,1H),4.20–4.02(m,3H),3.83–3.62(m,2H),3.44(d,J=4.9Hz,1H),3.33–3.22(m,4H),3.03(d,J=4.6Hz,1H),1.93–1.61(m,4H),1.22(d,J=6.7Hz,3H).
实施例3
参照实施例1合成方法,将1-A替换成(3-氯-4-氟吡啶-2-基)硼酸,1-F合成中的(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯替换成中间体1可制得化合物3。1HNMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.01(d,J=6.2Hz,1H),7.66–7.13(m,6H),7.01(d,J=7.2Hz,1H),4.22–4.06(m,3H),3.80–3.64(m,3H),3.44–3.26(m,4H),3.04(d,J=4.2Hz,1H),1.90–1.67(m,4H),1.26(d,J=6.1Hz,3H).
使用上述方法,用相应的起始原料可合成获得以下实施例
实施例14
合成路线:
化合物2-B的合成
将930mg苯胺和250mg的4-溴-3-氯-2-氟吡啶用20mL的1,4-二氧六环溶解,加入180mg的三(二亚苄基丙酮)二钯,225mg的Xantphos和2.5g的DIPEA,氮气保护,置于80℃条件下搅拌反应过夜,TLC监测反应完全,过滤,滤液浓缩经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得化合物2-B。
化合物14的合成
参考化合物1的合成方法,用化合物2-B做原料,可制得化合物14,ESI-MS:441.2[M+H]+。
使用上述两条合成方法,用相应的起始原料可合成获得以下实施例
实施例34
合成路线:
化合物3-B的合成
将170mg的化合物3-A和145mg的叔丁基硫醇,用DMF溶解,再加入488mg碳酸铯,置于120℃条件下搅拌反应一天。加入50mL水,用100mL的乙酸乙酯萃取两次,饱和食盐水洗一次,有机相收集,浓缩得化合物3-B。
化合物3-C的合成
将300mg的化合物3-B用2mL的二氯甲烷溶解,加入1mL的三氟乙酸,室温搅拌1小时,TLC监测反应完全。浓缩得化合物3-C。
化合物3-D的合成
将184mg的化合物3-C和280mg的5-溴-1H-吲哚,用1,4-二氧六环溶解,室温搅拌15分钟。再加入30mg的碘化亚铜和600mg的碳酸铯,氮气保护,置于90℃条件下搅拌反应过夜。TLC监测反应完全,旋干经柱层析得化合物3-D。
参照实施例1合成方法,将原料替换为3-D,可制得化合物34,ESI-MS:448.2[M+H]+。
使用上述合成方法,用相应的起始原料可合成获得以下实施例
实施例40
合成路线:
化合物4-B的合成
将3g的化合物4-A,150mg的醋酸钯,925mg的Xantphos,3.72g的DIPEA和3-巯基丙酸甲酯用20mL的1,4-二氧六环溶解,置于90℃条件下搅拌反应四小时。TLC监测反应完全,过滤,滤液浓缩经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=5:1),得3.2g化合物4-B。
化合物4-C的合成
将1.3g的化合物4-B用THF溶解,加入1.5eq的甲醇钠的甲醇溶液,室温搅拌反应,三小时后TLC监测反应完全。旋干溶剂,加入二氯甲烷搅拌两小时,过滤,固体为化合物4-C。
化合物4-D的合成
将366mg的化合物4-C,500mg的2-溴喹唑啉,90mg的三(二亚苄基丙酮)二钯,113mg的Xantphos和516mg的DIPEA,氮气保护,置于80℃条件下搅拌反应过夜,TLC监测反应完全,过滤,滤液浓缩经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得化合物4-D。
化合物40的合成
参照实施例1合成方法,将原料替换为化合物4-D,可制得化合物40,ESI-MS:368.2[M+H]+。
使用上述合成方法,用相应的起始原料可合成获得以下实施例
实施例49
合成路线:
化合物5-B的合成
参考文献J.Med.Chem.2020,63,13578-13594.,可由化合物4-C合成得到化合物5-B。
化合物5-C的合成
化合物5-C的合成参考文献J.Med.Chem.2011,54,7066–7083.,可制得。
实施例49的合成
将化合物5-B(0.1mmol)和化合物5-C(0.1mmol)用1,4-二氧六环溶解,搅拌情况下加入Pd(OAc)2(0.01mmol)和Xantphos(0.01mmol),氮气保护,置于100℃过夜反应。TLC监测反应完全,经柱层析得实施例49,ESI-MS:776.2[M+H]+。
实施例52
片剂
将实施例1中制得的化合物1(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合,制粒,压片。
此外,可以根据药典2015版常规制剂法,将实施例1-66制得的化合物赋予不同的药物辅料制成胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂等。
试验例1
药理试验证明,本发明的SHP2抑制活性,可用于制备抗肿瘤药物。下面是本发明部分化合物的药理实验结果:
药理实验化合物对PD-1/PD-L1相互作用抑制效果的测定:
(一)试剂及耗材
(二)仪器
离心机(生产厂家:Eppendorf,型号:5430)
酶标仪(生产厂家:Perkin Elmer,型号:EnSight)
Echo 550(生产厂家:Labcyte,型号:Echo 550)
(三)实验方法
(1)配制1×Reaction buffer。
(2)化合物浓度梯度的配制:受试化合物测试浓度为10000nM起始,3倍稀释,10个浓度点,单孔检测。在384孔板中稀释成100倍终浓度的溶液,然后用Echo550转移200nL到384反应板中备用。阴性对照孔和阳性对照孔中分别加200nL的100% DMSO。
(3)用1×Reaction buffer配制5倍终浓度的激活肽溶液,分别加入5μL到反应板中,1000rpm离心1min。
(4)用1×Reaction buffer配制2.5倍终浓度的酶溶液,分别加入10μL到反应板中,1000rpm离心1min,室温孵育60分钟。
(5)用1×Reaction buffer配制2.5倍终浓度的底物溶液,分别加入10μL到反应板中,1000rpm离心1min,室温孵育20分钟。
(6)用EnSight读取Ex355/Em460荧光数值。
(四)数据分析
计算公式
%Inhibition=(Mean(PC)-RFU)/(Mean(PC)-Mean(NC))*100
其中:RFU:样品的荧光值;Mean(NC):含10μM SHP099的对照空荧光值的均值。Mean(PC):阳性对照孔荧光值均值。
拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴,百分比抑制率为Y轴,采用分析软件GraphPad Prism5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线,从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
(五)实验结果
下表为化合物对SHP2抑制活性的活性范围或IC50。范围如下:A=1nM-10nM;B=10.01nM-100nM;C=100.1-1000nM.
Claims (8)
1.具有通式Ⅰ所示的杂环硫醚类化合物
其中:
R1选自氢、氘、卤素、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1-10烷基、羧基、羰基、氧原子;所述取代的氨基的取代基选自下列基团的一个或多个:卤素、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-10芳基;所述取代的C1-10烷基的取代基选自下列基团的一个或多个:氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1-6烷氧基;
R2选自取代或未取代的氨基、羰基、氧原子;所述取代的氨基的取代基选自下列基团的一个或多个:C1-10烷基、酰胺基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-10芳基;
R3、R4、R5和R6各自相同或不同,独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的氨基、羟基、取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C1-10烷基;所述取代的氨基、取代的C1-10烷基的取代基、取代的C1-6烷氧基独立地选自下列基团的一个或多个:卤素、氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-10芳基;
m和n独立地选自0,1,2和3;
p,q,s和t独立地选自0,1,2,3;
X1,X2和X3独立地选自碳原子或氮原子;
Y1,Y2,Z1和Z2独立地选自碳原子、氧原子或氮原子;
Z3和Z4独立地选自碳原子、氧原子、氮原子或氢原子;
环A选自苯环、3-6元杂环、苯环并3-6元杂环6元杂环并3-6元杂环;
环B选自氢、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-10芳基;所述C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-10芳基可被下列基团的一个或多个取代:卤素、羟基、羧基、酰胺、氰基、硝基、取代或未取代C1-10烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的氨基;所述取代的C1-10烷基、取代的C1-6烷氧基、取代的氨基独立地选自下列基团的一个或多个:卤素、氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1-6烷氧基、C1-10烷基;
环C是氢或包含Z3和Z4的C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-10芳基;所述C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-10芳基可被下列基团的一个或多个取代:卤素、羟基、羧基、酰胺、氰基、硝基、取代或未取代C1-10烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的氨基;所述取代的C1-10烷基、取代的C1-6烷氧基、取代的氨基独立地选自下列基团的一个或多个:卤素、氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1-6烷氧基、C1-10烷基。
2.根据权利要求1所述的杂环硫醚类化合物,其特征在于,所述化合物包括其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、前药或溶剂化合物。
5.一种权利要求1~4任一项所述的杂环硫醚类化合物在制备具有SHP2抑制活性的抑制剂中的应用。
6.一种权利要求1~4任一项所述的杂环硫醚类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.含有权利要求1~4任一项所述的杂环硫醚类化合物的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物为由所述杂环硫醚类化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物作为活性成分和药学上可接受的载体组成。
8.根据权利要求7所述的含有杂环硫醚类化合物的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
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